ES2272567T3 - Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de **fórmula**, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Rx y Ry se seleccionan independientemente de T-R3 o L-Z-R3; R1 es T-(Anillo D); el Anillo D es un anillo monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de 8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo, heterociclilo o carbocicli- lo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o heterociclilo 1-4 heteroáto- mos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono de anillo substituible del Anillo D está independiente- mente substituido por oxo, T-R5 o V-Z-R5, y cada nitrógeno de anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido por -R4; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4; Z es una cadena de alquilideno C1-4; L es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R6)SO2-, -SO2N(R6)-, -N(R6)-, -CO-, -CO2-, -N(R6)CO-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)CON(R6)-, -N(R6)SO2N(R6)-, -N(R6)N(R6)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -C(R6)2O-, -C(R6)2S-, -C(R6)2SO-, -C(R6)2SO2-, -C(R6)2SO2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)-, -C(R6)2N(R6)C(O)-, -C(R6)2N(R6)C(O)O-, -C(R6)=NN(R6)-, -C(R6)=N-O-, -C(R6)2N(R6)N(R6)-, -C(R6)2N(R6)SO2N(R6)- o -C(R6)2N(R6)CON(R6)-; R2 y R2'' se seleccionan independientemente de -R, -T-W-R6, o R2 y R2'' se to- man junto con sus átomos intermedios para formar un anillo insatura- do o parcialmente insaturado de 5-8 miembros condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azu- fre, en donde cada carbono de anillo substituible de dicho anillo con- densado formado por R2 y R2'' está independientemente substituido por halo, oxo, -CN, -NO2, -R7 o -V-R6, y cada nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R2 y R2'' está independiente- mente substituido por R4.
Description
Compuestos de pirazol útiles como inhibidores de
proteína quinasas.
La presente invención está dentro del campo de
la química médica y se refiere a compuestos que son inhibidores de
proteína quinasas, a composiciones que contienen tales compuestos y
a métodos de uso. Más particularmente, esta invención se refiere a
compuestos que son inhibidores de proteína quinasa
Aurora-2. La invención también se refiere a métodos
para tratar enfermedades asociadas con proteína quinasas,
especialmente enfermedades asociadas con Aurora-2,
tales como el cáncer.
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha
sido muy apoyada en los últimos años por una mejor comprensión de
la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las
enfermedades elegidas como objetivo. Una clase importante de
enzimas que ha sido el objeto de un estudio intensivo es la de las
proteína quinasas.
Las proteína quinasas median en la transducción
intracelular de señales. Realizan esto afectando a una transferencia
de fosforilo desde un trifosfato de nucleósido hasta un aceptor
proteínico que está implicado en una ruta de señalización. Existe
un número de quinasas y rutas a través de las cuales estímulos
extracelulares y otros hacen que se produzca una variedad de
respuestas celulares dentro de la célula. Ejemplos de tales
estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por
ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta,
endotoxina bacteriana, H_{2}O_{2}), citoquinas (por ejemplo,
interleuquina-1 (IL-1) y factor de
necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha)) y
factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias
de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)
y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo
extracelular puede efectuar una o más respuestas celulares
relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la
diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores
de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la
glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del
ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con
respuestas celulares anormales activadas por episodios mediados por
proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades
autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas
y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares,
alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades
relacionadas con hormonas. De acuerdo con esto, se ha realizado un
esfuerzo substancial en la química médica para encontrar
inhibidores de proteína quinasas que sean eficaces como agentes
terapéuticos.
Aurora-2 es una serina/treonina
proteína quinasa que se ha relacionado con el cáncer humano, tal
como tumores de colon, mama y otros tumores sólidos. Se cree que
esta quinasa está implicada en episodios de fosforilación de
proteínas que regulan el ciclo celular. Específicamente,
Aurora-2 puede representar un papel en el control
de la segregación precisa de cromosomas durante la mitosis. La
desregulación del ciclo celular puede conducir a proliferación
celular y otras anormalidades. En tejido de cáncer de colon humano,
se ha encontrado que la proteína de Aurora-2 se
sobreexpresa. Véanse Bischoff y otros, EMBO J., 1998, 17,
3052-3065; Schumacher y otros, J. Cell
Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura y otros,
J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
La glucógeno sintasa quinasa-3
(GSK-3) es una serina/treonina proteína quinasa
comprendida por isoformas \alpha y \beta que están codificadas
cada una por genes distintos [Coghlan y otros, Chemistry &
Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y
Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10,
508-514 (2000)]. GSK-3 se ha
relacionado con diversas enfermedades incluyendo la diabetes, la
enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastorno
maníaco-depresivo y enfermedades
neurodegenerativas, e hipertrofia de los cardiomiocitos [WO
99/65897; WO 00/38675 y Haq y otros, J. Cell Biol. (2000)
151, 117]. Estas enfermedades pueden estar provocadas por, o
dar como resultado, el funcionamiento anormal de ciertas rutas de
señalización celulares en las que GSK-3 representa
un papel. Se ha encontrado que GSK-3 fosforila y
modula la actividad de un número de proteínas reguladoras. Estas
proteínas incluyen glucógeno sintasa que es la enzima limitativa de
la velocidad necesaria para la síntesis de glucógeno, la proteína
asociada con los microtúbulos Tau, el factor de transcripción de
genes \beta-catenina, el factor de iniciación de
la traducción e1F2B, así como ATP citrato liasa, axina, factor del
choque térmico 1, c-Jun, c-Myc,
c-Myb, CREB y CEPB\alpha. Estas diversas dianas
proteínicas implican a GSK-3 en muchos aspectos del
metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo
celulares.
En una ruta mediada por GSK-3
que está relacionada con el tratamiento de la diabetes tipo II, la
señalización inducida por insulina conduce a la captación de
glucosa celular y a la síntesis de glucógeno. A lo largo de esta
ruta, GSK-3 es un regulador negativo de la señal
inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina
provoca la inhibición de la fosforilación mediada por
GSK-3 y la desactivación de glucógeno sintasa. La
inhibición de GSK-3 conduce a síntesis de glucógeno
y captación de glucosa incrementadas [Klein y otros, PNAS,
93, 8455-9 (1996); Cross y otros, Biochem.
J., 303,21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc.
Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon y
otros, Biochem J. 299, 123-128
(1994)]. Sin embargo, en un paciente diabético en el que la
respuesta a insulina está deteriorada, la síntesis de glucógeno y la
captación de glucosa no se incrementan a pesar de la presencia de
niveles en sangre relativamente altos de insulina. Esto conduce a
niveles en sangre anormalmente altos de glucosa con efectos agudos
y a largo plazo que finalmente pueden dar como resultado enfermedad
cardiovascular, fallo renal y ceguera. En tales pacientes, no se
produce la inhibición normal inducida por insulina de
GSK-3. También se ha presentado que en pacientes con
diabetes tipo II, GSK-3 se sobreexpresa [WO
00/38675]. Por lo tanto, los inhibidores terapéuticos de
GSK-3 se consideran útiles para tratar a pacientes
diabéticos que sufren una respuesta deteriorada a insulina.
La actividad de GSK-3 también se
ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se
caracteriza por el bien conocido péptido
\beta-amiloide y la formación de nudos
neurofibrilares intracelulares. Los nudos neurofibrilares contienen
proteína Tau hiperfosforilada donde Tau se fosforila en sitios
anormales. Se ha mostrado que GSK-3 fosforila estos
sitios anormales en modelos celulares y animales. Por otra parte,
se ha observado que la inhibición de GSK-3 previene
la hiperfosforilación de Tau en células [Lovestone y otros,
Current Biology 4, 1077-86 (1994);
Brownlees y otros, Neuroreport 8,
3251-55 (1997)]. Por lo tanto, se cree que la
actividad de GSK-3 puede promover la generación de
los nudos neurofibrilares y el avance de la enfermedad de
Alzheimer.
Otro substrato de GSK-3 es la
\beta-catenina que se degrada después de la
fosforilación por GSK-3. Se han presentado niveles
reducidos de \beta-catenina en pacientes
esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades
relacionadas con un incremento en la muerte celular neuronal [Zhong
y otros, Nature, 395, 698-702 (1998);
Takashima y otros, PNAS, 90, 7789-93
(1993); Pei y otros, J. Neuropathol. Exp, 56,
70-78 (1997)].
Como resultado de la importancia biológica de
GSK-3, existe un interés actual en inhibidores de
GSK-3 terapéuticamente eficaces. Se han presentado
recientemente pequeñas moléculas que inhiben GSK-3
[WO 99/65897 (Chiron) y WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
Para muchas de las enfermedades mencionadas
previamente asociadas con la actividad anormal de
GSK-3 también se han elegido otras proteína
quinasas para tratar las mismas enfermedades. Sin embargo, las
diversas proteína quinasas a menudo actúan a través de diferentes
rutas biológicas. Por ejemplo, ciertos derivados de quinazolina se
han presentado recientemente como inhibidores de quinasa p38 (WO
00/12497 de Scios). Se presenta que los compuestos son útiles para
tratar condiciones caracterizadas por actividad de
p38-\alpha aumentada y/o actividad de
TGF-\beta aumentada. Aunque la actividad de
p-38 se ha relacionada con una amplia variedad de
enfermedades, incluyendo la diabetes, no se presenta que la quinasa
p38 sea un constituyente de una ruta de señalización de insulina
que regule la síntesis de glucógeno o la captación de glucosa. Por
lo tanto, a diferencia de GSK-3, no se esperaría
que la inhibición de p38 aumentara la síntesis de glucógeno y/o la
captación de glucosa.
Existe una necesidad continuada de encontrar
nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las
proteína quinasas Aurora-2 y GSK-3
son objetivos especialmente atractivos para el descubrimiento de
nuevos agentes terapéuticos debido a sus papeles importante en el
cáncer y la diabetes, respectivamente.
Se ha encontrado ahora que los compuestos de
esta invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos son
eficaces como inhibidores de proteína quinasas, particularmente como
inhibidores de Aurora-2. Estos compuestos están
comprendidos por la fórmula general I y se definen más
restrictivamente en las reivindicaciones:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde al menos uno de Z^{1} y Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos de carbono intermedios para formar un
anillo de 5-7 miembros insaturado o parcialmente
insaturado condensado que tiene 0-3 heteroátomos de
anillo seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada
carbono de anillo substituible de dicho anillo condensado formado
por R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- Q
- se selecciona de -N(R^{4})-, -O-, -S-, -C(R^{6'})_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q es -C(R^{6'})_{2}-, una unidad de metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o
-SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno pueden tomarse junto con el
átomo de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o
heteroarilo de 5-6
miembros;
cada R^{6}' se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4}, o dos R^{6}' en el mismo átomo de
carbono se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de
3-6
miembros;
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
- R^{8}
- se selecciona de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N=OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
\newpage
Según se usan aquí, se aplicarán las siguientes
definiciones a no ser que se indique otra cosa. La expresión
"opcionalmente substituido" se usa intercambiablemente con la
expresión "substituido o no substituido" o con el término
"(no) substituido". A no ser que se indique otra cosa, un grupo
opcionalmente substituido puede tener un substituyente en cada
posición substituible del grupo, y cada substitución es
independiente de las otras.
El término "alifático", según se usa aquí,
significa hidrocarburos C_{1}-C_{12} de cadena
lineal, ramificados o cíclicos que están completamente saturados.
Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo lineales, ramificados o cíclicos substituidos
o no substituidos e híbridos de los mismos tales como
(cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o
(cicloalquil)alquenilo. Los términos "alquilo",
"alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y
"alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un resto mayor,
incluyen cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de
uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y
"alquinilo", usados solos o como parte de un resto mayor,
incluirán cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de
dos a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo", usado
solo o como parte de un resto mayor, incluirá hidrocarburos
C_{3}-C_{12} cíclicos que están completamente
saturados o que contienen una o más unidades de insaturación, pero
que no son aromáticos.
Los términos "haloalquilo",
"haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo,
alquenilo o alcoxi, según sea el caso, substituidos con uno o más
átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o
I.
El término "heteroátomo" significa
nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de
nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno
básico. Además, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno
substituible de un anillo heterocíclico. Como un ejemplo, en un
anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene
0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o
nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo),
NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo
substituido en N).
Los términos "carbociclo",
"carbociclilo" o "carbocíclico", según se usan aquí,
significan un sistema anular alifático que tiene de tres a catorce
miembros. Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o
"carbocíclico", ya estén saturados o parcialmente insaturados,
se refieren también a anillos que están opcionalmente substituidos.
Los términos "carbociclo", "carbociclilo" o
"carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están
condensados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales
como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o
punto de unión está en el anillo alifático.
El término "arilo", usado solo o como parte
de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o
"ariloxialquilo", se refiere a grupos anulares aromáticos que
tienen de cinco a catorce miembros, tales como fenilo, bencilo,
fenetilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
1-antracilo y 2-antracilo. El
término "arilo" también se refiere a anillos que están
opcionalmente substituidos. El término "arilo" puede usarse
intercambiablemente con el término "anillo arílico".
"Arilo" también incluye sistemas anulares aromáticos
policíclicos condensados en los que un anillo aromático está
condensado a uno o más anillos. Ejemplos incluyen
1-naftilo, 2-naftilo,
1-antracilo y 2-antracilo. También
se incluye dentro del alcance del término "arilo", según se usa
aquí, un grupo en el que un anillo aromático está condensado a uno
o más anillos no aromáticos, tales como en un indanilo,
fenantridinilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de
unión está en el anillo aromático.
El término "heterociclo",
"heterociclilo" o "heterocíclico", según se usa aquí,
incluye sistemas anulares no aromáticos que tienen de cinco a
catorce miembros, preferiblemente de cinco a diez, en los que uno o
más carbonos del anillo, preferiblemente de uno a cuatro, están
reemplazados cada uno por un heteroátomo tal como N, O o S.
Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen
3-1H-bencimidazol-2-ona,
2-oxo-bencimidazol-3-ilo
(substituido en 1), 2-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrofuranilo,
2-tetrahidropiranilo,
3-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidropiranilo,
[1,3]-dioxalanilo,
[1,3]-ditiolanilo, [1,3]-dioxanilo,
2-tetrahidrotiofenilo,
3-tetrahidrotiofenilo,
2-morfolinilo, 3-morfolinilo,
4-morfolinilo, 2-tiomorfolinilo,
3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo,
1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo,
3-pirrolidinilo, 1-piperazinilo,
2-piperazinilo, 1-piperidinilo,
2-piperidinilo, 3-piperidinilo,
4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo,
diazolonilo, diazolonilo substituido en N,
1-ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo,
benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo y benzotianilo.
También se incluye dentro del alcance del término
"heterociclilo" o "heterocíclico", según se usa aquí, un
grupo en el que un anillo que contiene heteroátomos no aromático
está condensado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tal
como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o
tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está en el
anillo que contiene heteroátomos no aromático. El término
"heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", ya
sea saturado o parcialmente insaturado, también se refiere a
anillos que están opcionalmente substituidos.
