NL2000613C2

NL2000613C2 - Triazoolpyrazinederivaten.

Info

Publication number: NL2000613C2
Application number: NL2000613A
Authority: NL
Inventors: Mitchell David Nambu; Hengmiao Cheng; Mary Catherine Johnson; Robert Steven Kania; Phuong Thi Quy Le; Mason Alan Pairish; Jingrong Jean Cui; Jacqui Elizabeth Hoffman; Lei Jia; Hong Shen; Michelle Bich Tran-Dube
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2006-05-11
Filing date: 2007-04-26
Publication date: 2007-11-20
Also published as: US20070265272A1; EP2018383B1; MEP36508A; IL194813A0; ZA200809020B; GT200700039A; TW200804384A; TNSN08445A1; AP2008004674A0; EA016204B1; NO20085060L; US7732604B2; ECSP088871A; GEP20115174B; TWI346115B; CA2651363C; AR060994A1; CN101443331A; EA200870423A1; PE20080067A1

Description

Triazoolpvrazinederivaten

De onderhavige aanvrage doet een beroep op de prioriteit van Amerikaanse Provisional Application nummer 60/799.966, ingediend op 11 mei 2006 en Amerikaanse Provisional Application nummer 60/983.231, ingediend op 6 maart 2007, 5 de inhoud waarvan hierbij als referentie in zijn geheel is opgenomen.

Inleiding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe triazoolpyrazinederivaten die bij de behandeling van hyperproliferatieve ziekten, zoals kanker, in zoogdieren nut-10 tig zijn. De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de toepassing van deze verbindingen bij de behandeling van hyperproliferatieve ziekten in zoogdieren, in het bijzonder de mens, en op farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.

15 Achtergrond van de uitvinding

Van de hepatocyt groeifactor (HGF) receptor (c-Met of HGFR) receptor tyrosine kinase (RTK) is aangetoond dat deze in vele humane kankersoorten bij oncogenese, tumorprogressie met een verhoogde celmotiliteit en invasie alsmede metastase betrokken is (zie bijvoorbeeld Ma, P.C., Maulik, G. Christensen, J. & Saigia, R. (2003b). 20 Cancer Metastasis Rev. 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Saigia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev., 13, 41-59). c-Met (HGFR) kan door overexpressie of mutaties in verschillende humane kankersoorten waaronder kleine cel longkanker (SCLC) geactiveerd worden (Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Saigia, R. (2003a). 25 Cancer Res., 63, 6272-6281).

c-Met is een receptor tyrosinekinase die gecodeerd wordt door het Met-proto-oncogeen en die de biologische effecten van hepatocyt groeifactor (HGF), welke tevens met scatterfactor (SF) wordt aangeduid, transduceert. Jiang et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999). c-Met en HGF worden in talrijke weefsels tot expressie 30 gebracht ofschoon hun expressie gewoonlijk hoofdzakelijk beperkt is tot cellen van 2 epitheliale en respectievelijk mesenchymale oorsprong. c-Met en HGF zijn vereist voor de normale zoogdierontwikkeling en het belang hiervan is aangetoond in celmigratie, celproliferatie en overleving, morfogenetische differentiatie en organisatie van driedimensionale tubulaire structuren (bijvoorbeeld renale tubulaire cellen, kleefvorming, 5 enz.). Behalve effecten ervan op epitheliale cellen heeft men gerapporteerd dat HGF/SF een aniogene factor is en c-Met signalering in endotheliale cellen kan vele van de cellulaire reacties induceren die noodzakelijk zijn voor angiogenese (proliferatie, motili-teit, invasie).

Van de c-Met receptor is aangetoond dat deze in een aantal humane kankersoor-10 ten tot expressie gebracht wordt. c-Met en het ligand hiervan, HGF, bleken mede tot expressie gebracht te worden op verhoogde niveaus in een verscheidenheid aan humane kankersoorten, in het bijzonder sarcomen. Echter aangezien de receptor en ligand gewoonlijk door verschillende celtypen tot expressie gebracht worden, is c-Met-signale-ring zeer stringent gereguleerd door tumor-stroma (tumor-gastheer) interacties. Verder 15 zijn c-Met genamplificatie, mutatie en omlegging in een subset van humane kankersoorten waargenomen. Families met kiemlijnmutaties die c-Metkinase activeren hebben de neiging tot meervoudige niertumoren alsmede tumoren in andere weefsels. Talrijke onderzoekingen hebben de expressie gecorreleerd van c-Met en/of HGF/SF met de toestand van ziekteprogressie van verschillende typen kanker (waaronder long-, kolom-20 , borst-, prostaat-, lever-, pancreas-, hersen-, nier-, eileiders-, maag-, huid- en beender- kanker). Bovendien bleek de overexpressie van c-Met of HGF te correleren met een slechte prognose en ziekte-uitkomst in een aantal belangrijke humane kankersoorten waaronder long-, lever-, maag- en borstkanker. c-Met is tevens rechtstreeks betrokken bij kankersoorten zonder een succesvol behandelingsregime zoals pancreaskanker, 25 glyoma en hepatocellulair carcinoom.

Een familie van nieuwe verbindingen is ontdekt die een c-Met modulerend vermogen vertonen en een verbeterend effect hebben op aandoeningen die gerelateerd zijn aan abnormale c-Met-activiteit. c-Met is vanuit een klinisch perspectief een aantrekkelijk target omdat: 1) c-Met betrokken is bij de groei en metastaseren van de 30 meeste typen kanker; 2) groei op de secundaire locaties de snelheidslimiterende stap in metastasering schijnt te zijn; en 3) tegen het tijdstip van diagnose, het waarschijnlijk is dat de ziekte zich reeds verspreid heeft.

3

Deze waarnemingen suggereren dat c-Met kinase-inhibitoren een werkzame behandeling zouden vormen tegen primaire tumoren die veroorzaakt worden door c-Met maar nog belangrijker gedisemineerde micrometastasen zouden verhinderen te groeien tot levensbedreigende metastasen. Derhalve strekt zich het nut van een c-Met 5 inhibitor uit tot preventie en adjuvant therapieregimes. Bovendien kunnen bepaalde kankersoorten (bijvoorbeeld papillaire renale celcarcinoma, enkele maag-longkanker-soorten) worden behandeld waarvan gedacht wordt dat zij veroorzaakt worden door c-Metmutatie/genetische modificatie en afhankelijk van c-Met volgroei en overleving zijn. Van deze kankersoorten wordt verwacht dat zij gevoelig zijn voor een behandelt) ling. Verder zijn verscheidene humane kankersoorten de primaire doelindicatie voor c-Metantagonisten. Deze kankersoorten omvatten hoofdkankersoorten zoals borst-, long-, colorectaal-, prostaatkanker; alsmede als pancreaskanker, glyoma, leverkanker, maagkanker, hoofd- en nekkankersoorten, melanoma, nier kanker, leukemieën, myelomen en sarcomen. c-Met zijn rechtstreeks betrokken bij kankersoorten zoals pancreaskanker, 15 glyoma en hepatocellulaire carcinoma.

Dientengevolge vertegenwoordigen c-Met (HGFR) inhibitoren en werkwijzen voor de toepassing van deze inhibitoren voor de behandeling van abnormale celgroei, zoals bijvoorbeeld kanker een aanmerkelijke, nog steeds bestaande medische behoefte aan de behandeling hiervan en mogelijkerwijze andere kankersoorten.

20

Samenvatting van de uitvinding

In één uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een verbinding met formule I: Y ''γ'" \

R* N N

l 25 4 waarin R en R onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit waterstof, Br, Cl, F, -0(CH2)„CH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR,0R", -0(CH2)nOR10, -(CH2)nOR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -C(O)NR10Rn, -NR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR,0Rn, -5 CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10Rn, -NR10C(O)Rn, -NR10S(O)2Rn, -N(CH2)„(C3-C8-cy-cloalkyl), -CN, -N02, Cj-Cé-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, een heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, een heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Có-Cio-aiyl, C2-C6-alkenyl en C2-C6-alkynyl, waarin Ci-Cö-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, een heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, een heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, 10 heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cö-Cio-aryl, C2-Cé-alkenyl, en C2-Cö-alkynyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)nCH(ORI0)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR'0, -C(0)R10, -C(0)OR10, -(CR10Rn)„C(O)OR10, -C(O)NR10Rn, -(CR'V'jnCCOjNR'V1, -(CH2)nNR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR10Rn, -CF3, -CF2H, 15 -(CH2)nNR1 °C(0)NRI°Rn, -(CH2)nNR10C(O)ORn, -NR10C(O)Rn, -NR10C(O)ORn, -NR10S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, Ci-Cö-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, -(CH2)n (heteroalicyli-sche ring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n (heteroaryl met 5 tot 7 leden), -(CH2)n(C6-Cio-aryl), C2-Cé-alkenyl en C2-Cé-alkynyl; R3 is een groep met formule 20 R6 R5 waarin R5, R6, R7, R8 en R9 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit waterstof, Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -C(O)NR10R", -NR10Ru, -S(0)2R10, 25 -S(0)R10, -S(O)2NR10Rn, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10Rn, -NRl0C(O)Rn, -NR10SO2Rn, -CN, -N02, Ci-Cö-alkyl, C3-Cs-cycloalkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Ce- 5

Cio-aryl, C2-C6-alkenyl, en C2-C6-alkynyl waarin Ci-Có-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, hete-roalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cö-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl, en C2-C6-alkynyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, 5 Cl, F, -(CH2)„OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -C(O)NR10Rn, -NR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR10Rn, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10Rn, -NR10C(O)Rn, -NR10S(O)2Rn, -CN, -NO2, oxo, Ci-Cö-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-heteroalicycli-sche ring, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cö-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl en C2-C6-alkynyl; met dien verstande dat één van R7 en R8 of R8 en R9 combineren tot vorming van 10 een ring die gekozen is uit verzadigd C^Cs-cycloalkyl, onverzadigd Cs-Cs-cycloalkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden en Cö-Cio-aryl, waarin de ring eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -C(O)NR10Rn, -NR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR10Rn, -CF3, -CF2H, 15 -NR1 °C(0)NR1 °R'1, -NR10C(O)Ru, -NR10S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, Ci-C6-alkyl, C3- C8-cycloalkyl, C3-C8-heteroalicyclische ring, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cö-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl en C2-C6-alkynyl; R10 en R11 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, -(CH2)nOR12, -(CH2)nC(CH3)2OR12, -CHR12(CH2)„OR13, -C(0)0R12, -(CH2)nCHRl2OR13, 20 -C(CH3)2(CH2)„OR12, -CH2CF2H, -(CH2)„C(CH3)2NR12R13, -(CH2)„NR12R13, -(CH2)nCHOR12(CH2)nOR13, -(CH2)„(NR12R13)C(0)NR12R13, -(CH2)„S(0)R12, -(CH2)nC(0)NRI2R13, -NRl2(CH2)n(heteroaiyl met 5 tot 7 leden), -NRl2(CH2)n(heteroring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n(heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden), -(CH2)D(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), Cj-Cé-alkyl, C3-C8-cyclo-25 alkyl, C6-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl en C2-C6-alkynyl, waarin het heteroaryl met 5 tot 7 leden, heteroring met 3 tot 8 leden en heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit -(CH2)„OR12, Ci-Cé-alkyl, C3-Cs-cycloalkyl, Có-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden en C2-C6-alkenyl; of wanneer R10 en R11 aan 30 hetzelfde atoom gebonden zijn combineren R10 en Rn eventueel ter vorming van een heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden; R12 en R13 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit H, C|-C6-alkyl, -C(0)CH3, C3-C8-cycloalkyl, Cs-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl, heteroaryl met 5 tot 7 leden en C2-Ce- 6 alkynyl waarbij het heteroaryl met 5 tot 7 leden eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Ci-Cö-alkyl, C3-Cg-cyclo-alkyl, Cé-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl, en C2-C6-alkynyl; of wanneer R12 en R13 aan hetzelfde atoom gebonden zijn combineren R12 en R13 eventueel ter vorming van een hete-5 roalicyclische ring met 3 tot 8 leden; R4 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, F, Ci-Cö-alkyl en aryl; en elke n onafhankelijk is 0, 1,2,3 of 4; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.

De onderhavige uitvinding omvat elke van de volgende uitvoeringsvormen afzon-10 derlijk of in samenhang met elke andere uitvoeringsvorm die in de beschrijving beschreven is behalve daar waar een inconsistentie in het beschrijven van de onderhavige uitvinding kan optreden. Gebaseerd op de onderhavige beschrijving zal een deskundige op dit gebied gemakkelijk begrijpen wat deze inconsistenties zouden kunnen zijn.

In een andere uitvoeringsvorm zijn R1 en R2 onafhankelijk gekozen uit waterstof, 15 Br, -OR10, -0(CH2)nCH3, -OCH2(CH2)„OR10, -C(O)NR10Rn, -NR10Rn, C,-C6-alkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroalicyclische met 3 tot 8 leden (hetero-alicyclische ring met 3 tot 8 leden), heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, hetero-aryl met 5 tot 7 leden, Cö-Cio-aryl en C2-C6-alkenyl, waarin Ci-Cö-alkyl, een heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden-(heteroalicy-20 clische ring met 3 tot 8 leden), heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cö-Cio-aryl en C2-Có-alkenyl eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)„CH(OR10)CH3, -(CH2)„OR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -C(0)R10, -C(0)OR10, -(CR10Rn)nC(O)OR10, -C(O)NR10Rn, 25 -(CR1 °R’1 )nC(0)NR1 °R11, -(CH2)„NR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR10Rn, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH^NR^C^OR11, -NR10C(O)Rn, -NR10C(O)ORn, -NR10S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, Ci-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, -(CH2)n (heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n(heteroaryl met 5 tot 7 leden), -(CH2)n(C6-Cio-aryl), C2-C6-alkenyl en C2-C6-alkynyl.

30 In een andere uitvoeringsvorm zijn R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen uit -OR10, -0(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10Rn, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10Ru, -NR10Rn, Ci-Cé-alkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden-(heteroalicyc!ische ring met 3 tot 8 leden), 7 heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cé-Cjo-aryl en C2-C6-alkenyl waarin Ci-Ce-alkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroali-cyclische ring met 3 tot 8 leden-(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Có-Cio-aryl en C2-C6-alke-5 nyl eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)nCH(ORl0)CH3, -(CH2)„OR10, -(CH2)nC(CH3)20R10, -(CH2)n (heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -C(0)R10, -C(0)0R'°, -(CR10R'1 )nC(0)0R‘ °, -C(O)NR10Rn, -(CR10R11)„C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R", -S(0)2R10, -S(0)R'°, -S(O)2NRl0Rn, -CF3, -CF2H, 10 -(CH2)„NR10C(O)NR,0Rn, -(CH2)„NR10C(O)ORn, -NRl0C(O)Ru, -NR10C(O)ORn, -NR10S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, Ci-Cö-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, -(CH2)n (heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n (heteroaiyl met 5 tot 7 leden), -(CH2)n(C6-Cio-aryl), C2-Cg-alkenyl, en C2-C6-alkynyl.

In een andere uitvoeringsvorm is R1 gekozen uit Br, -OR10, -0(CH2)nCH3, 15 -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)„NR10Rn, -OCH2(CH2)„OR10, -C(O)NR10Rn, -NRI0Rn,

Ci-Cö-alkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden-(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Có-Cio-aryl en C2-Cé-alkenyl, waarin Ci-C6-alkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden-(he-20 teroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, hete-roaryl met 5 tot 7 leden, Ce-Cio-aryl en C2-C6-alkenyl eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)„CH(ORI0)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)„C(CH3)2OR10, -(CH2)„ (heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -C(0)R10, -C(0)OR10, -(CR10Rn)nC(O)OR10, -C(O)NR10Rn, 25 -(CR10Rn)„C(O)NR10Rn, -(CH2)nNR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S^NR'V1, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R", -(CH2)nNR,0C(O)ORn, -NR10C(O)Rn, -NR10C(O)OR", -NRI0S(O)2Rh, -CN, -N02, oxo, C,-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, -(CH2)n (heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n (heteroaryl met 5 tot 7 leden), -(CH2)n(C6-Cio-aryl), C2-C6-alkenyl, en C2-C6-alkynyl.

30 In een andere uitvoeringsvorm is een heteroaryl met 5 tot 7 leden dat eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)„ (heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -C(0)R10, -C(0)OR10, -(CR10Rn)nC(O)OR10, 8 -C(O)NR10Rn, -(CR1 °R' 1)nC(0)NRl°R' 1, -(CH2)nNR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR10Ru, -CF3, -CF2H, -(CH2)„NR10C(O)NR10Rn, -(CH^NR^C^OR11, -NR10C(O)Rn, -NRl0C(O)ORn, -NRl0S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, Ci-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, -(CH2)n (heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n (heteroaryl met 5 5 tot 7 leden), -(CH2)n(C6-Cio-aryl), C2-C6-alkenyl, en C2-C6-alkynyl.

** *78 * ··

In een andere uitvoeringsvorm combineren R en R tot vorming van een ring die gekozen is uit verzadigd C^Cs-cycloalkyl, onverzadigd Cs-C8-cycloalkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden en Cö-Cio-aryl, waarin de ring eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die gekozen is uit de groep 10 bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -C(O)NR10R‘1, -NR10R'1, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR10Ru, -CF3, -CF2H, -NR1 °C(0)NR1 °R’1, -NR10C(O)Rn, -NR10S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, Cj-Ce-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, C3-C8-heteroalicycli-sche ring, heteroaryl met 5 tot 7 leden, C6-Cio-aiyl, C2-C6-alkenyl en C2-C8-alkynyl.

In een andere uitvoeringsvorm is R9 H. In een andere uitvoeringsvorm is ten min-15 ste één van R1 en R2 geen waterstof. In een andere uitvoeringsvorm is R2 H. In een andere uitvoeringsvorm is R4 H. In een andere uitvoeringsvorm is R4 Ci-C6-alkyl. In een andere uitvoeringsvorm is R4 methyl. In een andere uitvoeringsvorm zijn R5 en R6 H. In een andere uitvoeringsvorm is R3 gekozen uit γΑJsJ '

In een andere uitvoeringsvorm is R3 gekozen uit 20 9 ΥΥΊ /V"\ ^κΛ^/

In een andere uitvoeringsvorm is R3

, sXXJ

In een andere uitvoeringsvorm is R3

yKXJ

10

In een andere uitvoeringsvorm is R3 15 In een andere uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een verbinding die gekozen is uit 6-((6-(l-methyl-lH-pyrazool-4-yl)-lH- [1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l -yl)methyl)chinoline, N-(piperidine-4-yl)-4-(3-(chino-line-6-ylmethyl)-3H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)benzamide, N-(2-aminome- thyl)-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)benzamide, 20 N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]py-razine-5-yl)benzamide, 6-((6-(4-methyl-lH-imidazool-l-yl)-lH-[l,2,3]triazool-[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoline, N-methyl-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]-triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)benzamide, 6-((6-(3-methoxyfenyl)-1 H-[ 1,2,3]tri- 10 azool[4,5-b]pyrazine-1 -yl)methyl)chinoline, 6-((6-(4-methoxyfenyl)-1 H-[ 1,2,3]- triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoline, 6-((6-(lH-pyrazool-4-yl)-lH- [l,2.3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrrolidine-3-amine,(R)-l-(3-(chino]ine-6-ylme-thyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pynOlidine-3-amine, (4-(3-(chinoline-6-5 ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)methyl)methanol, (4-(3-(chinoline-6- ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)fenyl)methaanamine, 6-[6-(l-ethoxy-vinyl)-[l ,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyl]chinoline, 2-[4-(3-chinoline-6-ylme-thyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)pyrazool-l-yl]ethanol, 6-[6-(2-methyl-5-trifluormethyl-2H-pyrazool-3-yl)-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyl]chinoline, 10 en 6-[6-(2H-pyrazool-3-yl)-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyl]chinoline, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.

In een andere uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een verbinding die gekozen is uit [4-(3-chinoline-6-ylrnethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-1 -yl]azijnzuur, 6-[(S)-1 -(6-broom-[ 1,2,3]triazool[4,5- 15 b]pyrazine-1 -yl)ethyl]chinoline, 6-[(R)-1 -(6-broom-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l - yl)ethyl]chinoline, 6-{l-[6-(l-methyl-lH-pyrazool-4-yl)-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -yl]ethyl} chinoline, 6- {(S)-1 -[6-( 1 -methyl-1 H-pyrazool-4-yl)-[ 1,2,3]triazool[4,5- b]pyrazine-1 -yl]ethyl} chinoline, 6- {(R)-1 -[6-( 1 -methyl-1 H-pyrazool-4-yl)- [l,2s3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl]ethyl} chinoline, 2-{4-[3-(l-chinoline-6-ylethyl)-20 3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl]pyrazool-l-yl}ethanol, 2-{4-[3-((S)-l-chino- line-6-ylethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl]pyrazool-l-yl}ethanol, 2-{4-[3-((R)-l-chinoline-6-ylethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl]pyrazool-l-yl}ethanol, 2-[4-(3-chinazoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5- yl)pyrazool-l-yl]ethanol, en 6-[6-(l-methyl-lH-pyrazool-4-yl)-[l ,2,3]triazool[4,5-2 5 bjpyrazine-1 -y lmethy 1 [chinazo line.

In een andere uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een verbinding die gekozen is uit één of meer van de 10 verbindingen die in de tabellen 3, 4 en 5 als voorbeelden gegeven zijn.

In een andere uitvoeringsvorm heeft de onderhavige uitvinding betrekking op één 30 of meer van de verbindingen die in de tabellen 3, 4 en 5 als voorbeelden gegeven zijn.

In een andere uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding een kristallijne vorm van de vrije base van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol. In een bijzondere uitvoeringsvorm is de kristal- 11 lijne vorm van de vrije base 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]-triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol watervrij. In een andere uitvoeringsvorm is de kristallijne vorm van de vrije base van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H- [1.2.3] triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol een hydraat.

5 In een ander aspect is de kristallijne vorm een polymorfe vorm 1 van de vrije base 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yljethanol. In een ander aspect heeft de kristallijne vorm van 2-[4-(3-chinoline-6-yl-methyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol een poeder rönt-gendiffractiepatroon omvattende een piek bij diffractiehoek (2Θ) van 5,8 ± 0,1. In een 10 ander aspect heeft de kristallijne vorm van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H- [1.2.3] triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l -yljethanol een poederröntgendiffractie- patroon omvattende pieken bij diffractiehoeken (20) van 5,8 ± 0,1 en 15,5 ± 0,1. In een ander aspect heeft de kristallijne vorm van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H- [1.2.3] triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol een poederröntgendiffractie-15 patroon omvattende pieken bij diffractiehoeken (20) van 5,8 ±0,1, 15,5 ± 0,1 en 16,2 ± 0,1. In een ander aspect heeft de kristallijne vorm van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-1 -yljethanol een poederröntgendif-fractiepatroon omvattende pieken bij diffractiehoeken (20) van 5,8 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, .15,5 ± 0,1 en 16,2 ± 0,1. In een verder aspect heeft de kristallijne vorm van 2-[4-(3-20 chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol een poederröntgendiffractiepatroon omvattende pieken bij diffractiehoeken (20) van 5,8 ± 0,1, 11,6 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,5 ± 0,1 en 16,2 ± 0,1. In een verder aspect heeft de kristallijne vorm van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazoo 1-1-yljethanol een poederröntgendiffractiepatroon omvattende pieken bij 25 diffractiehoeken (20) van 5,8 ± 0,1, 11,6 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,5 ± 0,1, 16,2 ± 0,1 en 23,4 ± 0,1. In een verder aspect heeft de kristallijne vorm van 2-[4-(3-chinoline-6-yl-methyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol een röntgendif-fractiepatroon omvattende pieken bij diffractiehoeken (20) van 5,8 ±0,1, 11,6 ± 0,1, 13,6 ±0,1, 15,5 ±0,1, 16,2 ± 0,1, 23,4 ± 0,1 en 27,6 ±0,1.

30 In een andere uitvoeringsvorm verschaft de onderhavige uitvinding een kristal lijne vorm van het mesylaatzout van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H- [1.2.3] triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol. In een bijzondere uitvoeringsvorm is de kristallijne vorm van het mesylaatzout van 2-[4-(3-chinoline-6- 12 yhnethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol watervrij. In een andere uitvoeringsvorm is de kristallijne vorm van het mesylaatzout van 2-[4-(3-chino-line-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol een hy-draat.

5 In een verder aspect is de kristallijne vorm een polymorfe vorm 1 van het mesylaatzout van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol. In een ander aspect is de kristallijne vorm van het mesylaatzout van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l ,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool- 1- yl]ethanol een röntgendiffractiepatroon omvattende een piek bij diffractiehoek (2Θ) 10 van 18,3 ± 0,1. In een ander aspect heeft de kristallijne vorm van het mesylaatzout van 2- [4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yljethanol een röntgendiffractiepatroon omvattende pieken bij diffractiehoeken (2Θ) van 18,3 ± 0,1 en 19,3 ± 0,1. In een ander aspect heeft de kristallijne vorm van het mesylaatzout van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l ,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5- 15 yl)pyrazool-l-yl]ethanol een röntgendiffractiepatroon omvattende pieken bij difffactie-hoeken (2Θ) 12,3 ± 0,1, 18,3 ±0,1 en 19,3 ± 0,1. In een ander aspect heeft de kristallijne vorm van het mesylaatzout van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol een röntgendiffractiepatroon omvattende pieken bij diffractiehoeken (20) van 12,3 ±0,1, 14,8 ± 0,1, 18,3 ± 0,1 en 20 19,3 ± 0,1. In een ander aspect heeft de kristallijne vorm van het mesylaatzout van 2- [4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazooI-l-yljethanol een poederröntgendiffractiepatroon omvattende pieken bij diffractiehoeken (20) van 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 18,3 ± 0,1, 19,3 ± 0,1 en 23,1 ± 0,1. In een ander aspect heeft de kristallijne vorm van het mesylaatzout van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-25 [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol een röntgendiffractiepatroon omvattende pieken bij diffractiehoeken (20) van 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 18,3 ± 0,1, 19,3 ± 0,1, 23,1 ± 0,1 en 24,9 ± 0,1. In een ander aspect heeft de kristallijne vorm van het mesylaatzout van 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol een poederröntgendiffractiepatroon omvattende pieken bij 30 diffractiehoeken (20) van 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 17,7 ± 0,1, 18,3 ± 0,1, 19,3 ± 0,1, 23,1 ±0,1 en 24,9 ± 0,1.

13

In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een farmaceutische samenstelling die een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan en een farmaceutisch aanvaardbare toevoegsel omvat.

In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op de toepassing van een 5 verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan voor de productie van een geneesmiddel ter behandeling van een c-Met gerelateerde aandoening in een zoogdier.

In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op de toepassing van een verbinding met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan voor de 10 productie van een geneesmiddel voor de behandeling van kanker in een zoogdier.

In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een toepassing waarbij kanker gekozen is uit borstkanker, longkanker, collorectaal kanker, prostaatkanker, pancreaskanker, glyoma, leverkanker, maagkanker, hoofdkanker, nekkanker, melanoma, renaal kanker, leukemie, meyloma en sarcoma.

15 In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een methode voor de behandeling van een zoogdier met een aan c-Met gerelateerde aandoening welke omvat het toedienen aan het zoogdier van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.

In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een methode voor de 20 behandeling van een zoogdier met kanker welke omvat het toedienen aan het zoogdier van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van verbinding met formule (I) of met een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan.

In een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op een methode voor de behandeling van kanker waarbij de kanker gekozen is uit borstkanker, longkanker, co-25 lorectaal kanker, prostaatkanker, pancreaskanker, glyoma, leverkanker, maagkanker, hoofdkanker, nekkanker, melanoma, renaal kanker, leukemie, myeloma en sarcoma. In een andere uitvoeringsvorm is het zoogdier de mens. In een andere uitvoeringsvorm is de zoogdier een hond.

14

Definities “Farmaceutisch aanvaardbaar zout” heeft betrekking op die zouten, die de biologische werkzaamheid en eigenschappen van de hoofdverbinding behouden. Dergelijke zouten omvatten: 5 zuuradditiezout verkregen door omzetting van een vrije base van de hoofdverbin ding met anorganische zuren zoals chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, joodwa-terstofzuur, salpeterzuur, fosforzuur, zwavelzuur en perchloorzuur en dergelijke, of met organische zuren zoals azijnzuur, oxaalzuur, (D) of (L) appelzuur, maleïnezuur, me-thaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, salicylzuur, wijnsteenzuur, 10 benzeensulfonzuur (besylaat), benzoëzuur, kampfersulfonzuur, citroenzuur, fumaar-zuur, gluconzuur, glutaminezuur, isethionzuur, melkzuur, maleïnezuur, appelzuur, amandelzuur, mucinezuur, pamoïnezuur, panthotheenzuur, bamsteenzuur, wijnsteenzuur of malonzuur en dergelijke, bij voorkeur chloorwaterstofzuur of (L)-appelzuur; of zouten gevormd wanneer een zure proton aanwezig in de hoofdverbinding hetzij 15 vervangen is door een metaalion, bijvoorbeeld een alkalimetaalion, een aardalkalime-taalion of een aluminiumion of coördinaten met een organische base, zoals ethanol-amine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, en dergelijke.

“Farmaceutisch aanvaardbaar excipient” of “toevoegsel” heeft betrekking op een 20 inerte stof die toegevoegd wordt aan een farmaceutische samenstelling voor het vergemakkelijken van de toediening van een verbinding. Voorbeelden ,zonder beperking, van excipiënten omvatten calciumcarbonaat, calciumfosfaat, verschillende suikersoor-ten en typen zetmeel, cellulosederivaten, gelatine, plantaardige oliën, polyethyleengly-colen, verdunningsmiddelen, granuleermiddelen, glijmiddelen/smeermiddelen, bind-25 middelen, desintegreermiddelen en dergelijke.

Een “farmaceutische samenstelling” heeft betrekking op een mengsel van één of meer van de in de beschrijving beschreven verbindingen of fysiologisch aanvaardbare zouten hiervan met andere chemische componenten zoals bijvoorbeeld fysiologisch aanvaardbare dragers en excipiënten. Het doel van een farmaceutische samenstelling is 30 het toedienen van een verbinding aan een organisme te vergemakkelijken.

Zoals gebezigd in de beschrijving heeft de term “fysiologisch aanvaardbare drager” betrekking op een drager of verdunningsmiddel dat geen significante irritatie aan 15 het organisme veroorzaakt en de biologische activiteit en eigenschappen van de toegediende verbinding niet nadelig beïnvloedt.

De term “methode" heeft betrekking op wijzen, middelen, technieken en procedures voor het tot stand brengen van een bepaalde taak waaronder, maar niet beperkt tot, 5 die werkwijzen, middelen, technieken en procedures die bekend zijn of gemakkelijk uit bekende werkwijzen, middelen, technieken en procedures door deskundigen op het gebied van de chemie, farmacie, biologie, biochemie en geneeskunde ontwikkeld kunnen worden.

Zoals de term in de omschrijving wordt gebezigd ,betekent “modulering” de 10 verandering van de katalytische activiteit van c-Met. In het bijzonder heeft modulering betrekking op de activering van de katalytische activiteit van c-Met, bij voorkeur de activering of inhibitie van de katalytische activiteit van c-Met afhankelijk van de concentratie van de verbinding of het zout waaraan c-Met wordt blootgesteld of meer bij voorkeur de inhibitie van de katalytische activiteit van c-Met.

15 De term “in aanraking brengen” of “contacteren” zoals deze in de beschrijving wordt gebezigd heeft betrekking op het in aanraking brengen van een verbinding van de onderhavige uitvinding en c-Met op zodanige wijze dat de verbinding de katalytische activiteit van c-Met hetzij rechtstreeks ofwel door interactie met c-Met zelf of indirect ofwel door wisselwerking met een ander molecuul waarop de katalytische activiteit van 20 c-Met is afhankelijk, kan beïnvloeden. Een dergelijk contacteren of in aanraking brengen kan in vitro, ofwel in een testbuis, een petrischaal en dergelijke tot stand worden gebracht. In een proef of testbuis kan het contacteren slechts één verbinding en c-Met omvatten dan wel kan het gehele cellen omvatten. Cellen kunnen tevens in stand worden gehouden of gekweekt worden in celcultuurschalen en in aanraking worden ge-25 bracht met een verbinding in deze omgeving. In deze context kan het vermogen van een bepaalde verbinding tot het beïnvloeden van een aan c-Met gerelateerde aandoening, ofwel de IC50 van de verbinding die hieronder gedefinieerd is, voorafgaande aan het gebruik van de verbinding in vivo met meer complex levende organisme worden bepaald en een poging daartoe is ondernomen. Voor cellen buiten het organisme bestaan 30 vele methoden en deze zijn de deskundige bekend, om c-Met in aanraking te brengen met de verbindingen waaronder, maar niet beperkt tot, een rechtstreekse celmicro-in-jectie en talrijke transmembraandragertechnieken.

16 “In vitro” heeft betrekking op procedures die uitgevoerd zijn in een kunstmatig milieu zoals bijvoorbeeld ,zonder beperking ,een proefbuis of een cultuurmedium . De deskundige zal begrijpen dat bijvoorbeeld geïsoleerd c-Met in aanraking gebracht kan worden met een modulator in een in vitro milieu. Op een andere wijze kan een geïso-5 leerde cel in aanraking worden gebracht met een modulator in een in vitro milieu.

Zoals de term in de beschrijving wordt gebezigd betekent “in vivo” procedures die uitgevoerd zijn binnen een levend organisme zoals bijvoorbeeld, zonder enige beperking, een muis, rat, konijn, dier met hoeven, rund, paard, varken, hond, leeuwachtige, primaat of mens.

10 Zoals de term in de beschrijving wordt gebezigd betekent “aan c-Met gerela teerde aandoening” een aandoening die gekenmerkt is door een ongeschikte ofwel on-deractiviteit of meer gewoonlijk overactiviteit van de c-Met katalytische activiteit. Een aan c-Met gerelateerde aandoening heeft tevens betrekking op een aandoening waarbij een mutatie in het gen dat c-Met produceert, aanwezig kan zijn, die op zijn beurt een c-15 Met met een verhoogde of afgenomen c-Met katalytische activiteit, produceert

Een ongeschikte katalytische activiteit kan ontstaan ten gevolge van één van de volgende mogelijkheden: (1) c-Metexpressie in cellen die gewoonlijk c-Met niet tot expressie brengen, (2) een verhoogde c-Metexpressie welke leidt tot niet gewenste celproliferatie, differentiatie en/of groei, of (3) een verlaagde c-Metexpressie welke leidt 20 tot niet gewenste reducties in celproliferatie, differentiatie en/of groei. Overactiviteit van een c-Met heeft betrekking op hetzij de amplificatie van het gen coderende voor een c-Met of reductie van een niveau van c-Metactiviteit die correleren kan met een celproliferatie, differentiatie en/of groeiaandoening (dat is naarmate het niveau van het c-Met toeneemt neemt de ernst van één of meer van de symptomen van de cellulaire 25 aandoening toe). Onderactiviteit is vanzelfsprekend het omgekeerde, waarbij de ernst van één of meer symptomen van een cellulaire aandoening toeneemt naarmate het niveau van de c-Metactiviteit afneemt.

Zoals de termen in de beschrijving worden gebezigd betekenen de termen “behandelen” of “behandeling” een methode voor het verlichten of elimineren van een 30 c-Met gemedieerde cellulaire aandoening en/of zijn bijkomende symptomen. Met betrekking tot in het bijzonder kanker betekenen deze termen eenvoudigweg dat de levensverwachting van een individu die door kanker is aangetast verhoogd zal worden of dat één of meer van de symptomen van de ziekte gereduceerd zou worden.

17

De term “organisme” heeft betrekking op elke levende entiteit die uit ten minste één cel samengesteld is. Een levend organisme kan heel eenvoudig zijn zoals bijvoorbeeld een enkele eukaryotische cel of zeer complex zijn zoals bijvoorbeeld een zoogdier. In een aspect dat de voorkeur verdient is het organisme een zoogdier. In een bij-5 zonder geprefereerd aspect is het zoogdier een mens.

De term “therapeutisch werkzame hoeveelheid” zoals deze in de beschrijving wordt gebezigd heeft betrekking op de hoeveelheid van de verbinding die toegediend wordt en die tot op zekere hoogte één of meer van de symptomen van de ziekte die behandeld wordt zal verlichten. Met betrekking tot de behandeling van kanker heeft een 10 therapeutische werkzame hoeveelheid betrekking op die hoeveelheid die het effect heeft van (1) het reduceren van de afmetingen van de tumor, (2) het remmen dat wil zeggen het tot op zekere hoogte vertragen en bij voorkeur het stoppen, van tumorme-tastase, (3) het tot op zekere hoogte remmen, (dat wil zeggen het tot op zekere hoogte vertragen en bij voorkeur het stoppen) van tumorgroei en/of (4) het tot op zekere 15 hoogte verlichten (of bij voorkeur elimineren) van één of meer symptomen die met kanker geassocieerd zijn.

Het “monitoren” ofwel vervolgonderzoek betekent het waarnemen of detecteren van het effect van het contacteren van een verbinding met een cel die een c-Met tot expressie brengt. Het waargenomen of het gedetecteerde effect kan een verandering 20 zijn in celfenotype, in de katalytische activiteit van c-Met of een veranderingin de interactie van c-Met met een natuurlijke bindingspartner. Technieken voor het waarnemen of detecteren van dergelijke effecten zijn op dit gebied bekend. Bijvoorbeeld kan de katalytische activiteit van c-Met worden waargenomen door bepaling van de snelheid of hoeveelheid van fosforylering van een targetmolecuul.

25 “Celfenotype” heeft betrekking op de uiterlijke verschijning van een cel of weef sel of de biologische functie van de cel of weefsel. Voorbeelden zonder beperking van een celfenotype zijn celafmetingen, celgroei, celproliferatie, celdifferentiatie, celover-leving, apoptose en opname van nutriënten en toepassing. Dergelijke fenotypische kenmerken zijn door middel van technieken die uit de stand van de techniek bekend 30 zijn meetbaar.

Een “natuurlijke bindingspartner” heeft betrekking op een polypeptide dat aan een c-Met in een cel bindt. Natuurlijke bindingspartners kunnen een rol spelen in het propageren van een signaal in een door c-Met gemedieerde signaaltransductieproces.

18

Een verandering in de interactie van de natuurlijke bindingspartner met c-Met kan zichzelf manifesteren als een verhoogde of afgenomen concentratie van het c-Met/natuurlijke bindingspartnercomplex en ten gevolge hiervan in een waarneembare verandering in het vermogen van c-Met tot het mediëren van signaaltransductie.

5 Zoals de term in de beschrijving wordt gebezigd betekent “het toedienen” of “de toediening” de afgifte van een verbinding of zout van de onderhavige uitvinding of een farmaceutische samenstelling die een verbinding of zout volgens de uitvinding bevat aan een organisme met het doel de preventie of behandeling van een aan c-Met gerelateerde aandoening.

10 De term “abnormale celgroei” en “hyperproliferatieve aandoening” zijne in deze aanvrage uitwisselbaar.

De term “abnormale celgroei” zoals deze in de beschrijving wordt gebezigd, heeft betrekking op celgroei die onafhankelijk is van normale regulerende mechanisme (bijvoorbeeld verlies aan contactinhibitie) waaronder de abnormale groei van normale cel-15 len en de groei van abnormale cellen. Dit omvat maar is niet beperkt tot de abnormale groei van (1) tumorcellen (tumoren) zowel kwaadaardig als goedaardig die een geactiveerde Ras oncogeen tot expressie brengen, (2) tumorcellen zowel goedaardige als kwaadaardige, waarbij de Ras proteïne ten gevolge van een oncogene mutatie in een ander gen geactiveerd is, (3) kwaadaardige en goedaardige cellen of andere prolifera-20 tieve ziekten waarin een aberante Ras activering optreedt. Voorbeelden van dergelijke goedaardige proliferatieve ziekten zijn psoriasis, een goedaardige prostatische hypertrofie, humane papillomavirus (HPV) en restinose.

“Abnormale celgroei” heeft tevens betrekking op en omvat de abnormale groei van zowel goedaardige als kwaadaardige cellen resulterende uit de activiteit van het enzym. 25 “Alkyl” heeft betrekking op een verzadigde alifatische koolwaterstof die een line aire keten of vertakte keten omvat. Bij voorkeur heeft de alkylgroep 1 tot 20 koolstof-atomen (een daar waar een numeriek gebied in de beschrijving vermeld staat bijvoorbeeld 1-20 betekent hier dat de groep in dit geval 1 koolstofatoom, 2 koolstofatomen, 3 koolstofatomen, etc. tot en met 20 koolstofatomen kan bevatten). Meer bij voorkeur is 30 het een alkyl van gemiddelde grootte met 1 tot 10 koolstofatomen. Het meest bij voorkeur gaat het om een kleinalkyl met 1 tot 6 koolstofatomen. De alkylgroep kan al dan niet gesubstitueerd zijn. Wanneer deze gesubstitueerd is,is elke substituent goed, bij voorkeur één of meer afzonderlijk die gekozen is uit halogeen, waterstof, -COR’, 19 -COOR’, -OCOR’, -CONRR’, -RNCOR’, -NRR’, -CN, -N02, -CF3, -SR’, -SOR’, -S02R’, -SO2OR’, -SO2NRR’, thiocarbonyl, -RNS02R’, perfluoralkyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, silyl, ammonium, kleinalkyl, kleinalkenyl, kleinalkynyl, cycloalkyl, heteroalicyclische ring, heteroaryl en aryl. R en R’ kunnen 5 onafhankelijk H, alkyl of aryl, waarbij alkyl of aryl verder gesubstitueerd kunnen zijn met halogeen, (CH2)nN(R”)2, (CH2)nC02R”, (CH2)„OR”, (CH2)n0C(0)R”, alkoxy-carbonyl, aryloxycarbonyl, aminocarbonyl, een heteroalicyclische ring, aryl, alkoxy, -OCF3, aryloxy, C(0)NH2 of heteroaryl. R” H, alkyl of aryl kan zijn en n 0 tot 3 is.

“Alkenyl” heeft betrekking op een alifatische koolwaterstof met ten minste één 10 koolstof-koolstof dubbele binding, die een lineaire keten, een vertakte keten of cyclische groepen met ten minste één koolstof-koolstof dubbele binding omvat. Bij voorkeur heeft de alkenylgroep 2 tot 20 koolstofatomen (daar waar een numeriek gebied, bijvoorbeeld “2-20” in de beschrijving vermeld staat betekent dit dat de groep in dit geval de alkenylgroep 2 koolstofatomen, 3 koolstofatomen, etc. tot en met 20 koolstof-15 atomen kan bevatten). Meer bij voorkeur gaat het om een alkenyl van gemiddelde grootte met 2 tot 10 koolstofatomen. Het meest bij voorkeur is een kleinalkenyl met 2 tot 6 koolstofatomen. Voorbeelden zonder beperking van alkenylgroepen omvatten 1-propenyl, 1- en 2-butenyl etc. De alkenylgroep kan al dan niet gesubstitueerd zijn. Wanneer de groep gesubstitueerd is dan is elke substituentgroep bij voorkeur één of 20 meer afzonderlijk gekozen uit halogeen, hydroxy, -COR’, -COOR’, -OCOR’, -CONRR’, -RNCOR’, -NRR’, -CN, -N02, -CF3, -SR’, -SOR’, -S02R’, -S02OR’, -SO2NRR’, thiocarbonyl, -RNS02R’, perfluoralkyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, silyl, ammonium, kleinalkyl, kleinalkenyl, kleinalkynyl, cycloalkyl, heteroalicyclische ring, heteroaryl en aryl. R en R’ zoals hierboven gedefi-25 nieerd zijn.

“Alkynyl” heeft betrekking op een alifatische koolwaterstofgroep met ten minste één koolstof-koolstof drievoudige binding die een lineaire keten, een vertakte keten of cyclische groepen met ten minste één koolstof-koolstof drievoudige binding omvat. Bij voorkeur heeft de alkenylgroep 2 tot 20 koolstofatomen (daar waar een numeriek ge-30 bied in de beschrijving vermeld staat bijvoorbeeld “2-20” betekent dit dat de groep in dit geval de alkynylgroep 2 koolstofatomen, 3 koolstofatomen, etc. tot en met 20 koolstofatomen kan bevatten). Meer bij voorkeur gaat het om een alkynylgroep van gemiddelde grootte met 2 tot 10 koolstofatomen. Het meest bij voorkeur gaat het om een 20 kleinalkynylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen. Voorbeelden zonder beperking van alkynylgroepen omvatten 1-propynyl, 1- en 2-butynyl etc. De alkynylgroep kan al dan niet gesubstitueerd zijn. Wanneer gesubstitueerd is elke substituentgroep bij voorkeur één of meer afzonderlijk gekozen uit halogeen, hydroxy, -COR’, -COOR’, -OCOR’, 5 -CONRR’, -RNCOR’, -NRR’, -CN, -N02, -CF3, -SR’, -SOR’, -S02R’, -S020R’, -S02NRR’, thiocarbonyl, -RNS02R’, perfluoralkyl, O-carbamyl, N-carbamyl, 0-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, silyl, ammonium, kleinalkyl, kleinalkenyl, kleinalkynyl, cycloalkyl, heteroalicyclische ring, heteroaryl en aryl. Waarin R en R’ zoals hierboven gedefinieerd zijn.

10 Een “cycloalkyl” of een “alicyclische” groep heeft betrekking op een uit alleen koolstofatomen bestaande monocyclische of gefuseerde ring (ofwel ringen die een aangrenzend paar koolstofatomen delen) groep waarin één of meer van de ringen geen volledig geïnduceerd pi-electronsysteem heeft. Bij voorkeur heeft de cycloalkylgroep 3 tot 8 koolstofatomen in één of meer ringen. Voorbeelden zonder beperking van cyclo-15 alkylgroepen zijn cyclopropaan, cyclobutaan, cyclopentaan, cyclopenteen, cyclohex-aan, adamantaan, cyclohexadienen, cycloheptanen en cycloheptatrieen. Een cycloalkylgroep kan al dan niet gesubstitueerd zijn. Wanneer gesubstitueerd is elke substituentgroep bij voorkeur één of meer afzonderlijk gekozen uit halogeen, hydroxy, -COR’, -COOR’, -OCOR’, -CONRR’, -RNCOR’, -NRR’, -CN, -N02, -CF3, -SR’, -SOR’, 20 -S02R’, -S020R’, -S02NRR’, thiocarbonyl, -RNS02R’, perfluoralkyl, O-carbamyl, N- carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, silyl, ammonium, kleinalkyl, kleinalkenyl, kleinalkynyl, cycloalkyl, heteroalicyclische ring, heteroaryl en aryl. Waarin R en R’ zoals hierboven gedefinieerd zijn.

