CN104144923A

CN104144923A - 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN104144923A
Application number: CN201380005391.XA
Authority: CN
Inventors: 罗会兵
Original assignee: Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Shanghai Allist Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-01-17
Filing date: 2013-01-17
Publication date: 2014-11-12
Also published as: EP2805946A4; US8952002B2; EP2805946A1; US20140357613A1; WO2013107285A1; CN103204844A

Abstract

本发明提供下式(I)氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用，式中R¹和R³的定义详见说明书。本发明所述氨基杂芳基化合物是肝细胞生长因子受体(c-Met)的抑制剂，具有良好的抑制c-Met作用和癌细胞增殖抑制作用，从而可用作治疗肿瘤和相关疾病的治疗剂。

Description

氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用技术领域

本发明涉及一种抑制肝细胞生长因子受体（c-Met ) 活性的氨基杂芳基化合物及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在预防和 /或治疗 c-Met介导的疾病以及制备用于预防和 /或治疗 c-Met 介导疾病的药物方面的应用。背景技术

癌症是威胁人类生命健康的最重大的疾病之一。在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。虽然随着医疗技术的不断发展，以手术及放、化疗为主要方法的癌症治疗手段有了长足的进展，但是由于癌症发病作用机理复杂，治疗难度极大，因此寻找高效、低毒的小分子抗癌药物一直是当今癌症治疗领域的难点和热点之一。

肝细胞生长因子受体（ c-Met ) 为受体型酪氨酸激酶（tyrosine kinase ) , 其被 Met 原癌基因编码 ( Bottaro DP et al. Science 1991, 251(4995):802-804 ) , 通常包括 190-kDa异源二聚体（二硫化物连接的 50-kDa α-链和 145-kDa β-链）跨膜酪氨酸激酶蛋白质（ Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84:6379-6383 ) 。 c-Met 具有转导肝细胞生长因子 ( hepatocyte growth factor, HGF ) 的生物学作用。 HGF 作为 c-Met的配体，又称分散因子（ scatter factor, SF ) , 是由中胚层起源的细胞分泌的异源二聚体蛋白。 c-Met与 HGF为正常哺乳动物发育所需要，在许多组织中表达，并且已显示其在细胞迁移、细胞增生与存活、形态发生分化及 3-维管状结构（例如肾管细胞、腺形成等）的机体形成中是重要的 ( James G. Christensen, et al. , Cancer Letters, 2005, 225: 1-26 ) 。 HGF 诱导上皮细胞中的有丝分裂发生，刺激细胞运动性和促进基质侵入。除了其对上皮细胞的作用以外，已报道 HGF/SF为一种血管生成因子，并且内皮细胞中的 c-Met信号可诱发血管生成所必需的许多细胞响应（增生、运动性、侵入）。

已知 c-Met信号通路在细胞的转化、增殖、生存、浸润和转移方面担负着重要的作用。 c-Met信号转导途径与肿瘤的发生密切相关。已显示 c-Met与配体 HGF在许多人类癌症中过度表达，参与肿瘤生成。已经在肝、乳房、胰腺、肺、肾、膀胱、卵巢、脑、前列腺、胆嚢和骨髓瘤肿瘤以及很多其他肿瘤中观察到高水平的 HGF和 /或 c-Met。许多研究发现 c-Met和 /或 HGF的表达与上述不同类型癌症的疾病进展状态产生关联 ( Fabiola et al. European Journal of Cancer, 2010, 46:1260-1270 ) 。

由此可见， c-Met酪氨酸激酶以及其下游调控的信号通路对于肿瘤细胞的增殖、分化和转移过程起着重要的作用。因此，这些信号通路的阻断被认为是癌治疗的有效手段。

综上， c-Met被认为是癌治疗的有效耙点。抑制 c-Met的活性，可以有效控制肿瘤细胞的生长和转移，并增强肿瘤对化疗、放疗的敏感性。 c-Met抑制剂的研究和开发成为抗肿瘤领域研究的热点。

WO 2009/099982 2-氨基吡啶化合物：

认为这些化合物是酪氨酸激酶（ KDR、 Tie-2、 Flt3、 FGFR3、 AM、 AuroraA, c-Src、 IGF-IR、 ALK、 c-Met, RON, PAK1、 PAK2、 TAK1等）抑制剂，可用于治疗由蛋白激酶活并进一步公开了下列结构：

WO 2008/008539 一类具有以下结构的稠合杂环衍生物:

并认为这些化合物是 c-Met的抑制剂。

WO 2008/071451 A1公开结构的二氢吡啶衍生物

并指出，这些化合物具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性，用于治疗 c-Met介导的疾病。

US 2007/0265272 Al公开了下列结构的化合物：

用于预防或治疗哺乳动物 c-Met相关疾病，用于治疗增殖性疾病。

以 c-Met为靶标的治疗方法中，有些 c-Met小分子激酶抑制剂已进入临床试验阶段 ( Expert Opin. Ther. Patents, 2010, 20 (2): 159-177 ) 。

综上所述， c-Met是具有良好开发前景的肿瘤治疗靶点，有效寻求高效低毒的特异性 c-Met抑制剂具有重要的临床意义和应用前景，并已成为当前抗肿瘤研究的一大热点。发明内容

本发明提供通式 (I)化合物及其药学上可接受的盐:

(！)

其中：

R¹选自 H、 Cr^ 烷基、被 1〜3个素取代的（广( ₆烷基、 C₃~C₈ 环烷基、被 1〜3个卤素取代的 C₃~C₈环烷基、 -CONR'R"、芳基、杂芳基或含氮饱和杂环基；

R²选自 -OR³、 -SR³或 -NR³，其中 1 ³为 11、 d~C₆烷基、被卜 3个卤素取代的 C!〜C₆烷基、 -(CR'R")。_-6-芳基、 -(CR'R")。-₆-杂芳基或 -(CR'R")o-₆- 含氮饱和杂环基；以及

其中：

所述的芳基、杂芳基和含氮饱和杂环基是未取代的或被卤素、 Ci~C₆ 烷基、被芳基取代的 C广 C₆烷基、（：广(：₆烷氧基、 C₃〜C₈环烷基、 -NR'R"、 -COR 、 -COOR"'、 -SOOR '"或 -OH取代；

所述 R'和 R"各自独立地为 H、 CH^烷基或被 1〜3 个素取代的 C^ 烷基；以及

所述 R' "选自下列基团： H、（^〜( ₄烷基、被 1~3个 |¾素取代的 Cr 烷基、未取代的或被卤素、 CH 4烷基、 CH^烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH 取代的芳基以及未取代的或被 - 1¾素、 Cr^ 烷基、 Cr^Ct烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的杂芳基。

本发明还提供含有所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

本发明还提供所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐以及含有所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物作为预防和 /或治疗肿瘤的药物。

本发明还提供所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐以及含有所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备预防和 / 或治疗肿瘤的药物方面的应用。

本发明还提供预防和 /或治疗肿瘤的方法，包括给予有需要的对象有效量的所述通式 (I)化合物或其药学上可接受的盐或者含有所述通式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的步骤。

本发明还提供所述通式 (I)化合物的制备方法，所述方法包括下列步骤：

其中， R¹和 R²与上述通式 (I)中的含义相同。

在本发明中，术语"芳基"是指芳香族环烃基，优选碳原子数为 6〜14 个、更优选为 6〜10个的芳基，如苯基和萘基，更优选苯基。

在本发明中，术语"杂芳基 "是指含有 1-4个选自 N、 S和 0的杂原子的 5-6元单环杂芳基或其与苯环稠合而成的双环式杂芳基。这里，作为单环杂芳基，优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、哺唑基、异喵唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，特别优选咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基和吡嗪基；作为双环式杂芳基，优选苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。

在本发明中，术语"含氮饱和杂环基"是指含有至少一个 N原子和任选的选自 0和 S的杂原子的 4-6元饱和含氮杂环基,优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中更优选哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和吗啉基。

在本发明中，术语" 素"是指氟、氯、溴或碘，优选氯和氟。

在本发明中，术语 "C_rC₆烷基"是指具有 1至 6个碳原子的烷基，包括，但不限于，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等；优选甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；术语" d-C₄烷基"是指具有 1至 4个碳原子的烷基，包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

