TWI429640B - 作為激酶抑制劑之雜雙環甲醯胺 - Google Patents

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TWI429640B TW098141904A TW98141904A TWI429640B TW I429640 B TWI429640 B TW I429640B TW 098141904 A TW098141904 A TW 098141904A TW 98141904 A TW98141904 A TW 98141904A TW I429640 B TWI429640 B TW I429640B
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Description

作為激酶抑制劑之雜雙環甲醯胺
本發明係關於式I之在2個環上皆經取代之雙環雜環基化合物及其用於治療動物體或人體之用途，包含式I化合物之醫藥組合物及式I化合物用於製備醫藥組合物的用途，該等醫藥組合物用於治療蛋白激酶依賴性疾病，尤其增生性疾病，諸如特定而言腫瘤疾病及眼部新生血管性疾病。
蛋白激酶(PK)為催化細胞蛋白質中特定絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸殘基磷酸化之酶。受質蛋白質之此等轉譯後修飾充當調節細胞增殖、活化及/或分化之分子開關。在多種疾病病況(包括良性及惡性增生性病症)中已觀察到異常或過度野生型或突變型PK活性。在許多狀況下，有可能藉由使用PK抑制劑來治療諸如增生性病症之疾病。
鑒於大量蛋白激酶及眾多增生性疾病及其他PK相關性疾病，對提供適用作PK抑制劑且從而適用於治療此等PK相關性疾病之化合物持續存在需求。
現已發現式I化合物展示對多種蛋白激酶具有抑制作用。下文更詳細描述之式I化合物尤其展示對以下一或多種蛋白激酶具有抑制作用：EphB4、c-Ab1、Bcr-Ab1、c-Kit、Raf激酶(諸如尤其B-Raf)、轉染期間重排(RET)型原致癌基因、血小板衍生生長因子受體(PDGF-R)、Lck、Hck及最尤其血管內皮生長因子受體(VEGF-R)(諸如特定而言VEGF-R2)。式I化合物亦進一步抑制該等激酶之突變體。鑒於此等活性，式I化合物可用於治療與該等類型之激酶(尤其所提及之激酶)之尤其異常或過度活性相關之疾病。
本發明係關於式I化合物，
或其鹽，其中R1 為氫或C1 -C6 烷基；R2 為氫或C1 -C6 烷基；R3 為氫或C1 -C6 烷基；R4 為氫或C1 -C6 烷基；或R2 與R4 組合形成一鍵；R5 為氫、C1 -C6 烷基或鹵素；R6 表示0、1或2個在每次出現時獨立地選自鹵素或C1 -C6 烷基之殘基；R7 為氫或C1 -C6 烷基；X為O或S；Z1 及Z2 係獨立地選自由N及CR8 組成之群；R8 及R10 係獨立地選自由氫及C1 -C6 烷基組成之群；R9 係選自由以下組成之群：(CR11 R12 )n NR13 R14 、(CR11 R12 )n 雜環、(CR11 R12 )n OR15 、(CR11 R12 )nC(O)ER13 及(CR11 R12 )n S(O)m R17 ；或R8 及R9 與其所連接之原子組合形成具有1或2個選自N、O或S之環雜原子的飽和4至7員雜環，該雜環係經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：側氧基(oxo)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、鹵素、羥基、胺基、羥基C1 -C6 烷基、胺基C1 -C6 烷基、單C1 -C6 烷基胺基C1 -C6 烷基及二C1 -C6 烷基胺基C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基C1 -C4 烷基、雜環C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷醯基、單C1 -C6 烷基胺基及二C1 -C6 烷基胺基、胺基羰基、單C1 -C6 烷基胺基羰基及二C1 -C6 烷基胺基羰基、單C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷醯基及二C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷醯基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 烷基磺醯基、胺基磺醯基及單C1 -C6烷基胺基磺醯基及二C1 -C6 烷基胺基磺醯基；Ar2 係選自由苯基、萘基、單環或雙環雜芳基及雙環或三環雜環組成之群，其中各雜芳基或雜環殘基具有1、2、3或4個選自N、O或S之環雜原子，且其中該苯基、萘基、雜芳基或雜環基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自以下之基團取代：C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、羥基C1 -C6 烷基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C8 鹵烷氧基、鹵素、羥基、胺基、胺基C1 -C6 烷基、單C1 -C6 烷基胺基C1 -C6 烷基及二C1 -C6 烷基胺基C1 -C6 烷基、單C1 -C6 烷基胺基及二C1 -C6 烷基胺基、CO2 C1 -C6 烷基、苯基C0 -C4 烷基、C3 -C7 環烷基C0 -C4 烷基、螺環C3 -C7 環烷基、胺基磺醯基及單C1 -C6 烷基胺基磺醯基及二Ci -C6 烷基胺基磺醯基；m為0、1或2；n為0、1、2或3；E不存在，或為O或NR18 ；R11 、R12 及R18 相同或不同且在每次出現時係獨立地選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；且R13 、R14 、R15 、R16 及R17 在每次出現時係獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷醯基、C3 -C6 環烷基、苯基及雜環組成之群，其各自經0、1或2個獨立地選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵素、羥基、胺基及單C1 -C6 烷基胺基及二C1 -C6 烷基胺基之殘基取代。
本發明亦係關於治療激酶依賴性及/或增生性疾病之方法(其包含向溫血動物，尤其人類投與式I化合物)，及式I化合物尤其用於治療激酶依賴性疾病或病症之用途。本發明亦係關於包含式I化合物，尤其用於治療激酶依賴性疾病或病症之醫藥製劑，製造式I化合物之方法，及用於其製造之新穎起始物質及中間物。本發明亦係關於式I化合物用於製造治療激酶依賴性疾病之醫藥製劑的用途。
除非另外指示，否則上文及下文中所用之一般術語在本發明中較佳具有以下含義(其中可藉由用本文中給出之更特定或更佳定義置換一或多個直至所有一般表述或符號來定義較佳實施例)：本文中提供之某些式I化合物為式II化合物：
或其鹽，其中R1 為氫或C1 -C6 烷基；R3 為氫或C1 -C6 烷基；R5 為氫或鹵素；R7 為氫或C1 -C6 烷基；X為O或S；R8 係選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；R9 係選自由以下組成之群：(CR11 R12 )n NR13 R14 、(CR11 R12 )n 雜環、(CR11 R12 )n OR15 、(CR11 R12 )n C(O)ER13 及(CR11 R12 )n S(O)m R17 ；或R8 及R9 與其所連接之原子組合形成具有1或2個選自N、O或S之環雜原子的飽和4至7員雜環，該雜環係經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、羥基C1 -C6 烷基、胺基C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基C1 -C4 烷基、雜環C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷醯基、單C1 -C6 烷基胺基羰基及二C1 -C6 烷基胺基羰基、單C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷醯基及二C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷醯基、C1 -C6 烷氧基羰基及C1 -C6 烷基磺醯基。
Ar2 為苯基、萘基、5或6員單環雜芳基，其中各雜芳基具有1、2或3個選自N、O或S之環雜原子，且其中該苯基、萘基或雜芳基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、羥基、CO2 R、苯基及C3 -C7 環烷基組成之群的基團取代；m為0、1或2；n為0、1、2或3；E為O或NR18 ；R11 、R12 及R18 相同或不同且在每次出現時係獨立地選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；且R13 、R14 、R15 、R16 及R17 在每次出現時係獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及雜環組成之群，其各自經0、1或2個獨立地選自羥基、胺基及單C1 -C6 烷基胺基及二C1 -C6 烷基胺基之殘基取代。
本文中提供之某些其他式I化合物為式III化合物：
或其鹽，其中R1 為氫或C1 -C6 烷基；R3 為氫或C1 -C6 烷基；R5 為氫或鹵素；R7 為氫或C1 -C6 烷基；X為O或S；R8 係選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；R9 係選自由以下組成之群：(CR11 R12 )n NR13 R14 、(CR11 R12 )n 雜環、(CR11 R12 )n OR15 、(CR11 R12 )n C(O)ER13 及(CR11 R12 )n S(O)m R17 ；或R8 及R9 與其所連接之原子組合形成具有1或2個選自N、O或S之環雜原子的飽和4至7員雜環，該雜環係經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、羥基C1 -C6 烷基、胺基C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基C1 -C4 烷基、雜環C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷醯基、單C1 -C6 烷基胺基羰基及二C1 -C6 烷基胺基羰基、單C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷醯基及二C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷醯基、C1 -C6 烷氧基羰基及C1 -C6 烷基磺醯基。
Ar2 為苯基、萘基、5或6員單環雜芳基，其中各雜芳基具有1、2或3個選自N、O或S之環雜原子，且其中該苯基、萘基或雜芳基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、羥基、CO2 R、苯基及C3 -C7 環烷基組成之群的基團取代；m為0、1或2；n為0、1、2或3；E為O或NR18 ；R11 、R12 及R18 相同或不同且在每次出現時係獨立地選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；且R13 、R14 、R15 、R16 及R17 在每次出現時係獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及雜環組成之群，其各自經0、1或2個獨立地選自羥基、胺基及單C1 -C6 烷基胺基及二C1 -C6 烷基胺基之殘基取代。
在某些實施例中，式I、II及/或III化合物包括R1 及R3 為氫之化合物。在某些其他式I、II及/或III化合物中，R1 為氫或C1 -C4 烷基(例如甲基或乙基)，R3 為氫，且(1)R2 及R4 為氫或(2)R2 與R4 組合形成一鍵。
在某些實施例中，R5 係選自氫、甲基、甲氧基、氟或氯。在某些其他實施例中，R5 係選自氫或氟。在某些式I化合物中，R1 為甲基或乙基且R5 為氟。
在某些其他實施例中，R6 不存在。
在某些式I、II或III化合物中，R7 為氫或甲基。在其他實施例中，R7 為氫。
在其他實施例中，X為氧。
某些式I、II及/或III化合物包括如下化合物，其中R1 為氫或C1 -C4 烷基(例如甲基或乙基)，R3 為氫，R5 為氫或氟，R6 不存在，X為氧且(1)R2 及R4 為氫或(2)R2 與R4 組合形成一鍵。
在某些實施例中，R8 為氫。在其他實施例中，R10 為氫。在其他實施例中，R8 及R10 為氫。
在某些實施例中，R10 為氫，且R8 與R9 組合形成具有1個環氮原子之飽和5或6員雜環，該雜環係經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基C1 -C4 烷基、胺基C1 -C4 烷基、雜環C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷醯基、單C1 -C4 烷基胺基羰基及二C1 -C4 烷基胺基羰基、單C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷醯基及二C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷醯基、單C1 -C4 烷基胺基羰基C1 -C4 烷基及二C1 -C4 烷基胺基羰基C1 -C4 烷基、胺基羰基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基羰基及C1 -C4 烷基磺醯基。
R8 與R9 形成環之某些式I、II或III化合物包括如下化合物，其中片段：
係選自下式之殘基：
及其鹽，其中p為0或1；R19 、R19a 、R20 、R21 、R21a 、R23 及R23a 係獨立地選自由以下組成之群：氫、側氧基、羥基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基C1 -C4 烷基、HOC(O)CH2 、NH2 C(O)CH2 、單C1 -C4 烷基NHMeC(O)CH2 及二C1 -C4 烷基NHMeC(O)CH2 、C1 -C4 烷醯基、單C1 -C4 烷基C1 -C4 烷醯基及二C1 -C4 烷基C1 -C4 烷醯基、C1 -C4 磺醯基，或R19 與R19a 組合或R21 與R21a 組合或R23 與R23a 組合形成3至7員螺環。在某些其他化合物中，R19a 、R21a 、R23 及R23a 為氫，代號R19 、R20 或R21 中之兩者為氫且其他係選自由氫、甲基、乙基或羥基乙基組成之群。
某些實施例提供由式IV表示之式I或III之化合物：
及其鹽，其中p為0或1；R19 、R20 及R21 係獨立地選自由氫、C1 -C4 烷基、羥基C1 -C4 烷基、NH2 C(O)CH2 及NHMeC(O)CH2 組成之群。
某些式IV化合物包括如下化合物，其中代號R19 、R20 或R21 中之兩者為氫且其他係選自由氫、甲基、乙基或羥基乙基組成之群。某些其他式IV化合物包括如下化合物，其中p為0，R19 及R21 為氫且R20 係選自氫、甲基及乙基。
某些實施例提供由式V表示之式I或III之化合物：
及其鹽，其中R9 係選自由CH2 NR13 R14 、CH2 OR15 、CH2 C(O)ER13 及CH2 S(O)2 ER17 組成之群；或E不存在，或為O或NR18 ；R18 為氫、甲基或乙基；且R13 、R14 、R15 、R16 及R17 在每次出現時係獨立地選自由氫、C1 -C4 烷基及羥基C1 -C4 烷基組成之群。在某些式I、II、III或V化合物中，R9 係選自由(CH2 )n NHR13 、(CR11 R12 )n 雜環、(CR11 R12 )n OR15 、(CH2 )n S(O)m R17 及(CH2 )n S(O)m N(R18 )2 組成之群；n為1或2；R13 為氫、C1 -C4 烷基、羥基C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基；R15 為氫或C1 -C4 烷基；R17 為C1 -C4 烷基；R18 在每次出現時係獨立地選自由氫、甲基或乙基組成之群。
在某些其他式I或III化合物或其鹽中，其中R1 為氫、甲基或乙基；R3 為氫；R5 為氫、氟或氯；X為O或S；R8 係選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；R9 係選自由CH2 NR13 R14 、CH2 雜環、CH2 OR15 、CH2 C(O)ER13 及CH2 S(O)2 ER17 組成之群；或R8 與R9 組合形成具有1個環氮原子之飽和4至7員雜環，該雜環係經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、C1 -C6 烷醯基及C1 -C6 烷基磺醯基；Ar2 為苯基、5員單環雜芳基，其中各雜芳基具有1個環氮及0或1個另外選自N、O或S之環雜原子，且其中該苯基或雜芳基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、羥基、CO2 R、苯基及C3 -C7 環烷基組成之群的基團取代；m為0、1或2；n為0、1、2或3；E為O或NR18 ；R18 係選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；且R13 、R14 、R15 、R16 及R17 在每次出現時係獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及雜環組成之群，其各自經0、1或2個獨立地選自羥基、胺基及單C1 -C6 烷基胺基及二C1 -C6 烷基胺基之殘基取代。
在某些式I、II、III、IV或V化合物或其鹽中，Ar2 為苯基，其係未經取代或經1或2個獨立地選自鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基及C1 -C4 鹵烷氧基之基團取代。在其他式I、II、III、IV或V化合物或其鹽中，Ar2 為具有1個環氮原子及0或1個另外選自N及O之環雜原子的5員雜芳基，且其中該雜芳基係未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、鹵素、胺基、胺基C1 -C4 烷基、單C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷基及二C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷基、單C1 -C4 烷基胺基及二C1 -C4 烷基胺基、羥基、CO2 C1 -C4 烷基、苯基C0 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基C0 -C2 烷基、胺基磺醯基及單C1 -C4 烷基胺基磺醯基及二C1 -C4 烷基胺基磺醯基。在某些其他式I、II、III、IV或V化合物或其鹽中，Ar2 為具有1個環氮原子及0或1個另外選自N及O之環雜原子的雙環雜環，其為飽和、部分不飽和或部分芳族(例如與雜環或碳環稠合之雜芳環或苯環，因此該雙環雜環在至少1個環中包含至少1個環雜原子)且其中該雙環雜環係未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、鹵素、胺基、胺基C1 -C4 烷基、單C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷基及二C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷基、單C1 -C4 烷基胺基及二C1 -C4 烷基胺基、羥基、CO2 C1 -C4 烷基、苯基C0 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基C0 -C2 烷基、胺基磺醯基及單C1 -C4 烷基胺基磺醯基及二C1 -C4 烷基胺基磺醯基。在Ar2 為5員雜芳基或雙環雜環之某些化合物中，Ar2 係未經取代或經C1 -C4 烷基或羥基C1 -C4 烷基取代。
在某些式I、II、III、IV或V化合物或其鹽中，Ar2 為下式之基團：
其中R22 係選自C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基C1 -C4 烷基、苯基、5及6員雜環；且Z為O、NH或N(C1 -C4 烷基)。在某些化合物中，R22 係選自C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、1-甲基-C3 -C6 環烷基、C1-2 鹵烷基及羥基C1 -C4 烷基；且Z為O或NH。在其他化合物中，R22 係選自異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、1-甲基-環丙基、1-三氟甲基-環丙基、1-乙基-環丙基、1-甲基環丁基、1-甲基環丁基、羥基-第三丁基及三氟甲基；且Z為O。在Z為N之某些化合物中，該等化合物可以1H吡唑或2H吡唑互變異構體中之一或兩者形式存在，例如
某些式I化合物包括本文中製備之例示化合物。某些式I化合物包括選自由以下組成之群的化合物：5-(7-乙基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6-環丙基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基磺醯基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚-1-甲醯胺；N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基胺基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚-1-甲醯胺；5-(7-甲烷磺醯基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-[6-(2-羥基-乙基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；(-)-(S )-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；(+)-(R )-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；4-氟-5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-2H -吡唑-3-基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-異丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-2H -吡唑-3-基)-醯胺；5-(6-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-醯胺；6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-第三丁基-異噁唑-5-基)-醯胺；(-)-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；(+)-5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；4-氟-2-甲基-5-(6-((甲基胺基)甲基)嘧啶-4基氧基)-N -(3(三氟甲基)-苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-2H -吡唑-3-基]-醯胺；4-氟-5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；(+)-5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；(-)-5-((R )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-2H -吡唑-3-基]-醯胺；5-(2-(2-(N-嗎啉基)乙基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-[6-((1R,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-[7-(3-二乙基胺基-丙醯基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(2-環丙基胺甲醯基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；6-(5-甲基-四唑-2-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-2H -吡唑-3-基]-醯胺；5-((R )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-2H -吡唑-3-基]-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(4-氟-苯基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-[6-(4-甲烷磺醯基胺基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-[7-(2-羥基-乙基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2H -吡唑-3-基]-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-甲基-1H -吲哚-4-基)-醯胺；5-(6-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2,3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺鹽酸鹽；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-(2-羥基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺；5-(6-異丁基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-苯基-2H -吡唑-3-基)-醯胺；2-甲基-5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；4-氟-5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-2H -吡唑-3-基]-醯4-氟-5-((R )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-2H -吡唑-3-基]-醯胺；5-(6-吡咯啶-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(2-環丙基胺基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；(-)-5-((S )-7-乙醯基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；4-氟-5-(2-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；及其互變異構體及/或其醫藥學上可接受之鹽。
在一較佳實施例中，本發明係關於選自由以下組成之群的化合物：5-(7-乙基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基磺醯基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚-1-甲醯胺；5-(7-甲烷磺醯基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-[6-(2-羥基-乙基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；(-)-(S )-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；(+)-(R )-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；4-氟-5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-2H -吡唑-3-基]-醯胺；(+)-5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-[7-(3-二乙基胺基-丙醯基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-2H -吡唑-3-基]-醯胺；5-((R )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-2H -吡唑-3-基]-醯胺；5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-((S )-7-乙醯基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-[(S )-6-甲基-7-(3-甲基-丁醯基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-((S )-7-環丙基甲基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-((S )-7-乙基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-((S )-7-環丙烷羰基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-((S )-6,7-二甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-((S )-7-乙基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4,4-二甲基-5,6-二氫-4H -吡咯并[1,2-b ]吡唑-2-基)-醯胺；(-)-5-((S )-7-乙醯基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；4-甲基-5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-(6,7,8,9-四氫-5H -嘧啶并[4,5-c ]氮呯-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[4-甲基-5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺；5-((S)-7-乙醯基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；4-甲基-5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-甲基-5-三氟甲基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；5-((S )-7-乙醯基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-第三丁基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；5-((S )-7-丁醯基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；5-((S )-6-甲基-7-丙醯基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺；4-[1-(5-環丙基-異噁唑-3-基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸甲基醯胺；N -(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-3-基)-5-(2-((甲基胺基)甲基)吡啶-4-基氧基)-1H -吲哚-1-甲醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1,5-二環丙基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-1-乙基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；4-甲基-5-((S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-甲基-5-三氟甲基-1H -吡唑-3-基)-醯胺；及其互變異構體及/或其醫藥學上可接受之鹽。
出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義且適當時，以單數形式使用之術語亦可包括複數，且反之亦然。
如本文中所用，術語「烷基」係指完全飽和之分支或未分支烴部分。烷基較佳包含1至20個碳原子，更佳包含1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及其類似基團。
如本文中所用，術語「鹵烷基」係指經一或多個如本文中所定義之鹵基取代之如本文中所定義之烷基。鹵烷基較佳可為單鹵烷基、二鹵烷基或包括全鹵烷基之多鹵烷基。單鹵烷基可在烷基內具有1個碘、溴、氯或氟。二鹵烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵原子或不同鹵基之組合。多鹵烷基較佳含有至多12或10或8或6或4或3或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子皆經鹵原子置換之烷基。
術語「芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子之單環或雙環芳族烴基。芳基較佳為(C6 -C10 )芳基。非限制性實例包括苯基、聯苯、萘基或四氫萘基，其各自可視情況經1-4個取代基取代，諸如烷基、三氟甲基、環烷基、鹵素、羥基、烷氧基、醯基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、胺基、硫醇、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、胺甲醯基、烷基-S(O)-、磺醯基、磺醯胺基、雜環基及其類似基團。
此外，如本文中所用之術語「芳基」係指芳族取代基，其可為單個芳環或稠合於一起、共價連接或與諸如亞甲基或伸乙基部分之共用基團連接之多個芳環。共用連接基團亦可為如二苯甲酮中之羰基，或如二苯醚中之氧，或如二苯胺中之氮。
如本文中所用，術語「烷氧基」係指烷基-O-，其中烷基係在上文中定義。烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙基氧基-、環己基氧基-及其類似基團。較佳地，烷氧基具有約1-7個、更佳約1-4個碳。
如本文中所用，術語「烷醯基」係指直鏈、分支鏈或環狀組態或其組合之具有1至10個碳原子之基團R-C(O)-，其經由羰基官能基與母體結構相連。烷醯基殘基中之R為氫、烷基、環烷基或環烷基-烷基。
如本文中所用，術語「胺甲醯基」係指H2 NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2 NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-及烷基(芳基-烷基)-NC(O)-。
如本文中所用，術語「磺醯基」係指R-SO2 -，其中R為氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、烷氧基、芳氧基、環烷基或雜環基。
如本文中所用，術語「磺醯胺基」係指烷基-S(O)2 -NH-、芳基-S(O)2 -NH-、芳基-烷基-S(O)2 -NH-、雜芳基-S(O)2 -NH-、雜芳基-烷基-S(O)2 -NH-、烷基-S(O)2 -N(烷基)-、芳基-S(O)2 -N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2 -N(烷基)-、雜芳基-S(O)2 -N(烷基)-及雜芳基-烷基-S(O)2 -N(烷基)-。
如本文中所用，術語「雜環基」或「雜環」係指視情況經取代之飽和或不飽和非芳族環或環系統，舉例而言，其為4員、5員、6員或7員單環，7員、8員、9員、10員、11員或12員雙環，或10員、11員、12員、13員、14員或15員三環系統，且含有至少1個選自O、S及N之雜原子，其中N及S亦可視情況經氧化成各種氧化狀態。雜環基可在雜原子或碳原子處連接。雜環基可包括稠合或橋接環以及螺環。雜環之實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二噁烷、嗎啉、1,4-二噻、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊環、咪唑啶、咪唑啉、吡咯啉、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜戊環、二硫戊環、1,3-二噁烷、1,3-二噻、噁噻及硫代嗎啉。
術語「雜環基」進一步指經1、2或3個選自由以下組成之群的取代基取代之如本文中所定義之雜環基：
(a)　烷基；
(b)　羥基(或經保護之羥基)；
(c)　鹵基；
(d)　側氧基,亦即=O；
(e)　胺基、烷基胺基或二烷基胺基；
(f)　烷氧基；
(g)　環烷基；
(h)　羧基；
(i)　雜環氧基，其中雜環氧基表示經由氧橋鍵結之雜環基；
(j)　烷基-O-C(O)-；
(k)　巰基；
(l)　硝基；
(m)　氰基；
(n)　胺磺醯基或磺醯胺基；
(o)　芳基；
(p)　烷基-C(O)-O-；
(q)　芳基-C(O)-O-；
(r)　芳基-S-；
(s)　芳氧基；
(t)　烷基-S-；
甲醯基，亦即HC(O)-；
胺甲醯基；
(w)　芳基-烷基-；及
(x)　經烷基、環烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷基-C(O)-NH-、烷基胺基、二烷基胺基或鹵素取代之芳基。
如本文中所用，術語「環烷基」係指具有3-12個碳原子，較佳3-9個或3-7個碳原子之飽和或不飽和單環、雙環或三環烴基，其各自可視情況經1或2或3個或3個以上取代基取代，諸如烷基、鹵基、側氧基、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、醯基胺基、胺甲醯基、烷基-NH-、(烷基)2 N-、硫醇、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺醯基、磺醯胺基、胺磺醯基及雜環基。例示性單環烴基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基及環己烯基。例示性雙環烴基包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基雙環[3.1.1]庚基及雙環[2.2.2]辛基。例示性三環烴基包括金剛烷基。
如本文中所用，術語「胺磺醯基」係指H2 NS(O)2 -、烷基-NHS(O)2 -、(烷基)2 NS(O)2 -、芳基-NHS(O)2 -、烷基(芳基)-NS(O)2 -、(芳基)2 NS(O)2 -、雜芳基-NHS(O)2 -、(芳基-烷基)-NHS(O)2 -及(雜芳基-烷基)-NHS(O)2 -。如本文中所用，術語「芳氧基」係指-O-芳基及-O-雜芳基兩者，其中芳基及雜芳基在本文中定義。
如本文中所用，術語「雜芳基」係指具有1至8個選自N、O或S之雜原子的5-14員單環或雙環或多環芳環系統。較佳地，雜芳基為5-10員或5-7員環系統。典型雜芳基包括2-噻吩基或3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基或5-異噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基或5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基或5-異噁唑基、3-1,2,4-三唑基或5-1,2,4-三唑基、4-1,2,3-三唑基或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、3-噠嗪基或4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-吡嗪基或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基。
術語「雜芳基」亦指雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環基環稠合之基團，其中該基團或連接點位於雜芳環上。非限制性實例包括(但不限於)1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲哚嗪基，1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基，2-、3-、4-、5-或6-啶基，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基，2-、4-、6-或7-喋啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-呸啶基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-啡啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-啡嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噁嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基，2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-哌喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10-或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧呯基，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮呯基。典型稠合雜芳基包括(但不限於)2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。
如本文中所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。
如本文中所用，術語「異構體」係指具有相同分子式但原子之排列及組態不同之不同化合物。亦如本文中所用，術語術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明之指定化合物可能存在的各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應瞭解取代基可連接於碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對立體異構體，其彼此為不可重疊鏡像。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於表示外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可指定為R 或S 。絕對組態未知之經解析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文中所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且因此可產生可根據絕對立體化學定義為(R )-或(S )-之對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。本發明意欲包括所有該等可能之異構體，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備或使用習知技術解析光學活性(R )-及(S )-異構體。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則該環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物效用及特性，且合乎生物學上或其他方面需要之鹽。在許多狀況下，本發明之化合物由於存在胺基及/或羧基或其類似基團，而能夠形成酸鹽及/或鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽可與無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸。可與無機鹼及有機鹼形成醫藥學上可接受之鹼加成鹽。可衍生出鹽之無機鹼包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁；尤其較佳為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺的經取代胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，尤其諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法，自母體化合物(鹼性或酸性部分)合成。一般而言，該等鹽可藉由此等化合物之游離酸形式與化學計量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應或由此等化合物之游離鹼形式與化學計量之適當酸反應來製備。該等反應通常在水中或在有機溶劑中或在二者之混合物中進行。一般而言，在可實行之情況下，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳。其他適合之鹽的清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」,第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中。
本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之本發明化合物，亦即如下之式(I)化合物，其中(1)一或多個原子經具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數的原子所置換，及/或(2)一或多個原子之同位素比率不同於天然存在之比率。
適於納入本發明化合物中之同位素的實例包含氫同位素，諸如2 H及3 H；碳同位素，諸如11 C、13 C及14 C；氯同位素，諸如36 Cl；氟同位素，諸如18 F；碘同位素，諸如123 I及125 I；氮同位素，諸如13 N及15 N；氧同位素，諸如15 O、17 O及18 O；磷同位素，諸如32 P；及硫同位素，諸如35 S。
某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素者)適用於藥物及/或受質組織分布研究中。放射性同位素氚(亦即，3 H)及碳14(亦即，14 C)鑒於其易於併入及偵測方式簡便而尤其適用於此目的。
經諸如氘(亦即，2 H)之較重同位素取代可能提供由較高代謝穩定性引起之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此在一些情況下可能較佳。在某些式I化合物中，殘基R9 或由R8 及R9 之組合形成之環可包含一或多個氘原子以提高化合物在活體內之代謝穩定性。
經諸如11 C、18 F、15 O及13 N之正電子發射同位素取代可適用於檢查受質受體佔有率之正電子發射斷層攝影法(PET)研究。
經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所述之方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前所用之未標記試劑來製備。
本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可能經同位素取代(例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO)之彼等溶劑合物。
含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化合物(亦即式I化合物)可能能夠與適合共晶體形成劑形成共晶體。可藉由已知共晶體形成程序自式I化合物製備此等共晶體。該等程序包括研磨、加熱、共同昇華、共同熔融或在溶液中使式I化合物與共晶體形成劑在結晶條件下接觸及分離由此所形成之共晶體。適合共晶體形成劑包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步提供包含式I化合物之共晶體。
如本文中所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」包括如一般熟習此項技術者所知之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料、類似物質及其組合(參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版。Mack Printing Company,1990,第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成份不相容，否則涵蓋其於治療或醫藥組合物中之用途。
術語本發明化合物之「治療有效量」係指將引起個體之生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性，或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進程，或預防疾病等的本發明化合物之量。在一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向個體投與時，有效達成以下之本發明化合物之量：(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或改善(i)由VEGF或其受體介導，或(ii)與VEGF活性或VEGF受體活性相關，或(iii)特徵在於VEGF或其受體活性異常之病狀或病症或疾病；或(2)降低或抑制VEGF或其受體之活性；或(3)降低或抑制VEGF或其受體之表現。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指當向細胞或組織或非細胞生物材料或介質投與時，有效達成以下之本發明化合物之量：至少部分降低或抑制VEGF或其受體之活性；或至少部分降低或抑制VEGF或其受體之表現。如上述實施例中關於VEGF或其受體所說明之術語「治療有效量」之含義以相同方式適用於任何其他相關蛋白質/肽/酶，諸如Ret、PDGFRα及ckit。
如本文中所用，術語「個體」係指動物。動物較佳為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似動物。在一較佳實施例中，個體為人類。
如本文中所用，術語「抑制」係指指定病狀、症狀或病症或疾病減輕或受抑制，或生物活性或過程之基線活性顯著降低。
如本文中所用，術語任何疾病或病症之「治療」在一實施例中係指改善疾病或病症(意即減緩或阻止或降低疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療」係指減輕或改善至少一項身體參數(包括患者不可辨別者)。在另一實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別之症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進程。
除非本文中另作說明或上下文明顯矛盾，否則如本文中所用，本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一」、「該」及類似術語應視作涵蓋單數及複數。
除非本文中另作說明或另外上下文明顯矛盾，否則本文中所述之所有方法可以任何適合順序進行。使用本文中提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地說明本發明，而非對另外主張之本發明範疇造成限制。
本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似原子)可以外消旋或對映異構富集之例如(R )-、(S )-或(R,S )-組態存在。在某些實施例中，各不對稱原子之(R )-或(S )-組態可至少50%對映異構體過量，至少60%對映異構體過量，至少70%對映異構體過量，至少80%對映異構體過量，至少90%對映異構體過量，至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。若可能，則具有不飽和鍵之原子處之取代基可以順式(Z )或反式(E )形式存在。
因此，如本文中所用，本發明之化合物可呈可能異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體中之一者或其混合物之形式，例如呈實質上純之幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物形式。
任何所得之異構體混合物可基於組份之物理化學差異，例如藉由層析及/或分步結晶而分離成純或實質上純之幾何異構體或光學異構體、非對映異構體、外消旋體。
任何所得之最終產物或中間物之外消旋體可藉由已知方法，例如藉由分離其與光學活性酸或鹼產生之非對映異構鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物來解析成光學對映體。詳言之，因此可使用鹼性部分，例如藉由使其與光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶來將本發明之化合物解析成其光學對映體。亦可藉由對掌性層析，例如高壓液相層析(HPLC)使用對掌性吸附劑解析外消旋產物。
本發明化合物係以游離形式、其鹽形式或其前藥衍生物形式獲得。
當在同一分子中存在鹼性基團及酸性基團兩者時，本發明之化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
本發明亦提供本發明化合物之前藥，其在活體內轉化成本發明化合物。前藥為活性或無活性化合物，在向個體投與前藥之後，其經由活體內生理作用(諸如水解、代謝及其類似作用)而化學改質成本發明之化合物。涉及製備及使用前藥之適合性及技術為熟習此項技術者所熟知。前藥可在概念上分為2種非排他性類別，生物前驅體前藥及載體前藥。參見The Practice of Medicinal Chemistry ,第31-32章(Wermuth編，Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。一般而言，生物前驅體前藥為無活性或與相應活性藥物化合物相比具有低活性之化合物，其含有一或多個保護基且藉由代謝或溶劑分解作用而轉化為活性形式。活性藥物形式及任何釋放之代謝產物皆應具有可接受之低毒性。
載體前藥為含有例如改良吸收及/或定位傳遞至作用位點之轉運部分之藥物化合物。對於該種載體前藥，藥物部分與轉運部分之間的鍵聯宜為共價鍵，該前藥無活性或比藥物化合物活性低，且任何所釋放之轉運部分應可接受地不具毒性。對於轉運部分意欲增強吸收之前藥，轉運部分之釋放通常應為迅速的。在其他狀況下，需要利用提供緩慢釋放之部分(例如某些聚合物或其他部分，諸如環糊精)。載體前藥可用於例如改良一或多種以下特性：增加親脂性、增加藥理作用之持續時間、增加位點特異性、減少毒性及不良反應及/或改良藥物調配物(例如穩定性、水溶性、抑制不合需要之官能或生理化學特性)。舉例而言，親脂性可藉由(a)用親脂性羧酸(例如具有至少一個親脂性部分之羧酸)酯化羥基，或(b)用親脂性醇(例如具有至少一個親脂性部分之醇，例如脂族醇)酯化羧酸基團來增加。
例示性前藥為例如游離羧酸之酯及硫醇之S-醯基衍生物，及醇或酚之O-醯基衍生物，其中醯基具有如本文中所定義之含義。較佳者為在生理條件下可藉由溶劑分解而轉化為母體羧酸之醫藥學上可接受之酯衍生物，例如低碳烷酯、環烷酯、低碳烯酯、苯甲酯、經單取代或雙取代之低碳烷酯(諸如ω-(胺基、單或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基)-低碳烷酯、α-(低碳烷醯基氧基、低碳烷氧基羰基或二低碳烷基胺基羰基)-低碳烷酯，諸如特戊醯氧基甲酯)及其習知用於此項技術中之類似酯。另外，已將胺遮蔽為經芳基羰基氧基甲基取代之衍生物，其在活體內由酯酶裂解而釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem . 2503(1989))。此外，含有酸性NH基團(諸如咪唑、醯亞胺、吲哚及其類似基團)之藥物已用N-醯氧基甲基遮蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs ,Elsevier(1985))。已將羥基遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括其他用於其結晶之溶劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及載劑，例如醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可經調配以用於特定投藥途徑，諸如經口投藥，眼部投藥(例如局部投藥、玻璃體內注射、植入(包括玻璃體內、經鞏膜、眼球筋膜下(sub-Tenon)及其類似途徑、儲槽或其類似途徑)及非經腸投藥等。另外，本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括膠囊、錠劑、藥丸、顆粒、散劑或栓劑)或液體形式(包括溶液、懸浮液或乳液)製備。醫藥組合物可進行諸如滅菌之習知醫藥操作及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑以及佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑及緩衝劑等。
通常，醫藥組合物為錠劑及明膠膠囊，其包含活性成份以及
a)　稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素及/或甘胺酸；
b)　潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦包含
c)　黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；必要時亦包含
d)　崩解劑，例如澱粉、瓊脂、褐藻酸或其鈉鹽，或起泡混合物；及/或
e)　吸收劑、著色劑、香料及甜味劑。
可根據此項技術中已知之方法將錠劑包覆薄膜或包覆腸溶包衣。
適用於經口投藥之組合物包括有效量之本發明化合物，其呈錠劑、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散性散劑或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑之形式。根據製造醫藥組合物之技術中所知之任何方法來製備意欲經口使用之組合物，且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑組成之群的藥劑，以提供醫藥學上美觀且可口之製劑。錠劑含有與適於製造錠劑之醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合之活性成份。此等賦形劑為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑未經包覆或藉由已知技術包覆以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且從而提供歷經較長時段之持續作用。舉例而言，可使用時間延遲物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於經口使用之調配物可以活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合之硬明膠膠囊形式或活性成份與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合之軟明膠膠囊形式提供。
某些可注射組合物為水性等張溶液或懸浮液，且栓劑宜自脂肪乳液或懸浮液製備。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他有治療價值之物質。該等組合物可分別根據習知混合、成粒或包覆方法來製備且含有約0.1%-75%或含有約1%-50%之活性成份。
某些可注射組合物包括眼部植入物及眼部儲槽式調配物，其適用於眼內、眼周、結膜下(subconjunctival)及/或眼球筋膜下(sub-tenon)投藥。通常，可注射組合物包含式(I)化合物與生物相容性或生物可降解聚合物質組合。
適用於經皮施用之組合物包括有效量之本發明化合物以及載劑。載劑包括可吸收之藥理學上可接受之溶劑以幫助穿過宿主之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件，容納化合物以及視情況選用之載劑的貯器，視情況選用之用以經延長時間段將化合物以受控及預定速率傳遞至宿主皮膚之速率控制障壁，及將該裝置固定於皮膚之構件。
適用於局部施用(例如施用於皮膚及眼睛)之組合物包括水性溶液、懸浮液、軟膏、乳膏、凝膠或可噴霧調配物(例如供藉由氣霧劑或其類似物傳遞)。該等局部傳遞系統尤其適用於眼部施用，例如用於治療眼部疾病，例如用於預防性或治療性用於治療黃斑變性、糖尿病性視網膜病、虹膜紅變、角膜、鞏膜、視網膜或其他眼部組織新血管生成及其類似疾病。其因此特別適用於此項技術中熟知之局部調配物中。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
某些適合局部滴眼劑調配物包含式I化合物之水溶液或水性懸浮液，視情況進一步包含一或多種防腐劑、張力劑及/或潤滑劑。
如本文中所用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。在使用或不使用適合推進劑之情況下，其宜自乾粉吸入器以乾粉(單獨，混合物，例如與乳糖之乾燥摻合物，或混合組份粒子(例如與磷脂))形式或自加壓容器、泵、噴霧、霧化器或噴霧器以氣霧劑噴霧形式傳遞。
由於水可能會促進某些化合物降解，所以本發明進一步提供包含本發明化合物作為活性成份的無水醫藥組合物及劑型。
本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含低水份之成份及低水份或低濕度條件來製備。無水醫藥組合物可經製備及儲存以保持其無水性質。因此，較佳使用已知防止受潮之材料包裝無水組合物以使其可包括於適合調配套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包裝及條帶包裝。
本發明進一步提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種降低作為活性成份之本發明化合物分解之速率的藥劑。本文中稱作「穩定劑」之該等藥劑包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH值緩衝劑或鹽緩衝劑等。
例如如以下部分中提供之活體外及活體內測試中所指示，呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽形式之式I化合物展現有價值之藥理學特性，例如VEGF受體調節特性，且因此指定用於治療。
基於式I化合物作為有效VEGF受體抑制劑之特性，式I化合物尤其適用於治療與血管生成失調相關之疾病，尤其由眼部新血管生成引起之疾病，尤其視網膜病(諸如糖尿病性視網膜病或年齡相關之黃斑變性)、虹膜紅變；牛皮癬；馮希伯-林島氏症(Von Hippel Lindau disease)；血管母細胞瘤；血管瘤；系膜細胞增生性病症，諸如慢性或急性腎臟疾病，例如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病變症候群或移植排斥反應；或尤其發炎性腎病，諸如絲球體腎炎(尤其系膜增生性絲球體腎炎)；溶血-尿毒癥症候群；糖尿病性腎病；高血壓性腎硬化；動脈粥樣化；動脈再狹窄；自體免疫疾病；急性炎症；纖維變性病症(例如肝硬化)；糖尿病；子宮內膜異位；慢性哮喘；動脈或移植後動脈粥樣硬化；神經退化性病症；及尤其贅生性疾病(尤其實體腫瘤以及白血病)，尤其諸如乳癌、腺癌、結腸直腸癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌)、腎癌、肝癌、胰臟癌、卵巢癌或前列腺癌以及骨髓瘤(尤其多發性骨髓瘤)、骨髓發育不良症候群、AML(急性骨髓白血病)、AMM(原因不明性骨髓細胞化生)、間皮瘤、神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤。式I化合物亦尤其適用於預防腫瘤轉移性播散及微小轉移灶生長。
