KR101099161B1 - 항암제로서 유용한 트라이아졸로피라진 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 포유동물의 과증식성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008077542490-pct00138
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

항암제로서 유용한 트라이아졸로피라진 유도체{TRIAZOLOPYRAZINE DERIVATIVES USEFUL AS ANTI-CANCER AGENTS}
본 발명은 포유동물의 과증식성(hyperproliferative) 질환, 예컨대 암의 치료에 유용한 신규한 트라이아졸로피라진 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간의 과증식성 질환의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 2006년 5월 11일자로 출원된 미국 가출원 제 60/799,966 호 및 2007년 3월 6일자로 출원된 미국 가출원 제 60/893,231 호를 우선권 주장하고 있다.
간세포 성장 인자(HGF) 수용기(c-Met 또는 HGFR) 수용기 티로신 키나제(RTK)는 종양 형성, 향상된 세포 운동성 및 침입성 하에서의 종양 진행, 및 전이에 수반되는 많은 인간 암에서 나타났다(예를 들면, 문헌 [Ma, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59] 참조). c-Met(HGFR)는 소세포 폐암(SCLC)을 비롯한 다양한 인간 암에서 과발현 또는 돌연변이를 통해 활성화될 수 있다(문헌 [Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox., E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a), Cancer Res., 63, 6272-6281]).
c-Met는 Met 원발암유전자에 의해 암호화되고 간세포 성장 인자(HGF)의 생물 효과를 형질도입시키는 수용기 티로신 키나제이며, 분산 인자(SF)로도 또한 지칭된다(문헌 [Jiang et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 29:209-248 (1999)]). c-Met 및 HGF는 많은 조직에서 발현되지만, 그 발현은 정상적으로는 주로 상피 및 간엽 기원의 세포 각각으로 한정된다. c-Met 및 HGF는 정상적인 포유동물의 발육에 필요하며, 세포 이동, 세포 증식 및 생존, 형태형성성 분화, 및 3-차원적 관상 구조물(예를 들면, 신 세뇨관 세포, 선 형성 등)의 조직화에서 중요한 것으로 밝혀졌다. 상피 세포에 대한 이의 영향과 더불어, HGF/SF는 신생혈관생성 인자인 것으로 보고되었으며, 상피 세포에서의 c-Met 신호전달은 신생혈관생성에 필수적인 세포 반응(증식, 운동성, 침입성) 중 많은 것을 유도할 수 있다.
c-Met 수용기는 많은 인간 암에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. c-Met 및 이의 리간드인 HGF는 또한 다양한 인간 암(특히, 육종)에서 증가된 수준으로 공-발현되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 수용기 및 리간드는 통상적으로 여러 세포 유형에 의해 발현되기 때문에, c-Met 신호전달은 대부분 보편적으로 종양-스트로마(종양-숙주) 상호작용에 의해 조절된다. 또한, c-Met 유전자 증폭, 돌연변이 및 재배열 이 일군의 인간 암에서 관찰되었다. c-Met 키나제를 활성화시키는 생식계 돌연변이를 갖는 부류는 다중 신장 종양 및 다른 조직의 종양에 걸리기 쉽다. 많은 연구가 c-Met 및/또는 HGF/SF의 발현을 여러 유형의 암(폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부 및 뼈 암 포함)의 질환 진행 상태와 상관시켰다. 또한, c-Met 또는 HGF의 과발현은 폐, 간, 위 및 유방을 비롯한 많은 주요 인간 암에서 나쁜 예후 및 질환 결과와 상관되는 것으로 밝혀졌다. c-Met는 또한 췌장암, 신경교종 및 간세포 암종과 같은 성공적인 치료법이 없는 암에 직접 관련되었다.
c-Met 조절 능력을 나타내고 이상 c-Met 활성과 관련된 질환에 대해 완화 효과를 갖는 신규 화합물 군이 발견되었다. c-Met는, (1) c-Met가 대부분의 암 유형의 성장 및 전이에 관련되어 있고; (2) 제 2 부위에서의 성장이 전이에서 속도-제한 단계인 것으로 나타나며; (3) 진단시까지 수용자(R)는 아마도 질환이 이미 퍼져 있을 것이기 때문에, 임상적인 면에서 관심 표적인 것이다.
이들 관찰에서는, c-Met 키나제 억제제가 c-Met에 의해 유도된 원발성 종양에 대해 효과적인 치료일 수 있지만 더 중요하게는 전파된 미세전이가 수명을 위협하는 전이로 성장하는 것을 예방하는 것임을 암시한다. 따라서, c-Met 억제제의 사용은 예방 및 보조 치료 세팅으로 연장된다. 또한, c-Met 돌연변이/유전적 변이에 의해 유도되며 성장 및 생존에 대해 c-Met에 의존하는 것으로 생각되는 특정 암(예컨대 유도 신장세포 암종, 일부 위암 및 폐암)이 치료될 수 있다. 이들 암은 치료에 민감한 것으로 예측된다. 더욱이, 다양한 인간 암들은 c-Met 길항제에 대해 1차 표적 지표이다. 이들 암으로는, 주요 암, 예컨대 유방암, 폐암, 결장직장 암, 전립선암; 및 췌장암, 신경아교종, 간암, 위암, 두경부암, 흑색종, 신장암, 백혈병, 골수종 및 육종이 포함된다. c-Met는 췌장암, 신경아교종 및 간세포 암종과 같은 암에서 직접 연루되어 있다.
따라서, c-Met(HGFR) 억제제, 및 이상 세포 성장(예컨대, 암)의 치료에서의 상기 억제제의 사용 방법은 이들 및 가능한 다른 암의 치료에서의 실질적으로 부적당한 의료적 요구를 설명한다.
발명의 요약
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008077542490-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, Br, Cl, F, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -O(CH2)nOR10, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -N(CH2)n(C3-C8 사이클로알킬), -CN, -NO2, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 3 내지 8원 헤테로지환족-(3 내지 8원 헤테로지환족), 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로부터 선택되되, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일은 Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), -(CH2)n(5 내지 7원 헤테로아릴), -(CH2)n(C6-C10 아릴), C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환되고;
R3은 식
Figure 112008077542490-pct00002
의 잔기이고;
R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소, Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로부터 선택되되, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일은 Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로지환족, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 의 잔기에 의해 선택적으로 치환되고, 단, R7과 R8, 또는 R8과 R9 중 하나는 조합되어 포화 C4-C8 사이클로알킬, 불포화 C5-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 5 내지 7원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴로부터 선택된 고리를 형성하되, 상기 고리는 Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로지환족, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환되고;
R10 및 R11은 독립적으로 H, -(CH2)nOR12, -(CH2)nC(CH3)2OR12, -CHR12(CH2)nOR13, -C(O)OR12, -(CH2)nCHR12OR13, -C(CH3)2(CH2)nOR12, -CH2CF2H, -(CH2)nC(CH3)2NR12R13, -(CH2)nNR12R13, -(CH2)nCHOR12(CH2)nOR13, -(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13, -(CH2)nS(O)2R12, -(CH2)nC(O)NR12R13, -NR12(CH2)n(5 내지 7원 헤테로아릴), -NR12(CH2)n(3 내지 8원 헤테로사이클), -(CH2)n(8 내지 10원 헤테로바이사이클릭), -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일 로부터 선택되되, 상기 5 내지 7원 헤테로아릴, 3 내지 8원 헤테로사이클 및 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭은 -(CH2)nOR12, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일, 3 내지 8원 헤테로지환족 및 C2-C6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R10 및 R11이 동일한 원자에 부착되는 경우, R10 및 R11은 선택적으로 조합되어 3 내지 8원 헤테로지환족 고리를 형성하고;
R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, -C(O)CH3, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일, 5 내지 7원 헤테로아릴 및 C2-C6 알킨일로부터 선택되되, 상기 5 내지 7원 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R12 및 R13이 동일한 원자에 부착되는 경우, R12 및 R13은 선택적으로 조합되어 3 내지 8원 헤테로지환족 고리를 형성하고;
R4는 수소, F, C1-C6 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은, 본 발명을 설명하는데 불일치될 수 있는 것을 제외하고는, 본원에 기재된 임의의 다른 실시양태와 별개로 또는 이와 관련하여 하기 실시양태들 각 각을 고려한다. 본원의 개시내용에 기초하여, 당업자는 상기 불일치가 존재할 수 있음을 용이하게 인식할 것이다.
다른 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, Br, -OR10, -O(CH2)nCH3, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, C1-C6 알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 3 내지 8원 헤테로지환족-(3 내지 8원 헤테로지환족), 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 및 C2-C6 알켄일로부터 선택되되, C1-C6 알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 3 내지 8원 헤테로지환족-(3 내지 8원 헤테로지환족), 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 및 C2-C6 알켄일은 Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), -(CH2)n(5 내지 7원 헤테로아릴), -(CH2)n(C6-C10 아릴), C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 -OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, C1-C6 알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 3 내지 8원 헤테로지환족-(3 내지 8원 헤테로지환족), 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 및 C2-C6 알켄일로부터 선택되되, C1-C6 알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 3 내지 8원 헤테로지환족-(3 내지 8원 헤테로지환족), 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 및 C2-C6 알켄일은 Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), -(CH2)n(5 내지 7원 헤테로아릴), -(CH2)n(C6-C10 아릴), C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 실시양태에서, R1은 Br, -OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, C1-C6 알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 3 내지 8원 헤테로지환족-(3 내지 8원 헤테로지환족), 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 및 C2-C6 알켄일로부터 선택되되, C1-C6 알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 3 내지 8원 헤테로지환족-(3 내지 8원 헤테로지환족), 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 및 C2-C6 알켄일은 Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), -(CH2)n(5 내지 7원 헤테로아릴), -(CH2)n(C6-C10 아릴), C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환된다.
다른 실시양태에서, R1은 Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), -(CH2)n(5 내지 7원 헤테로아릴), -(CH2)n(C6-C10 아릴), C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴이다.
다른 실시양태에서, R7 및 R8은 조합되어 포화 C4-C8 사이클로알킬, 불포화 C5-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 5 내지 7원 헤테로아릴 및 C6-C10 아릴로부터 선택된 고리를 형성하되, 상기 고리는 Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 헤테로지환족, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴, C2-C6 알켄일 및 C2-C6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환된다.
추가 실시양태에서, R9는 H이다. 추가 실시양태에서, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소가 아니다. 다른 실시양태에서, R2는 H이다. 다른 실시양태에서, R4는 H이다. 다른 실시양태에서, R4는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4는 메틸이다. 다른 실시양태에서, R5 및 R6은 H이다.
다른 실시양태에서, R3은
Figure 112008077542490-pct00003
로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R3은
Figure 112008077542490-pct00004
로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R3은
Figure 112008077542490-pct00005
이다.
다른 실시양태에서, R3은
Figure 112008077542490-pct00006
이다.
다른 실시양태에서, R3은
Figure 112008077542490-pct00007
이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린, N-(피페리딘-4-일)-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드, N-(2-아미노에틸)-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드, N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드, 6-((6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린, N-메틸-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드, 6-((6-(3-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린, 6-((6-(4-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린, 6-((6-(1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린, (R)-1-(3-(퀴놀린-6-일메 틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)피롤리딘-3-아민, (4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄올, (4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄아민, 6-[6-(1-에톡시-바이닐)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸]-퀴놀린, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올, 6-[6-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸]-퀴놀린 및 6-[6-(2H-피라졸-3-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸]-퀴놀린으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 [4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-아세트산, 6-[(S)-1-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)-에틸]-퀴놀린, 6-[(R)-1-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)-에틸]-퀴놀린, 6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일]-에틸}-퀴놀린, 6-{(S)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일]-에틸}-퀴놀린, 6-{(R)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일]-에틸}-퀴놀린, 2-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일]-피라졸-1-일}-에탄올, 2-{4-[3-((S)-1-퀴놀린-6-일-에틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일]-피라졸-1-일}-에탄올, 2-{4-[3-((R)-1-퀴놀린-6-일-에틸)-3H- [1,2,3]-트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일]-피라졸-1-일}-에탄올, 2-[4-(3-퀴나졸린-6-일메틸- 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올 및 6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸]-퀴나졸린으로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 표 3, 4 및 5에 예시된 임의의 10개 화합물로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 표 3, 4 및 5에 예시된 임의의 한 화합물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 자유 염기의 결정질 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 자유 염기의 결정질 형태는 무수물이다. 다른 실시양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 자유 염기의 결정질 형태는 수화물이다.
추가 양태에서, 결정질 형태는 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 자유 염기의 다형태 1이다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 결정질 형태는 5.8 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 결정질 형태는 5.8 ± 0.1 및 15.5 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 결정질 형태는 5.8 ± 0.1, 15.5 ± 0.1 및 16.2 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 결정질 형태는 5.8 ± 0.1, 13.6 ± 0.1, 15.5 ± 0.1 및 16.2 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 결정질 형태는 5.8 ± 0.1, 11.6 ± 0.1, 13.6 ± 0.1, 15.5 ± 0.1 및 16.2 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 결정질 형태는 5.8 ± 0.1, 11.6 ± 0.1, 13.6 ± 0.1, 15.5 ± 0.1, 16.2 ± 0.1 및 23.4 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 결정질 형태는 5.8 ± 0.1, 11.6 ± 0.1, 13.6 ± 0.1, 15.5 ± 0.1, 16.2 ± 0.1, 23.4 ± 0.1 및 27.6 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 결정질 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸 로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 결정질 형태는 무수물이다. 다른 실시양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 결정질 형태는 수화물이다.
추가 양태에서, 결정질 형태는 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 다형태 1이다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 결정질 형태는 18.3 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 결정질 형태는 18.3 ± 0.1 및 19.3 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 결정질 형태는 12.3 ± 0.1, 18.3 ± 0.1 및 19.3 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 결정질 형태는 12.3 ± 0.1, 14.8 ± 0.1, 18.3 ± 0.1 및 19.3 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 결정질 형태는 12.3 ± 0.1, 14.8 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 19.3 ± 0.1 및 23.1 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 결정질 형태는 12.3 ± 0.1, 14.8 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 19.3 ± 0.1, 23.1 ± 0.1 및 24.9 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다. 추가 양태에서, 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 결정질 형태는 12.3 ± 0.1, 14.8 ± 0.1, 17.7 ± 0.1, 18.3 ± 0.1, 19.3 ± 0.1, 23.1 ± 0.1 및 24.9 ± 0.1의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
추가 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 c-Met 관련 질환을 치료하는 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 포유동물의 암을 치료하는 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은, 상기 암이 유방암, 폐암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 신경아교종, 간암, 위암, 두부암, 경부암, 흑색종, 신장암, 백혈병, 골수 종 및 육종으로부터 선택되는 용도에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은, c-Met 관련 질환을 갖는 포유동물에 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은, 암을 갖는 포유동물에 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은, 유방암, 폐암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 신경아교종, 간암, 위암, 두부암, 경부암, 흑색종, 신장암, 백혈병, 골수종 및 육종으로부터 선택된 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 추가 실시양태에서, 포유동물은 개과 동물이다.
정의
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 생물학적 효과 및 성질을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염으로는 다음이 포함된다:
모 화합물의 유리 염기와 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산 등과, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 무크산, 파모산, 판토텐산, 석신산, 타르타르산 또는 말론산 등, 바람직하게는 염산 또는 (L)-말산과의 반응에 의해 수 득될 수 있는 산 부가 염; 또는
모 화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나; 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합되는 경우 생성되는 염.
"약학적으로 허용가능한 부형제" 또는 "부형제"는 화합물의 투여를 더 촉진하기 위해 약학 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 비제한적인 예로는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유, 폴리에틸렌 글라이콜, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다.
"약학 조성물"은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염과, 다른 화학 성분, 예컨대 생리학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 화합물의 유기체에 대한 투여를 촉진하기 위한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "생리학적으로 허용가능한 담체"는 유기체에 유의적인 자극을 유발하지 않고 투여된 화합물의 생물 활성 및 성질을 파괴하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
용어 "방법"은, 화학, 약학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 숙련자에 의해 공지된 방식, 수단, 기술 및 절차, 또는 공지 방식, 수단, 기술 및 절차로부터 용이하게 개발된 소정의 업무를 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 지칭한 다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조절" 또는 "조절하는"은 c-Met의 촉매 활성의 변화를 지칭한다. 특히, 조절은 c-Met의 촉매 활성의 활성화, 바람직하게는 c-Met가 노출되는 화합물 또는 염의 농도에 따라 c-Met의 촉매 활성의 활성화 또는 억제, 또는 더 바람직하게는 c-Met의 촉매 활성의 억제를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "접촉하는"은 본 발명의 화합물이 직접적으로, 즉, 키나제 자체와의 상호작용에 의해, 또는 간접적으로, 즉, 키나제의 촉매 활성이 의존적인 또다른 분자와의 상호작용에 의해, c-Met의 촉매 활성에 영향을 미칠 수 있는 방식으로 본 발명의 화합물과 표적 c-Met를 결합시키는 것을 지칭한다. 상기 "접촉하는"은 시험관 내에서, 즉, 시험관, 페트리 접시 등에서 수행될 수 있다. 시험관에서, 접촉은 화합물 및 c-Met 만을 포함할 수 있거나, 또는 전체 세포를 포함할 수 있다. 세포는 또한 세포 배양 접시에서 유지되거나 성장될 수 있으며 상기 환경에서 화합물과 접촉될 수 있다. 이와 관련하여, c-Met 관련 질환에 영향을 미치는 특정 화합물의 능력, 즉, 이하 정의하는 화합물의 IC50은 더 복잡한 살아있는 유기체에 의해 생체 내에서 화합물의 사용이 시도되기 전에 측정될 수 있다. 유기체 외부의 세포에 대해, 직접 세포 미세주입 및 많은 막횡단 운반체 기술을 포함하지만 이에 국한되지 않는, c-Met를 화합물과 접촉시키기 위한 여러 방법들이 존재하며 당업자에게 공지되어 있다.
