TW201619150A - 用於調節ｅｇｆｒ突變型激酶活性的化合物及組成物 - Google Patents

用於調節ｅｇｆｒ突變型激酶活性的化合物及組成物 Download PDF

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Abstract

本發明係提供一群新穎之蛋白質激酶抑制劑、胺基嘧啶衍生物，以及其醫藥上可接受之鹽類，其可用於治療細胞增生疾病與病症如癌症與免疫疾病。本發明提供一種合成與投予該蛋白質激酶抑制劑化合物之方法。因此，本發明亦提供一種醫藥配方，包含該蛋白質激酶抑制劑化合物之至少一者，以及醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。本發明亦提供在合成胺基嘧啶衍生物過程中產生之中間物。

Description

用於調節EGFR突變型激酶活性的化合物及組成物 發明領域
本發明相關於一種新穎之化學化合物與其醫藥上可接受之組成物，其展現抑制EGFR某些突變型之活性。
發明背景
蛋白質激酶可催化ATP或GTP之末端磷酸轉移至蛋白質之酪胺酸、絲胺酸和/或蘇胺酸之羥基上。蛋白質激酶可依據其磷酸化之受質分類為各家族，例如，蛋白質酪胺酸激酶(PTK)和蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶。經由蛋白質激酶磷酸化可使目標蛋白質(受質)之功能改變，經由改變酵素活性、細胞定位或與其它蛋白質結合而達成。蛋白質激酶在多種細胞過程中扮演重要角色；細胞增殖、細胞存活、代謝、碳水化合物之利用、蛋白質合成、血管生成、細胞生長和免疫反應。
蛋白質激酶的錯誤調節已發現涉及數種疾病和病症，如中樞神經系統疾病(例如，阿茲海默症)、發炎與自體免疫疾病(例如，氣喘、類風濕性關節炎、克羅恩氏症和發炎性腸症候群、乾癬)、骨疾病(如骨質疏鬆症)、代謝疾 病(如糖尿病)、血管增生疾病，眼病、心血管疾病、癌症、再狹窄、疼痛覺、移植排斥反應和感染疾病。
其中，EGFR之過度表現與錯誤調節常見於乳癌、肺癌、胰臟癌、頭頸癌，以及膀胱腫瘤。EGFR為erbB受體家族之穿膜蛋白質酪胺酸激酶成員。一旦與生長因子配體如表皮生長因子(EGF)結合，該受體可與EGFR或另一家族成員如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)與erbB4(HER4)產生二聚化。erbB受體之二聚化會導致細胞內結構域之關鍵酪胺酸殘基之磷酸化，之後刺激數種細胞內訊息傳遞路徑，其涉及細胞增生與存活。erbB家族訊息之錯誤調節會促進增生、侵襲、轉移、血管生成與腫瘤存活，並已描述於許多人類癌症中如肺癌與乳癌。
因此，erbB家族是抗癌藥物開發的一個合理標靶，目前臨床上已有多個靶向EGFR或erbB2的化合物，包括吉非替尼(gefitinib)(IRESSATM)和厄洛替尼(erlotinib)(TARCEVATM)，為第一代抑製劑。據報導，最常見的EGFR受體之活化突變，L858R和del E746-A750，對於吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)治療具敏感性，但最終會對吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)治療產生抵抗性，主要由於守門員殘基T790M突變所致，其在約半數臨床抗藥性患者中偵測到，而導致雙重突變體，L858R/T790M和del E746-A750/T790M。
此領域已了解EGFR突變型的生物學和臨床重要性，且第二代藥物，如BIBW2992(阿法替尼)(Afatinib)、 HKI-272與PF0299804已開發出，可有效對抗T790M抵抗性突變型，但同時顯示出對於野生型(WT)EGFR受體之強烈抑制，因此導致嚴重的副作用。因此，目前亟需可強力抑制EGFR單與雙突變型，且對於WT EGFR具選擇性的化合物，以提供與EGFR突變型媒介有關之疾病之安全有效的療法。
另一與數種疾病與病症有關之蛋白質激酶錯誤調控之範例為Janus激酶(JAK)3。相對於Janus家族成員JAK1、JAK2和TYK2的相對廣泛表現，JAK3主要表達於造血譜系細胞，例如NK細胞、T細胞和B細胞與腸上皮細胞。靶向JAK3可能是產生新一代免疫抑制劑藥物的有用策略。由於主要表現於造血細胞中，所以具高度選擇性的JAK3抑製劑，應對於免疫細胞具有精確作用和最低的多效性缺陷。JAK3抑制劑之選擇性亦對於現今廣泛使用之免疫抑制藥物，其具有多種標靶與分歧之副作用，具有更佳之優勢。JAK3抑制劑可用於治療自體免疫、JAK3媒介之白血病與淋巴瘤。
例如，JAK3的體細胞突變亦於少數急性巨核細胞白血病(AMKL)患者中辨識出，於唐氏症兒童和非唐氏症的成年人體內，以及於急性淋巴細胞白血病患者體內。此外，JAK3活化亦於幾種淋巴細胞增生性疾病中鑑定出，包括套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、人類T細胞白血病/淋巴瘤、病毒-1-誘發之成人T細胞淋巴瘤/白血病，和間變性大細胞淋巴瘤。此表明了JAK3/STAT途徑的組成性活化在白血病和淋巴瘤細胞生長和存活，以及侵入性的表型中扮演 重要角色。因此，JAK3的組成性活化，此係由於JAK3-活化突變所致，為數種白血病和淋巴瘤的常見特徵，使得JAK3的選擇性抑制可作為治療標靶。
因此，目前強烈需要具選擇性且強力抑制JAK3野生型與突變型，同時選擇性抑制其他JAK家族成員之化合物，以提供與JAK3媒介有關之疾病之有效且安全的臨床療效。
目前亦需要將此種化合物、醫藥配方與藥物投至有需要病患或個體之方法。
發明概要
本發明相關於一種新穎之新穎之化學化合物與其醫藥上可接受之組成物，其展現抑制EGFR某些突變型之活性。
本發明提供由式(I)代表之嘧啶衍生物，與其用於治療與一或多種EGFR突變型相關之數種不同癌症。
此類化合物具一般式(I)，以及其醫藥上可接受之鹽類、非對映體、對映體、外消旋物、水合物或媒合物，
其中： X為CH或N；R1為H、R8或-OR8；R2為氫、C1-6烷基、6-10員單環或雙環芳基，或5-10員雜芳基，其包含選自於N、O與S之1-4個雜原子，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；以及其中該具一或多個氮原子之雜芳基，係任擇地且獨立地以R8取代一或多個氮原子；R3為氫、包含1-2個選自於N、O與S且任擇地經側氧基取代之雜原子的4-7員單環雜環基、包含選自於N、O與S之1-3個雜原子之5-6員雜芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中該雜芳基或苯基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；以及其中該具一或多個氮原子之雜環基或雜芳基，係任擇地且獨立地以R8取代一或多個氮原子；R4為氫、C1-4烷基、C3-5環烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5為氫、CF3、C1-6烷基、C3-7環烷基、包含選自於N、O與S之1-3個雜原子之5-6員雜芳基，或6-10員單環或雙環芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；R6為氫或C1-6烷基；R7為氫、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10，或C(O)NR11R12，其中每一個n獨立地為1或2；R8選自於C1-6烷基或C3-7環烷基；R9選自於C1-6烷基、C3-7環烷基或4-7員雜環基，其包 含選自於N、O與S之1-2個雜原子，其中該C1-6烷基或C3-7環烷基係任擇地經鹵素或-OR8取代，以及其中該具一個氮原子之4-7員雜環基，係任擇地且獨立地經-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10為C1-6烷基、C3-7環烷基或(CH2)nNR9R9，其中每一個n獨立地為1或2；R11與R12在每一次出現時，獨立地與其所鍵結之氮原子共同形成：i)一為3-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，不具其他雜原子，其中該3-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地且獨立地以鹵素、羥基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代一或多個碳原子；或者ii)一為5-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，尚具有1或2個雜原子，其中該雜原子係獨立地選自於氮、氧、硫、碸或亞碸，其中該具1或2個氮原子之5-8員飽和或部分飽和單環基團，係任擇地以R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR8 2取代一或多個碳或氮原子；以及R13選自於鹵素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基；或其醫藥上可接受之鹽類。
本發明亦相關於包含這些化合物之組成物、製備這些化合物之方法、使用這些化合物抑制酵素，尤其是一或多種EGFR突變型與JAK3激酶活性之方法，以及治療哺乳動物中疾病與疾病症狀之方法，尤其是其中抑制該激酶 活性可影響疾病結果。
圖1為西方墨漬法之顯影，顯示突變型EGFR之磷酸化量抑制結果，與野生型EGFR相較。
較佳實施例之詳細說明
本發明提供一群胺基嘧啶衍生物及其醫藥上可接受之鹽類，其可用於抑制一或多種蛋白質激酶，並治療由該蛋白質激酶媒介之疾病與疾病症狀，如細胞增生疾病與疾病如癌症與自體免疫疾病、發炎、心血管疾病與神經退化疾病與症狀。本發明亦提供合成及投予該胺基嘧啶衍生物之方法。本發明亦提供一種醫藥組成物，包含如式(I)化合物之至少一者，以及醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。本發明亦提供在合成胺基嘧啶衍生物過程中產生之中間物。
本發明提供調節表皮生長因子受體(EGFR)突變型及/或Janus激酶3(JAK3)活性之組成物與方法。在一觀點中，本發明提供可作為EGFR突變型或JAK3之抑制劑之化合物。
在第一實施例中，於此係提供如式(I)之化合物、各立體異構物，或異構物之混合物。
其中：X為CH或N；R1為H、R8或-OR8；R2為氫、C1-6烷基、6-10員單環或雙環芳基，或5-10員雜芳基，其包含選自於N、O與S之1-4個雜原子，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；以及其中該具一或多個氮原子之雜芳基，係任擇地且獨立地以R8取代一或多個氮原子；R3為氫、包含1-2個選自於N、O與S且任擇地經側氧基取代之雜原子的4-7員單環雜環基、包含選自於N、O與S之1-3個雜原子之5-6員雜芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中該雜芳基或苯基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；以及其中該具一或多個氮原子之雜環基或雜芳基，係任擇地且獨立地以R8取代一或多個氮原子；R4為氫、C1-4烷基、C3-5環烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5為氫、CF3、C1-6烷基、C3-7環烷基、包含選自於N、O與S之1-3個雜原子之5-6員雜芳基，或6-10員單環或雙環芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子； R6為氫或C1-6烷基；R7為氫、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10，或C(O)NR11R12，其中每一個n獨立地為1或2；R8選自於C1-6烷基或C3-7環烷基；R9選自於C1-6烷基、C3-7環烷基或4-7員雜環基，其包含選自於N、O與S之1-2個雜原子，其中該C1-6烷基或C3-7環烷基係任擇地經鹵素或-OR8取代，以及其中該具一個氮原子之4-7員雜環基，係任擇地且獨立地經-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10為C1-6烷基、C3-7環烷基或(CH2)nNR9R9，其中每一個n獨立地為1或2；R11與R12在每一次出現時，獨立地與其所鍵結之氮原子共同形成i)一為3-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，不具其他雜原子，其中該3-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地且獨立地以鹵素、羥基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代一或多個碳原子；或者ii)一為5-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，尚具有1或2個雜原子，其中該雜原子係獨立地選自於氮、氧、硫、碸或亞碸，其中該具1或2個氮原子之5-8員飽和或部分飽和單環基團，係任擇地以R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR8 2取代一或多個碳或氮原子；以及 R13選自於鹵素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基；或其醫藥上可接受之鹽類。
在第二實施例中，於此係提供如式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類；
其中：R3為氫、包含1-2個選自於N、O與S且任擇地經側氧基取代之雜原子的4-7員單環雜環基、包含選自於N、O與S之1-3個雜原子之5-6員雜芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中該雜芳基或苯基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；以及其中該具一或多個氮原子之雜環基或雜芳基，係任擇地且獨立地以R8取代一或多個氮原子；R4為氫、C1-4烷基、C3-5環烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5為氫、CF3、C1-6烷基、C3-7環烷基、包含選自於N、O與S之1-3個雜原子之5-6員雜芳基，或6-10員單環或雙環芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；R6為氫或C1-6烷基；R7為氫、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10，或C(O)NR11R12，其中每一個 n獨立地為1或2；R8選自於C1-6烷基或C3-7環烷基；R9選自於C1-6烷基、C3-7環烷基或4-7員雜環基，其包含選自於N、O與S之1-2個雜原子，其中該C1-6烷基或C3-7環烷基係任擇地經鹵素或-OR8取代，以及其中該具一個氮原子之4-7員雜環基，係任擇地且獨立地經-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10為C1-6烷基、C3-7環烷基或(CH2)nNR9R9，其中每一個n獨立地為1或2；R11與R12在每一次出現時，獨立地與其所鍵結之氮原子共同形成i)一為3-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，不具其他雜原子，其中該3-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地且獨立地以鹵素、羥基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代一或多個碳原子；或者ii)一為5-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，尚具有1或2個雜原子，其中該雜原子係獨立地選自於氮、氧、硫、碸或亞碸，其中該具1或2個氮原子之5-8員飽和或部分飽和單環基團，係任擇地以R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR8 2取代一或多個碳或氮原子；以及R13選自於鹵素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基。
在第三實施例中，於此係提供如式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類：
其中：R3為氫、包含1-2個選自於N、O與S且任擇地經側氧基取代之雜原子的4-7員單環雜環基、包含選自於N、O與S之1-3個雜原子之5-6員雜芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中該雜芳基或苯基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；以及其中該具一或多個氮原子之雜環基或雜芳基，係任擇地且獨立地以R8取代一或多個氮原子；R4為氫、C1-4烷基、C3-5環烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5為氫、CF3、C1-6烷基、C3-7環烷基、包含選自於N、O與S之1-3個雜原子之5-6員雜芳基，或6-10員單環或雙環芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；R6為氫或C1-6烷基；R7為氫、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10，或C(O)NR11R12，其中每一個n獨立地為1或2；R8選自於C1-6烷基或C3-7環烷基；R9選自於C1-6烷基、C3-7環烷基或4-7員雜環基，其包含選自於N、O與S之1-2個雜原子，其中該C1-6烷基或C3-7 環烷基係任擇地經鹵素或-OR8取代，以及其中該具一個氮原子之4-7員雜環基，係任擇地且獨立地經-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10為C1-6烷基、C3-7環烷基或(CH2)nNR9R9，其中每一個n獨立地為1或2；R11與R12在每一次出現時，獨立地與其所鍵結之氮原子共同形成i)一為3-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，不具其他雜原子，其中該3-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地且獨立地以鹵素、羥基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代一或多個碳原子；或者ii)一為5-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，尚具有1或2個雜原子，其中該雜原子係獨立地選自於氮、氧、硫、碸或亞碸，其中該具1或2個氮原子之5-8員飽和或部分飽和單環基團，係任擇地以R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR8 2取代一或多個碳或氮原子；以及R13選自於鹵素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基。
在式(I)、(II)或(III)之某些實施例中R1為-OCH3；R4為H、-CH3、F或Cl；R5為氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、N-甲基吡咯啶基、N-甲基吡唑基或苯基；R8為甲基；以及n為1。
