JP5102839B2 - 有糸分裂進行を阻害するための化合物 - Google Patents
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Description
(優先権主張)
本願は、2006年11月16日に出願した米国仮特許出願第60/859,340号に基づく優先権を主張しており、上記出願の全体が、本明細書に参考として援用される。
本発明は、癌の処置のための化合物および方法に関する。本発明は、特に、オーロラキナーゼ酵素を阻害する化合物、上記化合物を含む薬学的組成物、および癌の処置のために上記化合物を使用する方法を提供する。
米国癌学会によると、2004年に新たに癌と診断された米国人は、140万人と推定され、約560,000人の罹病者がこの疾患で亡くなった。医学の進歩により癌生存率は改善したが、新たなより効果的な処置が、継続的に必要とされている。
Claiborne et al.による国際特許公開第05/111039号は、オーロラキナーゼ阻害活性を有するピリミドベンズアゼピン化合物を開示している。本発明者らは、オーロラAキナーゼに対して予期せぬほど優れた効力を有するピリミドベンズアゼピン化合物を新たに発見した。本願化合物は、インビトロおよびインビボにおいてオーロラAキナーゼ活性を阻害するのに有用であり、特に、種々の細胞増殖性疾患の処置に有用である。
Raは、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−R1、−T−R1、−R2および−T−R2からなる群より選択され;
Tは、フルオロで必要に応じて置換されているC1〜3アルキレン鎖であり;
R1は、必要に応じて置換されている、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり;
R2は、ハロ、−C≡C−R3、−CH=CH−R3、−N(R4)2および−OR5からなる群より選択され;
R3は、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり;
R4は、各々独立して、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか;あるいは、同じ窒素原子上の2つのR4が、この窒素原子と一緒になって、この窒素原子に加えてN、OおよびSより選択される0個〜2個の環ヘテロ原子を有し、必要に応じて置換されている、5員〜6員のヘテロアリール環または4員〜8員のヘテロシクリル環を形成し;
R5は、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり;そして
Rbは、フルオロ、クロロ、−CH3、−CF3、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3および−OCH2CF3からなる群より選択される。
好適な実施形態では、本発明は以下の化合物などを提供する:
(項目1)
式(I):
の化合物、または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで:
R a は、C 1〜3 脂肪族、C 1〜3 フルオロ脂肪族、−R 1 、−T−R 1 、−R 2 および−T−R 2 からなる群より選択され;
Tは、フルオロで必要に応じて置換されているC 1〜3 アルキレン鎖であり;
R 1 は、必要に応じて置換されている、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基であり;
R 2 は、ハロ、−C≡C−R 3 、−CH=CH−R 3 、−N(R 4 ) 2 および−OR 5 からなる群より選択され;
R 3 は、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり;
R 4 は、各々独立して、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか;あるいは、同じ窒素原子上の2つのR 4 が、該窒素原子と一緒になって、該窒素原子に加えてN、OおよびSより選択される0個〜2個の環ヘテロ原子を有し、必要に応じて置換されている、5員〜6員のヘテロアリール環または4員〜8員のヘテロシクリル環を形成し;
R 5 は、水素、または必要に応じて置換されている、脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基であり;そして
R b は、フルオロ、クロロ、−CH 3 、−CF 3 、−OH、−OCH 3 、−OCF 3 、−OCH 2 CH 3 および−OCH 2 CF 3 からなる群より選択される、
化合物、または薬学的に受容可能なその塩。
(項目2)
項目1に記載の化合物であって、R 1 が、ハロ、C 1〜3 脂肪族およびC 1〜3 フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されている、5員または6員のアリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環である、化合物。