在本发明中，术语" d- 烷氧基 "是指具有 1至 6个碳原子的烷氧基，包括，但不限于，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、已氧基等；优选曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；更优选甲氧基和乙氧基；术语" 烷氧基 "是指具有 1至 4个碳原子的烷氧基，包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

在本发明中，术语" C₃-C₈环烷基 "是指具有 3至 8个碳原子的饱和碳环烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；优选环丙基、环丁基和环己基。

在本发明中，术语 "c-Met介导的疾病" 是指由于 c-Met/HGF过度表达而导致的增殖性疾病例如肿瘤，特别是恶性肿瘤，例如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、表皮样鳞癌等。

在本发明式 (I)化合物的一个优选的实施方案中， R²选自 -OR³或 -SR³, 尤其是 -OR³。

在一个优选的实施方案中，本发明式 (I)化合物具有下式 (II)结构：

式中的 R¹和 R³与上述通式（ I )中的含义相同。

在本发明式 (II)化合物的一个优选实施方案中， R³为 -(CR'R") o-₄-芳基或 -(CR'R")(M-杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被素、（^〜(：₄ 烷基或 Cr^ 烷氧基取代，所述 R'和 R"各自独立地为 H、 d~C₄烷基或被 1~3个卤素取代的 CH 4烷基；在更为优选的方案中， R³为 -(CR'R'Vr 芳基，所述芳基是未取代的或被素或 C^ 烷基，所述 R'和 R"各自独立地为 H或 -Cr^ 烷基；在更为优选的方案中， R³为 -(CR'R")-苯基，所述苯基被卤素取代，所述 R'和 R"各自独立地为 H或曱基。

在本发明式 (II)化合物的一个优选实施方案中， R¹为芳基、杂芳基或含氮饱和杂环基，其中所述的芳基、杂芳基或含氮饱和杂环基是未取代的或被素、 C^ 烷基、被芳基取代的 Cr^ 烷基、（^〜(：₆烷氧基、 C₃〜( ₈环烷基、 -NH₂、 -COR'"、 -COOR'"、 -SOOR "'或 -OH取代；所述 R'" 为 H、 C^ 烷基、被 1〜3个素取代的 d~C₄烷基、未取代的或被卤素、 Cr 烷基、 CH^烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的芳基、或者未取代的或被卤素、（：广( ₄烷基、烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的杂芳基。

在本发明式 (II)化合物的一个更为优选的实施方案中， R¹为含氮饱和杂环基，所述含氮饱和杂环基是未取代的或被素、 C!〜C₆烷基、被芳基取代的 CrC烷基、 C^ 烷氧基、 -NH₂、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR"' 或 -OH取代；所述 R"^ H、 CH^烷基、被 1〜3个! ¾素取代的 Cr^Ct烷基、未取代的或被素、 CH:₄烷基、 d~C₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH 取代的芳基、或者未取代的或被卤素、 d~C₄烷基、 Cr^ 烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的杂芳基。

在本发明式 (II)化合物的一个更为优选的实施方案中， R¹为含氮饱和杂环基，所述含氮饱和杂环基是未取代的或被卤素、（^〜(：₄烷基、被苯基取代的（^〜( ₂烷基、 C Cj烷氧基、 -丽₂、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR'" 或 -OH取代；所述 R"^ H、 CH34烷基、被 1〜3个！ ¾素取代的 Ci〜(： ₄烷基、未取代的或被卤素、 d~C₄烷基、 d~C₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH 取代的芳基、或者未取代的或被素、（广(：₄烷基、 d 烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的杂芳基。

在本发明式 (II)化合物的一个更为优选的实施方案中， R¹为哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、氮杂环丁烷基或吗啉基，其中所述的哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、氮杂环丁烷基和吗啉基是未取代的或被素、 d~C₄ 烷基、被芳基取代的 Ci~C₄烷基、 CrCt烷氧基、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR"'、 -NH₂或 -OH取代; 所述 R"^ H、 (^〜(：₄烷基、被 1〜3个卤素取代的烷基、未取代的或被卤素、 C 烷基、 d 烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的芳基、或者未取代的或被卤素、 Ci~C₄烷基、 Ci~C₄ 烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的杂芳基。

在本发明式 (II)化合物的一个更为优选的实施方案中， R¹为哌啶基 , 所述哌啶基是未取代的或者被（^〜(：₄烷基、 -COR"'、 -COOR'"、 -SOOR'" 或被苯基取代的 d~C₂烷基取代；所述 R"^ H、 Cr^ 烷基、被 1~3个素取代的 d~C₄烷基、未取代的或被素、 C广 C₄烷基、 Cr^ 烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的苯基、未取代的或被卤素、烷基、 C广 C₄ 烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的噻唑基、未取代的或被卤素、 d~C₄ 烷基、 CH^烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的咪唑基、未取代的或被卤素、 CH^烷基、 CH^烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的吡啶基、或者未取代的或被! ¾素、 C广 C₄烷基、（：广( ₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的吡嗪基。

在本发明通式 (Π)化合物的一个更为优选的实施方案中， R¹为未取代的或被 Ci~C₄烷基、被苯基取代的 C广 C₂烷基、 -COR"'、 -COOR' "或 -SOOR'"取代的哌啶基，所述 R "'为 Ci~C₄烷基或被素、 C广 C₄烷基或 -CN 取代的苯基。

本发明中，具体优选的通式 (I)化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐：

3 -( 1 -(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-( 1 -( 1 -曱酸叔丁酯-哌啶 -4- 基) -1H-1，2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1，2,3-三氮唑

•4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1-苄基哌啶 -4-基) -1H-1,2,3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1-对氰基苯曱酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基) -5-(1-(1-对氟苯曱酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1-对曱苯磺酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1"曱磺酰基哌啶 -4- 基) - 1 H- 1 ,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1-曱基哌啶 -4-基) -1H-1,2,3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-((1-二苯曱基)氮杂环丁烷 -3- 基) -lH-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1- (氮杂环丁烷 -3-基) -1H-1,2,3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

(S)-N-叔丁氧羰基 -(⁴_(⁶_氨基 _⁵-(1-(²，⁶_二氯 _³_氟苯基）乙氧基)吡啶 -3-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -1-基)哌啶；

(S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；和

(R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基)乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶。

在本发明通式 (I)化合物制备方法一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：

其中的 R¹和 R³定义如上所述, 本发明还提供了一种制备通式 (II)化合物的方法，它包括以骤:

其中的 R¹和 R³与上述通式 (I)中的含义相同；

以 3-羟基 -2-硝基吡啶为起始原料，与化合物 (b)经亲核取代反应得到化合物 (c); 化合物 (c) 经还原，溴化得到化合物 (e); 化合物 (e)与三曱基硅基乙炔在过渡金属催化剂的催化下生成化合物 (f); 化合物 (f)在碱作用下生成化合物 (g);化合物 (g)与有机叠氮化合物 (1)在金属催化剂的催化下反应生成最终产物，得到通式 (II)化合物。

在所述本发明化合物的制备方法中，所迷 "还原"采用本领域中公知的常规还原剂，包括，但不限于，例如铁粉、锌粉、硫化钠等；所述 "溴化" 采用本领域中公知的常规溴化剂，包括，但不限于，例如 N- 溴代丁二酰亚胺、溴水、液溴等；所述 "过渡金属催化剂" 为本领域常用的常规过渡金属催化剂，包括，但不限于，例如双 (三苯基磷)二氯化钯、四（三苯基磷）钯、 1,1'-二 (二苯基膦)二茂铁二氯化钯、醋酸钯等；所述 "碱" 为常用的无机或有机碱，包括，但不限于，例如碳酸钾、碳酸钠、氟化钾、吡啶、三乙胺等；所述 "金属催化剂" 为常规金属催化剂，包括，但不限于，例如二价铜盐如无水硫酸铜或一价铜盐如碘化亚铜等。

在本发明通式 (II)化合物制备方法一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：

(f) (9) (I) (») 其中的 R¹和 R³与上述通式 (I)中的含义相同。

在式 (I)化合物中，当 R²选自 -SR³或 -NR³时，其合成中的起始原料可按如下方法制备:

R₃~Br

其中的 R³与上述通式 (I)中的含义相同。

上述各制备步骤中，所用试剂的缩写分别表示:

ACN 丙烯氰

CH₃CN 乙腈

Cul 碘化铜

DMSO 二曱基亚砜

EtOH 乙醇

HC1 盐酸

K₂C0₃ 碳酸钾

MeOH 曱醇

NaBH(OAc)₃ 三乙酰氧基硼氢化钠

NBS N-溴代丁二酰亚胺 THF 四氢呋喃

TMSC≡CH 三甲基硅基乙炔本发明还包含式 (I)化合物在药学上可接受的盐。术语"药学上可接受的盐"是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为本发明式 (I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可通过使纯化的式 (I) 化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯曱酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯曱酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯曱酸盐、曱磺酸盐、对曱苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式 (I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与减金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨（NH₃ ) 、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如：甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。

实验证明，本发明化合物具有 c-Met抑制活性，可用于预防和 /或治疗可通过抑制 c-Met而得以减轻或治疗的疾病，所述疾病包括肿瘤，特别是恶性肿瘤，例如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、表皮样鳞癌等。 c-Met而得以减轻或治疾病、尤其是肿瘤的药物面的用。、

本发明式 (I)化合物或其药学上可接受的盐可施用于哺乳动物，例如人，可以经口服、直肠、肠胃外 (；静脉内、肌肉内或皮下）、以及局部给药 (；例如以散剂、软膏剂或滴剂等形式)施用。

因此，本发明还提供药物组合物，它含有本发明式 (I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明式 (I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。

可以按照常规制备方法将所述本发明组合物配制为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶嚢剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混浮剂、分散液、溶液剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂等。本发明组合物用于口服给药的固体剂型包括例如胶嚢剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明式 (I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a) 填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；（b) 粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶等；（c) 保湿剂，例如，甘油等；（d) 崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠等；（e)緩溶剂，例如石蜡等；（f) 吸收加速剂，例如，季铵化合物等；（g) 润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；（h) 吸附剂，例如，高岭土等；和 (i) 润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶嚢剂、片剂和丸剂中也可包含緩冲剂。

所迷固体剂型如片剂、糖丸、胶嚢剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材例如肠溶衣和其它本领域公知的材料进行包衣或微嚢化。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶嚢形式。

本发明组合物用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂等。除了作为活性成分的式 (I)化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、 1,3 -丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包含常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料等。

所迷悬浮剂包括，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂等或这些物质的混合物。

本发明组合物用于肠胃外注射的剂型可包括生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的制剂剂型包括软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明式 (I)化合物在无菌条件下与生理上可接受的载体及任选的防腐剂、緩冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

因此，本发明还提供一种药物制剂，它含有 0.1-500 mg本发明式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

本发明还提供一种治疗肿瘤的方法，所迷肿瘤可通过抑制 c-Met活性得以减轻或治疗，包括给需要治疗的病人使用 0.1-50 mg/kg体重 /天的本发明式 (I)化合物或其药学上可接受盐的步骤。

通过细胞实验和动物实验，证明本发明式 (I)化合物具有癌细胞增殖抑制作用和移植瘤生长抑制作用，可用于治疗癌症和制备用于治疗癌症的药物。

本发明化合物抑制癌细胞增殖的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为磺酰罗丹明 B(Sulforhodamine B， SRB)蛋白染色法，通过测定药物作用于癌细胞后所产生的光吸收值的变化来计算药物对癌细胞增殖的抑制率。

抑制率（％) = ( OD对照 -OD抑制剂 -OD空白对照） I (OD对照 -OD空白对照）x 100%

OD对照：指没有药物作用正常生长的细胞的孔的 OD值。

OD抑制剂：指加入待筛选的化合物作用的细胞的孔的 OD值。〇D空白对照：指没有接种细胞的平行对照孔的 OD值。

半数抑制剂浓度 ( IC₅₀ )值通过软件 GraphPad Prism 5计算得到。本发明化合物抑制动物移植瘤生长的药效可用常规方法测定，一种优选的评价方法为对人肺癌 H1975棵小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用。实验方法：人肺癌 H1975 细胞株（ 5 X 10⁶个 /只）接种于棵小鼠体侧皮下。棵小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至 100mm³后将动物随机分组。测试化合物按不同剂量灌胃给药，溶剂对照组灌胃给等量溶剂，每天给药一次，连续给药 14 天。整个实验过程中，每周 2次测量移植瘤直径，同时称小鼠体重，观察是否出现毒性反应。肿瘤体积（Tumor, TV ) 的计算公式为： TV=l/2 x a x b², 其中 a和 b分别表示长和宽。

通过蛋白质免疫印迹试验，还证明本发明化合物具有 c-Met抑制活性，能有效抑制 c-Met的磷酸化，具有 c-Met抑制活性。

本发明化合物分子水平对 c-Met 酶活性抑制的评价可用常规方法测定，一种优选的评价方法为酶联免疫吸附测定法（ELISA ) , 通过测定化合物对受体酪氨酸激酶蛋白 c-Met酶活性抑制率，根据各浓度抑制率采用四参数法计算半数抑制浓度 IC₅₀。

样品的抑制率（％ ) = ( 1- (化合物 OD值 -无酶对照孔 OD值） / (阴性对照孔 OD值 -无酶对照孔 OD值） ) X 100% 附图说明

附图 1是实施例 2化合物抑制 c-Met磷酸化的蛋白质免疫印迹试验图。

附图 2是在实施例 2化合物不同给药剂量下的人肺癌 H 1975荷瘤鼠肿瘤增长曲线。

附图 3是在实施例 2化合物不同给药剂量下的人肺癌 H 1975荷瘤鼠体重增长曲线。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比分别为重量份和重量百分比。具体实施方式

I. 本发明化合物制备实施例

实施例 1 : 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1-曱酸叔丁酯哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶（化合物 1 ) 的合成

通过以下几个步骤制备标题化合物。

1 ) 1-(²,⁶-二氯 -3-氟苯基

将 2,6-二氯 -3-氟苯乙酮 (40.0 g, 0.19 mol) 溶于无水曱醇 (300 mL) 中，冰浴下分批加入 NaBH₄ (17.5 g, 0.24 mol)。 lh后用 2N HC1调至 pH=l。减压蒸除曱醇溶剂，向残留物中加入二氯甲烷（300 mL) 和水 (300 mL), 分出有机相，将其用饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后抽滤，将滤液减压蒸除二氯曱烷后经硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 30:1 ) 纯化，得浅黄色液体状目标产物（39.8 g, 0.186 mol; 产率 = 98%)。

^-NMRCCDCls, 400 MHz): δ ppm 1.64 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 3.02 (d, J = 9.85 Hz, 1 H), 6.97-7.07 (m, 1 H), 7.19-7.33 (m, 1 H).

ESI (+) m/z: 209 2 ) 3-(l-(²,⁶- _³-氟苯基）乙氧基 )-²_硝基吡啶的合成

将 1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙醇 (29.1 g， 139 mmol) 和 3-羟基 -2-硝基吡啶（24.1 g, 153 mmol) 溶于无水四氢呋喃（300 mL) 中，加入三苯基膦（PPh₃, 51.1 g, 195 mmol), 室温搅拌 lh。于 0°C向该反应液中滴加偶氮二曱酸二异丙酯（DIAD, 38.4 mL, 195 mmol), 将所得混合物于室温搅拌过夜。将所得混合物经减压蒸除溶剂后进行硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 3: 1 )纯化，得白色晶体状目标产物（41.2 g, 124 mmol; 产率

= 89 %)。

^-NMRCCDCls , 400 MHz): δ ppm 1.80-1.85 (d, 3 H), 6.00-6.15 (q, 1 H), 7.0-7.1 (t, 1 H), 7.2-7.21 (d, 1 H), 7.25-7.5 (m, 2 H), 8.0-8.05 (d, 1 H).