在另一實施例中，R2為H；R6為H；R3為啉基、N-甲基哌基、哌啶基、吖呾基、吡咯啶基、4-乙醯基哌 啶基、N,N-二甲基胺基、1,4-氧雜氮環庚烷-4-基或4-甲基-1,4,-二雜氮環庚烷-1-基；以及R7為-(CH2)NR9R10或-(CH2)NR11R12。
在其他實施例中，R9為甲基、乙基、丙基、環丙基甲基或環丁基甲基；以及R10為甲基、乙基、丙基、環丙基甲基、氧環丁烷基、氧雜環丁烷甲基(oxethane oxethane methyl)、N-甲基氮環丁烯基、N,N-二甲基乙基或甲氧基乙基；以及NR11R12為吖呾基、3-羥基吖呾基、3-甲氧基吖呾基、吡咯啶基、(S)-3-羥基吡咯啶基、(R)-3-羥基吡咯啶基、(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶基、(3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶基、哌啶基、啉基、N-甲基哌基、氮雜啉基、N-甲基氮雜哌基、N-乙醯基哌基，或硫啉基。
在其他某些實施例中，R5為氫、甲基、異丙基、第三-丁基、環丙基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡啶基、4-吡啶基或苯基。
在式(I)、(II)或(III)之某些實施例中，R7為-(CH2)NR9R10或-(CH2)NR11R12。
在其他某些實施例中，R9為甲基、乙基、丙基、環丙基甲基或環丁基甲基；以及R10為甲基、乙基、丙基、環丙基甲基、氧環丁烷基、氧雜環丁烷甲基、N-甲基氮環丁烯基、N,N-二甲基乙基或甲氧基乙基；以及NR11R12為吖呾基、3-羥基吖呾基、3-甲氧基吖呾基、吡咯啶基、(S)-3-羥基吡咯啶基、(R)-3-羥基吡咯啶基、(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶基、(3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶基、哌啶基、 啉基、N-甲基哌基、氮雜啉基、N-甲基氮雜哌基、N-乙醯基哌基，或硫啉基。
在第四實施例中，於此係提供一種如式(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類：
其中：X為CH或N；R1為H、R8或-OR8；R2為氫、C1-6烷基、6-10員單環或雙環芳基，或5-10員雜芳基，其包含選自於N、O與S之1-4個雜原子，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；以及其中該具一或多個氮原子之雜芳基，係任擇地且獨立地以R8取代一或多個氮原子；R4為氫、C1-4烷基、C3-5環烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5為氫、CF3、C1-6烷基、C3-7環烷基、包含選自於N、O與S之1-3個雜原子之5-6員雜芳基，或6-10員單環或雙環芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地以R13取代一或多個碳原子；R7為氫、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10，或C(O)NR11R12，其中每一個 n獨立地為1或2；R8選自於C1-6烷基或C3-7環烷基；R9選自於C1-6烷基、C3-7環烷基或4-7員雜環基，其包含選自於N、O與S之1-2個雜原子，其中該C1-6烷基或C3-7環烷基係任擇地經鹵素或-OR8取代，以及其中該具一個氮原子之4-7員雜環基，係任擇地且獨立地經-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10為C1-6烷基、C3-7環烷基或(CH2)nNR9R9，其中每一個n獨立地為1或2；R11與R12在每一次出現時，獨立地與其所鍵結之氮原子共同形成i)一為3-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，不具其他雜原子，其中該3-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地且獨立地以鹵素、羥基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代一或多個碳原子；或者ii)一為5-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，尚具有1或2個雜原子，其中該雜原子係獨立地選自於氮、氧、硫、碸或亞碸，其中該具1或2個氮原子之5-8員飽和或部分飽和單環基團，係任擇地以R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR8 2取代一或多個碳或氮原子；以及R13選自於鹵素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基。
在式(IV)之其他實施例中，R1為H；R2為呋喃基、噻吩基、N-甲基吡唑基或苯基；R4為H、-CH3、F或Cl； R5為氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、N-甲基吡咯基、N-甲基吡唑基或苯基；以及n為1。
在某些其他實施例中，R5為氫、甲基、異丙基、第三-丁基、環丙基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡啶基、4-吡啶基或苯基。
在某些其他實施例中，R7為-(CH2)NR9R10或-(CH2)NR11R12。
在某些其他實施例中，R9為甲基、乙基、丙基、環丙基甲基或環丁基甲基；以及R10為甲基、乙基、丙基、環丙基甲基、氧環丁烷基、氧雜環丁烷甲基、N-甲基氮環丁烯基、N,N-二甲基乙基，或甲氧基乙基；以及NR11R12為吖呾基、3-羥基吖呾基、3-甲氧基吖呾基、吡咯啶基、(S)-3-羥基吡咯啶基、(R)-3-羥基吡咯啶基、(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶基、(3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶基、哌啶基、啉基、N-甲基哌基、氮雜啉基、N-甲基氮雜哌基、N-乙醯基哌基，或硫啉基。
在式(IV)之其他某些實施例中，R5為氫、甲基、異丙基、第三-丁基、環丙基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡啶基、4-吡啶基或苯基。
在第五實施例中，係提供如式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R1為-OCH3；以及n為1。
在第六實施例中，係提供如式(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中R1為H；以及n為1。
在某些實施例中，該化合物為此述之化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
在另一觀點中，本發明係提供一種治療有需要個體之蛋白質激酶媒介疾病的方法，包含投以該個體醫療有效量之本發明化合物(如式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽類，其可有效治療異常細胞生長與免疫疾病。
在另一觀點中，本發明係提供一種選擇性抑制生物樣本或病患之EGFR至少一突變型之方法，與野生型EGFR相較，包含將本發明之化合物或其組成物(如包含本發明化合物與醫藥上可接受之載體之醫藥組成物)與該生物樣本接觸，或投至病患。在某些實施例中，該至少一突變型為Del E746-A750、L858R或T790M。在某些實施例中，該至少一突變型為至少一雙重突變型，選自於Del E746-A750/T790M或L858R/T790M。
在另一觀點中，本發明係提供一種選擇性抑制生物樣本或病患之Janus激酶3(JAK3)之方法，與其他激酶相較，包含將如本發明之化合物或其組成物與該生物樣本接觸，或投至病患，該化合物或其組成物可有效治療異常細胞生長，包括白血病和淋巴瘤(B-細胞& T-細胞)，以及免疫疾病，包括關節炎、類風濕性關節炎與自體免疫疾病。
在另一觀點中，本發明提供使用本發明化合物(如式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽類製造藥物之用途，該藥物係用於治療蛋白質激酶媒介之疾病。此外，本發明提供使用本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類製造 藥物之用途，該藥物係用於選擇性抑制EGFR之至少一突變型，與野生型EGFR相較。
在另一觀點中，本發明提供一種用於治療蛋白質激酶媒介疾病之醫藥組成物，包含作為活性成分之本發明化合物(如式(I)化合物)或其醫藥上可接受之鹽類。此外，本發明係提供一種醫藥組成物，用於選擇性抑制EGFR之至少一突變型，與野生型EGFR相較，包含作為活性成分之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽類。
術語“烷基”，單獨使用或作為較大片段如“芳基烷基”或“環烷基”之一部分，是指直鏈或支鏈烴類自由基，具有1至15個碳原子或1-8個碳原子(除非另有說明)，並包括如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基、正戊基、異戊基、正己基等。烷基可為未經取代或經一個或多個合適的取代基取代。
術語“環烷基”係指一個單環或多環碳氫基團，並包括如環丙基、環庚基、環辛基、環癸基、環丁基、金剛烷基、降蒎基、十氫萘基、降莰基、環己基、環戊基及類似物。環烷基可為未經取代或經一或多個合適的取代基取代。
術語“雜”係指環上之至少一碳原子成員經一雜原子如氮、硫與氧取代。
術語“雜環烷基”係指非芳香單環或多環，包含碳與氫原子及至少一雜原子，較佳1至4個雜原子，選自於氮、硫、氧、碸或亞碸。雜環烷基可具有一或多個碳-碳雙鍵或 碳-雜原子雙鍵於環上，只要該環不會由於其存在而產生芳香性。
雜環烷基之範例包括吖呾基、氮丙啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、均哌基、啉基、硫啉基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基，及類似物。雜環烷基可為未經取代或經一或多個合適的取代基取代。
使用於此，術語“鹵素”包括氟、氯、溴與碘。
使用於此，術語“烷氧基”係指上述烷基與氧結合，其範例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三-丁氧基，及類似物。此外，烷氧基亦指聚醚如-O-(CH2)2-O-CH3及其類似物。烷氧基可為未經取代或經一或多個合適的取代基取代。
使用於此，術語“芳基”係指未經取代或經取代之芳香單環或多環基團，並包括如苯基與萘基。術語“芳基”亦包括與非芳香性碳環或雜環融合之苯基。術語“芳基”可與“芳環”、“芳香基”與“芳香環”互相交換使用。雜芳基具4至14個原子，其中1至9個係獨立地選自於由氧、硫與氮組成之族群。雜芳基具1-3個雜原子於5-8員芳香基團中。芳基或雜芳基可為單或雙環芳香基。典型之芳基與雜芳基包括如苯基、喹啉基、吲唑、吲哚基、二氫苯並二氧基、3-氯苯基、2,6-二溴苯基、吡啶基吡啶基、嘧啶基、3-甲基吡啶基、苯並噻吩基、2,4,6-三溴苯基、4-乙基苯並噻吩基、呋喃基、3,4-二乙基呋喃基、萘基、4,7-二氯萘基、吡咯、 吡唑、咪唑、噻唑，及類似物。芳基或雜芳基可為未經取代或經一或多個合適的取代基取代。
使用於此，術語“鹵化烷基”係指具一或多個被鹵素原子取代之烷基自由基。鹵化烷基之範例包括-CF3、-CHF2、-CH2F，及類似物。
使用於此，術語“羥基化”或“羥基”係指-OH。
使用於此，術語“胺基”係指-NH2。
使用於此，術語“羥基烷基”係指烷基自由基之羥基衍生物。術語“羥基烷基”包括任何具一或多個被羥基取代之烷基自由基。
“取代基”使用於此，係指可共價結合至有興趣分子內之一原子上之分子片段。例如，環取代基可為片段如鹵素、烷基、鹵化烷基或其他可共價性結合至環之一成員之原子(較佳為碳或氮原子)上。芳香基之取代基一般可共價性鍵結至環碳原子上。術語“取代”係指在分子結構中之一氫原子經一取代基取代，使得指定原子的價數不會超過，而由該取代形成化學穩定之化合物(即化合物可被分離出、鑑定並測試其生物活性)。
如上所述，某些基團可謂經取代或經一或多合適的取代基，氫除外，取代，於一或多個可行位置，典型為1、2、3、4或5個位置，以一或多個適當之基團(其可為相同或不同)取代。某些基團，當經取代時，係經1、2、3或4個經獨立選出之取代基取代。適當之取代基包括鹵素、烷基、鹵化烷基、芳基、羥基、烷氧基、羥基烷基、胺基，及類 似基團。
在某些觀點中，本發明亦提供(i)製備式(c)化合物之方法，藉由將式(a)化合物與式(b)化合物，於第一鹼存在下，於第一有機溶劑中反應(請見流程1)；(ii)製備式(e)化合物之方法，藉由將式(c)化合物與雜芳基中間物(d)於第二鹼存在下，於第二有機溶劑中反應(請見流程1)；(iii)製備式(f)化合物之方法，藉由將式(e)化合物與胺類衍生物，於第三溶劑中進行還原性胺化反應(請見流程1)；(iv)製備式(I)化合物之方法，藉由將式(f)化合物進行還原反應，使用還原劑於第四溶劑中反應，之後於丙烯醯氯、溶於第五溶劑之第三鹼存在下形成醯胺(請見流程1)。本發明亦提供依據流程1製備式(I)化合物之方法。
在某些觀點中，本發明亦提供製備式(e)化合物之方法，藉由將式(h)化合物與苯胺中間物(g)反應，在溶於第一溶劑中之第四鹼、配體、溶於第一溶劑中之鈀催化劑 存在下(請見流程2)。本發明亦提供依據流程2製備式(I)化合物之方法。
在某些觀點中，本發明亦提供(i)製備式(j)化合物之方法，由式(i)化合物與苯胺中間物(g)反應，使用WO2013/109882 A1描述之流程；(ii)製備式(j)化合物之方法，將式(j)化合物以mCPBA或Oxone®進行氧化反應，如WO2013/109882 A1所描述；(iii)製備式(e)化合物之方法，由式(k)化合物與式(d)化合物，於溶於第二有機溶劑之第二鹼存在下反應(請見流程3)。本發明亦提供一種依據流程3製備式(I)化合物之方法。
請參考流程1-3，合適之反應溶劑可由此技術領域者選出，第一有機溶劑通常選自於相對極性、非質子溶劑，如丙酮、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷、二氯乙烷，或乙腈；第二有機溶劑通常選自於非質子溶劑，如甲苯、二烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基啉；第三有機溶劑通常選自於相對極性之溶劑，如四氫呋喃、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基乙醯胺或N,N-二甲基甲醯胺；第四溶劑通常選自於相對極性之質子溶劑，如甲醇、乙醇、第三-丁醇或水，以及第五溶劑通常選自於溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺，或水。
請參考流程1-3，鹼與其他反應物亦可由此技術 領域者選出，該第一與第二鹼通常選自於鹼如K2CO3、Cs2CO3、NaOH、KOH、NaH、第三-BuOK、第三-BuONa、三乙基胺，或二異丙基乙胺；第三鹼通常選自於鹼如三乙胺、二異丙基乙胺、NaH、NaHCO3、第三-BuOK、第三-BuONa、Cs2CO3或K2CO3；第四鹼通常選自於鹼如NaH、n-BuLi、Cs2CO3、三乙胺或二異丙基乙胺；鈀催化劑通常選自於Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2；配位基通常選自於BINAP、Xantphos或S-Phos；氧化劑選自於氧化劑如間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)或Oxone®；以及還原劑通常選自於NaBH(OAc)3、NaBH4或NaBH(CN)3。
代表性式(I)化合物列於下：N-(3-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑 -1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶 -2-基胺基)-4-甲氧基-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-((甲基(1-甲基吖呾-3-基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、(R)-N-(5-(4-(4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、(S)-N-(5-(4-(4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-(啉基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、(S)-N-(5-(4-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶 -2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(二甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、(R)-N-(5-(4-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1,4-氧雜氮環庚烷-4-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-5-(4-(4-((3-甲氧基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲 基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氯-4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氯-4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氯-4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氯-4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲 基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氟-4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-異丙氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、 