JP5600229B1 - 単環ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式中、nは、0〜2を表し;Aは、アリーレン基またはヘテロアリーレン基を表し;Gは、単結合、酸素原子または−CH2−を表し;Eは、含窒素非芳香族へテロ環を表し;R1は、アルコキシ基、アルコキシアルコキシ基等を表し;R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、含窒素非芳香族へテロ環式基等を表し;R3は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基等を表し;R4は、C1−6アルキル基を表す。ただし、Eがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にR2またはR3が存在する場合には、当該R2またはR3は水素原子でない。
Description
FGFは受容体チロシンキナーゼであるFGF受容体(FGFR:FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)を介して、さまざまな生理機能を制御している。FGFRは細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメインの3種類から構成されている。FGFがFGFR細胞外ドメインと結合することで、受容体の二量体が形成される。その後、細胞内チロシンキナーゼが活性化された後、主にMAPK(mitogen-activated protein kinase)/ERK(extracellular signal-regulated kinase)経路やPI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt経路を介して細胞内シグナルが伝達される。
したがって、FGF/FGFRシグナルを標的とするFGFR阻害剤は、FGF/FGFRシグナル異常を伴う癌において、そのシグナル異常に対する抑制作用や血管新生シグナルの抑制作用などに基づく抗腫瘍剤として期待されている。最近になって、他のシグナルの交絡的影響(Confronting effect)を受け難いと考えられる選択的FGFR阻害剤、例えば、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている、FGFR1、FGFR2およびFGFR3の選択的FGFR阻害剤が報告されている。しかし、ヒトの抗腫瘍剤としての開発において、選択的FGFR阻害剤は、FGF/FGFRシグナルとVEGF/KDRシグナルの両者を同時に標的とする抗腫瘍剤に遅れを取っており、未だ、市販されていない(非特許文献13、14、特許文献1、2)。特許文献3には、ピリミジン誘導体が開示されているが、FGF/FGFRシグナルのシグナル異常に対する抑制作用は開示されていない。特許文献4には、VEGFおよびFGFにより誘導される血管新生を抑制するピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が開示されている。しかしながら、これらの文献には本発明に係る化合物は開示されていない。
[1]
式(IA)で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
nは、0〜2を表し;
Aは、C6−10アリーレン基またはC3−5ヘテロアリーレン基を表し;
Gは、単結合、酸素原子または−CH2−を表し;
Eは、C3−5含窒素非芳香族へテロ環式基を表し;
R1は、シアノ基、モノ−C1−6アルキルアミノ基、ジ−C1−6アルキルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子もしくは1個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、下記S群から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC2−6アシル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基またはC3−5含窒素非芳香族へテロ環式基を表し;
R3は、水素原子、オキソ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R4は、C1−6アルキル基を表す。ただし、Eがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にR2またはR3が存在する場合には、当該R2またはR3は水素原子でない。
S群は、水酸基、モノ−C1−6アルキルアミノ基、ジ−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ基およびC3−5含窒素非芳香族へテロ環式基からなる群を表す。
[2]
式(IB)で表される、[1]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
nは、0〜2を表し;
Aは、C6−10アリーレン基またはC3−5ヘテロアリーレン基を表し;
Gは、単結合、酸素原子または−CH2−を表し;
Eは、C3−5含窒素非芳香族へテロ環を表し;
R1は、1〜3個のハロゲン原子もしくは1個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基またはC3−5含窒素非芳香族へテロ環式基を表し;
R3は、水素原子、オキソ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表す。ただし、Eがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にR2またはR3が存在する場合には、当該R2またはR3は水素原子でない。
[3]
式(IB)で表される、[1]に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
nは、0〜2を表し;
Aは、C6−10アリーレン基またはC3−5ヘテロアリーレン基を表し;
Gは、単結合、酸素原子または−CH2−を表し;
Eは、C3−5含窒素非芳香族へテロ環を表し;
R1は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基またはC3−5含窒素非芳香族へテロ環式基を表し;
R3は、水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表す。ただし、Eがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にR2またはR3が存在する場合には、当該R2またはR3は水素原子でない。
[4]
Aが、C6−10アリーレン基である、[1]〜[3]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[5]
Gが、単結合または酸素原子である、[1]〜[4]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[6]
Aが、フェニレン基、チエニレン基、ピラゾリレン基またはピリジレン基であり;
Eが、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環である、[1]〜[3]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[7]
Aが、フェニレン基であり;
Eが、アゼチジン環またはピペリジン環である、[1]〜[3]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[8]
Aが、フェニレン基であり;
Eが、ピペリジン環である、[1]〜[3]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[9]
nが、0であり;
Gが、単結合である、[6]〜[8]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[10]
R1が、C1−6アルコキシ基またはC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基であり;
R2が、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基、またはヒドロキシC1−6アルキル基であり;
R3が、水素原子である、[1]〜[9]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[11]
R1が、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基である、[1]〜[10]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[12]
式(II)
R1が、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基であり;
R2が、水素原子、C1−6アルキル基またはヒドロキシC2−6アルキル基である、[1]〜[3]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[13]
式(III)
R1が、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基であり;
R2が、C1−6アルキル基またはヒドロキシC2−6アルキル基である、[1]〜[3]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[14]
下記構造式で表される5−((2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−メトキシ−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
下記構造式で表される6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−5−((2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
下記構造式で表される5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
下記構造式で表される6−(2−エトキシエトキシ)−5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
下記構造式で表される6−(2−エトキシエトキシ)−5−((2−(4−(1−エチルアゼチジン−3−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミドまたはその薬剤学的に許容される塩、
[1]〜[18]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
[20]
[1]〜[18]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤、
[21]
[1]〜[18]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の薬理学的有効量を投与して、胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌を治療する方法、
[22]
[1]〜[18]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、非小細胞肺癌治療剤、
[23]
[1]〜[18]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、肺扁平上皮癌治療剤、
[24]
[1]〜[18]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、非小細胞肺癌治療のためのFGFR阻害剤、
[25]
胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤としての使用のための、[1]〜[18]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩、
[26]
胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤の製造のための、[1]〜[18]のいずれか一つに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
(1)光親和性標識基(例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基、ニトロ基等)および化学親和性基(例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、α、β−不飽和ケトン、エステル等のマイケル受容体、オキシラン基等)等のタンパク質標識基、
(2)−S−S−、−O−Si−O−、単糖(グルコース基、ガラクトース基等)、二糖(ラクトース等)等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
(3)ビオチン、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
(4)125I、32P、3H、14Cなどの放射性標識基;フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、7−ニトロフラザニル、3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インダセン−3−イル)プロピオニル基等の蛍光標識基;ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基;ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカー、または
(5)ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基。
5−((2−(4−(1−エチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−メトキシ−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−5−((2−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−1H−インドール−1−カルボキサミド、
5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−メトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
6−(2−エトキシエトキシ)−5−((2−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド、
6−(2−エトキシエトキシ)−5−((2−(4−(1−エチルアゼチジン−3−イル)ベンズアミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド等、またはこれらの薬剤学的に許容される塩であることが好ましい。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等を、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等を、着色剤としては、例えば、酸化チタン等を、皮膜コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤は、通常、0.001〜99.5重量%、例えば0.001〜90重量%等の本発明化合物(IA)またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
pH調整剤や緩衝剤としては、例えば、有機酸または無機酸および/またはその薬剤学的に許容される塩等を、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、カルボキシメチルセルロースナトリウム等を、溶解補助剤としては、例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等を、抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等を、等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
これらの注射剤は、通常、0.000001〜99.5重量%、例えば0.00001〜90重量%等の本発明化合物(IA)またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
使用する基剤原料としては、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。具体的には例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、乳化剤、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料を挙げることができる。
これらの外用剤は、通常、0.000001〜99.5重量%、例えば0.00001〜90重量%等の本発明化合物(IA)またはその薬剤学的に許容される塩を含むことができる。
本発明化合物(IA)の製造法について述べる。本発明化合物(IA)は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば本発明化合物(IA)のうち、化合物(1−1)、(1−2)、(1−3)、(1−4)、(1−5)、(1−6)、1−7)、(1−8)、(1−9)および(1−10)は、以下の[製造方法1]等に示す方法により合成することができる。本製造方法中、保護基を用いる場合には、例えばGreen’s PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC CHEMISTRY fourth edition, JOHN WILEY& SONS, INC等に記載の、公知の保護基を適宜選択して導入し、公知の方法で適宜脱保護することが出来る。
化合物(2A)、(2B)、(2C)、(2D)および(2E)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。化合物(2A)は、その2量体〜多量体を用いることもできる。
本工程は、化合物(2)と化合物(2A)を還元剤存在下で反応させて化合物(1−1)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、酢酸などのカルボン酸系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる還元剤としては水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどの金属水素錯化合物、ジボランまたはピリジン−ボラン錯体などの置換ボランを用いることができる。また、水素雰囲気下、パラジウム−炭素などの接触還元触媒を用いることもできる。化合物(2A)は化合物(2)に対して1当量から10当量用いることができ、好ましくは1当量から2当量用いる。還元剤は化合物(2)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から5当量用いる。本反応には酢酸などの酸を0当量から10当量加えることができる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分から24時間である。
本工程は、化合物(2)と化合物(2B)を反応させて化合物(1−2)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミンなどのアルキルアミン、ピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウムなどの無機塩基などを用いることができる。化合物(2B)は化合物(2)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から10当量用いる。塩基は化合物(2)に対して0当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から200℃であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(2)と化合物(2C)を反応させて化合物(1−3)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミンなどのアルキルアミン、ピリジンなどの芳香族アミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができる。化合物(2C)は化合物(2)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。塩基は化合物(2)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。R2eの水酸基が保護されているときは公知の方法により脱保護できる。
本工程は、化合物(2)と化合物(2D)を反応させて化合物(1−6)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミンなどのアルキルアミン、ピリジンなどの芳香族アミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができる。化合物(2D)は化合物(2)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。塩基は化合物(2)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(2)と化合物(2E)を縮合剤を用いて反応させ化合物(1−7)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いることができる。また、添加剤として1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物(2E)は化合物(2)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から3当量用いる。縮合剤は化合物(2E)と同じ当量を用いることができ、塩基は化合物(2)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。R2gが水酸基、モノ−C1−6アルキルアミノ基で保護されているときは公知の方法により脱保護できる。
