TW201444828A - 可作爲溴區結構域蛋白抑制劑之咔唑化合物 - Google Patents

可作爲溴區結構域蛋白抑制劑之咔唑化合物 Download PDF

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麥克Ａ 波斯
大衛Ｒ 托多拉尼
狄恩波Ｓ 多德
克里斯多福Ｐ 木撒里
約翰Ｓ 托加斯基
艾許凡庫瑪Ｖ 葛凡
趙玉芬
喬治Ｖ 德魯卡
丹尼爾 歐麥利
德瑞克Ｊ 諾瑞斯
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必治妥美雅史谷比公司
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Abstract

本發明係關於咔唑化合物、包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物，及使用該等組合物治療多種病症之方法。

Description

可作為溴區結構域蛋白抑制劑之咔唑化合物
本申請案主張2013年2月27日申請之美國臨時申請案第61/769,996號之優先權，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於一種化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及其在治療中之用途。
真核生物之基因組高度組織於細胞核內。雙螺旋DNA之長股包裹在組蛋白之八聚體上形成核小體。接著此基本單元藉由核小體聚集及摺疊得以進一步壓縮以形成高度凝聚之染色質結構。可能發生一系列不同狀態之凝集，且在細胞週期中此結構之緊密性不同，在細胞分裂過程中最為緻密。近來已瞭解，染色質模板形成一組根本上重要的稱為後生調節之基因控制機制。藉由賦予組蛋白及DNA多種特定化學修飾(諸如乙醯化、甲基化、磷酸化、泛素化及SUMO化)，後生調節劑會調節吾人之基因組之結構、功能及可接近性，從而對基因表現產生巨大影響。
組蛋白乙醯化最通常與基因轉錄之活化相關，此係因為該修飾藉由改變靜電學而使DNA與組蛋白八聚體之相互作用放鬆。除此物理變化之外，特異性蛋白會結合於組蛋白內之乙醯化離胺酸殘基上以讀取後生編碼。溴區結構域蛋白為在組蛋白之情形下通常而非獨佔地結 合於乙醯化離胺酸殘基之蛋白內的小(約110個胺基酸)獨特結構域。存在已知含有溴區結構域蛋白之大約50個蛋白之家族，且其在細胞內具有一系列功能。含有溴區結構域蛋白之蛋白之BET家族包含4種蛋白(BRD2、BRD3、BRD4及BRD-T)，該等蛋白含有能夠極靠近地結合於兩個乙醯化離胺酸殘基之串聯溴區結構域蛋白，從而增加相互作用之平鋪特異性(tile specificity)。
據報導BRD2及BRD3與組蛋白沿積極轉錄基因相關，且可能涉及促進轉錄伸長(Leroy等人，Mol.Cell.2008 30(1)：51-60)，而BRD4似乎涉及將pTEF-I3複合物募集至誘導性基因中，從而造成RNA聚合酶磷酸化及轉錄輸出增加(Hargreaves等人，Cell,2009 138(1)：1294145)。已報導所有家族成員具有一些控制或執行細胞週期態樣之功能，且已展示在細胞分裂期間仍保持與染色體之複合物形式，從而表明維持後生記憶之作用。另外，一些病毒使用此等蛋白將其基因組繫拴至宿主細胞染色質作為病毒複製過程之一部分(You等人Cell,2004 117(3)：349-60)。
近來與此目標有關之論文包括Prinjha等人，Trends in Pharmacalogical Sciences,2012年3月，第33卷，第3期，第146-153頁；Conway,ACS Med.Chem.Lett.,2012,3,691-694；及Hewings等人，J.Med.Chem.,2012,55,9393-9413。
據報導正研發之小分子BET抑制劑包括GSK-525762A、OTX-015以及來自University of Oxford及Constellation Pharmaceuticals Inc.之其他抑制劑。
已鑑別出數百後生效應子，其中許多為染色質結合蛋白或染色質修飾酶。此等蛋白與多種病症相關，諸如神經退化性病症、代謝疾病、發炎及癌症。因此，抑制溴區結構域蛋白與其同源乙醯化蛋白結合之此等化合物預示治療一系列自體免疫及發炎疾病或病狀及治療各 種類型之癌症的新穎方法。
在本發明之第一態樣中，提供一種式(I)化合物
其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基； Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、-OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基； 或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12及R13獨立地為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR3R4、-NHCOOR4、-NHCONR3R4、-NHCOR4、-NHSO2R7、-SO2NR3R4、-NHSO2NR3R4、-SO2R7、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R14為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R15為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R16為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3； 其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一個態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
在另一個態樣中，提供一種用於治療之本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽。詳言之，用於治療溴區結構域蛋白抑制劑所針對之疾病或病狀。
在另一個態樣中，提供一種治療自體免疫及發炎疾病或病狀之方法，其包含向有需要個體投與治療有效量的溴區結構域蛋白抑制劑。
在本發明之另一個態樣中，提供一種治療有需要患者之含有溴區結構域蛋白之蛋白介導之病症的方法，其包含向該患者投與本發明化合物之步驟。
藉由參考下文所述之隨附圖式來說明本發明。
圖1展示實例185針對H187人類小細胞肺癌瘤之抗腫瘤功效。
在本發明之第一態樣中，提供一種式(I)化合物
其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等 取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、-OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基； 或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12及R13獨立地為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR3R4、-NHCOOR4、-NHCONR3R4、-NHCOR4、-NHSO2R7、-SO2NR3R4、-NHSO2NR3R4、-SO2R7、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R14為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R15為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R16為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在本發明之第一態樣之範疇內之第二態樣中，提供一種式(II)化合物
其中： A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經 取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、-OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視 情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12及R13獨立地為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR3R4、-NHCOOR4、-NHCONR3R4、-NHCOR4、-NHSO2R7、-SO2NR3R4、-NHSO2NR3R4、-SO2R7、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R14為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R15為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R16為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在本發明之第一及第二態樣之範疇內之第三態樣中，提供一種式(III)化合物
其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之 (C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、-OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環 基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR3R4、-NHCOOR4、-NHCONR3R4、-NHCOR4、-NHSO2R7、-SO2NR3R4、-NHSO2NR3R4、-SO2R7、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R14為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R15為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R16為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在本發明之第一、第二及第三態樣之範疇內之第四態樣中，提供一種式(III)化合物
其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4； R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、-OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基； R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R15為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R16為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在本發明之另一態樣中，提供一種式(II)化合物
其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4； R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、-OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基； R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在本發明之另一態樣中，提供一種式(II)化合物
其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等 取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、 視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、-CN、-COOH或-CONR7R8；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經 取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在本發明之另一態樣中，提供一種下式化合物
其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或 R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-或視情況經取代之雜環基-CO-；R2為H、-CN、-COOH或-CONR7R8；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取 代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在本發明之另一態樣中，提供一種下式化合物
其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16； R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-或視情況經取代之雜環基-CO-；R2為H、-CN、-COOH或-CONR7R8；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況 經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在本發明之另一態樣中，提供一種下式化合物
其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-或視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-或視情況經取代之雜環基-CO-；R2為H、-CN、-COOH或-CONR7R8；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8) 環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基； R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在本發明之另一態樣中，提供一種下式化合物
其中：A為 R為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-或視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-；或 R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-或視情況經取代之雜環基-CO-；R2為H、-CN、-COOH或-CONR7R8；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取 代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；其限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一個態樣中，提供一種選自第一態樣之範疇內之例示實例的化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一個態樣中，提供一種選自任一以上態樣之範疇內之任何化合物子集清單的化合物。
本發明之一個實施例提供如下化合物，其中A為視情況經取代、較佳經一或多個C1-C6烷基取代之異噁唑。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中A為 且R14、R15及R16係如上文所定義。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R1為視情況經取代之雜環基-CO-。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R1為視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R1為視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R1為視情況經取代之C1-C6烷基-SO2-。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R1為視情況經取代之C1-C6烷基。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R為視情況經取代之C1-C6烷基。
本發明之另一實施例提供如下化合物，當R為視情況經取代之C1- C6烷基時，取代基為兩個芳基，諸如苯基。
本發明之另一實施例提供如下化合物，當R為視情況經取代之C1-C6烷基時，取代基為一個芳基及一個雜環基。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R為視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R為視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R為視情況經取代之苯甲基。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R為視情況經取代之C1-C6烷基-SO2-。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R為視情況經取代之C1-C6烷基-OCO-。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R為視情況經取代之C1-C6烷基-CO-。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R2為-CONR7R8，其中R7及R8較佳為氫或C1-C6烷基。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R2為COOH。
本發明之另一實施例提供如下化合物，其中R2為-CN。
在另一實施例中，本發明化合物之IC50值7.5μM。
在另一實施例中，本發明化合物之IC50值500nm。
在另一實施例中，本發明化合物之IC50值50nm。
在另一個實施例中，揭示以下本發明化合物：2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9-乙基-9H-咔唑； 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-丙基-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(2-甲基丙基)-9H-咔唑；9-(環丙基甲基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(2-氟乙基)-9H-咔唑；9-(2,2-二氟乙基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(2-苯基乙基)-9H-咔唑；9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；9-[(4-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；9-[(3-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(3-甲氧基苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(2-甲氧基苯基)甲基]-9H-咔唑； 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(2-氟苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(3-氟苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(2-甲基苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(3-甲基苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(4-甲基苯基)甲基]-9H-咔唑；9-(環丙基甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9-(甲基磺醯基)-9H-咔唑；9-苯甲醯基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9H-咔唑；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(環丁基甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(1,3-噻唑-4-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺； 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(1,3-噁唑-2-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(1,3-噻唑-2-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(2-氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(3-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氰基苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(嘧啶-4-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(2-甲氧基苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,3-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺； 9-[(2,5-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2-氰基苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(3-氰基苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9-(苯基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲醯基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-7-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-N,3-N-二甲基-9H-咔唑-3,5-二甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-乙基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺； 9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(1,4-噁氮呼-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3,3-二甲基吡咯啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-羥基-2-甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(吡咯啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-羥基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺； 9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[4-(羥基甲基)哌啶-1-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-(氮雜環丁烷-1-羰基)-9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3,3-二甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-7-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-9H-咔唑-3,5-二甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4,4-二甲基-1,3-噁唑啶-3-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(2,6-二氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(((3S)-3-氟-1-吡咯啶基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺； 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(3-氟苯基)甲基]-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9-[(2-甲氧基苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(環丁基甲基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[1-(4-氟苯基)乙基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(環丙基甲基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺； 9-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；外消旋6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體；6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體2；6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(3-氟苯基)甲基]-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,6-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺； 9-[(2,3-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氰基苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[1-(4-氟苯基)乙基]-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(環丁基甲基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(環丙基甲基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9-(吡啶-2-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-N,N-二甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺； 6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N,N-二甲基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(3-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲腈；9-(4-氟苯甲基)-2-(3-甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氟苯甲基)-2-(5-甲基異噁唑-4-基)-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(4-氟苯甲基)-N-丙基-9H-咔唑-4-甲醯胺；N-環丙基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-乙基-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-N-(丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4,6-雙(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(甲基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(N-甲基乙醯胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-甲基-6-(N-甲基乙醯胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺； 9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-甲基-6-(甲基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-(乙醯基(2-氟乙基)胺基)-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-氟乙基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2-羥基乙基)胺基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-[(氰基甲基)胺基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-[雙(2-羥基乙基)胺基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(二甲基胺基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-乙醯胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-甲烷磺醯胺基-9H-咔唑-4-甲醯胺；N-[9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基]胺基甲酸甲酯；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(氧雜環己烷-4-醯胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(嗎啉-4-羰基)胺基]-9H-咔 唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(二甲基胺甲醯基)胺基]-9H-咔唑-4-甲醯胺9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(甲基胺甲醯基)胺基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-環戊醯胺基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(4-氟苯甲基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(4-氟苯甲基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-9-(4-氟苯甲基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(2,5-二氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3- 氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(4-氟苯甲基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-6-(2-側 氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(1,1-二氧離子基-2-異噻唑啶基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(1,1-二氧離子基-1,2-硫氮雜環己烷-2-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-羥基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體1；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體2；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯；9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9H-咔唑-4-甲腈；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺； 9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲腈；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N~2~-甲氧基-N~2~-甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(3-氟苯甲醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸酯；5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯；5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸；5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲醯胺；7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-N~2~,N~2~-二甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-7-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(R)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(R)-氧雜環己烷- 4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-{4,4,4-三氟-1-[2-(三氟甲基)苯基]丁基}-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-{4,4,4-三氟-1-[2-(三氟甲基)苯基]丁基}-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[氧雜環己烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[氧雜環己烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,6-二氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,6-二氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(2-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(2-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(4-甲氧基苯 基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(4-甲氧基苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(3-甲氧基苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(3-甲氧基苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,4-二氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,4-二氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-9-(1,1,1,7,7,7-六氟庚-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(1-氟環丁基)(苯基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(1-氟環丁基)(苯基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；相對構型-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-{[(1R,2S,4S)-2-氟-7-氧雜 雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；9-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-甲氧基丙-2-基)-9-[(S)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(S)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[4,4,4-三氟-1-苯基丁基]-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[4,4,4-三氟-1-苯基丁基]-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
II. 本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種製造本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之方法。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制有需要患者之含有溴區結構域蛋白之蛋白介導之病症之活性的方法，其包含向該患者投與至 少一種本發明化合物之步驟。
在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或預防各種類型之癌症的方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者單獨投與治療有效量之一或多種本發明化合物、或視情況與另一本發明化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或預防各種類型之癌症的方法，該等類型之癌症包括(但不限於)小細胞肺癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、多發性骨髓瘤、急性骨髓白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、胰臟癌、肝癌、肝細胞癌、神經母細胞瘤、其他實體腫瘤或其他血液癌症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或預防各種類型之癌症的方法，該等類型之癌症包括(但不限於)小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三陰性乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、胰臟癌、多發性骨髓瘤、T-急性淋巴母細胞白血病或AML。
在另一實施例中，本發明提供一種用於治療之本發明化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種在治療中同時、各別或依序使用之本發明化合物與其他治療劑之組合製劑。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制含有溴區結構域蛋白之蛋白的方法，其包含使該蛋白與任何例示化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物接觸。
III. 治療應用
本發明之式(I)化合物為溴區結構域蛋白抑制劑且對治療溴區結構域蛋白抑制劑所針對之疾病及病狀具有潛在效用。
在一個實施例中，提供一種治療有需要個體之溴區結構域蛋白抑制劑所針對之疾病或病狀的方法，其包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供一種治療有需要個體之慢性自體免疫及/或發炎病狀的方法，其包含投與治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，提供一種治療有需要個體之癌症的方法，其包含投與治療有效量之一或多種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，有需要個體為哺乳動物，尤其為人類。
咸信溴區結構域蛋白抑制劑適用於治療與全身性或組織發炎、對感染或低氧症之發炎反應、細胞活化及增殖、脂質代謝、纖維變性相關之多種疾病或病狀及預防及治療病毒感染。
溴區結構域蛋白抑制劑可適用於治療多種慢性自體免疫及發炎病狀，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、急性痛風、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、發炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、哮喘、慢性阻塞性氣管疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、濕疹、皮炎、禿髮症、白斑病、水泡性皮膚病、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、抑鬱症、視網膜炎、葡萄膜炎、鞏膜炎、肝炎、胰臟炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、垂體炎、甲狀腺炎、I型糖尿病及移植器官之急性排斥反應。
溴區結構域蛋白抑制劑可適用於治療多種急性發炎病狀，諸如急性痛風、巨細胞性動脈炎、腎炎(包括狼瘡腎炎)、併發器官受侵之血管炎(諸如絲球體腎炎)、血管炎(包括巨細胞性動脈炎)、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、結節性多動脈炎、貝西氏病(Behcet's disease)、川崎氏病(Kawasaki disease)、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)及移植器官之急性排斥反應。
溴區結構域蛋白抑制劑可適用於預防或治療涉及對細菌、病 毒、真菌、寄生蟲或其毒素感染之發炎反應的疾病或病狀，諸如敗血症、敗血症症候群、敗血性休克、內毒素血症、全身性發炎反應症候群(SIRS)、多器官功能障礙症候群、中毒性休克症候群、急性肺損傷、ARDS(成人呼吸窘迫症候群)、急性腎衰竭、暴發型肝炎、灼傷、急性胰臟炎、手術後症候群、類肉瘤病、赫克斯海默反應(Herxheimer reaction)、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、瘧疾、與病毒感染相關之SIRS(諸如流行性感冒、帶狀疱疹、單純疱疹及冠狀病毒)。
溴區結構域蛋白抑制劑可適用於預防或治療與局部缺血再灌注損傷相關之病狀，諸如心肌梗塞、腦血管局部缺血(中風)、急性冠狀動脈症候群、腎臟再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈旁路移植術、心肺旁路手術及肺部、腎臟、肝臟、胃腸或四肢外周栓塞。
溴區結構域蛋白抑制劑可適用於經由調節APO-A1治療脂質代謝之病症，諸如高膽固醇血症、動脈粥樣硬化及阿茲海默氏病。
溴區結構域蛋白抑制劑可適用於治療纖維變性病狀，諸如特發性肺纖維化、腎臟纖維變性、手術後狹窄、瘢痕瘤形成、硬皮病及心臟纖維變性。
溴區結構域蛋白抑制劑可適用於預防及治療病毒感染，諸如疱疹病毒、人類乳頭狀瘤病毒、腺病毒、痘病毒及其他DNA病毒。
溴區結構域蛋白抑制劑亦可適用於治療癌症，包括血液癌瘤、上皮癌瘤(包括肺、乳房及結腸癌瘤)、中線癌瘤、間葉細胞腫瘤、肝臟腫瘤、腎臟腫瘤及神經系統腫瘤。
在一個實施例中，溴區結構域蛋白抑制劑所針對之疾病或病狀係選自與全身性發炎反應症候群相關之疾病，諸如敗血症、灼傷、胰臟炎、嚴重損傷、出血及缺血。在此實施例中，在診斷點投與溴區結構域蛋白抑制劑以降低SIRS之發生、休克之發作、多器官功能障礙症候群之發作(其包括急性肺損傷、ARDS、急性腎臟、肝臟、心臟及胃 腸損傷之發作)及死亡。在另一實施例中，在與敗血症、出血、廣泛組織損傷、SIRS或MODS(多器官功能障礙症候群)之高風險有關之手術或其他操作之前，投與溴區結構域蛋白抑制劑。在一特定實施例中，溴區結構域蛋白抑制劑所針對之疾病或病狀為敗血症、敗血症症候群、敗血性休克及內毒素血。在另一實施例中，溴區結構域蛋白抑制劑係針對治療急性或慢加急性胰腺炎。在另一實施例中，溴區結構域蛋白抑制劑係針對治療灼傷。
在一個實施例中，溴區結構域蛋白抑制劑所針對之疾病或病狀係選自單純疱疹感染及再活化、唇疱疹、帶狀疱疹(herpes zoster)感染及再活化、水痘、帶狀疱疹(shingles)、人類乳頭狀瘤病毒、子宮頸腫瘤形成、腺病毒感染(包括急性呼吸道疾病)及痘病毒感染(諸如牛痘及天花及非洲豬瘟病毒)。
術語「溴區結構域蛋白抑制劑所針對之疾病或病狀」意欲包括任一或所有以上疾病病況。
在一個實施例中，提供一種抑制溴區結構域蛋白之方法，其包含使溴區結構域蛋白與式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
儘管對於用於治療，式(I)化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可以化合物本身之形式投與，但更通常以醫藥組合物形式呈現。
醫藥組合物可以每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑型形式呈現。較佳單位劑量組合物為含有日劑量或子劑量之活性成分或其適當部分的彼等組合物。因此可每天投與該等單位劑量若干次。較佳單位劑量組合物為包含如本文上述之日劑量或子劑量(每天投藥若干次)之活性成分或其適當部分的彼等組合物。
可用本發明化合物治療之癌症之類型包括(但不限於)腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌、血液癌、肺癌及骨癌。該等癌症類型之實例包括神經母細胞瘤、腸癌瘤 (諸如直腸癌瘤、結腸癌瘤、家族性腺瘤性息肉癌瘤及遺傳性非息肉結腸直腸癌)、食道癌、唇癌瘤、喉癌瘤、咽下癌瘤、舌癌瘤(tong carcinoma)、唾液腺癌瘤、胃癌瘤、腺癌、甲狀腺髓質癌瘤、乳頭狀甲狀腺癌瘤、腎臟癌瘤、腎臟實質性癌瘤、卵巢癌瘤、子宮頸癌瘤、子宮體癌瘤、子宮內膜癌瘤、絨毛膜癌瘤、胰臟癌瘤、前列腺癌瘤、睾丸癌瘤、乳癌瘤、泌尿癌瘤、黑素瘤、腦腫瘤(諸如神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、髓母細胞瘤及外周神經外胚層腫瘤)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌瘤、支氣管肺癌瘤、小細胞肺癌瘤、非小細胞肺癌瘤、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、視網膜胚細胞瘤、脈絡膜黑素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
除腫瘤中可見之細胞凋亡缺陷之外，認為由於細胞凋亡抗性而產生之清除免疫系統之自反應性細胞之能力的缺陷在自體免疫疾病之發病機理中起關鍵作用。自體免疫疾病之特徵在於免疫系統之細胞產生針對其自身器官及分子之抗體或直接攻擊組織從而導致後者破壞。其自反應性細胞不能進行細胞凋亡會導致疾病顯現。在諸如全身性紅斑性狼瘡或類風濕性關節炎之自體免疫疾病中已鑑別出細胞凋亡調節之缺陷。
因此，根據另一實施例，本發明提供一種藉由向有需要患者提供本發明化合物或組合物來治療自體免疫疾病之方法。該等自體免疫疾病之實例包括(但不限於)膠原蛋白疾病，諸如類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、夏普氏症候群(Sharp's syndrome)、CREST症候群 (鈣質沈著、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、食道運動不良、毛細血管擴張症)、皮膚肌炎、血管炎(韋格納氏病(Morbus Wegener's))及休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、腎臟疾病(諸如古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、急進型絲球體腎炎及II型膜增殖型絲球體腎炎)、內分泌病(諸如I型糖尿病、自體免疫多內分泌病變念珠菌外胚層營養不良(APECED)、自體免疫副甲狀腺炎、惡性貧血、性腺功能不全、特發性愛迪生氏病(idiopathic Morbus Addison's)、甲狀腺機能亢進、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)及原發性黏液水腫)、皮膚病(諸如尋常天疱瘡、水泡性類天疱瘡、妊娠疱疹、大皰性表皮鬆解及嚴重多形性紅斑)、肝臟疾病(諸如原發性膽汁性肝硬化、自體免疫膽管炎、1型自體免疫肝炎、2型自體免疫肝炎、原發性硬化性膽管炎)、神經元疾病(諸如多發性硬化症、重症肌無力、重症肌無力性蘭伯特-伊頓症候群(myasthenic Lambert-Eaton syndrome)、後天肌神經切斷、格-巴二氏徵候群(Guillain-Barre syndrome)(穆勒-費舍爾症候群(Muller Fischer syndrome))、全身肌強直症候群、小腦退化、運動失調、眼陣攣、感覺神經病變及弛緩不能)、血液病(諸如自體免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜(沃爾霍夫病(Morbus Werlhof)))、與自體免疫反應相關之傳染病(諸如AIDS、瘧疾及恰加斯氏病(Chagas disease))。
本發明化合物適用於獨立地或與其他治療劑或輻射療法組合或共同投與來治療某些類型之癌症。因此，在一個實施例中，使本發明化合物與輻射療法或具有細胞抑制或抗腫瘤活性之第二治療劑共同投與。適合細胞抑制化學療法化合物包括(但不限於)(i)抗代謝物；(ii)DNA分段劑；(iii)DNA交聯劑；(iv)插入劑；(v)蛋白合成抑制劑；(vi)拓撲異構酶I毒物，諸如喜樹鹼或拓朴替康；(vii)拓撲異構酶II毒物；(viii)微管導向劑；(ix)激酶抑制劑；(x)各種調查研究劑；(xi)激 素；及(xii)激素拮抗劑。本發明化合物意欲可適用於與屬於以上12類之任何已知藥劑以及目前正研發之任何未來藥劑組合。詳言之，本發明化合物意欲可適用於與當前護理標準物以及可預見之未來發展之任何者組合。特定劑量及給藥方案係根據醫師之逐漸發展的知識及此項技術中通用技術。