N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)丙烯醯胺、N-(4-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲氧基雙苯基-2-基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(羥基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(4-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2',5-二甲氧基雙苯基-2-基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(二甲基胺基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氯-4-(4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(4-(2-氟乙基)哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-對-甲苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-對-甲苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(二甲基胺基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-(4-(3-苯基-1H-吡 唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-2-啉基-5-(4-(3-苯基-4-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(羥基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、 N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯 醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、 N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1- 基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(乙基(2-甲氧基乙基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-(呋喃-3-基)-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(呋喃-3-基)-1H-吡咯 -1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(吡咯啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(3-環丙基-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、 N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2-(二甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(二甲基胺基)-5-(4-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺，或其醫藥上可接受之鹽類。
使用於此，術語“癌症”是指細胞異常生長，其傾向以不受控制方式增生，並在某些情況下會轉移。癌症類型包括，但不限於，實體腫瘤如膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰臟，或其它內分泌器官(甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤)之腫瘤或血液腫瘤(如白血病)。
使用於此，術語“EGFR突變”係指T790M(抵抗性或致癌性)、L858R(活化)、del E746-A750(活化)突變或其組合。
在某些實施例中，本發明可選擇性地抑制一活化突變與一點突變。在某些實施例中，至少一活化突變為刪 去突變del E746-A750。在某些實施例中，至少一活化突變為點突變L858R。在某些實施例中，至少一抵抗性突變為點突變T790M。在某些實施例中，EGFR之至少一突變為L858R及/或T790M。
使用於此，術語“突變型選擇性抑制”係與野生型(WT)EGFR抑制相較，係指本發明抑制EGFR之至少一突變(即至少一刪去突變、至少一活化突變、至少一抵抗性突變或至少一刪去突變與至少一點突變之組合)，於此述之至少一試驗中(如生物化學或細胞試驗)。
使用於此，術語“選擇性抑制”，係與其他激酶之抑制相較，係指本發明較不會抑制激酶盤之至少一者。
使用於此，術語“EGFR野生型選擇性”係指EGFR至少一突變型之選擇性抑制劑，如同定義與此述，於此述至少一試驗之EGFR之偵測上限(如表1與表2中詳述之細胞試驗)。在某些實施例中，術語“EGFR野生型選擇性”係指本發明抑制WT EGFR，其IC50為至少200-1000nM或>1000nM。
使用於此，術語“抑制劑”係指可抑制此述一或多種激酶之化合物。例如，術語“EGFR突變型抑制劑”係指抑制EGFR突變受體或降低訊息效應之化合物。
使用於此，術語“醫藥上可接受”係指一材料，如載體或稀釋劑，其不消除此述化合物的生物活性或性質。此類材料可投至個體中而不引起不良的生物作用，或以有害的方式與組成物中所包含之任一成分相互作用。
使用於此，術語“醫藥上可接受鹽類”係指一化合 物之配方，其不會導致對其投予之生物體之明顯有害作用，亦不會消除此述化合物的生物活性或性質。
使用於此，術語“醫藥組合物”係指由一種以上活性成分混合或組合而產生之產物。
使用於此，術語“醫藥組成物”係指此述化合物與其他化學成分，如載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑，及/或賦形劑之混合物。
使用於此，術語“前藥”係指可在體內轉化成原始藥物的試劑。前藥通常是有用的，因為在某些情況下，它們比原始藥物更容易投藥。前藥可經由口服而具生物可獲得性，當原始藥物無法如此時。前藥可增進醫藥組成物的溶解度，與原始藥物相較。此述化合物前藥的非限制性實例係以酯類投藥，一旦進入細胞之後代謝水解為羧酸，此為活性成分。前藥的另一個實例為結合到酸基之短胜肽，其中胜肽被代謝以露出活性片段。
使用於此，術語“蛋白質激酶-媒介疾病”或“由不適當之蛋白質激酶活性媒介之病症或疾病或症狀”係指任何由此述蛋白質激酶媒介或調控之疾病狀態。此疾病狀態包括但不限制於非小細胞肺癌(NSCLC)。
使用於此，術語“EGFR突變-媒介之疾病”或“由不適當之EGFR活性媒介之病症或疾病或症狀”係指由此述EGFR突變機制媒介或調控之疾病狀態。此疾病狀態包括但不限於NSCLC、轉移性腦癌和其它實體癌症。
使用於此，術語“JAK3-媒介之疾病”或“由不適當 之JAK3活性媒介之病症或疾病或症狀病症”係指由此述JAK3激酶機制媒介或調控之疾病狀態。此疾病狀態包括但不限於風濕性關節炎、乾癬與器官移植排斥，以及部分實體癌。
使用於此，術語“治療(treat)”、“治療(treating)”或“療法(treatment)”係指減輕、緩和或改善疾病或病症症狀、預防額外症狀、改善或預防症狀的潛在代謝原因、抑制疾病或病症、阻止疾病或病症的發展、緩解疾病或病症、引起疾病或病症消退、緩解疾病或病症所引起的症狀，或停止疾病或病症之方法，不論是預防性及/或治療性。
使用於此，術語“溶合物”係指由溶質(在本發明中為式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽類)和溶劑形成之可變化學計量複合物。用於本發明目的之溶劑為不干擾溶質之生物活性者。合適溶劑之非限制性範例包括水、丙酮、甲醇、乙醇和乙酸。較佳使用的溶劑為醫藥上可接受之溶劑。合適的醫藥上可接受之溶劑之非限制性範例包括水、乙醇和乙酸。
使用於此，術語“個體”或“病患”包含哺乳動物與非哺乳動物。哺乳動物之範例包括但不限於，人、黑猩猩、猿猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬；兔、狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠，及類似動物。非哺乳動物之範例包括但不限於鳥、魚及類似動物。
使用於此，術語“投藥(administration)”或“投予(administering)”個體藥物係指提供本發明化合物及/或其前 藥至有需要治療之個體中。
使用於此，術語“載體”係指可幫助將此述化合物加入細胞或組織中之化合物或試劑。
使用於此，術語“共投藥”或“組合投藥”或類似描述係包含投予經挑選之治療試劑至單一病患，並傾向於包括治療處方，其中該試劑並非必須以相同投藥路徑或於相同時間投藥。
使用於此，術語“可接受”用於配方、組成物或成分時，使用於此，係指對於待治療個體的一般健康情形無永久性傷害。
使用於此，術語“稀釋劑”係指可在傳輸前稀釋此述化合物的化合物。稀釋劑也可用於穩定此述之化合物。
使用於此，術語“有效量”或“治療有效量”係指此述化合物被投予之足夠量，其可在某種程度上減輕待治療之一或多種疾病或病症的症狀。結果可降低及/或減輕徵兆、症狀或病因，或生物系統期望的任何其他改變。例如，治療用途的“有效量”係指包含此述化合物之組成物物需要提供疾病症狀臨床顯著降低之量。任一個體情況之適當“有效”量可使用技術例如劑量遞增研究來確定。僅用於示範說明，本發明化合物的治療有效量範圍為如約0.01mg/kg/日至約100mg/kg/日，或約0.1mg/kg/日至約10mg/kg/日。
人類蛋白質激酶
本發明化合物係針對激酶盤(野生型及/或其突變型)，以及激酶盤之至少一激酶之抑制活性進行篩選。激 酶之範例包括但不限於EGFR與JAK3(JH1結構域-催化性)激酶，及其突變形式。因此，本發明化合物和組成物係用於治療疾病或病症，其中此類激酶會涉及與此類激酶相關或媒介之疾病或病症的病理學，及/或症狀學。
許多疾病與蛋白質激酶媒介事件驅動的異常細胞反應有關。這些疾病包括但不限於，自體免疫疾病、發炎疾病、骨病、代謝疾病、神經和神經退化疾病、癌症、心血管疾病、呼吸系統疾病、過敏和氣喘、阿茲海默症，以及與激素相關之疾病。
磷酸化調節多種細胞過程，如增殖、生長、分化、代謝、凋亡、運動、轉錄、翻譯和其它訊息傳導過程。異常或過度的PTK活性已在許多疾病狀態，如良性與惡性增生病症、由於免疫系統不適當活化引起的疾病，以及由於神經系統不適當活化引起的疾病中觀察到。特定疾病或病症包括，但不限於，移植排斥反應、移植物抗宿主病、糖尿病性視網膜病、脈絡膜新血管形成、由於年齡相關性黃斑退化、乾癬、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節炎之滑膜血管翳侵入、多發性硬化症、重症肌無力、糖尿病、糖尿病性血管病、早產兒視網膜病、嬰兒血管瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌和頭頸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌、乾癬、纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、自體免疫疾病、過敏症、呼吸系統疾病、氣喘、移植排斥、發炎、血栓形成、視網膜血管增生、發炎性腸病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、骨病、移植或骨髓移植物排斥、 狼瘡、慢性胰臟炎、惡病質、敗血性休克、纖維增殖性和分化性皮膚疾病或病症、中樞神經系統疾病、神經退化疾病、阿茲海默症、帕金森氏症、腦或脊髓損傷之後的神經損傷與軸突退化相關之病症或症狀、急性或慢性癌症、眼病、病毒感染、心臟疾病、肺臟或肺部疾病，或腎臟或腎部疾病，以及支氣管炎。
表皮生長因子受體(EGFR)
表皮生長因子受體(在人類為EGFR；ErbB-1；HER1)是一種細胞表面受體，為細胞外蛋白質配體的表皮生長因子家族(EGF-家族)成員。表皮生長因子受體為ErbB家族受體之一成員，有四個相關受體酪胺酸激酶亞群：EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her 3(ErbB-3)與Her 4(ErbB-4)。影響EGFR表現或活性的突變可能會導致癌症。
EGFR存在於細胞表面上，並經由與其特異性配體，包括表皮生長因子和轉化生長因子α(TGFα)，結合而活化。經由生長因子配體活化，EGFR會從非活性單體形式轉變為活性同型二聚體。除了在配體結合後形成同型二聚體外，EGFR尚可與ErbB受體家族的另一個成員如ErbB2/Her2/neu配對，以產生經活化之異型二聚體。ErbB2目前尚未有已知的直接活化配體，並可保持在活化狀態或與其他家庭成員如EGFR進行異型二聚化而活化。
EGFR的二聚化會刺激其固有的細胞內蛋白質-酪胺酸激酶之活性。結果為，在EGFR的C末端結構域的數個酪胺酸(Y)殘基發生磷酸化。這些殘基包括細胞內結構域 之Y992、Y1045、Y1068、Y1148與Y1173。這種自我磷酸化會引起其他幾種蛋白質之下游激活和訊息傳導，其與磷酸化酪胺酸相關，經由其自身磷酸的酪胺酸結合SH2結構域。這些下游訊息傳遞蛋白質會啟動數個訊息傳遞級聯，主要為MAPK、Akt與JNK路徑，導致DNA合成與細胞增生。此類蛋白質會調節表型如細胞遷移、黏附和增生。受體的活化對於人體皮膚的先天免疫反應相當重要。EGFR的激酶結構域亦可交叉磷酸化其它受體的酪胺酸殘基，其會堆積，且其本身可以這種方式被活化。
導致EGFR的過度表現(被稱為上調)或過度活動的突變已發現與許多癌症相關，包括肺癌、肛門癌和成膠質細胞瘤多樣型。這些涉及EGFR的體細胞突變會導致其不斷的活化，因而產生不受控制的細胞分裂。在膠質細胞瘤中，通常會觀察到或多或少EGFR的特異性突變型，稱為EGFRvIII。EGFR或其家族成員的突變、倍增或錯誤調控涉及所有上皮癌之約30%。
肺癌的最常見形式為非小細胞肺癌(NSCLC)，在這些患者的一個子群中，肺腫瘤生長係由於表皮生長因子受體(EGFR)活化突變所造成。最常見的活化突變，佔所有EGFR突變85-90%，都是在外顯子19之讀框內缺失(DelE746-A750)，以及外顯子21之L858R突變。高加索血統的NSCLC病患有10-15%發生EGFR突變，而東亞血統的NSCLC病患則有30-35%。可能與EGFR突變相關的臨床特徵為東亞種族的非吸煙者。
一般已知，最常見的EGFR活化突變，L858R與del E746-A750對於吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib)治療具敏感性，其與劑量限制性毒性，如腹瀉和皮疹/痤瘡有關，對應於在腸和皮膚野生型EGFR之抑制現象。結果，對於吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib)治療之抵抗性主要發生於守門員殘基突變T790M，其在近半臨床耐藥性患者中檢測到，產生雙突變型，L858R/T790M或del E746-A750/T790M。
腦轉移是最常見的顱內腫瘤，在癌症患者中的發生率為8-10%，是全世界癌症相關之發病率和死亡率的顯著原因。
非小細胞肺癌(NSCLC)患者大約有30%會發展為腦轉移。在各種組織學類型之NSCLC中，腺癌和大細胞癌患者的腦轉移相對頻率，明顯高於鱗狀細胞癌患者。
此述化合物為EGFR突變型激酶活性之抑制劑，對於與不適當EGFR突變型活性相關之病症治療有助益，尤其是由EGFR突變型媒介之疾病狀態之預防與治療。此類疾病狀態包括NSCLC、乳癌、轉移性腦癌與其他實體癌症。
此外，本發明化合物、組成物語方法提供了調節，尤其是抑制訊息傳遞級聯之方法，其中EGFR突變型扮演重要角色。該方法一般涉及將EGFR突變型-依賴受體或表現有EGFR突變型-依賴受體之細胞，與有效量之此述化合物，或其可接受之鹽類、水合物、溶合物、N-氧化物及/或其組成物接觸，以調節或抑制訊息傳遞級聯。此方法用 於調節，尤其是抑制由特定EGFR突變型-依賴訊息傳遞級聯活化所引起的下游過程或細胞內反應。實施該方法以調節任何訊息傳遞級聯，其中EGFR突變型之角色為未知或稍後發現。於體外或體內實施該方法，作為治療或預防疾病之治療方法，該疾病特徵為或與EGFR突變型-依賴訊息傳遞級聯活化有關。
Janus激酶3(JAK3)
Janus激酶3(JAK3)為一種酪胺酸激酶，其隸屬於Janus激酶家族。Janus家族之其他成員包括JAK1、JAK2與TYK2。他們為細胞內酪胺酸激酶，其與細胞因子受體特異性地結合。由於細胞因子受體蛋白質缺乏酵素活性，在其結合至其配體(如細胞因子)時，它們依賴JAKs啟動訊息傳遞。細胞因子受體可分為五個主要子群，依據其不同之結構域與活化模體。JAK3為第I型受體訊息傳遞所需，其使用共有讪鏈(γc)。
相對於JAK1、JAK2與Tyk2的廣泛表現，JAK3主要表現於造血譜系例如NK細胞、T細胞和B細胞，以及腸上皮細胞。JAK3的功能為訊息傳遞，並與STAT(訊息傳遞子與轉錄活化子)家族成員交互作用。JAK3經由使用第I型細胞因子家族(如IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-9R、IL-15R與IL-21R)之共同γ鏈(γc)之受體，參與訊息傳遞。JAK3突變會導致嚴重合併免疫缺陷症(SCID)。不表現JAK3小鼠之T細胞和B細胞對許多細胞因子無法產生反應。
由於JAK3為免疫細胞發育所必需，靶向JAK3可 能是一個有用的策略，以產生新穎的免疫抑制藥物。此外，不像其他JAK，JAK3主要表現於造血細胞，因此具有高度特異性的JAK3抑製劑，應對於免疫細胞和最小多效性缺陷有準確效果。JAK3抑制劑之選擇性亦應優於目前廣泛使用之免疫抑制藥物，其具有多種標靶與分歧副作用。JAK3抑制劑可用於治療自體免疫疾病，尤其是特定細胞因子受體在致病機制上扮演重要角色者。例如，經由IL-15受體之訊息傳遞，已知對於類風溼性關節炎的發展相當重要，以及IL-4與IL-9之受體對於過敏反應的發展扮演重要角色。
結外鼻型自然殺手(NK)/T細胞淋巴瘤(NKCL)為一種預後不良的侵襲性惡性腫瘤，其中，通常訊息傳遞子與轉錄活化子3(STAT3)會組成性活化並具致癌性。據證明，STAT3的活化係由於組成性Janus激酶3(JAK3)的酪胺酸980磷酸化所致，在4個測試NKCL細胞株中有3個觀察到此現象，且在23個NKCL腫瘤樣品中有20個觀察到此現象。細胞株中有1個，以及19個NKCL原發性腫瘤樣品中有4個，觀察到組成性JAK3活化與在JAK3假性激酶結構域的突變(A573V或V722I)相關。此外，亦顯示JAK3/STAT3路徑的組成性活化，對於NKCL細胞生長和存活，以及侵入性表型有重要作用。事實上，在體外試驗中，以化學抑製劑或小型干擾RNA靶向JAK3，會減慢NKCL細胞生長。在人類NKCL異種移植小鼠模型中，JAK3抑製劑會明顯延遲腫瘤生長。因此，由JAK3活化突變所致之JAK3組成型活化，是NKCL的常見特徵，因此其可作為治療目標。
此述化合物為JAK3激酶活性抑制劑，對於不適當JAK3活性相關之疾病治療有治療上的助益，尤其是由JAK3媒介之疾病狀態之治療與預防。此類疾病狀態包括風濕性關節炎、乾癬和器官移植排斥、淋巴瘤和某些實體癌。
醫藥組成物、配方與投藥
就於此提供之化合物之治療用途而言，包括式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、N-氧化物、前藥或其異構物，此類化合物係以醫療有效劑量投藥，不論是單獨投藥或做為醫藥組成物之一部份。因此，於此係提供一種醫藥組成物，其包含至少一於此提供之化合物，包括式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類及/或溶合物，以及一或多種醫藥上可接受之載體、稀釋劑、佐劑或賦形劑。此外，此化合物與組成物可單獨投藥，或與一或多種額外的治療試劑組合投藥。此類化合物與組成物之投藥方法包括但不限於，脈內投藥、吸入、口服投藥、直腸投藥、非經腸胃、玻璃體內投藥、皮下投藥、肌內投藥、鼻內投藥、皮膚投藥、局部投藥、眼部投藥、經頰投藥、氣管投藥、支氣管投藥、舌下投藥或視神經投藥。於此提供之化合物可以已知醫藥配方之方式投藥，包括用於口服投藥的藥錠、膠囊或酏劑、用於直腸投藥的栓劑、用於非經腸胃或肌內投藥的無菌溶液或懸浮液、用於局部投藥的洗劑、凝膠、軟膏或乳膏，以及類似物。
