JP2017206437A - 4−アミノピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)阻害作用を有する新たな化合物及びそれらを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】次式(I)で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。[Aは、C6−10アリーレン基;Jは、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基等;R1、R2、R3は、水素原子等;R4は、C1−6アルキル基;R5は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基等;R6、R7、R8、R9、及びR10は、水素原子等;置換基群Lは、C1−6アルキル基等からなる群を表す]【選択図】なし
Description
本発明は、FGFR阻害作用を有する4−アミノピリジン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩ならびにその医薬用途に関する。
本明細書において引用する文献は、その内容が参照として本明細書に取り込まれる。
FGF(線維芽細胞成長因子:fibroblast growth factor)は、細胞増殖、細胞遊走、細胞浸潤、細胞生存、分化誘導、創傷治癒、血管新生、など多彩な生理機能を制御する成長因子として知られている。
FGFは受容体チロシンキナーゼであるFGF受容体(FGFR:FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)を介して、さまざまな生理機能を制御している。FGFRは細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインの3種類から構成されている。FGFがFGFR細胞外ドメインと結合することで、受容体の二量体が形成される。その後、細胞内チロシンキナーゼが活性化された後、主にMAPK(mitogen-activated protein kinase)/ERK(extracellularsignal-regulated kinase)経路やPI3K(phosphatidylinositol3-kinase)/Akt経路を介して細胞内シグナルが伝達される。
FGFは受容体チロシンキナーゼであるFGF受容体(FGFR:FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)を介して、さまざまな生理機能を制御している。FGFRは細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインの3種類から構成されている。FGFがFGFR細胞外ドメインと結合することで、受容体の二量体が形成される。その後、細胞内チロシンキナーゼが活性化された後、主にMAPK(mitogen-activated protein kinase)/ERK(extracellularsignal-regulated kinase)経路やPI3K(phosphatidylinositol3-kinase)/Akt経路を介して細胞内シグナルが伝達される。
一方、FGF産生亢進、FGFR遺伝子増幅、FGFR過剰発現、FGFR融合蛋白形成、FGFR変異などに伴ってFGF/FGFRシグナル異常が誘発される結果、乳癌、膀胱癌、EMS(8p11 myeloproliferative syndrome)、胃癌、子宮内膜癌、前立腺癌等、さまざまな癌が引き起こされることが報告されている(非特許文献1)。さらに、FGF/FGFRシグナル異常を伴うがんとして、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巣癌、肉腫、大腸癌、メラノーマ、膠芽細胞腫、星状細胞腫、または頭頸部癌(非特許文献2、3)、甲状腺癌(非特許文献4)、膵臓癌(非特許文献5、6)、肝臓癌(非特許文献7)、皮膚癌(非特許文献8)、腎癌(非特許文献9)、肺扁平上皮癌(非特許文献10、11、12)などが報告されている。
また、内皮細胞において、FGF/FGFRシグナルは、VEGF(vascular endothelial growth factor)/KDR(kinase-insertdomain-containing receptor)シグナルと並んで主要な血管新生シグナルでもあり、また癌間質細胞(繊維芽細胞)と癌細胞との相互作用にも関与が報告されている(非特許文献1)。
したがって、FGF/FGFRシグナルを標的とするFGFR阻害剤は、FGF/FGFRシグナル異常を伴う癌において、そのシグナル異常に対する抑制作用や血管新生シグナルの抑制作用などに基づく抗腫瘍剤として期待されている。最近になって、他のシグナルの交絡的影響(Confronting effect)を受け難いと考えられる選択的FGFR阻害剤、例えば、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている、FGFR1、FGFR2およびFGFR3の選択的FGFR阻害剤が報告されている(非特許文献13、14、特許文献1、2)。特許文献3には、ピリミジン誘導体が開示されているが、FGF/FGFRシグナルのシグナル異常に対する抑制作用は開示されていない。特許文献4には、VEGFおよびFGFにより誘導される血管新生を抑制するピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が開示されている。しかしながら、これらの文献には本発明に係る化合物は開示されていない。
したがって、FGF/FGFRシグナルを標的とするFGFR阻害剤は、FGF/FGFRシグナル異常を伴う癌において、そのシグナル異常に対する抑制作用や血管新生シグナルの抑制作用などに基づく抗腫瘍剤として期待されている。最近になって、他のシグナルの交絡的影響(Confronting effect)を受け難いと考えられる選択的FGFR阻害剤、例えば、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている、FGFR1、FGFR2およびFGFR3の選択的FGFR阻害剤が報告されている(非特許文献13、14、特許文献1、2)。特許文献3には、ピリミジン誘導体が開示されているが、FGF/FGFRシグナルのシグナル異常に対する抑制作用は開示されていない。特許文献4には、VEGFおよびFGFにより誘導される血管新生を抑制するピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が開示されている。しかしながら、これらの文献には本発明に係る化合物は開示されていない。
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本発明の課題は、これらの状況下、FGFR阻害作用を有する新たな化合物またはその薬剤学的に許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式(I)で表される、新規な4−アミノピリジン誘導体(以下、本発明化合物(I)という。)を合成することに成功し、これらの化合物が、FGF/FGFRシグナルを抑制する作用、さらにはVEGF/KDRシグナルに対してFGF/FGFRシグナル選択的抑制作用を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の[1]〜[23]を提供する。
[1]
式(I)で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
式中、
Aは、単結合、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基、または置換基を有していてもよいC3−5ヘテロアリーレン基を表し;
Jは、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルコキシ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−8シクロアルキルC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−8シクロアルキルC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C3−8シクロアルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式オキシ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C2−6アルケニル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C2−6アルキニル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC2−6アルケニル基、または置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC2−6アルキニル基を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R4は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を表し;
R5は、水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシC1−6アシル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基を表し;
R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
置換基群Lは、ハロゲン原子、水酸基、1〜5個のハロゲン原子もしくは1〜2個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アシル基、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基、およびシアノ基からなる群を表す;
ただし、Aが、単結合または置換基を有していてもよい二価のC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基である場合、R1およびR5のうち少なくとも一方は、水素原子でなく、Aが、単結合であり、かつR5がメチル基である場合、R1は水素原子でない、
[2]
式(II)で表される、[1]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
式中、
nは、0〜2を表し;
Aは、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基、または置換基を有していてもよいC3−5ヘテロアリーレン基を表し;
Gは、単結合、エテニレン基、エチニレン基、または酸素原子を表し;
Zは、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルアミノ基、または−E(R11)(R12)(R13)を表し;
Eは、C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R4は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R5は、水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシC1−6アシル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基を表し;
R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R11は、水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R12は、水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R13は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アシル基、1〜5個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、1〜2個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式基、またはモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基を表し;
R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基を表し、R14およびR15がそれぞれC1−6アルキル基である場合、R14およびR15が結合する炭素原子と一緒になってC3−8シクロアルキル環を形成してもよい、
[3]
nが、0〜1であり、
Aが、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基または置換基を有していてもよいC3−5ヘテロアリーレン基であり、
Gが、単結合または酸素原子であり、
Zが、−E(R11)(R12)(R13)であり、
Eが、C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環であり、
R6、R7、R8、R9、およびR10が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である、[2]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[4]
R2が、水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基であり、
R3が、水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R7が、水素原子またはハロゲン原子である、[1]または[2]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[5]
R2、R3、R6、R7、R8、R9、およびR10が水素原子である[1]〜[3]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[6]
Aが、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基である、[4]または[5]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[7]
Aが、置換基を有していてもよいフェニレン基である、[6]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[8]
Aが、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいフェニレン基である、[7]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[9]
R5が、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、1個の水酸基で置換されてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、またはC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基である、[1]〜[8]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[10]
R5が、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基である、[9]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[11]
R1が、水素原子である、[10]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[12]
R1が、ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基であり、
R5が、水素原子またはメチル基である、[1]〜[8]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[13]
Eが、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環である、[2]〜[12]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[14]
Eが、ピペリジン環である、[13]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[15]
下記化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
5−((シクロプロピルメチル)(2−(4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)(2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
または6−クロロ−5−((2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
[16]
下記式で表される、5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
[17]
下記式で表される、5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)(2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
[18]
[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、医薬組成物、
[19]
[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療剤、
[20]
[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を投与して、胃癌を治療する方法、
[21]
[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療のためのFGFR阻害剤、
[22]
胃癌治療剤としての使用のための、[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[23]
胃癌治療剤の製造のための、[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
[1]
式(I)で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
式中、
Aは、単結合、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基、または置換基を有していてもよいC3−5ヘテロアリーレン基を表し;
Jは、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルコキシ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−8シクロアルキルC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−8シクロアルキルC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C3−8シクロアルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式オキシ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C2−6アルケニル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C2−6アルキニル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC2−6アルケニル基、または置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC2−6アルキニル基を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R4は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を表し;
R5は、水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシC1−6アシル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基を表し;
R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
置換基群Lは、ハロゲン原子、水酸基、1〜5個のハロゲン原子もしくは1〜2個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アシル基、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基、およびシアノ基からなる群を表す;
ただし、Aが、単結合または置換基を有していてもよい二価のC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基である場合、R1およびR5のうち少なくとも一方は、水素原子でなく、Aが、単結合であり、かつR5がメチル基である場合、R1は水素原子でない、
[2]
式(II)で表される、[1]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
式中、
nは、0〜2を表し;
Aは、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基、または置換基を有していてもよいC3−5ヘテロアリーレン基を表し;
Gは、単結合、エテニレン基、エチニレン基、または酸素原子を表し;
Zは、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルアミノ基、または−E(R11)(R12)(R13)を表し;
Eは、C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R4は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R5は、水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシC1−6アシル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基を表し;
R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R11は、水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R12は、水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R13は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アシル基、1〜5個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、1〜2個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式基、またはモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基を表し;
R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基を表し、R14およびR15がそれぞれC1−6アルキル基である場合、R14およびR15が結合する炭素原子と一緒になってC3−8シクロアルキル環を形成してもよい、
[3]
nが、0〜1であり、
Aが、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基または置換基を有していてもよいC3−5ヘテロアリーレン基であり、
Gが、単結合または酸素原子であり、
Zが、−E(R11)(R12)(R13)であり、
Eが、C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環であり、
R6、R7、R8、R9、およびR10が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である、[2]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[4]
R2が、水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基であり、
R3が、水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R7が、水素原子またはハロゲン原子である、[1]または[2]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[5]
R2、R3、R6、R7、R8、R9、およびR10が水素原子である[1]〜[3]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[6]
Aが、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基である、[4]または[5]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[7]
Aが、置換基を有していてもよいフェニレン基である、[6]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[8]
Aが、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいフェニレン基である、[7]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[9]
R5が、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、1個の水酸基で置換されてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、またはC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基である、[1]〜[8]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[10]
R5が、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基である、[9]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[11]
R1が、水素原子である、[10]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[12]
R1が、ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基であり、
R5が、水素原子またはメチル基である、[1]〜[8]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[13]
Eが、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環である、[2]〜[12]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[14]
Eが、ピペリジン環である、[13]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[15]
下記化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
5−((シクロプロピルメチル)(2−(4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)(2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