組合療法意欲包含以依序方式投與此等治療劑，亦即，其中各治療劑係在不同時間投與，以及此等治療劑或該等治療劑中之至少兩者係以實質上同時之方式投與。實質上同時投與可例如藉由向個體投與具有固定比率之各治療劑之單一劑型或多個每一治療劑之單一劑型來實現。依序或實質上同時投與各治療劑可藉由任何適當途徑來實現，該等途徑包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及經由黏膜組織之直接吸收。該等治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合中之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而該組合中之其他治療劑可經口投與。或者，舉例而言，所有治療劑均可經口投與或所有治療劑均可藉由靜脈內注射投與。組合療法亦可包含使如上所述之治療劑進一步與其他生物活性成分及非藥物療法(例如手術或放射治療)組合投與。當組合療法進一步包含非藥物治療時，該非藥物治療可在任何合適之時間進行，只要可由治療劑與非藥物治療之組合的協同作用達成有益效果即可。舉例而言，在適當情況下，當將非藥物治療暫時自治療劑投藥中移除時，或許歷經數日或甚至數週後仍將達成有益效果。
本發明可以其他特定形式體現而不悖離其精神或基本屬性。本發明涵蓋本文所列之本發明之較佳態樣的所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例均可結合任何其他實施例來描述其他實施例。亦應瞭解，實施例之各個別要素均為其自身獨立實施例。此外，實施例之任何要素意欲與來自任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述 其他實施例。
IV. 醫藥組合物及給藥
本發明亦提供醫藥學上可接受之組合物，其包含治療有效量之一或多種式I化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑及視情況選用之一或多種上文所述其他治療劑一起調配。如下詳細描述，本發明之醫藥組合物可經特定調配用於以固體或液體形式投藥，其包括彼等適合於以下之形式：(1)經口投藥，例如灌服(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如靶向頰、舌下及全身性吸收之彼等錠劑)、大丸劑、散劑、顆粒劑、施用於舌之糊劑；(2)非經腸投藥，例如由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射，例如無菌溶液或懸浮液，或持續釋放調配物；(3)局部施用，例如施用於皮膚之乳膏、軟膏或控制釋放貼片或噴霧劑；(4)陰道內或直腸內投藥，例如子宮托、乳膏或發泡體；(5)舌下投藥；(6)經眼投藥；(7)經皮投藥；或(8)經鼻投藥。
本文所用之片語「醫藥學上可接受之」係指在可靠醫學判斷之範疇內適用於接觸人類及動物組織而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比率相當之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用之片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂參與將本發明化合物自身體之一個器官或一部分載運或運送至身體之另一器官或另一部分的醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑囊封物質。各載劑在與調配物之其他成分相容之意義上必須為「可接受的」且對患者無害。可充當醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例包括：(1)糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉類，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3) 纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑類，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油類，諸如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油；(10)二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇類，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑類，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)pH值緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及(22)用於醫藥調配物之其他無毒相容物質。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)可溶於水之抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)可溶於油之抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明之調配物包括適於經口、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道及/或非經腸投藥之調配物。調配物宜可以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之患者及特定投藥模式而變化。可與載劑物質組合以製備單一劑型之活性成分之量一般為產生治療效果之化合物的量。此量通常(以百分率計)在約0.1%至約99%，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%活性成分之範圍內。
在某些實施例中，本發明之調配物包含選自由環糊精、纖維素、脂質體、微胞成型劑(例如膽汁酸)及聚合載劑(例如聚酯及聚酸酐)組成之群的賦形劑；及本發明化合物。在某些實施例中，前述調配物經口提供生物可用之本發明化合物。
製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與載劑及視情況選用之一或多種配合劑締合之步驟。一般而言，調配物係藉由使本發明化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且精細地締合且接著(若需要)使產物成形來製備。
適於經口投與之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠)、散劑、顆粒劑之形式，或呈於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液之形式，或呈水包油或油包水之液體乳液之形式，或呈酏劑或糖漿之形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或呈漱口劑之形式及其類似形式，各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可作以大丸劑、舐劑或糊劑之形式投與。
在用於經口投藥之本發明之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑、糖衣錠及其類似物)中，使活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如丙三醇；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，及界面活性劑，諸如泊洛沙姆(poloxamer)及月桂基硫酸鈉；(7)濕潤劑，諸如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯及非離子型界面活 性劑；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；及(11)控制釋放劑，諸如交聯普維酮或乙基纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量之聚乙二醇及其類似物的賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟殼及硬殼明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種配合劑壓縮或模製來製備。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在合適機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製備。
本發明醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑)可視情況獲得或製備有塗層及外殼，諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他塗層。其亦可使用例如羥丙基甲基纖維素(以不同比例提供所需釋放概況)、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體進行調配以便使其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可經調配用於快速釋放，例如冷凍乾燥。其可由例如經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入有呈在即將使用之前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可為視情況以延遲方式僅僅或較佳將活性成分釋放於胃腸道某一部分中之組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可為微囊封形式，適當時，與一或多種上述賦形劑一起微囊封。
用於經口投與之本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體 劑型可含有通常用於此項技術中之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醯基醇、聚氧乙烯山梨醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投藥之本發明醫藥組合物之調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種本發明化合物與一或多種適合無刺激性賦形劑或載劑(包含例如可可油、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合來製備，且其在室溫下為固體，而在體溫下為液體，且因此熔融於直腸或陰道腔中且釋放活性化合物。
適於陰道投藥之本發明調配物亦包括含有諸如此項技術中已知之適合載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑調配物。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與任何可能需要之防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
軟膏、糊劑、乳膏及凝膠除本發明之活性化合物外亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油類、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
散劑及噴霧劑除本發明化合物外可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有為身體提供本發明化合物之控制傳遞之額外優點。該等劑型可藉由將化合物溶於或分散於適當介質中來製造。也可使用吸收增強劑來增加化合物的透皮量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼用軟膏、散劑、溶液及其類似物。
適用於非經腸投與之本發明醫藥組合物包含一或多種本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、或可僅在使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末組合，該等組合物可含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與所欲接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明之醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用塗層物質(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所要粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。防止微生物作用於本發明化合物可藉由包含多種抗細菌劑及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包含延遲吸收之藥劑 (諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些狀況下，為延長藥物效果需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收係藉由在油媒劑中溶解或懸浮藥物來實現。
可注射藥物儲槽形式係藉由形成本發明化合物於諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中的微囊封基質來製造。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。藥物儲槽可注射調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
當本發明化合物作為藥物向人及動物投與時，其可本身給與或作為含有例如0.1至99%(更佳10至30%)之活性成分與醫藥學上可接受之載劑之組合的醫藥組合物來給與。
不管選擇何種投藥途徑，藉由熟習此項技術者已知之習知方法將本發明化合物(其可以適合水合形式使用)及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明醫藥組合物中活性成分之實際劑量濃度可變化以獲得有效達成特定患者所要治療反應、組合物及投藥模式而對患者無毒性的活性成分之量。
所選劑量濃度將視多種因素而定，包括所用之特定本發明化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投藥途徑、投藥時間、所用之特定化合物之排泄或代謝速率、吸收之速率及程度、治療持續時間、與所用之特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療之患者的年齡、性別、重量、身體狀況、總體健康狀況及先前病史、及醫學 技術中熟知之類似因素。
一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易地確定及開出所需有效量之醫藥組合物。舉例而言，醫師或獸醫開始可給藥醫藥組合物中所用之本發明化合物，其含量低於所需量以便達成所要治療效果且逐漸增加劑量直至達成所要效果。
一般而言，本發明化合物之適合日劑量為作為有效產生治療效果之最低劑量的化合物量。此類有效劑量一般視上文所述因素而定。 一般而言，用於患者之本發明化合物之經口、靜脈內、腦室內及皮下劑量將在每天每公斤體重約0.01至約50mg之範圍內。
必要時，有效日劑量之活性化合物可以全天內以適當時間間隔視情況以單位劑型分次投與2、3、4、5、6或6個以上子劑量來投與。在本發明之某些態樣中，給藥為每天投藥。
雖然有可能單獨投與本發明之化合物，但較佳以醫藥調配物(組合物)形式來投與化合物。
定義
除非本文另外明確規定，否則單數形式之提及物亦可包括複數形式。舉例而言，「一(a/an)」可指一個(種)或一或多個(種)。
除非另外指出，否則假定任何具有不飽和價數之雜原子均具有足以滿足該等價數之氫原子。
在整個說明書及隨附申請專利範圍中，既定化學式或名稱應涵蓋所有立體異構體及光學異構體及存在該等異構體之其外消旋體。除非另外指出，否則所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形成均在本發明之範疇內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似物之許多幾何異構體，且本發明涵蓋所有該等穩定異構體。對本發明化合物之順式及反式(或E-及Z-)幾何異構體加以描述且可以異構體之混合物或以分離之異構形式分離。本發明化合物可以光 學活性或外消旋形式分離。光學活性形成可藉由解析外消旋形成或藉由自光學活性起始物質合成來製備。認為製備本發明化合物所使用之所有製程及其中所製備之中間物為本發明之一部分。當製備對映異構或非對映異構產物時，其可由例如層析或分步結晶之習知方法分離。視製程條件而定，獲得游離(中性)或鹽形式之本發明之最終產物。此等最終產物之游離形式與鹽皆在本發明之範疇內。需要時，可將一種形式之化合物轉化成另一形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可將本發明之異構化合物之混合物分離成個別異構體。游離形式之本發明化合物及其鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子換位至分子之其他部分且分子之原子之間的化學鍵因此發生重排。應瞭解，所有互變異構形式只要其可存在即包括於本發明內。
除非另外定義，否則在取代基指示為「視情況經取代」時，取代基係選自例如諸如以下之取代基：烷基、環烷基、芳基、雜環基、鹵基、羥基、烷氧基、側氧基(oxo)、烷醯基、芳氧基、烷醯基氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、芳基烷基胺基、經二取代之胺(其中2個胺基取代基係選自烷基、芳基或芳基烷基)；烷醯基胺基、芳醯基胺基、芳烷醯基胺基、經取代之烷醯基胺基、經取代之芳基胺基、經取代之芳烷醯基胺基、氫硫基、烷硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯胺基(例如-SO2NH2)、經取代之磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基(例如-CONH2)、經取代之胺甲醯基(例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或氮上有兩個選自烷基、芳基或芳基烷基之取代基之情況)；烷氧基羰基、芳基、經取代之芳基、胍基、雜環基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉 基、哌嗪基、高哌嗪基及其類似基團)及經取代之雜環基。
出於清晰之目的且根據在此項技術中之標準約定，符號用於式及表中以展示作為部分或取代基與結構之核芯/核之連接點的鍵。
另外，出於清晰之目的，當取代基具有處於兩個字母或符號之間的虛線(-)時；此用以指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2係經由碳原子連接。
另外，出於清晰之目的，當在實線結束時並未展示取代基時，此指示存在甲基(CH3)與鍵連接。
如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目之碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。
術語「烯基」表示含有一或多種雙鍵且長度通常為2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C2-C8烯基」含有2至8個碳原子。烯基包括(但不限於)例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基及其類似基團。
術語「炔基」表示含有一或多種參鍵且長度通常為2至20個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，「C2-C8炔基」含有2至8個碳原子。代表性炔基包括(但不限於)例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基及其類似基團。
術語「烷氧基(alkoxy/alkyloxy)」係指-O-烷基。「C1-6烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。 類似地，「烷硫基」或「硫烷氧基」表示經由硫橋連接之具有指定數目之碳原子的如上文所定義的烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
術語「芳基」單獨或作為較大部分(諸如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」)之一部分係指具有總計5至15個環成員之單環、雙環及三環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族環且其中該系統中之各環含有3至7個環成員。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指芳環系統，其包括(但不限於)苯基、聯二苯、茚滿基、1-萘基、2-萘基及四氫萘基。術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指連接於芳基環之烷基。非限制性實例包括苯甲基、苯乙基及其類似基團。稠合芳基可在環烷基環或芳環上之適合位置連接於另一基團。舉例而言：
自環系統中繪製之標有箭頭之線指示鍵可連接於任一適合環原子。
術語「環烷基」係指環化烷基。C3-6環烷基意欲包括C3、C4、C5及C6環烷基。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降冰片烷基。分支鏈環烷基(諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包括於「環烷基」之定義中。術語「環烯基」係指環化烯基。C4-6環烯基意欲包括C4、C5及C6環烯基。實例環烯基包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
術語「環烷基烷基」係指鍵結於與化合物之咔唑核芯連接之烷基的環烷基或經取代之環烷基。
「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括經一或多個鹵素取代之具有指定數目之碳原子的支鏈與直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括經一或多個氟原子取代之具有指定數目之碳原子的支鏈與直鏈飽和脂族烴基。
「鹵烷氧基(haloalkoxy/haloalkyloxy)」表示經由氧橋連接之具有指定數目之碳原子的如以上所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1-6鹵烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷硫基」或「硫鹵烷氧基」表示經由硫橋連接之具有指定數目之碳原子的如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
如本文所用術語，「苯甲基」係指上面一個氫原子經苯基置換之甲基。
如本文所用，術語「雜環」或「雜環基(heterocyclyl/heterocyclic group)」意欲意謂飽和、部分不飽和或完全不飽和且含有碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子之穩定3、4、5、6或7員單環或雙環或7、8、9、10、11、12、13或14員多環雜環；且包括其中任一以上所定義之雜環稠合於苯環之任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況加以氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。雜環可在能產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接於其側基。若所得化合物為穩定的，則本文所述之雜環可在碳或氮原子上進行取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳地，當雜環中S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜環 中S及O原子之總數不大於1。當使用術語「雜環」時，其意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲唑烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及基。亦包括含有例如以上雜環之稠合環及 螺化合物。
如本文所用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」意欲意謂含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成之穩定9或10員雜環系統。關於該兩個稠合環，一個環為包含各稠合於第二環之5員雜芳環、6員雜芳環或苯并環之5或6員單環芳環。該第二環為飽和、部分不飽和或不飽和且包含5員雜環、6員雜環或碳環之5或6員單環狀環(其限制條件為當第二環為碳環時，第一環不為苯并環)。
雙環雜環基可在能產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接於其側基。若所得化合物為穩定的，則本文所述之雙環雜環基可在碳上或在氮原子上進行取代。較佳地，當雜環中S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜環上之S及O原子之總數量不超過1。
雙環雜環基之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫-喹喏啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
如本文所用，術語「芳族雜環基」或「雜芳基」意欲意謂包括至少一個雜原子環成員(諸如硫、氧或氮)之穩定的單環及多環芳族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊烷基及苯并二噁烷。雜芳基可經取代或未經取代。氮原子係經取代或未經 取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。氮及硫雜原子可視情況加以氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
橋連環亦包括於雜環之定義中。在一或多個、較佳1至3個原子(亦即C、O、N或S)連接兩個不相鄰碳或氮原子時，存在橋連環。橋連環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉變成三環。當環進行橋接時，對於該環所述之取代基亦可存在於橋上。
術語「雜環基烷基」係指鍵結於與化合物之咔唑核芯連接之烷基的雜環基或經取代之雜環基。
術語「相對離子」用以表示帶負電荷之物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根，或帶正電荷之物質，諸如鈉(Na+)、鉀(K+)、銨(RnNHm+，其中n=0-4且m=0-4)及其類似離子。
術語「拉電子基團」(EWG)係指使鍵極化，從而將電子密度拉向本身且遠離其他鍵結原子之取代基。EWG之實例包括(但不限於)CF3、CF2CF3、CN、鹵素、鹵烷基、NO2、碸、亞碸、酯、磺醯胺、甲醯胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、雜芳基、-O-苯基及-O-雜芳基。EWG之較佳實例包括(但不限於)CF3、CF2CF3、CN、鹵素SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2及雜芳基。EWG之更佳實例包括(但不限於)CF3及CN。
如本文所用，術語「胺保護基」意謂此項關於有機合成之技術中已知用於保護胺基之任何基團，其對於酯還原劑、雙取代肼、R4-M及R7-M、親核基團、肼還原劑、活化劑、強鹼、位阻胺鹼及環化劑穩定。符合此等準則之該等胺保護基包括以下文獻中所列之彼等胺保護基：Wuts,P.G.M.及Greene,T.W.Protecting Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley(2007)；及The Peptides：Analysis,Synthesis, Biology，第3卷，Academic Press,New York(1981)，其揭示內容以引用的方式併入本文中。胺保護基之實例包括(但不限於)以下：(1)醯基類，諸如甲醯基、三氟乙醯基、苯二甲醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺基甲酸酯類，諸如苯甲氧羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧羰基、1-(聯二苯)-1-甲基乙氧羰基及9-茀基甲氧羰基(Fmoc)；(3)脂族胺基甲酸酯類，諸如第三丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧羰基及烯丙氧羰基；(4)環狀胺基甲酸烷基酯類，諸如環戊氧羰基及金剛烷氧羰基；(5)烷基類，諸如三苯甲基及苯甲基；(6)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷；(7)含有氫硫基之類，諸如苯基硫羰基及二硫雜丁二醯基；及(8)烷基類，諸如三苯甲基、甲基及苯甲基；及經取代之烷基類，諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯乙基第三丁基；及三烷基矽烷類，諸如三甲基矽烷。
如本文所提及，術語「經取代之」意謂至少一個氫原子經非氫基團置換，其限制條件為維持正常原子價且取代產生穩定化合物。如本文所用，環雙鍵為在兩個相鄰環原子之間所形成之雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如胺)之情況下，其可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化成N-氧化物以得到本發明之其他化合物。因此，認為所展示及主張之氮原子包括所展示之氮與其N-氧化物(N→O)衍生物。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現一次以上時，其定義在每次出現時獨立於其在所有其他情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若展示基團經0-3個R取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。此外，只有當該等組合產生穩定化合物組合時才可允許取代基及/或變數組合。當展示環中鍵結於取代基之鍵橫跨連接兩個原子之鍵時，則該取代基可鍵 結於該環上之任何原子。當列出取代基而未指明該取代基結合於給定式之化合物之其餘部分所經由的原子時，則該取代基可經由該取代基中之任何原子鍵結。只有當該等組合產生穩定化合物時才可允許取代基及/或變數組合。
本文採用之片語「醫藥學上可接受之」係指在可靠醫學判斷之範疇內，適用於接觸人類及動物之組織而無過量毒性、刺激、過敏性反應及/或其他相當之問題或併發症、與合理益處/風險比率相當之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中親本化合物藉由製造其酸式或鹼式鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)：鹼性基團(諸如胺)之無機或有機酸鹽，及酸性基團(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成的親本化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括衍生自無機酸之彼等鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及自有機酸所製備之鹽，該等有機酸為諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸(pamoic)、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、柳酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙基磺酸，及其類似物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之親本化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使游離酸或游離鹼形式之此等化合物與化學計量之適當鹼或酸於水或有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備；一般而言，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳的。適合鹽之清單見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第22版，Allen,L.V. Jr.編；Pharmaceutical Press,London,UK(2012)中，其揭示內容以引用的方式併入本文中。
另外，式I之化合物可具有前藥形式。將活體內轉化以提供生物活性劑(亦即式I之化合物)的任何化合物為本發明之範疇及精神內之前藥。各種形式之前藥在此項技術為熟知的。對於該等前藥衍生物之實例，參見：a)Bundgaard,H.編，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人編，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」,A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krosgaard-Larsen,P.等人編，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)；及f)Rautio,J(編).Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry)，第47卷，Wiley-VCH,2011。
含有羧基之化合物可形成充當在體內被水解以產生式I之化合物本身之前藥的生理學上可水解之酯。由於水解在許多情況下主要在消化酶的影響下發生，因此該等前藥較佳經口投與。當酯本身有活性時，或在水解在血液中發生的彼等情況下，可使用非經腸投藥。式I化合物之生理學上可水解之酯的實例包括C1-6烷基，C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、茚滿基、苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯基氧基-C1-6烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰氧基甲基或乙氧基羰氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧 基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)及用於例如青黴素及頭孢菌素技術中之其他熟知生理學上可水解之酯。該等酯可由此項技術中已知之習知技術來製備。
前藥之製備在此項技術中為熟知的且描述於例如King,F.D.等人，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(第2版，再版，2006)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編，The Practice of Medicinal Chemistry，第3版，Academic Press,San Diego,CA(2008)中。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數、但不同質量數之彼等原子。舉一般實例且不加以限制，氫同位素包括氘及氚。碳同位素包括13C及14C。經同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法使用適當經同位素標記之試劑替代另外使用之未經標記之試劑來製備。
術語「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子(有機或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況下，例如當將一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離溶劑合物。溶劑合物的實例包括(但不限於)水合物、乙醇合物(ethanolate)、甲醇合物(methanolate)、與異丙醇合物(isopropanolate)。溶合方法一般在此技術中為已知的。
如本文所用，術語「患者」係指待藉由本發明方法治療之生物體。該等生物體較佳包括(但不限於)哺乳動物(例如鼠類、猴類、馬 類、牛類、豬類、犬類、貓類及其類似物)，且最佳指人類。
如本文所用，術語「有效量」意謂在例如研究者或臨床醫師所探討之組織、系統、動物或人類中引發之生物或醫學反應之藥物或藥劑(亦即本發明化合物)之量。此外，術語「治療有效量」意謂與並未接受該量之相應受檢者相比致使疾病、病症或副作用之治療、治癒、預防或改善有所改良或疾病或病症之發展速度降低的任何量。有效量可以一或多次投藥、施用或劑量投與，且其並不意欲受限於特定調配物或投藥途徑。該術語在其範疇內亦包括可有效增強正常生理功能之量。
如本文所用，術語「治療」包括致使病狀、疾病、病症及其類似物改良或改善其症狀的任何效果，例如減輕、降低、調節、改善或清除。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指活性劑與載劑(惰性或活性)組合從而使組合物尤其適用於活體內或離體診斷或治療用途。
鹼之實例包括(但不限於)鹼金屬(例如鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨及式NW4 +之化合物(其中W為C1-4烷基)及其類似鹼。
對於治療用途而言，預期本發明化合物之鹽為醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之酸及鹼的鹽亦可用於例如製備或純化醫藥學上可接受之化合物。
製備方法
本發明化合物可以熟習有機合成技術者所熟知之許多方法來製備。本發明化合物可使用下文所述之方法，以及合成有機化學之技術中已知之合成方法，或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式來合成。較佳方法包括(但不限於)下文所述之彼等方法。本文所引用之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。
本發明化合物可使用本章節所述之反應及技術來製備。反應係在適於所採用之試劑及物質之溶劑中執行且適合於所實施之轉化。此外，在下文所述之對合成方法之描述中，應瞭解所有建議之反應條件，包括溶劑之選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序係選擇為用於該反應之標準條件，其應易於由熟習此項技術者鑑別。熟習有機合成技術者應瞭解，存在於分子之各個部分上之官能基須與所建議之試劑及反應相容。該等對與反應條件相容之取代基的限制對熟習此項技術者而言應顯而易知且因而須使用替代方法。此有時將要求以下判斷：改變合成步驟之次序或相對於另一方法流程選擇一中特定製程流程以獲得本發明之所需化合物。亦應認識到此領域中設計任一合成途徑之另一主要考慮事項為正確選擇用於保護本發明中所述化合物中存在的反應性官能基之保護基。受訓從業者之描述許多替代方法之權威報告為Greene及Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，第3版，Wiley and Sons,1999)。
式(I)化合物可藉由參考以下流程中所說明之方法來製備。如其中所示，最終產物為與式(I)具有相同結構式的化合物。應瞭解，任何式(I)化合物均可由該等流程藉由適當選擇具有適當替代之試劑來製備。溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可易於由一般熟習此項技術者選擇。起始物質可購得或容易由一般熟習此項技術者製備。化合物之組分係如本文或說明書之別處所定義。
式(I)化合物之咔唑核芯之合成可使用一般熟習此項技術者已知之多種方法來實現且近來已評述於以下文獻中：Tetrahedron 2012,6099-6121；Chemical Reviews 2002,102,4303-4427。式(I)之咔唑之替代合成之幾個實例概述於以下流程1-3中。
流程1展示使用費舍爾吲哚合成反應(Fischer indolization reaction)以形成咔唑核芯來合成式(I)。
如流程1中所示，製備本發明化合物之一般程序涉及由經取代之苯胺1起始。R及A取代基係如本文先前所定義，或為可轉化成所需之最終取代基的官能基。取代基X為離去基，諸如鹵素或可容易地轉化成離去基(諸如三氟甲磺酸酯基)之OH。Y為酸、酸酯或錫烷。通常使用硝酸鈉水溶液及濃HCl使苯胺轉化成對應肼。接著使用多種文獻中已知之費舍爾吲哚合成條件使產物肼鹽酸鹽與經取代之環己酮3縮合。舉例而言，在回流下使用乙酸以提供費舍爾吲哚產物四氫咔唑4，在一定情況下，其係以區域異構體之混合物形式產生。該等區域異構體可進行分離或以混合物形式送入後續反應中且分離作為隨後之中間物。
接著可使用多種文獻中已知之方法，例如借助於諸如DDQ之氧化劑使四氫咔唑4轉化成咔唑5。使用適合Pd催化劑(諸如PdCl2(dppf))之咔唑5(其中X=鹵素)與芳族雜環A(其中Y=酸、酯或錫烷)之間的鈴木或史帝爾反應(Suzuki or Stille reaction)接著得到咔唑7。可改變鈴木或史帝爾搭配物以便咔唑5可為有機金屬搭配物(其中X=酸、酸酯或錫烷)且芳族雜環A(其中Y=鹵基)為含鹵素搭配物。
在最終步驟中，本發明之產物係在諸如碳酸鉀之鹼及諸如18-冠- 6之催化劑存在下經咔唑7與烷基化(或醯化)劑8之間的置換反應來製備，其中X為離去基，諸如鹵基或甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基(或酸氯化物或磺醯氯)。或者，咔唑氮可在光延條件(Mitsunobu condition)下使用三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、使用烷基化劑8(其中X為OH)進行取代。
咔唑7之替代性合成顯示於流程2中。如流程2中所示，使用適合Pd催化劑(諸如PdCl2(dppf))進行起始經取代之苯胺1(其中X=鹵素)與芳族雜環A(其中Y=酸或酯)之間的鈴木反應得到經取代之苯胺10。可改變鈴木搭配物以便苯胺1可為酸搭配物(其中X=酸或酸酯)且芳族雜環A(其中Y=鹵基)為含鹵素搭配物。結果苯胺10接著可與經適當取代之苯基11(其中X=鹵素)進行柏奇渥N-芳基化反應(Buchwald N-arylation reaction)得到二苯基苯胺12。苯胺12接著可在多種條件(諸如在空氣中，在Pd(Ac)2存在下與特戊酸一起加熱)下進行Pd催化環化得到咔唑7。咔唑7接著可如流程1中所論述進一步加以使用。
咔唑核芯之另一替代性合成為如流程3中所示使用卡多根反應(Cadogan reaction)。硝基苯14(其中Y=醯酸或酯)與經取代之苯基鹵化物13(其中X及X1為不同鹵化物，其中X1為更具反應性者(亦即X1=碘化物))之間的鈴木反應得到聯二苯15。硝基聯二苯中間物15在Ph3P存在下進行還原環化(卡多根反應)得到咔唑5。中間物咔唑5接著可如流程1中所概述進一步加以詳細闡述。
流程3
實例
在以下實例中進一步界定本發明。應瞭解，僅為說明而給出該等實例。熟習此項技術者由上述討論及實例克確定本發明之基本特徵，且在不偏離本發明之精神及範疇下，可作出各種變化及修正以使本發明適用於各種用途及條件。因而，本發明不受下文闡述之說明性實例限制，而由其隨附之申請專利範圍定義。
縮寫
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
AlMe3 三甲基鋁
aq 水溶液
Bn 苯甲基
Boc 第三丁氧羰基
Boc2O 二碳酸二第三丁酯
CBz 苯甲氧羰基
DCC 1,3-二環己基碳化二亞胺
DCM 二氯甲烷
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
DIEA 二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
Pd(dppf)2Cl2 [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
EDC 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽
Et2AlCl 二乙基氯化鋁
Et3N 三乙基胺
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
equiv. 當量
g 公克
h或hr 小時
HOBt 羥基苯并三唑
HPLC 高壓液相層析
iPrOH 異丙醇
KOtBu 第三丁醇鉀
LCMS 液相層析-質譜分析
LDA 二異丙胺基鋰
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺化鋰
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
min 分鐘
mL 毫升
mmol 毫莫耳
MTBE 甲基第三丁醚
NaHMDS 雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉
n-BuLi 正丁基鋰
NH4OAc 乙酸銨
NMP N-甲基吡咯啶酮
Pd(OAc)2 乙酸鈀
RT或Rt 滯留時間
sat 飽和
SFC 超臨界流體層析
t-Bu 第三丁基
t-BuLi 第三丁基鋰
tBuOH 第三丁醇
tBuOMe 第三丁基甲基醚
TBTU 四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
TCTU 四氟硼酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲基磺酸
THF 四氫呋喃
18-冠-6 [C2H4O]6 IUPAC名稱-1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷
實例1 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑
步驟1：7-溴-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯及5-溴-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯
向於AcOH(12mL)中之(3-溴苯基)肼鹽酸鹽(940mg，4.21mmol)中添加4-側氧基環己烷甲酸乙酯(823mg，4.84mmol)。使反應混合物回流3小時。LCMS展示產物為區域異構體之1/1混合物。將反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，乾燥且濃縮。分離出1300mg(99%)7-溴-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯與5-溴-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯之1/1混合物。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.05、1.07min；LCMS：(ES)m/e 322.08(M+H)。
步驟2：7-溴-9H-咔唑-3-甲酸乙酯及5-溴-9H-咔唑-3-甲酸乙酯
向於甲苯(15ml)中之7-溴-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯與5-溴-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯之1/1混合物(1300mg，4.03mmol)中添加DDQ(2430mg，10.49mmol)。使反應混合物回流。在2小時之後，LCMS展示起始物質消耗。濾出固體且濃縮至乾燥。分離出1200mg(94%)7-溴-9H-咔唑-3-甲酸乙酯與5-溴-9H-咔唑-3-甲酸乙酯之1/1混合物。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流 量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.06、1.07min；LCMS：(ES)m/e 318.08(M+H)。
步驟3：7-溴-9H-咔唑-3-甲酸及5-溴-9H-咔唑-3-甲酸
向於THF(5mL)及EtOH(1mL)中之7-溴-9H-咔唑-3-甲酸乙酯與5-溴-9H-咔唑-3-甲酸乙酯之1/1混合物(1.00g，3.14mmol)中添加氫氧化鈉(1.572mL，15.72mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。濃縮混合物，添加1N HCl且濾出沈澱。分離出830mg(91%)7-溴-9H-咔唑-3-甲酸與5-溴-9H-咔唑-3-甲酸之1/1混合物。管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.84、0.88min；LCMS：(ES)m/e 290.08(M+H)。
步驟4：(7-溴-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮及(5-溴-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮
向於DMF(5mL)中之7-溴-9H-咔唑-3-甲酸與5-溴-9H-咔唑-3-甲酸之1/1混合物(251mg，0.865mmol)中添加HCTU(344mg，2.60mmol)、DMAP(317mg，2.60mmol)及嗎啉(452mg，5.19mmol)。在1小時之後LCMS展示所有產物。添加於水中之10% LiCl且收集沈澱。用水洗滌沈澱且進行空氣乾燥得到260mg(84%)(7-溴-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮及(5-溴-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮之1/1混合物。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.85、0.87min；LCMS：(ES)m/e 359.08(M+H)。
步驟5：(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮
向(7-溴-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮與(5-溴-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮之1/1混合物(260mg,0.724mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(242mg,1.086mmol)中添加DMF(3.5ml)。使反應物脫氣且添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(29.6mg，0.036mmol)及磷酸鉀鹽水溶液(0.724ml，2.171mmol)。使反應物脫氣且在80℃下加熱。在2小時之後LCMS展示所有產物。使反應混合物冷卻，添加水且收集沈澱。分離出140mg(50%)(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮與(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮1/1混合物。用以下條件經由製備型LC/MS純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×150mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：5-100% B，經15分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。
(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮之產量為4.6mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為99%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0%至100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相 B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.256min；LCMS：(ES)m/e 376.17(M+H)。
實例2 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9-乙基-9H-咔唑