治療有效劑量依據指定之疾病、疾病的嚴重程度、個體的年紀與相關健康狀況、投藥化合物的藥效、投 藥模式與希望之治療而不同。需要之劑量亦依據投藥模式而不同，尤其是待治療之症狀與希望之效果。
醫藥上可接受之鹽類形式包括醫藥上可接受之酸性/陰離子性或鹼性/陽離子性鹽類。醫藥上可接受之酸性/陰離子性鹽類包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇、己基間苯二酚鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、氫硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、和三乙基碘鹽。醫藥上可接受之鹼性/陽離子性鹽類包括鈉、鉀、鈣、鎂、二乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、L-離胺酸、L-精胺酸、銨、乙醇胺、哌和三乙醇胺鹽。
醫藥上可接受之酸鹽係將式(I)化合物之自由鹼形式與適當之無機或有機酸反應，包括但不限於氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、甲酸、乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、穀胺酸、天冬胺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸例如如2-萘磺酸、或己酸。醫藥上可接受之式(I) 化合物之酸添加鹽類可包含或為如氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽(formarate)、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、穀胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸)或己酸鹽。
本發明化合物之自由酸或自由鹼形式可分別製備自相對應之鹼添加鹽類或酸添加鹽類。例如，本發明化合物之酸添加鹽類形式可轉換為對應之自由鹼形式，藉由以適當之鹼處理(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉與類似物)。本發明化合物之鹼添加鹽類形式可轉換為對應之自由酸形式，藉由以適當之酸處理(如氫氯酸等)。
本發明化合物之前藥衍生物可以技術上習知之方法製備(如，其他細節請見Saulnier et al,Bioorg.Med.Chem.Letters,1994,4,1985；完整揭示在此併入本案以作為參考資料)。
本發明化合物之經保護衍生物可以技術上習知之方法製備。創造保護基與其移除技術之詳細描述請見T.W.Greene,"Protecting Groups in Organic Chemistry," 3rd edition,John Wiley and Sons,Inc.,1999，完整揭示在此併入本案以作為參考資料。本發明化合物可製備為個別之空間異構物，藉由將該化合物之外消旋混合物與光學活性拆分劑(resolving agent)反應，以形成非對映體化合物對、分離該非對映體化合物對，並回收光學性純之對映異構物。對 映異構物之再溶解可使用本發明之共價性非對映異構物衍生物進行，或使用可解離複合物(如結晶型非對映異構物鹽類)。非對映異構物具獨特之物理特性(如熔點、沸點、溶解度、反應性等)，並可依據這些差異立即分離。非對映異構物可以層析法分離，或依據溶解度不同，以分離/再溶解技術分離。之後回收光學性純之對映異構物，以拆分劑，並以不會產生外消旋化之方法進行。可應用於將化合物由其外消旋混合物再溶解為空間異構物之技術之更詳細描述，可見於Jean Jacques,Andre Collet and Samuel H.Wilen,"Enantiomers,Racemates and Resolutions," John Wiley And Sons,Inc.,1981，在此併入本案以作為參考資料。
可用於本發明醫藥組成物之適當醫藥上可接受載體、稀釋劑、佐劑或賦形劑包括錠劑(糖衣錠劑)，由可力丁(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或蔗糖製成、膠囊(明膠)、溶液(水溶液或水性乙醇溶液)、含有活性物質之糖漿、乳液或可吸入粉末(各種醣類如乳糖或葡萄糖，鹽和這些賦形劑彼此的混合物)和氣溶膠(含-或不含-推進劑的吸入溶液)。
可使用的賦形劑包括，例如，水、醫藥上可接受的有機溶劑，如石蠟(例如，石油餾份)、植物油(如花生油或芝麻油)、單元或多元醇(例如，乙醇或甘油)、載體如天然礦物粉末(例如，高嶺土、黏土、滑石、白堊土)、合成礦物粉末(例如高度分散之矽酸和矽酸鹽)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如，木質素、花亞硫酸鹽酒類、 甲基纖維素、澱粉和吡咯啶酮)及潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
式(I)化合物可依據各種方法製備，其中某些為技術上已知。例如，可使用揭示於PCT公開案WO2011/060295(在此併入本案以作為參考資料)之方法，具適當之修飾，以製備本發明之化合物。製備本發明化合物之示範性方法揭示於此，包括於範例中。
在某些實施例中，式(I)化合物係由下列方法製備：(a)任擇地將本發明化合物轉化為醫藥上可接受之鹽類；(b)任擇地將本發明化合物鹽類形式轉換為非鹽類形式；(c)任擇地將本發明化合物之未氧化形式轉換為醫藥上可接受之N-氧化物；(d)任擇地將本發明化合物之各異構物由異構物混合物拆分(resolving)出；(e)任擇地將本發明之未衍生化合物轉換為醫藥上可接受之前藥衍生物；以及(f)任擇地將本發明之前藥衍生物轉換為非衍生形式。
所有於此引用之專利、公開申請案與參考文獻皆在此完整併入本案以作為參考資料。
範例
本發明更進一步以下列範例示範說明本發明式(I)化合物之製備。各範例僅用於說明目的，且不旨於，也不應被解釋為以任何方式限制本發明。熟習此範圍之技術人員應理解到，可進行各種變化和修飾，而不改變本發明範疇。
係可獲得下列範例所得之各化合物，以及與此述 化學式一致之化合物之核磁共振(NMR)與質譜光譜(MS)。
液相層析-質譜(LC-MS)法：
1.樣本載入Agilent Technologies 6120 MSD系統中，其具有Zorbax Eclipse XDB-C18(3.5μm)逆相管柱(4.6 x 50mm)，於室溫下運作，流速為1.5mL/分鐘。
2.動相使用溶劑A(水/0.1%甲酸)與溶劑B(乙腈/0.1%甲酸)：95%/5%至0%/100%(A/B)，5分鐘。
3.質譜(m/z)係使用電灑離子化(ESI)紀錄。
4.離子化數據四捨五入至最接近的整數。
質子NMR光譜：除非另有指出，所有1H NMR光譜係於Varian series Mercury 300MHz或Bruker 500MHz上進行。所有觀察到的質子皆紀錄為百萬分之一(ppm)，來自四甲基矽烷之低磁場，使用一般縮寫指出主要尖峰：如s(單峰)、d(雙峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多重峰)與br(寬峰)。
中間物1：1-(2-(2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛 方法A
步驟1：
在N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲醯胺(0.30g,1.53 mmol)之4mL THF與DMF混合溶液(1：1)中，於0℃加入122.4mg之NaH(60%,3.06mmol)。N-甲醯胺製備自2-甲氧基-5-硝基苯胺與甲酸，藉由描述於PCT Int,Appl.2006102642之已知流程。所得漿液係回溫至室溫，並攪拌30分鐘，再次冷卻至0℃。在所得混合物中加入4-氯-2-(甲基磺基)嘧啶(0.35g,1.84mmol)之2mL THF與DMF混合溶液(1：1)。2-(甲基磺基)嘧啶係分別使用mCPBA或Oxone®合成，藉由描述於PCT Int,Appl.2007117465與PCT Int,Appl.2007023105之已知流程。混合物於0℃攪拌30分鐘。加入冷水與3mL之1N NaOH水溶液，形成固體。混合物於室溫下攪拌30分鐘。所得固體經過濾收集、以水潤洗，之後真空乾燥，得4-氯-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺，為黃色固體(0.40g,88%)；MS(ESI)m/z 281[M+H]+。
步驟2：
在3-甲基-1H-吡唑-4-醛(59.0mg,0.53mmol)之2mL DMF溶液中，於0℃加入28.6mg之NaH(60%,0.72mmol)。所得漿液於室溫下攪拌30分鐘，之後冷卻至0℃。在所得混合物中加入上述中間物(0.10g,0.36mmol)之DMF溶液(1mL)。混合物於60℃加熱30分鐘，以MeOH中止反應。溶劑於真空下移除。加入冷水，並將固體沉澱物過濾出，得希望之中間物1，為黃色固體(0.11g,87%)；MS(ESI)m/z 355.2[M+H]+。
方法B
1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛(130mg,0.59mmol)，係加入2-甲氧基-5-硝基苯胺(88.6mg,0.53mmol)、Pd(OAc)2(6.5mmol,0.029mmol)、(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-雙萘(BINAP,36.5mg,0.059mmol)、K2CO3(161.8mg,1.17mmol)之10mL 1,4-二烷溶液之混合物中(在使用前除氣20分鐘)。1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛係以描述於WO 2013/109882 A1之已知流程製備。
所得混合物係於100℃攪拌5小時，之後真空濃縮。加入冷水，沉澱出的固體經過濾收集、以DCM(5mL)清洗並乾燥，得希望之中間物1，為黃色固體(0.13g,65%)；MS(ESI)m/z 355.4[M+H]+。
中間物2：3-甲基-1-(2-(3-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(3-硝基苯基)甲醯胺，中間物2係依據方法A製備；MS(ESI)m/z 325.2[M+H]+。
中間物3：3-甲基-1-(2-(3-甲基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(3-甲基-5-硝基苯基)甲醯胺，中間物3係依據方法A製備；MS(ESI)m/z 339.1[M+H]+.
中間物4：3-異丙基-1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(2-甲氧基-4-啉基-5-硝基苯基)甲醯胺，與3-異丙基-1H-吡唑-4-醛，中間物4係依據方法A製備；MS(ESI)m/z 482.[M+H]+。
中間物5：1-(2-(2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛，中間物5係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 369.1[M+H]+。
中間物6：N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺
使用3-甲基-1H-吡唑，中間物6係依據方法A製備；MS(ESI)m/z 327.1[M+H]+。
中間物7：3-甲基-1-(5-甲基-2-(3-甲基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用3-甲基-5-硝基苯胺與1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛，中間物7係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 353.1[M+H]+。
中間物8：1-(2-(2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛，中間物8係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 355.1[M+H]+。
中間物9：1-(2-(4-氟-3-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-3-硝基苯胺與1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛，中間物9係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 343.1[M+H]+。
中間物10：3-甲基-1-(2-(4- 啉基-3-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
在中間物9(200mg,0.59mmol)、DIPEA(0.20mL,1.17mmol)之DMAA(10mL)溶液中加入啉(0.076mL,0.88mmol)。反應混合物加熱至80℃，2小時。溶劑真空移除，混合物以DCM萃取。粗混合物經管柱層析法純化(0至5%MeOH之DCM溶液)，得希望之中間物，為紅色固體(220.2mg,92%)；MS(ESI)m/z 410.2[M+H]+。
中間物11：1-(2-(4-(4-乙醯基哌 -1-基)-3-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用1-(哌-1-基)乙酮，中間物11係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 451.2[M+H]+。
中間物12：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛，中間物12係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 373.1[M+H]+。
中間物13：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物12，中間物13係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+。
中間物14：1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物12，中間物14係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 455.2[M+H]+。
中間物15：1-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌 -1-基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物12，中間物15係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+。
中間物16：1-(2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物12，中間物16係依據中間物10之製備方法製備使用；MS(ESI)m/z 438.2[M+H]+。
中間物17：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛，中間物17係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 373.1[M+H]+。
中間物18：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物17，中間物18係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 440.2[M+H]+。
中間物19：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧 啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛，中間物19係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 387.1[M+H]+。
中間物20：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物19，中間物20係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 454.2[M+H]+。
中間物21：1-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌 -1-基)-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物19，中間物21係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+。
中間物22：1-(2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(哌啶-1-基)苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物19，中間物22係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+。
中間物23：1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物19，中間物23係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 469.2[M+H]+。
中間物24：1-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌 -1-基)-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物17，中間物24係依據中間物10之製備 方法製備；MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+。
中間物25：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛，中間物25係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 359.1[M+H]+.
中間物26：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物25，中間物26係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 426.1[M+H]+。
中間物27：1-(2-(4-(4-乙醯基哌 -1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物17，中間物27係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 481.2[M+H]+。
中間物28：1-(2-(4-(二甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物25，中間物28係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 384.1[M+H]+.