El término "heteroarilo", usado solo o como
parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o
"heteroarilalcoxi", se refiere a grupos anulares
heteroaromáticos que tienen de cinco a catorce miembros. Ejemplos de
anillos heteroarílicos incluyen 2-furanilo,
3-furanilo, 3-furazanilo,
N-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, 5-imidazolilo,
3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo,
5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo,
5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, 1-pirazolilo,
2-pirazolilo, 3-pirazolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidilo,
4-pirimidilo, 5-pirimidilo,
3-piridazinilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
5-tetrazolilo, 2-triazolilo,
5-triazolilo, 2-tienilo,
3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo,
benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo,
indazolilo, isoindolilo, acridinilo o benzoisoxazolilo. También se
incluye dentro del alcance del término "heteroarilo", según se
usa aquí, un grupo en el que un anillo heteroatómico está condensado
a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos donde el radical o
punto de unión está en el anillo heteroaromático. Ejemplos incluyen
tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y
pirido[3,4-d]pirimidinilo. El término
"heteroarilo" también se refiere a anillos que están
opcionalmente substituidos. El término "heteroarilo" puede
usarse intercambiablemente con el término "anillo
heteroarílico" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi,
ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo
heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno
o más substituyentes. Ejemplos de substituyentes adecuados en el
átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo,
aralquilo o heteroaralquilo incluyen un halógeno, -Rº, -ORº, -SRº,
1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi,
OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph substituido,
-O(Ph), -O(Ph) substituido, -CH_{2}(Ph),
-CH_{2}(Ph) substituido, -CH_{2}CH_{2}(Ph),
-CH_{2}CH_{2}(Ph) substituido, -NO_{2}, -CN,
-N(Rº)_{2}, -NRºC(O)Rº,
-NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº,
-NRºNRºC(O)Rº,
-NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº,
-C(O)C(O)Rº,
-C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº,
-C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2},
-OC(O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº,
-SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº,
-NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº,
-C(=S)N(Rº)_{2},
-C(=NH)-N(Rº)_{2},
-(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº,
-(CH_{2})_{y}NHC(O)CH(V-Rº)(Rº);
en donde cada Rº se selecciona independientemente de hidrógeno, un
grupo alifático substituido o no substituido, un anillo
heteroarílico o heterocíclico no substituido, fenilo (Ph), Ph
substituido, -O(Ph), -O(Ph) substituido,
-CH_{2}(Ph) o -CH_{2}(Ph) substituido; y es
0-6 y V es un grupo enlazador. Ejemplos de
substituyentes en el grupo alifático o el anillo fenílico de Rº
incluyen amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo,
halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquil-aminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi,
alcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo,
hidroxi, haloalcoxi o haloalquilo.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no
aromático pueden contener uno o más substituyentes. Ejemplos de
substituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo
alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen los
listados previamente para el carbono insaturado de un grupo arilo o
heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2},
=N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo),
=NNHSO_{2}(alquilo) o =NR*, donde cada R* se selecciona
independientemente de hidrógeno, un grupo alifático no substituido
o un grupo alifático substituido. Ejemplos de substituyentes en el
grupo alifático incluyen amino, alquilamino, dialquilamino,
aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o
haloalquilo.
Substituyentes adecuados en el nitrógeno de un
anillo heterocíclico no aromático incluyen -R^{+},
-N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+},
-CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+},
-C(O)CH_{2}C(O)R^{+},
-SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2},
-C(=S)N(R^{+})_{2},
-C(=NH)-N(R^{+})_{2} y
-NR^{+}SO_{2}R^{+}; en donde cada R^{+} se selecciona
independientemente de hidrógeno, un grupo alifático, un grupo
alifático substituido, fenilo (Ph), Ph substituido, -O(Ph),
-O(Ph) substituido, CH_{2}(Ph), CH_{2}(Ph)
substituido o un anillo heteroarílico o heterocíclico no
substituido. Ejemplos de substituyentes en el grupo alifático del
anillo fenílico incluyen amino, alquilamino, dialquilamino,
aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi,
dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi, haloalcoxi o
haloalquilo.
El término "grupo enlazador" o
"enlazador" significa un resto orgánico que conecta dos partes
de un compuesto. Los enlazadores están comprendidos típicamente por
un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como -NH-,
-CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH- o una cadena de
átomos, tal como una cadena de alquilideno. La masa molecular de un
enlazador está típicamente en el intervalo de aproximadamente 14 a
200, preferiblemente en el intervalo de 14 a 96, con una longitud
de hasta aproximadamente seis átomos. Ejemplos de enlazadores
incluyen una cadena de alquilideno C_{1-6}
saturada o insaturada que está opcionalmente substituida, y en
donde uno o dos carbonos saturados de la cadena están reemplazados
opcionalmente por -C(O)-, -C(O)C(O)-,
-CONH-, -CONHNH-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -NHCO_{2}-, -O-,
-NHCONH-, -OC(O)NH-, -NHNH-, -NHCO-, -S-, -SO-,
-SO_{2}-, -NH-, -SO_{2}NH- o -NHSO_{2}-.
El término "cadena de alquilideno" se
refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada opcionalmente
substituida que puede estar completamente saturada o tener una o
más unidades de insaturación. Los substituyentes opcionales son
como los descritos previamente para un grupo alifático.
Solo es permisible una combinación de
substituyentes o variables si tal combinación da como resultado un
compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o
un compuesto químicamente factible es uno en el que la estructura
química no se altera substancialmente cuando se mantiene a una
temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras
condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
A no ser que se indique otra cosa, también se
pretende que las estructuras representadas aquí incluyan todas las
formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las
configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto,
los isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas
enantiómeras y diastereoisómeras de los presentes compuestos están
dentro del alcance de la invención. A no ser que se indique otra
cosa, también se pretende que las estructuras representadas aquí
incluyan compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más
átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que
tienen las presentes estructuras, excepto por la substitución de un
hidrógeno por un deuterio o tritio o la substitución de un carbono
por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C, están dentro del
alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula I o las sales de los
mismos pueden formularse como composiciones. En una modalidad
preferida, la composición es una composición farmacéutica. En una
modalidad, la composición comprende una cantidad del inhibidor de
proteína quinasa eficaz para inhibir una proteína quinasa,
particularmente Aurora-2, en una muestra biológica
o en un paciente. En otra modalidad, los compuestos de esta
invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos, que
comprenden una cantidad del inhibidor de proteína quinasa eficaz
para tratar o prevenir una condición mediada por
Aurora-2 y un portador, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable, pueden formularse para la
administración a un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
mediada por Aurora-2 con un inhibidor de
Aurora-2.
El término "enfermedad mediada por
Aurora-2" o "condición mediada por
Aurora-2", según se usa aquí, significa
cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe
que Aurora representa un papel. Los términos "enfermedad mediada
por Aurora-2" o "condición mediada por
Aurora-2" también significan las enfermedades o
condiciones que son aliviadas mediante tratamiento con un inhibidor
de Aurora-2. Tales condiciones incluyen, sin
limitación, cáncer de colon, mama, estómago y ovario.
Otro aspecto de la invención se refiere a
inhibir la actividad de Aurora-2 en una muestra
biológica, método que comprende poner en contacto la muestra
biológica con el inhibidor de Aurora-2 de fórmula I
o una composición del mismo.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de
Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
mediada por GSK-3 con un inhibidor de
GSK-3.
Los términos "enfermedad mediada por
GSK-3" o "condición mediada por
GSK-3", según se usan aquí, significan cualquier
enfermedad u otra condición o estado perjudicial en el que se sabe
que GSK-3 representa un papel. Tales enfermedades o
condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML),
esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia de
cardiomiocitos, reperfusión/isquemia y calvicie.
Un aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo
para usar para potenciar la síntesis de glucógeno y/o disminuir los
niveles de glucosa en sangre en un paciente. Este aspecto es
especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro aspecto se
refiere a la inhibición de la producción de proteína Tau
hiperfosforilada, que es útil para detener o frenar la progresión de
la enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se refiere a la inhibición
de la fosforilación de \beta-catenina, que es útil
para tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de la invención se refiere a
inhibir la actividad de GSK-3 en una muestra
biológica, método que comprende poner en contacto la muestra
biológica con un inhibidor de GSK-3 de fórmula
I.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto para el uso en la inhibición de la actividad de
GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo
para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
mediada por CDK-2 con un inhibidor de
CDK-2.
Los términos "enfermedad mediada por
CDK-2" o "condición mediada por
CDK-2", según se usan aquí, significan cualquier
enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que
CDK-2 representa un papel. Los términos
"enfermedad mediada por CDK-2" o "condición
mediada por CDK-2" también significan las
enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el
tratamiento con un inhibidor de CDK-2. Tales
condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, enfermedad de
Alzheimer, restenosis, angiogénesis, glomerulonefritis,
citomegalovirus, HIV, herpes, psoriasis, aterosclerosis, alopecia y
enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide. Véanse
Fischer, P.M. y Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry,
7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu,
K., Francis, R. y Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs,
9, 1849 (2000); Fry, D.W. y Garrett, M.D., Current Opinion
in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs,
2, 90-59 (2000).
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de
CDK-2 en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo
para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades
mediadas por ERK-2 con un inhibidor de
ERK-2.
Los términos "enfermedad mediada por ERK" o
"condición mediada por ERK", según se usan aquí, significa
cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe
que ERK representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por
ERK" o "condición mediada por ERK" también significan las
enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el
tratamiento con un inhibidor de ERK-2. Tales
condiciones incluyen, sin limitación, cáncer, apoplejía, diabetes,
hepatomegalia, una enfermedad cardiovascular incluyendo
cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, una
enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis,
restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos incluyendo asma,
inflamación, trastornos neurológicos y enfermedades relacionadas con
hormonas. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a,
los siguientes cánceres: mama, ovario, cérvix, próstata,
testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma,
neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma
epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de células
pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, hueso, colon, adenoma, páncreas,
adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no
diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma,
carcinoma de vejiga urinaria, carcinoma de hígado y pasajes
biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides, trastornos
linfoides, enfermedad de Hodgkin, células capilares, cavidad bucal
y faringe (oral), labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado,
colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y
sistema nervioso central, y leucemia. La proteína quinasa
ERK-2 y su implicación en diversas enfermedades se
ha descrito [Bokemeyer y otros, 1996, Kidney Int. 49,
1187; Anderson y otros, 1990, Nature 343, 651; Crews
y otros, 1992, Science 258k, 478; Bjorbaek y otros,
1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse y otros, 1994,
Cell 78k, 1027; Raingeaud y otros, 1996, Mol. Cell
Biol. 16, 1247; Raingeaud y otros 1996; Chen y otros,
1993 Proc. Natl. Acad Sci. USA 90, 10952; Oliver y
otros, 1995, Proc. Soc. Exp. Bio. Med. 210, 162;
Moddie y otros, 1993, Science 260, 1658; Frey y
Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman y otros,
1997, J Clin. Investk. 99, 1478; Whelchel y otros,
1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de
ERK-2 en una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades
mediadas por AKT con un inhibidor de AKT.
Los términos "enfermedad mediada por AKT" o
"condición mediada por AKT", según se usan aquí, significan
cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe
que AKT representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por
AKT" o "condición mediada por AKT" también significan las
enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante tratamiento
con un inhibidor de AKT. Enfermedades o condiciones mediadas por AKT
incluyen, pero no se limitan a, trastornos proliferativos, cáncer y
trastornos neurodegenerativos. Se ha descrito la asociación de AKT,
también conocida como proteína quinasa B, con diversas enfermedades
[Khwaja, A., Nature, pp. 33-34, 1990; Zang,
Q. Y. y otros, Oncogene, 19, 2000; Kazuhiko, N. y
otros, The Journal of Neuroscience, 20 2000].
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de AKT en
una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
mediada por Src con un inhibidor de Src.
Los términos "enfermedad mediada por Src" o
"condición mediada por Src", según se usan aquí, significa
cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe
que Src representa un papel. Los términos "enfermedad mediada por
Src" o "condición mediada por Src" también significan las
enfermedades o condiciones que son aliviadas mediante el
tratamiento con un inhibidor de Src. Tales condiciones incluyen, sin
limitación, hipercalcemia, osteoporosis, osteoartritis, cáncer,
tratamiento sintomático de metástasis óseas, y enfermedad de Paget.
Se han descrito la proteína quinasa Src y su implicación en
diversas enfermedades [Soriano y otros, Cell, 69, 551
(1992); Soriano y otros, Cell, 64, 693 (1991);
Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137 (1999);
Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717,
(2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993);
Lutz, Bíochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen,
J. Biol. Chem., 261, 13754 (1986); Bolen, Proc.
Natl. Acad. Sci: USA, 84, 2251 (1987); Masaki,
Hepatology, 27, 1257 (1998); Biscardi, Adv. Cancer
Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7,
1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164
(1999); Staley, Cell Growth Díff, 8, 269 (1997)].
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Src en
una muestra biológica o un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades
mediadas por Lck con un inhibidor de Lck.
Los términos "enfermedad mediada por Lck" o
"condición mediada por Lck", según se usan aquí, significan
cualquier estado de enfermedad u otra condición perjudicial en los
que se sabe que Lck representa un papel. Los términos "enfermedad
mediada por Lck" o "condición mediada por Lck" también
significan las enfermedades o condiciones que son aliviadas
mediante tratamiento con un inhibidor de Lck. Enfermedades o
condiciones mediadas por Lck incluyen, pero no se limitan a,
enfermedades autoinmunes tales como rechazo de trasplantes,
alergias, artritis reumatoide y leucemia. Se ha descrito la
asociación de Lck con diversas enfermedades [Molina y otros,
Nature, 357, 161 (1992)].
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Lck en
una muestra biológica o un paciente.
El término "portador, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante
o vehículo atóxico que puede administrarse a un paciente, junto con
un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad
farmacológica del mismo.
El término "paciente" incluye sujetos
humanos y veterinarios.
El término "muestra biológica", según se
usa aquí, incluyen, sin limitación, cultivos celulares o extractos
de los mismos; preparaciones de una enzima adecuadas para un ensayo
in vitro; material de biopsia obtenido de un mamífero o
extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas
u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
Una cantidad eficaz para inhibir proteína
quinasa, por ejemplo Aurora-2 y
GSK-3, es una cantidad que provoca la inhibición
medible de la actividad de quinasa cuando se compara con la
actividad de la enzima en ausencia de un inhibidor. Puede usarse
cualquier método para determinar la inhibición, tal como, por
ejemplo, los Ejemplos de Pruebas Biológicas descritos más
adelante.
Portadores farmacéuticamente aceptables que
pueden usarse en estas composiciones farmacéuticas son conocidos
generalmente en la especialidad. Incluyen, pero no se limitan a,
intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina,
proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano,
substancias tamponadoras, tales como fosfatos, glicina, ácido
sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos
grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como
sulfato de protamina, hidrogenoestearato disódico, hidrogenofosfato
potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal,
trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, substancias basadas en
celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica,
poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloques de
polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y
grasa de lana.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante una
pulverización de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente,
bucalmente, vaginalmente o a través de un depósito implantando. El
término "parenteral", según se usa aquí, incluye técnicas de
inyección o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares,
intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales,
intrahepáticas, intralesionales e intracraneales. Preferiblemente,
las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o
intra-
venosamente.
venosamente.