または6−クロロ−5−((2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
[16]
下記式で表される、5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
[17]
下記式で表される、5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)(2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
[18]
[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、医薬組成物、
[19]
[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療剤、
[20]
[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を投与して、胃癌を治療する方法、
[21]
[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療のためのFGFR阻害剤、
[22]
胃癌治療剤としての使用のための、[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[23]
胃癌治療剤の製造のための、[1]〜[17]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩は、後述する薬理試験例における活性データに示されているように、FGFR阻害作用を有する。したがって、本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩は、胃癌治療剤としての利用可能性を有している。
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。しかしながら、異性体、ラセミ体、異性体混合物のうち、あるものは、他のものよりも活性を示す可能性があると理解されている。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよく、本発明化合物には非晶質体も含まれ、そして、本発明化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。
本発明には、本発明化合物(I)の同位体標識された化合物またはその薬剤学的に許容される塩も含まれる。これは1つまたはそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量か質量数と異なった原子質量か質量数を有する原子で置き換えられていること以外、式(I)で表される化合物と同一である。本発明の化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素、臭素および塩素の同位元素であり、2H、3H、11C、13C、14C、18F、35S、123I、125I等が含まれる。
同位体標識化合物、例えば、3Hおよび/または14Cなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬および/または基質の組織分布アッセイに有用である。3Hと14Cはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素11Cおよび18FはPET(陽電子放射断層撮影)で有用と考えられており、同位元素125IはSPECT(単光子放出コンピュータ断層撮影)で有用と考えられており、脳イメージングで有用可能性がある。2Hなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の図式および/または実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
本発明化合物(I)は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明の化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、J.Mass Spectrum.Soc.Jpn. Vol.51,No.5 2003,p492−498またはWO2007/139149等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の(1)〜(5)からなる群に示される基が挙げられる。
(1)光親和性標識基(例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基、ニトロ基等)および化学親和性基(例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、オキシラン基等)等のタンパク質標識基、
(2)−S−S−、−O−Si−O−、単糖(グルコース基、ガラクトース基等)、二糖(ラクトース等)等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
(3)ビオチン、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
(4)125I、32P、3H、14Cなどの放射性標識基;フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、7−ニトロフラザニル、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等の蛍光標識基;ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基;ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
(5)ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基。
(1)光親和性標識基(例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基、ニトロ基等)および化学親和性基(例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、オキシラン基等)等のタンパク質標識基、
(2)−S−S−、−O−Si−O−、単糖(グルコース基、ガラクトース基等)、二糖(ラクトース等)等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
(3)ビオチン、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
(4)125I、32P、3H、14Cなどの放射性標識基;フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、7−ニトロフラザニル、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等の蛍光標識基;ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基;ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
(5)ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基。
上記の(1)〜(5)からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明の化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子を意味する。
本明細書において使用する「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基である、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、sec−ペンチル基、ネオペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基等が挙げられる。さらに具体的には例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等であり、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基である。
本明細書において使用する「C2−6アルキル基」とは、メチル基を除いた前記アルキル基を意味し、具体的には例えば、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等であり、好ましくは、エチル基である。
本明細書において使用する「C2−6アルケニル基」とは、二重結合を1または2個含んでいる、炭素数2〜6個の有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1,3−ペンタジエニル基、1,4−ヘキサジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
基である。
基である。
本明細書において使用する「C2−6アルキニル基」とは、三重結合を1または2個有する、炭素数2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、例えばエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、ブチニル基、1,3−ペンタンジイニル基、1,4−ヘキサジイニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「ヒドロキシC1−6アルキル基」とは、上記C1−6アルキル基の任意の1個の水素原子が水酸基で置換された基を意味する。水酸基で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−2,2−ジメチルエチル基等である。好ましくは、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−2,2−ジメチルエチル基、3−ヒドロキシ−3−メチルプロピル基、3−ヒドロキシ−3,3−ジメチルプロピル基、4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブチル基等である。
本明細書において使用する「C1−6アルコキシ基」とは、前記定義の「C1−6アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、1,1−ジメチルプロポキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、n−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、1−エチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,2,2−トリメチルプロポキシ基、1−エチル−1−メチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基等が挙げられ、さらに具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基である。
本明細書中において使用する「C1−6アルコキシC1−6アルキル基」とは、前記定義の「C1−6アルキル基」中の任意の1個の水素原子が前記定義の「C1−6アルコキシ基」で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、n−プロポキシメチル基、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基、2−n−プロポキシエチル基、2−イソプロポキシエチル基、2−メトキシ−2,2−ジメチルエチル基、3−メトキシプロピル基、3−エトキシプロピル基、3−メトキシ−3,3−ジメチルプロピル基、3−メトキシブチル基、4−メトキシブチル基、3−エトキシブチル基、4−エトキシブチル基、5−メトキシペンチル基等が挙げられる。好ましくは、2−メトキシエチル基、2−エトキシエチル基である。
本明細書中において使用する「C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基」とは、前記定義の「C1−6アルコキシ基」中の任意の1個の水素原子が前記定義の「C1−6アルコキシ基」で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。具体的には例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、n−プロポキシメトキシ基、2−メトキシエトキシ基、2−エトキシエトキシ基、3−メトキシプロポキシ基等が挙げられる。好ましくは、2−メトキシエトキシ基、2−エトキシエトキシ基、3−メトキシプロポキシ基である。
本明細書において使用する「C3−8シクロアルキル基」とは、炭素数3〜8の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素化合物から任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基等である。
本明細書において使用する「C1−6アシル基」とは、炭素数1〜6の脂肪族カルボン酸のカルボキシル基からOH基を除いた原子団からなる基を意味し、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「C1−6アルコキシC1−6アシル基」とは、前記C1−6アシル基の任意の1個の水素原子が前記C1−6アルコキシ基で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
本明細書において使用する「C1−6アシルC1−6アルキル基」とは、前記C1−6アルキル基の任意の1個の水素原子が前記C1−6アシル基で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
本明細書において使用する「モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基」とは、モノ−C1−6アルキルアミノ基またはジ−C1−6アルキルアミノ基を意味し、アミノ基中の1または2個の水素原子が前記定義の「C1−6アルキル基」で置換された基を意味し、具体的には例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、n−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、sec−ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、1−メチルブチルアミノ基、2−メチルブチルアミノ基、1,1−ジメチルプロピルアミノ基、1,2−ジメチルプロピルアミノ基、n−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、1−メチルペンチルアミノ基、2−メチルペンチルアミノ基、3−メチルペンチルアミノ基、1,1−ジメチルブチルアミノ基、1,2−ジメチルブチルアミノ基、2,2−ジメチルブチルアミノ基、1,3−ジメチルブチルアミノ基、2,3−ジメチルブチルアミノ基、3,3−ジメチルブチルアミノ基、1−エチルブチルアミノ基、2−エチルブチルアミノ基、1,1,2−トリメチルプロピルアミノ基、1,2,2−トリメチルプロピルアミノ基、1−エチル−1−メチルプロピルアミノ基、1−エチル−2−メチルプロピルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基、N,N−ジエチルアミノ基、N,N−ジ−n−プロピルアミノ基、N,N−ジ−イソプロピルアミノ基、N,N−ジ−n−ブチルアミノ基、N,N−ジ−イソブチルアミノ基、N,N−ジ−sec−ブチルアミノ基、N,N−ジ−tert−ブチルアミノ基、N−エチル−N−メチルアミノ基、N−n−プロピル−N−メチルアミノ基、N−イソプロピル−N−メチルアミノ基、N−n−ブチル−N−メチルアミノ基、N−イソブチル−N−メチルアミノ基、N−sec−ブチル−N−メチルアミノ基、N−tert−ブチル−N−メチルアミノ基等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、N,N−ジメチルアミノ基等である。
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基」とは、前記C1−6アルキル基の任意の1個の水素原子が前記モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基で置換された基を意味する。モノ−C1−6アルキルアミノ基で置換される位置は特に限定されない。
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC2−6アルケニル基」とは、前記C2−6アルケニル基の任意の1個の水素原子が前記モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC2−6アルキニル基」とは、前記C2−6アルキニル基の任意の1個の水素原子が前記モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基」とは、前記モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基の末端にカルボニル基が結合した基を意味する。
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基」とは、前記C1−6アルキル基の任意の1個の水素原子が前記モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基が置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル基」とは、前記C1−6アルキル基の任意の1個の水素原子が、前記モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基の末端に酸素原子が結合した基と置換された基を意味し、それらの置換される位置は制限されない。
本明細書において使用する「C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基」とは、環を構成する炭素原子の数が3〜10であり、環を構成する原子中に1〜2個の窒素原子を含有し、さらに1〜2個の酸素原子または硫黄原子を含有していてもよい1価の非芳香族ヘテロ環式基を意味し、複環系の架橋環であってもよい。具体的には例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、7−アザビシクロ[2,2,1]ヘプチル基、2,5−ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプチル基、8−アザビシクロ[3,2,1]オクチル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「C3−10非芳香族ヘテロ環式基」とは、環を構成する炭素原子の数が3〜10であり、環を構成する原子中に1〜2個の窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含有し、環中にカルボニル基を1〜3個含んでいてもよい1価の非芳香族環式基を意味し、具体的には例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「C1−6アルキレン基」とは、前記「C1−6アルキル基」から任意の水素原子をさらに1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、例えばメチレン基、1,2−エチレン基、1,1−エチレン基、1,3−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
本明細書において使用する「C3−8シクロアルキレン基」とは、前記「C3−8シクロアルキル基」から、さらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基、シクロオクチレン基等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピレン基等である。
本明細書において使用する「二価のC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基」とは、前記「C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基」から、さらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、例えばアゼチジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン等である。
本明細書において使用する「C6−10アリーレン基」とは、炭素数6〜10の芳香族炭化水素中の任意の2個の水素原子を除いて誘導される二価の基をいい、具体的には例えば、フェニレン基、ナフチレン基、インデニレン基、アズレニレン基、ヘプタレニレン基等が挙げられ、好ましくはフェニレン基である。
本明細書において使用する「C3−5ヘテロアリーレン基」とは、環を構成する炭素原子の数が3〜5であり、環を構成する原子中に1〜2個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族化合物中の任意の2個の水素原子を除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、フリレン基、チエニレン基、ピロリレン基、イミダゾリレン基、チアゾリレン基、ピラゾリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、イソチアゾリレン基、フラザニレン基、ピリジレン基、ピラジニレン基、ピリダジニレン基、ピリミジニレン基等が挙げられ、好ましくは、ピリジレン基、ピラゾリレン基、チエニレン基である。
本明細書において使用する「C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基」とは、前記C1−6アルキル基の任意の1個の水素原子が前記C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
本明細書において使用する「C3−10非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基」とは、前記C1−6アルキル基の任意の1個の水素原子が前記C3−10非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味し、その置換される位置は制限されない。
本明細書において使用する「C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルコキシ基」とは、前記C1−6アルコキシ基の任意の1個の水素原子が前記C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
本明細書において使用する「C3−10非芳香族ヘテロ環式C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基」とは、前記C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基の任意の1個の水素原子が前記C3−10非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。C3−10非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
本明細書において使用する「C3−8シクロアルキルC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基」とは、前記C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基の任意の1個の水素原子が前記C3−8シクロアルキル基で置換された基を意味する。C3−8シクロアルキル基で置換される位置は特に限定されない。
本明細書において使用する「C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C3−8シクロアルキル基」とは、前記C3−8シクロアルキル基の任意の1個の水素原子が前記C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。C3−10非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
本明細書において使用する「C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式オキシ基」とは、前記C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基の末端に酸素原子が結合した基を意味する。酸素原子が結合する位置は特に限定されない。
本明細書において使用する「C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C2−6アルケニル基」とは、前記C1−6アルケニル基の任意の1個の水素原子が前記C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
本明細書において使用する「C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C2−6アルキニル基」とは、前記C1−6アルキニル基の任意の1個の水素原子が前記C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換された基を意味する。C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基で置換される位置は特に限定されない。
本明細書中において使用する「C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基」とは、とは、前記C1−6アルキル基の任意の1個の水素原子が前記C3−8シクロアルキル基で置換された基を意味する。C3−8シクロアルキル基で置換される位置は特に限定されないが、具体的には例えば、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基等が挙げられ、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基等が好ましい。
本明細書中において使用する「モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基」とは、前記C3−8シクロアルキルC1−6アルキル基の任意の1個の水素原子が、前記モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基の末端に酸素原子が結合した基と置換された基を意味し、それらの置換される位置は制限されない。
本明細書中において使用する「C1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基」とは、とは、前記C1−6アルキル基の任意の1個の水素原子がC1−6アルキルカルバモイル基で置換された基を意味する。ここで、C1−6アルキルカルバモイル基とは、カルバモイル基の窒素原子上の水素原子がC1−6アルキル基で置換されている基を意味する。C1−6アルキルカルバモイル基で置換される位置は特に限定されない。
本明細書において使用する「置換基を有していてもよい」とは、特定の基が、置換基を有する場合または有しない場合のどちらの状態であってもよいことを意味し、置換基を有する場合、その置換位置は特に制限されない。置換される置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C3−10非芳香族ヘテロ環式C2−6アシル基、C6−10アリール基、C3−5ヘテロアリール基等が挙げられる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基等であり、より好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、アミノ基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基等である。
