NO328501B1 - Pyrazolforbindelser samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter til behandling av lidelser assosiert med Aurora-2-, GSK-3- eller Src-aktivitet - Google Patents

Pyrazolforbindelser samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter til behandling av lidelser assosiert med Aurora-2-, GSK-3- eller Src-aktivitet Download PDF

Info

Publication number
NO328501B1
NO328501B1 NO20032703A NO20032703A NO328501B1 NO 328501 B1 NO328501 B1 NO 328501B1 NO 20032703 A NO20032703 A NO 20032703A NO 20032703 A NO20032703 A NO 20032703A NO 328501 B1 NO328501 B1 NO 328501B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amine
pyrazol
methyl
pyrimidin
phenyl
Prior art date
Application number
NO20032703A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032703D0 (no
NO20032703L (no
Inventor
Julian M C Golec
Jean-Damien Charrier
Ronald Knegtel
David Bebbington
Andrew Miller
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO20032703D0 publication Critical patent/NO20032703D0/no
Publication of NO20032703L publication Critical patent/NO20032703L/no
Publication of NO328501B1 publication Critical patent/NO328501B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

Foreliggende oppfinnelse er i feltet for medisinsk kjemi og vedrører forbindelser av formel Illa som angitt i krav 1 og som er proteinkinaseinhibitorer, sammensetninger inneholdende slike forbindelser som angitt krav 9 og anvendelse av slike forbindelser som angitt i krav 12. Mer spesielt vedrører denne oppfinnelse forbindelser som er inhibitorer av Aurora-2-proteinkinase.
O ppfinnelsens bakgrunn
Letingen etter nye terapeutiske midler har blitt mye hjulpet i de senere år gjennom bedre for-ståelse av strukturen til enzymer og andre biomolekyler assosiert med målsykdommer. En viktig klasse av enzymer som har vært målet for ekstensiv studie er proteinkinasene.
Proteinkinaser medierer intracellulær signaltransduksjon. De gjør dette ved å bevirke en fos-foryloverføring fra et nukleosidtrifosfat til en proteinakseptor som er involvert i en signalbane. Det er en rekke kinaser og baner gjennom hvilke ekstracellulære og andre stimuli forårsaker at mange forskjellige cellulære responser skjer inne i cellen. Eksempler på slike stimuli inkluderer miljømessige og kjemiske stressignaler (f.eks. osmotisk sjokk, varmesjokk, ultrafiolett stråling, bakterielt endotoksin, H2O2), cytokiner (f.eks. interlevkin-1 (IL-1) og tumornekrosefaktor a (TNF-a)) og vekstfaktorer (f.eks. granulocytt makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF) og fibroblast vekstfaktor (FGF). En ekstracellulær stimulus kan påvirke en eller flere cellulære responser relatert til cellevekst, migrasjon, differensiering, sekresjon av hormoner, aktivering av transkripsjonsfaktorer, muskelkontraksjon, glukosemetabolisme, kontroll av proteinsyntese og regulering av cellesyklusen.
Mange sykdommer er assosiert med abnormale cellulære responser utløst av proteinkinase-medierte hendelser. Disse sykdommer inkluderer autoimmune sykdommer, inflammatoriske sykdommer, nevrologiske og nevrodegenerative sykdommer, cancer, kardiovaskulære sykdommer, allergier og astma, Alzheimers sykdom eller hormonrelaterte sykdommer. Følgelig har det vært en betydelig anstrengelse innen medisinsk kjemi for å finne proteinkinaseinhibitorer som er effektive som terapeutiske midler.
Aurora-2 er en serin/treonin-proteinkinase som har blitt implisert i human cancer, slik som kolon, bryst og andre faste tumorer. Denne kinase er antatt å være involvert i proteinfosforyle-ringshendelser som regulerer cellesyklusen. Spesielt kan Aurora-2 spille en rolle i kontroll av den nøyaktige segregasjon av kromosomer under mitose. Feilregulering av cellesyklusen kan føre til cellulær proliferasjon og andre abnormaliteter. I humant koloncancervev, har aurora-2-proteinet blitt funnet å være overuttrykket. Se Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. CellBiol, 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.
Glykogensyntasekinase-3 (GSK-3) er en serin/treonin-proteinkinase omfattet av a og P-isofor-mer som hver er kodet av distinkte gener [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803
(2000); Kim og Kimmel, Curr. Opinion Genettes Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 har blitt implisert i forskjellige sykdommer inklusive diabetes, Alzheimers sykdom, CNS-forstyrrelser slik som manisk-depressiv forstyrrelse og nevrodegenerative sykdommer, og kardiomyocett hypertrofi [WO 99/65897; WO 00/38675; og Haq et al., J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Disse sykdommer kan forårsakes av, eller resultere i, den abnormale operasjon av visse cellesignal-baner hvor GSK-3 spiller en rolle. GSK-3 har blitt funnet å fosforylere og modulere aktiviteten av en rekke regulatoriske proteiner. Disse proteiner inkluderer glykogensyntase som er det hastighetsbegrensende enzym nødvendig for glykogensyntese, mikrotubulen assosierte protein Tau, gentranskripsjonsfaktor P-catenin, den translasjonsinitierende faktor elF2B, samt ATP citratlyase, aksin, varmesjokkfaktor-1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB og CEPBoc. Disse forskjellige proteinmål impliserer GSK-3 i mange aspekter av cellulær metabolisme, proliferasjon, differensiering og utvikling.
I en GSK-3-mediert bane som er relevant for behandlingen av type II diabetes, fører insulinin-dusert signalisering til cellulært glukoseopptak og glykogensyntese. Langs denne bane er GSK-3 en negativ regulator av det insulininduserte signal. Normalt forårsaker nærværet av insulin hemming av GSK-3-mediert fosforylering og deaktivering av glykogensyntase. Hemmingen av GSK-3 fører til økt glykogensyntese og glukoseopptak [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. I en diabetespasient hvor insulinresponsen er svekket, mislykkes imidlertid glykogensyntese og glukoseopptak i å øke tross nærværet av rela-tivt høye blodnivåer av insulin. Dette fører til abnormalt høye blodnivåer av glukose med akutte og langtidseffekter som til sist kan resultere i kardiovaskulær sykdom, renal svikt og blindhet. I slike pasienter mislykkes den normale insulininduserte hemming av GSK-3 å inn-treffe. Det har også blitt rapportert at i pasienter med type II diabetes er GSK-3 overuttrykket [WO 00/38675]. Terapeutiske inhibitorer av GSK-3 anses derfor å være nyttige for behandling av diabetespasienter som lider av en svekket respons på insulin.
GSK-3-aktivitet har også blitt assosiert med Alzheimers sykdom. Denne sykdom er karakterisert ved det velkjente P-amyloidpeptid og dannelsen av intracellulære nevrofibrillære knuter. De nevrofibrillære knuter inneholder hyperfosforylert Tau-protein hvor Tau er fosforylert på abnormale steder. GSK-3 har blitt vist å fosforylere disse abnormale steder i celle- og dyremo-deiler. Videre har hemming av GSK-3 blitt vist å forhindre hyperfosforylering av Tau i celler [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55
(1997)]. Derfor er det antatt at GSK-3-aktivitet kan fremme produksjon av de nevrofibrillære knuter og progresjonen av Alzheimers sykdom.
Et annet substrat av GSK-3 er P-catenin som degraderes etter fosforylering av GSK-3. Redu-serte nivåer av P-catenin har blitt rapportert i schizofrene pasienter og har også blitt assosiert med andre sykdommer relatert til økning i nevronal celledød [Zhong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Som et resultat av den biologiske betydning av GSK-3, er det fortiden interesse i terapeutisk effektive GSK-3-inhbitorer. Små molekyler som hemmer GSK-3 har nylig blitt rapportert [WO 99/65897 (Chiron) og WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].
For mange av de ovennevnte sykdommer assosiert med abnormal GSK-3-aktivitet har andre proteinkinaser også blitt gjort til mål for behandling av de samme sykdommer. Imidlertid virker de forskjellige proteinkinaser ofte gjennom forskjellige biologiske baner. For eksempel har visse kinazolinderivater nylig blitt rapportert som inhibitorer av p38-kinase (WO 00/12497 til Scios). Forbindelsene rapporteres å være nyttige for behandling av tilstander karakterisert ved økt p38-oc-aktivitet og/eller økt TGF-P-aktivitet. Selv om p38-aktivitet har blitt implisert i en vid variasjon av sykdommer, inklusive diabetes, er p38-kinase ikke rapportert å være en be-standdel av en insulinsignalbane som regulerer glykogensyntese eller glukoseopptak. Derfor ville p38-hemming, forskjellig fra GSK-3, ikke være forventet å øke glykogensyntese og/eller glukoseopptak.
Det er et kontinuerlig behov for å finne nye terapeutiske midler for å behandle humane sykdommer. Proteinkinasene Aurora-2 og GSK-3 er spesielt attraktive mål for oppdagelsen av nye terapeutika på grunn av deres viktige roller i henholdsvis cancer og diabetes.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Med mindre annet er fastsatt er strukturer beskrevet heri også ment å inkludere alle stereokjemiske former av strukturen; dvs. R- og S-konfigurasjonene for hvert asymmetriske senter. Derfor er enkelte stereokjemiske isomerer samt enantiomere og diastereomere blandinger av de foreliggende forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen. Med mindre annet er angitt er strukturer beskrevet heri også ment å inkludere forbindelser som er forskjellige bare i nærværet av ett eller flere isotopisk anrikede atomer. For eksempel er forbindelser som har de foreliggende strukturer bortsett fra erstatningen av et hydrogen med et deuterium eller tritium, eller erstatningen av et karbon med et <13>C- eller <14>C-anriket karbon innenfor rammen av denne oppfinnelse.
Forbindelser med formel Illa som angitt i krav 1 eller salter derav kan formuleres i sammensetninger. I en foretrukket utførelse er sammensetningen en farmasøytisk sammensetning. I en utførelse omfatter sammensetningen en mengde av proteinkinaseinhibitoren effektiv for å hemme en proteinkinase, spesielt Aurora-2, i en biologisk prøve eller i en pasient. Forbindelser av denne oppfinnelse og farmasøytiske sammensetninger derav, som omfatter en mengde av proteinkinaseinhibitoren effektiv for å behandle eller forebygge en Aurora-2-mediert tilstand og en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans, eller vehikkel, kan formuleres for administrasjon til en pasient.
Begrepet "Aurora-2-mediert sykdom" eller "Aurora-2-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor Aurora er kjent for å spille en rolle. Begrepene "Aurora-2-mediert sykdom" eller "Aurora-2-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres av behandling med en Aurora-2-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, kolon-, bryst-, mage- og ovariecancer.
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører hemming av Aurora-2-aktivitet i en biologisk prøve, hvilken fremgangsmåte omfatter å kontakte den biologiske prøve med Aurora-2-inhibitoren med formel Illa, eller en sammensetning derav.
Begrepene "GSK-3-mediert sykdom" eller "GSK-3-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand eller tilstand i hvilken GSK-3 er kjent å spille en rolle. Slike sykdommer eller tilstander inkluderer, uten begrensning, diabetes, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, Parkinsons sykdom, AIDS-assosiert demens, amyotrofisk lateral-sklerose (AML), multippel sklerose (MS), schizofreni, kardiomycett hypertrofi, reper-fusjon/iskemi og skallethet.
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører hemming av GSK-3-aktivitet i en biologisk prøve, hvilken fremgangsmåte omfatter å kontakte den biologiske prøve med en GSK-3-inhibitor med formel Illa.
Begrepene "CDK-2-mediert sykdom" eller "CDK-2-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor CDK-2 er kjent å spille en rolle. Begrepene "CDK-2-mediert sykdom" eller "CDK-2-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en CDK-2-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, cancer, Alzheimers sykdom, restenose, angiogenese, glomerulonefritt, cytome-galovirus, HIV, herpes, psoriasis, aterosklerose, alopeci og autoimmune sykdommer slik som revmatoid artritt. Se Fischer, P.M. og Lane, D.P., CurrentMedicinal Chemistry, 7, 1213-1245
(2000); Mani, S., Wang, C, Wu, K., Francis, R. og Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. og Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Meta-bolic Investigational Drugs, 2,40-59 (2000).
Begrepene "ERK-mediert sykdom" eller "ERK-mediert tilstand", som anvendt heri betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor ERK er kjent å spille en rolle. Begrepene "ERK--mediert sykdom" eller "ERK-2-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en ERK-2-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, cancer, slag, diabetes, hepatomegali, kardiovaskulær sykdom inklusive kardiomegali, Alzheimers sykdom, cystisk fibrose, viral sykdom, autoimmune sykdommer, aterosklerose, restenose, psoriasis, allergiske forstyrrelser inklusive astma, inflammasjon, nevrologiske forstyrrelser og hormonrelaterte sykdommer. Begrepet "cancer" inkluderer, men er ikke begrenset til de føl-gende cancere: bryst, ovarie, livmorhals, prostata, testikkel, genitourinære system, øsofagus, larynks, glioblastom, nevroblastom, mage, hud, keratoakantom, lunge, epidermoid karsinom, storcellet karsinom, småcellet karsinom, lunge adenokarsinom, bein, kolon, adenom, pankreas, adenokarsinom, tyroid, follikulær karsinom, udifferensiert karsinom, papillært karsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom og galleganger, nyrekarsinom, myeloide forstyrrelser, lymfoide forstyrrelser, Hodgkins, hårceller, bukkalt hulrom og farynks (oral), leppe, tunge, munn, farynks, tynntarm, kolon-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnerve-system og levkemi. ERK-2-proteinkinase og dens implikasjon i forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Bokemeyer et al. 1996, Kidneylnt. 49, 1187; Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258,478; Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848; Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027; Raingeaud et al., 1996, Mol. CellBiol. 16, 1247; Raingeaud et al. 1996; Chen et al., 1993 Proe. Nati. Acad. Sei. USA 90, 10952; Oliver et al., 1995, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162; Moodie et al., 1993, Science 260, 1658; Frey og Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628; Sivaraman et al., 1997, JClin. Invest. 99, 1478; Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589].
Begrepene "AKT-mediert sykdom" eller "AKT-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor AKT er kjent å spille en rolle. Begrepene "AKT-mediert sykdom" eller "AKT-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en AKT-inhibitor. AKT-medierte sykdommer eller tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, proliferative forstyrrelser, cancer og nevrodegenerative forstyrrelser. Forbindelsen av AKT, også kjent som proteinkinase B, med forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Khwaja, A., Nature, s. 33-34,1990; Zang, Q. Y., et al, Oncogene, 19 2000; Kazuhiko, N., et al, The Journal ofNeuroscience, 20 2000].
Begrepene "Src-mediert sykdom" eller "Src-mediert tilstand", som anvendt heri betyr enhver sykdom eller annen skadelig tilstand hvor Src er kjent å spille en rolle. Begrepene "Src-mediert sykdom" eller "Src-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en Src-inhibitor. Slike tilstander inkluderer, uten begrensning, hyperkalsemi, osteoporose, osteoartritt, cancer, symptomatisk behandling av beinmetastase og Pagets sykdom. Src-proteinkinase og dens implikasjon i forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Soriano, Cell, 69, 551 (1992); Soriano et al., Cell, 64, 693 (1991); Takayanagi, J. Clin. Invest., 104, 137
(1999); Boschelli, Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000); Talamonti, J. Clin. Invest., 91, 53 (1993); Lutz, Biochem. Biophys. Res. 243, 503 (1998); Rosen, J. Biol. Chem., 261, 13754
(1986); Bolen, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 84, 2251 (1987); Masaki, Hepatology, 27,1257
(1998); Biscardi, Afr. Cancer Res., 76, 61 (1999); Lynch, Leukemia, 7, 1416 (1993); Wiener, Clin. Cancer Res., 5, 2164 (1999); Staley, Cell Growth Diff., 8, 269 (1997)].
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører hemming av Src-aktivitet i en biologisk prøve eller en pasient, hvilken fremgangsmåte omfatter å administrere til pasienten en forbindelse med formel Illa eller en sammensetning omfattende forbindelsen.
Begrepene "Lck-mediert sykdom" eller "Lck-mediert tilstand", som anvendt heri, betyr enhver sykdomstilstand eller annen skadelig tilstand hvor Lek er kjent å spille en rolle. Begrepene "Lck-mediert sykdom" eller "Lck-mediert tilstand" betyr også de sykdommer eller tilstander som lindres ved behandling med en Lck-inhibitor. Lck-mediert sykdommer eller tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, autoimmune sykdommer slik som transplantat avvisning, allergier, revmatoid artritt og levkemi. Forbindelsen av Lek med forskjellige sykdommer har blitt beskrevet [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].
Begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans, eller vehikkel" refererer til en ikke-toksisk bærer, adjuvans eller vehikkel som kan administreres til en pasient, sammen med en forbindelse av denne oppfinnelse, og som ikke ødelegger den farmakologiske aktivitet derav.
Begrepet "pasient" inkluderer humane og veterinære individer.
Begrepet "biologisk prøve", som anvendt heri, inkluderer, uten begrensning, cellekulturer eller ekstrakter derav; preparater av et enzym passende for in vitro assay; biopsimateriale erholdt fra et pattedyr eller ekstrakter derav; og blod, saliva, urin, feces, sæd, tårer, eller andre kroppsvæs-ker eller ekstrakter derav.
En mengde effektiv for å hemme proteinkinase, for eksempel, Aurora-2 og GSK-3, er en mengde som forårsaker målbar hemming av kinaseaktiviteten når sammenlignet med aktiviteten av enzymet i fravær av en inhibitor. Enhver fremgangsmåte kan anvendes for å bestemme hemming, slik som, for eksempel, de biologiske testeksempler beskrevet under.