"시험관 내"는, 예컨대 비제한적으로 시험관 또는 배양 배지에서와 같은 인 공 환경에서 수행되는 절차를 지칭한다. 당업자는 예컨대 단리된 c-Met가 시험관 내 환경에서 조절자와 접촉할 수 있음을 알 것이다. 선택적으로, 단리된 세포는 시험관 내 환경에서 조절자와 접촉할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "생체 내"는 제한하지 않고, 마우스, 래트, 토끼, 유제류, 소, 말, 돼지, 개, 고양이, 영장류 또는 인간과 같은 살아 있는 유기체내에서 수행되는 절차를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "c-Met 관련 질환"은 부적절한, 즉, 부족하거나, 또는 더 보편적으로는 과도한 c-Met 촉매 활성을 특징으로 하는 상태를 지칭한다. "c-Met 관련 질환"은 또한 이후 다시 증가 또는 감소된 c-Met 촉매 활성을 갖는 c-Met을 생성시키는 유전자 내의 돌연변이가 존재할 수 있는 상태를 지칭한다.
부적절한 촉매 활성은 다음의 결과로서 일어날 수 있다: (1) 정상적으로 c-Met를 발현하지 않는 세포에서의 c-Met 발현, (2) 원치않는 세포 증식, 분화 및/또는 성장을 야기하는 증가된 c-Met 발현, 또는 (3) 세포 증식, 분화 및/또는 성장의 원치 않는 감소를 야기하는 감소된 c-Met 발현. c-Met의 과잉-활성은 c-Met를 암호화하는 유전자의 증폭, 또는 세포 증식, 분화 및/또는 성장 질환과 상관될 수 있는 수준의 c-Met 활성 유발을 지칭한다(즉, c-Met 수준이 증가함에 따라 세포 질환의 하나 이상의 증상의 중증도가 증가한다). 부족한-활성은 그 반대임은 물론이며, 이때 c-Met 활성 수준이 감소함에 따라 세포성 질환의 하나 이상의 중증도가 증가한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 c-Met 매 개 세포성 질환 및/또는 이의 부수 증상을 완화시키거나 배제시키는 방법을 지칭한다. 특히 암과 관련하여, 상기 용어는 단순히, 암에 의해 영향받는 개인의 예측 수명이 증가될 것, 또는 질환의 하나 이상의 증상이 경감될 것을 의미한다.
"유기체"는 하나 이상의 세포로 이루어진 임의의 살아있는 존재를 지칭한다. 살아 있는 유기체는, 예컨대 단일 진핵세포만큼 단순하거나, 또는 포유동물만큼 복잡할 수 있다. 바람직한 양태에서, 유기체는 포유동물이며, 특히 바람직한 양태에서는 포유동물이 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료 효과량"은 치료되는 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키는 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료 효과량은 다음의 효과중 하나 이상을 갖는 양을 지칭한다: (1) 종양의 크기를 감소시키고; (2) 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도 지연시키거나, 바람직하게는 정지시키고); (3) 종양 성장을 어느 정도 억제하고(즉, 어느 정도 지연시키거나, 바람직하게는 정지시키고); (4) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감(또는 바람직하게는 배제)시킨다.
"모니터링"은 화합물을 c-Met를 발현하는 세포와 접촉시키는 효과를 관찰 또는 탐지하는 것을 의미한다. 관찰되거나 탐지된 효과는 세포 표현형의 변화, c-Met의 촉매 활성의 변화, 또는 천연 결합 상대와 c-Met의 상호작용의 변화일 수 있다. 상기 효과를 관찰하거나 탐지하기 위한 기술은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, c-Met의 촉매 활성은 표적 분자의 포스포릴화의 속도 또는 양을 측정함으로써 관찰될 수 있다.
"세포 표현형"은 세포 또는 조직의 외관, 또는 세포 또는 조직의 생물학적 기능을 지칭한다. 세포 표현형의 비제한적인 예는 세포 크기, 세포 성장, 세포 증식, 세포 분화, 세포 생존, 세포사멸, 및 영양분 흡수 및 사용이다. 상기 표현형 특성은 당해 분야에 공지된 기술에 의해 측정가능하다.
"천연 결합 상대"는 세포 내에서 c-Met에 결합하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 천연 결합 상대는 c-Met-매개 신호 전달 과정에서 신호를 전파하는데 한 역할을 할 수 있다. 천연 결합 상대와 c-Met의 상호작용의 변화는 c-Met/천연 결합 상대 복합체의 증가 또는 감소된 농도로서, 및 그 결과, 신호 전달을 매개하는 c-Met의 능력에서 관찰가능한 변화로서 나타날 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여하다" 또는 "투여"는, c-Met 관련 질환의 예방 또는 치료를 위해 유기체에 본 발명의 화합물 또는 염, 또는 본 발명의 화합물 또는 염을 함유하는 약학 조성물을 전달하는 것을 지칭한다.
용어 "이상 세포 성장"과 "과증식성 질환"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이상 세포 성장"은, 정상 세포의 이상 성장 및 이상 세포의 성장을 비롯한, 정상 규제 기전(예컨대 접촉 억제의 소실)과 관계없는 세포 성장을 지칭한다. 이는, (1) 활성화된 Ras 종양유전자를 발현시키는 양성 및 악성 종양 세포(종양); (2) 다른 유전자 내에서 종양유전자 돌연변이의 결과로서 Ras 단백질이 활성화되는 양성 및 악성 종양 세포; (3) 이상 Ras 활성이 발생되는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 이상 성장을 포함하지만 이에 국 한되지 않는다. 이러한 양성 증식성 질환의 예는 건선, 양성 전립선 비대, 인간 유두종 바이러스(HPV) 및 재발협착증(restinosis)이다. "이상 세포 성장"은 또한 효소 파네실 단백질 전이효소의 활성으로부터 생성되는 양성 및 악성인 세포의 이상 성장을 지칭하며 이를 포함한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소원자를 갖는다(수 범위에 상관 없이; 예컨대 "1-20"이 본원에서 지적되면, 이는 알킬 기의 경우, 기가 20개의 탄소원자를 비롯해, 하나의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자 등을 함유할 수 있음을 의미한다). 더 바람직하게는, 이는 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 중간 크기 알킬이다. 가장 바람직하게는, 이는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬이다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 각각의 치환기는 바람직하게는 하나 이상이 개별적으로 할로겐, -하이드록시, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3 SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', 싸이오카본일, -RNSO2R', 퍼플루오로알킬, O-카밤일, N 카밤일, O-싸이오카밤일, N-싸이오카밤일, 실릴, 암모늄, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로알리사이클, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다. R 및 R'는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴일 수 있되, 알킬 또는 아릴은 할로겐, (CH2)nN(R")2, (CH2)nCO2R", (CH2)nOR", (CH2)nOC(O)R", 알콕시카본일, 아릴옥시카본일, 아미노카본일, 헤테로지환족 고리, 아릴, 알콕시, -OCF3, 아릴옥시, C(O)NH2 또 는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있다. R"는 H, 알킬 또는 아릴일 수 있다. n은 0 내지 3이다.
"알켄일"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 기를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알켄일 기는 2 내지 20개의 탄소원자를 갖는다(수 범위에 상관 없이; 예컨대 "2-20"이 본원에서 지적되면, 이는 알켄일 기의 경우, 기가 20개의 탄소원자를 비롯해, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자 등을 함유할 수 있음을 의미한다). 더 바람직하게는, 이는 2 내지 10개의 탄소원자를 갖는 중간 크기 알켄일이다. 가장 바람직하게는, 이는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알켄일이다. 알켄일 기의 비제한적인 예는 1-프로펜일, 1- 및 2-뷰텐일 등을 포함한다. 알켄일 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 각각의 치환기는 바람직하게는 하나 이상이 개별적으로 할로겐, -하이드록시, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', 싸이오카본일, -RNSO2R', 퍼플루오로알킬, O-카밤일, N-카밤일, O-싸이오카밤일, N-싸이오카밤일, 실릴, 암모늄, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로알리사이클, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다. 여기서, R 및 R'는 본원에서 정의된다.
"알킨일"은, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 기를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 지방족 탄화수소를 지칭한다. 바람직하게는, 알켄일 기는 2 내지 20개의 탄소원자를 갖는다(수 범위에 상관 없이; 예컨대 "2-20"이 본원에서 지적되면, 이는 알킨일 기의 경우, 기가 20개의 탄소원자를 비롯해, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자 등을 함유할 수 있음을 의미한다). 더 바람직하게는, 이는 2 내지 10개의 탄소원자를 갖는 중간 크기 알킨일이다. 가장 바람직하게는, 이는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킨일이다. 알킨일 기의 비제한적인 예는 1-프로핀일, 1- 및 2-뷰틴일 등을 포함한다. 알킨일 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 각각의 치환기는 바람직하게는 하나 이상이 개별적으로 할로겐, -하이드록시, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', 싸이오카본일, -RNSO2R', 퍼플루오로알킬, O-카밤일, N-카밤일, O-싸이오카밤일, N-싸이오카밤일, 실릴, 암모늄, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로알리사이클, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다. 여기서, R 및 R'는 본원에서 정의된다.
"사이클로알킬" 또는 "지환족" 기는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된 고리(즉, 상기 고리는 인접한 한쌍의 탄소원자를 공유한다) 기를 지칭하되, 상기 고리 중 하나 이상은 완전 공액결합된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 고리 내에 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는다. 사이클로알킬 기의 비제한적인 예는 사이클로프로판, 사이클로뷰탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산, 아다만탄, 사이클로헥사다이엔, 사이클로헵탄 및 사이클로헵타 트리엔이다. 사이클로알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 각각의 치환기는 바람직하게는 하나 이상이 개별적으로 할로겐, -하이드록시, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', 싸이오카본일, -RNSO2R', 퍼플루오로알킬, O-카밤일, N-카밤일, O-싸이오카밤일, N 싸이오카밤일, 실릴, 암모늄, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로알리사이클, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다. 여기서, R 및 R'는 본원에서 정의된다.
"아릴" 기는 완전 공액결합된 파이-전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합된 고리(즉, 상기 고리는 인접한 한쌍의 탄소원자를 공유한다) 기를 지칭한다. 바람직하게는, 아릴 기는 고리에서 6 내지 12개의 탄소원자를 갖는다. 아릴 기의 비제한적인 예는 페닐, 나프탈렌일 및 안트라센일이다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 각각의 치환된 기는 바람직하게는 하나 이상이 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', 싸이오카본일, -RNSO2R', 퍼플루오로알킬, O-카밤일, N 카밤일, O-싸이오카밤일, N-싸이오카밤일, 실릴, 암모늄, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로알리사이클, 헤테로아릴 및 아릴이다. 여기서, R 및 R'는 본원에서 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴" 기는 고리 내에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자들을 갖는 모노사이클릭 기를 지칭하되, 고도로 불안정한 헤테로원자 배열, 예컨대 O-O, O-O-O 등을 갖는 헤테로아릴 기는 본 발명에 의해 고려되지 않는다. 당업자는 본 발명에 의해 고려되지 않는 불안정한 기들을 인지할 것이다. 또한, 헤테로아릴 기는 완전 공액결합된 파이-전자 시스템을 갖는다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 전형적인 모노사이클릭 헤테로아릴 기의 예는 이하의 것들을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
Figure 112008077542490-pct00008
Figure 112008077542490-pct00009
치환되는 경우, 각각의 치환된 기는 바람직하게는 하나 이상이 할로겐, 하이드록시, -COR', -COOR', -OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CF3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', 싸이오카본일, -RNSO2R', 퍼플루오로알킬, O-카밤일, N-카밤일, O 싸이오카밤일, N-싸이오카밤일, 실릴, 암모늄, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로알리사이클, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다. 여기서, R 및 R'는 본원에서 정의된다.
"헤테로지환족 고리" 또는 "헤테로알리사이클" 또는 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 기는 고리에서 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자들을 갖는 모노사이클릭 기를 지칭한다. 상기 고리들은 포화될 수 있으며, 또한 하나 이상의 이중결합을 가질 수 있다(즉, 부분적으로 불포화). 그러나, 상기 고리는 완전 공액결합된 파이-전자 시스템을 갖지 않을 수 있다. 바람직하게는, 헤테로지환족 고리는 3 내지 8개의 고리 원자를 함유한다. 적합한 포화 헤테로지환족 기의 예는 이하의 것들을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
Figure 112008077542490-pct00010
Figure 112008077542490-pct00011
적합한 부분적 불포화 헤테로지환족 기의 예는 이하의 것들을 포함하지만 이 에 국한되지 않는다.
Figure 112008077542490-pct00012
앞서 열거된 화합물들로부터 유도된 바와 같은 상기 기들은 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)일 수 있다. 헤테로지환족 고리는 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로지환족 고리는 하나 이상의 옥소 기를 함유할 수 있다. 치환되는 경우, 치환된 기는 바람직하게는 하나 이상이 할로겐, 하이드록시, -COR', -COOR', OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CZ3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', 싸이오카본일, -RNSO2R', 퍼플루오로알킬, O-카밤일, N-카밤일, O-싸이오카밤일, N-싸이오카밤일, 실릴, 암모늄, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로알리사이클, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된다. 여기서, R 및 R' 본원에서 정의된다.
"3 내지 8원 헤테로지환족-(3 내지 8원 헤테로지환족)" 기는 각각의 단일 고 리 원자를 통해 서로 공유결합된 2개의 3 내지 8원 헤테로지환족 기를 갖는 기를 지칭한다. 3 내지 8원 헤테로지환족 고리는 앞서 정의된 바와 같은 임의의 헤테로지환족 고리일 수 있다. 더욱이, 헤테로지환족 고리는 앞서 정의된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다.
"헤테로바이사이클릭" 또는 "헤테로바이사이클"은 고리에서 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 원자들을 갖고, 추가로 완전 공액결합된 파이-전자 시스템(즉, 방향족 헤테로바이사이클릭), 또는 완전 공액결합된 파이-전자 시스템을 생성시키지 않는 하나 이상의 이중결합을 갖는 융합된 고리(즉 여기서, 고리들은 인접한 한쌍의 원자들을 공유한다) 기를 지칭하되, 고도로 불안정한 헤테로원자 배열, 예컨대 O-O, O-O-O 등을 갖는 헤테로바이사이클릭 기는 본 발명에 의해 고려되지 않는다. 당업자는 본 발명에 의해 고려되지 않는 불안정한 기를 인지할 것이다. 바람직하게는, 헤테로바이사이클릭 기는 8 내지 10개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로바이사이클릭 고리는 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로바이사이클릭 고리는 하나 이상의 옥소 기를 함유할 수 있다. 적합하게 융합된 고리 방향족 헤테로바이사이클릭 기의 예는 이하의 것들을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
Figure 112008077542490-pct00013
Figure 112008077542490-pct00014
적합하게 융합된 고리 헤테로바이사이클릭 기의 예는 이하의 것들을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
Figure 112008077542490-pct00015
치환되는 경우, 치환된 기는 바람직하게는 하나 이상이 할로겐, 하이드록시, -COR', -COOR', OCOR', -CONRR', -RNCOR', -NRR', -CN, -NO2, -CZ3, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2OR', -SO2NRR', 싸이오카본일, -RNSO2R', 퍼플루오로알킬, O-카밤일, N-카밤일, O 싸이오카밤일, N-싸이오카밤일, 실릴, 암모늄, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로알리사이클, 헤테로아릴 및 아릴로부터 선택된 다. 여기서, R 및 R'는 본원에서 정의된다.
본원에서 사용되는 경우, 2개 이상의 R 기를 여러 원자들 상에 갖는 치환기 상의 R 기, 예컨대 (CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13 또는 -NR10C(O)NR10R11 상의 R 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 특히, 예시적인 치환기 -NR10C(O)NR10R11에서, 2개의 R10 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 이와 같이, 2개의 R10 기는 R11 기에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, -(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13에서, 2개의 R12 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 2개의 R13 기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 이와 같이, 2개의 R12 기는 2개의 R13 기에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 단일 원자가 하나 초과의 기에 의해 치환되는 경우, 그 기 위의 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, -NR10C(O)NR10R11에서, 동일한 질소 상의 R10 및 R11은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
"옥소" 기는, 옥소에 의해 치환된 알킬이 케톤 기를 나타내도록 하는 카본일 잔기를 지칭한다.
"하이드록시" 기는 -OH 기를 지칭한다.
"알콕시" 기는 본원에서 정의된 바와 같이 -O알킬 및 -O사이클로알킬 기를 지칭한다.
"알콕시카본일"은 -C(O)OR을 지칭한다.
"아미노카본일"은 -C(O)NRR'를 지칭한다.
"아릴옥시카본일"은 -C(O)O아릴을 지칭한다.
"아릴옥시" 기는 본원에서 정의된 바와 같이 -O아릴 및 -O헤테로아릴 기를 지칭한다.