步驟1：(7-溴-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮及(5-溴-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮
向於DMF(5mL)中之7-溴-9H-咔唑-3-甲酸與5-溴-9H-咔唑-3-甲酸之1/1混合物(571mg，1.968mmol)(獲自實例1步驟3)中添加HCTU(2348mg，5.90mmol)、DMAP(721mg，5.90mmol)及順-2,6-二甲基嗎啉(1360mg，11.81mmol)。在1小時之後LCMS展示所有產物。添加於水中之10% LiCl且收集沈澱。用水洗滌沈澱且空氣乾燥的得到760mg(99%)(7-溴-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮與(5-溴-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮之1/1混合物。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.00min；LCMS：(ES)m/e 387.08(M+H)。
步驟2：(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基 (N-嗎啉基))甲酮及(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮
向(7-溴-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮與(5-溴-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮之1/1混合物(760mg,1.962mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(657mg,2.94mmol)中添加DMF(6.0ml)。使反應物脫氣且接著添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(80mg，0.098mmol)及磷酸鉀鹽水溶液(1.962ml，5.89mmol)。使反應物再次脫氣且在80℃下加熱。LCMS展示在2小時之後完全轉化成產物。使反應混合物冷卻，添加水且收集沈澱。分離出800mg(99%)(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮與(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮之1/1混合物。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.96、0.977min；LCMS：(ES)m/e 404.08(M+H)。
步驟3：(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-乙基-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮
向於丙酮(1.0mL)中之70mg(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮(35mg，0.087mmol)與(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮(35mg，0.087mmol)之1/1混合物中添加碳酸鉀(48.0mg，0.347mmol)、18-冠-6(2.293mg，8.67μmol)及碘乙烷(135mg，0.867mmol)。使反應物加熱至80℃持續2小時。使反應物濃縮至乾燥，用DMF稀釋，過濾且用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質： 管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：20-60% B，經25分鐘，接著在60% B下保持10分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-乙基-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮之產量為7.3mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為100%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0%至100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.896min；LCMS：(ES)m/e 432.23(M+H)。
表1中之化合物以與實例2所述類似之程序來製備：
用於所有樣品之HPLC條件：
方法A：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
方法B：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
實例22 9-(環丙基甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑
向於丙酮(1.5ml)中之60mg(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮(30mg，0.080mmol)與(5-(3,5-二甲基異噁唑-4- 基)-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮(30.0mg，0.080mmol)之1/1混合物中添加碳酸鉀(44.2mg，0.320mmol)、18C6(2.112mg，7.99μmol)及(溴甲基)環丙烷(108mg，0.799mmol)。使反應物加熱至80℃持續4小時。使反應混合物過濾，濃縮，用DMF稀釋且用以下條件經由製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge Shield RP18，19×200mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：25mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。
用以下條件經由製備型HPLC進一步純化該物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：20-55% B，經25分鐘，接著在55% B下保持15分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。
(9-(環丙基甲基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮之產量為18.2mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為100%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下 保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.785min；LCMS：(ES)m/e 430.21(M+H)。
實例23 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9-(甲基磺醯基)-9H-咔唑
向於DMF(1.0ml)中之100mg(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮(50mg，0.124mmol)與(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮(50.0mg，0.124mmol)之1/1混合物中添加60%氫化鈉(19.83mg，0.496mmol)、甲烷磺醯氯(0.034mL，0.434mmol)、18C6(3.28mg，0.012mmol)。在室溫下攪拌反應物。在1/2小時之後LCMS展示部分完成。用DMF稀釋反應混合物，過濾且用以下條件經由製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge Shield RP18，19×25mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：15-55% B，經25分鐘，接著在55% B下保持10分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。
(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮之產量為4.6mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為98%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動 相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.517min；LCMS：(ES)m/e 482.17(M+H)。
實例24 9-苯甲醯基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9H-咔唑
向於THF(1.0mL)中之80mg(7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮(40mg,0.099mmol)與(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮(40.0mg,0.099mmol)之1/1混合物中添加60%氫化鈉(15.86mg，0.397mmol)及苯甲醯氯(49mg，0.397mmol)。在室溫下攪拌反應物。在1/2小時之後LCMS展示部分完成。用DMF稀釋反應混合物，過濾且用以下條件經由製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：25-65% B，經25分鐘，接著在65% B下保持10分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離 份且經由離心蒸發來乾燥。
(9-苯甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(順-2,6-二甲基(N-嗎啉基))甲酮之產量為6.7mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為98%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：2.012min；LCMS：(ES)m/e 508.22(M+H)。
實例25 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：3-溴-5-肼基苯甲酸二鹽酸鹽
將亞硝酸鈉(1.757g，25.5mmol)於H2O(8mL)中之溶液逐滴添加 至冷卻(-14℃，冰鹽浴)之3-胺基-5-溴苯甲酸(5.24g，24.26mmol)於濃HCl(24mL)中之米色懸浮液中，以便溫度不超過0℃(經12分鐘)。在0℃下攪拌淺棕色溶液6分鐘，且接著逐份添加至冷卻(-20℃，異丙醇/乾冰)且迅速攪拌之氯化錫(II)(13.80g，72.8mmol)於濃HCl(8mL)中溶液，以便使溫度保持在-20℃與-5℃之間(經30分鐘)。在添加之間，使含有重氮中間物之燒瓶保持於冰/鹽浴中。在添加完成之後，在-10℃下攪拌反應物45分鐘。使所得米色懸浮液升溫至室溫且在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，用水及乙醯洗滌且乾燥，得到6.3g(85%)3-溴-5-肼基苯甲酸二鹽酸鹽。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.50min；LCMS：(ES)m/e 231.08(M+H)。
步驟2：7-溴-3-(乙氧羰基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-5-甲酸
向於AcOH(12mL)中之3-溴-5-肼基苯甲酸鹽酸鹽(2.71g，10.13mmol)中添加4-側氧基環己烷甲酸乙酯(1.983g，11.65mmol)。使反應物回流3小時。LCMS展示產物為區域異構體之混合物。使反應混合物冷卻至室溫且濃縮至乾燥。藉由ISCO用0-5% MeOH/DCM溶離來純化產物。分離產物異構體且分離出1.90g(51%)7-溴-3-(乙氧羰基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-5-甲酸。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.87min；LCMS：(ES)m/e 366.08(M+H)。
步驟3：7-溴-5-胺甲醯基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯
向於THF(20mL)及DCM(4.00mL)中之7-溴-3-(乙氧羰基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-5-甲酸(1900mg，5.19mmol)中添加EDC(3978mg，20.75mmol)及HOBT(3178mg，20.75mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1/4小時且接著添加氫氧化銨(1.212mL，31.1mmol)。使混合物變成濃黃色懸浮液且在室溫下持續攪拌3小時。使反應混合物濃縮至最小體積且添加水。用EtOAc萃取反應混合物，乾燥且濃縮，得到1.9g(99%)7-溴-5-胺甲醯基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.78min.；LCMS：(ES)m/e 365.08(M+H)。
步驟4：7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸乙酯
在500ml圓底燒瓶中添加THF(100ml)、DDQ(11.21g，48.4mmol)及7-溴-5-胺甲醯基-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯(6.80g，18.62mmol)。使反應混合物回流90分鐘。使反應物濃縮至乾燥，且接著用飽和稀碳酸氫鈉溶液稀釋。攪拌時沈澱出之白色固體且濾出，依序用水、乙醚洗滌，得到呈白色固體狀之7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(5.8g，85%)。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。HPLC RT：0.80min；LCMS：(ES)m/e 361.08(M+H)。
步驟5：7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸
向於THF(10mL)及MeOH(2mL)中之7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(2.00g，5.54mmol)中添加氫氧化鈉(2.77mL，27.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。使反應混合物濃縮，添加1N HCl且收集沈澱，得到1.9g(95%)7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。HPLC RT：0.66min；LCMS：(ES)m/e 333.08(M+H)。
步驟6：2-溴-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(15mL)中之7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸(2.0g，6.00mmol)中添加HCTU(7.16g，18.01mmol)、DMAP(2.200g，18.01mmol)及順-2,6-二甲基嗎啉(4.15g，36.0mmol)。在1/2小時之後LCMS展示所有產物。添加於水中之10% LiCl且用EtOAc萃取混合物。分離出2.0g粗物質2-溴-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.73min；LCMS：(ES)m/e 430.08(M+H)。
步驟7：2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向2-溴-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(2.0g，4.65mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁 唑(1.555g，6.97mmol)中添加DMF(30ml)。使反應物脫氣且接著添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.190g，0.232mmol)及磷酸鉀鹽水溶液(4.65ml，13.94mmol)。使反應物脫氣且在80℃下加熱1小時。使反應混合物冷卻，添加於水中之10% LiCl且收集所形成之沈澱。分離出2.0g粗物質2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺。
用以下條件經由製備型HPLC純化約30mg該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：具有10-mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：具有10-mM乙酸銨之水；梯度：5-100% B，經25分鐘，接著100% B保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
用以下條件經由製備型LC/MS進一步純化該物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：具有10-mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：具有10-mM乙酸銨之水；梯度：10-50% B，經25分鐘，接著50% B保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥。
2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為8.4mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為97%。使用兩種分析LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：具有10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：具有10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著100% B保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相 A：5：95乙腈：具有0.05% TFA之水；移動相B：95：5乙腈：具有0.05% TFA之水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著100% B保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化1：1甲醇：氯仿中獲得質子NMR。
LCMS：(ES)m/e 447.20(M+H)
實例26 9-(環丁基甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(120mg，0.269mmol)中添加丙酮(1.5mL)、碳酸鉀(149mg，1.075mmol)、18-冠-6(7.10mg，0.027mmol)及(溴甲基)環丁烷(401mg，2.69mmol)。使反應物加熱至80℃持續16小時。
過濾反應混合物且用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters Xbridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。9-(環丁基甲基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為3.8mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為95%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒 子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化1：1甲醇：氯仿中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.797min；LCMS：(ES)m/e 515.27(M+H)。
表2中之化合物以與實例26所述類似之程序來製備：
實例45 2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9-(苯基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(1.0mL)中之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(100mg，0.224mmol)中添加氫化鈉(35.8mg，0.896mmol)及苯磺醯氯(138mg，0.784mmol)。在室溫下攪拌反應物1/2小時。用水淬滅反應物，過濾且用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9-(苯基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為1.6mg且其藉由LCMS分析之估計純度為91%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動 相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.79min；LCMS：(ES)m/e 587.189(M+H)。
實例46 9-苯甲醯基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(1.0mL)中之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(150mg，0.336mmol)中添加氫化鈉(53.7mg，1.344mmol)及苯甲醯氯(165mg，1.176mmol)。在室溫下攪拌反應物1/2小時。用水淬滅反應物，過濾且使用以下條件經由製備型HPLC進一步純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。9-苯甲醯基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為1.1 mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為94%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.635min；LCMS：(ES)m/e 551.23(M+H)。
實例47 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯
向7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(1.5g，4.15mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(1.390g，6.23mmol)中添加DMF(15ml)。使反應物脫氣且接著添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.170g，0.208mmol)及磷酸鉀鹽水溶液(4.15ml，12.46mmol)。使反應物脫氣且在80℃下加熱1小時。使反應物冷卻，添加於水中之10% LiCl且收集沈澱，分離出1.57g(99%)5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.82min；LCMS：(ES)m/e 378.08(M+H)。
步驟2：9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯
向5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(566mg，1.500mmol)中添加丙酮(1.0mL)、碳酸鉀(829mg，6.00mmol)、18-冠-6(39.6mg，0.150mmol)及(溴甲基)苯(385mg，2.250mmol)。加熱反應物至80℃持續2小時。使反應物濃縮至乾燥，得到9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.01min；LCMS：(ES)m/e 468.08(M+H)。
步驟3：9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸
向於THF(10mL)及MeOH(2mL)中之9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(600mg，1.283mmol)中添加10N氫氧化鈉(0.642mL，6.42mmol)。在60℃下攪拌反應物1小時。使反應混合物濃縮至乾燥，且添加1N HCl得到500mg(88%，2個步驟)9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒 子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.89min；LCMS：(ES)m/e 440.08(M+H)。
步驟4：9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(1.0mL)中之9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸(30mg，0.068mmol)中添加HCTU(81mg，0.205mmol)、DMAP(25.02mg，0.205mmol)及嗎啉(35.7mg，0.410mmol)且在室溫下攪拌1/2小時。用DMF稀釋反應混合物，過濾且用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×150mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：20-60% B，經15分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為2.5mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為84%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11 mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.541min；LCMS：(ES)m/e 509.22(M+H)。
表3中之化合物以與實例47所述類似之程序來製備：
實例79 9-(2,6-二氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(((3S)-3-氟-1-吡咯啶基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸
向於THF(10mL)及MeOH(2mL)中之5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(1.57g，4.16mmol)中添加氫氧化鈉(2.080mL，20.80mmol)。在60℃下攪拌反應物6小時。使反應混合物濃縮至乾燥，且添加1N HCl。收集沈澱且分離出1.4g(96%)5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.70min；LCMS：(ES)m/e 350.08(M+H)。
步驟2：(S)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟吡咯啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(5.0mL)中之5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸(325mg，0.930mmol)中添加HCTU(1110mg，2.79mmol)、DMAP(341mg，2.79mmol及(S)-3-氟吡咯啶(332mg，3.72mmol)且攪拌1小時。添加水且收集沈澱，得到380mg(97%)(S)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟吡咯啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.74min；LCMS：(ES)m/e 421.08(M+H)。
步驟3：(S)-9-(2,6-二氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟吡咯啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(1.0mL)中之(S)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟吡咯啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(60mg，0.143mmol)中添加碳酸銫(186mg，0.571mmol)、18-冠-6(3.77mg，0.014mmol)及2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(177mg，0.856mmol)。在80℃下加熱反應物2小時。過濾反應混合物且使用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge Shield RP18，19×200mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：25mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。(S)-9-(2,6-二氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟吡 咯啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為10.8mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為98%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化1：1甲醇：氯仿中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.600min；LCMS：(ES)m/e 547.20(M+H)。
表4中之化合物以與實例80所述類似之程序來製備：
實例85 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(5.0mL)中之5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸(320mg，0.916mmol)中添加HCTU(1093mg，2.75mmol)、DMAP(336mg，2.75mmol)及3-氟氮雜環丁烷1.0鹽酸鹽(307mg，2.75mmol)。在1小時之後LCMS展示完全反應。添加水且收集沈澱，得到330mg 2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.73min；LCMS：(ES)m/e 407.08(M+H)。
步驟2：2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於丙酮(1.0mL)中之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環 丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(130mg，0.320mmol)中添加碳酸鉀(177mg，1.279mmol)、18-冠-6(8.45mg，0.032mmol)及(1-溴乙基)苯(355mg，1.919mmol)。接著在80℃下加熱反應物6小時。使反應物濃縮，用DMF稀釋，過濾且使用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為31.9mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為98%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.660min；LCMS：(ES)m/e 511.21(M+H)。
表5中之化合物以與實例85所述類似之程序來製備：
實例94 9-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於小小瓶中之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(75mg，0.185mmol)中添加三苯基膦(194mg，0.738mmol)、DIAD(0.144mL，0.738mmol)、THF(1.5mL)及1-(4-氯苯基)乙醇(116mg，0.738mmol)。在室溫下攪拌反應物1個半小時。使反應混合物濃縮至乾燥，用DMF稀釋，過濾且使用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge Shield RP18，19×250mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。9-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為16.1mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為98%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B， 經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
HPLC RT：1.825min；LCMS：(ES)m/e 545.18(M+H)。
實例95 9-(4-氯苯甲基)-6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(5.0mL)中之5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-甲酸(320mg，0.916mmol)中添加HCTU(1093mg，2.75mmol)、DMAP(336mg，2.75mmol及3,3-二氟氮雜環丁烷1.0鹽酸鹽(356mg，2.75mmol)且攪拌1小時。添加水且收集沈澱，得到330mg(85%)6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.78min；LCMS：(ES)m/e 425.08(M+H)。
步驟2：9-(4-氯苯甲基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(1.0mL)中之6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(60mg，0.141mmol)中添加碳酸銫(184mg，0.566mmol)、18-冠-6(3.74mg，0.014mmol)及1-(溴甲基)-4-氯苯(174mg，0.848mmol)。加熱反應物至80℃持續1小時。過濾反應混合物且用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：20-100% B，經20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。9-(4-氯苯甲基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為14.2mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為99%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.811min；LCMS：(ES)m/e 549.15(M+H)。
實例96 6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於丙酮(3.0mL)中之6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(227mg，0.535mmol)中添加碳酸鉀(296mg，2.139mmol)、18-冠-6(14.14mg，0.053mmol)及(1-溴乙基)苯(594mg，3.21mmol)。加熱反應物至80℃持續6小時。使反應混合物濃縮。添加10% LiCl且用EtOAc萃取反應物混合物。使反應混合物乾燥且濃縮得到粗產物。使用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為22.5mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為99%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.757min。LCMS：(ES)m/e 529.20(M+H)。
接著分離對映異構體，得到對掌性異構體1及2。
實例97 6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體1
異構體1：
使用製備型對掌性SFC HPLC解析來自實例96之外消旋6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之樣品：儀器：Berger SFC MGII；管柱：對掌性OJ-H 25×3cm ID，5μm；流速：85mL/min；移動相：具有0.1% DEA之80/20 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm； 由管柱之第一峰得到6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺。
對掌性HPLC分析型層析條件：儀器：Berger分析型SFC(LVL-L4021 Lab)；管柱：對掌性OJ-H 250×4.6mm ID，5μm；流速：2.0mL/min；移動相：具有0.1% DEA之80/20 CO2/MeOH。
對掌性HPLC RT：11.01min
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.94min；LCMS：(ES)m/e 529.08(M+H)。
實例98 6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體2
異構體2：
使用製備型對掌性SFC HPLC解析來自實例96之外消旋6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之樣品：儀器：Berger SFC MGII；管柱：對掌性OJ-H 25×3cm ID，5μm；流速：85mL/min；移動相：具有0.1% DEA之80/20 CO2/MeOH；偵測器波長：220nm； 自管柱之第二峰得到6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺對映異構體2。
對掌性HPLC分析型層析條件：儀器：Berger分析型SFC(LVL-L4021 Lab)；管柱：對掌性OJ-H 250×4.6mm ID，5μm；流速：2.0mL/min；移動相：具有0.1% DEA之80/20 CO2/MeOH。
對掌性HPLC RT：13.93min
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.94min；LCMS：(ES)m/e 529.08(M+H)。
實例99 6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯
向於THF(30mL)及DCM(6ml)中之7-溴-3-(乙氧羰基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-5-甲酸(3.53g，9.64mmol)中添加EDC(5.54g，28.9mmol)及HOBT(4.43mg，28.9mmol)。在室溫下攪拌反應物1/4小時。添加甲胺1.0鹽酸鹽(2.60g，38.6mmol)及DIEA(10.10mL，57.8mmol)且在室溫下持續攪拌3小時。使反應混合物濃縮，添加水且收集沈澱。用水洗滌沈澱且分離出3.6g(99%)7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.85min；LCMS：(ES)m/e 379.08(M+H)。
步驟2：7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯
向於THF(50ml)中之7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯(3.6g，9.49mmol)中添加DDQ(5.72g，24.68mmol)。加熱反應物至回流。在3/4小時之後LCMS展示完全反應。使反應混合物濃縮至乾燥且添加飽和碳酸氫鈉及水。攪拌混合物1/2小時。收集沈澱，用水洗滌且空氣乾燥。分離出3.42g(96%)7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.72min；LCMS：(ES)m/e 375.08(M+H)。
步驟3：7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯
向7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(3.42g，9.11mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(3.05g，13.67mmol)中添加DMF(30ml)。使反應物脫氣且接著添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.372g，0.456mmol)及磷酸鉀鹽水溶液(9.11ml，27.3mmol)。使反應物脫氣且在80℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻，添加於水中之10% LiCl且收集沈澱。分離出3.57g(99%)7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸 乙酯。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.86min；LCMS：(ES)m/e 392.08(M+H。
步驟4：7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸
向於THF(20mL)及MeOH(4mL)中之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(3.57g，9.12mmol)中添加氫氧化鈉(4.56mL，45.6mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時，且接著加熱至70℃持續2小時。使反應混合物濃縮至最小體積。添加1N HCl且收集沈澱。洗滌沈澱且乾燥，得到3.2g(97%)7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸。
管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。
HPLC RT：0.71min；LCMS：(ES)m/e 364.08(M+H)。
步驟5：6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(5.0mL)中之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸(500mg，1.376mmol)中添加HCTU(1231mg，3.10mmol)、DMAP(378mg，3.10mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷1.0鹽酸鹽(401mg，3.10mmol)且攪拌1小時。添加水且收集沈澱。分離出330mg(55%)6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4- 基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺。
使用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：10-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為13.7mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為99%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.299min；LCMS：(ES)m/e 439.16(M+H)。
實例100 9-(4-氯苯甲基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑- 4-基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於小瓶中之6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺(實例16)(60mg，0.137mmol)中添加碳酸鉀(76mg，0.547mmol)、18-冠-6(3.62mg，0.014mmol)、丙酮(1mL)及1-(溴甲基)-4-氯苯(169mg，0.821mmol)。使反應物加熱至80℃持續3小時。使反應混合物濃縮至乾燥，用DMF稀釋，過濾且使用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：25-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。9-(4-氯苯甲基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為18.2mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為98%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5 乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.871min；LCMS：(ES)m/e 563.17(M+H)。
實例101 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯
向於THF(30mL)及DCM(6ml)中之7-溴-3-(乙氧羰基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-5-甲酸(3.53g，9.64mmol)中添加EDC(5.54g，28.9mmol)及HOBT(4.43mg，28.9mmol)。在室溫下攪拌反應物1/4小時。添加甲胺1.0鹽酸鹽(2.60g，38.6mmol)及DIEA(10.10mL，57.8mmol)且在室溫下持續攪拌3小時。使反應混合物濃縮，添加水且收集沈澱。用水洗滌沈澱且分離出3.6g(99%)7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯。
步驟2：7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯
向於THF(50ml)中之7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3-甲酸乙酯(3.6g，9.49mmol)中添加DDQ(5.72g，24.68mmol)。加熱反應物至回流持續3/4小時。使反應混合物濃縮至乾燥且添加飽和碳酸氫鈉及水。攪拌混合物1/2小時。收集沈澱，用水洗滌且空氣 乾燥。分離出3.42g(96%)7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯。
步驟3：7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯
向7-溴-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(3.42g，9.11mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(3.05g，13.67mmol)中添加DMF(30ml)。使反應物脫氣且接著添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.372g，0.456mmol)及磷酸鉀鹽水溶液(9.11ml，27.3mmol)。使反應物脫氣且在80℃下加熱2小時。使反應混合物冷卻，添加於水中之10% LiCl且收集沈澱。分離出3.57g(99%)7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯。
步驟4：7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸
向於THF(20mL)及MeOH(4mL)中之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(3.57g，9.12mmol)中添加氫氧化鈉(4.56mL，45.6mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時，且接著加熱至70℃持續2小時。使反應混合物濃縮至最小體積。添加1N HCl且收集沈澱。洗滌沈澱且乾燥，得到3.2g(97%)7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸。
步驟5：2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(5.0mL)中之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-(甲基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸(632mg，1.739mmol)中添加HCTU(1556mg，3.91mmol)、DMAP(478mg，3.91mmol)及3-氟氮雜環丁烷1.0鹽酸鹽(437mg，3.91mmol)且攪拌1小時。添加水且收集沈澱。分離出680 mg(93%)2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺。使用以下條件經由製備型HPLC純化此化合物之60mg等分試樣：管柱：Waters Xbridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：0-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為12.0mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為99%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.197min；LCMS：(ES)m/e 421.17(M+H)。
實例102 9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰 基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於小瓶中之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺(60mg，0.143mmol)中添加碳酸鉀(79mg，0.571mmol)、18-冠-6(3.77mg，0.014mmol)、丙酮(1mL)及1-(溴甲基)-4-氯苯(176mg，0.856mmol)。加熱反應物至80℃持續2小時。使反應混合物濃縮至乾燥，用DMF稀釋，過濾且進行純化。