因此，作為另一實施例，本發明提供式(I)或其子式之化合物(例如式I或III之化合物)用於療法之用途。在另一實施例中，療法係選自可藉由抑制VEGF受體活性來改善之疾病。在另一實施例中，疾病係選自上述清單，適合為眼部疾病，更適合為濕性及乾性年齡相關之黃斑變性、地圖狀萎縮、中心性漿液性視網膜病、囊樣黃斑部水腫、糖尿病性視網膜病、增生性糖尿病性視網膜病、糖尿病性黃斑部水腫、虹膜紅變、早產兒視網膜病、視網膜中央及分支靜脈阻塞、發炎性/感染性視網膜新血管生成/水腫(例如後葡萄膜炎、類肉瘤、弓蟲症、組織漿菌病、沃克小柳原田病(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)、慢性葡萄膜炎、結核病、梅毒、點狀及多灶性內層脈絡膜病)、視網膜母細胞瘤、黑素瘤、眼部腫瘤、視網膜脫離、近視新血管生成、血管樣條紋、埃氏疾病(Eales disease)、缺血性視網膜病(視網膜動脈阻塞、高安氏病(Takayasu's)、頸動脈阻塞)、脈絡膜破裂、隱形眼鏡磨損、乾眼病、瞼炎、角膜營養不良、創傷及先前角膜手術(角膜移植、LASIK、LASEK)、角膜感染(細菌性、病毒性、寄生蟲性、疱疹性)、角膜灼傷(化學品、鹼、酸)、角膜移植排斥反應、角膜免疫疾病(類天疱瘡、斯-約二氏症候群(stevens-Johnsons syndrome))及角膜退化性疾病。
本發明之醫藥組合物或組合可呈具有約1mg-1000mg活性成份(對於約50公斤-70公斤之個體)，或約1mg-500mg或約1mg-250mg或約1mg-150mg或約0.5mg-100mg或約1mg-50mg活性成份之單位劑量形式。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量視個體之物種、體重、年齡及個體情況、所治療之病症或疾病或其嚴重性而定。一般熟練之醫師、臨床醫生或獸醫可易於確定預防、治療或抑制病症或疾病進程所必需之各活性成份的有效量。
上述劑量特性可有利地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、犬、猴)或其分離器官、組織及製劑於活體外及活體內測試中來證明。本發明之化合物可以溶液(例如較佳為水溶液)形式活體外施用，及例如以懸浮液或水溶液形式經腸、非經腸、有利地靜脈內活體內施用。活體外劑量可在介於約10-3 莫耳濃度與10-9 莫耳濃度之間的範圍內。視投藥途徑而定，活體內治療有效量可在介於約0.1mg/kg-500mg/kg之間，或介於約1mg/kg-100mg/kg之間的範圍內。
在其他實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含至少一種式I、II、III、IV、V或VI中任一者或其子式之化合物及至少一種載劑。
在其他實施例中，提供一種組合，特定而言一種醫藥組合，其包含治療有效量之如技術方案I至16中任一項之化合物及一或多種治療活性劑。
式I化合物亦可有利地與其他抗增生劑組合使用。該等抗增生劑包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；性腺釋素促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生性抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性疾病之藥劑；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺(temozolomide)(TEMODAL)；及甲醯四氫葉酸。
式I化合物亦可有利地與其他眼科治療劑組合使用，該等其他眼科治療劑包括(但不限於)馬庫吉(Macugen)、VEGF捕獲劑(VEGF trap)、光動力療法、乙酸阿奈可他(anecortave Acetate)、類固醇、非類固醇消炎藥(例如萘普生(Naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac))、Cox-1及Cox-2抑制劑、環孢素(cyclosporine)、地塞米松(dexamethasone)、mtor(雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物目標)抑制劑(諸如雷帕黴素、依維莫司(everolimus)及其類似物)、PKC(蛋白激酶C)β抑制劑、腫瘤壞死α抑制劑、白介素1β抑制劑、血小板衍生生長因子β及α及受體抑制劑、路桑特斯(Lucentis)、阿瓦斯汀(Avastin)、VEGF抗體、PLGF抗體、針對VEGF家族(A-E、PLGF、神經菌毛素(neuropilin))/VEGF受體之siRNA、靶向經典、替代及凝集素路徑之補體抑制劑、IL-10抑制劑、C5aR抑制劑、C3aR抑制劑及神經鞘胺醇磷酸酯及受體之抑制劑。
本發明化合物可與至少一種其他治療劑同時或在該至少一種其他治療劑之前或之後投與。本發明化合物可以相同或不同投藥途徑單獨投與或在同一醫藥組合物中共同投與。
在一實施例中，其他治療劑係選自：如本文中所用之術語「芳香酶抑制劑」係關於抑制雌激素產生(亦即受質雄烯二酮及睾固酮分別轉化為雌酮及雌二醇)之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及特定而言為非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦可例如以其例如以商標AROMASIN銷售之形式投與。福美司坦可例如以其例如以商標LENTARON銷售之形式投與。法屈唑可例如以其例如以商標AFEMA銷售之形式投與。阿那曲唑可例如以其例如以商標ARIMIDEX銷售之形式投與。來曲唑可例如以其例如以商標FEMARA或FEMAR銷售之形式投與。胺魯米特可例如以其例如以商標ORIMETEN銷售之形式投與。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑之本發明組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
如本文中所用之術語「抗雌激素」係關於在雌激素受體層面上拮抗雌激素作用之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及雷諾昔酚鹽酸鹽。他莫西芬可例如以其例如以商標NOLVADEX銷售之形式投與。雷諾昔酚鹽酸鹽可例如以其例如以商標EVISTA銷售之形式投與。氟維司群可如US 4,659,516中所揭示加以調配或其可例如以其例如以商標FASLODEX銷售之形式投與。包含作為抗雌激素之化學治療劑之本發明組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
如本文中所用之術語「抗雄激素」係關於任何能夠抑制雄激素生物作用之物質且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide)(CASODEX)，其可例如如US 4,636,505中所揭示加以調配。
如本文中所用之術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林係揭示於US 4,100,274中且可例如以其例如以商標ZOLADEX銷售之形式投予。阿倍瑞克可例如如US 5,843,901中所揭示加以調配。
如本文中所用之術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓朴替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecin)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148(WO99/17804中之化合物A1)。伊立替康可例如以其例如以商標CAMPTOSAR銷售之形式投與。拓朴替康可例如以其例如以商標HYCAMTIN銷售之形式投與。
如本文中所用之術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)：蒽環黴素(anthracycline)，諸如阿黴素(doxorubicin)(包括脂質體調配物，例如CAELYX)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、黃膽素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌(anthraquinone)，米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼毒素(podophillotoxine)，依託泊甙(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊甙可例如以其例如以商標ETOPOPHOS銷售之形式投與。替尼泊甙可例如以其例如以商標VM 26-BRISTOL銷售之形式投與。阿黴素可例如以其例如以商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN銷售之形式投與。表柔比星可例如以其例如以商標FARMORUBICIN銷售之形式投與。黃膽素可例如以其例如以商標ZAVEDOS銷售之形式投與。米托蒽醌可例如以其例如以商標NOVANTRON銷售之形式投與。
術語「微管活性劑」係關於微管穩定劑、微管去穩定劑及微管聚合抑制劑，其包括(但不限於)：紫杉烷(taxane)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及歐洲紫杉醇(docetaxel)；長春花生物鹼(vinca alkaloid)，例如長春鹼(vinblastine)(尤其硫酸長春鹼)、長春新鹼(vincristine)(尤其硫酸長春新鹼)及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙素(cochicine)；及埃博黴素(epothilone)及其衍生物，例如埃博黴素B或D或其衍生物。太平洋紫杉醇可例如以其銷售之形式(例如TAXOL)投與。歐洲紫杉醇可例如以其例如以商標TAXOTERE銷售之形式投與。硫酸長春鹼可例如以其例如以商標VINBLASTIN R.P.銷售之形式投與。硫酸長春新鹼可例如以其例如以商標FARMISTIN銷售之形式投與。迪斯德莫來可例如如US 5,010,099中所揭示獲得。亦包括揭示於WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461及WO 00/31247中之埃博黴素衍生物。尤其較佳者為埃博黴素A及/或B。
如本文中所用之術語「烷化劑」包括(但不限於)環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如以其例如以商標CYCLOSTIN銷售之形式投與。異環磷醯胺可例如以其例如以商標HOLOXAN銷售之形式投與。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係關於抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。其包括WO 02/22577中揭示之化合物，尤其N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H -吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E -2-丙烯醯胺及其醫藥學上可接受之鹽。其另外尤其包括辛二醯苯胺異羥肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於)5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基劑(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)、依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他濱可例如以其例如以商標XELODA銷售之形式投與。吉西他濱可例如以其例如以商標GEMZAR銷售之形式投與。亦包括單株抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)，其可例如以其例如以商標HERCEPTIN銷售之形式投與。
如本文中所用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(cdrboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧賽力鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其例如以商標CARBOPLAT銷售之形式投與。奧賽力鉑可例如以其例如以商標ELOXATIN銷售之形式投與。
如本文中所用之術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)：蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，例如：
a)　靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGF-R)活性之化合物；
b)　靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)活性之化合物，尤其抑制IGF-IR之化合物，諸如WO 02/092599中揭示之化合物；
c)　靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化合物；
d)　靶向、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶家族活性之化合物；
e)　靶向、降低或抑制c-Met受體活性之化合物；
f)　靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成員及絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf家族成員，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK成員及Ras/MAPK家族成員，或PI(3)激酶家族成員，或PI(3)激酶相關激酶家族成員，及/或細胞週期素依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物，且尤其為US 5,093,330中揭示之星孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括例如UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(Ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物(isochinoline compound)，諸如WO 00/09495中揭示者；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)；g)　靶向、降低或抑制蛋白酪胺酸激酶活性之化合物，諸如甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate，GLIVEC/GLEEVEC)或酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)。酪胺酸磷酸化抑制劑較佳為低分子量(Mr<1500)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，尤其為選自苯亞甲基丙二腈類或S-芳基苯丙二腈類或雙受質喹啉類化合物之化合物，更尤其為選自由以下組成之群的任何化合物：酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44(+)對映異構體；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及阿佛斯丁(adaphostin，4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷酯；NSC 680410；阿佛斯丁)；及h)靶向、降低或抑制表皮生長因子受體酪胺酸激酶家族(EGF-R、ErbB2、ErbB3、ErbB4(呈同二聚體或雜二聚體形式))活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性之化合物，尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或與EGF或EGF相關配位體結合之化合物、蛋白質或抗體，且特定而言為WO 97/02266(例如實例39之化合物)及EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983及尤其WO 96/30347(例如稱作CP 358774之化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中所大體及明確揭示之化合物、蛋白質或單株抗體；例如曲妥珠單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗(cetuximab)、易瑞沙(Iressa)、埃羅替尼(erlotinib，TarcevaTM )、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及WO 03/013541中揭示之7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制作用無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide，THALOMID)及TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物例如為磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25之抑制劑，例如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物例如為視黃酸(retinoic acid)、α-生育酚、γ-生育酚或δ-生育酚或α-生育三烯酚(tocotrienol)、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文中所用之術語「環加氧酶抑制劑」包括(但不限於)例如Cox-2抑制劑，經5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，諸如賽利考昔(celecoxib，CELEBREX)、羅非考昔(rofecoxib，VIOXX)、依託考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，盧米考昔(lumiracoxib)。
術語「mTOR抑制劑」係關於抑制雷帕黴素之哺乳動物目標(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus，Rapamune)、依維莫司(CerticanTM )、CCI-779及ABT578。
如本文中所用之術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。「依替酮酸」可例如以其例如以商標DIDRONEL銷售之形式投與。
「氯膦酸」可例如以其例如以商標BONEFOS銷售之形式投與。「替魯羅酸」可例如以其例如以商標SKELID銷售之形式投與。「帕米膦酸」可例如以其例如以商標AREDIATM 銷售之形式投與。「阿侖膦酸」可例如以其例如以商標FOSAMAX銷售之形式投與。「伊班膦酸」可例如以其例如以商標BONDRANAT銷售之形式投與。「利塞膦酸」可例如以其例如以商標ACTONEL銷售之形式投與。「唑來膦酸」可例如以其例如以商標ZOMETA銷售之形式投與。
如本文中所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於)PI-88。
如本文中所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴介質(lymphokine)或干擾素，例如干擾素γ。
如本文中所用之術語「Ras致癌同功異型物(例如，H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物，例如，「法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑」，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文中所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，例如端粒酶抑素(telomestatin)。
如本文中所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物為例如苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文中所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括例如PS-341及MLN 341。
如本文中所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP抑制劑」)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素(tetracycline)衍生物，例如氫草醯胺酸酯(hydroxamate)肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat，BB-2516)、普利司他(prinomastat，AG3340)、美他司他(metastat，NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文中所用之術語「用於治療血液科惡性疾病之藥劑」包括(但不限於)FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制F1t-3活性之化合物；干擾素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
術語「靶向、降低或抑制F1t-3活性之化合物」尤其為抑制F1t-3之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文中所用之術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶(ATPase)活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90受質蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，例如17-烯丙胺基,17-去甲氧基格爾德黴素(17-allylamino,17-demethoxygeldanamycin，17AAG，一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；及HDAC抑制劑。
如本文中所用之術語「抗增生性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(HerceptinTM )、曲妥珠單抗-DM1、蘭尼單抗(ranibizumab，Lucentis)、貝伐單抗(bevacizumab，AvastinTM )、利妥昔單抗(rituximab，Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)及2C4抗體。抗體意謂例如完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體及抗體片段，只要其展現所需生物活性即可。
為治療急性骨髓白血病(AML)，可將式I化合物與標準白血病療法組合使用，尤其與用於治療AML之療法組合使用。詳言之，式I化合物可與例如法尼基轉移酶抑制劑及/或適用於治療AML之其他藥物(諸如道諾黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、黃膽素、卡鉑及PKC412)組合投與。
可自標準概要「默克索引(The Merck Index)」之現行版本或例如國際專利(Patents International)(例如，IMS世界公開案(IMS World Publications))之資料庫取得由編號、通用名或商標名標識之活性劑之結構。
可如此項技術中(諸如上文引用之文獻中)所述製備及投與可與式I化合物組合使用之上述化合物。
式I化合物亦可有利地與已知治療方法(例如投與激素或尤其輻射)組合使用。
式I化合物可特定而言用作尤其用於治療對放射線療法展現弱敏感性之腫瘤的放射增敏劑。
在一實施例中，本發明以在療法中供同時、單獨或連續使用之組合製劑形式提供包含式(I)化合物及至少一種其他治療劑之產品。在一實施例中，療法為治療由VEGF或VEGF受體活性介導之疾病或病狀。以組合製劑形式提供之產品包括在同一醫藥組合物中共同包含式(I)化合物及其他治療劑，或以分離形式(例如呈套組形式)包含式(I)化合物及其他治療劑的組合物。
在一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及其他治療劑。視情況，如上文所述，該醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之賦形劑。
在一實施例中，本發明提供一種套組，其包含2種或2種以上單獨醫藥組合物，其至少一者含有式(I)化合物。在一實施例中，該套組包含單獨保留該等組合物之構件，諸如容器、分隔式瓶或分隔式箔封包。該種套組之一實例為如通常用於包裝錠劑、膠囊及其類似物之發泡包裝。
本發明之套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸)，可用於以不同劑量間隔投與單獨組合物，或可用於單獨組合物互相滴定。為幫助達成順應性，本發明之套組通常包含投藥說明書。
在本發明之組合療法中，本發明化合物及其他治療劑可由相同或不同製造商製造及/或調配。此外，本發明化合物及其他治療劑可合併成組合療法：(i)在向醫師發放組合產品之前合併(例如在包含本發明化合物及其他治療劑之套組的狀況下)；(ii)在即將投藥前不久由醫師自身(或在醫師指導下)合併；(iii)由患者自身合併，例如在連續投與本發明化合物及其他治療劑期間。
因此，本發明提供式(I)化合物用於製造治療由VEGF或VEGF受體活性介導之疾病或病狀之藥劑的用途，其中該藥劑經製備供與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一治療劑用於製造治療由VEGF或VEGF受體活性介導之疾病或病狀之藥劑的用途，其中該藥劑經製備供與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供用於治療由VEGF或VEGF受體活性介導之疾病或病狀之方法中之式(I)化合物，其中式(I)化合物經製備供與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一用於治療由VEGF或VEGF受體活性介導之疾病或病狀之方法中之治療劑，其中該另一治療劑經製備供與式(I)化合物一起投與。本發明亦提供用於治療由VEGF或VEGF受體活性介導之疾病或病狀之方法中之式(I)化合物，其中該式(I)化合物係與另一治療劑一起投與。本發明亦提供另一用於治療由VEGF或VEGF受體活性介導之疾病或病狀之方法中之治療劑，其中該另一治療劑係與式(I)化合物一起投與。
本發明亦提供式(I)化合物用於製造治療由VEGF或VEGF受體介導之疾病或病狀之藥劑的用途，其中患者先前(例如在24小時內)曾使用另一治療劑治療。本發明亦提供另一治療劑用於製造治療由VEGF或其受體介導之疾病或病狀之藥劑的用途，其中患者先前(例如在24小時內)曾使用式(I)化合物治療。
下列實例意欲說明本發明且不應構成其限制。溫度係以攝氏溫度表示。若未另外提及，則所有蒸發係在減壓(較佳介於約15mm Hg與100mm Hg之間(=20毫巴-133毫巴))下進行。最終產物、中間物及起始物質之結構係由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)確認。所用縮寫為此項技術中習知之縮寫。
所有用於合成本發明化合物的起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑皆可購得或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法製備(Houben-Weyl,第4版，1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)。此外，本發明之化合物可藉由一般熟習此項技術者已知之如以下實例中所示之有機合成方法製備。
基於式I化合物作為有效VEGF受體抑制劑之特性，式I化合物尤其適用於治療與血管生成失調相關之疾病，尤其由眼部新血管生成引起之疾病，尤其視網膜病，諸如糖尿病性視網膜病或年齡相關之黃斑變性；牛皮癬；馮希伯-林島氏症(Von-Hippel Lindau disease)；血管母細胞瘤；血管瘤；系膜細胞增生性病症，諸如慢性或急性腎臟疾病，例如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病變症候群或移植排斥反應；或尤其發炎性腎病，諸如絲球體腎炎(尤其系膜增生性絲球體腎炎)；溶血-尿毒癥症候群；糖尿病性腎病；高血壓性腎硬化；動脈粥樣化；動脈再狹窄；自體免疫疾病；急性炎症，包括類風濕性關節炎；纖維變性病症(例如肝硬化)；糖尿病；子宮內膜異位；慢性哮喘；動脈或移植後動脈粥樣硬化；神經退化性病症，例如多發性硬化症；及尤其贅生性疾病，諸如癌症(尤其實體腫瘤以及白血病)，尤其諸如乳癌、腺癌、結腸直腸癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌)、腎癌、肝癌、胰臟癌、卵巢癌或前列腺癌以及骨髓瘤(尤其多發性骨髓瘤)、骨髓發育不良症候群、AML(急性骨髓白血病)、AMM(原因不明性骨髓細胞化生)、間皮瘤、神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤。式I化合物亦尤其適用於預防腫瘤轉移性擴散及微小轉移灶生長。式I化合物歸因於其作為激酶之活性亦適用於與移植結合之治療中。
下列實例用以說明本發明而非限制其範疇。
一般合成態樣
通常，可根據下文提供之流程來製備式(I)化合物。
可藉由流程1中所述之一般方法來製備諸如7之化合物(其中R1 為H或烷基，R8 及R9 為經取代之烷基、H或R8 與R9 一起為雜環，Ar2 為經取代之苯基、雜芳基或雜環基，R5 及R6 為H或鹵基，Z2 為N或CH)。藉由用適合鹼(諸如DBU)在溶劑(諸如乙腈)中，在室溫下或在加熱下(較佳在介於室溫與回流之間的溫度下)處理來達成羥基吲哚1 與經官能化嘧啶或吡啶2 (其中LG為鹵基或其類似基團或活化醇)之偶合，得到3 。可藉由若干方法，諸如用適合鹼(諸如NaH或LiTMP)在溶劑(諸如DMF或THF)中，較佳在0℃至室溫下處理3 ，繼而添加異氰酸酯4 或活化胺基甲酸酯5 (其中Ar2 為苯基或經取代之苯基)來達成脲7 之形成。或者，可藉由用偶合試劑(CR)(諸如CDI或其類似物)預先活化3 或6 ，繼而用適合鹼(諸如Et3 N、NaH)促成其與另一組份之偶合來製備7 。
藉由流程2中所述之一般方法來製備諸如10之化合物(其中R1 、Ar2 及R5 及R6 係如上文所述，R11 及R12 為H或烷基，且R13 及R14 為H、烷基、經取代之烷基、芳基、雜芳基、雜環基或R13 與R14 一起為雜環基或雜芳基，且M為N或-S(O2 )-)。藉由在用酸(TFA、MsOH或其類似物)處理後脫除7a之保護基，繼而使所得醇轉化為適合LG(甲磺酸酯基、鹵基或其類似基團)來形成化合物8。可藉由將上述醇氧化(用DMP或其類似物)得到醛(R2 為H)或氧化成醛之工序後繼而添加烷基有機金屬試劑(諸如烷基格林納(grignard))，繼而第二氧化，得到相應酮基化合物8a(R2 為烷基)來製備羰基8a。用適合鹼(Et3 N、NaH或其類似物)及8 在介於0℃與回流之間，在適合溶劑中處理親核試劑9 ，得到10 。或者，可藉由使9 在還原胺化條件(Na(AcO)3 BH或其類似物)下與羰基8a 反應來製備10 。
藉由流程3中所述之一般方法來製備諸如12 之化合物(其中R1 、Ar2 及R5 及R6 係如上文所述，R19 及R21 為H或烷基，R20 為烷基、醯基或磺醯基，且p為0或1)。藉由在用酸(TFA或其類似物)處理後脫除7b(其中R3 為適合氮保護基，諸如第三丁基胺基甲酸酯基)之保護基，形成化合物11 。接著烷化、醯化或磺醯化11 中之游離胺，得到化合物12 。
一般如流程4中所述來製備類型15 之化合物(其中R1 、Ar2 及R5 及R6 係如上文所述來定義，且R10 為烷基、經取代之烷基、羧酸醯胺、羧酸酯或羧酸)。一般如流程1中所述，藉由用適合鹼(諸如DBU、NaH、NaOH或其類似物)在適合溶劑中，在室溫下或在加熱下(較佳在介於室溫與回流之間的溫度下)處理來達成羥基吲哚1 與經官能化之嘧啶或吡啶13 (其中LG為鹵基、其類似基團或活化醇，且Y為鹵基、烷基或羧基)之偶合，繼而隨後形成脲，得到14 。對化合物14 中之Y進行進一步改質(諸如還原、醯胺化、水解及有機金屬偶合)，得到類型15 之化合物。
本發明進一步包括本發明方法之任何變體，其中可在其任何階段獲得之中間產物可用作起始物質且進行其餘步驟，或其中在反應條件下當場形成起始物質，或其中反應組份係以其鹽或光學純對映體形式使用。
本發明化合物及中間物亦可根據本身一般已知之方法互相轉化。
關於下文所提及之較佳式I化合物之群組，可合理使用上文提及之一般定義之取代基定義來例如用更特定定義或尤其用表徵為較佳之定義替代一或多個直至所有較一般的定義。
可類似於此項技術中原則上已知用於其他化合物，但當應用於製造本發明化合物時具有新穎性之方法來製備式I化合物，且尤其可根據下文在『實例』中所述之方法或藉由類似方法來製備式I化合物。
可藉由一般熟習此項技術者已知之方法(例如，更多細節請參見Saulnier等人，(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷，第1985頁)來製備本發明化合物之前藥衍生物。舉例而言，可藉由使本發明之未經衍生化合物與適合胺甲醯化劑(例如，1,1-醯氧基烷基碳氯化物(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、碳酸對硝基苯酯或其類似物)反應來製備合適前藥。
本發明化合物之經保護衍生物可由一般熟習此項技術者已知之方式製得。對適用於產生保護基及其移除之技術的詳細描述可見於T. W. Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry」，第3版，John Wiley and Sons,Inc.,1999中。可在製造式I化合物之任何階段之適當步驟中，引入、使用及移除相應保護基。
在本發明製程期間可方便地製備或形成呈溶劑合物(例如水合物)形式之本發明化合物。本發明化合物之水合物可方便地使用有機溶劑(諸如1,4-二氧雜環己二烯、四氫呋喃或甲醇)藉由自水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備。
中間物及最終產物可根據標準方法處理及/或純化，例如使用層析法、分配法、(再)結晶及其類似方法。
縮寫
ACN　乙腈app　明顯aq　水溶液atm　大氣壓ATP　5'-三磷酸腺苷BOC　第三丁基羧基BOP　六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻br　寬峰BSA　牛血清白蛋白d　雙重峰DBU　1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯DCE　1,2-二氯乙烷dd　雙二重峰DCM　二氯甲烷DIEA　二異丙基乙胺DMAP　4,4-二甲基胺基吡啶DME　1,4-二甲氧基乙烷DMF　N ,N -二甲基甲醯胺DMP　戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin　reagent)；1，1，1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮DMSO　二甲亞碸DTT　二硫蘇糖醇EDTA　乙二胺四乙酸ESI　電噴霧電離EtOAc　乙酸乙酯FCC　急驟管柱層析g　公克h　小時HATU　六氟磷酸2-(1H -7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基甲銨HBTU　六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H -苯并三唑鎓鹽(1-)3-氧化物HOBt　1-羥基-7-氮雜苯并三唑HPLC　高壓液相層析IR　紅外線光譜法LCMS　液相層析及質譜LTMP　2,2',6,6'-四甲基哌啶鋰M　莫耳濃度m　多重峰MeOH　甲醇min　分鐘mL　毫升mmol　毫莫耳MS　質譜MsOH　甲烷磺酸MW　微波m/z　質荷比N　當量濃度NMR　核磁共振Pd/C　鈀/碳ppm　百萬分率PyBOP　六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(N-吡咯啶基)鏻rac　外消旋rt　室溫Rt 　滯留時間s　單峰sat　飽和SFC　超臨界流體層析t　三重峰TBSC1　氯化第三丁基二甲基矽烷TFA　三氟乙酸THF　四氫呋喃
實例1：2-甲基-1 H -吲哚-5-醇
在乾燥氮氣氛圍下，向5-甲氧基-2-甲基-1H -吲哚(5.0g，31.0mmol)於100mL DCM中之經預冷卻(0℃)溶液中添加BBr3 (1M溶液，46.5mL)。接著使溶液經2小時時段緩慢升溫至室溫。接著將溶液傾注至水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH 7，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌萃取物，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，得到2-甲基-1H -吲哚-5-醇。MS(ESI)m/z 148.2(M+1)。
實例2：6-氟-1 H -吲哚-5-醇2-A. 1-苯甲氧基-2-氟-3-甲基-4-硝基-苯
向碳酸鉀(19.2g，138mmol)及苯甲醇(22mL)之懸浮液中，添加1,2-二氟-3-甲基-4-硝基苯(12g，69mmol，參考文獻WO2007121416)且將混合物加熱至180℃歷時2小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物且用水洗滌。濃縮有機層且用FCC(EtOAc/庚烷，自0%至20%)分離殘餘物，得到1-苯甲氧基-2-氟-3-甲基-4-硝基苯。1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.87(dd,J=9.35,2.02Hz,1H),7.44-7.47(m,2H),7.32-7,41(m,3H),7.17(t,J=8.72Hz,1H),5.26(s,2H),2.49(d,J=2.78Hz,3H)。
2-B. 4-氟-1 H -吲哚-5-醇
將1-苯甲氧基-2-氟-3-甲基-4-硝基苯(5g，19mmol)溶解於N,N -二甲基甲醯胺二甲基縮醛(15mL)中，且在微波反應器中，在180℃下，於密封小瓶中加熱1小時。接著在減壓下濃縮溶液。將所得殘餘物溶解於THF中，且添加Pd/C(1.0g，10%，0.95mmol)。在氫氛圍下，在室溫下，攪拌混合物16小時，之後經Celite墊過濾，且濃縮。藉由FCC(EtOAc/庚烷，自0%至40%)分離殘餘物，得到4-氟-1H -吲哚-5-醇(1.5g，產率：52%)。MS(ESI)m/z 152.1(M+1);1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.02(br. s.,1H),8.79(s,1H),7.26(t,J=2.78Hz,1H),7.00(d,J=8.59Hz,1H),6.75(t,J=8.46Hz,1H),6.34(m,1H)。2-C. 6-氟-1 H -吲哚-5-醇
根據參考文獻WO2003064413合成6-氟-1H -吲哚-5-醇。MS(ESI)m/z 152.1(M+1)。
實例3：5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1,1-二甲基-乙基]-2 H -吡唑-3-基胺
3-A. 3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2,2-二甲基-丙酸甲酯
在DCM(400mL)中組合3-羥基-2,2-二甲基-丙酸甲酯(5g，37.8mmol)、咪唑(3.86g、56.8mmol)及4-(N-吡咯啶基)吡啶(193mg、1.32mmol)，之後添加氯化第三丁基二甲基矽烷(6.84g，45.4mmol)。接著在室溫下攪拌混合物4小時。接著於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配混合物。分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。接著經FCC(庚烷至EtOAc/庚烷(5:95))分離殘餘物，得到呈油狀之產物(6.4g，69%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 3.63(s,3H) 3.54(s,2H) 1.13(s,6H) 0.85(s,9H),0.00(s,6H)。
3-B. 5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-4,4-二甲基-3-側氧基-戊腈
將正丁基鋰溶液(17.9mL，28.6mmol，庚烷中1.6M)添加至二異丙胺(4.26mL，29.9mmol)及THF(45mL)之經預冷卻(-78℃)溶液中。30分鐘後，添加3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2,2-二甲基-丙酸甲酯(3.2g，12.9mmol)與乙腈(1.35mL，26mmol)之組合。使燒瓶內容物升溫至室溫且接著藉由添加4N HCl將pH值調節至8。接著於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配混合物。分離有機層，且經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 256.1(M+1)。
3-C. 5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1,1-二甲基-乙基]-2 H -吡唑-3-基胺
在70℃下，加熱5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-4,4-二甲基-3-側氧基-戊腈(3.32g，12.9mmol)、肼(0.62g，19.5mmol)及MeOH(50mL)之溶液6小時。接著在真空中濃縮溶液且經FCC(50%-100% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，獲得標題化合物。MS(ESI)m /z 270.3(M+1)。
實例4：4-甲基-四氫-哌喃-4-甲酸甲酯
在-78℃下，向二異丙胺(10.2ml，72.8mmol)於THF(400ml)中之溶液中，添加n-BuLi(25.2ml，庚烷中1.6M)。自浴槽移出反應物且攪拌10分鐘。接著再將其冷卻至-78℃，且添加四氫-2H -哌喃-4-甲酸甲酯(6.48ml，48.6mmol)。30分鐘後，添加碘甲烷(6.07ml，97mmol)且使反應物達到室溫。接著用1N HCl(200mL)中止反應，且用EtOAc萃取。乾燥有機層且蒸發，得到4-甲基-四氫-哌喃-4-甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 159.3(M+1)。
實例5：3-(1-甲基-環丙基)-5-苯氧基羰基胺基-吡唑-1-甲酸第三丁酯
5-A. 3-(1-甲基-環丙基)-3-側氧基-丙腈
將正丁基鋰溶液(18.1mL，28.9mmol，庚烷中1.6M)添加至二異丙胺(4.31mL，30.2mmol)與THF(60mL)之經預冷卻(-78℃)溶液中。30分鐘後，添加1-甲基-環丙烷甲酸甲酯(1.5g，13.1mmol)與乙腈(1.37mL，26.3mmol)之組合。使反應物升溫至室溫且藉由添加AcOH將pH值調節至8。接著濃縮混合物，提供標題化合物。MS(ESI)m/z 173.9(M+1)。
5-B. 5-(1-甲基-環丙基)-2 H -吡唑-3-基胺
在70℃下，加熱3-(1-甲基-環丙基)-3-側氧基-丙腈(1.0g，8.1mmol)、肼(0.52g，16.2mmol)及MeOH(40mL)之溶液6小時。接著在真空中濃縮溶液且經半製備型HPLC(X-Bridge C18；10%-100% ACN/H2 O(含0.1% NH4 OH))純化，得到標題化合物。或者，粗殘餘物未經進一步純化即可用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 137.9(M+1)。
5-C. 5-胺基-3-(1-甲基-環丙基)-吡唑-1-甲酸第三丁酯
如參考文獻Tetrahedron Letters 2003,44,4491中所述，進行BOC保護。
MS(ESI)m/z 238.0(M+1)。
5-D.　3-(1-甲基-環丙基)-5-苯氧基羰基胺基-吡唑-1-甲酸第三丁酯
向5-胺基-3-(1-甲基-環丙基)-吡唑-1-甲酸第三丁酯(3.90g，16.4mmol)及氯甲酸苯酯(3.11mL，24.6mmol)於DCM(150mL)中之溶液中，添加2,6-二甲基吡啶(5.74mL，49.3mmol)。18小時後，用DCM(100mL)稀釋溶液，且用1M HCl(250mL)洗滌。接著乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾，且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 358.0(M+1)。
以類似方法製備下列化合物。
實例6：6-A. 3-異丙基-異噁唑-5-基胺
在室溫下，將硫酸羥胺(1.72g，20.9mmol)於水(4mL)中之溶液添加至5-甲基-3-側氧基-己腈(2.38g，19.0mmol)及氫氧化鈉(0.837g，20.9mmol)於水(10mL)中之溶液中。用5% NaOH將混合物調節至pH 8.20後，將其加熱至100℃歷時1.5小時。此時，將濃鹽酸(1.73mL，17.1mmol)添加至反應混合物中，繼而在100℃下加熱15分鐘。冷卻後，用30% NaOH將pH值調節至11，且用EtOAc(3×)萃取混合物。有機萃取物經Na2 SO4 乾燥，且濃縮，得到5-異丙基-異噁唑-3-基胺。MS(ESI)m/z 127.2(M+1)。
以類似方法製備下列化合物。
實例7：7-A. 5-異丙基-異噁唑-3-基胺
向4-甲基-3-側氧基戊腈(11g，99mmol)及水(200mL)之混合物中添加NaOH(4.95g，124mmol)。NaOH顆粒完全溶解後，添加硫酸羥胺(8.93g，109mmol)且5分鐘後，量測pH值(pH 7-8)。使反應物升溫至40℃且攪拌72小時。此時，以整份添加HCl(13.0mL，158mmol，37%)且使反應物升溫至50℃歷時2.5小時。自油浴槽移出反應物，且冷卻至室溫。此時，添加NaOH溶液(於H2 O中30%)，得到pH值為11之溶液。接著添加EtOAc且分離各層。用EtOAc(3×)萃取水層，直至在對水層進行之LCMS中不再出現產物為止。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機物且蒸發，得到5-異丙基-異噁唑-3-基胺。MS(ESI)m /z 127.2(M+1)。以類似方法製備下列化合物。
實例8：8-A. 5-苯基-異噁唑-3-基胺
將硫酸羥胺(2.5g，30.3mmol)添加至3-側氧基-3-苯基丙腈(4g，27.6mmol)及NaOH(1.27g，31.7mmol)於H2 O(25mL)/EtOH(25mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物且接著加熱至80℃歷時22小時。此時，添加濃HCl(3.39ml，41.3mmol)且在80℃下，再加熱混合物2小時。接著將其鹼化至pH 10且用EtOAc萃取，得到5-苯基-異噁唑-3-基胺。MS(ESI)m/z 161.2(M+1)。以類似方法製備下列化合物。
8-B. 5-(4-氟-苯基)-異噁唑-3-基胺
MS(ESI)m/z 179.3(M+1)。
實例9：3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-5-三氟甲基-苯基胺
在0℃下，向3-胺基-5-三氟甲基-苯甲酸(2.0g，9.76mmol)於THF(40mL)中之溶液中，添加LiAlH4 之THF溶液(1M，39mL)。使混合物升溫至回流且攪拌62小時。接著將混合物冷卻至0℃且添加NaF(2.2g)，繼而添加H2 O(3.8mL)。攪拌漿料10分鐘，且接著使其升溫至室溫，且再攪拌40分鐘。過濾混合物且用EtOAc及MeOH沖洗固體。濃縮濾液且在0℃下，將粗殘餘物與咪唑(2.66g，39mmol)及DCM(30mL)混合。添加TBSCl(3.5g，23.4mmol)且在室溫下攪拌混合物5小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。濃縮得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m /z 306.1(M+1)。
實例10：5-三氟甲基-吡啶-3-基胺
在1atm氫氣下，攪拌2-氯-5-硝基-3-三氟甲基-吡啶(30mg，0.13mmol)、10% Pd/C(3mg，10% w/w)及MeOH(5mL)之混合物3小時。接著經Celite過濾混合物，且在真空中濃縮，得到呈油狀之標題化合物。MS(ESI)m /z 162.9(M+1)。
實例11：3-胺基- N -異丙基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
向3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.25g，1.22mmol)於DMF(3mL)中之溶液中，添加HOBt(0.494g，3.66mmol)，繼而添加HATU(0.695g，1.83mmol)、丙-2-胺(0.311mL，3.66mmol)及DIEA(0.96mL，5.48mmol)。在室溫下攪拌隔夜後，濃縮溶液且將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI)m/z 247.1(M+1)。
實例12：3-胺基-5-三氟甲基-苯甲腈
向3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.31mmol)及乙酸(6.62mL，116mmol)於EtOH(10mL)及水(10mL)中之溶液中，添加氯化錫(II)(2.61g，11.6mmol)且在80℃下加熱反應混合物6小時。在真空中移除溶劑且接著於DCM與4N HCl溶液之間分配殘餘物。分離有機層且接著經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著經由FCC(10%-100% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物(213mg，49%)。MS(ESI)m/z 185.3(M+1)。
實例1313-A.(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-胺基甲酸苯酯
在0℃下，將實例7-A (5-三氟甲基-吡啶-3-基胺)(385mg，2.37mmol)溶解於THF(25mL)及吡啶(0.38mL，4.75mmol)中，之後添加氯甲酸苯酯(558mg，3.56mmol)。2小時後，用DCM(50mL)稀釋反應物且用水(50mL)洗滌。分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著經由FCC(EtOAc/庚烷1:9至EtOAc/庚烷1:1)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 283.0(M+1)。
以類似方法製備下列化合物。
實例1414-A. 5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚
向5-羥基吲哚(1.33g，10mmol)及4-苯甲氧基甲基-6-氯-嘧啶(2.35g，10mmol)於乙腈(20mL)中之溶液中添加DBU。在室溫下16小時後，在減壓下濃縮溶液。藉由FCC(EtOAc/庚烷，自0%至40%)純化殘餘物，得到5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚。MS(ESI)m/z 447.0(M+1)。
以類似方法製備下列化合物。
14-B. 5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1 H -吲哚
MS(ESI)m/z 364.0(M+1)。14-C. 5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-1 H -吲哚
MS(ESI)m/z 350.2(M+1)。
實例1515-A. 5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在-78℃下，向2,2,6,6-四甲基-哌啶(1.07g，7.6mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加正丁基鋰(己烷中2.5M，2.9mL)，繼而添加5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚(2.4g，7.3mmol)，同時保持溫度低於-70℃。攪拌反應物10分鐘，之後添加1-氟-4-異氰酸酯基-2-三氟甲基-苯(1.56g，7.6mmol)，且接著使溶液緩慢升溫至室溫且再攪拌16小時。接著在減壓下移除溶劑且於EtOAc與水之間分配殘餘物。分離有機層，乾燥且濃縮。接著經由FCC(EtOAc/庚烷，自0%至100%)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 537.0(M+1)。以類似方法製備下列化合物。
實例1616-A. 5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在60℃下，加熱5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺(2.0g，3.7mmol)於TFA(20mL)中之溶液24小時，之後使其冷卻至室溫。接著將溶液傾注至100g碎冰上。移除油性產物，且接著藉由FCC(EtOAc/庚烷，自0%至100%)分離，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 447.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.40(s,1H),8.65(d,J =1.01Hz,1H),8.29(d,J =9.09Hz,1H),8.09-8.12(m,2H),8.99-8.04(m,1H),7.58(t,J =9.60Hz,1H),7.51(d,J =2.53Hz,1H),7.16(dd,J =8.84,2.53Hz,1H),6.99(d,J =1.01Hz,1H),6.82(d,J =3.79Hz,1H),5.61(t,J =5.05Hz,1H),4.52(d,J =5.05Hz,2H)。以類似方法製備下列化合物。
實例1717-A.　4-氟-5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在100℃下，加熱5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(2.0g，3.6mmol)與MsOH(15mL)之溶液8分鐘，之後將其傾注至飽和NaHCO3 水溶液中。用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌有機相，經無水Na2 SO4 乾燥，且經由FCC(EtOAc/庚烷2:8至EtOAc)純化，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 461.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.00(s,1H)8.61-8.65(m,1H)8.12(s,1H)7.91(s,1H)7.66(t,J=7.71Hz,1H)7.52(d,J=8.84Hz,1H)7.12-7.22(m,2H)6.84(br. S.,1H)6.63(s,1H)5.66(t,J=5.94Hz,1H)4.56(d,J=5.56Hz,2H)2.59(s,3H)。以類似方法製備下列化合物。
17-B. [6-(4-氟-2-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-甲醇
MS(ESI)m /z 274.2(M+1)。
實例1818-A. 5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺(260mg，0.6mmol)、甲烷磺酸酐(240mg，1.4mmol)及THF(15mL)之溶液中，添加吡啶(0.2mL)。在室溫下攪拌混合物0.5小時，之後過濾。濾液未經純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m /z 525.0(M+1)。以類似方法製備下列化合物。
實例1919-A.　5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺(實例18A ，180mg，0.35mmol)之溶液中，添加甲胺(1mL，甲醇中2.0M)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著在減壓下濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物，且用水及鹽水洗滌。移除有機層，乾燥且濃縮。接著藉由FCC(MeOH(含1% NH4 OH)/DCM，自0%至10%)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 460.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.65(d,J =1.01Hz,1H),8.35(d,J =8.84Hz,1H),8.04(dd,J =6.19,2.65Hz,1H),7.90-7.94(m,2H),7.41(d,J =2.27Hz,1H),7.35(t,J =9.60Hz,1H),7.11(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.00(s,1H),6.74(d,J =3.79Hz,1H),3.82(s,2H),2.43(s,3H)。以類似方法,以實例18A-G 之化合物為起始物質製備下列化合物。
實例2020-A. 5-(6-甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(230mg，0.46mmol)之溶液中添加1mL甲醇，繼而經5分鐘逐份添加氫化鈉(100mg，於礦物油中60%)。在室溫下攪拌混合物0.5小時，且接著傾注至水中，用EtOAc萃取。乾燥萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FCC(MeOH(含1% NH4 OH)/DCM，自0%至5%)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 443.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.63(s,1H),8.36(d,J =8.84Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J =3.79Hz,1H),7.90(d,J =8.08Hz,1H),7.58(t,J =7.83Hz,1H),7.43(d,J =2.27Hz,2H),7.12(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.00(d,J =1.01Hz,1H),6.76(d,J =3.79Hz,1H),4.50(s,2H)3.46(s,3H)。以類似方法製備下列化合物。
實例21：5-[6-(乙醯基胺基-甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(6-胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(50mg，0.12mmol)與THF(5mL)之溶液中，添加乙醯氯(50mg)及三乙胺(50mg)。在室溫下攪拌溶液10分鐘，之後於EtOAc與水之間分配。進一步用鹽水洗滌有機層。接著乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾，且在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 470.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.61(d,J =1.01Hz,1H),8.34(d,J =9.09Hz,1H),8.05(s,1H),7.93(d,J =3.54Hz,1H),7.89(d,J =7.83Hz,1H),7.56(t,J =7.96Hz,1H),7.39-7.45(m,2H),7.09(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),6.88(s,1H),6.73(d,J =3.79Hz,1H),4.40(s,2H)2.01(s,3H)。
實例22：5-[6-(3,3-二甲基-脲基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(6-胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(50mg，0.12mmol)、THF(5mL)及二甲基胺甲醯氯(50mg)之溶液中，添加三乙胺(50mg)。10分鐘後，於EtOAc與水之間分配溶液。分離有機層且進一步用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 499.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.60(s,1H),8.34(d,J =9.09Hz,1H),8.06(s,1H),7.86-7.95(m,2H),7.56(t,J =7.96Hz,1H),7.38-7.46(m,2H),7.09(dd,J =9.09,2.27Hz,1H),6.83(d,J =1.01Hz,1H),6.73(d,J =3.79Hz,1H),4.36(s,2H),2.89(s,6H)。
實例23：5-[6-(甲烷磺醯基胺基-甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(6-胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(100mg，0.23mmol)與THF(5mL)之溶液中，添加甲烷磺酸酐(87mg，0.5mmol)及吡啶(0.2mL)。0.5小時後，於EtOAc與水之間分配溶液。進一步用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由FCC(EtOAc/庚烷，自10%至100%)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 505.8(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.64(d,J =1.01Hz,1H),8.36(d,J =9.09Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J =3.79Hz,1H),7.90(d,J =8.34Hz,1H),7.58(t,J =8.08Hz,1H),7.43(d,J =2.53Hz,1H),7.45(s,1H),7.12(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.10(d,J =1.01Hz,1H),6.75(d,J =3.79Hz,1H),4.34(s,2H),2.99(s,3H)。
實例24：24-A. 5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向2,2,6,6-四甲基哌啶(0.79mL，4.71mmol)於THF(10mL)中之經預冷卻(-78℃)溶液中，添加正丁基鋰(1.76mL，2.5M)。10分鐘後，添加5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚(如WO2006/034833中製備，0.771g，3.32mmol)於THF(10mL)中之溶液。再過15分鐘後，添加異氰酸3-(三氟甲基)-苯酯(0.88mL，6.28mmol)。接著使溶液逐漸升溫至室溫。1小時後，濃縮溶液且將殘餘物溶解於EtOAc中且用鹽水洗滌。經由急驟層析(10%-30% EtOAc/庚烷)分離標題化合物。MS(ESI)m/z 433.0 ＆ 434.9(M+1)。