"아릴알킬" 기는 -알킬아릴을 지칭하되, 알킬 및 아릴은 본원에서 정의된다.
"아릴설폰일" 기는 -SO2아릴을 지칭한다.
"알킬설폰일" 기는 -SO2알킬을 지칭한다.
"헤테로아릴옥실" 기는 헤테로아릴 기를 지칭하되, 헤테로아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"헤테로알리사이클옥시" 기는 헤테로지환족-O 기를 지칭하되, 헤테로지환족은 본원에서 정의된 바와 같다.
"카본일" 기는 -C(=O)R을 지칭한다.
"알데하이드" 기는 R이 수소인 카본일 기를 지칭한다.
"싸이오카본일" 기는 -C(=S)-R 기를 지칭한다.
"트라이할로메탄카본일" 기는 Z가 할로겐인 Z3CC(O) 기를 지칭한다.
"C-카복실" 기는 -C(O)OR 기를 지칭한다.
"O-카복실" 기는 RC(O)O 기를 지칭한다.
"카복실산" 기는 R이 수소인 C-카복실 기를 지칭한다.
"할로" 또는 "할로겐" 기는 불소, 염소, 브롬 또는 요오딘을 지칭한다.
"트라이할로메틸" 기는 -CZ3 기를 지칭한다.
"트라이할로메탄설폰일" 기는 Z3CS(O)2 기를 지칭한다.
"트라이할로메탄설폰아미도" 기는 Z3CS(O)2NR-기를 지칭한다.
"설핀일" 기는 -S(O)R 기를 지칭한다.
"설폰일" 기는 -S(O)2R 기를 지칭한다.
"S-설폰아미도" 기는 -S(O)2NR-기를 지칭한다.
"N-설폰아미도" 기는 -NR-S(O)2R 기를 지칭한다.
"O-카밤일" 기는 -OC(O)NRR' 기를 지칭한다.
"N-카밤일" 기는 ROC(O)NR-기를 지칭한다.
"O-싸이오카밤일" 기는 -OC(S)NRR' 기를 지칭한다.
"N-싸이오카밤일" 기는 ROC(S)NR' 기를 지칭한다.
"아미노" 기는 -NH2 또는 -NRR'기를 지칭한다.
"C-아미도" 기는 -C(O)NRR' 기를 지칭한다.
"N-아미도" 기는 R'C(O)NR 기를 지칭한다.
"나이트로" 기는 -NO2 기를 지칭한다.
"사이아노" 기는 -CN 기를 지칭한다.
"실릴" 기는 -Si(R)3 기를 지칭한다.
"포스폰일" 기는 -P(=O)(OR)2 기를 지칭한다.
"아미노알킬" 기는 -알킬NRR' 기를 지칭한다.
"알킬아미노알킬" 기는 -알킬-NR-알킬 기를 지칭한다.
"다이알킬아미노알킬" 기는 -알킬N-(알킬)2 기를 지칭한다.
"퍼플루오로알킬 기"는 모든 수소원자가 불소원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다.
동일한 분자 구조식을 갖지만 그들 원자의 결합의 속성 또는 순서에서, 또는 공간 중 그들 원자의 배열에서 상이한 화합물들을 "이성질체"라고 지칭한다. 서로 거울 이미지를 갖지 않는 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 지칭하며, 서로 중첩되지 않는 거울 이미지를 갖는 것은 "거울상이성질체"라고 지칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예컨대 이는 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 이의 비대칭 중심의 완전 배치구조를 특징으로 할 수 있으며, 칸 앤드 프레로그(Cahn and Prelog)의 R- 및 S-서열 법칙에 의해, 또는 분자가 편광의 평면을 회전하여 우회전(dextrorotatory) 또는 좌회전(levororotatory)으로서(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지칭되는 방식으로 설명된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미체 혼합물"로 지칭된다. 본원에 언급된 화학식은 호변이성질체성 및 구조적 이성질체성의 현상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 c-Met 활성을 조절하는 능력을 갖고 임의의 호변이성질체 또는 구조적 이성질체 형태에 국한되지 않는 임의의 호변이성질체 및 구조적 이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심들을 포함할 수 있으며; 따라서 이러한 화합물은 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 지적되지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상이성질체, 및 이의 혼합물, 라세미체 등을 모두를 포함하는 것이다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리에 대한 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다(문헌 [Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992]의 논의내용 참조). 따라서, 본 발명은 또한 임의의 입체이성질체 형태, 이들의 상응하는 거울상이성질체(d- 및 l- 또는 (+) 및 (-) 이성질체) 및 이들의 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물을 포괄하며, 이는 c-Met 활성을 조절하는 능력을 가지며 임의의 입체이성질체 형태에 국한되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질체성 및 구조적 이성질체성의 현상을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물은 이중결합에 대해 E 또는 Z 배치구조를 채택할 수 있거나, 또는 이들은 E와 Z의 혼합물일 수 있다. 본 발명은 임의의 호변이성질체 및 구조적 이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 포괄하며, 이는 c-Met 활성을 조절하는 능력을 가지며 임의의 호변이성질체 및 구조적 이성질체 형태에 국한되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 인간과 같은 유기체의 신체에서 효소에 의해 대사되어 서, c-Met 활성을 조절하는 능력을 조절할 수 있는 대사물을 생성시킨다. 이러한 대사물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
속성상 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과의 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심들을 가지며, 따라서 여러 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물 및 이의 혼합물의 모든 광학적 이성질체 및 입체이성질체의 용도, 및 모든 약학 조성물, 및 이들을 사용하거나 또는 함유할 수 있는 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 또한 호변이성질체로서 존재한다. 본 발명은 이러한 호변이성질체 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 함유한 약학 조성물, 및 화학식 I의 화합물의 전구약물을 투여함으로써 증식성 질환 또는 비정상 세포 성장을 치료하는 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실산 기를 갖는 화학식 I의 화합물을 전구약물로 전환시킬 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스터 결합을 통해 화학식 I의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 일반적으로 3개의 문자로 표시되는 20개의 자연적으로 존재하는 아미노산을 포함하지만 이에 국한되지 않고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메 틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노뷰티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 전구약물의 또 다른 유형도 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 유리 하이드록시 기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 개략적으로 설명된 바와 같이, 헤미석신에이트, 포스페이트 에스터, 다이메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카본일을 포함하지만 이에 국한되지 않는 기들을 사용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카밤에이트 전구약물도 또한 포함되고, 하이드록시 기의 카본에이트 전구물질, 설폰에이트 에스터 및 설페이트 에스터도 마찬가지이다. 아실 기가 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이에 국한되지 않는 기들로 선택적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실 기가 앞서 기재된 바와 같은 아미노산 에스터인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터로서의 하이드록시 기의 유도체화도 또한 포함된다. 이 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 또한, 유리 아민은 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 모든 전구약물 잔기는 에터, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하지만 이에 국한되지 않는 기들을 혼입할 수 있다.
본원에 제시된 화합물은 예시적인 것이며, 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
본 발명의 화합물로의 일반적인 합성 경로는 하기 반응식 1에 제시된다. 당업자라면, 이 반응식이 변형될 수 있으며 여전히 본 발명의 화합물을 생성시킬 수 있음을 인지할 것이다. 반응식 1에 제시된 기 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 본 발명과 관련하여 본원에 기재된 치환기들을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 추가의 예시적인 방법이 이하 비제한적인 예에서 개략적으로 설명된다.
Figure 112008077542490-pct00016
한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
자유 염기 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 독특한 물리적 형태가 제조된다. 자유 염기 다형태(1)의 분말 X선 회절(PXRD) 패턴의 표 데이터는 하기 표 1에 제시된다. 하기 방 법 42를 참조한다.
Figure 112008077542490-pct00017
2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올의 메실레이트 염의 독특한 물리적 형태가 제조되었다. 메실레이트 염 다형태(1)의 분말 X선 회절(PXRD) 패턴의 표 데이터는 하기 표 2에 제시된다. 하기 방법 42를 참조한다.
Figure 112008077542490-pct00018
또한 본 발명의 한 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 염이 앞서 논의된 질병 및 질환의 치료를 위한 다른 화학 치료제와 조합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 염은 알킬화제, 예컨대 플루오로우라실(5-FU)과 단독으로 조합하거나, 또는 류코보린; 또는 다른 알킬화제, 예컨대 비제한적으로 다른 피리미딘 동족체, 예컨대 UFT, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈, 알킬 설폰에이트, 예컨대 부설판(만성 골수백혈병의 치료에 사용됨), 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조데파, 카보쿠온, 메투레데파 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아마이드, 트라이에틸렌싸이오포스포르아마이드 및 트라이메틸올멜라민; 및 질소 머스타드(mustard), 예컨대 클로로암부실(만성 림프성백혈병, 원발성 고분자글로불린혈증 및 비호지킨 림프종의 치료에 사용됨), 사이클로포스포아마이드(호지킨 림프종, 다발골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름즈종양 및 횡문근육종의 치료에 사용됨), 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 노벰브리친, 프레드니무스틴 및 우라실 머스타드(원발성 혈소판증가증, 비호지킨 림프종, 호지킨 질환 및 난소암의 치료에 사용됨); 및 트라이아진, 예컨대 다카르바진(연조직 육종의 치료에 사용됨)과 추가로 조합할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 화합물 또는 염은 다른 항대사성 화학 치료제, 예컨대 비제한적으로 엽산 동족체, 예컨대 메토트렉세이트(급성 림프성 백혈병, 융모막암종, 균상식육종, 유방암, 두경부암 및 골육종의 치료에 사용됨) 및 프테로프테린; 및 퓨린 동족체, 예컨대 머캅토퓨린 및 싸이오구아닌(이는 급성 골수백혈병, 급성 림프성 백혈병 및 만성 골수백혈병의 치료에서의 용도가 있음)과 조합하면 유리한 효과를 가질 것으로 기대된다.
또한 본 발명의 화합물 또는 염은 천연 생성물-기초 화학 치료제, 예컨대 비제한적으로 빈카(vinca) 알칼로이드, 예컨대, 빈블라스틴(유방암 및 고환암의 치료에 사용됨), 빈크리스틴 및 빈데신; 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포사이드 및 테니포사이드(이들 모두는 고환암 및 카포시육종의 치료에 유용함); 항생의 화학 치료제, 예컨대 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신(위암, 자궁경부암, 결장암, 유방암, 방광암 및 췌장암을 치료하는데 사용됨), 닥티노마이신, 테모졸로마이드, 플리카마이신, 블레오마이신(피부암, 식도암 및 비뇨생식관암(genitourinary tract cancer)을 치료하는데 사용됨); 및 효소성 화학 치료제, 예컨대 L-아스파라기나제와 조합하면 효과적임이 입증될 것으로 기대된다.
상기한 것과 더불어, 본 발명의 화합물 및 염은 백금 배위 착체(시스플라틴 등); 치환된 유레아, 예컨대 하이드록시유레아; 메틸하이드라진 유도체, 예컨대 프로카바진; 아드레노코르티성 억제제, 예컨대 마이토테인, 아미노글루테싸이마이드; 및 호르몬 및 호르몬 길항제, 예컨대 아드레노코르티코스테로이드(예컨대 프레드니손), 프로게스틴(예컨대 하이드록시프로게스테론 카프로에이트); 에스트로젠(예컨대 다이에틸스틸베스테롤); 안티에스트로젠, 예컨대 타목시펜; 안드로젠, 예컨대 테스토스테론 프로피온에이트; 및 아로마타제 억제제(예컨대 아나스트로졸)과 조합하면 유리한 효과를 갖는 것으로 기대된다.
최종적으로, 본 발명의 화합물의 조합은 고형 종양 암 또는 백혈병, 예컨대 비제한적으로 골수(비림프성) 백혈병을 치료하기 위해 급성 마이톡산트론 또는 팔슬리탁셀과 조합하면 특히 효과적인 것으로 기대된다.
상기 방법은 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성질화효소 억제제, 생물학적 반응 개질제(biological response modifier), 안티호르몬, 혈관형성 억제제(antiangiogenic agent), 예컨대 MMP-2, MMP-9 및 COX-2 억제제, 및 안티안드로젠으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 치료제와 조합하여 실시될 수 있다.
유용한 COX-II 억제제의 예로는 비옥스(Vioxx)(상표명), 셀레브렉스(CELEBREX)(상표명)(알레콕시브), 발데콕시브, 파라콕시브, 로페콕시브 및 콕스(Cox) 189가 포함된다. 유용한 기질 메탈로프로테이나제 억제제의 예는 국제 특허 공개 WO 96/33172 호(1996년 10월 24일자로 공개), WO 96/27583 호(1996년 3월 7일자로 공개), 유럽 특허출원 제 97304971.1 호(1997년 7월 8일자 출원), 유럽 특허출원 제 99308617.2 호(1999년 10월 29일자 출원), WO 98/07697 호(1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516 호(1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918 호(1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915 호(1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768 호(1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566 호(1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개 제 606,046 호(1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허 공개 제 931,788 호(1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719 호(1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910 호(1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889 호(1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667 호(1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 PCT/IB98/01113 호(1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허출원 제 99302232.1 호(1999년 3월 25일 출원), 영국 특허출원 제 9912961.1 호(1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 제 60/148,464 호(1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 제 5,863,949 호(1999년 1월 26일 허여), 미국 특허 제 5,861,510 호(1999년 1월 19일 허여) 및 유럽 특허 공개 제 780,386 호(1997년 6월 25일 공개)에 기술되어 있으며, 이들은 모두 본원에 그대로 참고로 인용된다.
바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 것들이다. 다른 기질-메탈로프로테이나제(즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비해 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것들이 더 바람직하다. MMP 억제제의 일부 특정 예로는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 및 다음 화합물들이 포함된다: 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-(1-하이드록시카밤오일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아마이드; (2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설폰일]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아마이드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아마이드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-(1-하이드록시카밤오일-사이클로뷰틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아마이드; (R) 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아마이드; (2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸벤질옥시)-벤젠설폰일]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아마이드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-(1-하이드록시카밤오일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-(4-하이드록시카밤오일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아마이드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아마이드; (R) 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일아미노]-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 하이드록시아마이드; 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
COX-II 억제제 및 다른 MMP 억제제를 비롯한 다른 혈관형성 억제제가 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 신호 전달 억제제, 예컨대 EGFR(표피 성장 인자 수용기) 반응을 억제할 수 있는 물질, 예컨대 EGFR 항체, EGF 항체 및 EGFR 억제제인 분자; VEGF(혈관 내피세포 성장 인자) 억제제; 및 erbB2 수용기 억제제, 예컨대 erbB2 수용기에 결합하는 유기 분자 또는 항체, 예컨대 헤르셉틴(HERCEPTIN)(상표명)(진엔테크, 인코포레이티드(Genentech, Inc.), 미국 캘리포니아주 남부 샌프란시스코)과 함께 사용될 수 있다. EGFR 억제제는, 예컨대 WO 95/19970 호(1995년 7월 27일 공개), WO 98/14451 호(1998년 4월 9일 공개), WO 98/02434 호(1998년 1월 22일 공개) 및 미국 특허 제 5,747,498 호(1998년 5월 5일 허여)에 기술되어 있으며, 이러한 물질은 본원에 기재된 바와 같이 본 발명에 사용될 수 있다.
EGFR-억제제로는 단클론성 항체 C225 및 항-EGFR 22Mab(임클론 시스템즈 인코포레이티드(ImClone Systems Inc.), 미국 뉴욕주 뉴욕), 화합물 ZD-1839(아스트라제네카(AstraZeneca)), BIBX-1382(베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), MDX-447(메다렉스 인코포레이티드(Medarex Inc.), 미국 뉴저지주 아나데일) 및 OLX-103(메르크 앤 캄파니(Merck & Co.), 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션), VRCTC-310(벤테크 리서치(Ventech Research)) 및 EGF 융합 독소(세라젠 인코포레이티드(Seragen Inc.), 미국 매사추세츠주 홉킨톤)가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
이들 및 다른 EFGR-억제제가 본 발명에 사용될 수 있다.
또한 VEGF 억제제는 화학식 I의 화합물과 조합될 수 있다. VEGF 억제제는, 예컨대 WO 99/24440 호(1999년 5월 20일 공개), PCT 국제 출원 PCT/IB99/00797 호(1999년 5월 3일 출원), WO 95/21613 호(1995년 8월 17일 공개), WO 99/61422 호(1999년 12월 2일 공개), 미국 특허 제 5,834,504 호(1998년 11월 10일 허여), WO 98/50356 호(1998년 11월 12일 공개), 미국 특허 제 5,883,113 호(1999년 3월 16일 허여), 미국 특허 제 5,886,020 호(1999년 3월 23일 허여), 미국 특허 제 5,792,783 호(1998년 8월 11일 허여), WO 99/10349 호(1999년 3월 4일 허여), WO 97/32856 호(1997년 9월 12일 공개), WO 97/22596 호(1997년 6월 26일 공개), WO 98/54093 호(1998년 12월 3일 공개), WO 98/02438 호(1998년 1월 22일 공개), WO 99/16755 호(1999년 4월 8일 공개) 및 WO 98/02437 호(1998년 1월 22일 공개)에 기술되어 있으며, 이들은 모두 본원에 그대로 참고로 인용된다. 몇몇 특정 VEGF 억제제의 다른 예는 IM862(사이트란 인코포레이티드(Cytran Inc.), 미국 워싱턴주 커클랜드); 항-VEGF 단클론성 항체 베바시주마브(진엔테크, 인코포레이티드(Genentech, Inc.), 미국 캘리포니아주 남부 샌프란시스코); 및 리보자임(Ribozyme)(미국 콜로라도주 보울더) 및 카이론(Chiron)(미국 캘리포니아주 에머리빌)의 합성 리보자임인 안지오자임이다. 이들 및 다른 VEGF 억제제가 본원에 기재된 바와 같이 본 발명에 사용될 수 있다.