Formas inyectables estériles de las
composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u
oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con
técnicas conocidas en la especialidad usando agentes dispersantes o
humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente
aceptable atóxico, por ejemplo como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y
solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean
convencionalmente aceites fijos estériles como un disolvente o
medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier
aceite fijo blando, incluyendo mono- o
di-glicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tales como
ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la
preparación de productos inyectables, como también aceites
farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva
o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas.
Estas soluciones o suspensiones aceitosas también pueden contener un
diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como
carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan
comúnmente en la formulación de formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones.
Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tween, Spans y
otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad
que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación
sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables, también
pueden usarse para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de
dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero no limitada a,
cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso
de tabletas para uso oral, portadores comúnmente usados incluyen
lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes
lubricantes, tales como estearato magnésico. Para la administración
oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y
almidón de maíz deshidratado. Cuando se requieren suspensiones
acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes
emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse
ciertos agentes edulcorantes, saboreantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en la forma de
supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse
mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es
sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y
por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales incluyen mantequilla de cacao, cera de abejas y
polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente
cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos
fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo
enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior.
Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada
una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal
(véase previamente) o en una formulación de enema adecuada. También
pueden usarse parches tópicamente transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene
el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores.
Portadores para la administración tópica de los compuestos de esta
invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina
líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, un
compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse
en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos
suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente
aceptables. Portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a,
aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de
ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para el uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en
solución salina estéril isotónica de pH ajustado, o,
preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril
isotónica de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro
de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las
composiciones farmacéuticas pueden formularse como una pomada tal
como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también pueden administrarse mediante un aerosol nasal o
inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas
bien conocidas en la especialidad de la formulación farmacéutica y
pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando
alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la
absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u
otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Además de los compuestos de esta invención,
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta
invención también pueden emplearse en composiciones para tratar o
prevenir las enfermedades o trastornos identificados
previamente.
Una "sal farmacéuticamente aceptable"
significa cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto
de esta invención que, al administrarlo a un receptor, sea capaz de
proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto de esta
invención o un metabolito o residuo del mismo inhibidoramente
activo. Sales particularmente favorables son las que incrementan la
biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales
compuestos se administran a un paciente (por ejemplo, dejando que
un compuesto administrado oralmente se absorba más fácilmente en la
sangre) o que potencian el aporte del compuesto original a un
compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema
linfático) con relación a la especie original.
Sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, sales
metálicas.
Sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y
bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos
de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato,
aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato,
canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato,
glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato,
hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato,
metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato,
nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato,
propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,
tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque
no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse
en la preparación de sales útiles como productos intermedios para
obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen
sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales
alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), amonio y
N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}. Esta
invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos
que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos aquí.
Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite
mediante tal cuaternización.
La cantidad del inhibidor de proteína quinasa
que puede combinarse con los materiales portadores para producir
una forma de dosificación simple variará dependiendo del paciente
tratado y el modo de administración particular. Preferiblemente,
las composiciones deben formularse de modo que una dosificación de
entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del
inhibidor pueda administrarse a un paciente que recibe estas
composiciones.
También debe entenderse que una dosificación y
un régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente
particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la
actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso
corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la
administración, la velocidad de excreción, la combinación de
fármacos y el juicio del médico asistente y la gravedad de la
enfermedad particular que se trate. La cantidad del inhibidor
también dependerá del compuesto particular de la invención.
Dependiendo de la condición mediada por proteína
quinasa particular que ha de tratarse o prevenirse, pueden
administrarse agentes terapéuticos adicionales, que se administran
normalmente para tratar o prevenir esa condición, junto con los
inhibidores de esta invención. Por ejemplo, en el tratamiento del
cáncer, otros agentes quimioterapéuticos u otros agentes
antiproliferativos pueden combinarse con los presentes compuestos
para tratar el cáncer. Estos agentes incluyen, sin limitación,
adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida,
fluorouracilo, topotecano, taxol, inteferones y derivados de
platino.
Otros ejemplos de agentes con los que también
pueden combinarse los inhibidores de esta invención incluyen, sin
limitación, agentes para tratar la diabetes tales como insulina o
análogos de insulina, en forma inyectable o de inhalación,
glitazonas, inhibidores de alfa-glucosidasa,
biguanidas, sensibilizadores frente a la insulina y sulfonilureas;
agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores
de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y
sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales
como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de
mofetilo, interferones, corticosteroides, ciclofosfamida,
azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como
inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO,
interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales iónicos,
riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar una
enfermedad cardiovascular tales como bloqueadores beta, inhibidores
de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de canales del calcio y
estatinas; agentes para tratar una enfermedad hepática tales como
corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes
antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como
corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento;
y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como
gammaglobulina.
Esos agentes adicionales pueden administrarse
separadamente de la composición que contiene inhibidor de proteína
quinasa, como parte de un régimen de dosificación múltiple.
Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una forma de
dosificación simple, mezclada junto con el inhibidor de proteína
quinasa de esta invención en una sola composición.
Los compuestos de esta invención pueden existir
en formas tautómeras alternativas, como en los tautómeros i
e ii mostrados posteriormente. A no ser que se indique otra
cosa, se entiende que la representación de cualquier tautómero
incluye el otro.
R^{x} y R^{y} pueden tomarse juntos para
formar un anillo condensado, proporcionando un sistema anular
bicíclico que contiene el Anillo A. Anillos R^{x}/R^{y}
preferidos incluyen un anillo insaturado o parcialmente insaturado
de 5, 6 ó 7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, en
donde dicho anillo de R^{x}/R^{y} está opcionalmente
substituido. Ejemplos de sistemas bicíclicos que contienen el Anillo
A se muestran posteriormente mediante los compuestos
I-A a I-BB, en donde Z^{1} es
nitrógeno o C(R^{8}) y Z^{2} es nitrógeno o
C(H).
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Una modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, que es particularmente útil para tratar enfermedades
mediadas por Aurora-2, se refiere a compuestos de
fórmula IIa:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se toman junto
con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{2}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad que no es un aspecto de esta
invención se refiere a compuestos de fórmula IIb:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se toman junto
con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
\newpage
Otra modalidad que no es un aspecto de esta
invención se refiere a compuestos de formula IIc:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se toman junto
con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno
substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y} está
independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible en dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está substituido por halo, oxo, -CN, -NO_{2},
-R^{7} o -V-R^{6}, y cada nitrógeno substituible
en dicho anillo formado por R^{2} y R^{2}' está substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, que es particularmente útil para tratar enfermedades
mediadas por Aurora-2, se refiere a compuestos de
fórmula IId:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Q'
- se selecciona de -C(R^{6}')_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se toman junto
con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, cuando Q' es -C(R^{6})_{2}-, un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o
-SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{6'} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4}, o dos R^{6'} en el mismo átomo de
carbono se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de
3-6 miembros;
y
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad de esta invención se refiere a
compuestos de fórmula IIIa:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o
-SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Grupos R^{x} preferidos de la fórmula IIIa
incluyen hidrógeno, alquil- o dialquil-amino,
acetamido o un grupo alifático C_{1-4} tal como
metilo, etilo, ciclopropilo o isopropilo.
Grupos R^{y} preferidos de la fórmula IIIa
incluyen T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace
de valencia o un metileno, L es -O-, -S-,
-C(R^{6})_{2}O-, -CO- y R^{3} es -R,
-N(R^{4})_{2} o -OR. Ejemplos de grupos R^{y}
preferidos incluyen 2-piridilo,
4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo,
t-butilo, alcoxialquilamino tal como
metoxietilamino, acoxialquilo tal como metoximetilo o metoxietilo,
alquil- o dialquil-amino tal como etilamino o
dimetilamino, alquil- o dialquil-aminoalcoxi tal
como dimetilaminopropiloxi, acetamido, fenilo opcionalmente
substituido tal como fenilo o fenilo substituido con halo.
Los grupos R^{2} y R^{2}' de la fórmula IIIa
pueden tomarse juntos para formar un anillo condensado,
proporcionando así un sistema anular bicíclico que contiene un
anillo de pirazol. Anillos condensados preferidos incluyen benzo,
pirido, pirimido y un anillo de carbociclo de 6 miembros
parcialmente insaturado. Estos se ejemplifican en los siguientes
compuestos de fórmula IIIa que tienen un sistema anular bicíclico
que contiene pirazol:
\newpage
Substituyentes preferidos en el anillo
condensado R^{2}/R^{2}' de la fórmula IIIa incluyen uno o más de
los siguientes: -halo, -N(R^{4})_{2}, -alquilo
C_{1-4}, -haloalquilo C_{1-4},
-NO_{2}, -O(alquilo C_{1-4}),
-CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -CN,
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}NH_{2}, -OC(O)NH_{2},
-NH_{2}SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-NHC(O)(alquilo C_{1-4}),
-C(O)NH_{2} y -CO(alquilo
C_{1-4}), en donde el (alquilo
C_{1-4}) es un grupo alquilo lineal, ramificado o
cíclico. Preferiblemente, el grupo (alquilo
C_{1-4}) es metilo.
Cuando el sistema anular de pirazol de la
fórmula IIIa es monocíclico, grupos R^{2} preferidos incluyen
hidrógeno o un grupo substituido o no substituido seleccionado de
arilo, heteroarilo o un grupo alifático C_{1-6}.
Ejemplos de tales grupos R^{2} preferidos incluyen H, metilo,
etilo, propilo, ciclopropilo, i-propilo,
ciclopentilo, hidroxipropilo, metoxipropilo y benciloxipropilo. Un
grupo R^{2}' preferido es el hidrógeno.
Cuando el Anillo D de la fórmula IIIa es
monocíclico, grupos del Anillo D preferidos incluyen fenilo,
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
Cuando el Anillo D de la fórmula IIIa es
bicíclico, grupos del Anillo D bicíclicos preferidos incluyen
naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bencimidazolilo, quinolinilo,
indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furilo,
benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzotiazolilo,
cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxazolinilo,
1,8-naftiridinilo e isoquinolinilo.
En el Anillo D de fórmula IIIa, substituyentes
T-R^{5} o
V-Z-R^{5} preferidos incluyen
-halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo
C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR,
-C(O)R, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}),
-N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}R,
-SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R,
-N(R^{6})COCH_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}
y
-N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2},
en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático
C_{1-6}, fenilo, un anillo de heteroarilo de
5-6 miembros o un anillo heterocíclico de
5-6 miembros. Substituyentes R^{5} más preferidos
incluyen -Cl, -Br, -F, -CN, -CF_{3}, -COOH, -CONHMe, -CONHEt,
-NH_{2}, -NHAc, -NHSO_{2}Me, -NHSO_{2}Et,
-NHSO_{2}(n-propilo),
-NHSO_{2}(isopropilo), -NHCOEt,
-NHCOCH_{2}NHCH_{3},
-NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}
CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(grupo alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(grupo alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(grupo alifático C_{1-4}) tal como -OMe, un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo y CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}).
-NHCOCH_{2}N(CO_{2}t-Bu)CH_{3}, -NHCOCH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCOCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isobutilo), -NHCOCH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCOCH_{2}CH_{2}
CH_{2}(morfolin-4-ilo), -NHCO_{2}(t-butilo), -NH(grupo alifático C_{1-4}) tal como -NHMe, -N(grupo alifático C_{1-4})_{2} tal como -NMe_{2}, OH, -O(grupo alifático C_{1-4}) tal como -OMe, un grupo alifático C_{1-4} tal como metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo o t-butilo y CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}).
Compuestos de fórmula IIIa preferidos tienen una
o más, y más preferiblemente la totalidad, de las características
seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} es hidrógeno, alquil- o dialquil-amino, acetamido o un grupo alifático C_{1-4};
- (b)
- R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2} o -OR;
- (c)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
- (d)
- el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros; y
- (e)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno; o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente substituido.
Compuestos más preferidos de la fórmula IIIa
tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
- (c)
- el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros;
- (d)
- R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
- (e)
- L es -O-, -S- o -N(R^{6})-.
Compuestos aún más preferidos de la fórmula IIIa
tienen una o más, y más preferiblemente la totalidad, de las
características seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
- (b)
- R^{y} se selecciona de 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil- o dialquil-amino, alquil- o dialquil-aminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente substituido o metoximetilo;
- (c)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente substituido con de uno a dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y
- (d)
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} substituido o no substituido, y L es -O-, -S- o -NH-.
Compuestos representativos de la fórmula IIIa se
muestran posteriormente en la Tabla 5.
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En otra modalidad, esta invención proporciona
una composición que comprende un compuesto de fórmula IIIa y un
portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIIa o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
mediada por Aurora-2 con un inhibidor de
Aurora-2.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIIa o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de
Aurora-2 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIIa o una composición farmacéutica del mismo,
para tratar o prevenir una enfermedad mediada por
GSK-3 con un inhibidor de GSK-3.
Un aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIIa o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en la potenciación de la síntesis de glucógeno y/o la
disminución de niveles de glucosa en sangre en un paciente. Este
aspecto es especialmente útil para pacientes diabéticos. Otro
aspecto se refiere a inhibir la producción de proteína Tau
hiperfosforilada, que es útil para detener o frenar el avance de la
enfermedad de Alzheimer. Otro aspecto se refiere a inhibir la
fosforilación de \beta-catetina, que es útil para
tratar la esquizofrenia.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIIa o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de
GSK-3 en un paciente.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIIa o una composición farmacéutica del mismo,
para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad
mediada por Src con un inhibidor de Src.
\newpage
Otro aspecto de la invención se refiere a un
compuesto de fórmula IIIa o una composición que comprende dicho
compuesto, para el uso en la inhibición de la actividad de Src en un
paciente.
Otro método se refiere a inhibir la actividad de
Aurora-2, GSK-3 o Src en una muestra
biológica, método que comprende poner en contacto la muestra
biológica con el inhibidor de Aurora-2,
GSK-3 o Src de fórmula IIIa, o una composición
farmacéutica del mismo, en una cantidad eficaz para inhibir
Aurora-2, GSK-3 o Src.
Cada uno de los aspectos mencionados
anteriormente dirigidos a la inhibición de Aurora-2,
GSK-3 o Src o al tratamiento de una enfermedad
aliviada de ese modo se lleva a cabo preferiblemente con un
compuesto preferido de fórmula IIIa, según se describe
anteriormente.