24-B.　5-(2-甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在氬氛圍下，向5-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(實例24-A ，0.150g，0.347mmol)、Pd(tBu3 P)2 (0.009g，0.017mmol)及THF(5mL)之溶液中添加MeZnCl(0.35mL，2.0M，THF)。接著將溶液加熱至回流歷時2小時。冷卻至室溫後，在真空中移除THF且藉由急驟層析(30%-75% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，繼而再經由半製備型HPLC分離，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 413.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.38(s,1H),8.54(d,J =5.6Hz,1H),8.29(d,J =8.8Hz,1H),8.13(d,J =3.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.97(d,J =7.8Hz,1H),7.65(t,J =8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.48(d,J =2.3Hz,1H),7.14(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.84(d,J =5.8Hz,1H),6.81(d,J =3.5Hz,1H),2.43(s,3H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例25：5-(2-羥基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺25-A. 4-氯-吡啶-2-甲酸第三丁酯
將4-氯-吡啶-2-羰基氯鹽酸鹽(參考文獻Org. Proc. Res. Dev. 2002,6,777 )(17.0g，81.3mmol)溶解於THF(200mL)中，且逐份添加第三丁醇鈉(23.4g，243.5mmol)。1.5小時後，用水(500mL)稀釋混合物且用EtOAc(2×500mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾且接著濃縮。接著經由FCC(10%-30% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 213.9 & 215.9(M+1)。
25-B. 4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁酯
在DMSO(1.5mL)中組合5-羥基吲哚(100mg，0.72mmol)、4-氯-吡啶-2-甲酸第三丁酯(160mg，0.72mmol)及碳酸銫(245mg，0.72mmol)且在密封管中在105℃下加熱3小時。將反應物冷卻至室溫且於EtOAc與鹽水之間分配。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由FCC(EtOAc/庚烷2:8至EtOAc)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 311.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.29(br. S.,1H),8.50(d,J =5.8Hz,1H),7.50(d,J =8.6Hz,1H),7.46(t,J =2.8Hz,1H),7.37(m,2H),7.07(dd,J =5.6,2.5Hz,1H),6.91(dd,J =8.6,2.3Hz,1H),6.47(t,J =2.1Hz,1H),1.51(s,9H)。
25-C. 4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸第三丁酯
將正丁基鋰溶液(0.75mL，1.20mmol，己烷中1.6M)添加至2,2,6,6-四甲基哌啶(0.22mL，1.30mmol)與THF(5mL)之經預冷卻(-78℃)溶液中。15分鐘後，添加4-(1H -吲哚-5-基氧基)-吡啶-2-甲酸第三丁酯(310mg，1.00mmol)之THF溶液(2mL)。再過0.5小時後，添加異氰酸3-三氟甲基苯酯(0.27mL，2.00mmol)。接著使反應物升溫至室溫且攪拌3小時。此時,於EtOAc與pH 7緩衝溶液之間分配反應物。移除有機物且經無水Na2 SO4 乾燥。濃縮後，經FCC(EtOAc/庚烷1:9至EtOAc/庚烷7:3)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 498.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δppm 8.41-8.47(m,1H),8.37(s,1H),8.34(d,J =9.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.85(d,J =8.3Hz,1H),7.73(d,J =3.5Hz,1H),7.63(d,1H),7.57(t,J =8.1Hz,1H),7.46-7.51(m,1H),7.38(d,1H),7.13(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6,92(dd,J =5.6,2.5Hz,1H),6.69(d,J =3.8Hz,1H),1.60(s,9H)。
25-D. 5-(2-羥基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺
在0℃下，將4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸第三丁酯(400mg，0.80mmol)溶解於THF(10mL)中，之後添加氫化鋰鋁(2.4mL，2.40mmol，1.0M乙醚溶液)。使反應物升溫至室溫歷時3小時，之後使其中止反應且於EtOAc與飽和NH4 Cl水溶液之間萃取。有機物經無水Na2 SO4 乾燥，且經由FCC(EtOAc/庚烷3:7至EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(182mg，53%)。MS(ESI)m/z 428.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.39(s,1H),8.29-8.37(m,2H),8.15(d,J =3.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J =8.5Hz,1H),7.65(t,J =8.0Hz,1H),7.50(d,J =7.7Hz,1H),7.47(d,J =2.4Hz,1H),7.13(dd,J =8.9,2.5Hz,1H),6.92(d,J =2.4Hz,1H),6.77-6.85(m,2H),5.35(t,J =5.8Hz,1H),4.49(d,J =5.8Hz,2H)。
實例2626-A.甲烷磺酸4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]吡啶-2-基甲酯
在室溫下，將甲烷磺醯氯(0.2mL，2.46mmol)添加至5-(2-羥基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺(實例25-D ，700mg，1.64mmol)及三乙胺(0.7mL，4.92mmol)於DCM(50mL)中之溶液中。1小時後，於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配反應物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且接著經由FCC(EtOAc/庚烷2:4至EtOAc/庚烷9:1)分離，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 506.0(M+1)。
26-B. 5-[2-(異丙基胺基-甲基)-吡啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在室溫下攪拌甲烷磺酸4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]吡啶-2-基甲酯(150mg，0.30mmol)與異丙胺(5mL)之溶液2小時。在減壓下濃縮反應物，且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到5-[2-(異丙基胺基-甲基)-吡啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 469.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.25-8.37(m,2H),7.97(s,1H),7.88(d,J =3.8Hz,1H),7.80(d,J =8.1Hz,1H),7.48(t,J =8.0Hz,1H),7.36(d,J =7.6Hz,1H),7.30(d,J =2.3Hz,1H),7.00(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.90(d,J =2.3Hz,1H),6.81(dd,J =5.8,2.3Hz,1H),6.66(d,J =3.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.09-3.18(m,1H),1.18(d,J =6.6Hz,6H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例2727-A. 6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0℃下，向1H -四唑(48mg，0.68mmol)於DMF(3mL)中之溶液中，添加NaH(27mg，0.68mmol)。30分鐘後，添加甲烷磺酸6-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲酯(300mg，0.57mmol)且使反應物達到室溫，且接著攪拌隔夜。添加飽和氯化銨溶液(2mL)，繼而添加EtOAc(4mL)。分離各層且進一步用EtOAc(3×)萃取水層。蒸發合併之有機物且乾燥，得到粗產物。使用矽膠管柱層析FCC(梯度溶離：100% DCM至98% DCM-2% MeOH)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 499.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.78(s,1H) 8.63(d,J =1.01Hz,1H) 8.35(d,J =9.09Hz,1H) 8.05(dd,J =6.06,2.53Hz,1H) 7.93(d,J =3.79Hz,2H) 7.42(d,J =2.27Hz,1H) 7.36(t,J =9.60Hz,1H) 7.11(dd,J =9.09,2.53Hz,1H) 6.88(s,1H) 6.75(d,J =3.79Hz,1H) 6.03(s,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例2828-A. 4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸
在室溫下攪拌4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸第三丁酯(1g，2.01mmol)與TFA(20mL)之溶液2小時。在真空中濃縮反應物，且其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m /z 442.0(M+1)。
28-B. 5-(2-甲基胺甲醯基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0℃下，攪拌4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸(150mg，0.27mmol)、DCM(3mL)及三乙胺(0.11mL，0.81mmol)之混合物，且添加乙二醯氯(0.27mL，0.54mmol，2.0M DCM溶液)。30分鐘後，添加過量甲胺(2.0M DCM溶液)。再過30分鐘後，於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配反應物。移除有機層且經無水Na2 SO4 乾燥。濃縮後，經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 455.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.36(d,J =5.6Hz,1H),8.29(d,J =8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.87(d,J =3.8Hz,1H),7.81(d,J =8.3Hz,1H),7.47-7,52(m,1H),7.45(d,J =2.5Hz,1H),7.35(d,J =7.8Hz,1H),7.31(d,J =2.3Hz,1H),7.01(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.96(dd,J =5.6,2.5Hz,1H),6.66(d,J =3.8Hz,1H),2.83(s,3H)。以類似方法製備下列化合物。
實例294-氟-5-(2-羥基甲基-吡啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將實例28-K (960mg，1.86mmol)溶解於MeOH(30ml)中且在氮氣下，在攪拌下冷卻至0℃。此時，添加NaBH4 (392mg，10.4mmol)且在0℃下攪拌反應物。使反應物升溫至室溫且攪拌1.5小時。停止反應且在減壓下濃縮。將所得泡沫體溶解於EtOAc中且添加0.5N NaOH。用力振盪雙相溶液且分離各層。再次用EtOAc洗滌水層且經Na2 SO4 乾燥合併之有機物，過濾且在真空中濃縮。藉由FCC分離所得粗油狀物。MS(ESI)m/z 459.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,氯仿-d )δppm 8.39(d,J =6.06Hz,1H),7.90(s,1H),7.79(d,J =7.83Hz,1H),7.66(s,1H),7.56(t,J =7.96Hz,1H),7.45-7.53(m,2H),7.04(dd,J =8.84,7.33Hz,1H),6.84(dd,J =5.94,2.40Hz,1H),6.78(d,J =2.27Hz,1H),6.54(s,1H),4.67(s,2H),2.67(s,3H)。
實例305-(2-((二甲基胺基)甲基)吡啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基- N -(3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中添加DCM(20mL)中之實例29 (865mg，1.88mmol)，得到懸浮液。使用冰/水浴槽將反應容器冷卻至0℃。經由注射器添加MsCl(300μl，3.85mmol)及DIPEA(600μl，3.44mmol)。反應混合物快速變得均勻且在攪拌下使其升溫至室溫。2小時後，停止反應且在真空中濃縮。使所得棕色油狀物吸附於經預先填充之12g矽膠濾筒上。使用0%-100% EtOAc/庚烷梯度溶離產物，得到甲烷磺酸(4-(4-氟-2-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲酯[MS(ESI)m /z 538.9(M+1)]以及鑑別為5-(2-(氯甲基)吡啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺之少量產物。MS(ESI)m /z 479.9(M+1)。在1-DRAM小瓶中，將上述混合物(140mg，0.260mmol)溶解於DCM(1.5mL)中，得到橙色溶液。添加二甲胺之MeOH溶液(2.0M，0.4mL，0.800mmol)且在室溫下攪拌反應物。靜置隔夜後，將反應混合物負載於預先填充12g矽膠之固體負載型濾筒上。經由以高壓空氣吹起穿過塞子來移除殘餘溶劑。使用0%-10% MeOH/DCM梯度自矽膠濾筒溶離所需產物，得到5-(2-((二甲基胺基)甲基)吡啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-N -(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺。MS(ESI)m/z 486.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.01(s,1H),8.37(d,J =4.55Hz,1H),8.11(s,1H),7.91(d,J =7.33Hz,1H),7.67(t,J =7.96Hz,1H),7.55(d,J =8.59Hz,2H),7.17(d,J =7.83Hz,1H),6.79-6.94(m,2H),6.66(s,1H),3.46(s,2H),2.59(s,3H),2.13(s,6H)。
實例3131-A. 4-側氧基-4,5,6,8-四氫-3 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
將7-苯甲基-5,6,7,8-四氫-3H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-酮(參考文獻Org. Proc. Res. Dev. 2005,9,80 )(36.9g，153mmol)及BOC酸酐(40.1g，184mmol)溶解於MeOH(600mL)中。用氬氣淨化容器且添加鈀/碳(10% w/w；濕潤)(5.0g)。接著在氫氛圍(1atm)下攪拌內容物18小時。此時，經Celite過濾懸浮液且濃縮所得溶液，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 252.0(M+1)。
31-B. 4-氯-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
將三苯基膦(17.3g，66.1mmol)添加至4-側氧基-4,5,6,8-四氫-3H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(8.30g，33.0mmol)、CCl4 (9.6mL，99mmol)及1,2-二氯乙烷(250mL)之溶液中。在70℃下加熱溶液2.5小時。在真空中將溶液濃縮至約50mL。接著經矽膠塞用60% EtOAc/庚烷溶離過濾燒瓶內容物。接著在濃縮後，進一步經由急驟層析(10%-30% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 270.0 ＆ 272.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.79(s,1H),4.65(s,2H),3.74(t,J =5.8Hz,2H),2.87(t,J =5.8Hz,2H),1.49(s,9H)。
31-C. 4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
向4-氯-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(5.46g，20.2mmol)、5-羥基吲哚(3.50g，26.3mmol)及CH3 CN(100mL)之溶液中，添加DBU(4.0mL，26.3mmol)。接著，在50℃下加熱混合物4小時。此時，在真空中移除溶劑，且經由FCC(10%-50% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 367.1(M+1)。以類似方法製備下列化合物。
31-D.　4-(4-氟-2-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基)-5，8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
MS(ESI)m/z 399.0(M+1)。
31-E.　4-(4-氟-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
MS(ESI)m/z 385.1(M+1)。
31-F.　4-(6-氟-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
MS(ESI)m/z 385.0(M+1)。
實例324-(2-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4-]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
向4-側氧基-4,5,6,8-四氫-3H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(實例31-A ，300mg，1.2mmol)於I(5mL)中之攪拌溶液中，添加PyBOP(800mg，1.55mmol)及DBU(0.2mL，1.43mmol)。20分鐘後，添加2-甲基-1H -吲哚-5-醇(211mg，1.43mmol)。接著在室溫下攪拌混合物16小時。此時，在減壓下濃縮反應物，且將殘餘物溶解於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。經由FCC(EtOAc/庚烷，自0%至40%)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 381.0(M+1)。
實例3333-A. 4-[1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
在0℃下，將氫化鈉(0.025g，0.614mmol，礦物油中60%)添加至4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(實例31-C ，0.150g，0.409mmol)與THF(5mL)之溶液中。20分鐘後，添加異氰酸2-氟-5-(三氟甲基)苯酯(0.168g，0.819mmol)。再過1小時後，將燒瓶內容物傾注至飽和NaHCO3 水溶液(25mL)中且用EtOAc(3×25mL)萃取。接著乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾且濃縮。接著經由FCC(20%-50% EtOAc/庚烷)分離粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 572.1(M+1)。
33-B. 5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-醯胺
將TFA(1mL，13.0mmol)添加至4-[1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(0.125g，0.219mmol)與DCM(2.5mL)之溶液中。1小時後，在真空中濃縮溶液。將殘餘物溶解於MeOH中，且藉由添加NH4 OH中和至pH 7，且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離溶液，得到5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 472.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.40(s,1H),8.25(d,J =8.8Hz,1H),8.07(d,J =3.8Hz,1H),8.03-8.07(m,1H),7.67-7.75(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.45(d,J =2.5Hz,1H),7.11(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.79(d,J =3.5Hz,1H),3.83(s,2H),3.04(t,J =5.8Hz,2H),2.73(t,J =5.6Hz,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例345-(7-乙醯基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向實例33-C (0.150g，0.331mmol)、Et3 N(0.14mL，0.792mmol)及DCM(5mL)之溶液中，添加乙酸酐(0.05mL，0.496mmol)。0.5小時後，濃縮溶液且接著經由半製備型HPLC(10%-90% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 496.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.38(s,1H),8.45-8.53(m,1H),8.27(d,J =9.1Hz,1H),8.12(d,J =3.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.97(d,J =8.8Hz,1H),7.65(t,J =8.1Hz,1H),7.50(d,J =7.8Hz,1H),7.47(d,J =2.3Hz,1H),7.14(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.80(d,J =3.5Hz,1H),4.63(s,2H),3.81(t,J =5.9Hz,2H),2.93(t,J =5.7Hz,2H),2.16(s,3H)。
實例355-(7-甲烷磺醯基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向實例33-C (0.150g，0.331mmol)、Et3 N(0.14mL，0.792mmol)及DCM(5mL)之溶液中，添加甲烷磺醯氯(0.04mL，0.496mmol)。0.5小時後，濃縮溶液且接著經由半製備型HPLC(10%-90% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 532.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.39(s,1H),8.51(s,1H),8.28(d,J =9.1Hz,1H),8.13(d,J =3.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.97(d,J =8.6Hz,1H),7.65(t,J =8.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.49(d,J =2.3Hz,1H),7.15(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.81(d,J =3.3Hz,1H),4.39(s,2H),3.58(t,J =5.9Hz,2H),3.06(s,3H),2.97(t,J =5.7Hz,2H)。
實例364-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸乙酯
向實例33-C (0.200g，0.441mmol)、吡啶(0.11mL，1.32mmol)及DCM(5mL)之溶液中，添加氯甲酸乙酯(0.06mL，0.661mmol)。0.5小時後，濃縮溶液且接著經由半製備型HPLC(10%-90% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離，得到標題化合物。MS(EsI)m/z 526.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.38(s,1H),8.49(s,1H),8.27(d,J =8.8Hz,1H),8.12(d,J =3.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.97(d,J =8.3Hz,1H),7.65(t,J =8.1Hz,1H),7.50(d,J =7.8Hz,1H),7.47(d,J =2.3Hz,1H),7.14(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.80(d,J =3.5Hz,1H),4.57(br. S.,2H),4.12(q,J =7.1Hz,2H),3.76(t,J =5.4Hz,2H),2.86(t,J =5.6Hz,2H),1.24(t,J =7.1Hz,3H)。
實例3737-A. 5-(7-乙基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向實例33-C 之TFA鹽(0.720g，1.59mmol)、乙醛(0.18mL，3.18mmol)、Et3 N(0.44mL，3.18mmol)及DCE(10mL)之溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.673g，0.318mmol)。1小時後，將懸浮液傾注至鹽水(50mL)中，且用DCM(3×50mL)萃取。接著乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾且濃縮。經由半製備型HPLC(10%-90% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 482.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.38(br. S.,1H),8.42(s,1H),8.28(d,J =9.1Hz,1H),8.11(d,J =3.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.96(d,J =9.1Hz,1H),7.63(t,J =8.0Hz,1H),7.48(d,J =7.8Hz,1H),7.46(d,J =2.5Hz,1H),7.13(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.78(d,J =3.8Hz,1H),3.57(s,2H),2.74-2.87(m,4H),2.59(q,J =7.2Hz,2H),1.12(t,J =7.2Hz,3H)。以類似方法製備下列化合物。
實例3838-A.5-[6-(4-胺基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸-(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向甲烷磺酸6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲朵-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲酯(實例18-B ，0.6g，1.19mmol)於THF(8mL)及DMF(8mL)中之溶液中，添加哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(0.713g，3.56mmol)，繼而添加DIEA(0.62mL，3.56mmol)及碘化鈉(0.534g，3.56mmol)。在室溫下攪拌溶液2.5小時，之後於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間分配。分離各層且進一步用鹽水洗滌有機層，且接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。濃縮後，藉由FCC(20%-80%EtOAc/庚烷)分離殘餘物。接著在室溫下用DCM中之50%TFA處理產物1小時。濃縮後，藉由半製備型HPLC(20%-55% CAN/H2 O(含0.1% NH4 OH))純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 511.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 8.66(s,1H),8.29(d,J =9.0Hz,1H),8.16(d,J =3.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.98(d,J =8.2Hz,1H),7.65(t,J =8.0Hz,1H),7.46-7.54(m,2H),7.16(dd,J =8.9,2.3Hz,1H),7.03(s,1H),6.80(d,J =3.7Hz,1H),3.57(s,2H),2.74-2.90(m,3H),2.11(t,J =10.8Hz,2H),1.78(d,J =12.4Hz,2H),1.31-1.51(m,2H)。
38-B. 5-[6-(4-乙醯基胺基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0℃下，向5-[6-(4-胺基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸-(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(0.159g，0.312mmol)於THF(2mL)及DCM(2mL)中之溶液中，添加DIEA(0.163mL，0.935mmol)及乙醯氯(29μL，0.405mmol)。在0℃下攪拌反應物2.5小時，之後於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間分配。分離各層且進一步用鹽水洗滌有機層，且接著經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，將殘餘物溶解於THF(8mL)及MeOH(8mL)中，且在室溫下，用K2 CO3 處理0.5小時。接著過濾混合物且濃縮。接著藉由半製備型HPLC(20%-55% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 553.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.66(d,J =1.0Hz,1H),8.49-8.61(m,1H),8.12(d,J =3.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.69-7.83(m,2H),7.37-7.51(m,2H),7.14-7.26(m,1H),7.04(d,J =9.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.55-6.63(m,1H),3.44-3.59(m,3H),2.72-2.82(m,2H),2.06-2.18(m,2H),1.76(s,3H),1.63-1.73(m,2H),1.27-1.42(m,2H),1.24(s,1H)。以類似方法製備下列化合物。
38-C. 5-{6-[4-(環丙烷羰基-胺基)-哌啶-1-基甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 579.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.66(s,1H),8.29(d,J =8.8Hz,1H),8.14(d,J =3.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.96(t,J =8.6Hz,2H),7.65(t,J =8.0Hz,1H),7.47-7.53(m,2H),7.17(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.81(d,J =3.5Hz,1H),3.48-3.62(m,3H),2.80(d,J =11.1Hz,2H),2.14(t,J =10.7Hz,2H),1.72(d,J =12.4Hz,2H),1.47-1.57(m,1H),1.33-1.48(m,2H),0.55-0.68(m,4H)。
實例395-[6-(4-甲烷磺醯基胺基-哌啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
以如關於實例35 所述類似之方式來製備。MS(ESI)m/z 589.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.66(d,J =1.0Hz,1H),8.33-8.58(m,1H),8.12(d,J =3.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.74-7.93(m,1H),7.36-7.60(m,2H),7.01-7.13(m,2H),6.99(s,1H),6.56-6.74(m,1H),3.54(s,2H),3.04-3.21(m,1H),2.90(s,3H),2.72-2.84(m,2H),2.06-2.20(m,2H),1.74-1.87(m,2H),1.36-1.54(m,2H)。
實例405-[7-(3-二乙基胺基-丙醯基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(實例31-C ，120mg，0.26mmol)、HATU(198mg，0.52mmol)、DIEA(0.2mL，1.30mmol)及DMF(5mL)之溶液中，添加3-二乙基胺基-丙酸鹽酸鹽(47mg，0.26mmol)。在室溫下攪拌2小時後，於DCM與10% LiCl水溶液之間分配燒瓶內容物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。接著經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 581.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.40-8.48(m,1H),8.33(d,J =8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =3.5Hz,1H),7.89(d,J =8.6Hz,1H),7.57(t,J =8.1Hz,1H),7.36-7.47(m,2H),7.10(dd,J =9.0,2.1Hz,1H),6.74(d,J =3.8Hz,1H),4.71-4.79(m,2H),3.85-4.05(m,2H),3.20(d,J =5.8Hz,2H),2.84-3.08(m,8H),1.23(q,J =7.1Hz,6H)。
實例41 41-A.　{4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4 d 1嘧啶-7-基}-乙酸第三丁酯
在室溫下，攪拌5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(實例33-C ，250mg，0.55mmol)、乙酸溴第三丁酯(204μL，1.38mmol)、TEA(384μL，2.76mmol)及ACN(5mL)之溶液。反應完成後，於DCM與鹽水之間分配燒瓶內容物。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且經由FCC(50%-100% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 568.1(M+1)。
41-B.　{4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-基}-乙酸
在室溫下，攪拌{4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-基}-乙酸第三丁酯(250mg，0.44mmol)、DCM(5mL)及TFA(5mL)之溶液1小時。在真空中濃縮溶液，且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 512.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.41(s,1H),8.33(d,J =9.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J =3.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.57(t,J =8.1Hz,1H),7.38-7.47(m,2H),7.12(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.74(d,J =3.5Hz,1H),4.08(s,2H),3.56(s,2H),3.26(t,J =6.1Hz,2H),3.07(t,J =5.7Hz,2H)。
41-C. 5-(7-甲基胺甲醯基甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在室溫下，在密封管中，攪拌{4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-基}-乙酸(246mg，0.48mmol)、HATU(366mg，0.56mmol)、DIEA(0.4mL，2.41mmol)、甲胺(201μL，0.48mmol，2.0M THF溶液)及DMF(10mL)之組合2小時。於DCM與10% LiCl水溶液之間分配反應物。接著有機層經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% TFA))分離殘餘物。用飽和NaHCO3 水溶液稀釋彙集之溶離份，且用EtOAc萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，之後過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 525.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.38(s,1H),8.33(d,J =8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =3.5Hz,1H),7.91(s,1H),7.57(t,J =8.0Hz,1H),7.44(d,J =7.8Hz,1H),7.40(d,J =2.3Hz,1H),7.10(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.74(d,J =3.5Hz,1H),3.75(s,2H),3.00(d,J =5.3Hz,2H),2.90-2.96(m,2H),2.80(s,3H)。
實例4242-A. 4-側氧基-3,5,7,8-四氫-4 H -吡啶并[4,3- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
將6-苯甲基-5,6,7,8-四氫-3H -吡啶并[4,3-d ]嘧啶-4-酮(36.9g，153mmol)及BOC酸酐(40.1g，184mmol)溶解於MeOH(600mL)中。用氬氣淨化容器且添加鈀/碳(10% w/w；濕潤)(5.0g)。接著在氫氛圍(1atm)下攪拌內容物18小時。此時，經Celite過濾懸浮液且濃縮溶液，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 252.0(M+1)。
42-B. 4-氯-7,8-二氫-5 H -吡啶并[4,3- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
將三苯基膦(12.8g，48.7mmol)添加至實例42-A (6.08g，24.1mmol)、CCl4 (7.0mL，72.3mmol)及1,2-二氯乙烷(250mL)之溶液中。接著，使溶液升溫至70℃。2.5小時後，在真空中濃縮溶液至約50mL。接著經由FCC(10%-30% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 270.0 ＆ 271.9(M+1)。
42-C. 4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-7,8-二氫-5 H -吡啶并[4,3- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
向實例42-B (0.250g，0.926mmol)、5-羥基吲哚(0.160g，1.20mmol)及CH3 CN(5mL)之溶液中，添加DBU(0.18mL，1.20mmol)。接著使混合物升溫至50℃歷時3小時。此時，在真空中移除溶劑，且經由FCC(10%-50% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 367.1(M+1)。
42-D. 4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-7,8-二氫-5 H -吡啶并[4,3- d ] 嘧啶-6-甲酸第三丁酯
在0℃下，將氫化鈉(0.030g，0.749mmol，礦物油中60%)添加至實例42-C (0.183g，0.499mmol)與THF(5mL)之溶液中。15分鐘後，添加異氰酸3-(三氟甲基)-苯酯(0.14mL，0.0998mmol)。再過1.5小時後，將燒瓶內容物傾注至pH 7緩衝液(50mL)中，且用DCM(2×25mL)萃取。接著乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾且濃縮。接著經由FCC(20%-50% EtOAc/庚烷)分離粗殘餘物。MS(ESI)m /z 554.0(M+1)。
42-E. 5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將TFA(1mL)添加至實例42-D (0.136g，0.245mmol)與DCM(5mL)之溶液中。1小時後，在真空中濃縮溶液。將殘餘物溶解於MeOH中，且藉由添加NH4 OH中和至pH 7，且接著經由半製備型HPLC(10%-90% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 454.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO -d 6 )δppm 10.38(s,1H),8.46(s,1H),8.27(d,J =9.1Hz,1H),8.12(d,J =3.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.97(d,J =8.1Hz,1H),7.65(t,J =8.0Hz,1H),7.50(d,J =7.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.12(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.80(d,J =3.5Hz,1H),3.92-4.09(m,2H),3.17(t,J =5.7Hz,2H),2.81(t,J =5.7Hz,2H)。
實例4343-A.　5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(實例42-E ，125mg，0.28mmol)、三聚甲醛(16.6mg，0.55mmol)、NaBH(Oac)3 (117mg，0.55mmol)及乙酸(32μL，0.55mmol)溶解於1,2-DCE(7.5mL)中且在60℃下加熱4小時。接著於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配反應混合物。接著有機層經無水Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。經由FCC(MeOH/EtOAc 1:9至MeOH/EtOAc 2:8)分離粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 468.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD) δppm 8.41(s,1H),8.33(d,J =8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J =3.5Hz,1H),7.90(d,J =9.3Hz,1H),7.57(t,J =8.0Hz,1H),7.44(d,J =7.6Hz,1H),7.41(d,J =2.3Hz,1H),7.11(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.74(d,J =3.8Hz,1H),3.74(s,2H),2.96-3.04(m,2H),2.87-2.94(m,2H),2.57(s,3H)。
以類似方法製備下列化合物。
43-B.　5-(6-乙基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3- d ]嘧啶-4-基氧 基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在室溫下，攪拌5-(5,6,7,8-四氫-吡啶並[4,3-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(實例42-E ，125mg，0.28mmol)、乙醛(31μL，0.55mmol)、NaBH(Oac)3 (117mg，0.55mmol)及TEA(77μL，0.55mmol)於1,2-DCE中之混合物4小時。接著於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配混合物。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。接著經由FCC(MeOH/EtOAc 1:9至MeOH/EtOAc 2:8)分離粗殘餘物，得到標題化合物(74mg，55%)。MS(ESI)m/z 482.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.57(s,1H),8.36(d,J =9.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J =3.8Hz,1H),7.89(d,J =8.5Hz,1H),7.58(t,J =8.1Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),7.13(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.76(d,J =3.8Hz,1H),3.43-3.54(m,3H),3.26(br. S.,3H),1.51(t,J =7.3Hz,3H)。
實例4444-A. 4-側氧基-3,4,5,7-四氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
向4-側氧基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(2g，7.8mmol)於EtOH(78mL)中之溶液中，添加甲脒鹽酸鹽(1.87g，25.5mmol)，繼而添加NaOEt(8.7mL，27.2mmol)。在90℃下加熱反應物2小時。接著蒸發反應混合物且添加飽和氯化銨溶液(20mL)，繼而添加DCM(80mL)。分離各層且進一步用DCM(50mL×3)萃取水層。合併有機物，乾燥且蒸發得到粗產物。使用矽膠FCC(梯度溶離：100% DCM至94% DCM/6% MeOH)純化標題化合物。MS(ESI)m/z 238.2(M+1)。
44-B. 4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-5,7-二氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
向4-側氧基-3,4,5,7-四氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(74mg，0.31mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中，添加BOP(179mg，0.405mmol)，繼而添加DBU(0.094mL，0.624mmol)。20分鐘後，添加5-羥基吲哚(83mg，0.624mmol)。在室溫下，攪拌反應物3小時。蒸發反應混合物且使用矽膠FCC(梯度溶離：100%庚烷至60%庚烷/40%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 353.1(M+1)。
以類似方法製備下列化合物。
44-C. 4-(4-氟-2-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,7-二氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
MS(ESI)m/z 385.9(M+1)。
44-D. 4-(4-氟-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,7-二氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
如上(實例44-B )使用PyBOP替代BOP進行方法。MS(ESI)m/z 369.1(M-1)。
44-E. 4-(2-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,7-二氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
如上(實例44-B )使用PyBOP替代BOP進行方法。MS(ESI)m/z 365.1(M-1)。
實例4545-A. 4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,7-二氫吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
在0℃下，向4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(3.59g，10.2mmol)於THF(100mL)中之溶液中，添加NaH(0.611g，15.3mmol)。10分鐘後，添加1-異氰酸酯基-3-三氟甲基-苯(2.93mL，20.4mmol)且使反應物達到室溫。2.5小時後，添加飽和NH4 Cl水溶液(50mL)。用EtOAc(×3)萃取混合物，且乾燥合併之有機萃取物，且蒸發，得到粗4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,7-二氫吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯。MS(ESI)m/z 540.9(M+1)。
45-B. 5-(6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺
在0℃下，向4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,7-二氫吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯於DCM(20mL)中之溶液中，添加TFA(20mL，260mmol)。使反應物達到室溫且再攪拌1小時。蒸發TFA/DCM且接著將產物溶解於EtOAc(100mL)中且用稀NH4 OH水溶液(20mL)洗滌。分離有機層且進一步用EtOAc(2×)萃取水層。乾燥合併之有機物且蒸發。經由FCC(用DCM/MeOH/NH4 OH(100:0:0至93:6:1)溶離)分離粗殘餘物，得到5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 440.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.55(s,1H)8.33(d,J=8.84Hz,1H)8.06(br. S.,1H) 7.89(d,J=8.34Hz,1H) 7.94(d,J=3.54Hz,1H) 7.57(t,J=7.96Hz,1H) 7.41-7.46(m,2H) 7.13(dd,J=9.09,2.27Hz,1H) 6.74(d,J=3.03Hz,1H) 4.26(d,J=12.13Hz,4H)。以類似方法製備下列化合物。
實例4646-A. 5-(6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-醯胺
向4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(158mg，0.44mmol)於DMF(4mL)中之溶液中，以整份添加CDI(145mg，0.89mmol)，繼而添加TEA(0.37mL，2.7mmol)。在室溫下3小時後，添加3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基胺(514mg，2.7mmol)及DMAP(5.5mg，0.04mmol)且攪拌反應物40小時。添加乙酸乙酯(2mL)，繼而添加1N HCl溶液(3mL)。用EtOAc(×3)萃取有機物且濃縮。將粗混合物溶解於CH2 Cl2 (10mL)中，且冷卻至0℃，且添加TFA(10mL，130mmol)。經2小時使反應物達到室溫。蒸發反應混合物，再溶解於EtOAc中，且添加幾滴NH4 OH以使胺成為游離鹼。移除溶劑且藉由FCC(DCM/MeOH/NH4 OH(100:0:0至93:6:1))分離殘餘物，得到5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 471.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.50-8.56(m,1H)7.93(d,J=3.54Hz,1H)7.59(d,J=19.71Hz,2H)7.42(d,J=2.27Hz,1H)7.12(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)6.96(s,1H)6.73(d,J=3.79Hz,1H)6.52(s,1H)4.19(d,J=8.34Hz,4H)3.76(s,3H)。
以類似方法製備下列化合物。
46-B. 5-(6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-2 H -吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 431.9(M+1)。1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.44(s,1H)8.32(d,J=9.09Hz,1H)7.78(d,J=3.54Hz,1H)7.33(s,1H)7.05(d,J=7.33Hz,1H)6.66(d,J=3.54Hz,1H)6.43(br. S.,1H)5.35(s,1H)4.12(d,J=13.14Hz,4H)。
46-C. 5-(6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-2 H -吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 418.1(M+1)。1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.51(s,1H)8.31(d,J=9.09Hz,1H)7.87(d,J=3.54Hz,1H)7.40(d,J=2.53Hz,1H)7.10(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)6.69(d,J=3.54Hz,1H)6.38(s,1H)4.17(d,J=7.07Hz,4H)1.36(s,9H)。
實例4747-A. (±)-2-苯甲基胺基-丙酸乙酯
將乙基丙胺酸鹽酸鹽(5.5g，36.8mmol)、苯甲醛(7.9mL，77.8mmol)、TEA(10.8mL，77.8mmol)及NaBH(Oac)3 (16.5g，77.8mmol)溶解於1,2-DCE(200mL)中且在室溫下攪拌4小時。接著於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配反應物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m/z 208.2(M+1)。47-B. (±)-4-[苯甲基-(1-乙氧基羰基-乙基)-胺基]-丁酸甲酯
將2-苯甲基胺基-丙酸乙酯(1.4g，6.7mmol)、側氧基-丁酸甲酯(1.7g，13.5mmol)、TEA(1.9mL，13.5mmol)及NaBH(Oac)3 (2.9g，13.5mmol)溶解於1,2-DCE(35mL)中且在室溫下攪拌4小時。於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配反應物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m /z 308.3(M+1)。
47-C. (±)-1-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-哌啶-4-甲酸甲酯
在室溫下攪拌4-[苯甲基-(1-乙氧基羰基-乙基)-胺基]-丁酸甲酯(1.5g，4.9mmol)、第三丁醇鉀(906mg，8.9mmol)及甲苯(100mL)之混合物3小時。接著於DCM與飽和NH4 Cl水溶液之間分配混合物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m /z 262.2(M+1)。
47-D. (±)-7-苯甲基-8-甲基-5,6,7,8-四氫-3 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-酮
用NaOEt溶液(5.5mL，13.57mmol，於EtOH中21% w/w)處理1-苯甲基-2-甲基-3-側氧基-哌啶-4-甲酸甲酯(1.0g，3.9mmol)、甲脒鹽酸鹽(930mg，11.6mmol)及EtOH(6mL)之混合物且在90℃下攪拌反應物2小時。將反應物在調節至pH 6後在真空中濃縮。經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 256.0(M+1)。
47-E. (±)-8-甲基-4-側氧基-4,5,6,8-四氫-3 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
將7-苯甲基-8-甲基-5,6,7,8-四氫-3H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-酮(359mg，1.41mmol)及BOC-酸酐(368mg，1.69mmol)溶解於MeOH(20mL)及THF(20mL)中。向此溶液中添加10% Pd/C(75mg，20% w/w)，且在氫氛圍(1atm)下攪拌混合物3小時。經由Celite墊過濾混合物且濃縮濾液，得到標題化合物，其未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m/z 266.1(M十H)。
47-F. (±)-4-氯-8-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
在70℃下，加熱8-甲基-4-側氧基-4,5,6,8-四氫-3H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(374mg，1.41mmol)、三苯基膦(739mg，2.82mmol)及四氯化碳(409μL，4.23mmol)及1,2-DCE(10mL)之組合6小時。接著在真空中濃縮溶液且經由FCC(5%-60% EtOAc/庚烷)分離殘餘物。MS(ESI)m/z 284.2(M+H)。
47-G. (±)-4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-8-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
向4-氯-8-甲基-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(228mg，0.80mmol)、5-羥基吲哚(139mg，1.05mmol)及MeCN(5mL)之溶液中，添加DBU(0.15mL，1.05mmol)。在80℃下加熱所得混合物4小時。接著在真空中濃縮反應物且經由FCC(5%-60% EtOAc/庚烷)分離殘餘物。MS(ESI)m/z 381.1(M+H)。
47-H. (±)-8-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ] 嘧啶-7-甲酸第三丁酯
將4-(1H -吲哚-5-基氧基)-8-甲基-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(224mg，0.50mmol)與THF(8mL)之溶液冷卻至0℃。向此溶液中添加NaH(35mg，0.88mmol，礦物油中60%)，繼而添加異氰酸3-三氟甲酯(164μL，1.18mmol)且使混合物升溫至室溫。如由LCMS所見反應完成後，於DCM與pH 7緩衝溶液之間分配混合物。分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。經由FCC(5%-60% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 568.1(M+1)。
