CN105272995B

CN105272995B - 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用

Info

Publication number: CN105272995B
Application number: CN201510718743.7A
Authority: CN
Inventors: 张茹玲
Original assignee: Shanghai Haiju Biological Technology Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI HAIJU BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO., LTD.
Priority date: 2015-09-24
Filing date: 2015-10-29
Publication date: 2017-10-27
Anticipated expiration: 2035-10-29
Also published as: CN105272995A; WO2017049711A1; US20180244695A1; US10301325B2

Abstract

本发明公开了一种喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。本发明的喹啉类衍生物具有c‑Met抑制活性，并且可以用于治疗、缓解和/或预防癌症或类似疾病。

Description

喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用

技术领域

本发明涉及一种喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。

背景技术

细胞的信号传导是一种基础的作用机制。来自胞外的刺激信号传递到细胞内部后，可调节细胞多种生理响应，如细胞增殖、分化、凋亡和运动等。很多信号传递过程是利用蛋白磷酸化的可逆过程，涉及到特定蛋白激酶和磷酰化酶。蛋白激酶(PKs)能将ATP的磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，在信号传导过程中具有非常重要的作用。

按照在磷酸化过程中作为底物的氨基酸类别，蛋白激酶可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。酪氨酸激酶可简单分为受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶是一类横跨细胞膜相对较大的激酶，其具有配体结合的胞外结构域、跨膜结构域和起激酶作用的磷酸化特定酪氨酸残基，并且由此影响细胞增殖的胞内结构域。在一般人类癌症中(如乳腺癌、胃肠道癌症、血癌、卵巢癌、支气管癌症或者肺癌)已发现所述激酶的异常表达。因此这类激酶已经成为重要的治疗靶点。

肝细胞生长因子受体(Hepatocyte growth factor receptor)简称“HGFR”，又称“c-Met”)是一种受体型酪氨酸激酶。已有报道指出，在胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌、食道癌等各种肿瘤中，c-Met均有过量表达的情况(参见Christine T.T等人，Oncology Reports,5:1013-1024,1998)。高表达的c-Met和恶性肿瘤的多种特征密切相关(包括异常增殖、浸润或转移功能亢进)。另有报道指出，c-Met在血管内皮细胞中也被表达，通过促进血管内皮细胞的增殖及迁移，实现对肿瘤血管生成过程的调节(Advance in Cancer Research,67:257-279,1995)。因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望作为抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌细胞转移抑制剂。抑制c-Met信号通路是肿瘤治疗的重要策略。

目前有许多选择性的c-Met抑制剂处于不同研发阶段，Sugen公司研发的一系列小分子化合物可以在纳摩尔水平上选择性抑制c-Met激酶活性(W02005004607、W02005004808、W02005005378)，Amgen公司的化合物AMG-208处于一期临床研究(W02008008539、W02009091374)，SGX公司的SGX126由于肾脏毒性而终止了一期临床研究(W02008051808)，强生公司的化合物JNJ-38877605(W02007075567)以及辉瑞公司的PF-04217903(US2007265272)均进入了一期临床研究；然而现阶段仍无选择性的c-Met蛋白激酶抑制剂上市使用。

在WO2008051808中，公开了多种结构修饰后的c-Met激酶抑制剂，但是对于构效关系的研究仍然相当缺乏，产物活性好坏不一，例如，实施例28、29化合物的IC₅₀均不理想，不仅超过100nM，甚至已经到了微摩尔级别。

在WO2013038362中，公开了一系列c-Met激酶抑制剂，同样其中并不涉及对构效关系的研究，实施例18、26、28、34以及45均在喹啉环的3位进行含氮基团的取代，但是活性不佳。

在WO2014180182中，公开了喹啉环上3-位和4-位双取代情况，但也不涉及构效关系研究，得到的化合物活性好坏差异非常大。

因此，小分子c-Met激酶抑制剂的结构要素仍然没有结论性成果，对于不同结构带来的生物活性仍然难以预料，然而研发新型小分子c-Met激酶抑制剂不仅为其构效关系的建立添砖加瓦，还能够为抑制c-Met激酶提供新的医学方向。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一类结构新颖的喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。本发明的喹啉类衍生物具有c-Met抑制活性，并可用于治疗、缓解和/或预防癌症或类似疾病。