Een “aryf’groep heeft betrekking op een alleen uit koolstof bestaande monocycli-25 sche of aangecondenseerde ring polycyclische (ofwel ringen die aangrenzende paren van koolstofatomen delen) groepen met een volledig geconjugeerd pi-electronsysteem. Bij voorkeur heeft de arylgroep 6 tot 12 koolstofatomen in één of meer van de ringen. Voorbeelden zonder beperking, van arylgroepen zijn fenyl, naftalenyl en antracenyl. De arylgroep kan al dan niet gesubstitueerd zijn. Wanneer gesubstitueerd is elke gesubsti-30 tueerde groep bij voorkeur één of meer groepen gekozen uit halogeen, hydroxy, -COR’, -COOR’, -OCOR’, -CONRR’, -RNCOR’, -NRR’, -CN, -N02, -CF3, -SR’, -SOR’, -S02R’, -S02OR’, -S02NRR’, thiocarbonyl, -RNS02R’, perfluoralkyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, silyl, ammonium, kleinalkyl, kleinalkenyl, 21 kleinalkynyl, cycloalkyl, heteroalicyclische ring, heteroaryl en aryl. Waarin R en R’ zoals hierboven gedefinieerd zijn.

De term “heteroaryl” zoals deze in de beschrijving wordt gebezigd betekent een monocyclische groep met in de ring één of meer atomen die gekozen zijn uit de groep 5 bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel met dien verstande dat de heteroarylgroepen die zeer instabiele, heteroatoomstructuren bevatten zoals O-O, 0-0-0 en dergelijke in de onderhavige uitvinding niet in aanmerking komen. Een deskundige zal instabiele groepen herkennen die in de onderhavige uitvinding niet in aanmerking komen. Bovendien heeft de heteroarylgroep een volledig geconjugeerd pi-electronsysteem. Bij 10 voorkeur heeft de heteroarylgroep 5 tot 7 ringatomen. Voorbeelden van gebruikelijke monocyclische heteroarylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

Η Η H

O v_> O 1/ Q

pyrrool furan thiofeen pyrazool imidazool 15 (pyrrolyl) (furanyl) (thiofenyl) (pyrazolyl) (imidazolyl) A A ,s. ji.

tl U \j u U

isoxazool oxazool isothioazool thiazolyl 1,2,3-triazool (isoxazolyl) (oxazolyl) (isothiazolyl) (thiazolyl) (1,2,3-triazolyl) 20

H

A A JK JK

Ω U U \J

1,3,4-triazool l-oxa-2,3-diazool l-oxa-2,4-diazool l-oxa-2,5-diazool (1,3,4-triazolyl) (l-oxa-2,3-diazolyl) (l-oxa-2,4-diazolyl) (l-oxa-2,5-diazolyl) A (y <y φ l-oxa-3,4-diazool l-thia-2,3-diazool l-thia-2,4-diazool l-thia-2,5-diazool (l-oxa-3,4-diazolyl) (l-thia-2,3-diazolyl) (l-thia-2,4-diazolyl) (l-thia-2,5-diazolyl) 22 < > \ Si ff f 1 l-thia-3,4-diazool tctrazool pyridine pyridazine pyrimidine (l-thia-3,4-diazolyl) (tetrazolyl) (pyridinyl) (pyridazinyl) (pyrimidinyl) 5

Wanneer een groep gesubstitueerd is,is elke gesubstitueerd groep bij voorkeur één of meer die gekozen is uit halogeen, hydroxy, -COR’, -COOR’, -OCOR’, -CONRR’, -RNCOR’, -NRR’, -CN, -N02, -CF3, -SR’, -SOR’, -S02R’, -S020R’, -S02NRR’, thiocarbonyl, -RNS02R’, perfluoralkyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thio-10 carbamyl, N-thiocarbamyl, silyl, ammonium, kleinalkyl, kleinalkenyl, kleinalkynyl, cycloalkyl, heteroalicyclische ring, heteroaryl en aryl, waarin R en R’ zoals hierboven gedefinieerd zijn.

Een “heteroalicyclische ring” of “heteroalicyclisch” of “heterocyclisch” of “heteroring” groep heeft betrekking op een monocyclische groep in de ring met één of 15 meer atomen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel. De ringen kunnen gesubstitueerd zijn en tevens één of meer dubbele bindingen hebben (dat wil zeggen partieel onverzadigd). Echter kunnen de ringen een volledig geconjugeerd pi-electronsysteem hebben. Bij voorkeur bevat de heteroalicyclische ring 3 tot 8 ringatomen. Voorbeelden van geschikte verzadigde heteroalicyclische groepen omvat-20 ten maar zijn niet beperkt tot: δ δ A a a er ö oxiraan thiaraan aziridine oxetaan thiataan azetidine tetrahydrofuran (oxiranyl) (thiaranyl) (aziridinyl) (oxetanyl) (thiatanyl) (azetidinyl) (tetrahydrofuranyl) 25

Η ΛΧ A

ó ö Ö Ö tetrahydrothiofeen pyrrolidine tetrahydropyraan tetrahydrothiopyraan (tetrahydrithiofenyl) (pyrrolidinyl) (tetrahydropyranyl) (tetrahydrodithiopyranyl) 23 ó o O ö o piperidine 1,4-dioxaan 1,4-oxathiaan morfoline 1,4-dithiaan (piperidinyl) (1,4-dioxanyl) (1,4-oxathianyl) (morfolinyl) (1,4-diathinyl)

,nn Ά ,<x JL

^ y o o o

5 H

piperazine 1,4-azathiaan oxepaan thiepaan azepaan (piperazinyl) (1,4-azathianyl) (oxepanyl) (thiepanyl) (azapanyl) ^

'"‘“O g 'MM ^—S

10 1,4-dioxepaan 1,4-oxathiepaan 1,4-oxaazepaan 1,4-dithiepaan (1,4-dioxepanyl) (1,4-oxathiepanyl) (1,4-oxaazepanyl) (1,4-dithiepanyl) O ó 15 1,4-thieazepaan 1,4-diazepaan (1,4-thieazepanyl) (1,4-diazepanyl)

Voorbeelden van geschikte ten dele onverzadigde heteroalicyclische groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: 20 24 3,4-dihydro-2H-pyraan 5,6-dihydro-2H-pyraan 2H-pyraan (3,4-dihydro-2H-pyranyl) (5,6-dihydro-2H-pyranyl) (2H-pyranyl)

Η H

/N. AL

O O

5 1,2,3,4-tetrahydropyridine 1,2,5,6-tetrahydropyridine (1,2,3,4-tetrahydropyridinyl) (1,2,5,6-tetrahydropyridinyl)

De bovenstaande groepen zijn afgeleid van de hierboven vermelde verbindingen en kunnen aan een C-atoom of stikstofatoom waar zulks mogelijk is, gebonden zijn. 10 Bijvoorbeeld een groep afgeleid van pyrrool kan pyrrool-l-yl (gebonden aan een stikstofatoom) of pyrrool-3-yl (gebonden aan een koolstofatomen) zijn. De heteroalicycli-sche ring kan al dan niet gesubstitueerd zijn. De heteroalicyclische ring kan één of meer oxogroepen bevatten. Wanneer gesubstitueerd is één of meer gesubstitueerde groep bij voorkeur één of meer groepen gekozen uit halogeen, hydroxy, -COR’, -COOR’, 15 -OCOR’, -CONRR’, -RNCOR’, -NRR’, -CN, -N02, -CF3, -SR’, -SOR’, -S02R’, -S020R’, -S02NRR’, thiocarbonyl, -RNS02R’, perfluoralkyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thiocarbamyl, N-thiocarbamyl, silyl, ammonium, kleinalkyl, kleinalkenyl, kleinalkynyl, cycloalkyl, heteroalicyclische ring, heteroaryl en aryl, waarin R en R’ zoals hierboven gedefinieerd zijn.

20 Een “3 tot 8 leden bevattende heteroalicyclische-(3 tot 8 leden bevattende heteroalicyclische)” groep heeft betrekking op een groep met twee 3 tot 8 leden bevattende heteroalicyclische groepen die met elkaar covalent gebonden zijn via één enkel ringatoom van elke. De 3 tot 8 leden bevattende heteroalicyclische ringen kunnen zoals hierboven gedefinieerd al dan niet gesubstitueerd zijn.

25 “Heterobicyclisch” of “heterobicyclische” ring heeft betrekking op een aangecon denseerde ring (ofwel ringen die een aangrenzend paar atomen delen) groep met in één of meer ringen één of meer atomen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit stikstof, zuurstof en zwavel en bovendien een volledig geconjugeerd pi-electronsysteem hebben (ofwel aromatisch heterobicyclisch) of één of meer dubbele bindingen die geen volle-30 dig geconjugeerd pi-electronsysteem genereren, met dien verstande, dat de heterobicyclische groepen die zeer instabiele heteroatoomstructuren bevatten, zoals O-O, 0-0-0 25 en dergelijke, door in de onderhavige uitvinding niet in aanmerking komen. Eén deskundige op dit gebied zal instabiele groepen herkennen die in de onderhavige uitvinding niet in aanmerking komen. Bij voorkeur bevat de heterobicyclische groep 8 tot 10 ringatomen. De heterobicyclische ring kan al dan niet gesubstitueerd zijn. De heterobi-5 cyclische ring kan één of meer oxogroepen bevatten. Voorbeelden van geschikt gefuseerde ringaromatische heterobicyclische groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: ^i's/

Η Η H

benzo furaan benzothiofeen indool benzimidazool indazool 10 (benzo furanyl) (benzothiofenyl) (indolyl) (benzimidazolyl) (indazolyl) rr\ rr> m pr>

SOI

benzotriazool pyrrool[2,3-b]pyridine pyrrool[2,3-c]pyridine pyrrool[3,2-c]pyridine (benzotriazolyl) (pyrrool[2,3-b]pyridinyl) (pyrrool[2,3-c]pyridinyl) (pyrrool[3,2-c]pyridinyl) 15 γΎλ fr\ Γή ΓΛ

K

H Η H N

pyrrool[3,2-b]pyridine imidazo[4,5-b]pyridine imidazo[4,5-c]pyridine pyrazool[4,3-d]pyridine (pyrrool[3,2-b]pyridinyl) imidazo[4,5-b]pyridinyl) imidazo[4,5-c]pyridinyl) (pyrazool[4,3-d]pyridinyl) /V% 1 . J* | j* Jt m

\/V

20 pyrazool[4,3-c]pyridine pyrazool[3,4-c]pyridine pyrazool[3,4-b]pyridine isoindool (pyrazool[4,3-c]pyridinyl) (pyrazool[3,4-c]pyridinyl) (pyrazool[3,4-b]pyridinyl) (isoindolyl) 25 chinoline isochinoline chinazoline chinoxaline ftalazine 26 (chinolinyl) (isochinolinyl) (chinazolinyl) (chinoxalinyl) (ftalazinyl) rr\ rvs ro γύ%

Μ H

indazool purine indolizine imidazof 1,2-a]pyridine imidazo[l,5-a]pyridine 5 (indazolyl) (purinyl) (indolinyl) (imidazo[l,2-a]pyridinyl) (imidazo[l,5-a]pyridinyl)

CO

pyrazool[l,5-a]pyridine pyrrool[l,2-b]pyridazine imidazo[l,2-c]pyrimidine (pyrazool[ 1,5-a]pyridinyl) (pyrrool[ 1,2-b]pyridaznyl) (imidazo[ 1,2-c]pyrimidinyl) 10

Voorbeelden van geschikte gefuseerde ring heterobicyclische groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: CCC* 15 3H-indool indoline isoindoline (3H-indolyl) (indolyl) (isoindolyl)

Oo co Oó 2,3-dihydrobenzofuran 1,3-dihydroisobenzofuran lH-isoindool 20 (2,3-dihydrobenzofixranyl) (1,3-dihydroisobenzofuranyl) (lH-iso indolyl) OO OO OO"

Μ Η H

1,2,3,4-tetrahydrochinoxaline 1,2-dihydrochinoxaline 1,2-dihydrochinazoline (1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl) (1,2-dihydrochinoxalinyl) (1,2-dihydrochinazolinyl) 25 27 3.4- dihydrochinazoline 2,3-dihydrobenzo[b][ 1,4]dioxine 4H-benzo[d][ 1,3]dioxine (3,4-dihydrochinazolinyl) (2,3-dihydrobenzo[b][l,4]dioxinyl) (4H-benzo[d] 1,3-dioxinyl) (Or^i m

5 Όν \XJ

3.4- dihydro-2H-chromeen 2H-chromeen 4H-chromeen (3,4-dihydro-2H-chromenyl) (2H-chromenyl) (4H-chromenyl)

Wanneer een groep gesubstitueerd is,is één of meer gesubstitueerde groepen bij 10 voorkeur één of meer gekozen uit halogeen, hydroxy, -COR’, -COOR’, -OCOR’, -CONRR’, -RNCOR’, -NRR’, -CN, -N02, -CZ3, -SR’, -SOR’, -S02R’, -S020R’, -S02NRR’, thiocarbonyl, -RNS02R’, perfluoralkyl, O-carbamyl, N-carbamyl, O-thio-carbamyl, N-thiocarbamyl, silyl, ammonium, kleinalkyl, kleinalkenyl, kleinalkynyl, cycloalkyl, heteroalicyclische ring, heteroaryl en aryl, waarin R en R’ zoals hierboven 15 gedefinieerd zijn.

Wanneer deze in de beschrijving gebruikt worden kunnen de R-groepen op substituenten met twee of meer R-groepen op verschillende atomen zoals -(CH2)n(NR12R13)C(0)NR,2R13 of-NRI0C(O)NRl0Rn gelijk of verschillend zijn. Specifiek in de als voorbeeld gegeven substituent -NRI0C(O)NR,0RH kunnen de twee R10 20 groepen ten opzichte van elkaar gelijk of verschillend zijn, eveneens kunnen de twee R10 groepen gelijk of verschillend zijn ten opzichte van de R11 groep. In bijvoorbeeld -(CH2)n(NRJ2RI3)C(0)NR12R13 kunnen de twee R12 groepen ten opzichte van elkaar gelijk of verschillend zijn en de twee R13 groepen kunnen ten opzichte van elkaar gelijk of verschillend zijn. Eveneens kunnen de twee R12 groepen ten opzichte van de twee 25 R13 groepen gelijk of verschillend zijn. Bovendien daar waar één enkel atoom gesub stitueerd is door meer dan één groep kunnen de groepen op het atoom gelijk of verschillend zijn. Zo kunnen in -NR,0C(O)NR10Ru de R10 en R11 op hetzelfde stikstofatoom gelijk of verschillend van elkaar zijn.

Een “oxo”groep heeft betrekking op een carbonylgroep zoals alkyl gesubstitueerd 30 door oxo op een ketongroep betrekking heeft.

28

Een “hydroxyP’groep heeft betrekking op een -OH-groep.

Een “alkoxy”groep heeft betrekking op zowel een -Oalkyl- als een -Ocycloalkylgroep zoals hierboven gedefinieerd.

Een “alkoxycarbonyl” heeft betrekking op een -C(0)0R.

5 Een “aminocarbonyl” heeft betrekking op een -C(0)NRR’.

Een “aryloxycarbonyl” heeft betrekking op -C(0)0aryl.

Een “aryloxy”groep heeft betrekking op zowel een -Oaryl- als een -Oheteroarylgroep zoals hierboven gedefinieerd.

Een “arylalkyf’groep heeft betrekking op alkyl en aryl waarbij alkyl en aryl zoals 10 hierboven gedefinieerd zijn.

Een “arylsulfonyf’groep heeft betrekking op een -SCVaryl.

Een “alkylsulfonyl”groep heeft betrekking op een -SCValkyl.

Een “heteroaryloxy”groep heeft betrekking op een heteroarylgroep met heteroaryl zoals hierboven gedefinieerd is.

15 Een “heteroalicycloxy”groep heeft betrekking op een heteroalicyclische O-groep met heteroalicyclisch zoals hierboven in de beschrijving gedefinieerd.

Een “carbonyP’groep heeft betrekking op een -C(=0)R.

Een “aldehyd”groep heeft betrekking op een carbonylgroep waarin R waterstof is.

20 Een “thiocarbonyf’groep heeft betrekking op een -C(=S)-R-groep.

Een “trihalogeenmethaancarbonyl”groep heeft betrekking op een Z3CC(0)-groep, waarin Z halogeen is.

Een “C-carboxyl”groep heeft betrekking op een -C(0)OR-groep.

Een ‘Ό-carboxyl’’groep heeft betrekking op een RC(0)-0-groep.

25 Een “carbonzuur”groep heeft betrekkling op een C-carboxylgroep waarin R

waterstof is.

Een “halogeen” of een “halogeen”groep heeft betrekking op fluor, chloor, broom of jood.

Een “trihalogeenmethyf’groep heeft betrekking op een -CZ3-groep.

30 Een “trihalogeenmethaansulfonyl”groep heeft betrekking op een Z3CS(0)2-groep.

Een “trihalogeenmethaansulfonamido”groep heeft betrekking op een Z3CS(0)2NR-groep.

Een “sulfinyf’groep heeft betrekking op een -S(0)R-groep.

29

Een “sulfonyP’groep heeft betrekking op een -S(0)2R-groep.

Een “S-sulfonamido”groep heeft betrekking op een -S(0)2NR-groep.

Een “N-sulfonamido”groep heeft betrekking op een -NR-S(0)2R-groep.

Een “0-carbamyl”groep heeft betrekking op een -OC(0)NRR’-groep.

5 Een “N-carbamyl”groep heeft betrekking op een ROC(0)NR-groep.

Een “0-thiocarbamyl”groep heeft betrekking op een -OC(S)NRR’-groep.

Een “N-thiocarbamyl”groep heeft betrekking op een ROC(S)NR’-groep.

Een “amino”groep heeft betrekking op een -NH2 of een -NRR’-groep.

Een “C-amido”groep heeft betrekking op een -C(0)NRR’-groep.

10 Een “N-amido”groep heeft betrekking op een R’C(0)NR-groep.

Een “nitro”groep heeft betrekking op een -N02-groep.

Een “cyaan”groep heeft betrekking op een -CN-groep.

Een “silyf’groep heeft betrekking op een -Si(R)3-groep.

Een “fosfonyf’groep heeft betrekking op een -P(=0)(OR)2-groep.

15 Een “amino alkyP’groep heeft betrekking op een -alkylNRR’-groep.

Een “alkylaminoalkyP’groep heeft betrekking op een -alkyl-NR-alkyl-groep.

Een “dialkylaminoalkyP’groep heeft betrekking op een -alkylN-(alkyl)2-groep.

Een “perfluoralkyP’groep heeft betrekking op een alkylgroep waarbij alle waterstofatomen door fluoratomen vervangen zijn.

20 Verbindingen die dezelfde molecuulformule hebben maar die in aard of sequentie van binding van een atoom of een structuur van hun atoom in de ruimte verschillen worden isomeren genoemd. Isomeren die verschillen in de opstelling van hun atoom in de ruimte worden stereo-isomeren genoemd. Stereo-isomeren die geen spiegelbeelden van elkaar zijn worden diastereomeren genoemd en die welke niet op elkaar plaatsbare 25 spiegelbeelden van elkaar zijn worden enantiomeren genoemd. Wanneer bijvoorbeeld een verbinding een asymmetrisch centrum heeft is dit gebonden aan vier verschillende groepen, is een paar enantiomeren mogelijk. Een enantiomeer kan gekenmerkt zijn door de absolute configuratie van zijn asymmetrisch centmm en wordt beschreven door de R- en S-sequentieregels van Cahn en Prelog, of door de wijze waarop het molecuul 30 het vlak van gepolariseerd licht roteert en aangeduid wordt als rechtsdraaiend of linksdraaiend (ofwel als (+)- of (-)-isomeren respectievelijk). Een chirale verbinding kan bestaan als één van de afzonderlijke enantiomeren of als een mengsel hiervan. Een mengsel dat gelijke hoeveelheden bevat van de enantiomeren wordt een racemisch 30 mengsel genoemd. De chemische formule waaraan in de beschrijving gerefereerd wordt kan het fenomeen van tautomerisme en structurele isomerisme vertonen. De onderhavige uitvinding omvat elke tautomere of structurele isomere vorm en mengsels hiervan die het vermogen bezitten tot moduleren van de c-Metactiviteit en is niet beperkt tot 5 één of meer tautomere of structurele isomere vorm. De onderhavige uitvinding omvat elke tautomere of structurele isomere vorm en mengsels hiervan die het vermogen bezitten tot moduleren van de c-Metactiviteit en is niet beperkt tot één of meer tautomere of structureel isomere vormen.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen één of meer asymmetri-10 sche centra bezitten; die verbindingen kunnen derhalve geproduceerd worden als afzonderlijke (R)- of (S)-stereo-isomeren of als mengsels hiervan. Tenzij anders wordt aangegeven is de beschrijving of benoeming van een bepaalde verbinding in de aanvrage en in de conclusies bedoeld om zowel afzonderlijke enantiomeren als mengsels, racemisch of anders hiervan te omvatten. De methoden voor de bepaling van de stereo-15 chemie en de scheiding van stereo-isomeren zijn uit de stand der techniek bekend (zie bespreking in hoofdstuk 4 van “Advanced Organic Chemistry”, 4e druk, K. March, John Wiley and Sons, New York, 1992). Dus omvat de onderhavige uitvinding elke stereo-isomere vorm, hun overeenkomstige enantiomere (d- of 1- of (+) en (-) isomeren) en diastereomeren hiervan en mengsels hiervan die het vermogen bezitten tot het mo-20 duleren van c-Metactiviteit en is niet beperkt tot welke stereoisomere vorm dan ook.

De verbindingen met formule (I) kunnen het fenomeen van tautomerisme en structureel isomerisme vertonen. Bijvoorbeeld kunnen de in de beschrijving beschreven verbindingen een E of een Z-configuratie om hun dubbele binding aannemen dan wel kunnen zij een mengsel van E en Z zijn. De onderhavige uitvinding omvat elke tauto-25 mere of structureel isomere vorm en mengsels hiervan die het vermogen tot het moduleren van c-Metactiviteit bezitten en is niet beperkt tot welke tautomere of structurele isomere vorm dan ook.

Men beschouwt dat verbindingen met formule (I) gemetaboliseerd zouden kunnen worden door middel van enzymen in het lichaam van het organisme zoals bijvoor-30 beeld een mens waarbij een metaboliet gegenereerd wordt die de activiteit van c-Met kan moduleren. Dergelijke metabolieten vallen binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding.

31

De verbindingen met formule (I) die zuur van aard zijn zijn in staat tot vorming van basische zouten met verschillende farmacologisch aanvaardbare kationen. Voorbeelden van dergelijke zouten omvatten de alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten en in het bijzonder de natriumalkaliumzouten.

5 De verbindingen van de onderhavige uitvinding hebben asymmetrische centra en bestaan derhalve in verschillende enantiomeren en diastereomere vormen. De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de toepassing van alle optische isomeren en stereo-isomeren van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en mengsels hiervan en op alle farmaceutische samenstellingen en methoden voor de behandeling waarbij deze 10 worden toegepast of waarin zij opgenomen zijn. De verbindingen met formule (I) kunnen tevens als tautomeren bestaan. De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de toepassing van alle dergelijke tautomeren en mengsels hiervan.

De onderhavige uitvinding omvat tevens farmaceutische samenstellingen die deze bevatten en methoden voor de behandeling van proliferatieve aandoeningen of abnor-15 male celgroei door het toedienen van voorgeneesmiddelen van verbindingen met formule (I). Verbindingen met formule (I) met vrije amino, amido, hydroxy of carboxyl-groepen kunnen in voorgeneesmiddelen worden omgezet. Voorgeneesmiddelen omvatten verbindingen waarbij een aminozuurresidu of een polypeptideketen van twee of meer (bijvoorbeeld twee, drie of vier) aminozuurresiduen covalent gebonden zijn via 20 een amide of esterbinding aan een vrije amino, hydroxyl of carbonzuurgroep van verbindingen met formule (I). De aminozuurresiduen omvatten maar zijn niet beperkt tot de 20 in de natuur voorkomende aminozuren die gewoonlijk aangeduid zijn met de drieletterige symbolen en omvatten tevens 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, isodemosine, 3-methylhistidine, norvaline, beta-alanine, gamma-aminoboterzuur, ci-25 truline, homocysteine, homoserine, ornithine en methioninesulfon. Addiotionele typen van voorgeneesmiddelen komen tevens in aanmerking. Bij voorkeur kunnen vrije car-bonzuurgroepen gederivatiseerd zijn als amiden of alkylesters. Vrije hydroxylgroepen kunnen gederivatiseerd worden onder toepassing van voor groepen omvattende maar niet beperkt tot hemisuccinaten, fosfaatesters, dimethylaminoacetaten, en fosforyloxy-30 methyloxycarbonylen, zoals beschreven in Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Carbamaatvoorgeneesmiddelen van hydroxyl en aminogroepen zijn tevens mede omvat evenals carbonaatvoorgeneesmiddelen, sulfonaatesters en sulfaatesters van hydroxylgroepen. Derivatisering van hydroxylgroepen zoals (acyloxy)methyl en 32 (acyloxy)ethylethers zoals waarin de acylgroep een alkylestergroep eventueel gesubstitueerd met groepen omvattende maar niet beperkt tot etheramine en carbonzuurfunc-tionaliteiten kan zijn of waarbij de acylgroep een aminozuurester zoals hierboven beschreven is, komen eveneens in aanmerking. Voorgeneesmiddelen van dit type zijn in 5 J. Med. Chem. 1996, 39, 10 beschreven. Vrije aminen kunnen eveneens als amiden, sulfonamiden of fosfonamiden gederivatiseerd zijn. Al deze voorgeneesmiddelgroepen kunnen groepen bevatten, omvattende maar niet beperkt tot ether, amine en carbon-zuurfunctionaliteiten.

10 Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding

De verbindingen die in de beschrijving aangeboden worden zijn voorbeelden en dienen niet als limiterend voor de beschermingsomvang van de uitvinding te worden opgevat.

Een algemene syntheseroute tot de verbinding van de onderhavige uitvinding is 15 in schema 1 weergegeven. Een deskundige zal onderkennen dat dit algemene schema gemodificeerd kan worden en toch de verbindingen van de onderhavige uitvinding produceren. De groepen R\ Rb, Rc, Rd en Re weergegeven in schema 1 omvatten, maar zijn niet beperkt tot de substituenten die in de beschrijving in samenhang met de onderhavige uitvinding beschreven zijn. Verder voorbeelden van methoden voor het produce-20 ren van een verbinding volgens de uitvinding zijn beschreven in de niet beperkende hieronder gegeven voorbeelden.

Schema 1

j (VButanö! er .N JL «f^toilnel'DMF

I 4 HJ'r'R*’ ---------- Y Ύ J "

S^NH2 S* InANh^ öfMaMOfcHGAdHaO

K * Y*

Palladium N ƒ kopodsnasreacties r* ysai»»·»* 1. Xj> ƒ ° versdsiikTiik· N ^ 1 i > Ψ Y** L·—- κγκ* I A J1 Η V * 33

In één aspect is de onderhavige uitvinding gericht op een farmaceutische samenstelling die één of meer verbindingen met formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan en een farmaceutisch aanvaardbaar toevoegsel omvat.

5 Een unieke fysische vorm van de vrije base 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol is geproduceerd. In een tabel vermelde data van het röntgendiffractie (PXRD) patroon van de vrije base polymorfe vorm 1 is in onderstaande tabel 1 weergegeven. Zie hieronder gegeven methode 42.

10 TABEL 1: PXRD data in de tabel voor vorm 1 van de vrije base 2-[4-(3-chinoline- 6-ylmethyI-3H- [ 1,2,3] triazool [4,5-b] py razi ne-5-yl)py razool-1 -y 1 ] ethanol 20 (°) D-waarde Piekintensiteit Piekintensiteit (%) (tellingen) ~5£ 15,1648 2244 ÏÖÖ 11,6 7,6345 64Ï 28^5

1^6 6,4963 ΓΪ53 5M

T^5 5,7308 2058 9Ï/7 "Ï6j2 5,4736 Ï6ÖÖ 7Ü "23^4 3,7947 527 23^5

~27£ 3,235 5Ï9 23J

Een unieke fysische vorm van het mesylaatzout van 2-[4-(3-chinoline-6-ylme-thyl-3H0[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol is geproduceerd. In 15 een tabel opgenomen data van poederröntgendiffractiepatroon (PXRD) van mesylaatzout polymorfe vorm 1 is in onderstaande tabel 2 weergegeven. Zie methode 42 hieronder.

34 TABEL 2: PXRD in de tabel opgenomen data voor vorm 1 van het mesylaatzout van 2- [4-(3-chinoline-6-ylmethy 1-3H- [1,2,3] triazool [4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool- 1-yl] ethanol 2Θ (°) D-waarde Piekintensiteit Piekintensiteit (%) (tellingen) ~V2Ï 7J688 579 60Ï "Ï4j8 5^9761 577 59$ "T7/7 4,9997 ~498 5Ï$ "Ï83 4,8401 964 ÏÖÖ

193 4,5913 7l5 74J

~2ÏÏ 3^851 57Ö 59^ ~24$ 3,5698 5Ö3 52^ 5 Het is tevens een aspect van de onderhavige uitvinding dat een hierin beschreven verbinding of het zout hiervan gecombineerd kan worden met andere chemotherapeuti-sche middelen voor de behandeling van de ziekte en aandoeningen die hierboven besproken zijn. Bijvoorbeeld kan een verbinding of zout van de onderhavige uitvinding gecombineerd zijn met alkyleringsmiddelen zoals fluoracyl (5-FU) alleen of verder in 10 combinatie met leukovorine of andere alkyleringsmiddelen zoals zonder enige beperking, andere pyrimidineanaloga, zoals UFT, capecitabine, gemcitabine en citarabine, de alkylsulfonaten, bijvoorbeeld busulfan (gebruikt bij de behandeling van chronische granulocytische leukemie), improsulfan en popsulfan; aziridine, bijvoorbeeld benzo-depa, carboquon, meturedepa en uredepa; ethyleeniminen en methylmelaminen, bij-15 voorbeeld altretamine, triethyleenmelamine, triethyleenfosforamide, triethyleenthiofos-foramide en trimethylolmelamine; en de stikstofmosterdverbindingen, bijvoorbeeld chloorambucil (toegepast bij de behandeling van chronische lymfocyt leukemie, primair macroglobulinemie en niet-Hodgkin’s lymfoma), cyclofosfamide (toegepast bij de behandeling van de ziekte van Hodgkin, multipele myeloma, neuroblastoma, borstkanker, 20 eileiderkanker, longkanker, tumor van Willem en rhabdomyosarcoma), estramustine, ifosfamide, novembrichine, prednimustine en uracilmosterd (toegepast in de behandeling van primair trombocytose, niet-Hondgkin’s lymfoma, ziekte van Hodgkin en eileiderkanker); en triazinen, bijvoorbeeld dacarbazine (toegepast bij de behandeling van zacht weefselsarcoma).

35

Op dezelfde wijze kan van een verbinding of zout van de onderhavige uitvinding worden verwacht dat deze een gunstig effect heeft in combinatie met andere antimeta-bolieten, chemotherapeutische middelen, zoals bijvoorbeeld zonder beperking foline-zuur, analoga, bijvoorbeeld methotrexaat (toegepast bij de behandeling van acute lym-5 focytische leukemie), choriocarcinoma, mycosis fungioden, borstkanker, hoofdkanker en nekkanker en osteogene sarcoma) en fteropterine en de purineanaloga zoals mer-captopurine en thioguanine die toegepast worden bij de behandeling van acute granulo-cytische, acute lymfocytische en chronische granulocytische leukemieën.

Van een verbinding of zout van de onderhavige uitvinding kan worden verwacht 10 dat zij werkzaamheid vertonen in combinatie met natuurlijke producten op basis van de chemotherapeutische middelen zoals bijvoorbeeld, maar zonder beperking, de vinca alkanoïden, bijvoorbeeld vinblastine (toegepast bij de behandeling van borst- en testi-kelkanker), vincristine en vindesine; de epipodofylotoxinen, bijvoorbeeld etoposide en teniposide die beide nuttig zijn voor de behandeling van testikelkanker en sarcoma van 15 Kaposi; de antibiotische chemotherapeutische middelen zoals duanorubicine, doxorubi-cine, epirubicine, mitomycine (toegepast bij de behandeling van maag-, cervix-, kolom-, borst-, blaas- en pancreaskanker), dactinomycine, temozolomide, plicamycine, ble-omycine (toegepast bij de behandeling van huid, slokdarm en genitourinair kanaalkan-ker); en de enzymatische en chemotherapeutische middelen zoals L-asparaginase.

20 Naast de bovenstaande kan van een verbinding of zout van de onderhavige uitvin ding worden verwacht dat zij een gunstig effect hebben wanneer zij gebruikt worden in combinatie met platinecoördinatiecomplexen (cisplatine etc.); gesubstitueerde ureum-verbindingen zoals hydroxyureum; methylhydrazinederivaten, bijvoorbeeld procarbazine, adrenocorticale onderdrukkende middelen, bijvoorbeeld mitotaan, aminoglutethi-25 mide, en hormoon en hormoonantagonisten zoals bijvoorbeeld de adrenocorticosteroï-den (bijvoorbeeld prednison), progestinen (bijvoorbeeld hydroxyprogesteroncaproaat); oestrogenen (bijvoorbeeld diethylstilbesterol); anti-oestrogenen zoals tamoxifen; an-drogenen, bijvoorbeeld testosteronpropionaat; en aromatase inhibitoren (zoals anastro-zool).

30 Tenslotte kan van de combinatie van een verbinding volgens de uitvinding wor den verwacht dat zij werkzaam is in combinatie met mitoxantron of paclitaxel voor de behandeling van vaste tumor kankersoorten of leukemieën zoals bijvoorbeeld zonder enige beperking, acute myelogeneuze (niet-lymfocytische) leukemie.

36

De bovenstaande methode kan worden uitgevoerd in combinatie met een chemotherapeutisch middel dat gekozen is uit de groep bestaande uit mitotische inhi-bitoren, alkyleringsmiddelen, antimetabolieten, celcyclus inhibitoren, enzymen, topo-isomerase inhibitoren, biologische resonsmodificeermiddelen, antihormonen, antiangi-5 ogene middelen zoals bijvoorbeeld MMP-2, MMP-9 en COX-2 inhibitoren en anti-an-drogenen.

Voorbeelden van nuttige COX-II inhibitoren omvatten Viox™, CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxin, paracoxib, rofecoxib en Cox 189. Voorbeelden van nuttige matrix metalloproteinase-inhibitoren zijn beschreven in WO 96/33172 (gepubliseerd op 24 10 oktober 1997), WO 96/27583 (gepubliceerd op 7 maart 1996), Europese octrooiaanvrage 97304971.1 (ingediend op 8 juli 1997), Europese octrooiaanvrage nr. 99308617.2 (ingediend op 29 oktober 1999), WO 98/07697 (gepubliceerd op 26 februari 1998), WO 98/03516 (gepubliceerd op 29 januari 1998), WO 98/34918 (gepubliceerd op 13 augustus 1998), WO 98/34915 (gepubliceerd op 13 augustus 1998), WO 98/33768 (ge-15 publiceerd op 6 augustus 1998), WO 98/30566 (gepubliceerd op 16 juli 1998), Europese octrooiaanvrage 606.046 (gepubliceerd op 13 juli 1994), Europese octrooiaanvrage 931.788 (gepubliceerd op 28 juli 1999), WO 90/05719 (gepubliceerd op 31 mei 1990), WO 52910 (gepubliceerd op 21 oktober 1999), WO 99/52889 (gepubliceerd op 21 oktober 1999), WO 99/29667 (gepubliceerd op 17 juni 1999), PCT internationale 20 aanvrage nr. PCT/IB98/01113 (ingediend op 21 juli 1998), Europese octrooiaanvrage nr. 99302232.1 (ingediend op 25 maart 1999), Britse octrooiaanvrage nr. 9912961.1 (ingediend op 3 juni 1999), Amerikaanse Profisional Application nr. 60/148.464 Ingediend op 12 augustus 1999), Amerikaans octrooischrift nr. 5.863.949 (ingediend op 26 januari 1999), Amerikaans octrooischrift nr. 5.861.510 (ingediend op 9 januari 1999) 25 en Europese octrooiaanvrage nr. 780.386 (gepubliceerd op 25 juni 1997) die alle in de beschrijving in hun geheel als referentie zijn opgenomen.

Voorkeur MMP-2 en MMP-9 inhibitoren zijn die met weinig of geen activiteitremmende MMP-1. Meer geprefereerd zijn die welke selectief MMP-2 en/of MMP-9 remmen ten opzichte van de andere matrixmetalloproteïnases (MMP-1, MMP-30 3, MMP-4, MMP-5, MMP-6. MMP-7, MMP-8, MMP-10 MMP-11, MMP-12 en MMP-13). Enkele specifieke voorbeelden van MMP-1 inhibitoren die nuttig zijn in de onderhavige uitvinding zijn AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 en de verbindingen die in de volgende lijst zijn opgenomen: 37 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-(l-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]-propionzuur; 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzeensulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3,2,l]-octaan-3-carbonzuurhydroxyamide; (2R,3R)-l-[4-(2-chloor-4-fluorbenzyloxy)benzeen-sulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidine-2-carbonzuurhydroxyamide; 4-[4-(4-fluorfe-5 noxy)benzeensulfonylamino]tetrahydropyraan-4-carbonzuurhydroxyamide; 3-[[4-(4- fluorfenoxy)benzeensulfonyl]-( 1 -hydroxycarbamoylcyclobutyl)amino]propionzuur; 4-[4-(4-chloorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetrahydropyraan-4-carbonzuurhydroxy-amide; (R)-3-[4-(4-chloorfenoxy)benzeensulfonylamino]tetrahydropyraan-3-carbon-zuurhydroxyamide; (2R,3R)-1 -[4-(4-fluor-2-methylbenzyloxy)benzeensulfonyl]-3-hy-10 droxy-3-methylpiperidine-2-carbonzuurhydroxyamide; 3-[[4-(4-fluor- fenoxy)benzeensulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyl-1 -methylethyl)amino]propionzuur; 3-[[4-(4-fluor-fenoxy)benzeensulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyraan-4-yl)amino]-propion-zuur; 3-exo-3-[4-(4-chloorfenoxy)benzeensulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3.2.1 ]octaan-3-carbonzuurhydroxyamide; 3-endo-3-[4-(4-fluor- 15 fenoxy)benzeensulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3.2.1 ]octaan-3-carbonzuurhydroxyami- de; en (R)-3-[4-(4-fluorfenoxy)ben-zeensulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonzuur-hydroxyamide; en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten van deze verbindingen.

Andere anti-angiogenese middelen waaronder COX-II inhibitoren en andere 20 MMP-inhibitoren kunnen eveneens in de onderhavige uitvinding worden toegepast.

Verbindingen met formule (I) kunnen eveneens worden toegepast met signaaltransductie-inhibitoren zoals bijvoorbeeld middelen die EGFR kunnen remmen (epidermale groeifactorreceptor) responsen, zoals EGFR-antilichamen, EGF-antilicha-men en moleculen die EGFR-inhibitoren zijn; VEGF (vasculaire endotheliale groei-25 factor) inhibitoren; en erbB2-receptorinhibitoren, zoals bijvoorbeeld organische mole culen of antilichamen die aan de erbB2-receptor bijvoorbeeld HERCEPTINE™ binden (Genentech, Ine. of South San Fransisco, Califomië, USA). EGFR-inhibitoren zijn bijvoorbeeld beschreven in WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli 1995), WO 98/14451 (gepubliceerd op 9 april 1998), WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998) en 30 Amerikaans octrooischrift 5.747.498 (gepubliceerd op 5 mei 1998) en deze stoffen kunnen in de onderhavige uitvinding zoals in de beschrijving beschreven is worden toegepast.

38 EGFR-remmende middelen omvatten maar zijn niet beperkt tot de monoklonale antilichamen C225 en anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated van New York, ΝΎ., USA), de verbindingen ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. van Armadale, N.J., USA) en OLX-103 (Merck 5 & Co., van Whitehouse Station, N.J., USA), VRCTC-310 (Ventech Research) en EGF- fusietoxine (Seragen Inc. van Hopkinton, Mass.).

Deze en andere EGFR-remmende middelen kunnen in de onderhavige uitvinding worden toegepast.

VEGF-inhibitoren kunnen eveneens worden gecombineerd met een verbinding 10 met formule (I). VEGF-inhibitoren zijn bijvoorbeeld beschreven in WO 99/24440 (gepubliceerd op 20 mei 1999), PCT internationale aanvrage PCT/IB99/00797 (ingediend op 3 mei 1999), in WO 95/21613 (gepubliceerd op 17 augustus 1995), WO 99/61422 (gepubliceerd op 2 december 1999), Amerikaans octrooischrift nr. 5.834.504 (ingediend op 10 november 1998), WO 01/60814, WO 98/50356 (gepubliceerd op 12 15 november 1998), Amerikaans octrooischrift 5.883.113 (ingediend op 16 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.886.020 (ingediend op 23 maart 1999), Amerikaans octrooischrift 5.792.783 (ingediend op 11 augustus 1998), WO 99/10349 (gepubliceerd op 4 maart 1999), WO 97/32856 (gepubliceerd op 12 september 1997), WO 97/22596 (gepubliceerd op 26 juni 1997), WO 98/54093 (gepubliceerd op 3 december 1998), 20 WO 98/02438 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/16755 (gepubliceerd op 8 april 1999), en WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998) die alle in de beschrijving in hun geheel als referentie worden opgenomen. Andere voorbeelden van enkele specifieke VEGF-inhibitoren die nuttig zijn in de onderhavige uitvinding zijn IM862 (Cytran Inc. van Kirkland, Wash., USA); anti-VEGF monoklonaal antilichaam van 25 Genentech, Inc. van Zuid San Fransisco, Califomië; en angiozym, een synthetisch ribo-zym afkomstig van Rinozyme (Boulder, Colo.) en Chiron (Emeiyville, Calif.). Deze en andere VEGF-inhibitoren kunnen in de onderhavige uitvinding zoals in de beschrijving beschreven worden toegepast.

ErbB2-receptorinhibitoren zoals HW-282974 (Glaxo Wellcome pic.) en de 30 monoklonale antilichamen AR-209 (Aronex Pharmaceuticals, van The Woodlands, Tex., USA) en 2B-1 (Chiron), kunnen verder worden gecombineerd met een verbinding met formule (I) bijvoorbeeld die welke aangegeven zijn in WO 98/02434 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 99/35146 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 99/35132 39 (gepubliceerd op 15 juli 1999), WO 98/02437 (gepubliceerd op 22 januari 1998), WO 97/1376 (gepubliceerd op 17 april 1997), WO 95/19970 (gepubliceerd op 27 juli 1995), Amerikaans octrooischrifl nr. 5.587.458 (ingediend op 24 december 1996) en Amerikaans octrooischrifl nr. 5.877.305 (ingediend op 2 maart 1999) die alle in de be-5 schrijving in hun geheel als referentie worden opgenomen. ErbB2-receptorinhibitoren die nuttig zijn in de onderhavige uitvinding zijn tevens beschreven in Amerikaanse Provisional Application nr. 60/117.341, ingediend op 27 januari 1999, en in Amerikaanse Provisional Application nr. 60/117.346, ingediend op 27 januari 1999, die beide in hun geheel als referentie in de beschrijving zijn opgenomen. De erbB2-recep-10 torinhibitorverbindingen en stoffen beschreven in bovenvermelde PCT-aanvrage, Amerikaanse octrooischriften en Amerikaanse Provisional Application alsmede andere verbindingen en stoffen die erbB2-receptor remmen kunnen worden toegepast met verbindingen met formule (I) volgens de onderhavige uitvinding.

Verbindingen met formule (I) kunnen eveneens worden toegepast met andere 15 middelen die nuttig zijn voor de behandeling van kanker waaronder, maar niet beperkt tot, middelen die in staat zijn tot het verhogen van antitumor immune responsen zoals CTLA4 (cytotoxisch lymfocyt antigeen 4) antilichamen en andere middelen die in staat zijn tot het blokkeren van CTLA4; en antiproliferatieve middelen zoals andere fame-sylproteïnefosferase-inhibitoren, bijvoorbeeld de famesylproteïnetransferase-inhibito-20 ren beschreven in de referenties die geciteerd zijn in de “achtergrond”-afdeling van het Amerikaanse octrooischrifl 6.258.824 BI. Specifieke CTLA4-antilichamen die in de onderhavige uitvinding gebruikt kunnen worden omvatten die welke beschreven zijn in Amerikaanse Provisional Application nr. 60/113.647 (ingediend op 23 december 1998) die als referentie in zijn geheel in de beschrijving wordt opgenomen, echter kunnen 25 andere CTLA4-antilichamen in de onderhavige uitvinding worden toegepast.

De hierboven beschreven methode kan eveneens in combinatie met bestralingstherapie worden toegepast waarbij de hoeveelheid van een verbinding met formule (I) in combinatie met de bestralingstherapie werkzaam is bij de behandeling van bovenstaande ziekte. Het niveau van de bestralingstherapie die toegediend wordt 30 kan worden gereduceerd tot een sub-werkzame dosis wanneer zij toegediend wordt in combinatie met verbindingen van de voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding.

40

Technieken voor het toedienen van de bestralingstherapie zijn in de stand der techniek bekend en deze technieken kunnen in combinatie met de in de beschrijving beschreven therapie worden toegepast. De toediening van de verbinding volgens de uitvinding in deze combinatietherapie kan zoals in de beschrijving beschreven is wor-5 den bepaald.

Een ander aspect van de uitvinding is gericht op de toepassing van verbindingen met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel, die toepasbaar is in de behandeling van een ziekte die door abnormale Met-kinaseactiviteit gemedieerd is.

10 Indicaties

Een nauwkeurig begrip van het mechanisme waardoor de verbindingen van de onderhavige uitvinding in het bijzonder de verbindingen die in vivo gegenereerd worden, uitgaande van de verbindingen volgens de uitvinding, c-Met remmen is niet vereist voor de uitvoering van de onderhavige uitvinding. Echter zonder aan een bepaalde me-15 chanisme of theorie gebonden te willen zijn wordt gedacht dat de verbinding in wissel werking treden met de aminozuren in het katalytische gebied van c-Met. De verbindingen die in de beschrijving beschreven zijn kunnen toepasbaar zijn in in vitro tests voor c-Met alsmede vertonen zij in vivo therapeutische effecten door interactie met c-Met.

In een ander aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een methode 20 voor de behandeling of de preventie van een aan c-Met gerelateerde aandoening door het toedienen van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding of een zout hiervan, aan een organisme.

Het is tevens een aspect van de onderhavige uitvinding dat een farmaceutische samenstelling die een verbinding volgens deze uitvinding of een zout hiervan bevat 25 toegediend wordt aan een organisme met het doel de preventie of de behandeling van een aan c-Met gerelateerde aandoening.,

De onderhavige uitvinding is derhalve gericht op verbindingen die PK-signaaltransductie moduleren door het beïnvloeden van de enzymatische activiteit van c-Met waardoor geïntegreerd wordt met het signaal dat door c-Met getransduceerd is. 30 Meer in het bijzonder is de onderhavige uitvinding gericht op verbindingen die door c-Met gemedieerde signaaltransductie paden moduleren als een therapeutische 41 benadering voor de behandeling van vele kankersoorten die in de beschrijving vermeld staan.

Een methode voor het identificeren van een chemische verbinding die de katalytische activiteit van c-Met moduleert is een ander aspect van de onderhavige uitvinding.