化合物(3)および(4)は、[製造方法3]、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(3A)および(4−1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、[製造方法6]、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(4)と化合物(4−1)を反応させて化合物(3)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物(4−1)は化合物(4)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは2当量から3当量用いる。塩基は化合物(4)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。本工程において、化合物(4−1)が2当量反応したジアシル体が生成することがあるが、そのまま次の反応に用いることができる。
本工程は、化合物(3)と化合物(3A)を反応させて化合物(1−4)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができる。化合物(3A)は化合物(3)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から10当量用いる。塩基は化合物(3)に対して1当量から10当量用いることもできる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
化合物(4)は、実施例中の製造例、[製造方法3]等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(4−2)、(4−3)、(4−4)および(4−5)は、それぞれ市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、[製造方法5]、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(4)と化合物(4−2)または(4−4)を反応させて化合物(1)または(1−5)をそれぞれ得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物(4−2)または(4−4)は化合物(4)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは2当量から3当量用いる。塩基は化合物(4)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。本工程において、化合物(4−2)または(4−4)が2当量反応したジアシル体が生成することがある。その場合は、さらにアンモニア、またはメチルアミン、ピペリジンなどの1級もしくは2級アルキルアミンで処理することにより、ジアシル体は、目的物であるモノアシル体へ変換することもできる。
工程1−3−3の場合は、続いて、公知の方法により窒素原子の保護基を外すことができる。例えば、Pro1がtert−ブトキシカルボニル基の場合、反応を阻害しない溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用い、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いて脱保護することができる。
本工程は、化合物(4)と化合物(4−3)または(4−5)を縮合剤を用いて反応させて化合物(1)または(1−5)をそれぞれ得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いることができる。また、添加剤として1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物(4−3)または(4−5)は化合物(4)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは2当量から3当量用いる。縮合剤は化合物(4−3)または(4−5)と同じ当量を用いることができ、塩基は化合物(4)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。本工程において、化合物(4−3)または(4−5)が2当量反応したジアシル体が生成することがある。その場合は、さらにアンモニア、またはメチルアミン、ピペリジンなどの1級もしくは2級アルキルアミンで処理することにより、ジアシル体は、目的物であるモノアシル体へ変換することもできる。R2が公知の保護基で保護されている場合は、公知の方法により保護基を外すことができる。
工程1−3−4の場合は、続いて、公知の方法により窒素原子の保護基を外すことができる。例えば、Pro1がtert−ブトキシカルボニル基の場合、反応を阻害しない溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用い、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いて脱保護することができる。
化合物(1−1−1)は、実施例中の製造例、[製造方法1−1]等に記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(1−1−1)と酸化剤を反応させて化合物(1−8)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、t−ブタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸などの有機酸またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には酸化剤として過酸化水素水、有機過酸化物、3−クロロパーオキシベンゾイック アシッドなどの有機過酸を用いることができる。酸化剤は化合物(1−1−1)に対して0.5当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
化合物(1−9)は、実施例中の製造例、[製造方法1−1]、[製造方法1−2]、[製造方法1−3]等に記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(1−9)と三臭化ほう素を反応させて化合物(1−10)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒などを用いることができる。本反応に用いる三臭化ほう素は化合物(1−9)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
化合物(4−6)および(4−7)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(4−6)は、[製造方法5]等の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(4)と化合物(4−6)を反応させて化合物(2)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物(4−6)は化合物(4)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは2当量から3当量用いる。塩基は化合物(4)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。本工程において、化合物(4−6)が2当量反応したジアシル体が生成することがある。その場合は、さらにアンモニア、またはメチルアミン、ピペリジンなどの1級もしくは2級アルキルアミンで処理することにより、ジアシル体は、目的物であるモノアシル体へ変換することもできる。続いて、公知の方法により窒素原子の保護基を外すことができる。例えば、Pro1がtert−ブトキシカルボニル基の場合、反応を阻害しない溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用い、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いて脱保護することができる。
本工程は、化合物(4)と化合物(4−7)を反応させて化合物(2)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いることができる。また、添加剤として1−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを用いることができる。本反応には塩基としてトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いることができ、またはこれらの塩基を組み合わせて用いることができる。化合物(4−7)は化合物(4)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは2当量から3当量用いる。塩基は化合物(4)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。本工程において、化合物(4−7)が2当量反応したジアシル体が生成することがある。その場合は、さらにアンモニア、またはメチルアミン、ピペリジンなどの1級もしくは2級アルキルアミンで処理することにより、ジアシル体は、目的物であるモノアシル体へ変換することもできる。続いて、公知の方法により窒素原子の保護基を外すことができる。例えば、Pro1がtert−ブトキシカルボニル基の場合、反応を阻害しない溶媒、例えばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用い、トリフルオロ酢酸、塩酸などの酸を用いて脱保護することができる。
化合物(7)、(8)、(9)、(10)および(11)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。化合物(5)および(6)は、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(5A)、(6A)および(11A)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(11)と化合物(11A)を反応させて化合物(10)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(11A)を化合物(11)に対して1当量から5当量用い、塩基として炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンなどを1当量から5当量加えることができる。添加物としてヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムを加えることもできる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(10)とニトロメタンを反応させて化合物(9)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノールなどのアルコール系溶媒、酢酸などの有機酸系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応はニトロメタンを1当量から10当量用い、添加物として酢酸アンモニウム、エチレンジアミン−N,N’−二酢酸などを0.1当量から10当量加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から100時間である。
本工程は、化合物(9)をニトロ化して化合物(8)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸などの有機酸系溶媒、硫酸またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は発煙硝酸、濃硝酸または硝酸を用い、添加物として無水酢酸などを加えることができる。本反応に用いる硝酸などは化合物(9)に対して1当量から100当量用いることができる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から100時間である。
本工程は、化合物(8)を環化して化合物(7)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は鉄、亜鉛などの重金属を用い、添加物として酢酸などの酸、塩化アンモニウムなどの塩、水酸化ナトリウムなどの塩基、シリカゲルなどの無機化合物またはこれらの混合物を加えることができる。本反応に用いる鉄などの重金属は化合物(8)に対して5当量から20当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(7)のPro3を脱保護して化合物(6)を得る工程である。Pro3は、公知の方法で脱保護することができ、例えばPro3がベンジルのとき、本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は水素雰囲気下、触媒として、パラジウム−炭素などの接触還元触媒を用いることができる。水素の圧力は常圧から20気圧をかけることができ、触媒は化合物(7)に対して0.001当量から1当量用いることができる。また、塩酸などの酸を添加することができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(8)を環化して化合物(6)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は水素雰囲気下、触媒として、パラジウム−炭素などの接触還元触媒を用いることができる。水素の圧力は常圧から20気圧をかけることができ、触媒は化合物(8)に対して0.001当量から1当量用いることができる。添加物として塩酸などの酸を加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(6)を化合物(6A)と反応させて化合物(5)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基として、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウム tert−ブトキシドなどの塩基を用いることができる。塩基は化合物(6)に対して1当量から10当量用いることができ、好ましくは1当量から2当量用いる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。Pro2は、公知の方法で脱保護することができ、例えば、Pro2がアセチル基の場合、反応を阻害しない溶媒、例えばメタノールなどのアルコール系溶媒を用い、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基を用いて脱保護することができ、もしくは、反応を阻害しない溶媒、例えば1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒を用い、塩酸などの酸を用いて脱保護することができる。また、本工程は、化合物(6A)がPro2にて保護されていない化合物を用いて行うこともできる。
本工程は、化合物(5)と化合物(5A)を反応させて化合物(4)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応には塩基として水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシドなどの塩基を用いることができる。化合物(5A)は化合物(5)に対して1当量以上用いることができ、好ましくは1当量から2当量用いる。塩基は化合物(5)に対して1当量から2当量用いることができる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
化合物(12)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物(12A)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
本工程は、化合物(12)と化合物(12A)を反応させて化合物(11−1)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(12A)を化合物(12)に対して0.5当量から1.5当量用い、添加物として炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウムなどの塩基を0.5当量から1.5当量加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から100時間である。
化合物(4−3)、(4−5)および(4−7)は、それぞれ市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて、または[製造方法7]、[製造方法9]等に記載の方法に準じて製造することもできる。
本工程は、化合物(4−3)、(4−5)または(4−7)を反応させて化合物(4−2)、(4−4)または(4−6)をそれぞれ得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は塩化オキサリルなどの酸ハロゲン化物または塩化チオニルなどの無機ハロゲン化合物を化合物(4−3)、(4−5)または(4−7)に対して1当量から10当量用い、添加物としてベンゾトリアゾールなどの塩基を1当量から10当量加えることができる。また、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどを加えることができる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
化合物(4AA)、(4AB)および(4B)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例等に記載の方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(4AA)を反応させて化合物(4AB)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は水素化ほう素ナトリウムなどの還元試薬を化合物(4AA)に対して1当量から10当量用いることができる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
これらの工程は、化合物(4AB)または(4B)を反応させて化合物(4−1)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は塩化オキサリルなどの酸ハロゲン化物または塩化チオニルなどの無機ハロゲン化合物を化合物(4AB)または(4B)に対して1当量から10当量用い、添加物として触媒量のN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどを加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
化合物(4CB)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例等に記載の方法により製造することもできる。
化合物(4CA)または(4D)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
本工程は、化合物(4CA)にハロゲン化試薬を反応させて化合物(4CB)を得る、またはスルホン酸エステル化試薬を反応させて化合物(4CB)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ハロゲン化反応は塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸を過剰量用いることができる。その際に塩化亜鉛、臭化リチウムなどの無機塩化物、相関移動触媒などを用いることができる。また同反応はハロゲン化試薬として、三塩化りんなどのハロゲン化りん化合物を用いることができる。その際にN、N−ジメチルホルムアミドなどを作用させ、イミニウム塩として用いることもできる。また、トリフェニルホスフィンなどの有機りん化合物と四ハロゲン化炭素を組み合わせ、ハロゲン化試薬として用いることができる。また、塩化チオニルなどのハロゲン化試薬を用いることができる。その際、添加剤としてピリジンなどの塩基を用いることができる。ハロゲン化試薬の当量は1当量から10当量用いることができる。スルホン酸エステル化反応では、p−トルエンスルホニルクロリドなどのスルホン酸エステル化試薬を1当量から10当量用いることができ、添加剤としてトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を1当量から10当量用いることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(4CB)に化合物(4D)を反応させて、化合物(4−3g)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応はトリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いて縮合することもできる。化合物(4D)は化合物(4−CB)に対して1当量から10当量用い、塩基を0当量から10当量加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。Pro4は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
化合物(4E)および(4F)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