用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為18.3mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為99%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相 B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.774min；LCMS：(ES)m/e 545.18(M+H)。
表6中之化合物以與實例102所述類似之程序來製備：
實例116 2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9-(吡啶-2-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於小小瓶中之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺(71mg，0.169mmol)中添加三苯基 膦(177mg，0.675mmol)、DIAD(0.131mL，0.675mmol)、THF(1.5mL)及吡啶-2-基甲醇(73.7mg，0.675mmol)。在室溫下攪拌反應物1個半小時。使反應混合物濃縮至乾燥，用DMF稀釋，過濾且進行純化。
用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：5-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9-(吡啶-2-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為6.1mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為88%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.320min；LCMS：(ES)m/e 498.19(M+H)。
實例117 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(1.0mL)中之9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(80mg，0.149mmol)中添加氫化鈉(13.12mg，0.328mmol)。在室溫下攪拌反應物15分鐘，接著添加碘甲烷(0.012mL，0.179mmol)且在15分鐘之後，用水淬滅反應物，用DMF稀釋且分離單及二烷基化產物，且使用以下條件經由製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為5.7mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為94%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.727min；LCMS：(ES)m/e 551.27(M+H)。
實例118 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-N,N-二甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺
使用以下條件經由製備型HPLC純化粗物質(來自實例117)：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-N,N-二甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為3.7mg，且其藉由LCMS分析 之估計純度為96%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.789min；LCMS：(ES)m/e 565.28(M+H)。
實例119 6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(1.0mL)中之6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(220mg，0.416mmol)中添加氫化鈉(36.6mg，0.916mmol)。在室溫下攪拌反應物15 分鐘，接著添加碘甲烷(0.036mL，0.562mmol)。在15分鐘之後，用水淬滅反應物，用DMF稀釋且進行單及二烷基化產物之分離。
用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為5.3mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為94%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.819min
LCMS：(ES)m/e 543.22(M+H)
實例120 6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N,N-二甲基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
使用以下條件經由製備型HPLC純化粗物質(來自實例119)：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N,N-二甲基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺之產量為15.5mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為98%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘 化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.877min；LCMS：(ES)m/e 557.24(M+H)。
實例121 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(3-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲腈
向於小瓶中之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(3-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(62mg，0.121mmol)中添加DCM(1mL)及伯吉斯試劑(Burgess reagent)(28.7mg，0.121mmol)。在室溫下攪拌反應物1/2小時。過濾反應混合物，用DMF稀釋且使用以下條件經由製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：25-100% B，經10分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。用以下條件經由製備型LC/MS進一步純化該物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：35-75% B，經25分鐘，接著在100% B下保持15分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離 份且經由離心蒸發來乾燥。用以下條件經由製備型LC/MS進一步純化該物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：25-65% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(3-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲腈之產量為9.1mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為100%。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
HPLC RT：1.89min；LCMS：(ES)m/e 497.171(M+H)。
實例122 9-(4-氟苯甲基)-2-(3-甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：2-溴-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸(450mg，1.351mmol)及TBTU於DMF(7.5mL)中之混合物中依序添加TEA(0.235mL，1.688mmol)、嗎啉(0.235mL，2.70mmol)。攪拌反應物1小時，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，倒入分液漏斗中且用1N HCl水溶液(1×20mL)、10% LiCl水溶液(2×25mL)及飽和NaCl水溶液(1×25mL)洗滌。使有機層乾燥(Na2SO4)，過濾且真空濃縮，得到固體。將粗產物溶解於少量DCM中且裝入12g ISCO矽膠管柱中，經15分鐘用0%-5% MeOH/DCM之梯度進行溶離，得到2-溴-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(400mg，76%)。MS(ES)402(M+1)。
步驟2：2-溴-9-(4-氟苯甲基)-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
在55℃下加熱2-溴-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(175mg，0.435mmol)、1-(氯甲基)-4-氟苯(0.258mL，2.175mmol)、18-冠-6(10mg，0.435mmol)及K2CO3(241mg，1.740mmol)於丙酮(2mL)中 之混合物12小時。經由矽藻土襯墊過濾反應物且用DCM清洗襯墊。濃縮濾液，且將粗產物溶解於少量DCM中且裝入4g ISCO矽膠管柱中，經10分鐘用5%-100% DCM/EtOAc之梯度進行溶離，得到純2-溴-9-(4-氟苯甲基)-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(50mg，22.5%)。MS(ES)511(M+1)。
步驟3：9-(4-氟苯甲基)-6-(嗎啉-4-羰基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 2基)-9H咔唑4甲醯胺
向2-溴-9-(4-氟苯甲基)-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(50mg，0.098mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(31.1mg，0.122mmol)、乙酸鉀(24.04mg，0.245mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.00mg，4.90μmol於螺旋蓋小瓶中之混合物中添加二噁烷(1mL)。小瓶裝有鐵氟龍襯裡之隔板蓋。在真空下將系統抽成真空(經由來自氮氣/真空歧管之針)且用氮氣回填。重複該程序三次。移除針且密封小瓶且在100℃下加熱2小時。使反應物冷卻且經由矽藻土栓塞過濾，且用DCM(約5mL)清洗矽藻土襯墊。接下來，真空濃縮濾液，得到粗物質9-(4-氟苯甲基)-6-(嗎啉-4-羰基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，其以原樣用於下一偶合步驟。MS(ES)558(M+1)。
步驟4：9-(4-氟苯甲基)-2-(3-甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於螺旋蓋小瓶中之粗物質9-(4-氟苯甲基)-6-(嗎啉-4-羰基)-2- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(25mg，0.045mmol)、4-溴-3-甲基異噁唑(10.90mg，0.067mmol)或4-碘-5-甲基異噁唑(14.06mg，0.067mmol)與PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.831mg，2.242μmol)之混合物中依序添加THF(0.5mL)、3N磷酸三鉀水溶液(0.037mL，0.112mmol)。小瓶裝有鐵氟龍襯裡之隔板帽且在真空下抽成真空(經由來自氮氣/真空歧管之針)且用氮氣回填。重複該程序三次。移除針且密封小瓶且在70℃下加熱6小時。使反應物冷卻且用1.5mL DMF稀釋。經由0.45微米耐綸膜針筒過濾器過濾混合物且使用以下條件經製備型HPLC純化：Waters XBridge C18管柱，19×250mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：10-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min，得到9-(4-氟苯甲基)-2-(3-甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(8mg，38%)。MS(ES)523(M+1)。HPLC滯留時間為1.42分鐘。
分析型管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.25(s,1H),8.57(d,J=1.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.96(d,J=1.2Hz,1H),7.77(d,J=8.5Hz,2H),7.57(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.54(d,J=1.2Hz,1H),7.28(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),7.16-7.10(m,2H),5.80(s,2H),3.66(br.s.,4H),3.57(br.s.,4H),2.44(s,3H)。
實例123 9-(4-氟苯甲基)-2-(5-甲基異噁唑-4-基)-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
使用與製備實例121所述相同之條件使粗物質9-(4-氟苯甲基)-6-(嗎啉-4-羰基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(25mg，0.045mmol)與4-碘-5-甲基異噁唑(14.06mg，0.067mmol)反應產生9-(4-氟苯甲基)-2-(5-甲基異噁唑-4-基)-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(13mg，57%)。MS(ES)513(M+1)。HPLC滯留時間為1.47分鐘。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4/CDCl3)δ 8.65(br.s,1H),8.58(br.s,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.59-7.54(m,3H),7.14(dd,J=8.4,5.4Hz,2H),6.99(t,J=8.7Hz,2H),5.66(s,2H),3.80(br.s.,8H),2.58(s,3H)。
實例124 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(4-氟苯甲基)-N-丙基-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：7-溴-9H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
於40ml反應小瓶中添加於THF(6mL)中之7-溴-3-(乙氧羰基)-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-5-甲酸(0.752g，2.053mmol)得到溶液，經15分鐘使其冷卻至0℃。經3分鐘緩慢添加2,2,2-三氯乙醯亞胺酸第三丁酯(0.735mL，4.11mmol)。在0℃下攪拌反應物15分鐘。接著添加醚合三氟化硼(0.026mL，0.205mmol)。使反應物隨水浴升溫而升溫至室溫隔夜。在18小時之後，反應混合物澄清。向此溶液中添加NaHCO3(0.863g，10.27mmol)固體且攪拌反應物30分鐘。接著經Na2SO4過濾反應物且用THF(50ml)洗滌。真空濃縮濾液且藉由急驟層析(ISCO)使用MeOH/DCM作為溶離劑來純化。在溶離份濃縮之後，收集7-溴-9H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯(3)(0.32g，37%)。LC-MS(M+1=423)。
步驟2：乙基7-溴-9H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
在40ml反應小瓶中添加THF(100ml)、DDQ(2.139g，9.23mmol)及7-溴-2,3,4,9-四氫-1H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯(1.500g，3.55mmol)。回流90分鐘。LCMS展示所有產物及DDQ副產物。使反應物濃縮至乾燥，且接著用飽和稀碳酸氫鈉溶液稀釋。攪拌時開始沈澱白色固體。濾出固體，依序用水、乙醚洗滌。收集呈白色固體狀之乙基7-溴-9H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯(0.95g， 65%)。LC-MS(M+1=419)。
步驟3：7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
向7-溴-9H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯(0.500g，1.195mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(0.347g，1.554mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.039g，0.060mmol)中添加3.0M磷酸鉀溶液(1.195ml，3.59mmol)及THF(3.98ml)。用鐵氟龍襯裡之帽蓋給反應物加蓋且用氮氣脫氣3次且在65℃下加熱30分鐘。完全反應。接著使反應物濃縮，溶解於水(75ml)中且濕磨20分鐘。濾出固體，用水洗滌且經由空氣流乾燥隔夜。收集呈發白固體狀之產物(0.48g，92%)。LC-MS(M+1=435)。
步驟4：7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
向7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯(0.455g，1.047mmol)中添加丙酮(1.0mL)、碳酸鉀(0.579g，4.19mmol)、10mg 18-冠-6及1-(氯甲基)-4-氟苯(0.227g，1.571mmol)。使反應物加熱至80℃持續2小時。接著使反應物濃縮至乾燥。 向殘餘物中添加乙酸乙酯/水且分離各層。用乙酸乙酯萃取水溶液2次。收集有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於2ml DCM中且經24g ISCO管柱使用0-100%乙酸乙酯/庚烷純化。在溶離份濃縮之後，收集呈澄清油狀之7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯(0.495g，87%)。LC-MS(M+1=543)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.54(d,J=1.1Hz,1H),8.23(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.38(dd,J=8.8,5.5Hz,1H),7.20(dd,J=9.0,5.3Hz,2H),7.11-6.99(m,2H),5.76(s,2H),4.46(q,J=7.1 Hz,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),1.83-1.75(m,9H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟5：5-(第三丁氧羰基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-3-甲酸
向40ml反應小瓶中添加7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯(0.350g，0.645mmol)、THF、MeOH及20% NaOH(0.645g，3.23mmol)溶液。在75℃下加熱反應物4小時。LC展示完全發生皂化。移除揮發物且將冰添加至燒瓶中。用濃HCl酸化懸浮液且過濾固體且用水反覆洗滌。在空氣流下使濾餅乾燥隔夜。收集呈白色固體狀之5-(第三丁氧羰基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-3-甲酸(0.13g，39%)。LC-MS(M+1=515)。
步驟6：2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9- (4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲酸第三丁酯
向於DMF(5.0mL)中之5-(第三丁氧羰基)-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-3-甲酸(250mg，0.486mmol)中添加HCTU(628mg，1.579mmol)、DMAP(193mg，1.579mmol)及3-氟氮雜環丁烷1.0鹽酸鹽(176mg，1.579mmol)。在1小時之後LCMS展示完全反應。添加水且形成白色沈澱。濾出固體且收集。接著將固體溶解最小量之DCM中且經24g ISCO管柱使用0-100%乙酸乙酯/庚烷純化。在溶離份濃縮之後，收集呈白色固體狀之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲酸第三丁酯(0.105g，38%)。LC-MS(M+1=572)。
步驟7：2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲酸
向2打蘭(dram)小瓶中添加2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲酸第三丁酯(0.095g，0.166mmol)、DCM(1mL)及TFA(0.128mL，1.662mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。LC展示完全轉化成產物。濃縮反應物，用2ml乙醚稀釋且過濾，得到呈淺棕色固體狀之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6- (3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲酸(0.081g，95%)。LC-MS(M+1=516)。
步驟8：2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(4-氟苯甲基)-N-丙基-9H-咔唑-4-甲醯胺
向於DMF(1mL)中之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲酸(0.020g，0.039mmol)中添加HCTU(0.035g，0.087mmol)、DMAP(10.66mg，0.087mmol)及丙-1-胺(8.34mg，0.087mmol)。在1小時之後LCMS展示完全反應。接著濃縮反應物，用MeOH稀釋，且經由0.45μm耐綸膜針筒過濾器過濾。接下來，使用以下條件下經由製備型LC/MS純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×150mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：5-100% B，經15分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(4-氟苯甲基)-N-丙基-9H-咔唑-4-甲醯胺(10.9mg，49%)。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。注射1條件：HPLC滯留時間=1.76min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子：移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法b)。MS(ES)：m/z=557[M+H]+。注射2條件：HPLC滯留時間=1.76min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著 在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法c)。MS(ES)：m/z=557[M+H]+。
表7中所列舉之化合物係使用與實例124相同之程序在最終步驟中用適當胺反應物來製備。
實例130 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(甲基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸
向7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(1.000g，2.77mmol)中添加丙酮(1.0mL)、碳酸鉀(1.531g，11.07mmol)、18-冠-6(0.073g，0.277mmol)及(溴甲基)苯(0.710g，4.15mmol)。使反應物加熱至80℃持續2小時。在2小時之後LCMS展示起始物質消耗。接著使反應物濃縮至乾燥。使用水(20ml)/THF(50ml)/MeOH(10ml)將所得物質9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸乙酯轉移至250ml圓底燒瓶中。向溶液中添加10ml 25% NaOH溶液。接著使反應物回流4小時。LC展示完全發生皂化。移除揮發物且將冰添加至燒瓶中。用濃HCl酸化懸浮液且過濾固體且用水反覆洗滌。在空氣流下使濾餅乾燥隔夜。收集呈白色固體狀之9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸(1.05g，90%)。LC-MS(M+1=423)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.05(s,1H),8.20(br.S.,1H),8.11-8.01(m,2H),7.81(br.S.,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.34-7.20(m,3H),7.13(d,J=7.0Hz,2H),5.78(s,2H)。
步驟2：9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-基胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯
使9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸(0.170g，0.402mmol)與分子篩4A(0.100g，0.402mmol)於二噁烷(2.008ml)中混合。向混合物中添加Et3N(0.138ml，0.992mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.214ml，0.992mmol)。在55℃下攪拌混合物2小時。LCMS展示形成異氰酸酯(OMe加合物)。接下來，將(4-甲氧基苯基)甲醇(0.277g，2.008mmol)添加至混合物中，且在80℃下攪拌反應物16小時。LCMS展示形成所需產物。使混合物濃縮，用DCM稀釋且經24g ISCO管柱使用0-100%乙酸乙酯/庚烷純化。在溶離份濃縮之後，收集呈灰白色固體狀之9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-基胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯(0.19g，85%)。LC-MS(M+1=522)。
步驟3：9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-基(甲基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯
向40ml反應小瓶中添加(9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯(0.095g，0.170mmol)、Cs2CO3(0.166g，0.510mmol)及丙酮(2.5ml)。使反應物冷卻至5℃且經由注射器添加碘甲烷(0.011ml，0.179mmol)。在5℃下攪拌反應物1小時，且接著 在室溫下攪拌隔夜。LC展示10%轉化。接下來，在50℃下攪拌反應物3小時。LC展示30%轉化。再添加MeI且在50℃下加熱反應物持續1小時。LC展示70%單烷基化產物以及二烷基化醯胺。使反應物濃縮，用水稀釋且濾出淺黃色固體，且收集呈單及二烷基化產物之混合物形式之9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-基(甲基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯(0.060g，62%)。LC-MS(M+1=573)。
步驟4：9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基(甲基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯
向(9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-基)(甲基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯(0.490g，0.856mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(0.191g，0.856mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.558g，0.856mmol)中添加3.0M磷酸鉀溶液(0.856ml，2.57mmol)及THF(2.85ml)。用鐵氟龍襯裡之帽蓋給反應物加蓋且脫氣。接下來，在65℃下加熱反應物30分鐘，之後判定完全反應。使反應物濃縮，溶解於水(75ml)中且濕磨20分鐘。濾出固體，用水洗滌且經由空氣流乾燥隔夜。收集呈灰白色固體狀之產物(0.42g，83%)。LC-MS(M+1=589)。
步驟5：9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(甲基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向20ml反應小瓶中逐滴添加(9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)(甲基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯(0.040g，0.068mmol)、DCM(1mL)、苯甲醚(0.074mL，0.680mmol)及TFA(0.052mL，0.680mmol)。在室溫下攪拌反應物15分鐘。LCMS展示完全轉化成產物。使樣品濃縮且與10ml 7N NH3/MeOH一起攪拌15分鐘。添加乙醚且濕磨固體隔夜。在過濾之後，收集棕褐色固體且用乙醚洗滌。經由空氣流乾燥固體2小時，得到9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(甲基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.024g，83%)LC-MS(M+1=425)。
實例131 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(N-甲基乙醯胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向2打蘭小瓶中逐滴添加9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(甲基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.040g，0.094mmol)、DCM(0.5mL)、吡啶(0.037mL，0.471mmol)及乙醯氯(0.074mL，0.942mmol)。在室溫下攪拌反應物10分鐘，接著用1N HCl稀釋且用DCM萃取2次。收集有機物且經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用以下條件經由製備型HPLC純化該粗產物：管柱：Waters XBridge C18，19×150 mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：5-100% B，經15分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(N-甲基乙醯胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.8mg,1.7%).使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：HPLC滯留時間=1.49min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法b)。MS(ES)：m/z=467[M+H]+。
注射2條件：HPLC滯留時間=1.46min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法c)。MS(ES)：m/z=467[M+H]+。
表8所列舉之化合物係使用與製備化合物131所概述相同之程序來製備。
實例134 6-(乙醯基(2-氟乙基)胺基)-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
以上標題化合物根據製備(131)所述之條件由2-氟-乙基溴來製備。在80℃之溫度下反應2小時。使用以下條件經由製備型LCMS純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到6-(乙醯基(2-氟乙基)胺基)-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(3.6mg，15.7%)。(HPLC滯留時間=1.64min方法b) 。MS(ES)：m/z=499[M+H]+。
實例135 6-胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯
向(9-苯甲基-7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯(0.500g，0.895mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(0.260g，1.164mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.029g，0.045mmol)中添加3.0M磷酸鉀溶液(0.895ml，2.69mmol)及THF(2.98ml)。用鐵氟龍襯裡之帽蓋給反應物加蓋且脫氣且在65℃下加熱30分鐘。接著使反應物濃縮，溶解於水(75ml)中且濕磨20分鐘。濾出固體，用水洗滌且經由空氣流乾燥隔夜。收集呈灰白色固體狀之產物(0.475g，92%)。LC-MS(M+1=575)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.68-9.52(m,1H),8.54(s,1H),8.03(br.s.,1H),7.75-7.58(m,3H),7.49(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=8.8Hz,2H),7.31-7.14(m,6H),6.96(d,J=8.6Hz,2H),5.71(s,2H),5.09(s,2H),3.84-3.71(m,3H),2.42(s,3H),2.24(s,3H)。
步驟2：6-胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向20ml反應小瓶中逐滴添加(9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯(0.600g，1.044mmol)、DCM、苯甲醚(1.141mL，10.44mmol)及TFA(0.804mL，10.44mmol)。在室溫下攪拌反應物15分鐘。LCMS展示完全轉化成產物。使樣品濃縮且與10ml 7N NH3/MeOH一起攪拌15分鐘。添加乙醚且濕磨固體隔夜，且濾出呈淺棕色固體狀之6-胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.378g，88%)。(HPLC滯留時間=1.498min.方法b)。MS(ES)：m/z=411[M+H]+。
實例136 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-氟乙基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向2打蘭小瓶中添加6-胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.020g，0.049mmol)、1-溴-2-氟乙烷(0.012g，0.097mmol)、碳酸鈉(0.021g，0.195mmol)及DMF(1mL)。在80℃下攪拌反應物2小時。接著使反應物濃縮，用DMSO(1.5ml)稀釋且使用以下條件下經由製備型LCMS純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需 產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(2-氟乙基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(4.3mg，19%).使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：HPLC滯留時間=1.674min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法b)。MS(ES)：m/z=457[M+H]+。
注射2條件：HPLC滯留時間=1.357min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法c)。MS(ES)：m/z=457[M+H]+。
表9所列舉之化合物係使用與以上合成化合物136所概述相同之程序來製備。
實例142 6-乙醯胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向2打蘭小瓶中逐滴添加6-胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.015g，0.037mmol)、DCM(0.5mL)、吡啶(0.014g，0.183mmol)及乙醯氯(8.61mg，0.110mmol)。在室溫下攪拌反應物10分鐘，接著濃縮至乾燥。用DMSO稀釋殘餘物，經由0.45μm耐綸膜針筒過濾器過濾。用以下條件經由製備型LCMS純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：10-100% B，經10分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。使用以下條件經由製備型LCMS進一步純化該物質：管柱： Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：20-60% B，經25分鐘，接著在60% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到6-乙醯胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(7.0mg,41%)。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：HPLC滯留時間=1.410min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法b)。MS(ES)：m/z=453[M+H]+。
注射2條件：HPLC滯留時間=1.400min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法c)。MS(ES)：m/z=453[M+H]+。
表10中所列舉之化合物係使用相同之程序用適當酸氯化物、胺甲醯氯或磺醯氯來製備。
實例150 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯
使7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-甲酸(0.450g，1.351mmol)與4A分子篩(0.100g，1.351mmol)於二噁烷(10ml)中混合。向混合物中添加Et3N(0.465ml，3.34mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.721ml，3.34mmol)。接著在55℃下攪拌混合物2小時。LCMS展示形成異氰酸酯(OMe加合物)。接下來，將(4-甲氧基苯基)甲醇(0.933g，6.75mmol)添加至混合物中，且在80℃下持續攪拌16小時。LCMS展示形成所需產物。經由矽藻土過濾混合物且用DCM/MeOH洗滌，且接著濃縮。向此殘餘物中添加水及DCM，且分離各層。經Na2SO4乾燥有機物，過濾且濃縮。將粗物質(7-溴-5-胺甲醯基-9H-咔唑-3-基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯添加至40ml反應小瓶中且添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(0.362g，1.621mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.044g，0.068mmol)、THF(10mL)及3.0M磷酸鉀溶液(1.351mL，4.05mmol)。給混合物加蓋且用氮氣泵抽/沖洗3次。接著在65℃下加熱反應物1小時。LC展示完全反應。使混合物濃縮，用DCM及水稀釋，且分離各層。收集有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用DCM稀釋粗殘餘物且經40g ISCO管柱使用0-100%乙酸乙酯/庚烷純化。在溶離份濃縮之後，收集呈灰白色固體狀之產物(0.44g， 67%)。LC-MS(M+1=485)。
步驟2：6-胺基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向40ml反應小瓶中逐滴添加(5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基)胺基甲酸4-甲氧基苯甲酯(0.100g，0.206mmol)、DCM、苯甲醚(0.022mL，0.206mmol)及TFA(0.016mL，0.206mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，且接著濃縮。用1ml NH3/MeOH處理苯胺且濃縮。接下來，使粗產物懸浮於乙醚中且攪拌15分鐘。濾出棕褐色固體且用乙醚洗滌。在乾燥之後，收集呈淺棕色固體狀之6-胺基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.051g，77%)。LC-MS(M+1=321)。
步驟3：2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向2打蘭小瓶中添加6-胺基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.240g，0.749mmol)、DCM(1mL)、吡啶(0.296g，3.75mmol)及氯甲酸3-氯丙酯(0.129mg，0.824mmol)。在室溫下攪拌反應物0.5小時。接著用DCM稀釋反應物且依序用水、鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機物，過濾且濃縮。向於2打蘭小瓶中之殘餘物中添加丙酮(1mL)及碳酸鉀(0.414g，3.00mmol)。密封反應物且在75℃下加熱隔夜。接下來，使混合物濃縮，用DMSO稀釋，過濾且藉由HPLC使用40-100% MeOH/水(溶劑A(90%水、10%甲醇、0.1%TFA)、溶劑B(10%水、90%甲醇、0.1%TFA)，梯度為12分鐘，運作16分鐘，25mL/min)純化。在經由旋轉蒸發濃縮溶劑之後，獲得呈棕褐色固體狀之產物(75.0mg，25%)。藉由LCMS測定最終純度。注射條件：HPLC 滯留時間=0.64min.，管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分鐘。流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法f)，MS(ES)：m/z=405[M+H]+。
實例151 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(4-氟苯甲基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.013g，0.033mmol)中添加丙酮(1.0mL)、碳酸鉀(0.018g，0.132mmol)、18-冠-6(0.869mg，3.29μmol)及1-(氯甲基)-4-氟苯(9.51mg，0.066mmol)。在80℃下加熱反應物2小時。LCMS展示起始物質消耗。使反應物濃縮至乾燥。接下來，添加1ml DMSO且經由玻璃料過濾混合物。藉由HPLC使用40-100% MeOH/水(溶劑A(90%水、10%甲醇、0.1%TFA)、溶劑B(10%水、90%甲醇、0.1%TFA)，梯度為12分鐘，運作16分鐘，25mL/min)純化溶液。在經由旋轉蒸發濃縮溶劑之後，獲得呈白色固體狀之產物(8.0mg，47%)。藉由LCMS注射測定最終純度。注射條件：HPLC滯留時間=0.83min.，管柱：Waters Acquity SDS BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經2.20分 鐘。流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法f)，MS(ES)：m/z=513[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.33(d,J=2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.77(d,J=1.3Hz,1H),7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.46(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.34-7.23(m,3H),7.17-7.07(m,2H),5.76(s,2H),4.40(t,J=5.3Hz,2H),3.70(t,J=6.2Hz,2H),2.45(s,3H),2.26(s,3H),2.22-2.11(m,2H)。
實例152 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(4-氟苯甲基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
以上標題化合物係根據製備化合物150所述之條件由2-氯乙基氯甲酸酯來製備。用以下條件經由製備型LCMS純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；梯度：15-50% B，經25分鐘，接著在100% B下保持10分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥(7.2mg，28%)。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：HPLC滯留時間=1.621min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法b)。MS(ES)：m/z=499 [M+H]+。
注射2條件：HPLC滯留時間=1.617min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法c)。MS(ES)：m/z=499[M+H]+。
實例153 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
以上標題化合物係根據製備化合物150所述之條件由氯甲酸3-氯-2,2-二甲基丙酯來製備。使用以下條件經由製備型LCMS純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經10分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥(14.6mg，51%)。使用兩種分析型LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：HPLC滯留時間=1.640min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫 度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法b)。MS(ES)：m/z=541[M+H]+。
注射2條件：HPLC滯留時間=1.640min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法c)。MS(ES)：m/z=541[M+H]+。
實例154 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：7-溴-5-(乙基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸
向7-溴-5-(乙基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸乙酯(0.440g，1.130mmol)中添加水(2ml)/THF(5ml)/MeOH(1ml)。接下來，添加1ml 20% NaOH溶液。在70℃下加熱反應物4小時。LC展示完全發生皂化。移除揮發物且將冰添加至燒瓶中。用濃HCl酸化懸浮液，且過濾固體且用水反覆洗滌。在空氣流下使濾餅乾燥隔夜。收集呈灰白色固體狀之產物(0.36g，88%)。LC-MS(M+1=362)。
步驟2：2-溴-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
使7-溴-5-(乙基胺甲醯基)-9H-咔唑-3-甲酸(0.250g，0.692mmol)與4A分子篩(0.100g，0.692mmol)於二噁烷(3mL)中混合。向混合物中添加Et3N(0.238ml，1.710mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.370ml，1.710mmol)。在55℃攪拌混合物2小時。LCMS顯示形成異氰酸酯(OMe加合物)。接下來，添加3-氯丙-1-醇(0.327g，3.46mmol)，且在80℃攪拌混合物16小時。LCMS顯示形成所需產物。混合物經矽藻土過濾且用DCM/MeOH洗，且接著濃縮。向所得殘餘物中添加碳酸鉀(0.383g，2.77mmol)及丙酮(7mL)。接下來，在80℃加熱反應物(黃色懸浮液)24小時。使反應物濃縮，用20ml水稀釋，且濾出固體及用水洗，得到呈灰白色固體之2-溴-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.19g，66%)，其未經純化即用於後續步驟中。LC-MS(M+1=417)。