5 De methode omvat het in aanraking brengen van cellen die c-Met tot expressie brengen met een verbinding van de onderhavige uitvinding (of een zout hiervan) en het vol-gen/waamemen van de cellen met betrekking tot één of ander effect dat de verbinding hierop heeft. Op een andere wijze kan de methode het contacteren omvatten van de c-Met proteïne zelf (dat wil zeggen niet in een cel) met een chemische verbinding van de 10 voorkeursuitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding en het onderzoeken van de proteïne op één of ander effect dat de verbinding hierop heeft. Dit effect kan hetzij met het blote oog of door de toepassing van een instrument waarneembaar zijn. Het effect kan bijvoorbeeld een verandering of afwezigheid in een celfenotype zijn. De verandering of afwezigheid van verandering in het onderzochte celfenotype kan bijvoorbeeld 15 zonder beperking een verandering of afwezigheid zijn van verandering in de katalytische activiteit van c-Met in de cellen of een verandering of afwezigheid van verandering in de wisselwerking met c-Met met een natuurlijke bindingspartner zijn.

Farmaceutische samenstellingen en toepassing 20 Een verbinding van de onderhavige uitvinding of een fysiologisch aanvaardbaar zout hiervan kan als zodanig aan een humane patiënt dan wel in farmaceutische samenstellingen worden toegediend waarbij de bovenstaande materialen met geschikte dragers of excipiënten/toevoegsels gemengd worden. Technieken voor het formuleren en toedienen van geneesmiddelen kunnen in “Remmington’s Pharmaceutical Sciences”, 25 Mack Publishing Co., Easton, Pa., laatste editie worden gevonden.

Wijzen van toediening

Geschikte wijzen van toediening kunnen zonder enige beperking orale, intraorale, rectale, transmucosalc of intestinale toediening zijn dan wel een intramusculairc, cpi-30 cutane, parenterale, subcutane, transdermale, intramedulaire, intrathecale, rechtstreekse intraventriculaire, intraveneuze, intravitreale, intraperitoneale, intranasale, intramuscu- 42 laire, intradurale, intrarespiratoire toediening zijn, een nasale inhalatie of intraoculaire injectie zijn. De voorkeurwijzen van toediening zijn oraal en parenteraal.

Op een andere wijze kan men de verbinding in een lokale eerder dan op systemi-sche wijze bijvoorbeeld via injectie van verbinding rechtstreeks in een vaste tumor 5 vaak in een depot of duurzame afgifteformulering toedienen.

Verder kan men het geneesmiddel in een doelgericht geneesmiddelafgiftesysteem bijvoorbeeld in een liposoom bekleed met een tumorspecifiek antilichaam toedienen. De liposomen zullen gericht zijn op en selectief opgenomen worden door de tumor.

10 Samenstelling/formulering

Farmaceutische samenstellingen van de onderhavige uitvinding kunnen onder toepassing van uit de stand der techniek bekende processen bijvoorbeeld door middel van conventioneel mengen, oplossen, granuleren, drageeproductie, verpulveren, emulgeren, inkapselen, in een matrix opnemen, lyofiliseerprocessen of sproeidrogen, wor-15 den geproduceerd.

Farmaceutische samenstellingen voor gebruik in de werkwijzen van de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid door toepassing van alle methoden uit de farmacie maar alle methoden omvatten de stap van het combineren van de actieve ingrediënt met de drager die één of meer noodzakelijke ingrediënten is. In het bijzonder kunnen 20 farmaceutische samenstellingen voor gebruik volgens de onderhavige uitvinding op conventionele wijze door toepassing van één of meer fysiologisch aanvaardbare dragers die excipiënten en hulpmiddelen omvatten die het verder verwerken van de actieve verbindingen tot farmaceutisch toepasbare preparaten vergemakkelijken, worden geformuleerd. Een geschikte formulering is afhankelijk van de gekozen wijze van toedie-25 ning.

Doseringsvormen omvatten tabletten, pastilles, dispersies, suspensies, oplossingen, capsules, patches, siropen, elixers, gels, poeders, magma’s, zuigtabletten, zalven, crèmes, pasta’s, pleisters, lotions, schijfjes, zetpillen, nasale of orale sprays, aerosols en dergelijke.

30 Voor injectie kunnen de verbindingen volgens de uitvinding in waterige oplossin gen, bij voorkeur in fysiologisch verenigbare buffers met of zonder een laag gehalte aan oppervlakte-actief middel of hulpoplosmiddel of fysiologische zoutbuffer, worden 43 geformuleerd. Voor transmucosale toediening, worden penetreermiddelen die voor de te permeëeren barrière geschikt zijn, worden in de formulering gebruikt. Dergelijke penetreermiddelen zijn in het algemeen uit de stand der techniek bekend.

Voor orale toediening kunnen de verbindingen worden geformuleerd door het 5 combineren van de actieve verbindingen met farmaceutische aanvaardbare uit de stand der techniek bekende dragers. Dergelijke dragers bieden de mogelijkheid de verbindingen van de onderhavige uitvinding als tabletten, pillen, zuigtabletten, dragees, capsules, vloeistoffen, gels, siropen, opslibbingen, substanties en dergelijke voor orale opname door een patiënt te formuleren. Farmaceutische preparaten voor oraal gebruik kunnen 10 geproduceerd worden door toepassing van een vast toevoegsel, eventueel door fijnma-len van het verkregen mengsel en verder verwerken van het mengsel van granules desgewenst na de toevoeging van andere geschikte hulpmiddelen waarbij tabletten of dra-geekemen worden verkregen. Nuttige excipiënten zijn in het bijzonder vulmiddelen, zoals suikers, zoals lactose, sucrose, mannitol of sorbitol, cellullosepreparaten zoals 15 bijvoorbeeld maïszetmeel, tarwezetmeel, rijstzetmeel en aardappelzetmeel en andere materialen zoals gelatine, tragacanthgom, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellu-lose, natriumcarboxymethylcellulose en/of polyvinylpyrrolidon (PVP). Desgewenst kunnen desintegreermiddelen worden toegevoegd, zoals bijvoorbeeld verknoopt polyvinylpyrrolidon, agar, of alginezuur. Een zout zoals natriumalginaat kan eveneens wor-20 den toegepast.

Drageekemen worden met geschikte bekledingen verschaft. Voor dit doel kunnen geconcentreerde suikeroplossingen worden gebruikt die eventueel Arabische gom, talk, polyvinylpyrrolidon, carbopoolgel, polyethyleenglycol en/of titaandioxide, lakoplos-singen en geschikte organische oplosmiddelen of mengsels van oplosmiddelen bevat-25 ten. Kleurstoffen of pigmenten kunnen aan de tabletten of drageebekledingen voor identificatie of ter karakterisering van verschillende combinaties van actieve verbin-dingdosis worden toegevoegd.

Farmaceutische samenstellingen die oraal kunnen worden toegepast omvatten doordrukcapsules vervaardigd uit gelatine alsmede zachte, omhulde capsules vervaar-30 digd uit gelatine en een weekmaker zoals bijvoorbeeld glycerol of sorbitol. De doordrukcapsules kunnen de actieve ingrediënten gemengd met een vulmiddel zoals lactose, een bindmiddel zoals zetmeel en/of een smeermiddel/glijmiddel zoals talk of magnesi-umstearaat en eventueel stabilisatoren bevatten. In zachte capsules kunnen de actieve 44 verbindingen in geschikte vloeistoffen zoals vetzuroliën, vloeibare paraffine, vloeibare polyethyleenglycolen, cremofor, capmul, mono-di- of triglyceriden van gemiddelde lengte of met een lange keten worden opgelost of gesuspendeerd. Stabilisatoren kunnen eveneens aan deze formuleringen worden toegevoegd.

5 Voor toediening door inhalatie worden de verbindingen toepasbaar volgens de uitvinding op geschikte wijze in de vorm van een aërosolspray onder toepassing van een onder druk staande vemevelaar en een geschikt drijfmiddel bijvoorbeeld zonder enige beperking dichloorfluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetrafluorethaan of koolstofdioxide afgegeven. In het geval van een onder druk staande aerosol kan de 10 doseereenheid worden geregeld door middel van een ventiel voor het afgeven van een afgepaste hoeveelheid. Capsules en patronen van bijvoorbeeld gelatine voor gebruik in een inhalator of insufflator die een poedermix van de verbinding en een geschikte poe-derbasis zoals lactose of zetmeel bevatten, worden geformuleerd.

De verbindingen kunnen eveneens voor parenterale toediening worden geformu-15 leerd, bijvoorbeeld door middel van bolusinjectie of continue infusie. Formuleringen voor injectie kunnen worden aangeboden in een eenheidsdoseringsvorm, bijvoorbeeld in ampullen of in multidoseringshouders waaraan een conserveermiddel is toegevoegd. De verbindingen kunnen in vormen voorkomen zoals bijvoorbeeld suspensies, oplossingen of emulsies in olie bevattende of in water bevattende dragers en kunnen formu-20 leringsmaterialen zoals suspendeermiddelen, stabilisatoren en/of dispergeermiddelen bevatten.

Farmaceutische samenstellingen voor parenterale toediening omvatten waterige oplossingen van een in water oplosbare vorm zoals bijvoorbeeld zonder enige beperking, een zout van de actieve verbinding. Bovendien kunnen suspensies van de actieve 25 verbindingen in een lipofiele drager worden bereid. Geschikte lipofiele dragers omvatten vetzuuroliën zoals sesamolie, synthetische vetzuresters zoals ethyloleaat en triglyceriden of materialen zoals bijvoorbeeld liposomen. Waterige injectiesuspensies kunnen stoffen bevatten die de viscositeit van de suspensie verhogen, zoals bijvoorbeeld natriumcarboxymethylcellulose, sorbitol of dextraan. Eventueel kan de suspensie te-30 vens geschikte stabilisatoren en/of middelen bevatten die de oplosbaarheid van de verbindingen verhogen om de bereiding van sterk geconcentreerde oplossingen mogelijk te maken.

45

Op een andere wijze kan de actieve ingrediënt in poedervorm zijn voor reconstitutie met een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel, voor het gebruik.

De verbindingen kunnen eveneens worden geformuleerd in rectale samenstellingen zoals zetpillen of retentie-enema’s onder toepassing van bijvoorbeeld conventio-5 nele zetpilbases zoals een cacaoboter of andere glyceriden.

Behalve de eerder beschreven formuleringen kunnen de verbindingen tevens als depotpreparaten worden geformuleerd. Dergelijke formuleringen met een duurzame werking kunnen door implantatie worden toegediend (bijvoorbeeld subcutaan of intra-musculair), dan wel door intramusculaire injectie worden toegediend. Een verbinding 10 van de onderhavige uitvinding kan voor deze wijze van toediening met geschikte polymeren of hydrofobe materialen, bijvoorbeeld een emissie met een farmacologisch aanvaardbare olie, met ionenuitwisselende harsen of als een beperkt oplosbaar derivaat zoals bijvoorbeeld, zonder enige beperking, een beperkt oplosbaar zout, worden geformuleerd.

15 Een niet-limiterend voorbeeld van een farmaceutische drager voor de hydrofobe verbinding van de onderhavige uitvinding is een hulpoplosmiddelsysteem omvattend benzylalcohol, een niet-polair oppervlakte-actief middel, een met water mengbaar organisch polymeer en een waterige fase zoals bijvoorbeeld het VPD hulpoplosmiddelsysteem. VPD is een oplossing van 3% gew./vol. benzylalcohol, 8% gew./vol. van het 20 niet-polaire oppervlakte-actief middel polysorbaat 80 en 65% gew./vol. polyethyleenglycol 300 tot het gewenste volume in absolute ethanol. Het VPD-hulp-oplosmiddelsysteem (VPD:D5W) bestaat uit VPD 1:1 verdund met een 5% dextrose in een waterige oplossing. Dit hulpoplosmiddelsysteem lost hydrofobe verbindingen goed op en zelf produceert het een lage toxiciteit na een systemische toediening. Vanzelf-25 sprekend kunnen de hoeveelheden van een dergelijk hulpoplosmiddelsysteem aanmerkelijk worden gevarieerd zonder dat zijn oplosbaarheid en toxiciteitskenmerken nadelig te beïnvloeden. Verder kan de identiteit van de hulpoplosmiddelcomponenten worden gevarieerd: bijvoorbeeld kunnen andere niet-polaire oppervlakte-actieve middelen met een lage toxiciteit worden gebruikt in plaats van polysorbaat 80, de grootte van de ffac-30 tie polyethyleenglycol kan gevarieerd worden, andere biocompatibele polymeren kunnen polyethyleenglycol vervangen, bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon en andere suikers of polysachariden kunnen in plaats van dextrose worden toegepast.

46

Op een andere wijze kunnen andere afgiftesystemen voor hydrofobe farmaceutische verbindingen worden toegepast. Liposomen en emulsies zijn bekende voorbeelden van afgiftedragers of voor hydrofobe geneesmiddelen. Bovendien kunnen bepaalde organische oplosmiddelen, zoals dimethylsulfoxide eveneens worden toegepast, of-5 schoon dit vaak ten koste van een hogere toxiciteit geschiedt.

Bovendien kunnen de verbindingen onder toepassing van een duurzame afgiftesysteem zoals bijvoorbeeld semipermeabele matrices van vaste hydrofobe polymeren die het therapeutisch middel bevatten, worden afgegeven. Verschillende duurzame afgiftematerialen zijn tot stand gebracht en zijn de deskundigen bekend. Duur-10 zame afgiftecapsules kunnen afhankelijk van hun chemische aard, de verbindingen in een periode van enkele weken tot meer dan 100 dagen afgeven. Afhankelijk van de chemische aard en de biologische stabiliteit van het therapeutische middel, kunnen verdere strategieën voor de proteïnestabilisering worden toegepast.

De farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding kunnen eveneens ge-15 schikte vaste dragers of dragers in een gelfase dan wel hulpmiddelen omvatten. Voorbeelden van dergelijke dragers of excipiënten omvatten maar zijn niet beperkt tot calci-umcarbonaat, calciumfosfaat, verschillende suikersoorten, zetmeelsoorten, cellulosede-rivaten, gelatine en polymeren, zoals bijvoorbeeld polyethyleenglycolen.

Vele van de PK modulerende verbindingen volgens de uitvinding kunnen als 20 fysiologisch aanvaardbare zouten worden verschaft waarbij de geclaimde verbinding de negatief of de positief geladen species kan vormen. Voorbeelden van zouten waarbij de verbinding de positief geladen groep vormt, omvatten zonder enige beperking, quater-nair ammonium (zoals elders in de beschrijving gedefinieerd), zouten zoals het water-stofchloride, sulfaat, carbonaat, lactaat, tartraat, maleaat, succinaat, mallaat, acetaat en 25 methylsulfonaat (CH3SO3), waarbij het stikstofatoom van de quatemaire ammonium-groep een stikstof is van de gekozen verbinding volgens de uitvinding die met het geschikte zuur gereageerd heeft. Zouten waarin een verbinding van de onderhavige uitvinding de negatief geladen species vormt, omvat zonder enige beperking de natrium, kalium, calcium en magnesiumzouten die gevormd zijn door de omzetting van een car-30 bonzuurgroep in de verbinding met een geschikte base (bijvoorbeeld natriumhydroxide (NaOH), kaliumhydroxide (KOH), calciumhydroxide (Ca(OH)2) etc.).

47

Dosering

Farmaceutische samenstellingen die geschikt zijn voor gebruik in de onderhavige uitvinding omvatten samenstellingen waarbij de actieve ingrediënten opgenomen zijn in een hoeveelheid die voldoende is om het bedoelde doel te bereiken ofwel de module-5 ring van PK-activiteit of de behandeling of preventie van een aan PK gerelateerde aandoening.

Meer specifiek betekent een therapeutisch werkzame hoeveelheid een hoeveelheid verbinding die werkzaam is voor het voorkomen, opheffen of verbeteren van symptomen van een ziekte of voor het verlengen van de overleving van de onder belt) handeling staande patiënt.

Bepaling van een therapeutisch werkzame hoeveelheid ligt binnen het vermogen van de deskundige, in het bijzonder in het licht van de in de aanvrage verschafte beschrijving.

Voor elke in de methode volgens de uitvinding toegepaste verbinding kan de 15 therapeutisch werkzame hoeveelheid of de dosering van celcultuurtests worden geschat. Vervolgens kan de dosering voor gebruik in diermodellen worden geformuleerd, zodanig dat een circulerende concentratiegebied wordt bereikt dat de IC50 zoals bepaald in een celcultuur omvat (ofwel de concentratie van de testverbinding die een half maximale inhibitie van de c-Metactiviteit bewerkstelligt). Dergelijke informatie kan 20 vervolgens worden gebruikt voor het meer nauwkeurig bepalen van nuttige doseringen bij de mens.

Toxiciteit en therapeutische werkzaamheid van de in de beschrijving beschreven verbindingen kan worden bepaald door middel van standaard farmaceutische procedures in celcultures of experimentele dieren bijvoorbeeld door bepaling van de IC50 en de 25 LD50 (die beide elders in de aanvrage besproken zijn) voor de desbetreffende verbinding. De uit deze celcultuurtest en onderzoekingen op dieren verkregen data kunnen worden gebruikt bij het formuleren van een gebied van doseringen voor gebruik bij de mens. De dosering kan variëren afhankelijk van de toegepaste doseringsvorm en de toegepaste wijze van toediening. De exacte formulering, wijze van toediening en dose-30 ring kan door de individuele arts rekeninghoudend met de conditie van de patiënt worden gekozen (zie bijvoorbeeld Fingl et al., 1975, in “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, hoofdstuk 1, blz. 1).

48

Doseringshoeveelheid en interval kunnen individueel worden aangepast voor het verschaffen van plasmaspiegels van de actieve species die voldoende zijn voor het in stand houden van de kinasemoduleringseffecten. Deze plasmaspiegels worden met minimale werkzame concentraties (MECs) aangeduid. De MEC zal voor elke verbinding 5 variëren maar kan worden bepaald uit in vitro data bijvoorbeeld door concentratie die noodzakelijk is voor het bereiken van 50 tot 90% inhibitie van een kinase kan worden vastgesteld door toepassing van de in de aanvrage beschreven test. Doseringen die noodzakelijk zijn voor het bereiken van de MEC zullen afhankelijk zijn van individuele kenmerken en wijze van toediening. HPLC-tests of biotests kunnen worden gebmikt ter 10 bepaling van plasmaconcentraties.

Doseringsintervallen kunnen eveneens onder toepassing van de MEC-waarde worden bepaald. Verbindingen dienen te worden toegepast onder toepassing van een regime die plasmaspiegels boven de MEC voor 10-90% van de tijd, bij voorkeur tussen 30 en 90% en het meest bij voorkeur tussen 50 en 90% in stand houden. Tegenwoordig 15 kunnen de therapeutische werkzame hoeveelheden verbindingen met formule (I) variëren van circa 10 mg/m2 tot 1000 mg/m2 per dag. Zelfs nog meer bij voorkeur 25 mg/m2 tot 500 mg/m2.

In gevallen van lokale toediening of selectieve opname kan de werkzame lokale concentratie van het geneesmiddel niet gerelateerd zijn aan de plasmaconcentratie en 20 andere procedures die uit de stand der techniek bekend zijn kunnen worden toegepast ter bepaling van de nauwkeurige doseringshoeveelheid en interval.

De hoeveelheid toegediende samenstelling zal vanzelfsprekend afhankelijk zijn van de te behandelen patiënt, de ernst van de aandoening, de wijze van toediening, het oordeel van de arts die het geneesmiddel voorschrijft, etc.

25

Verpakking

De samenstellingen kunnen desgewenst worden aangeboden in een pak of afgifte-apparaat zoals bijvoorbeeld een door de FDA goedgekeurde kit die één of meer een-heidsdoseringsvormen die de actieve ingrediënt bevatten, kan bevatten. De verpakking 30 kan bijvoorbeeld een metaal of kunststoffolie zoals bijvoorbeeld een doordrukpak omvatten. De verpakking of afgifte-apparaat kunnen instructies met betrekking tot de toediening bevatten. De verpakking of afgifte-apparaat kan eveneens vergezeld gaan van 49 een notitie die in de houder meegaat, in een vorm die voorgeschreven is door een rege-ringsinstantie die de productie, gebruik of verkoop van farmaceutische middelen reguleert, welke notitie in overeenstemming is met de toelating door de instantie van de vorm van de samenstellingen of van de humane of veterinaire toediening. Een derge-5 lijke notitie kan bijvoorbeeld omvatten een etikettering die toegelaten is door de Amerikaanse Food and Drug Administration voor het voorschrijven van geneesmiddelen of van een toegelaten productinsert. Samenstellingen die een verbinding volgens de uitvinding geformuleerd in een compatibele farmaceutische drager omvatten kunnen eveneens worden bereid, in een geschikte houder worden gebracht en worden gelabeld 10 voor de behandeling van een geïndiceerde ziektetoestand. Geschikte omstandigheden die op de label aangegeven zijn kunnen een behandeling van een tumor, inhibitie van angiogenese, behandeling van fibrose, diabetes en dergelijke omvatten.

Voorbeelden 15 Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen volgens de algemene methoden 1 tot 39 die hieronder beschreven zijn worden geproduceerd. Het zal de deskundige vanzelfsprekend zijn dat de volgende algemene methoden niet beperkend zijn voor de onderhavige uitvinding. Het kan mogelijk zijn nauwkeurige oplosmiddelen, omstandigheden en reagentia en hoeveelheden te veranderen zonder dat dit tot nadelige 20 effecten leidt. De specifieke uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding zijn in de tabellen 1 en 2 hieronder samengevat. Voorbeelden 174 en 175 alsmede voorbeelden 176 en 177 zijn enkelvoudige enantiomeren. Echter werd de nauwkeurige stereochemie niet bepaald.

Poederröntgendiffractie (PXRD): PXRD data weergegeven in figuur 1 werden 25 volgens het volgende protocol verzameld. Een monster (2 mg) werd op een microscopisch glasplaatje gebracht. Het monster werd vervolgens gebracht in een Discover D8 (Bruker AXS Instruments) voorzien van een GADDS detector. Het systeem maakte gebruik van een koperen röntgenstralenbron in stand gehouden op 40 kV en 40 mA voor het verschaffen van CUal-emissie bij 15.406 angstroms. Data werd verzameld uit 30 4 tot 40 °20 gebruikmakend van een dubbele frameacquisitie met 60,1 seconde/ffame.

Diffractiepieken worden gewoonlijk gemeten met een afwijking van ± 0,1 graden (2Θ).

50

Afkortingen: DCM: dichloormethaan (tevens bekend als methyleenchloride) DMF: N,N-dimethylformammide HPLC: hoge prestatievloeistofchromatografie (tevens bekend als hogedruk- 5 vloeistofchromatografie)

AcOH: azijnzuur HATU: 2-(7-aza- lH-benzotriazool-1 -yl)-l, 1,3,3-tetramethyluronium- hexafluorfosfaat DME: dimethylether 10 EtOAc: ethylacetaat n-BuOH: n-butanol ACN: acetonitril

MeOH: methanol DMSO: dimethylsulfoxide 15 TEA: triethylamine NMP: N-methyl-2-pyrrolidon THF: tetrahydrofuran DM AC: dimethylaceetamide CDMT: 2-chloor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazine 20 TFA: trifluorazijnzuur DIPEA: diisopropylethylamine

Methode 1:

ΤΛ rS" J·^ % rQ

1). urn om

W ofo ***· W

25

Aan een geroerde oplossing van 6-((6-(lH-pyrazool-4-yl)-[l,2,4]triazool[4,3-b]- [l,2,3]triazine-3-yl)methyl)chinoline (0,05 g, 0,15 mmol) in DMF (2 ml) werd NaG (95%, 0,007 g, 0,26 mmol) onder stikstof toegevoegd, de oplossing werd gedurende 30 minuten geroerd en vervolgens werd tert-butyl-3-(methylsulfonyloxy)azetidine-l-car- 51 boxylaat (0,047 g, 0,18 mmol) toegevoegd, het mengsel werd gedurende 24 uur geroerd door middel van prep-HPLC gezuiverd gaf na lyofïliseren een vaste stof, deze vaste stof werd in DCM (2 ml) opgelost, 4N HC1 (2 ml) werd bijkamertemperatuur toegevoegd, het mengsel werd gedurende 6 uur geroerd, het oplosmiddel werd verwijderd, 5 het residu werd door middel van prep-HPLC gezuiverd waarbij een vast 6-((6-(1-(aze-tidine-3-yl)-1 H-pyrazool-4-yl)-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -yl)methyl)chinoline (25 mg) met een opbrengst van 34% werd verkregen.

Methode 2: 'P λ

NN-l JIJ °I° I) C82CG3 Y

* r i ...................r L· ry< « « Lr «* lui)1 10 ** * 6-((6-( 1 H-Pyrazool-4-yl)-[ 1,2,4]triazool[4,3-b][ 1,2,4]triazine-3-yl)methyl)chinoline (0,05 g, 0,15 mmol) en tert-butyl-4-(broommethyl)piperidine-l-carboxylaat (0,052 g, 0,18 mmol) in DMF (2 ml) werden geroerd, CS2CO3 (0,101 g, 0,3 15 mmol) werd toegevoegd, het mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 24 uur geroerd. LCMS controleerde dat de reactie voltooid was, het oplosmiddel werd verwijderd, het residu werd door middel van prep-HPLC gezuiverd, na lyofïliseren leverde dit een vaste stof op. Deze vaste stof werd in DCM (2 ml) opgelost, 4N HC1 (1 ml) werd bij kamertemperatuur toegevoegd, gedurende 6 uur geroerd, het oplosmiddel werd af-20 gedampt, het residu werd door middel van prep-HPLC gezuiverd waarbij een vast 6-((6-( 1 -(piperidine-4-y lmethyl)-1 H-pyrazool-4-yl)-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -yl)methyl)chinoline (45 mg) met een opbrengst 56,2% werd verkregen.

Methode 3:

S 01PEA Λ 8*v M

Γ I t3rC T T

25 52 6-Broom-N2-(chinoline-6-ylmethyl)piperazine-2,3-diamine: Een mengsel van chinoline-6-methaanamine (13 g, 82 mmol), 3,5-dibroompyrazine-2-amine (21 g, 82 mmol) en diisopropylethylamine (16 ml, 89 mmol) werd tot 130°C gedurende 5 uur 5 verhit. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan:ethanol (9:1) verdund en de verkregen suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd achter elkaar met water en ether gewassen en aan de lucht gedroogd waarbij 6-broom-N2-(chinoline-6-ylme-thyl)pyrazine-2,3-diamine werd verkregen (13 g, 49%).

10 Methode 4: Α,ν Η [ 1 i H,SO« ( -_i.....i......i Γ I AcQH', H20 Γ [ > 6-((6-Broom-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -yl)methyl)chinoline: Aan een mengsel van N2(chinoline-6-yhnethyl)pyrazine-2,3-diamine (16 g, 48 mmol), AcOH 15 (97 ml) en H2O (97 ml) van 6°C werd NaN02 (4,0 g, 58 mmol) in H2O (12 ml) binnen een tijdsperiode van 15 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Na 1,5 uur werd een 1:1 mengsel van geconcentreerd zwavelzuur en water (6 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Na 1,5 uur werd NaNC>2 (0,5 g, 7 mmol) in H2O (2 ml) en een 1:1 mengsel van geconcentreerd zwavelzuur en water (5 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel liet men tot ka-20 mertemperatuur gedurende één nacht opwarmen. Het reactiemengsel werd opnieuw in een ijsbad gekoeld en werd binnen een periode van 1,5 uur werd een 1:1 mengsel van geconcentreerd zwavelzuur en water (30 ml) en NaNC>2 (1,5 g, 22 mmol) in H2O (5 ml) toegevoegd. Waterig 3,75 M NaOH (210 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en de verkregen suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd achtereenvolgens gewassen 25 met ether en water en werd vervolgens in dichloormethaamethanol (1:1) gesuspendeerd en gefiltreerd. Het filtraat werd achtereenvolgens gewassen met 1 M waterige Na2CC>3 en pekel, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en door rotatieverdamping geconcen- 53 treerd waarbij 6-((6-broom-lH-[l ,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoline werd verkregen (9,6 g, 58%).

Methode 5: ! jw fy» m-S~\ V ΓΎ* mm Β,Ν vl,«Y( SA/ -55Γ-- Xjij N-(2-(Dimethylamino)ethyl-N-methyl-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H- [1.2.3] triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)benzamide: HATU (82 mg, 0,22 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van 4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5- 10 b]pyrazine-5-yl)benzoëzuur (75 mg, 0,20 mmol), N^N'^-trimethylethaan-l^-di-amine (22 mg, 0,22 mmol) en triethylamine (0,060 ml, 0,43 mmol) in DMF (2,0 ml). Na roeren gedurende 18 uur werd het reactiemengsel verdeeld tussen dichloorme-thaan:ethanol (9:1) en water. De organische laag werd afgescheiden, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en aan de rotatieverdamper geconcentreerd waarbij 108 mg onge-15 zuiverd materiaal werd verkregen. Het materiaal werd door middel van pre-HPLC gezuiverd waarbij N-(2-(dimethylamino)ethyl-N-methyl-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H- [1.2.3] triazol[4,5-b]pyrazine-5-yl)benzamide werd verkregen (54 mg, opbrengst 48%).

Methode 6:

Xx> ^ 20 Br'c- 54 6-((6-(2-Fluorfenyl)-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -yl)methyl)chinoline:

Een mengsel van DME (3,0 ml) en 1 M waterig Na2CC>3 (0,88 ml) werd ontgast door het doorleiden in argon gedurende 10 minuten. Het mengsel werd overgebracht via een spuit naar een fles die 6-((6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-5 yl)methyl)chinoline (100 mg, 0,29 mmol), 2-fluorfenylboronzuur (45 mg, 0,32 mmol) en Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (6,2 mg, 0,01 mmol) bevatte. De fles werd van een stop voorzien en werd tot 80°C gedurende 3,5 uur verhit. Het ongezuiverde reactiemengsel werd met dichloormethaan verdund en werd vervolgens met water gewassen. Het dichloor-methaan werd op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en aan de rotatieverdamper ge-10 concentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie onder toepassing van gradiëntelutie met ethylacetaat en dichloormethaan waarbij 6-((6-(2-fluorfeny 1)-1H- [ 1,2,3 ] triazo o 1[4,5 -b]pyrazine-1 -y l)methy l)chino line werd verkregen (77 mg, 74%).

15 Methode 7: <*--N JL &

Υ Pd(PPhjfeClj sKS

ΊΓΤΛ. Λ ? CsP.DME.HjO

I Xj* /Hn 80¾ Tp N ’ K- Br, Ö Sr * 6-((6)-1 H-Pyrazool-4-yl)-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -yl)methyl)chinoline: Een mengsel van DME (3,0 ml) en 1M waterig CsF (0,88 ml) 20 werd ontgast door doorleiding in argon gedurende 10 minuten. Het mengsel werd overgebracht door middel van een spuit naar een fles die 6-((6-broom-lH- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoline (100 mg, 0,29 mmol), tert-butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolaan-2-yl)-lH-pyrazool-l-carboxylaat (95 mg, 0,32 mmol) en Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (6,1 mg, 0,01 mmol) bevatte. De fles werd van een 25 stop voorzien en werd tot 80°C gedurende 16 uur verhit. Water (5 ml) werd aan het ongezuiverde reactiemengsel toegevoegd en de verkregen suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met water gewassen en werd aan de lucht gedroogd. Het precipi-taat werd door middel van kolomchromatografie onder toepassing van gradiëntelutie 55 met methanol en dichloormethaan gezuiverd waarbij 6-((6-( 1 H-pyrazool-4-yl)-1H- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoline werd verkregen (60 mg, 62%).

Methode 8:

f I ^ |TN

TFA

SA* «JCM

5 N-(Piperidine-4-yl)-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)benzamide: Trifluorazijnzuur (0,33 ml, 4,2 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van tert-butyl-4-(4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-10 b]pyrazine-5-yl)benzamido)piperidine-l-carboxylaat (72 mg, 0,13 mmol) in DCM (1,0 ml). Na 96 uur werd het reactiemengsel aan de rotatieverdamper geconcentreerd. Het residu werd door middel van prep-HPLC gezuiverd waarbij N-(piperidine-4-yl)-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)benzamide werd verkregen (7 mg, opbrengst 25%).

15

Methode 9:

rO "O" N /-O

CsF, CH.CN, iXK

L t > Γ Γ > N· n V « 6-((6-(4-Methyl-1 H-imidazool-1 -yl)-1 H-[ 1,2,3] triazool[4,5-b]pyrazine-1 -20 yl)methyl)chinoline: Een mengsel van 6-((6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoline (50 mg, 0,15 mmol), 4-methyl-lH-imidazool (36 mg, 0,44 mmol) en CsF (25 mg, 0,15 mmol) in acetonitril (1,45 ml) werd in een microgolfoven tot 160°C gedurende 20 minuten verhit. Het reactiemengsel werd met water (5 ml) ver- 56 dund en de verkregen suspensie werd gefiltreerd. Het precipitaat werd met water gewassen en werd vervolgend gezuiverd door middel van kolomchromatografie gebruikmakend van gradiëntelutie met methanol en dichloormethaan waarbij 6-((6-(4-methyl-1 H-imidazool-1 -yl)-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -yl)methyl)chinoline werd ver-5 kregen (28 mg, opbrengst 56%).

Methode 10:

Scc i**\ p*\ 1 }r hn-8oc v lir™ / Va - °ύ\\-

νΑ* Η V«i VV

A B

10 Trap 1;

Een mengsel van 6-((6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoline (200 mg, 0,5862 mmol), kaliumcarbonaat (243 mg, 1,76 mmol) en (R)-tert-butylpyrrolidine-3-ylcarbamaat (218 mg, 1,17 mmol) in 2-propanol (6 ml) werd in een microgolfoven bij 80°C gedurende 20 minuten verhit. Het mengsel liet men 15 koelen en de vaste stof werd door filtratie verzameld en vervolgens door middel van flashchromatografie onder elutie met chloroform/ethylacetaat (25-75%) gezuiverd waarbij het gewenste product A werd verkregen (239 mg, 91%).

Trap 2: 20 Aan een oplossing van tert-butyl-(R)-3-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)cyclopentylcarbamaat A (100 mg, 0,224 mmol) in dichloormethaan (2,2 ml) werd chloorwaterstofzuur (4N in dioxaan 560 μΐ, 2,24 mmol) toegevoegd. Na roeren op kamertemperatuur gedurende 6 uur werd het reactiemengsel met dichloormethaan verdund en met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing (on-25 geveer 5 ml) geblust. De organische laag werd gescheiden en geconcentreerd waarbij het gewenste product B werd verkregen (65 mg, 84%).

Methode 11: 57 A) V “Λ

~~f <1 „ r\J

1 J N Η 1 X»

^rr*tf H Nr M

Een mengsel van 6-((6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-5 yl)methyl)chinoline (50 mg, 0,15 mmol), kaliumcarbonaat (81 mg, 0,59 mmol) en (R)-N,N-dimethylpyrrolidine-3-amine (50 mg, 0,44 mmol) in 2-propanol (1,5 ml) werd in een microgolfoven bij 60°C gedurende 10 minuten verhit. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashchromato-grafie onder elutie met chloroform/7N ammoniumhydroxide in methanol (0,1-3,5%) 10 gevolgd door een tweede kolom onder elutie met chloroform/methanol (1-7%) gezuiverd waarbij het gewenste product werd verkregen (21 mg, 36%).

Methode 12: xnh2 nh*

r\j'H AHCi SA

* V — ^SfVv,

8(OH>2 %T"N

15

Een oplossing van 6-((6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoline (50 mg, 0,15 mmol), (4-aminomethylfe-nyl)boronzuurwaterstofchloride (30 mg, 0,16 mmol), 1M natriumcarbonaat (601 μΐ) in dimethoxymethaan (1,5 ml) werd ontgast door alternerend vacuüm en stikstof (3x) toe 20 te passen en vervolgens werd Pd(PPh3)2Cl2 toegevoegd en het mengsel werd op 80°C gedurende 1,5 uur verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld en water werd toegevoegd en er werd geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en werd vervolgens in dichloormethaan (20 ml) dat ongeveer 5 druppels TFA bevatte, opgelost. De oplossing werd geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door middel van flash- 58 chromatografie onder elutie met chloroform/7N ammoniumhydroxide in methanol (0,5-7%) waarbij het gewenste product werd verkregen (26 mg, 48%).

Methode 13:

rV

Br N. Br r\J

"rf xr' ^.nBuOH

M 1 + ij I /---------- ΎΓ Y

170^0, UW ü sX

5 S'

In een microgolfvat werden 3,5-dibroompyrazine-2-ylamine (2,0 g, 7,9 mmol), C-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methylamine, HCl-zout (2,36 g, 12,7 mmol), triethyl-amine (2,22 ml, 15,8 mmol) en n-BuOH (6 ml) gebracht. De reactiesuspensie werd bij 10 170°C gedurende 3 uur bestraald. Het n-BuOH werd in vacuo afgedampt. EtOAc (20 ml) werd aan het ongezuiverde mengsel toegevoegd en het werd met water (20 ml) gewassen. De waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd (3 x 20 ml). De organische materialen werden op natriumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en door middel van silicagelchromatografie met EtOAc:hexanen (1:1) gezuiverd, waarbij 6-broom-N2-(2,3-15 dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)pyrazine-2,3-diamine werd verkregen (2,11 g, 84% opbrengst).

Methode 14: x9 8r^bL,N MaN°2 J ^ | I AcOH:B2Qt 65 °C 1

Aan een oplossing van 6-broom-N2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)pyrazie-2,3-diamine (1,0 g, 3,12 mmol) in AcOH:H20 (8 ml:8 ml) werd de oplossing van NaNÜ2 (2,12 g, 31,2 mmol) in water (5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd bij kamer- 20 59 temperatuur gedurende 1 uur geroerd en werd vervolgens op 65°C gedurende 16 uur verhit. De oplosmiddelen werden afgedampt en vervolgens werden EtOAc (20 ml) en water (20 ml) toegevoegd. De waterige laag werd met EtOAc (3 x 20 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden op natriumsulfaat gedroogd, geconcentreerd en 5 gezuiverd door middel van silicagelchromatografie met EtOAc :hexanen waarbij 6-broom-l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine werd verkregen (543 mg, 52% opbrengst).

Methode 15

„ , r& Ο-Λ K

............NaH........ ^ WvTx ^ xx> 10 n

Aan een oplossing van (R)-pyrrolidine-3-ylcarbaminezuurtert-butylester (37 mg, 0,165 mmol) in watervrij DMF (2 ml) werd NaH (60% in olie, 7 mg, 0,18 mmol) toegevoegd. De oplossing werd bij 23°C gedurende 15 minuten geroerd. 6-Broom-1-(2,3-15 dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine (50 mg, 0,15 mmol) werd toegevoegd en de reactieoplossing werd in een microgolfoven bij 100°C gedurende 30 minuten behandeld. Water (10 ml) werd toegevoegd en de waterige laag werd met EtOAc (3x10 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij {(R)-l-[3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl-20 methyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl]pyrrolidine-3-yl}carbaminezuurtert-butylester werd verkregen (67 mg, 99% opbrengst).

Methode 16: 60 /~| /-.

H\ rV* HA r^\o r\J 4MHCUdioxaan XO °τχ>"

Aan een oplossing van {(R)-l-[3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-3H-5 [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl]pyrrolidine-3-yl}carbaminezuurtert-butylester (67 mg, 0,15 mmol) in CH2CI2 (10 ml) werd 4M HCl/dioxaan (2 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 2 uur geroerd. De organische laag werd gedecanteerd en de ongezuiverde vaste stof werd gezuiverd door middel van omgekeerde fase preparatieve HPLC onder elutie met acetonitril en water 10 met een gehalte van 0,1% aan azijnzuur waarbij 61 mg (R)l-[3-(2,3-dihydrobenzofu-ran-5-ylmethyl)-3H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl]pyrrolidine-3-ylamine als het acetaatzout werd verkregen (99% opbrengst).

Methode 17: /O. n' v /*Q> + O'S OvSrlT^J' ^ DME/HjO eo=c

Aan een oplossing van 6-broom-l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-lH- [1.2.3] triazool[4,5-b]pyrazine (50 mg, 0,15 mmol), l-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl- [1.2.3] dioxaborolaan-2-yl)-lH-pyrazool (34 mg, 0,165 mmol) en natriumcarbonaat (48 20 mg, 0,45 mmol) in DME/water (4 ml/1 ml) ontgast met stikstof werd Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg, 0,008 mmol) toegevoegd. De reactieoplossing werd wederom met stikstof ontgast en werd gedurende 16 uur bij 80°C geroerd. Het reactiemengsel werd door Celite gefiltreerd, geconcentreerd en gezuiverd met behulp van een omgekeerde fase preparatieve HPLC onder elutie met acetonitril en water met een gehalte van 0,1% aan azijnzuur 61 waarbij 1 -(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)-6-( 1 -methyl-1 H-pyrazool-4-yl)-1H- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine werd verkregen (12 mg, 24% opbrengst).

Methode 18:

Λ HQ

Xx A X) νΐ,νΛ^ “V — Λ rO" l X ƒ I X ji 5 N N ίγ~ν

Aan een suspensie van 6-[6-(lH-pyrazool-4-yl)-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyljchinoline (50 mg, 0,15 mmol) en CS2CO3 (50 mg, 0,15 mmol) in DMF (2 ml) werd 2,2-dimethyloxiraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij 80°C gedurende 16 10 uur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens gezuiverd met een omgekeerde fase preparatieve HPLC onder elutie met acetonitril-water met een gehalte van 0,1% aan azijnzuur waarbij 2-methyl-1 -[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[ 1,2,3]triazool[4,5- b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]propaan-2-ol werd verkregen (13 mg, 22% opbrengst).

15 Methode 19: rxl rV/ "V ΜβΟΗΛοΟΗ/BOAc f

Μ N N

Een oplossing van 6-(6-broom-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylme-thyl)chinoline (200 mg, 0,586 mmol) in MeOH (10 ml):AcOH (1 ml):EtOAc (1 ml) 20 werd driemaal met stikstof ontgast. Aan deze oplossing werd Pd/C (20 mg) toegevoegd. Een ballon dat waterstof bevatte werd via een spuit toegevoegd en het reactiemengsel liet men gedurende 18 uur bij kamertemperatuur roeren. De reactie verliep niet volledig en meer Pd/C werd toegevoegd (20 mg) en het mengsel werd gedurende 18 62 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd gestopt wanneer LCMS-verhouding van 1:1 (product:uitgangsmateriaal) liet zien. Het reactiemengsel werd op Celite gefiltreerd en werd met EtOAc (50 ml) gewassen. De gefiltreerde oplossing werd geconcentreerd en door middel van biotage silicagelkolomchromatografie met 5 EtOAc:hexanen gezuiverd waarbij 30 mg van het product 6-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethylchinoline werd verkregen (20% opbrengst).

Methode 20: if \ ( /"* ^ J. ) *<*«**% J fjr* W * ^ —......- - x 10

Aan een oplossing van 6-(6-broom[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylme-thyl)chinoline (2 g, 5,86 mmol) in ACN (47 ml) (driemaal ontgast met stikstof) werd Pd(PPh3)2Ch (205 mg, 0,293 mmol), Cul (167 mg, 0,879 mmol) en butyl-(l-ethoxyvi-nyl)stannaan (5,9 ml, 17,59 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder terug-15 vloeikoeling gedurende 4 uur verhit totdat het LCMS het volledige product liet zien. Het reactiemengsel werd op een Celitepad gefiltreerd en werd met ether (100 ml) gewassen. De oplossing werd met water (1 x 50 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd door middel van silicagelkolomchromatografie met EtOAc:hexanen gezuiverd waarbij 1,05 g van het product 6-20 [6-(l-ethoxyvinyl)-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyl]chinoline (55% opbrengst) werd verkregen.

Methode 21: X ,n„ 2ΝΗει·Λ™ f ,, rVJ^ 1 T V» --~ ''Nr' 'VN' 63

Aan een oplossing van 6-[6-(l-ethoxyvinyl)-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyljchinoline (1,0 g, 3,00 mmol) in ACN (50 ml) werd druppelsgewijs 2N HC1 toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling verhit 5 en werd vervolgens met NaHCCE geneutraliseerd. De oplossing werd met EtOAc (3 x 100 ml) geëxtraheerd waarbij het product l-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)ethanon (950 mg, 99% opbrengst) werd verkregen.

Methode 22: r=0 JD> I , r\J oh xy* w lx> 10

Aan een oplossing van l-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)ethanon (100 mg, 0,33 mmol) in THF werd MeMgBr (0,260 ml, 0,362 mmol, 1,4 M in tolueen/THF) bij 0°C toegevoegd. Het reactiemengsel liet men gedu-15 rende 16 uur op kamertemperatuur roeren. LCMS liet een 1:1 verhouding (ke-ton:alcohol) zien en vervolgens werd nog een equivalent MeMgBr toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende nog 16 uur geroerd. Het ongezuiverde reactiemengsel werd geconcentreerd en door middel van een omgekeerde fase C-18 preparatieve elutie van ACN-H2O met een gehalte van 0,1% azijnzuur HPLC gezuiverd waarbij 2-(3-chi-20 noline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)propaan-2-ol werd verkregen (4 mg, 4% opbrengst).

Methode 23: 64 ^ Jïï£ï_ t k rÖ"" ï rÓ* 1 x X ZjtoiCNSH, ^ x/~u 1 i μ I i >i

MeOH vN-Af(f

Aan een oplossing van l-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-5 b]pyrazine-5-yl)ethanon (150 mg, 0,493 mmol) in MeOH (5 ml) werd ammoniumace-taat (76 mg, 0,987 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Natriumcyaanboorhydride (62 mg, 0,987 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd op 70°C gedurende 16 uur verhit. LC-MS liet een ongeveer 1:1 verhouding alcohol tot amine zien. Het reactiemengsel werd geconcen-10 treerd en door middel van omgekeerde fase C-18 preparatieve HPLC onder elutie met ACN-H2O met een gehalte van 0,1% azijnzuur gezuiverd waarbij l-(3-chinoline-6-yl-methyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)ethanol (70 mg) en l-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)ethylamine (20 mg) werd verkregen.

15 Methode 24:

S

aT -ér yl·* r>

VyV —^ /1 Λ/ 4 r\J

sa» ΤΎ% ν·νν\, V-»* 1/7

Een suspensie van 2-methyl-2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]propionzuurmethylester (50 mg, 0,116 mmol) in ammo-20 niumhydroxide (2 ml) werd bestraald bij 100°C in een microgolfoven gedurende 30 minuten waarbij het primaire amide en carbonzuur (1:1 verhouding) werd verkregen. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van Dioxnex HPLC waarbij 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-y!)pyrazool- 65 l-yl]isobutyramide (20 mg) en 2-methyl-2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]propionzuur (25 mg) werden verkregen.