ErbB2 수용기 억제제, 예컨대 GW-282974(글락소 웰컴(Glaxo Wellcome) plc) 및 단클론성 항체 AR-209(아로넥스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Aronex Pharmaceuticals Inc.), 미국 텍사스주 더 우드랜즈) 및 2B-1(카이론), 예를 들면 WO 98/02434 호(1998년 1월 22일 공개), WO 99/35146 호(1999년 7월 15일 공개), WO 99/35132 호(1999년 7월 15일 공개), WO 98/02437 호(1998년 1월 22일 공개), WO 97/13760 호(1997년 4월 17일 공개), WO 95/19970 호(1995년 7월 27일 공개), 미국 특허 제 5,587,458 호(1996년 12월 24일 허여) 및 미국 특허 제 5,877,305 호(1999년 3월 2일 허여)(이는 각각 본원에 그대로 참고로 인용된다)이 화학식 I의 화합물과 추가로 조합될 수 있다. 본 발명에 유용한 ErbB2 수용기 억제제는 또한 미국 가출원 제 60/117,341 호(1999년 1월 27일 출원) 및 미국 가출원 제 60/117,346 호(1999년 1월 27일 출원)에 기술되어 있으며, 이들은 둘 다 본원에 그대로 참고로 인용된다. 앞서 언급된 PCT 출원, 미국 특허 및 미국 가출원에 기재된 erbB2 수용기 억제제 화합물 및 물질, 및 erbB2 수용기를 억제하는 다른 화합물 및 물질이 본 발명에 따라 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있는 약제, 예컨대 CTLA4(세포독성 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 약제; 및 파네실 단백질 전이효소 억제제, 예컨대 미국 특허 제 6,258,824 B1 호의 "배경기술" 섹션에 인용하는 참고문헌에 기재된 파네실 단백질 전이효소 억제제와 같은 항증식제를 포함하지만 이에 국한되지는 않는, 암을 치료하는데 유용한 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 특정 CTLA4 항체로는 본원에 그대로 참고로 인용된 미국 가출원 제 60/113,647 호(1998년 12월 23일 출원)에 기술된 것들이 포함되지만, 다른 CTLA4 항체가 본 발명에 사용될 수 있다.
상기 방법은 또한 방사선 치료와 조합하여 실시될 수 있으며, 여기서 상기 방사선 치료와 조합되는 화학식 I의 화합물의 양은 상기 질환들을 치료하는데 효과적인 것이다. 투여되는 방사선 치료의 수준은 본 발명의 바람직한 실시양태의 화합물과 조합되어 투여되는 경우 효과량 이하의 투여량으로 감소될 수 있다.
방사선 치료를 투여하기 위한 기술은 당해 분야에 공지되어 있으며, 이들 기술은 본원에 기재된 조합 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이며, 이는 이상 Met 키나제 활성에 의해 매개된 질환의 치료에 유용하다.
지시사항
본 발명을 실시하기 위해서는 본 발명의 화합물, 특히 본 발명의 화합물로부터 생체 내에서 발생된 화합물이 c-Met를 억제하는 기전에 대한 정확한 이해가 요구되지는 않는다. 그러나, 본원에서는 어떠한 특정 기전 또는 이론에 구속되지 않지만, 상기 화합물은 c-Met의 촉매 영역에서 아미노산과 상호작용하는 것으로 생각된다. 따라서, 본원에 개시된 화합물은 c-Met에 대한 시험관 내 분석으로서 뿐만 아니라, c-Met과의 상호작용을 통해 생체 내 치료 효과를 나타내는 유용성을 가질 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 치료 효과량으로 유기체에 투여함으로써 c-Met 관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 한 양태에서는, 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약학 조성물이 c-Met 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위해 유기체에 투여된다.
따라서, 본 발명은 c-Met의 효소 활성에 영향을 미치며 이로 인해 c-Met에 의해 전달된 신호를 간섭함으로써 PK 신호 전달을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본원에 기재된 다수의 암을 치료하기 위해 치료적 접근으로서 c-Met 매개된 신호 전달 경로를 조절하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 c-Met의 촉매 활성을 조절하는 화합물을 확인하는 방법이다. 상기 방법은 c-Met를 발현하는 세포를 본 발명의 화합물(또는 이의 염)과 접촉시키고, 상기 화합물이 상기 세포에 대해 갖고 있는 효과를 모니터링하는 것을 포함한다. 선택적으로, 상기 방법은 c-Met 단백질 자체(즉 세포 내에 존재하지 않음)를 본 발명의 바람직한 실시양태의 화합물과 접촉시키고, 상기 화합물이 상기 단백질에 대해 갖고 있는 효과를 모니터링하는 것을 포함한다. 상기 효과는 육안으로 또는 기구를 통해 관찰가능하다. 상기 효과는 예컨대 세포 표현형의 변화 또는 부재일 수 있다. 모니터링된 세포 표현형의 변화 또는 이의 부재는 세포에서 c-Met의 촉매 활성에서의 변화 또는 이의 부재, 또는 자연 결합 상대와의 c-Met의 상호작용에서의 변화 또는 이의 부재일 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
약학 조성물 및 용도
본 발명의 조성물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 인간 환자에게 투여되거나, 또는 상기 물질이 적합한 담체 또는 부형제와 혼합되는 약학 조성물로 투여될 수 있다. 제형 기술 및 약물 투여는 문헌 ["Remington's Pharmacological Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., latest edition]에서 찾을 수 있다.
투여 경로
투여의 적합한 경로는 경구, 구강 내(intraoral), 직장, 점막 내 또는 장 투여 또는 근육 내, 피내단자(epicutaneous), 비경구, 피하, 피부 내, 골수 내, 경막 내, 직접 심실 내, 정맥 내, 유리체 내(intravitreal), 복강 내, 비강 내, 근육 내, 경질막 내(intradural), 호흡기 내(intrarespiratory), 비강 흡입 또는 안구 내 주사를 포함할 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 바람직한 투여 경로는 경구 및 비경구이다.
선택적으로, 화합물은 전신계보다 오히려 국소적으로, 예컨대 화합물을 흔히는 데포(depot) 또는 서방형 제형으로 고형 종양 내에 직접 주사함으로써 투여할 수 있다.
더욱이, 약물을 표적 약물 전달 시스템으로, 예컨대 종양-특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 투여될 수 있다. 상기 리포솜은 종양에 의해 선택적으로 표적화되어 흡수될 것이다.
조성물/제형
본 발명의 약학 조성물은 당해 분야에 잘 공지된 방법들, 예컨대 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 레비게이션(levigating), 유화, 캡슐화, 비말동반, 동결건조 방법 또는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 약학 조성물은 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법에는 담체와 함께 하나 이상의 필수 성분들을 포함하는 활성 성분과 조합하는 단계가 포함된다. 특히, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학 조성물은 활성 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제조물로 가공하는 것을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
투여 형태는 정제, 구내정제, 분산제, 현탁제, 용제, 캡슐, 패치, 시럽, 엘릭시르제, 겔, 분말, 마그마(magma), 로젠지, 연고, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌제, 비강 또는 경구 스프레이, 에어로졸 등을 포함한다.
주사를 위해, 본 발명의 화합물은 수용액 중, 예컨대 생리학적으로 상용적인 완충액, 예컨대 저농도의 계면활성제 또는 조용매를 갖거나 갖지 않는 완충액, 또는 생리학적 염수 완충액 중에서 제형화될 수 있다. 점막 내 투여를 위해, 제형 중에서는 장벽을 투과하도록 하는 침투제(penetrant)가 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 활성 화합물을 당해 분야에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 화합물이 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 정제, 환제, 로젠지, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리. 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다. 고체 부형제를 사용하며 선택적으로는 생성 혼합물을 연마하고, 과립의 혼합물을 필요하다면 다른 적합한 보조제들을 첨가한 후에 가공하여서 정제 또는 당의정 핵을 수득함으로써 경구 사용을 위한 약학 제조물이 제조될 수 있다. 유용한 부형제로는 특히 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분과 같은 셀룰로스 제조물, 및 젤라틴, 검 트라간쓰, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리바이닐-피롤리돈(PVP)과 같은 기타 물질이 있다. 필요하다면, 가교결합된 폴리바이닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 나트륨 알긴에이트와 같은 염이 또한 사용될 수 있다.
당의정 핵에 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리바이닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글라이콜 및/또는 이산화 티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 투여의 여러 조합을 확인하기 위해 또는 이를 특징화하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸시-피트(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제(예컨대 글라이세롤 또는 소르비톨)로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 상기 푸시-피트 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분들을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 액체 폴리에틸렌 글라이콜, 크레모포, 캡물(capmul), 중간 또는 장쇄 모노-, 다이- 또는 트라이-글라이세라이드 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 안정화제는 이들 제형 중에 또한 첨가될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 가압된 팩 또는 분무기, 및 적합한 추진제, 예컨대 비제한적으로 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄 또는 이산화 탄소를 사용하여 에어로졸 스프레이의 형태로 통상적으로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 칭량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 제어될 수 있다. 화합물과 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 흡출기에서 사용하기 위한 예컨대 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 배합될 수 있다.
비경구 투여를 위해 예컨대 협측 주사 또는 연속 주사에 의해 화합물이 또한 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투여 형태로, 예컨대 앰플 또는 다중 투여 콘테이너로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 물질을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 수용성 형태의 수용액, 예컨대 비제한적으로 활성 화합물의 염을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 친유성 비히클 중에서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 비히클은 지방유, 예컨대 참깨유, 합성 지방산 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트 및 트라이글라이세라이드, 또는 리포솜과 같은 물질을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있는 적합한 안정화제 및/또는 제제를 또한 함유할 수 있다.
선택적으로, 활성 성분은 사용 전에는 적합한 비히클, 예컨대 멸균의 발열원-부재 물로 구성하기 위해 분말 형태로 존재할 수 있다.
화합물은 또한 예컨대 통상의 좌제 기제, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글라이세라이드를 사용하여 직장 조성물, 좌제 또는 정체 관장 중에서 제형화될 수 있다.
앞서 기재된 제형과 더불어, 화합물은 데포 제조물로서 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제형은 이식(implantation)(예컨대 피하 또는 근육 내)에 의해 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 함께(예컨대 약리학적으로 허용가능한 오일과 함께 유화액 중에), 이온 교환 수지와 함께, 또는 보존적 가용성 유도체, 예컨대 비제한적으로 본존적 가용성 염으로서 이 경로의 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물을 위한 약학 담체의 비제한적인 예는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 물-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 조용매 시스템, 예컨대 VPD 조용매 시스템이다. VPD는 무수 에탄올 중의 부피까지 조성된 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트(Polysorbate) 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글라이콜 300의 용액이다. VPD 조용매 시스템(VPD:D5W)은 수용액 중에서 5% 덱스트로스와 1:1 희석된 VPD로 이루어진다. 이 조용매 시스템은 소수성 화합물을 잘 용해시키며, 그 자체는 전신계 투여에 따라 낮은 독성을 생성시킨다. 자연적으로, 이러한 조용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특성을 파괴시키지 않고서 상당히 변할 수 있다. 더욱이, 조용매 화합물의 속성은 변할 수 있다. 예를 들면, 다른 저독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신에 사용되고, 폴리에틸렌 글라이콜의 단편 크기는 변할 수 있으며, 다른 생물상용성 중합체가 폴리에틸렌 글라이콜, 예컨대 폴리바이닐 피롤리돈을 대체할 수 있고, 다른 당 또는 폴리사카라이드가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
선택적으로, 소수성 약학 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 유화액은 소수성 약물을 위한 전달 비히클 또는 담체의 잘 공지된 예이다. 또한, 특정의 유기 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드가 비록 흔히 더 높은 독성 비용일지라도 또한 사용될 수 있다.
또한, 화합물은 서방형 시스템, 예컨대 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반영구적 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 물질이 구축되어 있으며, 당업자에게 잘 공지되어 있다. 서방형 캡슐은 이들의 화학적 속성에 따라 수주로부터 100일까지 화합물을 이형시킬 수 있다. 치료제의 화학적 속성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가 전략이 사용될 수 있다.
본원의 약학 조성물은 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산 칼슘, 이산화 칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글라이콜을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 다수의 PK 조절 화합물은 생리학적으로 허용가능한 염으로서 제공될 수 있으며, 여기서 청구된 화합물은 음 또는 양으로 하전된 종류를 형성할 수 있다. 상기 화합물이 양으로 하전된 잔기를 형성하는 염의 예는 4급 암모늄(본원에 정의됨), 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 설페이트, 카본에이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 석신에이트, 말에이트, 아세테이트 및 메틸설폰에이트(CH3SO3)를 포함하지만 이에 국한되지 않으며, 여기서 4급 암모늄 기의 질소원자는 적절한 산과 반응하게 되는 본 발명의 선택된 화합물의 질소이다. 본 발명의 화합물이 음으로 하전된 종류를 형성하는 염은 적절한 염기를 갖는 화합물 내의 카복실산 기의 반응에 의해 형성된 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염(예컨대 수산화 나트륨(NaOH), 수산화 칼륨(KOH), 수산화 칼슘(Ca(OH)2) 등)을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
투여량
본 발명에 사용하기 적합한 약학 조성물은 활성 성분들이 의도된 목적, 즉 PK 활성의 조절 또는 PK-관련 질환의 치료 또는 예방에 도달하기 충분한 양으로 함유되는 조성물을 포함한다.
보다 구체적으로, 치료 효과량은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키거나, 또는 치료되는 대상의 생존을 연장하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
치료 효과량의 결정은 특히 본원에 제시된 상세한 개시내용에 견주어 당업자의 능력 내에 속하는 것이다.
본 발명의 방법에 사용되는 임의의 화합물에서, 치료 효과량 또는 투여량은 초기에는 세포 배양 분석으로부터 예측될 수 있다. 그 다음, 투여량은 세포 배양에서 결정되는 IC50을 포함하는 순환 농도 범위(즉, c-Met 활성의 최대 억제의 1/2을 달성하는 시험 화합물의 농도)를 달성하기 위해서 동물 모델에 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 그 다음, 이러한 정보는 인간에게 유용한 투여량을 더 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해, 예컨대 대상 화합물에 대한 IC50 및 LD50(이들 모두는 본원에 논의됨)를 결정함으로써 결정될 수 있다. 인간에게 사용하기 위한 범위의 투여량을 제형화하는데 있어서, 이들 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터가 사용될 수 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태에 견주어 개인 의사에 의해 선택될 수 있다(예컨대 핑글(Fingl) 등의 문헌 [1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1] 참조).
투여량 및 투여 간격은 개별적으로 조절되어서 키나제 조절 효과를 유지하기 충분한 혈장 수준의 활성 종류를 제공할 수 있다. 이들 혈장 수준은 최소 효과 농도(MEC)로서 지칭된다. MEC는 각각의 화합물에 대해 변할 수 있지만, 시험관 내 데이터로부터 예측될 수 있다. 예를 들면, 키나제의 50 내지 90% 억제를 달성하는데 필요한 농도는 본원에 기재된 분석을 사용하여 확정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. HPLC 분석 또는 생물분석은 혈장 농도를 측정하는데 사용될 수 있다.
투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정될 수 있다. 화합물은 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 혈장 수준을 MEC 초과로 유지하는 용법을 사용하여 투여되어야 한다. 현재, 치료 효과량의 화학식 I의 화합물은 약 10 내지 1000 mg/m2일 수 있다. 더욱더 바람직하게는, 25 내지 500 mg/m2이다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 효과적인 국소 농도의 약물은 혈장 농도와 관련이 없을 수 있으며, 당해 분야에 공지된 다른 절차가 사용되어 정확한 투여량 및 투여 간격을 결정할 수 있다.
물론, 투여된 조성물의 양은 치료될 대상, 고통의 중증도, 투여 방식, 처방 의사의 판단 등에 따라 달라질 것이다.
포장
조성물은 필요하다면 팩 또는 분산 장치, 예컨대 FDA 승인된 키트(이는 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있다)로 제공될 수 있다. 상기 팩은 예컨대 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분산 장치에는 투여 지시사항이 첨부될 수 있다. 팩 또는 분산기는 또한 약제의 제조업자, 용도 또는 판매를 조절하는 국가 기관에 의해 규정된 형태로 콘테이너와 관련된 주지사항이 첨부될 수 있으며, 상기 주지사항은 조성물의 형태 또는 인간 또는 수의학적 투여의 기관에 의한 승인 내용이 반영된다. 이러한 주지사항은 예컨대 처방 약물에 대해 미국 식품의약기구에 의해 승인된 라벨이거나, 또는 승인된 제품 삽입물일 수 있다. 상용성 약학 담체 내에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 콘테이너 내에 위치하고, 지적된 상태의 치료에 대해 라벨화될 수 있다. 라벨 상에 지적된 적합한 상태들은 종양의 치료, 혈관형성의 억제, 섬유증, 당뇨병 등의 치료를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이하 기재되는 일반 방법 1 내지 39에 따라 제조할 수 있다. 당업자라면, 하기 일반 방법들이 발명을 제한하지 않는 것임을 이해할 것이다. 유해한 효과를 갖지 않고서 정확한 용매, 상태 및 시약, 및 양을 변경시킬 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태들은 하기 표 1 및 2에 요약한다. 실시예 174 및 175, 및 실시예 176 및 177은 단일 거울상이성질체이다. 그러나, 정확한 입체화학은 결정하지 않았다.