ESI (+) m/z: 331

3 ) 3-(l-(²，⁶_二氯

将 3-(1 -(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-2-硝基吡啶（56.7 g, 171 mmol) 溶于乙醇（354 mL)中，加入 2N HC1 (35.4 mL), 并在水浴冷却下分批加入铁粉（67.0 g, 1 196 mmol), 15 min后升温至 85 ° ( 。 lh后，将反应液冷却至室温，向其中加入硅藻土（85 g), 搅拌 15 min后用硅藻土抽滤。将滤液减压蒸干，得浅黄色固体粉末状目标产物（48.2 g, 160 mmol; 产率 = 94 %)。

!H-NMR CDC , 400 MHz): δ ppm 1.80-1.85 (d, 3 H), 4.9-5.2 (brs, 2

H), 6.7-6.84 (q, 1 H), 7.0-7.1 (m, 1 H)， 7.2-7.3 (m, 1 H), 7.6-7.7 (m, 1 H).

4 ) ⁵-溴 _³-(l-(2,⁶- 合成

将 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-2-氨基吡啶（24.0 g, 79.9 mmol) 溶于乙腈（250 mL) , 并在水浴冷却下向其中加入 NBS (14.2 g, 79.9 mmol)。 15min后将所得混合物中的溶剂减压蒸除，然后用硅胶柱层析 (石油醚：乙酸乙酯 = 3: 1 )纯化，得土色固体粉末状目标产物（23.2 g, 61.1 mmol; 产率 = 76 %)。

^-NMRCCDCls , 400 MHz): δ ppm 1.85-1.95 (d, 3 H), 4.7-5.0 (brs, 2

H), 5.9-6.0 (q, 1 H), 6.8-6.95 (d, 1 H), 7.01-7.2 (t， 1 H), 7.4-7.45 (m， 1 H), 7.8-7.85 (d, 1 H). ) N-叔丁氧羰基 -4-哌啶曱磺酸酯的合成

将 N-叔丁氧羰基 -4-哌啶醇（50.0 g, 249 mmol) 溶于干燥二氯甲烷 (300 mL) 中。并于冰浴冷却下緩緩依次加入三乙胺（TEA, 34.9 mL, 249 mL)、甲磺酰氯（MsCI, 19.3 mL, 249 mL)和 DMAP ( 4-二甲氨基吡啶） (302 mg, 2.5 mmol),升至室温，反应过夜。向所得混合物中加入水（200 mL), 分出有机相，将其依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，将滤液减压蒸干，得白色固体粉末状目标产物（69.5 g, 249 mmol; 产率 = 100 %)。

6 ) N-叔丁氧羰基 -4-

将 N-叔丁氧羰基 -4-哌啶甲磺酸酯（10.0 g, 36 mmol) 溶于 DMF (100 mL) 中，加入叠氮化钠（NaN₃, 7.0 g, 108 mmol) , 升温至 100°C , 反应过夜。将所得反应混合物中的溶剂减压蒸除，加入水（lOO mL)和乙酸乙酯（100 mL), 分出有机相，将其依次用水（100 mL x 2) 和饱和食盐水洗、用无水硫酸钠干燥后减压蒸除乙酸乙酯，得浅黄色液体状目标产物 (8.2 g, 36 mmol; 产率 = 100%), 该粗产物直接用于下一步反应。

7 ) 5-三曱基硅基乙炔基 -3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-2-氨基吡啶的合成：

将 5-溴 -3-(2,6-二氯 -3-氟-苄氧) -吡啶 -2-胺 (3.8 g, 10 mmol)、三甲基硅基乙炔（3.87 mL, 28 mmol)、三乙胺（Et₃N, 4.15 mL, 30 mmol)、三苯基膦（PPh₃, 52 mg, 0.2 mmol)和双 (三苯基磷)二氯化钯（PdCl₂(PPh₃)₂， 140.3 mg, 0.2 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基曱酰胺（DMF, 10 mL)中，向其中通氩气鼓泡 10分钟，然后加入 Cul (19 mg, 0.1 mmol), 将所得反应液于 90°C加热搅拌 4.5小时后冷却至室温，加入水（10 mL) 淬灭反应，将所得混合物用乙酸乙酯萃取 (3 x 20 mL), 合并有机相，将其依次用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩，将所得残留物经硅胶柱层析纯化（PE/EA = 3: 1), 得 2.5 g棕色固体状目标产物。

^-NMRCCDCls, 400 MHz): δ 7.77 (d, 1 H), 7.29(m, 1 H)， 7.07 (q, 1

H), 6.012 (d, 1 H), 5.00 (br, 2 H), 1.81 ( d, 3 H ) , 1.6 (s, 9 H).

8 ) 5-乙炔基 -3-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-2-氨基吡啶的合成

将 5-三曱基硅基乙炔基 -3-( 1 -(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基) -2-氨基吡啶 (1.5 g, 3.77 mmol)溶于 THF (10 mL) 及 MeOH (10 mL) 的混合溶剂中，加入 K₂C0₃ (1.04 g, 7.55 mmol), 于室温搅拌 2小时。减压下除去大部分的溶剂，加入水（10 mL), 将所得混合物用乙酸乙酯萃取 (3 20 mL), 合并有机相，将其依次用水洗和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩，将所得残留物经硅胶柱层析纯化（石油醚 /乙酸乙酯 = 3:1 ) , 得 850 mg椋色固体状目标产物。

400 MHz): δ 7.78 (d, 1 H), 7.29-7.35 (m, 1 H), 7.08-7.13 (t, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 5.17 (br, 2 H), 3.02 (s, 1 H), 1.81 (d, 3 H).

9 ) 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1-曱酸叔丁酯哌啶 -4- 基) -lH-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶的合成

将 ⁵-乙炔基 -3-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-2-氨基吡啶（3.25 g， 10 mmol) 及 N-Boc-4-叠氮-哌啶 (3.39 g, 15 mmol) 溶于 MeOH (20 mL) 中，依次加入 Ν,Ν-二异丙基乙胺（DIPEA, 6.43 g, 50 mmol) 及 Cul (57 mg, 3 mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜，然后过滤，将滤液浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯（30 mL) 及 HC1 (0.1M, 20 mL),分离出有机相，用乙酸乙酯萃取水相（3 X 20 mL),合并有机相，将其依次用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩。残留物用 MeOH重结晶，得到 3.2 g 淡黄色固体状目标产物。

^-NMRCCDCls, 400 MHz): δ 7.6 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H)， 7.26-7.32 (m， 1 H), 7.02-7.06 (t, 1 H), 6.16 (d, 1 H), 5.17 (br， 2 H), 4.60-4.62 (m, 1 H), 4.25-4.29 (m, 2 H), 2.93-2.98 (m, 2 H), 2.21-2.25 (m, 2 H)， 1.96-2.02 (m， 2 H)， 1.87 (d, 3 H), 1.5 (s, 9 H).

ESI (+) m/z: 551 实施例 2: 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(l- (哌啶 -4-基) -1H-1,2，3- 三氮 -4-基) -2-氨基吡啶（化合物 2 ) 的合成

将上述实施例 1 中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1- 曱酸叔丁酯哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三唑 -4-基) -2-氨基吡啶（3.2 g, 5.8 mmol) 溶于二氯甲烷（20 mL), 加入三氟乙酸（10 mL)，室温下搅拌 2小时。减压除去大部分溶剂后，向所得混合物中加入乙酸乙酯（20 mL), 将其在水水浴冷却下用饱和的碳酸氢钠溶液中和至 pH = 8-9, 同时有淡黄色固体生成，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗，得到 2.2 g淡黄色固体状目标产物。

]H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.51 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H)， 7.57-7.60(m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.17 (d, 1 H), 4.79-4.83 (m, 1 H), 3.09-3.16 (m, 2 H), 2.66-2.67 (m, 2 H), 2.29-2.33 (m, 2 H), 2.13-2.19 (m 2 H), 1.84 (d, 3 H).

ESI (+) m/z: 451 实施例 3 : 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(l-(l-苄基哌啶 -4- 基) 合物 3 ) 的合成

将上述实施例 2 中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1 ,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶（451 mg, 1 mmol) 加入到 Ν,Ν-二曱基曱酰胺 (10 mL) 中，并向其中加入碳酸钾 (276 mg, 2 mmol) 和溴苄（342 mg, 2 mmol), 升温到 90°C反应 5小时，将反应混合物冷却到室温后，向其中加入水，用二氯甲烷萃取，将有机层用水洗数次，用无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液旋转浓缩至干得固体，经硅胶柱层析 (二氯曱烷:甲醇 = 10: 1 )纯化，得灰白色固体粉末状标题化合物。

lU NMR (CDCl-d₃, 400 Hz): δ 8.02 (s, 1 Η), 7.64 (s, 1 Η), 7.47 (s, 1 Η), 7.28-7.35 (m， 6 Η), 7.08 (t, 1 Η), 6.18 (q, 1 Η), 5.10 (br, 2 Η), 4.50-4.54 (m, 1 Η), 3.10-3.16 (m, 2 Η)， 2.66-2.67 (m， 2 Η), 2.22-2.29 (m， 2 Η), 2.13-2.19 (m, 2 Η), 1.88 (d, 3 Η).