Farmasøytisk akseptable bærere som kan anvendes i disse farmasøytiske sammensetninger er generelt kjent i faget. De inkluderer, men er ikke begrenset til, ionebyttere, alumina, alumi-niumstearat, lecitin, serumproteiner, slik som humant serumalbumin, buffersubstanser slik som fosfater, glysin, sorbinsyre, kaliumsorbat, delvise glyseridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, slik som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kali-umhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidal silika, magnesiumtrisilikat, polyvinyl-pyrrolidon, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, po-lyakrylater, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokkpolymerer, polyetylenglykol og ullfett.
Sammensetningene av den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoar. Begrepet "parenteralt" som anvendt heri inkluderer subkutane, intravenøse, intramuskulære, intra-artikulære, intra-synoviale, intrasternale, intratekale, intrahepatiske, intralesjonelle og intrakra-nielle injeksjons- eller infusjonsteknikker. Fortrinnsvis administreres sammensetningene oralt, intraperitonealt eller intravenøst.
Sterile injiserbare former av sammensetningene av denne oppfinnelse kan være vandig eller oljeaktig suspensjon. Disse suspensjonene kan formuleres i henhold til teknikker kjent i faget ved å anvende passende dispergerings- eller fuktemidler og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynnings- eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringers løsning og isoton natriumkloirdløsning. I tillegg anvendes sterile, fikserte oljer konvensjonelt som et løsningsmiddel eller suspensjonsmedium. For dette formål kan enhver harmløs fiksert olje anvendes inklusive syntetiske mono- eller diglyserider. Fettsyrer, slik som oleinsyre og dens glyseridderivater er nyttige i fremstillingen av injiserbare, som også naturlige farmasøytisk akseptable oljer er, slik som olivenolje eller ricinusolje, spesielt i sine polyoksyetylerte versjo-ner. Disse oljeløsninger eller suspensjoner kan også inneholde et langkjedet alkoholfortyn-ningsmiddel eller dispergeringsmiddel, slik som karboksymetylcellulose eller lignende dispergeringsmidler som vanligvis anvendes i formuleringen av farmasøytisk akseptable doseringsformer inklusive emulsjoner og suspensjoner. Andre vanlig anvendte surfaktanter, slik som Tween-er, Span-er og andre emulgeringsmidler eller biotilgjengelighetsøkere som vanligvis anvendes i fremstillingen av farmasøytisk akseptable faste, flytende eller andre doseringsformer kan også anvendes for formuleringsformål.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan administreres oralt i enhver oralt akseptabel doseringsform inklusive, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter, vandige suspensjoner eller løsninger. I tilfellet av tabletter for oral bruk inkluderer bærere vanligvis anvendt laktose og maisstivelse. Smøremidler, slik som magnesiumstearat, tilsettes også typisk. For oral administrasjon i en kapselform inkluderer nyttige fortynningsmidler laktose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner er krevd for oral bruk, kombineres den aktive ingrediens med emulgerings- og suspensjonsmidler. Om ønsket kan visse søtemidler, smaks- eller farge-stoffer også tilsettes.
Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon. Disse kan fremstilles ved å blande midlet med en passende ikke-irriterende eksipiens hvilken er fast ved romtemperatur, men flytende ved rektal temperatur og derfor vil smelte i rektum for å frigi legemidlet. Slike materialer inkluderer ka-kaosmør, bivoks og polyetylenglykoler.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også administreres topisk, spesielt når behandlingsmålet inkluderer områder eller organer lett tilgjengelige ved topisk applikasjon, inklusive sykdommer i øyet, huden eller det lavere intestinale system. Passende topiske for-muleringer fremstilles lett for hvert av disse områder eller organer.
Topisk applikasjon for det lavere intestinale system kan bevirkes i en rektal suppositorie formulering (se over) eller i en passende klystérformulering. Topisk-transdermale plaster kan også anvendes.
For topiske anvendelser kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende salve inneholdende den aktive komponent suspendert eller løst i en eller flere bærere. Bærere for topisk administrasjon av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, parafinolje, vaselin, propylenglykol, polyoksyetylen, polyoksypropylenforbin-delse, emulgerende voks og vann. Alternativt kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en passende lotion eller krem inneholdende de aktive komponenter suspendert eller løst i en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Passende bærere inkluderer, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetylestervokser, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann.
For oftalmisk bruk kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres som mikroniserte suspensjoner i isoton, pH-justert steril saline, eller, fortrinnsvis, som løsninger i isoton, pH-justert steril saline, enten med eller uten et preservativ slik som benzylalkoniumklorid. Alternativt, for oftalmiske anvendelser, kan de farmasøytiske sammensetninger formuleres i en salve slik som petrolatum.
De farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse kan også administreres ved nasal aerosol eller inhalasjon. Slike sammensetninger fremstilles i henhold til teknikker velkjente i faget for farmasøytisk formulering og kan fremstilles som løsninger i saline, ved å anvende benzylalkohol eller andre passende preservativer, absorpsjonsfremmere for å øke biotilgjenge-lighet, fluorkarboner og/eller andre konvensjonelle oppløsnings- eller dispergeringsmidler.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av denne oppfinnelse inkluderer de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på passende "syresalter inkluderer acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, format, fumarat, glukoheptanoat, glyserofosfat, glykolat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, malonat, metan-sulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpro-pionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, salisylat, succinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Andre syrer, slik som oksalsyre, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, kan anvendes i fremstillingen av salter nyttige som intermediater for å oppnå forbindelsene av oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter avledet fra passende baser inkluderer alkalimetall- (f.eks. natrium og kalium), alkalijord-metall- (f.eks. magnesium), ammonium- og N^XCm alkyl)4-salter. Denne oppfinnelse forutser også kvaterniseringen av alle basiske nitrogeninneholdende grupper av forbindelsene brakt for dagen heri. Vann eller oljeløslige eller dispersible produkter kan oppnås ved slik kvaternise-ring.
Mengden av proteinkinaseinhibitoren som kan kombineres med bærermaterialene for å frem-bringe en enkelt doseringsform vil variere avhengig av pasienten som behandles og den spesielle administrasjonsmåte. Fortrinnsvis bør sammensetningene formuleres slik at en dosering på mellom 0,01 - 100 mg/kg kroppsvekt/dag av inhibitoren kan administreres til en pasient som mottar disse sammensetninger.
Det bør også forstås at et spesifikt doserings- og behandlingsregime for enhver spesiell pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inklusive aktiviteten av den spesifikke forbindelse anvendt, alderen, kroppsvekten, generell helse, kjønn, diett, administrasjonstid, ekskresjonshas-tighet, legemiddelkombinasjon, og den behandlende leges vurdering og alvorligheten av den spesielle sykdom som behandles. Inhibitormengden vil også avhenge av den spesielle forbindelse i sammensetningen.
Avhengig av den spesielle proteinkinasemediert tilstand som skal behandles eller forebygges kan ytterligere terapeutiske midler, som normalt administreres for å behandle eller forebygge denne tilstand, administreres sammen med inhibitorene av denne oppfinnelse. For eksempel, i behandlingen av cancer kan andre kjemoterapeutiske midler eller andre anti-proliferative midler kombineres med de foreliggende forbindelser for å behandle cancer. Disse midler inkluderer, uten begrensning, adriamycin, deksametason, vinkristin, cyklofosfamid, fluorouracil, topotecan, taksol, interferoner og platinaderivater.
Andre eksempler på midler inhibitorene av denne oppfinnelse også kan kombineres med inkluderer, uten begrensning, midler for å behandle diabetes slik som insulin eller insulinanaloger, i injiserbar eller inhalasjonsform, glitazoner, alfa-glukosidaseinhibitorer, biguanider, insulin sen-sibilisatorer og sulfonylureaer; anti-inflammatoriske midler slik som kortikosteroider, TNF-blokkere, IL-1 RA, azatioprin, cyklofosfamid og sulfasalazin; immunomodulatoriske og im-munsuppressive midler slik som cyklosporin, takrolimus, rapamycin, mycofenolat mofetil, interferoner, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin og sulfasalazin; nevrotrofiske faktorer slik som acetylkolinesterase inhibitorer, MAO-inhibitorer, interferoner, anti-krampefremkal-lende midler, ionekanalblokkere, riluzol og anti-Parkinsonmidler; midler for å behandle kardiovaskulær sykdom slik som betablokkere, ACE-inhibitorer, diuretika, nitrater, kalsiumkanal-blokkere og statiner; midler for å behandle leversykdom slik som kortikosteroider, kolestyr-amin, interferoner og antivirale midler; midler for å behandle blodforstyrrelser slik som kortikosteroider, anti-levkemiske midler og vekstfaktorer; og midler for å behandle immundefektfor-styrrelser slik som gamma-globulin.
Disse tilleggsmidler kan administreres separat fra den proteinkinaseinhibitorinneholdende sammensetning, som del av et multippelt doseringsregime. Alternativt kan disse midler være del av en enkelt doseringsform, blandet sammen med proteinkinaseinhibitoren av denne oppfinnelse i en enkel sammensetning.
Forbindelser av denne oppfinnelse kan eksistere i alternative tautomere former. Med mindre annet er indikert er representasjonen av den ene eller den andre tautomer ment å inkludere den andre.
Denne oppfinnelse vedrører forbindelser med formel Illa:
eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, hvori:
Rx er hydrogen eller Ci_6 alkyl;
Ry er T-R<3> eller en gruppe valgt fra N(H)-Ci.6 alkyl-0-Ci.6alkyl;
R<1> er T-(Ring D);
Ring D er naftyl eller fenyl, eventuelt substituert med -R<5>;
T er en valensbinding eller metylen;
R<2> er Ci_6 alkyl eller C3.6 cykloalkyl;
R2 er hydrogen
R<3> er valgt fra -R; -OR; -C02R; fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra R°, OR<0>, NHC(0)R° og -OCi.6 alkyl-NMe2; eller en heterocyklisk ring valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor den heterocykliske ring eventuelt er substituert med en eller flere Ci_6 alkyl;
R° er Ci.6 alkyl;
hver R er uavhengig av hverandre valgt fra hydrgen eller Ci_6 alkyl
hver R<4> er hydrogen eller Ci_6 alkyl;
hver R<5> er uavhengig valgt fra halogen, en eller flere -0-Ci_6alkyl, -C02-Ci_6 alkyl, -N(R<4>)C(0)-Cw alkyl, -N(R<4>)C(0)-C3.6 cykloalkyl, -N(R4)S02-d.6 alkyl, -S02-morfolinyl, -N(R<4>)C(0)d.6 alkyl-N(R<4>)2
eller hvor forbindelse Illa har formel
Me
A*"
HN^N
IIIa-14
Foretrukne Rx-grupper i formel Illa inkluderer hydrogen eller en Ci_4 alkylgruppe slik som metyl, etyl eller isopropyl.
Representative forbindelser med formel Illa er vist under i tabell 5.
I en annen utførelse tilveiebringer denne oppfinnelse en sammensetning omfattende en forbindelse med formel Illa og en farmasøytisk akseptabel bærer.
En annen fremgangsmåte vedrører hemming av Aurora-2-, GSK-3- eller Src-aktivitet i en biologisk prøve, hvilken fremgangsmåte omfatter å kontakte den biologiske prøve med Aurora-2-, GSK-3- eller Src-inhibitoren med formel Illa eller en farmasøytisk sammensetning derav, i en mengde effektiv for å hemme Aurora-2, GSK-3 eller Src.
Hver av de ovennevnte fremgangsmåter rettet mot hemmingen av Aurora-2, GSK-3 eller Src, utføres fortrinnsvis med en foretrukket forbindelse med formel Illa, som beskrevet over.
Forbindelsene av denne oppfinnelse kan fremstilles ved generelle fremgangsmåter kjent for fagmannen for analoge forbindelser, som illustrert ved de generelle skjemaer I-VII, de generelle fremgangsmåter som følger og ved fremstillingseksemplene under.
Reagenser: (a) EtOH, Et3N, romtemperatur; (b) R!<->QH (Q = S, NH eller O) eller R^CHj-M/katalysator (M er Al eller Mg eller Sn, katalysator = Pd° eller Ni°)
Skjema I over viser en generell rute for fremstillingen av de foreliggende forbindelser. Det diklorerte utgangsmateriale 1 kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåter lignende de rapportert i J. Indian. Chem. Soc, 61, 690-693 (1984) eller i J. Med. Chem., 37, 3828-3833 (1994). Reaksjonen av 1 med aminopyrazol (eller aminoindazol) 2 på en måte som beskrevet i Bioorg. Med. Chem. Lett, 10, 11,1175-1180, (2000) eller i J. Het. Chem, 21,1161-1167, (1984) gir det allsidige monoklorintermediat 3. Betingelser for å erstatte klorgruppen i 3 med R!-Q vil avhenge av naturen til den Q-sammenbindende enhet og er generelt kjent i feltet. Se, for eksempel, J. Med. Chem, 38, 14, 2763-2773, (1995) (hvor Q er en N-link), eller Chem. Pharm. Bull, 40,1, 227-229, (1992) (S-link), eller J. Het. Chem., 21, 1161-1167, (1984) (O-link) eller Bioorg. Med. Chem. Lett, 8,20,2891-2896, (1998) (C-link).
Reagenser: (a) POCl3, Pr3N, 110 °C; (b) EtOH, Et3N, romtemperatur.
Skjema II over viser en alternativ rute for fremstillingen av de foreliggende forbindelser. Utgangsmaterialet 4 kan fremstilles på en måte lignende den beskrevet for analoge forbindelser. Se Chem. Heterocycl. Compd., 35, 7, 818-820 (1999) (hvor Q er en N-link), Indian J. Chem. Sect. B, 22, 1, 37-42 (1983) (N-link), Pestic. Sei, 47, 2,103-114 (1996) (O-link), J. Med. Chem., 23, 8, 913-918 (1980) (S-link) eller Pharmazie, 43, 7, 475-476 (1988) (C-link). Kloreringen av 4 gir intermediat 5. Se J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (Q er en N-link), Pestic. Sei, 47, 2, 103-114 (1996) (O-link), J. Med. Chem., 41, 20, 3793-3803 (1998) (S-link) eller J. Med. Chem., 43, 22, 4288-4312 (2000) (C-link). Erstatning av 4-Cl-gruppen i intermediat 5 med aminopyrazol (eller aminoindazol) 2 for å gi forbindelser av denne oppfinnelse kan utføres i henhold til kjente fremgangsmåter for analoge forbindelser. Se J. Med. Chem., 38, 14,2763-2773 (1995) (hvor Q er en N-link), Bioorg. Med. Chem. Lett, 7, 4,421-424 (1997) (O-link), Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 703-706 (2000) (S-link) eller J. Med. Chem., 41, 21,4021-4035 (1998) (C-link).
Reagenser: (a) P0C13; (b) EtOH, Et3N, romtemperatur; (c) Okson; (d) R!<->QH (Q = S, NH eller O) eller R^CHj-M/katalysator (M er Al eller Mg eller Sn, katalysator = Pd° eller Ni°)
Skjema III over viser en annen alternativ rute for fremstilling av de foreliggende forbindelser. Utgangsmaterialet 6 kan kloreres for å gi intermediat 7. Erstatning av 4-klor-gruppen i 7 med aminopyrazol (eller aminoindazol) 2 gir intermediat 8 som, ved oksidasjon av metylsulfanyl-gruppen, gir metylsulfonen 9. Metylsulfonylgruppen i 9 kan enkelt erstattes med R!<->QH for å gi det ønskede produkt I. Se J. Am. Chem. Soc, 81, 5997-6006 (1959) (hvor Q er en N-link) eller i Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 8, 821-826 (2000) (S- link).
Reagenser: (a) P0C13; (b) EtOH, Et3N, romtemperatur; (c) Ry-H (R = S, NH eller 0); (d) okson; (e) R!<->QH (Q = S, NH eller O) eller R^CHrM/katalysator (M er Al eller Mg eller Sn, katalysator = Pd° eller Ni°)
Skjema IV over viser en generell rute for fremstillingen av de foreliggende forbindelser hvori Ry er en gruppe bundet til pyrimidinkjernen via et nitrogen-, oksygen- eller svovelheteroatom. Det startende 4,6-dihydroksy-2-metylsulfanylpyrimidin 10 kan fremstilles som beskrevet i J. Med. Chem., 27, 12, 1621-1629 (1984). Klorgruppene i intermediat 11 kan erstattes sekvensielt med aminopyrazol (eller aminoindazol) 2 og deretter med et annet amin (eller alkohol eller tiol) ved å følge prosedyrer lignende dem rapportert i US patent 2585906 (ICI, 1949). Metylsulfanyl-gruppen i 13 kan deretter oksideres for å gi metylsulfonet 14. Erstatning av metylsulfonylgruppen i 14 gir det ønskede produkt II.
Skjema V over viser generelle ruter for fremstillingen av forbindelser med formler I Va, I Vb, IVc og IVd. Trinn (a) og (b) er analoge med de tilsvarende trinn beskrevet i skjema I over. Se
Indian J. Chem. Sect. B, 34, 9,1995, 778-790; J. Chem. Soc, 1947, 899-905; J. Chem. Soc, 34, 9,1948, 777-782; og Indian J. Chem., 1967, 467-470.
Syntesetransformasjonene vist i skjema I-IV over er ytterligere illustrert ved de følgende fremgangsmåter.