(項目3)
項目1に記載の化合物であって、R a が、ハロ、C 1〜3 脂肪族、C 1〜3 フルオロ脂肪族、−OH、−O(C 1〜3 脂肪族)、−O(C 1〜3 フルオロ脂肪族)、−C≡C−R 3 または−CH=CH−R 3 であり、ここで、R 3 は、水素、C 1〜3 脂肪族、C 1〜3 フルオロ脂肪族または−CH 2 −OCH 3 であるか;あるいは、R a が、ハロ、C 1〜3 脂肪族およびC 1〜3 フルオロ脂肪族からなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル環、フリル環、ピロリジニル環またはチエニル環である、化合物。
(項目4)
項目3に記載の化合物であって、R a が、クロロ、フルオロ、C 1〜3 脂肪族、C 1〜3 フルオロ脂肪族、−OCH 3 、−OCF 3 、−C≡C−H、−C≡C−CH 3 、−C≡C−CH 2 OCH 3 、−CH=CH 2 、−CH=CHCH 3 、N−メチルピロリジニル、チエニル、メチルチエニル、フリル、メチルフリル、フェニル、フルオロフェニルおよびトリルからなる群より選択される、化合物。
(項目5)
化合物4−{[9−エチニル−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸、または薬学的に受容可能なその塩。
(項目6)
化合物4−{[7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−9−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸、または薬学的に受容可能なその塩。
(項目7)
化合物4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸、または薬学的に受容可能なその塩。
(項目8)
化合物4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウム。
(項目9)
項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
(項目10)
細胞におけるオーロラキナーゼ活性を阻害するための方法であって、オーロラキナーゼの阻害が所望される細胞を、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目11)
項目10に記載の方法であって、前記オーロラキナーゼが、オーロラAキナーゼである、方法。
(項目12)
オーロラキナーゼ媒介性障害の処置を必要とする患者におけるオーロラキナーゼ媒介性障害を処置するための方法であって、治療有効量の項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目13)
項目12に記載の方法であって、前記オーロラキナーゼ媒介性障害が、癌である、方法。
(項目14)
項目13に記載の方法であって、前記癌が、結腸直腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌および膵臓癌からなる群より選択される、方法。
(項目15)
項目14に記載の方法であって、前記癌が、乳癌、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群より選択される、方法。
8−クロロ−4−[(ジメチルアミノ)メチレン]−1−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−3,4−ジヒドロ−5H−2−ベンズアゼピン−5−オン(iv)は、Claiborneらによる米国特許公開第2005−256102号に記載される通りに調製され得る。4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸・HCl(v)は、Sugikiらによる国際特許公開第01/042199号に記載される方法と類似の方法で調製され得る。
エタノール(2.0L)中の4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸(98.0g、190mmol)の攪拌懸濁液に、水(199mL)中の1.044M水酸化ナトリウムを加えた。結果として生じた均質な溶液を1時間攪拌し、その間に濃い沈殿物が形成された。この生成物を濾過により回収し、エタノール(0.5L)およびジエチルエーテル(1.0L)で洗浄した。結果として生じた固体を60℃〜70℃にて真空内で4日間乾燥させて、融点225℃(分解)の88.6g(86.8%)の4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウムを薄黄褐色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.86(s,1H),8.60(s,1H),8.29(d,1H),7.79(dd,1H),7.60(br s,1H),7.40(dd,1H),7.29(d,1H),7.25−7.15(m,2H),6.9(br s,2H),4.9(br s,1H),3.8(br s,1H),3.70(s,3H),3.35(br s,3H);MS m/z 519(M+−Na+H,100%);CHN分析計算値C27H19ClFN4NaO4 .0.33EtOH.1.3H2O:C,57.33;H,4.10;N,9.67.実測値:C,57.14;H,3.99;N,9.65。