ESI (+) m/z: 541 实施例 4: 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1-对氰基苯甲酰基哌啶

-4-基) -1H-1 ,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶（化合物 4 )的合成

将上述实施例 2中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (451 mg， 1 mmol)加入到 Ν,Ν- 二曱基曱酰胺 (10 mL)中，加入三乙胺 (404 mg, 4 mmol)和对氰基苯曱酰氯 (496.5 mg, 3 mmol), 室温反应过夜，将所得混合物用水洗数次，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋转浓缩至干得固体，经硅胶柱层析（二氯曱烷 /曱醇 = 15:1 ) 纯化，得白色固体粉末状目标产物。

^]H NMR (CDCl-d₃, 400 Hz): δ 7.96 (s, 1 Η), 7.78 (d, 2 Η), 7.66 (s, 1 Η), 7.56 (d, 2 Η), 7.42 (s， 1 Η), 7.28 (m, 1 Η), 7.08 (t, 1 Η), 6.15 (q, 1 Η)， 4.52-4.56 (m, 1 Η), 3.12-3.16 (m, 2 Η), 2.60-2.66 (m, 2 Η), 2.28-2.30 (m, 2 Η), 2.13-2.18 (m, 2 Η), 1.90 (d, 3 Η).

ESI (+)m/z: 580 实施例 5: 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(l-(l-对氟苯曱酰基哌啶 -4- 基) -1 合物 5 ) 的合成

将上述实施例 1中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1，2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (451 mg, 1 mmol)加入到 N，N- 二曱基曱酰胺（10 mL)中，加入三乙胺 (404 mg, 4 mmol) 和对氟苯甲酰氯（475.5 mg, 3 mmol), 室温反应过夜.将所得混合物用水洗数次，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋转浓缩至干得固体，经硅胶柱层析（二氯曱烷 /甲醇 = 15: 1 ) 纯化，得白色固体粉末状目标产物。

lH NMR (CDCl-d₃, 400 Hz): δ 8.04 (s， 1 Η), 7.69 (s, 1 Η)， 7.50 (d, 2 Η), 7.42 (s, 1 Η), 7.22-7.28 (m, 3 Η), 7.04 (t, 1 Η)， 6.15 (q, 1 Η)， 4.56-4.60 (m, 1 Η), 3.16-3.20 (m, 2 Η), 2.60-2.64 (m， 2 Η), 2.28-2.33 (m, 2 Η), 2.15-2.19 (m, 2 Η), 1.90 (d, 3 Η).

ESI (+)m/z: 573 实施例 6: 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(l-(l-对曱苯横酰基哌啶 -4- 基) -1 合物 6 ) 的合成

将上述实施例 2中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1，2，3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶（451 mg, 1 mmol) 加入到 Ν,Ν-二曱基曱酰胺（10 mL) 中，加入三乙胺（404 mg, 4 mmol) 和对甲苯横酰氯（572 mg，3 mmol), 室温反应过夜，将所得混合物用水洗数次，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋转浓缩至干得固体，经硅胶柱层析（二氯曱烷 /曱醇 = 15: 1 ) 纯化，得白色固体粉末状目标产物。

lU NMR (CDCl-d₃, 400 Hz): δ 8.02 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.43 (m, 3 H), 7.38 (s, 1 H)， 7.08 (t, 1 H)， 6.20 (q, 1 H), 4.46-4.50 (m， 1 H), 3.84-3.88 (m, 2 H), 2.46-2.54 (m， 2 H), 2.27-2.33 (m, 2 H), 2.12-2.18 (m, 2 H), 1.90 (d, 3 H).

ESI (+) m/z: 605 实施例 7 : 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(l-(l-甲磺酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶（化合物 7 ) 的合成

将上述实施例 1中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三唑 -4-基) -2-氨基吡啶（451 mg, 1 mmol)加入到 Ν,Ν- 二曱基曱酰胺（10 mL) 中，加入三乙胺（404 mg, 4 mmol) 和曱横酰氯 (343.6 mg, 3 mmol), 室温反应过夜，将所得混合物用水洗数次，无水 < 酸钠干燥，过滤，将滤液旋转浓缩至干得固体，经硅胶柱层析（二氯甲烷 /曱醇 = 20:1 ) 纯化，得白色固体粉末状目标产物。

^!H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1 Η), 7.88 (s, 1 Η)， 7.57-7.60 (m, 1 Η), 7.40 -7.45 (m, 1 Η), 7.32 (s, 1 Η), 6.20 (d, 1 Η), 4.70-4.76 (m, 1 Η), 3.10-3.16 (m， 2 Η), 2.88 (s, 3 Η), 2.70-2.75 (m, 2 Η), 2.25-2.30 (m, 2 Η), 2.16-2.12 (m, 2 Η), 1.97 (d, 3 Η).

ESI (+) m/z: 529 实施例 8 : 3-(1-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基）-5-(1-(1-甲基哌啶 -4- 基) - 合物 8 ) 的合成

2 8

将上述实施例 2中的 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三唑 -4-基) -2-氨基吡啶（451 mg, 1 mmol) 加入到 Ν,Ν-二甲基曱酰胺（10 mL) 中，加入碳酸钾（276 mg, 2 mmol) 和碘曱烷（425.7 mg, 3 mmol), 室温反应过夜，将所得混合物用水洗数次，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋转浓缩至干得固体，经硅胶柱层析（二氯曱烷 /甲醇 = 10:1 ) 纯化，得白色固体粉末状目标产物。

^]H NMR (DMSO-d₆, 400 Hz): δ 8.45 (s, 1 Η)， 7.80 (s， 1 Η), 7.60-7.64 (m, 1 Η), 7.42 -7.46 (m, 1 Η), 7.30 (s, 1 Η), 6.13 (d, 1 Η)， 4.66-4.70 (m, 1 Η), 3.13-3.17 (m, 2 Η), 2.66-2.72 (m, 2 Η), 2.34 (s, 3 Η), 2.20-2.34 (m, 2 Η) 2.16-2.12 (m, 2 Η), 1.96 (d, 3 Η).

ESI (+) m/z: 465 实施例 9: -(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-((1-二苯甲基)氮杂环丁

通过以下几个步骤制备标题化合物。

1 ) 1- (二苯

将 1- (二苯曱基) -3-羟基氮杂环丁烷 (5.5 g, 22.98 mmol) 溶于乙腈 (16.5 mL) 中，加入三乙胺 (3.48 g, 34.45 mmol), 冷却到 -10°C，緩慢滴加甲磺酰氯（3.16 g, 27.59 mmol), 滴加完毕后于 0°C反应 1小时，将所得反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋转浓缩至干得白色固体。将所得白色固体加入 Ν,Ν-二曱基甲酰胺 (25 mL) 中，加入叠氮化钠 (5.38 g, 82.73 mmol), 升温到 100°C反应过夜。将所得反应液冷却至室温倒入水中，用二氯曱烷萃取，将有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋转浓缩至干，得到 1- (二苯甲基) -3-叠氮氮杂环丁烷。

2 ) 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1- (二苯甲基)氮杂环丁烷 -3- 基) -1H-1, 2,3-

9

将化合物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-乙炔基 -2-氨基吡啶

(4.2 g, 12.62 mmol)溶于曱醇 (40 mL) 中，依次加入二异丙基乙胺 (8.36 g, 64.78 mmol), 碘化亚铜（62 mg, 0.33 mmol)和 1- (二苯曱基) -3-叠氮氮杂环丁烷（3.34 g, 12.62 mmol), 室温搅拌反应过夜。 TLC检测原料反应完全。将所得混合物减压浓缩，残留物经硅胶柱层析（二氯曱烷 /甲醇 = 20:1 ) 纯化，得灰白色固体粉末状目标产物。

¾ NMR (CDCl-d 400 Hz): δ 8.14 (s, 1 H), 7.96 (s， 1 H), 7.44-7.52 (m, 4 H), 7.36 (s, 1 H), 7.21-7.33 (m, 7 H), 7.08 (t, 1 H)， 6.20 (q, 1 H), 5.22-5.28 (m, 1 H), 5.0 (brs, 2 H), 4.56 (s, 1 H), 3.70-3.74 (m, 2 H), 3.52-3.60 (m, 2 H), 1.96 (d, 3 H).