Otra modalidad de la que no es un aspecto esta
invención se refiere a compuestos de fórmula IIIb:
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o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad de la que no es un aspecto esta
invención se refiere a compuestos de fórmula IIIc:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6 miembros;
y
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad de la que no es un aspecto esta
invención se refiere a compuestos de fórmula IIId:
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Q'
- se selecciona de -C(R^{6}')_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6}')_{2}-, un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, =CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{6}' se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4}, o dos R^{6'} en el mismo átomo de
carbono se toman juntos para formar un anillo carbocíclico de
3-6 miembros;
y
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IVa:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
\newpage
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
- R^{8}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IVb:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
- R^{8}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad de la que no es un aspecto esta
invención se refiere a compuestos de fórmula IVc:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
\newpage
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por R^{2}
y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
- R^{8}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Otra modalidad, que no es un aspecto de esta
invención, se refiere a compuestos de fórmula IVd:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en
donde:
- Z^{1}
- es nitrógeno o C-R^{8} y Z^{2} es nitrógeno o CH, en donde uno de Z^{1} o Z^{2} es nitrógeno;
- Q'
- se selecciona de -C(R^{6}')_{2}-, 1,2-ciclopropanodiilo, 1,2-ciclobutanodiilo o 1,3-ciclobutanodiilo;
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, o R^{x} y R^{y} se
toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo de
5-7 miembros insaturado o parcialmente insaturado
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{x} y R^{y} está independientemente substituido por oxo,
T-R^{3} o
L-Z-R^{3}, y cada nitrógeno de
anillo substituible de dicho anillo formado por R^{x} y R^{y}
está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde cuando Q' es -C(R^{6}')_{2}-, un grupo metileno de dicha cadena de alquilideno C_{1-4} se reemplaza opcionalmente por -O-, -S-, -N(R^{4})-, -CO-, -CONH-, -NHCO-, -SO_{2}-, -SO_{2}NH-, -NHSO_{2}-, -CO_{2}-, -OC(O)-, -OC(O)NH- o -NHCO_{2}-;
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente substituido),
-CON(R^{7})_{2} o
-SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo de
5-6
miembros;
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
- R^{8}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2}, -SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{4})COR, -N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6} opcionalmente substituido), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{4})CON(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{4})_{2}.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse en general mediante métodos conocidos por los expertos
en la especialidad para compuestos análogos, según se ilustra en los
Esquemas Generales I-VII, los métodos generales que
siguen y mediante los ejemplos preparativos posteriores.
Esquema
I
Reactivos: (a) EtOH, Et_{3}N, temperatura
ambiente; (b) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o
R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M
es Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº).
El Esquema I anterior muestra una ruta general
para la preparación de los presentes compuestos. El material de
partida diclorado 1 puede prepararse usando métodos similares a los
presentados en J. Indian. Chem. Soc., 61,
690-693 (1984) o en J. Med. Chem., 37,
3828-3833 (1994). La reacción de 1 con el
aminopirazol (o aminoindazol) 2 de una manera como la descrita en
Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, 11,
1175-1180 (2000) o en J. Het. Chem, 21,
1161-1167 (1984) proporciona el producto intermedio
monoclorado versátil 3. Las condiciones para desplazar el grupo
cloro de 3 mediante R^{1}-Q dependerán de la
naturaleza del resto enlazador Q y se conocen generalmente en este
campo. Véanse, por ejemplo, J. Med. Chem, 38, 14,
2763-2773, (1995) (donde Q es una conexión de N) o
Chem. Pharm. Bull. 40, 1, 227-229
(1992) (conexión de S) o J. Het. Chem, 21,
1161-1167, (1984) (conexión de O) o Bioorg. Med.
Chem. Lett, 8, 20, 2891-2896 (1998)
(conexión de C).
Esquema
II
Reactivos: (a) POCl_{3}, Pr_{3}N, 110ºC; (b)
EtOH, Et_{3}N, temperatura ambiente.
El Esquema II anterior muestra una ruta
alternativa para la preparación de los presentes compuestos. El
material de partida 4 puede prepararse de una manera similar a la
descrita para compuestos análogos. Véanse Chem. Heterocycl.
Compd., 35, 7, 818-820 (1999) (en donde Q
es una conexión de N), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1,
37-42 (1983) (conexión de N), Pestic. Sci,
47, 2, 103-114 (1996) (conexión de O), J.
Med. Chem, 23, 8, 913-918 (1980) (conexión de
S) o Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988)
(conexión de C). La cloración de 4 proporciona el producto
intermedio 5. Véanse J. Med. Chem., 43, 22,
4288-4312 (2000) (Q es una conexión de N),
Pestic. Sci, 47, 2, 103-114 (1996)
(conexión de O), J. Med. Chem., 41, 20,
3793-3803 (1998) (conexión de S) o J. Med.
Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (conexión
de C). El desplazamiento del grupo 4-Cl en el
producto intermedio 5 con el aminopirazol (o aminoindazol) 2 para
proporcionar compuestos de esta invención puede realizarse de
acuerdo con métodos conocidos para compuestos análogos. Véanse J.
Med. Chem., 38, 14, 2763-2773 (1995)
(en donde Q es una conexión de N), Bioorg. Med. Chem. Lett.,
7, 4, 421-424 (1997) (conexión de O), Bioorg.
Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000)
(conexión de S) o J. Med. Chem, 41, 21,
4021-4035 (1998) (conexión de C).
\newpage
Esquema
III
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N,
temperatura ambiente; (c) Oxona; (d) R^{1}-QH (Q =
S, NH u O) o
R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es
Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº).
El Esquema III anterior muestra otra ruta
alternativa para preparar los presentes compuestos. El material de
partida 6 puede clorarse para proporcionar el producto intermedio 7.
El desplazamiento del grupo 4-cloro en 7 con el
aminopirazol (o aminoindazol) 2 da el producto intermedio 8 que, al
oxidarse el grupo metilsulfanilo, proporciona la metilsulfona 9. El
grupo metilsulfonilo de 9 puede desplazarse fácilmente con
R^{1}-QH para dar el producto deseado. Véase
J. Am. Chem. Soc., 81, 5997-6006
(1959) (en donde Q es una conexión de N) o en Bioorg. Med. Chem.
Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (conexión de
S).
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos: (a) POCl_{3}; (b) EtOH, Et_{3}N,
temperatura ambiente; (c) R^{y}-H (R = S, NH u O);
(d) oxona; (e) R^{1}-QH (Q = S, NH u O) o
R^{1}-CH_{2}-M/catalizador (M es
Al o Mg o Sn, catalizador = Pdº o Niº).
El Esquema IV anterior muestra una ruta general
para la preparación de los presentes compuestos en los que R^{y}
es un grupo enlazado al núcleo de pirimidina a través de un
heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. La
4,6-dihidroxi-2-metilsulfanilpirimidina
de partida 10 puede prepararse como se describe en J. Med.
Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Los grupos
cloro del producto intermedio 11 pueden desplazarse secuencialmente
con el aminopirazol (o aminoindazol) 2 y a continuación con otra
amina (o alcohol o tiol) siguiendo procedimientos similares a los
presentados en la Patente de EE.UU. 2585906 (ICI, 1949). El grupo
metilsulfanilo de 13 puede oxidarse a continuación para
proporcionar la metilsulfona 14. El desplazamiento del grupo
metilsulfonilo de 14 da el producto deseado II.
Esquema
V
El Esquema V anterior muestra rutas generales
para la preparación de compuestos de fórmulas IVa, IVb, IVc y IVd.
Las etapas (a) y (b) son análogas a las etapas correspondientes
descritas en el Esquema I anteriormente. Véanse Indian J. Chem.
Sect. B, 34, 9, 1995, 778-790; J.
Chem. Soc., 1947, 899-905; J. Chem.
Soc., 34, 9, 1948, 777-782 e Indian
J. Chem., 1967, 467-470.
Las transformaciones sintéticas mostradas en los
Esquemas I-IV anteriores se ilustran adicionalmente
mediante los siguientes métodos.
Esquema
VI
El Esquema VI anterior muestra una ruta general
para preparar el producto intermedio de arilguanidina usado para
preparar compuestos en los que Q es -C(R^{6}')_{2}-. La
mono- o bis-alquilación de 19 en la etapa (a) para
preparar el compuesto 20 puede alcanzarse usando métodos
substancialmente similares a los descritos por Jeffery, J. E. y
otros, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1996 (21)
2583-2589; Gnecco, D. y otros, Org Prep Proced Int,
1996, 28 (4), 478-180; Fedorynski, M. y Jonczyk, A.,
Org Prep Proced Int, 1995, 27 (3), 355-359; Suzuki,
S. y otros, Can J Chem, 1994m 71 (2) 357-361 y
Prasad, G. y otros, J Org Chem, 1991, (25),
7188-7190. El método de la etapa (b) para preparar
el compuesto 21 a partir del compuesto 20 puede alcanzarse usando
métodos substancialmente similares a los descritos por Moss, R. y
otros, Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761-8764 y
Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14),
1969-1972.
Los productos intermedios de arilguanidina
preparados de acuerdo con el Esquema VI pueden usarse a continuación
para preparar los compuestos de esta invención mediante los métodos
descritos en los Esquemas I-V anteriores y mediante
métodos conocidos por un experto en la especialidad.
\newpage
Esquema
VII
El Esquema VII anterior muestra un método
general que puede usarse para preparar compuestos de fórmula II en
los que Q es 1,2-ciclopropanodiilo. El compuesto 26
puede usarse a continuación para preparar los compuestos de
aminopirazol deseados usando los métodos descritos anteriormente en
el Esquema 1 etapa (b).
A una solución de
2,4-dicloroquinazolina (12,69 g, 63 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(6,18 g, 63 mmol) en etanol (220 ml) se añade trietilamina (8,13
ml, 63 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a
temperatura ambiente. El precipitado amarillo claro se recoge a
continuación mediante filtración, se lava con etanol frío y se seca
bajo vacío para dar
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (155 mg, 0,6 mmol) y
3-cloroanilina (0,316 ml, 2,99 mmol) se someten a
reflujo en terc-butanol (3 ml) durante 20 h. La
mezcla se concentra a vacío y el residuo se suspende en
EtOH/H_{2}O (1 ml/3 ml). Se añade K_{2}CO_{3} (83 mg, 0,6
mmol) y la suspensión se agita durante 2 h a temperatura ambiente.
El sólido que se forma se recoge y se seca bajo vacío para dar el
producto
[2-(3-clorofenilamino)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
Se trata hidróxido sódico (45 mg, 1,12 mmol) en
THF (2 ml) con 3-metoxifenol (0,94 g, 7,6 mmol) y
la mezcla de reacción se agita hasta que cesa la efervescencia. El
THF se retira a vacío y se añade la
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (150 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacción
se agita a 100ºC durante 20 h, a continuación se vierte en
K_{2}CO_{3} acuoso y se agita durante 2 h a temperatura
ambiente. El sólido que se forma se recoge y se recristaliza en
etanol para dar el producto
[2-(3-metoxifenoxi)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
A una solución de
4-hidroxi-2-fenoximetilquinazolina
(2 g, 7,93 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se añade
tripropilamina (3,02 ml, 15,8 mmol) y la mezcla de reacción se
calienta durante 30 minutos a 110ºC. El oxicloruro de fósforo en
exceso se evapora a vacío, el residuo se vierte sobre NaHCO_{3}
acuoso enfriado con hielo y se extrae con acetato de etilo. La capa
orgánica se lava con salmuera, se seca, se filtra y se evapora. El
residuo resultante se purifica con cromatografía de desarrollo
rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar
4-cloro-2-fenoximetilquinazolina.
A una solución de la
4-cloro-2-fenoximetilquinazolina
anterior (0,5 g, 1,85 mmol) en THF (30 ml) se añade
3-amino-5-ciclopropilpirazol
(0,47 g, 3,69 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 65ºC
durante 24 horas. El disolvente se evapora y se añade etanol. Se
forma un sólido blanco y se recoge mediante filtración y se seca
bajo vacío para dar
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2-fenoximetilquinazolin-4-il)amina.
A una solución de la
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (123 mg; 0,43 mmol) en THF (5 ml) se añade
NiCl_{2}(dppp) (12 mg, 2,1 x 10^{-5} mol), seguido por
cloruro de bencilmagensio 1M en THF (2,15 ml, 2,15 mmol). La
solución se calienta a 50ºC durante 20 horas y la mezcla de
reacción se extingue a continuación con NH_{4}Cl acuoso y el
producto se extrae en acetato de etilo. El disolvente se evapora y
el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido
para dar la
(2-bencilquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina
deseada.
Una solución de
(2-cloroquinazolin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(200 mg, 0,77 mol) y 4-acetamidotiofenol (644 mg,
3,85 mmol) se somete a reflujo en terc-butanol (3
ml) durante un período de 20 horas. Se añade a la mezcla éter
dietílico (10 ml) y se forma un sólido que se recoge mediante
filtración. Este sólido se suspende en EtOH/H_{2}O (1 ml/3 ml), a
continuación se añade K_{2}CO_{3} (110 mg, 0,8 mmol) y la
suspensión se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se forma un
sólido y se recoge y se seca bajo vacío para dar el producto
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
A una solución de
2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolina
(500 mg, 2,46 mmol) y
3-amino-5-ciclopropilpirazol
(303 mg, 2,46 mmol) en DMF (10 ml) se añade trietilamina (0,357 ml,
2,56 mmol) seguido por yoduro sódico (368 mg, 2,46 mmol) y la
mezcla de reacción se calienta a 90ºC durante 20 h. La mezcla de
reacción se somete a reparto entre acetato de etilo y NaHCO_{3}
acuoso saturado. La capa orgánica se lava con salmuera y se evapora
a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo
rápido (SiO_{2}, gradiente de hexano/AcOEt) para dar
(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina.
La
(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il)-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente se hace reaccionar con
2-naftalenomercaptano según se describe en el Método
L para dar la
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4-il]amina
deseada.
Una solución de
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonilfenilsulfanil)quinazolin-4-il]amina
(110 mg, 0,26 mmol) en una mezcla de THF/agua (1/1, 10 ml) se trata
con LiOH 1M (0,75 ml, 0,75 mmol). La mezcla se agita durante 20
horas a temperatura ambiente y a continuación se neutraliza con HCl
1M (0,75 ml, 0,75 mmol). Se forma una solución y se recoge mediante
filtración para proporcionar la
[2-(3-carboxifenilsulfanil)quinazolin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)amina
deseada.
Una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-metoxiquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(23 mg, 5,54 x 10^{-5}) en dicloroetano (3 ml) se trata con
BBr_{3} 1M en diclorometano (222 \mul, 2,21.10^{-4} mol). La
mezcla se calienta a 80ºC durante 4 horas antes de que se añada
BBr_{3} 1M en DMC (222 \mul, 2,21.10^{-4} mol). La mezcla de
reacción se calienta a 80ºC durante 3 horas adicionales. El
disolvente se evapora y se añade metanol al residuo para extinguir
el BBr_{3} residual. El disolvente se evapora a vacío y esta
operación se repite tres veces. Se añade HCl 1M (2 ml) al residuo
sólido y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15
horas. El sólido se recoge mediante filtración y se suspende en una
mezcla de agua/EtOH (3/1, 8 ml). La mezcla se neutraliza con
NaHCO_{3} y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El
sólido se recoge a continuación mediante filtración, se enjuaga con
agua y éter dietílico para dar la
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxiquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
deseada.