47-I. (±)-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在室溫下攪拌8-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(217mg，0.38mmol)、DCM(5mL)及TFA(5mL)之溶液2小時。此時，在真空中濃縮溶液且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 468.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO -d 6 )δppm 10.39(s,1H),8.51(s,1H),8.28(d,J =9.1Hz,1H),8.06-8.15(m,2H),7.97(d,J =8.6Hz,1H),7.65(t,J =8.0Hz,1H),7.43-7.53(m,2H),7.13(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.80(d,J =3.5Hz,1H),4.19(q,J =6.6Hz,1H),3.34-3.42(m,1H),3.08-3.20(m,1H),2.88(t,J =5.7Hz,2H),1.49(d,J =7.1Hz,3H)。
實例4848-A. 4-[1-(3-三氟甲氧基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(實例31-C ，300mg，0.82mmol)、CDI(265mg，1.64mmol)、TEA(342μL，2.46mmol)及DCM(5mL)之溶液1小時，之後添加3-三氟甲氧基苯胺(435mg，2.46mmol)。再過24小時後，在真空中濃縮反應物且經由FCC(5%-90% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 564.1(M+1)。
48-B. 5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-醯胺
在室溫下攪拌4-[1-(3-三氟甲氧基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(212mg，0.37mmol)、DCM(5mL)及TFA(5mL)之溶液2小時。接著在真空中濃縮溶液，且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))純化，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 470.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.41(s,1H),8.33(d,J =9.1Hz,1H),7.93(d,J =3.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.62(dd,J =8.2,1.1Hz,1H),7.46(t,J =8.2Hz,1H),7.40(d,J =2.3Hz,1H),7.00-7.15(m,2H),6.73(d,J =3.8Hz,1H),4.05(s,2H),3.31-3.29(obs.M,2H),2.96(t,J =5.7Hz,2H)。
實例4949-A. 4-(1-{5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1,1-二甲基-乙基1-2 H -吡唑-3-基胺甲醯基}-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(實例31-C ，200mg，0.55mmol)、CDI(177mg，1.10mmol)、TEA(0.23mL，1.64mmol)及DMF(5mL)之溶液1小時，之後添加5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1,1-二甲基-乙基]-2H -吡唑-3-基胺(441mg，1.64mmol)及4-(N-吡咯啶基)吡啶(4mg，27μmol)。24小時後，在真空中濃縮溶液，且經由FCC(5%-90% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 662.3(M+1)。
49-B. 5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-2 H -吡唑-3-基]-醯胺
在室溫下攪拌4-(1-{5-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1,1-二甲基-乙基]-2H -吡唑-3-基胺甲醯基}-1H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(252mg，0.38mmol)、DCM(2mL)及TFA(2mL)之溶液2小時。此時，在真空中濃縮溶液且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 448.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.33(s,6H)2.92(t,J =5.43Hz,2H)3.25(t,J =5.94Hz,2H)3.30(s,2H)3.57(s,2H)4.02(s,2H)6.40(s,1H)6.70(d,J =3.54Hz,1H)7.07(dd,J =8.97,2.15Hz,1H)7.38(s,1H)7.88(d,J =3.79Hz,1H)8.31(d,J =9.09Hz,1H)8.39(s,1H)。
實例50 50-A. 4-(1-苯基-乙基胺基)-戊酸乙酯
在室溫下，攪拌外消旋1-苯基乙胺(10g，83mmol)、乙醯丙酸乙酯(11.76mL，83mmol)、NaBH(Oac)3 (35g，165mmol)及1,2-DCE(200mL)4小時。接著於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配混合物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m/z 250.2(M+1)。50-B. 4-[乙氧基羰基甲基-(1-苯基-乙基)-胺基]-戊酸乙酯
在室溫下攪拌4-(1-苯基-乙基胺基)-戊酸乙酯(20.5g，82mmol)、乙醛酸乙酯(33mL，165mmol，50%甲苯溶液)、NaBH(Oac)3 (34.9g，165mmol)及1,2-DCE(200mL)之組合4小時。接著於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間分配混合物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。粗殘餘物未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m/z 336.4(M+1)。
50-C. 2-甲基-5-側氧基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
在室溫下攪拌4-[乙氧基羰基甲基-(1-苯基-乙基)-胺基]-戊酸乙酯(13g，39mmol)、KtOBu(10.9g，97mmol)及甲苯(300mL)之混合物3小時。接著於DCM與飽和NH4 Cl水溶液之間分配混合物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經由FCC(5%-30% EtOAc/庚烷)分離粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 290.3(M+1)。
50-D. 6-甲基-7-(1-苯基-乙基)-5,6,7,8-四氫-3 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-酮
用NaOEt溶液(36.7mL，90mmol，21% w/w EtOH溶液)處理2-甲基-5-側氧基-1-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(7.4g，25.6mmol)、甲脒乙酸鹽(7.98g，77mmol)及EtOH(60mL)之組合且接著在90℃下加熱4小時。此時，將pH值調節至6且在真空中濃縮混合物。於DCM與飽和NH4 Cl水溶液之間分配殘餘物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經由FCC(1%-10% MeOH/DCM)分離粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 270.1(M+1)。
50-E. (±)-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,8-四氫-3 H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
向6-甲基-7-(1-苯基-乙基)-5,6,7,8-四氫-3H-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-酮(6.8g，25.2mmol)、甲酸銨(7.96g，126mmol)、BOC-酸酐(8.27g，37.9mmol)、MeOH(250mL)及THF(167mL)之混合物中，添加10% Pd/C(1.36g，20% w/w)且在回流下加熱反應物3小時。接著經Celite墊過濾混合物且濃縮濾液。經由FCC(1%-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 266.1(M+H)。
50-F. (±)-4-氯-6-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
在80℃下，加熱(±)-6-甲基-4-側氧基-4,5,6,8-四氫-3H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(7.5g，28.3mmol)、三苯基膦(14.8g，56.5mmol)及四氯化碳(8.2mL，85mmol)於1,2-DCE(100mL)中之溶液6小時。此時，在真空中濃縮溶液，且經由FCC(5%-60% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 284.1(M+H)。
50-G. (±)-4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
用DBU(0.2mL，1.16mmol)處理(±)-4-氯-6-甲基-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(220mg，0.77mmol)、5-羥基吲哚(155mg，1.16mmol)及MeCN(10mL)之溶液且在80℃下加熱4小時。在真空中縮減體積，且經由FCC(5%-90% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 381.3(M+H)。以類似方法製備下列化合物。
50-H. (±)-4-(4-氟-1 H -吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
MS(ESI)m/z 399.1(M+H)。
實例5151-A.(±)-4-[1-(5-第三丁基-2 H -吡唑-3-基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-6-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌4-(1H -吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(210mg，0.55mmol)、CDI(179mg，1.10mmol)、TEA(230μL，1.65mmol)及DMF(5mL)之溶液1小時，之後添加5-第三丁基-2H -吡唑-3-基胺(77mg，0.55mmol)及4-(N-吡咯啶基)吡啶(16.4mg，0.11mmol)。24小時後，在真空中濃縮反應物，且經由FCC(5%-90% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 546.3(M+1)。
51-B.(±)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-2 H -吡唑-3-基)-醯胺
在室溫下攪拌4-[1-(5-第三丁基-2H -吡唑-3-基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-6-甲基-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(300mg，0.55mmol)、DCM(5mL)及TFA(5mL)之溶液2小時。此時，濃縮溶液且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 446.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.37(s,1H),8.32(d,J =8.8Hz,1H),7.88(d,J =3.5Hz,1H),7.38(d,J =2.3Hz,1H),7.08(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.71(d,J =3.8Hz,1H),6.38(br. S.,1H),6.06(br. S.,1H),4.00(d,J =6.1Hz,2H),3.05-3.15(m,1H),3.00(dd,J =17.2,3.5Hz,1H),2.47(dd,J =17.2,10.4Hz,1H),1.36(s,9H),1.34(d,J =6.3Hz,3H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例5252-A.(±)-6-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
將4-(1H -吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(150mg，0.39mmol)與THF(5mL)之溶液冷卻至0℃。向此溶液中添加NaH(23.6mg，0.59mmol，礦物油中60%)，繼而添加異氰酸3-三氟甲酯(0.11mL，0.79mmol)且使反應物升溫至室溫。如由LCMS所見反應完成後，於DCM與pH 7緩衝溶液之間分配混合物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。經由FCC(5%-90% EtOAc/庚烷)分離粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 568.3(M+1)。
52-B. 52-B-1：(-)-( S )-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺及52-B-2：(+)-I-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在室溫下攪拌6-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(74mg，0.13mmol)、DCM(5mL)及TFA(5mL)之溶液2小時。此時，在真空中濃縮溶液且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到外消旋標題化合物。接著經由對掌性液相層析(Chiralpak AD管柱；庚烷/EtOH 1:1)分離外消旋體，得到2種相應對映異構體B-1 及B-2 。
52-B-1： Rt 為5.5分鐘之化合物指定為(+)-(S )-對映異構體；MS(ESI)m/z 468.3(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.37(s,1H)8.32(d,J =8.84Hz,1H)8.05(s,1H)7.92(d,J =3.79Hz,1H)7.89(d,J =8.59Hz,1H)7.56(t,J =7.96Hz,1H)7.43(d,J =7.58Hz,1H)7.38(d,J =1.77Hz,1H)7.08(dd,J =8.97,1.89Hz,1H)6.72(d,J =3.54Hz,1H)3.92-4.08(m,2H)3.04-3.15(m,1H)2.98(dd,J =17.18,3.28Hz,1H)2.46(dd,J =16.93,10.61Hz,1H)1.33(d,J =6.32Hz,3H)。52-B-2 ：Rt 為6.7分鐘之化合物指定為(-)-I對映異構體；MS(ESI)m/z 468.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.37(s,1H)8.32(d,J =8.84Hz,1H)8.05(s,1H)7.92(d,J =3.79Hz,1H)7.89(d,J =8.59Hz,1H)7.56(t,J =7.96Hz,1H)7.44(d,J =7.83Hz,1H)7.39(d,J =2.27Hz,1H)7.09(dd,J =8.97,2.40Hz,1H)6.73(d,J =3.79Hz,1H)3.89-4.09(m,2H)3.05-3.16(m,1H)2.99(dd,J =17.18,3.79Hz,1H)2.47(dd,J =17.18,10.36Hz,1H)1,34(d,J =6.57Hz,3H)。以類似方法製備下列化合物。
52-C.　(±)-4-氟-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 486.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.58(s,1H),8.31(d,J=8.84Hz,1H),8.25(s,1H),8.01-8.17(m,2H),7.76(t,J=7.96Hz,1H),7.63(d,J=7.58Hz,1H),7.37(t,J=8.59Hz,1H),7.00(d,J=3.79Hz,1H),4.20(d,J=5.05Hz,2H),3.29(ddd,J=10.48,6.32,4.17Hz,1H),3.20(dd,J=17.18,3.79Hz,1H),2.69(dd,J=17.18,10.36Hz,1H),1.53(d,J=6.32Hz,3H)。
實例5353-A. 53-A-1：( S )-2-甲基-5-側氧基-1-(( S )-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯及53-A-2：( R )-2-甲基-5-側氧基-1-(( S )-1-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯
以與實例50C 類似之方法，用對掌性(-)-(S) -1-苯基乙基胺替代實例50A 中之外消旋1-苯基乙基胺來製備。經由FCC(2.5% EtOAc/庚烷)分離非對映異構體A-1 及A-2 。53-A-1： MS(ESI)m/z 290.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 11.81(s,1H),7.18-7.37(m,5H),4.16-4.27(m,2H),3.70(q,J =6.6Hz,1H),3.27-3.38(m,1H),2.82-3.13(m,2H),2.53(dd,J =15.5,5.2Hz,1H),2.10(dd,J =15.5,3.7Hz,1H),1.33(d,J =6.6Hz,3H),1.30(t,J =7.1Hz,3H),1.05(d,J =6.6Hz,3H)。
53-A-2： MS(ESI)m /z 290.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 11.94(s,1H),7.19-7.36(m,5H),4.13-4.29(m,2H),3.63(q,J =6.6Hz,1H),3.09-3.52(m,2H),2.94-3.05(m,1H),2.34-2.47(m,1H),1.94(d,J =15.4Hz,1H),1.34(d,J =6.6Hz,3H),1.28(t,J =7.2Hz,3H),0.90(d,J =6.8Hz,3H)。
53-B. 53-B-1：( S )-4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯及53-B-2：( R )-4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
如關於實例50-G 所述，分別自實例53-A-1 及實例53-A-2 製備對映異構體53-B-1 及53-B-2 。53-B-1： MS(ESI)m /z 381.1(M+1)。53-B-2： MS(ESI)m /z 381.1(M+1)。以類似方法製備下列化合物。
53-C. 53-C-1：( S ) -4-(4-氟-1 H -吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯及53-C-2：1-4-(4-氟-1 H -吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
如關於實例50-H 所述，分別自實例53-A-1 及實例53-A-2 製備對映異構體53-C-1 及53-C-2 。53-C-1 ：MS(ESI)m/z 399.1(M+1)。53-C-2： MS(ESI)m/z 397.2(M-1)。
實例5454-A. ( S )-4-{1-[2-第三丁氧基羰基-5-(1-甲基-環丙基)-2 H -吡唑-3-基胺甲醯基]-1 H -吲哚-5-基氧基}-6-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ] 嘧啶-7-甲酸第三丁酯
在室溫下，將氫化鈉(0.024g，0.990mmol；油中60%)添加至(S )-4-(1H -吲哚-5-基氧基)-6-甲基-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(實例53-B-1 ，0.126g，0.330mmol)及DMF(7.5mL)之溶液中。5分鐘後，接著添加3-(1-甲基-環丙基)-5-苯氧基羰基胺基-吡唑-1-甲酸第三丁酯(實例5-D ，0.178g，0.495mmol)。1小時後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液使混合物中止反應，且接著濃縮。直接經由FCC(20%-70% EtOAc/庚烷)分離殘餘物。MS(ESI)m/z 644.2(M+1)。
54-B. 5-(( S )-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-2 H -吡唑-3-基]-醯胺
在室溫下攪拌(S )-4-{1-[2-第三丁氧基羰基-5-(1-甲基-環丙基)-2H -吡唑-3-基胺甲醯基]-1H -吲哚-5-基氧基}-6-甲基-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(0.212g，0.330mmol)、DCM(5mL)及TFA(2mL)之溶液1小時。在真空中濃縮溶液,溶解於MeOH中且藉由添加數滴NH4 OH水溶液中和。接著經由半製備型HPLC(C18；10%-100%I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 444.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.13(br. S.,1H),10.55(s,1H),8.40(s,1H),8.29(d,J =8.8Hz,1H),8.16(d,J =3.5Hz,1H),7.40(d,J =2.3Hz,1H),7.08(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.70(d,J =3.8Hz,1H),6.30(s,1H),3.76-3.98(m,2H),2.92-3.05(m,1H),2.85(dd,J =16.5,3.4Hz,1H),2.27-2.40(m,1H),1.41(s,3H),1.22(d,J =6.3Hz,3H),0.89-0.97(m,2H),0.73-0.82(m,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例5555-A. 4-[1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
用NaH(20mg，0.50mmol，礦物油中60%)處理4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(92mg，0.25mmol)與THF(5mL)之溶液且接著添加實例13-A (304mg，0.75mmol)。24小時後，在真空中濃縮反應物且於DCM與水之間分配。移除有機層，乾燥且濃縮。經由FCC(5%-90% EtOAc/庚烷)分離粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 555.1(M+1)。
55-B. 5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-醯胺
在室溫下攪拌4-[1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(47mg，85μmol)、DCM(2mL)及TFA(2mL)之溶液2小時。接著濃縮溶液且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 455.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.54(s,1H),9.11(d,J =2.3Hz,1H),8.72(s,1H),8.50(t,J =2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.30(d,J =8.8Hz,1H),8.11(d,J =3.8Hz,1H),7.46(d,J =2.3Hz,1H),7.13(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.81(d,J =3.5Hz,1H),3.82(s,2H),3.04(t,J =5.8Hz,2H),2.73(t,J =5.6Hz,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
55-C. (±)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-醯胺
MS(ESI)m /z 469.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 9.07(d,J =2.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),8.32-8,42(m,2H),7.95(d,J =3.5Hz,1H),7.41(d,J =2.5Hz,1H),7.12(dd,J =9.1,2.3Hz,1H),6.77(d,J =3.8Hz,1H),4.05(d,J =7.6Hz,2H),3.18(ddd,J =10.5,6.3,4.2Hz,1H),3.04(dd,J =17.4,3.8Hz,1H),2.52(dd,J =17.4,10.4Hz,1H),1.37(d,J =6.3Hz,3H)。
實例5656-A. 4-[1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基1-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
在氮氣下，在0℃下，向4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(實例31-C ，1.1g，3.00mmol)於THF(50ml)中之溶液中，添加NaH(0.360g，9.01mmol)，且攪拌所得混合物1小時。接著添加(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-胺基甲酸苯酯(1.56g，6.00mmol)於THF中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物1小時。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著用飽和氯化銨水溶液使混合物中止反應且接著用EtOAc(2×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。接著藉由FCC(0%-70% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 533.1(M+1)。
56-B. 5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺
於DCM(200ml)及TFA(2ml)之混合物中攪拌4-[1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(1.4g)隔夜。移除溶劑後，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘餘物且用EtOAc(3×)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由FCC(0%-10%，MeOH中2M NH3 /DCM)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 432.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.37(s,1H)8.33(d,J =8.84Hz,1H)7.88(d,J =3.79Hz,1H)7.38(d,J =2.02Hz,1H)7.10(dd,J =8.84,2.27Hz,1H)6.72(d,J =3.79Hz,1H)6.65(s,1H)3.94(s,2H)3.17(t,J =5.94Hz,2H)2.87(t,J =5.68Hz,2H)1.38(s,9H)。
以類似方法製製備下列化合物。
實例5757-A. 5-(6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺
將4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6(7H)-甲酸第三丁酯(127mg，0.360mmol)溶解於THF(8mL)中，用氮氣吹拂且冷卻至0℃。添加氫化鈉(23mg，0.575mmol，礦物油中60%)，且攪拌混合物10分鐘。添加純5-第三丁基異噁唑-3-基胺基甲酸苯酯(140mg，0.538mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。在冰浴槽中冷卻反應物且用飽和氯化銨溶液(100mL)中止反應。接著用乙酸乙酯稀釋混合物且萃取產物(2×100mL EtOAc)。合併有機層，乾燥，且濃縮成棕色油狀物，將其溶解於10mL DCM中，且在冰浴槽中冷卻且添加10mL TFA。反應完成後，移除DCM及TFA，且將乙酸乙酯以及氫氧化銨添加至殘餘物中以使剩餘TFA中止反應。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。移除有機層，乾燥且濃縮。使殘餘物吸附於矽石上且經由FCC(0%-6%甲醇/DCM)分離，獲得N-(5-第三丁基異噁唑-3-基)-5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚-1-甲醯胺。MS(ESI)m /z 419.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.56(s,1H)8.29(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=3.79Hz,1H)7.47(d,J=2.27Hz,1H)7.15(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)6.76(d,J=3.28Hz,1H)6.68(s,1H)4.07-4.14(m,4H)1.34(s,9H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例5858-A. 5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸4-硝基-苯酯
在氮氣下，在0℃下，向5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚(943mg，2.85mmol)於THF(20mL)中之溶液中，添加氫化鈉(102mg，4.27mmol，礦物油中60%)，攪拌所得混合物1小時。接著在0℃下，將此反應混合物添加至氯甲酸對硝基苯酯於THF中之溶液中。在0℃下攪拌混合物1小時。接著用水使混合物中止反應，用EtOAc(2×)萃取產物。用水、鹽水洗滌合併之有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0%-60% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 496.9(M+1)。
58-B. 5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-2 H -吡唑-3-基)-醯胺
在0℃下，在氮氣下，向5-三氟甲基-2H -吡唑-3-基胺(876mg，5.80mmol)於THF(20mL)中之溶液中，添加NaH(348mg，8.70mmol，礦物油中60%)。在0℃下攪拌混合物1小時。此時添加於THF(10mL)中之5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸4-硝基-苯酯(1440mg，2.90mmol)。攪拌所得混合物隔夜，接著用飽和氯化銨水溶液使混合物中止反應。用EtOAc(2×)萃取產物。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0%-70% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 509.0(M+1)。
58-C. 5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1 H -吡唑-3-基)-醯胺
在110℃下攪拌5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-2H -吡唑-3-基)-醯胺(150mg，0.295mmol)與TFA(1.5mL)之溶液1.5小時。移除過量TFA後，用飽和碳酸氫鈉水溶液使殘餘物中止反應。接著用EtOAc(2×)萃取混合物。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0%-100% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 418.9(M+1)。
58-D. 5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-2 H -吡唑-3-基)-醯胺
將5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1H -吡唑-3-基)-醯胺(50mg，0.120mmol)溶解於THF(5mL)中，且在0℃下添加TEA(0.033ml，0.239mmol)，繼而添加MsCl(0.014ml，0.179mmol)。在0℃下攪拌混合物0.5小時。接著，用EtOAc稀釋混合物且用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物接著直接原樣用於下一步驟中。
向甲烷磺酸6-[1-(5-三氟甲基-1H -吡唑-3-基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲酯(50mg，0.101mmol)於THF(5mL)中之溶液中，添加甲胺之MeOH溶液(0.5mL，2.0M)。在室溫下攪拌混合物3天且接著濃縮。接著藉由半製備型HPLC分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 431.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.65(s,1H),8.43(d,J =9.09Hz,1H),7.89(d,J =3.79Hz,1H),7.41(d,J =2.53Hz,1H),7.11(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.00(s,1H),6.74(d,J =3.54Hz,1H),6.52(s,1H),3.82(s,2H),2.44(s,3H)。
以類似方法製備下列化合物。
58-E. 5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 421.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.65(s,1H) 8.37(d,J =8.84Hz,1H) 7.91(d,J =3.54Hz,1H) 7.41(d,J =2.27Hz,1H) 7.12(dd,J =8.84,2.27Hz,1H) 7.00(s,1H) 6.74(d,J =3.79Hz,1H) 6.65(s,1H) 3.79(s,2H) 2.41(s,3H) 1.39(s,9H)。
58-F. 5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-第三丁基-異噁唑-5-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 421.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.65(s,1H),8.42(d,J =9.1Hz,1H),7.93(d,J =3.8Hz,1H),7.36(d,J =2.3Hz,1H),7.05(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.64(d,J =3.8Hz,1H),6.30(s,1H),3.94(s,2H),2,54(s,3H),1.34(s,9H)。
58-G. 4-氟-5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m /z 439.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD) δppm 8.66(d,J =1.01Hz,1H),8.19(d,J =3.79Hz,1H),8.15(d,J =9.09Hz,1H),7.28(s,1H),7.22(d,J =1.01Hz,1H),6.87(d,J =3.79Hz,1H),6.67(s,1H),3.79(s,2H),3.31(s,3H),1.34(s,9H)。
58-H.　4-氟-5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-1 H -吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m /z 439.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD) δppm 8.63(d,J =1.01Hz,1H),8.13(d,J =9.09Hz,1H),7.90(d,J =3.79Hz,1H),7.17(dd,J =8.84,7.58Hz,1H),7.13(s,1H),6.80(d,J =3.79Hz,1H),6.38(s,1H),3.83(s,2H),2.43(s,3H),1.36(s,9H)。
實例5959-A.　5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5- 第三丁基-1 H -吡唑-3-基)-醯胺
向5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸4-硝基-苯酯(實例58A ，100mg，0.201mmol)及5-第三丁基-1H -吡唑-3-基胺(56.1mg，0.403mmol)於THF(5mL)中之溶液中，添加二異丙基乙胺(0.11mL，0.604mmol)。在65℃下攪拌所得混合物隔夜。冷卻至室溫後，用水使混合物中止反應。用EtOAc(2×)萃取產物。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0%-60% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 497.0(M+1)。
59-B. 5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-2 H -吡唑-3-基)-醯胺
以與上文關於實例58D 所述類似之方式將5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-1H -吡唑-3-基)-醯胺轉化為5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-2H -吡唑-3-基)-醯胺。MS(ESI)m/z 420.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.65(br. S.,1H),8.35(d,J =9.09Hz,1H),7.90(d,J =3.28Hz,1H),7.41(br. S.,1H),7.10(d,J =8.84Hz,1H),6.99(br. S.,1H),6.72(d,J =3.54Hz,1H),6.37(br. S.,1H),3.78(br. S.,2H),2.41(br. S.,3H),1.36(br. S.,9H)。
以類似方法製備下列化合物。59-C. 4-氟-5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1 H -吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 450.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.73(s,1H),8.32(d,J =8.8Hz,1H),8.09(d,J =3.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.20(d,J =8.3Hz,1H),6.77(d,J =3.5Hz,1H),6.54(s,1H),4.02-4.14(m,1H),3.98(s,2H),2.45(s,3H)。
實例6060-A. 4-(1-((4-硝基苯氧基)羰基)-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，向4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯(實例31-C ，1g，2.73mmol)於20mL THF中之溶液中，添加氫化鈉(0.164g，4.09mmol，礦物油中60%)。1.5小時後，添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.65g，8.19mmol)於THF(10mL)中之溶液。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜，之後用冰水中止反應且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，之後乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。接著藉由FCC(20%-80% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.54(s,1H),8.34-8.43(m,2H),7.79(d,J =3.8Hz,1H),7.49-7.57(m,2H),7.41(d,J =2.3Hz,1H),7.17(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.75(d,J =3.5Hz,1H),5.31(s,1H),4.65(s,2H),3.80(t,J =5.8Hz,2H),2.95(t,J =5.6Hz,2H),1.53(s,9H)。
60-B. 4-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-5-三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯
在-78℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(0.067ml，0.391mmol)於THF(1.5mL)中之溶液中，添加n-BuLi(0.13mL，0.331mmol)。15分鐘後，添加3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-5-三氟甲基-苯基胺。再過15分鐘後，在-78℃下，逐滴添加4-(1-((4-硝基苯氧基)羰基)-1H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯於THF中之溶液(3mL)。1小時後，用EtOAc稀釋反應物，用冰水中止反應且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，且乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。藉由FCC(10%-60% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 698.3(M+1)。
60-C. 5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-羥基甲基-5-三氟甲基-苯基)-醯胺
用 DCM中之50% TFA處理4-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯1小時。接著濃縮溶液且將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌，之後乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。接著藉由HPLC(C18；12%-42% I/H2 O(含0.1% TFA))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 484.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.37(s,1H),8.40(s,1H),8.27(d,J =9.0Hz,1H),8.13(d,J =3.7Hz,1H),7.97(d,J =10.9Hz,2H),7.38-7.49(m,2H),7.12(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.79(d,J =3.7Hz,1H),5.50(t,J =5.7Hz,1H),4.62(d,J =5.7Hz,2H),3.82(s,2H),3.03(t,J =5.7Hz,2H),2.72(t,J =5.5Hz,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
60-D. (±)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-羥基甲基-5-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 498.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.35(s,1H),8.40(s,1H),8.27(d,J =9.1Hz,1H),8.13(d,J =3.8Hz,1H),7.97(d,J =11.1Hz,2H),7.40-7.46(m,2H),7.11(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.78(d,J =3.5Hz,1H),5.48(t,J =5.7Hz,1H),4.62(d,J =5.6Hz,2H),3.79-3.96(m,2H),2.90-3.03(m,1H),2.85(dd,J =17.1,3.4Hz,1H),2.29-2.38(m,1H),1.22(d,J =6.3Hz,3H)。
60-E. 4-氟-5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1 H -吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 462.3(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.38(br. S.,1H),8.13-8.24(m,1H),7.83-7.96(m,1H),7.12-7.24(m,1H),6.81-6.87(m,1H),6.54(br. S.,1H),3.97(s,2H),3.14-3.24(m,2H),2.92(br. S.,2H)。
60-F.(±)-4-氟-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 476.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.44(s,1H),8.24(d,J=8.84Hz,1H),8.08(d,J=3.79Hz,1H),7.22(t,J=8.08Hz,1H),6.80(d,J=4.04Hz,1H),6.57(s,1H),3.90-3.96(m,2H),3.07(ddd,J=10.11,6.06,4.04Hz,1H),2.90.2.94(m,1H),2.38-2.45(m 1H),1.24(d,J=4.04Hz,3H)。
實例6161-A.(±)-5-甲基-4-側氧基-3,4,5,7-四氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
在0℃下，向NaH(9.72g，243mmol，礦物油中60%)於甲苯(100mL)中之懸浮液中，添加乙氧基羰基胺基-乙酸乙酯(38g，187mmol)。在相同溫度下攪拌反應物5小時。此時，添加丁-2-烯酸乙酯(25.6g，224mmol)且使反應物升溫至室溫，且再攪拌2小時。添加乙醇(30mL)且接著蒸發反應物。將粗2-甲基-4-側氧基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯溶解於EtOH(1500mL)中，接著添加甲脒乙酸鹽(343g，1189mmol)，繼而添加乙醇鈉(47.2g，694mmol)。在90℃下攪拌反應物8小時。接著移除溶劑且向粗物質中添加飽和NH4 Cl溶液(200mL)，繼而添加DCM(1L)。用DCM萃取水層2次。乾燥有機物且蒸發。藉由FCC(DCM/MeOH 100:0至90:10)分離粗產物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 252.2(M+1)。
61-B. (±)-4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-5-甲基-5,7-二氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
向5-甲基-4-側氧基-3,4,5,7-四氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(1g，3.98mmol)於乙腈(40ml)中之溶液中，添加PyBOP(2.69g，5.17mmol)，繼而添加DBU(1.200ml，7.96mmol)。20分鐘後，添加5-羥基吲哚(1.060g，7.96mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。接著蒸發反應混合物，將粗產物添加至矽膠管柱中且用庚烷/乙酸乙酯(100:0至60:40)溶離，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 367.05(M+1)。
6 1-C. (±)-5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,7-二氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
在0℃下，向4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5-甲基-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(400mg，1.092mmol)於THF(10mL)中之溶液中，添加氫化鈉(74.2mg，1.856mmol，礦物油中60%)。10分鐘後，添加1-異氰酸酯基-3-三氟甲基-苯(0.314ml，2.183mmol)且使反應物達到室溫。2小時後，添加飽和NH4 Cl水溶液(5mL)。用EtOAc(×3)萃取有機物，乾燥且蒸發，得到粗5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯。MS(ESI)m/z 554.9(M+1)。
61-D. (±)-5-(5-甲基-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0℃下，向5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸三丁酯於DCM(20mL)中之溶液中，添加TFA(20ml，134mmol)。30分鐘後，使反應物升溫至室溫。此時，蒸發反應物且將粗產物溶解於EtOAc中。添加幾滴NH4 OH以使胺成為游離鹼且接著蒸發整個混合物。將粗產物添加至矽膠管柱中且用DCM/MeOH/NH4 OH(100:0:0至93:6:1)溶離，得到外消旋5-(5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 454.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.50(s,1H) 8.33(s,1H) 8.06(s,1H) 7.94(br. S.,2H) 7.57(s,1H) 7.42(br. S.,2H) 7.12(d,J=9.09Hz,1H) 6.75(d,J=3.03Hz,1H) 4.70(br. S.,1H) 4.10-4.22(m,2H) 1.60(d,J=6.57Hz,3H)。接著使用對掌性HPLC(IA管柱；40%庚烷，60%乙醇)分離外消旋體，得到相應對映異構體D-1 及D-2 。
61-D-1. (+)-5-(5-甲基-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
Rt =6.09分鐘；MS(ESI)m/z 454.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.48(s,1H) 8.30(d,J=9.09Hz,1H) 8.03(s,1H) 7.87(d,J=3.54Hz,2H) 7.52(t,J=8.08Hz,1H) 7.38(d,J=2.27Hz,2H) 7.07(dd,J=8.84,2.27Hz,1H) 6.67(d,J=3.79Hz,1H) 4.66(q,J=6.57Hz,1H) 4.12-4.22(m,2H) 1.56(d,J=6.57Hz,3H)。
61-D-2. (-)-5-(5-甲基-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
Rt =7.71分鐘；MS(ESI)m /z 454.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.47(d,J=1.77Hz,1H)8.28(dd,J=9.09,1.77Hz,1H)8.02(s,1H)7.85(dd,J=3.66,2.40Hz,2H)7.49(t,J=7.83Hz,1H)7.36(d,J=2.02Hz,1H)7.38(d,J=8,59Hz,1H)7.06(dd,J=8.84,2.27Hz,1H)6.65(d,J=2.53Hz,1H)4.63(d,J=6.06Hz,1H)4.15-4.23(m,1H)4.05-4.12(m,1H)1.55(d,J=6.57Hz,3H)。以類似方法製備下列化合物。
61-E. (±)-5-甲基-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m /z 472.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.49(s,1H)8.29(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=6.82Hz,1H)7.89(d,J=3.79Hz,1H)7,57(dd,J=8.72,1.39Hz,1H)7.29-7.45(m,2H)7.10(dd,J=8.84,2.02Hz,1H)6.73(d,J=3.79Hz,1H)4.68(q,J=6.48Hz,1H)4.20(d,J=1.77Hz,1H)4.06-4.15(m,1H)1.58(d,J=6.82Hz,3H)。
實例62 62-A.　(±)-5-甲基-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-2 H -吡唑-3-基)-醯胺
在室溫下，向4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5-甲基-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6(7H)-甲酸第三丁酯(150mg，0.409mmol)於DMF(4mL)中之溶液中，添加二(1H -咪唑-1-基)甲酮(86mg，0.532mmol)，繼而添加TEA(0.34mL，2.46mmol)。在室溫下3小時後，添加5-第三丁基-1H -吡唑-3-胺(342mg，2.46mmol)且在室溫下攪拌反應物48小時。此時，添加1N HCl水溶液(2mL)且添加EtOAc(5mL)。分離各層且用EtOAc萃取水層3次。乾燥有機物且蒸發。在0℃下添加DCM(4mL)及TFA(10mL，130mmol)且經1小時使反應物升溫至室溫。此時反應完成。蒸發TFA/DCM且接著將產物溶解於EtOAc(100mL)中。添加NH4 OH(20mL)，且接著添加水。分離有機物且用EtOAc萃取水層(2次)。乾燥有機物且蒸發。將粗產物添加至矽膠管柱(ISCO)中且用DCM/MeOH/NH4 OH(100:0:0至93:6:1)溶離，分離5-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-2H -吡唑-3-基)-醯胺。MS(ESI)m/z 432.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.50(s,1H)8.33(d,J=9.09Hz,1H)7.89(d,J=3.54Hz,1H)7.41(d,J=2.27Hz,1H)7.10(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)6.71(d,J=3.54Hz,1H)6.37(s,1H)4.71(d,J=6.57Hz,1H)4.10-4.22(m,2H)1.60(d,J=6.82Hz,3H)1.37(s,9H)。以類似方法製備下列化合物。
62-B. (±)-5-甲基-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ] 嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-三氟甲基-2 H -吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m /z 444.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.50(s,1H)8.41(d,J=9.09Hz,1H)7.88(d,J=3.79Hz,1H)7.43(d,J=2.27Hz,1H)7.14(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)6.77(d,J=3.79Hz,2H)4.71(d,J=6.32Hz,1H)4.22(d,J=1.77Hz,1H)4.16(d,J=1.26Hz,1H)1.60(d,J=6.82Hz,3H)。
實例6363-A. 5-(6-甲基-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺(140mg，0.320mmol)懸浮於1,2-二氯乙烷(5mL)中，且添加甲醛(50μl，0.672mmol)及乙酸(36μl，0.629mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(139mg，0.656mmol)且將混合物加熱至60℃隔夜。將反應物冷卻至室溫，用水、鹽水及DCM稀釋。移除有機相，乾燥且濃縮成油狀物，經由FCC(0%-10% NH3 /MeOH:DCM)純化該油狀物，獲得5-(6-甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 454.95(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.38(s,1H),8.56(s,1H),8.27(d,J =9.09Hz,1H),8.09-8.13(m,2H),7.96(s,1H),7.65(t,J =8.08Hz,1H),7.48-7.51(m,2H,)7.15(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),6.80(d,J =3.79Hz,1H),3.91(s,4H),2.52(s,3H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例6464-A. 5-[6-(2-羥基-乙基)-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺(125.9mg，0.287mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加TEA(80μL，0.577mmol)，繼而添加2-溴乙醇(80μL，1.133mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜。接著濃縮反應物且使其吸附於矽膠上且經由FCC(0%-10%，MeOH中之10% NH4 :DCM)分離，獲得5-(6-(2-羥基乙基)-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺。MS(ESI)m/z 484.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.38(s,1H) 8.56(s,1H) 8.27(d,J =9.09Hz,1H) 8.09-8.14(m,2H) 7.97(d,J =7.58Hz,1H) 7.65(t,J =8.08Hz,1H) 7.48-7.52(m,2H) 7.15(dd,J =8.84,2.53Hz,1H) 6.80(d,J =3.54Hz,1H) 4.57(t,J =5.56Hz,1H) 3.98-4.03(m,4H) 3.58(q,J =6.06Hz,2H) 2.82(t,J =6.06Hz,2H)。以類似方法製製備下列化合物。
實例6565-A.{4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,7-二氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-基}-乙酸
將5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺(121.9mg，0.277mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加TEA(200μl，1.435mmol)，繼而添加溴乙酸第三丁酯(101μl，0.693mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜。濃縮反應物，且接著用DCM(10mL)稀釋且冷卻至0℃。接著添加TFA(5mL)，且移除冰浴槽，且在室溫下攪拌反應物。濃縮反應物，用氫氧化銨鹼化，且用乙酸乙酯稀釋。接著用1N HCl處理溶液。移除乙酸乙酯，乾燥且濃縮得到殘餘物。將殘餘物溶解於DMSO中，且經由HPLC(C18；20%-100% I/H2 O(含0.1% TFA))純化，獲得{4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-基}-乙酸。MS(ESI)m/z 498.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.50(s,1H) 8.32(d,J=8.84Hz,1H) 8.06(s,1H) 7.88-7.95(m,2H) 7.57(t,J=7.96Hz,1H) 7.40-7.45(m,2H) 7.12(dd,J=9.09,2.02Hz,1H) 6.74(d,J=3.79Hz,1H) 4.19(d,J=9.35Hz,4H),3.43(s,2H)。