步驟3：2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
在40ml反應小瓶中用THF(5mL)稀釋2-溴-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.300g，0.721mmol)。接著添加3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(0.193g，0.865mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.023g，0.036mmol)及3.0M磷酸鉀溶液(0.721mL，2.162mmol)。混合物加蓋且用氮氣泵抽/沖洗3次。接下來，在65℃加熱反應物1小時。LC顯示完全 反應。使混合物濃縮，用DCM及水稀釋，且分離各層。收集有機物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。用DCM(1.5ml)稀釋粗殘餘物且經24g ISCO管柱使用0-15%甲醇/DCM純化。在溶離份濃縮之後，收集呈灰白色固體之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.090g，29%)。使用兩種分析LC/MS注射來測定最終純度。
注射1條件：HPLC滯留時間=1.110min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：具有10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：具有10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著100% B保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法b)。MS(ES)：m/z=433[M+H]+。
注射2條件：HPLC滯留時間=1.120min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：5：95乙腈：具有0.05% TFA之水；移動相B：95：5乙腈：具有0.05% TFA之水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著100% B保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法c)。MS(ES)：m/z=433[M+H]+。
實例155 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-9-(4-氟苯甲基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.020g，0.046mmol)中添加丙酮(1.0mL)、碳酸鉀(0.026g，0.185mmol)、18-冠-6(1.222mg，4.62μmol)及1-(溴甲基)-4-氯苯(0.019g，0.092mmol)。接著在80℃下加熱反應物2小時。LCMS展示起始物質消耗。接下來，使反應物濃縮至乾燥。用DMSO稀釋殘餘物，且經由0.45μm耐綸膜針筒過濾器過濾。使用以下條件經由製備型LCMS純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：25-65% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-乙基-9-(4-氟苯甲基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(0.6mg，2.2%)。使用單一分析型LCMS注射測定最終純度。注射1條件：HPLC滯留時間=1.590min.，管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。(HPLC滯留時間方法b)。MS(ES)：m/z=541[M+H]+。
表11中所列舉之以下化合物使用與製備化合物150至155中所概述相同之程序使用適當溴甲苯或氯甲苯來製備。
實例174 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(1,1-二氧離子基-2-異噻唑啶基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向6-胺基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(20mg，0.047mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加TEA(0.020mL，0.140mmol)，之後添加3-氯丙烷-1-磺醯氯(8.51μl，0.070 mmol)。攪拌反應物30分鐘且真空濃縮，得到粗物質6-(3-氯丙基磺醯胺基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺。MS(EI)569(M+1)。
將粗物質再溶解於DMF(0.5mL)中且添加碳酸銫(30.4mg，0.093mmol)。接著在75℃下加熱混合物2小時，冷卻至室溫，用DMF(1.5mL)稀釋且經由0.45μM耐綸膜針筒過濾器過濾。使用以下條件經製備型HPLC純化粗物質：Waters XBridge C18，19×250mm，5-μm粒子管柱；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：0-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min，得到2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(1,1-二氧離子基-2-異噻唑啶基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(12.5mg，0.023mmol，產率為50.3%)。MS(EI)533(M+1)。HPLC滯留時間為1.70分鐘。
使用以下條件進行純度評定：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,J=1.7Hz,1H),8.14(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.70(br.s.,1H),7.49(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.27-7.21(m,2H),7.11(t,J=8.9Hz,2H),5.74(s,2H),3.77(s,2H),3.49(t,J=7.6Hz,2H),2.43(br.m,5H),2.24(s,3H)。
實例175 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(1,1-二氧離子基-1,2-硫氮雜環己烷-2-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
根據以上合成實例174所用之程序由6-胺基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺及4-氯丁烷-1-磺醯氯製備產物，產率為64%。MS(EI)547(M+1)。HPLC滯留時間為1.80分鐘。
使用以下條件進行純度評定：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=1.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.78(s,1H),7.75-7.72(m,2H),7.47(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.33(d,J=1.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.5,6.1Hz,2H),7.12(t,J=9.2Hz,2H),5.76(s,2H),3.72-3.64(m,2H),3.34-3.28(m,2H),2.44(s,3H),2.26(s,3H),2.21(br.s.,2H),1.92-1.85(m,2H)。
實例176 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：3-胺基-5-溴苯甲酸甲酯
向3-胺基-5-溴苯甲酸(2g，9.26mmol)於乙醚(30mL)及甲醇(5.00mL)中之溶液中添加TMS-重氮甲烷(於己烷中2.0M)(5.55mL，11.11mmol)。在室溫下攪拌反應物約1小時15分鐘，接著用AcOH淬滅且濃縮。將反應混合物轉移至含有飽和NaHCO3水溶液(25mL)之分液漏斗中。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色固體狀之3-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(2.1g，9.13mmol，產率為99%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)與所需產物一致。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.17(dd,J=2.2,1.5Hz,1H),7.14(t,J=1.7Hz,1H),6.97(t,J=2.1Hz,1H),5.73(s,2H),3.82(s,3H)。
LCMS(ESI)m/e 231.9((M+H)+，C8H9BrNO2之計算值為231.1)。
步驟2：3-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯
向3-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(2.1g，9.13mmol)及(3,5-二甲基異噁唑-4-基)酸(1.415g，10.04mmol)於THF(35mL)中之懸浮液中添加磷酸三鉀(於H2O中3M)(9.13mL，27.4mmol)。用氮氣使溶液脫氣。添加PdCl2(dppf)(0.334g，0.456mmol)且在70℃下在壓力小瓶中加熱混合物3小時。LCMS表明形成所需產物。將反應混合物轉移至含有飽和NaHCO3水溶液(25mL)之分液漏斗中。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水層。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。
藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0%→60%乙酸乙酯；80g管柱)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之3-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(2.0g，8.12mmol，產率89%)。
LCMS(ESI)m/e 247.0((M+H)+，C13H15N2O3之計算值為247.1)。
步驟3：3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-((4-甲氧基苯基)胺基)苯甲酸甲酯
向1-溴-4-甲氧基苯(0.228ml，1.827mmol)、3-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(0.300g，1.218mmol)於甲苯(8.12ml)中之懸浮液中添加Cs2CO3(0.794g，2.436mmol)。用鼓泡氮氣使懸浮液脫氣2分鐘。添加XPhos預催化劑(0.048g，0.061mmol)且將反應混合物加熱至100℃持續24小時。
LCMS指示形成所需產物並且有一些未反應之起始物質。將反應混合物轉移至含有飽和NaHCO3水溶液(25mL)之分液漏斗中。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0%→60%乙酸乙酯；40g管柱)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-((4-甲氧基苯基)胺基)苯甲酸甲酯(230mg，0.653mmol，產率53.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.24(s,1H),7.50-7.43(m,1H),7.21(s,1H),7.12(d,J=8.8Hz,2H),7.07-7.03(m,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),3.84(s,3H),3.75(s,3H),2.41(s,3H),2.22(s,3H)。
LCMS(ESI)m/e 353.2((M+H)+，C20H21N2O4之計算值為353.2)。
步驟4：2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲酸甲酯
在對空氣敞開之小瓶中將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-((4-甲氧基苯基)胺基)苯甲酸甲酯(170mg，0.482mmol)、K2CO3(13.33mg，0.096mmol)及乙酸鈀(II)(21.66mg，0.096mmol)於特戊酸(1680μl，14.47mmol)中之混合物加熱至110℃持續18小時。LCMS表明起始物質消耗且形成所需產物。
用二氯甲烷稀釋反應混合物且轉移至含有飽和NaHCO3水溶液(20mL)之分液漏斗中。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。
藉由矽膠管柱層析(於己烷中之0%→80%乙酸乙酯；24g管柱)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲酸甲酯(70mg，0.200mmol，產率為41.4%)。
使用2D-NMR及13C-NMR之NMR研究確定所需產物僅為所獲得之區域異構體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.57(s,1H),8.25(d,J=2.6Hz,1H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),4.06-3.99(m,3H),3.86(s,3H),2.47(s,3H),2.29(s,3H)。
LCMS(ESI)m/e 351.1((M+H)+，C20H19N2O4之計算值為351.1)。
步驟5：2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲酸甲酯
向冷卻至0℃之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲酸甲酯(30mg，0.086mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加NaH(於礦物油中60%)(5.14mg，0.128mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。混合物變為暗紅色。使混合物冷卻至0℃且添加(1-溴乙基)苯(0.017mL，0.128mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。LCMS指示形成所需產物。
使反應物冷卻至0℃且用NH4Cl溶液淬滅。將反應混合物收入含有氯化銨溶液(10mL)之分液漏斗中。用EtOAc(2×10mL)萃取水層。將反應混合物收入含有氯化銨溶液(10mL)之分液漏斗中。用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲酸甲酯(37mg，0.081mmol，產率為95%)。
LCMS(ESI)m/e 455.1((M+H)+，C28H27N2O4之計算值為455.2)。
步驟6：2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲酸
在室溫下攪拌2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲酸甲酯(37mg，0.081mmol)及NaOH(0.163mL， 0.163mmol)於甲醇(2mL)及水(0.400mL)中之混合物3小時。LCMS表明形成所需產物。
蒸發溶劑且真空乾燥殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲酸(35mg，0.079mmol，產率為98%)。
LCMS(ESI)m/e 441.2((M+H)+，C27H25N2O4之計算值為441.2)。
步驟7：2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲酸(35mg，0.079mmol)、EDC(60.9mg，0.318mmol)及HOBT(48.7mg，0.318mmol)於THF(2mL)及DCM(0.400mL)中之溶液中添加氫氧化銨(0.019mL，0.477mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。LCMS表明起始物質消耗且形成所需產物。蒸發溶劑且將水添加至殘餘物中。收集所形成之沈澱且乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(30mg，0.067mmol，產率為84%)。
LCMS(ESI)m/e 440.3((M+H)+，C27H26N3O3之計算值為440.2)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.09(d,J=2.4Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.34(d,J=2.2Hz,2H),7.32(s,2H),7.23(d,J=1.3Hz,1H),7.15(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.03(d,J=1.3Hz,1H),6.10(q,J=7.0Hz,1H),3.96(s,3H),2.27(s,3H),2.12(s,3H),2.00(d,J=7.0Hz,3H)。
HPLC純度：10% B→100% B，C18 XBridge，3.0×150mm，3.5 μm，0.5mL/min；在220nM下為98.9%；在254nM下為99.5%
HPLC純度：10% B→100% B，Phenyl XBridge，3.0×150mm，3.5μm，0.5mL/min；在220nM下為98.1%；在254nM下為99.2%
溶劑A-具有0.05% TFA之95/5水/MeCN
溶劑B-具有0.05% TFA之5/95水/MeCN
實例177 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲酸甲酯
向冷卻至0℃之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲酸甲酯(40mg，0.114mmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加NaH(於礦物油中60%)(6.85mg，0.171mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌15分鐘。混合物變為暗紅色。使混合物冷卻至0℃且添加(溴甲基)苯(29.3mg，0.171mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。LCMS指示形成所需產物。使反應物冷卻至0℃且用NH4Cl溶液淬滅。用鹽水(5mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲酸甲酯(40mg，0.091mmol，產率為80%)。
LCMS(ESI)m/e 441.3((M+H)+，C27H25N2O4之計算值為441.2)。
步驟2：9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲酸
在室溫下攪拌9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲酸甲酯(40mg，0.091mmol)及NaOH(1N)(0.182mL，0.182mmol)於甲醇(2mL)中之混合物2小時。LCMS表明形成所需產物。蒸發溶劑且真空乾燥殘餘物，得到9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲酸(38mg，0.089mmol，產率為98%)作為所需產物。
LCMS(ESI)m/e 427.3((M+H)+，C26H23N2O4之計算值為427.2)。
步驟3：9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲醯胺
向9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲酸(38mg，0.089mmol)、EDC(68.3mg，0.356mmol)及HOBT(54.6mg，0.356mmol)於THF(2mL)及DCM(0.400mL)中之溶液中添加氫氧化銨(0.021mL，0.535mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。LCMS表明起始物質消耗且形成所需產物。蒸發溶劑且將水添加至殘餘物中。收集所形成之沈澱且乾燥，得到呈灰白色固體狀之9-苯甲基-2- (3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲醯胺(30mg，0.068mmol，產率為76%)。
LCMS(ESI)m/e 426.3((M+H)+，C26H24N3O3之計算值為426.2)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)與所需產物一致。
HPLC純度：10% B→100% B，C18 xbridge，3.0×150mm，3.5μm，0.5mL/min；在220nM下為95.8%；在254nM下為99.5%
HPLC純度：10% B→100% B，phenyl xbridge，3.0×150mm，3.5μm，0.5mL/min；在220nM下為100%；在254nM下為99.8%
溶劑A-具有0.05% TFA之95/5水/MeCN
溶劑B-具有0.05% TFA之5/95水/MeCN
實例178 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-羥基-9H-咔唑-4-甲醯胺
在-78℃下向9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲醯胺(10mg，0.024mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加三溴化硼(於DCM中1M)(0.026mL，0.026mmol)。在-78℃下攪拌混合物15分鐘。LCMS指示起始物質並未轉化成所需產物。再添加三溴化硼(於DCM中1M)(0.026mL，0.026mmol)且在-78℃下再攪拌反應物15分鐘。LCMS指示起始物質並未轉化成所需產物。使混合物升溫至0℃。在攪拌30分鐘之後，LCMS展示起始物質轉化成所需產品。在0℃下用飽和NaHCO3溶液淬滅反應物。將反應混合物轉移至含有飽和NaHCO3水溶液(15mL)之分液漏斗中。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃 縮，得到呈黃色固體狀之9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-羥基-9H-咔唑-4-甲醯胺(9mg，0.021mmol，產率為90%)。
LCMS(ESI)m/e 412.2((M+H)+，C25H22N3O3之計算值為412.2)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)-7.86(d,J=2.4Hz,1H),7.44(dd,J=5.2,3.6Hz,2H),7.27-7.21(m,4H),7.15(d,J=1.8Hz,1H),7.13(s,1H),7.06(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),5.64(s,2H),2.38(s,3H),2.22(s,3H)。
HPLC純度：10% B→100% B，C18 xbridge，3.0×150mm，3.5μm，0.5mL/min；在220nM下為95.5%；在254nM下為95.8%
HPLC純度：10% B→100% B，phenyl xbridge，3.0×150mm，3.5μm，0.5mL/min；在220nM下為97.5%；在254nM下為97.6%
溶劑A-具有0.05% TFA之95/5水/MeCN
溶劑B-具有0.05% TFA之5/95水/MeCN
實例179 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺-對映異構體1
向2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲酸(35mg，0.079mmol)、EDC(60.9mg，0.318mmol)及HOBT(48.7mg，0.318mmol)於THF(2mL)及DCM(0.400mL)中之溶液中添加氫氧化銨(0.019mL，0.477mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。LCMS表明起始物質消耗且形成所需產物。蒸發溶劑且將水添加至殘餘物中。收集所形成之沈澱且乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-(3,5-二 甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(30mg，0.067mmol，產率為84%)。
藉由製備型SFC層析(Berger SFC MGII，對掌性AD-H 25×3cm ID，5μm，80/20 CO2/MeOH，85mL/min)解析20mg外消旋體。使含有所需產物之溶離份濃縮，真空乾燥隔夜得到呈無色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺-對映異構體1(4.5mg，22.2%)。
分析型SFC層析：(Berger分析型SFC，對掌性AD-H 250×4.6mm ID，5μm，80/20 CO2/MeOH，2mL/min)。RT：8.827min。
LCMS(ESI)m/e 440.2((M+H)+，C27H26N3O3之計算值為440.2)。
HPLC純度：10% B→100% B，C18 xbridge，3.0×150mm，3.5μm，0.5mL/min；在220nM下為100%；在254nM下為99.5%
HPLC純度：10% B→100% B，phenyl xbridge，3.0×150mm，3.5μm，0.5mL/min；在220nM下為97.3%；在254nM下為99.2%
溶劑A-具有0.05% TFA之95/5水/MeCN
溶劑B-具有0.05% TFA之5/95水/MeCN
實例180 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺-對映異構體2
向2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲酸(35mg，0.079mmol)、EDC(60.9mg，0.318mmol)及HOBT(48.7mg，0.318mmol)於THF(2mL)及DCM(0.400mL)中之溶液中添 加氫氧化銨(0.019mL，0.477mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。LCMS表明起始物質消耗且形成所需產物。蒸發溶劑且將水添加至殘餘物中。收集所形成之沈澱且乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(30mg，0.067mmol，產率為84%)。
藉由製備型SFC層析(Berger SFC MGII，對掌性AD-H 25×3cm ID，5μm，80/20 CO2/MeOH，85mL/min)解析20mg外消旋體。使含有所需產物之溶離份濃縮，真空乾燥隔夜得到呈無色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺對映異構體2(6mg，29.7%)。
分析型SFC層析：(Berger分析型SFC，對掌性AD-H 250×4.6mm ID，5μm，80/20 CO2/MeOH，2mL/min)。RT：11.046min。
LCMS(ESI)m/e 440.2((M+H)+，C27H26N3O3之計算值為440.2)。
HPLC純度：10% B→100% B，C18 xbridge，3.0×150mm，3.5μm，0.5mL/min；在220nM下為100%；在254nM下為95.7%
HPLC純度：10%B→100% B，phenyl xbridge，3.0×150mm，3.5μm，0.5mL/min；在220nM下為100%；在254nM下為100%
溶劑A-具有0.05% TFA之95/5水/MeCN
溶劑B-具有0.05% TFA之5/95水/MeCN
實例181 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-((4-(甲基磺醯基)苯基)胺基)苯甲酸酯
藉由鼓泡N2持續3min使1-溴-4-(甲基磺醯基)苯(71.6mg，0.305mmol)、3-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(50mg，0.203mmol)、XPhos預催化劑(7.99mg，10.15μmol)及Cs2CO3(66.2mg，0.203mmol)於甲苯(2mL)中之混合物去氧化。接著於密閉小瓶中加熱混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫。將混合物直接裝載於固體裝載藥筒上，且藉由急驟矽膠層析(4g，EtOAc/己烷=0-100%)純化得到42mg 3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-((4-(甲基磺醯基)苯基)胺基)苯甲酸酯(42mg，52%)。
HPLC RT=2.287min(Chromolith SpeedROD管柱4.6×50mm，經4分鐘用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4mL/min，在220nm下監測)。
LCMS：M+1=401
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.92-7.80(m,3H),7.66(t,J=1.4Hz,1H),7.24(t,J=1.9Hz,1H),7.18-7.10(m,2H),6.46(s,1H),3.97(s,3H),3.08(s,3H),2.46(s,3H),2.31(s,3H)。
步驟2：2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲酸甲酯
在對空氣敞開之小瓶中將3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-((4-(甲基 磺醯基)苯基)胺基)苯甲酸甲酯(42mg，0.105mmol)、K2CO3(1.450mg，10.49μmol)及乙酸鈀(II)(2.355mg，10.49μmol)於特戊酸(365μl，3.15mmol)中之混合物加熱至110℃持續20小時。接著使反應物冷卻至室溫。接下來，用二氯甲烷稀釋反應混合物且轉移至含有飽和NaHCO3水溶液之分液漏斗中。用二氯甲烷萃取水層3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(4g，EtOAc/己烷=0-60%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲酸甲酯(8.5mg，20%)。
HPLC峰RT=2.338分鐘(Chromolith SpeedROD管柱4.6×50mm，經4分鐘用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4mL/min，在220nm下監測)。
LCMS：M+1=399
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.61(d,J=1.8Hz,1H),9.09(s,1H),8.06(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),7.90(d,J=1.5Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),4.10(s,3H),3.21(s,3H),2.49(s,3H),2.35(s,3H)
步驟3：9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲酸
向2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲酸甲酯(8.5mg，0.021mmol)及Cs2CO3(13.90mg，0.043mmol)於DMF(0.3mL)中之溶液中添加溴甲苯(3.81μl，0.032mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。添加水且用EtOAc萃取溶液兩次。合併已合併之萃取物且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於THF(0.25)/MeOH(0.25mL)之混合溶 劑中添加1N NaOH(0.043mL，0.043mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。使反應物濃縮至乾燥，接著添加水及幾滴1N HCl。將所得混合物音波處理，且藉由過濾收集固體，用水清洗且乾燥，得到白色固體狀物(8.3mg，82%)。
HPLC峰RT=2.650分鐘(Chromolith SpeedROD管柱4.6×50mm，經4分鐘用含有，之10-90%甲醇水溶液溶離，4mL/min，在220nm下監測)。
LCMS：M+1=475
步驟4：9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲酸(8.3mg，0.017mmol)、HOBT(10.71mg，0.070mmol)及EDC(13.41mg，0.070mmol)於THF(1mL)中之混合物中添加於IPA中之2N氨(0.379μl，0.017mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。添加水，且用EtOAc萃取混合物。分離有機層且用飽和NaHCO3洗滌，乾燥且濃縮。用少量MeOH處理殘餘物，且藉由過濾收集固體，用MeOH清洗且乾燥，得到呈白色固體狀之9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(3.8mg，45%)。
HPLC峰RT=2.243分鐘(Chromolith SpeedROD管柱4.6×50mm，經4分鐘用含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液溶離，4mL/min，在220nm下監測)。
LCMS(m+1)=474。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.24(d,J=1.3Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.42(d,J=1.3Hz,1H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.33(d,J=1.5Hz,3H),7.15-7.10(m,2H),5.64(s,2H),3.18(s,3H),2.37(s,3H),2.22(s,3H)。
實例182 9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
步驟1：4'-溴-2'-氰基-2-硝基-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯
將5-溴-2-碘苯甲腈(3.0g，9.74mmol)、(4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯)酸(2.192g，9.74mmol)、磷酸三鉀(14.61mL，29.2mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.796g，0.974mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物添加至200ml圓底燒瓶中。鼓泡氮氣穿過混合物持續幾分鐘，且接著用隔板蓋密封，抽成真空且用氮氣沖洗若干次。接下來，在室溫下攪拌混合物。在4小時之後，再添加1.1公克(4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯)酸且在室溫下持續攪拌隔夜。藉由LCMS分析展示完全反應。用乙酸乙酯稀釋混合物且用水洗滌若干次。接下來，濃縮得到黑色殘餘物。經ISCO Companion 220g矽膠管柱層析殘餘物且用EtOAc/己烷梯度(20-50%)溶離，得到呈棕褐色固體狀之4'-溴-2'-氰基-2-硝基-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(2.85g，7.89mmol，產率為81%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.21min；(ES)：m/z(M+H)+=361.04、363.04
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.82(d,J=1.8Hz,1H),8.39(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.82(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),4.03(s,3H)。
步驟2：7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
將4'-溴-2'-氰基-2-硝基-[1,1'-聯二苯]-4-甲酸甲酯(100mg，0.277mmol)及三苯基膦(363mg，1.384mmol)於1,2-二氯苯(0.5mL)中之混合物密封於小小瓶中且在加熱塊中在170℃下加熱8小時。將所得暗色混合物直接裝載於矽膠管柱(w/DCM)上且經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析且用EtOAc/己烷梯度(0-100%)溶離，得到呈棕褐色固體狀之7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(41mg，0.125mmol，產率為45.0%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.77min；(ES)：m/z(M+H)+=327.08、329.08 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.47(dd,J=8.4,0.7Hz,1H),8.18-8.10(m,1H),7.91(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),3.93(s,3H)。
步驟3：9-苯甲基-7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
用(溴甲基)苯(0.362g，2.115mmol)處理7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(0.58g，1.762mmol)及Cs2CO3(1.148g，3.52mmol)於DMF(5mL)中之混合物且在室溫下攪拌4小時。接著用乙酸乙酯稀釋混合物且用水洗滌且濃縮，得到暗色殘餘物。將暗色殘餘物溶解於DCM中且經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析且用EtOAc/己烷梯度(20-50%)溶離，得到呈灰白色固體狀之9-苯甲基-7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(515mg，1.228mmol，產率為70%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=4.18min；(ES)：m/z(M+H)+=419.01,421.01。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.66(dd,J=8.4,0.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.07(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.70(d,J=1.5Hz,1H),7.34-7.29(m,3H),7.09(dd,J=7.3,2.2Hz,2H),5.59(s,2H),3.98(s,3H)。
步驟4：9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
將9-苯甲基-7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(31mg，0.074mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(33.0mg，0.148mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.04mg，7.39μmol)及2M磷酸三鉀水溶液(0.111mL，0.222mmol)於四氫呋喃 (2mL)中之混合物添加至小瓶中，且鼓泡氮氣穿過溶液持續幾分鐘。用隔板密封小瓶，且抽成真空且氮氣淨化幾次。接著於加熱塊中在85℃加熱反應小瓶6小時。藉由LCMS分析展示完全反應。自加熱塊移除小瓶且使其冷卻至室溫。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌且濃縮，得到暗色殘餘物。經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析殘餘物且用EtOAc/己烷梯度(20-100%)溶離，得到呈白色固體狀之9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(22mg，0.049mmol，產率為66.3%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.92min；(ES)：m/z(M+H)+=436.15 HPLC純度：95/5至5/95 H2O/CH3CN/0.05%TFA，流量=0.5mL/min，梯度=15min
Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm：RT=14.497min；純度：在220nm下：97.8%；在254nm下：100%
Xbridge Phenyl 3.5μm，3.0×150mm：RT=13.177min；純度：在220nm下：95%；在254nm下：94.9%
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 8.71(d,J=8.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.09(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.46(d,J=1.1Hz,1H),7.38(d,J=1.3Hz,1H),7.35-7.28(m,3H),7.13(dd,J=7.4,2.1Hz,2H),5.64(s,2H),4.00(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H)。
實例183 9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
用K2CO3(105mg，0.758mmol)處理9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(110mg，0.253mmol)於DMSO(5mL)中之溶液，且接著逐滴添加50%過氧化氫水溶液(0.464mL，7.58mmol)。在室溫下攪拌所得混合物直至LCMS分析展示完全反應。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。在濃縮之後，經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析粗產物且用EtOAc/己烷梯度(60-100%)溶離，得到呈灰白色固體狀之9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(38mg，產率為32%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.22min；(ES)：m/z(M+H)+=454.15。
HPLC純度：95/5至5/95 H2O/CH3CN/0.05% TFA，流量=0.5mL/min，梯度=15min
Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm：RT=11.116min；純度：在220nm下：97.9%；在254nm下：96.8%
Xbridge Phenyl 3.5μm，3.0×150mm：RT=10.748min；純度：在220nm下：94.6%；在254nm下：95.4%
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(d,J=8.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.13(br.s.,1H),7.82(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.71(br.s.,1H),7.33(d,J=1.3Hz,1H),7.30-7.20(m,3H),7.15(d,J=6.8Hz,2H),5.86(s,2H),3.89(s,3H),2.42(s,3H),2.23(s,3H)。
實例184 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9H-咔唑-4-甲腈
於乾冰/丙酮浴中，在-78℃下，冷卻9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(60mg，0.138mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液且用1.6M甲基鋰於乙醚中之溶液(0.431mL，0.689mmol)逐滴處理。接著於浴液中在-78℃下攪拌所得黑色溶液。在90分鐘之後，自浴液中移除混合物且在室溫下攪拌30分鐘，且接著倒入1N HCl中且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合併之有機溶離份且濃縮，得到黃色固體。經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析粗物質且用EtOAc/己烷梯度(20-100%)溶離，得到呈淺黃色固體狀之9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9H-咔唑-4-甲腈(38mg，0.083mmol，產率為60.2%)。
LCMS4：Waters Acquity SDS。管柱：BEH C18 2.1×50mm 1.7μ(1.6min梯度)2-98% B。流速=0.8ml/min。溶劑A：H2O-0.1% TFA。溶劑B：乙腈-0.1% TFA。LCMS：RT=1.05min；(ES)：m/z(M+H)+=436.4
LVL-L3405-LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.66min；(ES)：m/z(M+H)+=436.4
HPLC純度：95/5至5/95 H2O/CH3CN/0.05% TFA，流量=0.5mL/min，梯度=15min
Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm：RT=13.229min；純度：在220nm下：97.3%；在254nm下：95.6%
Xbridge Phenyl 3.5μm，3.0×150mm：RT=12.198min；純度：在220nm下：93.9%；在254nm下：92.7%
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.61(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=1.1Hz,1H),7.46(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.36-7.27(m,4H),7.13(dd,J=7.5,2.0Hz,2H),5.59(s,2H),2.34(s,3H),2.18(s,3H),1.85(s,1H),1.70(s,6H)。
實例185 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
依序用K2CO3(36.2mg，0.262mmol)、逐滴50% H2O2水溶液(0.160mL，2.62mmol)處理9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲腈(38mg，0.087mmol)於DMSO(2mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物。在2小時之後，用水稀釋混合物且萃取至乙酸乙酯中。接著用水洗滌合併之有機溶離份且濃縮。經ISCO Companion 24g矽膠管柱層析粗產物且用EtOAc/己烷梯度(50-100%)溶離，得到呈灰白色固體狀之9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(31mg，0.066mmol，產率為75%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.03min；(ES)：m/z(M+H)+=MS 454.18。
HPLC純度：95/5至5/95 H2O/CH3CN/0.05%TFA，流量=0.5mL/min，梯度=15min
Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm：RT=9.973min；純度：在220nm下：96.5%；在254nm下：95.7%
Xbridge Phenyl 3.5μm，3.0×150mm：RT=9.848min；純度：在220nm下：96.7%；在254nm下：94.8%。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.51(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=1.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.32-7.25(m,4H),7.22(s,1H),7.13(dd,J=7.7,1.8Hz,2H),6.11(br.s.,1H),5.93(br.s.,1H),5.59(s,2H),2.33(s,3H),2.18(s,3H),1.86(s,1H),1.68(s,6H)。
實例186 9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸
用1N NaOH水溶液(0.528mL，0.528mmol)處理9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(23mg，0.053mmol)於MeOH(5mL)中之懸浮液。接著於加熱塊中在80℃下加熱所得混合物。在1小時之後，使澄清溶液冷卻至室溫且經旋轉式汽化器濃縮。用1N HCl使殘餘物呈酸性且將所得白色懸浮液萃取至乙酸乙酯中且 濃縮，得到白色固體。接著在以下條件下經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；保護管柱：Waters XBridge C18，19×10mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：0-100% B，經25分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸(4.4mg，產率為20%)。藉由LCMS分析之產物之估計純度為99%。
使用兩種分析型LCMS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
LCMS：RT=1.363min；(ES)：m/z(M+H)+=422.05
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.52(d,J=8.4Hz,1H),8.37(s,1H),8.15(d,J=1.0Hz,1H),8.04-7.97(m,1H),7.86(d,J=1.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.25(d,J=6.9Hz,1H),7.19(s,2H),5.92(s,2H), 2.45(s,3H),2.27(s,3H)。
實例187 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲腈
用TBTU(122mg，0.380mmol)、嗎啉(33.1mg，0.380mmol)及TEA(0.053mL，0.380mmol)處理9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-2-甲酸(80mg，0.190mmol)於DMF(5mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌所得溶液2小時。藉由LCMS分析展示完全反應。用水稀釋混合物且萃取至乙酸乙酯中。接著用水及鹽水洗滌合併之有機物萃取物且濃縮。經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析粗產物且用EtOAc/己烷梯度(40-100%)溶離，得到呈白色固體狀之9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲腈(67mg，0.135mmol，產率為71.2%)其，自DCM/己烷進行濕磨。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.39min；(ES)：m/z(M+H)+=491.15。
HPLC純度：95/5至5/95 H2O/CH3CN/0.05% TFA，流量=0.5mL/min，梯度=15min
Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm：RT=12.186min：純度：在220nm下：99.2%；在254nm下：99.7%。
Xbridge Phenyl 3.5μm，3.0×150mm：RT=11.608min：純度：在220nm下：99.2%；在254nm下：96.0%。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.69(d,J=8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.46(d,J=1.3Hz,1H),7.41(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.39(d,J=1.1Hz,1H),7.34-7.28(m,3H),7.12(dd,J=7.2,2.3Hz,2H),5.59(s,2H),4.02-3.45(m,8H),2.36(s,3H),2.20(s,3H)。
實例188 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
用K2CO3(16.90mg，0.122mmol)及35% H2O2水溶液(0.107mL，1.223mmol)處理9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲腈(20mg，0.041mmol)於DMSO(2mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌所得混合物。在2小時之後，藉由LCMS分析展示完全反應。用水稀釋反應物且將白色懸浮液萃取至乙酸乙酯中。用水洗滌合併之有機溶離份且濃縮，得到(在自CHCl3/己烷濕磨之後)呈白色固體狀之9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(19mg，0.035mmol，產率為87%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=2.78min；(ES)：m/z(M+H)+=509.19。
HPLC純度：95/5至5/95 H2O/CH3CN/0.05% TFA，流量=0.5mL/min，梯度=15min
Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm：RT=9.234min：純度：在220 nm下：92.5%；254nm：98.7%。
Xbridge Phenyl 3.5μm，3.0×150mm：RT=9.328min：純度：在220nm下：96.5%；在254nm下：97.1%。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.57(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.51(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.31-7.26(m,5H),7.11(dd,J=7.3,2.2Hz,2H),6.21(br.s.,1H),5.98(br.s.,1H),5.58(s,2H),4.02-3.27(m,8H),2.35(s,3H),2.21(s,3H)。
實例189 9-苯甲基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N~2~-甲氧基-N~2~-甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺
步驟1：9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基-9H-咔唑-2-甲醯胺
在室溫下攪拌9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-2-甲酸(390mg，0.925mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(181mg，1.851mmol)、EDC(222mg，1.157mmol)、HOBT(177mg，1.157mmol)及TEA(0.516mL，3.70mmol)於DMF(15mL)中之混合物2小時。接下來，用水稀釋反應混合物且萃取至乙酸乙酯中。用水洗滌合併之有機萃取物且濃縮。經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析所得 產物且用EtOAc/己烷梯度(50-100%)溶離，得到呈白色固體狀之9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基-9H-咔唑-2-甲醯胺(300mg，0.646mmol，產率為69.8%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.56min；(ES)：m/z(M+H)+=465.16 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.67(d,J=8.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.73(dd,J=8.3,1.2Hz,1H),7.44(d,J=1.3Hz,1H),7.38(d,J=1.1Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),7.17-7.06(m,2H),5.59(s,2H),3.53(s,3H),3.41(s,3H),2.34(s,3H),2.19(s,3H)。
步驟2：9-苯甲基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N~2~-甲氧基-N~2~-甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺
依序用K2CO3(268mg，1.938mmol)、逐滴50% H2O2水溶液(1.187mL，19.38mmol)處理9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基-9H-咔唑-2-甲醯胺(300mg，0.646mmol)於DMSO(5mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌所得混合物5小時。[注意：在添加H2O2溶液之同時反應物摸上去溫暖]。接著用水稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合併之有機溶離份且濃縮，得到白色固體。
使用以下條件經由製備型LCMS純化15mg粗物質樣品：管柱：Waters XBridge C18，19×150mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經15分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。
使用以下條件下經由製備型HPLC純化進一步該物質：管柱： Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：20-65% B，經25分鐘，接著在65% B下保持10分鐘；流量：25mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到8.1mg 9-苯甲基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N~2~-甲氧基-N~2~-甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺。藉由LCMS分析之產物之估計純度為99%。
使用兩種分析型LCMS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化1：1甲醇：氯仿中獲得質子NMR。
LCMS：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。LCMS：RT=1.47min；(ES)：m/z(M+H)+=483.20。
1H NMR(500MHz,CDCl3/甲醇-d4)δ 8.54(d,J=8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(s,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=1.5Hz,1H),7.31-7.20(m,3H),7.17-7.07(m,2H),5.67(s,2H),3.54(s,3H),3.39(s,3H),2.37(s,3H),2.21(s,3H)。
實例190 9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(3-氟苯甲醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
於冰浴中冷卻於具有隔板之閃爍瓶中之9-苯甲基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N2-甲氧基-N2-甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺(32mg，0.066mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液且經由注射器用於THF中之溴化(3-氟苯基)鎂1M(0.199mL，0.199mmol)處理。接著在0℃下攪拌反應物。在差不多2小時之後，再將於THF中之溴化(3-氟苯基)鎂1M(0.199mL，0.199mmol)添加至反應混合物中且持續攪拌。再在1小時之後，添加於THF中之溴化(3-氟苯基)鎂1M(0.199mL，0.199mmol)且持續攪拌。在40分鐘之後，用1N HCl淬滅混合物且萃取至乙酸乙酯中。用水充分洗滌合併之有機萃取物且濃縮。接著經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析該物質且用EtOAc己烷梯度(30-100%)溶離，得到18mg淺黃色固體。使用以下條件經由製備型HPLC純化該物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：25-100% B，經20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：25mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(3-氟苯甲醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(9.6mg，產率27%)。藉由LCMS分析之產物之估計純度為95%。
使用兩種分析型LCMS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100%B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化1：1甲醇：氯仿中獲得質子NMR。
LCMS：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。220下之HPLC純度：95%。LCMS：RT=1.92min；(ES)：m/z(M+H)+=518.1。
1H NMR(500MHz,CDCl3：甲醇-d4)δ 8.61(d,J=8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.72-7.65(m,1H),7.62(s,1H),7.59-7.52(m,1H),7.49(dd,J=7.9,2.5Hz,2H),7.44(d,J=1.0Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.31-7.25(m,2H),7.16-7.06(m,2H),5.68(s,2H),2.39(s,3H),2.22(s,3H)。
實例191 5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
步驟1：9-二苯甲基-7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
在室溫下攪拌7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(130mg，0.395mmol)、(溴亞甲基)二苯(117mg，0.474mmol)及Cs2CO3(257mg，0.790mmol)於DMF(5mL)中之混合物隔夜。接著用水稀釋混合物且萃取至乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌合併之有機溶離份且濃縮，得到橙色殘餘物。經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析粗產物且用EtOAc/己烷梯度(25-50%)溶離。合併含有產物之溶離份，且經ISCO Companion 40g矽膠管柱再次層析該物質且用EtOAc/己烷梯度(0-30%)溶離，得到呈白色泡沫狀之9-二苯甲基-7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(85mg，0.172mmol，產率為43.4%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=4.44min；(ES)：m/z(M+H)+=495.05、497.05。
步驟2：5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
用氮氣淨化於閃爍瓶中之9-二苯甲基-7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(85mg，0.172mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(77mg，0.343mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液幾分鐘。接下來，添加2M磷酸三鉀水溶液(0.257mL，0.515mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(14.01mg，0.017mmol)。接著再用氮氣淨化反應物幾分鐘。用隔板給小瓶加蓋且接著抽成真空及用氮氣淨化若 干次，之後於加熱塊中在80℃下加熱3小時。接著自加熱塊移除混合物且冷卻至室溫。用水稀釋反應物且萃取物至乙酸乙酯中。用水洗滌合併之有機萃取物且濃縮。經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析粗產物且用EtOAc/己烷梯度(30-50%)溶離，得到呈灰白色固體狀之5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(60mg，0.111mmol，產率為64.9)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=4.15min；(ES)：m/z(M+H)+=512.15。
HPLC純度：95/5至5/95 H2O/CH3CN/0.05% TFA，流量=0.5mL/min，梯度=15min。
Xbridge Phenyl 3.5μm，3.0×150mm：RT=14.002min：純度：在220nm下：>95%；在254nm下之純度：>95%。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.74(d,J=8.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.07(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),7.42(d,J=1.3Hz,1H),7.39-7.34(m,6H),7.32(s,1H),7.23-7.16(m,4H),7.04(d,J=1.3Hz,1H),3.96(s,3H),2.19(s,3H),2.04(s,3H)。
實例192 5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
用K2CO3(40.5mg，0.293mmol)及50% H2O2水溶液(0.180mL， 2.93mmol)處理9-二苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(50mg，0.098mmol)於DMSO(3mL)中之溶液。接著在室溫下攪拌所得混合物2小時。用水稀釋混合物且將所得白色懸浮液萃取至乙酸乙酯中。用水洗滌合併之有機萃取物且濃縮，得到白色固體。將產物置放於高真空下且泵送過週末，得到呈白色固體狀之5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(30mg，0.054mmol，產率為55.6%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.57min；(ES)：m/z(M+H)+=530.12。
HPLC純度：95/5至5/95 H2O/CH3CN/0.05% TFA，流量=0.5mL/min，梯度=15min
Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm：RT=12.454min：純度：在220nm下：95.8%；在254nm下：98.4%。
Xbridge Phenyl 3.5μm，3.0×150mm：RT=11.976min：純度：在220nm下：96.3%；在254nm下：97.7%。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.95(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.39-7.30(m,6H),7.25(d,J=1.3Hz,1H),7.21(td,J=3.5,2.3Hz,4H),6.96(d,J=1.3Hz,1H),6.07(br.s.,1H),5.93(br.s.,1H),3.93(s,3H),2.16(s,3H),2.03(s,3H)。
實例193 5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸
於裝備有冷凝器之圓底燒瓶中用1N NaOH水溶液(4.40mL，4.40mmol)處理9-二苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(225mg，0.440mmol)於甲醇(15mL)中之懸浮液且加熱至回流。隨時間推移，溶液逐漸變得澄清。在2小時之後，混合物澄清。LCMS分析展示完全反應。使混合物冷卻至室溫。經旋轉式汽化器真空移除溶劑，且用1N HCl酸化殘餘物且萃取至乙酸乙酯中。用水洗滌合併之有機萃取物且濃縮，得到呈白色固體狀之5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸(215mg，產率為97%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.84min；(ES)：m/z(M+H)+=498.07。
使用以下條件經由製備型HPLC純化10mg產物樣品：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經10分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。產物之產量為9.8mg，且其藉由LCMS分析之估計純度為100%。使用兩種分析型LCMS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50 mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
220下之HPLC純度：100%。管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
LCMS：RT=1.55min；(ES)：m/z(M+H)+=498.17
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.97(d,J=9.1Hz,1H),7.82(d,J=7.1Hz,2H),7.54(s,1H),7.46-7.34(m,6H),7.24(d,J=7.1Hz,4H),2.29(s,3H),2.11(s,3H)。
實例194 5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲醯胺
用TBTU(32.3mg，0.100mmol)、於IPA中之2莫耳濃度氨(0.050mL，0.100mmol)及TEA(0.014mL，0.100mmol)處理於閃爍瓶中之9-二苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-2-甲酸(25mg， 0.050mmol)於DMF(1mL)中之溶液。接著在25℃下攪拌所得混合物。在3小時之後，再添加TBTU及氨，且攪拌混合物隔夜。接下來，用水稀釋反應混合物且萃取至乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物且濃縮，得到白色固體。藉由LCMS分析展示剩餘約25%起始物質。
使用以下條件經由製備型HPLC純化該粗產物：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：25-100% B，經10分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲醯胺(13.4mg，產率為53%)。藉由LCMS分析之產物之估計純度為99%。
使用兩種分析型LCMS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
HPLC Purity @ 220nm：99%。
LCMS：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。LCMS：RT=1.93min；(ES)：m/z(M+H)+=497.19。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=8.1Hz,1H),8.15(s,1H),8.07(br.s.,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(s,1H),7.50(br.s.,1H),7.44-7.32(m,7H),7.25(d,J=7.1Hz,4H),2.25(s,3H),2.08(s,3H)。
實例195 7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-N~2~,N~2~-二甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺
步驟1：9-二苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N,N-二甲基-9H-咔唑-2-甲醯胺
用TBTU(32.3mg，0.100mmol)、於THF中之2M二甲胺(0.050mL，0.100mmol)及TEA(0.014mL，0.100mmol)處理於閃爍瓶中之9-二苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-2-甲酸(25mg，0.050mmol)於DMF(1mL)中之溶液。接著在25℃下攪拌所得混合物2小時。用水稀釋混合物且萃取至乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物且濃縮，得到呈白色固體狀之9-二苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N,N-二甲基-9H-咔唑-2-甲醯胺(26mg，0.045 mmol，產率為90%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.67min；(ES)：m/z(M+H)+=525.16
步驟2：7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-N~2~,N~2~-二甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺
用K2CO3(47.9mg，0.347mmol)及50% H2O2水溶液(0.304mL，4.96mmol)處理9-二苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N,N-二甲基-9H-咔唑-2-甲醯胺(26mg，0.050mmol)於DMSO(3mL)中之溶液。接著在25℃下攪拌所得混合物1.5小時。接下來再添加50% H2O2水溶液(0.304mL，4.96mmol)且持續攪拌1小時至完全反應。接下來，用水稀釋反應物且萃取至乙酸乙酯中。用水洗滌合併之有機萃取物且濃縮，得到白色固體。
用以下條件經由製備型HPLC純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經10分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-N~2~,N~2~-二甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺(26.5mg，產率為96%)。藉由LCMS分析之產物之估計純度為100%。
使用兩種分析型LCMS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
220nm下之HPLC純度：100%。LCMS：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
LCMS：RT=1.70min；(ES)：m/z(M+H)+=543.23。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.38(d,J=7.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.45-7.30(m,7H),7.27-7.18(m,6H),2.95(br.s.,2H),2.77(br.s.,3H),2.27(s,3H),2.08(s,3H)
實例196 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-7-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：9-二苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲腈
用TBTU(32.3mg，0.100mmol)、嗎啉(8.76μl mL，0.100mmol)及TEA(0.014mL，0.100mmol)處理於閃爍瓶中之9-二苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9H-咔唑-2-甲酸(25mg，0.050mmol)於DMF(1mL)中之溶液且在25℃下攪拌2小時。用水稀釋混合物且萃取至乙酸乙酯中。用水洗滌合併之有機萃取物且濃縮，得到呈白色固體狀之9-二苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲腈(28mg，0.047mmol，產率為93%)。
LCMS：Waters Sunfire C18 2.1×30mm 2.5μ(4min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=3.66min；(ES)：m/z(M+H)+=567.17。
步驟2：9-二苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
用K2CO3(47.8mg，0.346mmol)及50% H2O2水溶液(0.303mL，4.94mmol)處理9-二苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲腈(28mg，0.049mmol)於DMSO(3mL)中之溶液。接著在25℃下攪拌混合物2小時。用水稀釋混合物且萃取至乙酸乙酯中。用水洗滌合併之有機萃取物且濃縮，得到白色固體。
使用以下條件經由製備型HPLC純化該物質：管柱：Waters XBridge C18，19×100mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：15-100% B，經10分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥，得到2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-7-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(25.1mg，產率為86%)。藉由LCMS分析之產物之估計純度為100%。
使用兩種分析型LCMS注射來測定最終純度。
注射1條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
注射2條件：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有0.05% TFA之5：95乙腈：水；移動相B：具有0.05% TFA之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。在氘化DMSO中獲得質子NMR。
220nm下之HPLC純度：100%。LCMS：管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min。
LCMS：RT=1.67min；(ES)：m/z(M+H)+=585.23。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J=8.5Hz,1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.46-7.33(m,7H),7.30-7.19(m,6H),3.7-3.3(m,8H),2.29(s,3H),2.10(s,3H)。
實例197 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1. 7-溴-5-氰基-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
5mL小瓶中為於DMF(0.5mL)中之7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(50mg，0.152mmol)、4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃(54.4mg，0.304mmol)及Cs2CO3(99mg，0.304mmol)。經70℃加熱塊加熱混合物2小時，接著冷卻至室溫。添加水(3mL)且藉由過濾收集固體沈澱且用水清洗。真空乾燥固體得到40.6mg(產率為70%)呈白色固體狀之7-溴-5-氰基-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯。HPLC：RT=3.498min(具有TFA之H2O/MeOH，Chromolith ODS S5 4.6×50mm，梯度=4min，波長=220nm)。此未經進一步純化即用於下一反應。
步驟2. 7-溴-5-胺甲醯基-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
20mL小瓶中為於DMSO(2mL)中之7-溴-5-氰基-9-((四氫-2H-哌 喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(46mg，0.108mmol)及K2CO3(29.8mg，0.215mmol)。向該混合物中添加50%H2O2水溶液(0.198mL，3.23mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。添加水(10mL)且接著用EtOAc萃取兩次。使合併之有機層濃縮且用CH2Cl2濕磨粗物質。藉由過濾收集固體且真空乾燥，得到23.3mg(產率為48%)呈白色固體狀之7-溴-5-胺甲醯基-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯。MS(ES)：m/z=445[M+H+]；HPLC：RT=2.500min(具有TFA之H2O/MeOH，Chromolith ODS S5 4.6×50mm，梯度=4min，波長=220nm)。此未經進一步純化即用於下一反應。
步驟3. 5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
5mL小瓶中為於THF(0.5mL)中之7-溴-5-胺甲醯基-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(23mg，0.052mmol)、(3,5-二甲基異噁唑-4-基)酸(10.92mg，0.077mmol)及2M磷酸三鉀水溶液(0.077mL，0.155mmol)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.22mg，5.16μmol)且鼓泡N2穿過反應物持續1分鐘。密封反應物且經80℃加熱塊加熱1.5小時。在冷卻至室溫之後，使反應物濃縮且經矽膠管柱(12g)用100% CH2Cl2至100%EtOAc梯度溶離來直接純化。收集含有產物之溶離份，濃縮且真空乾燥，得到21.8mg(產率為91%)呈白色產物狀之5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯。MS(ES)：m/z=462[M+H+]；HPLC：RT=2.490min(具有TFA之H2O/MeOH，Chromolith ODS S5 4.6×50 mm，梯度=4min，波長=220nm)。
步驟4. 2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
5mL小瓶中為於THF(2mL)中之5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(21.8mg，0.047mmol)。於-78℃浴液中冷卻混合物，接著逐滴添加於Et2O中之1.6M甲基鋰(0.177mL，0.283mmol)。於-78℃浴液中攪拌反應物1.5小時，接著用飽和NH4Cl水溶液淬滅且升溫至室溫。用EtOAc萃取混合物兩次且濃縮合併之有機層。經矽膠管柱(40g)純化粗物質且用100% CH2Cl2至5% MeOH/CH2Cl2梯度溶離。收集含有產物之溶離份，濃縮且乾燥，得到10.1mg(產率為44%)呈白色固體狀之2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺。
MS(ES)：m/z=462[M+H+]；HPLC：RT=2.265min(具有TFA之H2O/MeOH，Chromolith ODS S5 4.6×50mm，梯度=4min，波長=220nm)。1H NMRell8ell(500MHz，氯仿-d)δ 8.47(d,J=8.3Hz,1H),7.67(d,J=1.1Hz,1H),7.35(d,J=1.4Hz,1H),7.33(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.30(d,J=1.1Hz,1H),6.13-5.82(m,2H),4.26(d,J=7.2Hz,2H),3.97(d,J=11.1Hz,2H),3.31(td,J=11.2,3.5Hz,2H),2.49(s,3H),2.34(s,3H),2.27(d,J=4.7Hz,1H),1.87(s,1H),1.72(s,6H),1.58-1.55(m,3H),1.53-1.49(m,1H)。
實例198及199 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(R)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：7-溴-5-氰基-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
在0℃下向含有於THF(16mL)中之7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(實例182之步驟2，795mg，2.42mmol)及苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(795mg，2.42mmol)[Orjales,A.等人J.Med.Chem.2003,46,5512-5532]之40mL小瓶中添加Ph3P(1.27g，4.83mmol)及DIAD(0.94mL，4.83mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物2小時且接著濃縮。使用ISCO矽膠層析(220g管柱，0%至20% EtOAc/CH2Cl2之梯度)純化殘餘物，得到呈不純混合物形式之標題化合物(1.02g，84%)，其未經進一步純化即參與後續步驟。HPLC RT=3.72min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)。
步驟2：5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
向含有7-溴-5-氰基-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(1.02g，2.03mmol)及(3,5-二甲基異噁唑-4-基)酸(AOBChem，0.43g，3.04mmol)於THF(30mL)中之100mL圓底燒瓶中添加磷酸三鉀(2M水溶液，3.0mL，6.08mmol)得到橙色溶液。接著添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.17g，0.20mmol)且鼓泡N2至混合物中持續4分鐘。在80℃下加熱所得反應混合物4小時，濃縮且使用ISCO矽膠層析(120g管柱，0%至50% EtOAc/CH2Cl2梯度)直接純化。用冷EtOAc濕磨得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(410mg，39%)。HPLC RT=3.52min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)。
步驟3：5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
遵循與實例187所述類似之程序，使5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(100 mg，0.19mmol)轉化成標題化合物(97mg，94%)。HPLC RT=2.78min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)。
步驟4：2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺
遵循與實例184所述類似之程序，使5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(97mg，0.18mmol)轉化成外消旋2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺(66mg，68%)，使用對掌性製備型SFC(管柱：對掌性OJ-H 25×3cm，5μm；移動相：85/15 CO2/MeOH；流量：85mL/min)進行分離。濃縮較快溶離峰得到白色固體，其歸屬於對映異構體A(30mg，43%)。以相同方式處理較慢溶離峰且歸屬為對映異構體B(31mg，44%)。對映異構體A(2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(R)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.44(d,J=7.5Hz,2H),7.37-7.29(m,4H),7.22(d,.J=1.1Hz,1H),6.07-5.80(m,2H),5.63(d,J=10.8Hz,1H),4.06(dd,J=11.7,2.5Hz,1H),3.87-3.79(m,1H),3.57(td,J=11.9,1.9Hz,1H),3.37-3.28(m,1H),3.15(d,J=10.8Hz,1H),2.34(br.s.,3H),2.21(s,3H),2.11(d,J=13.6Hz,1H),1.85(s,1H),1.71(s,6H),1.65(d,J=9.4Hz,1H),1.41-1.30(m,1H),1.03(d,J=11.9Hz,1H)；LCMS(M+H)=538.4；HPLC RT=2.59min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)；SFC RT=15.06min(管柱： Chiralcel OJ-H 250×4.6mm,5μm；移動相：85/15 CO2/MeOH；流量：2mL/min)。對映異構體B(2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(S)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.43(d,J=8.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.44(d,J=7.5Hz,2H),7.38-7.29(m,4H),7.22(d,J=1.1Hz,1H),6.08-5.79(m,2H),5.63(d,J=10.0Hz,1H),4.06(dd,J=11.8,2.6Hz,1H),3.83(dd,J=11.8,2.6Hz,1H),3.57(td,J=11.8,1.9Hz,1H),3.33(td,J=11.9,2.1Hz,1H),3.15(d,J=11.1Hz,1H),2.34(br.s.,3H),2.21(s,3H),2.11(d,J=13.9Hz,1H),1.85(s,1H),1.71(s,6H),1.68-1.59(m,1H),1.41-1.30(m,1H),1.03(d,J=13.0Hz,1H)；LCMS(M+H)=538.4；HPLCRT=2.59min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)；SFC RT=17.33min(管柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm,5μm；移動相：85/15 CO2/MeOH；流量：2mL/min)。注意：使用不同對掌性SFC條件(管柱：對掌性OD-H 25×3cm，5μm；移動相：60/40 CO2/MeOH；流量：80mL/min)，使溶離次序顛倒，首先為實例199溶離：SFC RT=3.55min(管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；移動相：60/40 CO2/MeOH；流量：2mL/min)且其次為實例198溶離：SFC RT=13.54min(管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；移動相：60/40 CO2/MeOH；流量：2mL/min)。
實例200-218
表12中之化合物係根據實例198所述之程序來製備：
用於表12之HPLC條件：
方法A：管柱：Phenomenex Lux Cellulose 2，250×4.6mm，5μm粒子；移動相：60/40 CO2/MeOH；流量：4mL/min；偵測：220nm之UV。
方法B：管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm，5μm粒子；移動相：70/30 CO2/MeOH；流量：2mL/min；偵測：220nm之UV。
方法C：管柱：Chiralpak IB，250×4.6mm，5μm粒子；移動相：65/35 CO2/MeOH；流量：2mL/min；偵測：220nm之UV。
方法D： 管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3min，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min；偵測：220nm之UV。
方法E：管柱：Regis Whelk-O R,R 250×4.6mm ID，5μm粒子；移動相：75/25 CO2/MeOH；流量：2mL/min；偵測：220nm之UV。
方法F：管柱：Chiralcel OJ-H 250×4.6mm，5μm粒子；移動相：80/20 CO2/MeOH；流量：2mL/min；偵測：220nm之UV。
方法G：管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm，5μm粒子；移動相：55/45 CO2/(於MeOH中之0.3% DEA)；流量：3mL/min；偵測：249nm之UV。
實例219及220 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
向含有於THF(15mL)中之鎂(0.39g，16.1mmol)之40mL小瓶中緩慢添加視需要於水浴中冷卻之4-溴四氫-2H-哌喃(PharmaBlock，1.8 mL，16.1mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物1.5小時，且接著於水浴中冷卻。緩慢添加4-氟苯甲醛(Aldrich，1.2mL，10.7mmol)。自水浴移除所得橙色反應混合物且在10分鐘之後用飽和NH4Cl淬滅。添加10% LiCl溶液且用Et2O萃取混合物(2次)。將有機層經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。使用ISCO矽膠層析(80g管柱，0%至50% EtOAc/己烷之梯度)純化殘餘物得到呈無色油狀之標題化合物(1.12g，33%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.31-7.27(m,2H),7.08-7.02(m,2H),4.37(dd,J=7.7,2.4Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.37(td,J=11.9,2.2Hz,1H),3.29(td,J=11.8,2.3Hz,1H),1.94-1.87(m,2H),1.81(tdt,J=11.6,7.7,3.8Hz,1H),1.45(qd,J=12.3,4.7Hz,1H),1.36-1.27(m,1H),1.16(ddq,J=13.2,3.9,2.0Hz,1H)；LCMS(M+H-H2O)=193.1；HPLC RT=1.65min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)。
步驟2：2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
遵循與實例198所述類似之程序，使7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(實例182之步驟2)及(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，藉由對掌性製備型SFC分離得到對映異構體A及對映異構體B。對映異構體A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.43(dd,J=8.7,5.3Hz,2H),7.37-7.31(m,2H),7.25(s,1H),7.06-6.98(m,2H),6.05(br.s.,1H),5.91(br.s.,1H),5.60(d,J=10.0Hz,1H),4.13-4.03(m,J=3.4Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.38-3.29(m,1H),3.12 (d,J=10.1Hz,1H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),2.07(d,J=14.2Hz,1H),1.89(s,1H),1.72(s,6H),1.65(d,J=16.4Hz,1H),1.41-1.31(m,1H),1.06(d,J=13.2Hz,1H)；LCMS(M+H)=556.4；HPLC RT=2.59min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)；SFC RT=8.80min(管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；移動相：75/25 CO2/MeOH；流量：2mL/min)。對映異構體B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.43(dd,J=8.7,5.3Hz,2H),7.37-7.31(m,2H),7.25(s,1H),7.06-6.98(m,2H),6.05(br.s.,1H),5.91(br.s.,1H),5.60(d,J=10.0Hz,1H),4.13-4.03(m,J=3.4Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.62-3.53(m,1H),3.38-3.29(m,1H),3.12(d,J=10.1Hz,1H),2.38(s,3H),2.24(s,3H),2.07(d,J=14.2Hz,1H),1.89(s,1H),1.72(s,6H),1.65(d,J=16.4Hz,1H),1.41-1.31(m,1H),1.06(d,J=13.2Hz,1H)；LCMS(M+H)=556.4；HPLC RT=2.59min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)；SFC RT=13.12min(管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；移動相：75/25 CO2/MeOH；流量：2mL/min)。