A una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxiquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina
(32 mg, 7,87.10^{-5}) en DMF (1 ml) se añade carbonato potásico
(65 mg, 4,72.10^{-4} mol) y la mezcla de reacción se calienta
hasta 80ºC. Se añade a continuación
N-(3-cloropropil)morfolina (39 mg,
2,36.10^{-4} mol) y la mezcla se agita a 80ºC durante 4 horas, se
enfría hasta temperatura ambiente y el disolvente se evapora. El
residuo resultante se purifica mediante cromatografía de desarrollo
rápido para producir la
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
deseada.
A una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(147 mg, 3,38.10^{-4}) en metanol (5 ml) se añade Pd/C 10% (40
mg) y la mezcla de reacción se trata con nitrógeno a una presión
generada con globo a 45ºC durante 2 horas. El catalizador se filtra
a través de un bloque de celita que a continuación se lava con HCl
diluido. El filtrado amarillo combinado se evapora y el residuo
sólido resultante se cristaliza en metanol para proporcionar la
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-hidroxiaminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
deseada.
Se disuelve
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-nitroquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(182 mg,
4,18.10^{-4} mol) en una mezcla de EtOH/agua/AcOH (25/10/1, 36 ml) y la reacción se calienta a 90ºC. Se añade polvo de hierro (93 mg) y la mezcla se agita a 90ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de un bloque de celita. El bloque se lava con metanol y el filtrado combinado se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de DCM/MeOH) para dar la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-aminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina deseada.
4,18.10^{-4} mol) en una mezcla de EtOH/agua/AcOH (25/10/1, 36 ml) y la reacción se calienta a 90ºC. Se añade polvo de hierro (93 mg) y la mezcla se agita a 90ºC durante 4 horas, se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de un bloque de celita. El bloque se lava con metanol y el filtrado combinado se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de DCM/MeOH) para dar la [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-7-aminoquinazolin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina deseada.
A una solución de
2,4-dicloro-6-fenilpirimidina
(300 mg, 1,33 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(129 mg, 1,33 mmol) en DMF (7 ml) se añade trietilamina (195
\mul, 1,40 mmol) seguido por yoduro sódico (200 mg, 1,33 mmol) y
la mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 90ºC. La solución
resultante se somete a reparto entre acetato de etilo y agua y la
fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y a
continuación se concentra a vacío. El residuo se tritura en metanol
y el sólido blanco resultante se recoge mediante filtración para
proporcionar
(2-cloro-6-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(235 mg, 62%).
La
(2-cloro-6-fenilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (60 mg, 0,21 mmol) se combina con
4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) en
terc-butanol (5 ml) y la mezcla se calienta a
reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta
temperatura ambiente y se somete a reparto entre acetato de etilo y
NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca
sobre MgSO_{4} y se concentra a vacío. El residuo resultante se
purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2},
gradiente de DCM/MeOH) para proporcionar
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(74 mg, 85%).
A una suspensión de
4,6-dihidroximercaptopirimidina (8 g, 55 mmol) en
una mezcla de EtOH/agua (1/1, 140 ml) se añade NaOH (2,33 g, 58,3
mmol) seguido por cloruro de 4-metoxibencilo (7,90
ml, 58,3 mmol). La solución se agita durante 1,5 horas a 60ºC y a
continuación a temperatura ambiente durante 6 horas más. El
precipitado blanco resultante se recoge mediante filtración para dar
4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina.
La
4,6-dihidroxi-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina
preparada anteriormente (2,5 g, 9,46 mmol) se suspende en
POCl_{3} (20 ml) y se añade gota a gota tripropilamina (3,60 ml,
18,9 mmol) a la mezcla. La reacción se calienta a continuación a
110ºC durante 4 horas. La solución parda se enfría hasta temperatura
ambiente y el disolvente se evapora. El residuo se vierte sobre
NaHCO_{3} enfriado con hielo y el producto se extrae a
continuación con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, se concentra a vacío y el residuo se purifica mediante
cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de
hexano/AcOEt) para dar
4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina.
A una solución de la
4,6-dicloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidina
preparada anteriormente (915 mg, 3,04 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(310 mg, 3,19 mmol) en BuOH (20 ml) se añade diisopropiletilamina
(0,56 ml, 3,19 mmol) seguido por yoduro sódico (455 mg, 3,04 mmol).
La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 120ºC. El
disolvente se retira a vacío y el residuo se purifica mediante
cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de
hexano/AcOEt) para dar
[6-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La
[6-cloro-2-(4-metoxibencilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente
(500 mg, 1,38 mmol) en 1-metilpiperazina (10 ml) se calienta a 130ºC durante 15 horas. El disolvente se retira a continuación a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de diclorometano/MeOH) para dar el producto deseado [2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-1-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
(500 mg, 1,38 mmol) en 1-metilpiperazina (10 ml) se calienta a 130ºC durante 15 horas. El disolvente se retira a continuación a vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2}, gradiente de diclorometano/MeOH) para dar el producto deseado [2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-1-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
Una solución de
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
(100 mg, 2,24.10^{-4} mol) en dicloroetano (5 ml) se trata con BBr_{3} 1M en DCM (896 \mul, 8,96.10^{-4} mol). La mezcla se calienta a continuación a 80ºC durante 4 horas antes de que se añada BBr_{3} 1M en DCM (896 \mul, 8,96.10^{-4} mol). La mezcla de reacción se calienta a continuación a 80ºC durante 3 horas más. El disolvente se evapora y se añade metanol al residuo para extinguir cualquier BBr_{3} residual. El disolvente se evapora a vacío y esta etapa de evaporación se repite tres veces. Se añade HCl 1M (8 ml) al residuo sólido y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido se recoge mediante filtración y se suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 24 ml). La mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El sólido se recoge a continuación mediante filtración, se enjuaga con agua y con éter dietílico para dar [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
(100 mg, 2,24.10^{-4} mol) en dicloroetano (5 ml) se trata con BBr_{3} 1M en DCM (896 \mul, 8,96.10^{-4} mol). La mezcla se calienta a continuación a 80ºC durante 4 horas antes de que se añada BBr_{3} 1M en DCM (896 \mul, 8,96.10^{-4} mol). La mezcla de reacción se calienta a continuación a 80ºC durante 3 horas más. El disolvente se evapora y se añade metanol al residuo para extinguir cualquier BBr_{3} residual. El disolvente se evapora a vacío y esta etapa de evaporación se repite tres veces. Se añade HCl 1M (8 ml) al residuo sólido y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido se recoge mediante filtración y se suspende en una mezcla de agua/EtOH (3/1, 24 ml). La mezcla se neutraliza con NaHCO_{3} y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. El sólido se recoge a continuación mediante filtración, se enjuaga con agua y con éter dietílico para dar [2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
A una solución de la
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-hidroxifenil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (70 mg, 1,62.10^{-4} mol) en DMF (3 ml)
se añade carbonato potásico (134 mg, 9,71.10^{-4} mol). La mezcla
de reacción se calienta hasta 80ºC antes de que se añada
hidrocloruro de
1-dimetilamino-3-cloropropano
(77 mg, 4,86.10^{-4} mol). La mezcla se agita a 80ºC durante 4
horas, se enfría hasta temperatura ambiente y el disolvente se
evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía de desarrollo
rápido para proporcionar el producto deseado
{2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)fenil]pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
A una solución de
[6-metoxicarbonil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)
amina (2 g, 4,85 mmol) en THF (100 ml) se añade borohidruro de litio (0,32 g, 14,5 mmol). La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 1,5 horas. La reacción se extingue a continuación con HCl diluido y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El residuo sólido se tritura en acetato de etilo y el sólido blanco resultante se recoge mediante filtración para dar el producto deseado [6-hidroximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-
il)amina,
amina (2 g, 4,85 mmol) en THF (100 ml) se añade borohidruro de litio (0,32 g, 14,5 mmol). La mezcla de reacción se agita a 50ºC durante 1,5 horas. La reacción se extingue a continuación con HCl diluido y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora. El residuo sólido se tritura en acetato de etilo y el sólido blanco resultante se recoge mediante filtración para dar el producto deseado [6-hidroximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-
il)amina,
A una solución de
4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina
(5 g, 25,6 mmol) y
3-amino-5-metilpirazol
(2,61 g, 26,9 mmol) en BuOH (60 ml) se añade diisopropiletilamina
(4,69 ml, 26,9 mmol) seguido por yoduro sódico (3,48 g, 25,6 mmol).
La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 120ºC. El
disolvente se retira a continuación a vacío y el residuo se
purifica mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2},
gradiente de hexano/AcOEt) para dar
[6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La
[6-cloro-2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (2,42 g, 9,46 mmol) se calienta en
morfolina (10 ml) a 130ºC durante 15 horas. El disolvente se retira
a continuación a vacío y el residuo sólido se tritura en EtOH y se
recoge mediante filtración para dar
[2-metilsulfanil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
A una suspensión de la
[2-metilsulfanil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (500 mg, 1,63 mmol) en MeOH (10 ml) se
añade una solución de oxona (3,0 g) en agua (10 ml). La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 horas y la
mayoría del disolvente se evapora. El residuo se somete a reparto
entre DCM y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lava
con salmuera, se seca, se filtra y se evapora. El residuo se tritura
en MeOH y el sólido blanco resultante se recoge mediante filtración
para dar
[2-metilsulfonil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
La
[2-metilsulfonil-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina
preparada anteriormente (178 mg, 0,52 mmol) y
4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) se someten a
reflujo en terc-butanol (5 ml) durante 20 h. La
mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se somete
a reparto entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso. La capa
orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía de
desarrollo rápido para dar el producto deseado
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amina.
Para que la invención descrita aquí pueda
entenderse más a fondo, se indican los siguientes ejemplos. Debe
entenderse que estos ejemplos tienen solamente propósitos
ilustrativos y no debe considerarse que limiten esta invención de
ninguna manera.
Los siguientes métodos de HPLC se usaron en el
análisis de los compuestos que se especifican en los Ejemplos
Sintéticos indicados más adelante. Según se usa aquí, el término
"R_{t}" se refiere al tiempo de retención observado para el
compuesto usando el método de HPLC especificado.
Método de HPLC A:
- Columna: C18, 3 \mum, 2,1 x 50 mm, "Lighting" de Jones Chromatography.
- Gradiente: agua al 100% (que contiene acetonitrilo al 1%, TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene TFA al 0,1%) durante 4,0 minutos, mantenido en acetonitrilo al 100% durante 1,4 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 7,0 minutos. Caudal: 0,8 ml/minuto.
Método de HPLC B:
- Columna: C18, 5 \mum, 4,6 x 150 mm, "Dynamax" de Rainin
- Gradiente: agua al 100% (que contiene acetonitrilo al 1%, TFA al 0,1%) hasta acetonitrilo al 100% (que contiene TFA al 0,1%) durante 20 minutos, mantenido en acetonitrilo al 100% durante 7,0 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 31,5 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
Método de HPLC C:
- Columna: Cyano, 5 \mum, 4,6 x 150 mm, "Microsorb" de Varian.
- Gradiente: agua al 99% (TFA al 0,1%), acetonitrilo al 1% (que contiene TFA al 0,1%) hasta agua al 50% (TFA al 0,1%), acetonitrilo al 50% (que contiene TFA al 0,1%) durante 20 minutos, mantenido durante 8,0 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 30 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
\newpage
Método de HPLC D:
- Columna: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0 x 50 mm, S5, 120A.
- Gradiente: agua al 90% (ácido fórmico al 0,2%), acetonitrilo al 10% (que contiene ácido fórmico al 0,2%), acetonitrilo al 10% (que contiene ácido fórmico la 0,1%) hasta agua al 10% (que contiene ácido fórmico al 0,1%), acetonitrilo al 90% (que contiene ácido fórmico al 0,1%) durante 0,5 minutos, mantenido durante 0,8 minutos y vuelta a las condiciones iniciales. Tiempo de recorrido total 7,0 minutos. Caudal: 1,0 ml/minuto.
Método de HPLC E:
- Columna: 50 x 2,0 mm Hypersil C18 BDS; 5 \mum.
- Gradiente: elución agua al 100% (TFA al 0,1%), hasta agua al 5% (TFA al 0,1%), acetonitrilo al 95% (que contiene TFA al 0,1%) durante 21, minutos, volviendo a las condiciones iniciales después de 2,3 minutos. Caudal: 1 ml/minuto.
Ejemplo
185
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
233-234ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,21 (2H, s
ancho), 0,56 (2H, s ancho), 1,17 (1H, m ancho), 5,35 (1H, s ancho),
7,02 (1H, s ancho), 7,49 (3H, m), 7,59 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,88
(2H, m), 8,02 (3H, m), 8,30 (1H, m), 10,01 (1H, s), 11,75 (1H, s
ancho); IR (sólido); MS 436,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo
186
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
126-129ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,52 (2H, m),
0,87 (2H, m), 1,69 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,47 (1H, s), 7,03 (1H, s
ancho), 7,49 (3H, m), 7,67 (1H, m), 7,87 (2H, m), 7,94 (1H, m), 8,09
(1H, m), 8,23 (1H, m), 10,07 (1H, s), 11,94 (1H, s); IR (sólido);
MS 444,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo
187
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
248-250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,21 (2H, s
ancho), 0,55 (2H, s ancho), 0,94 (1H, m ancho), 5,31 (1H, s ancho),
6,55 (1H, s ancho), 7,57-7,66 (3H, m),
7,99-8,03 (4H, m), 8,25 (1H, s), 9,94 (1H, s), 11,75
(1H, s ancho); IR (sólido); MS 360,7 (M+H)^{+}.
Ejemplo
188
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf >
270ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,14 (2H, d), 0,45 (2H, d), 0,78
(1H, s), 2,05 (3H, s), 2,27 (3H, s), 5,26 (1H, s), 7,60 (3H, d),
7,99 (3H, d), 8,21 (1H, s), 8,66 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (sólido)
1560, 1508, 1478, 1288, 1176, 1109, 994, 809, 740, 669; MS 388,7
(M+H)^{+}.
Ejemplo
189
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
197ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,21 (2H, d), 0,51 (2H, d), 0,78
(1H, s), 2,08 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,57 (2H, d), 7,62 (1H, d),
7,92 (1H, s), 7,97 (3H, d), 8,22 (1H, s), 8,88 (1H, s), 11,70 (1H,
s); IR (sólido) 1738, 1583, 1563, 1488, 1460, 1364, 1234, 1216,
808, 656; MS 374,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
190
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
232ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,15 (2H, s), 0,51 (2H, s), 0,92
(1H, s), 2,20 (3H, s), 5,22 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,67 (1H, d),
7,98 (3H, s), 8,24 (1H, s), 9,79 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (sólido)
1586, 1508,7, 1485, 1282, 1180, 815, 788, 744, 674, 666; MS 374,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
191
A una solución de
2,4,6-tricloropirimidina (600 mg, 3,27 mmol) y
3-amino-5-ciclopropilpirazol
(403 mg, 3,27 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió trietilamina (456
\mul, 3,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15
horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo
se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2},
gradiente de hexano/AcOEt) para proporcionar
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-amina
(705 mg, 80%).