中間物29：1-(2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(1,4-氧雜氮環庚烷-4-基)苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物17，中間物29係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 454.2[M+H]+。
中間物30：1-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物17，中間物30係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+。
中間物31：1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物17，中間物31係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 455.2[M+H]+。
中間物32：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-醛，中間物32係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 386.1[M+H]+。
中間物33：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-醛
使用中間物32，中間物33係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 455.2[M+H]+。
中間物34：1-(5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛，中間物34係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 407.1[M+H]+。
中間物35：1-(5-氯-2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物34，中間物35係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 474.1[M+H]+。
中間物36：1-(2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
在中間物12(350mg,0.94mmol)、吡唑(96.0mg,1.41mmol)之DMAA(10mL)溶液中，加入碳酸銫(612.5mg,1.88mmol)。反應混合物於80℃加熱16小時。溶劑真空移除，混合物以DCM萃取。粗混合物經管柱層析法純化(0至5%MeOH之DCM溶液)，得中間物36，為紅色固體(315.9mg,80%)；MS(ESI)m/z 421.1[M+H]+。
中間物37：1-(5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌 -1-基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物34，中間物37係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 487.2[M+H]+。
中間物38：3-環丙基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-醛，中間物38係依據方法B製備；MS(ESI)m/z 399.1[M+H]+。
中間物39：3-環丙基-1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物38，中間物39係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+。
中間物40：N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯基)甲醯胺
步驟1：
在5-溴-1,3-二硝基苯(0.25g,1.01mmol)之10mL二甲氧基乙烷溶液中，加入1-甲基-1H-吡唑-4-溴酸(0.14g,1.11mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(41mg,0.05mmol)與1M Na2CO3(2.5mL)。反應混合物於80℃加熱16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋、以飽和NaHCO3溶液、濃鹽水清洗，以Na2SO4除水、於真空濃縮，之後經管柱層析法純化(0-50%乙酸乙酯之己烷溶劑)，得0.16g如標題化合物，為黃色固體；MS(ESI)m/z 249.1[M+H]+。
步驟2：
在上述二硝基化合物混合物(0.16g,0.65mmol)之乙醇溶液中(3mL)加入硫化銨(0.5mL)。反應於90℃加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，之後加入水。沉澱之固體過濾出，以乙醇與水清洗，之後乾燥，得0.13g之胺基化合物；MS(ESI)m/z 219.1[M+H]+。
步驟3：
胺基化合物(60mg,0.27mmoles)之乙腈溶液(10mL)中加入甲酸(0.2mL)。反應混合物於80℃加熱至隔日。反應混合物真空濃縮，殘餘物以水稀釋。沉澱出之固體(40mg)經過濾，並直接使用於下一步驟；MS(ESI)m/z 247.1[M+H]+。
中間物41：3-甲基-1-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物40，中間物41依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 405.1[M+H]+。
中間物42：N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯基)甲醯胺
步驟1：
硝酸胍(1.22g,10.00mmol)部分地加入經冷卻之4-溴-2-甲氧基苯胺(2.02g,10.00mmol)之85%硫酸(15.68mL,250.00mmol)混合物中。所得藍色混合物於0℃攪拌45分鐘，並緩慢地倒入充分攪拌之1N NaOH(40mL)與冰(120g)之混合物中。水層以乙酸乙酯萃取，有機層於真空下濃縮。經管柱層析法純化(0-40%乙酸乙酯於己烷中)，得1.20g之4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺；MS(ESI)m/z 247.0[M+H]+。
步驟2：
在4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺(0.25g,1.01mmol)之10mL 1,4-二烷溶液中，加入1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(0.14g,1.11mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(41mg,0.05mmol)與1M Na2CO3(2.5mL)。反應混合物於80℃加熱16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋、以飽和NaHCO3溶液、濃鹽水清洗，以Na2SO4除水，並於真空下濃縮，之後經管柱層析法純化(0-50%乙酸乙酯於己烷中)，得如標題化合物；MS(ESI)m/z 259.1[M+H]+。
步驟3：
在4-吡唑並胺基化合物(0.16g,0.65mmol)之乙腈溶液(16mL)中加入甲酸(0.7mL)。反應混合物於80℃加熱16小時。反應混合物於真空下濃縮，所得殘餘物以水稀釋。沉澱出之固體(0.14g)過濾出，並直接使用於下一步驟；MS(ESI)m/z 277.1[M+H]+。
中間物43：1-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物42，中間物43依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 435.2[M+H]+。
中間物44：N-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-硝基苯基)甲醯胺
使用1-(第三-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基硼酸，中間物44係依據中間物42之製備方法製備；MS(ESI)m/z 292.1[M+H]+。
中間物45：1-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物44，中間物45依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+。
中間物46：2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯胺
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，中間物46係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 254.1[M+H]+。
中間物47：1-(5-氟-2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-醛
使用1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-醛與中間物46，中間物47依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 457.2[M+H]+。
中間物48：1-(5-氟-2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛與中間物46，中間物48依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 458.2[M+H]+。
中間物49：1-(2-(4-氟-2-異丙氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-異丙氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛，中間物49依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 401.1[M+H]+。
中間物50：1-(2-(2-異丙氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物49，中間物50係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+。
中間物51：1-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物44，中間物51係依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+。
中間物52：5-甲氧基-2-硝基雙苯基-4-胺
使用苯硼酸與4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺，中間物52係依據中間物42之製備方法製備；MS(ESI)m/z 245.1[M+H]+。
中間物53：1-(2-(5-甲氧基-2-硝基雙苯基-4-基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物52，中間物53係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 431.1[M+H]+。
中間物54：(1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
使用中間物46與(1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇，中間物54係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 442.2[M+H]+。
中間物55：3-第三-丁基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與3-第三-丁基-1H-吡唑-4-醛，中間物55係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 429.2[M+H]+。
中間物56：2',5-二甲氧基-2-硝基雙苯基-4-胺
使用2-甲氧基苯基硼酸與4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯胺，中間物56係依據中間物42之製備方法製備；MS(ESI)m/z 275.1[M+H]+。
中間物57：1-(2-(2',5-二甲氧基-2-硝基雙苯基-4-基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物56，中間物57係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 461.2[M+H]+。
中間物58：4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與4,4-二氟哌啶，中間物58係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 288.1[M+H]+。
中間物59：1-(2-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物58，中間物59係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 474.2[M+H]+。
中間物60：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯嘧啶 -4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛，中間物60係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 387.1[M+H]+。
中間物61：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物60，中間物61係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 454.2[M+H]+。
中間物62：1-(2-(4-(二甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物12，中間物62係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 398.2[M+H]+。
中間物63：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛，中間物63係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 435.1[M+H]+。
中間物64：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物63，中間物64係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 502.2[M+H]+。
中間物65：1-(5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛，中間物65係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 393.0[M+H]+。
中間物66：1-(5-氯-2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物65，中間物66係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 460.1[M+H]+。
中間物67：1-(2-(4-(4-(2-氟乙基)哌 -1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物12與1-(2-氟乙基)哌氯化氫，中間物67係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 485.2[M+H]+。
中間物68：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-對-甲苯基-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-對-甲苯基-1H-吡唑-4-醛，中間物68係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 449.1[M+H]+。
中間物69：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-對-甲苯基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物68，中間物69係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 516.2[M+H]+。
中間物70：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-醛，中間物70係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 453.1[M+H]+。
中間物71：3-(4-氟苯基)-1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基 苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物70，中間物71係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 520.2[M+H]+。
中間物72：3-第三-丁基-1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物55，中間物72係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 496.2[M+H]+。
中間物73：1-(2-(4-(二甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物63，中間物73係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 460.2[M+H]+。
中間物74：1-(2-(4-(吖呾-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物63，中間物74係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 472.2[M+H]+。
中間物75：2-氯-4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶
使用2,4-二氯嘧啶與43-苯基-1H-吡唑，中間物75係依據WO 2013/109882所述製備；MS(ESI)m/z 257.1[M+H]+。
中間物76：2-甲氧基-4-(4-甲基哌 -1-基)-5-硝基苯胺
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，中間物76係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 267.1[M+H]+。
中間物77：N-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌 -1-基)-5-硝基苯基)-4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-胺
使用中間物75與中間物76，中間物77係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 487.2[M+H]+。
中間物78：3-第三-丁基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與3-第三-丁基-1H-吡唑-4-醛，中間物78係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 415.2[M+H]+。
中間物79：3-第三-丁基-1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物78，中間物79係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 482.2[M+H]+。
中間物80：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(2-甲氧基-4-啉基-5-硝基苯基)甲醯胺與3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-醛，中間物80係依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 508.1[M+H]+。
中間物81：3-(2,5-二甲基苯基)-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯嘧啶-4-基)-3-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-4-醛，中間物81係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 447.2[M+H]+。
中間物82：3-(2,5-二甲基苯基)-1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物81，中間物82係依據中間物10之製備 方法製備；MS(ESI)m/z 530.2[M+H]+。
中間物83：(1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇
在中間物64(0.2g,0.40mmol)之THF溶液中(5mL)，於0℃加入4.0mL之二BAL(1M之甲苯溶液)。反應混合物係於50℃加熱16小時。加入冰水至反應中。溶劑真空移除，所得混合物以DCM萃取，以NaSO4除水。希望之中間物經管柱層析法純化(0-20%MeOH之DCM溶液)，得0.16g黃色固體；MS(ESI)m/z 474.2[M+H]+。
中間物84：3-異丙基-1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(2-甲氧基-4-啉基-5-硝基苯基)甲醯胺與3-異丙基-1H-吡唑-4-醛，中間物84係依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+。
中間物85：1-(2-(2-甲氧基-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物63，中間物85係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 504.2[M+H]+。
中間物86：1-(2-(2-甲氧基-4-(甲基(氧呾-3-基)胺基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物63，中間物86係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 502.2[M+H]+。
中間物87：1-(2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(吡咯啶-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物63，中間物87係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 486.2[M+H]+。
中間物88：3-第三-丁基-1-(2-(2-甲氧基-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物78，中間物88係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 484.2[M+H]+。
中間物89：3-第三-丁基-1-(2-(2-甲氧基-4-(甲基(氧呾-3-基)胺基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物78，中間物89係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 482.2[M+H]+。
中間物90：3-第三-丁基-1-(2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(吡咯啶-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物78，中間物90係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+。
中間物91：3-環丙基-1-(2-(2-甲氧基-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物38，中間物91係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+。
中間物92：3-環丙基-1-(2-(2-甲氧基-4-(甲基(氧呾-3-基)胺基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物38，中間物92係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+。
中間物93：3-環丙基-1-(2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(吡咯啶-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物38，中間物93係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+。
中間物94：3-異丙基-1-(2-(2-甲氧基-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(2-甲氧基-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-硝基苯基)甲醯胺與3-異丙基-1H-吡唑-4-醛，中間物94係依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 470.2[M+H]+。
中間物95：3-異丙基-1-(2-(2-甲氧基-4-(甲基(氧呾-3-基)胺基)-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(2-甲氧基-4-(甲基(氧呾-3-基)胺基)-5-硝基苯基)甲醯胺與3-異丙基-1H-吡唑-4-醛，中間物95係依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+。
中間物96：3-異丙基-1-(2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(吡咯啶-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(2-甲氧基-5-硝基-4-(吡咯啶-1-基)苯基)甲醯胺與3-異丙基-1H-吡唑-4-醛，中間物96係依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+。
中間物97：1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛，中間物97係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 449.1[M+H]+。
中間物98：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物97，中間物98係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 516.2[M+H]+。
中間物99：3-環丙基-1-(2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺與1-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-醛，中間物99係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 413.1[M+H]+。
中間物100：3-環丙基-1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物99，中間物100係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 480.2[M+H]+。
中間物101：3-第三-丁基-1-(2-(4-(乙基(2-甲氧基乙基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物78，中間物101係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 498.2[M+H]+。
中間物102：3-(呋喃-3-基)-1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(2-甲氧基-4-啉基-5-硝基苯基)甲醯胺與3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-醛，中間物102係依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 492.2[M+H]+。
中間物103：1-(2-((2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(2-甲氧基-4-啉基-5-硝基苯基)甲醯胺與4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-醛，中間物103係依據方法A所 述製備；MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+。
中間物104：1-(2-(4-(4-乙醯基哌 -1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物38，中間物104係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 507.2[M+H]+。
中間物105：1-(5-氟-2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-4-(呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-醛
使用N-(2-甲氧基-4-啉基-5-硝基苯基)甲醯胺與4-(呋喃-3-基)-1H-吡咯-3-醛，中間物105係依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 509.2[M+H]+。
中間物106：3-環丙基-1-(2-(2-甲氧基-4-(甲基(氧呾-3-基)胺基)-5-硝基苯基胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用中間物99，中間物106係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 480.2[M+H]+。
中間物107：1-(2-(4-(4-乙醯基哌 -1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-苯基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物63，中間物107係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 543.2[M+H]+。
中間物108：1-(2-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛
使用N-(2-甲氧基-4-啉基-5-硝基苯基)甲醯胺與3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-醛，中間物108係依據方法A所述製備；MS(ESI)m/z 503.2[M+H]+。
中間物109：1-(2-(4-(吖呾-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺 基)嘧啶-4-基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-醛
使用中間物38，中間物109係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 436.2[M+H]+。
中間物110：1-(2-(4-(吖呾-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-醛
使用1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-醛與4-(吖呾-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯胺，中間物110係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 427.2[M+H]+。
中間物111：1-(2-(4-(二甲基胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-醛
使用1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-甲基-1H-吡咯-3-醛與5-甲氧基-N1,N1-二甲基-2-硝基苯-1,4-二胺，中間物111係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 415.2[M+H]+。
中間物112：1-(5-氟-2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-醛
使用1-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-醛與4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，中間物112係依據方法B所述製備；MS(ESI)m/z 444.1[M+H]+。
中間物113：1-(2-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-醛
使用中間物112，中間物113係依據中間物10之製備方法製備；MS(ESI)m/z 523.2[M+H]+。
範例1 化合物1：N-(3-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
步驟1：
在中間物1(35.0mg,0.10mmol)、二異丙基乙胺(二PEA,50μL,0.30mmol)之二甲基乙醯胺(DMAA,2mL)溶液中，於室溫下加入18.5mg之吖呾氯化氫(0.20mmol)。攪拌20分鐘後，加入62.8mg之三乙氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3,0.30mmol)至混合物中，所得混合物於室溫下攪拌16小時。溶劑於真空下移除，混合物經管柱層析法純化(0至10%MeOH之DCM溶液)，得4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺，為紅色固體(32.0mg,82%)；MS(ESI)m/z 396.2[M+H]+。
步驟2：
在上述硝基化合物(56.0mg,0.14mmol)之3mL乙醇與水(5：1)混合溶液中，加入78.2mg鐵(1.42mmol)與氯化銨(38.0mg,0.71mmol)。混合物加熱至80℃，2小時。加入2M氨水之MeOH(2mL)溶液，所得混合物經矽藻土(Celite)過濾。濾液濃縮。所得殘餘物以DCM萃取，以飽和NaHCO3溶液、濃鹽水清洗，以無水Na2SO4除水。粗油狀物經管柱層析法純化(0至20%MeOH之DCM溶液，含0.1%NH3)，得N-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧 NH3)，得N-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺，為米白色固體(38.0mg,69%)；MS(ESI)m/z 366.2[M+H]+。
步驟3：
在上述苯胺(36.0mg,0.10mmol)與DIPEA(18.8μL,0.11mmol)之DCM(2mL)溶液中，於-20℃加入丙烯醯氯(8.01μL,0.10mmol)之DCM溶液(0.2mL)。混合物攪拌1小時，並加入飽和NaHCO3溶液終止反應。混合物以DCM萃取，並以無水Na2SO4除水。粗混合物經管柱層析法純化(0至10%MeOH之DCM溶液，含0.1%NH3)，得如標題化合物，為米白色固體(26.9mg,65%)；MS(ESI)m/z 420.2[M+H]+。
範例2 化合物2：N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物1與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 436.2[M+H]+。
範例3 化合物3：N-(3-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物2與吖呾-氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 390.2[M+H]+。
範例4 化合物4：N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H- 吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物2與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 406.2[M+H]+。
範例5 化合物5：N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺
使用中間物3與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/ｚ 420.2[M+H]+。
範例6 化合物6：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物71與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 573.3[M+H]+。
範例7 化合物7：N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物72與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 549.3[M+H]+。
範例8 化合物8：N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物5與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+。
範例9 化合物9：N-(4-甲氧基-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物6，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 351.2[M+H]+。
範例10 化合物10：N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺
使用中間物7與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 434.2[M+H]+。
範例11 化合物11：N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物8與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 436.2[M+H]+。
範例12 化合物12：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物10與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 475.3[M+H]+。
範例13 化合物13：N-(2-(4-乙醯基哌 -1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物11與吖呾氯化氫，如標題化合物係如 範例1所述製備；MS(ESI)m/z 516.3[M+H]+。
範例14 化合物14：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物13與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 505.3[M+H]+。
範例15 化合物15：N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物13與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 521.3[M+H]+。
範例16 化合物16：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物14與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 520.3[M+H]+。
範例17 化合物17：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌 -1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物15與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 518.3[M+H]+。
範例18 化合物18：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物16與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 503.3[M+H]+。
範例19 化合物19：N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物18與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 521.3[M+H]+。
範例20 化合物20：N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物18與(3R,4S)-吡咯啶-3,4-二醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 551.3[M+H]+。
範例21 化合物21：N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物18與(3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 565.3[M+H]+。
範例22 化合物22：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物18與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 493.3[M+H]+。
範例23 化合物23：N-(4-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-((甲基(1-甲基吖呾-3-基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物18與N,1-二甲基吖呾-3-胺氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+。
範例24 化合物24：N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物20與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+。
範例25 化合物25：N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物20與(3R,4S)-吡咯啶-3,4-二醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 565.3 [M+H]+。
範例26 化合物26：N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物20與(3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 579.3[M+H]+。
範例27 化合物27：(R)-N-(5-(4-(4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物20與(R)-吡咯啶-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 549.3[M+H]+。
範例28 化合物28：(S)-N-(5-(4-(4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物20與(S)-吡咯啶-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 549.3[M+H]+。
範例29 化合物29：N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌 -1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物21與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+。
範例30 化合物30：N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物22與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+。
範例31 化合物31：N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物23與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 550.3[M+H]+。
範例32 化合物32：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物18與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 505.3[M+H]+。
範例33 化合物33：N-(4-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-( 啉基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(4-甲基哌 -1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物24與啉，如標題化合物係如範例1 所述製備；MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+。
範例34 化合物34：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物26與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 491.2[M+H]+。
範例35 化合物35：(S)-N-(5-(4-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物26與(S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+。
範例36 化合物36：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌 -1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物24與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 518.3[M+H]+。
範例37 化合物37：N-(2-(4-乙醯基哌 -1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物27與吖呾氯化氫，如標題化合物係如 範例1所述製備；MS(ESI)m/z 546.3[M+H]+。
範例38 化合物38：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(二甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物28與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 449.2[M+H]+。
範例39 化合物39：(R)-N-(5-(4-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物26與(R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+。
範例40 化合物40：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1,4-氧雜氮環庚烷-4-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物29與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+。
範例41 化合物41：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物30與吖呾氯化氫，如標題化合物係如 範例1所述製備；MS(ESI)m/z 532.3[M+H]+。
範例42 化合物42：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物31與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 520.3[M+H]+。
範例43 化合物43：N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物31與(3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 580.3[M+H]+。
範例44 化合物44：N-(4-甲氧基-5-(4-(4-((3-甲氧基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物13與3-甲氧基吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+。
範例45 化合物45：N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物13與(3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 565.3[M+H]+。
範例46 化合物46：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物13與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 493.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),2.13ppm(6H,s),2.26ppm(3H,s),2.83~2.86ppm(4H,t),3.80~3.81ppm(4H,t),3.90ppm(3H,s),5.80ppm(1H,d),6.34~6.39ppm(1H,d),6.67~6.76ppm(1H,q),6.94(1H,s),7.17ppm(1H,d),8.09ppm(1H,s),8.45ppm(1H,d),8.91ppm(1H,s),9.01ppm(1H,s),9.12ppm(1H,s)
範例47 化合物47：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌 -1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物15與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 506.3[M+H]+。
範例48 化合物48：N-(5-(4-(3-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物33與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 534.3[M+H]+。
範例49 化合物49：N-(5-(5-氯-4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物35與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 555.2[M+H]+.