4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウム多形形態1(100mg)を、水(0.2mL)およびエタノール(2mL)中に懸濁させ、この混合物を、70℃に加熱しながら6時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、薄黄色の固体をフリット漏斗上に回収し、70℃にて真空内で3日間乾燥させて、融点265℃の70mgの結晶性多形形態2を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ:9.86(s,1H),8.60(s,1H),8.29(d,1H),7.79(dd,1H),7.60(br s,1H),7.40(dd,1H),7.29(d,1H),7.25−7.15(m,2H),6.9(br s,2H),4.9(br s,1H),3.8(br s,1H),3.70(s,3H),3.35(br s,3H).MS m/z 519(M+−Na+H,100%)。
(オーロラA酵素の発現および精製)
アミノ末端ヘキサヒスチジンタグを有する組み換えマウスオーロラA(His−オーロラA)を、標準的なバキュロウイルスベクターおよび昆虫細胞発現システム(Bac−to−Bac(登録商標)、Invitrogen)を用いて発現させた。
アミノ末端ヘキサヒスチジンタグを有する組み換えマウスオーロラB(His−オーロラB)を、標準的なバキュロウイルスベクターおよび昆虫細胞発現システム(Bac−to−Bac(登録商標)、Invitrogen)を用いて発現させた。
(オーロラA DELFIA(登録商標)キナーゼアッセイ)
マウスオーロラA酵素反応物は合計すると25μLになり、25mMのTris−HCl(pH8.5)、2.5mMのMgCl2、0.05%Surfact−AMPS−20、5mMのフッ化ナトリウム、5mMのDTT、1mMのATP、3μMのペプチド基質(ビオチン−β−Ala−QTRRKSTGGKAPR−NH2)および0.5nMの組み換えマウスオーロラA酵素を含んでいた。この酵素反応混合物を試験化合物と共に、および、この酵素反応混合物を試験化合物なしで、室温にて10分間インキュベートし、その後、100μLの停止緩衝液(1%BSA、0.05%Surfact−AMPS−20および100mMのEDTA)を用いて終了した。合計して100μLのこの酵素反応混合物を、ニュートラビジン(Neutravidin)でコーティングした96ウェルプレート(Pierce)のウェルに移し、30分間室温にてインキュベートした。これらのウェルを、洗浄緩衝液(25mMのTris、150mMの塩化ナトリウムおよび0.1%Tween20)で洗浄し、1%BSA、0.05%Surfact−AMPS−20、抗ホスホ−PKAウサギポリクローナル抗体(1:2000、New England Biolabs)およびユーロピウム標識抗ウサギIgG(1:2000、Perkin Elmer)を含む100μLの抗体反応混合物と共に1時間インキュベートした。これらのウェルを洗浄し、次いで、100μLのEnhancement Solution(Perkin Elmer)を用い、結合しているユーロピウムを遊離させた。ユーロピウムの定量を、WallacTMEnVision(Perkin Elmer)を用いて行った。
合計25μLになるマウスオーロラB酵素反応物は、25mMのTris−HCl(pH8.5)、2.5mMのMgCl2、0.025%Surfact−AMPS−20(Pierce)、1%グリセロール、1mMのDTT、1mMのATP、3μMのペプチド基質(ビオチン−β−Ala−QTRRKSTGGKAPR−NH2)および20nMの組み換えマウスオーロラB酵素を含んでいた。この酵素反応混合物を試験化合物と共に、またはこの酵素反応混合物を試験化合物なしで、室温にて3時間インキュベートし、その後、100μLの停止緩衝液(1%BSA、0.05%Surfact−AMPS−20および100mMのEDTA)を用いて終了した。合計して100μLのこの酵素反応混合物を、ニュートラビジンでコーティングした96ウェルプレート(Pierce)のウェルに移し、30分間室温にてインキュベートした。これらのウェルを、洗浄緩衝液(25mMのTris、150mMの塩化ナトリウムおよび0.1%Tween20)で洗浄し、1%BSA、0.05%Surfact−AMPS−20、抗ホスホ−PKAウサギポリクローナル抗体(1:2000、New England Biolabs)およびユーロピウム標識抗ウサギIgG(1:2000、Perkin Elmer)を含む100μLの抗体反応混合物と共に1時間インキュベートした。これらのウェルを洗浄し、次いで、100μLのEnhancement Solution(Perkin Elmer)を用い、結合しているユーロピウムを遊離させた。ユーロピウムの定量を、WallacTMEnVision(Perkin Elmer)を用いて行った。