A una solución de
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-(2,6-dicloropirimidin-4-il)-amina
(211 mg, 0,781 mmol) y 2-naftalenotiol (125 mg,
0,781 mmol) en terc-butanol (5 ml) se añadió
trietilamina (174 \mul, 1,25 mmol) y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y se sometió a reparto entre acetato de
etilo y NaHCO_{3} acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (SiO_{2},
gradiente de hexano/AcOEt) para proporcionar
[6-cloro-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina.
La
[6-cloro-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-amina
formada anteriormente (70 mg, 1,78 x 10^{-4} moles) se disolvió
en morfolina (3 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC durante 15
horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido para proporcionar
IIIa-7 (50 mg, 63%) como un sólido blanco, pf
118-120ºC; ^{1}H NMR(DMSO) \delta
0,34-0,91 (4H, 4xm), 1,28 y 1,78 (1H, 2xm), 3,32
(2H, m), 3,60 (6H, m), 5,38-6,16 (2H, m ancho),
7,55-7,66 (3H, m), 7,95-8,02 (3H,
m), 8,19 y 8,23 (1H, 2xs), 9,28 y 9,31 (1H, 2 x s ancho), 11,71 y
11,84 (1H, 2 x s ancho); IR (sólido); MS 445,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
192
Preparada de una manera substancialmente similar
al método descrito anteriormente para el compuesto
IIIb-7 para proporcionar un sólido blanco, pf
113-115ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta
0,35-0,91 (4H, 4xm), 1,31 y 1,78 (1H, 2xm), 2, 17 y
2,19 (3H, 2 x s), 2,29 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,61 (2H, m),
5,38-6,20 (2H, m ancho), 7,55-7,66
(3H, m), 7,95-8,02 (3H, m), 8,17 y 8,23 (1H, 2xs),
9,26 y 9,32 (1H, 2 x s ancho), 11,71 y 11,85 (1H, 2 x s ancho); IR
(sólido); MS 458,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
193
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
148-152ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,10 (6H, s),
2,26 (3H, d), 5,09 y 6,31 (1H, 2x s ancho), 7,03 (3H, s), 7,22 (1H,
s), 7,59 (2H, t), 7,69 (1H, d), 7,99 (3H, d), 8,28 (1H, s), 9,93
(1H, s), 11,67 (1H, s ancho); IR (sólido) 2970, 1739, 1436, 1365,
1229, 1217, 1205; MS 438,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
194
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
212-214ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,41 (3H, s),
2,30 (3H, s), 5,26 y 6,55 (1H, 2x s ancho), 7,34 (5H, m), 7,62 (2H,
t), 7,70 (1H, d), 7,99 (3H, t), 8,30 (1H, s), 9,97 (1H, s), 11,73
(1H, s ancho); IR (sólido) 2356, 1615, 1582, 1483, 1265, 851, 822,
761; MS 424,0 (M+H)^{+}.
Ejemplo
195
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
153-155ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,01 (3H, s),
2,08 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,96 (1H, s ancho),
7,49-7,88 (9H, m), 10,00 (1H, s ancho), 10,23 (1H,
s), 11,86 (1H, s ancho); MS 417,2 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
196
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
237-239ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,39 (3H, s
ancho), 5,12 (1H, s ancho), 6,98 (1H, s ancho), 7,50 (3H, m),
7,62-7,63 (2H, m), 7,72 (1H, d), 7,90 (2H, m),
8,03-8,05 (3H, m), 8,31 (1H, s), 10,00 (1H, s),
11,73 (1H, s ancho); IR (sólido); MS 410,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
197
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
201-202ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta
1,05-1,13 (6H, m), 1, 97, (3H, s), 2,65 (1H, m),
5,37 (1H, s ancho), 6,93 (1H, s ancho), 7,50-7,58
(5H, m), 7,78-7,90 (4H, m), 9,99, 10,12 y 11,84 (3H,
3 x s ancho); IR (sólido) 1676, 1614, 1586, 1573, 1514, 1483, 1395,
1299, 1262, 1242, 1214, 1168, 1089, 988; MS 445,3
(M+H)^{+}.
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (4H,
m), 2,41 (3H, s), 3,46 (4H, m), 5,91 (1H, s), 6,41 (1H, s ancho),
9,20 (1H, s), 11,87 (1H, s); IR (sólido); MS 320,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo
199
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido rosa claro, pf
204-206ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta
1,09-1,13 (3H, m), 2,00 (3H, s),
2,33-2,37 (2H, m), 5,40 (1H, s ancho), 6,95 (1H, s
ancho), 7,50 (3H, m), 7,56-7,58 (2H, m),
7,76-7,78 (2H, m), 7,88 (2H, m), 9,99, 10,15 y
11,85 (3H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1678, 1623, 1580, 1534, 1496,
1453, 1398, 1307, 1245, 1203, 1119, 1049, 1030, 1004; MS 431,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
200
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
253-255ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta
0,82-0,83 (4H, m), 1,83 (1H, m), 2,00 (3H, s), 5,41
(1H, s ancho), 6,88 (1H, s ancho), 7,42-7,50 (3H,
m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,76-7,78
(2H, m), 7,89 (2H, m), 9,99, 10,47 y 11,85 (3H, 3 x s ancho); IR
(sólido) 1672, 1621, 1591, 1581, 1573, 1537, 1495, 1448, 1405, 1390,
1312, 1254, 1246; 1202, 1192, 1179, 1119,2, 1005, 959; MS 443,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
201
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
232-235ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,94 (3H, t),
1,71 (2H, m), 2,12 (3H, s), 3,13 (2H, t), 5,59 (1H, s), 7,31 (2H,
d), 7,49 (3H, s), 7,59 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, s ancho),
10,16 (1H, s), 12,05 (1H, s ancho); IR (sólido) 1628, 1587, 1545,
1525, 1496, 1455, 1311, 1255, 1236, 1212, 1186, 1140, 1032, 1001,
934; MS 481,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
202
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido a amarillo
claro, pf 251-254ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta
1,21 (3H, t), 2,12 (3H, s), 3,15 (2H, q), 5,59 (1H, s), 7,32 (2H,
d), 7,49 (3H, s), 7,57 (2H, d), 7,85 (2H, s), 9,99 (1H, s ancho),
10,15 (1H, s ancho), 11,90 (1H, s ancho); IR (sólido) 1621, 1585,
1542, 1523, 1495, 1455, 1315, 1257, 1208, 1142, 1049, 1033, 1002,
932; MS 467,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
203
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
212-214ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,01 (3H, s),
2,08 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,56 (1H, s ancho),
7,49-7,88 (9H, m), 10,00 (1H, s ancho), 10,23 (1H,
s), 11,86 (1H, s ancho); IR (sólido) l701, 1634, 1588, 1555, 1496,
1390, 1307, 1208, 1169, 823, 803; MS 431,4 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo
204
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
241-243ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta
0,95-0,96 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,11 (1H, m),
2,23-2,25 (2H, m), 5,43 (1H, s ancho), 6,95 (1H, s
ancho), 7,50-7,58 (5H, m), 7,77-7,89
(4H, m), 10,00, 10,13 y 11,84 (3H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1660,
1628, 1589, 1575, 1543, 1525, 1496, 1451, 1398, 1357, 1314, 1301,
1251, 1206, 1108, 995; MS 459,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
205
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido a rosa claro, pf
276-277ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,98 (3H, s),
2,08 (6H, s), 5,41 (1H, s ancho), 7,47-7,55 (7H, m),
7,72-7,74 (2H, m), 8,89, 10,20 y 11,87 (3H, 3 x s
ancho); IR (sólido) 1676, 1591, 1555, 1540, 1519, 1493, 1393, 1375,
1303, 1260, 1230, 1176, 1148, 1045, 1011, 969; MS 431,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
206
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
241-245ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,99 (3H, s),
2,06 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,44 (1H, s), 7,03 (2H, d), 7,53 (2H,
d), 7,71 (2H, s), 7,83 (2H, s), 10,12 (1H, s), 10,23 (1H, s), 11,84
(1H, s); IR (sólido) 1627, 1606, 1571, 1511, 1313, 1257, 1181, 830;
MS 447,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo
207
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido pardo, pf
227-230ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,01 (3H, s),
2,11 (6H, s), 5,34 (1H, s), 6,99 (1H, s ancho), 7,41 (1H, t),
7,49-7,62 (3H, m), 3,71-3,76 (3H,
m), 8,19 (1H s), 10,09-10,18 (2H, s ancho), 10,23
(1H, s), 12,20 (1H, s ancho); IR (sólido) 1635, 1573, 1533, 1488,
1372, 1318, 1297, 827, 798; MS 474,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
208
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
255-257ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,28 (6H, d),
2,14 (3H, s), 3,32 (1H, s), 5,60 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,49 (3H,
s), 7,60 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, s ancho), 10,11 (1H, s),
11,92 (1H, s ancho); IR (sólido) 1625, 1587, 1574, 1545, 1525,
1495, 1313, 1295, 1257, 1234, 1136, 1000, 934; MS 481,2
(M+H)^{+}.
Ejemplo
209
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
213-215ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,00 (3H, s),
2,31 (6H, s), 3,15 (2H, s), 5,45 (1H, s), 6,83 (1H, s ancho),
7,46-7,51 (3H, m), 7,59 (2H, d),
7,80-7,92 (5H, m), 9,98 (1H, s), 10,05 (1H, s); IR
(sólido) 1701, 1617, 1587, 1571, 1509, 1480, 1456, 1304, 1284, 1254,
1238, 1213, 1181, 1156, 987, 833, 782, 754, 695; MS 460,3
(M+H)^{+}.
Ejemplo
210
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
224-225ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,17 (3H, s),
3,40-3,50 (4H, m), 3,60-3,71 (4H,
m), 4,30 (2H, s), 5,95 (1H, s ancho), 6,41 (1H, s ancho),
7,23-7,55 (4H, m), 9,31 (1H, s), 11,89 (1H, s
ancho); IR (sólido) 1557, 1476, 1442, 1401, 1314, 1232, 1121, 1018;
MS 417,4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
211
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
101-102ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,15 (3H, s),
3,21 (3H, s), 3,28-3,41 (4H, m), 4,29 (2H, s), 5,78
(1H, s ancho), 6,20 (1H, s ancho), 7,10 (1H, s ancho),
7,21-7,50 (4H, m), 9,01 (1H, s ancho); IR (sólido)
1598, 1555, 1527, 1336, 1293, 1117, 1079, 974, 783; MS 405,4
(M+H)^{+}.
Ejemplo
212
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar una goma amarilla; ^{1}H
NMR(CDCl_{3}) \delta 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s),
2,31-2,64 (4H, m), 3,30-3,65 (4H,
m), 4,38 (2H, s), 5,83 (1H, s), 6,23 (1H, s ancho),
7,17-7,49 (5H, m), 7,98-8,18 (1H,
m); IR (sólido) 1555, 1494, 1371, 1315, 1286, 1233, 999, 977, 801,
774, 709; MS 396,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
213
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar una espuma blanquecina;
^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta 2,31 (3H, s),
3,39-3,80 (8H, m), 4,39 (2H, s), 5,84 (1H, s), 6,25
(1H, s ancho), 7,20-7,50 (5H, m), 8,10 (1H, s); IR
(sólido) 1557, 1486, 1442, 1314, 1229, 1213, 1121, 767, 698; MS
383,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
214
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar una espuma blanca; ^{1}H
NMR (CDCl_{3}) \delta 2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s),
2,40-2,51 (4H, m), 3,56-3,69 (4H,
m), 4,34 (2H, s), 5,85 (1H, s), 6,29 (1H, s ancho), 6,89 (1H, s),
7,18-7,50 (4H, m); IR (sólido) 1553, 1514, 1484,
1446, 1277, 1228, 999, 799; MS 430,4
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Ejemplo
215
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un aceite amarillo;
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,28 (3H, s), 2,33 (3H, s),
2,44-2,45 (4H, m), 3,62 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,34
(2H, s), 5,32 (1H, s), 6,28 (1H, s ancho), 6,83-6,85
(2 H, m), 7,34-7,36 (2H, m); IR (sólido) 1659,
1554, 1508, 1485, 1449, 1366, 1318, 1302, 1277, 1230, 1166, 1146,
1030, 999, 973, 948; MS 443,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
216
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
227-228ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,10 (3H, s
ancho), 1,20 (9H, s), 2,00 (3H, s), 2,35 (2H, q), 5,35 (1H, s
ancho), 6,55 (1H, s ancho), 7,55 (2H, d), 7,75 (2H, d), 10,1 (1H, s
ancho), 1,15 (1H, s), 12,1 (1H, s ancho); IR (sólido);
MS(M+H)^{+}.
Ejemplo
217
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
208-209ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,52 (2H, m),
0,80 (2H, m), 1,08-1,10 (3H, m), 1,65 (1H, s
ancho), 2,33-2,37 (2H, m), 5,50 (1H, s ancho), 7,03
(1H, s ancho), 7,47 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m),
7,76-7,77 (2H, m), 7,88-7,98 (2H,
m), 10,00, 10,11 y 11,86 (3H, 3 x s ancho); IR (sólido) 1676, 1617,
1575, 1539, 1520, 1485, 1459, 1418, 1395, 1304, 1255, 1243, 1215,
1161, 1071, 990; MS 457,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
218
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
234-235ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta
1,40-1,64 (6H, m), 2,13 (3H, s),
3,42-3,51 (4H, m), 4,27 (2H, s), 5,85 (1H, s
ancho), 6,46 (1H, s ancho), 7,23-7,41 (3H, m), 7,48
(1H, s), 9,18 (1H, s), 11,83 (1H, s); IR (sólido) 1598, 1546, 1483,
1398, 1317, 1227, 974, 798, 779; MS 415,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
219
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 2,24 (3H, s), 2,90-3,01 (4H, m),
3,29-3,36 (4H, m), 3,48-3,57 (4H,
m), 3,67-3,75 (4H, m), 4,43 (2H, s),
5,82-6,10 (2H, m), 7,50-7,70 (5H,
m); IR (sólido) 1550, 1483, 1441, 1346, 1308, 1255, 1160, 1112,
941, 726; MS 532,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo
220
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
193-195ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,15 (3H, s),
2,79-2,89 (4H, m), 3,34 (3H, s),
3,40-3,51 (4H, m), 3,59-3,67 (4H,
m), 4,41 (2H, s), 5,76-5,72 (1H, m), 6,20 (1H, s
ancho), 7,10 (1H, s ancho), 7,61-7,74 (4H, m), 9,03
(1H, s ancho), 11,81 (1H, s ancho); IR (sólido) 1593, 1555, 1484,
1350, 1298, 1255, 1160, 1107, 936; MS 520,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo
221
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
206-207ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 2,09 (3H, s),
2,20 (3H, s), 2,26-2,40 (4H, m),
2,78-2,88 (4H, m), 3,38-3,49 (4H,
m), 3,56-3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,82 (1H, s
ancho), 6,42 (1H, s ancho), 7,60-7,74 (4H, m), 9,26
(1H, s), 11,89 (1H, s ancho); IR (sólido) 1583, 1558, 1479, 1346,
1231, 1160, 1112, 998, 969, 926; MS 545,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo
222
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 1,03-1,14 (3H, m), 2,00 (3H, s),
2,29-2,40 (2H, m), OMe bajo DMSO, 4,22 (2H, m),
5,26 (1H, s ancho), 6,45 (1H, s ancho), 7,44-7,56
(2H, m), 7,68-7,80 (2H, m), 9,86 (1H, s ancho),
10,11 (1H, s), 11,79 (1H, s ancho); IR (sólido) 1670, 1593, 1517,
1479, 1393, 1360, 1269, 1174, 1107; MS 399,4
(M+H)^{+}.