本工程は、化合物(4E)に化合物(4F)を反応させて、化合物(4CB−1)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応はトリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウムなどの無機塩基を用いて縮合することができる。化合物(4F)は化合物(4E)に対して1当量から10当量用い、塩基を1当量から10当量加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。Pro4は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護することもできる。
化合物(4GA)および(4GB)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、化合物(4GB)は、実施例中の製造例等に記載の方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(4GA)にハロゲン化試薬を反応させて化合物(4GB)を得る、またはスルホン酸エステル化試薬を反応させて化合物(4GB)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ハロゲン化反応は五臭化りんなどのハロゲン化りんまたはトリフェニルホスフィンジブロミドなどのハロゲン化試薬を1当量から5当量用いることができる。スルホン酸エステル化反応では、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸エステル化試薬を1当量から5当量用いることができ、添加剤としてトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を1当量から10当量用いることができる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(4GB)に化合物(4D)を反応させて、化合物(4−3b)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応はトリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸セシウムなどの無機塩基を用いて縮合することもできる。化合物(4D)は化合物(4GB)に対して1から10当量用い、塩基を0から10当量加えることができる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。また、本反応は銅などの重金属を加えることができ、パラジウムと有機りん配位子からなる有機金属触媒などを加えることもできる。Pro4は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
化合物(4H)および(4I)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
本工程は、化合物(4H)と化合物(4I)を反応させて化合物(4−5a)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(4H)を化合物(4I)に対して0.5当量から2当量用いることができる。本反応はアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸エステルおよびトリフェニルホスフィンを各々化合物(4H)と(4I)に対して1当量から5当量用いることができる。また、反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。Pro5は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
化合物(4J)、(4K)および(4L)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
本工程は、化合物(4J)と化合物(4K)を反応させて化合物(4−5b)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(4K)を化合物(4J)に対して0.5当量から2当量用いることができる。本反応は有機りん化合物を配位子とするパラジウム錯化合物を触媒として用いることができる。触媒の調整は反応系内で行うこともできる。本反応では亜鉛粉末を化合物(4J)に対して0.5当量から2当量用いることができる。また、添加剤としてハロゲン化銅、ジハロゲン化アルキル化合物、ハロゲン化有機ケイ素化合物などを加えることもできる。反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。Pro5は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
本工程は、化合物(4J)と化合物(4L)を反応させて化合物(4−5c)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、1,4−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(4L)を化合物(4J)に対して0.5当量から2当量用いることができる。本反応は有機りん化合物を配位子とするパラジウム錯化合物を触媒として用いることができる。触媒の調整は反応系内で行うこともできる。本反応では炭酸ナトリウムなどの塩基を化合物(4J)に対して1当量から10当量用いることができる。また、反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(4−5c)の還元、脱保護を行い、化合物(4−5b)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(4−5c)をパラジウム−炭素などの接触還元触媒を0.001当量から1当量用いることができる。また、常圧から20気圧の水素雰囲気下にて行うことができる。また、反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。Pro5は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
化合物(4−5c)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例等に記載の方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(4−5c)を反応させて化合物(4−5d)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒を用いることができる。本反応はボラン−メチルスルフィド錯体などのボラン錯化合物を化合物(4−5c)に対して1当量から2当量用いることができる。また、反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。続いて水酸化ナトリウム水溶液を1当量から10当量、過酸化水素水を1当量から10当量用いることで水酸基に導くことができる。また、反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
本工程は、化合物(4−5d)の水酸基をハロゲン置換して化合物(4−5e)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(4−5d)に[ビス−(2−メトキシエチル)−アミノ]−サルファー トリフルオリドなどのハロゲン化試薬を1当量から10当量用いることができる。また、反応温度は0℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。Pro4は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
化合物(4−5b)および(4K)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例等に記載の方法により製造することもできる。
本工程は、化合物(4−5b)と化合物(4K)を反応させて化合物(4−5f)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応は化合物(4K)を化合物(4−5b)に対して0.5当量から2当量用いることができる。また、水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシドなどの塩基を化合物(4−5b)に対して1当量から5当量用いることができる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。Pro4は公知のカルボン酸の脱保護の方法により脱保護できる。
化合物(5K)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
本工程は、化合物(5K)にハロゲン化試薬を反応させて化合物(4K)を得る、またはスルホン酸エステル化試薬を反応させて化合物(4K)を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ハロゲン化反応は五臭化りんなどのハロゲン化りんまたはトリフェニルホスフィンジブロミドなどのハロゲン化試薬を1当量から5当量用いることができる。スルホン酸エステル化反応では、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸エステル化試薬を1当量から5当量用いることができ、添加剤としてトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を1当量から10当量用いることができる。反応温度は−20℃から還流温度であり、反応時間は10分間から24時間である。
以下の記載中「BOC」はtert−ブトキシカルボニルを、「T」はTertを意味する。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.55-1.70 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.15-3.24 (2H, m), 3.86 (3H, s), 5.52-5.61 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.47 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.02 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=13.5 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.75 (1H, s), 8.58 (1H, d, J=13.2 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.92 (3H, s), 5.45 (1H, s), 6.39-6.44 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.08 (1H, t, J=2.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.95 (1H, brs).
粗生成物(3.88g)をメタノール(75mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて28%ナトリウムメトキシド(14mL、68.6mmol)を加えて、次いで70℃にて5.5時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。水層を酢酸エチルで1回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:3〜0:1〜酢酸エチル:メタノール=99:1〜19:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物(1.97g、44%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.82 (3H, s), 4.29 (2H, brs), 5.89-5.92 (1H, m), 6.30 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.49 (1H, ddd, J=3.2, 2.2, 0.9 Hz), 7.01 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=3.1, 2.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.19 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.21 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J=5.4, 1.9 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.30 (2H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.07 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.31 (2H, brs), 5.44-5.56 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.01 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.90 (3H, d, J=4.9 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.08-7.16 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m)
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (9H, s), 1.55-1.69 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.64-2.89 (3H, m), 3.02-3.07 (3H, m), 3.86 (3H, s), 4.26 (2H, brs), 5.62 (1H, brs), 6.50-6.55 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.27-7.33 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.54 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.52-1.78 (2H, m), 1.81-1.99 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63 (1H, td, J=12.9, 2.7 Hz), 2.74 (1H, tt, J=12.1, 3.7 Hz), 3.17 (1H, td, J=13.2, 2.6 Hz), 3.84-4.02 (1H, m), 4.69-4.89 (1H, m), 7.08-7.43 (5H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.49-1.82 (2H, m), 1.92 (2H, t, J=13.2 Hz), 2. 15 (3H, s), 2.65 (1H, t, J=11.7 Hz), 2.75-2.94 (1H, m), 3.08-3.30 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.82 (1H, d, J=12.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.05 (2H, d, J=8.1 Hz).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.60-2.15 (4H, m), 2.76-3.16 (3H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 7.36 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.65-9.04 (2H, m), 12.89 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.57-1.76 (2H, m), 1.84 (2H, d, J=13.5 Hz), 2.62-2.97 (3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.28-7.36 (2H, m), 7.98-8.10 (2H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.12 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.77-1.90 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.45 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.52-2.62 (1H, m), 3.05-3.12 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.50-5.58 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.79 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.50 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.70-1.90 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.53-2.65 (3H, m), 2.97-3.09 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.63 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.86 (3H, s), 5.51-5.60 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.14 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.66-1.89 (4H, m), 1.98-2.09 (1H, m), 2.21-2.45 (3H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 2.88-2.96 (1H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 3.57 (1H, brs), 3.80-3.92 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.52-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.53 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.72-2.00 (6H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 2.47-2.62 (3H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 4.47 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.59 (1H, t, J=6.0 Hz), 5.48-5.58 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=6.2 Hz), 8.50 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.97-2.15 (2H, m), 2.46 (3H, s), 4.16 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.49 (2H, dt, J=46.8, 5.6 Hz), 7.36 (2H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 7.75-7.85 (2H, m).
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.71-1.80 (2H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.79-2.89 (1H, m), 3.05 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.09 (1H, d, J=11.2 Hz), 3.48 (1H, dt, J=11.3, 4.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.58 (1H, dtd, J=50.0, 9.9, 4.6 Hz), 5.58 (1H, q, J=4.7 Hz), 6.54 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.6, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.57 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 2.55 (2H, brs), 3.65 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.92 (3H, s), 4.10 (2H, brs), 6.16 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.00 (2H, d, J=8.8 Hz).