5 Methode 25: /1 yO /1 }*~| V0"° ^ 5:>L^'N J ¥ T ,t*

Het racemische l-[l-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxine-6-yl)ethyl]-6-(l-methyl-lH-pyrazool-4-yl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine werd gezuiverd door middel van een 10 chirale kolom (Chiralpak IA 4,6 x 250 mm 5 μ kolom) onder elutie met 50% MeOH en een stroomsnelheid van 2,5 μΐ/min gezuiverd waarbij l-[(S)-l-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxine-6-yl)ethyl]-6-(l-methyl-lH-pyrazool-4-yl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-bjpyrazine met een optische rotatie van 0,146° in dichloormethaan (5,6 mg/ml) en 1-[(R)-1 -(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxine-6-yl)ethyl]-6-(lmethyl-1 H-pyrazool-4-yl)-l H-15 [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine met een optische rotatie van 0,26° in dichloormethaan (9,32 mg/ml) werd verkregen.

Methode 26: ?< rÓr* YTKN +n&sm ________ r^NYV% 20

In een handschoenendoos werd het volgende toegevoegd aan een 2,0 ml Personal Chemistry Microwave reactiebuis: één driehoekige roerder, de geschikte heterohaloge-nideoplossing in NMP (320 μΐ, 80 μΐ, 1,0 eq., 0,25M), het geschikte amine in NMP (640 μΐ, 160 pmol, 2,0 eq., 0,25M) en een oplossing van TEA in NMP (240 μΐ, 120 66 μηιοί, 1,5 eq., 0,5Μ). De microgolfbuis werd met een septumdeksel afgesloten en buiten de handschoenendoos werden de reactiemengsels in een Personal Chemistry Microwave Synthesizer gedurende 15 minuten bij 80°C voor secundaire aminen en gedurende 45 minuten bij 80°C voor primaire aminen verhit. De reactiemengsels wer-5 den overgebracht naar een 10 x 75 mm testbuis. De microgolfbuisen werden met DMF (0,5 ml) gewassen en de was DMF werd gecombineerd met het oorspronkelijke overgebrachte materiaal. De oplosmiddelen werden afgedampt en de residuen werden in DMSO gereconstitueerd.

10 Methode 27:

Synthese van N-2-ri-ichinoline-6-ylmethyO-1H-[l,2,31triazooH4,5-b1pyrazine-6-vllglvcinamide ? | rA f YY\ ,^νγ( 15 Een mengsel van 6-((6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l- yl)methyl)chinoline (100, 0,293), triethylamine (123 μΐ, 0,879 mmol), aminoaceetami-dewaterstofchloride (49 mg, 0,44 mmol) in 2-propanol (3,0 ml) werd in een microgolfoven bij 100°C gedurende 10 minuten en vervolgens bij 120°C gedurende 10 minuten verhit. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan verdund en werd gefiltreerd. Het 20 precipitaat werd gezuiverd door middel van flashchromatografie onder toepassing van een horizonzuiveringssysteem op een 12M kolom onder elutie met chloroform/7N am-moniumhydroxide in methanol (0,1-10%) waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (20 mg, 20%).

67

Synthese van (3R)-N-methvl-l-ri-fchinoline-6-vlmethvO-lH-ri.2.31triazooir4.5-blDvrazine-6-vHpvrrolidine-3-amine / __^ ΙΛ/ 5 Stap 1: « V" V-0 j <, r fV. )~1 J"° C *L ** VW ^ » * (i 1 ,?

Een mengsel van 6-((6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoline (200 mg, 0,586 mmol), kaliumcarbonaat (243 mg, 1,76 mmol) en 10 (R)-tert-butylpyrrolidine-3-ylcarbamaat (218 mg, 1,17 mmol) in 2-propanol (6,0 ml) werd in een microgolfoven bij 80°C gedurende 20 minuten verhit. Het mengsel liet men afkoelen en de vaste stof werd door middel van filtratie verzameld en vervolgens gezuiverd door middel van flashchromatografie onder toepassing van een horizonzuive-ringssysteem onder elutie met chloroform/ethylacetaat (25-75%) waarbij (R)-tert-butyl-15 1 -(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrrolidine-3- ylcarbamaat werd verkregen (239 mg, 91%).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ ppm 1,38 (s, 9H), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,10-2,22 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 11,49, 4,42 Hz, 1H), 3,61-3,73 (m, 3H), 4,12-4,23 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,27 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,72, 20 1,89 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,33- 8,38 (m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H).

Trap 2: 68 \L- h . rCQ ,mmi h γΟΓ> TT^ ^ ^“YV\

Aan een gekoelde (0°C) oplossing van (R)-tert0butyl-l-(3-(chinoline-6-ylme-5 thyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrrolidine-3-ylcarbamaat (111 mg, 0,249 mmol) in tetrahydrofuran (2,0 ml) werd natriumhydride (60% dispersie in minerale olie, 15 mg, 0,37 mmol) toegevoegd. Na 30 minuten bij 0°C werd een oplossing van methyljodide (23 μΐ, 0,37 mmol) in tetrahydrofuran (0,5 ml) druppelsgewijs over een tijdsperiode van 15 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel liet men 10 tot kamertemperatuur opwarmen terwijl het ijsbad smolt, het werd gedurende een nacht geroerd en vervolgens door toevoeging van water (1,0 ml) geblust. Het tetrahydrofuran werd in vacuo afgedampt en de overgebleven waterige oplossing werd met ethylacetaat (100 ml) verdund. De organische oplossing werd met water (20 ml), pekel (20 ml) gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ongezui-15 verde product werd gezuiverd door middel van flashchromatografie onder toepassing van een horizonzuiveringssysteem op een 25S kolom onder elutie met chloro-form/aceton (2-20%) waarbij tert-butylmethyl{(3R)-l-[l-(chinoline-6-ylmethyl)-lH- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]pyrrolidine-3-yl}carbamaat werd verkregen (104 mg, 91%).

20 ]H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1,50 (s, 9H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,23-2,32 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,95 (brm, 1H), 5,89 (s, 2H), 7,44 (dd, J = 8,08, 4,29 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,92 (dd, J = 4,17,1,39 Hz, 1H).

25 69

Trap 3: k .ch * % ry% ^ Vv·^ -' v-V^k U-/ tk/

Aan een tot 0°C gekoelde oplossing van tert-butylmethyl{(3R)-l-[l-(chino line-6-5 ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]pyrrolidine-3-yl}carbamaat (101 mg, 0,219 mmol) in dichloormethaan (2,2 ml) werd chloorwaterstofzuur (4N in dioxaan, 1,10 ml, 4,39 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen terwijl het ijsbad smolt, het werd gedurende 3 uur geroerd en vervolgens met dichloormethaan (20 ml) verdund. De organische oplossing werd met een verza-10 digd natriumbicarbonaatoplossing (5 ml) gewassen en afgescheiden. De waterige oplossing werd met dichloormethaan (3 x 20 ml) geëxtraheerd en het organische materiaal werd gecombineerd en geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd door middel van flashchromatografie onder toepassing van een horizon zuiveringssysteem op een 12M kolom onder elutie met chlorofomi/7N ammonia in methanol (0,1-3,5%) gezui-15 verd waarbij de in de titel genoemde verbinding als een vrije base werd verkregen die in het dihydrochloridezuurzout werd omgezet (56 mg, 63%).

Methode 28: 70

Synthese van N.N-dimethvL-2-(n-(chmoline-6-vlmethvlMH-ri.231triazool[4S-blpvrazine-ó-ylloxvlethaanamine * ) \ < /-\ h5c"h'^^ch Λ lij WV'V'V'^ ·“* Λ J I I j ^ N' 5

Een mengsel van 6-((6-broom-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 - yl)methyl)chinoline, (100, 0,293), triethylamine (123 μΐ, 0,879 mmol), Ν,Ν-dime-thylethanolamine (959 μΐ, 0,586 mmol) in n-butanol (3,0 ml) werd in een microgolfoven bij 120°C gedurende 20 minuten verhit en vervolgens geconcentreerd. Het onge-10 zuiverde product werd door middel van flashchromatografie onder toepassing van een horizon zuiveringsyssteem op een 25S kolom onder elutie met chloroform/7N ammonia in methanol (0,1-5%) gezuiverd waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (75 mg, 74%).

15 Methode 29:

Synthese van 1-Γ1 -(chinoline-6-vlmethvD-1 H-l 1.2.31triazooll4.5-blpvrazine-6- vllpvrrolidine-3-carboxamide .o o V'VVi t! ! N *

Trap 1: 71 & ,p rVv n "°'v rv» . , rU) ^ o rvl) i ^ i T /ƒ

Een mengsel van 6-((6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-5 yl)methyl)chinoline (350 mg, 1,03 mmol), kaliumcarbonaat (436 mg, 3,16 mmol), en 3-pyrrolidinecarbonzuur (236 mg, 2,05 mmol) in n-butanol (10,0 ml) werd in een microgolfoven bij 120°C gedurende 60 minuten verhit. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gekoeld, gefiltreerd, met ethylacetaat gespoeld en het filtraat werd geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd door middel van flashchromatografie onder 10 toepassing van een horizon zuiveringssysteem op een 25S kolom onder elutie met chlo roform dat 0,1% azijnzuur/methanol (0,5-7%) bevatte gezuiverd, waarbij l-[l-(chino-line-6-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]pyrrolidine-3-carbonzuur werd verkregen (152 mg, 39%).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,72-2,81 (m, 1H), 2,81-2,91 (m, 1H), 15 3,77-3,87 (m, 1H), 4,12-4,31 (m, 2H), 4,32-4,44 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 8,12 (dd, J = 8,34 Hz, 4,29 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 8,34, 1,01 Hz, 1H), 9,48 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, 1H), 12,97 (s, 1H).

20 Trap 2: b*.** rMj ί,Λ/ nh3 XjL/

Aan een oplossing van l-[l-(chinoline-6-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]pyrrolidine-3-carbonzuur (143 mg, 0,328 mmol) en 1-hydroxyben- 72 zotriazoolhydraat (93 mg, 0,69 mmol) in DMF (4,0 ml) werd N-(3-dimethylaminopro-pyl)-N1 -ethylcarbodiimidehydrochloride (132 mg, 0,690 mmol) gevolgd door N-me-thylmorfoline (159 μΐ, 1,31 mmol) toegevoegd. De verkregen oplossing werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werd ammonia (7N in metha-5 nol, 234 μΐ, 1,64 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende een nacht geroerd. Aan het reactiemengsel werd meer 1-hydroxybenzotriazoolhydraat, N-(3-di-methylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidehydrochloride, en N-methylmorfoline toegevoegd en de oplossing werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werd ammonia (0,5N in dioxaan) toegevoegd. Na 6 uur werd de oplossing met 10 methyl-tert-butylether (100 ml) verdund en de organische oplossing werd met verzadigd natriumbicarbonaat (2 x 20 ml) en met pekel (20 ml) gewassen. De gecombineerde waterige lagen werden gecombineerd en gelyofïliseerd. De verkregen vaste stof werd in 1:1 methanol:chloroform opgeslibt, gefiltreerd en het fïltraat werd geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd door middel van flashchromatografie onder toe-15 passing van een horizon zuiveringssysteem op een 40S kolom onder elutie met chloro-form/7N methanolische ammonia (0,1-6%) gezuiverd waarbij de in de titel genoemde verbinding als het racemische mengsel werd verkregen (86 mg, 70%). Het mengsel werd door middel van SCF-chromatografie gescheiden waarbij de zuivere enantiome-ren in 100% ee verkregen werden (piek 1, 37%; piek 2,42%).

20

Methode 30:

Synthese van 4.4-dimethvl-l -Γ1 -('chinolinc-ó-vlmethvn-l Η-Γ1.2.31triazooir4.5-blpvrazine-6-vnimidazolidine-2-on J j) rtSSS\ \7 V—N / // "/L , f\J C0CI> V-, VV ϊχ χ> 25

Aan een gekoelde oplossing (0°C) van 2-methyl-N-l-[l-(chinoline-6-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]propaan-l,2-diamine (80 mg, 0,19 mmol) in 73 THF (2,0 ml) en dimethylaceetamide (1,0 ml) werd fosgeen (20% in tolueen, 110 μΐ, 0,21 mmol) toegevoegd. Na 1 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd en het ongezuiverde product werd door middel van flashchromatografie onder toepassing van een Horizon zuiveringssysteem op een 25S kolom onder elutie met chloroform/ethylacetaat 5 (35-95%) gezuiverd waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (37 mg, 52%).

Methode 31:

Synthese van 6-(r6-f3.3-difluor-1.3’-bipvrrolidine-r-vD-lH-n.2.31triazooir4.5-10 blpvrazine-1-vil methvBchino line X __

Q rO

X\ r\J

X

N

Trap 1: r^X ho -jsv

XX t- v XX

Tx> —- 15

Een mengsel van 6-((6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoIine (5,00 g, 14,7 mmol), pyrrolidine-3-ol (2,55 g, 29,3 mmol) en triethylamine (4,09 ml, 29,3 mmol) in 2-propanol (32 ml) werd in een microgolfoven gedurende 30 minuten bij 70°C in twee flessen verhit. De reactiemengsels werden ge-20 combineerd en geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd door middel van flashchromatografie onder toepassing van een horizon zuiveringssysteem in drie patches (2 74 x 40 M en 1 x 40S kolommen) onder elutie met chloroform/methanol (0,1-8%) gezuiverd. De verkregen vaste stof werd in chloroform die 0,1% methanol (810 ml) bevatte opgelost en werd met water en pekel 1:1 waterpekel gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd waarbij l-[l-(chinoline-6-ylmethyl)-lH-5 [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]pyrrolidine-3-ol (5,08 g, 99%) werd verkregen.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93-1,99 (m, 1H), 2,02-2,07 (m, 1H), 3,49-3,57 (m, 1H), 3,61-3,73 (m, 3H), 4,39-4,50 (m, 1H), 5,04-5,15 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H0, 8,22 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, 10 1,64 Hz, 1H).

Trap 2: HO JO/ v ry-ü o h

Cl ^ 4*^ <ooc«»£wsü C"! r\J

15 Aan een gekoelde oplossing (-78°C) van oxalylchloride (1,5 ml, 17 mmol) in dichloormethaan (15 ml) werd dimethylsulfoxide (2,45 ml, 34,5 mmol) druppelsgewijs toegevoegd terwijl de temperatuur beneden -70°C werd gehouden. Na 30 minuten werd een suspensie van l-[l-(chinoline-6-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]pyrrolidine-3-ol (1,00 g, 2,88 mmol) in dichloormethaan (35 ml) toegevoegd terwijl 20 de temperatuur < -70°C werd gehouden. Na 1 uur en 15 minuten werd triethylamine (3,61 ml, 25,9 mmol) langzaam toegevoegd, het droge ijsbad werd verwijderd en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met water (50 ml) geblust met dichloormethaan (150 ml) verdund en afgescheiden. De waterige laag werd met dichloormethaan (2 x 50 ml) geëxtraheerd en het organische materiaal werd 25 gecombineerd en geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd door middel van flashchromatografie onder toepassing van een horizon zuiveringssysteem op een 40M kolom onder elutie met chloroform/methanol (0,5-8%) gezuiverd, waarbij l-[l-(chino- 75 line-6-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]pyrrolidine-3-on werd verkregen (401 mg, 40%).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d*) δ ppm 2,75 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 7,58 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,21, 4,17 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,72, 5 1,89 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, 1H).

Trap 3: o JO Ö h rCr » V rv T i > Wm

NaSCf'iHj |j T > 10

Een suspensie van l-[l-(chinoline-6-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]pyrrolidine-3-on (50 mg, 0,15 mmol) en 3,3-difluorpyrrolidine (42 mg, 0,29 mmol) in tetrahydrofuran/methanol/dimethylaceetamide (1,0 ml elk) werd tol 80°C gedurende 2 uur verhit en vervolgens werd NaBCNH3 (18 mg, 0,29 mmol) toegevoegd. 15 Na 2 uur werd de oplossing tot kamertemperatuur gekoeld en geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd door middel van flashchromatografie onder toepassing van een horizon zuiveringssysteem op een 25S kolom onder elutie met chloroform/aceton (5-50%) gevolgd door een tweede kolom op een 12M patroon onder elutie met chloro-form/ethylacetaat (25-100%) gezuiverd waarbij de in de titel genoemde verbinding 20 werd verkregen (25 mg, 40%).

76

Methode 32:

Synthese van 7-fluor-6- (Γ6-Π -methyl-1 H-pyrazooM-vD-l Η-Γ1.2,31triazooir4,5- blnvrazine-1 -vil methyl! chino line _ ?-k/ ΓV» "*(V'o^ \ /**0 vyi, r —** r K M DME, HT0,90*C * 5

Een mengsel van 6-[(6-chloor[l,2,4]triazool[4,3-b]pyridazine-3-yl)methyl]-7-fluorchinoline (200 mg, 0,557 mmol), l-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxa-borolaan)-lH-pyrazool (139 mg, 0,668 mmol) en natriumcarbonaat (177 mg, 1,67 mmol) in dimethoxyethaan (4,8 ml) en water (1,2 ml) werd ontgast door alternerend 10 vacuüm en stikstof (5x) toe te passen. Bis(trifenylfosfme)palladium(II)chloride (20 mg, 0,028 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd wederom driemaal ontgast. Het verkregen mengsel werd gedurende 3 uur onder temgvloeikoeling verhit, tot kamertemperatuur gekoeld en gefiltreerd. Het precipitaat werd opgeslibt in 1:1 metha-nol/chloroform, gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd in me-15 thanol/chloroform met trifluorazijnzuur opgelost en door middel van flashchromatogra-fie onder toepassing van een Horizon zuiveringssysteem op een 25M kolom onder elude met chloroform/7N ammonia in methanol (0,1-10%) gezuiverd. De verkregen vaste stof werd in methanol/chloroform opgelost en werd door Celite gefiltreerd waarbij de in de titel genoemde verbinding werd verkregen (161 mg, 80%).

20 77

Synthese van 6-f(6-chloor|T,2.41triazooir4,3-b~|pvridazine-3-vnmethvll-7-fluorchino-line X, X) <** jö «*·»«>«, X) "tV', I j --------—~ f i--ί I ...- I i 'tTm.7 1 i « —

12 3 A

VA VVS

I JL ACOH.WS* ,**✓% • " 5 Trap 1: Ï^2 ΒΟ^Ύ^ΟΗ *!{ ^ ic^sj OH /L^ rV -- ,X<i 1 i

Br 8f

A B

Een mengsel van verbinding A (90 g, 0,60 mol), glycerol (1800 g, 1,9 mol), ferrosulfaat (27 g, 0,0954 mol), nitrobenzeen (99 ml, 0,95 mol) en geconcentreerd zwa-10 velzuur (261 ml, 4,77 mol) werd op 130°C gedurende 14 uur verhit. Het reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur afkoelen en werd basisch gemaakt tot een pH van circa 8 door middel van een 28%’s NH3-oplossing. Het verkregen mengsel werd met CH2CI2 (1000 ml x 3) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden afgedampt en het residu werd in vacuo gedroogd waarbij ongezuiverde verbinding B werd verkregen 15 die door middel van kolomchromatografie (silicagel, EtOAc/petroleumether = 1:10) werd gezuiverd waarbij verbinding B als een gele vaste stof werd verkregen (56 g, 51,9%).

'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 8,929 (dd, 1H), 8,072 (m, 2H), 7,813 (d, 1H), 7,397 (dd, 1H).

20 78

Trap 2:

AyJ CyCN

faJ ptupphjjT FJy

Br CM

8 C

Een suspensie van verbinding B (25 g, 0,11 mol) en CuCN (12 g, 0,14 mol) in 5 DMF (400 ml) werd ontgast door doorleiden door N2 en vervolgens werd Pd(PPli3)4 (6,5 g, 0,0056 mol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 12 uur tot 120°C verhit. Men liet het mengsel tot kamertemperatuur afkoelen en DMF werd in vacuüm afgedampt. Het residu werd op water (100 ml) gegoten en met CH2CI2 (100 ml x 2) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden afgedampt en het residu 10 werd in vacuo gedroogd waarbij de ongezuiverde verbinding C werd verkregen die door middel van kolomchromatografie (silicagel, EtOAc/petroleumether — 1:15) werd gezuiverd waarbij verbinding C als een gele vaste stof werd verkregen (9 g, 47,6%).

'H-NMR (400 MHz, MeOH): δ 9,014 (dd, 1H), 8,664 (d, 1H), 8,495 (d, 1H), 7,981 (d, 1H), 7,626 (dd, 1H).

15

Trap 3: H2, Raney Ni

|| 1 -** I J

NHg, ΒΟΗ O* SlH*

C D

Een mengsel van verbinding C (18 g, 0,105 mol) en Raney nikkel (40 g) in verza-20 digd NH3-EtOH (2 1) werd onder 1 atmosfeer waterstof bij kamertemperatuur gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het fikraat werd in vacuüm geconcentreerd waarbij de ongezuiverde verbinding D als een gele vaste stof 79 werd verkregen (17 g, 92,4%) die voor de volgende stap zonder zuivering werd toegepast.

‘H-NMR (400 MHz, MeOH): δ 8,726 (s, 1H), 8,373 (d, 1H), 7,867 (d, 1H), 7,506 (d, 1H), 7,386 (dd, 1H), 3,966 (s, 2H).

5

Trap 4:

(Π 'N-V* ^ VvS

JL A I i 6 η I If 1 IJ N*

fJY “peA

km o e

Een mengsel van verbinding D (17 g, 0,0966 mol), verbinding G (129 g, 0,116 10 mol) en DIPEA (18,6 ml, 0,106 mol) in DMF (320 ml) werd bij 130°C gedurende 14 uur verhit. Vervolgens laat men het reactiemengsel tot kamertemperatuur afkoelen en het DMF werd in vacuüm afgedampt. Het residu werd op ijswater gegoten en werd met EtOAc (200 ml x 3) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden met pekel (200 ml) gewassen, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en in vacuüm gecon-15 centreerd waarbij ongezuiverde verbinding E werd verkregen die door middel van ko-lomchromatografie (silicagel, EtOAc/petroleumether = 1:5) gezuiverd werd waarbij verbinding E als een gele vaste stof werd verkregen (10 g, 29,8%).

'H-NMR (400 MHz, MeOH): 6 9,091 (dd, 1H), 8,920 (d, 1H), 8,339 (d, 1H), 7,908 (dd, 1H), 7,221 (s, 1H), 4,916 (d, 2H).

20

Trap 5: YYni ►VvOCO NaH0%

E

80

Aan een suspensie van verbinding E (10 g, 0,0288 mol) in AcOH (200 ml) en water (200 ml) werd druppelsgewijs een oplossing van NaNC>2 (3 g, 0,0433 mol) in water (5 ml) bij 0°C toegevoegd. Na de toevoeging werd het verkregen mengsel bij 0°C 5 gedurende 4 uur geroerd. Vervolgens werd het mengsel in vacuüm geconcentreerd en HBr (12 ml) werd aan het mengsel toegevoegd. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd door toevoeging van water (300 ml) geblust en werd met CH2CI2 (3 x 200 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met verzadigd Na2CC>3 (aq. 200 ml) en met pekel 10 (200 ml) gewassen, op watervrij natriumsulfaat gedroogd en in vacuüm geconcentreerd waarbij ongezuiverde verbinding F werd verkregen. De ongezuiverde verbinding F werd van te voren gezuiverd via kolomchromatografie (silicagel, EtOAc/petroleumether = 1:5) en het product werd met MeOH (20 ml) gewassen en gedroogd waarbij F als een gele vaste stof werd verkregen (3,1 g, 30,0%).

15 ‘H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 8,901 (dd, 1H), 8,761 (s, 1H), 8,101 (d, 1H), 7,776 (s, 1H), 7,752 (d, 1H), 7,393 (dd, 1H), 6,107 (s, 2H).

Trap 6:

fy~H \ rO

yjy cLv(r

V NasCO* I [ Ji F

ff N OME. H^O. 90°C

P H

20

Een mengsel van 6-[(6-chloor[l,2,4]triazool[4,3-b]pyridazine-3-yl)methyl]-7-fluorchinoline (6) (200 mg, 0,557 mol), l-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxa-borolaan)-lH-pyrazool (139 mg, 0,668 mol) en natriumcarbonaat (177 mg, 1,67 mmol) in dimethoxyethaan (4,8 ml) en water (1,2 ml) werd ontgast door alternerend vacuüm 25 en stikstof (5x) toe te passen. Bis(trifenylfosfine)palladium(II)chloride (20 mg, 0,028 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd wederom driemaal ontgast. Het verkregen mengsel werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit, tot kamertempera- 81 tuur gekoeld en gefiltreerd. Het precipitaat werd opgeslibt in 1:1 methanol/chloroform, gefiltreerd en het Altraat werd geconcentreerd. Het residu werd in methanol/chloroform met trifluorazijnzuur opgelost en door middel van flashchromatografie onder toepassing van een horizon zuiveringssysteem op een 25M kolom onder elutie met chloro-5 form/7N ammonia in methanol (0,1-10%) gezuiverd. De verkregen vaste stof werd in methanol/chloroform opgelost en door Celite gefiltreerd waarbij de in de titel genoemde verbinding (7) werd verkregen (161 mg, 80%).

Methode 33: 10 Synthese van l-(chinoline-6-vlmethvlVlH-r 1.2.31triazooir4,5-blpvrazine-6-carbonitril /=\ /»*\ /“< /) /«*< ^

Mm*

Aan een suspensie van 6-[(6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl]chinoline (1,0 g, 2,93 mmol) in DMAC (70 ml) werd zinkcyanide (413 mg, 15 3,52 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd ontgast en vervolgens werd

PdCl2(dppf).CH2Cl2 (240 mg, 0,29 mmol) gevolgd door triethylamine (0,828 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel werd wederom ontgast. Na verhitting bij 85°C werd het reactiemengsel door een celitepad gefiltreerd en met 5,0 ml CH2CI2 gewassen. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk geconcentreerd. 20 Het verkregen residu werd gezuiverd door middel van flashchromatografie onder elutie met 1-3% 7N NH3 in MeOH:CH2Cl2 waarbij het gewenste product werd verkregen (740 mg, 88%).

]H-NMR (400 MGz, DMSO-d*) δ ppm 6,28 (s, 2H), 7,55 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1H), 7,99-8,04 (m, 2H), 8,33-8,37 (m, 1H), 8,91 (dd, J 25 = 4,04, 1,77 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H). APCI (Mz + 1) 288,2.

Methode 34: 82

Synthese van methyl- l-fchino line-6-vlmethvD-lH-f 1.2.31triazooir4.5-b1pvrazine-6-carboxvlaat

—O

HCI' “OH 0 X \<ï °·νν#

* * V'M

5

Aan een suspensie van l-(chinoline-6-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-carbonitril (280 mg, 0,975 mmol) in MeOH (17 ml), H20 (1,0 ml), DMSO (0,1 ml) werd met HCl(g) bij kamertemperatuur verzadigd. Na verhitten onder terugvloeikoeling gedurende 2,5 uur werd de reactie gestopt en werden de oplosmid-10 delen onder verminderde druk afgedampt waarbij een beige vaste stof werd verkregen die vervolgens iin CH2CI2 (100 ml) verdund werd en met verzadigd NaHC03 (7 ml x 3) gewassen werd. De waterige fase werd met CH2CI2 (4 x 30 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden gecombineerd en met K2CO3 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd door middel van flashkolomchromatografie onder 15 elutie met 0-3% 7N NH3 in MeOH:CH2Cl2 gezuiverd waarbij het gewenste product werd verkregen (200 mg, 64%).

Methode 35:

Synthese van l-rchinoline-6-vlmethvlVlH-rL2.31triazoolf4.5-blDvrazine-6-carbonzuur

O „ /-O

-*05· — 20 ^

Aan een suspensie van het methyl-l-(chinoline-6-ylmethyl)-lH- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-carboxylaat (200 mg, 0,624 mmol) in THF (40 ml) gekoeld tot 5°C met een ijsbad werd kaliumtrimethylsilanoaat (80,1 mg, 0,62 mmol) 83 toegevoegd. Na roeren gedurende 20 minuten bij 5°C werd het reactiemengsel geconcentreerd. Het verkregen residu werd in 7 ml DMAC opgelost en werd door middel van omgekeerde fase kolomchromatografie onder elutie met 5-75% 0,1% TFA H2O en 0,1% TFA ACN gezuiverd waarbij het gewenste product werd verkregen (100 mg, 5 66%).

Methode 36:

Synthese van N-methvl-1 -(chinoline-6-vlmethvO-1 H-f 1.2.31triazooir4.5-blpvrazine-6-carboxamide

Q NATÜ O *—ff-N

& Μ N ' ' ij m |si «—0

HO V Y

0 MeNH2 ^

Aan een oplossing van l-(chinoline-6-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-carbonzuur (47 mg, 0,154 mmol) in DMAC (2 ml) en N-methylmorfoline (0,202 ml, 1,84 mmol) werd CDMT (40,4 mg, 0,23 mmol) bij kamertemperatuur toe-15 gevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 45 minuten werd aan het reactiemengsel methylamine 2M oplossing in THF (0,153 ml, 0,31 mmol) toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 16 uur werd aan het reactiemengsel HATU (58 mg, 0,15 mmol) toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten werd aan het reactiemengsel nog een portie van 0,2 ml methylamine 2M oplossing in 20 THF toegevoegd. Na roeren gedurende 1,2 uur bij kamertemperatuur werd de reactie gestopt en werd het reactiemengsel gezuiverd door middel van omgekeerde fasechro-matografie onder elutie met 5-75% 0,1% TFA in ACN: 0,1% TFA in H2O waarbij het gewenste product werd verkregen (10 mg, 20%).

Methode 37: 84

Synthese_van_S-lYmethylaminolmethyll-1 -f 1 -tchinoline-6-vlmethvlV 1H- Γ1.2.31triazooiï4.5-blpvrazine-6-vnDvrrolidine-3-ol

ö NNX

X /KZ) MeNH* UNyVNN W ^

t,! Ί1 w //N

5

Aan een oplossing van 6-{[6-(l-oxa-5-azaspiro[2,4]hept-5-yl)-lH- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl]methyl}chinoline (130 mg, 0,36 mmol) in 2:1 MeOH:DMSO (3 ml) werd methylamine (24,7 mg, 0,80 mmol) en kaliumjodide (300,4 mg, 1,81 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na verhitting bij 80°C gedurende 10 3,5 uur werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur gekoeld en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd via flashkolomchromatografie onder elutie met 0-5% 7N NH3 in MeOH:CH2Cl2 gezuiverd waarbij het gewenste product werd verkregen (35 mg, 25%).

15 Bereiding van 6-1Γ6-Γ1 -oxa-5-azasnirol2.41hept-5-vn-1Η-Γ1.2.31triazool[4.5- blpyrazine-1-vil methvHchino line (S Me5SI, NaH Y-fj

Lav ( A7

N N N

Aan een gevlamde droge 3N rondbodemkolf voorzien van een thermometer en 20 een condensor werd 95% NaH (69 mg, 2,69 mmol) en watervrij DMSO (5,0 ml) toegevoegd. Na roeren gedurende 2 minuten bij kamertemperatuur en 70°C gedurende 45 minuten werd het reactiemengsel tot 3°C gekoeld en een oplossing van trimethylsulfo-niumjodide (504,1 mg, 2,47 mmol) in DMSO (3,6 ml) werd toegevoegd. Na roeren gedurende 30 minuten bij 3°C werd aan het reactiemengsel een suspensie van 1-[1- 85 (chinoline-6-ylmethyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]pynOlidine-3-on (200 mg, 0,58 mmol) in 1:1 THF:DMSO (16 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Na roeren bij 0°C gedurende 3 uur werd het reactiemengsel op ijskoud water (15 ml) gegoten en het werd met CH2CI2 (4 x 60 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met pekel gewas-5 sen en werd op magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd via flashkolomchromatografie onder elutie met 10% MeOH:CH2Cl2 gezuiverd waarbij het gewenste product werd verkregen (130 mg, 63%).

10 Methode 38:

Synthese van 2-0·(3RV1-Γ1 -('chinoline-O-vlmethvO-l Η-Γ1.2.31triazooir4.5-b1pvrazine- 6-vllDvrrolidine-3-vl}amino)ethanol

OH

7s ..rp "C y-O

ï 1'r n,« 15 Aan een oplossing van tert-butyl-{(3R)-l-[l-(chinoline-6-ylmethyl)-lH- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-6-yl]pyrrolidine-3-yl}carbamaat (300 mg, 0,672 mmol) in watervrij DMF (2,0 ml) werd 95% NaH (25,4 mg, 1,01 mmol) toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 10 minuten werd aan het reactiemengsel joodetha-nol (288,9 mg, 1,68 mmol) toegevoegd. Na roeren bij 70°C gedurende 16 uur werd aan 20 het reactiemengsel joodethanol (288,9 ml, 1,68 mmol) toegevoegd. Na roeren bij 90°C gedurende 7 uur, bij 105°C gedurende 32 uur werd het reactiemengsel met water geblust en gefiltreerd. Het elutiemiddel werd met 2:1 EtOAc:tolueen (2 x 30 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met K2CO3 gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het verkregen residu werd in CH2CI2 (10 ml) opgelost en TFA (0,5 ml) en MeOH (1 25 pipetdruppel) werden toegevoegd. Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 16 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd. Het verkregen residu werd via omgekeerde fase kolomchromatografie onder elutie met 0,1% TFA CAN:water gezuiverd waarbij het gewenste product (1,6 mg) verkregen werd.

Methode 39: 86

Synthese van 2-(4-(l-rf7-fluorchinoline-6-vl)methvll-lH-11.2.31triazooir4.5-blpvrazine-6-vl)-1 H-pyrazool-1 -vDethanol r-^OH T.

n .N. y-' ij,- /.....4 l>~rV\/w 'N 'N | (ΙΓ

5 N^N

7-Fluor-6- {[6-(l H-pyrazool-4-yl)-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -yl]methyl}chinoline (95 mg, 0,274 mmol), 2-joodethanol (378 mg, 2,198 mmol), K2CO3 (75,8 mg, 0,548 mmol), DMAC (95 ml) werden gecombineerd en in een micro-10 golfoven bij 120°C gedurende 4 uur verhit. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het verkregen residu werd door middel van flashchromatografie onder elutie met 0-5% MeOH:CH2Cl2 gezuiverd waarbij het gewenste product als een vaste stof werd verkregen (33,9 mg, 31%).

15 Bereiding van 7-fluor-6-(r6-(lH-pvrazool-4-vlV 1H-1 l,2.31triazooiï4.5-b1pvrazine-l-yllmethvHchinoline rv/f ΗΓ}

IKF -- «tS-iS ,M F

N N PdCfeidppO.CHjgClj;

Aan een suspensie van 6-[(6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-20 yl)methyl]-7-fluorchinoline (250 mg, 0,696 mmol) en 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-di-oxaborolaan-2-yl)pyrazool-l-carbonzuur-tert-butylester (225 mg, 0,766 mmol) in di-methoxyethaan (8,0 ml) werd CsF (317 mg, 2,09 mmol) en water (1,05 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd. Na vele malen ontgassen werd aan de suspensie Ι,Γ-bis(difenylfosfino)ferroceendichloorpalladium(II) 1:1 complex met CH2CI2 (25,5 mg, 87 0,04 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd wederom ontgast. Na roeren bij 85°C gedurende 16 uur werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur gekoeld, met water (10 ml) verdund en gefiltreerd. De waterige laag werd met CH2CI2 (2 x 50 ml) EtOAc (1 x 10 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische laag werd op kalium-5 carbonaat gedroogd, gefiltreerd en gecombineerd met de oorspronkelijk gefiltreerde vaste stof en werd onder verminderde druk geconcentreerd. Het verkregen residu werd via flashkolomchromatografie onder elutie met 0-7% CH2Cl2:MeOH gezuiverd waarbij het gewenste product werd verkregen (220 mg, 91%).

'H-NMR (400 MHz, DMSO-dé) 8 ppm 6,18 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,21, 4,17 Hz, 10 2H), 7,84 (d, J = 11,37 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,41-8,46 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H).

Methode 40: b^ï&c******* h , veP h . vó^ 15

Het racemisch l-[l-(2,3-dihydrobenzo[l,4] dioxine-6-yl)ethyl]-6-(l-methyl-1H-pyrazool-4-yl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine werd door middel van een chirale kolom (Chiralpak IA, 4,6 x 250 mm, 5 μ kolom) onder elutie met 50% MeOH en met een stroomsnelheid van 2,5 μΐ/min gezuiverd waarbi l-[(S)-l-(2,3-dihydro-20 benzo[ 1,4]dioxine-6-yl)ethyl]-6-( 1 -methyl-1 H-pyrazool-4-yl)-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- bjpyrazine met een optische rotatie van 0,146° in dichloormethaan (5,6 mg/ml) en 1-[(R)-1 -(2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxine-6-yl)ethyl]-6-( 1 -methyl-1 H-pyrazool-4-yl)-lH[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine met een optische rotatie van 0,26° in dichloormethaan (9,32 mg/ml) verkregen werden.

25

Methode 41: 88 Γ> η

r~\ .F v AY'N

fSJ hn^V-'H X' —*- / 1

* '*_/ x—' F

IX/ I l/< n m "ί^^μ

Aan een oplossing van 6-[(6-broom-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-5 yl)methyl]chinoline (100 mg, 0,29 mmol) in watervrij DMF (2,0 ml) werd 4,4-difluor- 1 - [(3 S)-pyrrolidine-3-yljpiperidine (61,2 mg, 0,32 mmol) en K2C03 (202,5 mg, 1,46 mmol) toegevoegd. Na roeren bij 100°C gedurende 16 uur werd het reactiemengsel gefiltreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door toepassing van omgekeerde fase kolomchromatografie onder elutie met acetonitril in water en trifluorazijnzuur. De 10 in de titel genoemde verbinding werd als een vaste stof verkregen (80,4 mg).

Methode 42: O rC 1 A -!=- $ ,.../-0 rQ p FT * MidppOCM^ /

4» ij «v^Nw.wsv.v.vvw.v.v.·». \ jJ

X /Ί r\J

0 0 vyvi, *Tr 4NHCMk**»* / rVi metf.yt$u«<mmir / i |

--“ H A M r\jT'' M*SO<OH

wxi· vvrt :V ^>r"N' 89

Trap 1: ,-AÖ M*—?4 M—w + Cs*C0*f j DfiitF ]

In een rondbodemkolf werd 4-joodpyrazool (10,22 g, 52,70 mmol), Cs2C03 (20,6 5 g, 63,2 mmol) en watervrij DMF (100 ml) toegevoegd. De suspensie bij 23°C gedurende 5 minuten geroerd. 2-(2-Broomethoxy)tetrahydro-2H-pyraan (9,95 ml, 63,2 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd bij 70°C gedurende 16 uur geroerd. Na afkoelen werden EtOAc (100 ml) en water (100 ml) aan het reactiemengsel toegevoegd. De organische laag werd verzameld en de waterige laag werd met EtOAc 10 (3 x 100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische lagen werden met water (3 x 100 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd waarbij een donkerbruine olie werd verkregen. Het ongezuiverde product werd op silicagelkolom onder elutie met ethylacetaat en hexanen gezuiverd waarbij 4-jood-l-[2-(tetrahydropyraan-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazool als gele olie werd verkregen (14,78 g, 87%).

15 ’H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,89 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,47-4,56 (m, 1H), 4,25-4,35 (m, 2H), 3,81-3,96 (m, 1H), 3,66-3,75 (m, 1H), 3,45-3,57 (m, J = 2,83 Hz, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 1,34-1,71 (m, 6H).

Trap 2: ^0~O r' ) ... T -PilSSgCi V™/

JK _____ K-H

T + TW V

1 ' A«A

u <> 20 Ή

Aan een oplossing van 4-jood-l-[2-(tetrahydripyraan-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazool (1,0 g, 3,1 mmol) in watervrij THF (8 ml) werd iPrMgCl (2M in THF, 3,10 ml, 6,21 90 mmol) bij 0°C druppelsgewijs onder stikstof toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij 0°C onder stikstof geroerd. Aan de oplossing werd 2-methoxy- 4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolaan (0,736 g, 4,66 mmol) bij 0°C toegevoegd en de verkregen gele oplossing liet men gedurende 1 uur bij kamertemperatuur onder stikstof 5 roeren. Het reactiemengsel werd met verzadigde waterige oplossing van NH4CI (10 ml) geblust. EtOAc (50 ml) en een verzadigde waterige oplossing van NH4CI (10 ml) werden toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd met EtOAc (3 x 50 ml) geëxtraheerd, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd waarbij het ongezuiverde product als een gele olie werd verkregen. De olie werd op een 10 silicagelkolom onder elutie met EtOAc en hexanen gezuiverd waarbij l-[2-(tetrahydro-pyraan-2-yloxy)ethyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolaan-2-yl)-lH-pyrazool als een heldere olie werd verkregen (800 mg, 80% opbrengst).

’H-NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 7,91 (s, 1H), 4,48-4,54 (m, 1H), 4,26-4,33 (m, 2H), 3,86-3,90 (m, 1H), 3,66-3,76 (m, 1H), 3,45-3,57 (m, 1H), 3,33-3,39 (m, 1H), 1,33-15 1,70 (m,6H), 1,24 (s, 12H).

Trap 3: jn £> V + r\-f Pd{dppf)CHjCij / 1 ---------------- \ ö CO1 ™

' f \ ]| ] fN

20 Aan een oplossing van 6-(6-broom-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl- methyl)chinoline (845 mg, 2,48 mmol) in DME (16 ml) werd l-[2-(tetrahydropyraan-2-yloxy)ethyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolaan-2-yl)-lH-pyrazool (800 mg, 2,48 mmol) en CS2CO3 (2,42 g, 7,43 mmol) in H20 (4 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd ontgast en driemaal met stikstof beladen. De palladiumkatalysator 25 Pd(dppf).CH2Cl2 (101 mg, 0,124 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd ontgast en met stikstof driemaal beladen en gedurende 16 uur bij 80°C onder stikstof geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens op een pad van celite gefiltreerd en werd 91 met EtOAc (50 ml) en water (25 ml) gewassen. Het filtraat werd met EtOAc (3 x 50 ml) geëxtraheerd. Het organische materiaal werd op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en in vacuüm geconcentreerd. Het ongezuiverde product werd gezuiverd door middel van biotage silicagelkolomchromatografie (40+S, 0-50% EtOAc/hexanen 5CV 5 (kolomvolume), 50-100% EtOAc/hexanen 10 CV, 100% EtOAc 10 CV) waarbij 6-(6-{1 -[2-(tetrahydropyraan-2-yloxy)ethyl]-1 H-pyrazool-4-yl} -[1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyl)chinoline (910 mg, 81% opbrengst) als een vaste stof werd verkregen.

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 9,23 (s, 1H), 8,82-8,95 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 10 8,28-8,45 (m, 2H), 7,92-8,08 (m, 2H), 7,77-7,90 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 8,29, 4,14 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,49-4,62 (m, 2H), 4,30-4,47 (m, 2H), 3,91-4,00 (m, 1H), 3,67-3,87 (m, J = 5,46 Hz, 1H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,35-3,42 (m, 1H), 1,48-1,66 (m, 2H), 1,32-1,45 (m, 3H).

15 Trap 4: /“-v O \ V f?r~u 4 H HCtfdioxaan \ t j JL.

Aan een oplossing van 6-(6-{l-[2-(tetrahydropyraan-2-yloxy)ethyl]-lH-pyrazool- 4-yl}-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyl)chinoline (780 mg, 1,71 mmol) in 20 CH2CI2 (20 ml) werd watervrij HCL dioxaanoplossing druppelsgewijs (4N, 1,07 ml, 4,27 mmol) toegevoegd. Een witte vaste stof precipiteerde uit. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd en de LCMS liet voltooiing van de reactie zien. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en het residu werd in gedestilleerd water (15 ml) opgelost. De oplossing werd op pH 7 met behulp van nalriumcarbonaat ingesteld. Een ge-25 broken witte vaste stof werd eruit geprecipiteerd, deze werd gefiltreerd, met water gewassen en onder hoog vacuüm gedurende 1 uur gedroogd. De vaste stof werd opnieuw 92 gekristalliseerd uit EtOH (50 ml) waarbij 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H- [1.2.3] triazool[4,5-b]pyrazool-l-yl]ethanol (400, 63% opbrengst) als een witte kristal-lijne vaste stof met een smeltpunt van 222°C werd verkregen.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d*) 6 9,22 (s, 1H), 8,89 (dd, J - 4,14, 1,70 Hz, 1H), 5 8,63 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 8,38, 1,04 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,98-8,04 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 8,67, 2,07 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,29, 4,14 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,96 (t, J = 5,27 Hz, 1H0, 4,24 (t, J = 5,46 Hz, 2H), 3,78 (q, J = 5,46 Hz, 2H).

Trap 5: 1-0 1 /-> \ methaamuifonsaiur ( // 10 »

In een Erlenmeyerkolf (500 ml) die 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H- [1.2.3] triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]ethanol (3,76 mmol, 1,469 mg) bevatte werd EtOH (180 ml) toegevoegd. De oplossing werd verhit totdat het begon te 15 komen (niet alle vaste stof werd opgelost) en een vers bereide ethanoloplossing van methaansulfonzuur (1,28 M, 3,09 ml, 3,95 mmol) werd toegevoegd. Een heldere oplossing werd na toevoeging van het zuur toegevoegd. De oplossing werd vervolgens tot koken verhit en werd tot omgevingstemperatuur op natuurlijke wijze gekoeld onder roeren gedurende één nacht. De kleine kristallen begonnen zich te vormen na afkoeling 20 gedurende ongeveer 5 minuten. Na roeren gedurende een nacht bij omgevingstemperatuur werd de kristallijne vaste stof gefiltreerd, met een kleine hoeveelheid ethanol gewassen en onder hoog vacuüm gedurende 3 uur gedroogd. Een witte kristallijne vaste stof werd verkregen (1,623 g, 92% opbrengst); smeltpunt 202-203°C. Elementaire analyse: berekend: C=51,28%, H 4,30%, N 23,92%; gevonden: C-51,27%, H-4,32%, N 25 24,04%.

'H-NMR (400 MHz, DMSO-dé) δ 9,24 (s, 1H), 9,12 (d, J = 4,71 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,10-8,22 (m, 2H), 7,98-8,09 (m, 1H), 7,83 93 (dd, J = 8,48, 4,71 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,27 Hz, 2H0, 3,79 (t, J = 5,37 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H).

Methode 43: / °\ —V hq

κ rOr V, rV

I 1 β MeotwöD \ï T \ 5 w Ή **

Aan een oplossing van [4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b][pyrazine-5-yl)pyrazool-l-yl]azijnzuunnethylester (242 mg, 0,60 mmol) in MeOH (4 ml) werd een vers bereide oplossing van LiOH (72 mg, 3,02 mmol) in water (1 ml) 10 toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. De witte suspensie werd vervolgens tot pH 7 met IN HC1 geneutraliseerd en een witte vaste stof precipiteerde uit. De vaste stof werd gefiltreerd, met water gewassen en onder hoog vacuüm gedurende 16 uur gedroogd waarbij [4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazne-5-yl)pyrazool-l-yl]azijnzuur werd verkregen (131 15 mg, 56% opbrengst).