實例6666-A. 5-(6-胺甲醯基甲基-6,7-二氫- 5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺(217mg，0.494mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加TEA(160μl，1.15mmol)，繼而添加2-溴乙醯胺(250mg，1.81mmol)。在室溫下攪拌溶液1小時。濃縮反應物，且使殘餘物吸附於矽膠上且經由FCC(0%-10%，MeOH中之10% NH4 :DCM)分離，獲得5-(6-胺甲醯基甲基-6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 497.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 10.38(br. S.,1H) 8.58(s,1H)8.27(d,J =8.84Hz,1H) 8.09-8.13(m,2H)7.96(s,1H) 7.65(t,J =8.08Hz,1H) 7.48-7.51(m,2H) 7.38(br. S.,1H) 7.09-7.17(m,2H) 6.80(d,J =3.03Hz,1H) 4.12(dd,J =10.61,2.02Hz,4H) 3.38(s,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例6767-A. 4-[4-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-2-甲基- 1H-吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲酯
在-78℃下，將1M LiHMDS之THF溶液(4.33mL，4.33mmol)添加至4-(4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基)吡啶甲酸甲酯(1g，3.33mmol)於THF(50mL)中之溶液中。10分鐘後，添加1-氟-4-異氰酸酯基-2-(三氟甲基)苯(0.569mL，4.00mmol)。40分鐘後，添加飽和NH4 Cl水溶液及EtOAc。進一步用EtOAc(200mL)萃取水層。用鹽水(40mL)洗滌合併之有機相，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。經由FCC(35%-90% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 505.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO -d 6 )δppm 11.02(s,1H),8.61(d,J =5.56Hz,1H),8.13(dd,J =6.32,2.53Hz,1H),7.96(br. S.,1H),7.60(d,J =8.84Hz,1H),7.60(t,J =9.73Hz,1H),7.43(d,J =2.53Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),6.67(s,1H),3.84(s,3H),2.59(s,3H)。
67-B. 4-氟-5-(2-羥基甲基-吡啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將4-[4-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲酯(450mg，0.890mmol)置放於THF(10mL)中，且冷卻至0℃。添加1M DIBAL-H之己烷溶液(2.67mL，2.67mmol)。在0℃下攪拌反應物40分鐘。接著使反應物升溫至室溫。再過45分鐘後，LC仍指示存在中間物醛，因此再添加1M DIBAL-H之1mL己烷溶液。再過1小時後，添加3mL MeOH及NaBH4 (0.14g，3.70mmol)以使反應完成。攪拌反應物10分鐘且接著用EtOAc及H2 O稀釋，且與10g酒石酸鈉鉀一起攪拌1小時。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經由FCC(50%-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 477.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.01(s,1H),8.36(d,J =5.56Hz,1H),8.13(dd,J =6.57,2.53Hz,1H),7.94-7.98(m,1H),7.56-7.62(m,2H),7.14-7.19(m,1H),6.89(d,J =2.53Hz,1H),6.85(dd,J =5.56,2.53Hz,1H),6.65(s,1H),5.37(t,J =5.68Hz,1H),4.49(d,J =5.81Hz,2H),2.59(s,3H)。67-C.　甲烷磺酸4-[4-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-2-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-基甲酯
將4-氟-5-(2-羥基甲基-吡啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺(370mg，0.775mmol)置放於二氯甲烷(10mL)中，且添加甲烷磺醯氯(0.15mL，1.92mmol)及TEA(0.4ml，2.87mmol)。在室溫下攪拌反應物20分鐘，之後用二氯甲烷及飽和NH4 Cl水溶液稀釋。進一步用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，且經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 555.8(M+1)。67-D.　5-(2-環丙基胺基甲基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將甲烷磺酸4-[4-氟-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-基甲酯(80mg，0.144mmol)置放於THF(2mL)中，且添加環丙胺(0.030mL，0.432mmol)且在40℃下攪拌反應物18小時。此時，添加DMF(0.2mL)且使反應溫度升高至50℃。再過4小時後，藉由LCMS分析判啶反應完成。用EtOAc及H2 O稀釋反應物。用EtOAc(3×50mL)洗滌水層。接著用鹽水洗滌有機層，且經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由FCC(DCM中之0%-7% MeOH(含5% NH3 ))純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 516.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.34(d,J=5.81Hz,1H),8.06(dd,J=6.06,2.53Hz,1H),7.85-7.98(m,1H),7.53(d,J=8.84Hz,1H),7.38(t,J=9.60Hz,1H),7.06(t,J=8.21Hz,1H),6.98(d,J=2.27Hz,1H),6.81(dd,J=5.81,2.27Hz,1H),6.53(s,1H),3.85(s,2H),2.61(s,3H),2.11(ddd,J=7.01,3.35,3.03Hz,1H),0.34-0.49(m,4H)。
實例6868-A. 5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1 H -吲哚
將三乙基矽烷(4mL，24.7mmol)及TFA(6mL)添加至於6mL乙腈中之5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚(0.22g，0.682mmol)中，且在室溫下攪拌隔夜。將反應物濃縮成油狀物，將其溶解於EtOAc中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。移除有機層，乾燥，且濃縮，獲得粗5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H -吲哚。MS(ESI)m/z 334.2(M+1)。
68-B. 5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2,3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2,3-二氫-1H -吲哚(0.17g，0.509mmol)溶解於THF(3mL)中且冷卻至0℃，且添加1-異氰酸酯基-3-三氟甲基-苯(80μL，0.571mmol)，且使反應物升溫至室溫隔夜。將反應物濃縮成油狀物且使其吸附於矽膠上，且經由FCC(0%-50% EtOAc/庚烷)分離，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 521.1(M+1)。68-C. 5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2,3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(4.11g，7.90mmol)溶解於TFA(100mL)中且在60℃下加熱隔夜。使反應物冷卻至室溫，且於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。移除有機層，乾燥，且濃縮，且使殘餘物吸附於矽膠上，且經由FCC(0%-100%乙酸乙酯：庚烷)分離，獲得標題化合物。MS(ESI)m/z 431.1(M+1)。
68-D.　甲烷磺酸6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-2,3-二氫-1 H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲酯
將5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2,3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(0.1001g，0.232mmol)溶解於THF(6mL)中，且添加TEA(0.18mL，1.29mmol)，繼而添加甲烷磺醯氯(0.028mL，0.361mmol)。攪拌溶液15分鐘，之後於乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液之間分配。分離各層且進一步用水洗滌有機層。接著移除有機層，乾燥且濃縮，獲得標題化合物。MS(ESI)m/z 510.0(m+1)。
68-E. 5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2,3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將10mL THF中之甲烷磺酸6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-2,3-二氫-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲酯(0.1331g，0.261mmol)添加至40%甲胺水溶液(0.4mL，4.58mmol)中，且在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應物，且用水洗滌。移除有機層，乾燥且濃縮成油狀物，將其溶解於乙醚中，冷卻至0℃，且用1N HCl之乙醚溶液(0.3mL)處理，獲得5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2,3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺鹽酸鹽。MS(ESI)m/z 444.1(m+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ ppm 9.26(br.S.,1 H)8.93(s,1 H)8.85(s,1 H)8.05(s,1 H)7.94(d,J=8.84Hz,2 H)7.54(t,J=8.08Hz,1 H)7.36(d,J=7.58Hz,1 H)7.21(s,1 H)7.11(d,J=2.53Hz,1 H)6.98(dd,J=8.72,2.40Hz,1H)4.31(br. S.,2H)4.23(t,J=8.59Hz,2H)3.23(t,J=8.46Hz,2H)2.64(br. S.,3H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例6969-A. 5-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-1 H -吲哚
在110℃下，攪拌DMSO(3mL)中之5-羥基吲哚(133mg，3.76mmol)、4-溴-2-甲基吡啶(711mg，4.13mmol)及碳酸銫(2.45g，7.52mmol)12小時。接著於DCM與水之間分配混合物。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由FCC(EtOAc/庚烷2:8至EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 225.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.20(d,J =5.8Hz,1H),7.46(d,J =8.6Hz,1H),7.33(d,J =3.0Hz,1H),7.29(d,J =2.3Hz,1H),6.86(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.67-6.77(m,2H),6.48(d,J =3.0Hz,1H),2.43(s,3H)。
69-B. 5-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基苯基)-醯胺
在-78℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(0.27mL，1.08mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加n BuLi(0.69mL，1.72mmol，己烷中2.5M)。攪拌溶液15分鐘，之後添加5-(2-甲基-吡啶-4-基氧基)-1H -吲哚(242mg，1.08mmol)之THF溶液(2mL)。接著攪拌此溶液30分鐘，之後添加異氰酸3-三氟甲基苯酯(0.30mL，2.16mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時，之後於EtOAc與pH 7緩衝溶液之間分配。有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。經由FCC(10%-70% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 412.3(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.38(d,J =8.8Hz,1H),8.24(d,J =5.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.97(d,J =3.8Hz,1H),7.91(d,J =8.1Hz,1H),7.59(t,J =8.0Hz,1H),7.46(d,J =7.1Hz,1H),7.38(d,J =2.3Hz,1H),7.09(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.80(d,J =2.3Hz,1H),6.72-6.78(m,2H),2.45(s,3H)。
實例7070-A. 5-(苯甲氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
在-78℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(8.38mL，49.3mmol)於200mL THF中之溶液中，添加2.5M正丁基鋰(18mL，44.8mmol)。15分鐘後，添加5-(苯甲氧基)-1H -吲哚。再過15分鐘後，在-78℃下，逐滴添加1-異氰酸酯基-3-(三氟甲基)苯且接著在室溫下攪拌2小時。濃縮反應物且用庚烷濕磨所得固體，且藉由過濾收集，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 411.1(M+1)。
70-B. 70-B-1：5-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺及70-B-2：5-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚哚-1-甲醯胺
在氫氛圍(1atm)下，在室溫下，攪拌5-(苯甲氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺(6g，14.6mmol)與Pd/C(0.6g)於60mL EtOH及30mL EtOAc中之混合物3.5小時。再添加Pd/C(0.6g)，且攪拌混合物隔夜。過濾且濃縮後，用DCM及庚烷濕磨固體，得到5-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺與5-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺(6:4)之混合物，其繼續用於下一步驟中。
70-C. 5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
在0℃下，將5-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺與5-羥基-N-(3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺(6:4)之混合物(3g)與氫氧化鈉(0.45g，11.2mmol)及2,4-二氯嘧啶(1.68g，11.2mmol)在50mL丙酮及50mL水中混合，且攪拌1.5小時。再添加氫氧化鈉(0.075g，1.88mmol)及(0.279g，1.88mmol)。再攪拌30分鐘後，濃縮反應物，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，之後有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。經由FCC(庚烷中之5%-50% EtOAc)分離殘餘物，得到5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N -(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δppm 8.45(d,J =5.7Hz,1H),8.24(d,J =9.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.78(d,J =8.2Hz,1H),7.60(d,J =3.7Hz,1H),7.55(t,J =8.0Hz,1H),7.45-7.50(m,2H),7.42(d,J =2.1Hz,1H),7.15(dd,J =8.9,2.3Hz,1H),6.82(d,J =5.7Hz,1H),6.73(dd,J =3.7,0.6Hz,1H)。
70-D. 5-(2-氰基嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
向5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺(1.76g，4.074mmol)於DMSO與H2 O(85:15)之80mL混合物中之溶液中，添加DABCO(0.92g，8.148mmol)，繼而添加KCN(0.53g，8.148mmol)。在室溫下攪拌混合物2.5小時，之後用EtOAc稀釋，用H2 O及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0%-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 424.0(M+1)。
70-E. 5-(2-(胺基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
在-78℃下，向5-(2-氰基嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺(1.49g，3.52mmol)於70mLTHF中之溶液中，逐滴添加DIBAL(DCM中1M，10.6mL)，且在-78℃下攪拌45分鐘。用羅謝爾氏鹽溶液(Roechelle's salt solution)中止反應，且用DCM(×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層且經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由HPLC(H2 O中之5%-90% I(含0.1% TFA))純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 428.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.41(s,1H),8.73(d,J =5.8Hz,1H),8.23-8.37(m,3H),8.17(d,J =3.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.97(d,J =8.3Hz,1H),7.65(t,J =8.0Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.18(dd,J =8.8,2.5Hz,1H),7.02(d,J =5.8Hz,1H),6.82(d,J =3.8Hz,1H),4.12-4.20(m,2H)。
實例7171-A. 5-(吡啶-4-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)醯胺
在100℃下，加熱密封管中之5-羥基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(實例70-B-1 ，150mg，0.47mmol)、吡啶-4-基-甲醇(51mg，0.47mmol)及氰基亞甲基三正丁基磷烷(0.17mL，0.70mmol)15小時。接著在真空中濃縮反應物，且直接經由FCC(10%-90% EtOAc/庚烷)分離，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 412.3(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.26(s,1H),8.58(d,J =6.1Hz,2H),8.16(d,J =9.1Hz,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J =3.8Hz,1H),7.95(d,J =8.8Hz,1H),7.63(t,J =8.0Hz,1H),7.43-7.51(m,3H),7.23(d,J =2.3Hz,1H),7.05(dd,J =9.1,2.5Hz,1H),6.71(d,J =3.3Hz,1H),5.24(s,2H)。
實例7272-A.(2-異丙基胺基-吡啶-4-基)-甲醇
在微波反應器中，在110℃下，加熱(2-溴-吡啶-4-基)-甲醇(500mg，2.66mmol)、異丙胺(0.45mL，5.32mmol)、NatOBu(790mg，7.98mmol)及Pd(t Bu3 P)2 (136mg，0.26mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之混合物45分鐘。用DCM(50mL)稀釋反應物，且用飽和NH4 Cl水溶液洗滌。移除有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m/z 167.1(M+1)。72-B. 5-(2-異丙基胺基-吡啶-4-基甲氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在90℃下，加熱密封管中之5-羥基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(100mg，0.31mmol)、(2-異丙基胺基-吡啶-4-基)-甲醇(63mg，0.37mmol)及氰基亞甲基三正丁基磷烷(112mg，0.46mmol)2小時。接著在真空中濃縮溶液且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% TFA))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 469.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.26(s,1H),8.14(d,J =9.1Hz,1H),8.07(s,1H),8.02(d,J =3.5Hz,1H),7.90-7.98(m,2H),7.63(t,J =8.0Hz,1H),7.48(d,J =8.3Hz,1H),7.19(d,J =2.5Hz,1H),7.00(dd,J =9.0,2.7Hz,1H),6.70(d,J =3.8Hz,1H),6.45-6.52(m,2H),6.35(d,J =7.6Hz,1H),5.03(s,2H),3.90-4.03(m,1H),1,12(d,J =6.6Hz,6H)。
實例7373-A. 5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚
向1H -吲哚-5-醇(5.0g，37.6mmol)於40mL I中之溶液中，添加2,4-二氯嘧啶(5.6g，37.6mmol)且使溶液冷卻至0℃，且逐滴添加DBU(5.71mL，37.6mmol)。使反應物升溫至室溫，且攪拌2小時，之後濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用H2 O(×2)、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，用DCM及庚烷濕磨所得固體，且藉由過濾收集，得到標題化合物。1 H NMR(400MHz,CD2 Cl2 )δppm 8.29-8.50(m,2H),7.35-7.49(m,2H),7.29(t,J =2.9Hz,1H),6.97(dd,J =8.6,2.3Hz,1H),6.70(d,J =5.8Hz,1H),6.53-6.60(m,1H)。
73-B. 5-(2-乙烯基嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚
在微波反應器中，在140℃下，加熱5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚(1g，4.082mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(1.79mL，6.12mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.377g，0.327mmol)於1,4-二噁烷(10mL)及甲苯(10mL)中之混合物30分鐘。接著用EtOAc稀釋反應物，用H2 O(×3)、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由FCC(0%-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 238.0(M+1)。
73-C. 4-(2-(4-(1 H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)乙基)嗎啉
在微波反應器中，在120℃下，加熱5-(2-乙烯基嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚(0.45g，1.90mmol)、嗎啉(0.33mL，3.80mmol)及乙酸(0.20mL，3.42mmol)於15mL EtOH中之混合物30分鐘。此時，濃縮溶液且將殘餘物溶解於EtOAc中，用H2 O(×2)、飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，獲得標題化合物且其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m /z 325.1(M+1)。
73-D. 5-(2-(2-(N-嗎啉基)乙基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
在-78℃下，向2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP，0.18mL，1.05mmol)與THF(12mL)之混合物中，添加n-BuLi(0.42mL，己烷中1M)。10分鐘後，逐滴添加(4-(2-(4-(1H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)乙基)嗎啉於5mL THF中之溶液。在-78℃下攪拌溶液30分鐘，且接著逐滴添加1-異氰酸酯基-3-(三氟甲基)苯，且在-78℃再繼續攪拌1小時。用MeOH中止反應且接著濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用H2 O(×2)、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由FCC(0%-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，且接著藉由半製備型HPLC(H2 O中之20%-60% CH3 CN(含0.1% NH4 OH))純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 512.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.38(br. S.,1H),8.56(d,J =5.8Hz,1H),8.29(d,J =9.1Hz,1H),8.13(d,J =3.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J =9.1Hz,1H),7.64(t,J =8.0Hz,1H),7.44-7.53(m,2H),7.14(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.85(d,J =5.8Hz,1H),6.78-6.82(m,1H),3.46-3.52(m,4H),2.85(t,J =7.3Hz,2H),2.64(t,J =7.3Hz,2H),2.27-2.37(m,4H)。以類似方法製備下列化合物。
73-E. 5-(2-(2-(異丙基胺基)乙基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
MS(ESI)m/z 484.3(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.56(d,J =5.8Hz,1H),8.30(d,J =8.8Hz,1H),8.13(d,J =3.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J =8.6Hz,1H),7.64(t,J =8.1Hz,1H),7.45-7.53(m,2H),7.15(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.87(d,J =5.8Hz,1H),6.79(d,J =3.5Hz,1H),2.80(s,4H),2.55-2.68(m,1H),0.85(d,J =6.1Hz,6H)。
實例7474-A. 5-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-[1,3,41噁二唑-2-基)-吡啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向酸4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸(實例28-A ，0.100g，0.226mmol)於DCM(5mL)中之溶液中，添加Et3 N(0.09mL)、DMF(2滴)及乙二醯氯(0.17mL，0.340mmol，2.0M DCM)。0.5小時後，添加肼基甲酸第三丁酯(0.045g，0.340mmol)。1.5小時後，用DCM(10mL)稀釋溶液，且接著用pH 7緩衝液(15mL)洗滌。接著乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾且濃縮。經由FCC(30%-60% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到N'-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-羰基}-肼甲酸第三丁酯。MS(ESI)m/z 484.3(M+1)。
接著將N'-{4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-羰基}-肼甲酸第三丁酯(0.105g，0.189mmol)溶解於DCM(2mL)中，且用TFA(0.5mL)處理。2小時後，在真空中濃縮溶液。接著將所得殘餘物溶解於THF(3mL)及Et3 N(0.079mL)中，且添加羰基二咪唑(0.046g，0.283mmol)。0.5小時後，濃縮溶液且經由半製備型HPLC(20%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 484.3(M+1)。
實例7575-A. 1-{6-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-哌啶-3-甲酸
向1-{6-[1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-哌啶-3-甲酸乙酯(以與實例19類似之方法製備，0.32g，0.55mmol)於THF(5.5mL)中之溶液中，添加於H2 O(8.75mL)中之LiOH(0.92g，22mmol)，且攪拌反應物隔夜。用1N HCl將反應物酸化至pH 4，且接著用EtOAc(3×)萃取。接著藉由半製備型HPLC(12%-48% CH3 CN/H2 O(含0.1% TFA))純化化合物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 558.9(M+1)。
實例7676-A. 5-(6-(苯甲氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
在-78℃下，向TMP(1.15ml，6.757mmol)於30ml THF中之溶液中，添加n-BuLi(1.15mL，2.88mmol)。10分鐘後，逐滴添加5-(6-(苯甲氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚(0.868g，2.62mmol)於5mL THF中之溶液，且在-78℃下攪拌。反應物2：在0℃下，向3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.6g，3.14mmol)於20mL DCE中之溶液中，添加三光氣(0.931g，3.14mmol)，繼而添加TEA(1.74mL，12.6mmol)。使溶液升溫至室溫且攪拌45分鐘。此時，在-78℃下，將反應物2逐滴添加至反應物1中，且攪拌2小時。接著用MeOH中止反應且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用H2 O(×2)、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由FCC(5%-65% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物，其原樣用於下一步驟中。MS(ESI)m/z 549.1(M+1)。
76-B. 5-(6-(羥基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
在60℃下，用TFA(9.5mL)處理5-(6-(苯甲氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺(0.94g，1.72mmol)24小時。濃縮後，將殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3 (×2)、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由FCC(20%-90% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，且接著藉由半製備型HPLC(H2 O中之20%-60% CH3 CN(含0.1% NH4 OH))純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 459.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.35(br. S.,1H),8.65(s,1H),8.31(d,J =9.1Hz,1H),8.12(d,J =3.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(t,J =1.9Hz,1H),7.50(d,J =2.3Hz,1H),7.15(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.95-7.06(m,2H),6.80(d,J =3.5Hz,1H),5.61(t,J =5.7Hz,1H),4.52(d,J =5.8Hz,2H),3.86(s,3H)。
76-C. 5-(6-甲醯基嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
在0℃下，向5-(6-(羥基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺(0.260g，0.568mmol)於DCM(8mL)中之溶液中，添加DMP(0.265g，0.624mmol)。接著使混合物升溫至室溫，且攪拌2小時，之後用EtOAc稀釋且用NaHCO3 /Na2 S2 O4 水溶液洗滌。接著乾燥有機層且濃縮，且經由FCC(10%-60% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 457.0(M+1)。
7 6-D. N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(6-((甲基胺基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
向5-(6-甲醯基嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1H -吲哚-1-甲醯胺(0.219g，0.479mmol)於3mL DCM中之溶液中，添加2M甲胺之THF溶液(0.72mL，1.43mmol)且在室溫下攪拌45分鐘。此時，添加Na(Oac)3 BH 0.406g，1.92mmol)，繼而添加乙酸(0.14mL)且在室溫下攪拌混合物1.5小時，之後用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液(×2)及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由半製備型HPLC(C-苯基；20%-60% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 472.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.34(br. S.,1H),8.65(d,J =1.0Hz,1H),8.29(d,J =9.1Hz,1H),8.12(d,J =3.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.49(d,J =2.3Hz,1H),7.15(dd,J =8.8,2.5Hz,1H),7.01-7.06(m,2H),6.80(d,J =3.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.71(s,2H),2.29(s,3H)。以類似方法製備下列化合物。
76-E. N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-((甲基胺基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
MS(ESI)m /z 472.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.18(br. S.,1H),8.65(d,J =1.0Hz,1H),8.28(d,J =8.8Hz,1H),8.10(d,J =3.5Hz,1H),7.95(d,J =2.5Hz,1H),7.90(dd,J =9.0,2.7Hz,1H),7.48(d,J =2.5Hz,1H),7.33(d,J =9.1Hz,1H),7.13(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),7.03(d,J =0.8Hz,1H),6.79(d,J =3.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.70(s,2H),2.29(s,3H)。
76-F. 5-(6-(((1 H -四唑-5-基)甲基胺基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
MS(ESI)m/z 528.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.41(s,1H),8.84(s,1H),8.31(d,J =9.1Hz,1H),8.09-8.15(m,2H),7.95-8.05(m,1H),7.58(t,J =9.9Hz,1H),7.51(d,J =2.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.16(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.83(d,J =3.8Hz,1H),4.56-4.67(m,2H),4.39-4.49(m,2H)。
實例7777-A. (±)-5-[6-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0℃下，將溴化甲基鎂溶液(乙醚中3M，20mL)添加至5-(6-甲醯基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(5.0g，11.7mmol)於THF(400mL)中之溶液中。在彼溫度下攪拌混合物3小時，之後接著用飽和NH4 Cl水溶液中止反應。用EtOAc(3×40mL)萃取產物，且用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經半製備型HPLC(C18；30%-100% I/H2 O(含0.1% TFA))純化殘餘物，得到呈外消旋體形式之標題化合物。MS(ESI)m /z 441.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD) δppm 8.62(s,1H),8.36(d,J =8.84Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J =3.79Hz,1H),7.90(d,J =8.08Hz,1H),7.58(t,J =7.83Hz,1H),7.43(d,J =2.27Hz,2H),7.12(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.09(s,1H),6.75(d,J =3.79Hz,1H),4.75(d,J =6.57Hz,1H),1.45(d,J =6.57Hz,3H)。經由對掌性HPLC(Chiralpak OD-管柱；SFC(含20% MeOH)，流速：3.2毫升/分鐘)分離外消旋體實例77-A， 得到2種相應對映異構體77-A-1 (Rt 3.33分鐘)及77-A-2 (Rt 4.65分鐘)。77-A-1.　5-[6-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 MS(ESI)m /z 443.0(M+1)；1 H NMR(4.00MHz,MeOD) δppm 8.61(d,J =1.01Hz,1H),8.35(d,J =9.09Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =3.54Hz,1H),7.89(d,J =8.08Hz,1H),7.56(t,J =8.08Hz,1H),7.41(d,J =2.27Hz,2H),7.44(d,J =7.83Hz,1H),7.11(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.09(s,1H),6.74(d,J =3.54Hz,1H),4.76(q,J =6.65Hz,1H),1.45(d,J =6.57Hz,3H)。77-A-2.　5-[6-(1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸 (3-三氟甲基-苯基)-醯胺 MS(ESI)m /z 443.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.62(s,1H),8.36(d,J =9.09Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =3.79Hz,1H),7.89(d,J =7.83Hz,1H),7.56(t,J =7.96Hz,1H),7.44(d,J =7.83Hz,1H),7.42(d,J =2.27Hz,1H),7.11(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.09(s,1H),6.74(d,J =3.79Hz,1H),4.76(d,J =6.82Hz,1H),1.45(d,J =6.57Hz,3H)。
實例785-(6-甲醯基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(310mg，0.724mmol)於DCM(10mL)中之懸浮液中，添加DMP(337mg，0.795mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至如由LCMS所見反應完成為止(約1小時)。用飽和NaHCO3 水溶液中止反應，且用EtOAc(3×10mL)萃取。接著用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由FCC(0%-40% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 443.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.84(d,J =1.01Hz,1H),8.36(d,J =9.09Hz,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J =3.79Hz,1H),7.89(s,1H),7.55-7.60(m,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J =1.01 Hz,2H),7.44(d,J =2.53Hz,1H),7.13(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),6.76(d,J =3.79Hz,1H),2.66(s,3H)。
實例7979-A. 5-[6-(1-甲基胺基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(6-甲醯基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(200mg，0.45mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中，添加乙酸(0.1mL)，繼而添加甲胺之MeOH溶液(0.25mL)。攪拌混合物10分鐘，之後添加Na(CN)BH3 (86mg，1.35mmol)。攪拌混合物隔夜且接著移除MeOH。於飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc之間分配殘餘物。進一步用EtOAc(2×30mL)萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% TFA))純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 456.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.66(d,J =1.01Hz,1H),8.35(d,J =9.09Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =3.54Hz,1H),7.89(d,J =8.34Hz,1H),7.56(t,J =7,96Hz,1H),7.44(d,J =8.08Hz,1H),7.42(d,J =2.53Hz,1H),7.11(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.00(s,1H),6.74(d,J =3.79Hz,1H),3.71(d,J =6.82Hz,1H),2.28(s,3H),1.36(d,J =6.82Hz,3H)。以類似方法製備下列化合物。
79-A B. 5-[6-(1-環丙基胺基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 482.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.66(s,1H),8.34(d,J =9.09Hz,1H),8.05(s,1H),7.93(d,J =3.79Hz,1H),7.89(d,J =8.08Hz,1H),7.55(t,J =8.08Hz,1H),7.40(d,J =2.27Hz,1H),7.43(d,J =7.83Hz,1H),7.09(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.02(s,1H),6.73(d,J =3.79Hz,1H),3.89(d,J =6.82Hz,1H),1.98(dd,J =10.48,2.91Hz,1H),1.35(d,J =6.82Hz,3H),0.34(tt,J =4.01,1.93Hz,4H)。經由對掌性HPLC(Chiralpak AD-管柱；庚烷/EtOH(1:1)，流速：14毫升/分鐘)分離外消旋體，得到2種相應對映異構體79-A B-1 (Rt 7.10分鐘)及79-A B-2 (Rt 7.80分鐘)。79-A B-1.(-)-5-[6-(1-環丙基胺基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。 MS(ESI)m/z 482.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.66(s,1H)8.35(d,J =8.84Hz,1H)8.06(s,1H)7.94(d,J =3.54Hz,1H)7.89(d,J =8.34Hz,1H)7.56(t,J =7.96Hz,1H)7.41(d,J =2.27Hz,1H)7.44(d,J =7.83Hz,1H)7.11(dd,J =9.09,2.27Hz,1H)7.02(s,1H)6.74(d,J =3.79Hz,1H)3.89(d,J =6.82Hz,1H)1.98(dd,J =10.48,2.91Hz,1H)1.35(d,J =6.82Hz,3H)0.31-0.43(m,4H)。79-A B-2. (+)-5-[6-(( S )-1-環丙基胺基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。 MS(ESI)m/z 482.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.66(d,J =1.01Hz,1H)8.35(d,J =9.09Hz,1H)8.06(s,1H)7.94(d,J =3.54Hz,1H)7.90(d,J =8.08Hz,1H)7.57(t,J =8.08Hz,1H)7.42(d,J =2.27Hz,1H)7.44(d,J =7.83Hz,1H)7.11(dd,J =8.84,2.27Hz,1H)7.02(s,1H)6.74(d,J =3.79Hz,1H)3.89(q,J =6.82Hz,1H)1.98(dd,J =10.48,2.91Hz,1H)1.35(d,J =6.82Hz,3H)0.31-0.43(m,4H)。
實例805-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0℃下，將DIBAL-H(0.75mL，1.0M)添加至4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸第三丁酯(0.250g，0.502mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。1小時後，使溶液升溫至室溫。再過1小時後，用飽和羅謝爾氏鹽水溶液中止反應。用DCM及飽和羅謝爾氏鹽水溶液進行處理。乾燥後，濃縮粗醛且其原樣用於下一步驟。
將上文製備之醛溶解於DCM(2mL)及Et3 N(0.08mL)中，且添加羥胺鹽酸鹽(0.021g，0.300mmol)。1.5小時後，添加Et3 N(0.9mL)，繼而添加甲烷磺醯氯(0.025mL，0.300mmol)。攪拌隔夜後，用DCM稀釋反應物，且用鹽水洗滌。經由半製備型HPLC(10%-90% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 423.1(M+1)。
實例815-[2-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在室溫下，將碘化甲基鎂(0.30mL，3.0M)添加至4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-吡啶-2-甲酸第三丁酯(0.150g，0.302mmol)於THF(5mL)中之溶液中。攪拌隔夜後，用MeOH(5mL)稀釋反應物，且用DCM及pH 7緩衝液進行處理。濃縮後，經由FCC(80%-100% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 456.1(M+1)。
實例8282-A. 5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚
向1H -吲哚-5-醇(3.0g，22.54mmol)及4,6-二氯-嘧啶(3.7g，24.8mmol)於乙腈(40ml)中之溶液中，添加DBU(3.52ml，24.8mmol)。攪拌混合物隔夜。移除乙腈後，於EtOAc與水之間分配殘餘物。接著進一步用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由FCC(0%-30% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 246.1(M+1)。82-B. 82-B-1：4-[6-(1 H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-3,6-二氫-2 H -吡啶-1-甲酸第三丁酯及82-B-2：4-[6-(1 H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2 H -吡啶-1-甲酸第三丁酯
在密封微波小瓶中將4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.24g，4.0mmol)、5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚(750mg，3.05mmol)、肆(三苯基膦)鈀(106mg，0.03mmol)及碳酸鉀(1.26g，9.15mmol)於DMF(15ml)中之混合物脫氣且用氮氣回填。接著在微波反應器中，在150℃下，攪拌此混合物40分鐘。使混合物冷卻至室溫後，將其用EtOAc/庚烷(8:2)稀釋，且用水(3×)及鹽水洗滌，且有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由FCC(0%-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物(B-1及B-2)。MS(ESI)m/z 393.1(M+1)。
82-C. 4-[6-(1 H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將10% Pd/C(20mg)添加至4-[6-(1H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯及4-[6-(1H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(200mg)於EtOAc(5mL)中之溶液中。在氫氛圍(1atm)下攪拌混合物隔夜，之後經Celite過濾，且在真空中濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 395.0(M+1)。
實例8383-A. 4-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基}-3,6-二氫-2 H -吡啶-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下，向2,2,6,6-四甲基-哌啶(46.8mg，0.33mmol)於10mL THF中之溶液中，添加正丁基鋰(己烷中1.6M，0.22mL)，繼而添加4-[6-(1H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(130mg，0.33mmol)，同時保持溫度低於-70℃。攪拌反應混合物10分鐘，接著添加1-異氰酸酯基-3-三氟甲基-苯(61.7mg，0.33mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮，之後於EtOAc與水之間分配殘餘物。進一步用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由FCC(0%-50% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI) m/z579.9(M+1)。以類似方法製備下列化合物。
83-B. 4-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2 H -吡啶-1-甲酸第三丁酯
MS(ESI) m/z 579.9(M+1)。83-C. 4-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
MS(ESI) m/z 581.9(M+1)。
實例8484-A. 5-[6-(1,2,3,6-四氫-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將TFA(0.5ml)添加至4-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基}-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(160mg，0.276mmol)於DCM(5mL)中之溶液中。攪拌溶液隔夜且接著移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。進一步用EtOAc(2×25mL)萃取產物，且用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由FCC(0%-10%，MeOH中之2M NH3 /DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 480.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.60(s,1H),8.36(d,J =8.84Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J =3.79Hz,1H),7.91(s,1H),7.58(t,J =8.21Hz,1H),7.45(s,1H),7.42(d,J =2.27Hz,1H),7.12(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.00(dt,J =3.35,1.74Hz,1H),6.98(s,1H),6.75(d,J =3.79Hz,1H),3.70-3.75(m,2H),3.07(t,J =5.81Hz,2H),1.87(ddd,J =6.44,3.41,3.28Hz,2H)。以類似方法製備下列化合物。
84-B. 5-[6-(1,2,3,4-四氫-吡啶-4-基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 480.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.59(d,J =1.01Hz,1H),8.63(d,J =1.01Hz,1H),8.35(d,J =8.34Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =2.78Hz,1H),7.54-7.60(m,2H),7.41(d,J =1.77Hz,2H),7.44(d,J =7.83Hz,1H),7.11(dd,J =9.09,1.52Hz,1H),6.84(s,1H),6.74(d,J =3.79Hz,1H),4.33-4.35(m,1H),3.03-3.21(m,2H),2.76(dt,J =11.37,2.15Hz,2H)。
84-C. 5-(6-哌啶-4-基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m /z 482.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.60(s,1H),8.35(d,J =8.84Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =3.79Hz,1H),7.89(d,J =8.08Hz,1H),7.57(t,J =8.08Hz,1H),7,40(d,J =2.27Hz,1H),7.44(d,J =7.83Hz,1H),7.10(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),6.85(s,1H),6.74(d,J =3.79Hz,1H),3.13(d,J =12.63Hz,2H),2.70(td,J =12.44,2.40Hz,2H),2.66-2.83(m,1H),1.89(d,J =12.13Hz,2H),1.69(dd,J =12.63,3.79Hz,2H)。