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.59 (1H, d, J=2.9 Hz), 1.69- 1.88 (2H, m), 2.57-2.71 (2H, m), 2.77 (1H, brs), 3.67-3.82 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.22 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.3 Hz).
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.64-1.81 (1H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.72-2.94 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.19 (1H, brs), 4.44-4.66 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.3 Hz).
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50 (9H, s), 1.77 (1H, qd, J=13.0, 3.9 Hz), 1.92 (1H, d, J=14.1 Hz), 2.72-2.95 (3H, m), 4.21 (1H, brs), 4.46-4.67 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz).
製造例1−6に記載の5−((2−アミノピリジン−4−イル)オキシ)−6−メトキシ−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(25.0mg、0.080mmol)とトリエチルアミン(56μL、0.40mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(1.0mg、0.008mmol)、ジクロロメタン(1mL)の混合物に、上記粗生成物のジクロロメタン溶液(4mL、0.16mmol)を0℃で加え、0℃にて10分間、続いて室温で3時間攪拌した。40%メチルアミン水溶液(138μL、1.60mmol)を加え、室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。水層を3回酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)で精製し、標記化合物(29.1mg、59%)を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 1.65-1.82 (1H, m), 1.91 (1H, brs), 2.69-2.93 (3H, m), 3.04 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.18 (1H, brs), 4.42-4.66 (2H, m), 5.65 (1H, q, J=4.4 Hz), 6.53 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.9, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.63 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.73-2.01 (4H, m), 2.91- 3.23 (7H, m), 3.86 (3H, s), 5.76-5.91 (1H, m), 6.44-6.52 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz) 7.81-7.97 (3H, m), 8.02-8.14 (2H, m), 8.74 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.37 (6H, s), 1.67-1.76 (2H, m), 2.16 (2H, td, J=13.1, 4.5 Hz), 2.47 (2H, td, J=12.0, 2.5 Hz), 2.79 (2H, d, J=11.4 Hz), 3.58 (2H, s), 4.09 (2H, s), 7.23-7.40 (5H, m), 7.55 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.39 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.59-1.85 (2H, m), 2.17 (2H, td, J=13.1, 4.5 Hz), 2.47 (2H, td, J=12.0, 2.5 Hz), 2.72-2.93 (2H, m), 3.59 (2H, s), 4.37 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.14-7.44 (5H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz).
窒素雰囲気下、粗生成物A(6.13g)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた後、1−クロロエチル クロロホルメート(2.13mL、19.8mmol)を加え、20℃にて2時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をメタノール(100mL)に溶解させ、30分間加熱還流した。この反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、粗生成物B(4.72g)を得た。
粗生成物B(4.72g)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた後、トリエチルアミン(5.24mL、37.6mmol)、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(4.92g、22.5mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。この反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。水層を再度酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜1:1)で精製した。目的物画分を減圧下濃縮し、標記化合物(3.74g、58%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.24-1.34 (1H, m), 1.40 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50 (9H, s), 1.86-2.14 (2H, m), 2.54 (1H, brs), 3.18 (1H, brs), 3.65 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.00-4.26 (2H, m), 4.38 (2H, qd, J=7.1, 3.1 Hz), 7.43 (2H, dd, J=8.6, 1.3 Hz), 8.03 (2H, dd, J=18.1, 8.6 Hz).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.43 (9H, s), 1.83-2.15 (4H, m), 3.06 (2H, brs), 3.99 (2H, d, J=10.3 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.18-1.38 (2H, m), 1.84 (4H, brs), 1.95-2.11 (2H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.70 (4H, brs), 2.82-2.96 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.80-3.91 (5H, m), 5.52-5.68 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.56 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.54-1.70 (2H, m), 1.74-1.88 (4H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.53-2.65 (4H, m), 2.90 (2H, td, J=12.4, 2.6 Hz), 3.74-3.97 (5H, m), 6.86 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.89 (2H, d, J=9.2 Hz).
ESI−MS(m/z):297[M+H]+.
粗生成物をN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で市販の4−ヒドロキシピペリジン(1.48g、14.6mmol)を加え、16時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜9:1〜17:3〜4:1)で精製した。目的物を酢酸エチルで濾取洗浄し、標記化合物(1.30g、84%)を得た。
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.32-1.44 (2H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.86 (3H, d, J=4.2 Hz), 3.39-3.50 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.54 (1H, d, J=4.2 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J=5.7, 2.2 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.44 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15-8.22 (2H, m), 10.68 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.32 (1H, dd, J=10.1, 4.2 Hz), 2.61-2.68 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 3.03-3.16 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.62-3.76 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.12-4.19 (1H, m), 5.42-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.81 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.48 (1H, brs).
粗生成物(48.9mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.25mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で市販のN−エチルピペラジン(129μL、1.02mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(26.6μL、0.153mmol)を加え、60℃で16時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1〜酢酸エチル:メタノール=99:1〜19:1)で精製した。混合物画分を減圧濃縮し、残渣をNHシリカゲルTLC(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(7.03mg、16%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.10 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.44 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.35-2.70 (10H, m), 2.81-2.90 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.86 (3H, s), 5.43-5.51 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.33 (3H, m), 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.46 (1H, brs).
粗生成物(80.6mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.7mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で市販の4−ヒドロキシピペリジン(93mg、0.919mmol)を加え、80℃で12時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルTLC(酢酸エチル:メタノール=9:1)にて精製した。得られた残渣をNHシリカゲルTLC(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(10.8mg、30%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.55-1.67 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.31 (2H, t, J=9.5 Hz), 2.78-2.92 (4H, m), 3.06 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.67-3.77 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.14 (2H, t, J=5.7 Hz), 5.50-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 3.92-3.98 (2H, m), 4.26-4.35 (2H, m), 6.96-7.06 (2H, m), 7.82-7.91 (2H, m), 12.68 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.11 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.94-2.24 (6H, m), 2.46 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.03-3.11 (5H, m), 3.86 (3H, s), 4.09-4.19 (1H, m), 5.49-5.56 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=2.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.4 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.31 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=0.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.17 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.46 (9H, s), 1.72-1.88 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.24-3.36 (2H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 4.80-4.94 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.34 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47 (9H, s), 1.82-1.96 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.82-2.96 (2H, m), 4.19-4.34 (3H, m), 4.29 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.92 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (9H, s), 1.84-1.98 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.81-2.97 (2H, m), 4.18-4.36 (3H, m), 7.97 (1H, s), 7.98 (1H, s).
粗生成物(170mg)をジクロロメタン(1.8mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を0℃で加えた。室温にて80分間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン−トリエチルアミンに溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=49:1〜4:1)で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物(81.2mg、51%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.78-1.91 (2H, m), 2.11-2.19 (2H, m), 2.75 (2H, td, J=12.3, 2.3 Hz), 3.05 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.19-3.27 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.16-4.26 (1H, m), 5.53-5.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.8, 2.5 Hz), 7.22 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.22 (1H, brs).
粗生成物A(41.1mg)をジクロロメタン(0.6mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を0℃で加えた。室温にて75分間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン−トリエチルアミンに溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=49:1〜4:1)で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物B(34mg)を得た。
粗生成物B(8.5mg、0.016mmol)とテトラヒドロフラン(0.5mL)の混合物に、室温でトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(17.5mg、0.082mmol)、市販の2−ヒドロキシアセトアルデヒド(4.95mg、0.082mmol)を加え、2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルTLC(酢酸エチル)にて精製した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(6.4mg、40%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.78-1.90 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 2.57 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.72-2.83 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.62 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.86 (3H, s), 4.38-4.48 (1H, m), 5.45-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.59 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.45 (1H, brs).
粗生成物の一部(500mg、1.22mmol)をエタノール(5mL)に溶解させ、5M水酸化ナトリウム溶液(0.729mL、3.65mmol)を加え、50℃で7時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、5M塩酸、酢酸エチルを加え分配した。有機層を常法に従い乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、n−ヘプタンで濾取洗浄し、標記化合物(343mg、62%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.47 (9H, s), 1.65-1.84 (2H, m), 1.87-2.07 (2H, m), 3.30-3.51 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.50-4.66 (1H, m), 6.87-7.03 (2H, m), 7.98-8.14 (2H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.63-2.80 (3H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.46-5.54 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.29-7.34 (3H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.08-8.11 (1H, m), 8.50 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.50 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.75 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.39-7.45 (2H, m), 9.84 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.51 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.19 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.49 (4H, m), 9.81 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.50 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.17 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.29-7.51 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=13.5 Hz).
粗生成物(19.5g)をメタノール(500mL)に懸濁させた後、10%パラジウム−炭素(50%含水品)(6.85g)を加えて水素雰囲気下で17時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、テトラヒドロフランに溶解させ、シリカゲルに吸着させた。吸着させたシリカゲルを減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜13:7)で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルで濾取洗浄し、標記化合物(3.78g、38%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (3H, t, J=6.9 Hz), 4.13 (2H, q, J=6.8Hz), 5.50 (1H, s), 6.39-6.43 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.05-7.09 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.91 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.46-6.49 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.01 (1H, s), 7.13-7.16 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.74 (1H, brs), 7.87 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.10 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.28 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.02 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.28 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.50 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.15-7.18 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.13 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.29 (2H, brs), 5.42-5.51 (1H, m), 5.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J=6.2, 2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.27 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.98 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.48 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.78-1.87 (2H, m), 2.64-2.87 (3H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.16-4.33 (2H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.33 (3H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.82-1.92 (4H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.43-2.62 (3H, m), 3.04 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.08-3.17 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=6.8 Hz), 5.55-5.62 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.7, 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.79 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.53 (1H, brs).