Skjema VI over viser en generell rute for fremstilling av arylguanidinintermediatet anvendt for å fremstille forbindelser hvor Q er -C(R<6>)2-. Mono- eller bisalkyleringen av 19 i trinn (a) for å fremstille forbindelse 20 kan oppnås ved å anvende fremgangsmåter hovedsakelig lignende dem beskrevet av Jeffery, J. E., et al, J. Chem Soc, Perkin Trans 1, 1996 (21) 2583-2589; Gnecco, D., et al, Org Prep Proced Int, 1996,28 (4), 478-480; Fedorynski, M. og Jonczyk, A., Org Prep Proced Int, 1995,27 (3), 355-359; Suzuki, S, et al, kan J Chem, 1994, 71 (2) 357-361; og Pra-sad, G., et al, J Org Chem, 1991, (25), 7188-7190. Fremgangsmåten i trinn (b) for å fremstille forbindelse 21 fra forbindelse 20 kan oppnås ved å anvende fremgangsmåter hovedsaklig lignende dem beskrevet av Moss, R., et al, Tetrahedron Lett, 1995, (48), 8761-8764 og Garigipati, R., Tetrahedron Lett, 1990, (14), 1969-1972.
Arylguanidinintermediatene fremstilt i henhold til skjema VI kan deretter anvendes for å fremstille forbindelsene av denne oppfinnelse ved fremgangsmåtene beskrevet i skjemaene I-V over og ved fremgangsmåter kjent for fagmannen.
Skjema VII over viser en generell fremgangsmåte som kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel II hvori Q er 1,2-cyklopropandiyl. Forbindelse 26 kan deretter anvendes for å fremstille de ønskede amino-pyrazolforbindelser ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet over i skjema I trinn (b).
Metode L. Til en løsning av 2,4-diklor-6-fenyl-pyrimidin (300 mg, 1,33 mmol) og 3-amino-5-metylpyrazol (129 mg, 1,33 mmol) i DMF (7 ml) tilsettes trietylamin (195 \ xl, 1,40 mmol) etterfulgt av natriumjodid (200 mg, 1,33 mmol) og reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved 90 °C. Den resulterende løsning fordeles mellom etylacetat og vann og den organiske fase vaskes med saltløsning, tørkes over MgS04 konsentreres deretter in vacuo. Residuet tritureres i metanol og det resulterende hvite faste stoff samles ved filtrering for å gi (2-klor-6-fenyl-pyrimi-dm-4-yl)-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (236 mg, 62 %).
Det over fremstilte (2-klor-6-fenyl-pyrimidin-4-yl)-(5-metyl-2/r-pyrazol-3-yl)-amin (60 mg, 0,21 mmol) kombineres med 4-acetamidotiofenol (176 mg, 1,05 mmol) i fert-butanol (5 ml) og blandingen varmes ved refluks i 20 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og fordeles mellom etylacetat og vandig NaHC03. Den organiske fase vaskes med saltløsning, tørkes over MgS04 og konsentreres in vacuo. Det resulterende residu renses ved flashkromatografi (Si02, DCM/MeOH-gradient) for å gi [2-(4-acetamido-fenylsulfanyl)-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (74 mg, 85 %).
Metode M. Til en suspensjon av 4,6-dihydroksymerkaptopyrimidin (8 g, 55 mmol) i en blanding av EtOH/vann (1/1, 140 ml) tilsettes NaOH (2,33 g, 58,3 mmol) etterfulgt av 4-metoksy-benzylklorid (7,90 ml, 58,3 mmol). Løsningen omrøres i 1,5 timer ved 60 °C og deretter ved romtemperatur i ytterligere 6 timer. Det resulterende hvite presipitat samles ved filtrering for å gi 4,6-dihydroksy-2-(4-metoksy-benzylsulfanyl)-pyrimidin.
Det over fremstilte 4,6-dihydroksy-2-(4-metoksy-benzylsulfanyl)-pyrimidin (2,5 g, 9,46 mmol) suspenderes i POCl3 (20 ml), og tripropylamin (3,60 ml, 18,9 mmol) tilsettes dråpevis til blandingen. Reaksjonen varmes deretter ved 110 °C i 4 timer. Den brune løsning avkjøles til romtemperatur og løsningsmidlet fordampes. Residuet helles på iskald NaHC03 og produktet eks-traheres deretter med etylacetat. Den organiske fase tørkes over MgS04, konsentreres in vacuo og residuet renses ved flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt-gradient) for å gi 4,6-diklor-2-(4-metoksy-benzylsulfanyl)-pyrimidin.
Til en løsning av over fremstilt 4,6-diklor-2-(4-metoksy-benzylsulfanyl)-pyrimidin (915 mg, 3,04 mmol) og 3-amino-5-metylpyrazol (310 mg, 3,19 mmol) i BuOH (20 ml) tilsettes diiso-propyletylamin (0,56 ml, 3,19 mmol) etterfulgt av natriumjodid (455 mg, 3,04 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved 120 °C. Løsningsmidlet fjernes in vacuo og residuet renses ved flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt-gardient) for å gi [6-klor-2-(4-metoksy-benzylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl)-(5 -mety l-2i/-pyrazol-3 -yl)-amin.
Det over fremstilte [6-klor-2-(4-metoksy-benzylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl)-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin (500 mg, 1,38 mmol) i 1-metylpiperazin (10 ml) varmes ved 130 °C i 15 timer. Løs-ningsmidlet fjernes deretter in vacuo og residuet renses ved flashkromatografi (Si02, diklorme-tan/MeOH-gradient) for å gi det ønskede produkt [2-(4-metoksy-benzylsulfanyl)-6-(4-metylpiperazin-1 -yl)-pyrimidin-4-yl] -(5 -metyl-2i/-pyrazol-3 -y l)-amin.
For at oppfinnelsen beskrevet heri kan bli mer fullstendig forstått, fremsettes de følgende eksempler.
SYNTESEEKSEMPLER
De følgende HPLC-metoder ble anvendt i analysen av forbindelsene som spesifisert i syntese-eksemplene fremsatt under. Som anvendt heri, refererer begrepet "Rt" til retensjonstiden obser-vert for forbindelsen ved å anvende den spesifiserte HPLC-metode.
HPLC-metode A:
Kolonne: C18, 3 um, 2,1 X 50 mm, "Lighting" fra Jones Chromatography.
Gradient: 100 % vann (inneholdende 1 % acetonitril, 0,1 % TF A) til 100 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TF A) over 4,0 min, hold ved 100 % acetonitril i 1,4 min og retur til startbetingelser. Total kjøretid 7,0 min. Strømningshastighet: 0,8 ml/min.
HPLC-metode B:
Kolonne: C18, 5 um, 4,6 X 150 mm "Dynamax" fra Rainin
Gradient: 100 % vann (inneholdende 1 % acetonitril, 0,1 % TF A) til 100 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TF A) over 20 min, hold ved 100 % acetonitril i 7,0 min og retur til startbetingelser. Total kjøretid 31,5 min. Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
HPLC-metode C:
Kolonne: Cyano, 5 um, 4,6 X 150 mm "Microsorb" fra Varian.
Gradient: 99 % vann (0,1 % TFA), 1 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) til 50 % vann (0,1 % TFA), 50 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) over 20 min, hold i 8,0 min og retur til startbetingelser. Total kjøretid 30 min. Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
HPLC-metode D:
Kolonne: Waters (YMC) ODS-AQ 2,0x50 mm, S5, 120A.
Gradient: 90 % vann (0,2 % maursyre), 10 % acetonitril (inneholdende 0,1 % maursyre) til 10 % vann (0,1 % maursyre), 90 % acetonitril (inneholdende 0,1 % maursyre) over 5,0 min, hold i 0,8 min og retur til startbetingelser. Total kjøretid 7,0 min. Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
HPLC-metode E:
Kolonne: 50x2,0 mm Hypersil C18 BDS;5 (im
Gradient: elusjon 100 % vann (0,1 % TFA), til 5 % vann (0,1 % TFA), 95 % acetonitril (inneholdende 0,1 % TFA) over 2,1 min, retur til startbetingelser etter 2,3 min. Strømningshastighet: 1 ml/min.
Eksemp_eH85 (5-cyklopropyl-2/T-pyrazol-3-yl)-[2-(naphtalen-2-ylsulfanyl)-6-fenylpyrimi-din-4-yl]-amin (IIIa-1): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 233-234 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 0,21 (2H, br s), 0,56 (2H, br s), 1,17 (1H, br m), 5,35 (1H, br s), 7,02 (1H, br s), 7,49 (3H, m), 7,59 (2H, m), 7,73 (1H, d), 7,88 (2H, m), 8,02 (3H, m), 8,30 (1H, m), 10,01 (1H, s), 11,75 (1H, br s); IR (fast); MS 436,7(M+H)<+>
Eksempel 186 (5-cvklopropvl-2g<->pvrazol-3-vn-[2-(3-metoksvkarbonvl-fenvl<y>lsulfanvn-6-fenylpyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-2): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 126-129 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 0,52 (2H, m), 0,87 (2H, m), 1,69 (1H, m), 3,87 (3H, s), 5,47 (1H, s), 7,03 (1H, br s), 7,49 (3H, m), 7,67 (1H, m), 7,87 (2H, m), 7,94 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,23 (1H, m), 10,07 (1H, s), 11,94 (1H, s); IR (fast); MS 444,7(M+H)<+>
Eksempel 187 (5-cyklopropyl-2i/-pyrazol-3-yl)-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-3): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 248-250°C; <!>H NMR (DMSO) 5 0,21 (2H, br s), 0,55 (2H, br s), 0,94 (1H, br m), 5,31 (1H, br s), 6,55 (1H, br s), 7,57-7,66 (3H, m), 7,99-8,03 (4H, m), 8,25 (1H, s), 9,94 (1H, s), 11,75 (1H, br s); IR (fast); MS 360,7(M+H)<+>
Eksempel 188 (5-cyklopropyl-2i/-pvrazol-3-vD- [5,6-dimetvl-2-(naftalen-2-vlsulfanvD-py-rimidin-4-yl]-amin (IIIa-4): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp >270 °C; <X>H NMR (DMSO) 5 0,14 (2H, d), 0,45 (2H, d), 0,78 (1H, s), 2,05 (3H, s), 2,27 (3H, s), 5,26 (1H, s), 7,60 (3H, d), 7,99 (3H, d), 8,21 (1H, s), 8,66 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (fast) 1560, 1508, 1478, 1288, 1176, 1109, 994, 809, 740, 669; MS 388,7(M+H)<+>
Eksemp_eJJ^(5-cyklopropyl-2/r-pyrazol-3-yl)-[5-metyl-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyrimi-din-4-yl]-amin (IIIa-5): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 197 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 0,21 (2H, d), 0,51 (2H, d), 0,78 (1H, s), 2,08 (3H, s), 5,40 (1H, s), 7,57 (2H, d), 7,62 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,97 (3H, d), 8,22 (1H, s), 8,88 (1H, s), 11,70 (1H, s); IR (fast) 1738, 1583, 1563, 1488, 1460, 1364, 1234,1216, 808, 656; MS 374,2(M+H)<+>
Eksempel 190 (5-cyklopropyl-2i/-pvrazol-3-vD- [6-metvl-2-(naftalen-2-vlsulfanv0-pyrimi-din-4-yl]-amin (IIIa-6): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 232 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 0,15 (2H, s), 0,51 (2H, s), 0,92 (1H, s), 2,20 (3H, s), 5,22 (1H, s), 7,60 (2H, s), 7,67 (1H, d), 7,98 (3H, s), 8,24 (1H, s), 9,79 (1H, s), 11,60 (1H, s); IR (fast) 1586, 1508,7, 1485, 1282, 1180, 815, 788, 744, 674, 666; MS 374,2(M+H)<+>
Eksem<p>dJ^i(5-cyklopropyl-2/?-pyrazol-3-yl)-[6-(morfolin-4-yl)-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-7): Til en løsning av 2,4,6-triklorpyrimidin (600 mg, 3,27 mmol) og 3-amino-5-cyklopropylpyrazol (403 mg, 3,27 mmol) i EtOH (10 ml) ble trietylamin (456 \ xl, 3,27 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Løsnings-midlet ble fordampet og residuet ble renset ved flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt-gradient) for å gi (5-cyklopropyl-2/r-pyrazol-3-yl)-(2,6-diklorpyrimidin-4-yl)-amin (705 mg, 80 %).
Til en løsning av (5-cyklopropyl-2/r-pyrazol-3-yl)-(2,6-diklorpyrimidin-4-yl)-amin (211 mg, 0,781 mmol) og 2-naftalenetiol (125 mg, 0,781 mmol) i fert-butanol (5 ml) ble trietylamin (174 yl, 1,25 mmol) tilsatt og den resulterende blanding ble varmet ved refluks i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom etylacetat og vandig NaHC03. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04 og konsentrert in vacuo. Residuet ble renset ved flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt-gradient) for å gi [6-klor-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-cyklopropyl-2/r-pyrazol-3-yl)-amin.