實例85(±)-5-{6-[羥基-(1-甲基-1 H -咪唑-2-基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在-78℃下，向1-甲基-1H -咪唑(77mg，0.94mmol)於5mL THF中之溶液中，添加正丁基鋰(己烷中1.6M，0.44mL)。在-78℃下攪拌溶液1小時。接著，添加5-(6-甲醯基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(200mg，0.47mmol)於THF(5mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。此時，用水中止反應且接著用EtOAc(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著經半製備型HPLC(C18；30%-100% I/H2 O(含0.1% TFA))純化殘餘物，得到標題化合物。彙集溶離份且用碳酸氫鈉將pH值調節至9。用EtOAc萃取產物。用鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 509.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.59(d,J =1.01Hz,1H),8.36(d,J =9.09Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =3.79Hz,1H),7.90(d,J =7.83Hz,1H),7.57(m,2H),7.46(d,J =2.02Hz,1H),7.29(s,1H),7.16(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.05(d,J =1.26Hz,1H),6.85(d,J =1.26Hz,1H),6.75(d,J =3.54Hz,1H),5.91(s,1H),3.72(s,3H)。
實例86 86-A. N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-(6-(甲基磺醯基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
向甲烷磺酸(6-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-4-基)甲酯(0.22g，0.42mmol)於5mL THF及3mL DMF中之溶液中，添加NaI(0.095g，0.63mmol)，繼而添加DIEA(0.11mL，0.63mmol)及甲烷亞磺酸鈉(0.129g，1.26mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，且接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 (×2)、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由FCC(20%-90%EtOAc/庚烷)純化殘餘物，且接著藉由半製備型HPLC(22%-65% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 509.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.38(br. S.,1H),8.78(d,J =1.0Hz,1H),8.30(d,J =8.8Hz,1H),8.06-8.17(m,2H),7.97-8.05(m,1H),7.58(t,J =9.7Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),7.21(d,J =1.0Hz,1H),7.18(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.82(dd,J =3.7,0.6Hz,1H),4.70(s,2H),3.11(s,3H)。以類似方法製備下列化合物。
86-B. 4-氟-5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 488.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.78(d,J =1.01Hz,1H,)8.21(d,J =4.04Hz,1H),8.13(d,J =9.09Hz,1H),7.38(d,J =1.01Hz,1H),7.34(s,1H),6.91(d,J =3.79Hz,1H),6.68(s,1H),4.74(s,2H),3.14(s,3H),1.35(s,9H)。
實例8787-A. [6-(4-氟-2-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基1-甲醇
在20mL微波小瓶中，置放甲烷磺酸(15ml)中之5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H -吲哚(2.59g，7.13mmol)，且在微波反應器中在100℃下加熱溶液5分鐘。接著用250mL EtOAc及飽和NaHCO3 水溶液稀釋反應物。用EtOAc(4×100mL)洗滌水層。合併有機相，相繼用水(2×150mL)及鹽水(1×60mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。經由FCC(0%-20% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 274.1(M+1)。
87-B. 4-氟-5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-1 H -吲哚
將[6-(4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基]-甲醇(1g，3.66mmol)置放於DCM(40mL)中。添加甲烷磺醯氯(0.34mL，4.39mmol)及DIPEA(0.89mL，5.12mmol)，且接著在15分鐘後，用水稀釋反應物且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。將所得甲烷磺酸6-(4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲酯溶解於DMF(10mL)中，且添加甲烷亞磺酸鈉(1.12g，11.0mmol)，且在室溫下攪拌反應物18小時。於H2 O與乙酸乙酯之間分配反應物。用鹽水洗滌有機相，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。經由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 336.0(M+1)。
87-C. 4-氟-5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將THF(10mL)中之4-氟-5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-1H -吲哚(250mg，0.745mmol)冷卻至-78℃且添加1M LiHMDS之THF溶液(1.86mL，1.86mmol)。12分鐘後，添加1-異氰酸酯基-3-(三氟甲基)-苯(0.12mL，0.895mmol)且在-78℃下攪拌反應物。1小時後，用飽和NH4 Cl水溶液中止反應，且接著用EtOAc(3×100mL)萃取。合併有機相且用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。經FCC(0%-3% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到4-氟-5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m /z 523.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.99(s,1H),8.77(d,J =1.01Hz,1H),8.12(s,1H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J =9.35Hz,2H),7.36(d,J =1.01Hz,1H),7.20(d,J =7.33Hz,1H),6.64(s,1H),4.73(s,2H),3.13(s,3H),2.59(s,3H)。以類似方法製備下列化合物。
87-D. 5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m /z 509.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.78(d,J=1.01Hz,1H),8.27(d,J=8.84Hz,1H),8.11(d,J=3.54Hz,1H),7.94(s,1H),7.71(s,1H),7.47-7.54(m,2H),7.16-7.21(m,2H),6.83(d,J=3.79Hz,1H),4.69(s,2H),3.11(s,3H)。
87-E. 4-氟-5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 509.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.50(br. S.,1H),8.79(s,1H),8.09-8.24(m,3H),7.97(d,J=8.08Hz,1H),7.66(t,J=7.96Hz,1H),7.51(d,J=7.83Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(t,J=8.34Hz,1H),6.94(d,J=3.79Hz,1H),4.74(s,2H),3.14(s,3H)。
實例885-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-甲基-吡啶-3-基)-醯胺
藉由類似於實例51-A 使實例14-A 與3-胺基-5-甲基吡啶偶合，繼而如實例16-A 中所述移除苯甲基保護基來製備脲。MS(ESI)m/z 376.0(M+1)。
實例89 1-((6-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸
向1-((6-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.13g，0.228mmol)於40mL THF/H2 O(3:1)中之溶液中，添加2M LiOH水溶液(0.23mL)。在室溫下攪拌混合物3.5小時，之後濃縮且藉由半製備型HPLC(12%-48% CAN/H2 O(含0.1% TFA))純化，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 558.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.43(s,1H),9.93-10.12(m,1H),8.88(s,1H),8.32(d,J =9.1Hz,1H),8.08-8.17(m,2H),7.96-8.06(m,1H),7.58(t,J =9.9Hz,1H),7.52(d,J =2.5Hz,1H),7.25(br. S.,1H),7.17(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.83(d,J =3.5Hz,1H),4.39-4.60(m,2H),3.45-3.57(m,2H),2.98-3.17(m,2H),1.95-2.14(m,3H),1.73-1.91(m,2H)。
實例9090-A. (±)-5-(6-(苯甲氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
向5-(6-(苯甲氧基甲基)嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚(0.8g，2.41mmol)於35mL DCE中之溶液中，添加CDI(1.17g，7.24mmol)，繼而添加TEA(1mL，7.24mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且接著添加4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺(1.38g，7.24mmol)，繼而攪拌4天。用DCM稀釋反應物，用飽和NaHCO3 水溶液(×2)、鹽水洗滌，有機層且經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由FCC(5%-60% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 549.1(M+1)。
90-B. 5-(6-((2-羥基乙基胺基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
以與實例19 所述類似之方式來製備。MS(ESI)m/z 502.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.15(br. S.,1H),8.65(d,J =1.0Hz,1H),8.28(d,J =9.1Hz,1H),8.10(d,J =3.8Hz,1H),7.95(d,J =2.8Hz,1H),7.91(dd,J =8.8,2.5Hz,1H),7.48(d,J =2.3Hz,1H),7.33(d,J =9.1Hz,1H),7.13(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.79(d,J =3.8Hz,1H),3.90(s,3H),3.78(s,2H),3.45(t,J =5.7Hz,2H),2.59(t,J =5.8Hz,2H)。
實例9191-A. 5-[6-(氰基-三甲基矽烷氧基-甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(6-甲醯基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(200mg，0.471mmol)及碘化甲基-三苯基-鏻(19mg，0.05mmol)於DCM(5mL)中之溶液中，經由注射器添加TMSCN(0.063mL，0.471mmol)。攪拌混合物3小時，接著將其用DCM(20mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮，獲得標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI)m /z 525.9(M+1)。
91-B. (±)-5-[6-(2-胺基-1-羥基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
用MeOH(3×5mL)洗滌阮尼鎳(Ranney-Ni)(20mg)，之後添加(±)-5-[6-(氰基-三甲基矽烷氧基-甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(100mg，0.19mmol)於MeOH(5mL)及THF(3mL)中之溶液。在氫氛圍(氣球)下攪拌混合物隔夜。經Celite過濾混合物且濃縮濾液。接著藉由FCC(0%-10% MeOH/EtOAc)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 458.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.60-8.70(m,1H),8.36(d,J =8.59Hz,1H),8.06(br. S.,1H),7.90(d,J =7.58Hz,1H),7.95(d,J =3.28Hz,2H),7.73(d,J =4.55Hz,1H),7.57(t,J =7.83Hz,1H),7.37-7.47(m,3H),7.12(d,J =8.59Hz,2H),7.04(s,1H),6.75(br. S.,1H),4.89(d,J =5.05Hz,1H),3.67(dd,J =12.25,7.71Hz,2H)。
實例9292-A. 5-[6-(( S )-2-胺甲醯基-吡咯啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
向5-(6-甲醯基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(60mg，0.141mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中，添加AcOH(0.1mL)，繼而添加(S )-吡咯啶-2-甲酸醯胺(19mg，0.169mmol)。攪拌混合物10分鐘，之後添加NaBH3 (CN)。攪拌所得混合物隔夜。此時，用飽和碳酸氫鈉水溶液使混合物中止反應。用EtOAc(3×)萃取產物。用水及鹽水洗滌合併之有機層，且接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由FCC(0%-10%，MeOH中之2M氨/DCM)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 524.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.63(s,1H),8.34(d,J =9.09Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =3.79Hz,1H),7.89(d,J =7.83Hz,1H),7.57(t,J =8.08Hz,1H),7.41(d,J =2.53Hz,1H),7.44(d,J =8.59Hz,1H),7.07-7.14(m,1H),7.12(d,J =2.27Hz,1H),6.74(d,J =3.54Hz,1H),3.94(d,J =14.65Hz,1H),3.66(d,J =14.65Hz,1H),3.23(dd,J =9.73,5.18Hz,1H),3.12(dd,J =8.72,4.67Hz,1H),2.46(t,J =8.21Hz,1H),2.23(td,J =9.09,4.29Hz,1H),1.79-1.91(m,3H)。以類似方法製備下列化合物。
92-B. 5-[6-(I-2-胺甲醯基-吡咯啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 524.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.63(s,1H),8.34(d,J =9.09Hz,1H),8.05(s,1H),7.93(d,J =3.79Hz,1H),7.89(d,J =8.08Hz,1H),7.56(t,J =7.96Hz,1H),7.40(d,J =2.27Hz,1H),7.43(d,J =7.83Hz,1H),7.06-7.13(m,1H),7.11(d,J =2.53Hz,1H),6.73(d,J =3.54Hz,1H),3.93(d,J =14.65Hz,1H),3.65(d,J =14.65Hz,1H),3.22(dd,J =9.73,5.18Hz,1H),3.10(d,J =4.55Hz,1H),2.44(t,J =8.08Hz,1H),2.21(dd,J =7.83,2.78Hz,1H),2.15-2.36(m,1H),1.78-1.92(m,3H)。
92-C. 5-[6-((S)-2-乙基胺甲醯基-吡咯啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 552.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.66(s,1H),8.36(d,J =8.84Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J =3.79Hz,1H),7.90(d,J =6.57Hz,1H),7.57(t,J =7.96Hz,1H),7.42(d,J =2.27Hz,2H),7.11(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.07(s,1H),6.75(d,J =3.79Hz,1H),3.88(d,J =14.40Hz,1H),3.69(d,J =14.40Hz,1H),3.18(qd,J =7.28,1.14Hz,2H),3.09-3.27(m,2H),2.44-2.52(m,1H),2.21(td,J =9.09,4.04Hz,1H),1.74-1.87(m,3H),1.07(t,J =7.33Hz,3H)。
實例9393-A. (±)-3-({6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向甲烷磺酸(±)-6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲酯(80mg，0.158mmol)於THF(5mL)中之溶液中，添加3-胺基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(88mg，0.474mmol)及二異丙基乙胺(61mg，0.474mmol)。在60℃下攪拌所得溶液隔夜。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋反應混合物且用水洗滌且接著用鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0%-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 597.2(M+1)。
以類似方法製備下列化合物。
實 例9494-A. (±)-5-[6-(吡咯啶-3-基胺基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
攪拌(±)-3-({6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20mg，3.30mmol)於DCM(2mL)及TFA(0.5mL)中之溶液隔夜。移除溶劑後，用飽和碳酸氫鈉水溶液使殘餘物中止反應。接著用EtOAc(3×)萃取混合物，且用水、鹽水洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0%-10%，MeOH中之2M NH3 /DCM)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 496.8(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.65(s,1H),8.36(d,J =8.84Hz,1H),8.06(s,1H),7.95(d,J =3.54Hz,1H),7.88.(s,1H),7.57(t,J =7.83Hz,1H),7.44(d,J =7.83Hz,1H),7.42(d,J =2.27Hz,1H),7.03-7.13(m,2H),6.75(d,J =3.79Hz,1H),3.80-3.85(m,2H),2.81-3.02(m,3H),2.52-2.75(m,2H),2.19-2.35(m,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
94-B. 5-{6-[(1S,4S)-1-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 509.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.61(d,J =1.01Hz,1H),8.35(d,J =8.84Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =3.54Hz,1H),7.89(d,J =8.59Hz,1H),7.56(t,J =7.96Hz,1H),7.41(d,J =2.27Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.10(dd,J =8.97,2.40Hz,1H),7.06(s,1H),6.73(d,J =3.79Hz,1H),3.81(d,J =13.39Hz,1H),3.75-3.87(m,1H),3.57(s,1H),3.43(s,1H),3.09(d,J =10.61Hz,1H),2.87(dd,J =9.85,2.53Hz,1H),2.77(dd,J =10.48,2.40Hz,1H),2.57(d,J =9.85Hz,1H),1.85(d,J =10.36Hz,1H),1.58(d,J =9.60Hz,1H)。
實例95(±)-5-[6-(3-胺甲醯基-吡咯啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將3-胺甲醯基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.22g，1.03mmol)溶解於DCM(5mL)中。添加TFA(2mL，26.0mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。在真空中移除溶劑且添加THF(5.0mL)，繼而添加甲烷磺酸6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲酯(0.347g，0.685mmol)及DIEA(0.60mL，3.42mmol)。在60℃下加熱反應物19小時。在真空中移除溶劑且藉由FCC(0%-15%，10%NH3 MeOH/DCM)分離殘餘物，得到(±)-5-[6-(3-胺甲醯基-吡咯啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 524.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 10.41(s,1H),8.72(s,1H),8.30(d,J=8.84Hz,1H),8.14(d,J=3.79Hz,1H),8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.65(t,J=8.08Hz,1H),7.51(d,J=2.53Hz,2H),7.16(dd,J=8.84,2.27Hz,1H),7.12(s,1H),6.81(d,J=3.54Hz,1H),3.63(br. S.,1H),3.14(d,J=7.33Hz,1H),2.94(br. S.,1H),1.99(br. S.,1H),1.25(d,J=6.06Hz,6H)。
實例9696-A. 5-[7-(2-羥基-乙基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在85℃下，加熱5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(實例33-C ，150mg，0.33mmol)、2-溴乙醇(28μL，0.40mmol)及TEA(0.1mL，0.66mL)於I(3mL)中之溶液24小時。接著在真空中濃縮反應物且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 498.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.38(s,1H),8.33(d,J =8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.93(d,J =3.8Hz,1H),7.90(d,J =8.3Hz,1H),7.58(t,J =8.1Hz,1H),7.44(d,J =7.8Hz,1H),7.41(d,J =2.3Hz,1H),7.11(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.74(d,J =3.5Hz,1H),3.81(t,J =5.8Hz,2H),3.75(s,2H),2.96(s,4H),2.79(t,J =5.8Hz,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
96-B. 4-氟-5-[7-(3-甲氧基-丙基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基]-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將4-氟-2-甲基-5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(250mg，0.515mmol)溶解於DMF(5mL)中，且添加1-溴-3-甲氧基丙烷(79mg，0.515mmol)及DIEA(0.11mL，0.618mmol)。在室溫下攪拌反應物72小時。此時，用EtOAc及H2 O稀釋反應物。用水及鹽水洗滌有機層，之後經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮。藉由FCC(20%-100% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 557.9(M+1)。
實例9797-A. (±)-3-(甲烷磺醯基-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(±)-3-({6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20mg，0.033mmol)於THF(5mL)中之溶液中，添加甲烷磺醯氯(6.0mg，0.05mmol)及TEA(7mg，0.066mmol)。30分鐘後，用EtOAc稀釋混合物，用水、鹽水洗滌，且接著有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0%-10%，MeOH中之2M NH3 /DCM)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 674.1(M+1)。以類似方法製備下列化合物。
97-B. 5-[6-((1R,4S)-5-甲烷磺醯基-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m /z 587.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.61(d,J =5.05Hz,1H),8.35(d,J =8.84Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(d,J =3.79Hz,1H),7.89(d,J =8.08Hz,1H),7.57(t,J =8.08Hz,1H),7.42(d,J =1.77Hz,1H),7.41-7.46(m,1H),7.04-7.14(m,2H),6.74(d,J =3.79Hz,1H),4.63(s,1H),4.26(s,1H),3.87(d,J =5.31Hz,1H),3.61(s,1H),3.45(d,J =9.60Hz,1H),3.24(dd,J =9.352.27Hz,1H),2.88(s,3H),2.82-2.91(m,3H),1.93(d,J =10.61Hz,1H)。
實例9898-A. (±)-3-(乙醯基-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(±)-3-({6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.10mmol)於THF(5mL)中之溶液中，添加乙醯氯(12mg，0.15mmol)及TEA(20mg，0.2mmol)。30分鐘後，用EtOAc稀釋混合物，用水、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由FCC(0%-10%，MeOH中之2M NH3 /DCM)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 638.1(M+1)。以類似方法製備下列化合物。
98-B. 5-[6-((1R,4S)-5-乙醯基-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 551.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.62(d,J =4.55Hz,1H),8.37(dd,J =8.97,4.93Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(dd,J =3.79,2.27Hz,1H),7.90(d,J =8.84Hz,1H),7.58(t,J =8.08Hz,1H),7.43(s,1H),7.44(t,J =6.06Hz,1H),7.12(ddd,J =8.97,3.79,2.40Hz,1H),7.07(d,J =4.55Hz,1H),6.76(t,J =3.41Hz,1H),4.66(s,1H),3.86(s,2H),3.62(s,1H),3.56(dd,J =10.74,6.95Hz,1H),3.24(dd,J =11.49,1.89Hz,1H),2.71(dd,J =13.89,9.85Hz,1H),2.08(s,3H),1.91-2.01(m,3H)。
實例9999-A. 5-(6-((1 H -四唑-1-基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
向甲烷磺酸(6-(1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-4-基)甲酯(1.05mmol)於4mLTHF中之溶液中,添加1H -四唑(0.221g，3.14mmol)於3mL DMF中之溶液，繼而添加Cs2 CO3 (1.02g，3.14mmol)及NaI(0.472g，3.14mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3 (×2)、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由FCC(5%-90% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到2種區位異構四唑實例99A及99B 。MS(ESI)m/z 511.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm10.35(s,1H),9.53(s,1H),8.68(d,J =0.8Hz,1H),8.29(d,J =8.8Hz,1H),8.12(d,J =3.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(t,J =2.0Hz,1H),7.51(d,J =2.5Hz,1H),7.14(s,2H),6.99-7.04(m,1H),6.81(d,J =3.5Hz,1H),5.89(s,2H),3.86(s,3H)。
99-B. 5-(6-((2 H - 四唑-2-基)甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 511.4(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.35(s,1H),9.04(s,1H),8.67(d,J =1.0Hz,1H),8.24-8.35(m,1H),8.08-8.17(m,1H),7.67-7.74(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.52(d,J =2.5Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),7.11(s,1H),7.01-7.05(m,1H),6.79-6.83(m,1H),6.13(s,2H),3.86(s,3H)。
實例100 (±)-5-{6-[(乙醯基-吡咯啶-3-基-胺基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
攪拌(±)-3-(乙醯基-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(30mg，0.056mmol)於DCM(2mL)及TFA(0.5mL)中之溶液隔夜。移除溶劑後，用飽和碳酸氫鈉水溶液使殘餘物中止反應。用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及鹽水洗滌合併之有機層，且有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由FCC(0%-10%，MeOH中之2mol NH3 /DCM)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 538.9(M+1)。
實例101101-A. (±)-5-{6-[(甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基-胺基)-甲基1-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
攪拌(±)-3-(甲烷磺醯基-{6-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-胺基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(12mg，0.018mmol)於DCM(2mL)及TFA(0.5mL)中之溶液隔夜。移除溶劑後，用飽和碳酸氫鈉水溶液使殘餘物中止反應。用EtOAc(3×)萃取混合物。用水及鹽水洗滌合併之有機層，且有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由FCC(0%-10%，MeOH中之2M NH3 /DCM)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 574.8(M+1)。
實例102102-A. (±)-5-(甲基-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺
以與實例57 類似之方法來製備。MS(ESI)m/z 433.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.50(s,1H) 8.35(d,J=8.84Hz,1H) 7.90(d,J=3.79Hz,1H) 7.41(d,J=2.27Hz,1H) 7.12(dd,J=8.97,2.40Hz,1H) 6.73(d,J=3.79Hz,1H) 6.66(s,1H) 4.70(q,J=6.48Hz,1H) 4.10-4.16(m,2H) 1.59(d,J=6.57Hz,3H) 1.38(s,9H)。
對掌性HPLC(管柱IA，40%乙腈，60%異丙醇)提供2種對映異構體102-A-1 及102-A-2 ：102-A-1：(-)-5-(甲基-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d 1嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺 Rt =5.44分鐘；MS(ESI)m/z 433.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.54(s,1H) 8.30(d,J=9.09Hz,1H) 8.16(d,J=3.79Hz,1H) 7.46(d,J=2.27Hz,1H)7.14(dd,J=8.97,2.40Hz,1H) 6.76(d,J=3.79Hz,1H)6.68(s,1H) 4.62(d,J=6.57Hz,1H) 4.12(d,J=2.27Hz,1H) 4.08(d,J=1.52Hz,1H) 1.44(d,J=6.57Hz,3H) 1.34(s,9H)。102-A-2：(+)-5-甲基-6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺 Rt =6.54分鐘；MS(ESI)m/z 433.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.54(s,1H)8.30(d,J =8.84Hz,1H) 8.17(d,J =3.79Hz,1H) 7.46(d,J =2.27Hz,1H) 7.14(dd,J =8.97,2.40Hz,1H) 6.76(d,J =3.79Hz,1H) 6.68(s,1H) 4.62(q,J =6.65Hz,1H) 4.12(d,J =2.02Hz,1H) 4.08(d,J =1.52Hz,1H) 1.44(d,J =6.57Hz,3H)1.34(s,9H)。
實例103103-A. N-(3-(異丙基胺甲醯基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
在0℃下，向4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(0.16g，0.437mmol)於4mL THF中之溶液中，添加NaH(0.105g，2.62mmol)。攪拌45分鐘後，逐滴添加3-(異丙基胺甲醯基)-5-(三氟甲基)苯基胺基甲酸苯酯(實例13-B ，0.224g，0.611mmol)於2mL THF及1mL DMF中之溶液。攪拌所得混合物4小時，之後於EtOAc與冷水之間分配。進一步用EtOAc萃取水層且用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌合併之有機層，且經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由FCC(庚烷/EtOAc)分離殘餘物。接著在室溫下，用70mL 50% TFA之DCM溶液處理所得產物(0.23g，0.360mmol)1小時。濃縮後，藉由半製備型HPLC(10%-100% CAN/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 539.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.49(br. S.,1H),8.54(d,J =7.8Hz,1H),8.38-8.46(m,2H),8.25-8.32(m,2H),8.15(d,J =3.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.46(d,J =2.3Hz,1H),7.13(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),4.07-4.21(m,J =13.9,6.9,6.7,6.7Hz,2H),3.85(s,2H),3.07(t,J =5.8Hz,2H),2.75(t,J =5.7Hz,2H),1.20(d,J =6.6Hz,6H)。
以類似方法製備下列化合物。
103-B. N-(3-(甲基胺甲醯基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
MS(ESI)m /z 511.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.50(br. S.,1H),8.73(q,J =4.0Hz,1H),8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.24-8.32(m,2H),8.14(d,J =3.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.46(d,J =2.5Hz,1H),7.13(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.80(d,J =3.5Hz,1H),3.82(s,2H),3.03(t,J =5.8Hz,2H),2.83(d,J =4.3Hz,3H),2.72(t,J =5.6Hz,2H)。
103-C. (±)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-異丙基胺甲醯基-5-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m /z 533.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.49(br. S.,1H),8.53(d,J =7.6Hz,1H),8.39-8.44(m,2H),8.25-8.33(m,2H),8.14(d,J =3.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.45(d,J =2.3Hz,1H),7.12(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.79(d,J =3.5Hz,1H),4.06-4.21(m,1H),3.81-3.97(m,2H),2.91-3.03(m,1H),2.85(dd,J =16.9,3.5Hz,1H),2.29-2.39(m,1H),1.17-1.24(m,9H)。
103-D. (±)-5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-甲基胺甲醯基-5-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 525.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.49(br. S.,1H),8.70-8.77(m,1H),8.42-8.47(m,1H),8.44(br. S.,1H),8.40(s,1H),8.30(d,J =9.1Hz,1H),8.25-8.28(m,1H),8.14(d,J =3.8Hz,1H),7.93(br. S.,1H),7.45(d,J =2.3Hz,1H),7.12(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.79(d,J =3.8Hz,1H),3.80-3.95(m,2H),2.90-3.03(m,1H),2.80-2.89(m,4H),2.34(dd,J =16.3,10.5Hz,1H),1.22(d,J =6.3Hz,3H)。
實例104104-A. 乙酸4-[4-氟-2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-2-基甲酯
在0℃下，將DBU(5.48mL，36.3mmol)逐滴添加至4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-醇(5.00g，30.3mmol)及2,4-二氯嘧啶(4.60g，30.9mmol)於CH3 CN(60mL)中之懸浮液中。使所得混合物升溫至23℃且在23℃下攪拌15小時。濃縮反應混合物且於1:1 EtOAc-CH2 Cl2 (300mL)與水(150mL)之間分配殘餘物。用EtOAc(2×100mL)萃取水層。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮。藉由矽膠層析(0%-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H -吲哚。
將1,2-二溴乙烷(425μL，5.0mmol)添加至鋅粉(2.83g，43.2mmol)於無水DMF(8mL)中之懸浮液中。在60℃下加熱反應混合物10分鐘，接著冷卻至室溫。添加TMSCl(500μL，4.0mmol)(請注意：放熱！)，且音波處理所得混合物30分鐘。讓鋅粉沈降，且藉由注射器移除上清液。添加DMF(8mL)，繼而添加乙酸溴甲酯(2.12mL，21.61mmol)。在23℃下攪拌混合物2.5小時。讓鋅沈降且接著在23℃下，將溴化乙醯氧基甲基鋅溶液轉移至5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-4-氟-2-甲基-1H -吲哚(2.00g，7.20mmol)、乙酸鈀(0.081g，0.360mmol)及S-phos(0.355g，0.864mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。在23℃下攪拌所得混合物15小時。添加飽和NH4 Cl水溶液(100mL)且接著於EtOAc(150mL)與水(150mL)之間分配混合物。用EtOAc(2×100mL)萃取水層。用鹽水(60mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮。藉由矽膠層析(0%-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到乙酸(4-(4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲酯。
在-78℃下，經1分鐘將LHMDS(THF中1.0M，7.68mL，7.68mmol)添加至乙酸(4-(4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲酯(1.21g，3.84mmol)及1-異氰酸酯基-3-(三氟甲基)苯(0.70mL，5.08mmol)於THF(40mL)中之溶液中。添加飽和NH4 Cl水溶液(100mL)及水(20mL)且用EtOAc(3×60mL)萃取混合物。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮。藉由矽膠層析(0%-100%EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到乙酸4-[4-氟-2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-2-基甲酯。MS(ESI)m/z 503.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ).δppm 10.99(s,1H)8.68(d,J =5.81Hz,1H)8.12(s,1H)7.92(d,J =7.83Hz,1H)7.66(t,J =8.08Hz,1H)7.51-7.55(m,2H)7.11-7.18(m,2H)6.64(s,1H)5.02(s,2H)2.59(s,3H)1.88(s,3H)。
104-B. 4-氟-5-(2-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在23℃下，將碳酸鉀(289mg，2.09mmol)添加至乙酸4-[4-氟-2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-2-基甲酯(1.05g，2.09mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中。在23℃下攪拌所得混合物1小時。添加飽和NH4 Cl水溶液(50mL)及水(20mL)且用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮。藉由矽膠層析(10%-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到4-氟-5-(2-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 461.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.02(s,1H) 8.69(d,J =5.56Hz,1H) 8.12(s,1H) 7.91(s,1H) 7.66(t,J =7.96Hz,1H) 7.52(t,J =8.34Hz,2H) 7.17(dd,J =8.84,7.83Hz,1H) 7.05(d,J =5.56Hz,1H) 6.63(s,1H) 5.14(t,J =6.19Hz,1H) 4.38(d,J =6.32Hz,2H) 2.59(s,3H)。
實例105105-A. 4-氟-5-{2-[(2-羥基-乙基胺基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0℃下，將甲烷磺醯氯(0.046mL，0.586mmol)添加至4-氟-5-(2-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(180mg，0.391mmol)及Et3 N(0.109mL，0.782mmol)於CH2 Cl2 (5mL)中之溶液中。10分鐘後，添加乙醇胺(0.236mL，3.91mmol)且使所得混合物升溫至23℃且在23℃下攪拌4小時。添加MeOH(2mL)且再攪拌反應物15小時。於EtOAc(40mL)與水(40mL)之間分配反應混合物。用EtOAc(2×40mL)萃取水層。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮。藉由矽膠層析(0%-10% MeOH/CH2 Cl2 )純化殘餘物，得到4-氟-5-{2-[(2-羥基-乙基胺基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 504.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.60(d,J =5.81Hz,1H) 8.07(s,1H) 7.86(s,1H) 7.57-7.62(m,1H) 7.46-7.51(m,2H) 7.09(dd,J =8.84,7.33Hz,1H) 6.98(d,J =5.81Hz,1H) 6.54(s,1H) 3.82(s,2H) 3.55-3.58(m,2H) 2.65-2.71(m,2H) 2.62(s,3H)。以類似方法製備下列化合物。
105-B. 4-氟-2-甲基-5-(2-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m/z 474.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.67(d,J =5.81Hz,1H) 8.08(s,1H) 7.87(d,J =8.34Hz,1H) 7.58-7.62(m,1H) 7.47-7.53(m,2H) 7.05-7.11(m,2H) 6.53(s,1H) 4.09(s,2H) 2.63(s,3H) 2.62(s,3H)。
實例106106-A. 4-氟-5-(2-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0℃下，將甲烷磺醯氯(0.046mL，0.586mmol)添加至4-氟-5-(2-羥基甲基-嘧唑-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(180mg，0.391mmol)及Et3 N(0.109mL，0.782mmol)於CH2 Cl2 (5mL)中之溶液中。10分鐘後，添加甲醇，繼而添加甲烷亞磺酸鈉(798mg，7.82mmol)。使所得混合物升溫至23℃且在23℃下攪拌14小時。濃縮混合物且將殘餘物溶解於DMF(5mL)中。在23℃下攪拌所得混合物24小時，接著於EtOAc(40mL)與水(40mL)之間分配。用EtOAc(2×40mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮。藉由矽膠層析(0%-100% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到4-氟-5-(2-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 474.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.98(s,1H)8.76(d,J =5.81Hz,1H)8.12(s,1H)7.91(d,J =8.34Hz,1H)7.64-7.69(m,1H)7.53(d,J =8.84Hz,2H)7.18-7.25(m,2H)6.63(s,1H)4.55(s,2H)2.97(s,3H)2.59(s,3H)。
實例107107-A. 4-(1-(3-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯基胺甲醯基) 1 H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯
向4-(1-(3-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯(0.252g，0.361mmol)於6mL THF及14mL水中之溶液中，添加26mL乙酸。將混合物加熱至32℃歷時5小時，此時，用EtOAc稀釋反應物，用水/吡啶、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題化合物。MS(ESI)m/z 584.2(M+1)。
107-B. 4-(1-(3-((甲基磺醯基氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，向4-(1-(3-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯(0.211g，0.361mmol)及DIEA(0.19mL，1.08mmol)於6mL DCM中之溶液中，添加甲烷磺醯氯(0.037mL，0.469mmol)且攪拌反應物3小時。此時，用EtOAc稀釋反應物，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌且有機層經硫酸鈉乾燥。濃縮得到標題化合物與4-(1-(3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯(3:7)之混合物，其繼續用於下一步驟中。
107-C. N-(3-((異丙基胺基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-5-(5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
向上述混合物(0.15g，0.227mmol)於3mL DCM中之溶液中，添加異丙胺(0.06mL，0.680mmol)，繼而添加碘化鈉(0.1g，0.68mmol)。45分鐘後，LC-MS展示4-(1-(3-((甲基磺醯基氧基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯轉化為所需產物，且4-(1-(3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)-5,6-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7(8H)-甲酸第三丁酯留下。向反應物中添加3mL(0.227mmol)異丙胺，繼而添加NaI(0.1g，0.68mmol)，且將混合物加熱至45℃歷時2小時。接著移除溶劑且用EtOAc稀釋殘餘物，用H2 O、鹽水洗滌，且有機層經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由FCC(25%-100% EtOAc/庚烷)分離殘餘物。接著在室溫下用60mL之50% TFA/DCM處理此產物1.5小時。濃縮後，藉由半製備型HPLC(C-18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 525.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.33(s,1H),8.40(s,1H),8.27(d,J =8.8Hz,1H),8.13(d,J =3.8Hz,1H),7.95(d,J =15.2Hz,2H),7.38-7.52(m,2H),7.11(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.78(d,J =3.8Hz,1H),3.81(d,J =7.6Hz,4H),3.03(t,J =5.8Hz,2H),2.68-2.79(m,3H),1.03(d,J =6.1Hz,6H)。
實例108108-A. 5-(2-疊氮基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在80℃下加熱甲烷磺酸4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]吡啶-2-基甲酯(505mg，1.03mmol)與疊氮化鈉(201mg，3.12mmol)於DMSO(5mL)中之混合物2小時。接著用DCM(100mL)及水稀釋混合物。進一步用鹽水洗滌有機層，且接著經無水Na2 SO4 乾燥。濃縮後，經由FCC(20%-90% EtOAc/庚烷)分離粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 453.1(M+1)。
108-B. 5-(2-胺基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0℃下，將5-(2-疊氮基甲基-吡啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(165mg，0.36mmol)溶解於THF(5mL)中，且添加氫化鋰鋁(0.55mL，0.55mmol，1.0M THF溶液)。2小時後，用水使混合物中止反應，之後用EtOAc萃取。用飽和NH4 Cl水溶液洗滌有機層且接著經無水Na2 SO4 乾燥。濃縮後，經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 427.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.29-8.39(m,2H),8.15(d,J =3.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J =8.1Hz,1H),7.64(t,J =8.0Hz,1H),7.50(d,J =7.6Hz,1H),7.45(d,J =2.5Hz,1H),7.12(dd,J =8.8,2.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.81(d,J =3.3Hz,1H),6.76(d,J =3.5Hz,1H),3.76(s,2H)。
實例109109-A. 4-[1-(3-氰基-5-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
將4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(實例31-F ，140mg，0.38mmol)溶解於THF(5mL)中且添加NaH(31mg，0.76mmol，礦物油中60%)，繼而添加(3-氰基-5-三氟甲基-苯基)-胺基甲酸苯酯(428mg，1.15mmol)。24小時後，濃縮反應物且接著於DCM與水之間分配。經由FCC(5%-90% EtOAc/庚烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 579.2(M+1)。
1 09-D. 5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-氰基-5-三氟甲基-苯基)-醯胺
在室溫下攪拌4-[1-(3-氰基-5-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯(132mg，0.28mmol)於DCM(2mL)及TFA(2mL)中之溶液2小時。在真空中濃縮反應物，且經由半製備型HPLC(C18；10%-100% I/H2 O(含0.1% NH4 OH))純化，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 479.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.38-8.42(m,2H),8.35(s,1H),8.28(d,J =8.8Hz,1H),8.07-8.12(m,2H),7.47(d,J =2.3Hz,1H),7.14(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.83(d,J =3.3Hz,1H),3.85(s,2H),3.06(t,J =5.8Hz,2H),2.74(t,J =5.7Hz,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
109-E. 5-(5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m /z 484.3(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.33(br. S.,1H),8.40(s,1H),8.26(d,J =9.1Hz,1H),8.10(d,J =3.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),7.12(d,J =8.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.79(d,J =3.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(s,2H),3.03(t,J =5.8Hz,2H),2.67-2.76(m,2H)。
實例110110-A. 5-{6-[(4-溴-丁醯基胺基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