本明細書において使用する「1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい」または「1〜5個のハロゲン原子で置換されてもよい」とは、特定の基にさらに1〜3個のハロゲン原子または1〜5個のハロゲン原子が置換していてもよいことを意味し、その置換位置は特に制限されない。置換されるハロゲン原子としては、具体的には例えば、フッ素原子、塩素原子などが好ましく、フッ素原子がより好ましい。
1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、またはヒドロキシC1−6アルキル基とは、それぞれ具体的には例えば、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、2−クロロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、3−フルオロプロピル等、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2−クロロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、3−フルオロプロピル基、4,4−ジフルオロブチル基等、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、モノクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、2−クロロエトキシ基、2,2−ジクロロエトキシ基、2,2,2−トリクロロエトキシ基、3−フルオロプロポキシ基、2−(2,2−ジフルオロエトキシ)エチル基等である。好ましくは、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、4,4−ジフルオロブチル基、モノフルオロメトキシ基、2−(2,2−ジフルオロエトキシ)エチル基等である。
本明細書において使用する「1〜5個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基」とは、前記1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基にさらに加えて、例えば、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル基等が挙げられる。
本明細書において使用する「置換基群L」とは、ハロゲン原子、水酸基、1〜5個のハロゲン原子もしくは1〜2個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アシル基、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基、およびシアノ基からなる群を表す。
本明細書における式(I)で表される化合物またはその塩において、
Aは、前記意味を表すが、好ましくはC6−10アリーレン基またはC3−5ヘテロアリーレン基であり、より好ましくは、フェニレン基、チエニレン基、ピリジレン基、またはピラゾリレン基であり、さらに好ましくは、フェニレン基である。R1は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。R2は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子である。R3は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。R4は、前記意味を表すが、好ましくはC1−6アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。R5は、前記意味を表すが、好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、1個の水酸基で置換されてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、またはC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基であり、より好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、またはC3−8シクロアルキル基である。また、R1が、ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基である場合、R5は、水素原子またはメチル基が好ましい。ただし、本願発明において、R1およびR5のうち少なくとも一方は、水素原子でない。R6、R7、R8、R9、およびR10は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
Aは、前記意味を表すが、好ましくはC6−10アリーレン基またはC3−5ヘテロアリーレン基であり、より好ましくは、フェニレン基、チエニレン基、ピリジレン基、またはピラゾリレン基であり、さらに好ましくは、フェニレン基である。R1は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。R2は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子である。R3は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。R4は、前記意味を表すが、好ましくはC1−6アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。R5は、前記意味を表すが、好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、1個の水酸基で置換されてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、またはC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基であり、より好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、ヒドロキシC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、またはC3−8シクロアルキル基である。また、R1が、ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基である場合、R5は、水素原子またはメチル基が好ましい。ただし、本願発明において、R1およびR5のうち少なくとも一方は、水素原子でない。R6、R7、R8、R9、およびR10は、前記意味を表すが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
nは、前記意味を表し、好ましくは0または1である。Gは、前記意味を表し、好ましくは、単結合または酸素原子である。Eは、前記意味を表すが、具体的には例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環である。
R11は、前記意味を表し、具体的には例えば、水素、フッ素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基などが好ましい。R12は、前記意味を表し、具体的には例えば、水素原子、メチル基、エチル基などが好ましい。
R13は、前記意味を表し、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アシル基、1〜5個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、または置換基を有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式基であり、具体的には例えば、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、2−クロロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、3−フルオロプロピル基、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−2,2−ジメチルエチル基、シアノ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、もしくは、メチル基、エチル基、水酸基、またはアセチル基等で置換されてもよいアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基もしくはピペラジニル基等である。好ましくは、水素原子、フッ素原子、水酸基、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシプロピル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−2,2−ジメチルエチル基、シクロプロピル基、メチルアゼチジニル基、アセチルアゼチジニル基、ピロリジニル基、またはピペリジニル基等であり、より好ましくは、水素原子、フッ素原子、メチル基、エチル基、水酸基、または2−ヒドロキシエチル基である。
R14およびR15は、前記意味を表すが、好ましくは、それぞれ独立に水素原子またはC1−6アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基である。また、R14およびR15は、R14およびR15が結合する炭素原子と一緒になってC3−8シクロアルキル環を形成してもよく、好ましくは、シクロプロピル環である。
本発明における化合物は、
5−((シクロプロピルメチル)(2−(4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)(2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
6−クロロ−5−((2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
等、またはこれらの薬剤学的に許容される塩であることが好ましい。
5−((シクロプロピルメチル)(2−(4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)(2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
6−クロロ−5−((2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
等、またはこれらの薬剤学的に許容される塩であることが好ましい。
本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬剤学的に許容される塩が好ましい。そして、本発明に係る化合物の塩にはその薬剤学的に許容される塩の無水物と水和物等のその薬剤学的に許容される塩の溶媒和物とが包含される。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩は、通常の方法により製剤化が可能であり、剤形としては、例えば、経口剤(錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等)、注射剤(静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等)、外用剤(経皮吸収製剤(軟膏剤、貼付剤等)、点眼剤、点鼻剤、坐剤等)とすることができる。
経口用固形製剤を製造する場合には、本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等を添加し、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤を製造することができる。また、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等は、必要に応じて、コーティングを施してもよい。
賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
注射剤(静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用等)を製造する場合には、本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩に、必要に応じて、pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤(防腐剤)、等張化剤等を添加し、常法により注射剤を製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としてもよい。
pH調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および/またはその薬剤学的に許容される塩等を、懸濁化剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート80等を、抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの注射剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
pH調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および/またはその薬剤学的に許容される塩等を、懸濁化剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート80等を、抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの注射剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
外用剤を製造する場合には、本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩に、基剤原料を添加し、必要に応じて、前記の例えば、保存剤、pH調整剤、抗酸化剤、着色剤等を加えて、常法により、例えば、経皮吸収製剤(軟膏剤、貼付剤等)、点眼剤、点鼻剤、坐剤等を製造することができる。
使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
これらの外用剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
これらの外用剤は、通常、医薬品として利用できる薬効を示す限り、任意の量の本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
本発明化合物(I)またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なり、許容できない副作用を引き起こすことなく投与できる薬物の最大の用量を超えなければ限定されないが、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で約30μg〜10g、例えば100μg〜5g、さらに例えば100μg〜1gを、注射投与で約30μg〜1g、例えば100μg〜500mg、さらに例えば100μg〜300mgをそれぞれ1回または数回に分けて投与する。
[一般合成方法]
本発明化合物(I)の製造法について述べる。本発明化合物(I)は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば本発明化合物(I)のうち、化合物(I)は、以下の[製造方法1]等に示す方法により合成することができる。本製造方法中、保護基を用いる場合には、例えばGreen’s PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY fourth edition, JOHNWILEY& SONS, INC等に記載の、公知の保護基を適宜選択して導入し、公知の方法で適宜脱保護することができる。
本発明化合物(I)の製造法について述べる。本発明化合物(I)は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば本発明化合物(I)のうち、化合物(I)は、以下の[製造方法1]等に示す方法により合成することができる。本製造方法中、保護基を用いる場合には、例えばGreen’s PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY fourth edition, JOHNWILEY& SONS, INC等に記載の、公知の保護基を適宜選択して導入し、公知の方法で適宜脱保護することができる。
[製造方法1−1]化合物(I)の製造方法
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、A、およびJは前記定義と同意義を意味する。X1は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。]
化合物(2)および化合物(3)は、実施例中の製造例、[製造方法2]、[製造方法3]等に記載の方法、または市販品から公知の方法を用いて製造することもできる。
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、A、およびJは前記定義と同意義を意味する。X1は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。]
化合物(2)および化合物(3)は、実施例中の製造例、[製造方法2]、[製造方法3]等に記載の方法、または市販品から公知の方法を用いて製造することもできる。
[工程1−1]
本工程は、化合物(2)と化合物(3)を反応させて化合物(I)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、2‐エトキシエタノールなどのアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には添加物を加えることができ、添加物としてはピリジン塩酸塩、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの塩、塩酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸などの酸、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を用いることができる。化合物(3)は化合物(2)に対して1当量から10当量用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。添加物は化合物(2)に対して0当量以上用いることができ、好ましくはピリジン塩酸塩を1当量から5当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は10分から24時間である。
本工程は、化合物(2)と化合物(3)を反応させて化合物(I)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、2‐エトキシエタノールなどのアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には添加物を加えることができ、添加物としてはピリジン塩酸塩、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの塩、塩酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸などの酸、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を用いることができる。化合物(3)は化合物(2)に対して1当量から10当量用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。添加物は化合物(2)に対して0当量以上用いることができ、好ましくはピリジン塩酸塩を1当量から5当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は10分から24時間である。
[製造方法1−2]化合物(I)の製造方法
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、A、およびJは前記定義と同意義を意味する。X2は塩素などのハロゲン原子または水酸基を意味する。]
化合物(4)および(5)は、製造方法または実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(4)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、A、およびJは前記定義と同意義を意味する。X2は塩素などのハロゲン原子または水酸基を意味する。]
化合物(4)および(5)は、製造方法または実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(4)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程1−2]
本工程は、化合物(4)と化合物(5)を反応させて化合物(I)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。X2が水酸基のときは更に縮合剤を用いる。縮合剤として、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などを用いることができ、また、添加剤として1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを加えることもできる。化合物(4)は化合物(5)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。塩基は化合物(4)に対して1当量から10当量用いることができる。縮合剤を用いるときは化合物(4)に対して1当量以上用いることができる。
反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(4)と化合物(5)を反応させて化合物(I)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。X2が水酸基のときは更に縮合剤を用いる。縮合剤として、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などを用いることができ、また、添加剤として1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを加えることもできる。化合物(4)は化合物(5)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。塩基は化合物(4)に対して1当量から10当量用いることができる。縮合剤を用いるときは化合物(4)に対して1当量以上用いることができる。
反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
[製造方法1−3]化合物(II)の製造方法
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、A、GおよびEは前記定義と同意義を意味する。(6)のEは構造中にNHを有する。X3はハロゲン原子を含む脱離基、R16は、1〜3個のハロゲン原子または1個の水酸基で置換されてもよいC2−5アルキル基、R17は、互いに独立して水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル基を意味する。]
化合物(6)は、実施例中の製造例またはE中のN原子が保護された中間体を用いて[製造方法1−2]等に記載の方法とそれに続く脱保護反応を用いて製造することもできる。化合物(7)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、A、GおよびEは前記定義と同意義を意味する。(6)のEは構造中にNHを有する。X3はハロゲン原子を含む脱離基、R16は、1〜3個のハロゲン原子または1個の水酸基で置換されてもよいC2−5アルキル基、R17は、互いに独立して水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル基を意味する。]
化合物(6)は、実施例中の製造例またはE中のN原子が保護された中間体を用いて[製造方法1−2]等に記載の方法とそれに続く脱保護反応を用いて製造することもできる。化合物(7)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程1−3]
本工程は、化合物(6)と化合物(7)を反応させて化合物(II)をそれぞれ得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。アルキル化反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。アルデヒド化合物を用いた還元的アミノ化反応には還元剤としてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどの還元剤を用いることができる。また、添加剤として酢酸などの酸を加えることができる。化合物(6)に対してアルキル化剤またはアルデヒド化合物は1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。エポキシ化合物は過剰量用いることができる。塩基、還元剤、添加物は化合物(6)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(6)と化合物(7)を反応させて化合物(II)をそれぞれ得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。アルキル化反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。アルデヒド化合物を用いた還元的アミノ化反応には還元剤としてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどの還元剤を用いることができる。また、添加剤として酢酸などの酸を加えることができる。化合物(6)に対してアルキル化剤またはアルデヒド化合物は1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。エポキシ化合物は過剰量用いることができる。塩基、還元剤、添加物は化合物(6)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
[製造方法1−4]化合物(II)の製造方法
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、A、GおよびEは前記定義と同意義を意味する。X3は塩素、臭素などのハロゲン原子を含む脱離基を示す。(9)のEHのHは窒素原子上の水素原子を示す。]
化合物(8)は、実施例中の製造例等に記載の方法または[製造方法1−2]等の記載の方法を用いて製造することができる。化合物(9)は、市販品または市販品から既知合成法を用いて製造することができる。
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、A、GおよびEは前記定義と同意義を意味する。X3は塩素、臭素などのハロゲン原子を含む脱離基を示す。(9)のEHのHは窒素原子上の水素原子を示す。]
化合物(8)は、実施例中の製造例等に記載の方法または[製造方法1−2]等の記載の方法を用いて製造することができる。化合物(9)は、市販品または市販品から既知合成法を用いて製造することができる。
[工程1−4]
本工程は、化合物(8)と化合物(9)を反応させて化合物(II)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミンを用いることができる。化合物(9)は化合物(8)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。塩基は化合物(8)に対して0当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(8)と化合物(9)を反応させて化合物(II)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミンを用いることができる。化合物(9)は化合物(8)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。塩基は化合物(8)に対して0当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