ESI (+) m/z: 589 实施例 10 : 3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基）-5-(l- (氮杂环丁烷 -3- 基) -1H-1,2，3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶（化合物 10 )的合成

将上述实施例 9 中的产物 3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基) -5-(1-(1- (二苯曱基)氮杂环丁烷 -3-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (2.2 g, 3.73 mmol) 溶于甲醇 (40 mL) 中，加入氢氧化钯 /碳 (220 mg) 进行氢化反应。 TLC检测原料反应完全。过滤，将滤液减压浓缩，得白色固体粉末状目标产物。

^]H NMR (CDCl-d₃400 Hz): δ 8.24 (s， 1 Η), 8.07 (s， 1 Η)， 7.44-7.50 (m， 1 Η), 7.36 (s, 1 Η), 7.14 (t, 1 Η), 6.14 (q, 1 Η), 5.24-5.27 (m, 1 Η)， 3.63-3.70 (m, 2 Η), 3.46-3.54 (m, 2 Η), 1.98 (d, 3 Η).

ESI (+) m/z: 423 实施例 11 : (S)-N-叔丁氧羰基 -(⁴_(⁶_氨基 -⁵-(1-(2,⁶_二氯 -³_氟苯基）乙氧基)吡啶 -3-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -1-基)哌啶（化合物 11 )的合成

通过以下几个步骤制备标题化合物。

1 ) (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯 )-2-硝基吡啶的合成

将化合物（R)-l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙醇 (12 g， 57.42 mmol) 溶于四氢呋喃 (110 mL)中，加入 2-硝基 -3-羟基吡啶（8.84 g, 63.16 mmol)和三苯基磷（21.06 g, 80.39 mmol), 室温搅拌 1 h。在冰浴冷却下滴加偶氮二曱酸二异丙酯（16.26 g， 80.39 m mol)。将反应液温度升至 30°C , 搅拌反应过夜。 TLC检测反应完全后，将反应液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析（石油醚：乙酸乙酯 = 5:1 ) 纯化，得到黄色固体状目标产物 (15.2 g, 收率： 80 %)。

2 ) (S)-³_(l-(²,⁶- -³_氟苯基）乙氧基 )-2-氨基吡啶的合成

将化合物（S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-2-硝基吡啶（15.2 g, 45.9 mmol) 悬浮于乙醇（150 mL) 中，加入钯 /碳进行氢化还原反应。 TLC检测反应，原料反应完全。将反应液过滤，将滤液减压浓缩除去乙醇，得 (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-2-氨基吡啶 (12 g, 收率： 87 %)。

3 ) (S)-⁵-溴 -³-(1-(²,⁶_二氯 _³_氟苯基）乙氧 )_²_氨基吡啶的合成

将 (S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-2-氨基吡啶（12 g, 39.87 mmol) 溶于二氯甲烷 (15 mL) 中，在水浴冷却下緩慢滴加 N-溴代丁二酰亚胺 (7.1 g， 39.87 m mol) 的乙腈（20 mL) 溶液，搅拌反应。 TLC检测反应完全后，加入少量 NaHS0₃溶液淬灭，用碳酸钠溶液调节 pH约为 8-9。将混合液减压浓缩除去二氯甲烷与乙腈，残留物用二氯甲烷萃取，分取有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯 = 4:1 )纯化，得黄色固体状目标产物（12.5 g，收率： 83 %)。

4 )(3)-3-(1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(2-(三曱基硅基）乙炔基)-2-氨基吡啶的合成

将化合物（S)-5-溴 -3-( 1 -(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-2-氨基吡啶 (12.58 g, 33.11 mmol)分散于曱苯 (100 mL)中，依次加入三乙胺（14.05 g， 139.06 mmol)和碘化亚铜 (126 mg, 0.66 mmol), 在 N₂气氛保护下，加入 PdCl₂(PPh₃)₂ (465 mg， 0.66 mmol), 加热至 30°C，搅拌反应 0.5 h。滴加乙炔基三甲基甲硅烷（9.11 g， 92.71 mmol), 逐渐升温至 90°C，搅拌过夜。通过 HPLC检测，发现原料完全反应。将反应液冷却，水洗，合并曱苯层。曱苯层用无水 Na₂S0₄干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析（石油醚:乙酸乙酯 = 3: 1 ) 纯化，得到黄色固体状目标产物（10.6 g，收率： 80 %)。

5 ) (S)-3-(l-(2,6- -3-氟苯基）乙氧基 )-5-乙炔基 -2-氨基吡啶的合成

将（S)-3-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(2- (三曱基硅基）乙炔基) -2-氨基吡啶 (10.6 g, 26.7 mmol) 溶于甲醇 (50 mL) 中，加入碳酸钾 (7.38 g, 53.4 mmol), 室温搅拌反应过夜。 TLC检测，原料反应完全。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析 [石油醚：乙酸乙酯 = 3: l(v:v)]纯化，得到黄色固体状目标产物 (8.2 g，收率： 94 %)。

6 ) (S)-N-叔丁氧羰基 -(4-(6-氨基 -5-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基)吡啶 -3- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -1-基)哌啶的合成将化合物（S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-乙炔基 -2-氨基吡啶（8.2 g， 25.23 mmol) 溶于曱醇（80 mL) 中，依次加入二异丙基乙胺 (16.71 g, 129.55 mmol)、碘化亚铜 (123 mg, 0.65 mmol)和 N-Boc-4-叠氮基哌啶的油状物，室温搅拌反应过夜。 TLC检测原料反应完全。将反应液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析（二氯曱烷 /曱醇 = 20:1 ) 纯化，得灰白色固体粉末状目标产物 (2.5 g，收率： 20 %)。

ESI (+) m/z: 551 实施例 12: (S)-3-(l-(2，6-二氯 -3-氟苯基乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2，3- 三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶（化合物 12 ) 的合成

将实施例 11 中的产物（S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1, 2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶 (1 g, 1.81 mmol) 悬浮于二氯甲烷（5 mL) 中，在;水浴冷却下滴加三氟乙酸（5 mL)，室温搅拌反应。 2 小时后， TLC检测反应，原料反应完全。将反应液减压浓缩，除去大部分溶剂，加入二氯甲烷（10 mL), 在冰浴冷却下用饱和碳酸钠溶液中和至 pH = 8-9。将所得混合物用二氯曱烷 /曱醇（V:V = 10:1) 的混合溶液萃取，有机层用水洗数次，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋转浓缩至干得固体，用乙酸乙酯洗涤数次，得固体状目标产物 12 (450 mg, 收率： 52 %)。

】H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) : δ 8.36 (m, IH), 7.94 (m， IH) 7.54-7.56 (m, IH), 7.42-7.46(m, IH), 7.23-7.24 (m， IH), 6.04-6.09 (m， IH) 5.88-5.89 (m, IH), 4.46-4.57 (m, 1H)， 3.05-3.08 (m, 2H), 2.61-2.67 (m， 2H) 2.01-2.05 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 5H).

ESI (+) m/z: 451 实施例 13 : (1 )-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-5-(1-(哌啶-4- 基) -1H-1,2，3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶（化合物 13 ) 的合成

按照上述实施例 11的方法，用（S)- 1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙醇代替 (R)- 1 -(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙醇而制备得到。

^!H NMR (DMSO-d₆, 400MHz)： δ 8.36 (m, IH), 7.97 (m， IH), 7.56-7.58 (m,lH), 7.42-7.46 (m, IH), 7.23-7.25 (m, IH), 6.04-6.09 (m, IH), 5.88-5.89 (m, IH), 4.48-4.58 (m, IH), 3.05-3.08 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 2H), 2.0-2.05 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 5H).