範例50 化合物50：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物35與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 539.2[M+H]+。
範例51 化合物51：N-(5-(5-氯-4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物35與(3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 599.2[M+H]+。
範例52 化合物52：N-(5-(5-氯-4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物35與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 527.2[M+H]+。
範例53 化合物53：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物36與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 539.2[M+H]+。
範例54 化合物54：N-(5-(5-氯-4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌 -1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物37與(3R,4S)-吡咯啶-3,4-二醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 598.3[M+H]+。
範例55 化合物55：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物39與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 531.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),0.90~0.95ppm(4H,m),1.92~2.03ppm(3H,m),2.84~2.85ppm(4H,m),3.14ppm(4H,t),3.53ppm(2H,s),3.80~3.82ppm(4H,m),3.89ppm(3H,s),5.82ppm(1H,d),6.39~6.44(1H,d),6.69~6.78ppm(1H,q),6.93ppm(1H,s),7.09ppm(1H,d),8.09ppm(1H, s),8.43ppm(1H,d),8.85ppm(1H,s),8.98ppm(1H,s),9.14ppm(1H,s)
範例56 化合物56：N-(5-(4-(3-環丙基-4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物39與(3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 591.3[M+H]+。
範例57 化合物57：N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物41與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 486.2[M+H]+。
範例58 化合物58：N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物43與吖呾-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 516.2[M+H]+。
範例59 化合物59：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4- 基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物45與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 515.3[M+H]+。
範例60 化合物60：N-(5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物47與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 522.3[M+H]+。
範例61 化合物61：N-(5-(5-氟-4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物48與(3S,4R)-4-甲氧基吡咯啶-3-醇氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 583.3[M+H]+。
範例62 化合物62：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物48與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 523.3[M+H]+。
範例63 化合物63：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-異丙氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物50與吖呾氯化氫，如標題化合物係如 範例1所述製備；MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+。
範例64 化合物64：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物51與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 515.3[M+H]+。
範例65 化合物65：N-(4-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲氧基雙苯基-2-基)丙烯醯胺
使用中間物53與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 496.2[M+H]+。
範例66 化合物66：N-(5-(4-(4-(羥基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物54，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+.
範例67 化合物67：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物72與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 561.3[M+H]+。
範例68 化合物68：N-(4-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2',5-二甲氧基雙苯基-2-基)丙烯醯胺
使用中間物57與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 526.3[M+H]+。
範例69 化合物69：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物59與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 539.3[M+H]+。
範例70 化合物70：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物61與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+。
範例71 化合物71：N-(2-(二甲基胺基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物62與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 451.3[M+H]+。
範例72 化合物72：N-(5-(4-(4-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物13與3-氟吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 523.3[M+H]+。
範例73 化合物73：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物64與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 555.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),2.21ppm(6H,s),2.85~2.86ppm(4H,t),3.46ppm(2H,s),3.81~3.83ppm(4H,t),3.91ppm(3H,s),5.82~6.43ppm(2H,dd),6.72~6.76ppm(1H,dd),6.96ppm(1H,s),7.34~7.35(1H,d),7.41~7.43ppm(1H,t),7.47~7.50ppm(2H,t),8.04~8.05ppm(2H,d),8.18ppm(1H,s),8.53~8.54ppm(1H,d),9.07ppm(1H,s),9.15ppm(2H,s)
範例74 化合物74：N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物39與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.92-0.95(m,4H),2.00-2.06(m,1H),2.19(br s,4H),3.18(br s,4H),3.44(s,2H),3.82(d,J=4.5Hz,4H),3.91(s,3H),5.80(dd,J=1.5Hz,10Hz,1H),6.37(dd,J=2.0Hz,17Hz,1H),6.45-6.68(m,1H),6.96(s,1H),7.13(d,J=5.0Hz,1H),8.00(s,1H), 8.44(d,J=5.0Hz,1H),8.86(s,1H),9.05(br d,J=7.0Hz,1H)
範例75 化合物75：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物20與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 507.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),2.12ppm(6H,s),2.26ppm(3H,s),2.82~2.84ppm(4H,t),3.79~3.81ppm(4H,t),3.90ppm(3H,s),5.79ppm(1H,d),6.31~6.36ppm(1H,d),6.66~6.75ppm(1H,q),6.93(1H,s),7.96ppm(1H,d),8.37ppm(1H,s),8.83ppm(1H,d),8.89ppm(1H,s),9.11ppm(1H,s)
範例76 化合物76：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物20與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+。
範例77 化合物77：N-(5-(5-氯-4-(4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物66與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 513.2[M+H]+。
範例78 化合物78：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物64與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 567.3[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 2.01-1.96(m,2H),2.89-2.87(m,4H),3.18(s,2H),3.21-3.18(m,4H),3.85-3.83(m,4H),3.93(s,3H),5.85(d,J=10Hz,1H),6.46(d,J=17Hz,1H),6.73(dd,J=17.0,10.0Hz,1H),6.99(s,1H),7.35(d,J=5.5Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.51(t,J=8.0Hz,2H),8.01(d,J=8.5Hz,2H),8.12(s,1H),8.53(d,J=5.0Hz,1H),9.07(s,1H),9.08(b rs,1H).
範例79 化合物79：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(4-(2-氟乙基)哌 -1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物67與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 538.3[M+H]+。
範例80 化合物80：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-對-甲苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物69與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+。
範例81 化合物81：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物71與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 585.3[M+H]+。
範例82 化合物82：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-對-甲苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物69與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 581.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),1.08~1.23ppm(4H,m),1.96ppm(2H,t),2.37ppm(4H,s),2.85~2.86ppm(5H,m),3.18ppm(4H,t),3.57ppm(3H,s),3.81~3.83ppm(5H,m),3.91ppm(3H,s),5.86ppm(1H,d),6.45~6.50ppm(1H,d),6.72~6.81ppm(1H,q),6.96(1H,s),7.28~7.32ppm(3H,m),7.90ppm(2H,d),8.19ppm(1H,s),8.52ppm(1H,d),9.07ppm(2H,d),9.17ppm(1H,s)
範例83 化合物83：N-(2-(二甲基胺基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物73與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 513.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),2.21ppm(6H,s),2.66ppm (6H,s),3.46ppm(2H,s),3.91ppm(3H,s),5.77~5.81ppm(1H,dd),6.37~6.43ppm(1H,d),6.75~6.84ppm(1H,q),6.91(1H,s),7.33ppm(1H,d),7.40~7.51ppm(3H,m),8.04ppm(2H,d),8.16ppm(1H,s),8.52ppm(1H,d),8.98ppm(1H,br),9.11ppm(1H,s),9.28ppm(1H,s)
範例84 化合物84：N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物74與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 525.3[M+H]+。
範例85 化合物85：N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌 -1-基)-5-(4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物77，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 511.3[M+H]+。
範例86 化合物86：N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物79與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),1.39ppm(9H,s),2.15ppm(6H,s),2.83~2.85ppm(4H,t),3.40ppm(2H,s),3.81ppm (4H,t),3.90ppm(3H,s),5.86ppm(1H,d),6.35~6.41ppm(1H,d),6.68~6.77ppm(1H,q),6.94(1H,s),7.18ppm(1H,d),8.09ppm(1H,s),8.46ppm(1H,d),8.88ppm(1H,s),9.01ppm(1H,s),9.12ppm(1H,s)
範例87 化合物87：N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物74與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 537.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),1.05~1.30ppm(4H,m),1.97ppm(2H,t),2.20~2.27ppm(3H,m),3.15ppm(4H,t),3.57ppm(2H,s),3.83~3.86ppm(10H,m),5.77ppm(1H,d),6.24ppm(1H,s),6.33~6.38(1H,d),6.51~6.60ppm(1H,q),7.22ppm(1H,d),7.42~7.52ppm(3H,m),7.93~8.00ppm(3H,m),8.18ppm(1H,s),8.46ppm(1H,d),8.73ppm(1H,s),9.32ppm(1H,s)
範例88 化合物88：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物80與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 561.2[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),2.22ppm(6H,s),2.84ppm(4H,t),3.51ppm(2H,s),3.81ppm(4H,t),3.91ppm(3H,s), 5.82~5.86ppm(1H,dd),6.39~6.45ppm(1H,d),6.70~6.79ppm(1H,q),6.96(1H,s),7.19ppm(1H,t),7.27ppm(1H,d),7.62ppm(1H,d),7.78ppm(1H,d),8.18ppm(1H,s),8.53ppm(1H,d),9.06ppm(1H,s),9.15ppm(2H,s)
範例89 化合物89：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物82與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 583.3[M+H]+。
範例90 化合物90：N-(4-甲氧基-2- 啉基-5-(4-(3-苯基-4-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物64與吡咯啶，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 581.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),1.65~1.75ppm(4H,m),2.85ppm(4H,s),3.66ppm(2H,s),3.81ppm(4H,t),3.91ppm(3H,s),5.79~5.83ppm(1H,d),6.35~6.40ppm(1H,d),6.69~6.78ppm(1H,q),6.96(1H,s),7.34ppm(1H,d),7.42~7.52ppm(3H,m),8.04ppm(2H,d),8.19ppm(1H,s),8.53ppm(1H,d),9.04ppm(1H,s),9.12ppm(2H,d)
範例91 化合物91：N-(5-(4-(4-(羥基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物83，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 528.2[M+H]+。
範例92 化合物92：N-(5-(4-(4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物64與N-乙基甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),1.04ppm(3H,t),2.17ppm(6H,s),2.84~2.86ppm(4H,t),3.53ppm(2H,s),3.81~3.82ppm(4H,t),3.91ppm(3H,s),5.81ppm(1H,d),6.36~6.42ppm(1H,d),6.69~6.78ppm(1H,q),6.96(1H,s),7.34ppm(1H,d),7.36~7.51ppm(3H,m),8.07ppm(2H,d),8.19ppm(1H,s),8.54ppm(1H,d),9.06ppm(1H,s),9.14ppm(2H,d)
範例93 化合物93：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物84與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 521.3[M+H]+。
範例94 化合物94：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物85與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 557.3[M+H]+。
範例95 化合物95：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物85與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+。
範例96 化合物96：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物86與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 555.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),2.22ppm(6H,s),3.47ppm(2H,s),3.87ppm(3H,s),4.42~4.49ppm(3H,m),4.61~4.65ppm(2H,t),5.83ppm(1H,d),6.40~6.46ppm(1H,dd),6.73ppm(1H,s),6.78~6.87ppm(1H,q),7.35ppm(1H,d),7.40~7.52ppm(3H,m),8.05ppm(2H,d),8.18ppm(1H,s),8.54ppm(1H,d),9.12ppm(2H,d),9.30ppm(1H,s)
範例97 化合物97：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物86與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 567.3[M+H]+。
範例98 化合物98：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物87與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 539.3[M+H]+。
範例99 化合物99：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物87與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 551.3[M+H]+。
範例100 化合物100：N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物88與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 537.3[M+H]+。
範例101 化合物101：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物88與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 549.3[M+H]+。
範例102 化合物102：N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物89與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+。
範例103 化合物103：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物89與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 547.3[M+H]+。
範例104 化合物104：N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物90與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+。
範例105 化合物105：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-ter第三-丁基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物90與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 531.3[M+H]+。
範例106 化合物106：N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物91與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 521.3[M+H]+。
範例107 化合物107：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物91與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+。
範例108 化合物108：N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物92與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 519.3[M+H]+。
範例109 化合物109：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物92與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 531.3[M+H]+。