[製造方法2]化合物(2)の製造方法
[上記式中、R8、R9、R10、AおよびJは前記定義と同意義を意味する。X1は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。X4は塩素、臭素などのハロゲン原子を含む脱離基または水酸基を示す。]
化合物(10)および(11)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、製造方法、または実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。
[上記式中、R8、R9、R10、AおよびJは前記定義と同意義を意味する。X1は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホネート、p−トルエンスルホネートなどのスルホン酸エステル系の脱離基を意味する。X4は塩素、臭素などのハロゲン原子を含む脱離基または水酸基を示す。]
化合物(10)および(11)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、製造方法、または実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。
[工程2]
本工程は、化合物(10)と化合物(11)を反応させて化合物(2)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(11)を化合物(10)に対して1当量から5当量用い、塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどを1当量から5当量加えることができ、また混合して用いることもできる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。X4が水酸基のときは製造方法1−2と同様に縮合剤を用いることもできる。また、Jが式(II)に示される構造式のとき、アミド化後、製造方法1−3、1−4と同様の方法を続けて行い(2)を製造することもできる。
本工程は、化合物(10)と化合物(11)を反応させて化合物(2)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(11)を化合物(10)に対して1当量から5当量用い、塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどを1当量から5当量加えることができ、また混合して用いることもできる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。X4が水酸基のときは製造方法1−2と同様に縮合剤を用いることもできる。また、Jが式(II)に示される構造式のとき、アミド化後、製造方法1−3、1−4と同様の方法を続けて行い(2)を製造することもできる。
[製造方法3]化合物(3)の製造方法
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、前記定義と同意義を意味する。X5は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を含む脱離基を示す。]
化合物(3−1)、(12)および(13)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、製造方法、または実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、前記定義と同意義を意味する。X5は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を含む脱離基を示す。]
化合物(3−1)、(12)および(13)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、製造方法、または実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。
[工程3−1]
本工程は、化合物(3−1)と化合物(12)を反応させて化合物(3−2)を得る工程である。ただし、R5が水素原子のときは工程3−1を実施せず、化合物(3−1)と化合物(3−2)は同一である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(12)を化合物(3−1)に対して0.5当量から2当量用い、塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを1当量から5当量加えることができ、また混合して用いることもできる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。また、化合物(3−2)は還元的アミノ化、アミド化に続く還元等の既知の方法によっても製造できる。
本工程は、化合物(3−1)と化合物(12)を反応させて化合物(3−2)を得る工程である。ただし、R5が水素原子のときは工程3−1を実施せず、化合物(3−1)と化合物(3−2)は同一である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(12)を化合物(3−1)に対して0.5当量から2当量用い、塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを1当量から5当量加えることができ、また混合して用いることもできる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。また、化合物(3−2)は還元的アミノ化、アミド化に続く還元等の既知の方法によっても製造できる。
[工程3−2]
本工程は、化合物(3−2)と化合物(13)を反応させて化合物(3)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(13)を化合物(3−2)に対して0.5当量から2当量用い、塩基として水素化ナトリウムなどを0.5から2当量加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(3−2)と化合物(13)を反応させて化合物(3)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(13)を化合物(3−2)に対して0.5当量から2当量用い、塩基として水素化ナトリウムなどを0.5から2当量加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
[製造方法5]化合物(5)の製造方法
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は前記定義と同意義を意味する。X6は塩素などのハロゲン原子または水酸基を意味する。]
化合物(3)および(3−1)、(3−2)は市販品を用いることができ、製造方法または実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(13)および(14)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[上記式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR10は前記定義と同意義を意味する。X6は塩素などのハロゲン原子または水酸基を意味する。]
化合物(3)および(3−1)、(3−2)は市販品を用いることができ、製造方法または実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(13)および(14)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
[工程5−1]
本工程は、化合物(3)、化合物(3−1)、または化合物(3−2)を化合物(14)と反応させて化合物(5−1)または化合物(5−2)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、2‐エトキシエタノールなどのアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には添加物を加えることができ、添加物としてはピリジン塩酸塩、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの塩、塩酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸などの酸、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を用いることができる。化合物(3)、(3−1)、または(3−2)は化合物(14)に対して1当量から10当量用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。添加物は化合物(2)に対して0当量以上用いることができ、好ましくはピリジン塩酸塩を1当量から5当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は10分から24時間である。
本工程は、化合物(3)、化合物(3−1)、または化合物(3−2)を化合物(14)と反応させて化合物(5−1)または化合物(5−2)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、2‐エトキシエタノールなどのアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には添加物を加えることができ、添加物としてはピリジン塩酸塩、p−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの塩、塩酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸などの酸、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を用いることができる。化合物(3)、(3−1)、または(3−2)は化合物(14)に対して1当量から10当量用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。添加物は化合物(2)に対して0当量以上用いることができ、好ましくはピリジン塩酸塩を1当量から5当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は10分から24時間である。
[工程5−2]
本工程は、化合物(5−1)または化合物(5−2)を転移反応試薬と反応させて化合物(5)または化合物(5−3)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる転移反応試薬としてはヨードベンゼンジアセテートなどがあり、1から10当量加えることができる。添加物としてはピリジン、水などを用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分から24時間である。
本工程は、化合物(5−1)または化合物(5−2)を転移反応試薬と反応させて化合物(5)または化合物(5−3)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる転移反応試薬としてはヨードベンゼンジアセテートなどがあり、1から10当量加えることができる。添加物としてはピリジン、水などを用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分から24時間である。
[工程5−3]
本工程は、化合物(5−3)と化合物(13)を反応させて化合物(5)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(13)を化合物(5−3)に対して0.5当量から2当量用い、塩基として水素化ナトリウムなどを0.5から2当量加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(5−3)と化合物(13)を反応させて化合物(5)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(13)を化合物(5−3)に対して0.5当量から2当量用い、塩基として水素化ナトリウムなどを0.5から2当量加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本発明に係る化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係る化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
製造例および実施例中、特に記載がない場合は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルとしては、Silica gel 60(Kanto Chemicals)またはPresep Silica Gel(WAKO)を用いた。また、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルは、NHシリカゲル(Fuji Silysia Chemical LTD.)またはHi−Flash Column Amino(YAMAZENE CORPORATION)、NHシリカゲルTLC(Thin Layer Chromatography)に使用している薄層板は、TLC Plates NH(20cm×20cm、Fuji Silysia Chemical LTD.)を用いた。
製造例および実施例中、市販されている化合物は、適宜、市販品を用いた。
プロトン核磁気共鳴スペクトルの測定には、Varian Mercury 400、Varian Mercury Plus 400、またはVarian INOVA 500を用い、特に記載のない限り、400メガヘルツで測定した。プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位(ppm)で記録され、カップリング定数はヘルツ(Hz)で記録されている。分裂パターンの略号は以下の通りである。s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、quin:クインテット、sep:セプテット、m:マルチプレット、brs:ブロードシングレット。
[実施例1]5−((シクロプロピルメチル)(2−(4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例1−2に記載の5−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(60.3mg、0.249mmol)、製造例1−5に記載のN−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(112.0mg、0.324mmol)、ピリジン塩酸塩(71.9mg、0.623mmol)を2−エトキシエタノール(0.8mL)に溶解させた。窒素雰囲気下、135℃にて2時間15分攪拌後、さらに2−エトキシエタノール(0.2mL)を加え、7時間30分攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=19:1)で精製した。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:3〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=97:3〜19:1)で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物(27.7mg、20%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.14-0.17 (2H,m), 0.48-0.52 (2H, m), 1.21-1.30 (1H, m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.85-1.89 (2H, m),2.13-2.17 (2H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.53 (2H, s),3.63 (2H, d, J=6.5 Hz), 3.70-3.69 (1H, m), 5.75 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.14 (1H,dd, J=6.0, 2.5 Hz), 6.59 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz),7.41-7.47 (4H, m), 7.75 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.81-7.83 (3H, m), 8.19 (1H, d, J=9.0Hz), 8.66 (1H, brs).
製造例1−2に記載の5−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(60.3mg、0.249mmol)、製造例1−5に記載のN−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド(112.0mg、0.324mmol)、ピリジン塩酸塩(71.9mg、0.623mmol)を2−エトキシエタノール(0.8mL)に溶解させた。窒素雰囲気下、135℃にて2時間15分攪拌後、さらに2−エトキシエタノール(0.2mL)を加え、7時間30分攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=19:1)で精製した。得られた粗生成物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:3〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=97:3〜19:1)で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物(27.7mg、20%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.14-0.17 (2H,m), 0.48-0.52 (2H, m), 1.21-1.30 (1H, m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.85-1.89 (2H, m),2.13-2.17 (2H, m), 2.71-2.74 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.53 (2H, s),3.63 (2H, d, J=6.5 Hz), 3.70-3.69 (1H, m), 5.75 (1H, d, J=4.5 Hz), 6.14 (1H,dd, J=6.0, 2.5 Hz), 6.59 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz),7.41-7.47 (4H, m), 7.75 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.81-7.83 (3H, m), 8.19 (1H, d, J=9.0Hz), 8.66 (1H, brs).
出発物質の5−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドは以下の方法で合成した。
[製造例1−1]N−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−5−アミン
市販の5−アミノインドール(400mg、3.03mmol)、炭酸カリウム(629mg、4.55mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、シクロプロピルメチル ブロミド(491mg、3.64mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜2:3)で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物(296mg、40%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.24-0.27 (2H,m), 0.53-0.57 (2H, m), 1.10-1.20 (1H, m), 3.00 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.39-6.40(1H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 6.85 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.11-7.12 (1H,m), 7.21 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.92 (1H, brs).
市販の5−アミノインドール(400mg、3.03mmol)、炭酸カリウム(629mg、4.55mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、シクロプロピルメチル ブロミド(491mg、3.64mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜2:3)で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物(296mg、40%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.24-0.27 (2H,m), 0.53-0.57 (2H, m), 1.10-1.20 (1H, m), 3.00 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.39-6.40(1H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 6.85 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.11-7.12 (1H,m), 7.21 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.92 (1H, brs).
[製造例1−2]5−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例1−1に記載のN−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−5−アミン(296mg、1.21mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、50−72%水素化ナトリウム 油状(85.4mg)を加え、室温にて10分間攪拌した。製造例1−3に記載のフェニル メチルカーバメート(366mg、2.42mmol)を加え室温で65分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、水で洗浄後した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜7:13)で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.24-0.27 (2H,m), 0.55-0.58 (2H, m), 1.12-1.14 (1H, m), 2.99 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.05 (3H, d,J=5.0 Hz), 3.72 (1H, brs), 5.43 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J=3.5 Hz). 6.70 (1H,dd, J=9.0, 2.5 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.83 (1H,d, J=8.5 Hz).
製造例1−1に記載のN−(シクロプロピルメチル)−1H−インドール−5−アミン(296mg、1.21mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、50−72%水素化ナトリウム 油状(85.4mg)を加え、室温にて10分間攪拌した。製造例1−3に記載のフェニル メチルカーバメート(366mg、2.42mmol)を加え室温で65分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、水で洗浄後した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜7:13)で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.24-0.27 (2H,m), 0.55-0.58 (2H, m), 1.12-1.14 (1H, m), 2.99 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.05 (3H, d,J=5.0 Hz), 3.72 (1H, brs), 5.43 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J=3.5 Hz). 6.70 (1H,dd, J=9.0, 2.5 Hz), 6.76 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.83 (1H,d, J=8.5 Hz).
[製造例1−3]フェニル メチルカーバメート
市販のメチルアミン塩酸塩(50g、0.74mol)、ピリジン(124mL、1.53mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)の混合物を5℃にて攪拌し、市販のクロロ炭酸フェニル(94mL、0.75mol)を2時間かけて滴下し加えた。滴下後、窒素雰囲気下、室温にて16時間攪拌した。反応混合物を氷水(2L)に加え、酢酸エチル(1.5L)で2回抽出を行った。有機層を水(1L)および飽和食塩水(300mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。濃縮残渣にn−ヘプタンおよび酢酸エチルを加え、沈殿物をn−ヘプタンおよびtert−ブチルメチルエーテルを用いて濾取洗浄し、標記化合物(74.2g、66%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.90 (3H, d, J=4.9Hz), 4.95 (1H, brs), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m).
市販のメチルアミン塩酸塩(50g、0.74mol)、ピリジン(124mL、1.53mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)の混合物を5℃にて攪拌し、市販のクロロ炭酸フェニル(94mL、0.75mol)を2時間かけて滴下し加えた。滴下後、窒素雰囲気下、室温にて16時間攪拌した。反応混合物を氷水(2L)に加え、酢酸エチル(1.5L)で2回抽出を行った。有機層を水(1L)および飽和食塩水(300mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。濃縮残渣にn−ヘプタンおよび酢酸エチルを加え、沈殿物をn−ヘプタンおよびtert−ブチルメチルエーテルを用いて濾取洗浄し、標記化合物(74.2g、66%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.90 (3H, d, J=4.9Hz), 4.95 (1H, brs), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m).