粗生成物(111mg)をジクロロメタン(1.8mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸(0.65mL)を加えた。室温にて90分間攪拌後減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン−トリエチルアミンに溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜17:3〜4:1)で精製し、標記化合物(85.4mg、92%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.22 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.55-1.71 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.15-3.25(2H, m), 4.52-4.64 (1H, m), 5.49-5.57 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.58 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.29-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.51 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.42 (6H, d, J=5.9 Hz), 4.73 (1H, spt, J=6.1 Hz), 5.78 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.83 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.42 (6H, d, J=6.0 Hz), 4.69 (1H, spt, J=6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.29-7.41 (3H, m), 7.43-7.48 (4H, m), 9.81 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.41 (6H, d, J=6.2 Hz), 4.55-4.71 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=13.5 Hz).
粗生成物(2.28g)をメタノール(60mL)に懸濁させた後、10%パラジウム−炭素(50%含水品)(677mg)を加えて水素雰囲気下で14.5時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜3:2)で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、標記化合物(475mg、35%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.40 (6H, d, J=6.2 Hz), 4.57 (1H, spt, J=6.1 Hz), 5.55 (1H, s), 6.38-6.44 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.08 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.90 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.21 (6H, d, J=6.2 Hz), 2.14 (3H, s), 4.34-4.48 (1H, m), 6.45-6.53 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.77 (1H, brs), 7.85-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.22 (6H, d, J=5.9 Hz), 4.28 (2H, brs), 4.36-4.47 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.51 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.18 (1H, t, J=2.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.12 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.24 (6H, d, J=6.0 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.32 (2H, brs), 4.56 (1H, spt, J=6.1 Hz), 5.50-5.61 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.55 (1H, dd, J=3.6, 0.6 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.00 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.15 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.22 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.70-1.90 (3H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.21-2.46 (3H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.92 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.14 (1H, d, J=11.3 Hz), 3.80-3.91 (1H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 5.44-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.30-7.36 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.49 (1H, s).
粗生成物(6.18mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で市販の4−ヒドロキシピペリジン(17.7mg、0.175mmol)を加え、14時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルTLC(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(6.0mg、86%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.66 (2H, m), 1.83-1.94 (2H, m), 2.16 (2H, t, J=9.7 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.08 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.54 (2H, s), 3.62-3.77 (2H, m), 5.46-5.57 (1H, m), 6.53 (1H, t, J=73.9 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.38-7.46 (4H, m), 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.15 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.24 (1H, s), 8.53 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.69-5.74 (1H, m), 6.65 (1H, t, J=72.5 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.92 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.21 (2H, s), 6.68 (1H, t, J=74.3 Hz), 7.31-7.51 (7H, m), 7.57 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.92 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.18 (2H, s), 6.65 (1H, t, J=74.3 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.32-7.45 (5H, m), 7.48 (1H, d, J=13.9 Hz), 7.92 (1H, d, J=13.9 Hz).
粗生成物A、B、C(550mg)をエタノール(5.5mL)、酢酸(5.5mL)、水(676μL)に懸濁させた後、窒素雰囲気下、鉄粉(419mg、7.51mmol)を加えて、70℃にて1時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと二亜硫酸ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜3:2)で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物(245mg、13%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.15 (2H, s), 6.45-6.49 (1H, m), 6.58 (1H, t, J=76.0 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.24-7.27(1H, m), 7.29-7.43 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.12 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.15 (1H, s), 6.41-6.49 (1H, m), 6.53 (1H, t, J=74.1 Hz), 7.15-7.24 (3H, m), 8.06 (1H, brs).
粗生成物(12.5mg)をメタノール(500μL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて28%ナトリウムメトキシド(39μL、0.382mmol)を加えて65℃にて1時間加熱攪拌した。室温まで冷却し、28%ナトリウムメトキシド(39μL、0.382mmol)を加えて65℃にて2.5時間加熱攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1〜酢酸エチル:メタノール=97:3〜9:1)で精製後、目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物(4.4mg、8.6%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.48 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.28 (1H, dd, J=5.9, 1.8 Hz), 6.45 (1H, t, J=74.5 Hz), 6.52-6.58 (1H, m), 7.30 (1H, t, J=2.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.35 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.08 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.44 (2H, brs), 5.49 (1H, brs), 5.91 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.26 (1H, dd, J=6.2, 2.2 Hz), 6.50 (1H, t, J=74.0 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.35 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.23 (1H, s).
粗生成物(1.11g)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加えた。室温にて30分間攪拌後、減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンとトリエチルアミンに溶解させ、減圧濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0〜22:3)で精製し、標記化合物(829mg、57%)を得た。
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.59-1.69 (2H, m), 1.83 (2H, d, J=14.1 Hz), 2.68 (1H, tt, J=12.0, 3.6 Hz), 2.75 (2H, td, J=12.2, 2.4 Hz), 3.04 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.17-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.57-5.65 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.77-7.82 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.47 (3H, s), 3.76-3.80 (2H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=1.8 Hz), 9.85 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.46 (3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.46 (3H, s), 3.78-3.84 (2H, m), 4.21-4.27 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.30-7.48 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
粗生成物(23.0g)をメタノール(500mL)に懸濁させた後、室温で10%パラジウム−炭素(50%含水品)(8g)を加えて水素雰囲気下で6時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=2:1〜1:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物(3.94g、31%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.48 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m), 4.16-4.23 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.41 (1H, ddd, J=3.1, 2.1, 0.8 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J=3.2, 2.5 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.13 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.54-3.58 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 6.46-6.50 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=5.8, 1.9 Hz), 7.05 (1H, s), 7.14-7.17 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.31 (3H, s), 3.58-3.63 (2H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 4.28 (2H, brs), 5.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.29 (1H, dd, J=6.1, 2.2 Hz), 6.44-6.52 (1H, m), 7.06 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.22 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.06 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.29 (3H, s), 3.59-3.63 (2H, m), 4.14-4.17 (2H, m), 4.30 (2H, brs), 5.52-5.59 (1H, m), 5.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.27 (1H, dd, J=5.8, 1.9 Hz), 6.55 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.27-7.29 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.99 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (500MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.75-1.88 (4H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 2.99 (2H, d, J=11.2 Hz), 3.05 (3H, d, J=4.9 Hz), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 4.15-4.21 (2H, m), 5.52-5.58 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.8, 2.4 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.30-7.34 (3H, m), 7.79 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.48 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.70-1.92 (4H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.53-2.64 (3H, m), 3.01-3.08 (5H, m), 3.26 (3H, s), 3.56-3.60 (2H, m), 3.63 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 5.50-5.59 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.50 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.44-2.57 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 2.82-2.91 (5H, m), 3.12 (3H, s), 3.45-3.52 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.14-8.21 (2H, m), 10.64 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 0.94 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.44-1.57 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 2.47-2.69 (3H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 3.29 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.47-3.58 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 6.57-6.73 (2H, m), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.13-8.24 (2H, m), 10.64(1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.80-3.85 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.85 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.82-3.90 (2H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 5.18 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.43-7.50 (4H, m), 9.82 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.62 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.82-3.88 (2H, m), 4.21-4.26 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.3, 2.1 Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.6 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.62 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.84-3.90 (2H, m), 4.29-4.34 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.35-7.50 (5H, m), 7.84 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=13.5 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.29 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.63 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.73-3.80 (2H, m), 4.16-4.24 (2H, m), 6.41 (1H, td, J=2.1, 1.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J=3.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.93 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.09 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.14 (3H, s), 3.41 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.56-3.66 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m), 6.44-6.50 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=0.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J=3.3, 2.6 Hz), 7.36 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 8.01 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.12 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.45 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.60-3.72 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.29 (2H, s), 5.89 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.29 (1H, dd, J=6.2, 2.2 Hz), 6.44-6.54 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=3.1, 2.4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.25 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.01 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.37 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.54-3.59 (2H, m), 4.02-4.10 (2H, m), 5.69 (1H, d, J=2.2 Hz), 5.77 (2H, s), 6.09 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.35 (1H, s), 7.71-7.77 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.09-8.17 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 0.94 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.43-1.60 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 2.75 (3H, brs), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.29 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.47-3.58 (2H, m), 3.98-4.16 (4H, m), 6.56-6.71 (2H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12-8.24 (2H, m), 10.66 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.67-1.99 (4H, m), 2.20 (2H, td, J=11.7, 2.6 Hz), 2.53-2.66 (3H, m), 2.98-3.11 (5H, m), 3.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.59-3.69 (4H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 5.02 (1H, s), 5.69-5.80 (1H, m), 6.51 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.76-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.62 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.51 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.09-3.16 (2H, m), 3.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.71-3.80 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 5.47-5.57 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.36-7.40 (2H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.47 (9H, s), 2.81 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J=6.8 Hz), 3.60-3.65 (2H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.35 (2H, t, J=8.6 Hz), 5.44-5.54 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 1.8 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.55 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.45 (9H, s), 3.07 (3H, s), 4.03-4.18 (2H, m), 4.22-4.36 (2H, m), 5.12-5.27 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.44 (9H, s), 4.25-4.33 (2H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.61-4.69 (2H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.40 (3H, t, J=8.0 Hz), 1.47 (9H, s), 3.71-3.84 (1H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.32-4.44 (4H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.98-8.07 (2H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (9H, s), 3.71-3.88 (1H, m), 3.96-4.04 (2H, m), 4.37 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.3 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.61-3.65 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.93-4.09 (3H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 5.51-5.63 (1H, m), 6.53 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.52 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.08 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.68-2.76 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.27-3.34 (2H, m), 3.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.55-3.67 (4H, m), 3.71-3.94 (3H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 5.53-5.65 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.63 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.78-1.93 (2H, m), 1.94-2.15 (4H, m), 2.46 (2H, q, J=7.3 Hz), 2.74-2.86 (1H, m), 3.00-3.17(5H, m), 3.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.63 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.18 (2H, t, J=4.8 Hz), 5.45-5.57 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 1.5 Hz), 7.20-7.39 (3H, m), 7.84-7.92 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.05-8.15 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.93-9.07 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.49 (9H, s), 2.59-2.73 (2H, m), 3.66 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.95 (3H, s), 4.17 (2H, d, J=2.9 Hz), 6.79 (1H, dt, J=3.4, 1.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 9.15 (1H, dd, J=2.2, 0.7 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (9H, s), 1.73 (2H, qd, J=12.6, 4.4 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.76-2.98 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 7.22-7.26 (1H, m), 8.23 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 9.09-9.18 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.42 (9H, s), 1.58 (2H, qd, J=12.6, 4.4 Hz), 1.77-1.89 (2H, m), 2.67-3.04 (3H, m), 3.95-4.17 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 8.97 (1H, dd, J=2.2, 0.7 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.04 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.68 (2H, qd, J=12.6, 4.4 Hz), 1.83-1.93 (2H, m), 2.69-2.92 (3H, m), 2.96 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.37 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.56-3.63 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 4.21 (2H, brs), 6.10-6.20 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.58 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 8.96-9.02 (1H, m), 9.20 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.72 (2H, qd, J=12.4, 4.0 Hz), 1.87-1.97 (2H, m), 2.76 (2H, td, J=12.3, 2.6 Hz), 2.84-2.95 (1H, m), 2.99 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.16-3.28 (2H, m), 3.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.59-3.68 (2H, m), 4.14-4.20 (2H, m), 6.04-6.17 (1H, m), 6.48 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 9.02 (1H, dd, J=2.6, 0.7 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.08 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.65-1.99 (5H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.92-2.99 (1H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.37-3.48 (4H, m), 3.61-3.69 (3H, m), 4.03 (1H, d, J=13.5 Hz), 4.16-4.20 (2H, m), 5.48-5.56 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.79-7.84 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.50 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.11 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.43 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.56-3.60 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.56 (4H, s), 5.41-5.49 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.67 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.24 (1H, s), 7.25-7.28 (1H, m), 7.34-7.39 (4H, m), 7.69-7.75 (4H, m), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=5.9 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.02 (6H, d, J=6.2 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.63 (2H, t, J=10.6 Hz), 2.69-2.76 (2H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.52 (2H, s), 3.61-3.65 (2H, m), 4.16-4.20 (2H, m), 5.45-5.52 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.43 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.79-7.83 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.47 (1H, brs).