本发明提供了一种喹啉类衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，

其中，

R₁为C_1-3烷基；

R₂为取代或未取代的5～6元杂芳基；

R₃为氢、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或卤素；

Z为-CR^aR^b或S；R^a和R^b各自独立地为氢、C_1-3烷基或卤素；

Q环为取代或未取代的9～10元杂芳基；

当R₂为取代的5～6元杂芳基时，取代基选自C_1-3烷基和C_1-3烷氧基中的一种或多种；

当Q环为取代的9～10元杂芳基时，取代基选自C_1-3烷基和C_1-3烷氧基中的一种或多种；

所述的杂芳基中杂原子为氧、硫和/或氮。

所述的喹啉类衍生物中，R₁、R₃、R^a、R^b、取代的5～6元杂芳基和取代的9～10元杂芳基中，所述的C_1-3烷基独立地优选自甲基、乙基或异丙基。

所述的喹啉类衍生物中，取代的5～6元杂芳基、R₃和取代的9～10元杂芳基中，所述的C_1-3烷氧基独立地优选自甲氧基、乙氧基或异丙氧基。

所述的喹啉类衍生物中，R₃、R^a和R^b中，所述的卤素独立地优选自氟、氯、溴或碘，优选氟。

所述的喹啉类衍生物中，所述的5～6元杂芳基优选5～6元含氮杂芳基，更优选吡唑基或咪唑基，最优选

所述的喹啉类衍生物中，所述的5～6元杂芳基中优选碳原子与Q环相连。

所述的喹啉类衍生物中，所述的5～6元杂芳基被取代基取代时，取代的位置优选为杂原子。

所述的喹啉类衍生物中，所述的9～10元杂芳基较佳地为9～10元含氮杂芳基，优选9～10元含4个氮原子的杂芳基，更佳地为哒嗪并吡唑基，更优选最佳地为

所述的喹啉类衍生物中，所述的9～10元杂芳基可为稠环或并环。当所述的9～10元杂芳基中包含多个环时，优选含杂原子较多的环与Z相连。

所述的喹啉类衍生物中，所述的9～10元杂芳基中优选碳原子与Z相连。

当所述的9～10元杂芳基为时，较佳地，三氮唑部分与Z相连。

所述的喹啉类衍生物中，所述的9～10元杂芳基被取代时，取代的位置优选为碳原子。

所述的喹啉类衍生物优选为如下任一化合物：

9-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基}-8-氟-4-甲基-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮；

8-氟-4-甲基-9-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫烷基}-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮。

本发明还提供了所述的喹啉类衍生物的制备方法，其为如下任一方法：

方法一、当Z为-CR^aR^b时，包括以下步骤：

方法二、当Z为S时，包括以下步骤：

所述的喹啉类衍生物的制备方法中各反应步骤的条件可为本领域此类反应的常规条件，可参考文献WO2013038362中的方法。

本发明中，方法一较佳地包括如下步骤：

本发明中，方法二较佳地包括如下步骤：

本发明还提供了一种药物组合物，其含有：1)治疗有效剂量的所述的喹啉类衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，以及2)药学上可接受的载体和/或赋形剂。

本发明中，根据治疗目的，可将所述的药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。

为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。

为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的载体和/或赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。

为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。

为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。

本发明中，所述的药物组合物中所述的喹啉类衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常占药物组合物10～90w/w％，较佳地为30～80w/w％。

本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。

本发明还提供了所述的喹啉类衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备调节蛋白激酶催化活性药物中的应用，其中所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。

本发明还提供了所述的喹啉类衍生物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防与蛋白质激酶相关疾病药物中的应用，其中所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。

所述的与蛋白质激酶相关疾病通常指与癌症相关疾病，包括癌症和癌症转移。所述的癌症可为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(非小细胞肺癌)、皮肤癌、淋巴系统造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病等)、骨髓系统造血瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞白血病)、间充质起因的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其他肉瘤例，如软组织肉瘤和骨肉瘤)、中枢和外周神经系统的肿瘤(包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经末梢瘤)、以及其他肿瘤(包括恶性黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤等)，优选肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的喹啉类衍生物具有c-Met抑制活性，可用于治疗、缓解和/或预防癌症或类似疾病，为c-Met抑制剂提供了一种新的研发方向。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明中，室温是指10～30℃。

实施例1：9-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基}-8-氟-4-甲基-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮的合成