出発物質のN−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミドは以下の方法で合成した。
[製造例1−4]4−(クロロメチル)−N−(4−クロロピリジン−2−イル)ベンズアミド
市販の2−アミノ−4−クロロピリジン(7.0g、54.5mmol)と市販の4−(クロロメチル)ベンゾイル クロリド(10.0g、52.9mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた後、ピリジン(10mL、123.6mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温にて3日間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣にtert-ブチルメチルエーテルおよびn−ヘプタンを加えた。沈殿物をtert-ブチルメチルエーテルおよびn−ヘプタンを用いて濾取洗浄し、標記化合物(12.8g、86%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.64 (2H, s),7.10 (1H, dd, J=5.5, 1.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4 Hz),8.20 (1H, d, J=5.5, Hz), 8.56 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
市販の2−アミノ−4−クロロピリジン(7.0g、54.5mmol)と市販の4−(クロロメチル)ベンゾイル クロリド(10.0g、52.9mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させた後、ピリジン(10mL、123.6mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温にて3日間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え、分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣にtert-ブチルメチルエーテルおよびn−ヘプタンを加えた。沈殿物をtert-ブチルメチルエーテルおよびn−ヘプタンを用いて濾取洗浄し、標記化合物(12.8g、86%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.64 (2H, s),7.10 (1H, dd, J=5.5, 1.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4 Hz),8.20 (1H, d, J=5.5, Hz), 8.56 (1H, brs), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
[製造例1−5]N−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド
市販の4−ヒドロキシピペリジン(1.01g、9.99mmol)をジメチルスルホキシド(3.0mL)に溶解させた後、製造例1−4に記載の4−(クロロメチル)−N−(4−クロロピリジン−2−イル)ベンズアミド(1.0g、3.56mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温にて14時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。沈殿物を酢酸エチルを用いて濾取洗浄し、標記化合物(910mg、74%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.42 (1H, d,J=4.4 Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 1.90 (2H, dd, J=12.6, 3.5 Hz), 2.19 (2H, t, J=9.7Hz), 2.65-2.85 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.73 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.09 (1H, dd,J=5.1, 1.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.20 (1H, d,J=5.5 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.58 (1H, brs).
市販の4−ヒドロキシピペリジン(1.01g、9.99mmol)をジメチルスルホキシド(3.0mL)に溶解させた後、製造例1−4に記載の4−(クロロメチル)−N−(4−クロロピリジン−2−イル)ベンズアミド(1.0g、3.56mmol)を加えた。窒素雰囲気下、室温にて14時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。沈殿物を酢酸エチルを用いて濾取洗浄し、標記化合物(910mg、74%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.42 (1H, d,J=4.4 Hz), 1.59-1.70 (2H, m), 1.90 (2H, dd, J=12.6, 3.5 Hz), 2.19 (2H, t, J=9.7Hz), 2.65-2.85 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.73 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.09 (1H, dd,J=5.1, 1.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.20 (1H, d,J=5.5 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.58 (1H, brs).
[実施例2]5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例2−5に記載のtert−ブチル 4−(4−((4−((2−イソプロポキシエチル)(1−(メチルカルバモイル)−1H−インドール−5−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(964mg、1.47mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(3mL、38.9mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮しトリフルオロ酢酸を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、トリエチルアミンを加えてトリフルオロ酢酸を中和した。溶液を減圧下で濃縮した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜4:1)で精製し、標記化合物(816mg、100%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d,J=6.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J=12.5, 3.3 Hz), 1.84 (2H, d, J=14.5 Hz), 2.61-2.83(3H, m), 3.08 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.20 (2H, d, J=11.9 Hz), 3.50-3.64 (1H, m),3.66-3.77 (2H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 5.58 (1H, s), 6.23 (1H, dd, J=6.1, 2.4Hz), 6.61 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46(1H, d, J=3.9 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.78-7.86(3H, m), 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, s).
製造例2−5に記載のtert−ブチル 4−(4−((4−((2−イソプロポキシエチル)(1−(メチルカルバモイル)−1H−インドール−5−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(964mg、1.47mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(3mL、38.9mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮しトリフルオロ酢酸を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、トリエチルアミンを加えてトリフルオロ酢酸を中和した。溶液を減圧下で濃縮した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜4:1)で精製し、標記化合物(816mg、100%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d,J=6.1 Hz), 1.64 (2H, dd, J=12.5, 3.3 Hz), 1.84 (2H, d, J=14.5 Hz), 2.61-2.83(3H, m), 3.08 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.20 (2H, d, J=11.9 Hz), 3.50-3.64 (1H, m),3.66-3.77 (2H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 5.58 (1H, s), 6.23 (1H, dd, J=6.1, 2.4Hz), 6.61 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.46(1H, d, J=3.9 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.78-7.86(3H, m), 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, s).
出発物質のtert−ブチル 4−(4−((4−((2−イソプロポキシエチル)(1−(メチルカルバモイル)−1H−インドール−5−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレートは以下の方法で合成した。
[製造例2−1]N−(2−イソプロポキシエチル)−1H−インドール−5−アミン
市販の2−(2−ブロモエトキシ)プロパン(5.62g、29.0mmol)をN,N−ジメチルホルミアミド(20mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で5−アミノインドール(3.0g、22.7mmol)、炭酸カリウム(4.71g、34.0mmol)を加え、60℃にて20時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。水層を3回酢酸エチルで抽出後、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル:テトラヒドロフラン=2:1の混合溶媒で6回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=2:3〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=32:1〜9:1)で精製し、標記化合物(1.93g、39%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.18 (6H, d, J=5.9 Hz), 3.31 (2H, t, J=5.4 Hz),3.58-3.65 (1H, m), 3.67 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.89 (1H, brs), 6.35-6.44 (1H, m),6.66 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, t, J=2.7 Hz),7.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (1H, brs).
市販の2−(2−ブロモエトキシ)プロパン(5.62g、29.0mmol)をN,N−ジメチルホルミアミド(20mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で5−アミノインドール(3.0g、22.7mmol)、炭酸カリウム(4.71g、34.0mmol)を加え、60℃にて20時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。水層を3回酢酸エチルで抽出後、水層に塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル:テトラヒドロフラン=2:1の混合溶媒で6回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=2:3〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=32:1〜9:1)で精製し、標記化合物(1.93g、39%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 1.18 (6H, d, J=5.9 Hz), 3.31 (2H, t, J=5.4 Hz),3.58-3.65 (1H, m), 3.67 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.89 (1H, brs), 6.35-6.44 (1H, m),6.66 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, t, J=2.7 Hz),7.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (1H, brs).
[製造例2−2]5−((2−イソプロポキシエチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例2−1に記載のN−(2−イソプロポキシエチル)−1H−インドール−5−アミン(1.93g、8.86mmol)をN,N−ジメチルホルミアミド(30mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で50−72%水素化ナトリウム 油状(418mg)を加えた。製造例1−3に記載のフェニル メチルカーバメート(2.01g、13.3mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜0:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、残留N,N−ジメチルホルミアミドを除くため再度分液操作を行い、標記化合物(2.25g、92%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.18 (6H, d,J=6.3 Hz), 3.02 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.30 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.57-3.64 (1H, m),3.66 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.00 (1H, brs), 5.56 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J=3.4 Hz),6.70 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=3.9 Hz),7.85 (1H, d, J=8.8 Hz).
製造例2−1に記載のN−(2−イソプロポキシエチル)−1H−インドール−5−アミン(1.93g、8.86mmol)をN,N−ジメチルホルミアミド(30mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温で50−72%水素化ナトリウム 油状(418mg)を加えた。製造例1−3に記載のフェニル メチルカーバメート(2.01g、13.3mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜0:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、残留N,N−ジメチルホルミアミドを除くため再度分液操作を行い、標記化合物(2.25g、92%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.18 (6H, d,J=6.3 Hz), 3.02 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.30 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.57-3.64 (1H, m),3.66 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.00 (1H, brs), 5.56 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J=3.4 Hz),6.70 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 6.79 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=3.9 Hz),7.85 (1H, d, J=8.8 Hz).
[製造例2−3]5−((2−カルバモイルピリジン−4−イル)(2−イソプロポキシエチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例2−2に記載の5−((2−イソプロポキシエチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(2.28g、8.27mmol)、市販の4−クロロピリジン−2−カルボキサミド(2.85g、18.2mmol)、ピリジン塩酸塩(2.10g、18.2mmol)を2−エトキシエタノール(25mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、135℃にて6時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:2〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物(1.12g、34%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.12 (6H, d,J=5.9 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.49-3.59 (1H, m), 3.65 (2H, t, J=6.0 Hz),3.94 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.44 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.72 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.59(2H, q, J=2.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.40-7.53 (3H, m), 7.87 (1H,d, J=4.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz).
製造例2−2に記載の5−((2−イソプロポキシエチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(2.28g、8.27mmol)、市販の4−クロロピリジン−2−カルボキサミド(2.85g、18.2mmol)、ピリジン塩酸塩(2.10g、18.2mmol)を2−エトキシエタノール(25mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、135℃にて6時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:2〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物(1.12g、34%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.12 (6H, d,J=5.9 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.49-3.59 (1H, m), 3.65 (2H, t, J=6.0 Hz),3.94 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.44 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.72 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.59(2H, q, J=2.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.40-7.53 (3H, m), 7.87 (1H,d, J=4.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz).
[製造例2−4]5−((2−アミノピリジン−4−イル)(2−イソプロポキシエチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例2−3に記載の5−((2−カルバモイルピリジン−4−イル)(2−イソプロポキシエチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(1.46g、3.69mmol)、N,N−ジメチルホルミアミド(20mL)、水(170μL、9.44mmol)およびピリジン(1.20mL、14.8mmol)の混合物に、室温にて[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(2.22g、5.16mmol)を加え12時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈後、1M塩酸(7mL)を加えて3分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=2:3〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)で精製し、標記化合物(930mg、69%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d,J=6.2 Hz), 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.55 (1H, sep, J=6.1 Hz) 3.60-3.65 (2H, m),3.81-3.88 (2H, m), 4.10 (2H, s), 5.62 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.66 (1H, d, J=2.2Hz), 6.02 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.17 (1H, dd,J=8.8, 2.2 Hz), 7.46 (2H, dd, J=5.1, 2.9 Hz), 7.70 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.16 (1H,d, J=8.8 Hz).
製造例2−3に記載の5−((2−カルバモイルピリジン−4−イル)(2−イソプロポキシエチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(1.46g、3.69mmol)、N,N−ジメチルホルミアミド(20mL)、水(170μL、9.44mmol)およびピリジン(1.20mL、14.8mmol)の混合物に、室温にて[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(2.22g、5.16mmol)を加え12時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(100mL)で希釈後、1M塩酸(7mL)を加えて3分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=2:3〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)で精製し、標記化合物(930mg、69%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d,J=6.2 Hz), 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.55 (1H, sep, J=6.1 Hz) 3.60-3.65 (2H, m),3.81-3.88 (2H, m), 4.10 (2H, s), 5.62 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.66 (1H, d, J=2.2Hz), 6.02 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.17 (1H, dd,J=8.8, 2.2 Hz), 7.46 (2H, dd, J=5.1, 2.9 Hz), 7.70 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.16 (1H,d, J=8.8 Hz).
[製造例2−5]tert−ブチル 4−(4−((4−((2−イソプロポキシエチル)(1−(メチルカルバモイル)−1H−インドール−5−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
ベンゾトリアゾール(0.75g、6.30mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル(0.45mL、6.26mmol)を加え5分間攪拌した。反応混合物に市販の4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンゾイック アシッド(1.6g、5.24mmol)を室温にて加え、窒素雰囲気下30分間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液を製造例2−4に記載の5−((2−アミノピリジン−4−イル)(2−イソプロポキシエチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(880mg、2.40mmol)、トリエチルアミン(2.0mL、14.3mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(30mg、0.246mmol)、ジクロロメタン(20mL)およびN,N−ジメチルホルミアミド(2mL)の混合物に0℃にて30分かけて加えた。室温で2時間攪拌後、反応混合物に40%メチルアミン水溶液(5.0mL、55.4mmol)を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配し、水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)で精製し、標記化合物(964mg、62%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d,J=5.9 Hz), 1.49 (9H, s), 1.64 (2H, d, J=3.7 Hz), 1.83 (2H, d, J=12.1 Hz),2.64-2.75 (1H, m), 2.75-2.89 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.58 (1H, sep,J=6.1 Hz), 3.66-3.77 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.26 (2H, brs), 5.58-5.75(1H, m), 6.24 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.22 (1H, dd,J=8.8, 2.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.51 (1H, d,J=1.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.78-7.85 (3H, m), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz),8.38 (1H, brs).
ベンゾトリアゾール(0.75g、6.30mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて塩化チオニル(0.45mL、6.26mmol)を加え5分間攪拌した。反応混合物に市販の4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンゾイック アシッド(1.6g、5.24mmol)を室温にて加え、窒素雰囲気下30分間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液を製造例2−4に記載の5−((2−アミノピリジン−4−イル)(2−イソプロポキシエチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(880mg、2.40mmol)、トリエチルアミン(2.0mL、14.3mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(30mg、0.246mmol)、ジクロロメタン(20mL)およびN,N−ジメチルホルミアミド(2mL)の混合物に0℃にて30分かけて加えた。室温で2時間攪拌後、反応混合物に40%メチルアミン水溶液(5.0mL、55.4mmol)を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配し、水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1ついで酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)で精製し、標記化合物(964mg、62%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d,J=5.9 Hz), 1.49 (9H, s), 1.64 (2H, d, J=3.7 Hz), 1.83 (2H, d, J=12.1 Hz),2.64-2.75 (1H, m), 2.75-2.89 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.58 (1H, sep,J=6.1 Hz), 3.66-3.77 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.26 (2H, brs), 5.58-5.75(1H, m), 6.24 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.22 (1H, dd,J=8.8, 2.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.51 (1H, d,J=1.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.78-7.85 (3H, m), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz),8.38 (1H, brs).