製造例24−8に記載の5−((2−アミノピリジン−4−イル)オキシ)−6−(2−エトキシエトキシ)−N−メチル−1H−インドール−1−カルボキサミド(51.1mg、0.138mmol)とテトラヒドロフラン(1.4mL)の混合物に、窒素雰囲気下、0℃でトリエチルアミン(191μL、1.38mmol)と粗生成物Aの一部(74.0mg、0.379mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.0mL)を加えた。室温で170分間攪拌後、反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NHシリカゲルを用いて濾過し、減圧濃縮して粗生成物B(86.7mg)を得た。
粗生成物Bの一部(17.3mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で市販の(R)−3−ヒドロキシピロリジン(24.4mg、0.28mmol)を加え、17時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルTLC(酢酸エチル)にて精製し、生成物をn−ヘキサンで濾取洗浄し、標記化合物(9.0mg、56%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.71-1.81 (1H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.39 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.59-3.64 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.14-4.19 (2H, m), 4.31-4.37 (1H, m), 5.48-5.55 (1H, m), 6.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.78-7.82 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.34 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 4.61-4.74 (2H, m), 5.65-72 (1H, m), 6.97-7.7.03 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 12.92 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.76 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.02-3.13 (7H, m), 3.54-3.65 (3H, m), 3.99 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.14-8.19 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=5.9 Hz), 10.70 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.07-2.18 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.26 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.21 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.35-7.48 (2H, m), 9.85 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.10-2.20 (2H, m), 3.35 (3H, d, J=0.7 Hz), 3.59 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.21 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 6.95-7.09 (1H, m), 7.28-7.50 (7H, m), 9.76-9.87 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.07-2.17 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.19 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.29-7.47 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.10-2.13 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.59 (2H,t, J=5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.27 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=13.6 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.78 (1H, s), 8.52-8.62 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.05-2.13 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.16 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.97-6.05 (1H, m), 6.36-6.46 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.08 (1H, t, J=2.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.82-8.06 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.85-1.91 (2H, m), 2.13 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.24 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.02 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.44-6.49 (1H, m), 6.51-6.56 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.10-7.18 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.71-7.82 (1H, m), 7.97-8.06 (1H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.36-8.52 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.75-1.92 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.28 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.03 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.30 (2H, s), 5.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.29 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.46-6.53 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=3.3, 2.6 Hz), 7.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.14-8.26 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.73-1.86 (2H, m), 2.81-2.87 (3H, m), 3.12 (3H, d, J=1.8 Hz), 3.16-3.24 (2H, m), 3.98 (2H, t, J=5.7 Hz), 5.62-5.71 (1H, m), 5.78 (2H, s), 6.06-6.15 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J=3.5, 1.7 Hz), 7.36 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.71-7.78 (2H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.10-8.22 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.51 (9H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.95 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.17 (3H, s), 3.20-3.27 (2H, m), 3.69-3.82 (1H, m), 3.95 (2H, dd, J=8.6, 6.0 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.33 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.13-6.25 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.63 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=3.7 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.01-8.09 (2H, m), 8.79-9.00 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.82-1.95 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.19 (3H, s), 3.24 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.79-4.00 (5H, m), 4.11 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.56-5.64 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.61 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.56-8.68 (1H, m).
粗生成物A(46.3mg)をジクロロメタン(1.25mL)に溶解させ、0℃でトリフルオロ酢酸(250μL)を加えた。室温にて20分間攪拌後減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン−トリエチルアミンに溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=97:3〜4:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物B(35.8mg)を得た。
粗生成物Bの一部(9.0mg、0.016mmol)とテトラヒドロフラン(500μL)の混合物に、室温にてトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(10.4mg、0.049mmol)、アセトアルデヒド(2.17mg、0.049mmol)を加え、室温にて140分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルTLC(酢酸エチル)にて精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(6.7mg、49%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.14 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.76-1.91 (4H, m), 1.93-2.12 (4H, m), 2.41-2.64 (3H, m), 3.03-3.17 (5H, m), 4.16 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.24 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.36 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.46-5.57 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.31-7.36 (3H, m), 7.80 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.49 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.23 (1H, quin, J=5.9 Hz), 2.30 (1H, quin, J=5.8 Hz), 4.31 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.60 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.72 (1H, t, J=5.6 Hz), 5.70 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 9.85 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.22 (1H, quin, J=5.9 Hz), 2.29 (1H, quin, J=5.9 Hz), 4.25 (2H, t, J=6.2 Hz), 4.62 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.18 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.29-7.50 (7H, m), 9.83 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.21 (1H, quin, J=6.0 Hz), 2.28 (1H, quin, J=5.9 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.62 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.73 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.15 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.29-7.49 (6H, m), 7.91 (1H, d, J=13.5 Hz).
粗生成物(8.02g)をメタノール(150mL)に懸濁させた後、10%パラジウム−炭素(50%含水品)(2.27g)を加えて水素雰囲気下で6時間攪拌した。反応系内を窒素で置換した後、メタノールで希釈した。触媒をセライトを用いて濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜1:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮後、標記化合物(1.47g、33%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.22 (1H, quin, J=5.9 Hz), 2.29 (1H, quin, J=5.9 Hz), 4.23 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.62 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J=5.7 Hz), 5.42 (1H, s), 6.42 (1H, ddd, J=3.1, 2.2, 0.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J=3.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
得られた粗生成物(177mg)をメタノール(2.5mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて2M水酸化ナトリウム溶液(2.5mL)を加えて70℃にて2時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水と酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=2:3〜1:4〜0:1〜酢酸エチル:メタノール=19:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物(49.4mg、2.3%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.95-2.11 (2H, m), 4.07 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.28-4.47 (4H, m), 5.88 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.28 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.48-6.52 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.16-7.20 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.25 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.95-2.11 (2H, m), 3.07 (3H, dd, J=4.7, 1.2), 4.12-4.17 (2H, m), 4.29 (1H, t, J=5.8 Hz), 4.38-4.52 (3H, m), 5.50 (1H, brs), 5.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.26 (1H, dd, J=6.0, 2.1 Hz), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.00 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.73 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.62-2.75 (1H, m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.02-3.19 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.97-4.03 (1H, m), 4.06-4.21 (2H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 5.47-5.55 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 6.60 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.27-7.34 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.49 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.49-1.74 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.32 (6H, s), 2.60-2.71 (1H, m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.04-3.26 (6H, m), 3.87 (3H, s), 4.20-4.32 (1H, m), 4.71-4.83 (1H, m), 5.45-5.54 (1H, m), 6.54-6.57 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J=5.8, 2.3 Hz), 7.24 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.28-7.34 (3H, m), 7.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.49 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.24 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.71-1.92 (5H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.55-2.72 (5H, m), 3.01-3.13 (5H, m), 3.64 (2H, t, J=5.3 Hz), 5.46-5.53 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.34 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.12 (1H, s), 8.49 (1H, brs).