94

Methode 44:

a^JL„ WeNH-OMeiCÖltJMF - Λ I

*> ——' uY t TF-tXn^rTV'·1-- .o «* X l Y~N ,«*% _ ï * t DÏP£A. isayOH ff ίΥΥ^ Vï* «W2S0^ - -üt. isö«»^ x ƒ JH* W * >Λ-------- Y X ---— „ „ VY* ΎΤΝ*», Mf & V^''\ V*"**" «/"i ,

Obsrale sehe;dk»g V'"^/ Sr « Γ~Λ.

-—“ *YX> - xx>

*J N

Trap 1:

MeNH-OMe/CPi/DMF A^Jl^Me^Br

1 THF C XJ

bi ^ 5

Aan een oplossing van chinoline-6-carbonzuur (10 g, 57,75 mmol) in DMF (200 ml) werd carbonyldiimidazool (10,3 g, 62,5 mmol) onder stikstof toegevoegd. Het re-actiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Aan de oplossing werd N,0-dimethylhy-10 droxylamine (5,6 g, 57,75 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur gedurende 16 uur geroerd. Het reactiemengsel werd met EtOAc (150 ml) en water (150 ml) verdund. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd met EtOAc (5 x 100 ml) geëxtraheerd. De organische fasen werden gecombineerd en met water (3 x 100 ml), pekel (2 x 100 ml) gewassen, op natriumsulfaat ge-15 droogd, gefiltreerd en geconcentreerd waarbij chinoline-6-carbonzuurmethoxy-me-thylamide werd verkregen (11,97 g, 97% opbrengst).

Aan een oplossing van chinoline-6-carbonzuurmehoxy-methylamide (11,97 g, 55,35 mmol) in watervrij THF (200 ml) werd MeMgBr (1,5 M in THF, 55 ml, 83 mmol) bij 0°C onder stikstof toegevoegd. Het reactiemengsel liet men tot 95 omgevingstemperatuur gedurende een tijdsperiode van 16 uur op warmen, verzadigd NH4CI (20 ml) werd toegevoegd om de reactie te blussen. De reactieoplossing werd vervolgens met EtOAc (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij 1-chinoline-5 6-ylethanon werd verkregen (9,2 g, 97% opbrengst).

Trap 2: 9 k'oh Λ . Ji ji

(IJ —-f 1J

Sr'·1** 10 Aan een suspensie van hydroxylaminehydrochloride in EtOH (150 ml) werd een suspensie van NaOH (2,4 g, 59,7 mmol) in EtOH (25 ml) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd bij omgevingstemperatuur gedurende 15 minuten geroerd. Het geprecipiteerde natriumwaterstofchloride werd afgefiltreerd. Een oplossing van l-chinoline-6-ylethanon (9,3 g, 54,25 mmol) in EtOH (150 ml) werd toegevoegd. De reactieoplossing 15 werd gedurende 16 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. EtOH werd onder vacuüm afgedampt waarbij l-chinoline-6-ylethanonoxim werd verkregen (10,1 g, > 99% opbrengst).

Trap 3:

.„OH

ï Ra-Ni/Hi We

NH3fttoOH

K& — QCr 20

Aan een oplossing van l-chinoline-6-ylethanonoxim (4,54 g, 24,4 mmol) in EtOH (50 ml) werd een methanoloplossing van NH3 (7N, 12 ml, 80 mmol) toegevoegd. Een opslibbing van Raney nikkel (3x gewassen met EtOH) ongeveer 2 g werd toege-25 voegd gevolgd door een met waterstof gevuld ballon. Het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur gedurende 16 uur onder een met waterstof gevuld ballon geroerd.

96

Het reactiemengsel werd over een pad van celite gefiltreerd en de moedervloeistof werd geconcentreerd waarbij l-chinoline-6-ylethylamine kwantitatief werd verkregen (4,1 g).

5 Trap 4: !j a«v>k.8r PiPEA, nBUOH ƒ

| YY + YY uW 250 oC BNH

Nil NH* jf |

Aan een oplossing van 2-aminodibroompyrazine (5,1 g, 20 mmol) en 1-chinoline-6-ylethylamine (3,43 g, 20 mmol) in n-BuOH (5 ml) werd DIPEA (10,5 ml, 60 mmol) 10 toegevoegd. Het reactiemengsel werd bestraald in een microgolfoven bij 225°C gedurende 1 uur. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door middel van kolomchromatografie Biotage 40+M 0-50% EtOAc:hexanen (7 kolomvolumina), 50-100% (10 kolomvolumina) en EtOAc met 10% MeOH waarbij 5-broom-N*3*-(l-chi-noline-6-ylethyl)pyrazine-2,3-diamine werd verkregen (2,1 g, 66%).

15

Trap 5: er. .n. Isoamytnitril jj Ύ ..................—^ DMF lNX>

Aan een oplossing van 5-broom-N*3*-(l-chinoline-6-ylethyl)pyrazine-2,3-dia-20 mine in watervrij DMF (25 ml) werd isoamylnitril (0,98 ml, 1,2 mmol) bij 0°C toege- 97 voegd. Het reactiemengsel werd bij 0°C gedurende 5 minuten geroerd en vervolgens werd het ijsbad verwijderd en men liet het mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende 5 minuten roeren. Het reactiemengsel werd vervolgens bij 70°C gedurende 1 uur verhit, gekoeld en geblust met een verzadigde waterige oplossing van Na?S03 (10 ml).

5 Water (50 ml) en EtOAc (50 ml) werden toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd met EtOAc (4 x 100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden met NaHC03 (50 ml) en water (3 x 50 ml) gewassen, op natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd waarbij 6-[l-(6-broom- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)ethyl]chinoline werd verkregen (1,56 g, 72% op- 10 brengst).

Trap 6: v ci * * TV> Chsrafe sehesdbwi VX V* w* IX/ YV% 15 Racemisch 6-[ 1 -(6-broom-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -y l)ethyl]chino line werd op een chirale SFC kolom onder toepassing van MeOH en vloeibaar CO2 als elu-tiesysteem gezuiverd waarbij 6-[(R)-l-(6-broom-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)ethyl]chinoline met een [oc]d van +204,94° en 6-[(S)-l-(6-broom-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)ethyl]chinoline met een [a]D van -212,73° werden verkregen.

20

Methode 45: 98 J-γ*

♦ “γγ* , »yyOU

N" KHj Ατ' sP^nh, /N) boarovilnitriet Jf —— -·* s*.

DMF.rCC 7ί T \,

W

Trap 1: 5 Aan een oplossing van C-chinazoline-6-ylmethylamine (1,2 g, 7,916 mmol) en 2,06 g 3,5-dibroompyrazine-2-ylamine (2,06 g, 7,918 mmol) in n-BuOH (18 ml) werd diisopropylethylamine (7,0 ml, 40 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd tot 120°C gedurende twee dagen onder stikstof verhit. Het reactie-mengsel werd afgekoeld, n-BuOH wordt rechtstreeks via een rotavapor afgedampt, 10 gevolgd door zuivering via een silicahelkolom waarbij 5-broom-N*3*-chinazoline-6-ylmethylpyrazine-2,3-diamine werd verkregen (1,02 g, opbrengst 42%).

Trap 2:

Aan de oplossing van 5-broom-N*3*-chinazoline-6-ylmethyl-pyrazine-2,3-di-15 amine (1,02 g) in watervrij DMF (12 ml) werd isoamylnitriet (0,5 ml, 1,2 eq.) bij 0°C druppelsgewijs toegevoegd. Het ijsbad werd verwijderd en het mengsel werd gedurende 5 minuten bij kamertemperatuur en vervolgens bij 70°C gedurende 3 uur geroerd. Het reactiemengsel werd tot omgevingstemperatuur gekoeld en werd met 3 ml verzadigd NaiSCh geblust. Een precipitaat werd gevormd en het werd gefiltreerd. De moe-20 dervloeistof werd met ethylacetaat (2 x 200 ml) geëxtraheerd en de gecombineerde extracten werden tweemaal door middel van een verzadigde NaHCCh (2 x 100 ml) oplossing gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd waarbij het ongezui- 99 verde product werd verkregen dat in MeOH (10 ml) werd opgelost en een precipitaat werd gevormd. De vaste stof werd afgefiltreerd, waarbij 6-(6-broom- [l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyl)chinazoline werd verkregen (0,112 g, opbrengst 13%).

5

Methode 46: I v ^ T F“rfpyöppfiCH,a, n~~ XO + A A» '

Aan de oplossing van 6-(6-broom-[l,2,3]triazool[4m5-b]pyrazine-l-ylme-10 thyl)chinazoline (100 mg, 0,32 mmol) en l-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl- [l,3,2]dioxaborolaan-2-yl)-lH-pyrazool (130 mg, 0,6 mmol) in 5 ml DME werd een vers bereide oplossing van CS2CO3 (306,9 mg, 0,96 mmol) in water (0,45 ml) en de katalysator PdCl2(dppf)CH2Cl2 (13 mg, 0,15 mmol)) toegevoegd. Het mengsel werd ontgast en werd driemaal met stikstof beladen en werd vervolgens bij 85°C gedurende 15 een nacht verhit. Het oplosmiddel werd rechtstreeks afgedampt en het ongezuiverde product werd in CH2C12 (5 ml) gesuspendeerd en gefiltreerd. De moedervloeistof werd geconcentreerd en MeOH (2 ml) werd toegevoegd. De suspensie werd gefiltreerd en de vaste stof werd vervolgens met ether (2x10 ml) gewassen waarbij het product (37 mg, opbrengst 37%) werd verkregen.

20 TABEL 3 VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode ~ H 6-((6-( 1 -(azetidine-3 - ‘H-NMR (400 ΜΪΪΞΓΊ /K /^\ yl)-1 H-pyrazool-4-yl)- DMSO-d«) δ ppm 9,27 (2, A/ ...X § 1 H-[ 1,2,3]triazoolt4,5- 1H), 9,12 (s, 1H), 8,93 • I V"N b]pyrazme-l- (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, r *"\ J yl)methyl)-chinoline 1H), 8,89 (s, 1H), 8,79 (s, .Hk ii 1H), 8,55 (s, 1H), 8,42 (d, X j = 7>83 ^ 1H)’8>05 (d> I 1 Jl J = 8,84 Hz, 1H), 8,00 (s, Η ^ 1H), 7,85 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,34,4,29 Hz, 1H),6,17 (s, 2H), 5,47-5,57 (m, ____ 1H), 4,35-4,47 (m, 4H), _ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 100 LC-MS 383 2 u« 2-(4-(3-(chinoline-6- 'H-NMR (400 MHz, 1 ' x J | y!methyl)-3H- DMSO-d«) δ ppm 9,26 (s, \ Γ’\- Ν [l,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,92 (dd, J = 4,29, Μγ b]pyrazine-5-yl)-lH- 1,77 Hz, 1H), 8,71 (s, 4. A. «JL .«I pyrazool-1- 1H), 8,43 (s, 1H), 8,40 (d, jf i*- V yl)ethaanamine J = 8,34 Hz, 1H), 8,04 (d, 1 J = 8,59 Hz, 1H0, 7,99 (s, ** 1H), 7,91 (s, 2H), 7,84 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,34, 4.29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,45 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 3,29-3,38 (m, 3H), ____LC-MS 371__ 3 N,N-dimethyl-3-(4- 'H-NMR (400 MHz, 1 ' / | (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 9,47 (s, tyé '"Λ 3H-[l,2,3]triazool[4,5- 1H), 9,24 (s, 1H), 8,94 b]pyrazine-5-yl)-lH- (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, pyrazool-1 -yl)propaan- 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44 (d, I 1 1-amine J = 7,83 Hz, 1H), 8,38 (s, 'N?' ^ 1H), 8,06 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,34, 4.29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,30 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 3,07 (dt, J = 10,55, 5,21 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 4.55 Hz, 6H), 2,16-2,25 ______(m, 2H). LC-MS 413.__ 4 i H 6-((6-( l-(piperidine-4- ‘H-NMR (400 MHz, 2 ylmethyl)-1 H-pyrazool- DMSO-d6) δ ppm 9,23 (s, i j 4-yl)-lH- 1H), 8,99 (dd, J = 4,29, 1 / ) [l,2,3]triazool[4,5- 1,52 Hz, 1H), 8,70 (s, I { b]pyrazine-1 - 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, ί .^A yl)methyl)chinoline J = 8,59 Hz, 1H), 8,36 (s, I d \ y 1H), 8,24 (d, 1 = 9,09 Hz, j 1H), 8,08 (d, J = 8,59 Hz, 1 X J* 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 ''•'N*'' '’N (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,34, 4.55 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,17 (d, J = 6,82 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 12,38 Hz, 2H), 1,32-1,43 (m, ____2H). LC-MS 426.__ 5 L pHj N,N-dimethyl-2-(4-(3- Ή-NMR (4ÖÖ MHz, 2 : s Γ* 5 (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 9,51 (s, f'\J 3H-[l,2,3]triazool[4,5- 1H), 9,27 (s, 1H), 8,93 ,..--4 J b]pyrazine-5-yl)-lH- (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, .X ,γ J. ^ pyrazool-1- 1H), 8,76 (s, 1H), 8,46 (s, ~ 1' X yl)ethaanamine 1H), 8,43 (d, J = 8,34 Hz, V ,Α-/ 1H), 8,05 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,21, 4,17 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,64 (t, J = 6,19 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), __ 2,83 (s, 6H). LC-MS 399. _ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 101 6 6-((6-(2-methoxyethyl)- 'H-NMR (400 MHz, 2 //N, _-4 i lH-pyrazool-4-yl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 9,23 (s, V i f [l,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,92-8,97 (m, 1H), ςΗ* r'W b]pyrazmc-l- 8,64 (s, 1 HO, 8,46 (s, 1H), yl)methyl)chinoline 8,33 (s, 1H), 8,02-8,07 1 f J4 (m, 2H), 7,88 (dd, J = « 8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,36 (t, J = 5,18 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,18 Hz, 2H), 3,23 (s, _____3H). LC-MS 386.__ 7 Ί 6-((6-(1-methyl-1H- 'H-NMR (4ÖÖ MHz, 2 j ) pyrazool-4-yl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 9,21 (s, ^ | V--M [l,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,98 (dd, J = 4,29, «"“a b]pyrazine-l- 1,52 Hz, 1H), 8,64 (s, k ω ' yl)methyl)chinolme 1H), 8,52 (d, J = 7,83 Hz, Ύ T \ 1H). 8,30 (s, 1H), 8,04-

X 8>10 (m, 2H), 7,91 (dd, J

^ =8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 3,94 (s, ____3H). LC-MS 342__ 8 μ 6-((6-(1 -((R)- ‘H-NMR (4ÖÖ MHz, 2 pyrrolidme-3-yl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 9,26 (s, V / / | pyrazool-4-yl)-1 Η- 1H0, 9,17 (s, 2H), 8,93- 1[ [l,2,3]triazool[4,5- 8,97 (m, 1H), 8,82 (s, b]pyrazine-l- 1H), 8,44 (s, 2H), 8,06 (d, N I w ( yl)mcthyl)chinoline J = 6,84 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,84 Hz, I 1H), 7,59 (ddd, J = 6,19, ff N 4,17, 2,02 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 5,27-5,35 (m, 1H), 3,69 (dt, J = 12,69, 6,41 Hz, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,38-3,49 (m, 2H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,30 ____(s, 1H). LC-MS 397__ 9 i H - 6-((6-( 1-((S)- 'H-NMR (4ÖÖ MHz, 2 L-H. pyrrolidine-3-yl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 9,26 (s, f > X > pyrazool-4-yl)-1 Η- 1H), 9,16 (s, 2H), 8,94 ! X [^^Sltriazool^^- (dd, J = 4,29, 1,52 Hz, I nv.™ J ƒ b]pyrazine-l- 1H), 8,82 (s, 1H), 8,42- | J' \ f V8® yl)methyl)chinoline 8,47 (m, 2H), 8,06 (d, J = I 8,84 Hz, 1H), 8,01 (d, J =

! ![ f X 1,52 Hz, 1H), 7,86 (dd, J

' "H = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,59 j (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, : 1H), 6,18 (s, 2H), 5,27- 5,34 (m, J = 7,17, 7,17, 3,92, 3,73 Hz, 1H), 4,63-3,73 (m, J = 12,73, 6,69, 6,46, 6,46 Hz, 1H), 3,57- 3,64 (m, 1H), 3,38-3,49 (m, 2H), 2,46 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,29-2,38 (m, 1H). LC- __ MS 397.__ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 102 10 N-(piperidine-4-yl)-4- 'H-NMR (400 MHz, 5&8 f j [ .11 (3-(chinoline-6- MeOD) δ ppm 1,81-1,93 ΗΤ '-"·' ί Υ ylmethyl)-3H- (m, 2H), 2,23 (d, J =

| v f J [l,2,3]triazool[4,5- 11,37 Hz, 2H), 3,14 (d, J

b]pyrazme-5- = 12,82, 2,91 Hz, 2H), 1 ^ jj « yl)benzamide 3,42-3,52 (m, 2H), 4,16- ^ Y Y Y 4,25 (m, J = 11,05, 11,05, ^ Yf 3,92, 3,79 Hz, 1H), 6,31 H (s, 2H), 7,58 (dd, J = 8,46, 4.42 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 8,02-9,09 (m, 3H), 8,12 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,35- 8.43 (m, 3H), 8,88 (dd, J = 4,42, 1,64 Hz, 1H), 9,44 ____(s, 1H). LC-MS 465.__ 11 ...MHj ^."-x N-(2-aminoethyl)-4-(3- H-NMR (400 MHz, 5&8 J I’ | (chinoline-6-ylmethyl)- MeOD) δ ppm 3,17 (t, J = V „ Y 3H-[l,2,3]triazool[4,5- 5,94 Hz, 2H), 3,69 (t, J = j | I b]pyrazine-5- 6,06 Hz, 2H), 6,30 (s, .sYi?*' yl)benzamide 2H), 7,57 (dd, J = 8,34,

f I w i 4,29 Hz, 1H), 7,96 (dd, J

VY' = 8,72, 1,89 Hz, 1H), L 1 8,04-8,13 (m, 4H), 8,39 (ddd, J = 6,69, 2,27, 2,15 Hz, 3H), 8,87 (dd, J = 4,42, 1,64 Hz, 1H), 9,43 (s, 1H). LC-MS 425.

12 N-(2- 'H-NMR (400 MHz, 5 4,* - aHs | (dimethylammo)ethyl)- MeOD) δ ppm 3,08 (s, H’c" Y fï' N-methyl-4-(3- 6H), 3,13 (s, 3H), 3,52 (t, ιΥ'-,ί^Χ γ-ν-·^ (chinoline-6-ylmethyl)- J = 6,19 Hz, 2H), 3,98 (t, 3H-[l,2,3]triazool[4,5- J = 5,94 Hz, 2H), 6,34 (s, 'j I]?» b]pyrazine-5- 2H), 7,70-7,78 (m, 32H), ** yl)benzamide 8,06-8,11 (m, 1H), 8,11- 8,16 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,66 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1H), 9,44 (s, ____1H). LC-MS 467.__ 13 rsfc N-(2- Ή-NMR (4ÖÖ MHz, 5 ii ..(, ¾ (dimethylamino)ethyl- MeOD) δ ppm 3,03 (s, F f ] 4-(3-(chinoline-6- 6H), 3,44 (t, J = 5,94 Hz, (/S^'hs ' Y ylmethyl)-3H- 2H), 3,82 (t, J = 5,81 Hz,

Ji [l,2,3]triazool[4,5- 2H), 6,34 (s, 2H), 7,76 T 1 b]pyrazine-5- (dd, J = 8,34, 4,55 Hz, 'V^ ylbenzamide 1H), 8,06-8,11 (m, 3H), 8,12-8,17 (m, 1H), 8,23 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 9,00 (dd, J = 4,67, 1,64 Hz, 1H), 9,45 (s, 1H). LC-MS 453 14 Ethyl-l-(3-(chinoline-6- Ή-NMR (4ÖÖ MHz, 9 *CHs $ ylmethyl)-3H- DMSO-d6) δ ppm 1,33 (t, d Λ t"*1 [l,2,3]triazool[4,5- J = 7,07 Hz, 3H), 4,33 (1, Μ. μ ^ b]pyrazinc-5-yl)-l H- J = 7,07 Hz, 2H), 6,25 (s, 0 pyrazool-4-carboxylaat 2H), 7,55 (dd, J = 8,34,

JL ƒ* 4,29 Hz, 1H), 7,88 (dd, J

* T- =8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,07 ___ (d, J= 1,52 Hz, 1H), 8,35- _ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 103 8,39 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 4,17, 1.64 Hz, 1H), 9,27 (s,

1H), 9,48 (s, 1H). LC-MS

____40L__ 15 ! 6-((6-(1-(piperidine-4- 'H-NMR (4ÖÖ MHz, 6&8 /· \ f ij. yl)-1 H-pyrazool-4-yl)- DMSO-d6) δ ppm 1,83 \ ) 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (qd, J = 12,00, 3,92 Hz, ^~~~\ I T b]pyrazine-l- 2H), 2,01 (d, J = 10,11 yl)methyl)chinoline Hz, 2H), 2,57-2,68 (m, ¢/1 2H), 3,07 (d, J = 12,63

^ Hz, 2H), 4,26-4,38 (m, J

I ;N = 11,56,11,56,4,04,3,92

Sr Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,99-8,06 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,38 (d, J= 8,59 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz,

1H), 9,24 (s, 1H). LC-MS

____412.__ 16 ,«*%: 6-((6-(4-methyl-1H- 'H-NMR (4ÖÖ MHz, 9 -ml. imidazool-l-yl)-lH- DMSO-d6) 5 ppm 2,22 (s, Γ [ 1,2,3]triazool[4,5- 3H), 6,17 (s, 2H), 7,55 ^ ____( 1 •'’’ ''VJ b]pyrazine-l- (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, ' 3V j yl)methyl)chinoline 1H), 7,81-7,90 (m, 2H), 1 I j 8,00-8,08 (m, 2H), 8,38 'V'W i (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,90 (dd,J = 4,17, 1.64 Hz, 1H), 9,35 (s, ___Hl). LC-MS 343.__ 17 ...<L Morfolino-(4-(3- ‘H-NMR (400 MHz, 6 ; f j Γ I (chinoline-6-ylmethyl)- CHLOROFORM-d) δ : 3H-[l,2,3]triazool[4,5- ppm 3,52 (s, 2H), 3,69 (s, | f I b]pyrazine-5- 2H), 3,82 (s, 4H), 6,17 (s, /\/ yl)fenyl)methanon 2H), 7,43 (dd, J = 8,34, Γ I I 4,04 Hz, 1H), 7,60-7,70 V-·'·'(m, 2H), 7,84-7,92 (m, :i Ij ,Η 1H0,7,95 (d, J= 1,52 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 16,29, 8,46 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,92 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,23 ____(s, 1H). LC-MS 452.__ 18 H N-methyl-3-(3- 'H-NMR (4ÖÖ MHz, 6 ƒ § (chinoline-6-ylrnethyl)- DMSO-d6) δ ppm 2,85 f CHs <rV-* 3H-[l,2,3]triazool[4,5- (d, J = 4,55 Hz, 3H), 6,32 β T b]pyrazine-5- (s, 2H), 7,68-7,78 (m, L I f' yl)benzamide 2H), 7,98-8,07 (m, 2H), V'· 'n^N·. 8,16 (d, J = 12,13 Hz, I ï 2H), 8,43 (d,J = 7,83 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 18,69 Hz, 3H), 9,06 (d, J = 4,55 Hz, 1H), 9,58 (s, 1H). LC- ___J__ MS 396.__ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 104 19 N-methyl-4-(3- ‘H-NMR (400 MHz, 6 (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 2,82 J Λ ί 3H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (d, J = 4,29 Hz, 3H), 6,34 V I Γ b]pyrazme-5- (s, 2H), 7,85 (dd, J = 8,21, L, ί yl)benzamide 4,67 Hz. 1H), 8,02-8,13 V\^, i i (m, 3H), 8,19-8,30 (».

I Γ \ 2H), 8,40 (d, J = 8,34 Hz, W 2H)’8’66 (d>J=4>29 l4z= w 1H), 8,81 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 4,55 Hz,

1H), 9,59 (s, 1H). LC-MS

____396.__ 20 p—CH3 6-((6-(3-methoxyfenyl)- ‘H-NMR (400 MHz, 6 lH-[l,2,3]triazool[4,5- DMS0-d6) δ ppm 3,86 C-, J \ b]pyrazine-l- (d, J = 1,77 Hz, 3H), 6,33 / Jf yl)methyl)chinoline (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,08 -Λ Hz> "*), 7,48-7,55 (m, H J 1H), 7,79-7,90 (m, 3H), / N 8,07 (d, J = 8,84 Hz, 1H), L 8,18-8,25 (m, 2H), 8,79 N'ff (d, J = 8,34 Hz, 1H). 9,12 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 9,54 (d, J = 1,77 Hz, 1H). LC- ____MS 369.__ 21 q-Èj 6-((6-(4-methoxyfenyl)- ‘H-NMR (400 MHz, 6 1 ' lH-[l,2,3]triazool[4,5- DMSO-d6) δ ppm 3,86 (s, i > b]pyrazme-l- 3H), 6,29 (s, 2H), 7,13-

/ J" V-M yl)methyl)chiuoline 7,17 (m, 2H), 7,82 (dd, J

\ J, ,-Λ f = 8,34,4,55 Hz, 1H), 8,05 V-N / ^ (dd, J = 8,72, 1,90 Hz, l f 5 1H), 8,16-8,23 (m, 2H), VA 8,27-8,32 (m, 2H), 8,77 ’ (d, J = 8,34 Hz, 1H), 9,11 (dd, J = 4,67, 1,39 Hz,

1H), 9,48 (s, 1H). LC-MS

____369;__ 22 ,-¾. ƒ ^ 6-((6-( lH-pyrazool-1- ‘H-NMR (4ÖÖ MHz, 9 f( Ί p yl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 6,12 (s, V-4 λα /'V Vnfi [l,2,3]triazool[4,5- 2H), 6,67-6,72 (m, 1H),

Vvi \ ƒ j b]pyrazme-l- 7,47 (dd, J = 8,34, 4,29 £ ί \ yl)methyl)chinoline Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,94-N 8,01 (m, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H). LC-MS 329.

23 6-((6-(2-fluorfenyl)-lH- ‘H-NMR (4ÖÖ MHz, 6 / V—-f / \ [l,2,3]triazool[4,5- DMSO-d6) δ ppm 6,26 (s, \.—'( b]pyrazme-l- 2H), 7,44-7,56 (m, 3H), Y-'.-N A \ / yl)methyl)chinoline 1,59-1,IQ (m, 1H), 7,85 / (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, \ $ \ 1H), 7,98-8,06 (m, 3H), bb'-'X-iN 8,34-8,40 (m, 1H), 8,90 " (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 2,27 Hz, __ 1H). LC-MS 357.__ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 105 ~24 6-((6-( lH-pyrazool-4- 'H-NMR (40Ö MHz, “ A· ..I yl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 6,16 (s, |" Y" [l,2,3]triazooI[4,5- 2H), 7,54 (dd, J = 8,34,

N A/ b]pyrazine-l- 4,29 Hz, 1H), 7,84 (dd, J

Hfj' 1 yl)methyl)chinoline = 8,97, 1,64 Hz, 1H), 8,00-8,07 (m, 2H), 8,38 L I <’H (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,56 r' (s, 1H), 8,90 (dd,J = 4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H), 13,47 (s, 1H). LC-MS 329.

25 IÉ" 6-((6-(4-fluorfenyl)-lH- Ή-NMR (4ÖÖ MHz, 6 \ [l,2,3]triazool[4,5- CHLOROFORM-d) δ / ) f'h.1 b]pyrazine-l- ppm 6,15 (s, 2H), 7,24-

^4 ƒ yl)methyl)chmobne 7,30 (m, 3H), 7,43 (dd, J

V4 / V = 8,34,4,29 Hz, 1H), 7,86 / VA (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, N 1H), 7,93 (d,J= 1,77 Hz, " Ή* 1H), 8,10-8,17 (m, 3H), 8,92 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H). LC-MS 357.

26 T~ Γ 6-((6-(4- 'H-NMR (400 MHz, 11 methylpiperazine-l-yl)- CHLOROFORM-d) δ T I jj / Mi / lH-[l,2,3]triazool[4,5- ppm 2,39 (s, 3H), 2,54- Y' b]pyrazine-l- 2,65 (m, 4H), 3,79-3,89

Si yl)methyl)chinobne (m, 4H), 5,88 (s, 2H), H 7,41 (dd, J = 8,34, 4,29 -------------- Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,88-8,98 (m, 1H). LC- __^___MS 361.__ 27 Ί N,N-dimethyl-l-(3- Ή-NMR (400 MHz, 11 CHj ^ (chinoline-6 -ylmethyl) - CHLOROFORM-d) δ 3H-[l,2,3]triazool[4,5- ppm 1,50-1,62 (m, 2H), I § ! Ê blpyra™16-5- 2,01 (d, J = 11,87 Hz, I Y'-" yl)piperidme-4-amine 2H), 2,34 (s, 6H), 2,49- ί I jLA 2,60 (m, 1H), 3,01-3,14 i n (m, 2H), 4,49-4,60 (m, J = | 13,39 Hz, 2H), 5,87 (s, U..................._.;_______ 2H), 7,41 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 4,04, 1,52 __^___Hz, 1H). LC-MS 389.__ 28 1 1-(3-(chinoline-6- Ή-NMR (4ÖÖ MHz, 11 ylmethyl)-3H- CHLOROFORM-d) δ Υ'Ά -—4 >, [ 1,2,3]triazool[4,5- ppm 1,61-1,71 (m, J = Y A ΉΧ N b]pyrazine-5- 12,69, 8,56, 8,56, 3,79

li X yl)piperidine-4-ol Hz, 2H), 1,97-2,05 (m, J

%A'-n = 9,54, 6,44, 3,54, 3,38, 3,38 Hz, 2H), 2,23 (s, 1H), 3,49-3,57 (m, 2H), 4,03-4,10 (m, J = 7,86, 7,86, 3,85, 3,66 Hz, 1H), 4,16 (ddd, J = 13,33, 6,63, 4,04 Hz, 2H), 5,88 (s, __ 2H), 7,45 (dd, J = 8,34, _ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 106 = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 12,76, 8,46 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 4,29,

1,77 Hz, 1H). LC-MS

____362.__ 29 .CH3 (S)-N,N-dimethyl-l-(3- ‘H-NMR (400 MHz, 11

MjC—n (chmoline-6-ylmethyl)- CHLOROFORM-d) δ 3H-[l,2,3]triazool[4,5- ppm 1,95-2,07 (m, 1H), <( 't I b]pyrazine-5- 2,26-2,32 (m, 1H), 2,35 H*. _--V--- yl)pyrrolidine-3-amme (s, 6H), 2,85-2,95 (m, | X / 1H), 3,41 (dd, J= 10,36, V 8,59 Hz, 1H), 3,58 (td, J = 10,48, 7,07 Hz, 1H), 3,8ΙΟ,92 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,41 (dd, J = 8,34, 4.29 Hz, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,05-8,13 (m, 2H0, 8,90 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, ____1H). LC-MS 375.__ 30 ,CH» (R)-N,N-dimethyl-l-(3- 1 H-NMR (400 MHz, 11 ! (chinoline-6-ylmethyl)- CHLOROFORM-d) δ W J 3H-[l,2,3]triazool[4,5- ppm 1,94-2,06 (m, 1H), \ X K. ƒ J b]pyrazme-5- 2,25-2,33 (m, 1H), 2,35 Y ~ yl)pyrrolidine-3-amine (s, 6H), 2,85-2,95 (m, l, X/ 1H), 3,40 (dd, J = 10,48, - 8,46 Hz, 1H), 3,58 (td, J = 10,42, 7,20 Hz, 1H), 3,81- 3,91 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 8,34, 4.29 Hz, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H0, 8,04 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 17,56, 8,46 Hz, 2H), 8,90 (dd, J = 4,29, 1,52 Hz, 1H). LC- ____MS 375.__ 31 NH2 _ (R)-l-(3-(chinoline-6- 'H-NMR (4ÖÖ MHz, 10 1 /^"Λ ylmethyl)-3H- MeOD) δ ppm 1,71-1,82 ..-4, / \ [l,2,3]triazool[4,5- (m, 2H), 1,88-1,98 (m, l i M J \ . j b]pyrazme-5- 1H), 2,12-2,21 (m, 1H),

Nv'' Tf' yl)piperidine-3- 3,41-3,47 (m, 1H), 3,51- I J aminedihydrochloride 3,62 (m, 2H), 4,15 (td, J = N N 8,97, 4,29 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 13,52, 3,66 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 8,09 (dd, J = 8,34, 5,56 Hz, 1H0, 8,21-8,27 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,17-9,22 (m, 2H). LC- ____MS 361.__ 32 NHj (S)-1 -(3-(chinolme-6- 'H-NMR HC1 zout (400 10 X ylmethyl)-3H- MHz, MeOD) δ ppm f' .,--4 \ [1,2,3]triazool[4,5- 0,15-0,25 (m, 2H0, 0,33- V -N». .fi λ—\ ƒ b]pyrazine-5- 0,41 (m, 1H0, 0,57-0,65 ^ Y Y \ yl)piperidme-3- (m, 1H), 1,84-1,91 (m, | aminedihydrochloride 1H), 1,94-2,06 (m, 2H), ''N* N 2,54-2,62 (m, 1H), 2,92 (dd. J = 13,39, 3,54 Hz, 1H0, 4,52 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 8,46, 5,43 Hz, 1H), 6,64-6,70 (m, 2H), __ 6,78 (s, 1H), 6,96 (s, 1H0, _ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 107 7,59-7,65 (m, 2H). LC- ____MS 361__ 33 6-((6-(piperazine-l-yl)- (400 MHz, MeOD) δ ppm 10 J 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 2,90-2,95 (m, 4H), 3,76- "I ] 7 b]pyrazine-1 - 3,81 (m, 4H), 5,93 (s, ^ yl)methyl)chmoline 2H), 7,52 (dd, i = 8,34,

| Ί > 4,29 Hz, 1H), 7,80 (dd, J

= 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 1,26 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,34, 0,76 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, ____1H). LC-MS 347__ 34 Tert-butyl-l-(3- (400 MHz, DMSO-d6) δ 10 ^ (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 1,30-1,40 (m, 2H), ^Tï π Λ/) 3H-[l,2,3]triazool[4,5- 1,39 (s, 9H), 1,78-1,87 V-/ b]pyrazine-5- (m, 2H), 3,12-3,22 (m, yl)piperidine-4- 2H), 3,53-3,63 (m, 1H), ylcarbamaat 4,44 (d, J = 13,64 Hz, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,88 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 4,29,

1,77 Hz, 1H). LC-MS

____46L__ 35 ^ (R)-l-(3-(chmolme-6- (400 MHz, MeOD) δ ppm 10 ylmethyl)-3H- 1,85-1,96 (m, 1H0, 2,19- / 1 | [l,2,3]tnazool[4,5- 2,30 (m, 1H), 3,37-3,44 4 b]pyrazine-5- (m, 1H), 3,63-3,72 (m, I I \ yl)piperidme-3-amme 2H), 3,74-3,83 (m, 2H0, 5,92 (s, 2H), 7,52 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,42, ____1,64 Hz, 1H). LC-MS 347__ 36 ^ (4-(3-(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ 12 /s°SR<sjeiH>H. ylmethyl)-3H- ppm 4,60 (d, J = 5,56 Hz, m T I ) [l,2,3]triazool[4,5- 2H), 5,37 (t, J 5,68 Hz, b]pyrazine-5- 1H0, 6,25 (s, 2H), 7,54 V A ^ yl)fenyl)methanol (dt, J = 8,34, 2,02 Hz, * * 3H), 7,86 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01-9,05 (m, 2H), 8,28 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 8,38 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, 1H), 9,50 ____(s, 1H). LC-MS 369__ 37 (3-(3-(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ 12 7 ^ ylmethyl)-3H- ppm 4,62 (d, J = 5,56 Hz, [ 1,2,3]triazool[4,5- 2H), 5,38 (t, J = 5,68 Hz, M£K .1 J „ Γ b]pyrazine-5- 1H), 6,25 (s, 2H0, 7,52-

'γΛ yl)fenylmethanol 7,59 (m, 3H), 7,85 (dd, J

k Λ-/ = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,24 * (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,34 ___|__ Hz, 1H), 8,90 (dd, J = _ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 108 4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,49 ____(s, 1H). LC-MS 369__ 38 (4-(3-(chinoline-6- (400 MHz, MeOD) δ ppm 12 ~ ylmethyl)-3H- 3,88 (s, 2H), 6,23 (s, 2H), 5¥f | .r\.~L I [l,2,3]triazool[4,5- 7,51-7,55 (m, 3H), 7,91 ^ b]pyrazine-5- (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, | ^ yl)fenyl)methaanamme 1H), 8,02 (d, J = 8,84 Hz, i H), 8,07 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,19-8,23 (m, 2H), 8,34-8,38 (m, 1H0, 8,83 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz,

1H), 9,32 (s, 1H). LC-MS

____368__ 39 0 c. 2-chloor-4-(3- (400 MHz, DMSO-d*) δ 12 j { χ.-=;\ ^ (chmoline-6-ylmethyl)- ppm 6,26 (s, 2H), 7,43 (d, r-4 > 3H-[ 1,2,3]triazool[4,5- J = 7,83 Hz, 1H), 7,54 ~~X~J b]pyrazine-5- (dd, J = 8,21, 4,17 Hz, I 1 \ yl)benzoëzuur 1H), 7,85 (dd, J = 8,84, ' w 2,02 Hz, 1 HO, 8,03 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,96, 1,64 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,34, 1,01 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,50 (s, ____1H). LC-MS 417__ ~4Ö 777 2 3-fluor-5-(3-(chinoline- (400 MHz, DMSO-d6) δ 12 6-ylmethyl)-3H- ppm 6,28 (s, 2H0, 7,54 [l,2,3]triazool[4,5- (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, } b]pyraziae-5- 1H), 7,86 (dd, J = 8,84, yl)benzoëzuur 2,02 Hz, 1H), 8,02 (s, I 1 / 1H), 8,04-8,07 (m, 2H), 8,24 (s, 1H0, 8,25-8,28 (m, 1H0, 8,38 (dd, J = 8,21, 0,88 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,60 (s, 1H), 13,55 ____(s, 1H). LC-MS 401__ 41 6-broom-1-(2,3- (400 MHz, DMSO-D6) δ 14 _/ \ dihydrobenzofuran-5- ppm 8,97 (s, 1 HO, 7,25 (s, ylmethyO-lH- 1H), 7,16 (dd, J = 8,34, ƒ [l,2,3]triazool[4,5- 1,77 Hz, 1H), 6,73 (d, J = ƒ V—b]pyrazine 8,34 Hz, 1H), 4,48 (t, J =

Br'\8,72 Hz, 2H), 3,11 (t, J =

I T 8,72 Hz, 2H), LC-MS

S/-/ 332,334 42 /—5. (R)-l-[3-(2,3- ‘H-NMR (4ÖÖ MHz, 16

Ha?* i dihydrobenzofuran-5- DMSO-d6) δ ppm 8,17 (s, V. ƒ Y'Q ylmethyl)-3H- 1H0, 7,24 (s, 1H0, 7,14 / f—\^J [l,2,3]triazool[4,5- (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,70 \>-'Nx ..-li b]pyrazine-5- (d, J = 8,08 Hz, 1H), 5,56 ]j I \ yl]pyrrolidine-3- (s, 2H), 4,47 (t, J = 8,72 ylamine Hz, 3H), 3,59-3,76 (m, ’ 2H), 3,26-3,41 (m, 2H), 3,11 (t, J = 8,72 Hz, 2H), 2,04-2,15 (m, 1H), 1,84- 1,91 (m, 1H), 1,77-1,82 __| (m, 1H). LC-MS 338, _ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 109

"43 {(R)-l-[3-(2,3- 'H-NMR (400 MHz, H

/1% dihydrobenzofuran-5- DMS0-d6) δ ppm 8,20 (s, ,-è ylmethyl)-3H- 1 HO, 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, f [l,2,3]triazool[4,5- J = 8,08 Hz, 1H), 6,70 (d, V-A, -'V ,4 b]pyrazme-5-yl)- J = 8,08 Hz, 1H), 5,56 (s, I T'n pyrrobdine-3-yl} - 2H), 4,47 (t, J = 8,72 Hz,

Vdimethylethylamine 2H), 3,83-3,96 (m, 1H), ^ ” 3,75-3,84 (m, 1H), 3,43- 3,58 (m, 2H), 3,11 (t, J = 8,72 Hz, 2H), 2,75-2,92 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,79-1,88 (m, 1H). LC- ____MS 366.__ 44 1-(2,3- 'H-NMR (400MHz, 17 ^ \ dihydrobenzofuran-5- DMSO-d6) δ ppm 9,17 (s, X. ylmethyl)-6-(l-methyl- 1H), 8,64 (s, 1H), 8,30 (s, /1 r $ 1 H-pyrazool-4-1)-1 Η- 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18- [l,2,3]triazool[4,5- 7,26 (m, 1H), 6,72 (d, J = li 1 b]pyrazine 8,08 Hz, 1H), 5,80 (s, X 2H), 4,47 (t, J = 8,72 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,11 (t,

J = 8,72 Hz, 2H). LC-MS

____334__ 45 OM 2-methyl-l-[4-(3- Ή-NMR (4ÖÖ MHz, 18 /-- CMj chinoline-6-ylmethyl- DMSO-d6) δ ppm 9,24 (s, / \Hj' / ) 3H-[l,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,88 (dd, J =4,17, \ b]pyrazme-5- 1,64 Hz, 1H), 8,56 (s, /*"3 i yl)pyrazine-l- 1H), 8,35-8,37 (m, 1H), X I μ »' '*·—'' yl]propaan-2-ol 8,31 (s, 1H), 8,02 (d, J = γ" 8,59 Hz, 1H), 7,98 (d, J =

I JL / 1.52 Hz, 1H), 7,82 (dd, J

w_ = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,21, 4,17 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 1,10 (s, ____6H). LC-MS 401__ 46 6-(6-[l -(2-pyrrolidine- 1 H-NMR (4ÖÖ MHz, 18 l-yl-ethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 9,20 (s, \ pyrazool-4-yl]- 1H), 8,88 *dd, J = 4,29, / J I [l,2,3]triazool[4,5- 1,77 Hz, 1H), 8,66 (s, W—, /' b]pyrazine-l- 1H), 8,34-8,38 *m, 1H), J I , / ylmethyl)chinolme 8,30 (s, 1H), 7,97-8,04 V Y VX (m, 2H), 7,82 (dd, J = I. JL, / 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,52 V * (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,29 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 1,59- ____1,65 (m, 4H). LC-MS 426__ 47 6-{6-[l-(2-morfoline-4- 1 H-NMR (4ÖÖ MHz, 18 ( ) ylethyl)-lH-pyrazool-4- DMSO-d6) δ ppm 9,15 (s, yl]-[l,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,83 (dd, J = 4,04, ) Γ**\ b]pyrazme-l- 1,77 Hz, 1H), 8,62 (s, { v ylmethyl}chinolme 1H), 8,28-8,33 (m, 1H), „i 8,25 (s, 1H), 7,92-7,98 CXv. ƒ ^ <- 2H). 7,77 (dd, J - 1 T \ 8,59,2>02 Hz> 11 o> 7>47 K (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,26 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 3,44-3,49 (m, 4H), 2,69 (t, J = 6,32 Hz, 2H), 2,33-2,38 __ (m, 4H). LC-MS 442 _ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 110 48 r-~'\ l-{2-[4-(3-chinoline-6- 'H-NMR (400 MHz, 18 1/===0 ylmethyl-3H- DMS0-d6) 6 ppm 9,21 (s, N [ 1,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,88 (dd, J = 4,04, / ,fessS\ b]pyrazine-5- 1,77 Hz, III), 8,67 (s, < $ yl)pyrazool-l- 1H), 8,36 (d, J = 7,33 Hz,

yl]ethyl}pyrrolidme-2- 1H), 8,32 (s, 1H), 7,97-U I r' VJ on 8,04 (m, 2H), 7,82 (dd, J

= 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,52 I T > (dd, J = 8,34, 4,29 Hz,

Sr''-* 1H), 6,14 (s, 2H), 4,32 (t, J = 5,94 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,94 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,94 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 2,10 (m, J = 7,96 Hz, 2H), 1,77- 1.85 (m, J = 7,58 Hz, 2H).

____LC-MS 440__ 49 6-(6-methyl- ‘H-NMR (400 MHz, 17 J ^ [l,2,3]triazool[4,5- DMSO-d6) δ ppm 8,78 (s, b]pyrazine-l- 1H), 8,35 (d, J = 7,58 Hz, —4 jf ylmethyl)chinoline III), 8,00 (d, J = 8,84 Hz,

Ujc. M. J 1H), 7,91 (d,J= 1,52 Hz, if" 1H), 7’74 (dd> J = 8>59’

I J ^ 2,02 Hz, 1H), 7,52 (dd, J

"hT = 8,34,4,29 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 2,73 (s, 1H). LC- ____MS 277__ 50 6-(6- ‘H-NMR (4ÖÖ MHz, 17 ƒ | vinyl[l,2,3]triazool[4,5- DMSO-d6) δ ppm 9,08 (s, H V-N b]pyrazine-l- 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, j ƒ ylmethyl)chinoline 1,64 Hz, 1H), 8,31-8,40 \JvJL jj (m, 1H), 8,01 (d,J = 8,84 f ^ V X Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,52 A Hz, 1H), 7,79 (dd, J = H N 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 16,56, 10,99 Hz, 1H), 6,58-6,64 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 5.86 (d, J = 11,87 Hz, ____1H). LC-MS 289__ 51 3-chinoline-6-ylmethyl- ‘H-NMR (400 MHz, 15 ƒ ^ 3H-[l,2,3]triazool[4,5- DMSO-d6) δ ppm 8,88 /***Ν^Μ b]pyrazine-5-ylamme (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, ^—4 | 1H), 8,30-8,38 (m, 1H),

HjN. μ J 8,02 (s, 1H), 8,00 (d, J = V ' 8,59 Hz’ 1H)> 7>78 ^ J =

1 i 1,52 Hz, 1H), 7,67 (dd, J

= 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 5,86 ____(s, 2H). LC-MS 278__ 52 «ïsa\ 6-(6-ethyl- ‘H-NMR (4ÖÖ MHz, 17 / \ [ 1,2,3]triazool[4,5- DMSO-d6) δ ppm 8,89 Ά b]pyrazine-l- (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, j fT"' ylmethyl)chinolme 1H), 8,81 (s, 1H), 8,34 (d, T 3 r“'J\ J J = 8,34 Hz, 1H), 8,00 (d, 4 ^{4 J = 8,59 Hz, 1H), 7,95 (s, Y 7 \ 1H), 7,77 (dd, J = 8,59,

| JL 4r 2,02 Hz, 1H), 7,52 (dd, J

= 8,34, 4,04 Jz, 1H), 6,16 .................................................. (s, 211), 3,05 (q, J = 7,58

Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,58 ___ Hz, 3H). LC-MS 291 _ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode

Ill ~53 r^\ 6-[l,2,3]triazool[4,5- 'H-NMR (4Ö0 MHz, T7 b]pyrazine-1 - DMS0-d6) δ ppm 8,82-

Λ ylmethylchinoline 9,00 (m, 3H), 8,34 (dd, J

* = 8,56, UOlkz/lH)'8,1)0 Γ "\V (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,95 (d, J =1,51 Hz, 1H), 7,76 ^ (dd, J = 8,69, 2,14 Hz.