[実施例3]5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
実施例2に記載の5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(816mg、1.47mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に室温にてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(935mg、4.41mmol)、35%ホルムアルデヒド水溶液(1.2mL、15.3mmol)を加えた。反応液を室温にて4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=49:1〜9:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、tert−ブチルメチルエーテル(20mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、75℃にて30分間攪拌した。室温に冷却後、沈殿物を濾取、洗浄し、標記化合物(685mg、82%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d, J=5.9Hz), 1.73-1.92 (4H, m), 2.05 (2H, td, J=11.4, 3.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.45-2.60(1H, m), 2.98 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.57 (1H, sep, J=6.1Hz), 3.65-3.75 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.72 (1H, d, J=4.8 Hz),6.20-6.32 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.31(2H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.75 (1H, d,J=2.2 Hz), 7.77-7.81 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz),8.38 (1H, brs).
実施例2に記載の5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(816mg、1.47mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に室温にてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(935mg、4.41mmol)、35%ホルムアルデヒド水溶液(1.2mL、15.3mmol)を加えた。反応液を室温にて4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=49:1〜9:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、tert−ブチルメチルエーテル(20mL)に懸濁させ、窒素雰囲気下、75℃にて30分間攪拌した。室温に冷却後、沈殿物を濾取、洗浄し、標記化合物(685mg、82%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.13 (6H, d, J=5.9Hz), 1.73-1.92 (4H, m), 2.05 (2H, td, J=11.4, 3.5 Hz), 2.32 (3H, s), 2.45-2.60(1H, m), 2.98 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.57 (1H, sep, J=6.1Hz), 3.65-3.75 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.72 (1H, d, J=4.8 Hz),6.20-6.32 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.31(2H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.75 (1H, d,J=2.2 Hz), 7.77-7.81 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.8 Hz),8.38 (1H, brs).
[実施例4]5−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例4−2に記載の5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(100mg、0.363mmol)と製造例4−3に記載のN−(4−クロロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(25mg、0.127mmol)、ピリジン塩酸塩(40mg、0.346mmol)および2−エトキシエタノール(0.6mL)の混合物を窒素雰囲気下、135℃にて3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(2mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を加え分配した。水層を酢酸エチル(2mL)で抽出し、合わせた有機層をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:9〜0:1)で精製し、標記化合物(6.9mg、12%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.80-0.87 (2H,m), 1.02-1.09 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.08(3H, d, J=4.8 Hz), 3.85-3.93 (2H, m), 5.59 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.09 (1H, dd,J=6.0, 2.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.39-7.46(2H, m), 7.59 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.08-8.19 (2H, m).
製造例4−2に記載の5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(100mg、0.363mmol)と製造例4−3に記載のN−(4−クロロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(25mg、0.127mmol)、ピリジン塩酸塩(40mg、0.346mmol)および2−エトキシエタノール(0.6mL)の混合物を窒素雰囲気下、135℃にて3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(2mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を加え分配した。水層を酢酸エチル(2mL)で抽出し、合わせた有機層をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:9〜0:1)で精製し、標記化合物(6.9mg、12%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.80-0.87 (2H,m), 1.02-1.09 (2H, m), 1.24 (6H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 3.08(3H, d, J=4.8 Hz), 3.85-3.93 (2H, m), 5.59 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.09 (1H, dd,J=6.0, 2.4 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.39-7.46(2H, m), 7.59 (1H, brs), 7.74 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.08-8.19 (2H, m).
出発物質の5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドは以下の方法で合成した。
[製造例4−1]4−((1H−インドール−5−イル)アミノ)−2−メチルブタン−2−オール
市販の5−アミノインドール(1.6g、12.1mmol)とβ−ヒドロキシイソバレリック アシッド(1.45g、12.3mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(5.49g、12.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6mL、34.4mmol)を加え、窒素雰囲気下、25℃にて16時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)と水(50mL)を加え分配した。水層を酢酸エチル(50mL)で2回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=2:3〜0:1)で精製し、粗生成物を得た。
水素化アルミニウムリチウム(1.7g、44.8mmol)の脱水テトラヒドロフラン(60mL)混合液を60℃に加熱し、粗生成物の脱水テトラヒドロフラン(40mL)溶液を30分間かけて滴下した。更に窒素雰囲気下、70℃にて1時間加熱攪拌した。反応液を0℃に冷却し、水(1.6mL)、5M水酸化ナトリウム水溶液(1.6mL)、水(1.6mL)を、順に加えた。1時間攪拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)で精製し、標記化合物(490mg、21%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.31 (6H, s), 1.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.27 (1H, brs), 3.37(2H, t, J=6.6 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.69 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 6.95 (1H, d,J=1.5 Hz), 7.14 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (1H, brs).
市販の5−アミノインドール(1.6g、12.1mmol)とβ−ヒドロキシイソバレリック アシッド(1.45g、12.3mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(5.49g、12.4mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させた後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6mL、34.4mmol)を加え、窒素雰囲気下、25℃にて16時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)と水(50mL)を加え分配した。水層を酢酸エチル(50mL)で2回抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=2:3〜0:1)で精製し、粗生成物を得た。
水素化アルミニウムリチウム(1.7g、44.8mmol)の脱水テトラヒドロフラン(60mL)混合液を60℃に加熱し、粗生成物の脱水テトラヒドロフラン(40mL)溶液を30分間かけて滴下した。更に窒素雰囲気下、70℃にて1時間加熱攪拌した。反応液を0℃に冷却し、水(1.6mL)、5M水酸化ナトリウム水溶液(1.6mL)、水(1.6mL)を、順に加えた。1時間攪拌後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)で精製し、標記化合物(490mg、21%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.31 (6H, s), 1.85 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.27 (1H, brs), 3.37(2H, t, J=6.6 Hz), 6.42 (1H, brs), 6.69 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 6.95 (1H, d,J=1.5 Hz), 7.14 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (1H, brs).
[製造例4−2]5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例4−1に記載の4−((1H−インドール−5−イル)アミノ)−2−メチルブタン−2−オール(710mg、3.25mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃にて50−72%水素化ナトリウム 油状(145mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液に加えた。15分後、製造例1−3に記載のフェニル メチルカーバメート(550mg、3.64mmol)を加え、窒素雰囲気下、25℃にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を加えた。酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)混合液に反応液を加え、分配した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄した。ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=3:7〜1:9)で精製し、標記化合物(570mg、64%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.32 (6H, s), 1.85 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz),3.34 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.43 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 6.72 (1H,dd, J=8.8, 2.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.85 (1H,d, J=8.8 Hz).
製造例4−1に記載の4−((1H−インドール−5−イル)アミノ)−2−メチルブタン−2−オール(710mg、3.25mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃にて50−72%水素化ナトリウム 油状(145mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液に加えた。15分後、製造例1−3に記載のフェニル メチルカーバメート(550mg、3.64mmol)を加え、窒素雰囲気下、25℃にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を加えた。酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)混合液に反応液を加え、分配した。有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄した。ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=3:7〜1:9)で精製し、標記化合物(570mg、64%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.32 (6H, s), 1.85 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz),3.34 (2H, t, J=6.8 Hz), 5.43 (1H, brs), 6.48 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 6.72 (1H,dd, J=8.8, 2.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.85 (1H,d, J=8.8 Hz).
出発物質のN−(4−クロロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドは以下の方法で合成した。
[製造例4−3]N−(4−クロロピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
2−アミノ−4−クロロピリジン(250mg、1.95mmol)とシクロプロパンカルボニル クロリド(185mg、1.77mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、25℃にてピリジン(300μL、3.71mmol)を加えた。窒素雰囲気下、25℃にて20時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)と水(100mL)を加え、分配した。水層から酢酸エチル(100mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜1:1)で精製し、標記化合物(220mg、63%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.88-0.96 (2H, m), 1.09-1.15 (2H, m), 1.50-1.58 (1H, m), 7.03(1H, dd, J=5.5, 1.8 Hz), 8.10-8.20 (2H, m), 8.29 (1H, d, J=1.5 Hz).
2−アミノ−4−クロロピリジン(250mg、1.95mmol)とシクロプロパンカルボニル クロリド(185mg、1.77mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、25℃にてピリジン(300μL、3.71mmol)を加えた。窒素雰囲気下、25℃にて20時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)と水(100mL)を加え、分配した。水層から酢酸エチル(100mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜1:1)で精製し、標記化合物(220mg、63%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.88-0.96 (2H, m), 1.09-1.15 (2H, m), 1.50-1.58 (1H, m), 7.03(1H, dd, J=5.5, 1.8 Hz), 8.10-8.20 (2H, m), 8.29 (1H, d, J=1.5 Hz).
[実施例5]5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)(2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例4−2に記載の5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(230mg、0.834mmol)と製造例5−3に記載のN−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(100mg、0.278mmol)、ピリジン塩酸塩(96mg、0.834mmol)および2−エトキシエタノール(2mL)の混合物を窒素雰囲気下、135℃にて3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え分配した。水層を酢酸エチル(25mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=19:1〜7:3)で精製した。残渣をn−ヘプタンとtert−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルの混合液で固化させ、濾取後、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、標記化合物(62mg、37%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.30 (6H, s), 1.71-1.91 (5H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.10-2.25(3H, m), 2.54-2.65 (3H, m), 3.05 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz),3.64 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.91-3.99 (2H, m), 5.56 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.14 (1H,dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.63 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.32(2H, d, J=8.4 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.80-7.87 (3H,m), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.39 (1H, brs).
製造例4−2に記載の5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(230mg、0.834mmol)と製造例5−3に記載のN−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(100mg、0.278mmol)、ピリジン塩酸塩(96mg、0.834mmol)および2−エトキシエタノール(2mL)の混合物を窒素雰囲気下、135℃にて3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え分配した。水層を酢酸エチル(25mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=19:1〜7:3)で精製した。残渣をn−ヘプタンとtert−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルの混合液で固化させ、濾取後、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、標記化合物(62mg、37%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.30 (6H, s), 1.71-1.91 (5H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.10-2.25(3H, m), 2.54-2.65 (3H, m), 3.05 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz),3.64 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.91-3.99 (2H, m), 5.56 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.14 (1H,dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.63 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.32(2H, d, J=8.4 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=6.2 Hz), 7.80-7.87 (3H,m), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.39 (1H, brs).
出発物質のN−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミドは以下の方法で合成した。
[製造例5−1]tert−ブチル 4−(4−((4−クロロピリジン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
室温にてベンゾトリアゾール(0.59g、4.95mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に塩化チオニル(0.36mL、4.93mmol)を加えた。窒素雰囲気下、25℃にて攪拌した。5分後、市販の4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンゾイック アシッド(1g、3.28mmol)を加えた。30分後、反応液を無水硫酸ナトリウム濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液に2−アミノ−4−クロロピリジン(320mg、2.49mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(61mg、0.50mmol)、トリエチルアミン(1.8mL、12.9mmol)を加え、25℃にて14時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)を加え、分配した。水層から酢酸エチル(100mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄濾取し、標記化合物(520mg、50%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.58-1.71 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.67-2.89(3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.09 (1H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz),7.87 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.20 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.49 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.55(1H, s).
室温にてベンゾトリアゾール(0.59g、4.95mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に塩化チオニル(0.36mL、4.93mmol)を加えた。窒素雰囲気下、25℃にて攪拌した。5分後、市販の4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンゾイック アシッド(1g、3.28mmol)を加えた。30分後、反応液を無水硫酸ナトリウム濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液に2−アミノ−4−クロロピリジン(320mg、2.49mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(61mg、0.50mmol)、トリエチルアミン(1.8mL、12.9mmol)を加え、25℃にて14時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)を加え、分配した。水層から酢酸エチル(100mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄濾取し、標記化合物(520mg、50%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.58-1.71 (2H, m), 1.78-1.90 (2H, m), 2.67-2.89(3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.09 (1H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz),7.87 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.20 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.49 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.55(1H, s).
[製造例5−2]N−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド
製造例5−1に記載のtert−ブチル 4−(4−((4−クロロピリジン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(375mg、0.902mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL、13mmol)を加えた。窒素雰囲気下、25℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣にジクロロメタン(1mL)とトリエチルアミン(1mL)を加え、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜4:1)で精製し、標記化合物(265mg、93%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.61-1.73 (2H, m), 1.86 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.66-2.82 (3H,m), 3.22 (2H, d, J=11.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J=5.1, 1.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.8 Hz),8.55 (1H, brs).