분말 X선 회절(PXRD): 도 1에 제시된 PXRD 데이터는 하기 프로토콜에 따라 수거하였다. 샘플을(2 mg)을 현미경 유리 슬라이드 상에 위치시켰다. 그 다음, 샘플을 GADDS 검출기가 장착된 디스커버(Discover) D8(브루커 에이엑스에스 인스트루먼츠(Bruker AXS Instruments)) 내에 위치시켰다. 상기 시스템은 1.5406 Å에서 CUα1 방출을 제공하도록 40 kV 및 40 mA로 유지되는 구리 X선 소오스를 사용하였다. 2-틀 획득(two-frame acquisition)을 60.1초/틀로 사용하여 4 내지 40°2θ로부터 데이터를 수집하였다. 회절 피크를 전형적으로 ±0.1°(2θ)의 오류로 측정하였다.
약자:
DCM:다이클로로메탄(메틸렌 클로라이드로서도 공지됨)
DMF:N,N-다이메틸폼아마이드
HPLC:고성능 액체 크로마토그래피(고압 액체 크로마토그래피로서도 공지됨)
AcOH:아세트산
HATU:2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
DME:다이메틸 에터
EtOAc:에틸 아세테이트
n-BuOH:n-뷰탄올
ACN:아세토나이트릴
MeOH:메탄올
DMSO:다이메틸설폭사이드
TEA:트라이에틸아민
NMP:N-메틸-2-피롤리돈
THF:테트라하이드로퓨란
DMAC:다이메틸 아세트아마이드
CDMT:2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진
TFA:트라이플루오로아세트산
DIPEA:다이아이소프로필에틸아민
방법 1
Figure 112008077542490-pct00019
DMF(2 mL) 중의 6-((6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b][1,2,4]트라이아진-3-일)메틸)퀴놀린(0.05 g, 0.15 밀리몰)의 교반된 용액에 질소 하에서 NaH(95%, 0.007 g, 0.26 밀리몰)를 첨가하고, 용액을 30분 동안 교반한 후, t-뷰틸 3-(메틸설폰일옥시)아제티딘-1-카복실레이트(0.047 g, 0.18 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 동결건조 후 제조용-HPLC에 의해 정제시켜 고체를 수득하고, 이 고체를 DCM(2 mL) 중에 용해시키고, 4N HCl(2 mL)을 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 제조용-HPLC에 의해 정제시켜 고체 6-((6-(1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(25mg)을 수득하였다(수율 34%).
방법 2
Figure 112008077542490-pct00020
6-((6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b][1,2,4]트라이아진-3-일)메틸)퀴놀린(0.05 g, 0.15 밀리몰) 및 DMF(2 mL) 중의 t-뷰틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.052 g, 0.18 밀리몰)를 교반하고, Cs2CO3(0.101 g, 0.3 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, LCMS에서는 반응이 완료되었는지에 대해 체크하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 동결건조 후 제조용-HPLC에 의해 정제시켜 고체를 수득하고, 이 고체를 DCM(2 mL) 중에 용해시키고, 4N HCl(1 mL)을 실온에서 첨가하고, 6시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 제조용-HPLC에 의해 정제시켜 고체 6-((6-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(45mg)을 수득하였다(수율 56.2%).
방법 3
Figure 112008077542490-pct00021
6-브로모-N2-(퀴놀린-6-일메틸)피라진-2,3-다이아민:퀴놀린-6-일메탄아민(13 g, 82 밀리몰), 3,5-다이브로모피라진-2-아민(21 g, 82 밀리몰) 및 다이-아이소프로필에틸아민(16 mL, 89 밀리몰)의 혼합물을 130℃까지 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 다이클로로메탄:에탄올(9:1)로 희석시키고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 침전물을 물 및 에터로 연속적으로 세척하고, 공기 건조시켜서 6-브로모-N2-(퀴놀린-6-일메틸)피라진-2,3-다이아민(13 g, 49%)을 수득하였다.
방법 4
Figure 112008077542490-pct00022
6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린:6-브로모-N2-(퀴놀린-6-일메틸)피라진-2,3-다이아민(16 g, 48 밀리몰), AcOH(97 mL) 및 H2O(97 mL)의 6℃ 혼합물에 H2O(12 mL) 중의 NaNO2(4.0 g, 58 밀리몰)에 15분에 걸쳐 적가하였다. 1.5시간 후, 농축 황산과 물(6 mL)의 1:1 혼합물을 적가하였다. 1.5시간 후, H2O(2 mL) 중의 NaNO2(0.5 g, 7 밀리몰) 및 농축 황산과 물(5 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 밤새도록 가온시켰다. 반응물을 빙욕 내에서 1.5시간에 걸쳐 재냉각시키고, 농축 황산과 H2O(5 mL) 중의 물(30 mL) 및 NaNO2(1.5 g, 22 밀리몰)의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 수성 3.75 M NaOH(210 mL)를 적가하고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 침전물을 물 및 에터로 연속적으로 세척한 후, 다이클로로메탄:에탄올(1:1) 중에 현탁시키고, 여과시켰다. 여액을 1M 수성 Na2CO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발에 의해 농축시켜서 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(9.6 g, 58%)을 수득하였다.
방법 5
Figure 112008077542490-pct00023
N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드:HATU(82 mg, 0.22 밀리몰)를 DMF(2.0 mL)중의 4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤조산(75 mg, 0.20 밀리몰), N1,N1,N2-트라이메틸에탄-1,2-다이아민(22 mg, 0.22 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.060 mL, 0.43 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응물을 다이클로로메탄:에탄올(9:1)과 물 사이에 분할시켰다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발에 의해 농축시켜서 조질의 물질 108 mg을 수득하였다. 상기 물질을 제조용-HPLC에 의해 정제시켜서 N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드(54 mg, 수율 48%)를 수득하였다.
방법 6
Figure 112008077542490-pct00024
6-((6-(2-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린:DME(3.0 mL)와 1 M 수성 Na2CO3(0.88 mL)의 혼합물을 아르곤 하에서 10분 동안 발포시킴으로써 탈기시켰다. 상기 혼합물을, 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(100 mg, 0.29 밀리몰), 2-플루오로페닐보론산(45 mg, 0.32 밀리몰) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(6.2 mg, 0.01 밀리몰)를 함유하는 바이알에 주사기를 통해 옮겼다. 바이알을 캐핑시키고, 80℃까지 3.5시간 동안 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석한 후, 물로 세척하였다. 다이클로로메탄을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트 및 다이클로로메탄으로 구배 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-((6-(2-플루오로페닐)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(77 mg, 74%)을 수득하였다.
방법 7
Figure 112008077542490-pct00025
N-((6-(1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴 놀린:DME(3.0 mL)와 1 M 수성 CsF(0.88 mL)의 혼합물을 아르곤 하에서 10분 동안 발포시킴으로써 탈기시켰다. 상기 혼합물을, 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(100 mg, 0.29 밀리몰), t-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(95 mg, 0.32 밀리몰) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(6.1 mg, 0.01 밀리몰)를 함유하는 바이알에 주사기를 통해 옮겼다. 바이알을 캐핑시키고, 80℃까지 16시간 동안 가열하였다. 물(5 mL)을 조질의 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 침전물을 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 침전물을 메탄올 및 다이클로로메탄으로 구배 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-((6-(1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(60 mg, 62%)을 수득하였다.
방법 8
Figure 112008077542490-pct00026
N-(피페리딘-4-일)-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드:트라이플루오로아세트산(0.33 mL, 4.2 밀리몰)을 DCM(1.0 mL) 중의 t-뷰틸 4-(4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아미도)피페리딘-1-카복실레이트(72 mg, 0.13 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 96시간 후, 반응물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 제조용-HPLC에 의해 정제시켜 N-(피페리딘-4-일)-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트 라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드(7 mg, 수율 25%)를 수득하였다.
방법 9
Figure 112008077542490-pct00027
6-((6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린: 아세토나이트릴(1.45 mL) 중의 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(50 mg, 0.15 밀리몰), 4-메틸-1H-이미다졸(36 mg, 0.44 밀리몰) 및 CsF(25 mg, 0.16 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파에서 160℃까지 20분 동안 가열하였다. 반응물을 물(5 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 여과시켰다. 침전물을 물로 세척한 후, 메탄올 및 다이클로로메탄으로 구배 용리시키는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-((6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(28 mg, 수율 56%)을 수득하였다.
방법 10
Figure 112008077542490-pct00028
단계 1:
2-프로판올(6 mL) 중의 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진- 1-일)메틸)퀴놀린,(200 mg, 0.5862 밀리몰), 탄산 칼륨(243 mg, 1.76 밀리몰) 및 (R)-t-뷰틸 피롤리딘-3-일카밤에이트(218 mg, 1.17 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파에서 80℃로 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체들을 여과에 의해 수거한 후, 클로로폼/에틸 아세테이트(25-75%)로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물, A(239 mg, 91%)를 수득하였다.
단계 2:
다이클로로메탄(2.2 mL) 중의 t-뷰틸(1R)-3-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)사이클로펜틸카밤에이트, A(100 mg, 0.224 밀리몰)의 용액에 염산(다이옥산 중 4 N 560 μL, 2.24 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨(약 5 mL)으로 급랭시켰다. 유기 층을 분리시키고, 농축시켜서 목적하는 생성물, B(65 mg, 84%)를 수득하였다.
방법 11
Figure 112008077542490-pct00029
2-프로판올(1.5 mL) 중의 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(50 mg, 0.15 밀리몰), 탄산 칼륨(81 mg, 0.59 밀리몰) 및 (R)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민(50 mg, 0.44 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파에서 60℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물 을, 메탄올(0.1 내지 3.5%) 중의 클로로폼/7N 암모니아로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, 클로로폼/메탄올(1 내지 7%)로 용리시키는 제 2 칼럼에 의해 정제시켜 목적하는 생성물(21 mg, 36%)을 수득하였다.
방법 12
Figure 112008077542490-pct00030
이메톡시메탄(1.5 mL) 중의 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(50 mg, 0.15 밀리몰), (4-아미노메틸페닐) 보론산 하이드로클로라이드(30 mg, 0.16 밀리몰), 1M 탄산 나트륨(601 μL)의 용액을 진공과 질소(3 x)를 교대함으로써 탈기시킨 후, Pd(PPh3)2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 80℃까지 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 교반하였다. 고체들을 여과시킨 후, 약 5개의 소적 TFA를 함유하는 다이클로로메탄(20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 농축시키고, 잔류물을, 메탄올(0.5 내지 7%) 중의 클로로폼/7N 암모니아로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물(26 mg, 48%)을 수득하였다.
방법 13
Figure 112008077542490-pct00031
마이크로파 용기에 3,5-다이브로모-피라진-2-일아민(2.0g, 7.9 밀리몰), C-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일)-메틸아민, HCl 염(2.36 g, 12.7 밀리몰), 트라이에틸아민(2.22 mL, 15.8 밀리몰) 및 n-BuOH(6 mL)를 첨가하였다. 반응 현탁액을 170℃에서 3시간 동안 조사시켰다. nBuOH를 진공 하에서 제거하였다. EtOAc(20 mL)를 조질의 혼합물에 첨가하고, 물로 세척하였다(20 mL). 수성 층을 다시 추출하였다(3 x 20 mL). 유기물들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, EtOAc:헥산(1:1)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-브로모-N2-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-피라진-2,3-다이아민(2.11 g, 84% 수율)을 수득하였다.
방법 14
Figure 112008077542490-pct00032
AcOH:H2O(8 mL:8 mL) 중의 6-브로모-N2-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-피라진-2,3-다이아민(1.0 g, 3.12 밀리몰)의 용액에 물(5 mL) 중의 NaNO2(2.12 g, 31.2 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, EtOAc(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, EtOAc:헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-브로모-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진(543 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
방법 15
Figure 112008077542490-pct00033
무수 DMF(2 mL) 중의 (R)-피롤리딘-3-일-카밤산 t-뷰틸 에스터(37 mg, 0.165 밀리몰)의 용액에 NaH(60% 오일 중, 7 mg, 0.18 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 23℃에서 15분 동안 교반하였다. 6-브로모-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진(50 mg, 0.15 밀리몰)을 첨가하고, 반응 용액을 100℃에서 30분 동안 마이크로파 처리하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물들을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 {(R)-1-[3-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 t-뷰틸 에스터(67 mg, 99% 수율)를 수득하였다.
방법 16
Figure 112008077542490-pct00034
CH2Cl2(10 mL) 중의 {(R)-1-[3-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일]-피롤리딘-3-일}-카밤산 t-뷰틸 에스터(67 mg, 0.15 밀리몰)의 용액에 4M HCl/다이옥산(2 mL)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 폐기하고, 조질의 고체를, 0.1% 아세트산을 갖는 아세토나이트릴-물로 용리시키는 역상 제조용 HPLC로 정제시켜 (R)-1-[3-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일]-피롤리딘-3-일아민 61 mg을 아세테이트 염(99% 수율)으로서 수득하였다.
방법 17
Figure 112008077542490-pct00035
N2로 탈기된 DME/물(4mL/1mL) 중의 6-브로모-1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진(50 mg, 0.15 밀리몰), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(34 mg, 0.165 밀리몰) 및 탄산 나트륨(48 mg, 0.45 밀리몰)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(5 mg, 0.008 밀리 몰)를 첨가하였다. 반응 용액을 N2로 다시 탈기시키고, 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시키고, 0.1% 아세트산을 갖는 아세토나이트릴-물로 용리시키는 역상 제조용 HPLC로 정제시켜 1-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진(12 mg, 24% 수율)을 수득하였다.
방법 18
Figure 112008077542490-pct00036
DMF(2 mL) 중의 6-[6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸]-퀴놀린(50 mg, 0.15 밀리몰) 및 Cs2CO3(50 mg, 0.15 밀리몰)의 현탁액에 2,2-다이메틸-옥시레인을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을, 0.1% 아세트산을 갖는 아세토나이트릴-물로 용리시키는 역상 제조용 HPLC로 정제시켜 2-메틸-1-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-프로판-2-올(13 mg, 22% 수율)을 수득하였다.
방법 19
Figure 112008077542490-pct00037
MeOH(10 mL):AcOH(1 mL):EtOAc(1 mL) 중의 6-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸)-퀴놀린(200 mg, 0.586 밀리몰)의 용액을 질소로 3회 탈기시켰다. 이 용액에 Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 수소를 함유하는 벌룬을 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응은 완료되지 않았으며, 더 많은 Pd/C를 첨가하고(20 mg), 18시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS에서 1:1의 비율을 나타낸는 경우(생성물:출발 물질), 반응을 정지시켰다. 반응물을 셀라이트 상에서 여과시키고, EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여과된 용액을 농축시키고, EtOAc:헥산을 사용하는 바이오티지(Biotage) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 6-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸-퀴놀린(20% 수율) 30 mg을 수득하였다.
방법 20
Figure 112008077542490-pct00038
ACN(47 mL)(질소로 3회 탈기됨) 중의 6-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸)-퀴놀린(2 g, 5.86 밀리몰)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2(205 mg, 0.293 밀리몰), CuI(167 mg, 0.879 밀리몰) 및 뷰틸-(1-에톡시-바이닐)-스탄에인(5.9 mL, 17.59 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 LC-MS에서 반응이 완료됨을 나타낼 때까지 4시간 동안 환류시켰다. 반응물을 셀라이트 패드 상에서 여과시키고, 에터(100 mL)로 세척하였다. 용액을 물로 세척하고(1 x 50 mL), Na2SO4 상에서 건 조시키고, 농축시켰다. 조생성물을, EtOAc:헥산을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 6-[6-(1-에톡시-바이닐)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸]-퀴놀린(55% 수율) 1.05 g을 수득하였다.
방법 21
Figure 112008077542490-pct00039
ACN(50 mL) 중의 6-[6-(1-에톡시-바이닐)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸]-퀴놀린(1.0 g, 3.00 밀리몰)의 용액에 2 N HCl을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 환류시킨 후, NaHCO3로 중화시켰다. 용액을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하여 생성물 1-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-에탄온(950 mg, 99% 수율)을 수득하였다.
방법 22
Figure 112008077542490-pct00040
THF 중의 1-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-에탄온(100 mg, 0.33 밀리몰)의 용액에 MeMgBr(0.260 mL, 0.362 밀리몰, 톨루엔/THF 중 1.4M)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. LC-MS에서는 1:1 비율(케톤:알콜)이었으며, 또 다른 당량의 MeMgBr을 첨가하 고, 반응물을 16시간 더 교반하였다. 조질의 반응물을 농축시키고, 0.1% 아세트산을 사용하는 ACN-H2O로 용리시키는 역상 C-18 제조용 HPLC에 의해 정제시켜 2-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-프로판-2-올(4 mg, 4% 수율)을 수득하였다.