範例110 化合物110：N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物93與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 503.3[M+H]+。
範例111 化合物111：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物93與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 515.3[M+H]+。
範例112 化合物112：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物94與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 523.3[M+H]+。
範例113 化合物113：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物94與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+。
範例114 化合物114：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物95與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 521.3[M+H]+。
範例115 化合物115：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物95與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+。
範例116 化合物116：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物96與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 505.3[M+H]+。
範例117 化合物117：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物96與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 517.3[M+H]+。
範例118 化合物118：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物80與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 573.2[M+H]+。
範例119 化合物119：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物84與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+。
範例120 化合物120：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物98與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+。
範例121 化合物121：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物98與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 581.3[M+H]+。
範例122 化合物122：N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基) 丙烯醯胺
使用中間物100與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.89-0.96(m,4H),2.05-2.09(m,1H),2.30(br s,4H),2.46(s,3H),2.85-2.87(m,4H),3.18(br s,4H),3.82(t,J=4.5Hz,4H),3.90(s,3H),5.79(dd,J=1.5,10.0Hz,1H),6.33(dd,J=1.5,17Hz,1H),6.64-6.69(m,1H),6.95(s,1H),7.88(s,1H),8.35(s,1H),8.85(s,1H),8.90(s,1H),9.03(s,1H)。
範例123 化合物123：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物100與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 545.3[M+H]+。
範例124 化合物124：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物4與二甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+。
範例125 化合物125：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯 醯胺
使用中間物4與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 547.3[M+H]+。
範例126 化合物126：N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(乙基(2-甲氧基乙基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物101與二甲基胺氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 551.3[M+H]+。
範例127 化合物127：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物102與二甲基胺氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 545.3[M+H]+。
範例128 化合物128：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物103與二甲基胺氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 556.3[M+H]+。
範例129 化合物129：N-(2-(4-乙醯基哌 -1-基)-5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲 氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物104與二甲基胺氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 560.3[M+H]+。
範例130 化合物130：N-(5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-(呋喃-3-基)-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物105與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 574.3[M+H]+。
範例131 化合物131：N-(5-(4-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(呋喃-3-基)-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物105與二甲基胺氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 562.3[M+H]+。
範例132 化合物132：N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用中間物106與二甲基胺氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),0.88~0.93ppm(5H,m),2.05~2.06ppm(2H,m),2.15ppm(6H,s),2.44ppm(6H,s),3.43ppm(2H,s),3.84ppm(3H,t),4.37~4.46(3H,m), 4.59~4.63(2H,m),5.80ppm(1H,d),6.33~6.39ppm(1H,dd),6.68ppm(1H,s),6.69~6.83ppm(1H,q),7.94ppm(1H,s),8.34ppm(1H,s),8.79ppm(1H,s),8.94ppm(1H,s),9.25ppm(1H,s)
範例134 化合物134：N-(2-(4-乙醯基哌 -1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物107與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 608.3[M+H]+。
範例135 化合物135：N-(2-(4-乙醯基哌 -1-基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物107與二甲基胺氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 596.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),2.06ppm(3H,s),2.22ppm(6H,s),2.81~2.85ppm(5H,m),3.47ppm(2H,s),3.67ppm(4H,t),3.90ppm(3H,s),5.82~5.85ppm(1H,dd),6.40~6.45ppm(1H,d),6.72~6.84ppm(1H,q),6.97(1H,s),7.35ppm(1H,d),7.42~7.52ppm(4H,m),8.05ppm(1H,d),8.18ppm(1H,s),8.54ppm(1H,d),9.13~9.18ppm(3H,m)
範例136 化合物136：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物108與二甲基胺氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 556.3[M+H]+。
範例137 化合物137：N-(2-(4-乙醯基哌 -1-基)-5-(4-(3-環丙基-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物104與N-甲基乙胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 574.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),0.91~0.95ppm(5H,m),1.04ppm(3H,t),2.05ppm(6H,s),2.17ppm(3H,s),2.80~2.84ppm(5H,m),3.55~3.57ppm(2H,m),3.66ppm(4H,t),3.88ppm(3H,s),5.80ppm(1H,d),6.33~6.39ppm(1H,dd),6.69~6.78ppm(1H,q),6.94(1H,s),7.11ppm(1H,d),8.09ppm(1H,s),8.44ppm(1H,d),8.91ppm(1H,s),9.05ppm(1H,s),9.14ppm(1H,s)
範例138 化合物138：N-(2-(4-乙醯基哌 -1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物106與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 572.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),0.81~0.95ppm(5H,m),1.93 ppm(3H,t),2.06ppm(3H,s),2.80~2.84ppm(5H,m),3.11ppm(4H,t),3.51ppm(3H,s),3.61~3.72ppm(6H,m),3.82~3.92ppm(5H,m),5.84ppm(1H,d),6.41~6.46ppm(1H,d),6.72~6.81ppm(1H,q),6.94(1H,s),7.10ppm(1H,d),8.09ppm(1H,s),8.43ppm(1H,d),8.86ppm(1H,s),9.05ppm(1H,s),9.16ppm(1H,s)
範例139 化合物139：N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物109與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 501.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),0.88~0.93ppm(5H,m),1.92~1.99ppm(3H,m),2.21ppm(3H,t),3.11ppm(4H,t),3.48ppm(2H,s),3.80~3.88ppm(9H,m),5.73ppm(1H,d),6.22ppm(1H,s),6.29~6.34ppm(1H,d),6.49~6.52ppm(1H,q),6.99(1H,d),7.90ppm(1H,s),8.06ppm(1H,s),8.36ppm(1H,d),8.48ppm(1H,s),9.29ppm(1H,s)
範例140 化合物140：N-(5-(4-(3-環丙基-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物39與N-乙基甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 533.3[M+H]+。
1H NMR：δ(DMSO-d6),0.91~0.94ppm(4H,m),1.03ppm(3H,t),2.07~2.14ppm(4H,m),2.83~2.85ppm(4H,t),3.50ppm(2H,s),3.79~3.81ppm(4H,t),3.89ppm(3H,s),5.76~5.82ppm(1H,dd),6.32~6.38ppm(1H,dd),6.67~6.76ppm(1H,q),6.93(1H,s),7.11ppm(1H,d),8.08ppm(1H,s),8.43ppm(1H,d),8.88ppm(1H,s),8.99ppm(1H,s),9.12ppm(1H,s)
範例141 化合物141：N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物110與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 492.2[M+H]+。
範例142 化合物142：N-(5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2-(二甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物111與吖呾氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 480.4[M+H]+。
範例143 化合物143：N-(2-(二甲基胺基)-5-(4-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物111與二甲基胺氯化氫，如標題化合 物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 468.2[M+H]+。
範例144 化合物144：N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
使用中間物113與二甲基胺氯化氫，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 578.3[M+H]+。
範例145 化合物145：N-(5-(4-(4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙烯醯胺
使用中間物13與N-乙基甲基胺，如標題化合物係如範例1所述製備；MS(ESI)m/z 507.4[M+H]+。
比較範例1 化合物146：4-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-N-(3,5-二甲基苯基)嘧啶-2-胺
化合物146係依據US 8626132 B2描述製備；MS(ESI)m/z 356.4[M+H]+。
比較範例2 化合物147：1-((1-(2-(3,5-二甲基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吖呾-3-醇
化合物147係依據US 8626132 B2描述製備；MS(ESI)m/z 365.3[M+H]+。
比較範例3 化合物148：(R)-1-((1-(2-(3,5-二甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯啶-3-醇
化合物148係依據US 8626132 B2描述製備；MS(ESI)m/z 492.5[M+H]+。
比較範例4 化合物149：1-((1-(2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基胺基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吖呾-3-醇
化合物149係依據US 8626132 B2描述製備；MS(ESI)m/z 425.4[M+H]+。
比較範例5 化合物150：1-((4-甲基-1-(2-(2-甲基雙苯基-4-基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)甲基)吖呾-3-醇
化合物150係依據US 8626132B2描述製備；MS(ESI)m/z 426.3[M+H]+.
比較範例6 化合物151：1-((3-環丙基-1-(2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)吖呾-3-醇
化合物151係依據US 8626132 B2描述製備；MS(ESI)m/z 451.5[M+H]+。
比較範例7 化合物152：4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-4- 啉基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺
使用中間物64，化合物152係依據範例1所述之製 備方法製備；MS(ESI)m/z 531.2[M+H]+。
比較範例8 化合物153：N1-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4- 啉基苯-1,3-二胺
使用化合物152，化合物153係依據範例1所述之製備方法製備；MS(ESI)m/z 501.4[M+H]+。
比較範例9 化合物154：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丁-3-烯醯胺
使用化合物153，化合物154係依據範例1所述之製備方法製備；MS(ESI)m/z 569.3[M+H]+。
比較範例10 化合物155：(E)-N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)戊-2-烯醯胺
使用化合物153，化合物155係依據範例1所述之製備方法製備；MS(ESI)m/z 583.3[M+H]+。
比較範例11 化合物156：(Z)-N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)己-3-烯醯胺
使用化合物153，化合物157係依據範例1所述之製備方法製備；MS(ESI)m/z 597.3[M+H]+。
比較範例12 化合物157：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙醯胺
使用化合物153，化合物157係依據範例1所述之製備方法製備；MS(ESI)m/z 557.7[M+H]+。
比較範例13 化合物158：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)丙醯胺
使用化合物153，化合物158係依據範例1所述之製備方法製備；MS(ESI)m/z 569.7[M+H]+。
比較範例14 化合物159：N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2- 啉基苯基)-2-氟丙烯醯胺
使用化合物153，化合物159係依據範例1所述之製備方法製備；MS(ESI)m/z 585.6[M+H]+。
生物試驗 1.激酶抑制試驗
本發明化合物係進行試驗測量其抑制激酶盤(panel)之能力，該盤包括SYK、KDR、JAK3與EGFR突變型。
方法：SYK、KDR、JAK3與EGFR突變型激酶酵素活性之抑制。
本發明化合物初始以100%DMSO稀釋至10mM以用於儲存，並以激酶緩衝液配製，以產生濃度範圍1uM至10uM之化合物。本發明化合物之一系列稀釋係分配至96-孔盤中(Greiner BiosciencesTM)，每孔6μL。第一代可逆 抑制劑厄洛替尼(Erlotinb)與不可逆抑制劑阿法替尼(Afatinib)係使用作為參考化合物。經純化之全長人類SYK、KDR與經截斷之人類JAK3、EGFR突變型如del E746-A750、L858R、L858R/T790M與del E746-A750/T790M(Carna BiosciencesTM)，係以激酶緩衝液稀釋，並加至化合物溶液中，並於室溫下預靜置30分鐘(EGFR突變型靜置2小時)。之後，加入近似ATP濃度(EGFR突變型為1mM)之ATP(TeknovaTM)與受質溶液(用於SYK者為UlightTM-TK胜肽、用於KDR與JAK3者為UlightTM-Jak1，以及EGFR突變型者為UlightTM-PolyGT(PerkinElmerTM))(每孔12μL)，至含化合物溶液與酵素之孔中，並靜置1小時。靜置之後，加入以EDTA、水與Lance偵測緩衝液(PerkinElmerTM)配製之終止溶液(每孔12μL)至反應混合物中，以終止磷酸化反應。加入終止溶液後搖晃5分鐘，加入含有Europium-標記抗體、水與Lance偵測緩衝液(每孔12μL)至反應混合物中，再次靜置50分鐘。受質磷酸化為加入偵測溶液並靜置50分鐘後，於665nm之發光測量值之函數。
化合物之效價分為IC50<20nM、IC50為21至200nM、IC50為201至1000nM，以及IC50>1000nM。IC50值係以GraphPad Prism 5測量。
結果
式(I)化合物具有可用之藥學特性。使用於此，最大抑制濃度一半(IC50)代表特定激酶活性被式(I)化合物抑制50%(如無抑制劑處理之控制組為0%抑制)。式(I)化合物對於盤上之各蛋白質激酶有各種程度之抑制。某些化合物 對所有測試之EGFR突變型皆具強效抑制，而對其他激酶、KDR與SYK則具良好之選擇性，如表1至5所示。
例如，式(I)之化合物73，即N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯，顯示出於1mM ATP濃度下，可強效抑制JAK3與所有四種EGFR突變型之激酶活性(IC50<20nM)，但在接近ATP Km濃度下，對於SYK與KDR活性之抑制卻不佳(請見表1至5)。
參考化合物厄洛替尼(Erlotinb)對於EGFR Del E746-A750突變型與EGFR L858R突變型(20-200nM in IC50)顯示出中度抑制，但對於其他EGFR突變型、SYK、KDR與JAK3則無或僅有非常低量之抑制(IC50>1000nM)。不可逆抑制劑阿法替尼(Afatinib)則對於所有EGFR突變型與JAK3(<20nM in IC50)皆具有強效抑制，但對於SYK與KDR(>1000nM in IC50)無或僅有非常低之抑制。因此，某些式(I)化合物顯示出強藥效與激酶活性選擇性，類似於化合物73，對於所有測試EGFR突變型之藥效方面，這些化合物與不可逆抑制劑阿法替尼(Afatinib)類似。然而，不像阿法替尼(Afatinib)會抑制EGFR突變型與野生型二者，某些式(I)化合物，包括化合物73，對於EGFR野生型無或僅有非常低量之抑制(請見表1、表2與圖1)，說明它們對於EGFR野生型具有選擇性。此外，某些式(I)化合物對於JAK3之強效與選擇性抑制(<20nM)顯示其對於JAK3媒介之疾病具有治療價值，如風濕性關節炎、免疫性疾病、白血病、淋巴 瘤與轉移性癌症。
2.細胞存活試驗
係測試本發明化合物對於NSCLC細胞株之作用，以呈現本發明在細胞層級之效用。EGFR突變型之錯誤調節以及，尤其是過度活化，已顯示涉及NSCLC細胞株增生之增加。在各細胞株中，NSCLC PC9之細胞存活係依賴EGFR del E746-A750突變型之活化，而H1975細胞則依賴EGFR L858R/T790M突變型之活化。而H2073之細胞存活則依賴EGFR野生型。
因此，式(I)化合物對於PC9存活之作用代表測試化合物對於EGFR del E746-A750突變型之細胞作用，而H1975則是對於EGFR L858R/T790M突變型之細胞作用。 H2073代表對於EGFR NSCLC細胞株中野生型之作用。
方法
本發明化合物與參考物係針對H2073、PC9與H1975測試，細胞得自American Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA)。此細胞株係維持於Roswell Park Memorial Institute(RPMI)培養液中(GIBCOTM)，其含有10%胎牛血清(FBS；GIBCOTM)與0.05mM 2-巰基乙醇。細胞以3x103細胞/100μL/孔種於96孔培養盤中，之後加入一系列稀釋之化合物。第一代可逆抑制劑厄洛替尼(Erlotinb)與不可逆抑制劑阿法替尼(Afatinib)係使用作為參考抑制劑。於37℃靜置72-小時後，細胞進行ATPLite(Promega)試驗中，以測定化合物之細胞毒性。
化合物之效價分為IC50<20nM、IC50為21至200nM、IC50為201至1000nM，以及IC50>1000nM。IC50值係以GraphPad Prism 5測量。
結果
使用於此，最大抑制濃度一半(IC50)代表特定細胞存活量被式(I)化合物抑制50%。
表6顯示突變型EGFR表現細胞之細胞存活率，與野生型EGFR表現細胞相較，並提供每一測試化合物對於野生型EGFR表現細胞與突變型表現細胞之選擇性比例。式(I)化合物對於PC9細胞具有強效之抑制範圍(IC50<20nM)，此外，於H1975細胞中，厄洛替尼(Erlotinb)並未顯示任何有效之抑制。例如，式(I)之化合物73，即 N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺，顯示在PC9與H1975二細胞中皆有強效抑制，但在H2073中則無，而阿法替尼(Afatinib)則在H2073、PC9與H1975中顯示強效抑制。不像阿法替尼(Afatinib)，本發明之某些化合物可於細胞層級對於EGFR野生型顯示出良好之選擇性(例如，表6顯示化合物73具細胞效價>200倍之選擇性)。
3.西方墨漬分析
係測試本發明化合物與參考物對於NSCLC細胞株之作用，以測量其對於野生型與突變型EGFR之磷酸化量分子效價，並呈現對於p-野生型EGFR之選擇性。呈現對於NSCLC細胞株PC9與H1975中突變型EGFR磷酸化之抑制，以了解是否與化合物激酶之酵素效價與細胞效價有關連。基於這些結果，這些化合物對於EGFR突變型與EGFR野生型之選擇性可於生理相關層級探討。
方法