合成路线如下：

步骤1:3-氨基-6-溴-7-氟-喹啉-4-酚(HJ-1)的制备

向100ml单口烧瓶中加入化合物6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-酚(2.5g,9.0mmol)和甲醇(15ml)，在冰浴下加入水合肼(2.7g,46.5mmol)和雷尼镍(0.45mmol)，在室温下搅拌，至反应结束。将反应液过滤，滤饼用甲醇洗涤三遍，有机相旋干，得到化合物3-氨基-6-溴-7-氟-喹啉-4-酚(HJ-1)2.20g，产率95％；MS m/z(ESI):258.89([M+l]⁺)。

步骤2:9-溴-8-氟-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(HJ-2)的制备

向50ml单口烧瓶中加入步骤1制得的(HJ-1)(2.10g,8.8mmol)，碳酸钾(3.64g,26.4mmol)，无水DMF(10mL)室温搅拌5分钟后，缓慢滴加氯乙酰氯(1.20g,10.6mmol)。点板监测原料转化完全。将反应液旋干，残留固体用柱层析分离，得到浅紫色固体9-溴-8-氟-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(HJ-2)1.72g，产率70％；MS m/z(ESI):298.96([M+l]⁺)。

步骤3:9-溴-8-氟-4-甲基-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(HJ-3)的制备

向50ml单口烧瓶中加入步骤2制得的(HJ-2)(1.35g,4.6mmol)，叔丁醇钠(675mg,6.0mmol)，无水DMF(10mL)，室温搅拌10分钟，加入碘甲烷(726mg,6.0mmol)。点板监测原料转化完全后，停止反应。将反应液减压旋干，残留固体用柱层析分离，得到浅黄色固体9-溴-8-氟-4-甲基-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(HJ-3)1.03g，产率73％；MS m/z(ESI):312.97([M+l]⁺)。

步骤4:8-氟-9-碘-4-甲基-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(HJ-4)的制备

向25ml的封管中依次加入步骤3制得的(HJ-3)(1.03g,3.5mmol)，碘化钠(1.58g,10.5mmol)，碘化亚铜(133mg,0.7mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(138mg，1.58mmol)和二氧六环(8ml)。反应液在氮气保护下加热至110℃。反应18小时后，将反应液倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体8-氟-9-碘-4-甲基-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(HJ-4)0.84g，产率67％；MS m/z(ESI):359.09([M+l]⁺)。

步骤5:乙基二氟(8-氟-4-甲基-3-羰基-3,4-二氢-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-9-基)乙酸酯(HJ-5)的制备

向25ml的单口瓶中依次加入步骤4制备得到的(HJ-4)(500mg,1.4mmol)，纳米级铜粉(198mg,3.1mmol)，二氟溴乙酸乙酯(151mg,1.54mmol)和DMSO(10ml)。反应液在氮气保护下加热至55℃，反应18小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入饱和氯化铵溶液中。用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到白色固体乙基二氟(8-氟-4-甲基-3-羰基-3,4-二氢-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-9-基)乙酸酯(HJ-5)258mg，产率52％；MS m/z(ESI):355.14([M+l]⁺)。

步骤6：2,2-二氟-2-(8-氟-4-甲基-3-羰基-3,4-二氢-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-9-基)乙酰肼(HJ-6)的制备

向25ml的单口烧瓶中依次加入步骤5制备得到的(HJ-5)(200mg,0.56mmol)，无水甲醇(10ml)和水合肼(0.3ml)。反应液加热至55℃，反应30分钟。反应结束后，将反应液浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体2,2-二氟-2-(8-氟-4-甲基-3-羰基-3,4-二氢-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-9-基)乙酰肼(HJ-6)130mg，产率68％；MS m/z(ESI):341.14([M+l]⁺)。

步骤7：9-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基}-8-氟-4-甲基-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(HJ-7)的制备

向25ml的单口烧瓶中依次加入步骤6制备得到的(HJ-6)(100mg,0.29mmol)，正丁醇(10ml)和3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪(58mg,0.29mmol)。反应液加热至130℃，反应2个小时。反应结束后，将反应液减压旋干，除去正丁醇。然后向反应瓶中加入乙腈(10ml)和三氯氧磷(45mg,0.29mmol)，反应液加热至回流，反应3个小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体9-{二氟[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]甲基}-8-氟-4-甲基-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(HJ-7)65mg，产率47％，MSm/z(ESI):481.23([M+l]⁺)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.57–8.48(m,2H),8.45(s,1H),8.02(d,J＝3.5Hz,1H),7.95(d,J＝12.1Hz,1H),7.88(d,J＝9.8Hz,1H),5.11(s,2H),3.92(s,3H),3.48(s,3H)。