得られた粗生成物Aの一部(10g)をトリフルオロ酢酸(45mL)に溶解し、4℃にて無水トリフルオロ酢酸(45mL)を加え30分間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸(60mL)を加え、75℃にて2.5時間攪拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=3:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物B(3g)を得た。
得られた粗生成物Bの一部(1.5g)を酢酸(50mL)に溶解させ、0℃にてシアノ水素化ほう素ナトリウム(1.30g、20.7mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=3:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物(560mg、15%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.20 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.55 (2H, q, J=7.7 Hz), 2.99 (2H, t, J=8.4 Hz), 3.54 (2H, t, J=8.3 Hz), 3.72 (1H, brs), 6.43-6.61 (2H, m), 6.93-7.07 (1H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.29 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.74 (2H, q, J=7.5 Hz), 4.50 (1H, s), 6.34-6.43 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.07-7.18 (2H, m), 7.95 (1H, brs).
得られた粗生成物をN,N−ジメチルホルムアミド(500μL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて4−ヒドロキシピペリジン(16.5mg、0.163mmol)を加え12時間50分攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、NHシリカゲルTLC(酢酸エチル)にて精製し、標記化合物(7.6mg、83%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.38-1.67 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 3.10 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.37 (3H, s), 3.56 (2H, brs), 3.62-3.77 (2H, m), 4.52 (2H, s), 5.60-5.69 (1H, m), 6.55 (1H, dd, J=5.9, 2.2 Hz), 6.58 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.30 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.50 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.60 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.88 (2H, s), 5.04 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.27-7.43 (11H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.25-0.35 (9H, m), 4.03 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.28-7.47 (10H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.18 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44-6.50 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.27-7.38 (7H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=0.7 Hz), 8.25 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.95 (1H, t, J=6.4 Hz), 4.81 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.17 (2H, s), 6.46-6.50 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.30-7.43 (4H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 8.11 (1H, brs).
得られた粗生成物Aをジクロロメタン(6.0mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にてジ−tert−ブチル ジカルボネート(538mg、2.47mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(18.9mg、0.155mmol)を加え1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗生成物Bを得た。
得られた粗生成物Bをテトラヒドロフラン(6.0mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて1Mテトラブチルアンモニウム フルオリド(3.0mL、3.00mmol)を加え6時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=9:1〜1:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.66 (9H, s), 2.42 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.82 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.17 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=3.7, 0.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30-7.49 (5H, m), 7.56 (1H, d, J=3.7 Hz), 8.09 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.67(9H, s), 3.45 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.06 (1H, s), 7.29-7.50 (5H, m), 7.55 (1H, d, J=3.7 Hz), 8.17 (1H, brs).
得られた粗生成物(301mg)をメタノール(11mL)に溶解させ、室温にて10%パラジウム−炭素(50%含水品)(12.0mg)を加えて、水素雰囲気下、3時間攪拌した。メタノールで希釈し、触媒をセライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=4:1〜2:3)で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、標記化合物(156mg、76%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 3.43 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.43-6.47 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, t, J=2.7 Hz), 8.00 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.81-1.96 (4H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.47-2.65 (3H, m), 3.01-3.08 (3H, m), 3.16 (2H, d, J=11.7 Hz), 5.82 (1H, brs), 6.59-6.65 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.78 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.93 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.60-8.68 (2H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.28 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.33-7.48 (5H, m), 8.12 (1H, dd, J=9.2, 2.9 Hz), 8.32 (1H, d, J=2.6 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.24 (2H, s), 5.33 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.34-7.52 (5H, m), 8.34 (1H, s).
得られた粗生成物をエタノール(20mL)に溶解させ、室温にて10%パラジウム−炭素(50%含水品)(367mg)を加え、水素雰囲気下、50分間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた固体を濾別しジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=3:1〜3:2)で精製し、目的物画分を減圧濃縮して、標記化合物(193mg、33%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.25 (1H, s), 6.41-6.47 (1H, m), 7.19 (1H, t, J=2.7 Hz), 7.24 (1H, s), 7.37 (1H, s), 8.02 (1H, brs).
得られた粗生成物Aの一部(57.4mg)をメタノール(2mL)に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて2M水酸化ナトリウム溶液(2mL)を加え、65℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:1〜0:1)で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、粗生成物B(34.7mg)を得た。
得られた粗生成物Bの一部(10.4mg)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(8.19mg、0.016mmol)、シアン化亜鉛(9.4mg、0.08mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド(500μL)に溶解させ、窒素雰囲気下、マイクロウェーブを用いて150℃で1時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、水を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルTLC(n−ヘプタン:酢酸エチル=1:3)で精製し、標記化合物(5.0mg、14%)を得た。
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.57 (2H, brs), 5.97 (1H, d, J=2.2 Hz), 6.31 (1H, dd, J=6.2, 2.2 Hz), 6.56-6.63 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.48 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.77 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.98 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.77-1.88 (4H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.48-2.60 (1H, m), 2.79 (6H, s), 2.95-3.03 (2H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 5.48 (1H, brs), 6.47 (1H, dd, J=5.9, 2.6 Hz), 6.52 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.78-7.84 (2H, m), 7.96 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.49 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 5.09 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.13 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.25-7.44 (5H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 4.06 (2H, brs), 5.12 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.32-7.47 (5H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.28 (9H, s), 4.19 (2H, brs), 5.11 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.29-7.48 (5H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 5.24 (2H, s), 6.49-6.56 (1H, m), 7.27-7.46 (5H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.39 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 4.31 (2H, brs), 6.05 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.59 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.88 (1H, t, J=2.8 Hz), 8.48 (1H, brs), 10.25 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 2.70 (6H, s), 6.42 (1H, ddd, J=3.0, 2.1, 1.1 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.94 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.98-2.10 (1H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.54 (1H, dd, J=17.6, 11.0 Hz), 2.71-2.81 (1H, m), 3.06 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.15-3.23 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.39-3.48 (1H, m), 3.49-3.61 (4H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 3.84 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.08-4.26 (2H, m), 5.60 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.26-7.35 (4H, m), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.56 (1H, brs).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.48 (9H, s), 1.58-1.70 (2H, m), 1.82 (2H, d, J=12.4 Hz), 2.56-2.96 (3H, m), 4.17-4.39 (2H, m), 5.36 (2H, s), 7.25-7.29 (3H, m), 7.31-7.50 (4H, m), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 1.88-2.05 (1H, m), 2.06-2.17 (1H, m), 2.41-2.58 (1H, m), 2.64-2.78 (1H, m), 3.10-3.26 (1H, m), 3.33-3.52 (2H, m), 5.37 (2H, s), 5.71-5.83 (1H, m), 7.27-7.50 (7H, m), 8.01-8.10 (2H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.06 (6H, d, J=1.8 Hz), 0.89 (9H, s), 1.87-2.03 (1H, m), 2.07-2.18 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J=17.4, 11.2 Hz), 2.63-2.81 (1H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 3.82 (2H, t, J=5.3 Hz), 5.36 (2H, s), 7.27-7.50 (7H, m), 8.01-8.08 (2H, m).
1H-NMR Spectrum (CDCl3) δ(ppm): 0.07 (6H, d, J=1.5 Hz), 0.90 (9H, s), 1.96-2.02 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J=17.6, 11.0 Hz), 2.72-2.80 (1H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.47-3.60 (4H, m), 3.83 (2H, t, J=5.5 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.06 (2H, d, J=8.4 Hz).
cis体
1H-NMR Spectrum (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.68 (2H, d, J=13.0 Hz), 2.32-2.63 (2H, m), 2.72-2.81 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 3.06-3.56 (11H, m), 3.86-3.97 (2H, m), 4.03-4.14 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.67 (1H, dd, J=5.7, 2.4 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.64-7.72 (1H, m), 7.75-7.82 (1H, m), 7.93 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.11-8.24 (2H, m), 10.65 (1H, s).
trans体
1H-NMR Spectrum (600MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.85-2.03 (4H, m), 2.85 (3H, d, J=4.2 Hz), 2.90-3.02 (1H, m), 3.05-3.63 (11H, m), 3.72-3.91 (2H, m), 3.99-4.18 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.68 (1H, dd, J=5.8, 2.1 Hz), 7.34-7.53 (3H, m), 7.68 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.12-8.25 (2H, m), 10.65 (1H, s).
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ(ppm): 1.58-1.79 (4H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.41 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.52-2.59 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.97 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.46-3.58 (4H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.37 (1H, t, J=5.3 Hz), 4.72 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.66 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.13-8.26 (2H, m), 10.65 (1H, brs).