製造例5−1に記載のtert−ブチル 4−(4−((4−クロロピリジン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(375mg、0.902mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1mL、13mmol)を加えた。窒素雰囲気下、25℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣にジクロロメタン(1mL)とトリエチルアミン(1mL)を加え、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜4:1)で精製し、標記化合物(265mg、93%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.61-1.73 (2H, m), 1.86 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.66-2.82 (3H,m), 3.22 (2H, d, J=11.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J=5.1, 1.8 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.4Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.8 Hz),8.55 (1H, brs).
[製造例5−3]N−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド
製造例5−2に記載のN−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(100mg、0.317mmol)と酢酸(40μL、0.699mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に2−ヒドロキシアセトアルデヒド(30mg、0.50mmol)を加えた。25℃にて15分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(100mg、0.472mmol)を加えた。4時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、酢酸エチル(50mL)、水(50mL)を加えた。反応液を濾過し、濾液を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)で精製し、標記化合物(40mg、35%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.61-1.79 (4H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=6.4 Hz),2.52-2.62 (1H, m), 2.98 (2H, d, J=11.3 Hz), 3.52 (2H, q, J=6.2 Hz), 4.37 (1H,t, J=5.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (2H,d, J=8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=4.8 Hz), 10.98 (1H, s).
製造例5−2に記載のN−(4−クロロピリジン−2−イル)−4−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(100mg、0.317mmol)と酢酸(40μL、0.699mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に2−ヒドロキシアセトアルデヒド(30mg、0.50mmol)を加えた。25℃にて15分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(100mg、0.472mmol)を加えた。4時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、酢酸エチル(50mL)、水(50mL)を加えた。反応液を濾過し、濾液を分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1)で精製し、標記化合物(40mg、35%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.61-1.79 (4H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=6.4 Hz),2.52-2.62 (1H, m), 2.98 (2H, d, J=11.3 Hz), 3.52 (2H, q, J=6.2 Hz), 4.37 (1H,t, J=5.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (2H,d, J=8.4 Hz), 8.31 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=4.8 Hz), 10.98 (1H, s).
[実施例6]6−クロロ−5−((2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例6−7に記載の6−クロロ−N−メチル−5−((2−(4−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−1H−インドール−1−カルボキサミド(10.0mg、0.02mmol)をテトラヒドロフラン(500μL)に溶解させ、室温でアセトアルデヒド(11.1μL、0.20mmol)、酢酸(6.83μL、0.12mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(25.3mg、0.12mmol)を加えた。室温にて1時間攪拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを室温で加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:4〜0:1ついでメタノール:酢酸エチル=3:97〜2:23)で精製し、標記化合物(1.20mg、11%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.02 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55-1.82 (4H, m), 1.84-2.04 (2H, m), 2.26-2.43 (2H, m), 2.63-2.72 (1H,m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.92-3.02 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J=5.7, 2.0 Hz),6.71 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.64 (1H, s),7.77-8.06 (4H, m), 8.17-8.28 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.57 (1H, s), 10.26 (1H, s).
製造例6−7に記載の6−クロロ−N−メチル−5−((2−(4−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−1H−インドール−1−カルボキサミド(10.0mg、0.02mmol)をテトラヒドロフラン(500μL)に溶解させ、室温でアセトアルデヒド(11.1μL、0.20mmol)、酢酸(6.83μL、0.12mmol)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(25.3mg、0.12mmol)を加えた。室温にて1時間攪拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを室温で加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:4〜0:1ついでメタノール:酢酸エチル=3:97〜2:23)で精製し、標記化合物(1.20mg、11%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.02 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55-1.82 (4H, m), 1.84-2.04 (2H, m), 2.26-2.43 (2H, m), 2.63-2.72 (1H,m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.92-3.02 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J=5.7, 2.0 Hz),6.71 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.64 (1H, s),7.77-8.06 (4H, m), 8.17-8.28 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.57 (1H, s), 10.26 (1H, s).
出発物質の6−クロロ−N−メチル−5−((2−(4−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−1H−インドール−1−カルボキサミドは以下の方法で合成した。
[製造例6−1]5−クロロ−4−ニトロ−2−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン
市販の3−クロロ−4−ニトロアニリン(10.0g、57.9mmol)を酢酸(100mL)、クロロホルム(30mL)に溶解させた後、0℃にて臭素(2.99mL、57.9mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、粗生成物(14.0g、96%)を得た。
粗生成物(6.50g、25.9mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)、トリエチルアミン(140mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温にてトリメチルシリルアセチレン(5.48mL、38.8mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(907mg、1.29mmol)、ヨウ化銅(492mg、2.59mmol)を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜3:1)で精製し、標記化合物(2.68g、39%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.28 (9H, s), 4.86(2H, brs), 6.74 (1H, s), 8.11 (1H, s).
市販の3−クロロ−4−ニトロアニリン(10.0g、57.9mmol)を酢酸(100mL)、クロロホルム(30mL)に溶解させた後、0℃にて臭素(2.99mL、57.9mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、粗生成物(14.0g、96%)を得た。
粗生成物(6.50g、25.9mmol)をテトラヒドロフラン(60mL)、トリエチルアミン(140mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温にてトリメチルシリルアセチレン(5.48mL、38.8mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(907mg、1.29mmol)、ヨウ化銅(492mg、2.59mmol)を加え、70℃にて3時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜3:1)で精製し、標記化合物(2.68g、39%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.28 (9H, s), 4.86(2H, brs), 6.74 (1H, s), 8.11 (1H, s).
[製造例6−2]6−クロロ−5−ニトロ−1H−インドール
製造例6−1に記載の5−クロロ−4−ニトロ−2−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(2.20g、8.19mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解後、窒素雰囲気下、室温にてヨウ化銅(1.56g、8.19mmol)を加え、100℃にて5時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えセライトを用いて濾過した。濾液を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜1:1〜0:1)で精製し、標記化合物(1.60g、99%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 6.69 (1H, dd, J=3.5,1.7 Hz), 7.37 (1H, t, J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.50 (1H, brs).
製造例6−1に記載の5−クロロ−4−ニトロ−2−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(2.20g、8.19mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解後、窒素雰囲気下、室温にてヨウ化銅(1.56g、8.19mmol)を加え、100℃にて5時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えセライトを用いて濾過した。濾液を分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜1:1〜0:1)で精製し、標記化合物(1.60g、99%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 6.69 (1H, dd, J=3.5,1.7 Hz), 7.37 (1H, t, J=2.8 Hz), 7.53 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.50 (1H, brs).
[製造例6−3]6−クロロ−1H−インドール−5−アミン
製造例6−2に記載の6−クロロ−5−ニトロ−1H−インドール(600mg、3.05mmol)をメタノール(40mL)に溶解後、氷冷下、塩化ニッケル(791mg、6.10mmol)、水素化ほう素ナトリウム(346mg、9.16mmol)を加えて、0℃にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜1:4)で精製し、標記化合物(420mg、83%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.83 (2H, brs), 6.36(1H, ddd, J=3.1, 2.1, 0.9 Hz), 7.03 (1H, s), 7.09-7.17 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.92(1H, brs).
製造例6−2に記載の6−クロロ−5−ニトロ−1H−インドール(600mg、3.05mmol)をメタノール(40mL)に溶解後、氷冷下、塩化ニッケル(791mg、6.10mmol)、水素化ほう素ナトリウム(346mg、9.16mmol)を加えて、0℃にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=7:3〜1:4)で精製し、標記化合物(420mg、83%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.83 (2H, brs), 6.36(1H, ddd, J=3.1, 2.1, 0.9 Hz), 7.03 (1H, s), 7.09-7.17 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.92(1H, brs).
[製造例6−4]4−((6−クロロ−1H−インドール−5−イル)アミノ)ピコリンアミド
製造例6−3に記載の6−クロロ−1H−インドール−5−アミン(470mg、2.82mmol)と4−クロロピコリンアミド(530mg、3.39mmol)を2−エトキシエタノール(15mL)に溶解後、ピリジン塩酸塩(652mg、5.64mmol)を加えて、135℃にて4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物(580mg、72%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 6.43-6.50 (1H, m),6.65 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.39-7.50 (2H, m), 7.56 (1H,s), 7.62 (1H, s), 7.87-7.98 (1H, m), 8.11 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.67 (1H, s),11.30 (1H, brs).
製造例6−3に記載の6−クロロ−1H−インドール−5−アミン(470mg、2.82mmol)と4−クロロピコリンアミド(530mg、3.39mmol)を2−エトキシエタノール(15mL)に溶解後、ピリジン塩酸塩(652mg、5.64mmol)を加えて、135℃にて4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、標記化合物(580mg、72%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 6.43-6.50 (1H, m),6.65 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.39-7.50 (2H, m), 7.56 (1H,s), 7.62 (1H, s), 7.87-7.98 (1H, m), 8.11 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.67 (1H, s),11.30 (1H, brs).
[製造例6−5]N4−(6−クロロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−2,4−ジアミン
製造例6−4に記載の4−((6−クロロ−1H−インドール−5−イル)アミノ)ピコリンアミド(187mg、0.65mmol)、ピリジン(211μL、2.61mmol)、水(29μL、1.63mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解させた後、0℃にてヨードベンゼンジアセテート(294mg、0.91mmol)を加えて、室温にて24時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加えた後、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和し分配した。水層を酢酸エチルで5回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、標記化合物(67.0mg、40%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 5.33 (2H, s), 5.52(1H, d, J=2.0 Hz), 5.92 (1H, dd, J=5.9, 2.0 Hz), 6.40-6.47 (1H, m), 7.40 (1H, t,J=5.2 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.81 (1H, s), 11.19 (1H, brs).
製造例6−4に記載の4−((6−クロロ−1H−インドール−5−イル)アミノ)ピコリンアミド(187mg、0.65mmol)、ピリジン(211μL、2.61mmol)、水(29μL、1.63mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解させた後、0℃にてヨードベンゼンジアセテート(294mg、0.91mmol)を加えて、室温にて24時間攪拌した。反応混合物に1M塩酸を加えた後、1M水酸化ナトリウム水溶液で中和し分配した。水層を酢酸エチルで5回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製し、標記化合物(67.0mg、40%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 5.33 (2H, s), 5.52(1H, d, J=2.0 Hz), 5.92 (1H, dd, J=5.9, 2.0 Hz), 6.40-6.47 (1H, m), 7.40 (1H, t,J=5.2 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.81 (1H, s), 11.19 (1H, brs).
[製造例6−6]5−((2−アミノピリジン−4−イル)アミノ)−6−クロロ−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド
製造例6−5に記載のN4−(6−クロロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−2,4−ジアミン(63.0mg、0.24mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、0℃にて50−72%水素化ナトリウム 油状(11.7mg)を加えて20分間攪拌した。製造例1−3に記載のフェニル メチルカーバメート(73.6mg、0.49mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標記化合物(32.0mg、42%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 2.84 (3H, d, J=4.4Hz), 5.41 (2H, s), 5.65 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.00 (1H, dd, J=5.9, 2.0 Hz), 6.68 (1H,d, J=3.9 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.94 (1H, s),8.15-8.24 (1H, m), 8.38 (1H, s).
製造例6−5に記載のN4−(6−クロロ−1H−インドール−5−イル)ピリジン−2,4−ジアミン(63.0mg、0.24mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させた後、窒素雰囲気下、0℃にて50−72%水素化ナトリウム 油状(11.7mg)を加えて20分間攪拌した。製造例1−3に記載のフェニル メチルカーバメート(73.6mg、0.49mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物に水を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1)で精製し、標記化合物(32.0mg、42%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 2.84 (3H, d, J=4.4Hz), 5.41 (2H, s), 5.65 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.00 (1H, dd, J=5.9, 2.0 Hz), 6.68 (1H,d, J=3.9 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.94 (1H, s),8.15-8.24 (1H, m), 8.38 (1H, s).
[製造例6−7]6−クロロ−N−メチル−5−((2−(4−(ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−1H−インドール−1−カルボキサミド
ベンゾトリアゾール(36.2mg、0.30mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、塩化チオニル(18.0μL、0.25mmol)を加え20分間攪拌した。反応混合物に市販の4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンゾイック アシッド(61.9mg、0.20mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過後、濾液を製造例6−6に記載の5−((2−アミノピリジン−4−イル)アミノ)−6−クロロ−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(32.0mg、0.10mmol)、トリエチルアミン(71.0μL、0.51mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(2.48mg、0.02mmol)、テトラヒドロフラン(1mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物に0℃にて加えた。室温で2時間攪拌後、反応混合物にメチルアミン溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=0:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(500μL、6.49mmol)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタン、トリエチルアミンを加え、混合溶液をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標記化合物(20.0mg、39%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.42-1.59 (2H,m), 1.64-1.76 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.64-2.69 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2Hz), 3.02 (2H, d, J=12.1 Hz), 6.36-6.43 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.32 (2H,d, J=8.3 Hz), 7.61-7.69 (2H, m), 7.89-8.07 (4H, m), 8.20-8.29 (1H, m), 8.42(1H, s), 8.57 (1H, s), 10.26 (1H, s).