ESI (+) m/z: 451 II. 本发明化合物的制剂制备实施例实施例 14 胶嚢剂的制备

化合物 2 20 g

淀粉 140 g

微晶纤维素 65 g

按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶嚢，得到 1000 颗胶嚢。

按类似方法，分别制得含其他实施例化合物的胶嚢。 III. 本发明化合物活性测试实施例

测试实施例 1 : 本发明化合物对人乳腺癌细胞 ( MDA-MB-231 )增殖抑制作用

将处于对数生长期的人乳腺癌细胞以约 5500个 /孔的密度接种于 96 孔培养板， 180 μΐ/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。贴壁生长 24hr再加本发明化合物 20 μΐ/孔，细胞在 10% Hyclone胎牛血清， 37°C、 5%C0₂条件下培养 72hr。加入 50%的冷三氯乙酸（TCA ) 50 ul, 4°C放置 1小时，固定细胞。倾去液体，用蒸馏水轻緩洗涤 5次，空气中自然干燥。加入由 1 %水醋酸配制的 SRB 4 mg/ml 溶液 ΙΟΟ μΙ/孔，室温中染色 15分钟。弃上清液，用 1%醋酸洗涤 5次，空气中干燥。每孔加入 150 μΐ的 10 mM的 Tris 溶液（pH 10.5), 溶解结合的 SRB。酶标仪 510 nm波长下测定 OD值，通过计算获得本发明化合物对于 MDA-MB-231细胞的 IC₅o值：

测试结果表明：本发明化合物对人乳腺癌细胞（MDA-MB-231 )有良好的增殖抑制作用。测试实施例 2: 本发明化合物对人结肠癌细胞 (HT-29) 增殖抑制作用参照测试实施例 1 实验方法，通过计算获得本发明化合物对于 HT-29细胞的 IC₅o值：

测试结果表明：本发明化合物对人结肠癌细胞（ΗΤ-29)有良好的增殖抑制作用。测试实施例 3: 本发明化合物对人肺癌细胞 (H1975) 增殖抑制作用

参照测试实施例 1 实验方法，通过计算获得本发明化合物对于

H1975细胞的 IC₅o值：测试结果表明：本发明化合物对人肺癌细胞（H1975)有良好的增殖抑制作用。测试实施例 4: 蛋白质免疫印迹试验

将处于对数生长期的人肺癌细胞（H1975 ) 以约 4χ 10⁵个 /孔的密度接种于 6孔培养板。贴壁生长 24hr。取四孔，其中两孔中分别加实施例 2化合物（ 1 μΜ/孔和 5 μΜ/孔）。另两孔不加药。细胞在 10% Hyclone 胎牛血清， 37°C、 5%C0₂条件下培养 6hr。上述两孔和不加药的一孔中均加入 EGF, 刺激 15分钟。细胞用冷 PBS洗涞后，加入上样緩冲液（2 X SDS Lysis Buffer + 1M DTT + H₂0 )裂解细胞。细胞裂解物于 100 °C中加热 10分钟， 12000 g离心 5 min, 取上清液。上清液进行 SDS-PAGE 电泳分析。 25 mA 恒流，湿转 2h, 将蛋白转至 PVDF (polyvinylidine difluoride) 膜上。取出 PVDF膜，与相应的一抗（pMet ) 4°C孵育过夜。 TBST洗涤振荡洗涤 3次，每次 10 min。再加入相应的二抗（ HRP标记山羊兔 IgG (H + L) ) ，室温下孵育 1小时。 TBST洗涤 3次后，用 ECL 发光试剂盒显影，并压片。 Actin蛋白作为剂量对照（Loading Control ) 。试验结果见附图 1。

测试结果表明：人肺癌细胞（H1975) 在 EGF诱导下引发下游信号通路，实施例 2化合物在 1 μΜ 和 5 μΜ浓度下能有效抑制 c-Met受体的磷酸化。测试实施例 5 : 对人肺癌 H1975棵小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用

观察本发明实施例 2化合物对人肺癌 H1975棵小鼠皮下移植瘤的抑制作用及作用强度。

溶剂： 0.5%羧曱基纤维素钠（0.5% CMC-Na)。

实施例 2化合物以 0.5% CMC-Na分散。

设 3个试验组，分别为： 0.5% CMC-Na 溶剂对照组，实施例 2化合物 250 mg/kg组和 125 mg/kg组。

实验动物： BALB/cA棵小鼠，雌性， 5周龄，体重 18 ± 2g。每组 4 只。

实验方法：人肺癌 H1975 细胞株（ 5 X 10⁶个 /只）接种于棵小鼠体侧皮下。棵小鼠皮下移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至 100 mm³后将动物随机分组。实施例 2化合物按上述两个剂量灌胃给药，溶剂对照组灌胃给予等量溶剂，每天给药一次，连续给药 14 天。整个实验过程中，每周 2次测量移植瘤直径，同时称小鼠体重，观察是否出现毒性反应。

肿瘤体积（Tumor, TV) 的计算公式为： TV = l/2 x _a x b² , 其中 a和 b分别表示长和宽。

三个实验组肿瘤生长曲线见附图 2, 体重增长曲线见附图 3。结果表明本发明化合物对人肺癌 H1975 棵小鼠皮下移植瘤的生长具有良好的抑制作用，并且显示较好的安全性。测试实施例 6: 酶联免疫吸附试-险

(1) 酶反应底物 Poly(Glu，Tyr)4:l用无钾离子的 PBS( 10mM磷酸钠緩冲液， 150mM NaCl, pH7.2-7.4 )稀释成 2(^g/mL, 125μϋ孔包被酶标板，置 37°C反应 12-16小时。弃去孔中液体。用 200μΙ7孔的 T - PBS (含 0.1% Tween-20的无钾离子的 PBS ) 洗板三次，每次 5分钟。于 37°C烘箱中干燥酶标板 1-2小时。

(2) 每孔加入用反应緩沖液（ 50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM MgCl₂, 0.5 mM MnCl₂, 0.2 mM Na₃V0₄, 1 mM DTT )稀释的 ATP溶液 50μ1^, 每孔中加入 1 化合物，加入测试化合物时，每个化合物设 6个浓度梯度 (根据初结果确定起始浓度和稀释倍数，保证最大抑制率在 80%左右，最小抑制率在 20%左右，并在 50°/。抑制率附近有两个以上的浓度点） , 再加入 50μί用反应緩冲液稀释的 c-Met激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无 ATP对照孔两孔。置 37 °C摇床（lOOrpm )反应 1 小时。弃去孔中液体， T-PBS洗板三次。

(3) 加入抗体 PY99 ΙΟΟμΙ Κ 抗体用含 BSA 5mg/mL的 T-PBS 1:500 稀释）， 37°C摇床反应 0.5小时。弃去孔中液体， T-PBS洗板三次。

(4) 加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗 100μΙ7孔（抗体用含 BSA 5mg/ml 的 T-PBS 1:2000稀释）， 37 °C摇床反应 0.5小时。弃去孔中液体， T-PBS洗板三次。

(5) 加入 2mg/ml的 OPD显色液 100μ!7孔（用含有 0.03%Η₂Ο₂的

0.1M柠檬酸 -拧檬酸钠緩冲液（ρΗ=5.4 )稀释）， 25 °C避光反应 1-10 分钟。 (6) 加入 2M H₂S0₄50μΙ7孔中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪 VERSAmax读数，波长为 490nm。通过计算获得实施例 2、 12和 13化合物对于受体酪氨酸激酶 c-Met酶活抑制的 IC₅₍₃值：

化合物平均抑制率（％)

( nM ) 200 66 22 7 2 0.8 mean士 SD 实施例 2化合物 78.0 76.8 69.9 51.0 26.9 8.4 6.7±2.3 实施例 12化合物 77.5 76.3 61.7 39.8 18.2 7.9 1 1.7±2.3 实施例 13化合物 88.2 88.0 79.7 67.7 62.2 31.1 1.7±0.4 测试结果表明：本发明化合物对受体酪氨酸激酶 c-Met有良好的酶活抑制作用。申请人已对本发明作了完整详细的说明。显然，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以在不违背本发明精神的情况下对本发明出作各种修饰、改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1. 如下述通式 (I)表示的化合物或其药学上可接受的盐,