Ejemplo
223
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
204-205ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,89 (3H, s
ancho), 3,85 (3H, s), OMe bajo DMSO, 4,23 (2H, s), 5,22 (1H, s
ancho), 6,51 (1H, s ancho), 7,70-7,81 (2H, m),
7,96-8,06 (2H, m), 9,99 (1H, s ancho), 11,85 (1H, s
ancho); IR (sólido) 1721, 1621, 1583, 1519, 1484, 1289, 1271, 1178,
1119, 1109, 997, 841; MS 386,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo
224
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 2,15 (3H, s), 3,40-3,49 (4H, m),
3,60-3,74 (10H, m), 4,25 (2H, s), 5,88 (1H, s
ancho), 6,31-6,61 (5H, m), 9,32 (1H, s), 11,86 (1H,
s); IR (sólido) 1581, 1556, 1470, 1439, 1315, 1232, 1205, 1159,
1144; MS 443,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
225
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 1,80-1,97 (4H, m), 2,15 (3H, s),
3,43-3,45 (4H, m), 3,69 (6H, s), 4,26 (2H, s), 5,85
(1H, s ancho), 6,18 (1H, s ancho), 6,35 (1H, s ancho), 6,60 (2H, s),
9,12 (1H, s), 11,88 (1H, s); IR (sólido) 1598, 1560, 1474, 1470,
1346, 1303, 1207, 1136, 1050; MS 427,4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
226
Preparada de una manera similar al Método M
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino;
^{1}H NMR (DMSO) 2,15 (3H, s), 3,37-3, 50 (4H, m),
3,59-3,70 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,88 (1H, s
ancho), 6,40 (1H, s ancho), 7,40-7,60 (3H, m),
7,78-7,95 (4H, m), 9,30 (1H, s), 11,89 (1H, s
ancho); IR (sólido) 1607, 1555, 1484, 1441, 1398, 1365, 1308, 1231,
1179, 1112; MS 433,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
227
Preparada de una manera similar al Método N
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco, pf
219-222ºC; ^{1}H NMR(CDCl_{3}) \delta
1,97-2,07 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30
(6H, s), 2,52 (2H, t), 4,09 (2H, t), 5,56 (1H, s), 6,80 (1H, s
ancho), 6,99 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,68-7,78 (3H,
m), 7,85 (2H, d); IR (sólido) 1606, 1590, 1512, 1482, 1309, 1250,
1238, 1210, 1178, 1151, 1055, 989, 824, 711, 690, 665, 656; MS
518,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
228
Preparada de una manera similar al Método P
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanco; MS 426,4
(M+H)^{+}.
Ejemplo
229
Preparada a partir de IIIa-48 de
acuerdo con el Método O para proporcionar un sólido blanco; ^{1}H
NMR (DMSO) \delta 1,08-1,18 (3H, m), 1,96 (3H, s
ancho), 2,29-2,40 (2H, m), 4,20-4,40
(3H, m), 5,20-5,46 (2H, m), 6,56 (1H, s), 7,50 (2H,
d), 7,79 (2H, d), 9,90 (1H, s ancho), 10,13 (1H, s), 11,78 (1H, s
ancho); MS 385,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
230
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido blanquecino, pf
249-250ºC; ^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,99 (3H,
s), 2,08 (3H, s), 5,38 (1H, s ancho), 6,45 (1H, s ancho), 7,50 (2H,
d), 7,71 (2H, d), 7,98 (1H, d), 9,89 (1H, s ancho), 10,19 (1H, s
ancho), 11,83 (1H, s ancho); IR (sólido) 1657, 1609, 1584, 1515,
1494, 1468, 1395, 1372, 1355, 1330, 1316, 1201, 1175, 1157, 1027,
993; MS 341,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
231
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 0,90-0,98 (3H, m),
1,03-1,12 (3H, m), 1,31-1,45 (2H,
m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,94 (3H, s ancho),
2,29-2,40 (2H, m), 4,20-4,30 (2H,
m), 5,25 (1H, s ancho), 7,08 (1H, s ancho),
7,49-7,55 (2H, m), 7,72-7,81 (2H,
m), 10,15 (1H, s ancho), 10,32 (1H, s ancho), 11,89 (1H, s ancho);
IR (sólido) 1736, 1679, 1622, 1584, 1517, 1489, 1284, 1174; MS
455,4 (M+H)^{+}.
Ejemplo
232
Preparada de una manera similar al Método L
descrito anteriormente para proporcionar un sólido amarillo;
^{1}H NMR (DMSO) \delta 1,10 (3H, t), 1,94 (3H, s ancho), 2,35
(2H, q), 3,84 (3H, s), 5,22 (1H, s ancho), 7,05 (1H, s), 7,52 (2H,
d), 7,79 (2H, d), 10,18 (1H, s ancho), 10,38 (1H, s ancho), 11,89
(1H, s ancho); IR (sólido) 1741, 1679, 1617, 1589, 1512, 1484,
1374, 1284, 1250; MS 413,4 (M+H)^{+}.
La actividad de los compuestos como inhibidores
de proteína quinasa puede ensayarse in vitro, in vivo
o en una línea celular. Ensayos in vitro incluyen ensayos
que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la
actividad como ATPasa de la proteína quinasa activada. Ensayos in
vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para
unirse a la proteína quinasa. La unión del inhibidor puede medirse
radiomarcando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo
de inhibidor/proteína quinasa y determinando la cantidad de
radiomarcador unido. Alternativamente, la unión del inhibidor puede
determinarse realizando un experimento de competición donde nuevos
inhibidores se incuban con la proteína quinasa unida a radioligandos
conocidos.
Los compuestos se rastrearon con respecto a su
capacidad para inhibir la actividad de GSK-3\beta
(AA-1-420) usando un sistema de
enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci.
7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que
contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, NADH
300 \muM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones de
substrato finales en el ensayo eran ATP (Sigma Chemicals, St Louis,
MO) 20 \mum y péptido (HSSPHQS(PO_{3}H_{2}) EDEEE,
American Peptide, Sunnyvale,CA) 300 \muM. Las reacciones se
llevaron a cabo a 30ºC y GSK-3\beta 20 nM. Las
concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas
acopladas eran fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30
\mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato
deshidrogenasa.
Se preparó una solución tamponadora de reserva
de ensayo que contenía todos los reactivos listados previamente con
la excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. La solución
tamponadora de reserva de ensayo (175 \mul) se incubó en una
placa de 96 pocillos con 5 \mul del compuesto de prueba de interés
a concentraciones finales que variaban de 0,002 \muM a 30 \muM
a 30ºC durante 10 minutos. Típicamente, se realizó una valoración
de 12 puntos preparando diluciones en serie (a partir de reservas de
compuesto 10 mM) con DMSO de los compuestos de prueba en placas
descendientes. La reacción se inició mediante la adición de 20
\mul de ATP (concentración final 20 \muM). Las velocidades de
reacción se obtuvieron usando un lector de placas Spectramax de
Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30ºC. Los
valores de K_{i} se determinaron a partir de los datos de
velocidad como una función de la concentración de inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} menores que 0,1 \muM para
GSK-3: IIIa-2,
IIIa-3, IIIa-6,
IIIa-17, IIIa-18,
IIIa-24, IIIa-27.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} entre 0,1 y 1,0 \muM para
GSK-3: IIIa-1,
IIIa-4, IIIa-5,
IIIa-7, IIIa-8,
IIIa-10, IIIa-11,
IIIa-19, IIIa-22,
IIIa-23, IIIa-26,
IIIa-29, IIIa-30,
IIIa-31, IIIa-33,
IIIa-34, IIIa-37,
IIIa-42.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} entre 1,0 y 7,0 \muM para
GSK-3: IIIa-15,
IIIa-16, IIIa-21,
IIIa-2a, IIIa-35,
IIIa-36, IIIa-38,
IIIa-41, IIIa-43,
IIIa-45, IIIa-49.
Los compuestos se rastrearon de la siguiente
manera con respecto a su capacidad para inhibir
Aurora-2 usando un ensayo de enzimas acopladas
estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución tamponadora de reserva de ensayo
que contenía HEPES 7.5 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25
mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato
quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 40 mM y péptido
(LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) 800 \muM se añadió una
solución en DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una
concentración final de 30 \muM. La mezcla resultante se incubó a
30ºC durante 10 minutos. La reacción se inició mediante la adición
de 10 \mul de solución de reserva de Aurora-2
para dar una concentración final de 70 nM en el ensayo. Las
velocidades de reacción se obtuvieron verificando la absorbancia a
340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un
lector de placas BioRad Ultramax (Hercules, CA). Los valores de
K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como una
función de la concentración de inhibidor.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} menores que 0,1 \muM para
Aurora-2: IIIa-1 a
IIIa-8, IIIa-10 a
IIIa-13, IIIa-15 a
IIIa-32, IIIa-36 a
IIIa-41, IIIa-41 a
IIIa-49.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} entre 0,1 y 1,0 \muM para
Aurora-2: IIIa-14,
IIIa-33 a IIIa-35.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
valores de K_{i} entre 1,0 y 10,0 \muM para
Aurora-2: IIIa-42,
IIIa-43.
Los compuestos se rastrearon de la siguiente
manera con respecto a su capacidad para inhibir
CDK-2 usando un ensayo de enzimas acopladas
estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249).
A una solución tamponadora de reserva de ensayo
que contenía HEPES 7.5 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25
mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato
quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 100 mM y péptido
(MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) 100 \muM se
añadió una solución en DMSO de un compuesto de la presente
invención hasta una concentración final de 30 \muM. La mezcla
resultante se incubó a 30ºC durante 10 minutos.
La reacción se inició mediante la adición de 10
\mul de solución de reserva de CDK-2/Ciclina A
para dar una concentración final de 25 nM en el ensayo. Las
velocidades de reacción se obtuvieron controlando la absorbancia a
340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un
lector de placas BioRad Ultramax (Hercules, CA). Los valores de
K_{i} se determinaron a partir de los datos de velocidad como una
función de la concentración de inhibidor.
Los compuestos se ensayaron con respecto a la
inhibición de ERK2 mediante un ensayo espectrofotométrico de
enzimas acopladas (Fox y otros (1998) Protein Sci 7, 2249). En este
ensayo, una concentración fija de ERK2 activada (10 nM) se incubó
con diversas concentraciones del compuesto en DMSO (2,5%) durante 10
minutos a 30ºC en tampón de HEPES 0,1 M, pH 7,5, que contenía
MgCl_{2} 10 mM, fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 200 \muM, 150
\mug/ml de piruvato quinasa, 50 \mug/ml de lactato
deshidrogenasa y péptido erktide 200 \mum. La reacción se inició
mediante la adición de ATP 65 \muM. Se verificó la velocidad de
disminución de la absorbancia a 340 nm. La IC_{50} se evaluó a
partir de los datos de velocidad como una función de la
concentración de inhibidor.
Los compuestos se rastrearon con respecto a su
capacidad para inhibir AKT usando un ensayo de enzimas acopladas
estándar (Fox y otros, Protein Sci, (1998) 7, 2249). Los ensayos se
llevaron a cabo en una mezcla de HEPES 7.5 100 mM, MgCl_{2} 10
mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones de
substrato finales en el ensayo eran 170 \muM de ATP (Sigma
Chemicals) y 200 \muM de péptido (RPRAATF, American Peptide,
Sunnyvale, CA). Los ensayos se llevaron a cabo a 30ºC y 45 nM de
AKT. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de
enzimas acopladas eran fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30
\mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato
deshidrogenasa.
Se preparó una solución tamponadora de reserva
de ensayo que contenía todos los reactivos listados previamente,
con la excepción de AKT, DTT y el compuesto de prueba de interés. Se
pusieron 56 \mul de la solución de reserva en una placa de 384
pocillos seguido por la adición de 1 \mul de reserva de DMSO 2 mM
que contenía el compuesto de prueba (concentración de compuesto
final 30 \muM). La placa se preincubó durante aproximadamente 10
minutos a 30ºC y la reacción se inició mediante la adición de 10
\mul de enzima (concentración final 45 nM) y DDT 1 mM. Las
velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placas
BioRad Ultramax (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5
minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraban más de 50% de
inhibición frente a pocillos estándar que contenían la mezcla de
prueba y DMSO sin compuesto de prueba se valoraron para determinar
los valores de IC_{50}.
Los compuestos se evaluaron como inhibidores de
quinasa Src humana usando un ensayo basado en radiactividad o un
ensayo espectrofotométrico.
Los compuestos se ensayaron como inhibidores de
quinasa Src humana recombinante de longitud completa (de Upstate
Biotechnology, Nº de cat. 14-117) expresada y
purificada a partir de células baculovirales. La actividad de
quinasa Src se verificó siguiendo la incorporación de ^{33}P a
partir de ATP en la tirosina de un substrato polímero de
poli-Glu-Tyr aleatorio de
composición Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, Nº de cat.
P-0275). Las siguientes eran las concentraciones
finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,05 M, pH 7,6,
MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, 0,25 mg/ml de BSA, ATP 10 \muM
(1-2 \muCi de ^{33}P-ATP por
reacción), 5 mg/ml de poli-Glu-Tyr y
1-2 unidades de quinasa Src humana recombinante. En
un ensayo típico, todos los componentes de reacción con la excepción
de ATP se premezclaron y se dividieron en partes alícuotas en
pocillos de placa de ensayo. Inhibidores disueltos en DMSO se
añadieron a los pocillos para dar una concentración de DMSO final de
2,5%. La placa de ensayo se incubó a 30ºC durante 10 minutos antes
de iniciar la reacción con ^{33}ATP. Después de 20 minutos de
reacción, las reacciones se extinguieron con 150 \mul de ácido
tricloroacético (TCA) al 10% que contenía Na_{3}PO_{4} 20 mM.
Las muestras extinguidas se transfirieron a continuación a una placa
filtrante de 96 pocillos (Whatman, UNI-Filter GF/F
Glass Fiber Filter, Nº de cat. 7700-3310) instalada
sobre una tubería de vacío para placas filtrantes. Las placas
filtrantes se lavaron 4 veces con TCA al 10% que contenía
Na_{3}PO_{4} 20 mM y a continuación 4 veces con metanol. Se
añadieron a continuación a cada pocillo 200 \mul de fluido de
centelleo. Las placas se cerraron herméticamente y la cantidad de
radiactividad asociada con los filtros se cuantificó en un contador
de centelleo TopCount. La radiactividad incorporada se representó
como una función de la concentración de inhibidor. Los datos se
ajustaron a un modelo cinético de inhibición competitiva para dar la
K_{i} para el compuesto.