实施例2：8-氟-4-甲基-9-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫烷基}-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮

合成路线如下：

步骤1:3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪(HJ-8)的制备

向250ml的三口烧瓶中加入二氧六环(67ml)和水(27ml)作为溶剂，然后依次加入3,6-二氯哒嗪(2.68g,18mmol)，碳酸钾(6.0g,43.5mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(2.99g,14.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.7g,0.96mmol)，氮气置换后，升温至80℃。反应10个小时后，将反应液浓缩，柱层析分离，得到淡黄色固体3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪(HJ-8)1.96g，产率70％；MS m/z(ESI):195.12([M+l]⁺)。

步骤2:3-肼基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪(HJ-9)的制备

向100ml的单口烧瓶中加入乙醇(40ml)作为溶剂，然后冰浴下依次加入步骤1制得的(HJ-8)(1.90g)和水合肼(3.5ml)，搅拌10分钟后撤去冰浴，升温至回流。反应18个小时后，冷至10℃，有白色固体析出。用布氏漏斗抽滤，滤饼用冷的乙醇洗2次后,真空干燥，得到3-肼基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哒嗪(HJ-9)1.68g，产率90％；MS m/z(ESI):191.12([M+l]⁺)。

步骤3:6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-硫醇(HJ-10)的制备

向100ml的单口烧瓶中加入乙醇(25ml)作为溶剂，然后依次加入步骤2制备得到的(HJ-9)(1.59g,8.4mmol)和氢氧化钾(0.52g,9.2mmol)的水(4ml)溶液，随后加入二硫化碳(1.1ml,17.9mmol)。置换氮气后，升温至70℃。反应4个小时后，将反应液旋干，残留物用1N氢氧化钠溶液溶解，除去不溶物。溶液用1N盐酸调节pH值至2～3，有固体析出。抽滤固体，水洗，真空干燥，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-硫醇(HJ-10)1.50g，产率77％；MS m/z(ESI):233.03([M+l]⁺)。

步骤4:8-氟-4-甲基-9-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫烷基}-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(HJ-11)的制备

向25mL单口烧瓶中加入步骤3制备得到的(HJ-10)(44mg,0.188mmol)，实施例1步骤2制备得到的(HJ-2)(47mg,0.157mmol)，Pd₂(dba)₃(10mg,0.016mmol)，Xantphos(20mg,0.032mmol)，叔丁醇钠(20mg,0.188mmol)和无水DMF(10ml)，N₂保护后加热至100℃。反应24h后，停止反应，旋干反应液，残留固体经柱层析分离，得到淡黄色固体8-氟-4-甲基-9-{[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫烷基}-2H-[1,4]氧杂联氮基[3,2-c]喹啉-3(4H)-酮(HJ-11)18mg，产率25％；MS m/z(ESI):463.04([M+l]⁺)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.51–8.39(m,2H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J＝10.7Hz,2H),7.78(d,J＝9.7Hz,1H),4.97(s,2H),3.92(s,3H),3.41(s,3H)。

效果实例1：c-Met激酶活性测定

采用时间分辨荧光技术(HTRF)测定本发明化合物对c-Met激酶活性的抑制能力，并通过化合物的半数抑制浓度IC₅₀值表示。方法如下：将一系列梯度浓度的化合物，在室温条件下与特定浓度的酶溶液共同孵育5分钟，之后加入适量的酶反应底物、ATP，启动酶反应过程。30分钟后，加入适量的反应终止液和检测液，孵育1小时后，在PerkinElmer公司的Envision2104多标记微孔检测仪上，在665nm及620nm波长下测定特定化合物浓度下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，然后进行拟合，计算出IC₅₀值。本实施例所采用的c-Met激酶购自Carna Biosciences，检测试剂盒HTRF KinEASE-TK购自CisbioBioassays公司，ATP购自Sigma Aldrich公司。