實例221及222 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(1-氟環丁基)(苯基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：(1-氟環丁基)(苯基)甲酮
使AccufluorTM NFTh(Aldrich，於氧化鋁上50%，6.03g，9.36mmol)及環丁基(苯基)甲酮(0.75g，4.68mmol)[Bauser,M.等人PCT Int.Appl.,2005,WO2005039569]於MeOH(46.8ml)中之懸浮液分配於兩個40mL壓力小瓶之間且在70℃下攪拌隔夜。再添加AccufluorTM NFTh(2.0g)且持續加熱隔夜。使反應物冷卻，接著傾析且濃縮。添加CH2Cl2，且濾出不溶物質。依序用水及飽和NaCl洗滌有機層，接著用Na2SO4乾燥且濃縮，得到粗標題化合物(600mg，72%)，其未經進一步純化即用於後續步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-8.05(2H,m),7.52-7.63(1H,m),7.41-7.50(2H,m),2.71-2.91(2H,m),2.42-2.64(2H,m),2.00(1H,dd,J=11.1,3.7Hz),1.74(1H,dtd,J=11.2,8.9,8.9,2.3Hz)。
步驟2：2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(1-氟環丁基)(苯基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
遵循與實例198所述類似之程序，使7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(實例182之步驟2)及(1-氟環丁基)(苯基)甲酮轉化成外消旋2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(1-氟環丁基)(苯基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，藉由對掌性製備型SFC分離得到對映異構體A及對映異構體B。對映異構體A：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37(d,J=6.7Hz,1H),8.05(br s,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.35-7.23(m,6H),7.21(br s,1H),6.59-6.46(m,1H),2.91-2.76(m,2H),2.34- 2.16(m,5H),2.04(d,J=6.8Hz,5H),1.69(br s,6H)；LCMS(M+H)=526.5；SFC RT=5.28min(管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；移動相：70/30 CO2/MeOH；流量：2mL/min)。對映異構體B：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37(br s,1H),8.05(br s,1H),7.43(d,J=6.8Hz,1H),7.29(br s,6H),7.21(br s,1H),6.60-6.44(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.30-2.15(m,5H),2.03(br s,5H),1.69(br s,6H)；LCMS(M+H)=526.5；SFC RT=14.56min(管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm,5μm；移動相：75/25 CO2/MeOH；流量：2mL/min)。
實例223及224 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：3-((3-氰基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)胺基)-2-氟苯甲酸甲酯
將3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(5.20g，22.33mmol)、3-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲腈(5g，23.45mmol)、2ND GENERATION XPHOS預催化劑(260mg，0.330mmol)及Cs2CO3(21.83g，67.0mmol)於甲苯(150mL)中之混合物添加至25ml螺旋蓋小瓶燒瓶。鼓泡 氮氣穿過混合物持續幾分鐘，且接著用隔板蓋密封，抽成真空且用氮氣沖洗若干次。接下來，加熱混合物至110℃之溫度。在16小時之後，添加2ND GENERATION XPHOS預催化劑(100mg，0.127mmol)且在110℃下持續加熱隔夜。在40小時之後，添加3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(2g，8.58mmol)且在110℃下持續加熱隔夜。藉由LCMS分析展示完全反應。使反應混合物蒸發至乾燥且用50ml乙酸乙酯及50ml MeOH稀釋，過濾且濃縮。經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析殘餘物且用EtOAc/DCM(0-100%)溶離，得到呈棕褐色固體狀之3-((3-氰基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)胺基)-2-氟苯甲酸甲酯(7.5g，20.53mmol，產率為92%)。
LCMS：Waters Acquity BEH C18 2×50mm 1.7μ(1.5min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=1μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=1.24min；(ES)：m/z(M+H)+=366.25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),7.64(td,J=7.8,1.5Hz,1H),7.52(ddd,J=7.9,6.4,1.8Hz,1H),7.35-7.23(m,3H),7.19(s,1H),3.88(s,3H),2.43(s,3H),2.25(s,3H)。
步驟2：5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-氟-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
將3-((3-氰基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)胺基)-2-氟苯甲酸甲酯(7.5g，20.53mmol)、PdOAc2(0.922g，4.11mmol)及K2CO3(0.567g，4.11mmol)於特戊酸(103ml)中之混合物加熱至110℃，同時鼓泡空氣穿過溶液持續24小時。添加於特戊酸(103ml)中之Pd OAc2 (0.922g，4.11mmol)且在110℃下持續加熱，同時鼓泡空氣穿過溶液持續24小時。低壓濃縮反應混合物且在高真空下乾燥。使粗產物懸浮於40ml THF/MeOH中(過濾)。將30g矽膠添加至旋轉蒸發器中且使用固體裝載藥筒經ISCO Companion 330g矽膠管柱層析且用EtOAc/DCM梯度(0-100%)溶離，得到呈棕褐色固體狀之5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-氟-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(2.86g，8.87mmol，產率為38.3%)。
LCMS：Waters Acquity BEH C18 2×50mm 1.7μ(1.5min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=1μL。烘箱溫度=40℃。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=1.28min；(ES)：m/z(M+H)+=364。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.80(dd,J=8.4,6.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.50(s,3H),2.31(s,3H)
步驟3：2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
遵循與實例198所述類似之程序，使5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-氟-9H-咔唑-2-甲酸甲酯及(4-氟苯基)(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇轉化成外消旋2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，藉由對掌性製備型SFC分離得到對映異構體A及對映異構體B。對映異構體A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.10(br.s.,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.59(m,3H),7.52-7.33(m,3H),7.25-7.06(m,2H),6.06(br.s.,1H),2.35(br.s.,4H),2.16(br.s.,3H),1.90(d,J=12.5Hz,2H),1.67(d,J=5.4Hz,6H),1.54(br.s.,1H),1.41(br.s.,2H),1.25(d,J=12.8Hz,2H),0.88(br.s.,2H)。LCMS：Waters Aquity UPLC BEH C18 2.1×50 mm 1.7μ(3min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=50C。溶劑A：5% ACN-95% H2O-0.1% TFA。溶劑B：95% ACN-15% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=1.73min；(ES)：m/z(M+H)+=574.2；SFC RT=7.69min(管柱：Chiralpak IB,250×4.6mm，5μm粒子；移動相：65/35 CO2/MeOH；流量：2mL/min；偵測：220nm之UV。對映異構體B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.10(br.s.,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.59(m,3H),7.52-7.33(m,3H),7.25-7.06(m,2H),6.06(br.s.,1H),2.35(br.s.,4H),2.16(br.s.,3H),1.90(d,J=12.5Hz,2H),1.67(d,J=5.4Hz,6H),1.54(br.s.,1H),1.41(br.s.,2H),1.25(d,J=12.8Hz,2H),0.88(br.s.,2H)。LCMS：LCMS：Waters Aquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μ(3min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=50℃。溶劑A：5% ACN-95% H2O-0.1% TFA。溶劑B：95% ACN-15% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=1.73min；(ES)：m/z(M+H)+=574.3；SFC RT=8.42min(管柱：Chiralpak IB,250×4.6mm，5μm粒子；移動相：65/35 CO2/MeOH；流量：2mL/min；偵測：220nm之UV。
實例225 相對構型-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-{[(1R,2S,4S)-2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：2-溴-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲腈
於浴液中使於裝備有隔板之RB燒瓶中之7-溴-5-氰基-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(3g，9.11mmol)於四氫呋喃(75mL)中之溶液冷卻至-78℃，且用於二乙氧基甲烷中之3M甲基鋰(18.23mL，54.7mmol)經由注射器逐滴處理且接著於浴液中在-78℃下攪拌1小時。用甲醇淬滅混合物，倒入飽和NH4Cl水溶液中且萃取物至乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌且濃縮，得到呈黃橙色固體狀之2-溴-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲腈(2.95g，8.96mmol，產率為98%)。此未經進一步純化即用於下一步驟。
HPLC：RT=2.96min；(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm(4min梯度)0-100% B。流速=4ml/min。注射體積=10μL。波長=220。烘箱溫度=40。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA)。
LCMS：RT=0.96min；(ES)：m/z(M+H-H2O)+=311.1、313.1(管柱：Waters Acquity SDS.管柱：BEH C18 2.1×50mm 1.7μ(1.6min梯度)2-98% B。流速=0.8ml/min.溶劑A：H2O-0.1% TFA。溶劑B：乙腈-0.1% TFA)。
步驟2. 2-溴-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
用K2CO3(1.889g，13.67mmol)處理2-溴-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲腈(1.5g，4.56mmol)於DMSO(15mL)中之溶液，且於冰浴中冷卻所得混合物。接著逐滴添加50% H2O2水溶液(8.38mL，137mmol)，得到極稠混合物且於浴液中攪拌(再添加5ml DMSO)20分 鐘，且接著在室溫下攪拌1小時。在hplc分析展示完全反應之後，用水稀釋混合物且攪拌所得懸浮液幾分鐘。將混合物萃取至乙酸乙酯中且用水洗滌且濃縮，得到黃橙色固體。此未經進一步純化即用於下一步驟。
HPLC：RT=1.697min；(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm(4min梯度)0-100% B。流速=4ml/min。注射體積=10μL。波長=220。烘箱溫度=40。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA)。LCMS：RT=0.69min；(ES)：m/z(M+H)+=347.2、349.1(管柱：Waters Acquity SDS。管柱：BEH C18 2.1×50mm 1.7μ(1.6min梯度)2-98% B。流速=0.8ml/min。溶劑A：H2O-0.1% TFA。溶劑B：乙腈-0.1% TFA)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.27(d,J=8.4Hz,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.64(d,J=1.1Hz,1H),7.44(d,J=1.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),1.62(s,6H)。
步驟3. 2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
在氮氣流下於大小瓶中淨化2-溴-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(1.5g，4.32mmol)及3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(1.446g，6.48mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物，且接著用2M磷酸三鉀水溶液(6.48mL，12.96mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.353g，0.432mmol)處理。用隔板給小瓶加蓋且抽成真空且用氮氣淨化3次，且接著於加熱塊中在80℃下加熱3小時，直至藉由lcms之分析指示完全反應。冷卻至室溫且將反應溶液直接固體裝 載於矽膠預置管柱上。經ISCO Companion 40g矽膠管柱層析且用乙酸乙酯(100%)溶離，得到2.2g暗色固體，用DCM濕磨且過濾且用DCM清洗，得到呈棕褐色固體狀之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(1.30g，3.58mmol，產率為83%)。HPLC：RT=1.798min；(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm(4min梯度)0-100% B。流速=4ml/min。注射體積=10uL。波長=220。烘箱溫度=40。溶劑A：10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA。溶劑B：90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA)。LCMS：RT=0.80min；(ES)：m/z(M+H)+=364.3(管柱：Waters Acquity SDS：BEH C18 2.1×50mm，1.7μ，MeCN/NH4OAc水溶液，1min梯度，在220nm下監測)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.40(s,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),7.98(br.s.,1H),7.63(d,J=1.1Hz,1H),7.56(br.s.,1H),7.51(d,J=1.5Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),5.07(s,1H),2.48(s,3H),2.30(s,3H),1.51(s,6H)。
步驟4. 相對構型-(1R,2R,4R)-2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯。
向攪拌之呋喃(7.00mL，96mmol)與2-氟丙烯酸甲酯(6.00mL，54.8mmol)之混合物中添加碘化鋅(1.475mL，21.91mmol)。於加熱塊中在55℃下加熱混合物3天。用120mL EtOAc稀釋混合物且依序用水、半飽和Na2S2O3溶液、水、鹽水連續洗滌。經MgSO4乾燥，過濾且接著濃縮，得到呈3：1內型/外型異構體混合物形式之相對構型-(1R,2R,4R)-2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(2.30g，13.36mmol，產率為24.40%)。內型異構體：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.74-6.66(m,1H),6.43(dt,J=5.9,1.7Hz,1H),5.79-5.58(m,1H),5.33(dd,J=13.1,3.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.62(td,J=12.2,4.6Hz,1H),1.61(dd,J=19.9,12.5Hz,1H)。外型異構體：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 6.60(dt,J=5.9,1.5Hz,1H),6.28-6.21(m,1H),5.17-5.09(m,1H),5.08-5.00(m,1H),3.87(s,3H),2.19(d,J=4.2Hz,1H),2.12(d,J=2.3Hz,1H)
步驟5. 相對構型-(1R,2R,4S)-2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯
向攪拌之2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(3：1內型/外型異構體混合物)(2.30g，13.36mmol)於EtOAc(60mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.64g，13.36mmol)且在氫氣氛圍下在室溫下氫化24小時。經由4μM聚合碳酸酯薄膜濾出Pd催化劑且用DCM清洗。濃縮濾液得到呈3：1內型/外型異構體混合物形式之相對構型-(1R,2R,4S)-2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯(2.10g，12.06mmol，產率為90%)。內型異構體：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.72-4.64(m,1H),4.12(q,J=7.1Hz,1H),3.83(s,3H),2.59-2.46(m,1H),2.24-2.15(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.76-1.64(m,3H)。外型異構體：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.13-4.91(m,1H),4.75(t,J=5.3Hz,1H),3.80(s,3H),2.37(dd,J=16.6,13.6Hz,1H),2.20-2.14(m,1H),1.64-1.49(m,4H)。
步驟6. 相對構型-((1R,2S,4S)-(2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲醇
在氮氣下於冰浴中冷卻2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯(3：1內型/外型異構體混合物)(0.50g，2.87mmol)於THF(10.0mL)中 之溶液且經10分鐘逐滴用2M LiAlH4/THF(7.18mL，14.35mmol)處理。於冰浴中攪拌所得混合物1小時，且接著使得升溫至室溫隔夜。在於冰冷卻浴中冷卻的同時，由依序減緩添加15g硫酸鈉十水合物、矽藻土淬滅反應物。用60mL乙醚稀釋且接著在室溫下攪拌3小時。過濾混合物且用乙醚清洗且濃縮濾液，得到呈3：1內型/外型異構體混合物之相對構型-((1R,2S,4S)-(2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲醇。此未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟7. 相對構型-4-甲基苯磺酸(1R,2R,4S)-(2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酯
向(2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲醇(0.474g，3.24mmol)及吡啶(2.62mL，32.4mmol)於DCM(2.60mL)中之溶液中添加Ts-Cl(2.349g，12.32mmol)且在室溫下攪拌澄清溶液隔夜。
用30mL飽和NaHCO3溶液稀釋反應混合物且用DCM萃取(3×40mL)且用鹽水(1×20mL)洗滌。乾燥(MgSO4)萃取物，過濾且濃縮，且經ISCO 12g矽膠管柱(己烷/EtOAc，0至100% 15min梯度，接著在5min內達到100%)純化殘餘物主要得到內型異構體相對構型-4-甲基苯磺酸(1R,2R,4S)-(2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酯(296mg，0.986mmol，產率為30.4%)。HPLC：RT=2.272min(Chromolith SpeedROD管柱4.6×50mm，含有0.1% TFA之10-90%甲醇水溶液，經4分鐘，4mL/min，在220nm下監測)。HPLC：RT=0.91min；(Waters Acquity SDS：BEH C18 2.1×50mm，1.7μ，MeCN/NH4OAc水溶液，1min梯 度，在220nm下監測)。LC/MS：M+H=301.2。NMR：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.84-7.77(m,2H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),4.53(t,J=5.4Hz,1H),4.38(d,J=5.0Hz,1H),4.11(s,1H),4.07(d,J=2.6Hz,1H),2.45(s,3H),2.19-2.07(m,1H),1.90-1.76(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.56(d,J=8.2Hz,1H)。
步驟8. 相對構型-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-{[(1R,2S,4S)-2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
向攪拌之2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(步驟3)(60mg，0.165mmol)及相對構型-4-甲基苯磺酸((1R,2S,4S)-2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基)甲酯(步驟7)(55.0mg，0.182mmoL)於DMF(1.00mL)中之混合物中添加Cs2CO3(161mg，0.495mmol)且於加熱塊中加熱至100℃持續24小時。使混合物冷卻至室溫且用以下條件經由製備型HPLC純化：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：17-57% B，經20分鐘，接著在100% B下保持5分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到相對構型-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-{[(1R,2S,4S)-2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(39.4mg，0.080mmol，產率為48.5%)。LCMS：(M+H)+=492.2；LCMS：RT=1.43min；(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.29(d,J=8.4Hz,1H),8.08(br.s.,1H),7.73(s,1H),7.67(br.s.,1H),7.61(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz, 1H),7.26(s,1H),5.15(s,1H),4.73-4.66(m,1H),4.31(d,J=4.4Hz,1H),2.50(br.s.,3H),2.32(s,3H),2.20-2.08(m,1H),1.90(d,J=12.8Hz,1H),1.53(s,6H)。
實例226及227 9-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
遵循與實例223所述類似之程序，使5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-氟-9H-咔唑-2-甲酸甲酯及(4,4-二氟環己基)-(苯基)甲醇轉化成外消旋9-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，藉由對掌性製備型SFC分離得到對映異構體A及對映異構體B。對映異構體A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.09(br.s.,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.70(br.s.,1H),7.57(br.s.,1H),7.53-7.44(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.26(br.s.,1H),7.15(br.s.,1H),6.10(br.s.,1H),2.34(br.s.,4H),2.16(br.s.,3H),2.09(br.s.,3H),1.94(br.s.,2H),1.76(br.s.,1H),1.67(d,J=13.8Hz,6H),1.55(br.s.,1H),1.38(br.s.,2H),1.27(d,J=10.8Hz,2H),1.18(br.s.,1H)。LCMS：Waters Aquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μ(3min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=50℃。溶劑A：5% ACN-95% H2O-0.1% TFA。溶劑B：95% ACN-15% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=1.95min；(ES)：m/z (M+H)+=590.3；SFC RT=12.58min(管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm，5μm粒子；移動相：70/30 CO2/MeOH；流量：2mL/min；偵測：220nm之UV)。對映異構體B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.09(br.s.,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.70(br.s.,1H),7.57(br.s.,1H),7.53-7.44(m,1H),7.36(br.s.,1H),7.26(br.s.,1H),7.15(br.s.,1H),6.10(br.s.,1H),2.34(br.s.,4H),2.16(br.s.,3H),2.09(br.s.,3H),1.94(br.s.,2H),1.76(br.s.,1H),1.67(d,J=13.8Hz,6H),1.55(br.s.,1H),1.38(br.s.,2H),1.27(d,J=10.8Hz,2H),1.18(br.s.,1H)。LCMS：Waters Aquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μ(3min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=50℃。溶劑A：5% ACN-95% H2O-0.1% TFA。溶劑B：95% ACN-15% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=1.95min；(ES)：m/z(M+H)+=590.3；SFC RT=16.11min(管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm，5μm粒子；移動相：70/30 CO2/MeOH；流量：2mL/min；偵測：220nm之UV)。
實例228 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-甲氧基丙-2-基)-9-[(S)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺
用0.5ml TFA處理(S)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(實例199)(20mg，0.037mmol)於甲醇(3mL)中之溶液且在室溫下攪拌隔夜。藉由hplc分析展示基本上完全反應。經旋轉式汽化器濃縮混合物且將殘餘 物溶解於甲醇中且用以下條件經由製備型LC/MS純化粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；移動相A：具有10-mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10-mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：20-85% B，經20分鐘，接著在100% B下保持7分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。獲得2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-甲氧基丙-2-基)-9-[(S)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺(15mg，0.027mmol，產率為72.4%)。LCMS：(M+H)+=552.3；LCMS：RT=1.74min；(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.06(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.66(br.s.,1H),7.60(d,J=7.7Hz,2H),7.33(t,J=7.4Hz,2H),7.27-7.13(m,4H),5.90(d,J=10.8Hz,1H),3.90(d,J=7.7Hz,1H),3.72(d,J=10.1Hz,1H),3.52(t,J=11.1Hz,1H),3.43-3.37(m,1H),3.29-3.14(m,1H),2.99(br.s.,3H),2.43(br.s.,3H),2.30(br.s.,3H),1.82(d,J=12.5Hz,1H),1.63(m,1H),1.25(m,1H),0.92(d,J=12.1Hz,1H)。
實例229 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(S)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
用三乙基矽烷(0.074mL，0.465mmol)及TFA(0.036mL，0.465mmol)處理(S)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(實例199)(25mg，0.046mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液且在室溫下攪拌所得淺黃色溶液2小時。經旋轉式汽化器蒸發混合物且將殘餘物溶解於2ml甲醇中且用以下條件經由製備型LC/MS純化該粗物質：管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；梯度：20-85% B，經20分鐘，接著在100% B下保持7分鐘；流量：20mL/min。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發來乾燥。獲得2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(S)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺(23mg，0.044mmol，產率為94%)。LCMS：(M+H)+=522.3；LCMS：RT=2.103min；(管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7-μm粒子；移動相A：具有10mM乙酸銨之5：95乙腈：水；移動相B：具有10mM乙酸銨之95：5乙腈：水；溫度：50℃；梯度：0-100% B，經3分鐘，接著在100% B下保持0.75分鐘；流量：1.11mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.21(d,J=8.1Hz,1H),8.03(br.s,1H),7.96(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,4H),7.33(t,J=7.6Hz,2H),7.27-7.20(m,1H),7.15(br.s.,1H),7.09(br.s.,1H),5.86(d,J=11.1Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.72(d,J=8.8Hz,1H),3.52(t,J=11.3Hz,1H),3.38(br.s.,1H),3.24(t,J=11.6Hz,1H),2.45(br.s.,4H),2.27(br.s.,3H),1.81(d,J=10.8Hz,1H),1.70-1.58(m,1H),1.33(br.s.,6H),1.26(d,J=13.1Hz,1H),0.91(d,J=12.8Hz,1H)。
實例230及231 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[4,4,4-三氟-1-苯 基丁基]-9H-咔唑-4-甲醯胺
遵循與實例223所述類似之程序，使5-氰基-7-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-氟-9H-咔唑-2-甲酸甲酯及4,4,4-三氟-1-苯基丁-1-醇轉化成外消旋2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[4,4,4-三氟-1-苯基丁基]-9H-咔唑-4-甲醯胺，藉由對掌性製備型SFC分離得到對映異構體A及對映異構體B。對映異構體A：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.16(br.s.,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.48(br.s.,1H),7.33(br.s.,2H),7.26(d,J=7.7Hz,3H),6.50(br.s.,1H),2.48-2.02(m,8H),1.73(br.s.,2H),1.55(br.s.,8H)。LCMS：LCMS：Waters Aquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μ(3min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=50℃。溶劑A：5% ACN-95% H2O-0.1% TFA。溶劑B：95% ACN-15% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=1.90min；(ES)：m/z(M+H)+=568.2；SFC RT=7.67min(管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm，5μm粒子；移動相：70/30 CO2/MeOH；流量：2mL/min；偵測：220nm之UV)。對映異構體B：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.16(br.s.,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.48(br.s.,1H),7.33(br.s.,2H),7.26(d,J=7.7Hz,3H),6.50(br.s.,1H),2.48-2.02(m,8H),1.73(br.s.,2H),1.55(br.s.,8H)。LCMS：LCMS：Waters Aquity UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μ(3min梯度)0-100% B。流速=1ml/min。注射體積=3μL。烘箱溫度=50℃。溶劑A：5% ACN-95% H2O-0.1% TFA。溶劑 B：95% ACN-15% H2O-0.1% TFA。LCMS：RT=1.90min；(ES)：m/z(M+H)+=568.2；SFC RT=11.45min(管柱：Chiralcel OD-H 250×4.6mm，5μm粒子；移動相：70/30 CO2/MeOH；流量：2mL/min；偵測：220nm之UV)。
實例232及233 2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
步驟1：5-氰基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
向含有7-溴-5-氰基-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(190mg，0.377mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(Aldrich，192mg，0.755mmol)及乙酸鉀(111mg，1.132mmol)於二噁烷(3mL)中之40mL壓力小瓶中添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(15.41mg，0.019mmol)且鼓泡N2至混合物中持續1分鐘。在80℃下加熱所得反應混合物2.5小時，濃縮且使用ISCO矽膠層析(40g管柱，0%至100% EtOAc/CH2Cl2之梯度)直接純化。使含有產物之管濃縮得到灰白色泡沫狀固體(211mg，102%)。HPLC RT=3.251min (管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)。
步驟2：5-氰基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
向含有5-氰基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(200mg，0.363mmol)、5-碘-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(162mg，0.727mmol)[Bunnage,M.E.等人PCT International publication number WO2011/138751 A2]及K2CO3(151mg，1.09mmol)於二噁烷(9mL)及水(0.9mL)中之40mL壓力小瓶中添加Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(14.84mg，0.018mmol)且鼓泡N2至混合物中持續1分鐘。在80℃下加熱所得反應混合物1小時，濃縮且使用ISCO矽膠層析(40g管柱，0%至100% EtOAc/CH2Cl2之梯度)直接純化。收集含有產物並重疊有5-碘-1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑之管(225.9mg)得到灰白色固體。HPLC RT=3.273min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)。LCMS(M+H)=520.1。
步驟3：5-胺甲醯基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯
遵循與實例187所述類似之程序，使5-氰基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(225mg，0.433mmol)轉化成標題化合物(58mg，25%)。HPLC RT=2.558min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)。 LCMS(M+H)=538.4。
步驟4：2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺
遵循與實例184所述類似之程序，使5-胺甲醯基-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯(57mg，0.106mmol)轉化成外消旋2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(R)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺(41.3mg，68%)，使用對掌性製備型SFC(管柱：對掌性OD-H 25×3cm，5μm；移動相：60/40 CO2/MeOH；流量：80mL/min)對其中38mg進行分離。濃縮較快溶離峰得到白色固體，其歸屬於對映異構體A(18.9mg，47.7%)。以相同方式處理較慢溶離峰且歸屬為對映異構體B(15.4mg，39.3%)。對映異構體A：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=8.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.43(d,J=7.5Hz,2H),7.40-7.28(m,5H),7.26(d,J=1.1Hz,1H),6.11-5.84(m,2H),5.65(d,J=10.8Hz,1H),4.10-4.03(m,1H),3.87-3.75(m,4H),3.57(td,J=11.8,1.9Hz,1H),3.33(td,J=11.8,1.9Hz,1H),3.14(d,J=11.1Hz,1H),2.27(s,3H),2.12(d,J=13.0Hz,1H),1.89(s,1H),1.72(s,6H),1.68-1.60(m,1H),1.43-1.31(m,1H),1.03(d,J=12.5Hz,1H)； LCMS(M+H)=538.4；HPLC RT=2.302min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)；SFC RT=6.779min(管柱：對掌性OJ-H 250×4.6mm，5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；流量：2mL/min)。對映異構體B：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.45(d,J=8.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.43(d,J=7.5Hz,2H),7.40-7.28(m,5H),7.26(br.s.,1H),6.08-5.84(m,2H),5.65(d,J=10.0Hz,1H),4.06(dd,J=11.5,2.6Hz,1H),3.88-3.77(m,4H),3.57(td,J=11.9,1.9Hz,1H),3.37-3.28(m,1H),3.14(d,J=11.4Hz,1H),2.27(s,3H),2.12(d,J=13.6Hz,1H),1.88(s,1H),1.72(s,6H),1.69-1.60(m,1H),1.42-1.32(m,1H),1.03(d,J=12.8Hz,1H)；LCMS(M+H)=538.4；HPLC RT=2.307min(管柱：Chromolith ODS S5 4.6×50mm；移動相A：具有0.1% TFA之10：90 MeOH：水；移動相B：具有0.1% TFA之90：10 MeOH：水；溫度：40℃；梯度：0-100% B，經4min；流量：4mL/min)；SFC RT=8.030min(管柱：對掌性OJ-H 250×4.6mm,5μm；移動相：80/20 CO2/MeOH；流量：2mL/min)。
評估生物活性
測試例示性化合物對BRD2、BRD3、BRD4及BRDT活性之抑制作用。以下提供實驗過程及結果。
用於熱轉移分析(TSA)之人類溴區結構域蛋白之選殖、表現及純化
編碼人類蛋白之溴區結構域蛋白的重組DNA純系對於大腸桿菌(E.coli)表現最佳，以化學方式合成(GenScript,Piscataway NJ)且插入經修飾之pET28表現載體中以構築菸草葉脈斑點病毒(TVMV)蛋白酶可裂解N-末端六聚組胺酸融合。非天然胺基酸 (MGSSHHHHHHSSGETVRFQSM)之後緊接著為具有如下胺基酸殘基序列之溴區結構域蛋白(之後為參考Uniprot Knowledgebase；Uniprot Consortium；www.uniprot.org之寄存編號及根據其得到之編號)：CECR2(420-543)、Q9BXF3-1；FALZ(2917-3037)、Q12830-1；GCN5(731-837)、Q92830-1；PCAF(715-831)、Q92831-1；BRD2(24-472)、P25440-1；BRD3(1-434)、Q15059-1；BRD4(44-168)、BRD4(333-460)、BRD4(44-460)、O60885-1；BRDT(1-383)、Q58F21-1；BAZ1B(1340-1457)、Q9UIG0-1；CREBBP(1081-1197)、Q92793-1；EP300(1040-1161)、Q09472-1；WDR9(1310-1430)、Q9NSI6-1；ATAD2(981-1108)、Q6PL18-1；BRD1(556-688)、O95696-1；BRD7(129-236)、Q9NPI1-1；BRD9(134-239)、Q9H8M2-1；BRPF1(626-740)、P55201-2；ATAD2B(952-1086)、Q9ULI0-1；BAZ2B(2054-2168)、Q9UIF8-1；SP140L(400-580)、Q9H930-4；SP140(687-862)、Q13342-1；TIF1(896-1014)、O15164-1；TRIM28(619-805)、Q13263-1；BRWD3(1295-1443)、Q6RI45-1；TAF1(1377-1503)、TAF1(1501-1635)、P21675-1；TAF1L(1402-1522)、TAF1L(1523-1654)、Q8IZX4-1；ASH1L(2433-2564)、Q9NR48-1；PB1(43-156)、PB1(178-291)、PB1(388-494)、PB1(645-766)、PB1(773-917)、Q86U86-1；SMARCA2(1367-1511)、P51531-1；SMARCA2-2(1367-1493)、P51531-2。
使重組載體轉型成大腸桿菌BL21(DE3)。在37℃、230rpm及OD600nm=1.0之細胞密度下在1L極品培養液中在2.5L湯姆遜Ultra Yield震盪燒瓶中培養轉型細胞，用0.5mM IPTG誘導且在20℃下用震盪器培育16-18小時。藉由沈降收集細胞集結粒且在含有0.1mg/ml溶菌酶之緩衝液中藉由音波處理溶解。藉由沈降澄清各樣品，且將上清液裝載於HisTrap親和管柱(GE Healthcare Life Sciences)上。洗滌管柱 且接著用咪唑梯度溶離。使含有溴區結構域蛋白之峰值蛋白溶離份彙集，濃縮且經用最終儲存緩衝液(20mM Tris-HCl(pH 8.0)、200mM NaCl、5%丙三醇、2mM DTT)平衡之Superdex 200管柱(GE Healthcare Life Sciences)藉由尺寸排阻層析進一步純化蛋白。使含有2-5mg/ml之純化蛋白之SEC峰溶離份彙集，且將彙集物分成等分試樣，在液態氮中急驟冷凍且儲存於-80℃。
用於TR-FRET分析之生物素標記之人類溴區結構域蛋白之選殖、表現及純化
編碼人類BRD2、BRD3、BRD4及BRDT之溴區結構域蛋白的重組DNA純系對於大腸桿菌表現最佳，以化學方式合成(GenScript,Piscataway NJ)且插入經修飾之pET28表現載體中以構築菸草葉脈斑點病毒(TVMV)蛋白酶可裂解N-末端六聚組胺酸融合，之後為藉由大腸桿菌生物素連接酶(BirA)識別之位點特異性生物素標記基元。非天然胺基酸(MGSSHHHHHHSSGETVRFQGLNDIFEAQKIEWHEDTGHM)之後緊接著為具有如下胺基酸殘基序列之BRD4之溴區結構域蛋白構築體(之後為參考Uniprot Knowledgebase；Uniprot Consortium；www.uniprot.org之BRD4寄存編號及根據其得到之編號)：BRD4(44-168)、BRD4(333-460)、BRD4(44-460)、BRD4(1-477)、O60885-1。