방법 23
Figure 112008077542490-pct00041
MeOH(5 mL) 중의 1-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-에탄온(150 mg, 0.493 밀리몰)의 용액에 암모늄 아세테이트(76 mg, 0.987 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 나트륨 사이아노 보로하이드라이드(62 mg, 0.987)를 첨가하고, 반응물을 70℃까지 16시간 동안 가열하였다. LC-MS에서는 약 1:1 비율의 알콜과 아민인 것으로 나타났다. 반응물을 농축시키고, 0.1% 아세트산을 사용하는 ACN-H20로 용리시키는 역상 C-18 제조용 HPLC에 의해 정제시켜 1-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-에탄올(70 mg) 및 1-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-에틸아민(20 mg)을 수득하였다.
방법 24
Figure 112008077542490-pct00042
암모늄 하이드록사이드(2 mL) 중의 2-메틸-2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-프로피온산 메틸 에스터(50 mg, 0.116 밀리몰)의 현탁액을 100℃ 마이크로파에서 30분 동안 조사시켜 1급 아마이드 및 카복실산(1:1 비율)을 수득하였다. 반응물을 농축시키고, 다이옥스넥스(Dioxnex) HPLC에 의해 정제시켜 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-아이소뷰티르아마이드(20 mg) 및 2-메틸-2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-프로피온산(25 mg)을 수득하였다.
방법 25
Figure 112008077542490-pct00043
라세미체 1-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진을, 50% MeOH로 용리시키고 2.5 uL/분의 유량을 갖는 키랄 칼럼(키랄팍(Chiralpak) IA 4.6 x 250 mm 5u 칼럼)에 의해 정제시켜서, 다이클로로메탄(5.6 mg/mL) 중에서 0.146°의 광학 회전을 갖는 1-[(S)-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라 졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진, 및 다이클로로메탄(9.32 mg/mL) 중에서 0.26°의 광학 회전을 갖는 1-[(R)-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진을 수득하였다.
방법 26
Figure 112008077542490-pct00044
글로브 박스에서, 이하의 것들을 2.0 mL 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브(Personal Chemistry Microwave) 반응관에 첨가하였다: 하나의 삼각형 교반 바아, NMP 중의 적절한 헤테로할라이드 용액(320 μL, 80 마이크로몰, 1.0 eq., 0.25 M), NMP 중의 적절한 아민(640 μL, 160 마이크로몰, 2.0 eq., 0.25μM), 및 NMP 중의 TEA의 용액(240 μL, 120 마이크로몰, 1.5 eq., 0.5 M). 마이크로파 관을 격벽 캡으로 밀봉하고, 글로브 박스의 외부에서, 반응 혼합물을 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 신디사이저(Personal Chemistry Microwave Synthesizer) 내에서 2급 아민에 대해 15분 동안 80℃로 1급 아민에 대해 45분 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 10 x 75 mm 시험관 내에 옮겼다. 마이크로파 관을 DMF(0.5 mL)로 세척하고, 세척물 DMF를 원래의 옮겨진 물질과 합쳤다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DMSO 중에 재구성하였다.
방법 27
N-2-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]글라이신아마이드의 합성
Figure 112008077542490-pct00045
2-프로판올(3.0 mL) 중의 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린,(100, 0.293), 트라이에틸아민(123 μL, 0.879 밀리몰), 아미노아세트아마이드 하이드로클로라이드(49 mg, 0.44 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파에서 100℃로 10분 동안 가열한 후, 120℃로 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 여과시켰다. 침전물을, 메탄올(0.1 내지 10%) 중의 클로로폼/7 N 암모니아로 용리시키는 12M 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템(Horizon purification system)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(20 mg, 20%)을 수득하였다.
(3R)-N-메틸-1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-아민의 합성
Figure 112008077542490-pct00046
단계 1:
Figure 112008077542490-pct00047
2-프로판올(6.0 mL) 중의 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(200 mg, 0.586 밀리몰), 탄산 칼륨(243 mg, 1.76 밀리몰) 및 (R)-t-뷰틸 피롤리딘-3-일카밤에이트(218 mg, 1.17 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파에서 80℃로 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 고체들을 여과에 의해 수거한 후, 클로로폼/에틸 아세테이트(25 내지 75%)로 용리시키는 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (R)-t-뷰틸 1-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)피롤리딘-3-일카밤에이트(239 mg, 91%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38(s, 9 H) 1.88 - 1.99(m, 1 H) 2.10 - 2.22(m, 1 H) 3.44(dd, J=11.49, 4.42 Hz, 1 H) 3.61 - 3.73(m, 3 H) 4.12 - 4.23(m, 1 H) 5.91(s, 2 H) 7.27(d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.53(dd, J=8.34, 4.29 Hz, 1 H) 7.76(dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 7.93(d, J=1.26 Hz, 1 H) 8.00(d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.21(s, 1 H) 8.33 - 8.38(m, 1 H) 8.89(dd, J=4.29, 1.77 Hz, 1 H).
단계 2:
Figure 112008077542490-pct00048
테트라하이드로퓨란(2.0 mL) 중의 (R)-t-뷰틸 1-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)피롤리딘-3-일카밤에이트(111 mg, 0.249 밀리몰)의 냉각된(0℃) 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60% 분산액, 15 mg, 0.37 밀리몰). 0℃에서 30분 후, 테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 중의 메틸 요오다이드(23 uL, 0.37 밀리몰)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 빙욕이 녹음에 따라 실온까지 가온되고, 밤새도록 교반한 후, 물(1.0 mL)을 첨가하여 급랭시켰다. 테트라하이드로퓨란을 진공 하에서 제거하고, 잔류 수용액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물을, 클로로폼/아세톤(2 내지 20%)으로 용리시키는 25S 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 t-뷰틸 메틸{(3R)-1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-일}카밤에이트(104 mg, 91%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.50(s, 9 H) 2.14 - 2.23(m, 1 H) 2.23 - 2.32(m, 1 H) 2.85(s, 3 H) 3.49(m, 1 H) 3.54 - 3.64(m, 1 H) 3.80 - 3.90(m, 2 H) 4.95(brm, 1 H) 5.89(s, 2 H) 7.44(dd, J=8.08, 4.29 Hz, 1 H) 7.82(d, J=1.77 Hz, 1 H) 7.85(s, 1 H) 8.06(s, 1 H) 8.13(d, J=8.84 Hz, 1 H) 8.17(d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.92(dd, J=4.17, 1.39 Hz, 1 H).
단계 3:
Figure 112008077542490-pct00049
다이클로로메탄(2.2 mL) 중의 t-뷰틸 메틸{(3R)-1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-일}카밤에이트(101 mg, 0.219 밀리몰)의 냉각된(0℃) 용액에 염산(다이옥산 중 4 N, 1.10 mL, 4.39 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 빙욕이 용융되어감에 따라 실온까지 가온되고, 3시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하였다. 유기 용액을 포화 중탄산 나트륨(5 mL)으로 세척하고, 분리시켰다. 수용액을 다이클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, 유기물들을 합치고, 농축시켰다. 조생성물을, 메탄올(0.1 내지 3.5%) 중의 클로로폼/ 7 N 암모니아로 용리시키는 12M 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 자유 염기로서 수득하였으며, 이는 다이하이드로클로르산 염(56 mg, 63%)으로 전환시켰다.
방법 28
N,N-다이메틸-2-{[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]옥시}에탄아민의 합성
Figure 112008077542490-pct00050
n-뷰탄올(3.0 mL) 중의 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린,(100, 0.293), 트라이에틸아민(123 μL, 0.879 밀리몰), N,N-다이메틸에탄올아민(959 μL, 0.586 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파에서 120℃로 20분 동안 가열한 후, 농축시켰다. 조생성물을, 메탄올(0.1 내지 5%) 중의 클로로폼/7 N 암모니아로 용리시키는 25S 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(75 mg, 74%)을 수득하였다.
방법 29
1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-카복스아마이드의 합성
Figure 112008077542490-pct00051
단계 1:
Figure 112008077542490-pct00052
n-뷰탄올(10.0 mL) 중의 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진 -1-일)메틸)퀴놀린(350 mg, 1.03 밀리몰), 탄산 칼륨(436 mg, 3.16 밀리몰) 및 3-피롤리딘 카복실산(236 mg, 2.05 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파에서 120℃로 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 여액을 농축시켰다. 조생성물을, 0.1% 아세트산/메탄올(0.5 내지 7%)을 함유하는 클로로폼으로 용리시키는 25S 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-카복실산(152 mg, 39%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.72 - 2.81(m, 1 H) 2.81 - 2.91(m, 1 H) 3.77 - 3.87(m, 1 H) 4.12 - 4.31(m, 2 H) 4.32 - 4.44(m, 2 H) 6.51(s, 2 H) 8.12(dd, J=8.34, 4.29 Hz, 1 H) 8.35(dd, J=8.84, 2.02 Hz, 1 H) 8.53(d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.59(d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.83(s, 1 H) 8.95(dd, J=8.34, 1.01 Hz, 1 H) 9.48(dd, J=4.17, 1.64 Hz, 1 H) 12.97(s, 1 H).
단계 2:
Figure 112008077542490-pct00053
DMF(4.0 mL) 중의 1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-카복실산(143 mg, 0.328 밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트라이 아졸 하이드레이트(93 mg, 0.69 밀리몰)의 용액에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(132 mg, 0.690 밀리몰), 이어서 N-메틸 모폴린(159 μL, 1.31 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 암모니아(메탄올 중 7 N, 234 μL, 1.64 밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 밤새도록 교반하였다. 반응물에 더 많은 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 및 N-메틸 모폴린을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 암모니아(다이옥산 중 0.5 N)를 첨가하였다. 6시간 후, 용액을 메틸 t-뷰틸 에터(100 mL)로 희석하고, 유기 용액을 포화 중탄산 나트륨(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 합쳐진 수성 층들을 합치고, 동결건조시켰다. 생성된 고체들을 1:1 메탄올:클로로폼 중에서 슬러리화시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 조생성물을, 클로로폼/7 N 메탄올성 암모니아(0.1 내지 6%)로 용리시키는 40S 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 라세미체 혼합물로서 수득하였다(86 mg, 70%). 혼합물을 SCF 크로마토그래피에 의해 분리시켜 순수한 거울상이성질체를 100% ee로 수득하였다(피크 1, 37%; 피크 2, 42%).
방법 30
4,4-다이메틸-1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure 112008077542490-pct00054
THF(2.0 mL) 중의 2-메틸-N-1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]프로판-1,2-다이아민(80 mg, 0.19 밀리몰)과 다이메틸아세트아마이드(1.0 mL)의 냉각된(0℃) 용액에 포스포젠(톨루엔 중 20%, 110 μL, 0.21 밀리몰)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조생성물을, 클로로폼/에틸 아세테이트(35 내지 95%)로 용리시키는 25S 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(37 mg, 52%)을 수득하였다.
방법 31
6-{[6-(3,3-다이플루오로-1,3'-바이피롤리딘-1'-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}퀴놀린의 합성
Figure 112008077542490-pct00055
단계 1:
Figure 112008077542490-pct00056
2-프로판올(32 mL) 중의 6-((6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린(5.00 g, 14.7 밀리몰), 피롤리딘-3-올(2.55 g, 29.3 밀리몰) 및 트라이에틸아민(4.09 mL, 29.3 밀리몰)의 혼합물을 2개의 바이알 내에서 마이크로파에서 30분 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 합치고, 농축시켰다. 조생성물을, 클로로폼/메탄올(0.1 내지 8%)로 용리시키는 3개의 배치(2 x 40M 및 1 x 40S 칼럼s) 내의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성된 고체를 클로로폼 함유 0.1% 메탄올(810 mL) 중에 용해시키고, 물, 1:1 물:염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜서 1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-올(5.08 g, 99%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 1.99(m, 1 H) 2.02 - 2.07(m, 1 H) 3.49 - 3.57(m, 1 H) 3.61 - 3.73(m, 3 H) 4.39 - 4.50(m, 1 H) 5.04 - 5.15(m, 1 H) 5.90(s, 2 H) 7.53(dd, J=8.34, 4.29 Hz, 1 H) 7.76(dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 7.93(s, 1 H) 8.00(d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.22(s, 1 H) 8.36(d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.89(dd, J=4.17, 1.64 Hz, 1 H).
단계 2:
Figure 112008077542490-pct00057
다이클로로메탄(15 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(1.5 mL, 17 밀리몰)의 냉각된(-78℃) 용액에 T < -70℃를 유지하면서 다이메틸 설폭사이드(2.45 mL, 34.5 밀리몰)를 적가하였다. 30분 후, 다이클로로메탄(35 mL) 중의 1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-올(1.00g, 2.88 밀리몰)의 현탁액을 T < -70℃를 유지하면서 첨가하였다. 1시간 15분 후, 트라이에틸아민(3.61 mL, 25.9 밀리몰)을 서서히 첨가하고, 무수-빙욕을 제거하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭시키고, 다이클로로메탄(150 mL)으로 희석하고, 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기물들을 합치고, 농축시켰다. 조생성물을, 클로로폼/메탄올(0.5 내지 8%)로 용리시키는 40M 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-온(401 mg, 40%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75(t, J=7.71 Hz, 2 H) 4.00(t, J=7.58 Hz, 2 H) 4.07(s, 2 H) 5.95(s, 2 H) 7.53(dd, J=8.21, 4.17 Hz, 1 H)7.78(dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1 H) 7.97(s, 1 H) 8.01(d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.32(s, 1 H) 8.37(d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.89(dd, J=4.17, 1.64 Hz, 1 H).
단계 3:
Figure 112008077542490-pct00058
테트라하이드로퓨란/메탄올/다이메틸아세트아마이드(각각 1.0 mL) 중의 1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-온(50 mg, 0.15 밀리몰)과 3,3-다이플루오로피롤리딘(42 mg, 0.29 밀리몰)의 현탁액을 80℃까지 2시간 동안 가열한 후, NaBCNH3(18 mg, 0.29 밀리몰)을 첨가하였다. 2시간 후, 용액을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 조생성물을, 클로로폼/아세톤(5 내지 50%)으로 용리시키는 25S 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후, 이어서 클로로폼/에틸 아세테이트(25 내지 100%)로 용리시키는 12M 카트리지 상의 제 2 칼럼에 의해 정제시켜 표제 화합물(25 mg, 40%)을 수득하였다.
방법 32
7-플루오로-6-{[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-퀴놀린의 합성
Figure 112008077542490-pct00059
다이메톡시에탄(4.8 mL) 및 물(1.2 mL) 중의 6-[(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸]-7-플루오로퀴놀린(200 mg, 0.557 밀리몰), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸(139 mg, 0.668 밀리몰) 및 탄산 나트륨(177 mg, 1.67 밀리몰)의 혼합물을, 진공과 질소 사이로 교대함으로써 탈기시켰다(5x). 비스(트라이페닐포스파인)-팔라듐(II)클로라이드(20 mg, 0.028 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시켰다(3 x). 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 침전물을 1:1 메탄올/클로로폼 중에서 슬러리화시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 트라이플루오로아세트산과 함께 메탄올/클로로폼 중에 용해시키고, 메탄올(0.1 내지 10%) 중의 클로로폼/7 N 암모니아로 용리시키는 25M 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성된 고체를 메탄올/클로로폼 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과시켜 표제 화합물(161 mg, 80%)을 수득하였다.
6-[(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸]-7-플루오로퀴놀린의 합성
Figure 112008077542490-pct00060
단계 1:
Figure 112008077542490-pct00061
화합물 A(90 g, 0.60 몰), 글라이세롤(1800 g, 1.9 몰), 페러스 설페이트(27 g, 0.0954 몰), 나이트로벤젠(99 mL, 0.95 몰) 및 농축 황산(261 mL, 4.77 몰)의 혼합물을 130℃로 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, pH 약 8까지 28% NH3 용액에 의해 염기화시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(1000 mL×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 조질의 화합물 B를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카 겔, EtOAc/석유 에터 = 1:10) 화합물 B(56 g, 51.9%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.929(dd, 1H), 8.072(m, 2H), 7.813(d, 1H), 7.397(dd, 1H).
단계 2:
Figure 112008077542490-pct00062
DMF(400 mL) 중의 화합물 B(25 g, 0.11 몰)와 CuCN(12 g, 0.14 몰)의 현탁액 을 N2를 통과시킴으로써 탈기시킨 후, Pd(PPh3)4(6.5 g, 0.0056 몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃까지 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DMF를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(100 mL) 내에 붓고, CH2Cl2(1000 mL×2)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 증발시키고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 조질의 화합물 C를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카 겔, EtOAc/석유 에터 = 1:15) 화합물 C(9 g, 47.6%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, MeOH):δ 9.014(dd, 1H), 8.664(d, 1H), 8.495(d, 1H), 7.981(d, 1H), 7.626(dd, 1H).
단계 3:
Figure 112008077542490-pct00063
포화 NH3-EtOH(2 L) 중의 화합물 C(18 g, 0.105 몰)와 라니(Raney) Ni(40 )의 혼합물을 H2의 1 atm 하에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 하에서 농축시켜 조질의 화합물 D(17 g, 92.4%)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(400 MHz, MeOH):δ 8.726(s, 1H), 8.373(d, 1H), 7.867(d, 1H), 7.506(d, 1H), 7.386(dd, 1H), 3.966(s, 2H).