ベンゾトリアゾール(36.2mg、0.30mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、塩化チオニル(18.0μL、0.25mmol)を加え20分間攪拌した。反応混合物に市販の4−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)ベンゾイック アシッド(61.9mg、0.20mmol)を加え、室温にて30分間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムを敷き詰めたグラスフィルターで濾過後、濾液を製造例6−6に記載の5−((2−アミノピリジン−4−イル)アミノ)−6−クロロ−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(32.0mg、0.10mmol)、トリエチルアミン(71.0μL、0.51mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(2.48mg、0.02mmol)、テトラヒドロフラン(1mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物に0℃にて加えた。室温で2時間攪拌後、反応混合物にメチルアミン溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=0:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(500μL、6.49mmol)を加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、ジクロロメタン、トリエチルアミンを加え、混合溶液をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、標記化合物(20.0mg、39%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.42-1.59 (2H,m), 1.64-1.76 (2H, m), 2.57-2.63 (2H, m), 2.64-2.69 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2Hz), 3.02 (2H, d, J=12.1 Hz), 6.36-6.43 (1H, m), 6.71 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.32 (2H,d, J=8.3 Hz), 7.61-7.69 (2H, m), 7.89-8.07 (4H, m), 8.20-8.29 (1H, m), 8.42(1H, s), 8.57 (1H, s), 10.26 (1H, s).
製造方法、製造例および実施例1〜実施例6の方法に準じて、表1〜表11の実施例化合物を合成した。
実施例1〜実施例340の化合物のマススペクトル(ESI−MS(m/z))を表12から表19に示した。マススペクトルの測定には、Waters Micromass ZQ 2000、Waters SQ Detector2、またはThermo Fisher Scientific LCQを用いた。イオン化方法には、エレクトロスプレー法(ESI ; Electrospray ionization)を用いて測定した。
[薬理試験例]
1.FGFR1キナーゼアッセイ
このアッセイは、FGFR1蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
1.FGFR1キナーゼアッセイ
このアッセイは、FGFR1蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
平底96ウェル白プレート(住友ベークライト MS−8496W)に、アッセイバッファー(20mM HEPES−NaOH、0.01% TritonX−100、2mM DTT、5mM MgCl2)にて1μg/mLに希釈したFGFR1蛋白(カルナバイオサイエンス社 08−133)溶液10μL、最終濃度1000nMのCSK−tide substrate(AnaSpec Inc 63843)および後述する最終濃度のATP(promega V9102)を含むアッセイバッファー溶液10μL、アッセイバッファーにて希釈した被験物質5μLを加え、室温で1時間反応させた。キナーゼ活性測定にはADP−GloTM Kinase Assay(promega V9102)を用いた。反応後のプレートにADP−Glo reagentを各ウェル25μL添加し、室温で40分間反応させキナーゼ反応を停止し、残存ATPを枯渇させた。さらにKinase detection reagentを加え、室温で40分間反応させADPからATPへの変換とルシフェラーゼ/ルシフェリンカップリング反応とATPによる発光反応を行った。EnvisionTM(パーキンエルマー株式会社)にて各ウェルの発光量を測定し酵素活性を評価した。被験物質を添加せずにキナーゼタンパク質を添加した場合の発光量を100%、被験物質およびキナーゼタンパク質を添加していない場合の発光量を0%として、被験物質存在下での発光量率を求めた。この発光量率によりキナーゼ活性を50%阻害するのに必要な被験物質の濃度(IC50値)を算出し、表12から表19に示した。
なお、ATP濃度に関しては、プロトコールaにおいては最終濃度6μM、プロトコールbにおいては最終濃度77.5μMにて評価した。
なお、ATP濃度に関しては、プロトコールaにおいては最終濃度6μM、プロトコールbにおいては最終濃度77.5μMにて評価した。
2.SNU−16増殖阻害アッセイ
このアッセイは、FGFR2遺伝子増幅を有するヒト胃がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
このアッセイは、FGFR2遺伝子増幅を有するヒト胃がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
ヒト胃がん細胞株SNU−16(ATCC Number CRL−5974)はFGFR2遺伝子増幅を有することが報告されている(Cancer Res.2008.68:2340−2348)。SNU−16細胞は10% FBS、ペニシリン/ストレプトマイシン(WAKO 168−23191)を含むRPMI−1640(WAKO 187−02021)培地を用い、5%CO2インキュベーター中(37℃)で培養維持を行った。96ウェルプレート(ベクトンディッキンソン 35−3075)の各ウェルに、10%FBSを含むRPMI−1640培地を用いて1×104 cells/mLに調製したSNU−16の細胞懸濁液を150μLずつ加え、5%CO2インキュベーター中(37℃)で一晩培養した。翌日、10%FBSを含むRPMI−1640培地にて希釈した被験物質を50μLずつ添加し、5%CO2インキュベーター中(37℃)で3日間培養した。Cell Counting Kit−8(同仁化学研究所 CK04)10μLを各ウェルに添加し、5%CO2インキュベーター中(37℃)で1−2時間培養し発色させた。ENVISIONTM(パーキンエルマー社)により450nmの吸光度を測定した。被験物質を添加していない場合の吸光度を100%、細胞が存在していないウェルの吸光度を0%として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。細胞増殖を50%阻害するのに必要な被験物質の濃度(IC50値)を求め、表12から表19に示した。
3.HUVEC増殖阻害アッセイ
このアッセイは、VEGFで誘導される血管内皮細胞の増殖に対する被験物質の阻害活性を測定する。
このアッセイは、VEGFで誘導される血管内皮細胞の増殖に対する被験物質の阻害活性を測定する。
正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(Human Umbilical Vein Endothelial Cells:HUVEC)は報告されている方法(新生化学実験講座“細胞培養技術”、p.197−202)に従って単離した。5%CO2インキュベーター中(37℃)においてEGM−2培地(LONZA Inc CC−3162)を用いてconfluentになるまで培養した。96ウェルプレート(ベクトンディッキンソン 35−3075)の各ウェルに2% Fetal bovine serum(FBS:Cell Culture Technologies CC3008−504)を含むEGM−2培地にて1.5×104cells/mLに調製したHUVECの細胞懸濁液を100μlずつ加え、5%CO2インキュベーター中(37℃)で一晩培養した。翌日、2%FBSを含むEGM−2培地にて希釈した被験物質および最終濃度10ng/mLになるように2%FBSを含むEGM−2培地にて調製したVEGF(R&D systems 293−VE−010)を各50μLずつ添加し、5%CO2インキュベーター中(37℃)で3日間培養した。Cell Counting Kit−8(同仁化学研究所 CK04)20μLを各ウェルに添加し、5%CO2インキュベーター中(37℃)で3−4時間培養し発色させた。ENVISIONTM(パーキンエルマー社)により450nmの吸光度を測定した。被験物質を添加せずにVEGFを添加した場合の吸光度を100%、被験物質およびVEGFを添加していない場合の吸光度を0%として、被験物質存在下での吸光度率を求めた。この吸光度率によりVEGF存在下でのHUVEC増殖を50%阻害するのに必要な被験物質の濃度(IC50)を算出し、表20に示した。
4.マウスSNU−16皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
10%FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI−1640培養液で培養したヒト胃がん細胞株SNU−16をHanks’ Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)にて1×108cells/mL濃度に調製し、MATRIGEL(BDバイオサイエンス Cat# 354234)と1:1で混合し5×107cells/mlの細胞懸濁液を調製した。6〜7週齢のヌードマウス(BALB/cAJcl−nu/nu、雌、日本クレア株式会社)の右脇腹皮下部に100μLの容量で移植した。移植から7日後に電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように群分けを行った。被験物質はDMSOに溶解し、Tween80を加え、10倍濃度の溶液を調製し冷凍保存した。投与直前に5%グルコース溶液を添加し、最終投与溶液とした(DMSO:Tween80:5% glucose溶液=3.5%:6.5%:90%)。評価検体は20mL/kgの投与容量で1日1回11日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。尚、実験は1群5匹で行った。
コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重比(relative body weight:RBW)を算出する。被験物質投与群のRBW/コントロール群のRBWが0.9の以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合(T/C)(%)を算出し、表21に示した。
10%FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI−1640培養液で培養したヒト胃がん細胞株SNU−16をHanks’ Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)にて1×108cells/mL濃度に調製し、MATRIGEL(BDバイオサイエンス Cat# 354234)と1:1で混合し5×107cells/mlの細胞懸濁液を調製した。6〜7週齢のヌードマウス(BALB/cAJcl−nu/nu、雌、日本クレア株式会社)の右脇腹皮下部に100μLの容量で移植した。移植から7日後に電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように群分けを行った。被験物質はDMSOに溶解し、Tween80を加え、10倍濃度の溶液を調製し冷凍保存した。投与直前に5%グルコース溶液を添加し、最終投与溶液とした(DMSO:Tween80:5% glucose溶液=3.5%:6.5%:90%)。評価検体は20mL/kgの投与容量で1日1回11日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。尚、実験は1群5匹で行った。
コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重比(relative body weight:RBW)を算出する。被験物質投与群のRBW/コントロール群のRBWが0.9の以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合(T/C)(%)を算出し、表21に示した。
Claims (22)
- 式(I)で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
式中、
Aは、単結合、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基、または置換基を有していてもよいC3−5ヘテロアリーレン基を表し;
Jは、水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルコキシ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−8シクロアルキルC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−8シクロアルキルC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C3−8シクロアルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式オキシ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C2−6アルケニル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式C2−6アルキニル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC1−6アルキル基、置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC2−6アルケニル基、または置換基群Lから選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノC2−6アルキニル基を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R4は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を表し;
R5は、水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシC1−6アシル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基を表し;
R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
置換基群Lは、ハロゲン原子、水酸基、1〜5個のハロゲン原子もしくは1〜2個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−6アシル基、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基、およびシアノ基からなる群を表す;
ただし、Aが、単結合または置換基を有していてもよい二価のC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基である場合、R1およびR5のうち少なくとも一方は、水素原子でなく、Aが、単結合であり、かつR5がメチル基である場合、R1は水素原子でない。 - 式(II)で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
式中、
nは、0〜2を表し;
Aは、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキレン基、置換基を有していてもよい二価のC3−10含窒素非芳香族ヘテロ環式基、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基、または置換基を有していてもよいC3−5ヘテロアリーレン基を表し;
Gは、単結合、エテニレン基、エチニレン基、または酸素原子を表し;
Zは、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルアミノ基、または−E(R11)(R12)(R13)を表し;
Eは、C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環を表し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R4は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R5は、水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アシルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式C1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシC1−6アシル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルオキシC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基を表し;
R6、R7、R8、R9、およびR10は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、または置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R11は、水素原子、ハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R12は、水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を表し;
R13は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C1−6アシル基、1〜5個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基、1〜2個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルキル基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−10非芳香族ヘテロ環式基、またはモノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノ基を表し;
R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基を表し、R14およびR15がそれぞれC1−6アルキル基である場合、R14およびR15が結合する炭素原子と一緒になってC3−8シクロアルキル環を形成してもよい。 - nが、0〜1であり、
Aが、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基または置換基を有していてもよいC3−5ヘテロアリーレン基であり、
Gが、単結合または酸素原子であり、
Zが、−E(R11)(R12)(R13)であり、
Eが、C3−10含窒素非芳香族ヘテロ環であり、
R6、R7、R8、R9、およびR10が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である、請求項2に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。 - R2が、水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基であり、
R3が、水素原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
R7が、水素原子またはハロゲン原子である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。 - R2、R3、R6、R7、R8、R9、およびR10が水素原子である請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- Aが、置換基を有していてもよいC6−10アリーレン基である、請求項4または5に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- Aが、置換基を有していてもよいフェニレン基である、請求項6に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- Aが、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいフェニレン基である、請求項7に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- R5が、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、1個の水酸基で置換されてもよいC3−8シクロアルキルC1−6アルキル基、モノ−もしくはジ−C1−6アルキルアミノカルボニルC1−6アルキル基、またはC1−6アルキルカルバモイルC1−6アルキル基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- R5が、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基である、請求項9に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- R1が、水素原子である、請求項10に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- R1が、ハロゲン原子、シアノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基であり、
R5が、水素原子またはメチル基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。 - Eが、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、またはピペラジン環である、請求項2〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- Eが、ピペリジン環である、請求項13に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- 下記化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
5−((シクロプロピルメチル)(2−(4−((4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−イソプロポキシエチル)(2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)(2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
または6−クロロ−5−((2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド。 - 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療剤。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療のためのFGFR阻害剤。
- 胃癌治療剤としての使用のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- 胃癌治療剤の製造のための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
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