在0℃下，將5-(6-胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺(52.5mg，0.117mmol)溶解於DCM(5mL)中。添加DIEA(0.025mL，0.143mmol)，繼而添加4-溴-丁醯氯(0.020mL，0.172mmol)。攪拌反應物30分鐘，之後用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。移除有機層，乾燥且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 595.6(M+1)。110-B. 5-[6-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將5-{6-[(4-溴-丁醯基胺基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺(0.353g，0.595mmol)溶解於10mL THF中且冷卻至0℃。添加氫化鈉(63mg，1.5mmol，礦物油中60%)，且使反應物升溫至室溫隔夜。用水中止反應且用乙酸乙酯稀釋。移除有機層，乾燥，且濃縮，且經由半製備型HPLC(C18；20%-100% I/H2 O(含0.1% TFA))分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 514.9(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.40(s,1H),8.68(d,J=1.01Hz,1H),8,28(d,J=9.09Hz,1H),8.09-8.12(m,2H),7.99-8.03(m,1H),7.57(t,J=9.85Hz,1H),7.49(d,J=2.27Hz,1H),7.15(dd,J=8.97,2.40Hz,1H),6.94(d,J=1.01Hz,1H),6.81(d,J=3.79Hz,1H),4.45(s,2H),3.42(t,J=6.95Hz,2H),2.29-2.34(m,3H),2.00(t,J=7.58Hz,2H)。
實例111111-A. 5-(6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-醯胺
將4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6(7H)-甲酸第三丁酯(152.2mg，0.432mmol)懸浮於THF(5mL)中，用氮氣吹拂且冷卻至0℃。添加NaH(33mg，0.825mmol，礦物油中60%)，且攪拌混合物10分鐘。添加純2-甲基苯并呋喃-5-基胺基甲酸苯酯(280mg，1.048mmol)且在室溫下攪拌反應物隔夜。在冰浴槽中冷卻反應物且用飽和氯化銨溶液(100mL)中止反應。接著用乙酸乙酯稀釋溶液且萃取產物(2×100mL乙酸乙酯)。合併有機層，乾燥，且濃縮成棕色油狀物，將其溶解於10mL DCM中，且在冰浴槽中冷卻，其後添加10mL TFA。移除TFA且將乙酸乙酯添加至殘餘物中，且添加氫氧化銨以使剩餘TFA中止反應。濃縮溶液且溶解於DMsO中，且經由半製備型HPLC(C18；20%-100% I/H2 O(含0.1% TFA))純化，得到5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-醯胺。MS(ESI)m/z 426.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.53(s,1H) 8.30(d,J=8.84Hz,1H) 8.15-8.20(m,1H) 7.88-7.92(m,1H) 7.58(ddd,J=6.13,3.98,2.27Hz,1H) 7.39-7.46(m,2H) 7.12(dd,J=9.09,2.02Hz,1H) 6.74(d,J=3.79Hz,1H) 6.46(s,1H) 4.19(d,J=9.35Hz,4H) 2.45(s,3H)。以類似方法製備下列化合物。
111-B. 5-(6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(1-甲基-1 H -吲哚-4-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 425.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.54(s,1H) 8.30(d,J =9.09Hz,1H) 8.00(d,J =3.54Hz,1H) 7.44(d,J =2.53Hz,1H) 7.19-7.33(m,4H) 7.11(dd,J =9.09,2.27Hz,1H) 6.75(d,J =3.79Hz,1H) 6.55(d,J =3.28Hz,1H) 4.19(d,J =1.52Hz,4H) 3.84(s,3H)。
實例112112-A. [6-(4-氟-2-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基- 胺
在室溫下攪拌於DCM(40.0mL)中之甲烷磺酸6-(4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲酯(2.5g，8.78mmol)以及1M甲胺之THF溶液(4.39mL，8.78mmol)24小時。用H2 O及EtOAc稀釋反應物。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且藉由FCC首先用庚烷中之10%-100% EtOAc溶離，接著用EtOAc中之0%-25% MeOH(含NH3 )洗滌純化，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 287.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,MeOD)δppm 8.63(d,J=1.01Hz,1H)7.11(d,J=8.59Hz,1H)7.02(s,1H)6.85(dd,J=8.59,7.33Hz,1H)6.23(s,1H)3.81(s,2H)2.41(s,3H)2.44(s,3H)。
112-B. [6-(4-氟-2-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯
向[6-(4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺(0.68g，2.37mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加BOC2 O(0.551ml，2.37mmol)及TEA(0.33mL，2.37mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時，之後添加飽和NaHCO3 水溶液、水及150mL EtOAc。進一步用50mL EtOAc萃取水相。合併有機層，用鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。濃縮後，藉由FCC(DCM中之0%-5% MeOH)純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 385.1(M+1)。
112-C. {6-[1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，在氮氣下，向[6-(4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(275mg，0.712mmol)於THF(7mL)中之溶液中，添加NaH(85mg，2.13mmol)。攪拌所得混合物2小時。接著，將(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-胺基甲酸苯酯(370mg，1.42mmol)添加至此混合物中。使所得混合物升溫至室溫且攪拌18小時。接著用飽和氯化銨水溶液使混合物中止反應。用EtOAc(2×)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由FCC(0%-70% EtOAc/庚烷)純化，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 553.1(M+1)。
112-D. 4-氟-2-甲基-5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺
向{6-[1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基胺甲醯基)-4-氟-2-甲基-1H -吲哚-5-基氧基]-嘧啶-4-基甲基}-甲基-胺基甲酸第三丁酯(.25g，0.452mmol)於DCM(10mL)中之溶液中，添加TFA(1.5mL)。3小時後，藉由旋轉蒸發移除溶劑，且用DCM及水稀釋殘餘物。添加濃NH4 OH以中和且用DCM萃取水相2次。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 453.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.64(d,J=1.01Hz,1H) 7.52(d,J=8.59Hz,1H) 7.19(s,1H) 7.15(dd,J=8.72,7.71Hz,1H) 6.65(s,1H) 6.58(s,1H) 3.76(s,2H) 2.56(s,3H) 2.33(s,3H) 1.34(s,9H)。
實例1135-(7-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-1 H -吡唑-3-基]-醯胺
以如關於實例63-A 所述類似之方法自實例54-Q 製備。MS(ESI)m/z 444.3(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.13(br. S.,1H),10.56(s,1H),8.42(s,1H),8.29(d,J =9.1Hz,1H),8.16(d,J =3.5Hz,1H),7.42(d,J =2.3Hz,1H),7.09(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.70(d,J =3.5Hz,1H),6.29(s,1H),3.51(s,2H),2.84(t,J =5.7Hz,2H),2.66-2.76(m,2H),2.40(s,3H),1.41(s,3H),0.89-0.97(m,2H),0.74-0.83(m,2H)。
實例1145-(7-乙基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-1 H -吡唑-3-基]-醯胺
以與實例37-A 類似之方法自實例54-Q 製備。MS(ESI)m/z 458.4(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.13(s,1H),10.55(s,1H),8.42(s,1H),8.29(d,J =8.8Hz,1H),8.16(d,J =3.5Hz,1H),7.42(d,J =2.3Hz,1H),7.09(dd,J =8.8,2.3Hz,1H),6.70(d,J =3.5Hz,1H),6.30(d,J =1.8Hz,1H),3.56(s,2H),2.80-2.88(m,2H),2.73-2.80(m,2H),2.58(q,J =7.3Hz,2H),1.41(s,3H),1.12(t,J =7.2Hz,3H),0.89-0.96(m,2H),0.75-0.81(m,2H)。
實例115115-A. (±)-5-[7-(2-羥基-乙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基1-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺
將溴乙酸甲酯(0.15mL，1.58mmol)添加至5-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(實例52-B ，0.370g，0.792mmol)及TEA(0.44mL，3.17mmol)於ACN(10mL)中之溶液中。攪拌溶液隔夜。接著濃縮溶液且直接經由FCC(30%-100% EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到{6-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-基}-乙酸甲酯。
將LiAlH4 (0.46mL，1.0M THF)添加至{6-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-7-基}-乙酸甲酯(0.125g，0.232mmol)於THF(5mL)中之溶液中。0.5小時後，藉由添加飽和NH4 Cl水溶液使過量LiAlH4 中止反應。用飽和NH4 Cl水溶液及DCM(各25mL)進行處理。接著經由半製備型HPLC分離殘餘物，得到5-[7-(2-羥基-乙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。MS(ESI)m/z 512.3(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.42(s,1H),8.30(d,J =8.6Hz,1H),8.11(d,J =3.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.94(d,J =8.3Hz,1H),7.57-7.65(m,1H),7.41-7.46(m,2H),7.11(dd,J =9.0,2.4Hz,1H),6.72-6.78(m,1H),4.47(t,J =5.4Hz,1H),3.75(s,2H),3.57(q,J =6.1Hz,2H),3.12-3.22(m,1H),2.88-3.00(m,1H),2.54-2.76(m,3H),1.10(d,J =6.6Hz,3H)。以類似方法製備下列化合物。
115-B. 5-[( S )-7-(2-羥基-乙基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m /z 475.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.21(s,1H)8.42(s,1H)8.27(d,J=8.84Hz,1H)8.15(d,J=3.79Hz,1H)7.44(d,J=2.27Hz,1H)7.13(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)6.74(d,J=3.79Hz,1H)6.65(s,1H)4.47(t,J=5.43Hz,1H)3.74(s,2H)3.57(q,J=6.06Hz,2H)3.13-3.19(m,1H)2.93(dd,J=16.67,5.05Hz,1H)2.60-2.73(m,2H)2.56(dd,J=17.31,5.68Hz,1H)2.17(tt,J=8.49,5.02Hz,1H)1.05-1.11(m,5H)0.92-0.97(m,2H)。
實例116116-A.二乙基-胺基甲酸1 H -吲哚-5-基酯
將5-羥基吲哚(4.4g，33.0mmol)置放於吡啶(31mL)中，且添加TEA(5.8mL，41.6mmol)。添加純二乙基胺甲醯氯(7mL，55.2mmol)且在室溫下攪拌所得溶液4小時。接著用冰水中止反應且用乙酸乙酯稀釋。分離各層且進一步用EtOAc(2×250mL)萃取水層且合併有機層，乾燥(硫酸鈉)且濃縮成橙色油狀物，使其吸附於矽石上且經由FCC(0%-50%乙酸乙酯：庚烷)分離，獲得標題化合物。MS(ESI)m/z 233.28(M+1)。116-B.二乙基-胺基甲酸1-(第三丁基-二甲基-矽烷基)-1 H -吲哚-5-基酯
將二乙基-胺基甲酸1H -吲哚-5-基酯(5.72g，24.6mmol)溶解於THF(200mL)中且冷卻至0℃。用氮氣淨化燒瓶且接著添加60% NaH(1.1g，27.5mmol)且在冰浴槽中攪拌混合物30分鐘。此時添加TBDMSCl(0.210g，1.39mmol)且攪拌反應物隔夜(14小時)。用飽和氯化銨溶液中止反應，且用乙酸乙酯及水稀釋混合物。移除有機層，乾燥(硫酸鈉)且濃縮，獲得呈油狀之標題化合物，其未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m /z 347.21(M+1)。116-C.二乙基-胺基甲酸1-(第三丁基-二甲基-矽烷基)-4-氯-1 H -吲哚-5-基酯
將二乙基-胺基甲酸1-(第三丁基-二甲基-矽烷基)-1H -吲哚-5-基酯(9.26g，26.7mmol)溶解於THF(250mL)中，用氮氣吹拂且冷卻至-78℃。接著添加TMEDA(5mL，33.1mmol)，繼而添加第二丁基鋰(24.8mL，34.7mmol)，且攪拌反應物30分鐘。經10分鐘將於50mL THF中之六氯乙烷(12.73g，53.8mmol)添加至反應物中。使反應物升溫至室溫隔夜(15小時)。使用冰浴槽冷卻反應物，且添加飽和氯化銨(水)溶液(150mL)。接著用乙酸乙酯萃取混合物，乾燥(硫酸鈉)且濃縮，獲得呈油狀之標題化合物，其未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m /z 381.1(M+1)。116-D. 4-氯-1 H -吲哚-5-醇
將二乙基-胺基甲酸1-(第三丁基-二甲基-矽烷基)-4-氯-1H -吲哚-5-基酯(12.2g，31.9mmol)溶解於乙醚(250mL)中，且添加LAH(1.21g，31.9mmol)，且在40℃下加熱5小時。將反應物冷卻至室溫，置放於冰浴槽中，且用0.5N NaOH(水溶液)中止反應。用乙酸乙酯稀釋反應物，且移除有機層，乾燥(硫酸鈉)且濃縮，且粗產物未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m/z 282.19(M+1)。將1-(第三丁基-二甲基-矽烷基)-4-氯-1H -吲哚-5-醇(5.35g，18.98mmol)溶解於THF(90mL)中且冷卻至0℃。經5分鐘將TBAF(4.96g，18.98mmol)添加至棕色溶液中。1小時後，用氯化銨中止反應。用乙酸乙酯稀釋反應物且用水洗滌，且接著用鹽水洗滌。移除有機相，乾燥(硫酸鈉)且濃縮。使混合物吸附於矽石上且經由FCC(0%-40%乙酸乙酯：庚烷)純化，獲得呈固體狀之標題化合物。MS(ESI)m/z 168.15(M+1)。
116-E. 4-(4-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
以與實例44-B 中所述類似之方法製備。MS(ESI)m/z 388.96(M+2)。
實例117117-A. 4-甲基-1 H -吲哚-5-醇
將5-甲氧基-4-甲基-1H -吲哚(10g，62.0mmol)溶解於DCM(400mL)中且冷卻至0℃。經1小時逐滴添加BBr3 (155mL，155mmol)且使黑色混合物升溫至室溫隔夜(17小時)。將反應物傾注於冰與碳酸氫鈉(水)溶液之混合物上且用乙酸乙酯(1.5L)萃取，且濃縮成黑色油狀物。使該油狀物吸附於矽石上且經由FCC(0%-50乙酸乙酯：庚烷)分離，獲得呈固體狀之標題化合物。MS(ESI)m/z 148.23(M+1)。
117-B. 4-(4-甲基-1 H - 吲哚-5-基氧基)-5,7-二氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
以與實例44B 中所述類似之方法製備。MS(ESI)m/z 367.01(M+1)。
117-C. ( S ) -6-甲基-4-(4-甲基-1 H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸第三丁酯
以與關於實例31-C 所述類似之方法製備。MS(ESI)m/z 395.2(M+1)。
實例118118-A. 4-氯-5,6,7,9-四氫-嘧啶并[4,5- c ]氮呯-8-甲酸第三丁酯及118-B. 4-氯-5,7,8,9-四氫-1,3,6-三氮雜-苯并環庚烯-6-甲酸第三丁酯
如J Med Chem 1986,29,224中所述製備3-側氧基-氮雜環庚烷-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯與4-側氧基-氮雜環庚烷-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯之混合物，且接著以與實例47D 中所述類似之方法將其轉化為4-側氧基-3,4,5,7,8,9-六氫-1,3,6-三氮雜-苯并環庚烯-6-甲酸第三丁酯與4-側氧基-3,4,5,6,7,9-六氫-嘧啶并[4,5-c ]氮呯-8-甲酸第三丁酯之混合物，接著以與實例47F 中所述類似之方法將該混合物轉化為標題化合物，且繼而藉由FCC(15%-45% EtOAc/庚烷)分離異構體118-A 及118-B 。對於各者，MS(ESI)m/z 284.0(M+1)。以類似方法製備下列化合物。118-C. 4-氯-5,6,8,9-四氫-嘧啶并[4,5-d]氮呯-7-甲酸第三丁酯
MS(ESI)m/z 284.0(M+1)。
實例119 以與實例47-G 類似之方法製備下列化合物。119-A. 4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-5,6,7,9-四氫-吡啶并[2,3- c ]氮呯-8-甲酸第三丁酯
MS(ESI)m/z 381.1(M+1)。119-B. 4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-5,7,8,9-四氫-1,3,6-三氮雜-苯并環庚烯-6-甲酸第三丁酯
MS(ESI)m/z 381.1(M+1)。119-C. 4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-5,6,8,9-四氫-嘧啶并[4,5- d ]氮呯-7-甲酸第三丁酯
MS(ESI)m/z 381.0(M+1)。實例120120-A. 5,7-二氫-3 H -噻吩并[3,4 - d ] 嘧 啶-4-酮
將市售之4-甲氧羰基四氫-3-噻吩酮(5g，31.2mmol)溶解於EtOH(284mL)中。接著添加甲脒乙酸鹽(22g，211mmol)，繼而添加乙醇鈉(45mL，121mmol，21% w/w)，且在90℃下加熱混合物14小時。使反應物冷卻至室溫且濃縮成殘餘物，使其吸附於矽石上且經由FCC(0%-10%甲醇：CH2 Cl2 )分離，得到呈固體狀之標題化合物。MS(ESI)m/z 155.14(M+1)。120-B. 4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-5,7-二氫-噻吩并[3,4- d ]嘧啶
以與關於實例31-C 所述類似之方法製備。MS(ESI)m/z 270.07(M+1)。120-C. 5-(5,7-二氫-噻吩并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
以與關於實例45-A 所述類似之方法製備。MS(ESI)m/z 475.4(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.27(s,1H) 8.56(s,1H) 8.25(d,J =9.09Hz,1H) 8.09(d,J =3.79Hz,1H) 7.91-7.95(m,1H) 7.68-7.72(m,1H) 7.47-7.51(m,2H) 7.17(d,J =9.09Hz,1H) 6.82(d,J =3.79Hz,1H) 4.33(d,J =1.77Hz,4H)。以類似方法製備下列化合物。
120-D. 5-(5,7-二氫-噻吩并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
MS(ESI)m/z 488.9(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.44(s,1H) 8.56(s,1H) 8.30(d,J =9.09Hz,1H) 8.16(d,J =3.79Hz,1H) 7.49(d,J =2.53Hz,1H) 7.18(d,J =8.84Hz,1H) 7.04(s,1H) 6.78(d,J =3.79Hz,1H) 4.33(d,J =1.77Hz,4H) 1.57(d,J =1.52Hz,2H) 1.57(d,J =9.60Hz,2H)。120-E.　5-(5,7-二氫-噻吩并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-1 H -吡唑-3-基]-醯胺
MS(ESI)m /z 433.0(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.55(s,1H) 8.30(d,J =9.09Hz,1H) 8.17(d,J =3.79Hz,1H) 7.46(d,J =2.78Hz,1H) 7.13(d,J =9.09Hz,1H) 6.72(d,J =3.79Hz,1H) 6.28(s,1H) 4.33(d,J =2.02Hz,4H) 1.41(s,3H)0.93(d,J =2.02Hz,2H) 0.78(d,J =2.02Hz,2H)。120-F.　5-(5,7-二氫-噻吩并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m /z 422.12(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 ) δppm 11.27(s,1H) 8.56(s,1H) 8.30(d,J =8.84Hz,1H) 8.17(d,J =3.79Hz,1H) 7.49(d,J =2.53Hz,1H) 7.17(dd,J =8.97,2.40Hz,1H)6.77(d,J =3.79Hz,1H)6.70(s,1H)4.33(d,J =1.77Hz,4H)3.11(五重峰，J =6.82Hz,1H)1.29(d,J =6.82Hz,6H)。120-G. 5-(5,7-二氫-噻吩并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯 胺
MS(ESI)m /z 420.11(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.23(s,1H)8.56(s,1H)8.29(d,J =8.84Hz,1H)8.16(d,J =3.79Hz,1H)7.48(d,J =2.27Hz,1H)7.17(dd,J =8.97,2.40Hz,1H)6.77(d,J =3.54Hz,1H)6.65(s,1H)4.33(d,J =1.52Hz,4H)2.14-2.21(m,1H)1.06-1.11(m,2H)0.92-0.97(m,2H)。120-H. 5-(5,7-二氫-噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m /z 436.14(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.28(s,1H)8.56(s,1H)8.30(d,J =8.84Hz,1H)8.17(d,J =3.79Hz,1H)7.49(d,J =2.53Hz,1H)7.17(dd,J =8.97,2.40Hz,1H) 6.77(d,J =3.79Hz,1H) 6.68(s,1H) 4.33(d,J =1.52Hz,4H) 1.34(s,9H)。120-I. 5-(5,7-二氫-噻吩并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯 胺
MS(ESI)m/z 457.09(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.39(s,1H) 8.56(s,1H) 8.28(d,J=8.84Hz,1H) 8.08-8.15(m,2H) 7.98(d,J=8.34Hz,1H) 7.61-7.69(m,1H) 7.47-7.54(m,2H) 7.17(dd,J=8.97,2.40Hz,1H) 6.81(d,J=3.54Hz,1H) 4.33(d,J=2.53Hz,4H)。120-J. 5-(5,7-二氫-噻吩并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
MS(ESI)m/z 434.12(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.24(s,1H) 8.56(s,1H) 8.30(d,J=9.09Hz,1H) 8.17(d,J=3.79Hz,1H) 7.48(d,J=2.27Hz,1H) 7.17(dd,J=8.97,2.40Hz,1H) 6.77(d,J=3.54Hz,1H) 6.67(s,1H) 4.33(d,J=1.26Hz,4H) 1.46(s,3H) 1.13-1.17(m,2H) 0.91-0.96(m,2H)。
實例121121-A. 5-(6,6-二側氧基-6,7-二氫-5 H -6λ*6*-噻吩并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
在0℃下製備四水合鉬酸銨(240mg，0.19mmol)於50%w/v過氧化物水溶液(0.6mL)中之儲備溶液，且在0℃下，將0.13mL儲備溶液添加至5-(5,7-二氫-噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺(55mg，0.113mmol)於EtOH(8mL)中之溶液中。攪拌隔夜後，用水中止反應且用EtOAc萃取。使用FCC用DCM:MeOH 100:0至95:5溶離分離標題化合物。MS(ESI)m/z 520.8(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.45(s,1H)8.68(s,1H)8.31(d,J =9.09Hz,1H)8.17(d,J =3.79Hz,1H)7.52(d,J =2.27Hz,1H)7.20(dd,J =8.84,2.53Hz,1H)7.04(s,1H)6.79(d,J =4.29Hz,1H)4.72(d,J =12.88Hz,4H)1.52-1.64(m,4H)。以類似方法製備下列化合物。
121-B. 5-(6,6-二側氧基-6,7-二氫-5 H -6λ*6*-噻吩并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-醯胺
MS(ESI)m /z 507.8(M+1)。121-C. 5-(6,6-二側氧基-6,7-二氫-5 H -6λ*6*-噻吩并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-1 H -吡唑-3-基]-醯胺
MS(ESI)m /z 465.9(M+1)。
實例122 以與關於實例16-A 所述類似之方法製備下列化合物。122-A. 5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
MS(ESI)m /z 406.1(M+1)。122-B. 5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 392.1(M+1)。122-C. 5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-1 H -吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 393.1(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.22(br. S.,1H) 10.59(s,1H) 8.65(d,J =1.01Hz,1H) 8.32(s,1H) 8.18(br. S.,1H) 7.46(d,J =2.02Hz,1H) 7.11-7.13(m,1H) 6.98(s,1H) 6.72(d,J =3.28Hz,1H) 6.34(s,1H) 5.58-5.61(m,1H) 4.51(d,J =5.81Hz,2H) 2.97(d,J =6.82Hz,1H) 1.25(d,J =7.07Hz,6H)。122-D. 5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-1 H -吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI) m/z 407.1(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.21(s,1H) 10.57(s,1H) 8.62(d,J =1.01Hz,1H) 8.15-8.17(m,2H) 7.05(d,J =8.84Hz,1H) 6.96(s,1H) 6.83(d,J =3.28Hz,1H) 6.34(s,1H) 4.50-4.53(m,2H) 2.94-2.97(m,1H) 2.24(s,3H) 1.25(d,J =6.82Hz,6H)。122-E. 5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI) m/z 394.05(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.28(s,1H) 8.65(d,J =1.01Hz,1H) 8.32(d,J =8.84Hz,1H) 8.18(d,J =3.54Hz,1H) 7.49(d,J =2.27Hz,1H) 7.16(dd,J =8.97,2.40Hz,1H) 6.99(d,J =1.01Hz,1H) 6.78(d,J =3.79Hz,1H) 6.70(s,1H) 5.61(t,J =5.81Hz,1H) 4.52(d,J =5.81Hz,2H) 3.08-3.15(m,1H) 1.29(d,J =6.82Hz,6H)。122-F. 5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
MS(ESI) m/z 460.12(M+1)。1 H NMR (400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.45(s,1H) 8.65(d,J =1.01Hz,1H) 8.32(d,J =9.09Hz,1H) 8.18(d,J =3.79Hz,1H) 7.49(d,J =2.27Hz,1H) 7.17(dd,J =8.97,2.40Hz,1H) 7.04(s,1H) 6.99(d,J =1.01Hz,1H) 6.79(d,J =3.79Hz,1H) 5.59-5.63(m,1H) 4.51-4.54(m,2H) 1.54-1.60(m,4H)。
實例123 以與實例27-A 中所述類似之方法製備下列化合物。123-A. 5-(6-四唑-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
MS(ESI)m/z 458.0(M+1)。123-B. 5-(6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
MS(ESI)m/z 458.9(M+1)。123-C. 5-(6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 444.01(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.24(s,1H)9.04(s,1H)8.67(s,1H)8.30(d,J=8.84Hz,1H)8.17(d,J=3.79Hz,1H)7.50(d,J=2.53Hz,1H)7.17(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)7.10(s,1H)6.77(d,J=3.79Hz,1H)6.65(s,1H)6.13(s,2H)2.14-2.21(m,1H)1.06-1.11(m,2H)0.93-0.97(m,2H)。123-D. 5-(6-四唑-2-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 446.99(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.29(s,1H)9.04(s,1H)8.67(d,J =1.01Hz,1H)8.31(d,J =9.09Hz,1H)8.18(d,J =3.79Hz,1H)7.51(d,J =2.27Hz,1H)7.18(dd,J =8.97,2.40Hz,1H)7.11(s,1H)6.78(d,J =3.79Hz,1H)6.69(d,J =1.01Hz,1H)6.13(s,2H)3.11(t,J =6.95Hz,1H)1.29(d,6H)。123-E. 5-(6-四唑-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m /z 446.98(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.29(s,1H)9.52(s,1H)8.68(d,J=1.01Hz,1H)8.31(d,J=8.84Hz,1H)8.18(d,J=3.79Hz,1H)7.50(d,J=2.53Hz,1H)7.13-7.19(m,2H)6.78(d,J=3.79Hz,1H)6.69(s,1H)5.89(s,2H)3.11(t,J=6.57Hz,1H)1.29(d,J=6.82Hz,6H)。123-F. 5-(6-四唑-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m /z 444.99(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.24(s,1H)9.52(s,1H)8.68(d,J=1.01Hz,1H)8.31(d,J=9.09Hz,1H)8.17(d,J=3.54Hz,1H)7.49(d,J=2.27Hz,1H)7.13-7.18(m,2H)6.77(d,J=3.79Hz,1H)6.65(s,1H)5.88(s,2H)2.14-2.21(m,1H)1.09(dd,J=8.59,2.53Hz,2H)0.95(dd,J=4.93,2.40Hz,2H)。
實例124 124-A. 1-甲基-3-(1-甲基-環丙基)-1 H -吡唑-5-基胺
在80℃下，加熱3-(1-甲基-環丙基)-3-側氧基-丙腈(1.0g，8.1mmol)、甲肼(0.56g，12.2mmol)及MeOH(40mL)之溶液16小時。接著在真空中濃縮溶液且將殘餘物懸浮於5mL DCM及20mL庚烷中，過濾得到產物。MS(ESI)m/z 152.3(M+1)。124-B. [2-甲基-5-(1-甲基-環丙基)-2 H -吡唑-3-基]-胺基甲酸苯 酯
以與實例5- D中所述類似之方法來製備。MS(ESI)m/z 272.2(M+1)。
實例1251-甲基-5-(1-甲基-環丙基)-1 H -吡唑-3-基胺
向3-(1-甲基-環丙基)-3-側氧基-丙腈(1.0g，8.1mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中，添加4N HCl之二噁烷溶液(10mL)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮，將殘餘物溶解於MeOH(40mL)中且用甲肼(0.56g，12.2mmol)處理。在80℃下加熱混合物16小時。接著在真空中濃縮溶液且藉由HPLC純化殘餘物，得到產物。MS(ESI)m/z 152.3(M+1)。
實例126[1-甲基-5-(1-甲基-環丙基)-1 H -吡唑-3-基]-胺基甲酸苯酯
以與實例5-D 中所述類似之方法自實例125 製備。MS(ESI)m/z 272.2(M+1)。
實例127127-A. 3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1 H -吡唑
向1-甲基-1H -吡唑-3-胺(9.5g，98mmol)及丙酮基丙酮(11.2g，98mmol)於甲苯(150mL)中之溶液中，添加AcOH(1.5mL)，用水分離器加熱至回流直至水停止形成為止。濃縮至乾燥。藉由急驟管柱純化殘餘物，得到產物。MS(ESI)m/z 176.3(M+1)。
127-B. 5-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-2-甲基-2 H -吡唑-3-甲酸二甲基醯胺
在-78℃下，向3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H -吡唑(2.0g，11.4mmol)於THF(100mL)中之溶液中，添加2.5M nBuLi之己烷溶液(5.5mL，13.7mmol)。攪拌1.5小時後，添加二甲基胺甲醯氯(1.26mL，13.7mmol)。10分鐘後，移除冰浴槽且使反應物達到室溫且在室溫下攪拌2小時，之後傾注至水中，分離且用DCM萃取水層。合併有機層且濃縮。藉由FCC純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 247.2(M+1)。
127-C. 5-胺基-2-甲基-2 H -吡唑-3-甲酸二甲基醯胺
將氫氧化鉀(1.1g，19.5mmol)於水(30mL)及乙醇(30mL)中之溶液添加至羥胺鹽酸鹽(2.7g，39mmol)於乙醇(50mL)中之漿料中。添加5-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-2-甲基-2H -吡唑-3-甲酸二甲基醯胺(1.6g，6.5mmol)且使混合物回流48小時。接著在減壓下濃縮燒瓶內容物，且將殘餘物懸浮於DCM中。將懸浮液加熱至回流且接著冷卻至室溫，過濾且濃縮濾液，得到粗產物。MS(ESI)m/z 169.3(M+1)。
127-D. (5-二甲基胺甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺基甲酸苯酯
以與實例5-D 中所述類似之方法製備。MS(ESI)m/z 289.1(M+1)。127-E.(1-第三丁基-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺基甲酸苯酯
以與實例127-A 至127-D 中所述類似之方法，以1-第三丁基-1H -吡唑-3-基胺為起始物質製備。在烷化步驟中，使用碘甲烷替代二甲基胺甲醯氯。MS(ESI)m/z 274.3(M+1)。
實例128128-A. 3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5-異丙基-1 H -吡唑
以與實例127-A 中所述類似之方法，以5-異丙基-1H -吡唑-3-基胺為起始物質製備。MS(ESI)m/z 204.3(M+1)。128-B. 3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5-異丙基-1-甲基-1 H -吡唑
在0℃下，向3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5-異丙基-1H -吡唑(7.7g，37.9mmol)於THF(400mL)中經氮氣淨化之溶液中，添加NaH(2.272g，56.8mmol)。在冰浴槽中攪拌混合物10分鐘，接著在室溫下攪拌10分鐘。添加MeI(4.74mL，76mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。此時，用DCM稀釋反應物且用飽和氯化銨溶液(10mL)處理。將混合物濃縮至乾燥且於水與DCM之間分配殘餘物。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，濃縮且使其吸附於矽石上以藉由FCC(0%-30% EtOAC/庚烷)純化，得到5-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-3-異丙基-1-甲基-1H -吡唑(2.4g，29%，為第一峰)及3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5-異丙基-1-甲基-1H -吡唑(5.24g，63%，為第二峰)。MS(ESI) m/z 218.3(m+1)。128-C. 5-異丙基-1-甲基-1 H -吡唑-3-基胺
以與實例127-C 中所述類似之方法，以3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-5-異丙基-1-甲基-1H -吡唑為起始物質來製備。MS(ESI)m/z 140.3(M+1)。128-D. (5-異丙基-1-甲基-1 H -吡唑-3-基)-胺基甲酸苯酯
以與實例5-D 中所述類似之方法，以5-異丙基-1-甲基-1H -吡唑-3-基胺為起始物質來製備。MS(ESI)m/z 260.2(M+1)。
以類似方法製備下列化合物。
實例129129-A. 5-環丙基-3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1H-吡唑
以與實例127-A 中所述類似之方法，以5-環丙基-1H-吡唑-3-基胺為起始物質來製備。MS(ESI)m/z 202.4(M+1)。129-B. 1,5-二環丙基-3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1 H -吡唑
在70℃下，攪拌乙酸銅(11)(0.902g，4.97mmol)及2,2'-聯吡啶(0.776g，4.97mmol)於DCE(20mL)中之懸浮液15分鐘，接著轉移至環丙基三氟硼酸鉀鹽(1.47g，9.94mmol)及5-環丙基-3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1H -吡唑(1g，4.97mmol)及碳酸鈉(1.053g，9.94mmol)於DCE(40mL)中之懸浮液中。在70℃下攪拌所得深綠色混合物24小時。於EtOAc與1N HCl之間分配反應混合物。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮。藉由ISCO(EtOAc-庚烷，0%-30%)純化殘餘物(1.64g)，得到呈無色油狀之所需產物(1.25g)。MS(ESI)m/z 242.3(M+1)。129-C. 1,5-二環丙基-1 H -吡唑-3-基胺
以與實例127-C 中所述類似之方法，以1,5-二環丙基-3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1H -吡唑為起始物質來製備。MS(ESI)m/z 164.4(M十1)。129-D. (1,5-二環丙基-1 H -吡唑-3-基)-胺基甲酸苯酯
以與實例5-D 中所述類似之方法，以1,5-二環丙基-1H -吡唑-3-基胺為起始物質來製備。MS(ESI)m/z 284.2(M十1)。實例130130-A. 2-[5-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-2-甲基-2 H -吡唑-3-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇
在-78℃下，向3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-1H -吡唑(1.5g，8.6mmol)於THF(100mL)中之溶液中，添加2.5M nBuLi之己烷溶液(4.1mL，10.3mmol)且攪拌1.5小時，繼而添加三氟乙酸乙酯(1.5g，10.3mmol)。10分鐘後，移除冰浴槽，且使反應物達到室溫。接著再使反應物冷卻至-78℃，且添加溴化甲基鎂(於己烷中之1.0M溶液，8.6mL)。5分鐘後，移除冰浴槽且在室溫下攪拌混合物3小時，傾注至水中，分離且用DCM萃取水層。合併有機層且濃縮。藉由FCC純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI) m/z 288.1(M+1)。130-B. 3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1 H -吡唑
在0℃下，向2-[5-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-2-甲基-2H -吡唑-3-基]-1,1,1-三氟-丙-2-醇(0.5g，1.7mmol)於THF(10mL)中之溶液中，添加氫化鈉(0.21g，60%，5.2mmol)且攪拌混合物10分鐘，繼而添加碘代甲烷(0.22mL，3.5mmol)。移除冰浴槽且在室溫下攪拌反應混合物5小時，傾注至水中，分離且用DCM萃取水層。合併有機層且濃縮。藉由FCC純化殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m /z 302.0(M+1)。130-C. 1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1 H -吡唑-3-基胺
將氫氧化鉀(280mg，5mmol)於水(6mL)及乙醇(6mL)中之溶液添加至羥胺鹽酸鹽(700mg，10mmol)於乙醇(9mL)中之漿料中。接著，添加3-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H -吡唑(500mg，1.7mmol)且使混合物回流24小時。此時，在減壓下濃縮燒瓶內容物，且於水與DCM之間且分離分配殘餘物。用DCM萃取水層且合併有機層且濃縮，得到粗標題化合物。MS(ESI)m /z 224.2(M+1)。130-D. [1-甲基-5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1 H -吡唑-3-基]-胺基甲酸苯酯
以與實例5-D 中所述類似之方法製備。MS(ESI)m /z 344.0(M+1)。
實例131131-A. 3-(5-胺基-2 H -吡唑-3-基)-3-甲基-丁-1-醇
以與上文關於實例5-B 所述類似之方法，以α,α-二甲基-γ-丁內酯為起始物質來製備。MS(ESI)m /z 170.1(M+1)。131-B. 4,4-二甲基-5,6-二氫-4 H -吡咯并[1,2- b ]吡唑-2-基胺
在室溫下，向上述吡唑(3.35g，19.8mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(7.22mL，99mmol)。繼續攪拌2小時，之後將混合物緩慢添加至200mL之28% NH4 OH及100g冰中。接著用DCM(2×200mL)萃取水性漿料，且乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾且濃縮。接著經由FCC(1%-10% MeOH/DCM)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 152.1(M+1)。131-C. (4,4-二甲基-5,6-二氫-4 H -吡咯并[1,2- b ]吡唑-2-基)-胺基甲酸苯酯
在0℃下，向實例131-B (1.43g，9.46mmol)與DCM(50mL)之溶液中，添加二甲基吡啶(3.30mL，28.4mmol)，繼而添加氯甲酸苯酯(1.31mL，10.4mmol)。在室溫下攪拌溶液4小時。此時，用2M HCl洗滌溶液，且接著乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾且濃縮。接著藉由FCC(30%-100%EtOAc/庚烷)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 272.1(M+1)。以類似方法製備下列化合物。
131-D. (3-氯-4,4-二甲基-5,6-二氫-4 H -吡咯并[1,2- b ]吡唑-2-基)-胺基甲酸苯酯
自在上述實例131-B 之製備中以副產物形式分離之3-氯-4,4-二甲基-5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b ]吡唑-2-基胺來製備。MS(ESI)m/z 306.0,308.0(M+1)。131-E. (5,6-二氫-4 H -吡咯并[1,2- b ] 吡唑-2-基)-胺基甲酸苯酯
MS(ESI)m/z 244.086.1(M+1)。131-F. (4,4-二甲基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5- a ]吡啶-2-基)-胺基甲酸苯酯
MS(ESI)m/z 286.1(M+1)。
實例132132-A. (4-氯-5-環丙基-異噁唑-3-基)-胺基甲酸苯酯
將(5-環丙基-異噁唑-3-基)-胺基甲酸苯酯(0.25g，1.024mmol)溶解於AcOH(7.31mL)中，且添加NCS(0.205g，1.53mmol)，且將反應物加熱至79℃歷時2小時。使反應物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。用500mL水洗滌有機層以移除酸。乾燥(硫酸鈉)有機層且濃縮成油狀物(352mg)，獲得標題化合物，其未經進一步純化即供使用。MS(ESI)m/z 279.00(M+1)。
以類似方法製備下列化合物。
132-B.(5-第三丁基-4-氯-異噁唑-3-基)-胺基甲酸苯酯
MS(ESI)m/z 295.02(M+1)。132-C.[4-氯-5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-胺基甲酸苯酯
MS(ESI)m/z 293.01(M+1)。實例133133-A.(5-環丙基-4-甲基-異噁唑-3-基)-胺基甲酸苯酯
將(5-環丙基-異噁唑-3-基)-胺基甲酸苯酯(0.368g，1.51mmol)溶解於THF(10mL)中且冷卻至-78℃，且用氮氣吹拂。接著添加正丁基鋰(2.17mL，3.47mmol)。在乾冰/丙酮浴槽中攪拌混合物30分鐘。添加純碘代甲烷(0.10mL，1.66mmol)且在-78℃下攪拌反應物2小時。用20mL飽和氯化銨溶液中止反應(0℃)，用乙酸乙酯稀釋，且移除有機層，乾燥(硫酸鈉)且濃縮成油狀物，將其經由FCC(0%-40%乙酸乙酯：庚烷)純化，得到呈油狀之標題化合物。MS(ESI)m/z 259.20(M+1)。以類似方法製備下列化合物。133-B. (5-第三丁基-4-甲基-異噁唑-3-基)-胺基甲酸苯酯
MS(ESI)m/z 275.24(M+1)。133-C. [4-甲基-5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-胺基甲酸苯酯
MS(ESI)m/z 273.17(M+1)。133-D. (5-第三丁基-4-甲氧基甲基-異噁唑-3-基)-胺基甲酸苯酯
MS(ESI) m/z 305.00(M+1)。實例134 以與關於實例54及56 所述類似之方法來製備下列化合物。
實例135135-A. (-)-5-(( S )-7-乙醯基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
向實例56-S (0.350g，0.813mmol)、Et3 N(0.57mL，4.07mmol)及DCM(5mL)之溶液中添加乙酸酐(0.084mL，0.894mmol)。0.5小時後，濃縮溶液且於DCM與飽和NaHCO3 之間分配殘餘物。用鹽水洗滌有機層。乾燥後，濃縮有機層且經由FCC(1%-10% MeOH/DCM)分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 473.2(M+1)；在27℃下，在DMSO-d6 溶液中，實例135-A 以醯胺旋轉異構體混合物形式存在。雖然不希望受理論限制，但對於某些質子，圍繞氮羰基鍵旋轉受阻會產生2種磁性不同之環境。1 H NMR係在80℃下獲得，此溫度高於單獨旋轉異構體1 H峰接合之溫度。(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.95(br. S.,1H) 8.50(s,1H)8.28(d,J=8.97Hz,1H) 8.13(d,J=3.66Hz,1H) 7.45(d,J=2.27Hz,1H) 7.14(dd,J=9.03,2.34Hz,1H) 6.73(d,J=3.66Hz,1H) 6.59(s,1H) 4.61-5.43(m,2H) 4.22(br. S.,1H) 2.99(br. S.,1H) 2.79-2.89(m,1H) 2.11-2.19(m,4H) 1.17(d,J=7.33Hz,3H) 1.06-1.13(m,2H) 0.91-0.96(m,2H)。
以類似方法製備下列化合物。亦可使用肽偶合試劑(例如HATU，參見實例40 )自相應羧酸及胺或使用相應羧酸氯化物來製備該等化合物。以類似方法使用氯甲酸乙酯製備實例135-BN。對於實例135-I、135-J、135-L、135-P、135-AC、135-AD、135-AE、135-AF、135-AG、135-AH ，如先前實例中所述，經由用TFA之DCM溶液處理母化合物以達成在醯胺形成後自氮移除BOC基團。
a 在27℃下，在DMSO-d6 溶液中收集1 H NMR譜。在此溫度下，所鑑別之化合物以醯胺旋轉異構體之混合物形式存在(可能歸因於圍繞氮羰基鍵旋轉受阻)。此情況不允許明確指定各質子NMR信號。對於包括2種旋轉異構體之信號，記錄對位移、偶合及質子數之指定。以位移及偶合記錄其他對應於個別旋轉異構體之峰。
b 在表中所列之溫度下收集DMSO-d6 溶液中之樣品的1 H NMR譜。在規定溫度下，圍繞醯胺鍵之旋轉速率足夠快，使得單獨旋轉異構體之1 H NMR信號接合成單一信號，因此允許指定質子NMR譜之各信號。
實 例136136-A. 5-(( S )-7-乙基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
以與關於實例37 所述類似之方法來製備。MS(ESI)m /z 459.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.21(s,1H),8.42(s,1H),8.27(d,J=9.1Hz,1H),8.15(d,J=3.5Hz,1H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.75(d,J=3.8Hz,1H),6.65(s,1H),3.59-3.75(m,2H),3.05-3.17(m,1H),2.93(dd,J=16.7,5.3Hz,1H),2.67-2.77(m,1H),2.53-2.64(m,2H),2.11-2.23(m,1H),1.04-1.12(m,8H),0.91-0.98(m,2H)。以類似方法製備下列化合物。
實例137137-A. 1-[5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮
向5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(12g，36.2mmol)於THF(300mL)中之溶液中，添加NaH(1.74g，43.5mmol)及乙酸酐(5.13mL，54.3mmol)。1小時後，用氯化銨水溶液中止反應且用EtOAc萃取。藉由使其通過矽膠管柱用50:50庚烷：EtOAc溶離，移除大部分雜質，得到粗1-[5-(6-苯甲氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮。接著將此物質溶解於TFA(300mL)中且加熱至100℃歷時6小時。此時，移除溶劑且經由FCC用EtOAc溶離分離1-[5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮。MS(ESI)m/z 284.0(M+1)。
137-B. [6-(1 H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基1-甲基-胺基甲酸第三丁酯
向1-[5-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-乙酮(7.92g，28.0mmol)於DCM(300mL)中之溶液中，添加MsCl(3.27mL，41.9mmol)及三乙胺(7.79mL，55.9mmol)，繼而添加DMAP(0.342g，2.80mmol)。此時，在0℃下攪拌反應物1小時。接著添加水且用EtOAc萃取反應物。向濃縮產物(11.2g，31.0mmol)於THF(1000mL)中之溶液中，添加甲胺(THF中2M，465mL，930mmol)且攪拌反應物24小時。此時，移除溶劑且接著將殘餘物再溶解於DCM(300mL)中，且添加Boc-酸酐(8.64mL，37.2mmol)。10小時後，蒸發溶劑且使用FCC用庚烷：EtOAc 100:0至50:50溶離分離殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 355.1(M+1)。
137-C. 5-(6-甲基胺基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-1 H -吡唑-3-基)-醯胺
將[6-(1H -吲哚-5-基氧基)-嘧啶-4-基甲基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.846mmol)溶解於DMF(8.46mL)中，冷卻至0℃，且用氮氣吹拂。添加NaH(102mg，2.54mmol)。在冰浴槽中攪拌反應物30分鐘，之後添加6mL DMF中之實例5-F (439mg，1.270mmol)。2小時後，在冰浴槽中冷卻反應物且用15mL乙酸乙酯稀釋，且用2mL飽和氯化銨溶液中止反應。用乙酸乙酯稀釋混合物且置放於分液漏斗中。移除有機層且再用50mL乙酸乙酯萃取水層。乾燥合併之有機物，且濃縮。將固體溶解於10mL DCM中，冷卻至0℃，且用2mL TFA處理。30分鐘後移除冰浴槽，且再過1小時後，濃縮反應物且接著用10mL乙酸乙酯稀釋。用3mL氫氧化銨處理溶液。再將溶液濃縮成白色固體。使固體吸附於矽石上且經由急驟層析(0%-10% NH3 /MeOH:DCM)分離，獲得標題化合物。MS(ESI)m/z 406.0(M+1)。1 H NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 12.22(br. S.,1H) 10.59(br. S.,1H) 8.65(d,J=1.01Hz,1H) 8.32(d,J=9.09Hz,1H) 8.18(d,J=3.79Hz,1H) 7.45(d,J=2.53Hz,1H) 7.11(dd,J=8.84,2.53Hz,1H) 7.03(d,J=1.01Hz,1H) 6.72(d,J=3.28Hz,1H) 6.34(s,1H) 3.71(s,2H) 2.96(t,J=7.07Hz,1H) 2.29(s,3H) 1.25(d,J=6.82Hz,6H)。
以類似方法或藉由與關於實例19、實例112-D 及/或實例76-D 所述類似之方法製備下列化合物。
實例138138-A. 5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(4,4-二甲基-5,6-二氫-4 H -吡咯并[1,2- b ]吡唑-2-基)-醯胺
以與實例86A 中所述類似之方法製備。MS(ESI)m/z 481.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 10.65(s,1H),8.77(s,1H),8.31(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=3.5Hz,1H),7.49(d,J=2.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.15(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.73(d,J=3.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.69(s,2H),4.09(t,J=6.9Hz,2H),3.11(s,3H),2.29-2.38(m,2H),1.32(s,6H)。以類似方法製備下列化合物。
138-B. 5-(6-甲烷磺醯基甲基-嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5,6-二氫-4 H -吡咯并[1,2- b ]吡唑-2-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 453.0(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMsO-d6 )δppm 10.62(s,1H),8.78(d,J =1.0Hz,1H),8.32(d,J =9.1Hz,1H),8.17(d,J =3.8Hz,1H),7.48(d,J =2.5Hz,1H),7.18(d,J =1.0Hz,1H),7.14(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.73(d,J =3.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.69(s,2H),4.04(t,J =7.1Hz,2H),3.11(s,3H),2.88(t,J =7.2Hz,2H)。
實例139139-A. 5-(7-甲烷磺醯基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
以與實例35 中所述類似之方法製備。MS(ESI)m/z 495.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.22(s,1H),8.50(s,1H),8.28(d,J=9.1Hz,1H),8.16(d,J=3.8Hz,1H),7.47(d,J=2.3Hz,1H),7.15(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.76(d,J=3.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.39(s,2H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),3.06(s,3H),2.96(t,J=5.7Hz,2H),2.12-2.25(m,1H),1.04-1.13(m,2H),0.89-0.99(m,2H)。以類似方法製備下列化合物。