El ADP producido a partir de ATP mediante la
fosforilación catalizada por quinasa Src recombinante humana de
substrato de poli-Glu-Tyr se
cuantificó usando un ensayo de enzimas acopladas (Fox y otros (1998)
Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, una molécula de NADH
se oxida hasta NAD para cada molécula de ADP producida en la
reacción de quinasa. La desaparición de NADH puede seguirse
convenientemente a 340 nm.
Las siguientes eran las concentraciones finales
de los componentes de ensayo: HEPES 0,025 mM, pH 7,6, MgCl_{2} 10
mM, DDT 2 mM, 0,25 mg/ml de
poli-Glu-Tyr y 25 nM de quinasa Src
humana recombinante. Las concentraciones finales de los componentes
del sistema de enzimas acopladas eran fosfoenolpiruvato 2,5 mM, NADH
200 \muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de
lactato deshidrogenasa.
En un ensayo típico, todos los componentes de
reacción con la excepción de ATP se mezclaron y se dividieron en
partes alícuotas en pocillos de placa de ensayo. Inhibidores
disueltos en DMSO se añadieron a los pocillos para dar una
concentración de DMSO final de 2,5%. La placa de ensayo se incubó a
30ºC durante 10 minutos antes de iniciar la reacción con ATP 100
\muM. El cambio de absorbancia a 340 nm con el tiempo, la
velocidad de la reacción, se verificó en un lector de placas de
Molecular Devices. Los datos de la velocidad como una función de la
concentración de inhibidor se ajustaron a un modelo cinético de
inhibición competitiva para dar la K_{i} para el compuesto.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
un valor de K_{i} de <100 nM sobre Src: IIIa-1,
IIIa-6 a IIIa-8,
IIIa-26 a IIIa-30.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
un valor de K_{i} de entre 100 nM y 1 \muM para Src:
IIIa-2 a IIIa-5,
IIIa-11, IIIa-14 a
IIIa-18, IIIa-22 a
IIIa-24, IIIa-31,
IIIa-33, IIIa-35,
IIIa-38 a IIIa-43 y
IIIa-47.
Se observó que los siguientes compuestos tenían
un valor de K_{i} de entre 1 \muM y 6 \muM para Src:
IIIa-13, IIIa-21,
IIIa-25, IIIa-34,
IIIa-36 y IIIa-44.
Claims (35)
1. Un compuesto de fórmula IIIa:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{x} y R^{y} se seleccionan
independientemente de T-R^{3} o
L-Z-R^{3};
- R^{1}
- es T-(Anillo D);
el Anillo D es un anillo
monocíclico de 5-7 miembros o un anillo bicílico de
8-10 miembros seleccionado de arilo, heteroarilo,
heterociclilo o carbociclilo, teniendo dicho anillo de heteroarilo o
heterociclilo 1-4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible del Anillo D está independientemente
substituido por oxo, T-R^{5} o
V-Z-R^{5}, y cada nitrógeno de
anillo substituible del Anillo D está independientemente substituido
por
-R^{4};
- T
- es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1-4};
- Z
- es una cadena de alquilideno C_{1-4};
- L
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
R^{2} y R^{2}' se seleccionan
independientemente de -R,
-T-W-R^{6}, o R^{2} y R^{2}'
se toman junto con sus átomos intermedios para formar un anillo
insaturado o parcialmente insaturado de 5-8 miembros
condensado que tiene 0-3 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde cada carbono
de anillo substituible de dicho anillo condensado formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por halo,
oxo, -CN, -NO_{2}, -R^{7} o -V-R^{6}, y cada
nitrógeno de anillo substituible de dicho anillo formado por
R^{2} y R^{2}' está independientemente substituido por
R^{4};
- R^{3}
- se selecciona de -R, -halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R, -COCOR, -COCH_{2}COR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -S(O)_{2}R, -SR, -N(R^{4})_{2}, -CON(R^{7})_{2}, -SO_{2}N(R^{7})_{2}, -OC(=O)R, -N(R^{7})COR, -N(R^{7})CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{6}), -N(R^{4})N(R^{4})_{2}, -C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR, -N(R^{7})CON(R^{7})_{2}, -N(R^{7})SO_{2}N(R^{7})_{2}, -N(R^{4})SO_{2}R o -OC(=O)N(R^{7})_{2};
cada R se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido
seleccionado de un grupo alifático C_{1-6}, arilo
C_{6-10}, un anillo de heteroarilo que tiene
5-10 átomos de anillo o un anillo de heterociclilo
que tiene 5-10 átomos de
anillo;
cada R^{4} se selecciona
independientemente de -R^{7}, -COR^{7}, -CO_{2}(grupo
alifático C_{1-6} opcionalmente
substituido),
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
-CON(R^{7})_{2} o -SO_{2}R^{7};
cada R^{5} se selecciona
independientemente de -R, halo, -OR, -C(=O)R, -CO_{2}R,
-COCOR, -NO_{2}, -CN, -S(O)R, -SO_{2}R, -SR,
-N(R^{4})_{2}, -CON(R^{4})_{2},
-SO_{2}N(R^{4})_{2}, -OC(=O)R,
-N(R^{4})COR,
-N(R^{4})CO_{2}(grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido),
-N(R^{4})N(R^{4})_{2},
-C=NN(R^{4})_{2}, -C=N-OR,
-N(R^{4})CON(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}N(R^{4})_{2},
-N(R^{4})SO_{2}R o
-OC(=O)N(R^{4})_{2};
- V
- es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -N(R^{6})SO_{2}-, -SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -N(R^{6})CO-, -N(R^{6})C(O)O-, -N(R^{6})CON(R^{6})-, -N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -N(R^{6})N(R^{6})-, -C(O)N(R^{6})-, -OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})- o -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})-;
\newpage
- W
- es -C(R^{6})_{2}O-, -C(R^{6})_{2}S-, -C(R^{6})_{2}SO-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}-, -C(R^{6})_{2}SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})-, -CO-, -CO_{2}-, -C(R^{6})OC(O)-, -C(R^{6})OC(O)N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CO-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})C(O)O-, -C(R^{6})=NN(R^{6})-, -C(R^{6})=N-O-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})SO_{2}N(R^{6})-, -C(R^{6})_{2}N(R^{6})CON(R^{6})- o -CON(R^{6})-;
cada R^{6} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-4} opcionalmente substituido, o dos grupos
R^{6} en el mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el átomo
de nitrógeno para formar un anillo de heterociclilo o heteroarilo
de 5-6 miembros;
y
cada R^{7} se selecciona
independientemente de hidrógeno o un grupo alifático
C_{1-6} opcionalmente substituido; o dos R^{7}
en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno para formar un
anillo de heterociclilo o heteroarilo de 5-8
miembros;
y
los grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo,
carbociclilo y de cadena de alquilideno están opcionalmente
substituidos;
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que dicho compuesto tiene una o más características
seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} es hidrógeno, alquil- o dialquil-amino, acetamido o un grupo alifático C_{1-4};
- (b)
- R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2} o -OR;
- (c)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
- (d)
- el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros; y
- (e)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno, o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente substituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que:
- (a)
- R^{x} es hidrógeno, alquil- o dialquil-amino, acetamido o un grupo alifático C_{1-4};
- (b)
- R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} es -R, -N(R^{4})_{2} o -OR;
- (c)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia o una unidad de metileno;
- (d)
- el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros; y
- (e)
- R^{2} es -R o -T-W-R^{6} y R^{2}' es hidrógeno, o R^{2} y R^{2}' se toman juntos para formar un anillo benzo opcionalmente substituido.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que dicho compuesto tiene una o más características
seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
- (c)
- el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros;
- (d)
- R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
- (e)
- L es -O-, -S- o -N(R^{6})-.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que:
- (a)
- R^{y} es T-R^{3} o L-Z-R^{3}, en donde T es un enlace de valencia o un metileno y R^{3} se selecciona de -R, -OR o -N(R^{4})_{2}, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} o heterociclilo de 5-6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros;
- (b)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia;
- (c)
- el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros;
- (d)
- R^{2} es -R y R^{2}' es hidrógeno, en donde R se selecciona de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6}, fenilo, un anillo heteroarílico de 5-6 miembros o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros; y
- (e)
- L es -O-, -S- o -N(R^{6})-.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que dicho compuesto tiene una o más características
seleccionadas del grupo que consiste en:
- (a)
- R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
- (b)
- R^{y} se selecciona de 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil- o dialquil-amino, alquil- o dialquil-aminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente substituido o metoximetilo;
- (c)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente substituido con de uno a dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y
- (d)
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} substituido o no substituido, y L es -O-, -S- o -NH-.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que:
- (a)
- R^{x} es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, isopropilo, metilamino o acetimido;
- (b)
- R^{y} se selecciona de 2-piridilo, 4-piridilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, t-butilo, alcoxialquilamino, alcoxialquilo, alquil- o dialquil-amino, alquil- o dialquil-aminoalcoxi, acetamido, fenilo opcionalmente substituido o metoximetilo;
- (c)
- R^{1} es T-(Anillo D), en donde T es un enlace de valencia y el Anillo D es un anillo arílico o heteroarílico de 5-6 miembros, en donde el Anillo D está opcionalmente substituido con de uno a dos grupos seleccionados de -halo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{4})_{2}, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, -OR, -CO_{2}R, -CONH(R^{4}), -N(R^{4})COR, -N(R^{4})SO_{2}R, -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2} o -N(R^{6})COCH_{2}CH_{2}CH_{2}N(R^{4})_{2}, y
- (d)
- R^{2} es hidrógeno o un grupo alifático C_{1-6} substituido o no substituido, y L es -O-, -S- o -NH-.
8. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(3-metoxicarbonilfenililsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[5,6-dimetil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[5-metil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-metil-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-(morfolin-4-il)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-(1-metilpiperazin-4-il)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
[6-(2,6-dimetilfenil)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-(2-metilfenil)-2-(naftalen-2-ilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-[2-(naftalen-2-ilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-amina;
[2-(4-isobutirililaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-metilsulfanilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
\global\parskip0.950000\baselineskip
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-[6-fenil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(4-ciclopropanocarbonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-{6-fenil-2-[4-(propano-1-sulfonilamino)-fenilsulfanil]-pirimidin-4-il}-amina;
[2-(4-etanosulfonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(2-metilfenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-isobutanocarbonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-5-metil-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(4-metoxifenil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-(3-acetamidofenil)-2-(4-acetamidofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-isopropanosulfonilaminofenilsulfanil)-6-fenilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
{2-[4-(2-dimetilaminoacetilamino)-fenilsulfanil]-6-fenilpirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-clorobencilsulfanil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-clorobencilsulfanil)-6-(2-metoxietilamino)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-bencilsulfanil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-bencilsulfanil-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3-clorobencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-metoxibencilsulfanil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-terc-butilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-ciclopropil-2H-pirazol-3-il)-[6-fenil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(3-clorobencilsulfanil)-6-(piperidin-1-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-{2-[4-(morfolinosulfonil)-bencilsulfanil]-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il}-amina;
{6-(2-metoxietilamino)-2-[4-(morfolinosulfonil)-bencilsulfanil]-pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
{6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-[4-(morfolinosulfonil)-bencilsulfanil]-pirimidin-4-il}-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-
amina;
amina;
[6-metoximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-metoxicarbonilfenilsulfanil)-6-metoximetilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3,5-dimetoxibencilsulfanil)-6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(3,5-dimetoxibencilsulfanil)-6-pirrolidin-4-ilpirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
(5-metil-2H-pirazol-3-il)-[6-morfolin-4-i1-2-(naftalen-2-ilmetilsulfanil)-pirimidin-4-il]-amina;
{2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-fenil]-pirimidin-4-il)-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-
amina;
amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-6-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-Hidroximetil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[2-(4-acetamidofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-(1-butoxicarbonil)-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina;
[6-metoxicarbonil-2-(4-propionilaminofenilsulfanil)-pirimidin-4-il]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-amina.
\global\parskip0.990000\baselineskip
9. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-8 y un portador farmacéuticamente aceptable.
10. La composición de acuerdo con la
reivindicación 9, que comprende además un agente terapéutico
adicional.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde dicha composición se formula para la
administración a un ser humano.
12. Un método para inhibir la actividad de
Aurora-2, GSK-3 o Src en una muestra
biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha
muestra biológica con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, en donde dicha muestra
biológica no está in vivo.
13. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 9 o la reivindicación 10, para el uso en la
inhibición de la actividad de Aurora-2 en un
paciente.
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 9 o la reivindicación 10, para el uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por
Aurora-2.
15. La composición de acuerdo con la
reivindicación 9 o la reivindicación 10, para el uso en el
tratamiento de cáncer de colon, mama, estómago u ovario.
16. La composición para el uso de acuerdo con la
reivindicación 15, que comprende además un agente terapéutico
adicional.
17. La composición para el uso de acuerdo con la
reivindicación 16, en la que dicho agente terapéutico adicional es
un agente quimioterapéutico.
18. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en la
inhibición de GSK-3 en un paciente.
19. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por
GSK-3.
20. La composición para el uso de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que dicha enfermedad mediada por
GSK-3 se selecciona de diabetes, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson,
demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML),
esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, hipertrofia de
cardiomiocitos, reperfusión/isquemia o calvicie.
21. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en la
potenciación de la síntesis de glucógeno o la disminución de
niveles de glucosa en sangre en un paciente.
22. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en la
inhibición de la producción de proteína Tau hiperfosforilada en un
paciente.
23. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en la
inhibición de la fosforilación de \beta-catenina
en un paciente.
24. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en la
inhibición de la actividad de Src en un paciente.
25. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 16 o la reivindicación 17, para el uso en el
tratamiento de una enfermedad mediada por Src.
26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, para el uso en terapia.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición de
acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, para el uso en la fabricación
de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por
Aurora-2.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27,
para tratar cáncer de colon, mama, estómago u ovario.
29. Uso de acuerdo con la reivindicación 27,
para tratar una enfermedad mediada por GSK-3.
30. Uso de acuerdo con la reivindicación 29, en
el que dicha enfermedad mediada por GSK-3 se
selecciona de diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA,
esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS),
esquizofrenia, hipertrofia de cardiomiocitos, reperfusión/isquemia
o calvicie.
31. Uso de acuerdo con la reivindicación 27,
para tratar una enfermedad potenciando la síntesis de glucógeno o
disminuyendo los niveles de glucosa en sangre en un paciente.
32. Uso de acuerdo con la reivindicación 27,
para tratar una enfermedad inhibiendo la producción de proteína Tau
hiperfosforilada en un paciente.
33. Uso de acuerdo con la reivindicación 27,
para tratar una enfermedad inhibiendo la fosforilación de
\beta-catenina en un paciente.
34. Uso de acuerdo con la reivindicación 27,
para tratar una enfermedad inhibiendo la actividad de Src en un
paciente.
35. Uso de acuerdo con la reivindicación 27,
para tratar una enfermedad mediada por Src.
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