Det over dannede [6-klor-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-cyklopropyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin (70 mg, 1,78,IO"<4> mol) ble løst i morfolin (3 ml) og blandingen varmet ved 120 °C i 15 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble renset ved flashkromatografi for å gi IIIa-7 (50 mg, 63 %) som et hvitt fast stoff, smp 118-120 °C; <X>H NMR (DMSO) 5 0,34-0,91 (4H, 4xm), 1,28 og 1,78 (1H, 2xm), 3,32 (2H, m), 3,60 (6H, m), 5,38-6,16 (2H, br m), 7,55-7,66 (3H, m), 7,95-8,02 (3H, m), 8,19 og 8,23 (1H, 2xs), 9,28 og 9,31 (1H, 2xbr s), 11,71 og 11,84 (1H, 2xbr s); IR (fast); MS 445,2(M+H)<+>
Eksempel 192 (5-cyklopropyl-2i/-pvrazol-3-vD- [6-(l-metvlpiperazin-4-v0-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-8): Fremstilt på en måte hovedsakelig lignende meto-den beskrevet over for forbindelse IIIb-7 for å gi et hvitt fast stoff, smp 113-115 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 0,35-0,91 (4H, 4xm), 1,31 og 1,78 (1H, 2xm), 2,17 og 2,19 (3H, 2xs), 2,29 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,61 (2H, m), 5,38-6,20 (2H, br m), 7,55-7,66 (3H, m), 7,95-8,02 (3H, m), 8,17 og 8,23 (1H, 2xs), 9,26 og 9,32 (1H, 2xbr s), 11,71 og 11,85 (1H, 2xbr s); IR (fast); MS 458,3(M+H)<+>
Eksempel 193 [6-(2,6-dimetylfenyl)-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2//- pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-9): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et offwhite fast stoff, smp 148-152 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 2,10 (6H, s), 2,26 (3H, d), 5,09 og 6,31 (1H, 2xbr s), 7,03 (3H, s), 7,22 (1H, s), 7,59 (2H, t), 7,69 (1H, d), 7,99 (3H, d), 8,28 (1H, s), 9,93 (1H, s), 11,67 (1H, br s); IR (fast) 2970, 1739, 1436, 1365, 1229, 1217, 1205; MS 438,3(M+H)<+>
Eksempel 194 [6-(2-metylfenyl)-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2fl-py-razol-3-yl)-amin (IIIa-10): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 211-214 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,41 (3H, s), 2,30 (3H, s), 5,26 og 6,55 (1H, 2x br s), 7,34 (5H, m), 7,62 (2H, t), 7,70 (1H, d), 7,99 (3H, t), 8,30 (1H, s), 9,97 (1H, s), 11,73 (1H, br s); IR (fast) 2356, 1615, 1582, 1483, 1265, 851, 822, 761; MS 424,0(M+H)<+>
Eksempel 195 [2-(4-acetamido-fenylsulfanyl)-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2//-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-11): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 153-155 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,96 (1H, br s), 7,49-7,88 (9H, m), 10,00 (1H, br s), 10,23 (1H, s), 11,86 (1H, br s); MS 417,2(M+H)<+>
Eksempel 196 (5-metvl-2g<->pvrazol-3-vn-[2-(naftalen-2-vlsulfanvn-6-fen<y>l-pvrimidin-4-vll-amin (IIIa-12): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 237-239 °C; <X>H NMR (DMSO) 5 1,39 (3H, br s), 5,12 (1H, br s), 6,98 (1H, br s), 7,50 (3H, m), 7,62-7,63 (2H, m), 7,72 (1H, d), 7,90 (2H, m), 8,03-8,05 (3H, m), 8,31 (1H, s), 10,00
(1H, s), 11,73 (1H, br s); IR (fast); MS 410,2(M+H)<+>
Eksempel 197 [2-(4-isobutyrylylamino-fenylsulfanyl)-6-fenylpyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/?-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-13): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et offwhite fast stoff, smp 201-202 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,05-1,13 (6H, m), 1,97 (3H, s), 2,65 (1H, m), 5,37 (1H, br s), 6,93 (1H, br s), 7,50-7,58 (5H, m), 7,78-7,90 (4H, m), 9,99, 10,12 og 11,84 (3H, 3 x br s); IR (fast) 1676, 1614, 1586, 1573, 1514, 1483, 1395, 1299, 1262, 1242, 1214,1168, 1089, 988; MS 445,3(M+H)<+>
Eksempel 198 [6-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2//- pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-14): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et offwhite fast stoff; <!>H NMR (DMSO) 5 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,41 (3H, s), 3,46 (4H, m), 5,91 (1H, s), 6,41 (1H, br s), 9,20 (1H, s), 11,87 (1H, s); IR (fast); MS 320,3(M+H)<+>
Eksempel 199 (5-metvl-2i/-pvrazol-3-v0- [6-fenvl-2-(4-propionvlamino-fenylsulfanv0-pv-rimidin-4-yl]-amin (IIIa-15): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et blekt rosa fast stoff, smp 204-206 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,09-1,13 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,33-2,37 (2H, m), 5,40 (1H, br s), 6,95 (1H, br s), 7,50 (3H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 7,88 (2H, m), 9,99,10,15 og 11,85 (3H, 3 x br s); IR (fast) 1678, 1623,1580, 1534, 1496, 1453, 1398, 1307, 1245, 1203, 1119, 1049, 1030, 1004; MS 431,2(M+H)<+>
Eksempel 200 [2-(4-cyklopropankarbonylamino-fenylsulfanyl)-6-fenylpyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-16): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et offwhite fast stoff, smp 253-255 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 0,82-0,83 (4H, m), 1,83 (1H, m), 2,00 (3H, s), 5,41 (1H, br s), 6,88 (1H, br s), 7,42-7,50 (3H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,76-7,78 (2H, m), 7,89 (2H, m), 9,99, 10,47 og 11,85 (3H, 3 x br s); IR (fast) 1672, 1621, 1591, 1581, 1573, 1537, 1495, 1448, 1405,1390, 1312, 1254, 1246, 1202,1192, 1179, 1119,2, 1005, 959; MS 443,2(M+H)<+>
Eksempel 201 (5-metyl-2i/-pvrazol-3-vO-{6-fenvl-2- [4-(propan-l-sulfonvlamino)-fenylsul-fanyl]-pyrimidin-4-yl}-amin (IIIa-17): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et offwhite fast stoff, smp 232-235 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 0,94 (3H, t), 1,71 (2H, m), 2,12 (3H,s), 3,13 (2H, t), 5,59 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,59 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, br s), 10,16 (1H, s), 12,05 (1H, br s); IR (fast) 1628, 1587, 1545, 1525, 1496, 1455, 1311, 1255, 1236, 1212, 1186, 1140, 1032, 1001, 934; MS 481,2(M+H)<+>
Eksempel 202 [2-(4-etansulfonylamino-fenylsulfanyl)-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2//- pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-18): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et blekt gult fast stoff, smp 251-254 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,21 (3H, t), 2,12 (3H, s), 3,15 (2H, q), 5,59 (1H, s), 7,32 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,57 (2H, d), 7,85 (2H, s), 9,99 (1H, br s), 10,15 (lH,brs), ll,90(lH,brs); IR (fast) 1621, 1585, 1542, 1523, 1495, 1455, 1315, 1257, 1208, 1142, 1049, 1033, 1002, 932; MS 467,2(M+H)<+>
Eksempel 203 [2-(4-acetamidofenyl-sulfanyl)-6-(2-metylfenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2Æ-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-19): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 212-214 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 2,01 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5,43 (1H, s), 6,56 (1H, br s), 7,49-7,88 (9H, m), 10,00 (1H, br s), 10,23 (1H, s), 11,86 (lH,br s); IR (fast) 1701,1634, 1588, 1555,1496, 1390, 1307,1208, 1169, 823, 803; MS 431,4(M+H)<+>
Eksempel 204 [2-(4-isobutankarbonylamino-fenyl-sulfanyl)-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i7-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-20): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et offwhite fast stoff, smp 241-243 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 0,95-0,96 (6H, m), 2,00 (3H, s), 2,11 (1H, m), 2,23-2,25 (2H, m), 5,43 (1H, br s), 6,95 (1H, br s), 7,50-7,58 (5H, m), 7,77-7,89 (4H, m), 10,00, 10,13 og 11,84 (3H, 3 x br s); IR (fast) 1660, 1628, 1589, 1575, 1543, 1525, 1496, 1451, 1398, 1357, 1314,1301, 1251, 1206, 1108, 995; MS 459,2
(M+H)<+>
Eksempel 205 [2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-5-metyl-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-21): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et blekt rosa fast stoff, smp 276-277 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,98 (3H, s), 2,08 (6H, s), 5,41 (1H, br s), 7,47-7,55 (7H, m), 7,72-7,74 (2H, m), 8,89, 10,20 og 11,87 (3H, 3 x br s); IR (fast) 1676, 1591, 1555, 1540, 1519, 1493, 1393, 1375, 1303, 1260, 1230, 1176, 1148, 1045, 1011,969; MS 431,2 (M+H)<+>
Eksempel 206 [2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-6-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2Æ-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-22): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et offwhite fast stoff, smp 241-245 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,99 (3H,s), 2,06 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,44 (1H, s), 7,03 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,71 (2H, s), 7,83 (2H, s), 10,12 (1H, s), 10,23 (1H, s), 11,84 (1H, s); IR (fast) 1627, 1606, 1571, 1511, 1313, 1257, 1181, 830; MS 447,2 (M+H)<+>
Eksempel 207 [6-(3-acetamidofenyl)-2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-23): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et brunt fast stoff, smp 227-230 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 2,01 (3H, s), 2,11 (6H, s), 5,34 (1H, s), 6,99 (1H, br s), 7,41 (1H, t), 7,49-7,62 (3H, m), 3,71-3,76 (3H, m), 8,19 (1H s), 10,09-10,18 (2H, br s), 10,23 (1H, s), 12,20 (1H, br s); IR (fast) 1635, 1573, 1533, 1488, 1372, 1318, 1297, 827, 798; MS 474,3 (M+H)<+>
Eksempel 208 [2-(4-isopropansulfonylamino-fenyl-sulfanyl)-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-24): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 255-257 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,28 (6H, d), 2,14 (3H,s), 3,32 (1H, s), 5,60 (1H, s), 7,36 (2H, d), 7,49 (3H, s), 7,60 (2H, d), 7,85 (2H, s), 10,00 (1H, br s), 10,11 (1H, s), 11,92 (1H, br s); IR (fast) 1625, 1587, 1574,1545, 1525, 1495, 1313, 1295, 1257, 1234, 1136, 1000, 934; MS 481,2 (M+H)<+>
Eksempel 209 {2-[4-(2-dimetylamino-acetylamino)-fenylsulfanyl]-6-fenyl-pyrimidin-4-yl}-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-25): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et offwhite fast stoff, smp 213-215 °C; <!>H NMR (DMSO) 52,00 (3H, s), 2,31 (6H, s), 3,15 (2H, s), 5,45 (1H, s), 6,83 (1H, br s), 7,46-7,51 (3H, m), 7,59 (2H, d), 7,80-7,92 (5H,m), 9,98 (1H, s), 10,05 (1H, s); IR (fast) 1701, 1617, 1587, 1571, 1509, 1480, 1456, 1304, 1284,1254, 1238, 1213, 1181, 1156, 987, 833, 782, 754, 695; MS 460,3(M+H)<+>
Eksempel 210 [2-(3-klor-benzylsulfanyl)-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2Æ-py-razol-3-yl)-amin (IIIa-26): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et hvitt fast stoff, smp 224-225 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 2,17 (3H, s), 3,40-3,50 (4H, m), 3,60-3,71 (4H, m), 4,30 (2H, s), 5,95 (1H, brs), 6,41 (1H, brs), 7,23-7,55 (4H, m), 9,31 (1H, s), 11,89 (1H, br s); IR (fast) 1557, 1476, 1442, 1401, 1314, 1232, 1121, 1018; MS 417,4 (M+H)<+>
Eksempel 211 [2-(3-klor-benzylsulfanyl)-6-(2-metoksy-etylamino)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-27): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et hvitt fast stoff, smp 101-102 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 2,15 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,28-3,41 (4H, m), 4,29 (2H, s), 5,78 (1H, br s), 6,20 (1H, br s), 7,10 (1H, br s), 7,21-7,50 (4H, m), 9,01 (1H, brs); IR (fast) 1598, 1555, 1527, 1336, 1293, 1117, 1079, 974, 783; MS 405,4
(M+H)<+>
Eksempel 212 [2-benzylsulfanyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2//- pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-28): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi en gul gummi; <!>H NMR (CDC13) 5 2,23 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,31-2,64 (4H, m), 3,30-3,65 (4H, m), 4,38 (2H, s), 5,83 (1H, s), 6,23 (1H, br s), 7,17-7,49 (5H, m), 7,98-8,18 (1H, m); IR (fast) 1555, 1494, 1371, 1315, 1286, 1233, 999, 977, 801, 774, 709; MS 396,4 (M+H)<+>
Eksempel 213 [2-benzylsulfanyl-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/?-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-29): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et offwhite skum; <!>H NMR (CDC13) 5 2,31 (3H, s), 3,39-3,80 (8H, m), 4,39 (2H, s), 5,84 (1H, s), 6,25 (1H, br s), 7,20-7,50 (5H, m), 8,10 (1H, s); IR (fast) 1557, 1486, 1442, 1314, 1229, 1213, 1121, 767, 698; MS 383,4 (M+H)<+>
Eksempel 214 [2-(3-klor-benzylsulfanyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-30): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et hvitt skum; <!>H NMR (CDC13) 5 2,31 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,40-2,51 (4H, m), 3,56-3,69 (4H, m), 4,34 (2H, s), 5,85 (1H, s), 6,29 (1H, brs), 6,89 (1H, s), 7,18-7,50 (4H, m); IR (fast) 1553, 1514, 1484, 1446, 1277, 1228, 999, 799; MS 430,4 (M+H)<+>
Eksempel 215 [2-(4-metoksy-benzylsulfanyl)-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-31): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi en gul olje; <!>H NMR (CDC13) 5 2,28 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,44-2,45 (4H, m), 3,62 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,32 (1H, s), 6,28 (1H, br s), 6,83-6,85 (2H, m), 7,34-7,36 (2H, m); IR (fast) 1659, 1554, 1508, 1485, 1449, 1366, 1318,1302, 1277, 1230, 1166, 1146, 1030, 999, 973, 948; MS 443,4 (M+H)<+>
Eksempel 216 [2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-6-ter/-butyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/?-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-32): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 227-228 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,10 (3H, br s), 1,20 (9H, s), 2,00 (3H, s), 2,35 (2H, q), 5,35 (1H, br s), 6,55 (1H, br s), 7,55 (2H, d), 7,75 (2H, d), 10,1 (1H, br s), 1,15 (1H, s), 12,1 (1H, br s); IR (fast); MS (M+H)<+>
Eksempel 217 (5-cyklopropyl-2i/-pvrazol-3-v0- [6-fenvl-2-(4-propionvlamino-fenyl-sulfa-nyl)-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-33): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode
L for å gi et offwhite fast stoff, smp 208-209 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 0,52 (2H, m), 0,80 (2H, m), 1,08-1,10 (3H, m), 1,65 (1H, br s), 2,33-2,37 (2H, m), 5,50 (1H, br s), 7,03 (1H, br s), 7,47 (3H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 7,76-7,77 (2H, m), 7,88-7,98 (2H, m), 10,00, 10,11 og 11,86 (3H, 3 x br s); IR (fast) 1676,1617, 1575, 1539, 1520, 1485, 1459, 1418,1395, 1304, 1255, 1243, 1215, 1161, 1071, 990; MS 457,4 (M+H)<+>
Eksempel 218 [2-(3-klor-benzylsulfanyl)-6-(piperidin-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/?-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-34): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et hvitt fast stoff, smp 234-235 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,40-1,64 (6H, m), 2,13 (3H, s), 3,42-3,51 (4H, m), 4,27 (2H, s), 5,85 (1H, br s), 6,46 (1H, brs), 7,23-7,41 (3H, m), 7,48 (1H, s), 9,18 (1H, s), 11,83 (1H, s); IR (fast) 1598, 1546,1483,1398, 1317, 1227, 974, 798, 779; MS 415,4 (M+H)<+>
Eksempel 219 (5-metvl-2ff-pvrazol-3-vn-{2-[4-(morfolinesulfonvn-benzvlsulfanyll-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl}-amin (IIIa-35): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et hvitt fast stoff; <!>H NMR (DMSO) 5 2,24 (3H, s), 2,90-3,01 (4H, m), 3,29-3,36 (4H, m), 3,48-3,57 (4H, m), 3,67-3,75 (4H, m), 4,43 (2H, s), 5,82-6,10 (2H, m), 7,50-7,70 (5H,m); IR (fast) 1550, 1483, 1441, 1346, 1308, 1255, 1160, 1112, 941, 726; MS 532,5
(M+H)<+>
Eksempel 220 {6-(2-metoksy-etylamino)-2-[4-(morfolinesulfonyl)-benzylsulfanyl]-pyrimi-din-4-yl}-(5-metyl-2i?-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-36): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et hvitt fast stoff, smp 193-195 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 2,15 (3H, s), 2,79-2,89 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,40-3,51 (4H, m), 3,59-3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,76-5,72 (1H, m), 6,20 (1H, brs), 7,10 (1H, brs), 7,61-7,74 (4H, m), 9,03 (1H, brs), 11,81 (1H, brs); IR (fast) 1593, 1555, 1484, 1350, 1298, 1255, 1160, 1107, 936; MS 520,5 (M+H)<+>
Eksempel 221 {6-(4-metylpiperazin-l-yl)-2- [4-(morfolinsulfonyl)-benzylsulfanyl] -pyrimi-din-4-yl}-(5-metyl-2i?-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-37): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et hvitt fast stoff, smp 206-207 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,26-2,40 (4H, m), 2,78-2,88 (4H, m), 3,38-3,49 (4H, m), 3,56-3,67 (4H, m), 4,41 (2H, s), 5,82 (1H, br s), 6,42 (1H, br s), 7,60-7,74 (4H, m), 9,26 (1H, s), 11,89 (1H, br s); IR (fast) 1583, 1558, 1479, 1346, 1231, 1160, 1112, 998, 969, 926; MS 545,5 (M+H)<+>
Eksempel 222 [6-metoksymetyl-2-(4-propionylamino-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-38): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff; <!>H NMR (DMSO) 5 1,03-1,14 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,29-2,40 (2H, m), OMe under DMSO, 4,22 (2H, m), 5,26 (1H, br s), 6,45 (1H, br s), 7,44-7,56 (2H, m), 7,68-7,80 (2H, m), 9,86 (1H, br s), 10,11 (1H, s), 11,79 (1H, br s); IR (fast) 1670, 1593, 1517, 1479, 1393, 1360, 1269, 1174,1107; MS 399,4 (M+H)<+>
Eksempel 223 [2-(4-metoksykarbonyl-fenyl-sulfanyl)-6-metoksymetyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-39): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et hvitt fast stoff, smp 204-205 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,89 (3H, br s), 3,85 (3H, s), OMe under DMSO, 4,23 (2H, s), 5,22 (1H, br s), 6,51 (1H, br s), 7,70-7,81 (2H, m), 7,96-8,06 (2H, m), 9,99 (1H, br s), 11,85 (1H, br s); IR (fast) 1721, 1621, 1583, 1519, 1484, 1289, 1271, 1178, 1119, 1109, 997, 841; MS 386,3 (M+H)<+>
Eksempel 224 [2-(3,5-dimetoksy-benzylsulfanyl)-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2Æ-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-40): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et hvitt fast stoff; <!>H NMR (DMSO) 5 2,15 (3H, s), 3,40-3,49 (4H, m), 3,60-3,74 (10H, m), 4,25 (2H, s), 5,88 (1H, br s), 6,31-6,61 (5H, m), 9,32 (1H, s), 11,86 (1H, s); IR (fast) 1581, 1556, 1470, 1439, 1315, 1232, 1205, 1159, 1144; MS 443,4 (M+H)<+>
Eksempel 225 [2-(3,5-dimetoksy-benzylsulfanyl)-6-pyrrolidin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-41): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et hvitt fast stoff; <!>H NMR (DMSO) 5 1,80-1,97 (4H, m), 2,15 (3H, s), 3,43-3,45 (4H, m), 3,69 (6H, s), 4,26 (2H, s), 5,85 (1H, brs), 6,18 (1H, brs), 6,35 (1H, br s), 6,60 (2H, s), 9,12 (1H, s), 11,88 (1H, s); IR (fast) 1598, 1560, 1474, 1470, 1346, 1303, 1207, 1136, 1050; MS 427,4 (M+H)<+>
Eksempel 226 (5-metvl-2i/-pvrazol-3-v0- [6-morfolin-4-vl-2-(naftalene-2-ylmetvlsulfanv0-pyrimidin-4-yl]-amin (IIIa-42): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode M for å gi et offwhite fast stoff; <!>H NMR (DMSO) 5 2,15 (3H, s), 3,37-3,50 (4H, m), 3,59-3,70 (4H, m), 4,48 (2H, s), 5,88 (1H, br s), 6,40 (1H, br s), 7,40-7,60 (3H, m), 7,78-7,95 (4H, m), 9,30 (1H, s), 11,89 (1H, brs); IR (fast) 1607, 1555, 1484, 1441, 1398, 1365, 1308, 1231, 1179, 1112; MS 433,4 (M+H)<+>
Eksempel 227 {2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-6-[4-(3-dimetylamino-propoksy)-fenyl]-py-rimidin-4-yl}-(5-metyl-2i?-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-43): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode N for å gi et hvitt fast stoff, smp 219-222 °C; <!>H NMR (CDC13) 51,97-2,07 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (6H, s), 2,52 (2H, t), 4,09 (2H, t), 5,56 (1H, s), 6,80 (1H, br s), 6,99 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,68-7,78 (3H, m), 7,85 (2H, d); IR (fast) 1606, 1590, 1512, 1482, 1309, 1250, 1238, 1210, 1178, 1151, 1055, 989, 824, 711, 690, 665, 656; MS 518,4 (M+H)<+>
Eksempel 228 [2-(4-acetamidofenylsulfanyl)-6-(morfolin-4-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i?-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-44): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode P for å gi et hvitt fast stoff; MS 426,4 (M+H)<+>
Eksempel 229 [6-hydroksymetyl-2-(4-propionylamino-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-45): Fremstilt fra IIIa-48 ifølge metode O for å gi et hvitt fast stoff; <!>H NMR (DMSO) 5 1,08-1,18 (3H, m), 1,96 (3H, br s), 2,29-2,40 (2H, m), 4,20-4,40 (3H, m), 5,20-5,46 (2H, m), 6,56 (1H, s), 7,50 (2H, d), 7,79 (2H, d), 9,90 (1H, br s), 10,13 (1H, s), 11,78 (1H, br s); MS 385,4 (M+H)<+>
Eksempel 230 [2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2//-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-46): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et offwhite fast stoff, smp 249-250 °C; <!>H NMR (DMSO) 5 1,99 (3H, s), 2,08 (3H, s), 5,38 (1H, br s), 6,45 (1H, br s), 7,50 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,98 (1H, d), 9,89 (1H, br s), 10,19 (1H, br s), 11,83 (1H, brs); IR (fast) 1657, 1609, 1584, 1515, 1494, 1468, 1395, 1372, 1355, 1330, 1316, 1201, 1175, 1157,1027, 993; MS 341,4 (M+H)<+>
Eksempel 231 [6-(l-butoksykarbonyl)-2-(4-propionylamino-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-47): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et gult fast stoff, <X>H NMR (DMSO) 5 0,90-0,98 (3H, m), 1,03-1,12 (3H, m), 1,31-1,45 (2H, m), 1,60-1,71 (2H, m), 1,94 (3H, br s), 2,29-2,40 (2H, m), 4,20-4,30 (2H, m), 5,25 (1H, br s), 7,08 (1H, br s), 7,49-7,55 (2H, m), 7,72-7,81 (2H, m), 10,15 (1H, br s), 10,32 (1H, brs), 11,89 (1H, br s); IR (fast) 1736, 1679, 1622, 1584, 1517, 1489, 1284, 1174; MS 455,4 (M+H)<+>
Eksempel 232 [6-metoksykarbonyl-2-(4-propionylamino-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2i/-pyrazol-3-yl)-amin (IIIa-48): Fremstilt på en måte lignende den over beskrevne metode L for å gi et gult fast stoff; <!>H NMR (DMSO) 5 1,10 (3H, t), 1,94 (3H, br s), 2,35 (2H, q), 3,84 (3H, s), 5,22 (1H, br s), 7,05 (1H, s), 7,52 (2H, d), 7,79 (2H, d), 10,18 (1H, br s), 10,38 (lH,brs), 11,89 (1H, brs); IR (fast) 1741, 1679, 1617, 1589, 1512, 1484, 1374, 1284, 1250; MS 413,4 (M+H)<+>
Biologisk testing
Forbindelsenes aktivitet som proteinkinaseinhibitorer kan undersøkes in vitro, in vivo eller i en cellelinje. In vitro assayer inkluderer assayer som bestemmer hemming av enten fosforylerings-aktiviteten eller ATPase-aktiviteten av den aktiverte proteinkinase. Alternativt kvantifiserer in vitro assayer inhibitorens evne til å binde til proteinkinasen. Inhibitorbinding kan måles ved radiomerking av inhibitoren før binding, isolering av inhibitor/proteinkinase-komplekset og bestemmelse av mengden med radiomerke bundet. Alternativt kan inhibitorbinding bestemmes ved å kjøre et konkurranseeksperiment hvor nye inhibitorer inkuberes med proteinkinasen bundet til kjente radioligander.