(pT288オーロラA自己リン酸化アッセイ)
ヒト腫瘍細胞(HCT−116、ATCCから入手)を、10%仔牛血清および200nMのL−グルタミンを補充したMcCoyの5A培地中で96ウェルの皿において増殖させた。インキュベーション後、この増殖培地を75μLの新しい培地と取り換え、25μLの試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に2倍段階希釈液して細胞に添加して、5μM〜0.010μMの範囲の最終濃度を達成した。各希釈の試験化合物を、皿の横4列に、重複物(replicate)として添加し、DMSO(20nM)を、未処理のコントロールについての縦2列の各ウェルに添加した。これらの細胞を、加湿した細胞培養チャンバにおいて、37℃にて60分間、試験化合物またはDMSOで処理した。次いで、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の4%パラホルムアルデヒドで10分間固定し、PBS中の0.5%Triton X−100を10分間浸透させ、PBSで2回洗浄した。
細胞増殖酵素結合イムノソルベント検定法(ELISA)、5−ブロモ−2’−デオキシウリジン(BrdU)比色キットを製造業者の推奨に従って用い、各細胞株の細胞増殖を測定した。このアッセイは、複製中のデオキシリボ核酸(DNA)へのBrdUの取り込みを定量することにより、細胞増殖を測定する。簡潔に述べると、各ウェルを、加湿した細胞培養チャンバにおいて、10μLのBrdU標識試薬と共に、37℃にて2時間インキュベートした。標識媒体の吸引後、200μLのエタノールを各ウェルに添加することによりこれらの細胞を固定し、変性させ、室温にて30分間インキュベートした。このエタノールを吸引し、100μLのペルオキシダーゼ結合抗BrdU抗体(抗BrdU−POD;抗体希釈緩衝液中1:100)をこれらの細胞に添加した。これらの細胞を、室温にて90分間、上記抗体と共にインキュベートした。次いで、これらの細胞を、1ウェル当たり250μLの洗浄緩衝液で3回洗浄し、100μLのテトラメチル−ベンジジンを、各ウェルに添加した。これらの細胞を、分光光度分析の前に、室温にて15分〜30分間インキュベートした。
(インビボ腫瘍有効性モデル)
McCoyの5A培地中のHCT−116(1×106)細胞を、23ゲージ針を用い、雌CD−1ヌードマウス(8週齢、Charles River)の右背面脇腹の皮下腔に無菌で注射した。腫瘍体積を、標準的な手順(0.5×(長さ×幅2))を用いて計算した。腫瘍が約200mm3の体積に達したときに、10%HPbCD+1%NaHCO3のビヒクル中の種々の用量の化合物1または化合物iiiを、経口によりマウスに投薬した。用量(0.1mL)を、22ゲージの経口胃管栄養補給針を介して投与した。コントロール動物には、ビヒクルのみを与えた。動物に21日間、1日1回投薬し、各グループ10匹の動物とした。腫瘍の大きさおよび体重を、週に2回測定した。化合物1および化合物iiiは、本研究における全ての用量において、十分に許容された。各用量において、化合物1は、化合物iiiよりも長い腫瘍増殖遅延[TGD=(処置動物が1000mm3の平均腫瘍体積に達するための時間)−(コントロール動物が1000mm3の平均腫瘍体積に達するための時間)]を生じ、化合物iiiよりも大きな腫瘍増殖阻害[TGI=(コントロール動物の平均腫瘍体積−処置動物の平均腫瘍体積)*100/(コントロール動物の平均腫瘍体積)]を生じた。
Claims (5)
- 化合物4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸、または薬学的に受容可能なその塩。
- 化合物4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンズアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウム。
- 請求項1または2に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアを含み、必要に応じて他の治療因子をさらに含む、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 癌を処置するための、請求項1または2に記載の化合物を含む、組成物。
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