NSCLC細胞株H1299、PC9與H1975係以指定濃度之化合物處理4小時。第一代可逆抑制劑厄洛替尼(Erlotinb)與不可逆抑制劑阿法替尼(Afatinib)係使用作為參考抑制劑。就野生型EGFR活化實驗而言，H1299細胞株同時加入3nM EGF配體處理。細胞以RIPA緩衝液(25mM Tris‧HCl pH 7.6,150mM NaCl,1%NP-40,1%脫氧膽酸鈉，0.1%SDS)，其含有蛋白酶與磷酸酶抑制劑混合液(Thermo scientific)裂解。等量之蛋白質以NuPAGE 4-12%Bis-Tris膠片系統(InvitrogenTM)分離，之後轉移至聚偏氟乙烯薄膜上。薄膜以抗-磷-Y1067 EGFR抗體(Cell Signaling TechnologyTM)探測，之後以西方墨漬清除緩衝液(Thermo ScientificTM)清除。薄膜再次以抗-EGFR或抗肌動蛋白抗體(Cell Signaling TechnologyTM)探測，以評估載入控制組。薄膜以增強化學發光顯影。
為了計算p-EGFR野生型、p-EGFR del E746-A750與p-EGFR L858R/T790M之磷酸化抑制，經指定濃度抑制劑處理之每一帶強度係以密度計測量，轉換為數值，並在指定濃度下，將每個強度的數值與之每一肌動蛋白控制組進行比較。IC50值係以GraphPad Prism 5測量。
結果
使用於此，最大抑制濃度一半(IC50)代表每一EGFR蛋白質(如p-EGFR野生型、p-EGFR del E746-A750與p-EGFR L858R/T790M)之Y1068之特定磷酸化量被式(I)化合物抑制50%。
表7顯示突變型EGFR之磷酸化量抑制，與野生型EGFR比較，提供每一測試化合物對野生型與突變型之選擇性比例。選出之式(I)化合物如化合物26與73，顯示對p-EGFR del E746-A750與p-EGFR L858R/T790M具強效抑制，但對於野生型則否(如圖1與表7所示)，而阿法替尼(Afatinib)對於p-EGFR野生型、p-EGFR del E746-A750與p-EGFR L858R/T790M皆具強效抑制。阿法替尼(Afatinib)顯示出對於p-EGFR del19/p-EGFR野生型有28.7倍選擇性，以及對於p-EGFR L858R,T790M/p-EGFR野生型有9.6倍選擇性。化合物26則分別顯示572.4倍與1440.3倍選擇性。因此，本發明之某些化合物顯示出較阿法替尼(Afatinib)佳之EGFR野生型選擇性，於分子效價層級。

Claims (20)

  1. 一種如式(I)之化合物： 其中：X為CH或N；R1為H、R8或-OR8；R2為氫、C1-6烷基、6-10員單環或雙環芳基，或者包含1-4個選自於N、O與S之雜原子的5-10員雜芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以R13取代；以及其中該具一或多個氮原子之雜芳基係任擇地且獨立地在一或多個氮原子上以R8取代；R3為氫、包含1-2個選自於N、O與S且任擇地以側氧基取代之雜原子的4-7員單環雜環基、包含1-3個選自於N、O與S之雜原子之5-6員雜芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中該雜芳基或苯基係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以R13取代；以及其中該具一或多個氮原子之雜環基或雜芳基係任擇地且獨立地在一或多個氮原子上以R8取代；R4為氫、C1-4烷基、C3-5環烷基、F、Cl、Br、CN或 CF3；R5為氫、CF3、C1-6烷基、C3-7環烷基、包含1-3個選自於N、O與S之雜原子之5-6員雜芳基，或6-10員單環或雙環芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以R13取代；R6為氫或C1-6烷基；R7為氫、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10，或C(O)NR11R12，其中每一個n獨立地為1或2；R8選自於C1-6烷基或C3-7環烷基；R9選自於C1-6烷基、C3-7環烷基或包含1-2個選自於N、O與S之雜原子的4-7員雜環基，其中該C1-6烷基或C3-7環烷基係任擇地經鹵素或-OR8取代，以及其中該具一個氮原子之4-7員雜環基係任擇地且獨立地經-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10為C1-6烷基、C3-7環烷基或(CH2)nNR9R9，其中每一個n獨立地為1或2；R11與R12在每一次出現時，獨立地與其所鍵結之氮原子共同形成i)一為3-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，不具其他雜原子，其中該3-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以鹵素、羥基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代；或者 ii)一為5-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，具有1或2個雜原子，其中該雜原子係獨立地選自於氮、氧、硫、碸或亞碸，其中該具1或2個氮原子之5-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地在一或多個碳或氮原子上以R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR8 2取代；以及R13選自於鹵素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基，或其醫藥上可接受之鹽類。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係以式(II)表示： 其中：R3為氫、包含1-2個選自於N、O與S且任擇地以側氧基取代之雜原子的4-7員單環雜環基、包含1-3個選自於N、O與S之雜原子之5-6員雜芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中該雜芳基或苯基係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以R13取代；以及其中該具一或多個氮原子之雜環基或雜芳基係任擇地且獨立地在一或多個氮原子上以R8取代； R4為氫、C1-4烷基、C3-5環烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5為氫、CF3、C1-6烷基、C3-7環烷基、包含1-3個選自於N、O與S之雜原子之5-6員雜芳基，或6-10員單環或雙環芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以R13取代；R6為氫或C1-6烷基；R7為氫、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10，或C(O)NR11R12，其中每一個n獨立地為1或2；R8選自於C1-6烷基或C3-7環烷基；R9選自於C1-6烷基、C3-7環烷基或包含1-2個選自於N、O與S之雜原子的4-7員雜環基，其中該C1-6烷基或C3-7環烷基係任擇地經鹵素或-OR8取代，以及其中該具一個氮原子之4-7員雜環基係任擇地且獨立地經-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10為C1-6烷基、C3-7環烷基或(CH2)nNR9R9，其中每一個n獨立地為1或2；R11與R12在每一次出現時，獨立地與其所鍵結之氮原子共同形成i)一為3-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，不具其他雜原子，其中該3-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以鹵素、羥基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12 取代；或者ii)一為5-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，具有1或2個雜原子，其中該雜原子係獨立地選自於氮、氧、硫、碸或亞碸，其中該具1或2個氮原子之5-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地在一或多個碳或氮原子上以R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR8 2取代；以及R13選自於鹵素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係以式(III)表示： 其中：R3為氫、包含1-2個選自於N、O與S且任擇地以側氧基取代之雜原子的4-7員單環雜環基、包含1-3個選自於N、O與S之雜原子之5-6員雜芳基、NR9R10、NR11R12或苯基，其中該雜芳基或苯基係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以R13取代；以及其中該具一或多個氮原子之雜環基或雜芳基係任擇地且獨立地在一或多個氮原子上以R8取代； R4為氫、C1-4烷基、C3-5環烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5為氫、CF3、C1-6烷基、C3-7環烷基、包含1-3個選自於N、O與S之雜原子之5-6員雜芳基，或6-10員單環或雙環芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以R13取代；R6為氫或C1-6烷基；R7為氫、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10，或C(O)NR11R12，其中每一個n獨立地為1或2；R8選自於C1-6烷基或C3-7環烷基；R9選自於C1-6烷基、C3-7環烷基或包含1-2個選自於N、O與S之雜原子的4-7員雜環基，其中該C1-6烷基或C3-7環烷基係任擇地經鹵素或-OR8取代，以及其中該具一個氮原子之4-7員雜環基，係任擇地且獨立地經-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10為C1-6烷基、C3-7環烷基或(CH2)nNR9R9，其中每一個n獨立地為1或2；R11與R12在每一次出現時，獨立地與其所鍵結之氮原子共同形成i)一為3-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，不具其他雜原子，其中該3-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以鹵素、羥基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12 取代；或者ii)一為5-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，具有1或2個雜原子，其中該雜原子係獨立地選自於氮、氧、硫、碸或亞碸，其中該具1或2個氮原子之5-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地在一或多個碳或氮原子上以R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR8 2取代；以及R13選自於鹵素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其中該化合物係以式(IV)表示： 其中：X為CH或N；R1為H、R8或-OR8；R2為氫、C1-6烷基、6-10員單環或雙環芳基，或者包含1-4個選自於N、O與S之雜原子的5-10員雜芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以R13取代；以及其中該具一或多個氮原子之雜芳基係任擇地且獨立地在一或多個氮原子上以R8取代； R4為氫、C1-4烷基、C3-5環烷基、F、Cl、Br、CN或CF3；R5為氫、CF3、C1-6烷基、C3-7環烷基、包含1-3個選自於N、O與S之雜原子之5-6員雜芳基，或6-10員單環或雙環芳基，其中該雜芳基或芳基係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以R13取代；R7為氫、-CH2OH、-CH2OR8、C1-3烷基、(CH2)nNR9R10、(CH2)nNR11R12、C(O)NR9R10，或C(O)NR11R12，其中每一個n獨立地為1或2；R8選自於C1-6烷基或C3-7環烷基；R9選自於C1-6烷基、C3-7環烷基或包含1-2個選自於N、O與S之雜原子的4-7員雜環基，其中該C1-6烷基或C3-7環烷基係任擇地經鹵素或-OR8取代，以及其中該具一個氮原子之4-7員雜環基係任擇地且獨立地經-R8、-C(O)R8、-C(O)OR8或C(O)NHR8取代；R10為C1-6烷基、C3-7環烷基或(CH2)nNR9R9，其中每一個n獨立地為1或2；R11與R12在每一次出現時，獨立地與其所鍵結之氮原子共同形成i)一為3-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，不具其他雜原子，其中該3-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地且獨立地在一或多個碳原子上以鹵素、羥基、-OR8、-NR9R10或-NR11R12取代；或者 ii)一為5-8員飽和或部分飽和單環基團，其除了與R11及R12鍵結的氮原子之外，具有1或2個雜原子，其中該雜原子係獨立地選自於氮、氧、硫、碸或亞碸，其中該具1或2個氮原子之5-8員飽和或部分飽和單環基團係任擇地在一或多個碳或氮原子上以R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NHR8、-SO2R8、-SO2NH2或-SO2NR8 2取代；以及R13選自於鹵素、CN、CF3、R8、-OR8或C2-4烯基。
  5. 如請求項1-3任一項之化合物，其中R1為-OCH3；R4為H、-CH3、F或Cl；R5為氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、N-甲基吡咯啶基、N-甲基吡唑基或苯基；R8為甲基；以及n為1。
  6. 如請求項4之化合物，其中R1為H；R2為呋喃基、噻吩基、N-甲基吡唑基或苯基；R4為H、-CH3、F或Cl；R5為氫、C1-6烷基、C3-7環烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、N-甲基吡咯基、N-甲基吡唑基或苯基；以及n為1。
  7. 如請求項5之化合物，其中R2為H；R6為H；R3為啉基、N-甲基哌基、哌啶基、吖呾基、吡咯烷基(pyrrodinyl)、4-乙醯基哌啶基、N,N-二甲基胺基、1,4-氧雜氮環庚烷-4-基或4-甲基-1,4,-二雜氮環庚烷-1-基；以及R7為-(CH2)NR9R10或-(CH2)NR11R12。
  8. 如請求項6之化合物，其中R7為-(CH2)NR9R10或-(CH2)NR11R12。
  9. 如請求項7之化合物，其中R9為甲基、乙基、丙基、環 丙基甲基或環丁基甲基；以及R10為甲基、乙基、丙基、環丙基甲基、氧環丁烷基、氧雜環丁烷甲基(oxethane methyl)、N-甲基氮環丁烯基、N,N-二甲基乙基或甲氧基乙基；以及NR11R12為吖呾基、3-羥基吖呾基、3-甲氧基吖呾基、吡咯啶基、(S)-3-羥基吡咯啶基、(R)-3-羥基吡咯啶基、(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶基、(3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶基、哌啶基、啉基、N-甲基哌基、氮雜啉基、N-甲基氮雜哌基、N-乙醯基哌基，或硫啉基。
  10. 如請求項8之化合物，其中R9為甲基、乙基、丙基、環丙基甲基或環丁基甲基；以及R10為甲基、乙基、丙基、環丙基甲基、氧環丁烷基、氧雜環丁烷甲基、N-甲基氮環丁烯基、N,N-二甲基乙基，或甲氧基乙基；以及NR11R12為吖呾基、3-羥基吖呾基、3-甲氧基吖呾基、吡咯啶基、(S)-3-羥基吡咯啶基、(R)-3-羥基吡咯啶基、(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶基、(3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶基、哌啶基、啉基、N-甲基哌基、氮雜啉基、N-甲基氮雜哌基、N-乙醯基哌基，或硫啉基。
  11. 如請求項5或6之化合物，其中R5為氫、甲基、異丙基、第三-丁基、環丙基、2-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-吡啶基、4-吡啶基或苯基。
  12. 如請求項1之化合物，選自於：N-(3-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、 N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-3-(4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-5-甲基苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基) 嘧啶-2-基胺基)-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基) 甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-((甲基(1-甲基吖呾-3-基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、(R)-N-(5-(4-(4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、(S)-N-(5-(4-(4-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌 -1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(哌啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-5-(5-甲基-4-(4-(啉基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、(S)-N-(5-(4-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2- 基胺基)-2-(二甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、(R)-N-(5-(4-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1,4-氧雜氮環庚烷-4-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二雜氮環庚烷-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-5-(4-(4-((3-甲氧基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1- 基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氯-4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氯嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氯-4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氯-4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氯-4-(4-(((3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基 -2-(4-甲基哌-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(3-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-羥基吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氟-4-(4-(((3S,4R)-3-羥基-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、 N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-異丙氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)丙烯醯胺、N-(4-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲氧基雙苯基-2-基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(羥基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(4-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2',5-二甲氧基雙苯基-2-基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(二甲基胺基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((3-氟吖呾-1-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯 胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(5-氯-4-(4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(4-(2-氟乙基)哌-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-對-甲苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯 胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-對-甲苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(二甲基胺基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(4-甲氧基-2-(4-甲基哌-1-基)-5-(4-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(2,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、 N-(4-甲氧基-2-啉基-5-(4-(3-苯基-4-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(羥基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯 醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-第三-丁基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲 基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺 基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(吡咯啶-1-基)苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、 N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-第三-丁基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-2-(乙基(2-甲氧基乙基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-(呋喃-3-基)-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、 N-(5-(4-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(呋喃-3-基)-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-環丙基-4-((二甲基胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-(甲基(氧呾-3-基)胺基)苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-(吡咯啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(3-環丙基-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(4-乙醯基哌-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(4-(吖呾-1-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、 N-(5-(4-(3-環丙基-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(吖呾-1-基)-5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(3-(吖呾-1-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-2-(二甲基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-(二甲基胺基)-5-(4-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-(4-(3-((二甲基胺基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)-5-氟嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺、N-(5-(4-(4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-啉基苯基)丙烯醯胺，或其醫藥上可接受之鹽類。
  13. 一種治療有需要個體之蛋白質激酶媒介疾病的方法，包含投以該個體醫療有效量之如請求項1-12任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽類，其可有效治療異常細胞生長與免疫疾病。
  14. 一種在一生物樣本或一病患中當相較於野生型EGFR選 擇性抑制EGFR之至少一突變型之方法，包含將如請求項1-12任一項之化合物或其組成物與該生物樣本接觸，或投至病患。
  15. 如請求項14之方法，其中該至少一突變型為Del E746-A750、L858R或T790M。
  16. 如請求項14之方法，其中該至少一突變型為至少一雙重突變型，選自於Del E746-A750/T790M或L858R/T790M。
  17. 一種如請求項1-12任一項之化合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於治療蛋白質激酶媒介之疾病。
  18. 一種如請求項1-12任一項之化合物用於製造藥物之用途，該藥物係用於當相較於野生型EGFR選擇性抑制EGFR之至少一突變型。
  19. 一種用於治療蛋白質激酶媒介疾病之醫藥組成物，包含作為活性成分之如請求項1-12任一項之化合物。
  20. 一種用於當相較於野生型EGFR選擇性抑制EGFR之至少一突變型的醫藥組成物，包含作為活性成分之如請求項1-12任一項之化合物。
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