Biologisk testeksempel 1
Kj- bestemmelse for hemmingen av GSK- 3
Forbindelser ble undersøkt for sin evne til å hemme GSK-3P (AA 1-420) aktivitet ved å anvende et standard koblet enzymsystem (Fox et al. (1998) Protein Sei. 7, 2249). Reaksjoner ble utført i en løsning inneholdende 100 mM HEPES (pH 7,5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 uM NADH, 1 mM DTT og 1,5 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 20 uM ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) og 300 uM peptid (HSSPHQS(P03H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Reaksjoner ble utført ved 30 °C og 20 nM GSK-3p. Sluttkonsentrasjoner av komponentene av det koblede enzymesystem var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 uMNADH, 30 ug/ml pyruvatkinase og 10 ug/ml laktatdehydrogenase.
En assaystambufferløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over bortsett fra ATP og testforbindelsen av interesse. Assaystambufferløsningen (175 ul) ble inkubert i en 96 brønnplate med 5 ul av testforbindelsen av interesse ved sluttkonsentrasjoner som strekker seg over 0,002 uM til 30 uM ved 30°C i 10 min. Typisk ble en 12-punkts titrering utført ved å fremstille serielle fortynninger (fra 10 mM forbindelsesstamløsninger) med DMSO av testfor-bindelsene i datterplater. Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 20 ul ATP (sluttkonsentrasjon 20 uM). Reaksjonshastighet ble oppnådd ved å anvende en Molecular Devices Spectramax plateleser (Sunnyvale, CA) over 10 min ved 30 °C. Kj-verdiene ble bestemt fra hastighetsdataene som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
De følgende forbindelser ble vist å ha Kj-verdier mindre enn 0,1 yM for GSK-3: IIIa-2, IIIa-3, IIIa-6, Illa-17, Illa-18, IIIa-24, IIIa-27.
De følgende forbindelser ble vist å ha Krverdier mellom 0,1 og 1,0 yM for GSK-3: IIIa-1, Illa-4, IIIa-5, IIIa-7, IIIa-8, IIIa-10, nia-11, IIIa-19, IIIa-22, IIIa-23, IIIa-26, IIIa-29, IIIa-30, IIIa-31, IIIa-33, IIIa-34, IIIa-37, IIIa-42.
De følgende forbindelser ble vist å ha Krverdier mellom 1,0 og 7,0 yM for GSK-3: IIIa-15, IIIa-16, IIIa-21, IIIa-28, IIIa-35, IIIa-36, IIIa-38, IIIa-41, IIIa-43, IIIa-45, IIIa-49.
Biologisk testeksempel 2
Kj- bestemmelse for hemmingen av Aurora- 2
Forbindelser ble undersøkt på den følgende måte for sin evne til å hemme Aurora-2 ved å anvende en standard koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7,2249).
Til en assaystambufferløsning inneholdende 0,1 M HEPES 7,5,10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml pyruvatkinase, 10 mg/ml laktatdehydrogenase, 40 mM ATP og 800 uM peptid (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) ble en DMSO-løsning av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 30 uM. Den resulterende blanding ble inkubert ved 30 °C i 10 min. Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 10 ul Aurora-2-stamløsning for å gi en sluttkonsentrasjon på 70 nM i assayet. Reaksjonshastighetene ble oppnådd ved å overvåke absorbans ved 340 nm over en 5 minutters avlesningstid ved 30 °C ved å anvende en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA). Kj-verdiene ble bestemt fra hastighetsdata som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
De følgende forbindelser ble vist å ha Krverdier mindre enn 0,1 yM for Aurora-2: Illa-1 til Illa-8, IIIa-10 til IIIa-13, IIIa-15 til IIIa-32, IIIa-36 til IIIa-41, IIIa-44 til IIIa-49.
De følgende forbindelser ble vist å ha Krverdier mellom 0,1 og 1,0 yM for Aurora-2: IIIa-14, IIIa-33 til IIIa-35.
De følgende forbindelser ble vist å ha Krverdier mellom 1,0 og 10,0 yM for Aurora-2: IIIa-42, IIIa-43.
Biologisk testeksempel 3
CDK- 2- hemmingsassav
Forbindelser ble undersøkt på den følgende måte for sin evne til å hemme CDK-2 ved å anvende en standard koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7,2249).
Til en assaystambufferløsning inneholdende 0,1 M HEPES 7,5,10 mM MgCk, 1 mM DTT, 25 mM NaCl, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 300 mM NADH, 30 mg/ml pyruvatkinase, 10 mg/ml laktatdehydrogenase, 100 mM ATP og 100 uM peptid (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) ble en DMSO-løsning av en forbindelse av den foreliggende oppfinnelse tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 30 uM. Den resulterende blanding ble inkubert ved 30 °C i 10 min.
Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 10 ul CDK-2/Cyclin A-stamløsning for å gi en sluttkonsentrasjon på 25 nM i assayet. Reaksjonshastighetene ble oppnådd ved å overvåke absorbans ved 340 nm over en 5 minutters avlesningstid ved 30 °C ved å anvende en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA). Ki-verdiene ble bestemt fra hastighetsdata som en funksjon av inhibitorkonsentrasj on.
Biologisk testeksempel 4
ERK- hemmingsassav
Forbindelser ble vurdert for hemmingen av ERK2 ved et spektrofotometrisk koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7,2249). I dette assay ble en fast konsentrasjon av aktivert ERK2 (10 nM) inkubert med forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen i DMSO (2,5 %) i 10 min. ved 30 °C i 0,1 M HEPES-buffer, pH 7,5, inneholdende 10 mM MgC12, 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 200 uM NADH, 150 ug/ml pyruvatkinase, 50 ug/ml laktatdehydrogenase og 200 uM erk-tidpeptid. Reaksjonen ble initiert ved tilsetningen av 65 uM ATP. Hastigheten av minskning av absorbanse ved 340 nM ble overvåket. IC5o ble evaluert fra hastighetsdata som en funksjon av inhibitorkonsentrasjon.
Biologisk testeksempel 5
AKT- hemmingsassav
Forbindelser ble undersøkt for sin evne til å hemme AKT ved å anvende et standard koblet enzymassay (Fox et al., Protein Sei., (1998) 7, 2249). Assayer ble utført i en blanding av 100 mM HEPES 7,5, 10 mM MgCl2,25 mM NaCl, 1 mM DTT og 1,5 % DMSO. Endelige substratkonsentrasjoner i assayet var 170 uM ATP (Sigma Chemicals) og 200 uM peptid (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Assayer ble utført ved 30 °C og 45 nM AKT. Sluttkonsentrasjoner av komponentene av det koblede enzymsystem var 2,5 mM fosfonolpyru-vat, 300 uMNADH, 30 ug/ml pyruvatkinase og 10 ug/ml laktatdehydrogenase.
En assaystambufferløsning ble fremstilt inneholdende alle reagensene listet over, bortsett fra AKT, DTT og testforbindelsen av interesse. 56 ul av stamløsningen ble plassert i en 384-brønnsplate etterfulgt av tilsetningen av 1 ul 2 mM DMSO-stamløsning inneholdende testforbindelsen (endelig forbindelseskonsentrasjon 30 uM). Platen ble preinkubert i ca 10 minutter ved 30 °C og reaksjonen initiert ved tilsetning av 10 (il enzym (sluttkonsentrasjon 45 nM) og 1 mM DTT. Reaksjonshastigheter ble oppnådd ved å anvende en BioRad Ultramark plateleser (Hercules, CA) over en 5 minutters avlesningstid ved 30°C. Forbindelser som viste større enn 50 % hemming versus standardbrønner inneholdende assayblandingen og DMSO uten testfor-bindelse ble titrert for å bestemme IC50-verdier.
Biologisk testeksempel 6
Src- hemmingsassav
Forbindelsene ble evaluert som inhibitorer av human Src-kinase ved å anvende enten et radioaktivitetsbasert assay eller spektrofotometrisk assay.
Src- hemmingsassav A: Radioaktivitetsbasert assav
Forbindelsene ble undersøkt som inhibitorer av full-lengde rekombinant human Src-kinase (fra Upstate Biotechnology, kat. nr. 14-117) uttrykket og renset fra baculovirale celler. Src kinase-aktivitet ble overvåket ved å følge inkorporeringen av <33>P fra ATP inn i tyrosinet av et vilkårlig poly Glu-Tyr-polymersubstrat med sammensetning, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, kat. nr. P-0275). De følgende var sluttkonsentrasjonene av assaykomponentene: 0,05 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml BSA, 10 uM ATP (1-2 uCi <33>P-ATP per reaksjon), 5 mg/ml poly Glu-Tyr og 1-2 enheter av rekombinant human Src-kinase. I et typisk assay ble alle reaksjonskomponentene bortsett fra ATP forhåndsblandet og delt i like deler i assayplatebrønner. Inhibitorer løst i DMSO ble tilsatt til brønnene for å gi en endelig DMSO-konsentrasjon på 2,5 %. Assayplaten ble inkubert ved 30 °C i 10 min før initiering av reaksjonen med <33>P-ATP. Etter 20 min reaksjon ble reaksjonene stanset med 150 ul 10 % trikloreddiksyre (TCA) inneholdende 20 mM Na3P04. De stansede prøver ble deretter overført til en 96-brønns filterplate (Whatman, UNI-filter GF/F Glass Fiber Filter, eat no. 7700-3310) installert på en filterplate-va-kuummanifold. Filterplater ble vasket fire ganger med 10 % TCA inneholdende 20 mM Na3P04 og deretter 4 ganger med metanol. 200 ul scintillasjonsvæske ble deretter tilsatt til hver brønn. Platene ble forseglet og mengden av radioaktivitet assosiert med filtrene ble kvantifisert på en TopCount scintillasjonsteller. Radioaktiviteten inkorporert ble plottet som en funksjon av inhibitorkonsentrasjonen. Data ble tilpasset til en konkurranse- hemmings kinetikkmodell for å få K; for forbindelsen.
Src- hemmingsassav B: Spektrofootmetrisk assay
ADP produsert fra ATP av den humane rekombinante Src kinase-katalyserte fosforylering av poly Glu-Tyr-substrat ble kvanitifisert ved å anvende et koblet enzymassay (Fox et al (1998) Protein Sei 7, 2249). I dette assay oksideres ett molekyl NADH til NAD for hvert molekyl ADP produsert i kinasereaksjonen. Forsvinningen av NADH kan beleilig følges ved 340 nm.
De følgende var sluttkonsentrasjonene av assaykomponentene: 0,025 M HEPES, pH 7,6, 10 mM MgC12, 2 mM DTT, 0,25 mg/ml poly Glu-Tyr og 25 nM rekombinant human Src-kinase. Sluttkonsentrasjoner av komponentene av det koblede enzymsystem var 2,5 mM fosfoenolpyruvat, 200 uMNADH, 30 ug/ml pyruvatkinase og 10 ug/ml laktatdehydrogenase.
I et typisk assay ble alle reaksjonskomponentene bortsett fra ATP forhåndsblandet og delt i like deler i assayplatebrønner. Inhibitorer løst i DMSO ble tilsatt til brønnene for å gi en endelig DMSO-konsentrasjon på 2,5 %. Assayplaten ble inkubert ved 30°C i 10 min før initiering av reaksjonen med 100 uM ATP. Absorbansendringen ved 340 nm med tid, reaksjonshastigheten, ble overvåket på en molecular devices plateleser. Hastighetsdataene som en funksjon av inhibitorkonsentrasjonen ble tilpasset til konkurransehemmingskinetikkmodell for å få K; for forbindelsen.
De følgende forbindelser ble vist å ha en K;-verdi på <100 nM på SRC: Illa-1, IIIa-6 til IIIa-8, IIIa-26 til IIIa-30.
De følgende forbindelser ble vist å ha en Krverdi på mellom 100 nM og 1 yM for SRC: IIIa-2 til IIIa-5, IIIa-11, IIIa-14 til IIIa-18, IIIa-22 til IIIa-24, IIIa-31, IIIa-33, IIIa-35, IIIa-38 til IIIa-43 og IIIa-47.
De følgende forbindelser ble vist å ha en Krverdi på mellom 1 yM og 6 yM for SRC: Illa-13, IIIa-21, IIIa-25, IIIa-34, IIIa-36, IIIa-3, og IIIa-44.

Claims (14)

1. Forbindelse av formel Illa: eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: Rx er hydrogen eller d-6 alkyl; Ry er T-R<3> eller en gruppe valgt fra N(H)-Ci.6 alkyl-0-Ci.6alkyl; R<1> er T-(Ring D); Ring D er naftyl eller fenyl, eventuelt substituert med -R<5>; T er en valensbinding eller metylen; R<2> er Ci_6 alkyl eller d-e cykloalkyl; R2 er hydrogen R<3> er valgt fra -R; -OR; -C02R; fenyl eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra R°, OR<0>, NHC(0)R° og -OCi.6 alkyl-NMe2; eller en heterocyklisk ring valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl og piperazinyl, hvor den heterocykliske ring eventuelt er substituert med en eller flere d-6 alkyl; R° er Ci.6 alkyl; hver R er uavhengig av hverandre valgt fra hydrgen eller d-6 alkyl hver R<4> er hydrogen eller d-6 alkyl; hver R<5> er uavhengig valgt fra halogen, en eller flere -O-d-ealkyl, -C02-d-e alkyl, -N(R<4>)C(0)-Ci.6 alkyl, -N(R<4>)C(0)-C3.6 cykloalkyl, -N(R<4>)S02-d-e alkyl, -S02-morfolinyl, -N(R4)C(0)d-6 alkyl-N(R<4>)2eller hvor forbindelse Illa har formel
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse har et eller flere trekk valgt fra gruppen bestående av: (a) R<2> er Cw alkyl; (b) Rx er hydrogen; (c) R<3> er en ring som er valgt fra fenyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl eller piperazinyl, hvor ringen R<3> enten er usubstituert eller substituert med Ci_6 alkyl; eller (d) Ring D er fenyl substituert med -N(R<4>)C(0)-Ci_6 alkyl eller -N(R<4>)C(0)-C3.6 cykloalkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor: (a) R<2> er Cw alkyl; (b) Rx er hydrogen; (c) R<3> er en ring som er valgt fra fenyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl eller piperazinyl, hvo ringen R<3> er enten usubstituert eller substituert med Ci_6 alkyl; og (d) Ring D er fenyl substituert med -N(R<4>)C(0)-Ci_6 alkyl eller -N(R<4>)C(0)-C3.6 cykloalkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor T er en valensbinding.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor ringen av R<3> er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl og piperazinyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor ringer av R<3> er piperazinyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor Ring D er fenyl substituert med -N(R<4>)C(0)-C3_6 cykloalkyl.
8. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av: (5-cyklopropyl-2/r-pyrazol-3-yl)-[2-(naphtalen-2-ylsulfanyl)-6-fenylpyrimidin-4-yl]-amin; (5-cyklopropyl-2/T-pyrazol-3-yl)-[2-(3-metoksykarbonyl-fenylylsulfanyl)-6-fenylpyrimidin-4-yl]-amin; (5-cyklopropyl-2i/-pyrazol-3-yl)-[2-(na^ (5-cyklopropyl-2/T-pyrazol-3-yl)-[5,6-dimetyl-2-(naftalen-2-ylsmfariyl)-pyrim (5-cyklopropyl-2i/-pyrazol-3-yl)-[5-metyl-2-(naf^ (5-cyklopropyl-2/T-pyrazol-3-yl)-[6-metyl-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-(5-cyklopropyl-2i/-pyrazol-3-yl)-[6-(morfo amin;
(5 -cyklopropyl-2i/-pyrazol-3 -yl)- [6-( 1 -metylpiperazin-4-yl)-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; [6-(2,6-dimetylfenyl)-2-(naftalen-2-ylsulf^ amin; [6-(2-metylfenyl)-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-pyirmidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-acetamido-fenylsulfanyl)-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; (5-metyl-2/r-pyrazol-3-yl)-[2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-amin; [2-(4-isobutyr<y>l<y>lamino-fenylsulfanyl)-6-fenylpyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-p<y>razol-3-<y>l)-amin; [6-(4-metylpiperazm-l-yl)-2-metylsulfanyl-pyirmidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; (5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-[6-fenyl-2-(4-propionylammo-fenylsulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; [2-(4-cyklopropankarbonylamino-fenylsulfanyl)-6-fenylpyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/r-pyrazol-3-yl)-amin;
(5 -metyl-2i/-pyrazol-3 -yl)- { 6-feny 1-2- [4-(propan-1 -sulfonylamino)-fenylsulfanyl] -pyrimidin-4-yl}-amin; [2-(4-etansulfonylamino-fen<y>lsulfan<y>l)-6-fen<y>l-pyrimidin-4-yl]-(5-met<y>l-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-acetamidofenyl-sulfanyl)-6-(2-metylfenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-isobutankarbonylamino-fenyl-sulfanyl)-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/r-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-5-metyl-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-6-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [6-(3-acetamidofenyl)- 2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-isopropansulfonylamino-fenyl-sulfanyl)-6-fenyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/r-pyrazol-3-yl)-amin;
{2- [4-(2-dimetylamino-acetylamino)-fenylsulfanyl] -6-fenyl-pyrimidin-4-yl} -(5 -metyl-2i/- pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3-klor-benzylsulfanyl)-6-morf [2-(3-klor-benzylsulfanyl)-6-(2-meto yl)-amin; [2-benzylsulfanyl-6-(4-metylpiperazin-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2^ [2-benzylsulfanyl-6-morfolm-4-yl-pyrimidm-4^^ [2-(3-klor-benzylsulfanyl)-6-(4-metylpiperazm^ yl)-amin; [2-(4-metoksy-benzylsulfanyl)-6-(4-metylpipCT 3-yl)-amin; [2-(4-acetamido-fenyl-smfanyl)-6-te/*Nbutyl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazo (5 -cyklopropyl-2i/-pyrazol-3 -yl)-[6-fenyl-2-(4-propiony lamino-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-amin; [2-(3-klor-benzylsulfanyl)-6-(piperidm-l^ (5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-{2-[4-(morfolmesulfonyl)-benzylsulfanyl]-6-mor^^ pyrimidin-4-yl} -amin; { 6-(2-metoksy-ety lamino)-2- [4-(morfolinesulfonyl)-benzylsulfanyl] -pyrimidin-4-yl} -(5 -metyl-2i/-p<y>razol-3-<y>i)-amin; {6-(4-metylpiperazin-l-yl)-2-[4-(morfolinesulfonyl)-benzylsulfanyl]-pyrimidin-4-yl}-(5-mety 2i/-p<y>razol-3-<y>l)-amin; [6-metoksymetyl-2-(4-propionylammo-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(4-metoksykarbonyl-fenyl-sulfanyl)-6-metoksymetyl-pyrimidin-4-yl]-(5-met<y>l-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3,5-dimetoksy-benzylsulfanyl)-6-morfolin-4-yl-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [2-(3,5-dimetoksy-benzylsulfanyl)-6-pyrroM yl)-amin; (5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-[6-morfolin-4-yl-2-(naftalene-2-ylmetylsulfanyl)-pyrimidi^ amin; {2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-6-[4-(3-dimetylamino-propoksy)-fenyl]-pyrimidin-4-yl}-(5-mety l-2i/-pyrazol-3 -yl)-amin; [2-(4-acetamidofenylsulfanyl)-6-(morfolin-4-yl)-pyTimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [6-hydroksymetyl-2-(4-propionylammo-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazo yl)-amin; [2-(4-acetamido-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/T-pyrazol-3-yl)-amin; [6-(l-butoksykarbonyl)-2-(4-propionylamino-fenyl-sulfanyl)-pyrimidin-4-yl]-(5-metyl-2/r-pyrazol-3-yl)-amin; og [6-metoksykarbonyl-2-(4-propionylamino-fenyl-sulfanyl)-pyirmidm-4-yl]-(5-mety pyrazol-3-yl)-amin.
9. Sammensetning omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Sammensetning ifølge krav 9, hvor sammensetningen er formulert for administrasjon til et menneske.
11. Fremgangsmåte for å inhibere Aurora-2-, GSK-3- eller Src-aktivitet i en biologisk prøve omfattende trinnet å sette nevnte prøve i kontakt med en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-8.
12. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en Aurora-2-mediert sykdom valgt fra kreft i bryst, ovarier, cervix, prostata, testis, re-produksjonskanalen, spiserøret, strupen, glioblastoma, neuroblastoma, magen, huden, keratoacantoma, lungene, epidermalt karsinom, storcellekarsinom, småcellekarsinom, lunge-adenokarsinom, ben, tarm, adenom, bukspyttkjertel, aenokarsinom, tyroid, fullikulært karsinom, udifferensiert karsinom, papillært karsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom og gallegangene, nyrekarsinom, myeloid karsinom, lymfoide sykdommer, Hodgkins, hårete celler, kinnhulen og farynx (oral), leppe, tunge, munn, farynx, tynntarm, tykktarm-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystemet samt leukemi.
13. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en GSK-3-mediert sykdom valgt fra diabetes, Alzheimers sykdom, Huntingdons sykdom, Parkinsons sykdom, AIDS-assosiert demens, amylotrofisk lateral sklerose, multippel sklerose, skizofreni, kardiomyocetisk hypertrofi, reperfusjon/iskemi og skallethet.
14. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en Src-mediert sykdom valgt fra hyperkalsemi, osteoporose, osteoartritt, benmetastase, Pagets sykdom, en krefttype valgt fra bryst, ovarier, cervix, prostata, testis, reproduksjonskana-len, spiserøret, strupen, glioblastoma, neuroblastoma, magen, huden, keratoacantoma, lungene, epidermalt karsinom, storcellekarsinom, småcellekarsinom, lunge-adenokarsinom, ben, tarm, adenom, bukspyttkjertel, aenokarsinom, tyroid, fullikulært karsinom, udifferensiert karsinom, papillært karsinom, seminom, melanom, sarkom, blærekarsinom, leverkarsinom og gallegangene, nyrekarsinom, myeloid karsinom, lymfoide sykdommer, Hodgkins, hårete celler, kinnhulen og farynx (oral), leppe, tunge, munn, farynx, tynntarm, tykktarm-rektum, tykktarm, rektum, hjerne og sentralnervesystemet samt leukemi.
NO20032703A 2000-12-21 2003-06-13 Pyrazolforbindelser samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter til behandling av lidelser assosiert med Aurora-2-, GSK-3- eller Src-aktivitet NO328501B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25788700P 2000-12-21 2000-12-21
US28694901P 2001-04-27 2001-04-27
PCT/US2001/049401 WO2002057259A2 (en) 2000-12-21 2001-12-19 Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032703D0 NO20032703D0 (no) 2003-06-13
NO20032703L NO20032703L (no) 2003-08-19
NO328501B1 true NO328501B1 (no) 2010-03-01

Family

ID=26946273

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032670A NO328537B1 (no) 2000-12-21 2003-06-12 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20032671A NO20032671L (no) 2000-12-21 2003-06-12 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20032703A NO328501B1 (no) 2000-12-21 2003-06-13 Pyrazolforbindelser samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter til behandling av lidelser assosiert med Aurora-2-, GSK-3- eller Src-aktivitet
NO20032704A NO330527B1 (no) 2000-12-21 2003-06-13 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20032736A NO20032736L (no) 2000-12-21 2003-06-16 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032670A NO328537B1 (no) 2000-12-21 2003-06-12 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20032671A NO20032671L (no) 2000-12-21 2003-06-12 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032704A NO330527B1 (no) 2000-12-21 2003-06-13 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer
NO20032736A NO20032736L (no) 2000-12-21 2003-06-16 Pyrazolforbindelser nyttige som proteinkinaseinhibitorer

Country Status (28)

Country Link
US (16) US6989385B2 (no)
EP (10) EP1353916B1 (no)
JP (19) JP4210520B2 (no)
KR (8) KR100843114B1 (no)
CN (6) CN100408573C (no)
AP (2) AP2003002825A0 (no)
AR (4) AR042398A1 (no)
AT (9) ATE340172T1 (no)
AU (7) AU2002234047A1 (no)
BR (2) BR0116411A (no)
CA (8) CA2432303C (no)
CY (1) CY1106297T1 (no)
DE (8) DE60120219T2 (no)
DK (3) DK1353916T3 (no)
ES (7) ES2375491T3 (no)
HK (8) HK1059776A1 (no)
HU (5) HUP0400641A3 (no)
IL (8) IL156368A0 (no)
MX (8) MXPA03005607A (no)
MY (1) MY140377A (no)
NO (5) NO328537B1 (no)
NZ (8) NZ526468A (no)
PL (2) PL210066B1 (no)
PT (3) PT1353916E (no)
RU (1) RU2355688C2 (no)
SI (2) SI1353916T1 (no)
TW (2) TWI290551B (no)
WO (8) WO2002059111A2 (no)

Families Citing this family (367)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001292670A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA03005001A (es) * 2000-12-05 2003-09-05 Vertex Pharma Inhibidores de n- terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
BR0116411A (pt) * 2000-12-21 2003-11-11 Vertex Pharma Compostos de pirazol úteis como inibidores de proteìna cinase
AR035791A1 (es) * 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuesto n,n-diheterociclico de amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y proceso para la preparacion del compuesto
WO2002083138A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
US7138404B2 (en) * 2001-05-23 2006-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine derivatives
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
EA007430B1 (ru) 2001-09-26 2006-10-27 Фармация Италия С.П.А. Производные аминоиндазола, активные в качестве ингибиторов киназ, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
WO2003026666A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
SE0104140D0 (sv) * 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
AU2002361846A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
EP1465610B1 (en) 2002-01-10 2008-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a gsk-3beta inhibitor in the manufacture of a medicament for increasing bone formation
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
KR20040084896A (ko) * 2002-02-06 2004-10-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
AU2003218215A1 (en) 2002-03-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
DE60332433D1 (de) * 2002-03-15 2010-06-17 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
EP1485381B8 (en) * 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
JP4394960B2 (ja) 2002-04-08 2010-01-06 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ａｋｔ活性阻害薬
JPWO2003104230A1 (ja) 2002-06-07 2005-10-06 協和醗酵工業株式会社 二環性ピリミジン誘導体
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
JP2005536517A (ja) * 2002-07-23 2005-12-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
US7517886B2 (en) 2002-07-29 2009-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
BR0313176A (pt) * 2002-08-02 2005-06-14 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de gsk-3
SI1532145T1 (sl) * 2002-08-02 2007-02-28 Vertex Pharma Pirazolni sestavki, koristni kot inhibitorji GSK-3
FR2844267B1 (fr) * 2002-09-05 2008-02-15 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'aminoindazoles a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003278249B8 (en) 2002-09-05 2010-11-18 Aventis Pharma S.A. Novel aminoindazole derivatives as medicines and pharmaceutical compositions containing same
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
US7692011B2 (en) 2002-10-04 2010-04-06 Prana Biotechnology Limited 8-hydroxy and 8-mercapto quinazolinones
KR100490893B1 (ko) * 2002-10-11 2005-05-23 (주) 비엔씨바이오팜 2-메톡시-1,3,5-트리아진 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003295776B2 (en) 2002-11-21 2011-05-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
US7601718B2 (en) * 2003-02-06 2009-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
EP1644338A1 (en) * 2003-04-01 2006-04-12 Aponetics AG 2, 4, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives useful for the treatment of neoplastic and autoimmune diseases
JP2006526599A (ja) * 2003-06-02 2006-11-24 アストラゼネカ アクチボラグ 癌のような増殖性疾患の治療のためのオーロラキナーゼインヒビターとしての（３−（（キナゾリン−４−イル）アミノ）−１ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド誘導体及び関連化合物
ATE532781T1 (de) 2003-06-19 2011-11-15 Glaxosmithkline Llc 5-(acylamino)indazol-derivate als kinase- inhibitoren
WO2005003100A2 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2006074147A2 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics, Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
PL1651612T3 (pl) 2003-07-22 2012-09-28 Astex Therapeutics Ltd Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3)
AU2004261484A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Cyclacel Limited 2-aminophenyl-4-phenylpyrimidines as kinase inhibitors
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
US20050221357A1 (en) * 2003-09-19 2005-10-06 Mark Shannon Normalization of gene expression data
US20060024690A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-02 Kao H P Normalization of data using controls
US7417726B2 (en) * 2003-09-19 2008-08-26 Applied Biosystems Inc. Normalization of data using controls
US20050124562A1 (en) * 2003-09-23 2005-06-09 Joseph Guiles Bis-quinazoline compounds for the treatment of bacterial infections
CA2542522A1 (en) 2003-10-17 2005-05-06 Astrazeneca Ab 4-(pyrazol-3-ylamino) pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
JP2007513184A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なキノキサリン
EP1709045A1 (en) * 2003-12-09 2006-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Naphthyridine derivatives and their use as modulators of muscarinic receptors
WO2005061519A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
CA2556239A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US20080050314A1 (en) * 2004-02-26 2008-02-28 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and Therapeutics for Diseases Associated With Glycogen Synthase Kinase 3 Beta (Gsk3b)
JP4875978B2 (ja) * 2004-03-15 2012-02-15 武田薬品工業株式会社 アミノフェニルプロパン酸誘導体
WO2005099688A2 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
US20090227648A1 (en) * 2004-04-21 2009-09-10 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives useful for the treatment of cancer
US20050250829A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
AU2005245386B2 (en) * 2004-05-07 2008-11-27 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
EP1905773B1 (en) * 2004-05-14 2012-07-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of aurora kinase
AU2012200416B2 (en) * 2004-05-14 2014-07-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. "Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase"
US20050255485A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Livak Kenneth J Detection of gene duplications
AU2005243175B2 (en) * 2004-05-14 2011-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting mitotic progression by inhibition of Aurora kinase
BRPI0511124A (pt) * 2004-05-14 2007-11-27 Vertex Pharma pró-drogas de inibidores de erk proteìna cinase de pirrolilpirimidina
JP2007538102A (ja) * 2004-05-20 2007-12-27 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 糖尿病の処置に有用な５−アニリノ−４−ヘテロアリールピラゾール誘導体
KR20070034519A (ko) * 2004-05-27 2007-03-28 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 광감성 중합체 보호층용 현상제
JP4990766B2 (ja) * 2004-07-01 2012-08-01 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 二置換型ヘテロアリール化合物
AU2005269974A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-Met activity for the treatment of cancer
JP2008510734A (ja) * 2004-08-18 2008-04-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200624431A (en) * 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
TW200626574A (en) * 2004-09-30 2006-08-01 Tibotec Pharm Ltd HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
BRPI0515935B8 (pt) * 2004-09-30 2021-05-25 Janssen Sciences Ireland Uc pirimidinas heterociclil- ou 5-carbo substituídas para inibição de hiv, e composição farmacêutica
CN101027288B (zh) * 2004-09-30 2013-04-17 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-取代嘧啶
US7713973B2 (en) * 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP1813609B1 (en) * 2004-10-29 2013-06-19 Msd K.K. Novel aminopyridine derivatives having selective aurora-a inhibitory effect
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
EP1809290A2 (en) 2004-11-03 2007-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
EP1812424A4 (en) * 2004-11-17 2009-07-08 Miikana Therapeutics Inc Kinase Inhibitors
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
CA2588220A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
RU2416610C2 (ru) * 2004-12-30 2011-04-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Фармацевтические соединения
EP1841760B1 (en) 2004-12-30 2011-08-10 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
WO2006081230A2 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Schering Corporation 3-(indazol-5-yl)-(1,2, 4) triazine derivatives and related compounds as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer
RS52061B (en) 2005-02-04 2012-04-30 Astrazeneca Ab PIRAZOLYL-AMINOPYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
WO2006087530A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2347172T3 (es) * 2005-02-16 2010-10-26 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos.
BRPI0608513A2 (pt) * 2005-03-15 2010-01-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
WO2006100461A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Astrazeneca Ab 2-AZETIDINYL-4-(lH-PYRAZOL-3-YLAMINO)PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-I RECEPTOR ACTIVITY
US7402596B2 (en) * 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
ES2310406T3 (es) * 2005-04-05 2009-01-01 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina para uso como agentes anticancerosos.