1.FGFR1キナーゼアッセイ
このアッセイは、FGFR1蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
このアッセイは、FGFR2蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
このアッセイは、FGFR3蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
このアッセイは、FGFR4蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
このアッセイは、FGFR2遺伝子増幅を有するヒト胃がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
このアッセイは、VEGFで誘導される血管内皮細胞の増殖に対する被験物質の阻害活性を測定する。
このアッセイは、FGFR1遺伝子増幅を有するヒト肺がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
10%FBS、ペニシリン/ストレプトマイシンを含むRPMI−1640培養液で培養したヒト胃がん細胞株SNU−16をHanks’ Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)にて1×108 cells/mL濃度に調製し、MATRIGEL(BDバイオサイエンス Cat# 354234)と1:1で混合し5×107 cells/mlの細胞懸濁液を調製した。6〜7週齢のヌードマウス(BALB/cAJcl−nu/nu、雌、日本クレア株式会社)の右脇腹皮下部に100μLの容量で移植した。移植から7日後に電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように群分けを行った。被験物質はDMSOに溶解し、Tween80を加え、10倍濃度の溶液を調製し冷凍保存した。投与直前に5%グルコース溶液を添加し、最終投与溶液とした(DMSO:Tween80:5% glucose溶液=3.5%:6.5%:90%)。評価検体は20mL/kgの投与容量で1日1回11日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は1群5匹で行った。
コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重比(relative body weight: RBW)を算出する。被験物質投与群のRBW/コントロール群のRBWが0.9の以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合(T/C)(%)を算出し、表32に示した。
10%FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むRPMI−1640培養液で培養したヒト肺がん細胞株NCI−H1581(ATCC number CRL−5878)を、Hanks’ Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)にて1×108 cells/mL濃度の細胞懸濁液に調製した。さらにその懸濁液をMATRIGELと1:1で混合し5×107 cells/mLの細胞懸濁液を調製した。6〜7週齢のヌードマウス(BALB/cAJcl−nu/nu、雌、日本クレア株式会社)の右脇腹皮下部に100μLの細胞懸濁液を移植した。移植から10−11日後に、電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにヌードマウスを群分けした。被験物質はDMSOに溶解し、Tween80を加え、評価検体に対して10倍濃度の保存溶液を調製し、使用前まで冷凍保存した。投与直前に保存溶液を5%グルコース溶液で希釈し、評価検体を得た(DMSO:Tween80:5% glucose溶液=3.5%:6.5%:90%)。被験物質投与群には、評価検体を体重20gあたり0.4mLの投与容量で1日1回11日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は1群5匹で行った。
コントロール群、被験物質投与群それぞれについて、初日の体重に対する最終日の体重比(relative body weight:RBW)を算出した。被験物質投与群のRBW/コントロール群のRBWが0.9以上である被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合(T/C)(%)を算出し、表33に示した。
このアッセイは、N549K変異型FGFR2を発現するヒト子宮内膜がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
このアッセイは、N549K変異型FGFR2を発現するヒト子宮内膜がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
このアッセイは、S252W変異型FGFR2を発現するヒト子宮内膜がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
10%FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むRPMI−1640培養液で培養したヒト子宮内膜がん細胞株AN3CA(ATCC Number HTB−111)を、Hanks’ Balanced Salt Solution (GIBCO #24020)にて1×108 cells/mL濃度の細胞懸濁液を調製した。さらにその懸濁液をMATRIGEL(BDバイオサイエンス Cat# 354234)と1:1で混合し5×107 cells/mlの細胞懸濁液を調製した。7週齢のヌードマウス(BALB/cAJcl−nu/nu、雌、日本クレア株式会社)の右脇腹皮下部に100μLの細胞懸濁液を移植した。移植から11日後に電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにヌードマウスを群分けした。被験物質はDMSOに溶解し、Tween80を加え、評価検体に対して10倍濃度の保存溶液を調製し、使用前まで冷凍保存した。投与直前に保存溶液を5%グルコース溶液で希釈し、評価検体を得た(DMSO:Tween80:5% glucose溶液=3.5%:6.5%:90%)。被験物資投与群には、評価検体を体重20gあたり0.4mLの投与容量で1日1回14日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は1群5匹で行った。
コントロール群、被験物質投与群それぞれについて、初日の体重に対する最終日の体重比(relative body weight:RBW)を算出した。被験物質投与群のRBW/コントロール群のRBWが0.9以上である被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合(T/C)(%)を算出し、表37に示した。
10%FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むRPMI−1640培養液で培養したヒト子宮内膜がん細胞株MFE296(DSMZ Number ACC−419)をHanks’ Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)にて1×108 cells/mL濃度の細胞懸濁液を調製した。さらにその懸濁液をMATRIGEL(BDバイオサイエンス Cat# 354234)と1:1で混合し5×107 cells/mlの細胞懸濁液を調製した。7週齢のヌードマウス(BALB/cAJcl−nu/nu、雌、日本クレア株式会社)の右脇腹皮下部に100μLの細胞懸濁液を移植した。移植から12日後に電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにヌードマウスを群分けした。被験物質はDMSOに溶解し、Tween80を加え、評価検体に対して10倍濃度の保存溶液を調製し、使用前まで冷凍保存した。投与直前に保存溶液を5%グルコース溶液で希釈し、評価検体を得た(DMSO:Tween80:5% glucose溶液=3.5%:6.5%:90%)。被験物質投与群には、評価検体を体重20gあたり0.4mLの投与容量で1日1回14日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は1群5匹で行った。
コントロール群、被験物質投与群それぞれについて、初日の体重に対する最終日の体重比(relative body weight: RBW)を算出する。被験物質投与群のRBW/コントロール群のRBWが0.9以上である被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合(T/C)(%)を算出し、表38に示した。
10%FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むRPMI−1640培養液で培養したヒト子宮内膜がん細胞株MFE280(DMSZ Number ACC−410)を、Hanks’ Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)にて4.7×107 cells/mL濃度の細胞懸濁液に調製した。さらにその懸濁液を、MATRIGEL(BDバイオサイエンス Cat# 354234)と1:1で混合し2.4×107 cells/mlの細胞懸濁液を調製した。7週齢のヌードマウス(BALB/cAJcl−nu/nu、雌、日本クレア株式会社)の右脇腹皮下部に100μLの細胞懸濁液を移植した。移植から35日後に電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにヌードマウスを群分けした。被験物質はDMSOに溶解し、Tween80を加え、評価検体に対して10倍濃度の保存溶液を調製し、使用前まで冷凍保存した。投与直前に保存溶液を5%グルコース溶液で希釈し、評価検体を得た(DMSO:Tween80:5% glucose溶液=3.5%:6.5%:90%)。被験物質投与群には、評価検体を体重20gあたり0.4mLの投与容量で1日1回14日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は1群5匹で行った。
コントロール群、被験物質投与群それぞれについて、初日の体重に対する最終日の体重比(relative body weight:RBW)を算出した。被験物質投与群のRBW/コントロール群のRBWが0.9以上である被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合(T/C)(%)を算出し、表39に示した。
このアッセイは、FGFR3−TACC3融合タンパク質を発現するヒト膀胱がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
このアッセイは、FGFR3−BAIAP2L1融合タンパク質を発現するヒト膀胱がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
このアッセイは、FGFR3−TACC3融合タンパク質を発現するヒト膀胱がん細胞株における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
10%FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むRPMI−1640培養液で培養したヒトがん細胞株RT112/84(ECACC Number EC85061106−F0)を、Hanks’ Balanced Salt Solution(GIBCO #24020)にて1×108 cells/mL濃度の細胞培養液に調製した。さらにその懸濁液をMATRIGEL(BDバイオサイエンス Cat# 354234)と1:1で混合し5×107 cells/mlの細胞懸濁液を調製した。7週齢のヌードマウス(BALB/cAJcl−nu/nu、雌、日本クレア株式会社)の右脇腹皮下部に100μLの細胞懸濁液を移植した。移植から10日後に電子デジタルノギス(デジマチックTMキャリパ、株式会社ミツトヨ)を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積(mm3)=長径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
投与初日の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるようにヌードマウスを群分けした。被験物質はDMSOに溶解し、Tween80を加え、評価検体に対して10倍濃度の保存溶液を調製し、使用前まで冷凍保存した。投与直前に保存溶液を5%グルコース溶液で希釈し、評価検体を得た(DMSO:Tween80:5% glucose溶液=3.5%:6.5%:90%)。被験物質投与群には、評価検体を体重20gあたり0.4mLの投与容量で1日1回14日間連続経口投与し、コントロール群には投与溶媒を同条件で経口投与した。なお、実験は1群5匹で行った。
コントロール群、被験物質投与群それぞれについて、初日の体重に対する最終日の体重比(relative body weight:RBW)を算出した。被験物質投与群のRBW/コントロール群のRBWが0.9以上である被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合(T/C)(%)を算出し、表43に示した。
Claims (23)
- 式(IA)で表される化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
式中、
nは、0〜2を表し;
Aは、C6−10アリーレン基を表し;
Gは、単結合、酸素原子または−CH2−を表し;
Eは、C3−5含窒素非芳香族へテロ環式基を表し;
R1は、シアノ基、モノ−C1−6アルキルアミノ基、ジ−C1−6アルキルアミノ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC2−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子もしくは1個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルキル基または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、下記S群から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC2−6アシル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基またはC3−5含窒素非芳香族へテロ環式基を表し;
R3は、水素原子、オキソ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R4は、C1−6アルキル基を表す。ただし、Eがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にR2またはR3が存在する場合には、当該R2またはR3は水素原子でない。
S群は、水酸基、モノ−C1−6アルキルアミノ基、ジ−C1−6アルキルアミノ基、C1−6アルコキシ基およびC3−5含窒素非芳香族へテロ環式基からなる群を表す。 - 式(IB)で表される、請求項1に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
式中、
nは、0〜2を表し;
Aは、C6−10アリーレン基を表し;
Gは、単結合、酸素原子または−CH2−を表し;
Eは、C3−5含窒素非芳香族へテロ環を表し;
R1は、1〜3個のハロゲン原子もしくは1個の水酸基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基または1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいヒドロキシC1−6アルキル基またはC3−5含窒素非芳香族へテロ環式基を表し;
R3は、水素原子、オキソ基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基を表す。ただし、Eがアゼチジン環であり、かつアゼチジン環の窒素原子上にR2またはR3が存在する場合には、当該R2またはR3は水素原子でない。 - Gが、単結合または酸素原子である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- Aが、フェニレン基であり;
Eが、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。 - Aが、フェニレン基であり;
Eが、アゼチジン環またはピペリジン環である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。 - Aが、フェニレン基であり;
Eが、ピペリジン環である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。 - nが、0であり;
Gが、単結合である、請求項4〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。 - R1が、C1−6アルコキシ基またはC1−6アルコキシC1−6アルコキシ基であり;
R2が、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基またはヒドロキシC1−6アルキル基であり;
R3が、水素原子である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。 - R1が、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、非小細胞肺癌治療剤。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、肺扁平上皮癌治療剤。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする、非小細胞肺癌治療のためのFGFR阻害剤。
- 胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
- 胃癌治療剤、非小細胞肺癌、膀胱癌または子宮内膜癌治療剤の製造のための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
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