其中：

R¹选自 H、（广( ₆烷基、被 1〜3个素取代的 CH ₆烷基、 C₃〜(： ₈ 环烷基、被 1〜3个卤素取代的 C₃〜C₈环烷基、 -CONR'R"、芳基、杂芳基或含氮饱和杂环基；

R²选自 -OR³、 -SR³或擺³，其中 1 ³为 11、 CH 6烷基、被 1〜3个卤素取代的 d~C₆烷基、 -(CR'R")₀.₆-芳基、 -(CR'R")o_₆-杂芳基或 -(CR'R")_0-6- 含氮饱和杂环基；以及

其中：

所述的芳基、杂芳基和含氮饱和杂环基是未取代的或被卤素、 Ci~C₆ 烷基、被芳基取代的 Cr 烷基、（广( ₆烷氧基、 C₃〜C₈环烷基、 -NR'R"、 -COR"'、 -COOR'"、 -SOOR '"或 -OH取代；

所述 R'和 R"各自独立地为 H、 Cr^ 烷基或被 1~3 个卤素取代的 Ci〜C₄烷基；以及

所述 R '"选自下列基团： H、 CH ₄烷基、被卜 3个卤素取代的（广( ₄ 烷基、未取代的或被卤素、 CH^烷基、（广(：₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH 取代的芳基以及未取代的或被 - |¾素、 CH34烷基、 d~C₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的杂芳基。

2. 如权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式 ( II ) 结构：

式中 R¹和 R³定义同权利要求 1所述。

3. 如权利要求 2所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R³为 -(CR'R' CM-芳基或 -(CR'R") ₀_₄-杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被 1¾素、 C广 C₄烷基或 C! Ot烷氧基取代，所述 R'和 R"各自独立地为 11、 C^ 烷基或被 1〜3个素取代的 Cr 烷基。

4. 如权利要求 3所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R³为 -(CR'R'V₂-芳基，所述芳基是未取代的或被面素或 d~C₄烷基取代，所述 R'和 R"各自独立地为 H或 -d 烷基。

5. 如权利要求 4所述的式 (Π)化合物或其药学上可接受的盐，其中

R³为 -(CR'R")-苯基，所述苯基被素取代，所述 R'和 R"各自独立地为 H 或甲基。

6. 如权利要求 5所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R³为 -(CR'R")-苯基，所述苯基被卤素取代，所述 R'、 R"各自独立地为（S) 或 (R)构型的 H或甲基。

7. 如权利要求 3〜6任一项所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R¹为芳基、杂芳基或含氮饱和杂环基，其中所述的芳基、杂芳基或含氮饱和杂环基是未取代的或被素、 d~C₆烷基、被芳基取代的。广(：₄烷基、 d~C₆烷氧基、 C₃〜C₈环烷基、 -NH₂、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR"'或 -OH取代；所述 R"^ H、 Cr^ 烷基、被卜 3个卤素取代的 d~C₄烷基、未取代的或被素、 CH^烷基、 d~C₄烷氧基、 -CN、 -NH₂ 或 -OH取代的芳基、或者未取代的或被素、（广( ₄烷基、 d~C₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的杂芳基。

8. 如权利要求 7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R¹为含氮饱和杂环基，所述含氮饱和杂环基是未取代的或被素、 d~C₆烷基、被芳基取代的（^〜( ₂烷基、 CrCs烷氧基、 -NH₂、 -COR'"、 -COOR"'、 -SOOR "'或 -OH取代；所述 R"^ H、（^〜(：₄烷基、被 1~3个！ ¾素取代的 d~C₄烷基、未取代的或被素、 C广 C₄烷基、 C广 C₄烷氧基、 -CN、 -NH₂ 或 -OH取代的芳基、或者未取代的或被! ¾素、 d~C₄烷基、 C^ 烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的杂芳基。

9. 如权利要求 8所述的式 (Π)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R¹为含氮饱和杂环基 ,所述含氮饱和杂环基是未取代的或被素、 d~C4 烷基、被苯基取代的 C广 C₂烷基、 C! 烷氧基、 -NH₂、 -COR"'、 -COOR'"、 -SOOR' "或 -OH取代；所述 R' H、 CH^烷基、被 1〜3个 ¾素取代的 C广 C₄烷基、未取代的或被素、 Cr^ 烷基、 Cr^ 烷氧基、 -CN、 -NH₂ 或 -OH取代的芳基、或者未取代的或被卤素、 CH ₄烷基、（：广( ₄烷氧基、 -CN、 -N¾或 -OH取代的杂芳基。

10. 如权利要求 9所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹为哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、氮杂环丁烷基或吗啉基，其中所述的哌啶基、吡咯烷基、吡唑烷基、氮杂环丁烷基和吗啉基是未取代的或被卤素、 C! 烷基、被芳基取代的 C广 C₄烷基、 Ci〜C₄烷氧基、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR"'、 -丽₂或 -OH取代；所述 R" '为 H、 C广 C₄烷基、被 1〜3个素取代的（广(：₄烷基、未取代的或被 ]¾素、 Ci〜C₄烷基、烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的芳基、或者未取代的或被卤素、（广(：₄ 烷基、 Ci〜C₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的杂芳基。

11. 如权利要求 10所述的式 (II)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R¹为哌啶基，所述哌啶基是未取代的或者被 C t烷基、 -COR"'、 -COOR"'、 -SOOR'"或被苯基取代的烷基取代；所述 R'"为 H、 d~C4 烷基、被 1〜3个! ¾素取代的 d~C₄烷基、未取代的或被 1¾素、（：!〜(：₄烷基、（：广( ₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的苯基、未取代的或被卤素、 C! Ct烷基、 C广 C₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的噻唑基、未取代的或被! ¾素、 C广 C₄烷基、 C^Ct烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的咪唑基、未取代的或被素、 C^C 烷基、 CH ₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的吡啶基、或者未取代的或被卤素、 Cr 烷基、 C广 C₄烷氧基、 -CN、 -NH₂或 -OH取代的吡嗪基。

12. 如权利要求 11所述的式 (Π)化合物或其药学上可接受的盐，其中 R¹为未取代的或被 C! ^烷基、被苯基取代的 CH^烷基、 -COR"'、 -COOR '"或 -SOOR" '取代的哌啶基，所述 R" '为 C广 C₄烷基或被卤素、 C广 C₄ 烷基或 -CN取代的苯基。

13. 如权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

3 -( 1 -(2 ,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基）-5-( 1 -( 1 -甲酸叔丁酯哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1-对氰基苯曱酰基哌啶 -4- 基) - 1 H- 1 ,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基) _⁵_(1-(1-对氟苯甲酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1-对甲苯磺酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-(1-曱磺酰基哌啶 -4- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

3-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基 )-5-(1-((1-二苯甲基)氮杂环丁烷 -3- 基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；

(S)-N-叔丁氧羰基 -(4-(6-氨基 -5-(1-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基)吡啶 -3-基) -1H-1，2，3-三氮唑 -1-基)哌啶；

(S)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基乙氧基 )-5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1，2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶；和

(R)-3-(l-(2,6-二氯 -3-氟苯基）乙氧基） -5-(1- (哌啶 -4-基) -1H-1,2,3-三氮唑 -4-基) -2-氨基吡啶。

14.药物组合物，它包含权利要求 1 ~ 13 任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

15. 权利要求 1 ~ 13任一项所述的化合物在制备治疗肿瘤的药物方面的应用。

16. 制备权利要求 2所述的式 (Π)化合物的方法，它包括步骤：

(a) (b) (c) (d)

(f) (9) (i)

其中 R¹和 R³与权利要求 2中的含义相同；

以 3-羟基 -2-硝基吡啶为起始原料，与化合物 (b)经亲核取代反应得到化合物 (c); 化合物 (c) 经还原，溴化得到化合物 (e); 化合物 (e)与三甲基硅基乙炔在过渡金属催化剂的催化下生成化合物 (f); 化合物 (f)在碱作用下生成化合物 (g);化合物 (g)与有机叠氮化合物 (i)在金属催化剂的催化下反应生成最终产物，得到通式 (II)化合物。