ƒ 1H), 7,52 (dd, J = 8,31, N * 4,28 Hz, 1H), 6,22 (s, ____2H). LC-MS 263__ 54 ζΤ"·\ 6-broom-l-[ 1-(2,3- 'H-NMR (4Ö0 MHz, 14 j ) dihydrobenzo[l,4]dioxi DMSO-d6) δ ppm 8,97 (s, t( ne-6-yl)ethyl]-lH- 1H), 6,94 (d, J = 2,02 Hz, hSV\ - / f[l,2,3triazool[4,5- 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), b]pyrazine 6,79-6,84 (m, 1H), 6,21- 8V^'6,29 (m, J = 7,07 Hz, 1H), i jf \, 2,00-2,05 (m, 3H). LC- 1 Jk # MS 364 __-frf N___,__ 55 6-[6-( 1 -ethoxyvinyl)- 'H-NMR (400 MHz, 20 CHj j | [l,2,3]triazool[4,5- DMSO-d6) δ ppm 9,12 (s, J Γ blpyrazine-1 - 1H), 8,90 (s, 1H), 8,35 (d, Q' Γ'^% ί ylmethyl]chinoline J = 8,34 Hz, 1H), 7,92-

,4 8,07 (m, 2H), 7,81 (dd, J

ΥΎ t\ = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,54 N 1 .V ƒ (0d, J = 8,34, 4,04 Hz, * 1H), 6,20 (s,2H), 5,54 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 6,95 Hz, 3H). LC-MS 333 56 \ l-[ 1-(2,3- 'H-NMR (4ÖÖ MHz, 17 ^ £ / ) dihydrobenzo[l,4]dioxi DMSO-d6) δ ppm 9,16 (s, rVd ne-6-yl)ethyl]-6-( 1 - 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 (s, / | / methyl-1 H-pyrazool-4- 1H), 7,00 (d, J = 2,27 Hz, VA. χχ 4 1H), 6,93 (dd, J = 8,46, T Γ [ 1,2,3]triazool[4,5- 2,15 Hz, 1H), 6,81 (d, J = W bjpyrazine 8,34 Hz, 1H), 6,23 (d, J = ! 7,33 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,07 (d,

J = 7,33 Hz, 3H). LC-MS

____364__ 57 fSsssN. Methyl-(3-chmoline-6- 'H-NMR (400 MHz, 15 <1 /) ylmethyl-3H- DMSO-d6) δ ppm 8,88 [l,2,3]triazool[4,5- (dd, J = 4,16, 1,64 Hz, CH-j jf b]pyrazine-5-yl)amme 1H), 8,34 (s, 1H), 8,19 (s, 1 f \___$ 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,59, 1,77 Hz, f | 1H)’ 7’52 W J = 8>34> ^ A.i 4,04 Hz, 1H), 5,84-5,91 'N' N (m, 2H), 2,88 (dd, J = ____4,80 Hz, 3H). LC-MS 292__ 58 HC^ 2-[4-(3-chinoline-6- 'H-NMR (4ÖÖ MHz, 18 ) ylmethyl-3H- DMSO-d6) δ ppm 9,06-

/ V [ 1,2,3]ttriazool[4,5- 9,30 (m, 1H), 8,89 (dd, J

f 'V—N b]pyrazine-5- = 4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,64 J 1 /"Ά ^ yl)pyrazool-l- (s, 1H), 8,33-8,40 (m, A ~ yljethanol 1H), 8,33 (s, 1H), 7,94-

1 T \ 8,09 (m, 2H), 7,82 (dd, J

V ,,Α-ίΙ = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 6,15 " <s,2H), 5,01 (s.lH), 4,24 (t, J= 5,31 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 5,31 Hz, 2H). LC- __MS 373__ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 112 59 HÖ l-[4-(3-chinoline-6- ‘H-NMR (400 MHz, 18 ylmethyl-3H- DMSO-d6) δ ppm 9,24 (s, / * J i [l,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,90 (dd, J = 4,17, X b]pyraziiie-5- 1,64 Hz, 1H), 8,62 (s, β yl)pyrazool-l- 1H), 8,38 (d, J = 7,58 Hz, i yl]Propaan-2-ol 1H), 8,33 (s, 1H), 7,93-

f \ 8,08 (m, 2H), 7,83 (dd, J

L J^./ \ = 8,59,2,02 Hz, 1H), 7,54 ____________N w _ i (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,88-5,17 (m, 1H), 3,93-4,24 (m, 3H), 1,08 (d, J = 6,06 ____Hz, 3H). LC-MS 387__ 60 1-[(S)-1-(2,3- 'H-NMR (400 MHz, 25 J ƒ dihydrobenzo[l,4]dioxi DMSO-d6) δ ppm 9,16 (s, ' W Γ V"Q ne-6-yl)ethyl]-6-( 1 - 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 (s, / y methyl-lH-pyrazool-4- 1H), 7,00 (d, J = 2,27 Hz, " yl)[ 1,2,3]triazool[4,5- 1H), 6,93 (dd, J = 8,46, 1 | \ bjpyrazme 2,15 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,07 (d,

J = 7,33 Hz, 3H). LC-MS

____364__ 61 6-{6-((R)-l- 'H-NMR (3ÖÖ MHz, 18 ^ / (tetrahydrofuran-3-yl)- DMSO-d6) δ ppm 9,23 (s, ,·^ lH-pyrazool-4-yl]- 1H), 8,88 (dd, J = 4,14, $ " [l,2,3]triazool[4,5- 1,70 Hz, 1H), 8,72 (s, W* 1 o 7 X..— b]pyrazine-l- 1H), 8,34 (s, 1H), 8,33 (s, X' ylmethyl}chinoline 1H), 7,97-8,05 (m, 2H),

Is. Λ/ 7,81 (dd, J = 8,85, 2,07 N Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,19, 4,24 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,08-5,19 (m, 1H), 3,91-4,12 (m, 3H), 3,79-3,88 (m, J = 5,46 Hz, 1H), 2,29-2,43 (m, 1H).

____LC-MS 399__ 62 6-[(S)-l- 'H-NMR (300 MHz, 18 1 J ΓΛ (tetrahydrofiiran-3-yl)- DMS0-d6) δ ppm 9,25 (s, ^ | 1 H-pyrazool-4-yl]- 1H), 8,90 (dd, J = 4,14, K 1 t [l,2,3]triazool[4,5- 1,70 Hz, 1H), 8,73 (s, N. I Γ b]pyrazine-l- 1H), 8,37 (d, J = 8,85 Hz, ^ ylmethyl]chmoline 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98-

1 JLs/ 8,07 (m, 2H), 7,83 (dd, J

N = 8,67, 2,07 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,29, 4,14 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,09-5,20 (m, J = 7,91 Hz, 1H), 3,94-4,07 (m, 3H), 3,80- 3,91 (m, 1H), 2,26-2,44 (m, 2H). LC-MS 399 63 6-[6-(3,5-dimethyl-lH- 'H-NMR (4ÖÖ MHz, 17 J pyrazool-4-yl)- DMS0-d6) δ ppm 8,94 .CHj ^ [l,2,3]triazool-4,5- (dd, J = 4,42, 1,64 Hz, ,.--4 i b]pyrazine-l - 1H), 8,91 (s, 1H), 8,43-

Hs I h ( ylmethyl]chmolme 8,49 (m, 1H), 8,01-8,09 Γ f T \ (m’ 2H)’ 7’84 W J =

Hsc 4 .X,/ 8.72. 1.89 Hz, 1H), 7,61 H"' (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 2,38 (s, ___ 6H). LC-MS 357__ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 113 “64 ~ 6-[6-(2-methyl-5- 'H-NMR (400 MHz, 20 ?-~Z-F J f trifluormethyl-2H- DMSO-d6) δ ppm 9,39 (s, V Γ" Ν pyrazool-3-yl)- 1H), 8,82-8,97 (m, 1H), f [l,2,3]triazool[4,5- 8,31-8,44 (m, 1H), 8,10 b]pyrazme-l- (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,03 •f | | \ ylmethyl]chinoline (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,79-

^ ƒ 7,89 (m, 2H), 7,55 (dd, J

= 8,21, 4,17 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,22 (s, 3H). LC- _____MS 411__ 65 CHS Γ 2-methyl-2-[4-(3- 'H-NMR (400 MHz, 17 chinoline-6-ylmethyl- DMSO-d6) δ ppm 9,29 (s, 3H-[l,2,3]triazool[4,5- 1H), 9,82-8,98 (m, 2H), Λ ^ V N b]pyrazine-5- 8,38 (d, J - 7,33 Hz, 1H), f yl)pyrazool-l- 8,35 (s, 1H), 7,99-8,06 % sL R J X'*~ yljpropionzuurmethyles (m, 2H), 7,83 (dd, J = " Y T'\ : ter 8,72, 1,89 Hz, 2H), 7,54 X (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, u ' 2H), 6,17 (s, 2H), 3,64 (s,

3H), 1,85 (s, 6H). LC-MS

____429__ 66 ...(¾¾ [4-(3-chinolme-6- ‘H-NMR (400 MHz, 17 ΰ ylmethyl-3H- DMSO-d6) δ ppm 9,24 (s, /‘'"V [l,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, ( ' i b]pyrazine-5- 1,64 Hz, 1H), 8,68 (s, V-, Z yl)pyrazool-l- 1H), 8,33-8,41 (m, 2H), | f ' yljazijnzuurmethylester 8,02 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 1 Y /* 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,53 X "N (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,23 (s,

2H), 3,70 (s, 3H). LC-MS

____401__ 67 HjN j 2-[4-(3-chinolne-6- ‘H-NMR (4ÖÖ MHz, 24 (¾¾ I ylmethyl-3H- OMSO-d6) δ ppm 9,29 (s, I j [l,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, K* J Y* -I hlpyra2·11^5- 1,64 Hz, 1H), 8,80 (s, Η,, X « f ! yOpyrazool-l- 1H), 8,35-8,42 (m, 1H), I yljisobutyramide 8,33 (s, 1H), 7,98-8,05 K i K 2H), 7,83 (dd, J = * j 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,1 =7 (s, 2H), 1,78 _____(s, 6H). LC-MS 414__ 68 hq 2-methyl-2-[4-(3- 'H-NMR (4ÖÖ MHz, 24

HjC 3¾. chinoline-6-ylmethyl- DMSO-d6) δ ppm 9,25 (s, \V °° ) 3H-[l,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,88 (dd, J = 4,04, ^ W I V'N b]pyrazine-5- 1,77 Hz, 1H), 8,73 (s, rl \ f yl)pyrazool-l- 1H), 8,37 (dd, J = 8,34, yl]propionzuur 1,52 Hz, 1H), 8,24 (s, I i 1H), 7,98-8,05 (m, 2H),

Nr*'* 7,82 (dd, J = 8,84, 2,02

Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 1,70 (s, 6H). LC- __ MS 415__ VB. Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 114 69 /sïSi\ 6-[6-(2H-pyrazool-3- ‘H-NMR (300 MHz, 17 / yl)-[l,2,3]triazool[4,5- DMS0-d6) δ ppm 13,53 —N b]pyrazine-l- (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,90 ί ylmethyljchinoline (dd, J = 3,96, 1,70 Hz, < JL ^ J V"' 1H), 8,36 (d,J= 1,32 Hz, ï' Y'1H), 7,93-8,11 (m, 2H), | 4 J* 7,85 (dd, J = 8,67, 1,88 "'H Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,29, 4,14 Hz, 1H), 6,98-7,11 (m, 1H), 6,21 (s, __ 2H). LC-MS 329__ TABEL 4 VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode ~TÖ l-[l-(chinoline-6- Ή-NMR (5ÖÖ MHz, ~26 if ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 3,63- ’“Η. [l,2,3]triazool[4,5- 3,72 (m, 4H), 4,40-4,49 Λ"·; r.-A j b]pyrazine-6- (m, 1H), 5,91 (s, 2H), ( J, „ / N'*eSW yl]pyrrolidine-3-ol 7,54 (dd, J = 8,52, 4,12 -γΧ-Λ Hz, 1H), 7,77 (dd, J = J jP- 8,52, 1,92 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H); 8 02 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,21 (br.s, 1H), 8.36 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,85-8,93 (m, 1H) (twee alifatische protonen nietgescheiden, vanwege ___waterpiek). LC-MS 348__ 71 N-(2-methoxyethyl)-l- ‘H-NMR (400 MHz, 26

Ok^ /-"A \ (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 3,21 \ _/ V / 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (s, 3H), 3,45-3,54 (m, ^ /™~\ / b]pyrazme-6-amine 4H), 5,88 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, I I VhS 1H), 7,74 (dd, J = 8,84, '-'ït'-if 2,02 Hz> 1 7>92 W J = 1,26 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,29 (t, J = 5,05 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,17,

1,64 Hz, 1H). LC-MS

____335__ 72 N-{(3S)-1-[1- 'H-NMR (5ÖÖ MHz, 26 (chinolne-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 1,79- B 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 1,84 (m, 3H), 3,64-3,74 a J \-f b]pyrazme-6- (m, 2H), 3,76-3,84 (m, ö 'YV\ yl]pyrrolidine-3- 2H), 4,35-4,44 (m, 1H), yljaceetamide 5,91 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,20, 4,40 Hz, 1H), 7,77 (dd. J = 8,20, 2,20 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,16 (br.s, 1H), 8,22 (br.s, 1H), 8.36 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,87-8,93 (m, 1H) (twee abfatische protonen nietgescheiden, vanwege ____waterpiek) LC-MS 389__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 115 ~7Ï 2-{isopropyl[l- ‘H-NMR (5ÖÖ MHz, ~26 J $ (chinoline-6-ylmethyl)- DMS0-d6) δ ppm 1,20

HjC. ,CH3 /^'y-4 1 H-[l,2,3]triazool[4,5- (d, J = 6,32 Hz, 6H), ; b]pyrazine-6- 3,54-3,66 (m, 4H), 3,87- .,4 ' yljamino}ethanol 3,96 (m, 1H), 5,84-5,96 | i > (m, 2H), 7,54 (dd, J = ''N W 8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,50, 1,80 Hz, 1H), 7,98-8,03 (m, 2H), 8,35 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,40-8,43 (m, 1H), 8,87- ____8,91 (m, 1H). LC-MS 364__ 74 ={ΚΛ 2-{ethyl[l-(chinolnie- H-NMR (500 MHz, 26 / % 6-ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, H [ 1,2,3]triazool[4,5- J = 7,20 Hz, 3H), 3,62- S | J? b]pyraziue-6- 3,71 (m, 4H), 5,89 (s, A .H, yl]amino}ethanol 2H), 7,54 (dd, J = 8,10,

T Γ \ 4,37 Hz, 1H), 7,78 (dd, J

if = 8,10, 1,95 Hz, 1H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,01- 8.03 (m, 1H), 9,33-8,36 (m, 1H), 8,37 (d, J = 5,50 Hz, 1H), 8,89 (d, J= 3,57 Hz, 1H) (twee alifatische protonen nietgescheiden, vanwege waterpiek) LC- ____MS 350__ 75 3-methyl-4-[l- 1 H-NMR (5ÖÖ MHz, 26 «5··^ j* (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 1,38 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (d, J = 6,59 Hz, 3H), 3,52 1 1 f \..J b]pyrazine-6- (br.s, 2H), 5,95 (s, J =

O V" 'V'"''V\ yl]piperazine-2-on 5,22 Hz, 2H), 7,54 (dd, J

Haè | j ,> = 8,10, 4,12 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,40, 2,00 Hz, 1H), 7,95-8,03 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,48-8,54 (m, 1H), 8,89 (d, J = 4,12 Hz, 1H) (drie alifatische protonen nietgescheiden, vanwege ____waterpiek) LC-MS 375__ 76 {(2S)-l-[l-(chinoline- 'H-NMR (500 MHz, 26 ƒ 6-ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm (1,97 ƒ $r~*i [l,2,3]triazool[4,5- (br.s, 2H), 2,03 (br.s, 2H), <1 b]pyrazine-6- 3,65 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), VVV yllpyrrolidine-2- 7^4 (dd, J = 8,10, 3,85 HO-4 | JL /* yl)methanol Hz, 1H), 7,79 (dd, J = ΚΓ 8,10, 2,20 Hz, 1H), 7,96- 8.03 (m, 2H), 8,23-8,31 (m, 1H), 8,37 (d, J = 7,14 Hz, 1H), 8,86-8,94 (m, 1H) (drie alifatische protonen nietgescheiden, vanwege waterpiek) LC- ____MS 362__ 77 ,***> 2,2 ’ - {[ 1 -(chinoline-6- 'H-NMR (5ÖÖ MHz, 26 Ϋ1"* ƒ ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 3,64 (t, A J" y-** [1,2,3]triazool[4,5- J = 4,67 Hz, 4H), 3,75 (t, | „ f » b]pyrazine-6- J = 5,20 Hz, 4H), 5,89 (s, W yl]imino}diethanol 2H), 7,54 (dd, J = 8,10,

1 J*, P* 4,12 Hz, 1H), 7,79 (dd, J

X' p< = 8,24, 1,37 Hz, 1H), __J__ 7,99-8,04 (m, 2H), 8,37 _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 116 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,40-9,43 (m, 1H), 8,87- ____8,92 (m, 1H). LC-MS 366__ 78 ^ 2-(methyl-[l- 'H-NMR (500 MHz, 26 ƒ (chinoline-6-ylmethyl)- DMS0-d6) δ ppm 3,23 Γ V N 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (br.s, 3H), 3,64 (t, J = ^ ^ r\J b]pyrazine-6- 5,22 Hz, 2H), 3,75 (t, J = YV1! yl]amino)ethanol 5,22, 0,01 Hz, 2H), 5,90 1 i / (S, 2H), 7,54 (dd, J = N' ** 8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,84-8,95 (m, 1H). LC- ____MS 336__ 79 l-[l-(chinoline-6- 'H-NMR (500 MHz, 26 ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 2,65- ψτ~\ * [l,2,3]triazool[4,5- 2,74 (m, 2H), 3,83-4,06 '! £ f' b]pyrazine-6-yl]-14- (m, 2H), 5,93 (s, 2H), J ~~~* diazepan-5-on 7,54 (dd, J = 8,20, 3,85 I T \ Hz, 1H), 7,61 (br.s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,40, 2,00 Hz, 1H), 7,98-8,03 (m, 2H), 8,32-8,41 (m, 1H), 8,53-8,56 (m, 1H), 8,85-8,93 (m, 1H) (vier alifatische protonen niet gescheiden, vanwege ____waterpiek) LC-MS 375__ 80 {l-[l-(chinoline-6- 'H-NMR (500 MHz, 26 (JH \ ylmethyl)-lH- DMS0-d6) δ ppm 1,12- V—v Aj [l,2,3]triazool[4,5- 1,21 (m, 2H), 1,71-1,80 [ ] r--4 f b]pyrazine-6- (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 4 ' yl]piperidine-4- 7,54 (dd, J = 8,24, 4,12 Ï f % yl}methanol Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,00, 1,92 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,52-8,57 (m, 1H), 8,90 (d, J = 4,40 Hz, 1H) (zes alifatische protonen niet gescheiden, vanwege waterpiek) LC-MS 376 81 6-({6-[3- 'H-NMR (500 MHz, 26 _ / g (methylsulfonyl)- DMSO-d6) δ ppm 3,10 (, ü / pyrrolidine-l-yl]-lH- 3H), 3,68-3,76 (m, 1H), t 1 , r\ J [l,2,3]triazool[4,5- 3,79-3,87 (m, 1H), 3,92- ν.-'Κ -<V b]pyrazine-l- 4,09 (m, 2H), 4,11-4,22

Ns yl}methyl)chinoline (m, 1H), 5,94 (s, 2H), * 7,53 (dd, J = 8,10, 4,26

Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,38, 1,79 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,24-8,31 (m, 1H), 8,36 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 4,12 Hz, 1H) (twee alifatische protonen niet gescheiden, vanwege waterpiek) LC- __ MS 410__ 117 VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode "82 ' 1 -ethyl-3 -methyl-4-[ 1 - 'ÏÏ^JMR'lDMSÖ^döfX ~26 f**» / / (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 1,06 (t, J = 7,00 Hz, r\^·^ 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 3H), 1,38 (d, J = 6,59 Hz, i 1 , b]pyrazme-6- 3H), 5,94 (s, 2H), 7,54 yl]piperazine-2-on (dd, J = 8,20, 4,12 Hz, I i 1H), 7,77 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,96-8,05 (m, 2H), 8,35 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,47-8,54 (m, 1H), 8,86- 8,92 (m, 1H) (zeven aüfatische protonen niet gescheiden, vanwege ___waterpiek) LC-MS 403__ 83 4-[l-(chinoline-6- 'H-NMR (500 MHz, 26 ƒ \ ylmethyl)-1H- DMSO-d6) δ ppm 3,88- , ,.,-χ /' V-l [ 1,2,3]triazool-[4,5- 3,99 (m, J = 1,10 Hz,

Hf | f—\ | b]pyrazine-6- 2H), 4,21-4,32 (m, 2H), Λ yl]piperazine-2-on 5,95 (s, 2H), 7,54 (dd, J = f j 8,24, 4,40 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,61 Hz, 1H), 8,16-8,23 (m, 1H), 8,36 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,47-8,57 (m, 1H), 8,86-8,94 (m, 1H) (twee aüfatische protonen niet gescheiden, vanwege _ waterpiek) LC-MS 361 _ 84 2-{propyl[l-(chinoline- ‘H-NMR (500 MHz, 26 f1» ƒ 6-ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 0,85 (t, \ Γ [ 1,2,3]triazool[4,5- J = 7,00 Hz, 3H), 1,52- „ 1 ,, AJ b]pyrazine-6- 1,63 (m, 2H), 3,57 (t, J = ^ "y'' yl]amino}ethanol 9,89 Hz, 2H), 3,60-3,65 i X ** (m, 2H), 3,69 (t, J = 4,94 V' Ή Uz 2H), 5,89 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,38, 3,98 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,87 Hz, 1H), 7,97-8,03 (m, 2H), 8,32-8,40 (m, 2H), 8,89 (d,J = 4,12 Hz, 1H).

____LC-MS 364__ 85 N-methyl-N-[2- ‘H-NMR (500 MHz, 26 (methylsulfonyl)ethyl]- DMSO-d6) δ ppm 3,01 ƒ l-(chinoline-6- (s, 3H), 3,49-3,51 (m, r», X V* ylmethyl)-1H- 2H), 4,07 (d, J = 6,59 Hz, 3, ^ Jjv ^ i \—* [ 1,2,3]triazool[4,5- 2H), 5,82-6,06 (m, 2H0, ar" ' Y' b]pyrazine-6-amine 7,54 (d, J = 8,10,4,12 Hz, *** Χ,Χ-/ 1H), 7,80 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,98-8,04 (m, 2H), 8,37 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,39-8,42 (m, 1H), 8,90 (d, J = 5,77 Hz, 1H) (drie aüfatische protonen niet gescheiden vanwege water en oplosmiddelpieken) LC- __ MS 398__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 118 86 _ l-[l-(chinoline-6- 'H-NMR (500 MHz, 26 f ylmethyl)-1H- DMS0-d6) 1,75-1,83 (m, [1.2.3] triazool[4,5- 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), j ] -—4 ƒ b]pyrazine-6- 3,58-3,62 (m, 4H), 5,92-

yl]piperidine-4- 5,94 (m, 2H), 7,54 (dd, J

I T Vi carbonitril = 8,20, 4,12 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,20, 2,00 Hz, 1H), 7,94-7,99 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,51-8,61 (m, 1H),

8,83-8,95 (m, 1H) (één alifatisch proton niet gescheiden vanwege oplosmiddelpiek) LC-MS

____371___ 87 ^ N-[(5-ethyl-l,2,4- 1 H-NMR (500 MHz, 26 / y oxadiazool-3- DMSO-d6) δ ppm 1,20 (t, ^ _ JTr* yl)methyl]-N-methyl- J = 7,42 Hz, 3H), 2,85 (q, J l-(chinolme-6- J = 7,42 Hz, 2H), 5,06 (s, ί 'f> ylmethyl)-1H- 2H), 5,90 (s, 2H), 7,54 [1.2.3] triazool[4,5- (dd, J = 8,20, 4,10 Hz, b]pyrazine-6-amine 1H), 7,73 (dd, J = 8,20, 1,65 Hz, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,33 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,49-8,54 (m, 1H), 8,90 (d, J = 4,00 Hz, 1H) (drie alifatische protonen niet gescheiden vanwege water en oplosmiddelpieken) LC- _____MS 402__ 88 l,3-dimethyl-4-[l- 'H-NMR (5ÖÖ MHz, 26 ^ ^ i (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 1,38 -ίγ ] A r* 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (d, J = 6,59 Hz, 3H), ,-%. ../ b]pyrazine-6- 2,89-2,91 (m, 3H), 5,94 I Ι Γ \ yl]piperazine-2-on (s, 2H), 7,54 (dd, J = ‘ VA/' 8,20, 4,12 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,94-8,05 (m, 2H), 8,35 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,48-8,59 (m, 1H), 8,89 (br.s, 1H) (vijf alifatische protonen niet gescheiden vanwege waterpieken) ____LC-MS 389__ 89 l-methyl-4-[l- 'H-NMR (5ÖÖ MHz, 26 .«A ƒ (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 2,92 J V· 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (s, 3H), 3,46-3,54 (m, J -V ιχ b]pyrazine-6- 2H), 4,03 (t, J = 5,22 Hz, 0 X--- γ Ύ V yl]piperazine-2-on 2H), 4,28-4,37 (m, 2H), 5’96 2H)’ 7’54 (dd>J = * 8,20, 4,40 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,20, 1,92 Hz, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H), 8,02 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,97 Hz, 1H0, 8,53-8,56 (m, 1H), 8,85- __J__ 8,95 (m, 1H). LC-MS 375 _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 119 ~9Ö {3-methyl-l-[l- ‘H-NMR (5ÖÖ MHzT~26 pud. / (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 0,73-9H ƒ V' M 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 0,91 (m, 3H), 1,22-1,40 X I ,. b]pyrazine-6- (m, 1H), 1,55-1,66 (m, OHf' yV\ yl]piperidine-3- 3H), 3,12-3,23 (m, 2H), I .X ./ yl}methanol 3,59-3,69 (m, 2H), 3,78- 3,88 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,38, 3,98 Hz, 1H), 7,.77 (dd, J = 8,10, 2,33 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 8,47-8,55 (m, 1H), 8,84-8,94 (m, ____1H). LC-MS 390__ 91 N-[(3-ethyl-l,2,4- 'H-NMR (500 MHz, 26 oxadiazool-5- DMSO-d6) δ ppm 1,10 (t, ξ yl)methyl]-N-methyl- J = 7,14 Hz, 3H), 5,21 (s, "f ƒ ' 1 -(chinoline-6- 2H), 5,87 (s, 2H), 7,54 ' ylmethyl)-lH- (dd, J = 8,52 (4,40 Hz, i [ 1,2,3]triazool[4,5- 1H), 7,66 (d, J = 7,97 Hz, ** b]pyrazine-6-amine 1H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 8,49-8,60 (m, 1H0, 8,84-8,94 (m, 1H) (vijf alifatische protonen niet gescheiden vanwege waterpieken) ____LC-MS 402__ 92 ^ 6-[(6-{4-[2-(lH- ‘H-NMR (500 MHz, 26 ) pyrazool-1- DMSO-d6) δ ppm 1,17 j >-* yl)ethyl]piperidine-l- (s, 2H), 1,47-1,58 (m, A l, A λ „r 1H), 1,67-1,81 (m, 4H), \ ƒ y f | % [l,2,3]triazool[4,5- 4,16 (t, J = 8,87 Hz, 2H), ' b]pyrazine-l- 5,91 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), yl)methyl]chinoline 7,42 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,51-8,58 (m, 1H), 8,85- 8,92 (m, 1H) (vier alifatische protonen niet gescheiden vanwege water of oplosmiddelpieken) LC- ____MS 440__ 93 ^ N-methyl-N-[(3- ‘H-NMR (500 MHz, 26 f \ ^ pyridine-2-ylisoxazool- DMSO-d6) δ ppm 5,18 V-/ 5-yl)methyl]-l- (s, 2H), 5,92 (s, 2H), y..( (chinoline-6-ylmethyl)- 6,90-6,96 (m, 1H), 7,41 € 1 Γ , f~\J 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (dd, J = 8,24, 3,30 Hz, V b]pyrazine-6-amine 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,40, 1,60 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 6,32 Hz, 3H), 8,23 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,54 (d, J- 8,20 Hz, 1H), 8,59-8,65 (m, 1H), 8,78-8,85 (m, 1H) (drie alifatische protonen niet gescheiden vanwege ___waterpieken) LC-MS 450__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 120 ~94 ~ {4-methyl-l-[l- ‘H-NMR (500 MHz, ~Ï6 Γ > (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 0,73-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 0,91 (m, 3H), 1,22-1,40

Hs&'j | /-‘Λ,__ƒ b]pyrazine-6- (m, 1H), 1,55-1,66 (m, yl]piperidine-4- 3H), 3,23 (m, 2H), 3,59- I T Jt yl} methanol 3,69 (m, 2H), 3,78-3,88 (m, 2H), 5,89 (s, 2H) 7,54 (dd, J = 8,38, 3,98 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,10, 2.33 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,47-8,55 (m, 1H), 8,84-8,94 (m, 1H) (vier ahfatische protonen niet gescheiden vanwege waterpieken) LC-MS 390 "95 N-[(5-cyclopropyl- ‘H-NMR (5ÖÖ MHz, 26 | l,2,4-oxadiazool-3- DMSO-d6) δ ppm 0,97- j V» yl)methyl]-N-methyl- 1,04 (m, 2H), 1,15-1,22 / Vj l-(chmolme-6- (n, J- 7,97, 2,75 Hz, ' " Jj T >< y!methyl)-lH- 211), 5,02 (s, 2H), 5,89 (s, [1.2.3] triazool[4,5- 2H), 7,54 (dd, J = 8,20, b]pyrazine-6-amine 4,40 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 7,89-8,00 (m, 2H), 8,32 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,43-8,59 (m, 1H), 8,79-8,99 (m, 1H) (vier ahfatische protonen niet gescheiden vanwege oplosmiddel en ___waterpieken) LC-MS 414__ ~96 Λ {(2S,4S)-4-fluor-l-[l- ‘H-NMR (500 MHz, 26 ξ. .,s=s( / (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 2,08- Γ Υ-"Ν: 1 H-[l,2,3]triazool[4,5- 2,42 (m, 2Η), 3,79-3,86 I b]pyrazine-6- (m, 2H), 3,89-3,96 (m, I*’ yl]pyrrolidine-2- 1H0, 4,04-4,14 (m, 1H), I J A yljmethanol 4,37-4,48 (m, 1H), 5,02- 'tf » 5,10 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,24, 4,40 Hz, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,96-8,07 (m, 2H), 8,32-8,43 (m, J = 8,24 Hz, 2H), 8,83-8,95 ____(m, 1H). LC-MS 380__ 97 ^ 3-ethyl-4-[l- 1H NMR (500 MHz, 26 ƒ*" \ (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 0,85 (t, V 1 H-[l ,2,3]triazool[4,5- J = 7,14 Hz, 3H), 1,78- Η| I r~~\ $ b]pyrazine-6- 2,03 (m, 2H), 3,52-3,66 7 ^ yljpiperazine-2-on (m, 4H), 4,24-4,46 (m, I 1 T > 1H), 5,94 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,24, 4,40 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,20, 2,20 Hz, 1H), 7,95-8,02 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,49-8,56 (m, 1H), 8,86- 8,92 (m, 1H). LC-MS 389 98 6-{[6-( 1,4,6,7- 1H NMR (500 MHz, 26 w ƒ tetrahydro-5H- DMSO-d6) δ ppm 2,77- f V-w pyrazool[4,3- 2,83 (m, 2H), 4,07-4,13 L pi c]pyridine-5-yl)-1H- (m, 2H), 4,77-4,82 (m, [1.2.3] triazool[4,5- 2H), 5,94 (s, 2H), 7,47- A sA-sf* b]pyrazine-1 - 7,50 (m, 1H), 7,54 (dd,

Pf VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 121 yl]methyl}chinoline 8,20, 4,12 Hz, 1H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,96-8,04 (m, 2H), 8,37 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 8,59-8,67 (m, 1H), 8,85-8,93 (m, 1H).

____LC-MS 384__ 99 (3R,4R)-1-[1- 1H-NMR (500 MHz, 26 / ) (chinoline-6-ylmethyl)- DMS0-d6) δ ppm 1,34- 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 1,47 (m, 1H), 1,87-2,00 I j f—b]pyrazine-6- (m, 1H), 3,59-3,66 (m, HCTN.^'Xs*.,- ï+4 "" yl]piperidine-3,4-diol 2H), 3,90-3,99 (m, 2H), [I 1 > 4,05-4,14 (m, 2H), 5,90 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,24, 4,40 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,20, 1,65 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,50-8,57 (m, 1H), 8,84-8,94 ____(m, 1H). LC-MS 378__ 100 6-{[6-(3,4,6,7- 1H-NMR (500 MHz, 26 é ^ / ƒ tetrahydro-5H- DMS0-d6) δ ppm 2,74- imidazo[4,5- 2,88 *m, 2H0, 4,06-4,20 ί ΐ $ c]pyridine-5-yl)-lH- (m, 2H0, 4,73-4,91 (m, ^ [ 1,2,3]triazool[4,5- 2H), 5,95 (s, 2H), 7,54 1 I lü b]pyrazine-l- (dd, J = 8,24, 3,85 (Hz, s yl]methyl}chinolirie 1H), 7,79 (dd, J = 8,20, 1,92 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,99-8,09 (m, 2H), 8,36 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,63-8,70 (m, 1H), 8,85- _____8,93 (m, 1H). LC-MS 384__ 101 4-methyl-l-[l- 1H-NMR (500 MHz, 26 i,)H / (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 1,14 ...-4 / N 1 H0[ 1,2,3]triazool[4,5- (s, 3H), 1,42-1,61 (m, * 4 ' b]pyrazine-6- 4H), 4,01-4,22 (m, 4H), f 'X’ yl]piperidine-4-ol 5,90 (s, 2H), 7,54 (dd, J = M 8,38, 4,26 Hz, 1H), 7,76 ' ' (d, J = 6,32 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,52-8,57 (m, 1H), 8,86-8,91 (m, 1H).

____LC-MS 376__ 102 6-({6-[4-(3-ethyl-l,2,4- 1H-NMR (500 MHz, 26 ^ oxadiazool-5- DMSO-D6) δ ppm 1,21 Λ''“'ν4 .a, Hv-I yl)piperidine-l-yl]-lH- (t, 3H), 1,69-1,83 (m, ’ t 1 r~KJ [ 1,2,3]triazool[4,5- 2H), 2,09-2,17 (m, 2H), b]pyrazine-l- 2,40-2,44 (m, 1H), 2,65- yl}methyl)chinoline 2,73 (m, 4H), 4,43-4,58 * (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,52 (dd, J = 8,52, 4,40

Hz, 1H), 7,73-7,85 (m, 1H), 7,95-8,09 (m, 2H), 8,29-9,40 (m, 1H), 8,55-8,67 (m, 1H), 8,89 (d, J =

4,40 Hz, 1H). LC-MS

__[_442__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 122 103 {l-[l-(chinoline-6- 1H-NMR (500 MHz, 26 J > ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 1,91- [ 1,2,3] triazool[4,5 - 2,01 (m, 2H), 2,01-2,11 / ! r^VJ b]pyrazine-6- (m, 2H), 3,61-3,72 (m, yljpyrrolidme-2- 3H), 4,23-4,37 (m, 2H), / | [ M yljmethanol 4,74-5,04 (m, 1H), 5,89 HO" (s, 2H), 7,46-7,62 (m, 1H), 7,79 (d, J = 6,69 Hz, 1H), 7,94-8,09 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,89 (s, 1H). LC-MS362 104 3-[(2-methyl-lH- 1H-NMR (500 MHz, 26 | *ss=v imidazool-1- DMSO-D6) δ ppm 1,91- J ) yl)methyl]-l-[l- 2,01 (m, 1H), 2,12-2,25 \ i H (chinoline-6-ylmethyl)- (m, 1H), 2,66 (s, 3H), K L rSJf lH-[l,2,3]triazool[4,5- 3,65-3,93 (m, J = 82,13 MÖ ^ b]pyrazine-6- Hz, 4H), 4,32-4,47 (m, !, yl]pyrrolidine-3-ol 2H), 5,57-5,68 (m, 1H), 'W N 5,92 (s, 2H), 7,50-7,66 (m, 3H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,89-7,96 (m, 1H), 7,98-8,06 (m, 1H), 8,20- 8.28 *m, 1H), 8,31-8,40 (m, 1H), 8,90 (s, 1H).

____LC-MS 442__ 105 (7R,8aS)-2-[l- 1H-NMR (500 MHz, 26 /-'’““N. (chinoline-6-ylmethyl)- DMS0-D6) δ ppm 1,82- ^ ^V-4 lH-[l,2,3]triazool[4,5- 2,04 (m, 2H), 2,44 (s, «CSH^ f 1 ,--4 £ b]pyrzine-6- 2H), 2,66-2,70 (m, 2H), yl]octahydropyrrol[ 1,2- 3,14-3,20 (m, 2H), 3,61- I £ ^ a]pyrazine-7-ol 3,72 (m, 2H), 4,38-4,48 Ύ ^ (m, 2H), 5,92-5,95 (m, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,55 (dd, J = 8,52, 3,85 Hz, 1H), 7.73-7,83 (m, 1H), 7,98 (s, II10, 8,02 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,33-8,41 (m, J = 1,37 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,90 (d, J =

3,85 Hz, 1H). LC-MS

____403__ 106 2-{3-(hydroxymethyl)- 1H-NMR (500 MHz, 26 l-[l-(chmoline-6- DMSO-D6) δ ppm 1,61- ylmethyl)-lH- 1,73 (m, 2H), 1,76-1,87 Y i [ 1,2,3]triazool[4,5- (m, 1H), 1,92-2,08 (m, ( b]pyrazine-6- 1H), 2,44 (m, 2H), 2,65- N i JL Y yl]pyrrolidine-3- 2,70 (m, 2H), 3,15-3,22 NO Y ^ yl}ethanol (m, 2H), 3,62-3,74 (m, 4H), 4,46-4,60 (m, 1H0, 4,78-4,99 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,71-7,80 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,97-8,06 (m, J = 8,52 Hz, 1H), 8,14-8,21 (m, 1H), 8,29- 9,40 (m, 1H), 8,89 (s, 1H). LC-MS 406.

107 ^ {(3R,4R)-3,4-dimethyl- 1H-NMR (500 MHz, 26 ƒ \ l-[l-(chinolinc-6- DMSO-D6) δ ppm 0,88 \ N ylmethyl)-lH- (s. 3H). 0.95 (d. J = 6.59

HjY"l \ ƒ [l,2,3]triazool[4,5- Hz, 4H), 3,08-3,24 (m, b]pyrazine-6- 2H), 3,62-3,70 (m, 2H), I T jj yl]pyrrolidine-3- 3,80-3,95 (m, 2H), 4,80- yljmethanol 4,93 (m, 1HJ, 5,90 (s, VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 123 2H), 7,48-7,58 (m, 1H), 7,72-7,81 (m, 1H), 7,88- 7.96 (m, 1H), 7,97-8,05 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,27-8,40 (m, 1H), 8,83- ____8,97 (tn, 1H). LC-MS 390__ 108 6-({6-[3- 1H-NMR (500 MHz, 26 (difluormethyl)-5,6- DMSO-D6) δ ppm 4,31 \ v f dihydro[l,2,4]triazool[ (s, 5H), 5,24 (s, 2H), 6,00 4,3-a]pyrazine-7(8H)- (s, 2H), 7,51-7,56 (m, J %~J yl]-lll- 1H), 7,78-7,83 (m, 1H0, ¥ T''\ [1,2,3]triazool[4,5- 7,99-8,04 (m, 2H), 8,35- X bjpyrazine-1 - 8,39 (m, 1H), 8,70-8,77 yl}methyl)chinoline (m, 1H), 8,89 (d, J = 4,12 ____Hz, 1H). LC-MS 435__ 109 2-(dimethylammo)-2- 1H-NMR (500 MHz, 26

Gy-Miy {l-[l-(chinoline-6- DMSO-D6) δ ppm 1,24- / ylmethyl)-lH- 1,37 (m, 2H0, 1,68-1,77 ' r* [l,2,3]triazool[4,5- (m, 1H), 1,86-2,00 (m, ^ b]pyrazine-6- 1H), 2,27-2,36 (m, 1H), 1 J ¥ yl]piperidine-4- 2,41 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), yl}aceetamide 2,71-2,83 (m, 1H), 3,01- 3.13 (m, 2H). 3,18 (s, 2H), 4,55-4,68 (m, 2H), 5,86-5,96 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, J = 4,67 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7,99-8,04 (m, 1H), 8,33-8,38 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,88- ____8,92 (m, 1H). LC-MS 446__ 110 _ 2-{(3R,4S)-4- 1H-NMR (500 MHz, 26 (hydroxymethyl)-1-[1- DMSO-D6) δ ppm 1,46-

Hi>„ y,..^ (chmoline-6-ylmethyl)- 1,55 (m, J = 7,42 Hz, i 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 1H), 1,63-1,74 (m, 1H), b]pyrazine-6- 2,38-2,45 (m, 2H), 2,61- x «Λ. r yl]pyrrolidine-3- 3,65 (m, 4H), 3,67-3,79 w N yl}ethanol (m, 4H), 4,58-4,70 (m, 1H), 5,87-5,92 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 8,24, 4,39 Hz, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H), 8,33-8,38 (m, 1H), 8,89 (d, J = 4,12 ____Hz, 1H). LC-MS 406__ 111 N-(2- {[ 1 -(chinoline-6- 1H NMR (500 MHz, 26 ï ,·»-«( ί ylmethyl)-lH- DMSO-D6) δ ppm 1,72- «/··,*> ƒ [ 1,2,3]triazool-4,5- 1,87 (m, 3H), 2,40-2,45 J b]pyrazme-6- (m, 2H), 3,15-3,24 (m, fc T yl]amino}ethyl)aceeta 2H), 5,88 (s, 2H), 7,54 mide (dd, J = 8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,96- 8,08 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,89 (d,J = 4,12 Hz, __J__ 1H). LC-MS 363__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 124 112 2-{[10(chmoline-6- 1H-NMR (500 MHz, 26 # ylmethyl)- DMSO-D6) δ ppm 0,85 Γ 1 H0[ 1,2,3]triazool[4,5- (t, J = 7,28 Hz, 3H), 1,44- 8 f'~X.J b]pyrazme-6- 1,54 (m, 1H), 1,61-1,73 yl]ammo}butaan-l-ol (m, 1H), 3,17-3,24 (m, L I Λ-/ 1H), 3,63-3,64 (m, 2H), 'N N 3,89-3,97 (m, 1H), 5,79-

5,91 (m, 2H), 7,54 (dd, J

= 8,52, 4,12 Hz, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,88- 7,94 (m, 1H0, 7,97 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,08-8,12 (m, 1H), 8,33-8,37 (m, 1H), 8,87- _____8,92 (m, 1H). LC-MS 350__ 113 l-{[l-(chinoline-6- 1H-NMR (500 MHz, 26 >f ylmethyl)-1H- DMSO-D6) δ ppm 1,08 . ,..,-4 r*'N [l,2,3]triazool[4,5- (d, J = 5,77 Hz, 3H), ,nL .μ J —’ b]pyrazine-6- 2,41-2,44 (m, 2H), 3,17- W “ ij T" Y yl]amino}propaan-2-ol 3,24 (m, 1H0, 3,79-3,90 Y.Y./ (m, 1H), 5,87 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,24, 4,40 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H0, 8,01 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8.10- 8,17 (m, 2H), 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 3,85 Hz, 1H). LC- ____MS 336__ 114 (2R)-l-{[l-(chinoline- 1H-NMR (500 MHz, 26 ,<=»»( ƒ 6-ylmethyl)-lH- DMSO-D6) δ ppm 1,08 ƒ Y-N [l,2,3]triazool[4,5- (d, J = 6,04 Hz, 3H), f | ^ r'\J b]pyrazine-6- 3,17-3,23 (m, 2H), 3,79- )-10^ Ν'' yl]amino}propaan-2-ol 3,91 (m, 1H), 4,60-5,03 (m, 1H), 5,80-5,92 (m, f* H 2H), 7,54 (dd, J = 8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,76 (d,J = 6,04 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,10-8,17 (m, 2H0, 8,32-8,39 (m, 1H), 8,90 (d, J = 4,12 Hz, 1H). LC- ____MS 336__ 115 3-({[l-(chinoline-6- 1H-NMR (500 MHz, 26 / ) ylmethyl)-1H- DMSO-D6) δ ppm 4,31- / Je—^ [l,2,3]triazool[4,5- 4,42 (m, J = 5,49 Hz, HH I H to Γ" V.—4' b]pyrazine-6- 2H), 5,85-5,89 (m, 2H0, Y γΥ-Υ yl]ammo}methyl)pyrid 7,21-7,29 (m, 1H0, 7,31- δ 4 JLY ίηε-2(1Η)-οη 7,38 (m, 1H), 7,43-7,63 * N (m, J = 8,52, 4,40 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 6,87 Hz, 1H), 7,90-7,99 (m, 2H), 8.11- 8,19 (m, 1H), 8,30- 8,37 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,87-8,92 (m, 1H), 11,65 (s, 1H). LC-MS 385 116 «ss* (2RO-2-{[l-(chmoline- 1H-NMR (500 MHz, 26 I )> 6-ylmcthyl)-lH- DMSO-D6) δ ppm 0,85 CY-jy [l,2,3]triazool[4,5- (t, J = 7,28 Hz, 3H), 1,44- f b]pyrazine-6- 1,54 (m, 1H), 1,61-1,73 HO'' --γ yl]ammo}butaan-l-ol (m, 1H), 3,17-3,24 (m, i f J 1H), 3,63-3,64 (m, 2H), 3,89-3,97 (m, 1H), 5,79- VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 125

5.91 (m, 2H), 7,54 (dd, J

= 8,52, 4,12 Hz, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,88- 7,94 (m, 1H0, 7,97 (s, 1H0, 8,00 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,08-8,12 (m, 1H), 8,33-8,37 (m, 1H0, 8,87-