在氯黴素選擇下使各重組載體與編碼質體之BirA一起共轉型成大腸桿菌BL21 STAR(DE3)。在37℃下在含有1L M9-CAS培養基(Teknova)(補充有40μg/ml康黴素、35μg/ml氯黴素及100μM生物素)之2.5L湯姆遜Ultra Yield震盪燒瓶中培養轉型之細胞。在與OD600nm=0.6相對應之細胞密度下，用0.5mM IPTG誘導培養物且在20℃下在震盪器中再培育20小時。藉由沈降收集細胞集結粒且在含有0.1mg/ml溶菌酶之緩衝液中藉由音波處理溶解。藉由沈降澄清各樣品，且將上清液裝載於HisTrap親和管柱上。洗滌管柱且接著用咪唑 梯度溶離。使含有溴區結構域蛋白之峰值蛋白溶離份彙集且在4℃下用純化之His-TVMV蛋白酶(TVMV：BRD4蛋白之質量比為1：15)培育18小時。將樣品換成低碳數咪唑緩衝液且流經HisTrap管柱以捕捉裂解之His-tag及His-TVMV酶。經Superdex 200管柱藉由尺寸排阻層析進一步純化所流經之HisTrap管柱中之蛋白且換成最終儲存緩衝液(PBS(pH 7.0)、5%丙三醇、1mM DTT)。為改良純度，在尺寸排阻層析之前使BRD4(1-477)及BRD4(44-460)蛋白再經受陽離子交換層析純化步驟。藉由對最終樣品進行電噴霧電離質譜分析來確定各蛋白質之基本上定量之單生物素標記(+226 Da)。將純化之樣品分成等分試樣，在液態氮中急驟冷凍且儲存於-80℃。
時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析
使用時差式螢光共振能量轉移結合分析(1)評定化合物與溴區結構域蛋白BRD4(44-168)、BRD4(333-460)及BRD4(1-477或44-460)之結合，該分析量測螢光標記之探針分子與溴區結構域蛋白之結合。將溴區結構域蛋白、螢光探針分子(生物素標記之組蛋白肽或螢光標記之小分子)及劑量反應之測試化合物一起培育以達到熱力學平衡。在不存在測試化合物之情況下，使溴區結構域蛋白與小分子結合，產生高螢光性信號。在存在足夠濃度之抑制劑之情況下，破壞此相互作用從而導致螢光共振能量轉移損失。
對於BRD4(1-477及44-460)而言，將所有分析組分溶解於緩衝液組合物20mM Hepes(pH 7.5)、150mM NaCl、5mM DTT、0.005% Tween 20及100μg/ml BSA中。溴區結構域蛋白之最終濃度為1.6nM BRD4(44-168)、1nM BRD4(333-460)及1nM BRD4(1-477或44-460)，且螢光探針分子分別為100nM、50nM及7.5nM。對所有蛋白質進行生物素標記。用鋱穴狀化合物(Cisbio SA-Tb)標記之抗生蛋白鏈菌素用作偵測物，且預先與最終濃度為0.2nM之溴區結構域蛋白混合。在 BRD4(44-460)之一些情況下，抗His鋱穴狀化合物用作偵測物。在黑色Corning 384孔盤中預先染污7.5nl劑量反應測試化合物或二甲亞碸媒劑(0.0375%)，且將10μl各溴區結構域蛋白/偵測試劑及螢光小分子溶液添加至培養盤中，且在室溫下培育反應物60分鐘。接著經EnVision培養盤讀取器讀取培養盤(λex=340nm，受體λEm=520nm，及供體λEm=615nm，LANCE D400鏡子)。在兩種發射下進行時差式螢光強度量測，且計算受體/供體之比率且用於資料分析。相對於16高媒劑孔及8低參比對照孔校正所有資料，且接著應用四參數曲線擬合：Y=a+((b-a)/(1+(10x/10c)d)
其中『a』為最小值，『b』為希爾斜率(Hill slope)，『c』為IC50，且『d』為最大值。
組蛋白肽：購自GenScript
H4K5K8K12K16
生物素-AHA-SGRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHRKV
所用之螢光標記之小分子為此項技術中已知之BRD4抑制劑
1. F.Degorce,A.Card,S.Soh,E.Trinquet,G.P.Knapik及B.Xie,HTRF：A technology tailored for drug discovery-a review of theoretical aspects and recent applications.Current Chemical Genomics(2009)3,22-32
熱轉移分析
使用BioRad CFX即時PCR儀藉由監測外部探針(SYPRO橙)之螢光增強來量測化合物結合對於溴區結構域蛋白之熱穩定性之效果，此係因為其優先結合於去摺疊蛋白。去摺疊反應在384孔培養盤中在具有2-8μM溴區結構域蛋白、於含有10mM Hepes(pH 7.4)、500mM NaCl之緩衝液中1-2%(v/v)DMSO之4μL體積中進行。添加SYPRO橙染料 之1：500稀釋液。化合物濃度在1.6-100μM之範圍內。藉由首先在25℃下使儀器平衡2.4秒，之後使溫度以0.5℃之增量由25℃勻變至95℃且在各溫度下平衡60秒之後進行讀取來監測去摺疊反應。將用於SYPRO橙染料之激發及發射過濾器設定為在450-490nm之激發範圍及560-580nm之發射範圍下進行FRET。藉由使用二階導數計算轉折點測定中點溫度。將觀測到之溫度轉移記錄為含有蛋白及二甲亞碸而無配位體之參考孔與含有蛋白及化合物之孔之間的中點之間的差異。
熱轉移分析為比較在存在及不存在配位體(1)之情況下獲得之蛋白質之去摺疊轉變溫度的改變之生物物理技術。通常，當加熱蛋白質時，使用螢光染料監測蛋白去摺疊。在去摺疊過程中，使蛋白之疏水性區域曝露，從而致使染料結合增加及螢光強度增加。將蛋白去摺疊轉換之中點定義為Tm。結合於蛋白之配位體使蛋白熱穩定性隨配位體濃度與其結合親和力按比例地增加，因此使Tm增加。
1. M.W.Pantoliano,E.C.Petrella,J.D.Kwasnoski,V.S.Lobanov,J.Myslik,E.Graf,T.Carver,E.Asel,B.A.Springer,P.Lane,F.R.Salemme,High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery.J.Biomol.Screen 6(2001)429-440。
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MYC HCS分析
收集補充有10% FBS之完全RPMI生長培養基(Gibco,11875-085)中之腫瘤細胞且於30μl培養基中以每孔10,000個細胞接種於384黑色透明底部PDL細胞培養盤中。在37℃下處理化合物4小時之後，在室溫下將細胞固定於4%甲醛中30分鐘且隨後進行滲透。在洗滌並阻斷之後，接著在室溫下用抗真菌初級抗體1：1000(Cell Signaling Technology,5605)培育培養盤隔夜。第二天，洗滌細胞且加以阻斷，之後在室溫下在黑暗中添加二級抗體Alexa 488山羊抗兔子1：2000(Invitrogen,A11034)持續1小時。隨後洗滌細胞且經具有10倍物鏡之Cellomics ArrayScan掃描。
MTS細胞增殖分析
將腫瘤細胞以某些接種密度以每孔40μl接種於384孔黑色透明底部Matrix培養盤中且在37℃下在5% CO2中培育隔夜，之後進行分析。第二天，使用一組細胞培養盤(T0培養盤)測定零時細胞密度，將來自CellTiter 96 AQueous非放射性細胞增殖套組(Promega,G5440)之3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑以4μl/孔添加至T0培養盤中，之後在37℃下在5% CO2中培育三小時。經Envision讀取器(Perkin Elmer,Boston,MA)量測490nm下之吸光度。同一天，在37℃下在5% CO2中用化合物處理剩餘細胞培養盤(T72培養盤)。72小時之後，接著將4μl MTS試劑添加於彼等細胞培養盤上。在37℃下在5% CO2中進一步培育培養盤三小時，且經Envision讀取器量測A490下之吸光度值。
小鼠中之人類腫瘤異種移植模型
所有嚙齒動物均獲自Jackson Laboratory(Bar Harbor,Maine)，且在無氨環境中維持於規定之無病原體群落中。隔離所有小鼠約1週，之後將其用於腫瘤增殖及藥物功效測試。小鼠隨意取食食物及水。美國實驗動物照護評鑒協會(American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)完全認可百時美施貴寶藥物研究所(Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute)之動物照護程式。所有實驗均根據百時美施貴寶(BMS)動物測試方法及準則執行。
腫瘤異種移植物在NSG(NOD重度免疫缺陷IL2受體γ鏈基因剔除) 小鼠(Jackson Lab)中皮下(SC)生長且維持。使用獲自供體小鼠之腫瘤片段使腫瘤以皮下移植物的形式增殖。
臨床前化學療法試驗
實驗開始時使偵測有意義反應所需之所要量之動物彙集，且各用13號套管針雙側皮下植入兩個腫瘤片段(約20mg)。使腫瘤生長至預定尺寸窗(排除該範圍以外之腫瘤)且將動物平均分配至各個處理組及對照組中。每治療組及對照組通常有6-8隻小鼠，由10-12個腫瘤組成。基於個別體重處理各動物。每天檢查經處理之動物之處理相關毒性/死亡。在開始處理之前對各組動物進行稱重(Wt1)，且接著在最後一次處理給藥後再次稱重(Wt2)。體重差(Wt2-Wt1)提供處理相關毒性之量度。
藉由每週兩次用測徑規量測腫瘤來確定腫瘤反應，直至腫瘤達到0.5gm或1gm之預定「目標」尺寸為止，視腫瘤類型而定。自下式估算腫瘤重量(mg)：腫瘤重量=(長度×寬度2)÷2
腫瘤反應準則以腫瘤生長抑制(TGI%)表示。腫瘤生長延遲定義為經處理之腫瘤(T)達到預定目標尺寸所需之時間(天數)相較於對照組(C)的差值。出於此目的，各組之腫瘤重量表示為中值腫瘤重量(MTW)。
腫瘤生長抑制係如下計算：
其中，Ct=處理結束時之中值對照組腫瘤尺寸
C0=處理開始時之中值對照組腫瘤尺寸
Tt=處理結束時處理組之中值腫瘤尺寸
T0=在處理開始時處理組之中值腫瘤尺寸
活性定義為實現持久腫瘤生長抑制50%或更大(亦即TGI50%)持續相當於至少1個腫瘤體積倍增時間之時段，且藥物處理必須持續相當於至少2個腫瘤體積倍增時間之時段。
腫瘤反應亦以腫瘤生長遲延表示且表示為對數細胞殺死(LCK值)，定義為處理之腫瘤(T)達到預定目標尺寸所要之時間(天數)相較於對照組(C)的差值。
在可能時，在直至最大耐受劑量(MTD)之劑量範圍內測定抗腫瘤活性，該最大耐受劑量係定義為僅低於出現過量毒性(亦即，一例以上死亡)之劑量的劑量。當出現死亡時，記錄死亡日。在腫瘤達到目標尺寸之前死亡之經處理小鼠視為因藥物毒性而死亡。無帶有小於目標尺寸之腫瘤的對照小鼠死亡。具有一例以上因藥物毒性所致之死亡的處理組視為經受過度毒性處理且其資料不納入評估化合物之抗腫瘤功效內。
影響處理可耐受性之潛在藥物毒性相互作用為組合化學療法試驗中之重要因素。對組合治療結果之解釋必須基於比較在類似耐受劑量下單個藥劑相對於組合之最佳可能反應的抗腫瘤活性。因此，治療協同作用定義為以組合藥劑之耐受方案達成之治療作用超過在單一療法之任何耐受劑量下所達成之最佳作用。使用葛氏廣義威爾卡遜測試(Gehan's generalized Wilcoxon test)對資料進行統計學評估。在P<0.05時表示具統計顯著性。
藥物投與
對於向嚙齒動物投與BET抑制劑而言，將化合物溶解於90% PEG300/10% TPGS/10%乙醇中。BET抑制劑通常以每天一次持續7天或每天一次持續10天之時程經口投與(投藥5第天休息2天)，但亦已評 估其他時程且展示為有效的。
結果：
圖1展示本發明化合物針對H187人類小細胞癌瘤之結果。
分析之結果示於下表中。活性資料係基於使用一種所述FRET分析。IC50小於7.5μM之化合物用(+)展示，IC50小於500nm之化合物用(++)展示，且IC50小於50nm之化合物用(+++)展示。

Claims (22)

  1. 一種下式化合物 其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經 取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、-OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6) 烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12及R13獨立地為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR3R4、-NHCOOR4、-NHCONR3R4、-NHCOR4、-NHSO2R7、-SO2NR3R4、-NHSO2NR3R4、-SO2R7、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R14為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R15為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵 素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R16為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(II) 其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或 R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、-OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之 (C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12及R13獨立地為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR3R4、-NHCOOR4、-NHCONR3R4、-NHCOR4、-NHSO2R7、-SO2NR3R4、-NHSO2NR3R4、-SO2R7、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或 視情況經取代之雜環基；R14為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R15為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R16為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  3. 如請求項2之化合物，其具有式(II) 其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取 代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、- OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環； R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、OH、-CONR3R4、-NHCOOR4、-NHCONR3R4、-NHCOR4、-NHSO2R7、-SO2NR3R4、-NHSO2NR3R4、-SO2R7、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R14為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R15為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R16為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  4. 如請求項3之化合物，其具有下式 其中： A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷 基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、-OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷 基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R15為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；R16為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、-CN、-NR3R4、OH、-NHOCOR7、-OCONR7R8、-NHCONR7R8或-CF3；限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  5. 如請求項4之化合物，其具有下式 其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、- NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、鹵素、-CN、-COOH、-CONR7R8、-NHCOR3R4、-OCONR3R4、-NHCOOR3R4、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基； 或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  6. 如請求項5之化合物，其具有下式 其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、- NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為鹵素、-CN、OH、-NR3R4、-CONR3R4、-COOH、-OCONR3R4、-NHOCOR7、-NHCONR7R8、-NHSO2NR7R8、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、-NHSO2-視情況經取代之(C1-C6)烷基、-NHSO2-視情況經取代之雜環基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-NHSO2-或視情況經取代之雜環基-NHSO2-；R2為H、-CN、-COOH或-CONR7R8；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基； R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  7. 如請求項6之化合物，其具有下式 其中： A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-或視情況經取代之雜環基-CO-；R2為H、-CN、-COOH或-CONR7R8；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3- C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、- NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  8. 如請求項7之化合物，其具有下式 其中：A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-CO-、視情況經取代之芳基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基-CO-、視情況經取代之芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-、視情況經取代之雜芳基-SO2-、視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-或視情況經取代之(C3-C8)環烷基-OCO-；或 R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-或視情況經取代之雜環基-CO-；R2為H、-CN、-COOH或-CONR7R8；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基； R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  9. 如請求項8之化合物，其具有下式 其中： A為視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基，其中該等取代基為一或多個R14、R15或R16；R為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-或視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-或視情況經取代之雜環基-CO-；R2為H、-CN、-COOH或-CONR7R8；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6) 烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  10. 如請求項9之化合物，其具有下式 其中：A為 R為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-或視情況經取代之(C1-C6)烷基-OCO-；或R為，其中X及Y係獨立地選自氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情 況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環基；Z為氫、鹵素、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-NR3R4、-CONR3R4、-OCONR3R4、-NR6OCOR3、-NR6CONR3R4、-NR6SO2NR3R4或-NR6SO2R4；R1為視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-CO-、視情況經取代之(C3-C8)環烷基-SO2-或視情況經取代之雜環基-CO-；R2為H、-CN、-COOH或-CONR7R8；R3為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基，R4為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C3-C8)環烷基；或R3及R4可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R6為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R7及R8獨立地為氫、視情況經取代之(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C3-C8)環烷基、視情況經取代之(C2-C6)烯基、視情況經取代之(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳基(C1-C6)烷 基、視情況經取代之芳氧基(C1-C6)烷基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-SO2-、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基(C1-C6)烷基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜芳基(C1-C6)烷基；或R7及R8可連同其所連接之氮原子一起形成視情況經取代之(C4-C8)雜芳基或(C4-C8)雜環；R12為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷基或視情況經取代之(C1-C6)烷氧基；R13為氫、鹵素、-CN、視情況經取代之(C1-C6)烷氧基、-NHSO2R7或-SO2R7；R14為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R15為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；R16為氫或視情況經取代之(C1-C6)烷基；限制條件為R14、R15及R16中僅一者為氫；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  11. 一種化合物，其係選自以下2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9-乙基-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-丙基-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(2-甲基丙基)-9H-咔唑；9-(環丙基甲基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]- 9-(2-氟乙基)-9H-咔唑；9-(2,2-二氟乙基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(2-甲氧基乙基)-9H-咔唑；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(2-苯基乙基)-9H-咔唑；9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；9-[(4-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；9-[(3-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(3-甲氧基苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(2-甲氧基苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(2-氟苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(3-氟苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]- 9-[(2-甲基苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(3-甲基苯基)甲基]-9H-咔唑；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(4-甲基苯基)甲基]-9H-咔唑；9-(環丙基甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9-(甲基磺醯基)-9H-咔唑；9-苯甲醯基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9H-咔唑；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(環丁基甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((順-2,6-二甲基-4-嗎啉基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(1,3-噻唑-4-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(1,3-噁唑-2-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(1,3-噻唑-2-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(2-氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]- 9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(3-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氰基苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(嘧啶-4-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9-[(2-甲氧基苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,3-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,5-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2-氰基苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(3-氰基苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9- (苯基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲醯基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-7-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-N,3-N-二甲基-9H-咔唑-3,5-二甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-乙基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(1,4-噁氮呯-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2S)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3,3-二甲基吡咯啶-1-羰 基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2R)-2-甲基嗎啉-4-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-羥基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-羥基-2-甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(吡咯啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-羥基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[4-(羥基甲基)哌啶-1-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-(氮雜環丁烷-1-羰基)-9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)- 9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3,3-二甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(2-甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-甲基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-7-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-3-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-9H-咔唑-3,5-二甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(4,4-二甲基-1,3-噁唑啶-3-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(2,6-二氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(((3S)-3-氟-1-吡咯啶基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(3-氟苯基)甲基]-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9-[(2-甲氧基苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-羰基]-9-(1-苯 基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-{1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(環丁基甲基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[1-(4-氟苯基)乙基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(環丙基甲基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；外消旋6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑 基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體1；6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體2；6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-6-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(3-氟苯基)甲基]-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,6-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,3-二氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氰基苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜 環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[1-(4-氟苯基)乙基]-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(環丁基甲基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(環丙基甲基)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-N-甲基-9-(吡啶-2-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(順-2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-N,N-二甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-((3,3-二氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N,N-二甲基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(3-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲腈；9-(4-氟苯甲基)-2-(3-甲基-4-異噁唑基)-6-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氟苯甲基)-2-(5-甲基異噁唑-4-基)-6-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔 唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-((3-氟-1-氮雜環丁烷基)羰基)-9-(4-氟苯甲基)-N-丙基-9H-咔唑-4-甲醯胺；N-環丙基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-乙基-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-N-(丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-甲基丙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-4,6-雙(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-9H-咔唑；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(甲基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(N-甲基乙醯胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-甲基-6-(N-甲基乙醯胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-N-甲基-6-(甲基胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-(乙醯基(2-氟乙基)胺基)-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-氟乙基胺基)-9H-咔 唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(2-羥基乙基)胺基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-[(氰基甲基)胺基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-[(2,2-二氟乙基)胺基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-[雙(2-羥基乙基)胺基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(二甲基胺基)-N-甲基-9H-咔唑-4-甲醯胺；6-乙醯胺基-9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-甲烷磺醯胺基-9H-咔唑-4-甲醯胺；N-[9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-3-基]胺基甲酸甲酯；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-(氧雜環己烷(oxane)-4-醯胺基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(嗎啉-4-羰基)胺基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(二甲基胺甲醯基)胺基]-9H-咔唑-4-甲醯胺9-苯甲基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-[(甲基胺甲醯基)胺基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-6-環戊醯胺基-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9H-咔唑-4- 甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基(oxo)-1,3-氧氮雜環己烷(oxazinan)-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(4-氟苯甲基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(4-氟苯甲基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-9-(4-氟苯甲基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(2,5-二氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(5,5-二甲基-2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-噁 唑啶-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-乙基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(4-氟苯甲基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-(4-氯-3-氟苯甲基)-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N-甲基-6-(2-側氧基-1,3-氧氮雜環己烷-3-基)-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(1,1-二氧離子基(dioxido)-2-異噻唑啶基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(1,1-二氧離子基-1,2-硫氮雜環己 烷(thiazinan)-2-基)-9-(4-氟苯甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-羥基-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體1；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-甲氧基-9-(1-苯基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體2；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-6-(甲基磺醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯；9-苯甲基-5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9H-咔唑-4-甲腈；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-苯甲基-5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9H-咔唑-2-甲酸；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲腈；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(嗎啉-4-羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺； 9-苯甲基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-N~2~-甲氧基-N~2~-甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺；9-苯甲基-2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(3-氟苯甲醯基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸酯；5-胺甲醯基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸甲酯；5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲酸；5-氰基-7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-9H-咔唑-2-甲醯胺；7-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-N~2~,N~2~-二甲基-9H-咔唑-2,5-二甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-9-(二苯基甲基)-7-(4-嗎啉基羰基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(3,5-二甲基-4-異噁唑基)-7-(1-羥基-1-甲基乙基)-9-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(R)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(R)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-{4,4,4-三氟-1-[2-(三氟甲基)苯基]丁基}-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-{4,4,4-三氟-1-[2-(三氟甲基)苯基]丁基}-9H-咔唑-4-甲醯胺； 9-[1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[氧雜環己烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[氧雜環己烷-4-基(2,4,6-三氟苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,6-二氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,6-二氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[4,4,4-三氟-1-(吡啶-2-基)丁基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(2-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(2-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(4-甲氧基苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(4-甲氧基苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(3-甲氧基苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺； 2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[(3-甲氧基苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,4-二氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(2,4-二氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-9-(1,1,1,7,7,7-六氟庚-4-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(1-氟環丁基)(苯基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(1-氟環丁基)(苯基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-9-[(4-氟苯基)(氧雜環己烷-4-基)甲基]-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；相對構型(rel)-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-{[(1R,2S,4S)-2-氟-7-氧雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；9-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；9-[(4,4-二氟環己基)(苯基)甲基]-2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8- 氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-7-(2-甲氧基丙-2-基)-9-[(S)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-9-[(S)-氧雜環己烷-4-基(苯基)甲基]-7-(丙-2-基)-9H-咔唑-4-甲醯胺；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[4,4,4-三氟-1-苯基丁基]-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；2-(二甲基-1,2-噁唑-4-基)-8-氟-7-(2-羥基丙-2-基)-9-[4,4,4-三氟-1-苯基丁基]-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體A；2-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-7-(2-羥基丙-2-基)-9-(苯基(四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-9H-咔唑-4-甲醯胺，對映異構體B；及/或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  12. 如請求項1之化合物，其中在所揭示之FRET分析中IC50小於50nm。
  13. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  14. 一種組合醫藥產品，其包含一或多種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療活性劑。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療溴區結構域蛋白(bromodomain)抑制劑所適應之疾病或病狀。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病狀為癌症。
  17. 如請求項16之化合物，其中該癌症為小細胞肺癌、非小細胞肺 癌、三陰性乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、胰臟癌、多發性骨髓瘤、T-急性淋巴母細胞白血病或AML。
  18. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以治療溴區結構域蛋白抑制劑所適應之疾病或病狀的藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該疾病或病狀為癌症。
  20. 如請求項19之用途，其中該癌症為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三陰性乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、黑素瘤、胰臟癌、多發性骨髓瘤、T-急性淋巴母細胞白血病或AML。
  21. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備用以抑制溴區結構域蛋白之藥劑。
  22. 一種活體外抑制溴區結構域蛋白之方法，其包含使該溴區結構域蛋白與如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
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