단계 4:
Figure 112008077542490-pct00064
DMF(320 mL) 중의 화합물 D(17 g, 0.0966 몰), 화합물 G(129 g, 0.116 몰) 및 DIPEA(18.6 mL, 0.106 몰)의 혼합물을 130℃로 14시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DMF를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 얼음-물 내에 붓고, EtOAc(200 mL×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조질의 화합물 E를 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜(실리카 겔, EtOAc/석유 에터 = 1:5) 화합물 E(10 g, 29.8%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, MeOH):δ 9.091(dd, 1H), 8.920(d, 1H), 8.339(d, 1H), 7.908(dd, 1H), 7.221(s, 1H), 4.916(d, 2H).
단계 5:
Figure 112008077542490-pct00065
AcOH(200 mL) 및 물(200 mL) 중의 화합물 E(10 g, 0.0288 몰)의 현탁액에 물(5 mL) 중의 NaNO2(3 g, 0.0433 몰)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, HBr(12 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 mL)을 첨가하여 급랭시키고, CH2Cl2(200 mL×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 포화 수성 Na2CO3(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 조질의 화합물 F를 수득하였다. 조질의 화합물 F를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/석유 에터 = 1:5)를 통해 예비 정제시키고, 생성물을 MeOH(20 mL)로 세척하고, 건조시켜 화합물 F(3.1 g, 30.0%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.901(dd, 1H), 8.761(s, 1H), 8.101(d, 1H), 7.776(s, 1H), 7.752(d, 1H), 7.393(dd, 1H), 6.107(s, 2H).
단계 6:
Figure 112008077542490-pct00066
다이메톡시에탄(4.8 mL) 및 물(1.2 mL) 중의 6-[(6-클로로[1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진-3-일)메틸]-7-플루오로퀴놀린(6)(200 mg, 0.557 밀리몰), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸(139 mg, 0.668 밀리 몰) 및 탄산 나트륨(177 mg, 1.67 밀리몰)의 혼합물을, 진공과 질소 사이로 교대함으로써 탈기시켰다(5 x). 비스(트라이페닐포스파인)팔라듐(II)클로라이드(20 mg, 0.028 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시켰다(3 x). 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 침전물을 1:1 메탄올/클로로폼 중에 슬러리화시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 트라이플루오로아세트산과 함께 메탄올/클로로폼 중에 용해시키고, 메탄올(0.1 내지 10%) 중의 클로로폼/7 N 암모니아로 용리시키는 25M 칼럼 상의 호리즌 정제 시스템을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성된 고체를 메탄올/클로로폼 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과시켜 표제 화합물(7)(161 mg, 80%)을 수득하였다.
방법 33
1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-카보나이트릴의 합성
Figure 112008077542490-pct00067
DMAC(70 mL) 중의 6-[(6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸]퀴놀린(1.0 g, 2.93 밀리몰)의 현탁액에 징크 사이아나이드(413 mg, 3.52 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 후, PdCl2(dppf).CH2Cl2(240 mg, 0.29 밀리몰)를 첨가한 후, 트라이에틸아민(0.828 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시켰다. 85℃로 가열한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, CH2Cl2 5.0 mL로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을, MeOH:CH2Cl2 중의 1 내지 3% 7N NH3으로 용리시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 목적하는 생성물(740 mg, 88%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.28(s, 2 H) 7.55(dd, J=8.34, 4.29 Hz, 1 H) 7.81(dd, J=8.72, 2.15 Hz, 1 H) 7.99 - 8.04(m, 2 H) 8.33 - 8.37(m, 1 H) 8.91(dd, J=4.04, 1.77 Hz, 1 H) 9.41(s, 1 H) APCI(Mz +1 ) 288.2.
방법 34
메틸 1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure 112008077542490-pct00068
MeOH(17 mL), H2O(1.0 mL), DMSO(0.1 mL) 중의 1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-카보나이트릴(280 mg, 0.975 밀리몰)의 현탁액에 HCl(g)로 실온에서 포화시켰다. 2.5시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 정지시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 회백색 고체를 수득하였으며, 이어서 이를 CH2Cl2(100 mL) 중에 희석하고, 포화 NaHCO3(7 mL x 3)으로 세척하였다. 수성 물질을 CH2Cl2(4x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, K2CO3으로 건조시키 고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을, MeOH:CH2Cl2 중의 0 내지 3% 7N NH3으로 용리시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 목적하는 생성물(200 mg, 64%)을 수득하였다.
방법 35
1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-카복실산의 합성
Figure 112008077542490-pct00069
빙욕으로 5℃까지 냉각된 THF(40 mL) 중의 메틸 1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-카복실레이트(200 mg, 0.624 밀리몰)의 현탁액에 칼륨 트라이메틸실라노에이트(80.1 mg, 0.62 밀리몰)를 첨가하였다. 20분 동안 5℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMAC 7 mL 중에 용해시키고, 5 내지 75% 0.1%TFA H2O 및 0.1%TFA ACN으로 용리시키는 역상 칼럼을 통해 정제시켜 목적하는 생성물(100mg, 66%)을 수득하였다.
방법 36
N-메틸-1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-카복스아마이드의 합성
Figure 112008077542490-pct00070
DMAC(2 mL) 및 N-메틸 모폴린(0.202 mL, 1.84 밀리몰) 중의 1-(퀴놀린-6-일 메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-카복실산(47 mg, 0.154 밀리몰)의 용액에 CDMT(40.4 mg, 0.23 밀리몰)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 THF(0.153 mL, 0.31 밀리몰) 중의 메틸아민 2M 용액을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 HATU(58 mg, 0.15 밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 THF 중의 메틸아민 2M 용액 0.2 mL을 더 첨가하였다. 1.2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물에서 반응이 정지되고, 5 내지 75% ACN 중의 0.1% TFA:H2O 중의 0.1% TFA로 용리시키는 역상을 통해 정제시켜 목적하는 생성물(10 mg, 20%)을 수득하였다.
방법 37
3-[(메틸아미노)메틸]-1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-올의 합성
Figure 112008077542490-pct00071
2:1 MeOH:DMSO(3 mL) 중의 6-{[6-(1-옥사-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}퀴놀린(130mg, 0.36 밀리몰)의 용액에 메틸아민(24.7 mg, 0.80 밀리몰) 및 칼륨 요오다이드(300.4 mg, 1.81 밀리몰)를 실온에서 첨가하였다. 80℃로 3.5시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을, MeOH:CH2Cl2 중의 0 내지 5% 7N NH3으로 용리시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 목적하는 생성물(35mg, 25%)을 수득하였다.
6-{[6-(1-옥사-5-아자스피로[2.4]헵트-5-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}퀴놀린의 제조
Figure 112008077542490-pct00072
온도계 및 축합기가 장착된 연소 무수 3N 환저 플라스크에 95% NaH(69 mg, 2.69 밀리몰) 및 무수 DMSO(5.0 mL)를 첨가하였다. 2분 동안 실온에서 및 70℃에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 3℃까지 냉각시키고, DMSO(3.6 mL) 중의 트라이메틸설포늄 요오다이드(504.1 mg, 2.47 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 30분 동안 3℃에서 교반한 후, 반응 혼합물에, 1:1 THF:DMSO(16 mL) 중의 1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-온(200mg, 0.58 밀리몰)의 현탁액을 적가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 차가운 얼음 물(15 mL) 중에 붓고, CH2Cl2(4 x 60 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 10% MeOH:CH2Cl2로 용리시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 목적하는 생성물(130 mg 63%)을 수득하였다.
방법 38
2-({(3R)-1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-일}아미노)에탄올의 합성
Figure 112008077542490-pct00073
무수 DMF(2.0 mL) 중의 t-뷰틸 {(3R)-1-[1-(퀴놀린-6-일메틸)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일]피롤리딘-3-일}카밤에이트(300 mg, 0.672 밀리몰)의 용액에 95% NaH(25.4 mg, 1.01 밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 요오도에탄올(288.9 mg, 1.68 밀리몰)을 첨가하였다. 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 요오도에탄올(288.9 mg, 1.68 밀리몰)을 첨가하였다. 90℃에서 7시간 동안, 105℃에서 32시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, 여과시켰다. 용리액을 2:1 EtOAc:톨루엔(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 K2CO3으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2(10 mL) 및 TFA(0.5 mL) 중에 용해시키고, MeOH(1 피펫 소적)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 0.1% TFA CAN:물로 용리시키는 역상 칼럼을 통해 정제시켜 목적하는 생성물(1.6 mg)을 수득하였다.
방법 39
2-(4-{1-[(7-플루오로퀴놀린-6-일)메틸]-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-6-일}-1H-피라졸-1-일)에탄올의 합성
Figure 112008077542490-pct00074
7-플루오로-6-{[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}퀴놀린(95 mg, 0.274 밀리몰), 2-요오도에탄올(378 mg, 2.198 밀리몰), K2CO3(75.8 mg, 0.548 밀리몰), DMAC(95 mL)를 합치고, 마이크로파에서 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을, 0 내지 5% MeOH:CH2Cl2로 용리시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 목적하는 생성물을 고체로서 수득하였다(33.9 mg, 31%).
7-플루오로-6-{[6-(1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일]메틸}-퀴놀린의 제조
Figure 112008077542490-pct00075
다이메톡시에탄(8.0 mL) 중의 6-[(6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸]-7-플루오로퀴놀린(250 mg, 0.696 밀리몰)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(225 mg, 0.766 밀리몰)의 현탁액에 CsF(317 mg, 2.09 밀리몰) 및 물(1.05 mL)을 실온에서 첨가하였다. 수회 탈기시킨 후, 현탁액에, CH2Cl2(25.5 mg, 0.04 밀리몰)를 갖는 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로 팔라듐(II) 1:1 착체를 첨가하고, 반응 혼 합물을 다시 탈기시켰다. 85℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고, 여과시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(2 x 50 mL) 및 EtOAc(1 x 10 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 K2CO3으로 건조시키고, 여과시키고, 이를 초반에 여과된 고체와 합치고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 0 내지 7% CH2Cl2:MeOH로 용리시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 목적하는 생성물(220 mg 91%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.18(s, 2 H) 7.53(dd, J=8.21, 4.17 Hz, 2 H) 7.84(d, J=11.37 Hz, 1 H) 8.17(d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.29(s, 1 H) 8.41 - 8.46(m, 1 H) 8.70(s, 1 H) 8.92(dd, J=4.29, 1.77 Hz, 1 H) 9.25(s, 1 H).
방법 40
Figure 112008077542490-pct00076
라세미체 1-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진을, 50% MeOH로 용리시키고 2.5 uL/분의 유량을 갖는 키랄 칼럼(키랄팍 IA 4.6 x 250 mm 5u 칼럼)에 의해 정제시켜, 다이클로로메탄(5.6 mg/mL) 중에서 0.146°의 광학 회전을 갖는 1-[(S)-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진, 및 다이클로로메탄(9.32 mg/mL) 중에서 0.26° 의 광학 회전을 갖는 1-[(R)-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진을 수득하였다.
방법 41
Figure 112008077542490-pct00077
무수 DMF(2.0 mL) 중의 6-[(6-브로모-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸]퀴놀린(100 mg, 0.29 밀리몰)의 용액에 4,4-다이플루오로-1-[(3S)-피롤리딘-3-일]피페리딘(61.2 mg, 0.32 밀리몰) 및 K2CO3(202.5 mg, 1.46 밀리몰)을 첨가하였다. 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 생성된 잔류물을, 물 및 트라이플루오로아세트산 중의 아세토나이트릴로 용리시키는 역상 칼럼을 사용하여 정제시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(80.4 mg).
방법 42
Figure 112008077542490-pct00078
단계 1:
Figure 112008077542490-pct00079
환저 플라스크 내에, 4-요오도피라졸(10.22g, 52.70 밀리몰), Cs2CO3(20.6 g, 63.2 밀리몰) 및 무수 DMF(100 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 23℃에서 5분 동안 교반하였다. 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H 피란(9.95 mL, 63.2 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)을 반응물에 첨가하였다. 유기 층을 수거하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 물로 세척하고(3 x 100 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 암갈색 오일을 수득하였다. 조생성물을, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 4-요오도-1-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸을 황색 오일로서 수득하였다(14.78 g, 87% 수율). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89(s, 1 H) 7.52(s, 1 H) 4.47 - 4.56(m, 1 H) 4.25 - 4.35(m, 2 H) 3.81 - 3.96(m, 1 H) 3.66 - 3.75(m, 1 H) 3.45 - 3.57(m, J=2.83 Hz, 1 H) 3.32 - 3.40(m, 1 H) 1.34 - 1.71(m, 6H).
단계 2:
Figure 112008077542490-pct00080
무수 THF(8 mL) 중의 4-요오도-1-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸(1.0g, 3.1 밀리몰)의 용액에 iPrMgCl(2M in THF, 3.10 mL, 6.21 밀리몰)을 0℃에서 질소 하에서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 질소 하에서 교반하였다. 용액에 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(0.736 g, 4.66 밀리몰)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 황색 용액을 1시간 동안 상온에서 질소 하에서 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(10 mL)의 포화 수용액으로 급랭시켰다. EtOAc(50 mL) 및 포화 수성 NH4Cl 용액(10 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 조생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 오일을 EtOAc 및 헥산으로 용리시키는 실리카 겔 칼럼으로 정제시켜 1-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 맑은 오일로서 수득하였다(800 mg, 80% 수율). 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.91(s, 1 H) 4.48 - 4.54(m, 1 H) 4.26 - 4.33(m, 2 H) 3.86 - 3.90(m, 1 H) 3.66 - 3.76(m, 1 H) 3.45 - 3.57(m, 1 H) 3.33 - 3.39(m, 1 H) 1.33 - 1.70(m, 6 H) 1.24(s, 12 H).
단계 3:
Figure 112008077542490-pct00081
DME(16 mL) 중의 6-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸)-퀴놀린(845 mg, 2.48 밀리몰)의 용액에 H2O(4 mL) 중의 1-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(800 mg, 2.48 밀리몰) 및 Cs2CO3(2.42 g, 7.43 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 충전시켰다. 팔라듐 촉매 Pd(dppf).CH2Cl2(101 mg, 0.124 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 충전시키고, 16시간 동안 80℃에서 질소 하에서 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 거쳐 여과시키고, EtOAc(50 mL) 및 물(25 mL)로 세척하였다. 여액을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을, 바이오티지 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(40+S, 0 내지 50% EtOAc/헥산 5CV(칼럼 부피), 50 내지 100% EtOAc/헥산 10 CV, 100% EtOAc 10 CV)로 정제시켜 6-(6-{1-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸)-퀴놀린(910 mg, 81% 수율)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.23(s, 1 H) 8.82 - 8.95(m, 1 H) 8.67(s, 1 H) 8.28 - 8.45(m,2H) 7.92 - 8.08(m, 2 H) 7.77 - 7.90(m, 1 H) 7.53(dd, J=8.29, 4.14 Hz, 1 H) 6.15(s, 2 H) 4.49 -4.62(m,2H) 4.30- 4.47(m, 2 H) 3.91 - 4.00(m, 1 H) 3.67 - 3.87(m, J=5.46 Hz, 1 H) 3.47 - 3.60(m,1H) 3.35-3.42(m,1H) 1.48 - 1.66(m, 2 H) 1.32 - 1.45(m, 3 H).
단계 4:
Figure 112008077542490-pct00082
CH2Cl2(20 mL) 중의 6-(6-{1-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸)-퀴놀린(780 mg, 1.71 밀리몰)의 용액에 무수 HCl 다이옥산 용액(4N, 1.07 mL, 4.27 밀리몰)을 적가하였다. 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였으며, LCMS에서는 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 증류수(15 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 Na2CO3.로 pH 7까지 조절하였다. 회백색 고체가 추출되으며(crash out), 이를 여과시키고, 물로 세척하고, 고진공 하에서 1시간 동안 건조시켰다. 고체를 EtOH(50 mL)로부터 재결정화시켜 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올(400, 63% 수율)을 222℃의 융점의 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ 9.22(s, 1 H) 8.89(dd, J=4.14, 1.70 Hz, 1 H) 8.63(s, 1 H) 8.37(dd,J=8.38, 1.04 Hz, 1 H) 8.32(s, 1 H) 7.98 - 8.04(m, 2 H) 7.82(dd, J=8.67, 2.07 Hz, 1 H) 7.53(dd, J=8.29, 4.14Hz, 1 H) 6.15(s, 2 H) 4.96(t, J=5.27 Hz, 1 H) 4.24(t, J=5.46 Hz, 2 H) 3.78(q, J=5.46 Hz, 2 H).
단계 5:
Figure 112008077542490-pct00083
2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올(3.76 밀리몰, 1.469 g)을 함유하는 엘렌마이어 플라스크(500 mL) 내에 EtOH(180 mL)를 첨가하였다. 용액을 이것이 비등될 때까지 가열하고(모든 고체가 용해되지는 않는다), 새로이 제조된 메탄설폰산(1.28 M, 3.09 mL, 3.95 밀리몰)의 에탄올 용액을 첨가하였다. 산 첨가 후, 맑은 용액이 수득되었다. 그 다음, 용액을 가열하여 비등시키고, 밤새도록 교반하면서 자연스럽게 상온까지 냉각시켰다. 냉각시킨지 약 5분 후, 작은 결정들이 형성되기 시작하였다. 밤새도록 상온에서 교반한 후, 결정질 고체를 여과시키고, 소량의 에탄올로 세척하고, 고진공 하에서 3시간 동안 건조시켰다. 백색 결정질 고체가 수득되었다(1.623 g, 92% 수율); 융점:202-203℃. 원소 분석: 계산치:C-51.28%, H 4.30%, N 23.92%; 측정치:C-51.27%, H-4.32%, N 24.04%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s, 1 H) 9.12(d, J=4.71 Hz, 1 H) 8.79(d,J=8.48 Hz, 1 H) 8.64(s, 1 H) 8.33(s, 1 H) 8.10 - 8.22(m, 2 H) 7.98 - 8.09(m, 1 H) 7.83(dd, J=8.48, 4.71 Hz, 1 H) 6.22(s, 2 H) 4.24(t, J=5.27 Hz, 2 H) 3.79(t, J=5.37 Hz, 2 H), 2.32(s, 3 H).