8.92 (m, 1H). LC-MS

____350__ 117 (2S)-1 -{[1 -(chinoline- 1H-NMR (500 MHz, 26 ^ 6-ylmethyl)-lH- DMSO-D6) δ ppm 1,08 f V-N [ 1,2,3]triazool[4,5- (d, J = 6,04 Hz, 3H), J SJ b]pyrazme-6- 3,17-3,23 (m, 2H), 3,79- fcCr'Sw"·’ yl]amino}propaan-2-ol 3,91 (m, 1H), 4,60-5,03 I j / (m, 1H), 5,80-5,92 (m, NT N 2H), 7,54 (dd, J = 8,24, 4.12 Hz, 1H), 7,76 (d,J = 6,04 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,52 Hz, 1H), 8,10-8,17 (m, 2H), 8.32- 8,39 (m, 1H), 8,90 (d, J = 4,12 Hz, 1H). LC- ____MS 336__ 118 (2S)-2-{[l-(chinoline- 1H-NMR (500 MHz, 26 6-ylmethyl)-lH- DMSO-D6) δ ppm 1,17 [l,2,3]triazool[4,5- (d, J = 6,59 Hz, 3H), Η Γ"\ / b]pyrazine-6- 3,16-3,23 (m, 1H), 3,61 - yl]amino}propaan-l-ol 3,67 (m, 2H), 4,01-4,12 K,e 1 1 > (m, m 5,79-5,91 (m, Ή 2H), 7,54 (dd, J = 8,24, 4.12 Hz, 1H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7,93-8,03 (m, 3H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8.33- 8,38 (m, 1H), 8,88- 8,91 (m, J = 1,65 Hz, ____1H). LC-MS 336__ 119 [(lS,6R)-6-{[l- 1H-NMR (500 MHz, 26 ij $ (chinoline-6-ylrnethyl)- DMSO-D6) δ ppm 2,03-ÖH Λ 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 2,18 (m, 3H), 2,24-2,33 Η / b]pyrazine-6- (m, 1H), 2,41-2,44 (m, yl]amino}cyclohex-3- 2H), 3,16-3,24 (m, 2H), | | | γ; een-l-yl]methanol 4,39-4,47 (m, 1H), 5,84- 5,92 (m, J = 7,42 Hz, ’ 2H), 7,54 (dd, J = 8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,75-7,83 (m, 2H), 7,96-8,03 (m, 2H), 8,17-8,21 (m, 1H), 8,32-8,38 (m, 1H), 8,90 (d, J = 4,40 Hz, 1H). LC- ____MS 388__ 120 r-sr-X (2R)-2-{[l-(chinoline- 1H-NMR (500 MHz, 26 9H j 6-ylmethyl)-lH- DMSO-D6) δ ppm 1,17 f~~ 'V'-il [l,2,3]triazool[4,5- (d, J = 6,59 Hz, 3H), j 'Sv, f b]pyrazine-6- 3,16-3,23 (m, 1H), 3,61- BNL ,Ν,. J v.--^ yljamino}propaan-l-ol 3,67 (m, 2H), 4,01-4,12 if 'V' V (m, 1H), 5,79-5,91 (m, 1 2H), 7,54 (dd, J = 8,24, hT 4,12 Hz, 1H), 7,75-7,79 (m, 1H), 7,93-8,03 (m, 3H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,33-8,38 (m, 1H), 8,88- 8,91 (m, J = 1,65 Hz, __ 1H). LC-MS 336__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 126 121 N,N-dimethyl-N-3-[l- 1H-NMR (500 MHz, 26 ά a (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 2,79- fi>C Y* / ^ lH-[l,2,3]triazool[4,5- 2,80 (m, 8H), 3,55-3,60

Ss Γ** b]pyrazine-6-yl]beta- (m, J = 6,04 Hz, 2H), j $ alaninamide 5,90 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,74- I T )> 7,77 (m, J = 8,52 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,97-8,03 (m, J = 8,52 Hz, 1H), 8,05-8,10 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 8,89 (s, ____1H). LC-MS 377.__ 122 N-(pyrazool[l,5- 1H-NMR (500 MHz, 26 ^ a]pyrimidine-3- DMSO-d6) δ ppm 4,74 I ylmethyl)-1 -(chinoline- (s, 2H), 5,92 (s, 2H), { / ]: r._i f 6-ylmethyl)-lH- 6,99-7,05 (m, 1H), 7,53 [l,2,3]triazool-4,5- (dd, J = 8,38, 3,98 Hz, I Γ" b]pyrazine-6-amine 1H), 7,75 (dd, J = 8,65, 2,06 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, J = 8.79 Hz, 1H), 8,08-8,11 (m, 1H), 8,25-8,26 (m, 1H), 8,33 (d, J = 7,42 Hz, 1H), 8,57-8,58 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,00-9,08 ____(m, 1H). LC-MS 409__ 123 1 -(chinoline-6- 1H-NMR (500 MHz, 26 j \ ylmethyl)-N- DMSO-d6) δ ppm 1,81- (tetrahydroiuran-3-yl)- 1,90 (m, 1H), 2,20-2,27 H r~\. / lH-[l,2,3]triazool[4,5- (m, 1H), 3,56-3,58 (m, b]pyrazine-6-amine 1H), 3,71-3,77 (m, 1H), ( ί I J 3,81-3,92 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8.52, 4,12 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, J = 8,52 Hz, 1H), 8,04-8,09 (m, 1H), 8,31-8,41 (m, J = 8,52 Hz, 2H), 8,89 (s, ____1H). LC-MS 348__ 124 . , N-[(5-cyclopropyl-1 Η- 1H NMR (500 MHz, 26 ix f £ pyrazool-3-yl)methyl]- DMSO-d6) δ ppm 0,48- ^ \--*X 1-(chinoline-6- 0,63 (m, J = 4,40 Hz, 4 rSj ylmethyl)-1H- 2H), 0,75-0,90 (m, 2H), ' [l,2,3]triazool[4,5- 1,70-1,81 (m, 1H), 4,48 X Λ'-/* b]pyrazine-6-amine (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,90 H (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,38, 4,26 Hz, 1H), 7,73- 7.79 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,09-8,13 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,85-8,92 (m, ____1H). LC-MS 398.__ 125 CHj N-methyl-N-3-[l- 1H-NMR (500 MHz, 26 \ (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 2,43 T /“ 1 H-[l,2,3]triazool[4,5- (t, J = 6,32 Hz, 2H), 2,66 b]pyrazinc-6-yl]bcta- (s, 3H), 3,58 (t, J = 6,32 1 .--A ƒ alaninamide Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), NM-V-V 7,54 (dd, J = 8,24, 4,12 I f \ Hz, 1H), 7,72-7,82 (m, ^ 2H), 7,98 (s, 1H), 7,99- ____ 8,04 (m, J = 8,52 Hz, _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 127 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 8,89 (s, ____1H). LC-MS 363__ 126 O N-[(3R)-1- 1H-NMR (500 MHz, 26 acetylpyrrolidine-3-yl]- DMSO-d6) S ppm 1,81- / ), 1 -(chinoline-6- 1,82 (m, 1H), 1,97-1,99 ylmethyl)-1H- (m, 1H), 3,68-3,79 (m, T r-"X f [l,2,3]triazool[4,5- 2H), 4,41-4,49 (m, 1H), J b]pyrazine-6-arnine 5,90 (s, 2H), 7,54 (dd, J =

If T \ 8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,75- 7,82 (m, 1H), 8,00 (s, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,32-8,44 (m, 2H), 8,85-8,92 (m, 1H) (vijf alifatische protonen niet gescheiden vanwege water en oplosmiddelpieken). LC- ____MS 389__ 127 [(lR,2R)-2-({[l- 1H-NMR (500 MHz, 26 Γ \ (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 0,29- 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 0,50 (m, 2H), 0,86-1,03 A ί b]pyrazine-6- (m, 2H), 3,15-3,24 (m, ^\A.A ylJamino}methyljcyclo 2H), 5,88 (s, 2H), 7,54 | T" ^ propyljmethanol (dd, J = 8,10, 3,98 Hz, V 1H), 7,76 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H) (twee alifatische protonen niet gescheiden vanwege water en oplosmiddelpieken). LC- ____MS 362.__ 128 N-[(l,5-dimethyl-lH- 1H-NMR (500 MHz, 26 £ pyrazool-4-yl)methyl]- DMSO-d6) δ ppm 2,19 _/S 1-(chinoline-6- (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,31 ylmethyl)- 1H- (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,34 ld | I \ [l,2,3]triazool[4,5- (s, 1H), 7,54 (dd, J = b]pyrazine-6-amine 8,24, 4,67 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 6,59 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, J = 8.24 Hz, 1H), 8,04-8,07 (m, 1H), 8,29-8,40 (m, 2H), 8,89-8,90 (m, 1H).

LC-MS 386.

129 [(1 S,2S)-2-( {[ 1 - 1H-NMR (500 MHz, 26 __...OH J | (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 0,24- f 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 0,50 (m, 2H), 0,86-1,02 Λ r\ J b]pyrazine-6- (m, 2H), 3,16-3,24 (m, yl]amino}methyl)cyclo 2H), 5,88 (s, 2H), 7,54 | j" 'j, propyljmethanol (dd, J = 8,10, 4,26 Hz, N^m’' 1H)> 7>76 (dd> J = 8,20, 1,80 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,97-8,04 (m, J = 8,79 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,16-8,23 (m, 1H), 8,36 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,86-8,89 (m, 1H) (twee ahfatische protonen niet gescheiden vanwege

waterpieken) LC-MS

__ 362.__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 128 130 N-[(3-methyloxetaan- 1H-NMR (5ÖÖ MHz, ~26 C/ $ 3-yl)methyl]-l- DMSO-d6) δ ppm 1,22 \—H (chinoline-6-ylmethyl)- (s, 3H), 3,61 (d, J = 5,77 J 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5 - Hz, 2H), 4,125 (d, J = b]pyrazine-6-amme 5,49 Hz, 2H), 4,41 (d, J = t X / 5,49 Hz, 2H), 5,89 (s, M N 2H), 7,54 (dd, J = 7,97, 4,12 Hz, 1H), 7,74 (d,J = 8,79 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,97-8,04 (m, J = 8,52 Hz, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,69 Hz, 1H), 8,87-8,90 (m, 1H). LC- ____MS 362.__ 131 (3S,4R)-4-{[l- 1H-NMR (500 MHz, 26 / (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 3,60 /' y-N 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (d, J = 8,24 Hz, 1H), 3,65 H /‘""'V--/ b]pyrazme-6- (d, J = 8,79 Hz, 1H), 3,93 yl]amino)tetrahydrofur (dd, J = 9,34, 4,67 Hz, VJ »-3«l W 4,07 (dd, J - 9,34! 'OH N' 4,94 Hz, 1H), 4,23-4,24 (m, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,38, 3,98 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,96-8,04 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,29-8,39 (m, 2H), 8,86-8,93 (m, 1H). LC-MS 364.

132 l-ethoxy-3-{[l- 1H-NMR (500 MHz, 26 J y (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 1,05 (t, £ >-« 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- J = 6,87 Hz, 3H), 3,81- O 4 « b]pyrazine-6- 3,92 (m, 2H), 5,87 (s, f '"'ζ' yl]amino}propaan-2-ol 2H), 7,54 (dd, J = 8,52, I ./ 4,12 Hz, 1H), 7,78 (d, J = ** 6,87 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,11-8,18 (m, 2H), 8,35 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 8,86-8,89 (m, 1H) (vijf alifatische kprotonen niet gescheiden, vanwege water en oplosmiddelpieken) LC- ____MS 380.__ 133 Tert-butyl-({(3R)-l-[l- 1H-NMR (400 MHz, 27 (chinoline-6-ylmethyl)- MeOD) δ ppm 1,41 (s, \ r\ .ƒ) 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 9H), 1,79-1,91 (m, 1H), CH, b]pyrazine-6- 2,13-2,23 (m, 1H), 2,50- k yljpyrrolidine-3- 2,61 (m, 1H), 3,11-3,22 N yljmethyljcarbamaat (m, 2H), 3,39 (dd, J = 11,12, 6,82 Hz, 1H), 3,58-3,67 (m, 1H), 3,73- 3,81 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,46, 4,42 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,84, 1,77 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 4,29, ___ 1,77 Hz, 1H)__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 129 "Ï34 ct^ ; (3R)-N-methyl-1 -[ 1 - (400 MHz, MeOD) δ ~27 HH (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 2,33-2,43 (m, 1H), V / 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 2,54-2,65 (m, 1H), 2,83 / 1 $ b]pyrazine-6- (s, 3H), 3,78-3,88 (m, \-·' ^ vïi ^ yl]pyrrolidine-3-amine 1H), 3,90-4,01 (m, 2H), i j > 4,02-,411 (m, 2H), 6,10 ' (s, 2H), 8,13 (dd, J = 7,96, 5,43 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,28 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 9,22-9,27 (m, 2H) 135 N-methyl-l-[l- (400 MHz, MeOD) δ 27 ^ (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 1,60-1,71 (m, 2H),

HaC" V ^ rSuJT ) 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 2,25 (d, J = 10,86 Hz, b]pyrazine-6- 2H), 2,74 (s, 3H), 3,12- /* yl]piperidine-4-amine 3,22 (m, 2H), 3,38-3,49 ^ w (m, 1H), 4,79 (d, J = 13.89 Hz, 2H), 6,09 (s, 2H), 8,13 (dd, J = 8,34, 5.56 Hz, 1H), 8,23-8,31 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9,20-9,27 ____(m, 2H)__ 136 t 1-{(3R)-1-[1- (400 MHz, MeOD) δ 27 (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 1,87-1,97 (m, 1H), r~\ j) 1 H-[ 1,2,3]triazool-[4,5- 2,31-2,41 (m, 1H0, 2,67- N ^ '"'“'V-J? b]pyrazine-6- 2,78 (m, 1H), 3,08-3,19 I .¾ yl]pyrrolidine-3- (m, 2H), 3,44 (dd, J = yl}methaanamine 11,24, 7,71 Hz, 1H), 3,65-3,73 (m, 1H), 3,89 (ddd, J = 11,31, 8,02, 3,66 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 10,74, 7,71 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 8,07 (dd, J = 8,34, 5,31 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,15 (d, J =

8.59 Hz, 1H), 9,20 (dd, J

____=5,31, 1,52 Hz, 1H).__ 137 N-[ 1 -(chinoline-6- (400 MHz, MeOD) δ 27

Xysït^ ylmethyl)-lH- ppm 3,27 (t, J = 5,94 Hz, H r'V-X / [l,2,3]triazool[4,5- 3H), 3,81 (t, J = 5,81 Hz, X—· γ\-Ν b]pyrazine-6-yl]ethaan- 2H), 6,11 (s, 2H), 8,11- I 1,2-diamine 8,15 (m, 2H), 8,24-8,27 (m, 1H), 8,27-8,31 (m, 1H0, 8,37 (d,J = 0,76 Hz, 1H), 9,24 (d, J = 6,57 Hz, ____2H)__ 138 2-{[l-(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 H ^ ylmethyl)-lH- ppm 3,44 (q, J = 5,73 Hz, -Η [l,2,3]triazool[4,5- 2H), 3,58 (q, J = 5,64 Hz, | | b]pyrazine-6- 2H), 4,82 (t, J = 5,31 Hz, yl]amino}ethanol 1H), 5,87 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8.59 Jz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,26 (t, J = 4,93 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 4,04, 1,77 __ Hz, 1H)._J_ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 130 ~Ï39 ,.=·—v 2-methyl-2-{[l- (400 MHz, DMSO-d6) δ ~27 \ (chinoliue-6-ylmethyl)- ppm 1,30 (s, 6H), 3,58 (d, βκ .Η J '""'V.-i 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- J = 6,06 Hz, 2H), 4,74 (t, HO /\ ""ij Ύ 'H b]pyrazine-6- J = 6,06 Hz, 1H), 5,87 (s, CHj -V yl]amino {propaan-l-ol 2H), 7,53 (dd, J = 8,34, * 4,29 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,97, 1,89 Hz, 1H), 7,98-8,01 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,21, 1,14 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = ____4,17, 1,64 Hz, 1)__ 140 N-2-[l-(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 ) ylmethyl)-lH- ppm 3,99 (d, J = 5,81 Hz, O 4 /Γ'* [ 1,2,3]triazool[4,5- 2H), 5,86 (s, 2H), 7,17 (s, jf H f K·-^ b]pyrazine-6- 1H), 7,53 (dd, J = 8,34, yljglycinamide 4,29 Hz, 1H), 7,58 (s, I X V* 1H), 7,80 (dd, J = 8,84, 8 * 2,02 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 8,59, 1.01 Hz, 1H), 8,42 (t, J =

5,18 Hz, 1H), 8,89 (dd, J

____= 4,04, 1,77 Hz, 1H)__ 141 ^ 2-methyl-N-l-[l- (400 MHz, MeOD) δ 27 (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 1,41 (s, 6H), 3,72 (s, HSC Γ\ / ^ lH-[l,2,3]triazool[4,5- 2H), 6,14 (s, 2H), 8,07 χ.-χ- χ Xa*"' b]pyrazine-6- (dd, J = 8,34, 5,31 Hz, 1 X yl]propaan-l,2-diamine 1H), 8,14 (s, 1H), 8,18- 'V* 8,21 (m, 1H), 8,22-8,27 (m, 1H), 8,29 (d, J = 0,76 Hz, 1H), 9,15 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 9,20 (dd, J = ____5,31, 1,52 Hz, 1H).__ 142 6-{[6-(tetrahydro-2H- (400 MHz, DMSO-d6) δ 28 M pyraan-4-yloxy)-lH- ppm 1,58-1,68 (m, J = X \ [ 1,2,3]triazool[4,5- 13,23 9,22,9,00,4,17 Hz, \:X b]pyrazine-l- 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), | T I" ‘f" 'y yl]methyl}chinoline 3,44 (ddd, J = 11,75, <K,.J 9,47, 2’78 Hz> 2H)>3’79 N (ddd, J = 11,75, 4,42, 4,29 Hz, 2H), 5,19 (ddd, J = 13,14, 8,72, 3,92 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 7,55 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 8,36 (dd, J = 8,46, 1,14 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,90 (dd, J = ____4,17, 1,64 Hz, 1H)__ 143 1-(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 ylmethyl)-N- ppm 1,36-1,46 (m, 2H), Γ -¾ J 7 (tetrahydro-2H-pyran- 1,79-1,86 (m, 2H), 3,35- 3,41 (m, 2H), 3,77-1,84

Ij I I [l,2,3]triazool[4,5- (m, 2H), 3,86-3,96 (m, 'X-·- 'h* b]pyrazine-6-amine 1H), 5,88 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,21, 4,17 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,59, 2.02 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7,99 (4 J = 8.59 Hz, 1H). 8,02 (s, ___ 1H), 8,14 (d,J = 6,82 Hz, _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 131 1H), 8,34 (dd, J = 8,34,

1,01 Hz, 1H), 8,89 (dd, J

____=4,17, 1,64 Hz, 1H)__ 144 fes3* N-(2,2-difluorethyl)-l- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 _ ƒ I (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 3,78-3,89 (m, J = 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5 - 15,66, 15,66, 5,05, 4,29 H * b]pyrazine-6-amme Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), , ^ 6,20 (tt, J = 55,93, 3,79,

F 1 1 V 3,60 Hz, 1H), 7,54 (dd, J

= 8,21, 4,17 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,34, 1,26 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (d, J= 8,59 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,55 (t, J = 5.18 Hz, 1H), 8,89 (d,J = ____4,04 Hz, 1H)__ 145 1 -(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 / ylmethyl)-N- ppm 1,80-1,91 (m, 1H), H f 4 / (tetrahydrofuran-3-yl)- 2,18-2,28 (m, 1H), 3,57 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (dd, J = 9,09, 3,28 Hz, \ ï I b]pyrazine-6-amiiie 1H), 3,73 (td, J = 8,15, ^ 'H 5,68 Hz, 1H), 3,80-3,92 (m, 2H), 4,37-4,47 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,72, 1.64 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, 1,39 Hz, ____UI)__ 146 1-(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 Y'N« ylmethyl)-N- ppm 1,80-1,91 (m, 1H), y-k J \ (tetrahydrofuran-3-yl)- 2,18-2,28 (m, 1H), 3,57 % lH-[l,2,3]triazool[4,5- (dd, J = 9,09, 3,28 Hz, tf T l! Ύ \ b]pyrazine-6-amine 1H), 3,73 (td, J = 8,15, K5,68 Hz, 1H), 3,80-3,92 (m, 2H), 4,37-4,47 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 7,54 (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,72, 1.64 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, 1,39 Hz, ____1H)__ 147 ^.v 6-({6-[3-(4- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 $ fluorpiperidine-1- ppm 1,67-1,78 (m, 2H), __... ƒ V'"N yl)pyrrolidine-l-yl]- 1,80-1,92 (m, 3H), 2,18- V^Oiv ,·*· 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5 - 2,29 (m, 1H), 2,33-2,45 " ί Υ "Ν b]pyrazine-l- (m, 2H), 2,52-2,74 (τη, yl}methyl)chinoline 3H), 2,92-3,04 (m, 1H), 3,44-3,55 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,85-3,97 (m, 1H), 4,56-4,83 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,72, __ 1,64 Hz, 1H), 7,94 (s, _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 132 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,04, 1,52 Hz, ____m__ 148 1-{(3R)-1-[1- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 / | (chinolme-6- ppm 1,67-1,77 (m, 2H), X >-* ylmetyhyl)-lH- 1,80-1,92 (m, 3H), 2,18- mm-4 ^ [l,2,3]triazool[4,5- 2,27 (m, 1H), 2,31-2,43 I j ^ b]pyraziiie-6- (m, 2H), 2,56-2,62 (m, w**"**4 yl]pyrrolidine-3- 1H), 2,63-2,73 (m, 2H), yl}piperidine-4- 2,83-2,94 (m, 1H), 2,94- carbonitril 3,06 (m, 1H), 3,43-3,54 (m, 1H), 3,74-3,84 (m, 1H), 3,84-3,96 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,01 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = ____4,17, 1,64 Hz, 1H)__ 149 * _ 6- {[6-(3,3-difluor-1,3’- (400 MHz, DMSO-d6) δ 31 V‘ bipyrrolidme-l’-yl)- ppm 1,90-2,01 (m, 1H), 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 2,14-2,18 (m, 1H), 2,19- wt-s _**,(. / b]pyrazme-l- 2,29 (m, 2H), 2,78 (t, J = yl]methyl}chmoline 7,83 Hz, 2H), 2,96-3,07 / I ( r*\*J (m, 3H), 3,46 (dd, J = 1 °,11, 6,57 Hz, 1H), 1 1 > 3,50-3,61 (m, 1H), 3,70- V « 3,81 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4.04 Jz, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8,34-8,39 (m, 1H), 8,86-8,92 (m, ____1H)__ 150 7-fluor-6-{ [6-(1- (400 MHz, DMSO-d6) δ 32 J $ methyl-lH-pyrazool-4- ppm 3,94 (s, 3H), 6,17 (s, yl)'1H‘ 211), 7,54 (dd, J = 8,34, / I f^\ J [l,2,3]triazool[4,5- 4,04 Hz, 1H), 7,84 (d, J =

ƒ b]pyrazme-l- 11,37 Hz, 1H), 8,13 (d, J

^ yl]methyl}chinoline = 8,34 Hz, 1H), 8,27 (s, V 1H), 8,44 (d, J = 8,34 Hz, M " 1H), 8,62 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 4,17, 1,39 Hz, ____1H), 9,21 (s, 1H)__ 151 1-{(3R)-1-[1- (400 MHz, MeOD) δ 27 F \--ti (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 2,07-2,19 (m, 3H), l. Jb 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 2,30-2,42 (m, 1H), 2,66- f' b]pyrazine-6- 2,78 (m, 1H), 3,40-3,51 £ ( ) yl]pyrrolidine-3-yl}-4- (m, 3H), 3,65-3,77 (m, p.-'t'-'l'·'-''' J (trifluormethyl)piperidi 3H), 3,78-3,88 (m, 1H), i w ne-4-ol 4,01-4,12 (m, 1H), 4,12- 4.23 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 11,24, 7,45 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 7,81 (dd, J = 8,34, 4,80 Hz, 1H), 8,00- 8,07 (m, 1H), 8,10-8,16 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,74 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 9,03 (dd, J = 4,80, 1,52 ^__ Hz, 1H)__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 133 152 f l-[(7-fluorchinoline-6- (400 MHz, DMS0-d6) δ 27 \iSs yl)methyl]-N- ppm 1,76-1,85 (m, 1H), J §—(tetrahydrofuran-3-yl)- 2,11-2,21 (m, 1H), 3,52 M Γ" V-4 / 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5 - (dd, J = 9,09, 3,28 Hz, b]pyrazine-6-amine 1H), 3,70 (td, J = 8,21, VJ I JL ** 5,56 Hz> 1H). 3,77-3,88 "f/' ·« (m, 2H), 4,29-4,38 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 11,37 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,82 Hz, 2H), ____8,90-8,99 (m, 1H)__ 153 6-({6-[(3R)-3- 1H NMR (400 MHz, 27 / \ morfoline-4-yl- MeOD) δ ppm 2,45-2,56 „„i f pyrrolidine-l-yl]-lH- (m, 1H), 2,64-2,73 (m, Λ | V-;fi [l,2,3]triazool[4,5- 1H), 3,33-3,42 (m, 2H), b]pyrazine-l- 3,59-3,67 (m, 2H), 3,68- V--yl}methyl)chinoline 3,75 (m, 1H), 3,95-4,15 I Ύ (m, 7H), 4,26 (dd, J = 11,24, 7,45 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 8,13 (dd, J = 8,34, 5,56 Hz, 1H), 8,24- 8,34 (m, 3H), 8,39 (s, 1H), 9,23-9,31 (m, 2H) 154 1 -[ 1 -(chinoline-6- lh NMR (400 MHz, 31 / Jf ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 2,75 (t, % S—V..N [l,2,3]triazool[4,5- J = 7,71 Hz, 2H), 4,00 (t, _..4| ƒ b]pyrazine-6- J = 7,71 Hz, 2H), 4,10 l 1 / yl]pyrrolidine-3-on (ddd, J = 10,86, 5,81, 5.56 Hz, 2H), 5,95 (s, I | jy 2H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H).

7,94-8,03 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,35-8,40 (m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, ____1,64 Hz, 1H)__ 155 3- 1H NMR (400 MHz, 37 / [~^ \ [(methylamino)methyl] MeOD) 5 ppm 2,23 (s, ttt i.....m i -1-[1-(chinoline-6- 2H), 2,80 (s, 3H), 3,32- J ylmethyl)-lH- 3,41 (m, 2H), 3,69-3,78 i l „ f [l,2,3]triazool[4,5- (m, 1H), 3,83-3,94 (m, ïi ’V'A b]pyrazine-6- 3H), 6,08 (s, 2H), 8,13 jf J #*· yl]pyrrohdine-3-ol (dd, J = 8,46, 5,43 Hz, '"-if 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25- 8,31 (m, 2H), 8,37 (s, ____1H), 9,21-9,29 (m, 2H)__ 156 (3R)-l-[l-(chinoline-6- 1H NMR (400 MHz, 27 ƒ" \ ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 1,96- Hö [l,2,3]triazool[4,5- 2,04 (m, 1H), 3,59-3,71 V-- J / b]pyrazine-6- (m, 3H), 4,44 (bs, 1H), / Λ yl]pyrrolidine-3-ol 5,14 (bs, 1H), 5,89 (s, 2H), 7,52 (dd, J = 8,34,

ï\ l Jt 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J

V = 8,59, 2,02 Hz, 1H), ’ 7,92 (d, J= 1,52 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (d, J =

7,58 Hz, 1H), 8,88 (dd, J

__J__| =4,17, 1,64 Hz, 1H) _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 134 157 (3S)-l-[l-(chinoline-6- 1H NMR (400 MHz, 27 i ξ ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 1,96- \ [l,2,3]triazool[4,5- 2,07 (m, 2H), 3,60-3,72 / J b]pyrazine-6- (m, 3H), 4,44 (bs, 1H), 4 ^ ^ yl]pyrrolidine-3-ol 5,10 (bs, 1H), 5,90 (s, ^ 'Y'^V’'Nn. 2H), 7,53 (dd, J = 8,34,

i 1 / 4,04 Hz, 1H), 7,76 (dd, J

H = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 1,52 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,33-8,40 (m, 1H0, 8,89 (dd, J = ____4,04, 1,77 Hz, 1H)__ 158 3-[(dimethyl- 1H NMR (400 MHz, 37 i 5 1 4 amino)methyl]-l-[l- MeOD) δ ppm 2,13 (s, (chmoline-6-ylmethyl)- 2H), 2,56 (s, 6H), 2,86 (s, Γ 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 2H), 3,61 (d, J= 11,37 < i M f Ns»·*·' b]pyrazine-6- Hz, 1H), 3,74-3,86 (m, yl]pyrrolidine-3-ol 3H), 5,94 (s, 2H), 7,54 [ JL. ** (dd>j = 8>34>4»55 U/> 1H), 7,83 (dd, J = 8,72, 1,64 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,81- ____8,87 (m, 1H)__ 159 N,N-dimethyl-l- 1H NMR (400 MHz, 27 / (chinoline-6-ylmethyl)- MeOD) δ ppm 3,28 (s, 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 6H), 6,02 (s, 2H), 7,87 H,C —-4 / b]pyrazine-6-amine (dd, J = 8,34, 5,05 Hz, H f 1Π), 8,04-8,12 (m, 1H), 8,12-8,23 (m, 2H), 8,35 j J*· (s, 1H), 8,84 (d, J = 8,34 "'W ‘Μ Hz, 1H), 9,06 (dd, J = ____5,05,1,52 Hz, 1H)__ 160 Ν,Ν-diethyl-1 - 1H NMR (400 MHz, 27 f \ (chinoline-6-ylmethyl)- MeOD) δ ppm 1,22 (t, J = J 1 H-[l ,2,3]triazool[4,5- 6,95 Hz, 6H), 3,69 (q, J= { b]pyrazine-6-amine 7,07 Hz, 4H), 6,00 (s, uj. i „ Γ ^ 2H), 7,85 (dd, J = 8,34, 5,05 Hz, 1H), 8,03-8,08 I X / (m, 1H), 8,11-8,16 (m, Λ/ "K 1H), 8,19 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,81 (d, J = 8,08 Hz, ____1H), 9,01-9,09 (m, 1H)__ 161 6-[(6-butoxy-lH- 1H NMR (400 MHz, 28 _.,vi i [l,2,3]triazool[4,5- MeOD) δ ppm 0,95 (t, J =

ƒ ^ b]pyrazine-l- 7,33 Hz, 3H), 1,48 (dq, J

yl)methyl]chinoline = 15,00, 7,46 Hz, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), 4,46 ( p s (t, J = 6,57 Hz, 2H), 6,13 % (s, 2H), 7,92 (dd, J = 8,59, 5,05 Hz, 1H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,17-8,24 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,34 Hz, 1H), __1 9,11 (d,J = 4,29 Hz, 1H) _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 135 “f62 1 -(chinoIine-6- 1H NMR (400 MHz, ~36 J 8 yimethyl)-lH- MeOD) δ ppm 6,03 (s, [ 1,2,3]triazool[4,5- 2H), 7,83 (dd, J = 8,59,

Λ —ƒ b]pyrazine-6- 4,80 Hz, 1H), 8,05 (dd, J

!; f 's#* carboxamide = 8,97, 1,89 Hz, 1H), 8,11-8,18 (m, 2H), 8,35 S / (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,08

Hz- 1H), 9,03 (dd, J = ____4,80, 1,52 Hz, 1H)__ 163 N 1-(chinoline-6- 1H NMR (400 MHz, 33 ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 6,28 .¾. [l,2,3]triazool[4,5- (s, 2H), 7,55 (dd, J =

Ij : Γ b]pyrazine-6- 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,81 w .1 N, Jl carbonitril (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, VH 1H), 7,99-8,04 (m, 2H), I | F N 8,33-8,37 (m, 1H), 8,91 (dd> J = 4>04> J>77 Hz, 1), ____9,41 (s, 1H)__ 164 .--.'--'v 6-[(6-pyrrolidine-l-yl- 1H NMR (400 MHz, 27 ƒ ;) lH-[l,2,3]triazool[4,5- DMSO-d6) δ ppm 1,90- b]pyrazine-1 - 2,00 (m, 4H), 3,52-3,60 j / yl)methyl]chinohne (m, 4H), 5,90 (s, 2H), / 1 f W 7,52 (dd, J = 8,34, 4,29

Hz, 1H), 7,76 (dd, J = | | 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,93 " Ί* (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,34-8,38 (m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,04, ____1,77 Hz, 1H)__ 165 Γϊϊ0\. 6-[(6-azetidine-l-yl- 1H NMR (400 MHz, 27 J J) lH-[l,2,3]triazool[4,5- DMSO-d6) δ ppm 2,37- f" b]pyrazine-l- 2,46 (m, J = 7,58, 7,58, „~<jf I yl)methyl]chinoline 7,58, 7,58 Hz, 2H), 4,22 Γ L M f (t, J = 7,45 Hz, 4H), 5,90 (s- 2H), 7,53 (dd, J = !| | 8,21, 4,17 Hz, 1H), 7,73 ''Ί*· "N (dd- J = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,89 (d,J= 1,52 Hz, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 8,34-8,38 (m, 1H0, 8,89 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, ____m__ 166 N-isopropyl-1— 1H NMR (400 MHz, 27 ƒ* 'ij (chinolme-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 1,17 i 1 H-[l ,2,3]triazool[4,5- (d, J = 6,32 Hz, 6H), J ƒ b]pyrazme-6-amine 4,00-4,10 (m, J = 6,57, « ~ ö „ f 6,57, 6,57, 6,57 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 7,53 (dd, J = L | j 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 ** (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 1,77 Hz, 1H), 7,97-8,02 (m, 2H), 8,08 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,88 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, ____iH)__ 167 2-methyl-l-{[l- 1H NMR (400 MHz, 27 /--—'X (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 1,08 fijC /“"k /' 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (s, 6H), 3,34-3,36 (m, X Λ u ƒ ' b]pyrazme-6- 2H), 4,62 (s, 1H), 5,87 (s, W' ^ ..... yl]amino}propaan-2-ol 2H), 7,53 (dd, J = 8,34,

l j / 4,29 Hz, 1H), 7,74 (dd, J

= 8,72, 1,89 Hz, 1H), |_ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 136 7,92 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 5,18 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,04, ____1,77 Hz, 1H)__ 168 N-ethyl-l-(chinoline-6- 1H NMR 9400 MHz, 27 ^ ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 1,17 (t, [ 1,2,3]triazool[4,5- J = 7,20 Hz, 3H), 3,38 jisGv « J % / ” b]pyrazine-6-amine (td, J = 7,20, 5,31 Hz, ' 2H). 5,88 (s, 2H), 7,54 1 ...Λ, (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, * H 1H), 7,75 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 7,98-8,05 (m, 2H), 8,20 (t, J = 4,80 Hz, 1H), 8,32-8,38 *m, 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, ____1,64 Hz, 1H)__ 169 ^ 6-{[6-(2-methoxy- 1H NMR (400 MHz, 28 / \ ethoxy)-lH- MeOD) δ ppm 3,35 (s, >_ƒ [l,2,3]triazool[4,5- 3H), 3,70-3,80 (, 2H), ^ „.iV ,-N bjpyrazme-1 - 4,62 (dd, J = 5,43, 3,92 Γ Y Y \ yl]methyl}chinoline Hz, 2H), 6,09 (s, 2H), 7,57 (dd, J = 8,34, 4,29

Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,98- 8,06 (m, 2H), 8,31-8,40 (m, 2H), 8,87 (dd, J = ____4,29, 1,52 Hz, 1H)__ 170 1-{(3R)-1-[1- 1H NMR (400 MHz, 27 /V\ (chinolme-6-ylmethyl)- DMSO-D6) δ ppm 1,33- -l Jx,/ lH-[l,2,3]triazool[4,5- 1,44 (m, 2H), 1,69-1,.77 Λ f * κ b]pyrazine-6- (m, 3H), 2,08-2,17 (m yl]pyrrolidine-3- 3H), 2,66-2,76 (m, 1H), ( Xazz*/ yl}piperidine-4-ol 2,80 (d, J = 10,36 Hz, 1H), 2,86-2,96 (m, 1H), m 3,40-3,48 (m, 3H), 3,49- 3.60 (m, 1H), 3,80 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,52 (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,18-8,27 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,29, 1.52 Hz, 1H) 171 7-fluor-6-( {6-[(3R)-3 - 1H NMR (400 MHz, 27 \ f···^ morfolme-4-ylpyrro- DMSO-d6) δ ppm 1,77- \ J /=K ) hdine-l-yl]-lH- 1,88 (m, 1H), 2,15-2,26 ’ \-x \ >—* [l,2,3]triazool[4,5- (m, 1H), 2,35-2,47 (m, X / b]pyrazme-l- 3H), 2,85-2,96 (m, 1H), ^ I j ^ P yl}methyl)chinoline 3,40-3,52 (m, 2H), 3,53- 3.63 (m, 5H), 3,70-3,91 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,77-7,87 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 3,16, 1.64 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,41 (d. J = 8,34 Hz, __J__| 1H), 8,90-8,98 (m, 1H) _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 137 172 ~~~ l-({l-[(7- 1H NMR (400 MHz, 27 „x,/ \ fluorchinoline-6- DMSO-d6) δ ppm 1,02 ,...../ )-/ ylmethyl)-lH- (s, 6H), 3,27 (d, J = 4,04 JV-X }—* [l,2,3]triazool[4,5- Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), W! CH, T f > / b]pyrazine-6- 7,53 (dd, J = 8,46, 4,17 N/Sf yl}amino)-2- Hz, 1H), 7,80 (d, J =

methylpropaan-2-ol 11,37 Hz, 1H), 8,04 (d, J

= 8,08 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 4,04 Hz, ____Hl)__ 173 (2S)-l-({l-[(7- 1H NMR (400 MHz, 27 \ fluorchmoline-6- DMSO-d6) δ ppm 1,02 ,—/ )—ƒ ylmethyl)-lH- (d, J = 6,32 Hz, 3H), [l,2,3]triazool[4,5- 3,13-3,23 (m, 2H), 3,26- HΎ Ί )ft i b]pyrazine-6- 3,31 (m, 1H), 3,73-3,83 yl}ammo)propaan-2-ol (m, 1H), 4,79 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,80 (d, J =

11,37 Hz, 1H), 8,05 (d, J

= 8,34 Hz, 1H), 8,09-8,16 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,83 Hz, 1H), ____8,90-8,96 (m, 1H)__ 174 l-{[l-(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 ylmethyl)-lH- ppm 1,07 (d, J = 6,32 Hz, W ^ / r\ [ 1,2,3]triaz0ol[4,5- 3H), 3,23 (ddd, J = 13,14, 5 ' h / V--\ J b]pyrazine-6- 6,44, 6,19 Hz, 1H), 3,36- yl]amino}propaan-2-ol 3,41 (m, 1H), 3,78-3,87 K J^tT (m’ J = 5’79’ 5>79> 5>70’ * 5,70, 5,56, 5,56 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8.34. 4,29 Hz. 1H). 7.94 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17-8,24 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,04, 1,52 Hz, ____1H)__ 175 l-{[l-(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 ylmethyl)-lH- ppm 1,07 (d, J = 6,32 Hz, CU, ^ A i \ [ 1,2,3]triazool[4,5- 3H), 3,23 (ddd, J = 13,14, 3 IL o / X-X. b]pyraziiie-6- 6,44, 6,19 Hz, 1H), 3,36-

Ncy' yl]amino}propaan-2-ol 3,41 (m, 1H), 3,78-3,87 V (m, J = 5>79> 5>79> 5>70> * 5,70, 5,56, 5,56 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8.34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,72, 1,64 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17-8,24 (m, 1H), 8,35 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,04, 1,52 ___|__ Hz, 1H)__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 138 “Ï76 $ l-[l-(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ ~29 ylmethyl)-lH- ppm 2,05-2,16 (m, 1H), V C,es! f 'Y\ [l,2,3]triazool[4,5- 2,17-2,28 (m, 1H), 3,04- J b]pyrazme-6- 3,15 (m, 1H), 3,53-3,62 X- Y y>tl\ ^ yl]pyrrolidine-3- (m, 1H), 3,62-3,70 (m, I ί /J* caiboxamide 1H), 3,70-3,75 (m, 1H), m N 3,75-3,85 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7.50- 7,59 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 8,46, 1,39 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,08 Hz, ____1H), 8,86 8,93 (m, 1H)__ 177 a l-[l-(chinoline-6- (400 MHz, DMSO-d6) δ 29 ylmethyl)-lH- ppm 2,05-2,16 (m, 1H), , o»* ƒ Jr'\ [l,2,3]triazool[4,5- 2,17-2,28 (m, 1H), 3,04- (l „ rV{ J b]pyrazme-6- 3,15 (m, 1H), 3,53-3,62 yl]pyrrolidme-3- (m, 1H), 3,62-3,70 (m, ^ carboxamide 1H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7.50- 7,59 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 8,46, 1,39 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,86-8,93 (m, 1H) 178 3-[ 1 -(2,3-dihydroben- 1H NMR (400 MHz, 15 J ƒ zo[l,4]dioxine-6- DMSO-D6) δ ppm 7,99 H,C yl)ethyl]-3H- (s, 1H), 7,49 (s, 1H), / [ 1,2,3]triazool[4,5- 6,71-6,84 (m, 4H), 5,88 j, M b]pyrazme-5-ylamine (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,09-4,25 (m, 4H), 1,92 | | N (d. J = 7,07 Hz, 3H) "Π9 l-(3-chinoline-6- 1H NMR (400 MHz, ~2Ï / ^ ylmethyl)-3H- DMSO-D6) δ ppm 9,31 /***ν»~« [l,2,3]triazool[4,5- (s, 1H), 8,91 (dd, J = g ;f b]pyrazine-5-ylamine 4,29, 1,77 Hz, 1H), 8,37 1 „ / Χ-'~* (d, J = 8,34 Hz, 1H), ΗΛΤ’' 8,01-8,11 (m, 2H), 7,87 | (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, ΝΓ ^ 1H), 7,55 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,29 (s, ____2H), 2,74 (s, 3H)__ 180 v, 1-[1-(2,3-dihydroben- 1H NMR (400 MHz, 17 / N zo[l,4]dioxine-6- DMSO-D6) 6 ppm 8,74 ΐ yl)ethyl]-6-methyl-lH- (s, 1H), 6,91 (d, J = 2,02 _ J >7 " ' [ 1,2,3]triazool[4,5- Hz, 1H), 6,76-6,88 (m,

Xj___J b]pyrazine 2H), 6,25 (q, J = 6,82 Hz, ^ 1H), 4,18 (s,4H), 2,72 (s, "ij 'T \ 3H), 2,03 (d, J = 7,07 Hz, J „.A., f 3H) __N/" ______ 181 0.-\ (R)-l-{3-[l-(2,3- 1H NMR (400 MHz, 16 / \ dihydrobenzo[l,4]dioxi DMSO-D6) δ ppm 8,39 . fA. ./ ne-6-yl)ethyl]-3H- (s, 2H), 8,15-8,28 (m, t [ 1,2,3]triazool[4,5- 1H), 6,86-6,98 (m, 2H), ( ^ ƒ X~·-' b]pyrazme-5-yl}- 6,73-6,86 (m, 1H), 6,00 X"''"' pyrrohdine-3-ylamine (dd, J = 7,07, 3,03 Hz, I \ / 1H), 4,13-4,27 (m, 4H), ' V w 3,93-4,08 (m, 1H), 3,66- ^__ 3,90 (m, 4H), 2,35 (s, _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 139 1H), 2,20 (s, 1H), 1,99 (d, ____J = 7,07 Hz, 3H)__ 182 2-(3-chinoline-6- 1H NMR (400 MHz, 22 ƒ \ ylmethyl)-3H- DMSO-d6) δ ppm 9,15 /iS [l,2,3]triazool[4,5- (s, 1H0, 8,89 (dd, J = PH ξ b]pyrazine-5- 4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,35 K j / yl)propaan-2-ol (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,92-8,09 (m, 2H), 7,76-

^ | l 7,85 (m, 1H), 7,54 (dd, J

= 8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), ____1,55 (s, 6H)__ 183 iï3S-^.v l-(3-chinoline-6- 1H NMR (400 MHz, 23 / \ ylmethyl)-3H- DMSO-d6) δ ppm 9,04 J [ 1,2,3]triazool[4,5- (s, 1H), 8,89 (dd, J = «p* __-X ƒ"*" b]pyrazinc-5- 4,29, 1,77 Hz, 1H), 8,36 1 / yl)ethylamine (dd, J = 8,34, 1,01 Hz, 1H)> 7,94-8,10 (m, 2H), I i / 7,79 (dd, J = 8,72, 2,15

Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,21, 4,17 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,30 (1, J = 6,57 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,36-1,50 (m, J = 6,44, ____6,44 Hz, 3H)__ 184 ^ l-(3-chinolme-6- 1H NMR 9400 MHz, 23 / X ylmethyl)-3H- DMSO-d6) δ ppm 9,01 Γν,,,,-Ν [l,2,3]triazool[4,5- (s, 1H), 8,90 (dd, J = OH ..—4 # b]pyrazme-5-yl)ethanol 4,04, 1,77 Hz, 1H), 8,28- 1 H i 8,43 (m, 1H), 8,02 (d, J =

MjiTV' Ν"Λ 8,59 Hz, 1H), 7,97 (d, J =

| J 1,77 Hz, 1H), 7,79 (dd, J

^ = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H), 5,91 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 4,86-5,13 (m, 1H), 1,43- ____1,55 (m, 3H)__ 185 0,--. l-[(R)-l-(2,3-dihydro- 1H NMR (400 MHz, 40 ƒ j benzo[l,4]dioxine-6- DMSO-D6) δ ppm 9,18 yl)ethyl]-6-(l-methyl- (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 /‘"’S r'X I 1 H-pyrazool-4-yl)-1H- (s, 1H), 7,00 (d, J = 2,27 \ \ R. „I' [ 1,2,3]triazool[4,5- Hz, 1H), 6,93 (dd, J = T X-'‘ \ b]pyrazine 8,46, 2,15 Hz, 1H), 6,81 I Jl JT (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,23 M (d, J = 7,33 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,07 ____(d, J = 7,33 Hz, 3H)__ 186 l-[l-(chinoline-6- (400 MHz, MeOD) δ 27 ylmethyl)-lH- ppm 2,12-2,23 (m, 3H), /""ί 4 Γ [l,2,3]triazool[4,5- 2,35-2,46 (m, 1H), 3,72 V'b]pyrazine-6-yl]-D- (dt, J = 9,66, 7,55 Hz, t }{ T m prolinamide 1H), 3,89-3,96 (m, 1H), H^-V 4.4,64 (dd, J = 8,34, 2,27

Hz, 1H), 5,86-5,97 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = __]__1 4,29, 1,77 Hz, 1H) _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 140 "787 ~ N,N-dimethyl-2- {[ 1 - (400 MHz, DMSO-dA) δ ~28 / (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 2,13 (s, 6H), 2,61 (t, 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- J = 5,67 Hz, 2H), 4,50 (t, ,(JJ , b]pyrazine-6- J = 5,67 Hz, 2H), 6,08 (s, X ^ yl]oxy}ethaanamine 2H), 7,54 (dd, J = 8,31,

X .1/ 4,03 Hz, 1H), 7,78 (dd, J

w = 8,69, 2,14 Hz, 1H), 7,97 (d,J= 1,76 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,31, 1,01 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 4,15, 1,64 ____Hz, 1H)__ 188 Tert-butyl-(l,l- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 dimethyl-2-{[l- ppm 1,16 (s, 6H), 1,34 (s, MA/**, r~\ J > (chinoline-6-ylmethyl)- 9H), 3,59 (d, J = 5,81 Hz, * X-' 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 2H), 5,87 (s, 2H), 6,57 (s, ha f**X*q, ^ b]pyrazine-6- 1H), 7,53 (dd, J = 8,34,

** ‘ yl]amino}ethyl)carbam 4,29 Hz, 1H) 7,77 (dd, J

aat = 8,59, 1,52 Hz, 1H), 7,95-8,01 (m, 2H), 8,04 (t, J = 5,43 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8.34, 1,01 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, ____H4)__ 189 3-amino-l-[l- (400 MHz, MeOD) δ 27 \ Γ"' \ (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 2,03-2,13 (m, 1H), r\-i 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 2,49-2,61 (m, 1H), 3,68 ' ‘ ƒ b]pyrazine-6- (d, J = 11,87 Hz, 1H), \ ft J yl]pyrrolidine-3- 3,83-3,94 (m, 2H), 3,99 X" \ carboxamide (d, J = 11,62 Hz, 1H), I/,/ 5,95 (s,2H), 7,54 (dd, J = ** 8,34, 4,55 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 4,29, 1,77 Hz, ____1H)__ 190 4,4-dimethyl-l-[l- (400 MHz, DMSO-d6) δ 30 } (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 1,32 (s, 6H) 3,79 (s, ' lH-[l,2,3]triazool[4,5- 2H), 6,04 (s, 2H), 7,54 s,/ 1 b]pyrazine-6- (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, X..-Nv yl]imidazolidme-2-on 1H), 7,79 (dd, J = 8,59, i i I Ji 2,02 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H), 8,37 (dd, J = 8.34, 1,01 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, ____1H), 9,72 (s, 1H)__ 191 c 6-({6-[3-(4- (400 MHz, DMSO-d6) δ 27 s fluorpiperidine-1 - ppm 1,67-1,78 (m, 2H), 0,-sssy yl)pyrrolidine-l-yl]- 1,80-1,92 (m, 3H), 2,17- Γ | 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 2,29 (m, 1H), 2,35-2,46 Λ r\~& b]pyrazine-l- (m, 2H), 2,53-2,71 (m, f •'-"‘X i yl}methyl)chmoline 3H), 2,93-3,03 (m, 1H), XJk -1% J ^ 3,44-3,54 (m, 1H), 3,76- 1 T 3,85 (m, 1H), 3,85-3,97 (m, 1H), 4,54-4,83 (m, 1H) 5,90 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8.34, 4.29 Hz.