139-B. 5-(7-甲烷磺醯基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 511.2(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.27(s,1H),8.51(s,1H),8.29(d,J=9.0Hz,1H),8.17(d,J=3.7Hz,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),7.16(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.77(d,J=3.7Hz,1H),6.68(s,1H),4.39(s,2H),3.57(t,J=5.9Hz,2H),3.06(s,3H),2.96(t,2H),1.34(s,9H)。
139-C. 5-(( S )-7-甲烷磺醯基-6-甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 509.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.22(s,1H),8.51(s,1H),8.28(d,J=9.1Hz,1H),8.16(d,J=3.8Hz,1H),7.47(d,J=2.3Hz,1H),7.16(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.76(d,J=3.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.29-4.63(m,3H),3.06(s,4H),2.80(d,J=16.9Hz,1H),2.10-2.27(m,1H),1.23(d,J=6.8Hz,3H),1.03-1.14(m,2H),0.89-0.99(m,2H)。
139-D. 5-(6-甲烷磺醯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
MS(ESI)m/z 549.15(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.45(s,1H) 8.67(s,1H) 8.31(d,J =8.84Hz,1H) 8.17(d,J =4.04Hz,1H) 7.50(d,J =2.78Hz,1H) 7.18(dd,J =8.97,2.40Hz,1H) 7.04(s,1H) 6.79(d,J =4.04Hz,1H) 4.71-4.77(m,4H) 3.10(s,3H) 1.54-1.60(m,4H)。
實例140140-A. 5-(( S )-6-甲基-7-甲基胺甲醯基甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
以與實例41-C 中所述類似之方法製備。MS(ESI)m/z 502.1(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.22(s,1H) 8.43(s,1H) 8.28(d,J=8.84Hz,1H) 8.15(d,J=3.79Hz,1H) 7.82(d,J=4.55Hz,1H) 7.44(d,J=2.27Hz,1H) 7.12(dd,J=8.84,2.27Hz,1H) 6.75(d,J=3.79Hz,1H) 6.65(s,1H) 3.74(d,J=4.55Hz,2H) 3.08-3.22(m,3H) 3.00(dd,J=17.05,4.67Hz,1H) 2.59-2.66(m,4H) 2.09-2.24(m,1H) 1.03-1.15(m,5H) 0.89-1.00(m,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
140-B. 5-(( S )-6-甲基-7-甲基胺甲醯基甲基-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-1 H -吡唑-3-基]-醯胺
MS(ESI)m/z 501.3(M+1)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.13(s,1H),10.56(s,1H),8.43(s,1H),8.30(d,J=9.1Hz,1H),8.17(d,J=3.5Hz,1H),7.83(d,J=4.3Hz,1H),7.41(d,J=2.5Hz,1H),7.08(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.71(d,J=3.5Hz,1H),6.29(s,1H),3.68(s,2H),3.19(s,2H),2.87(dd,J=15.8,4.7Hz,4H),2.64(d,J=4.5Hz,3H),1.41(s,3H),0.89-0.96(m,2H),0.72-0.82(m,2H)。
實例141( S )-4-[1-(5-環丙基-異噁唑-3-基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-6-甲基-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-7-甲酸乙基醯胺
以與關於實例36 所述類似之方法，使用異氰酸乙酯來製備。MS(ESI)m /z 502.1(M+1)；在27℃下，在DMSO-d6 中存在旋轉異構體，1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.22(s,1H)8.49(s,1H)8.28(d,J=9.09Hz,1H)8.15(d,J=3.79Hz,1H)7.46(d,J=2.27Hz,1H)7.15(dd,J=8.97,2.40Hz,1H)6.75(d,J=3.28Hz,1H)6.69(t,J=5.18Hz,1H)6.65(s,1H)4.68-4.85(m,2H)4.14(d,J=18.95Hz,1H)3.11(ddd,J=7.26,5.12,2.53Hz,2H)2.88-2.99(m,1H)2.72-2.82(m,1H)2.12-2.23(m,1H)1.02-1.13(m,8H)0.89-0.99(m,2H)。
實例142142-A. 1-羥基甲基-環丙烷甲酸甲酯
將環丙烷-1,1-二甲酸甲酯(9g，62.4mmol)於THF(180mL)中之溶液冷卻至0℃且添加三乙胺(9.7mL，69.6mmol)及3-甲基-丁醯氯(9.1mL，9.6mmol)，且攪拌反應物1小時。在單獨燒瓶中，將硼氫化鈉(7.1g，188mmol)溶解於THF(100mL)/H2 O(25mL)中，且冷卻至0℃。經由燒結漏斗過濾混合酸酐以自先前反應物移除鹽且添加至含有硼氫化鈉之燒瓶中，且在0℃下攪拌反應物1小時。添加1N HCl且用EtOAc萃取產物，且接著用CCl3 H/iPrOH萃取產物。接著將其經由FCC用庚烷/EtOAc(100:0至20:80)溶離純化，得到1-羥基甲基-環丙烷甲酸甲酯。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 4.61(t,J =5.81Hz,1H) 3.59(s,3H) 3.55(d,J =6.06Hz,2H) 1.01(d,J =3.03Hz,2H) 1.01(d,J =10.36Hz,1H) 0.87(d,J =3.03Hz,1H) 0.85-0.88(m,1H)。
142-B. 3-(1-羥基甲基-環丙基)-3-側氧基-丙腈
在-78℃下，向LDA(115mmol)於THF(300mL)中之溶液中，添加1-羥基甲基-環丙烷甲酸甲酯(5g，28.4mmol)於CH3 CN(5.91mL，115mmol)中之溶液。使反應物達到室溫。此時，用1N HCl(200mL)中止反應且用EtOAc(200mL×3)萃取。接著將其乾燥且蒸發，得到3-(1-羥基甲基-環丙基)-3-側氧基-丙腈。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 4.26(s,2H) 4.03(s,1H) 3.58(br. s.,2H) 1.15-1.16(m,2H) 0.92-0.95(m,2H)。
142-C.[1-(3-胺基-異噁唑-5-基)-環丙基]-甲醇
以與上文實例7-A 中所述類似之方法製備。MS(ESI) m/z 155.2(M+1)。
142-D.{5-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-環丙基]-異噁唑-3-基}-胺基甲酸苯酯
在0℃下，向[1-(3-胺基-異噁唑-5-基)-環丙基]-甲醇(3.6g，23.35mmol)於DCM(200mL)中之溶液中，添加咪唑(2.385g，35.0mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(4.22g，28.0mmol)。1小時後，反應完成。用1N HCl洗滌有機物後，濃縮有機物且接著在0℃下溶解於THF(200mL)中，且添加吡啶(3.62ml，44.7mmol)及氯甲酸苯酯(5.63mL，44.7mmol)。1小時後，反應完成且用水中止反應。接著用EtOAc萃取有機物，乾燥且蒸發。接著使用FCC並用庚烷：EtOAc 100:0至90:10溶離分離標題化合物。MS(ESI)m /z 389.0(M+1)。
142-E. 5-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-羥基甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
在0℃下，向4-(1H -吲哚-5-基氧基)-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6(7H )-甲酸第三丁酯(2g，5.68mmol)於DMF(50mL)中之溶液中，添加NaH(0.681g，17.0mmol)及{5-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-環丙基]-異噁唑-3-基}-胺基甲酸苯酯(3.09g，7.95mmol)。1小時後，反應完成。用水中止反應後，用EtOAc萃取有機物且合併溶離份，乾燥且蒸發。在0℃下，將粗產物溶解於THF(10mL)中，且添加TBAF(17.0ml，17.03mmol)。在室溫下2小時後，反應完成且用NH4 Cl中止反應且用EtOAc萃取。以FCC用50:50庚烷:EtOAc溶離分離產物，得到4-{1-[5-(1-羥基甲基-環丙基)-異噁唑-3-基胺甲醯基]-1H -吲哚-5-基氧基}-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯，接著將其溶解於DCM(10mL)中，且添加TFA(10mL)。攪拌反應物20分鐘。接著蒸發有機物且將粗產物溶解於EtOAc中且添加NH4 OH(37%水溶液)以使胺成為游離鹼。接著再使燒瓶經受真空以移除過量EtOAc。接著將粗產物負載於矽膠管柱上且用DCM:MeOH:NH4 OH 100:0:0至90:9.5:0.5溶離，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 433.9(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.25(s,1H) 8.65(d,J =2.02Hz,1H) 8.31(d,J =8.84Hz,1H) 8.18(d,J =3.79Hz,1H) 7.50(d,J =2.53Hz,1H) 7.18(dd,J =9.09,2.27Hz,1H) 6.80-6.82(m,2H) 4.99(s,1H) 4.58-4.67(m,4H) 3.66(d,J =5.81Hz,2H) 1.10-1.11(m,2H) 1.03-1.04(m,2H)。
實例143143-A. 5-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-胺基甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
在0℃下，向4-{1-[5-(1-羥基甲基-環丙基)-異噁唑-3-基胺甲醯基]-1H -吲哚-5-基氧基}-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(500mg，0.939mmol)於THF(10mL)中之溶液中，添加三乙胺(0.262mL，1.88mmol)、甲烷磺醯氯(0.110mL，1.41mmol)及DMAP(11.5mg，0.094mmol)。2小時後，反應完成且用水中止反應且用EtOAc萃取有機物。濃縮後，接著將粗產物溶解於THF(30mL)中，且添加NH3 之MeOH溶液(1.82mL，12.8mmol)。攪拌反應物36小時。此時，移除揮發物且將粗產物溶解於DCM(10mL)中且接著添加TFA(10mL，130mmol)。10分鐘後，在真空中移除揮發物。將產物溶解於EtOAc中且接著添加NH4 OH。移除有機物且經由FCC用DCM:MeOH:NH4 OH(100:0:0至92:7:1)溶離分離粗產物，得到標題化合物。MS(ESI)m/z 432.0(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.55(s,1H) 8.35(d,J =8.84Hz,1H) 8.15(d,J =3.54Hz,1H) 7.44(d,J =2.53Hz,1H) 7.11(dd,J =9.09,2.53Hz,1H) 6.77(s,1H) 6.70(d,J =4.04Hz,1H) 4.09(d,J =11.87Hz,4H) 2.94(s,2H) 1.05(d,J =3.03Hz,4H)。
實例144144-A. 4-{1-[5-(1-甲醯基-環丙基)-異噁唑-3-基胺甲醯基]-1 H -吲哚-5-基氧基}-5,7-二氫-吡咯并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯
在0℃下，向三氧化硫吡啶(0.992g，6.23mmol)、三乙胺(1.086mL，7.79mmol)與DMSO(1.11mL，15.6mmol)之溶液中，添加於DCM(5mL)及DMSO(1mL)中之4-{1-[5-(1-羥基甲基-環丙基)-異噁唑-3-基胺甲醯基]-1H -吲哚-5-基氧基}-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(0.83g，1.559mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時。反應完成後，用NH4 CL中止反應，萃取且蒸發。接著使用FCC且用100:0庚烷：EtOAc至0:100庚烷：EtOAc溶離，獲得4-{1-[5-(1-甲醯基-環丙基)-異噁唑-3-基胺甲醯基]-1H-吲哚-5-基氧基}-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯。MS(ESI)m /z 531.0(M+1)。
144-B. 5-(6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-二甲基胺基甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
向4-{1-[5-(1-甲醯基-環丙基)-異噁唑-3-基胺甲醯基]-1H -吲哚-5-基氧基}-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d ]嘧啶-6-甲酸第三丁酯(120mg，0.226mmol)於DCE(2ml)中之溶液中，添加二甲胺(0.34mL，0.679mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(192mg，0.905mmol)。2小時後，反應完成，添加鹽水且用EtOAc萃取產物。乾燥有機物且蒸發得到粗產物。用DCM(10mL)稀釋混合物，且接著添加TFA(10ml，130mmol)。10分鐘後，在真空中移除揮發物。將產物溶解於EtOAc中且接著添加NH4 OH。移除有機物且經由FCC用DCM:MeOH:NH4 OH(100:0:0至92:7:1)溶離分離粗產物，得到5-(6,7-二氫-5H -吡咯并[3,4-d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-二甲基胺基甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺。MS(ESI)m /z 460.9(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.55(s,1H) 8.29(d,J =8.84Hz,1H) 8.16(d,J =3.79Hz,1H) 7.47(d,J =2.27Hz,1H) 7.16(s,1H) 6.82(s,1H) 6.75(d,J =4.04Hz,1H) 4.06-4.15(m,1H) 2.57(s,2H) 2.20(s,6H) 1.17(d,J =2.27Hz,2H) 0.93(d,J =2.27Hz,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
144-C. 5-(6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基胺基甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯 胺
MS(ESI)m/z 446.1(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.55(s,1H) 8.32(d,J =9.09Hz,1H) 8.16(d,J =3.79Hz,1H) 7.46(d,J =2.53Hz,1H) 7.13-7.14(m,1H) 6.78(s,1H) 6.73(d,J =3.79Hz,1H) 4.08-4.10(m,4H) 2.84(s,2H) 2.33(s,3H) 1.05-1.18(m,2H) 1.00-1.01(m,2H)。
144-D. 5-(6,7-二氫-5 H -吡咯并[3,4- d ]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-{1-[(2-甲氧基-乙基胺基)-甲基]-環丙基}-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI)m/z 490.0(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.55(s,1H) 8.30(d,J =9.09Hz,1H) 8.16(d,J =3.79Hz,1H) 7.46(d,J =2.27Hz,1H) 7.13-7.16(m,1H) 6.75(d,J =3.79Hz,1H) 6.78(s,1H) 4.10(d,J =15.16Hz,4H) 3.37-3.39(m,2H) 3.25(s,3H) 2.88(s,2H) 2.70-2.72(m,2H) 1.07-1.10(m,2H) 0.98-1.00(m,2H)。
實例145145-A. 5-[6-(2-甲基胺基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
以與關於實例73-D 所述類似之方法製備。MS(ESI) m/z 432.2(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 8.64(d,J =1.01Hz,1H) 8.36(d,J =8.84Hz,1H) 8.15(d,J =3.79Hz,1H) 7.43(d,J =2.53Hz,1H) 7.09-7.11(m,1H) 6.97(s,1H) 6.66(s,1H) 6.71(d,J =3.79Hz,1H) 2.84-2.89(m,4H) 2.32(s,3H) 1.45(s,3H) 1.13-1.15(m,2H) 0.90-0.92(m,2H)。
以類似方法製備下列化合物。
145-B. 5-[6-(2-二甲基胺基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-1H-吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI) m/z 434.2(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.24(s,1H) 10.61(s,1H) 8.63(d,J =1.01Hz,1H) 8.31(d,J =8.84Hz,1H) 8.18(d,J =3.79Hz,1H) 7.44(d,J =2.27Hz,1H) 7.10(dd,J =8.84,2.53Hz,1H) 7.02(s,1H) 6.71(d,J =3.54Hz,1H) 6.34(d,J =1.26Hz,1H) 2.90-3.01(m,1H) 2.84(t,J =7.07Hz,2H) 2.60-2.70(m,2H) 2.19(s,6H) 1.25(d,J =7.07Hz,6H)。
145-C. 5-[6-(2-甲基胺基-乙基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-1 H -吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI) m/z 420.1(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.24(br. s.,1H) 8.63(d,J =1.26Hz,1H) 8.31(d,J =9.09Hz,1H) 8.18(d,J =3.79Hz,1H) 7.43(d,J =2.27Hz,1H) 7.10(dd,J =8.97,2.40Hz,1H) 6.97(d,J =1.01Hz,1H) 6.71(d,J =3.03Hz,1H) 6.34(s,1H) 2.89-3.01(m,1H) 2.76-2.86(m,4H) 2.28(s,3H) 1.25(d,J =7.07Hz,6H)。
實例146146-A. 5-{6-[(乙醯基-甲基-胺基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸[5-(1-三氟甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
以與關於實例21 所述類似之方法製備。MS(ESI) m/z 515.2(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.44(s,1H) 8.59-8.74(m,1H) 8.30(d,J=9.09Hz,1H) 8.17(d,J=3.79Hz,1H) 7.43-7.53(m,1H) 7.10-7.21(m,1H) 7.04(s,1H) 6.92(s,1H) 6.78(d,J=3.54Hz,1H) 4.63(s,2H) 4.54(s,1H) 3.09(s,2H) 2.84(s,1H) 2.10(s,2H) 2.03(s,1H) 1.48-1.65(m,4H)。
146-B. 5-{6-[(乙醯基-甲基-胺基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-異噁唑-3-基)-醯胺
MS(ESI) m/z 449.19(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.27(s,1H) 8.60-8.78(m,1H) 8.27-8.35(m,1H) 8.14-8.21(m,1H) 7.44-7.51(m,1H) 7.14(dd,J=8.84,2.53Hz,1H) 6.90-6.97(m,1H) 6.77(t,J=2.91Hz,1H) 4.59-4.61(m,1H) 4.63(s,1H) 4.54(s,1H) 3.10-3.15(m,1H) 3.09(s,2H) 2.84(s,1H) 2.10(s,2H) 2.03(s,1H) 1.26-1.33(m,6H)。
146-C. 5-{6-[2-(乙醯基-甲基-胺基)-乙基]-嘧啶-4-基氧基}-吲哚-1-甲酸(5-異丙基-1 H -吡唑-3-基)-醯胺
MS(ESI) m/z 462.1(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 12.22(s,1H) 10.58(s,1H) 8.67(dd,J =14.91,1.01Hz,1H) 8.32(d,J =8.84Hz,1H) 8.18(d,J =3.54Hz,1H) 7.43(d,J =2.02Hz,1H) 7.03-7.16(m,1H) 6.96(s,1H) 6.72(d,J =3.54Hz,1H) 6.34(s,1H) 3.57-3.69(m,2H) 2.93-3.01(m,2H) 2.93(s,2H-旋轉異構體) 2.83-2.89(m,1H) 2.78(s,1H-旋轉異構體) 1.93(d,J =7.33Hz,3H) 1.25(d,J =7.07Hz,6H)。
實例1475-[6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環丙基)-異噁唑-3-基]-醯胺
以與關於實例20-A 所述類似之方法製備。MS(ESI) m/z 464.0(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.25(s,1H) 8.68(d,J=1.01Hz,1H) 8.31(d,J=9.09Hz,1H) 8.18(d,J=3.79Hz,1H) 7.49(d,J=2.53Hz,1H) 7.16(dd,J=8.97,2.40Hz,1H) 7.00(d,J=1.01Hz,1H) 6.77(d,J=3.79Hz,1H) 6.67(s,1H) 4.57(s,2H) 3.63-3.69(m,2H) 3.46-3.52(m,2H) 3.21(s,3H) 1.46(s,3H) 1.13-1.17(m,2H) 0.90-0.97(m,2H)。
實例148148-A. 4-側氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
向4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(5g，20.4mmol)於DCM(100mL)中之溶液中，添加戴斯-馬丁高碘烷(12.97g，30.6mmol)。如由TLC判定反應完成後，用飽和NaHCO3 中止反應，用飽和硫代硫酸鈉洗滌且用DCM萃取。乾燥有機物且蒸發且以粗物質形式用於下一步驟中。
148-B. B-1. 5-側氧基-哌啶-1,2,4-三甲酸1-第三丁酯4-乙酯2-甲酯及B-2. 4-側氧基-哌啶-1,2,5-三甲酸1-第三丁酯5-乙酯2-甲酯
在0℃下，向4-側氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(3.73g，15.3mmol)於乙醚(50mL)中之溶液中添加醚合三氟化硼(2.14ml，16.9mmol)，繼而添加重氮乙酸乙酯(2.39mL，23.0mmol)。攪拌隔夜後，用水中止反應且用EtOAc萃取。使用FCC用庚烷：EtOAc 1:1溶離分離2種產物(呈不可分離之混合物形式)。MS(ESI) m/z 328.1(M-1)。
148-C. (±)-C-1. 4-側氧基-4,5,6,8-四氫-3 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-6,7-二甲酸7-第三丁酯6-乙酯及(±)-C-2. 4-側氧基-3,5,7,8-四氫-4 H -吡啶并[4,3-d]嘧啶-6,7-二甲酸6-第三丁酯7-乙酯
向5-側氧基-哌啶-1,2,4-三甲酸1-第三丁酯4-乙酯2-甲酯及4-側氧基-哌啶-1,2,5-三甲酸1-第三丁酯5-乙酯2-甲酯(2.84g，8.62mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中，添加甲脒乙酸鹽(1.347g，12.93mmol)及乙醇鈉(6.99g，21.6mmol)且在90℃下加熱反應物。3小時後，添加0.75當量甲脒乙酸鹽。如由LCMS判定反應完成後，蒸發反應物，用NH4 Cl中止反應且用DCM萃取。使用FCC用庚烷：EtOAc 1:2溶離純化產物，且以不可分離之混合物形式分離。MS(ESI) m/z 324.1(M+1)。
148-D. (±)-D-1. 4-氯-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-6,7-二甲酸7-第三丁酯6-乙酯及(±)-D-2. 4-氯-7,8-二氫-5 H -吡啶并[4,3- d ]嘧啶-6,7-二甲酸6-第三丁酯7-乙酯
向4-側氧基-4,5,6,8-四氫-3H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-6,7-二甲酸7-第三丁酯6-乙酯與4-側氧基-3,5,7,8-四氫-4H -吡啶并[4,3-d ]嘧啶-6,7-二甲酸6-第三丁酯7-乙酯之混合物(1.5g，4.64mmol)於DCE(25mL)中之溶液中，添加四氯化碳(1.34mL，13.9mmol)及三苯基膦(2.43g，9.28mmol)。在回流下且在如由LCMS判定反應完成後，加熱反應物。移除溶劑，且使用FCC用庚烷：EtOAc 80:20溶離分離產物。此時，分離2種產物。以約4:1比率分離到4-氯-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-6,7-二甲酸7-第三丁酯6-乙酯(MS(ESI) m/z 342.1(M+1))與4-氯-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d ]嘧啶-6,7-二甲酸6-第三丁酯7-乙酯(MS(ESI) m/z 342.1(M+1))。
148-E. (±)-4-(1 H -吲哚-5-基氧基)-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-6,7-二甲酸7-第三丁酯6-乙酯
向4-氯-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-6,7-二甲酸7-第三丁酯6-乙酯(1g，2.93mmol)於CH3 CN(30mL)中之溶液中，添加5-羥基-吲哚(0.779g，5.85mmol)及DBU(0.88mL，5.85mmol)。在60℃下加熱5小時後，蒸發反應物，且使用FCC用庚烷：EtOAc 1:1溶離分離產物。MS(ESI) m/z 439.1(M+1)。
1 48-F. (±)-4-[1-(5-環丙基-異噁唑-3-基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6 H -吡啶并[3,4- d ]嘧啶-6,7-二甲酸7-第三丁酯6-乙酯
以與實例56-A 中所述類似之方法製備。MS(ESI) m/z 589.1(M+1)。
148-G. (±)-4-[1-(5-環丙基-異噁唑-3-基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基]-5,6,7,8-四氫-吡啶并[3,4- d ]嘧啶-6-甲酸甲基醯胺
向4-[1-(5-環丙基-異噁唑-3-基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基]-5,8-二氫-6H -吡啶并[3,4-d ]嘧啶-6,7-二甲酸7-第三丁酯6-乙酯(110mg，0.196mmol)於THF/EtOH/H2 O(3:1:1mL)中之溶液中，添加LiOH(0.016g，0.392mmol)且攪拌反應物直至起始物質耗盡為止。此時用1N HCl(2mL)中止反應且用EtOAc萃取。乾燥且蒸發後，在0℃下將粗產物溶解於DCM(3mL)中，添加乙二醯氯(0.026mL，0.294mmol)及DMF(2滴)。此時，添加甲胺(THF中2M，0.49mL，0.981mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。用水處理且用EtOAc萃取後，將粗產物溶解於DCM(2mL)中，且添加TFA(1mL)。在真空中移除溶劑且用NH4 OH鹼化後，使用FCC用DCM:MeOH:NH4 OH 100:0:0至90:8:2溶離分離產物。MS(ESI)m/z 474.1(M+1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 11.21(s,1H) 8.43(s,1H) 8.21-8.33(m,1H) 8.15(d,J =3.79Hz,1H) 7.94(d,J =5.81Hz,1H) 7.44(d,J =2.27Hz,1H) 7.12(d,J =9.09Hz,1H) 6.75(d,J =3.03 Hz,1H) 6.65(s,1H) 3.91-4.15(m,2H) 3.61(br. s,1H) 2.83-2.95(m,2H) 2.66(d,J =4.80Hz,3H) 2.12-2.24(m,1H) 1.03-1.17(m,2H) 0.94(dd,J =4.80,2.53Hz,2H)。
實例149149-A. (4-(1 H - 吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲醇
向(4-氯吡啶-2-基)甲醇(384mg，2.67mmol)於DMF(12mL)中之溶液中，添加1H -吲哚-5-醇(534mg，4.01mmol)及碳酸銫(1307mg，4.01mmol)。密封反應物且經由微波輻射加熱至160℃歷時30分鐘。接著使反應混合物冷卻至室溫且用鹽水及DCM稀釋。分離所得各層且再用DCM萃取水層3次。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由FCC(0%-100% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI) m/z 241.2(M+1)。
149-B. (4-(1 H -吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯
向(4-(1H -吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲醇(2g，8.32mmol)於THF(40mL)中之溶液中，添加三乙胺(3.48ml，24.97mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加甲烷磺醯氯(0.973mL，12.49mmol)。在0℃下攪拌反應物45分鐘，此時，將反應物置放於室溫下且添加40%甲胺水溶液(7.21mL，83mmol)。攪拌反應物30分鐘且接著用鹽水稀釋。用乙酸乙酯萃取所得混合物2次。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著將所得殘餘物溶解於DCM(50mL)中，且添加二碳酸二第三丁酯(2.0g，9.15mmol)。在室溫下攪拌反應物約30分鐘，此時，將其用飽和NaHCO3 水溶液稀釋。用DCM萃取所得混合物2次。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由FCC(0%-100% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI) m/z 354.3(M+1)。
149-C. (4-(1-(5-環丙基-1-甲基-1 H -吡唑-3-基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯
向(4-(1H -吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(115mg，0.325mmol)於DMF(5ml)中之溶液中，添加5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(126mg，0.488mmol)，如實例5-N 中所述製備。將所得混合物置放於0℃下，且添加氫化鈉(於油中之60%分散液，39.0mg，0.98mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘，此時用飽和NH4 Cl水溶液中止反應。用鹽水及DCM稀釋所得混合物。分離所得各層且用DCM萃取水層2次。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由FCC(0%-100% EtOAc/庚烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI) m/z 517.6(M+1)。
149-D. N -(5-環丙基-1-甲基-1 H -吡唑-3-基)-5-(2-((甲基胺基)甲基)吡啶-4-基氧基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
向(4-(1-(5-環丙基-1-甲基-1H -吡唑-3-基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)吡啶-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.124g，0.240mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加TFA(2ml，0.240mmol)。攪拌反應物約30分鐘且接著在真空中濃縮至接近乾燥。將殘餘物溶解於DCM中，用水稀釋且經由添加飽和NaHCO3 水溶液中和。接著分離所得各層且用DCM萃取水層2次。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由FCC(0%-15% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI) m/z 417.2(M+1)。1 HNMR(400MHz,DMSO-d6 )δppm 0.64-0.70(m,2H) 0.96-1.02(m,2H) 1.87-1.96(m,1H) 2.27(s,3H) 3.71(s,2H) 3.80(s,3H) 6.16(d,J=0.51Hz,1H) 6.73(dd,J=3.79,0.51Hz,1H) 6.80(dd,J=5.56,2.53Hz,1H) 6.93(d,J=2.02Hz,1H) 7.09(dd,J=8.97,2.40Hz,1H) 7.42(d,J=2.27Hz,1H) 8.17(d,J=3.54Hz,1H) 8.33(d,J=8.84Hz,1H) 8.36(d,J=5.81Hz,1H)。
以類似方法製備下列化合物。
實例150150-A.乙酸(4-(1 H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲酯
向奈米鋅金屬粉末(Strem Chemicals；平均粒度：75nm-125nm)(1.34g，20.52mmol)於DMF(8ml)中之懸浮液中添加1,2-二溴乙烷(0.19mL，2.2mmol)。將異質混合物加熱至60℃，且接著攪拌10分鐘。使混合物冷卻至室溫且饋入氯三甲基矽烷(0.24mL，1.8mmol)。接著在室溫水浴槽中音波處理反應容器30分鐘。接著將懸浮液靜置約30分鐘以使固體沈降且接著經由注射器移除上清液。接著添加DMF(8ml)，繼而添加乙酸溴甲酯(1.00mL，10.3mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物2小時。接著將懸浮液靜置1小時以使固體沈降。接著將5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚(450mg，1.83mmol，如實例73-A 中所述製備)饋入另一單獨燒瓶中，接著添加DMF(3mL)至5-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-1H -吲哚中，繼而添加Pd(dppf)Cl2 ‧CH2 Cl2 (230mg，0.28mmol)。向此溶液中，經由注射器添加一部分來自含有有機鋅酸鹽之燒瓶的上清液(6mL)。在50℃下加熱反應物16小時，接著冷卻至室溫且用DCM及飽和NH4 Cl水溶液稀釋。分離各層且再用DCM萃取水層2次。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由FCC(0%-60% EtOAc/DCM)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI) m/z 284.0(M+1)。
150-B. (4-(1 H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲醇
在0℃下，向乙酸(4-(1H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲酯(0.51g，1.8mmol)於MeOH(18mL)中之溶液中，添加固體K2 CO3 (0.6g，4.5mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘，且接著使其升溫至室溫且再攪拌30分鐘。接著用DCM及水稀釋反應混合物，且分離各層。再用DCM萃取水層2次。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI) m/z 242.1(M+1)。
150-C. (4-(1 H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(4-(1H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲醇(0.47g，1.95mmol)及三乙胺(0.815ml，5.84mmol)於THF中之溶液中，添加甲烷磺醯氯(0.228mL，2.92mmol)。在0℃下攪拌反應物45分鐘，此時添加40%甲胺之水溶液(3.37ml，39.0mmol)。將反應物置放於室溫下且攪拌30分鐘。接著用鹽水及乙酸乙酯稀釋反應物。分離各層且再用乙酸乙酯萃取水層2次。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。接著用DCM(15mL)稀釋所得殘餘物，向所得溶液中添加二碳酸二第三丁酯(0.42g，1.9mmol)。在室溫下攪拌反應物約30分鐘，此時，將其用飽和NaHCO3 水溶液稀釋。用DCM萃取所得混合物2次。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由FCC(30%-80% EtOAc(2.5% EtOH)/庚烷)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI) m/z 355.2(M+1)。
1 50-D. (4-(1-(5-環丙基-1-乙基-1 H -吡唑-3-基胺甲醯基)-1 H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯
向(4-(1H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(35mg，0.099mmol)於THF(2ml)中之溶液中，添加5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(29.5mg，0.109mmol，其如實例5-S 中所述製備)。將混合物置放於0℃下，且接著添加NaH(於油中之60%分散液，11.85mg，0.296mmol)且接著攪拌反應物30分鐘。接著用10% AcOH/MeOH(0.3mL)中止反應，且進一步用DCM及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。接著分離所得各層且再用DCM萃取水層2次。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由FCC(10%-100% EtOAc(2.5% EtOH)/DCM)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI) m/z 532.3(M+1)。
150-E. N -(5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(2-((甲基胺基)甲基)嘧啶-4-基氧基)-1 H -吲哚-1-甲醯胺
在0℃下，向(4-(1-(5-環丙基-1-乙基-1H -吡唑-3-基胺甲醯基)-1H -吲哚-5-基氧基)嘧啶-2-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(33mg，0.062mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加TFA(0.7mL，9.1mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘且接著再於室溫下置放20分鐘。接著在真空中將反應混合物濃縮至接近乾燥，且接著用DCM及水稀釋。藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中和混合物且分離所得各層。再用DCM萃取水層2次。合併有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經由FCC(0%-20% MeOH/DCM)純化所得殘餘物，得到標題化合物。MS(ESI) m/z 432.2(M+1)。(DMSO-d6 )δppm 0.62-0.71(m,2H) 0.93-1.02(m,2H) 1.37(t,J =7.20Hz,3H) 1.86-1.99(m,1H) 2.30(s,3H) 3.71(s,2H) 4.15(q,J =7.24Hz,2H) 6.16(s,1H) 6.71(d,J =4.29Hz,1H) 6.87(d,J =5.56Hz,1H) 7.12(dd,J =9.09,2.27Hz,1H) 7.46(d,J =2.27Hz,1H) 8.17(d,J =3.79Hz,1H) 8.31(d,J =9.09Hz,1H) 8.61(d,J =5.56Hz,1H) 10.64(s,1H)。
實例151：Ba/F3-Tel-KDR細胞活力抑制檢定
此檢定為基於細胞之檢定，其使用商業上稱作CellTiter-GloTM 之螢光素酶生物發光檢定來量測化合物介導之對Ba/F3細胞增殖及活力的抑制。在此狀況下，使用經特異性改良之細胞株Ba/F3-Tel-KDR。此等細胞經工程改造，使得經由KDR之酪胺酸激酶域之完整信號傳導對於其存活係關鍵的。抑制KDR信號傳導會導致細胞死亡，可使用細胞活力檢定定量該細胞死亡。此檢定為均質生物發光檢定，其藉由產生與細胞中所存在之ATP量成正比之發光信號來快速、簡單且靈敏地測定培養物中活細胞之數目。經48小時時段，一起培育KDR抑制劑化合物稀釋液與Ba/F3-Tel-KDR細胞且用適合照度計量測所得細胞活力。
對Ba/F3-Tel-KDR細胞進行此檢定。在37℃(5% CO2 )下，在含有RPMI-1640、10%胎牛血清、2mM格拉美斯(Glutamax)、100單位/毫升青黴素/鏈黴素及0.8mg/ml G418之培養基中培養細胞。在實驗前一天更換培養基。第1天，將細胞以每孔5000個細胞(於25μl培養基中)塗鋪於白色實心底384孔板中。如下製成10點劑量反應曲線：首先在100% DMSO中，自10mM開始，將化合物連續稀釋3倍。接著在培養基中，將化合物進一步稀釋166.67倍。將5μl經稀釋之化合物及25μl培養基添加至細胞板中。化合物之最終濃度為10μM、3.33μM、1.11μM、0.37μM、0.123μM、0.041μM、0.0137μM、0.0046μM、0.0015μM及0.0005μM。DMSO之最終濃度為0.1%。無細胞或存在細胞加0.1% DMSO之孔用作對照。第3天，首先將凍乾之CellTiter-Glo緩衝液及受質以及細胞板平衡至室溫。在緩衝液中復原受質，且將30μl復原之受質添加至各孔中。在室溫下培育10分鐘後，在照度計中讀取各板。以10點劑量反應測試化合物且各濃度在指定板上一式三份進行檢定。各板一式兩份進行檢定。使用Excel及Prism軟體進行數據分析且產生IC50 。

Claims (34)

  1. 一種式III化合物或其藥理上可接受之鹽， R1 為氫或C1 -C6 烷基；R3 為氫或C1 -C6 烷基；R5 為氫或鹵素；R7 為氫或C1 -C6 烷基；X為O或S；R8 係選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；R9 係選自由以下組成之群：(CR11 R12 )n NR13 R14 、(CR11 R12 )n 雜環、(CR11 R12 )n OR15 、(CR11 R12 )n C(O)ER13 及(CR11 R12 )n S(O)m R17 ；Ar2 為苯基、萘基、5或6員單環雜芳基，其中各雜芳基具有1、2或3個選自N、O或S之環雜原子，且其中該苯基、萘基或雜芳基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、羥基、CO2 C1 -C6 烷基、苯基及C3 -C7 環烷基組成之群的基團取代；m為0、1或2；n為1、2或3； E為O或NR18 ；R11 、R12 及R18 相同或不同，且在每次出現時係獨立地選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；且R13 、R14 、R15 、R16 及R17 在每次出現時係獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及雜環組成之群，其各自經0、1或2個獨立地選自羥基、胺基、及單C1 -C6 烷基胺基及二C1 -C6 烷基胺基之基團取代。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理上可接受之鹽，其具有式V， R9 係選自由CH2 NR13 R14 、CH2 OR15 、CH2 C(O)ER13 及(CH2 )n S(O)m N(R18 )2 、CH2 S(O)2 R17 組成之群；E不存在，或為O或NR18 ；R18 為氫、甲基或乙基；且R13 、R14 、R15 、R16 及R17 在每次出現時係獨立地選自由氫、C1 -C4 烷基及羥基C1 -C4 烷基組成之群。
  3. 如請求項1之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中該R8 為氫；且R9 係選自由(CH2 )n NHR13 、(CR11 R12 )n 雜環、 (CR11 R12 )n OR15 、(CH2 )n S(O)m R17 及(CH2 )n S(O)m N(R18 )2 組成之群；n為1或2；R13 為氫、C1 -C4 烷基、羥基C1 -C4 烷基或C3 -C6 環烷基；R15 為氫或C1 -C4 烷基；R17 為C1 -C4 烷基；且R18 在每次出現時係獨立地選自由氫、甲基或乙基組成之群。
  4. 如請求項1之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R1 為氫、甲基或乙基；R3 為氫；R5 為氫、氟或氯；X為O或S；R8 係選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；R9 係選自由CH2 NR13 R14 、CH2 雜環、CH2 OR15 、CH2 C(O)ER13 及CH2 S(O)2 R17 組成之群；或Ar2 為苯基、5員單環雜芳基，其中各雜芳基具有1個環氮及0或1個另外選自N、O或S之環雜原子，且其中該苯基或雜芳基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、羥基、CO2 C1 -C6 烷基、苯基及C3 -C7 環烷基組成之群的基團取代；m為0、1或2；E為O或NR18 ；R18 係選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；且 R13 、R14 、R15 、R16 及R17 在每次出現時係獨立地選自由氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基及雜環組成之群，其各自經0、1或2個獨立地選自羥基、胺基、及單C1 -C6 烷基胺基及二C1 -C6 烷基胺基之基團取代。
  5. 如請求項1之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中Ar2 為苯基，其未經取代或經1或2個獨立地選自鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基及C1 -C4 鹵烷氧基之基團取代。
  6. 如請求項1之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中Ar2 為具有1個環氮原子及0或1個另外選自N及O之環雜原子的5員雜芳基，且其中該雜芳基係未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、鹵素、胺基、胺基C1 -C4 烷基、單C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷基及二C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷基、單C1 -C4 烷基胺基及二C1 -C4 烷基胺基、羥基、CO2 C1 -C4 烷基、苯基C0 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基C0 -C2 烷基、胺基磺醯基、及單C1 -C4 烷基胺基磺醯基及二C1 -C4 烷基胺基磺醯基。
  7. 如請求項1之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中Ar2 為下式之基團， 其中R22 係選自C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基C1 - C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基C1 -C4 烷基、苯基、5及6員雜環；其中該雜環係含有至少1個選自O、S及N之雜原子且係經0、1或2個獨立地選自由C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵素、羥基、胺基及單及二C1 -C6 烷基胺基組成之群的基團取代的4員、5員、6員或7員單環；且Z為O、NH或N(C1 -C4 烷基)。
  8. 如請求項7之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R22 係選自異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、1-甲基-環丙基、1-三氟甲基-環丙基、1-乙基-環丙基、1-甲基環丁基、1-乙基環丁基、羥基-第三丁基及三氟甲基；且Z為O。
  9. 如請求項1之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R7 為氫。
  10. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1之化合物或其藥理上可接受之鹽及至少一種藥理上可接受之載劑。
  11. 如請求項1之化合物或其藥理上可接受之鹽：
  12. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項11之化合物或其藥理上可接受之鹽及至少一種藥理上可接受之載 劑。
  13. 如請求項1之化合物或其藥理上可接受之鹽，其具有下式：
  14. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項13之化合物或其藥理上可接受之鹽及至少一種藥理上可接受之載劑。
  15. 一種醫藥組合，其包含治療有效量之如請求項13之化合物或其藥理上可接受之鹽及一或多種其他治療活性劑。
  16. 一種如請求項13之化合物或其藥理上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療抑制VEGF-R之活性，其中該用途包含給予受試者治療有效量之如請求項13之化合物或其藥理上可接受之鹽。
  17. 一種如請求項13之化合物或其藥理上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，其係用於治療個體體內由VEGF-R介導之疾病或病症，其中該用途包含給予受試者治療有效量之如請求項13之化合物或其藥理上可接受之鹽，且該疾病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、糖尿病性視網膜病、網膜色素變性、囊樣黃斑部水腫及地圖狀萎縮。
  18. 一種式III化合物或其藥理上可接受之鹽， R1 為氫或C1 -C6 烷基；R3 為氫或C1 -C6 烷基；R5 為氫或鹵素；R7 為氫或C1 -C6 烷基；X為O或S；R8 及R9 與該等其所連接之原子組合形成具有1或2個選自N、O或S之環雜原子的飽和4至7員雜環，該雜環係經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、羥基C1 -C6 烷基、胺基C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基C1 -C4 烷基、雜環C1 -C4 烷基、C1 -C6 烷醯基、單C1 -C6 烷基胺基羰基及二C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 烷氧基羰基及C1 -C6 烷基磺醯基；Ar2 為苯基、萘基、5或6員單環雜芳基，其中各雜芳基具有1、2或3個選自N、O或S之環雜原子，且其中該苯基、萘基或雜芳基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、羥基、CO2 C1 -C6 烷基、苯基及C3 -C7 環烷基組成之群的基團取代；m為0、1或2； n為1、2或3。
  19. 如請求項18之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R8 與R9 組合形成具有1個環氮原子之飽和5或6員雜環，該雜環係經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基C1 -C4 烷基、胺基C1 -C4 烷基、雜環C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷醯基、單C1 -C4 烷基胺基羰基及二C1 -C4 烷基胺基羰基、單C1 -C4 烷基胺基羰基C1 -C4 烷基及二C1 -C4 烷基胺基羰基C1 -C4 烷基、胺基羰基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基羰基及C1 -C4 烷基磺醯基。
  20. 如請求項18之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R8 與R9 組合形成具有1個處於嘧啶環之β位之環氮原子的飽和5或6員雜環，該雜環係經0、1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基C1 -C4 烷基、胺基C1 -C4 烷基、雜環C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷醯基、單C1 -C4 烷基胺基羰基及二C1 -C4 烷基胺基羰基、單C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷醯基及二C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷醯基、單C1 -C4 烷基胺基羰基C1 -C4 烷基及二C1 -C4 烷基胺基羰基C1 -C4 烷基、胺基羰基C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基羰基及C1 -C4 烷基磺醯基。
  21. 如請求項20之化合物或其藥理上可接受之鹽，其具有式IV， 其中p為0或1；且R19 、R20 及R21 係獨立地選自由氫、C1 -C4 烷基、羥基C1 -C4 烷基、NH2 C(O)CH2 及NHMeC(O)CH2 組成之群。
  22. 如請求項20之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中代號R19 、R20 或R21 中之兩者為氫且其他係選自由氫、甲基、乙基或羥基乙基組成之群。
  23. 如請求項18之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R1 為氫、甲基或乙基；R3 為氫；R5 為氫、氟或氯；X為O或S；R8 與R9 組合形成具有1個環氮原子之飽和4至7員雜環，該雜環係經0、1或2個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵素、C1 -C6 烷醯基及C1 -C6 烷基磺醯基組成之群的基團取代；Ar2 為苯基、5員單環雜芳基，其中各雜芳基具有1個環氮及0或1個另外選自N、O或S之環雜原子，且其中該苯 基或雜芳基係未經取代或經1、2或3個獨立地選自由C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、鹵基、羥基、CO2 C1 -C6 烷基、苯基及C3 -C7 環烷基組成之群的基團取代；m為0、1或2。
  24. 如請求項18之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中Ar2 為苯基，其未經取代或經1或2個獨立地選自鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷基及C1 -C4 鹵烷氧基之基團取代。
  25. 如請求項18之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中Ar2 為具有1個環氮原子及0或1個另外選自N及O之環雜原子的5員雜芳基，且其中該雜芳基係未經取代或經1或2個獨立地選自由以下組成之群的基團取代：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、鹵素、胺基、胺基C1 -C4 烷基、單C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷基及二C1 -C4 烷基胺基C1 -C4 烷基、單C1 -C4 烷基胺基及二C1 -C4 烷基胺基、羥基、CO2 C1 -C4 烷基、苯基C0 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基C0 -C2 烷基、胺基磺醯基、及單C1 -C4 烷基胺基磺醯基及二C1 -C4 烷基胺基磺醯基。
  26. 如請求項18之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中Ar2 為下式之基團， 其中R22 係選自C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基C1 - C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、羥基C1 -C4 烷基、苯基、5及6員雜環；其中該雜環係含有至少1個選自O、S及N之雜原子且係經0、1或2個獨立地選自由C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、鹵素、羥基、胺基及單及二C1 -C6 烷基胺基組成之群的基團取代的4員、5員、6員或7員單環；且Z為O、NH或N(C1 -C4 烷基)。
  27. 如請求項26之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R22 係選自異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、1-甲基-環丙基、1-三氟甲基-環丙基、1-乙基-環丙基、1-甲基環丁基、1-乙基環丁基、羥基-第三丁基及三氟甲基；且Z為O。
  28. 如請求項18之化合物或其藥理上可接受之鹽，其中R7 為氫。
  29. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項18之化合物或其藥理上可接受之鹽及至少一種藥理上可接受之載劑。
  30. 如請求項18之化合物或其藥理上可接受之鹽，其具有下式選自於：
  31. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項30之化合物或其藥理上可接受之鹽及至少一種藥理上可接受之載劑。
  32. 一種醫藥組合，其包含治療有效量之如請求項30之化合物或其藥理上可接受之鹽及一或多種其他治療活性劑。
  33. 一種如請求項30之化合物或其藥理上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療抑制VEGF-R之活性，其中該用途包含給予受試者治療有效量之如請求項30之化合物或其藥理上可接受之鹽。
  34. 一種如請求項30之化合物或其藥理上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，其係用於治療個體體內由VEGF-R介導之疾病或病症，其中該用途包含給予受試者治療有效量之如請求項30之化合物或其藥理上可接受之鹽，且該疾 病或病症係選自年齡相關之黃斑變性、糖尿病性視網膜病、網膜色素變性、囊樣黃斑部水腫及地圖狀萎縮。
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