방법 43
Figure 112008077542490-pct00084
MeOH(4 mL) 중의 [4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-아세트산 메틸 에스터(242 mg, 0.60 밀리몰)의 용액에 물(1 mL) 중의 새로이 제조된 LiOH(72 mg, 3.02 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 다음, 백색 현탁액을 pH 7까지 1 N HCl로 중화시키고, 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 고진공 하에서 16시간 동안 건조시켜 [4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-아세트산(131 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
방법 44
Figure 112008077542490-pct00085
단계 1:
Figure 112008077542490-pct00086
DMF(200 mL) 중의 퀴놀린-6-카복실산(10 g, 57.75 밀리몰)의 용액에 카본일 다이이미다졸(10.3 g, 62.5 밀리몰)을 질소 하에서 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 용액에 N,O-다이메틸 하이드록실아민(5.6 g, 57.75 밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(150 mL) 및 물(150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(5 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물들을 합치고, 물(3 x 100 mL), 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 퀴놀린-6-카복실산 메톡시-메틸-아마이드(11.97 g, 97% 수율)를 수득하였다.
무수 THF(200 mL) 중의 퀴놀린-6-카복실산 메톡시-메틸-아마이드(11.97g, 55.35 밀리몰)의 용액에 MeMgBr(THF 중 1.5 M, 55 mL, 83 밀리몰)을 0℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 반응물을 상온까지 16시간에 걸쳐 가온시켰다. 포화 NH4Cl(20 mL)을 첨가하여 반응을 급랭시켰다. 그 다음, 반응 용액을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 1-퀴놀린-6-일-에탄온(9.2 g, 97% 수율)을 수득하였다.
단계 2:
Figure 112008077542490-pct00087
EtOH(150 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 현탁액에 EtOH(25 mL) 중의 NaOH(2.4 g, 59.7 밀리몰)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 침전된 나트륨 하이드로클로라이드를 여거하였다. EtOH(150 mL) 중의 1-퀴놀린-6-일-에탄온(9.3 g, 54.25 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. EtOH를 진공 하에서 제거하여 1-퀴놀린-6-일-에탄온 옥심(10.1 g, >99% 수율)을 수득하였다.
단계 3:
Figure 112008077542490-pct00088
EtOH(50 mL) 중의 1-퀴놀린-6-일-에탄온 옥심(4.54 g, 24.4 밀리몰)의 용액에 NH3의 메탄올 용액(7N, 12 mL, 80 밀리몰)을 첨가하였다. 라니 니켈의 슬러리(EtOH로 3회 세척함) 약 2 g을 첨가한 후, 수소-충전된 벌룬을 첨가하였다. 반 응물을 상온에서 16시간 동안 수소-충전된 벌룬 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 거쳐 여과하고, 모액을 농축시켜서 1-퀴놀린-6-일-에틸아민(4.1 g)을 수득하였다.
단계 4:
Figure 112008077542490-pct00089
n-BuOH(5 mL) 중의 2-아미노-다이브로모피라진(5.1 g, 20 밀리몰)과 1-퀴놀린-6-일-에틸아민(3.43 g, 20 밀리몰)의 용액에 DIPEA(10.5 mL, 60 밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로파에서 225℃에서 1시간 동안 조사시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(바이오티지 40+M 0 내지 50% EtOAc:헥산(7칼럼 부피), 50 내지 100%(10 칼럼 부피), 및 EtOAc + 10% MeOH)에 의해 정제시켜 5-브로모-N*3*-(1-퀴놀린-6-일-에틸)-피라진-2,3-다이아민(2.1 g, 66%)을 수득하였다.
단계 5:
Figure 112008077542490-pct00090
무수 DMF(25 mL) 중의 5-브로모-N*3*-(1-퀴놀린-6-일-에틸)-피라진-2,3-다이 아민의 용액에 아이소아밀 나이트릴(0.98 mL, 1.2 밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고, 상온에서 5분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 70℃로 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, Na2SO3(10 mL)의 포화 수용액으로 급랭시켰다. 물(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(4 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기물들을 NaHCO3(50 mL) 및 물(3 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 6-[1-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)-에틸]-퀴놀린(1.56 g, 72% 수율)을 수득하였다.
단계 6:
Figure 112008077542490-pct00091
라세미체 6-[1-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)-에틸]-퀴놀린을, 용리 시스템으로서 MeOH 및 액체 CO2를 사용하는 키랄 SFC 칼럼 상에서 정제시켜 [α]D +204.94°의 6-[(R)-1-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)-에틸]-퀴놀린, 및 [α]D -212.73°의 6-[(S)-1-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)-에틸]-퀴놀린을 수득하였다.
방법 45
Figure 112008077542490-pct00092
단계 1:
C-퀴나졸린-6-일-메틸아민(1.2 g, 7.916 밀리몰)과 n-BuOH(18 mL) 중의 3,5-다이브로모-피라진-2-일아민(2.06 g, 7.916 밀리몰)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(7.0 mL, 40 밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃까지 2일 동안 질소 하에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, n-BuOH를 회전증발기(rotavapor)를 통해 직접 증발시킨 후, 실리카 겔 칼럼을 통해 정제시켜 5-브로모-N*3*-퀴나졸린-6-일메틸-피라진-2,3-다이아민(1.02 g, 수율 42%)을 수득하였다.
단계 2:
무수 DMF(12 mL) 중의 5-브로모-N*3*-퀴나졸린-6-일메틸-피라진-2,3-다이아민(1.02 g)의 용액에 아이소아밀 나이트라이트(0.5 mL, 1.2eq)를 0℃에서 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반한 후, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온까지 냉각시키고, 3 mL 포화 Na2SO3에 의해 급랭시켰다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과시켰다. 모액을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 2회 추출하고, 합쳐진 추출물들을 포화 NaHCO3(2 x 100 mL)으로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 조생성물 수득하였으며, 이를 MeOH(10 mL) 중에 용해시켰으며, 침전물이 형성되었다. 고체를 여과시켜 6-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸)-퀴나졸린(0.112 g, 수율 13%)을 수득하였다.
방법 46
Figure 112008077542490-pct00093
5 mL DME 중의 6-(6-브로모-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸)-퀴나졸린(100 mg, 0.32 밀리몰)과 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(130 mg, 0.6 밀리몰)의 용액에 물(0.45 mL) 및 촉매 PdCl2(dppf)CH2Cl2(13 mg, 0.15 밀리몰) 중의 새로이 제조된 Cs2CO3(306.9 mg, 0.96 밀리몰)의 용액 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 충전시킨 후, 85℃로 밤새도록 가열하였다. 용매를 직접 증발시키고, 조생성물을 CH2Cl2(5 mL) 중에 현탁시키고, 여과시켰다. 모액을 농축시키고, MeOH(2 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 여과시킨 후, 고체를 에터(2 x 10 mL)로 세척하여 생성물(37 mg, 수율 37%)을 수득하였다.
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생물학적 분석
일반 원리
하기 시험관 내 분석을 이용하여 하나 이상의 PK에 대한 본 발명의 다양한 화합물의 활성 수준 및 영향을 측정할 수 있다. 당해 분야에 공지된 기술을 이용하여 임의의 PK에 대해 동일한 라인을 따라 유사한 분석법을 설계할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Technikova-Dobrova Z, Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 1991 Nov 4; 292:69-72]을 참조한다.
일반 절차는 다음과 같다: 화합물 및 키나제 분석 시약을 시험 웰에 도입한다. 키나제 효소를 첨가하여 분석을 개시한다. 효소 억제제는 효소의 측정 활성을 감소시킨다.
현재, 연속-결합 분광광도 분석을 사용하여서, Met-2 기질 펩타이드에 대한 HGFR의 티로신 키나제 활성에 대한 본 발명의 여러 화합물의 활성 및 효과의 수준을 측정하였다. 연속-결합 분광광도 분석에서, 340 nm에서 흡광도의 감소를 측정하여 NADH의 소비율을 분석함으로써 키나제에 의한 ADP의 시간-의존성 생성을 측정한다. PK가 ADP를 생성할 때, ADP는 포스페놀 피루베이트 및 피루베이트 키나제와의 반응에 의해 ATP로 역전환된다. 피루베이트도 또한 상기 반응에서 생성된다. 피루베이트는 연속하여 락테이트 데하이드로게나제와의 반응에 의해 락테이트로 전환되고, 이것은 동시에 NADH를 NAD로 전환시킨다. NADH는 340 nm에서 측정가능한 흡광도를 갖는 반면, NAD는 그렇지 않다.
특정 PK에 대한 연속-결합 분광광도 실험을 수행하기에 현재 바람직한 프로토콜을 이하 제공한다. 그러나, 다른 RTK, 및 CTK 및 STK에 대한 화합물의 활성을 측정하기 위한 상기 프로토콜의 변형은 당업자의 지식 범위에 적절히 포함된다.
HGFR 연속-결합 분광광도 분석
이 분석은 HGFR의 활성화 루프로부터 유도된 펩타이드인 Met-2 기질 펩타이드에 대한 HGFR의 티로신 키나제 활성을 분석한다. Ki 값(μM)의 형태의 분석 결과는 표 6에 요약한다.
재료 및 시약:
1. 업스테이트(Upstate)로부터 입수한 HGFR 효소(Met, 활성) 카탈로그 14-526.
2. Met-2 펩타이드(HGFR 활성화 루프) Ac-ARDMYDKEYYSVHNK(MW = 1960). 10 mM 저장농도에서 200 mM HEPES(pH 7.5) 중에 용해시킨다.
3. 200 mM HEPES(pH 7.5) 중 1M PEP(포스포-엔올-피루베이트).
4. 200 mM HEPES(pH 7.5) 중 100 mM NADH(B-니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드, 환원형).
5. ddH2O중 4M MgCl2(염화 마그네슘).
6. 200 mM HEPES(pH 7.5) 중 1M DTT(다이싸이오트레이톨).
7. 15 단위/mL의 LDH(락틱 데하이드로게나제).
8. 15 단위/mL의 PK(피루베이트 키나제).
9. ddH2O 중에 용해된 5M NaCl.
10. 트윈(Tween)-20(단백질 등급) 10% 용액.
11. 1M HEPES 완충액: (N-[2-하이드록시에틸]피페라진-N-[2-에탄설폰산]) 나트륨 염. ddH2O에 용해시키고 pH를 7.5로 조절하고 부피를 1 L로 맞추고 0.1 μm에서 여과한다.
12. HPLC 등급수; 버딕 앤 잭슨(Burdick and Jackson) 365-4, 1 x 4 L(또는 등가량).
13. 100% DMSO(시그마(SIGMA)).
14. 코스타(Costar) 3880 - Ki 측정 및 억제율(%)용의 흑색 투명 편평한 바닥의 절반 면적의 플레이트.
15. 코스타 3359 - 96웰 폴리프로필렌 플레이트, 연속 희석용 둥근 바닥.
16. 코스타 3635 - 억제율(%)용 자외선-플레이트, 투명한 편평 바닥 플레이트.
17. 베크만(Beckman) DU-650 w/마이크로 셀 홀더.
18. 베크만 4-위치 마이크로 셀 큐벳(cuvette).
절차:
효소용 희석 완충액(DB)(30 mL 예비용) 준비
1. DB 최종 농도는 2 mM DTT, 25 mM NaCl2, 5 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20 및 50 mM HEPES 완충액(pH 7.5)이다.
2. 28.1 mL의 ddH2O에 1.5 mL의 1M HEPES를 가하여 50 mM HEPES를 조성한다. 나머지 시약을 첨가한다. 50 mL 원추형 바이알에 60 μL의 1M DTT, 150 μL의 5M NaCl2, 150 μL의 1M MgCl2 및 30 μL의 10% 트윈-20을 가하여 30 mL의 총 부피를 만든다.
3. 5 내지 10초 동안 와동한다.
4. 1 mL/관으로 DB를 분취하고, 관을 "DB HGFR"로 표지한다.
5. 주의사항: 이것은 미리 제조하고 저장할 수 있다.
6. -20 ℃ 냉동기에서 미세원심분리관에서 미사용 분취량을 냉동시킨다.
화합물 준비
1. 화합물 희석 플레이트의 경우, 4 μL의 10 mM 저장액을 플레이트의 칼럼 1에 가하고, 부피를 100% DMSO로 100 μL로 만든다.
2. 정확한 2000 희석 방법을 설정한다. 50% DMSO, 100 mM HEPES에 200 μM 화합물의 최종 농도(1:2 연속 희석).
결합 효소 완충액 준비
1. 분석에서 최종 농도:
Figure 112008077542490-pct00132
2. 10 mL의 반응 완충액의 경우, 10 μL의 1M PEP, 33 μL의 100 mM NADH, 50 μL의 4M MgCl2, 20 μL의 1M DTT, 6 μL의 500 mM ATP 및 500 μL의 10 mM Met-2 펩타이드를 100 mM HEPES 완충액(pH 7.5)에 가하고 와동/혼합한다.
3. 결합 효소, LDH 및 PK를 반응 혼합물에 가한다. 약하게 뒤집어 혼합한다.
실행 샘플
1. 분광광도계 세팅: i. 흡수 파장(λ): 340 nm, ii. 배양 시간: 10분, iii. 실행 시간: 10분, iv. 온도: 37 ℃.
2. 85 μL의 CE 반응 혼합물을 분석 플레이트의 각 웰에 가한다.
3. 5 μL의 희석 화합물을 분석 플레이트의 웰에 가한다.
4. 음성 대조용으로 5 μL의 50% DMSO를 분석 플레이트의 마지막 칼럼에 가한다.
5. 다중-채널 피펫터 또는 오비탈 진탕기를 사용하여 혼합한다.
6. 37 ℃에서 10분 동안 예비-배양한다.
7. 10 μL의 500 nM HGFR을 분석 플레이트의 각 웰에 가하고; 최종 HGFR 농도는 100 μL의 최종 총 부피에서 50 nM이다.
8. λ = 340 nm 및 37 ℃에서 10분 동안 활성을 측정한다.
Figure 112008077542490-pct00133
Figure 112008077542490-pct00134

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011020059013-pct00135
    상기 식에서,
    R1은 H, Br, -O(CH2)nCH3, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -CN, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 3 내지 8원 헤테로지환족-(3 내지 8원 헤테로지환족), 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 및 C2-C6 알켄일로부터 선택되고, 이때 상기 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, 3 내지 8원 헤테로지환족, 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭, 5 내지 7원 헤테로아릴, C6-C10 아릴 및 C2-C6 알켄일은 Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR11, -CN, -NO2, 옥소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족) 및 -(CH2)n(5 내지 7원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R2는 H이고;
    R3은
    Figure 112011020059013-pct00139
    로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 독립적으로 H, -(CH2)nC(CH3)2OR12, -CHR12(CH2)nOR13, -C(O)OR12, -(CH2)nCHR12OR13, -C(CH3)2(CH2)nOR12, -CH2CF2H, -(CH2)nC(CH3)2NR12R13, -(CH2)nNR12R13, -(CH2)nCHOR12(CH2)nOR13, -(CH2)nS(O)2R12, -(CH2)nC(O)NR12R13, -(CH2)n(8 내지 10원 헤테로바이사이클릭), -(CH2)n(3 내지 8원 헤테로지환족), C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 3 내지 8원 헤테로지환족으로부터 선택되고, 이때 상기 8 내지 10원 헤테로바이사이클릭은 -(CH2)nOR12, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C6-C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 잔기에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는
    R10 및 R11이 동일한 원자에 부착되는 경우, R10 및 R11은 선택적으로 조합되어 3 내지 8원 헤테로지환족 고리를 형성하고;
    R12 및 R13은 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 -C(O)CH3으로부터 선택되고;
    R4는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4가 H인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R4가 C1-C6 알킬인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4가 메틸인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올인, 화합물.
  12. 삭제
  13. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    6-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린,
    N-(피페리딘-4-일)-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드,
    N-(2-아미노에틸)-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드,
    N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드,
    6-((6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린,
    N-메틸-4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)벤즈아마이드,
    6-((6-(3-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린,
    6-((6-(4-메톡시페닐)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린,
    6-((6-(1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일)메틸)퀴놀린,
    (R)-1-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)피롤리딘-3-아민,
    (4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄올,
    (4-(3-(퀴놀린-6-일메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)페닐)메탄아민,
    6-[6-(1-에톡시-바이닐)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸]-퀴놀린,
    2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-5-일)-피라졸-1-일]-에탄올,
    6-[6-(2-메틸-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸]-퀴놀린, 및
    6-[6-(2H-피라졸-3-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피라진-1-일메틸]-퀴놀린.
  14. 제 1 항, 제 8 항 내지 제 11 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 유방암, 폐암, 결장직장암, 전립선암, 췌장암, 신경아교종, 간암, 위암, 두부암, 경부암, 흑색종, 신장암, 백혈병, 골수종 및 육종으로부터 선택된 암의 치료를 위한 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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