GB0507347D0 (en) * 2005-04-12 2005-05-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1879894A1 (en) 2005-04-14 2008-01-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2006115452A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Astrazeneca Ab Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
CA2607727A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
US20080207594A1 (en) 2005-05-04 2008-08-28 Davelogen Aktiengesellschaft Use of Gsk-3 Inhibitors for Preventing and Treating Pancreatic Autoimmune Disorders
WO2006119504A2 (en) 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
JP2008540391A (ja) * 2005-05-05 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾリルアミノ置換ピリミジン、および癌の処置におけるそれらの使用
EP1899323A2 (en) * 2005-05-16 2008-03-19 AstraZeneca AB Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US20060281712A1 (en) 2005-06-14 2006-12-14 Chi-Feng Yen Pyrimidine compounds
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
US7737151B2 (en) * 2005-08-18 2010-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine kinase inhibitors
WO2007023382A2 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CN101316587B (zh) * 2005-09-30 2013-04-03 迈卡纳治疗股份有限公司 取代的吡唑化合物
WO2007041358A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
BRPI0618011A2 (pt) * 2005-10-28 2011-08-16 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
ES2372540T3 (es) * 2005-11-01 2012-01-23 Array Biopharma, Inc. Activadores de glucocinasa.
CN101316843B (zh) * 2005-11-03 2013-01-02 顶点医药品公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
CA2629781A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US8546404B2 (en) * 2005-12-13 2013-10-01 Merck Sharp & Dohme Compounds that are ERK inhibitors
US7572809B2 (en) * 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20070213319A1 (en) * 2006-01-11 2007-09-13 Angion Biomedica Corporation Modulators of hepatocyte growth factor/c-Met activity
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP2009528280A (ja) 2006-02-16 2009-08-06 シェーリング コーポレイション Ｅｒｋインヒビターとしてのピロリジン誘導体
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
EP2004632B1 (en) 2006-03-30 2014-03-12 Janssen R&D Ireland Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
MX2008012482A (es) * 2006-03-31 2008-10-10 Abbott Lab Compuestos de indazol.
KR20090023561A (ko) 2006-04-07 2009-03-05 노파르티스 아게 ａ) 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과 ｂ) Ｔｈｒ３１５Ｉｌｅ 키나제 억제제를 포함하는 조합물
DK2012789T3 (da) 2006-04-14 2013-12-16 Prana Biotechnology Ltd Fremgangsmåde til behandling af aldersrelateret makulær degeneration (AMD)
CA2650572C (en) * 2006-04-27 2013-09-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
CN102731451B (zh) * 2006-06-27 2015-07-29 武田药品工业株式会社 稠环化合物
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
JP2009542608A (ja) * 2006-06-29 2009-12-03 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組合せ剤
JPWO2008001886A1 (ja) * 2006-06-30 2009-11-26 協和発酵キリン株式会社 オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）阻害剤
AU2007263655A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives useful in the treatment of cancer
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
EP2054413A2 (en) * 2006-08-09 2009-05-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
US7635168B2 (en) * 2006-08-11 2009-12-22 Hall David R Degradation assembly shield
JP2008081492A (ja) 2006-08-31 2008-04-10 Banyu Pharmaceut Co Ltd オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
JP2010505962A (ja) 2006-10-09 2010-02-25 武田薬品工業株式会社 キナーゼ阻害剤
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008053812A1 (fr) * 2006-10-27 2008-05-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Dérivé de cyanopyridine et son utilisation médicale
EP2086965B1 (en) * 2006-11-02 2010-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
EP2099787B1 (en) * 2006-12-19 2010-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
AU2007341228B2 (en) * 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
CA2674178C (en) * 2006-12-29 2015-11-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 6-substituted pyrimidines
CA2675558A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
WO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2008-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 医薬組成物
AU2008226461A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
NZ579485A (en) * 2007-03-09 2012-02-24 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2679884A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CN101675041A (zh) * 2007-03-20 2010-03-17 沃泰克斯药物股份有限公司 用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
WO2008117050A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
CA2683785A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2155742A1 (en) * 2007-04-18 2010-02-24 AstraZeneca AB 5-aminopyrazol-3-yl-3h-imidazo [4,5-b]pyridine derivatives and their use for the treatment of cancer
MX2009011090A (es) 2007-04-18 2009-11-02 Pfizer Prod Inc Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
MX2009011812A (es) * 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de cinasa.
AU2008247592A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
AU2008247595A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
ATE521609T1 (de) * 2007-05-04 2011-09-15 Astrazeneca Ab Aminothiazolylpyrimidinderivate und ihre verwendung bei der behandlung von krebs
MX2009012719A (es) * 2007-05-24 2010-02-04 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
US20090029992A1 (en) * 2007-06-11 2009-01-29 Agoston Gregory E Substituted pyrazole compounds
EP2178563A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-28 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy comprising an inhibitor of both mtorc1 and mtorc2
WO2009007753A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) -pyrimidine derivativee and their use as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US8415340B2 (en) * 2007-07-25 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
WO2009013545A2 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2008282156B2 (en) * 2007-07-31 2014-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
TW200906818A (en) * 2007-07-31 2009-02-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009027736A2 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Astrazeneca Ab 2,4 diaminopyrimid'lnes for the treatment of myeloproliferative disorders and cancer
MX2010002772A (es) 2007-09-21 2010-03-31 Array Biopharma Inc Derivados de piridin-2-il-amino-1,2,4-tiadiazol como activadores de glucocinasa para el tratamiento de diabetes mellitus.
JP5372943B2 (ja) 2007-10-11 2013-12-18 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規ｓＥＨ阻害剤およびそれらの使用
PE20091102A1 (es) 2007-12-17 2009-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores imidazolo-, oxazolo-, y tiazolopirimidina del trpv1
US20090270418A1 (en) * 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2260031B1 (en) 2008-02-21 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are erk inhibitors
WO2009104802A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
AU2008355098B2 (en) 2008-04-21 2012-11-15 Gpcr Therapeutics, Inc Heterocyclic compounds
US8844033B2 (en) 2008-05-27 2014-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems, methods, and media for detecting network anomalies using a trained probabilistic model
JP2011522870A (ja) * 2008-06-11 2011-08-04 アストラゼネカ アクチボラグ 癌および骨髄増殖性障害の処置に有用な三環式２，４−ジアミノ−ｌ，３，５−トリアジン誘導体
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
BRPI0911688A2 (pt) * 2008-07-31 2015-07-28 Genentech Inc "compostos de pirimidina, composições e métodos de uso"
AU2009288200A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical formulations comprising the same
CN102405284B (zh) * 2008-09-05 2016-01-20 新基阿维罗米克斯研究公司 设计不可逆抑制剂的算法
CN104230901A (zh) 2008-09-15 2014-12-24 加利福尼亚大学董事会 用于调节ire1、src和abl活性的方法和组合物
CA2737217A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic jak kinase inhibitors
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
PA8851101A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Lilly Co Eli Compuesto amino pirazol
EP2373664B1 (en) 2008-12-19 2013-06-12 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Bicyclic pyrazoles as protein kinase inhibitors
US20100183601A1 (en) 2008-12-22 2010-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of Aurora Kinase Inhibitors and Anti-CD20 Antibodies
US8809343B2 (en) 2008-12-26 2014-08-19 Fudan University Pyrimidine derivative, preparation method and use thereof
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MY159327A (en) * 2009-02-27 2016-12-25 Ambit Biosciences Corp Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof
CA2660962A1 (en) 2009-03-31 2010-09-30 Astellas Pharma Inc. Novel pharmaceutical composition for treatment of schizophrenia
US8399663B2 (en) 2009-04-03 2013-03-19 Astellas Pharma Inc. Salt of 1,3,5-triazine-2,4,6-triamine derivative
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
CA2764823A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2010144338A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
AU2010258964B2 (en) 2009-06-09 2014-09-11 Nantbio, Inc. Benzyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
WO2010144522A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 Abraxis Bioscience, Llc Ureidophenyl substituted triazine derivatives and their therapeutical applications
CA2765030C (en) * 2009-06-09 2015-10-27 California Capital Equity, Llc Triazine derivatives and their therapeutical applications
BRPI1011320A2 (pt) * 2009-06-09 2016-06-21 California Capital Equity Llc derivados de estiril-triazina e suas aplicações terapêuticas
US20120172384A1 (en) * 2009-06-18 2012-07-05 Mihiro Sunose Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
RU2012114902A (ru) 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
KR101923049B1 (ko) * 2009-11-13 2018-11-28 인튜어티브 서지컬 오퍼레이션즈 인코포레이티드 여분의 닫힘 메커니즘을 구비한 단부 작동기
CA2784807C (en) 2009-12-29 2021-12-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CA2785738A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Avila Therapeutics, Inc. Ligand-directed covalent modification of protein
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
JP2013520424A (ja) 2010-02-19 2013-06-06 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシベンゾエートの結晶形
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130059830A1 (en) * 2010-05-20 2013-03-07 Fa-Xiang Ding Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
AU2011254550B2 (en) 2010-05-21 2013-11-07 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
RS57331B1 (sr) 2010-07-29 2018-08-31 Oryzon Genomics Sa Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba
WO2012030944A2 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation Quinoline and isoquinoline compounds and methods of use thereof
US20130225614A1 (en) * 2010-09-01 2013-08-29 Ambit Biosciences Corporation 4-azolylaminoquinazoline derivatives and methods of use thereof
US20130225615A1 (en) * 2010-09-01 2013-08-29 Ambit Biosciences Corporation 2-cycloquinazoline derivatives and methods of use thereof
CN103298805A (zh) * 2010-09-01 2013-09-11 埃姆比特生物科学公司 喹唑啉化合物及其使用方法
EP2611502A1 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Ambit Biosciences Corporation Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof
WO2012030913A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Ambit Biosciences Corporation An optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
JP5872558B2 (ja) * 2010-09-01 2016-03-01 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン ピラゾリルアミノキナゾリンの臭化水素酸塩
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
HUE046617T2 (hu) 2010-11-10 2020-03-30 Genentech Inc Pirazol-aminopirimidin-származékok mint LRRK2 modulátorok
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
CA2830129C (en) 2011-03-24 2016-07-19 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
WO2013026914A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Serine/threonine pak1 inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013042006A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
PE20141581A1 (es) 2011-09-27 2014-11-14 Novartis Ag 3-pirmidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de la idh mutante
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013074986A1 (en) 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
CN104011050A (zh) 2011-12-22 2014-08-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的2,4-二氨基-嘧啶衍生物
WO2013123401A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Abbvie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
CN104302640A (zh) 2012-03-16 2015-01-21 埃克希金医药品有限公司 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
SG10201704095UA (en) 2012-04-24 2017-06-29 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
EP2855451B1 (en) * 2012-05-24 2017-10-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
CN104797267A (zh) 2012-06-26 2015-07-22 德玛医药 使用卫康醇、二乙酰二脱水卫矛醇、二溴卫矛醇或类似物或其衍生物治疗具有基因多型性或ahi1失调或突变患者的抗酪氨酸激酶抑制剂的恶性肿瘤的方法
MX2015000129A (es) * 2012-07-10 2015-04-14 Ares Trading Sa Derivados de pirimidin pirazolilo.
MY183976A (en) * 2012-09-19 2021-03-17 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition for oral administration with improved dissolution and/or absorption
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
CN103059002B (zh) * 2012-12-31 2015-04-22 中山大学 具有Aurora激酶抑制活性的嘧啶衍生物及其制备方法以及应用
CN103202843B (zh) * 2012-12-31 2015-04-29 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗癌症的药物中的用途
CN103191120B (zh) * 2012-12-31 2015-11-25 刘强 一种嘧啶衍生物在制备预防和/或治疗和/或辅助治疗肿瘤的药物中的用途
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
CN107200749B (zh) 2013-03-12 2019-09-03 沃泰克斯药物股份有限公司 Dna-pk抑制剂
ES2665619T3 (es) 2013-03-14 2018-04-26 Novartis Ag 3-Pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inhibidores de IDH mutante
WO2014145485A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Map kinase modulators and uses thereof
CN105209042B (zh) 2013-03-22 2019-03-08 米伦纽姆医药公司 催化性mtorc 1/2抑制剂与选择性极光a激酶抑制剂的组合
WO2015003355A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
CN105764501A (zh) 2013-07-26 2016-07-13 现代化制药公司 改善比生群治疗效益的组合物
WO2015028848A1 (en) * 2013-09-02 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Bicyclic heterocyclic compounds as multi-kinase inhibitors
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
EP3057953B1 (en) 2013-10-17 2018-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
ES2676734T3 (es) 2013-10-18 2018-07-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compuestos heteroatómicos útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
PL3089971T3 (pl) 2014-01-01 2021-01-25 Medivation Technologies Llc Związki i sposoby ich zastosowania
PL3116475T3 (pl) 2014-03-13 2021-02-08 Neuroderm Ltd Kompozycje inhibitora dekarboksylazy dopa
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
UA121386C2 (uk) 2014-04-04 2020-05-25 Айомет Фарма Лтд Похідні індолу, фармацевтична композиція, яка їх містить, та способи їх застосування
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN105367555B (zh) * 2014-08-07 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
MY191736A (en) 2014-12-23 2022-07-13 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
WO2016105528A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10227343B2 (en) * 2015-01-30 2019-03-12 Vanderbilt University Isoquiniline and napthalene-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CA2978518C (en) 2015-03-27 2023-11-21 Nathanael S. Gray Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3283482B1 (en) 2015-04-17 2022-04-06 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd Plk4 inhibitors
PT3303348T (pt) 2015-05-28 2019-11-15 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Compostos de naftiridina como inibidores da jak cinase
JP2018135268A (ja) * 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2017044434A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
LT3386511T (lt) 2015-12-10 2021-08-25 Ptc Therapeutics, Inc. Hantingtono ligos gydymo būdai
CN105503754B (zh) * 2015-12-11 2017-11-17 浙江大学 2‑氨基‑4‑苄基‑6‑吗啉‑1,3,5‑三嗪及其制备和应用
CN105399695B (zh) * 2015-12-11 2019-04-19 浙江大学 三嗪类化合物及其制备方法和用途
CN105384702B (zh) * 2015-12-11 2018-04-10 浙江大学 三取代均三嗪类化合物及其制备方法
US10894784B2 (en) 2015-12-18 2021-01-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroarylbenzimidazole compounds
CA3016773A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Ronald Charles Hawley Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
CA3018180C (en) 2016-03-25 2024-02-20 Ronald Charles Hawley Pyrimidines and variants thereof, and uses therefor
US10028960B2 (en) 2016-04-28 2018-07-24 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine compounds as JAK kinase inhibitors
WO2017207534A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted heteroarylbenzimidazole compounds
TW201815418A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 Vertex Pharma 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法
US10858319B2 (en) 2016-10-03 2020-12-08 Iomet Pharma Ltd. Indole derivatives for use in medicine
WO2018089546A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Vanderbilt University Isoquinoline ether compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
CN108239071B (zh) * 2016-12-27 2020-12-04 沈阳药科大学 酰胺及硫代酰胺类衍生物及其制备方法和应用
FR3064275B1 (fr) 2017-03-21 2019-06-07 Arkema France Procede de chauffage et/ou climatisation d'un vehicule
CR20190580A (es) 2017-05-30 2020-02-10 Basf Se Compuestos de piridina y pirazina
EP3634953B1 (en) 2017-06-05 2024-01-03 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN111182898B (zh) 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
EP3645121A4 (en) 2017-06-28 2021-03-17 PTC Therapeutics, Inc. HUNTINGTON'S DISEASE TREATMENT METHODS
WO2019000682A1 (zh) * 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN117343049A (zh) 2017-06-30 2024-01-05 北京泰德制药股份有限公司 Rho相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP7039802B2 (ja) 2017-06-30 2022-03-23 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
WO2019046316A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Acurastem Inc. PIKFYVE KINASE INHIBITORS
CN111683662B (zh) * 2017-08-28 2024-04-02 陈志宏 取代嘧啶类化合物及其药物组合物和治疗方法
JP7218364B2 (ja) 2017-10-27 2023-02-06 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのピリミジン化合物
US20200399250A1 (en) * 2017-11-23 2020-12-24 Biomed X Gmbh Pyrimidine Derivatives as Tropomyosin Receptor Kinase A (TRKA) Inhibitors
WO2019113311A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Methods of treating cancer with plk4 inhibitors
US20210009590A1 (en) 2018-03-27 2021-01-14 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN112367991A (zh) * 2018-06-25 2021-02-12 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Taire家族激酶抑制剂及其用途
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
EP3814357B1 (en) 2018-06-27 2024-05-01 PTC Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
AR118768A1 (es) 2019-04-24 2021-10-27 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Derivados de pirimidina como inhibidores de las cinasas jak
US11439641B2 (en) 2019-04-24 2022-09-13 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Pyrimidine JAK inhibitors for the treatment of skin diseases
JP2022542704A (ja) * 2019-08-01 2022-10-06 インテグラル バイオサイエンシーズ プライベート リミテッド キナーゼインヒビターとしての複素環式化合物およびその使用
EP4031547A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
CN110483493A (zh) * 2019-09-19 2019-11-22 广东工业大学 一种二唑类衍生物及其制备方法和应用
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4308564A1 (en) * 2021-03-17 2024-01-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Polycyclic inhibitors of plasma kallikrein
AU2022243600A1 (en) * 2021-03-26 2023-10-12 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alk-5 inhibitors and uses thereof
TW202309008A (zh) 2021-05-11 2023-03-01 美商歐瑞克製藥公司 類ｐｏｌｏ激酶４抑制劑
UY39832A (es) 2021-06-28 2023-01-31 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de cdk2
CN116354938B (zh) * 2021-12-28 2024-02-20 沈阳药科大学 一类喹唑啉衍生物与其类似物的制备方法及应用
CN114276302B (zh) * 2022-01-11 2023-07-25 山东百启生物医药有限公司 一种制备2,4-二氨基喹唑啉衍生物的方法
WO2024003773A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Pfizer Inc. 2,7-naphthyridine compounds as mastl inhibitors
CN117736198A (zh) * 2022-09-21 2024-03-22 科辉智药生物科技(深圳)有限公司 大环含氮冠醚化合物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
CN115403568B (zh) * 2022-09-21 2023-09-29 中山大学 一种喹唑啉类Aurora A共价抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US18436A (en) * 1857-10-20 And saml
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US2585906A (en) 1952-02-12 Quaternary salts of pyrimdjines
US3935183A (en) * 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
MA18829A1 (fr) 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
JPS58124773A (ja) 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
EP0136976A3 (de) 1983-08-23 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Phenylpyrimidinen als Pflanzenregulatoren
DE3725638A1 (de) 1987-08-03 1989-02-16 Bayer Ag Neue aryloxy (bzw. thio)aminopyrimidine
JPH0532662A (ja) 1990-11-09 1993-02-09 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5597920A (en) 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
JPH0665237A (ja) * 1992-05-07 1994-03-08 Nissan Chem Ind Ltd 置換ピラゾール誘導体および農園芸用殺菌剤
PT672042E (pt) 1993-10-01 2006-08-31 Novartis Ag Derivados de pirimidinoamina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
ATE262902T1 (de) 1994-11-10 2004-04-15 Millennium Pharm Inc Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
JPH11512390A (ja) 1995-09-01 1999-10-26 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピリミジンカルボキシレートおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
JPH10130150A (ja) 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP4205168B2 (ja) 1996-10-02 2009-01-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシヤフト ピリミジン誘導体およびその製造法
KR20000049048A (ko) 1996-10-11 2000-07-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 인터루킨-1β 전환 효소의 아스파르테이트 에스테르 억제제
EP1033910A4 (en) 1997-10-10 2004-11-24 Cytovia Inc DIPEPTIDE APOPTOSE INHIBITORS AND THEIR USE
US6267952B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
JP2000026421A (ja) 1998-01-29 2000-01-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ジアリ―ルスルフィド誘導体及び有害生物防除剤
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
AU755273B2 (en) 1998-03-16 2002-12-05 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
AP1411A (en) 1998-06-02 2005-05-10 Osi Pharm Inc Pyrrolo[2,3d] pyrimidine compositions and their use.