本发明实施例1和2制备得到的化合物活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见表1。

阳性对照JNJ-38877605为：参考文献WO2007075567(实施例61)。

表1本发明实施例化合物对c-Met激酶的抑制活性数据表

实施例编号	IC₅₀(c-Met/BIO)(nM)
		1	1.0
2	2.2
		阳性对照JNJ-38877605	4.9

结论：本发明化合物对c-Met激酶活性均有明显地抑制作用。

效果实例2：c-Met细胞增殖抑制测试

用以下体外细胞试验测定受试化合物对高表达c-Met的人胃癌细胞SNU-5的增殖抑制活性，其活性可用IC₅₀值来表示。具体实验方法可参照：Neru Munshi,Sébastien Jeay,Youzhi Li,et al.,ARQ 197,a Novel and Selective Inhibitor of the Human c-MetReceptor Tyrosine Kinase with Antitumor Activity.Mol Cancer Ther 2010；9:1544-1553。一般方案如下：首先选择高表达c-Met的人类肿瘤细胞SNU-5(购于生物化学和细胞生物学研究所)，以适宜的细胞浓度(如5000个细胞/ml培养基)接种在96孔培养板上，随后用含2％FBS的IMDM培养液稀释，形成一系列梯度浓度(一般6到7个浓度)的受试化合物溶液，连续培养72个小时。72小时后，可用细胞计数试剂盒-8(CCK-8，购于DojinDo)方法测定化合物抑制细胞增殖的活性。IC₅₀值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对细胞增殖的抑制数值进行计算。

本发明实施例1和2制备得到的化合物的活性通过以上的试验进行测定，测得的IC₅₀值见表2。

表2本发明实施例化合物对SNU-5细胞增殖抑制活性数据表

实施例编号	IC₅₀(SNU-5)(nM)
		1	1.2
2	2.8
		阳性对照JNJ-38877605	4.7

结论：本发明化合物对SNU-5细胞均有明显地增殖抑制活性。

Claims

1.一种喹啉类衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁为C_1-3烷基；

R₂为取代或未取代的5～6元杂芳基；所述的5～6元杂芳基为吡唑基或咪唑基；

R₃为氢、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基或卤素；

Z为-CR^aR^b或S；R^a和R^b各自独立地为氢、C_1-3烷基或卤素；

Q环为取代或未取代的9～10元杂芳基；所述的9～10元杂芳基为哒嗪并吡唑基；

当R₂为取代的5～6元杂芳基时，取代基选自C_1-3烷基，所述的取代基的个数为一个或多个；

当Q环为取代的9～10元杂芳基时，取代基选自C_1-3烷基，所述的取代基的个数为一个或多个。

2.如权利要求1所述的喹啉类衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：

R₁、R₃、R^a、R^b、取代的5～6元杂芳基和取代的9～10元杂芳基中，所述的C_1-3烷基独立地选自甲基、乙基或异丙基；

和/或，R₃、R^a和R^b中，所述的卤素独立地选自氟、氯、溴或碘；

和/或，所述的5～6元杂芳基中碳原子与Q环相连；

和/或，所述的9～10元杂芳基中碳原子与Z相连；

和/或，所述的5～6元杂芳基被取代基取代时，取代的位置为杂原子；

和/或，所述的9～10元杂芳基被取代时，取代的位置为碳原子。

3.如权利要求2所述的喹啉类衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：

所述的5～6元杂芳基为

4.如权利要求3所述的喹啉类衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的9～10元杂芳基为

和/或，当所述的9～10元杂芳基为时，三氮唑部分与Z相连。

5.如权利要求4所述的喹啉类衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的9～10元杂芳基为

6.如权利要求1所述的喹啉类衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的喹啉类衍生物为如下任一化合物：

7.一种如权利要求1～6任一项所述的喹啉类衍生物的制备方法，其为如下任一方法：

方法一、当Z为-CR^aR^b时，包括以下步骤：

方法二、当Z为S时，包括以下步骤：

R₁、R₂、R₃、R^a和R^b的定义均同权利要求1～6任一项所述。

8.一种药物组合物，其含有：1)治疗有效剂量的如权利要求1～6任一项所述的喹啉类衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及2)药学上可接受的载体和/或赋形剂。

9.一种如权利要求1～6任一项所述的喹啉类衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，或如权利要求8所述的药物组合物在制备调节蛋白激酶催化活性药物中的应用，其中所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。

10.一种如权利要求1～6任一项所述的喹啉类衍生物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，或如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防与蛋白质激酶相关疾病药物中的应用，其中所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。

11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的与蛋白质激酶相关疾病包括癌症和癌症转移；所述的癌症为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、皮肤癌、表皮鳞癌、胃癌、淋巴系统造血肿瘤、骨髓系统造血瘤、间充质起因的肿瘤、中枢或外周神经系统的肿瘤。