__ 1H), 7,75 (dd, J - 8,72, _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 141 1,89 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, ____1H)__ 192 N,N-dimethyl-N’ -[1 - 1H NMR (400 MHz, 27 / ^ (chinoline-6-ylrnethyl)- DMS0-d6) δ ppm 2,10 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (s, 6H), 2,39 (t, J = 6,44 u b]pyrazine-6-yl]ethaan- Hz, 2H), 3,42 (1, J = 6,23 1,2-diamine Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), J 1 ;! > 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29

Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,07-8,16 (m, 2H), 8,35 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,17, ____1,64 Hz, 1H)__ 193 6-[(6-meythoxy-1 Η- 1H NMR (400 MHz, 28 ƒ '? [l,2,3]triazool[4,5- MeOD) δ ppm 4,08 (s, f" V--N b]pyrazine-l- 3H), 6,36 (s, 2H), 7,95 i yl)methyl]chinoline (dd, J = 8,46, 5,18 Hz, Γ 1H), 8,14-8,22 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,94 (d, J = I I , N 7,83 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 9,40 (s, __N___Hl)__ 194 1 -(chinoline-6- 1H NMR (400 MHz, 35 ƒ ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 6,24 [ 1,2,3]triazool[4,5- (s, 2H), 7,61 (dd, J = Q i b]pyrazme-6- 8,34, 4,55 Hz, 1H), 7,83 ji / Sa*554 carbonzuur (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, ΗΟ'·^Ν- Νν·"Κ I"), 7,94 (s, 1H), 8,02 (d, p f > J = 8,84 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,95 N (dd, J = 4,42, 1,64 Hz, ____1H), 9,34 (s, 1H)__ 195 N-methyl-l-(chmoline- 1H NMR (400 MHz, 36 / | 6-ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 2,92 (Ϊ %Λ [l,2,3]triazool[4,5- (d, J = 4,80 Hz, 3H), 6,28 φ J b]pyrazine-6- (s, 2H), 7,69 (dd, J = Λ, H ^ carboxamide 8,34, 4,55 Hz, 1H), 7,98 ίΓ Y' Y \ (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,08-8,13 (m, 2H), ^ w 8,55 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 9,02 (dd, J = 4,42, 1,64 Hz, 1H), 9,13 (q, J = 4,46 ____Hz, 1H), 9,41 (s, 1H)__ 196 Methyl-1-(chinolme-6- 1H NMR (400 MHz, 34 ^ ylmethyl)-lH- DMSO-d6) δ ppm 3,95 [l,2,3]triazool[4,5- (s, 3H), 6,25 (s, 2H), 7,49 O b]pyrazine-6- (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, X ,¾ d' ^ carboxylaat 4H), 7,75 (dd, J = 8,84, ' ί Τ"\ 2,02 Hz’ 1H)’ 7’88 *s’ i, X/ 1H), 7,98 (d, J = 8,84 Hz, * 1H), 8,29 (d,J = 8,34 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,38 (s, ___IJH)__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 142 "Ï97 2-(4-(1-[(7- 1H NMR (400 MHz, "39 fluorchinoline-6- DMS0-d6) δ ppm 3,78 (t, _ / ylmethyl)-lH- J = 5,43 Hz, 2H), 4,24 (t, Λ ' [ 1,2,3]triaz00l[4,5- J = 5,43 Hz, 2H), 6,18 (s, | \ f b]pyrazine-6-yl} -1 Η- 2H), 7,54 (dd, J = 8,34, Hö ""sr >f pyrazool-l-yl)ethanol 4,29 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 11,37 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,93 (dd, J = 4,29, 1,52 Hz, ____1H), 9,23 (s, 1H)__ 198 N-{(3S)-1-[1- 1H NMR (400 MHz, 27 ^ j (chinoline-6-ylmethyl)- DMSO-d6) δ ppm 1,81 /.....i b~» 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (s, 3H), 1,87-1,98 (m, b]pyrazine-6- 1H), 2,13-2,24 (m, 1H), S. yl]pyrrolidine-3- 3,41-3,50 (m, 2H), 3,60- ^ '** yl}aceetamide 3,78 (m, 2H), 4,39 (bs, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,52 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,19 (d,J =

7,33 Hz, 1H), 8,89 (dd, J

____=4,04, 1,77 Hz, 1H)__ 199 6-({6-[(3S)-3- 1H NMR (500 MHz, 27 / £ methylmorfoline-4-yl]- DMSO-d6) δ ppm 1,21 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- (d, J = 6,04 Hz, 3H), f 'l 4 ƒ'* b]pyrazine-l- 3,73=-3,77 (m, 5H), 5,92- V, ^ J yl}methyl)chinoline 5,93 (m, 2H), 7,49-7,58 1 'l T V (m, 1H), 7,73-7,82 (m, 4 A- J 1H)> 7’94-χ’04 (m> 2H>’ ** w 8,30-8,39 (m, 1H), 8,46- 8,53 (m, 1H), 8,84-8,93 (m, 1) (twee alifatische protonen niet gescheiden, ___vanwege waterpieken)__ "W (R)-tert-butyl-1 -(3- (400 MHz, DMSO-d6) δ 26 ,t% (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 1,38 (s, 9H), 1,88- 3H-[ 1,2,3]triazool[4,5- 1,99 (m, 1H), 2,10-2,22 'öHj / T b]pyrazine-5- (m, 1H), 3,44 (dd, J = ν-Κγ"»νΝ?,,4 yl)pyrrolidine-3- 11,49, 4,42 Hz, 1H), 4 ylcarbamaat 3,61-3,73 (m, 3H), 4,12- 11 ' 4,23 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,27 (d, J = 5,56 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (d,J= 1,26 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,33-8,38 (m, 1H), 8,89 (dd, J = ____4,29, 1,77 Hz, 1H)__ 201 Tert-butyl-4-(3- (400 MHz, DMSO-d6) δ 26 T* f (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 1,42 (s, 9H), 3,41- ,-4. 3H-[l,2,3]triazool[4,5- 3,49 (m, 4H), 3,75-3,82 CHi s V-ί b]pyrazine- (m, 4H), 5,93 (s, 2H), 1 J ^ }‘ 6yl)pipcrazinc-l- 7,54 (dd, J = 8,34, 4,29 * carboxylaat Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,37 ___ (d, J = 7,33 Hz, 1H), 8,56 _ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 143 (s, 1H), 8,89 (dd, J = ____4,17, 1,64 Hz, 1H)__ 202 (R)-tert-butyl-1 -(3- (400 MHz, MeOD) δ 26 P* | (chinoline-6-ylmethyl)- ppm 1,43 (s, 9H), 1,54- 3H-[l,2,3]triazool[4,5- 1,65 (m, 2H), 1,79-1,89 ^ 1 Γ%««( b]pyrazine-5- (m, 1H), 1,94-2,03 (m, i i r"'\,J } yl)piperidine-3- 1H), 3,24-3,27 (m, 1H), ylcarbamaat 3,35-3,45 (m, 1H), 3,50- J-,f 3,61 (m, 1H), 4,10-4,18 S (m, 1H), 4,37 (dd, J = 13,52, 3,41 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 8.34, 4,29 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,98-8,03 (m, 2H), 8,37 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,83 (dd, J = ____4,29, 1,77 Hz, 1H)__ 203 (S)-tert-butyl-1 -(3- (400 MHz, 26

P» f (chinoline-6-ylmethyl)- DICHLOORMETHAAN

sse· i 3H-[l,2,3]triazool[4,5- -d2) δ ppm 1,43 (s, 9H), JL b]pyrazine-5- 1,58-1,69 (m, 2H), 1,76- j i. / yl)piperidine-3- 1,86 (m, 1H), 1,95-2,04 ylcarbamaat (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,92-4,01 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 13,14, 3,28 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 8.34, 4,29 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,59 Hz, 1H0, 8,31 (s, 1H), 8.87 (dd, J = 4,17, 1,64 ____Hz, 1H)__ 204 2-(methyl{(3R)-l-[l- 1H NMR (400 MHz, 41

.OM (chinoline-6-ylmethyl)- MeOD) δ ppm 2,43 (td, J

HjC-p/" --A i 1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5- = 8,21, 5,05 Hz, 1H), J \~~n b]pyrazine-6- 2,64-2,74 (m, 1H), 3,04 f Y yljpyrrolidine-3- (s, 3H), 3,34-3,46 (m, V' ^X.T-·-N, yl}amino)ethanol TFA 3H), 3,70-3,79 (m, 1H), | i /* zout 3,86-3,97 (m, 3H), 4,00- "s/' 4 08 (m, 1H), 4,20-4,32 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 7,90 (dd, J = 8,34, 5,05 Hz, 1H), 8,07-8,11 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,86 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 9,09 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, ____m__ 205 1-[1-(chinoline-6- 1H NMR (400 MHz, 41 f X ylmethyl)- 1H- DMSO-d6) δ ppm 1,96- f-XJI [l,2,3]triazool[4,5- 2,04 (m, 2H), 3,61-3,72 / b]pyrazine-6- (m, 3H), 4,39-4,49 (m, / ( f yl]pyrrolidine-3-ol 1H), 5,05-5,17 (m, 1H), TFA zout 5,91 (s, 2H), 7,53 (dd, J = ij I > 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,59, 2,02 Jz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 4,29, __ 1,77 Hz, 1H)__ VB Structuur Naam NMR/LC-MS Methode 144 ~2Ö6 " 6-({6-[(3R)-3- 1H NMR (400 MHz, 1Ï \ morfoline-4- DMSO-dó) δ ppm 1,76- \ 5 ylpyrrolidmc-1 -yl]-1H- 1,88 (m, 1H), 2,16-2,27 [ 1,2,3]triazool[4,5- (m, 1H), 2,36-2,46 (m, K·,, Γ b]pyrazine-l- 3H), 2,86-2,97 (m, 1H), 1, ƒ lwsï’ yl}methyl)chinoline 3,40-3,41 (m, 3H), 3,55- VVM TFAzout 3,66 (m, 4H), 3,79-3,94 i X / (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 'M 7,53 (dd, J = 8,84, 2,02

Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H0, 8,36 (d, J =

7,58 Hz, 1H), 8,89 (dd, J

____=4,17, 1,64 Hz, 1H)__ 207 j. j. 6-({6-[(3S)-3-(4,4- 1H NMR (400 MHz, 41 difluorpiperidine-1- DMSO-d6) δ ppm 1,86-/ ~\ yl)pyrrolidine-l-yl]- 2,02 (m, 5H), 2,18-2,28 \ / ƒ ΐ 1 H-[ 1,2,3]triazool[45- (m, 1H), 2,54-2,65 (m, ’"'"X b]pyrazine-l- 4H), 3,04-3,16 (m, 1H), „.,-4. / yl}methyl)chinolme 3,33-3,38 (m, 1H), 3,45- \ X ^ f TFAzout 3,57 (m, 1H), 3,75-3,85 (ni, 1H), 3,85-3,97 (m, 'K 1H), 5,90 (s, 2H), 7,53 " (dd, J = 8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,72, 1.89 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,26 Hz, 1H0, 8,00 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,33-8,38 (m, 1H), 8.89 *dd, J = 4,17, 1,64, ____1H)__ 208 F f 6-({6-[(3R)-3-(4,4- 1H NMR (400 MHz, 41 difluorpiperidine-l- DMSO-d6) δ ppm 1,89- / Λ yl)pyrrolidine-1 -yl]- 1,97 (m, 5H), 2,18-2,25 \/ / I lH-[l,2,3]triazool[4,5- (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 4 Γ’ν-N b]pyrazine-l- 4H), 3,03-3,14 (m, 1H), f~\ yl}methyl)chinoline 3,45-3,55 (m, 2H), 3,70- ^ n ~~ TFAzout 3,82 (m, 1H), 3,86-3,94 1 T ^ (m, 1H), 5,90 (s, 2H), N 7,52 (dd, J = 8,34, 4,04 ' Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 4,29, 1,52 __ Hz, 1H)__ TABEL 5 VB. Structuur Naam NMR Methode 209 2-[4-(chinoline-6- 1H NMR (400 MHz, 42 A r=:=^x ylmethyl)-3H- DMSO-d6) δ ppm 9,06- / $ [l,2,3]triazool[4,5- 9,30 (m, 1H), 8,89 (dd, J = V Γ γ-** , b]pyrazme-5- 4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,64 y 1 f" \.J J 3 yl)pyrazool-l- (s, 1H), 8,33-8,40 (m, 1H), ' VA-. yl]ethanol 8,33 (s, 1H), 7,94-8,09 (m, 11^ 2H), 7,82 (dd, J = 8,59, N « 2,02 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,15 __ (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,24 _ VB. Structuur Naam NMR Methode 145 (t~ J = 5,31 Hz, 2H), 3,78 ____(t, J = 5,31 Hz, 2H)__ 210 ho [4-(3-chinoline-6- 1H NMR (300 MHz, 43 «öWN ylmethyl)-3H- DMSO-d6) δ ppm 9,21 (s, J ) [ 1,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,89 (dd, J = 4,14, \ b]pyrazine-5-yl)- 1,70 Hz, IH), 8,56 (s, IH), r J pyrazool-1- 8,38 (dd, J = 8,19, 1,60 \ J yl]azijnzuur Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), lf l \ 7,98-8,08 (m, 2H), 7,83 1 /L/ (dd, J = 8,67, 1,88 Hz, W 1H), 7,53 (dd, J = 8,29, 4,33 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), ____4,59 (s, 2H)__ 211 f^\ N,N-dimethyl-3-(4- 1H NMR (400 MHz, 44 / .<? (3-(chinoline-6- DMSO-d6) δ ppm 9,47 (s, £ ylmethyl)-3H- 1H), 9,24 (s, 1H), 8,94 H:·^* t f ' [ 1,2,3]triazool[4,5- (dd, J = 4,29, 1,77 Hz,

f __3 b]pyrazme-5-yl)- 1H), 8,70 (, 1H), 8,44 (d, J

Br. ^ lH-pyrazool-1- = 7,83 Hz, 1H), 8,38 (s, jj \ yl)propaan-l-amine 1H), 8,06 (d, J = 8,59 Hz, !; J /β 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 ^ n (dd, J = 8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,34, 4.29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6,69 Hz, 2H), 3,07 (dt, J = 10,55, 5,21 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 4,55 Hz, 6H), 2,16-2,25 (m, ____2H).LC MS 413__ 212 6-[(S)-l -(6-broom- 1H NMR (300 MHz, 44 J $ [l,2,3]triazool[4,5- DMSO-d6) δ ppm 8,99 (s, ., ,·, if b]pyrazine-l- 1H), 8,90 (dd, J = 4,14, ƒ 8 yl)ethyl]chinoline 1,70 Hz, 1H), 8,28-8,46 r\J (m, iH), 7,94-8,08 <m,

Sr .N- 4 2H), 7,82 (dd, J = 8,85, I [*" 2,07 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = I Jt / 8,29, 4,14 Hz, 1H), 6,50- ^ 6,66 (m, J = 7,16 Hz, 1H), _____2,19 (d,J = 6,97 Hz, 3H)__ 213 6-{l-[6-(l-methyl- 1H NMR (300 MHz, 42 J ^ lH-pyrazool-4-yl)- DMSO-d6) δ ppm 9,18 (s, ' 3 \ [l,2,3]triazool[4,5- 1H), 8,89 (dd, J = 4,14, V f b]pyrazine-l- 1,51 Hz, 1H), 8,62 (s, IH), jL N J yl]ethyl}chinoline 8,35-8,43 (m, IH), 8,28 (s, | y\ IH), 7,96-8,11 (m, 2H), ^L# 7,81 -7,94 (m, J = 1,88 Hz, N IH), 7,53 (dd, J = 8,29, 4,14 Hz, IH), 6,46-6,65 (m, J = 7,35 Hz, IH), 3,94 (s, 3H), 2,25 (d, J = 7,16 ____Hz, 3H)__ 214 6-{(S)-l-[6-(l- IH NMR (300 MHz, 42 / β methyl-IH- DMSO-d6) δ ppm 9,20 (s, ' a\ c -i) pyrazool-4- IH), 8,87-8,96 (m, IH), f yl)[l,2,3]triazool[4, 8,57-8,72 (m, IH), 8,36-

Hx I. o / 5-b]pyrazine-l- 8,47 (m, IH), 8,30 (s, IH), <s^r // yl]ethyl}chinoline 7,98-8,14 (m, J = 19,97 |j/ Hz, 2H), 7,81-7,97 (m, IH), 7,48-7,60 (m, J = 8,29 Hz, IH), 6,5006,69 (m, J = 7,54 Hz, IH), 3,96 (s, 3H), 2,27 (d, J = 6,97 __ Hz, 3H) __ VB. Structuur Naam NMR Methode 146 ""215 . 6-{(R)-l-[6-(l- ÏH NMR (3ÖÖ MHz, 42 /3 methyl-1H- DMS0-d6) δ ppm 9,20 (s, 5 \ c pyrazool-4-yl)- 1H), 8,87-8,96 (m, 1H), /"I "VA f [l,2,3]triazool[4,5- 8,57-8,72 (m, 1H), 8,36- ^ b]pyrazme-l- 8,47 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 'V'" yl]ethyl}chinoline 7,98-8,14 (m, J = 19,97 I i /* Hz, 2H), 7,81-7,97 (m, 1H), 7,48-7,60 (m, J = 8,29 Hz, 1H), 6,5006,69 (m, J = 7,54 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,27 (d, J = 6,97 ____Hz, 3H)__ 216 2-{4-[3-(l- 1H NMR (300 MHz, 42 \ chinoline-6- DMSO-d6) δ ppm 9,20 (s, / Γ ^ ylmethyl)-3H- 1H), 8,82-8,92 (m, 1H), ( ^ f&=\ | [ 1,2,3]triazool[4,5- 8,62 (s, 1H), 8,34-8,45 (m, / f ; b]pyrazine-5-yl]- 1H), 8,22-8,33 (m, 1H), ff ft / pyrazool-1- 8,05-8,11 (m, 1H), 7,96- N yl}ethanol 8,04 (m, 1H), 7,82-7,93 ! T \j (m, 1H), 7,44-7,59 (m, 1H), 6,47-6,64 (m, 1H), N 4,88-5,05 (m, 1H), 4,17- 4,28 (m, 2H), 3,71-3,86 (m, 1H), 2,24 (d, J = 7,16 ____Hz, 3H)__ 217 HO 2-{4-[3-((S)-l- 1H NMR (300 MHz, 42 '“X chinoline-6- DMS0-d6) δ ppm 9,20 (s, / f \ ylmethyl)-3H- 1H), 8,89 (dd, J = 4,14, \ ι^\ d [l,2,3]triazool[4,5- 1,70 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), N-v., W^CV 1 b]pyrazine-5-yl]- 8,35-8,46 (m, 1H), 8,27- ff I ƒ* \^J pyrazool-1- 8,33 (m, 1H), 7,97-8,11 yl (ethanol (m, 2H), 7,84-7,94 (m, 1 j > 1H), 7,53 (dd, J = 8,19, 4,24 Hz> 1H)> 6’49-6-66 14 (m, 1H), 4,98 (t, J = 5,27

Hz, 1H), 4,24 (t, J = 5,27 Hz, 2H), 3,72-3,84 (m, 2H), 2,24 (d, J = 7,16 Hz, ____3H)__ 218 Hq i 2-{4-[3-((R)-l- 1H NMR (300 MHz, 42 'x ; chinoline-6-yl- DMSO-d6) δ ppm 9,20 (s, / j | ethyl)-3H- 1H), 8,89 (dd, J = 4,14, \ „ ^ [ 1,2,3]triazool[4,5- 1,70 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 1 f b]pyrazine-5- 8,35-8,46 (m, 1H), 8,27- f/ f 'f \ yl]pyrazool-l- 8,33 (m, 1H), 7,97-8,11 ! yl}ethanol (m, 2H), 7,84-7,94 (m, I | n 1H), 7,53 (dd, H = 8,19, S. .zAvjf 4,24 Hz, 1H), 6,49-6,66 f* (m, 1H), 4,98 (t, J = 5,27

Hz, 1H), 4,24 (t, J = 5,27 Hz, 2H), 3,72-3,84 (m, 2H), 2,24 (d, J = 7,16 Hz, _____3H)__ 219 Γ 2 - [4-(3 -chinazolnie- 1H NMR (400 MHz, 42 i 6-ylmethyl-3H- MeOD) δ ppm 3,95 (t, J = / ff [l,2,3]triazool[4,5- 5,31 Hz, 2H), 4,33 (t, J = \ r-^\ & b]pyrazine-5- 5,31 Hz, 2H), 6,23 (s, 2H), Ν'— X f yl)pyrazool-l - 8,05 (d, J = 8,84 Hz, 1H), I yl]cthanol 8,14-8,22 (m, 2H), 8,30 (s, ' 1H), 8,54 (s, 1H), 9,11 (s, f β 1H), 9,24 (s, 1H), 9,53 (s, V 1H) 147 VB. Structuur Naam NMR Methode ~22Ö .jj 6-[6-(l-methyl-1H- 1H NMR (400 MHz, ~46 l \ pyrazool-4-yl)- DMSO-D6) δ ppm 3,93 (s, r\j [ 1,2,3]triazool[4,5- 3H), 4,09 (q, J = 5,14 Hz, OJl. f b]pyrazine-l- 1H), 6,19 (s, 2H), 8,00- / ylmethyl]chinazolin 8,06 (m, 1H), 8,08-8,15 e (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,62 I 1 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,28 (s, 1H),9,60(s,1H)

Biologische tests Algemeen

In vitro tests kunnen ter bepaling van het niveau van activiteit en effect van de 5 verschillende verbindingen van de onderhavige uitvinding op één of meer van de PK’s worden toegepast. Vergelijkbare tests kunnen op vergelijkbare wijze worden ontworpen voor elke PK en onder toepassing van technieken die uit de stand der techniek beken zijn. Zie bijvoorbeeld Technikova-Dobrova Z, Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 1991, 4 november; 292; 69-72.

10 Een algemene procedure is als volgt: verbindingen en kinasetestreagentia worden in testputjes geïntroduceerd. De test wordt geïnitieerd door toevoeging van het kinase-enzym. Enzyminhibitoren reduceren de gemeten activiteit van het enzym.

In deze instantie werd de continu gekoppelde spectrofotometrische test toegepast ter bepaling van het niveau van activiteit en effect van de verschillende verbindingen 15 van de onderhavige uitvinding op de tyrosinekinase-activiteit van HGFR op het Met-2 substraatpeptide. In de continu gekoppelde spectrofotometrische test wordt de tijdsafhankelijke productie van ADP door de kinase bepaald door analyse van de snelheid van verbruik van NADH door meting van de afname in absorptie bij 340 nm. Naarmate PK ADP produceert wordt deze opnieuw omgezet in ATP door omzetting met fosfoenolpy-20 ruvaat en pyruvaatkinase. Pyruvaat wordt tevens in deze reactie geproduceerd. Pyru-vaat wordt vervolgens in lactaat omgezet door omzetting met lactaatdehydrogenase dat simultaan NADH in NAD omzet. NADH heeft een meetbare absorptie bij 340 nm terwijl NAD er geen heeft.

Het tegenwoordig geprefereerde protocol voor de uitvoering van de continu 25 gekoppelde spectrofotometrische experimenten voor specifieke PK’s wordt hieronder gegeven. Echter aanpassing van dit protocol ter bepaling van de activiteit van de verbindingen tegen andere RTK’s, alsmede voor CTK’s en STK’s valt binnen de om vang van de kennis van de deskundige.

148 HGFR continu gekoppelde snectrofotometrische test 5 Deze test werd gebruikt voor het analyseren van de tyrosinekinase-activiteit van HGFR op het Met-2 substraatpeptide, een peptide afgeleid van de activeringslus van het HGFR. Testresultaten in de vorm van KI-waarden (μΜ) zijn in tabel 6 samengevat.

Materialen en reagentia 10 1. HGFR enzym afkomstig van Upstate (Met, actief) Cat. # 14-526.

2. Met-2- peptide (HGFR activeringslus) Ac-ARDMYDKEYYSVKNK (MW = 1960). Lost op in 200 mM HEPES, pH 7,5 bij 10 mM stok.

3. 1 M PEP (fosfoenolpyruvaat) in 200 mM HEPES, pH 7,5.

4. 100 mM NADH (B-nicotinamide adenine dinucleotide, gereduceerde vorm) 15 in 200 mM HEPES, pH 7,5.

5. 4 M MgCl2 (magnesiumchloride) in ddH20.

6. 1 M DTT (dithiotreitol) in 200 mM HEPES, pH 7,5.

7. 15 eenheden/ml LDH (melkzuurdehydrogenase).

8. 15 eenheden/ml PK (pyruvaatkinase).

20 9. 5 M NaCl opgelost in ddH20.

10. Tween-20 (proteïnekwaliteit) 10% oplossing.

11. 1 M HEPES buffer: (N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N-[2-ethaansulfon-zuurjnatriumzout. Lost in ddH20 op, stel op pH 7,5 in, breng het volume op 1 1. Filtreer bij 0,1 μηι.

25 12. HPLC Grade Water; Burdick en Jackson #365-4, lx 4 1 (of equivalent).

13. 100% DM SO (SIGMA).

14. Costar #3380 - zwart heldere vlakke bodem half oppervlakteplaten voor Κι-bepaling en % inhibitie.

15. Costar # 3359 - 96 putjes polypropyleenplaten, rondbodemkolf voor reeks 30 verdunningen.

16. Costar #3635 - UV plaat heldere vlakke bodemplaten voor % inhibitie.

149 17. Beekman DU-650 w/ microcelhouders.

18. Beekman 4 positie microcelcuvette.

Procedure 5 Prep verdunning buffer (DB) voor enzym (voor 30 ml prep) 1. DB eindconcentratie is 2 mM DTT, 25 mM NaCl2, 5 mM MgCl2, 0,01% Tween-20 en 50 mM HEPES buffer, pH 7,5.

2. Bereid 50 mM HEPES door toevoeging van 1,5 ml 1M HEPES in 28,1 ml ddH20. Voeg de rest van de reagentia toe. In een 50 ml conische fles voeg 10 60 μΐ 1M DTT, 150 μΐ 5M NaCl2, 1M MgCl2 en 30 μΐ van 10% Tween-20 toe tot een totaal volume van 30 ml.

3. Vortex gedurende 5-10 seconden.

4. Verdeel DB tot een hoeveelheid van 1 ml per buis en label buizen als “DB HGFR”.

15 5. Opmerking: deze kan van te voren bereid en opgeslagen worden.

6. Bevries niet gebruikte porties in microcentrifugebuizen bij -20°C in een vriezer.

Prep-verbindingen 20 1. Voor verbinding verdunningsplaat, voeg 4 μΐ 10 mM stok in kolom 1 van plaat toe en breng het volume tot 100 μΐ met behulp van 100% DMSO.

2. Pas de precisie 2000 verdunningsmethode toe. Een eindconcentratie van 200 μΜ verbinding in 50% DMSO, 100 mM HEPES (1:2 reeks verdunning) 25

Prep gekoppelde enzymatische buffer: 1. Eindconcentratie in de test:

Reagens (stock cone.) Eindconc. in test

a. PEP(IM) 1 mM

30 b. NADH(lOOmM) 300 μΜ 150

c. MgCL2 (4 M) 20 mM

d. DTT (1 M) 2 mM

e. ATP (500 mM) 300 μΜ

f. HEPES 200 mM (pH 7,5) 100 mM

5 g. pyruvaatkinase (PK) 15 eenheden/ml h. melkzuurdehydrogenase (LDH) 15 eenheden/ml

i. Met-2 peptide (10 mM) 0,500 mM

j. HGFR 50 nM.

10 2. Voor een 10 ml reactiebuffer voeg 10 μΐ 1 M PEP, 33 μΐ 100 mM NADH, 50 μΐ 4M MgCl2, 20 μΐ 1M DTT, 6 μΐ 500 mM ATP en 500 μΐ 10 mM Met-2 peptide in 100 mM HEPES buffer, pH 7,5 toe en vortex/meng.

3. Voeg koppelingsenzymen, LDH en PK, aan het reactiemengsel toe. Meng door zachtjes de buizen om te keren.

15

Monsters in behandeling 1. Spectrofotometer instellingen: i. absorptiegolflengte (λ): 340 nm ii. incubatietijd: 10 minuten 20 iii. looptijd: 10 minuten

iv. temperatuur: 37°C

2. Voeg 25 μΐ CE reactiemengsel aan elk putje van de testplaat toe.

3. Voeg 5 μΐ van een verdunde verbinding in een putje van de testplaat toe.

25 4. Voeg 5 μΐ 50% DMSO voor negatieve controle in laatste kolom van de test plaat.

5. Meng met een multikanaalpipet of orbitaal schudapparaat.

6. Incubeer vooraf gedurende 10 minuten bij 37°C.

7. Voeg 10 μΐ 500 nM HGFR aan elk putje van de testplaat toe; de eind 30 HGFR concentratie is 50 nM in een totaal uiteindelijk volume van 100 μΐ.

8. Meet de activiteit gedurende 10 minuten bij λ = 340 nm en 37°C.

151 TABEL 6 "Vb [Ki Vb Γκί Vb [Ki Vb Γκί 1 0,008 56 0,037 111 0,027 166 0,004 2 0,011 57 0,011 112 0,029 167 0,013 3 0,064 58 0,005 113 0,008 168 0,004 4 0,069 59 0,011 114 0,04 169 0,026 5 0,02 60 0,03 115 0,012 170 0,021 6 0,011 61 0,01 116 0,01 171 0,01 7 0,002 62 0,013 117 0,011 172 0,004 8 0,006 63 0,022 118 0,041 173 0,004 9 0,009 64 0,004 119 0,030 174 0,007 10 0,004 65 0,047 120 0,041 175 0,008 11 0,004 66 0,018 121 0,022 176 0,023 12 0,038 67 0,041 122 0,025 177 0,029 13 0,003 68 0,027 123 0,008 178 0,333 14 0,04 69 0,003 124 0,035 179 0,148 15 0,016 70 0,021 125 0,015 180 0,412 16 0,003 71 0,023 126 0,016 181 0,177 17 0,046 72 0,031 127 0,040 182 0,857 18 0,005 73 0,037 128 0,028 183 0,837 19 0,003 74 0,033 129 0,013 184 0,231 20 0,003 75 0,023 130 0,007 185 0,098 21 0,004 76 0,065 131 0,054 186 0,564 22 0,012 77 0,019 132 0,008 187 0,106 23 0,06 78 0,037 133 0,051 188 0,103 24 0,001 79 0,011 134 0,007 189 0,187 25 0,005 80 0,021 135 0,035 190 0,647 26 0,019 81 0,043 136 0,03 191 0,142 27 0,045 82 0,015 137 0,027 192 0,140 28 0,015 83 0,034 138 0,009 193 0,108 29 0,024 84 0,026 139 0,021 194 0,811 30 0,008 85 0,012 140 0,047 195 0,117 31 0,059 86 0,021 141 0,006 196 0,174 32 0,069 87 0,054 142 0,049 197 0,004 33 0,01 88 0,05 143 0,009 198 0,031 34 0,033 89 0,041 144 0,003 199 0,138 35 0,004 90 0,039 145 0,005 200 0,162 36 0,002 91 0,025 146 0,007 201 0,182 37 0,004 92 0,016 147 0,034 202 0,620 38 0,003 93 0,029 148 0,030 203 0,570 39 0,021 94 0,036 149 0,015 204 0,037 40 0,012 95 0,02 150 0,001 205 0,22 41 0,036 96 0,017 151 0,02 206 0,022 42 0,08 97 0,02 152 0,001 207 0,023 43 0,045 98 0,013 153 0,015 208 0,156 44 0,046 99 0,021 154 0,039 209 0,005 45 0,019 100 0,037 155 0,043 210 0,006 46 1 0,043 1 |~1ÏÏ1 I 0,023 156 0,032 211 0,006 152

Vb 1 Ki I I Vb 1 Ki Vb Ki I 1 Vb I Ki ~ 47 0,046 102 0,024 157 0,018 212 0,042 48 0,062 103 0,039 158 0,031 213 0,003 49 0,033 104 0,049 159 0,013 214 0,001 50 0,024 105 0,029 160 0,013 215 0,027 51 0,015 106 0,009 161 0,014 216 0,004 52 0,088 107 0,047 162 0,017 217 0,003 53 0,068 108 0,026 163 0,025 218 0,035 54 0,042 109 0,0233 164 0,014 219 0,061 55 | 0,005 1 | 110 0,023| [165 0,026 [220 0,044

Claims

1. Verbinding met formule (I) ,N l 5 waarin R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit waterstof, Br, Cl, F, -0(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10Rn, -0(CH2)„OR10, -(CH2)nOR10, 10 -C(0)R10, -C(0)OR10, -C(O)NR10Rn, -NR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S^NR1^ -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10Rn, -NRl0C(O)Rn, -NR10S(O)2Rn, -N(CH2)„(C3-C8-cy-cloalkyl), -CN, -N02, Ci-Cö-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, een heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, een 3-8 leden bevattende heteroalicyclische ring-(3-8 leden bevattende heteroalicyclische ring),heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 15 leden, Cé-Cio-aryl, C2-Cö-alkenyl en C2-Cé-alkynyl, waarin Ci-Cö-alkyl, C3-C8-cyclo-alkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cé-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl, en C2-Cö-alkynyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)„CH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, 20 -C(0)R10, -C(0)OR10, -(CR^R^jnCCOjOR10, -C(O)NR10Rn, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNRl0Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR10Rn, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R1 ‘, -(CH2)nNR'0C(O)ORn, -NR10C(O)Rn, -NR10C(O)ORn, -NR10S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, C,-C6-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, -(CH2)n (heteroalicyli-sche ring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n (heteroaiyl met 5 tot 7 leden), -(CH2)n(C6-Cio-25 aryl), C2-Cö-alkenyl en C2-Cö-alkynyl; R3 is een groep met formule R* R* waarin R5, R6, R7, R8 en R9 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit waterstof, Br, Cl, F, -(CH2)„OR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -C(O)NRl0Rn, -NRI0RU, -S(0)2R10, 5 -S(0)R10, -S(O)2NR10Ru, -CF3, -CF2H, -NR^CCOjNR'V', -NR10C(O)Rn, -NRI0SO2Rh, -CN, -N02, Ci-Cé-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Ce-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl, en C2-C6-alkynyl waarin Ci-Ce-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, hetero-10 aryl met 5 tot 7 leden, Cé-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl, en C2-C6-alkynyl eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -C(O)NR10Rn, -NR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NRI0R", -CF3, -CF2H, -NRl0C(O)NR10Rn, -NR10C(O)Rn, -NR10S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, Ci-Cö-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, C3-Cg-heteroalicycli-15 sche ring, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cö-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl en C2-C6-alkynyl; met dien verstande dat één van R7 en R8 of R8 en R9 combineren tot vorming van een ring die gekozen is uit verzadigd C<t-Cg-cycloalkyl, onverzadigd Cs-Cg-cycloalkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden en Có-Cio-aryl, waarin de ring eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die gekozen zijn 20 uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -C(O)NR10Rn, -NR10R", -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR10Rn, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10Rn, -NR10C(O)Rn, -NR10S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, C,-C6-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, C3-Cg-heteroalicyclische ring, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cö-Cio-aryl, C2-Có-alkenyl en C2-C6-alkynyl;

25 R10 en R11 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit H, -(CH2)nOR12, -(CH2)nC(CH3)2OR12, -CHR12(CH2)nOR13, -C(0)OR12, -(CH2)nCHR12OR13, -C(CH3)2(CH2)nOR12, -CH2CF2H, -(CH2)dC(CH3)2NR12R13, -(CH2)nNR12R13, -(CH2)„CHOR1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11(CH2)„OR13, -(CH2)n(NR11R13)C(0)NR11R13, -(CH2)nS(0)R11, -(CH2)nC(0)NR11R13, -NR11(CH2)n(heteroaryl met 5 tot 7 leden), -NR11(CH2)n(heteroring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n(heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden), -(CH2)n(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), Ci-Cé-alkyl, C3-Cg-cyclo-5 alkyl, Ce-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl 3-8 leden tellend heteroalicyclische ring, en C2-C6-alkynyl, waarin het heteroaryl met 5 tot 7 leden, en de heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit -(CH2)nOR11, Ci-Cö-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, Có-Cio-aryl, C2-Cö-alkenyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden en C2-C6-alkenyl; of wanneer R10 en 10 R11 aan hetzelfde atoom gebonden zijn, R10 en R11 eventueel combineren ter vorming van een heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden; R11 en R13 zijn onafhankelijk van elkaar gekozen uit H, Q-Cf,-alkyl, -C(0)CH3, Cs-Cg-cycloalkyl, Ce-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl, heteroaryl met 5 tot 7 leden en C2-C6-alkynyl waarbij het heteroaryl met 5 tot 7 leden eventueel gesubstitueerd is door één of 15 meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Ci-Cö-alkyl, C3-Cg-cyclo-alkyl, Cö-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl, en C2-C6-alkynyl; of wanneer R11 en R13 aan hetzelfde atoom gebonden zijn combineren R11 en R13 eventueel ter vorming van een heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden; R4 gekozen is uit de groep bestaande uit waterstof, F, Ci-Ce-alkyl en aryl; en 20 elke n onafhankelijk 0, 1, 2, 3 of 4 is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R1 en R2 2 onafhankelijk gekozen zijn uit waterstof, Br, -OR10, -0(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR11, 3 25 -(CR11R13)„NR10Rn, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10Rn, -NR10Rn, Ci-Q-alkyl, hete 4 roalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden- (hetero 5 alicyclische ring met 3 tot 8 leden), heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, hetero- 6 aryl met 5 tot 7 leden, Cé-Cjo-aryl en C2-C6-alkenyl, waarin Ci-Cö-alkyl, de heteroali 7 cyclische ring met 3 tot 8 leden, de heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden-(heteroali- 8 30 cyclische ring met 3 tot 8 leden), de heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, het hete- 9 roaryl met 5 tot 7 leden, het Cö-Cio-aryl en C2-Cé-alkenyl eventueel gesubstitueerd zijn 10 door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, 11 -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)„OR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -C(0)R10, -C(0)0R*°, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10Rn, -(CR10Rn)nC(O)NR10Rn, -(CH2)nNR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR10Rn, -CF3, -CF2H, -(CH^NR^C^NR^R11, -(CH2)nNR10C(O)ORn, -NR10C(O)Rn, -NR10C(O)OR", -NR10S(O)2Ru, -CN, -N02, oxo, Ci-Ce-alkyl, C3-C8-cycloalkyl, 5 *(CH2)n (heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n(heteroaryl met 5 tot 7 le den), -(CH2)n(C6-Cio-aryl), C2-C6-alkenyl en C2-C6-alkynyl.

3. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen zijn uit -OR10, -0(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R",

10 -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10Rn, -NR10Rn, Ci-C6-alkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden-(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cö-Cio-aryl en C2-Cö-alkenyl waarin Ci-Cé-alkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden-(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), 15 heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cé-Cio-aryl en C2-C6-alkenyl eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)„CH(OR10)CH3, -(CH2)„OR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -C(0)R10, -C(0)OR10, -(CR,0Rn)nC(O)OR10, -C(O)NR10Rn, -(CR10Rn)nC(O)NR10Rn, 20 -(CH2)nNR10Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NR10Ru, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)„NRl0C(O)ORn, -NR10C(O)Ru, -NRl0C(O)ORn, -NR10S(O)2Rh, -CN, -N02, oxo, Ci-Cé-alkyl, C3-Cs-cycloalkyl, -(CH2)n(hete-roalicy-clische ring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n(heteroaryl met 5 tot 7 leden), -(CH2)„(C6-Ci0-aryl), C2-C8-alkenyl, en C2-C6-alkynyl. 25

4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R1 is gekozen uit Br, -OR10, -0(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10Rn, -OCH2(CH2)„OR10, -C(O)NR10Ru, -NR10Rn, Ci-Có-alkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden-(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), heterobi- 30 cyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cö-Cio-aryl en C2-C6-alkenyl, waarin Ci-C^-alkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden-(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), heterobicyclische ring met 8 tot 10 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Có-Cio-aryl en C2-C6-alkenyl eventueel gesubstitueerd zijn door één of meer groepen die gekozen zijn uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)„OR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -C(0)R10, -C(0)OR10, -(CR10Rn)„C(O)OR10, -C(O)NRI0Rn, -(CR10Rn)nC(O)NR10Rn, -(CH2)nNR10Rn,

5 -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NRi0Rh, -CF3, -CF2H, -(CHzjnNR^CCOjNR^R11, -(CH2)nNR10C(O)ORn, -NRI0C(O)Rn, -NR10C(O)ORn, -NRI0S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, Ci-Cö-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, -(CH2)n(heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden), -(CH2)n(heteroaryl met 5 tot 7 leden), -(CH2)n(C6-Cio-aiyl), C2-Cé-alkenyl, en C2-C6-alkynyl. 10

5. Verbinding volgens één van de conclusies 1-4, waarin R7 en R8 combineren tot vorming van een ring die gekozen is uit verzadigd C^Cg-cycloalkyl, onverzadigd C5-Cs-cycloalkyl, heteroalicyclische ring met 3 tot 8 leden, heteroaryl met 5 tot 7 leden en Cö-Cio-aryl, waarin de ring eventueel gesubstitueerd is door één of meer groepen die 15 gekozen is uit de groep bestaande uit Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(0)R10, -C(0)OR10, -C(O)NR10Rn, -NR'°Rn, -S(0)2R10, -S(0)R10, -S(O)2NRl0Rn, -CF3, -CF2H, -NRl0C(O)NRl0Rn, -NRl0C(O)Rn, -NR10S(O)2Rn, -CN, -N02, oxo, Ci-C6-alkyl, C3-Cg-cycloalkyl, C3-C8-heteroalicyclische ring, heteroaryl met 5 tot 7 leden, Cé-Cio-aryl, C2-C6-alkenyl en C2-Cg-alkynyl. 20

6. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-5, waarin R9 H is.

7. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-6, warin R2 25. is.

8. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-7, waarin R4 H is.

9. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-7, waarin R4 CrC6-alkyl is.

10. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-7, waarin R4 methyl is.

11. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-10, waarin 5 R5 en R6 H zijn.

12. Verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-11, waarin R3 gekozen is uit -XÖO * 10

13. Verbinding volgens conclusie 1, waarin de verbinding gekozen is uit 6-((6-( 1 -methyl-1 H-pyrazool-4-yl)-1 H-[l ,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1- y ljmethy ljchino line,

15 N-(piperidine-4-yl)-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yljbenzamide, N-(2-aminoethyl)-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5- yl)benzamide, N-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-20 b]pyrazine-5-yl)benzamide, 6-((6-(4-methyl-1 H-imidazool-1 -yl)-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -yl)methyl)chinoline, N-methyl-4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5- yl)benzamide, 25 6-((6-(3-(methoxyfenyl)-l H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1 -yljmethy ljchino line, 6-((6-(4-(methoxyfenyl)-lH-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-yl)methyl)chinoline, 6-((6-( 1 H-pyrazool-4-yl)-1 H-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l -yl)methyl)chinoline, (R)-l-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]trazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrrolidine-3- amine, (4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)fenyl)methanol, 5 (4-(3-(chinoline-6-ylmethyl)-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)fenyl)methaanamine, 6-[6-( 1-ethoxyvinyl)-[ 1,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-1-ylmethyljchinoline, 2-[4-(3-chinoline-6-ylmethyl-3H-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-5-yl)pyrazool-l- yljethanol, 10 6-[6-(2-methyl-5-trifluormetliyl-2H-pyrazool-3-yl)-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyl]chinoline, en 6-[6-(2H-pyrazool-3-yl)-[l,2,3]triazool[4,5-b]pyrazine-l-ylmethyl]chinoline; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan. 15

14. Farmaceutische samenstelling die een verbinding volgens formule (I) zoals gedefinieerd in één of meer der voorafgaande conclusies 1-13 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan, en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof omvat.

15. Toepassing van een verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-13 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan, voor de productie van een geneesmiddel ter behandeling van een aan c-Met gerelateerde aandoening in een zoogdier.

16. Toepassing van een verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-13 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan, voor de productie van een geneesmiddel voor de behandeling van kanker in een zoogdier.

17. Toepassing volgens conclusie 16, waarbij de kanker gekozen is uit 30 borstkanker, longkanker, colorectaal kanker, prostaatkanker, pancreaskanker, glyoma, leverkanker, maagkanker, hoofdkanker, nekkanker, melanoma, renaal kanker, leukemie, myeloma en sarcoma.

18. Methode voor de behandeling van een zoogdier met kanker die het toedienen aan een zoogdier van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens één of meer der voorafgaande conclusies 1-13 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout hiervan omvat. 5 -o-o-o-