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
WO2000003901A1 (de) * 1998-07-16 2000-01-27 Continental Teves Ag & Co. Ohg Verfahren und vorrichtung zum ermitteln von kritischen fahrzuständen bei im fahrbetrieb befindlichen fahrzeugen
AU5777299A (en) * 1998-08-21 2000-03-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Isoxazolo(4,5-d)pyrimidines as CRF antagonists
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US7262201B1 (en) * 1998-10-08 2007-08-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
CZ20012528A3 (cs) 1999-01-13 2002-06-12 Warner-Lambert Company 1-Heterocyklicky substituované diarylaminy, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení
DE60028740T2 (de) 1999-03-30 2007-05-24 Novartis Ag Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
EP1185528A4 (en) * 1999-06-17 2003-03-26 Shionogi Biores Corp INHIBITORS OF IL-12 PRODUCTION
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
MY133159A (en) 1999-08-13 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
JP2003511378A (ja) 1999-10-07 2003-03-25 アムジエン・インコーポレーテツド トリアジン系キナーゼ阻害薬
CZ20021703A3 (cs) 1999-11-30 2003-06-18 Pfizer Products Inc. 2,4-Diaminopyrimidinové sloučeniny užitečné jako imunosupresiva
EP1731520A1 (en) 1999-12-02 2006-12-13 OSI Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives which are antagonists of adenosine A1, A2A, and A3
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US20020065270A1 (en) 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
EP1200422A2 (en) * 2000-02-05 2002-05-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
WO2001060816A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
IL152022A0 (en) 2000-04-03 2003-04-10 Vertex Pharma Compounds useful as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
EP1274706A1 (en) 2000-04-18 2003-01-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinases
JP3890184B2 (ja) * 2000-05-15 2007-03-07 Ｎｅｃパーソナルプロダクツ株式会社 電源装置及びその電力制御方法、情報処理機器
SK18102002A3 (sk) * 2000-06-28 2003-07-01 Astrazeneca Ab Substituované chinazolínové deriváty, ich použitie a kompozícia obsahujúca tieto deriváty
CN1518543A (zh) 2000-08-31 2004-08-04 �Ʒ� 吡唑衍生物和它们作为蛋白激酶抑制剂的用途
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001292670A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001290940A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazoles and their use as inhibitors of erk
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001293817A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
US6641579B1 (en) * 2000-09-29 2003-11-04 Spectrasonics Imaging, Inc. Apparatus and method for ablating cardiac tissue
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
WO2002047690A1 (en) 2000-12-12 2002-06-20 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
BR0116411A (pt) * 2000-12-21 2003-11-11 Vertex Pharma Compostos de pirazol úteis como inibidores de proteìna cinase
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
CA2441733A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
DE60214701T2 (de) * 2001-04-13 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
US20030096813A1 (en) * 2001-04-20 2003-05-22 Jingrong Cao Compositions useful as inhibitors of GSK-3
JP4316893B2 (ja) * 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
CA2450769A1 (en) * 2001-06-15 2002-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-(2-aminopyrimidin-4-yl) benzisoxazoles as protein kinase inhibitors
US6689778B2 (en) * 2001-07-03 2004-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Src and Lck protein kinases
WO2003026666A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
US6569499B2 (en) * 2001-10-02 2003-05-27 Xerox Corporation Apparatus and method for coating photoreceptor substrates
AU2002364536B2 (en) * 2001-12-07 2008-10-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors
EP1485381B8 (en) * 2002-03-15 2010-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
AU2003218215A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazines as inhibitors of protein kinases
DE60332433D1 (de) * 2002-03-15 2010-06-17 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
WO2003078423A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
US7304061B2 (en) * 2002-04-26 2007-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
JP4570955B2 (ja) * 2002-07-09 2010-10-27 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
BR0313176A (pt) 2002-08-02 2005-06-14 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de gsk-3
EP2099787B1 (en) 2006-12-19 2010-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
EP2264028A1 (en) 2010-12-22
MXPA03005611A (es) 2003-10-06
KR100875091B1 (ko) 2008-12-22
AU2006201267A1 (en) 2006-04-27
AU2002246754B2 (en) 2006-06-08
EP1345928A2 (en) 2003-09-24
EP1345929B1 (en) 2006-05-17
HUP0400639A2 (hu) 2004-06-28
MXPA03005608A (es) 2003-10-06
TWI290551B (en) 2007-12-01
DE60119774T2 (de) 2007-05-16
WO2002062789A1 (en) 2002-08-15
KR100947185B1 (ko) 2010-03-15
DE60119776T2 (de) 2007-05-16
EP1345927B1 (en) 2006-05-17
KR20030061465A (ko) 2003-07-18
IL156389A0 (en) 2004-01-04
EP1345929A2 (en) 2003-09-24
KR20030061468A (ko) 2003-07-18
EP1355905A1 (en) 2003-10-29
KR20030061857A (ko) 2003-07-22
ATE326463T1 (de) 2006-06-15
PL210066B1 (pl) 2011-11-30
DE60119775T2 (de) 2007-05-10
DE60123283T2 (de) 2007-04-12
NZ526470A (en) 2006-03-31
US20040167141A1 (en) 2004-08-26
US20130096128A1 (en) 2013-04-18
IL156389A (en) 2011-01-31
WO2002050065A3 (en) 2002-10-24
JP4210520B2 (ja) 2009-01-21
CA2432222A1 (en) 2002-08-15
CN1549812A (zh) 2004-11-24
TWI313269B (en) 2009-08-11
CA2432129A1 (en) 2002-07-25
HK1059776A1 (en) 2004-07-16
MXPA03005605A (es) 2003-10-06
HUP0400908A2 (hu) 2004-07-28
US7531536B2 (en) 2009-05-12
ATE354573T1 (de) 2007-03-15
CA2432222C (en) 2008-07-29
CN100436452C (zh) 2008-11-26
US20030036543A1 (en) 2003-02-20
EP1345922A1 (en) 2003-09-24
NO20032703D0 (no) 2003-06-13
DK1345922T3 (da) 2006-09-18
EP1702920A1 (en) 2006-09-20
JP2008260767A (ja) 2008-10-30
CA2432223A1 (en) 2002-09-06
NZ526474A (en) 2005-10-28
WO2002050066A2 (en) 2002-06-27
CA2432799A1 (en) 2002-06-27
ES2265450T3 (es) 2007-02-16
WO2002059111A3 (en) 2003-01-09
EP1345925B1 (en) 2006-05-17
CN1486311A (zh) 2004-03-31
EP1345928B1 (en) 2007-02-14
NZ526471A (en) 2005-08-26
US6664247B2 (en) 2003-12-16
KR100843114B1 (ko) 2008-07-02
SI1355905T1 (sl) 2007-08-31
AU2002255452B2 (en) 2006-06-08
ATE353890T1 (de) 2007-03-15
HUP0400639A3 (en) 2010-03-29
US20030004161A1 (en) 2003-01-02
JP2004517926A (ja) 2004-06-17
WO2002059112A2 (en) 2002-08-01
WO2002057259A3 (en) 2003-04-24
US6653301B2 (en) 2003-11-25
AP1588A (en) 2006-03-06
AP2003002816A0 (en) 2003-06-30
US20030004164A1 (en) 2003-01-02
HK1060347A1 (en) 2004-08-06
MXPA03005610A (es) 2003-10-06
CA2432872A1 (en) 2002-06-27
NO20032736D0 (no) 2003-06-16
JP2004518743A (ja) 2004-06-24
HK1061389A1 (en) 2004-09-17
IL209827A0 (en) 2011-02-28
CA2432132C (en) 2008-07-29
US20030022885A1 (en) 2003-01-30
NZ526473A (en) 2005-06-24
US20140187772A1 (en) 2014-07-03
DE60126828D1 (de) 2007-04-05
WO2002050065A2 (en) 2002-06-27
DK1355905T3 (da) 2007-06-18
AR040925A1 (es) 2005-04-27
DE60126828T2 (de) 2007-11-08
JP2009155352A (ja) 2009-07-16
AU2002231166B2 (en) 2008-02-21
BR0116411A (pt) 2003-11-11
HK1060349A1 (en) 2004-08-06
US8697698B2 (en) 2014-04-15
AU3116602A (en) 2002-07-01
HUP0400638A2 (hu) 2004-06-28
MY140377A (en) 2009-12-31
EP1702920B1 (en) 2011-10-12
RU2003122209A (ru) 2005-02-10
JP2004517927A (ja) 2004-06-17
DE60119775D1 (de) 2006-06-22
NO20032736L (no) 2003-08-18
SI1353916T1 (sl) 2007-02-28
JP5249842B2 (ja) 2013-07-31
CN100408573C (zh) 2008-08-06
WO2002050066A3 (en) 2003-01-23
JP2008189687A (ja) 2008-08-21
US20030078275A1 (en) 2003-04-24
KR20030061463A (ko) 2003-07-18
CN1486310A (zh) 2004-03-31
WO2002068415A1 (en) 2002-09-06
DE60126658T2 (de) 2007-11-22
WO2002057259A2 (en) 2002-07-25
US20050038023A1 (en) 2005-02-17
KR20030061858A (ko) 2003-07-22
CN1487933A (zh) 2004-04-07
CA2432303C (en) 2010-04-13
CA2432131A1 (en) 2002-08-01
US8304414B2 (en) 2012-11-06
ES2265446T3 (es) 2007-02-16
US20030105090A1 (en) 2003-06-05
HUP0400641A2 (hu) 2004-06-28
US6727251B2 (en) 2004-04-27
MXPA03005606A (es) 2003-10-06
AR042398A1 (es) 2005-06-22
NO328537B1 (no) 2010-03-15
HK1062433A1 (en) 2004-11-05
US20040157893A1 (en) 2004-08-12
HUP0400842A2 (hu) 2004-07-28
MXPA03005607A (es) 2003-10-06
EP1345927A1 (en) 2003-09-24
US6989385B2 (en) 2006-01-24
KR20030061464A (ko) 2003-07-18
DE60119774D1 (de) 2006-06-22
DE60119777D1 (de) 2006-06-22
WO2002059111A2 (en) 2002-08-01
NZ526472A (en) 2004-04-30
NO20032671D0 (no) 2003-06-12
ATE528303T1 (de) 2011-10-15
ATE326460T1 (de) 2006-06-15
NO20032670L (no) 2003-08-15
IL156407A0 (en) 2004-01-04
HK1060557A1 (en) 2004-08-13
IL156369A (en) 2011-02-28
CN100340555C (zh) 2007-10-03
ES2375491T3 (es) 2012-03-01
EP1345925A2 (en) 2003-09-24
NO20032704L (no) 2003-08-21
PL210414B1 (pl) 2012-01-31
KR20030061467A (ko) 2003-07-18
JP2004518703A (ja) 2004-06-24
TW200716617A (en) 2007-05-01
PT1355905E (pt) 2007-05-31
DE60126658D1 (de) 2007-03-29
HK1062565A1 (en) 2004-11-12
EP1355905B1 (en) 2007-02-21
JP2004516291A (ja) 2004-06-03
NO20032671L (no) 2003-08-18
CA2432872C (en) 2008-09-23
AP2003002825A0 (en) 2003-09-30
ATE326462T1 (de) 2006-06-15
IL156369A0 (en) 2004-01-04
AU2001297619B2 (en) 2006-06-08
US6656939B2 (en) 2003-12-02
JP4160395B2 (ja) 2008-10-01
PL363244A1 (en) 2004-11-15
NZ526468A (en) 2004-03-26
JP2008189682A (ja) 2008-08-21
IL156408A0 (en) 2004-01-04
CY1106297T1 (el) 2011-10-12
EP1345926A2 (en) 2003-09-24
DE60120219D1 (de) 2006-07-06
EP1345926B1 (en) 2006-05-17
IL156368A0 (en) 2004-01-04
KR20030061466A (ko) 2003-07-18
NZ526469A (en) 2005-10-28
CN102250071A (zh) 2011-11-23
AU2006201267B2 (en) 2010-07-29
DE60119776D1 (de) 2006-06-22
JP2005097322A (ja) 2005-04-14
ES2280313T3 (es) 2007-09-16
US6653300B2 (en) 2003-11-25
ES2266095T3 (es) 2007-03-01
US20040214814A1 (en) 2004-10-28
US20040132781A1 (en) 2004-07-08
US20030055068A1 (en) 2003-03-20
HUP0400641A3 (en) 2010-03-29
US7087603B2 (en) 2006-08-08
MXPA03005609A (es) 2003-10-06
PT1345922E (pt) 2006-09-29
CA2432799C (en) 2008-08-19
US7427681B2 (en) 2008-09-23
CA2432303A1 (en) 2002-08-29
KR100909665B1 (ko) 2009-07-29
JP4160389B2 (ja) 2008-10-01
JP2008222719A (ja) 2008-09-25
JP2008247920A (ja) 2008-10-16
JP2009286805A (ja) 2009-12-10
US7982037B2 (en) 2011-07-19
NO20032704D0 (no) 2003-06-13
WO2002059112A3 (en) 2003-02-06
DK1353916T3 (da) 2007-01-29
WO2002066461A1 (en) 2002-08-29
CN1486312A (zh) 2004-03-31
US20090312543A1 (en) 2009-12-17
JP4160392B2 (ja) 2008-10-01
JP2004516292A (ja) 2004-06-03
NO330527B1 (no) 2011-05-09
HUP0400908A3 (en) 2010-03-29
HK1060346A1 (en) 2004-08-06
ATE340172T1 (de) 2006-10-15
DE60120219T2 (de) 2007-04-12
ATE326461T1 (de) 2006-06-15
BR0116493A (pt) 2003-09-30
NZ526475A (en) 2005-06-24
EP1353916B1 (en) 2006-09-20
US20080287444A1 (en) 2008-11-20
EP1345922B1 (en) 2006-05-31
DE60119777T2 (de) 2007-05-03
ES2272567T3 (es) 2007-05-01
US7625913B2 (en) 2009-12-01
JP2004519479A (ja) 2004-07-02
NO20032703L (no) 2003-08-19
PT1353916E (pt) 2007-01-31
MXPA03005612A (es) 2003-10-06
ES2265452T3 (es) 2007-02-16
DE60123283D1 (de) 2006-11-02
RU2355688C2 (ru) 2009-05-20
JP2008247921A (ja) 2008-10-16
JP2013213068A (ja) 2013-10-17
EP1353916A2 (en) 2003-10-22
JP4234435B2 (ja) 2009-03-04
NO20032670D0 (no) 2003-06-12
CA2432129C (en) 2008-08-26
CA2432131C (en) 2008-07-08
ATE327989T1 (de) 2006-06-15
AR042169A1 (es) 2005-06-15
JP2008201808A (ja) 2008-09-04
PL363246A1 (en) 2004-11-15
AU2002234047A1 (en) 2002-07-01
CA2432132A1 (en) 2002-08-01
AR042397A1 (es) 2005-06-22
JP2004517894A (ja) 2004-06-17
CN100406454C (zh) 2008-07-30
CA2432223C (en) 2008-05-20
KR100889246B1 (ko) 2009-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328501B1 (no) Pyrazolforbindelser samt anvendelse derav for fremstilling av medikamenter til behandling av lidelser assosiert med Aurora-2-, GSK-3- eller Src-aktivitet
AU2002255452A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2001297619A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
RU2332415C2 (ru) Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
AU2002245198A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002246731A1 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees