KR20040084896A - Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20040084896A
KR20040084896A KR10-2004-7012258A KR20047012258A KR20040084896A KR 20040084896 A KR20040084896 A KR 20040084896A KR 20047012258 A KR20047012258 A KR 20047012258A KR 20040084896 A KR20040084896 A KR 20040084896A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzoimidazol
ring
nitrogen
furan
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR10-2004-7012258A
Other languages
English (en)
Inventor
하비슨스코트엘
아노스트마이클제이
그린제레미
사빅블라디미르
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20040084896A publication Critical patent/KR20040084896A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
고리 A는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼3개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 5∼7원의 부분 또는 완전 포화된 고리로서, 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼3개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 포화, 부분 포화 또는 완전 포화된 5∼8원 고리에 임의로 융합되고,
고리 B는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼4개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 5∼6원 고리인데, 결합점에 인접한 위치에 제1 치환기 -N(R1)2를 갖고 2 이하의 추가 치환기로 임의 치환된다.
화학식 I의 화합물은 GSK-3 또는 Lck 단백질 키나제의 억제제로서 유용하다. 본 발명은 또 본 발명 화합물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물 및 상기 조성물을 당뇨병, 알츠하이머병 및 이식 거부반응과 같은 여러가지 이상의 치료 및 예방에 사용하는 방법을 제공한다.

Description

ＧＳＫ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물{HETEROARYL COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF GSK-3}
최근, 표적으로 하는 질병과 관련된 효소 및 기타 생물분자들의 구조에 대한 이해가 한층 높아지면서 신규 치료제 연구에 상당한 도움이 되고 있다. 광범위한 연구의 대상이 되어온 중요한 효소 부류는 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포내 시그널 변환을 매개한다. 단백질 키나제는 뉴클레오시드 트리포스페이트로부터 시그널링 경로에 관련된 단백질 어셉터로 인산기를 전달함으로써 시그널 변환을 매개한다. 세포외 자극 및 기타 자극이 세포 내부에서 각종 세포 반응을 유발하는, 키나제 및 경로가 다수 존재한다. 기타 자극의 예로는환경적 및 화학적 스트레스 시그널(에, 삽투압 충격, 열 충격, 자외선 조사, 박테리아 내독소 및 H2O2), 시토킨(예, 인터루킨-1(IL-1) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)), 및 성장 인자(예, 과립구 대식세포-콜로니-자극 인자(GM-CSF), 및 섬유아세포 성장 인자(FGF)) 등이 있다. 세포외 자극은 세포 성장, 이행, 분화, 호르몬 분비, 전사 인자의 활성화, 근수축, 글루코스 대사, 단백질 합성 조절 및 세포 주기 조절에 관련된 1 이상의 세포 반응에 영향을 미칠 수 있다.
많은 질환들이 단백질 키나제가 매개하는 사건에 의해 촉발되는 비정상 세포 반응과 관련이 있다. 이들 질환으로는 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사성 질환, 신경학 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알러지 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬 관련 질환 등이 있다. 따라서, 의약 화학 분야에서는 치료제로서 효과적인 단백질 키나제 억제제를 찾기 위해 상당한 노력을 기울여왔다.
글리코겐 신타제 키나제-3(GSK-3)는 각각 특정 유전자가 암호화하는 α 및 β 이소폼으로 구성된 세린/트레오닌 단백질 키나제이다[Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3은 당뇨병, 알츠하이머병, CNS 장애, 예컨대 조울증 및 신경변성 질환, 및 심근세포 비대증을 비롯한 각종 질환과 연루되어 있다[예컨대, WO 99/65897호; WO 00/38675호; Kaytor and Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275-8 (2000); Haq et al., J. Cell Biol., 151, 117-30 (2000); Eldar-Finkelman, Trends Mol. Med., 8, 126-32 (2002) 참조]. 이들 질환은 GSK-3이 작용하는 일부 세포 시그널링 경로의 비정상적인 작동에 의해 유발되거나, 또는 결과로서 그러한 비정상적인 작동이 초래될 수도 있다.
GSK-3은 인산화시켜 다수의 조절 단백질의 활성을 조정하는 것으로 밝혀진 바 있다. 그 예로는 글리코겐 합성에 필요한 속도 제한 효소인 글리코겐 신타제, 미세관 회합 단백질 Tau, 유전자 전사 인자 β-카테닌, 번역 개시 인자 e1F-2B뿐 아니라, ATP 시트레이트 리아제, 액신, 열 충격 인자-1,c-Jun,c-myc,c-myb, CREB 및 CEPBα 등이 있다. 이들 다양한 표적은 세포 대사, 증식, 분화 및 발생의 여러 측면에 걸쳐서 GSK-3과 관련되어 있다.
II형 당뇨병의 치료와 관련된 GSK-3 매개 경로에서, 인슐린이 유도하는 시그널링은 세포 글루코스 흡수와 글리코겐 합성을 유발한다. GSK-3은 이러한 경로에서 인슐린 유도된 시그널의 음의 조절인자이다. 보통, 인슐린이 존재하면 GSK-3 매개된 인산화의 억제와 글리코겐 합성의 탈활성화가 유발된다. GSK-3의 억제는 글리코겐 합성과 글루코스 흡수를 증가시킨다[Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); and Massillon et al., Biochem J. 299, 123-128 (1994); Cohen and Frame, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2, 769-76 (2001)]. 그러나, 당뇨병 환자에서 인슐린 반응이 손상되면, 혈중 인슐린 농도가 비교적 높더라도 글리코겐 합성과 글루코스 흡수를 증가시키지 못한다. 따라서 혈당 농도가 비정상적으로 높아져서 결과적으로 심혈관 질환, 신부전 및 실명을 유발할 수 있는 급성 및 만성 효과가 생긴다. 그러한 환자에서는 정상 인슐린에 의해 유도되는 GSK-3 억제가 일어날 수 없다. GSK-3이 II형 당뇨병 환자에서 과다발현된다고 보고된 바 있다[WO 00/38675]. 따라서, GSK-3의 치료 억제제는 인슐린에 대한 반응이 손상된 당뇨병 환자를 치료하는 데 유용하다.
GSK-3 활성은 알츠하이머병과 연관되어 있다. 이 질환은 공지된 β-아밀로이드 펩티드의 존재와 세포내 신경섬유 매듭의 형성을 특징으로 한다. 신경섬유 매듭은 고인산화된 Tau 단백질을 포함하며, 이 때 Tau는 비정상 부위에서 인산화된다. GSK-3은 세포 및 동물 모델에서 이들 비정상 부위를 인산화시키는 것으로 확인되었다. 또한, GSK-3의 억제는 세포에서 Tau의 고인산화를 막는 것으로 밝혀졌다[Lovestone et al., Curr. Biol., 4, 1077-86 (1994); and Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997); Kaytor and Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275-8 (2000)]. GSK-3을 과다발현하는 트랜스게닉 마우스에서는 Tau 고인산화가 유의적으로 증가하고 뉴런의 형태가 비정상적인 것으로 관찰되었다[Lucas et al., EMBO J, 20: 27-39 (2001)]. 활성 GSK3은 미리 매듭형성된 뉴런을 세포질 내에 축적하여, AD 환자의 뇌에 신경섬유 매듭을 유도할 수 있다[Pei et al., J Neuropathol Exp Neurol, 58, 1010-19(1999)]. 따라서, GSK-3의 억제는 신경섬유 매듭의 형성을 늦추거나 정지시키는 데 이용되어, 중증의 알츠하이머병을 치료하거나 또는 경감시킬 수 있다.
GSK-3의 또 다른 기질은 β-카테닌으로서, 인산화 후에 GSK-3에 의해 분해된다. 정신분열증 환자에서 β-카테닌의 농도 감소가 보고된 바 있으며, 뉴런 세포 사멸 증가와 관련된 다른 질병에도 연관되어 있다[Zhong et al., Nature, 395,698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78(1997); 및 Smith et al., Bio-org. Med. Chem. 11, 635-639 (2001)].
GSK-3 활성은 중풍과 관련이 있다[Wang et al., Brain Res, 859, 381-5 (2000); Sasaki et al., Neurol Res, 23, 588-92 (2001); Hashimoto et al., J. Biol. Chem, July 2, In Press (2002)].
특별히 중요한 또 다른 단백질 키나제 패밀리는 Src 키나제 패밀리이다. 이들 키나제는 암, 면역계 기능부전 및 골 리모델링 질환과 연루되어 있다. 일반적인 검토를 위해서는 문헌[Thomas and Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence and Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan and Mizenina, Biochemistry (Moscow) (2000) 65, 49; Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000)] 참조.
포유류에서 Src 패밀리의 구성원은 하기 8종의 키나제를 포함한다: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck 및 Blk. 이들은 비수용체 단백질 키나제로서, 분자량 범위가 52∼62 kD이다. 이들은 모두 하기 6개의 특징적인 작용 도메인으로 구성된 공통 구조의 구성을 특징으로 한다: Src 상동성 도메인 4 (SH4), 고유 도메인, SH3 도메인, SH2 도메인, 촉매 도메인 (SH1), 및 C-말단 조절 도메인. Tatosyan et al. Biochemistry (Moscow) 65, 49-58 (2000).
공개된 연구에 기초해 볼 때, Src 키나제는 각종 인간 질병에 대한 유효 치료 표적인 것으로 보인다. Lck는 T-세포 시그널링에서 중요한 역할을 한다. Lck 유전자가 결여된 마우스는 흉선세포를 형성하는 능력이 불량하다. T-세포 시그널링의 유효 활성화제로서의 Lck의 작용은, Lck 억제제가 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다는 것을 시사한다. Molina et al., Nature, 357, 161 (1992). Hck, Fgr 및 Lyn은 골수양 백혈구에서의 인테그린 시그널링의 중요한 매개인자로서 확인된 바 있다. Lowell et al., J. Leukoc. Biol., 65, 313 (1999). 따라서, 이들 키나제의 억제는 염증 치료에 유용할 수 있다. Boschelli et al., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000).
따라서, 이들 대부분의 병태를 위한 현행 치료 선택이 비교적 부적당하다는 것을 고려하면, 단백질 키나제, 특히 GSK-3 및 Lck와 관련된 전술한 병태를 치료하는 데 유용한 신규 치료제를 개발해야 하는, 아직 실현되지 않은 의약계의 요구는 절실하다.
발명의 개요
본 발명의 화합물 및 이의 약학적 조성물은 억제제 GSK-3 및 Lck 단백질 키나제로서 유효한 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물 또는 이의 약학적 허용염은 하기 화학식 I를 갖는다:
상기 화학식에서, 고리 A, 고리 B, W, X 및 R3은 본 명세서에서 정의된 바와같다.
이러한 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 조성물은 자가면역 질환, 염증 질환, 대사성 질환, 신경계 질환, 신경변성 질환, 심혈관 질환, 알러지, 천식, 당뇨병, 알츠하이머 질환, 헌팅톤 질환, 파킨슨 질환, AIDS 관련 치매, 근위축 측삭 경화증 (AML, 루게릭 질환), 다발성 경화증 (MS), 정신분열증, cardiomyocyte 비대증, 재관류/허혈, 류마티스성 관절염, 대머리 및 백혈병과 같은 각종 질환의 경중도를 치료 또는 경감시키는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 글리코겐 합성을 증강시키고 및/또는 혈중 포도당 농도를 저하시키는 방법에 유용하며, 당뇨병 환자에게 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 고차인산화 타우 단백질의 생성을 억제하는 방법에서 유용하며, 알츠하이머 질환의 진행을 중지시키거나 또는 지연시키는데 있어서 유용하다. 본 발명의 또다른 구체예는 β-카테닌의 인산화를 억제하는 방법에 관한 것이며, 이는 정신분열증의 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화학식에서, 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된0∼3 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5-7원, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리이고, 여기서 고리 A는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0∼3 개의 이종원자를 갖는 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 5-8 원 고리로 임의로 융합되며;
고리 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0∼4 개의 이종원자를 포함하는 임의로 치환된 5-6 원 고리이고, 여기서 상기 고리는 결합 지점에 이웃한 위치에서 제1의 치환체 -N(R1)2를 갖고, 2 이하의 추가의 치환체에 의하여 임의로 치환되며;
W는 질소 또는 CR4로부터 선택되며, X는 질소 또는 CH로부터 선택되고, 여기서 W 및 X 중 1 이상은 질소이고;
R1은 R 또는 R2로부터 선택되며;
R2는 -SO2R, -SO2N(R)2, -CN, -C(O)R, -CO2R 또는 -CON(R)2로부터 선택되고;
R은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 이종원자를 갖는 아릴 고리, 3-6원 포화, 부분 불포화 또는 C1-C6지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 기 또는 수소로부터 독립적으로 선택되며;
동일한 질소상의 2 개의 R기는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 이종원자를 갖는 3-7 원 복소환또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3는 T-CN 또는 L-R로부터 선택되고;
T는 원자가 결합 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬리덴쇄이며;
L은 원자가 결합 또는 C1-C4알킬리덴쇄이고, 여기서 L의 2 이하의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -C(O)-, -CO2-, -NRC02-, -C(O)NR-, -SO2NR-, -NRSO2- 또는 -NRSO2NR-로 치환되며;
R4는 L-R, -할로, T-NO2, T-CN로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 하기의 정의는 특별한 언급이 없는한 적용시킨다. 용어 "임의로 치환된"은 용어 "치환 또는 미치환"과 번갈아 사용할 수 있다. 특별한 언급이 없는 한, 임의로 치환된 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서의 치환체를 지닐 수 있으며, 각각의 치환은 서로 독립적으로 이루어진다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는 완전 포화되거나 또는 1 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12탄화수소쇄 또는, 완전 포화되거나 또는 1 이상의 불포화 단위를 포함하나, 이중환 고리계에서의 임의의 개개의 고리가 3-7 원을 갖는 분자의 나머지에 결합의 단일 점을 갖는 방향족이 아닌 (본 명세서에서는 "탄소환" 또는 "시클로알킬"로 지칭함) 단일환C3-C8탄화수소 또는 이중환 C8-C12탄화수소를 의미한다. 적절한 지방족기의 비제한적인 예로는 직쇄 또는 분지쇄 또는 알킬, 알케닐, 알키닐기 및 이의 혼성물, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐 등이 있다.
용어 "알킬", "알콕시", "히드록시알킬", "알콕시알킬" 및 "알콕시카르보닐"은 단독으로 사용하거나 또는 커다란 부분의 일부로서 사용되는데, 이의 예로는 1∼12 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 분지쇄 모두를 나타낸다. 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 단독으로 사용되거나 또는 커다란 부분의 일부로서 사용되는데, 이의 예로는 2∼12 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 및 분지쇄 모두를 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알콕시"는 알킬, 알케닐 또는 알콕시를 의미하며, 이는 1 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있기 때문이다. 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "이종원자"는 질소, 산소, 또는 황을 의미하며, 이의 예로는 질소 및 황의 임의의 산화된 형태 및, 임의의 염기성 질소의 4차화 형태를 의미한다. 또한, 용어 "질소"의 예로는 복소환 고리의 치환 가능한 질소가 있다. 예를 들면, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-4 개의 이종원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서), NH (피롤리디닐에서) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서)이 될 수 있다.
용어 "아릴"은 단독으로 사용하거나 또는 "아랄킬", "아랄콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같은 커다란 부분의 일부로서, 총 5∼14 개의 고리원을 갖는 단일환, 이중환 및 삼중환 고리계를 의미하며, 여기서 고리계에서의 1 이상의 고리는 방향족이며, 여기서 고리계에서의 각각 고리는 3∼7개의 고리원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 반갈아서 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "복소환", "헤테로시클릴" 또는 "복소환"은 1 이상의 고리원이 이종원자인 5∼14 개의 고리원을 갖는 비-방향족, 단일환, 이중환 또는 삼중환 고리계로서, 여기서 고리계에서의 각각 고리는 3∼7개의 고리원을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 단독으로 사용하거나 또는 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같은 커다란 부분의 일부로서, 총 5∼14 개의 고리원을 갖는 단일환, 이중환 및 삼중환 고리계이며, 여기서 고리계에서의 1 이상의 고리는 방향족이며, 고리계에서의 1 이상의 고리는 1 이상의 이종원자를 포함하며, 고리계에서의 각각 고리는 3∼7 개의 고리원을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 용어 "헤테로방향족"과 번갈아 사용할 수 있다.
아릴 (아랄킬, 아랄콕시, 아릴옥시알킬 등 포함) 또는 헤테로아릴 (헤테로아랄킬 및 헤테로아릴알콕시 등 포함)기는 1 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬기의 불포화 탄소 원자상의 적절한 치환체는 할로겐, 옥소, N3, -R°, -OR°, -SR°, 1,2-메틸렌-디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 보호된 OH (예컨대 아실옥시), 페닐 (Ph), R°로 치환된 Ph, -O(Ph), R°로 치환된 O-(Ph), -CH2(Ph), R°로 치환된 -CH2(Ph), -CH2CH2(Ph), R°로 치환된 -CH2CH2(Ph),-NO2, -CN, -N(R°)2, -NR°C(O)R°, -NR°C(O)N(R°)2, -NR°CO2R°, -NR°NR°C(O)R°, -NR°NR°C(O)N(R°)2, -NR°NR°CO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2, -OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O)R°, -NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°, -C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2또는 -(CH2)yNHC(O)R°로부터 선택되며, 여기서 y는 0-4이며, 각각 R°은 수소, 임의로 치환된 C1-C6지방족, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 이종원자를 갖는 미치환 5-6 원 헤테로아릴 또는 복소환 고리, 페닐 (Ph), -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)-CH2(Ph)로부터 독립적으로 선택된다. R°의 지방족기상의 치환체는 NH2, NH(C1-C4지방족), N(C1-C4지방족)2, 할로겐, C1-C4지방족, OH, O-(C1-C4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-C4지방족), -O(할로 C1-C4지방족) 또는 할로 C1-C4지방족으로부터 선택된다.
지방족기 또는 비-방향족 복소환 고리는 1 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 지방족기 또는 비-방향족 복소환 고리의 포화 탄소상의 적절한 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴기의 불포화 탄소에 대하여 상기에서 제시된 것 및, =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*로부터 선택되며, 여기서 각 R*은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6지방족으로부터 독립적으로 선택된다. R*의 지방족기상의 치환체는 NH2, NH(C1-C4지방족), N(C1-C4지방족)2, 할로겐, C1-C4지방족, OH, O-(C1-C4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-C4지방족), -O(할로 C1-C4지방족) 또는 할로 C1-C4지방족으로부터 선택된다.
비-방향족 복소환 고리의 질소상의 치환체는 -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2또는 -NR+SO2R+로부터 선택되며, 여기서 R+은 수소, 임의로 치환된 C1-C6지방족, 임의로 치환된 페닐 (Ph), 임의로 치환된 -O(Ph), 임의로 치환된 -CH2(Ph), 임의로 치환된 -CH2CH2(Ph) 또는 미치환 5-6 원 헤테로아릴 또는 복소환 고리이다. R+의 지방족기 또는 페닐환상의 치환체는 NH2, NH(C1-C4지방족), N(C1-C4지방족)2, 할로겐, C1-C4지방족, OH, O-(C1-C4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-C4지방족), -O(할로 C1-C4지방족) 또는 할로 C1-C4지방족으로부터 선택된다.
용어 "알킬리덴쇄"는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 가질 수 있고 분자의 나머지 부분에 대한 2개의 연결점을 가진 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소쇄를 의미한다.
본 발명의 화합물은 화학적으로 적합하고 안정한 것에 한정된다. 따라서, 전술한 화합물에서 치환기 또는 정의들의 조합은, 그러한 조합의 결과가 안정하고 화학적으로 적합한 화합물이 되는 경우에만 허용될 수 있다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물은, 40℃ 미만의 온도에서 습기 또는 기타 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에 1주일 이상 유지되는 경우에, 화학적 구조가 실질적으로 변성되지 않는 것이다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 나타낸 구조들은 모든 입체화학적 구조 형태, 즉 각 비대칭 중심에 대한 R 배열 및 S 배열을 포함하는 의미이다. 따라서, 본 발명 화합물의 단일의 입체화학 이성체는 물론 거울상 이성체와 부분입체 이성체의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 달리 언급이 없는 한, 본 명세서에 나타낸 구조들은 하나 이상의 동위원소적으로 강화된 원자의 존재하에서만 다른 화합물도 포함하는 의미이기도 하다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 삼중수소에 의해 치환된 것 또는 탄소가13C- 또는14C-가 강화된 탄소에 의해 치환된 것을 제외하고는 본 발명의 구조를 가진 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 교호적 호변이성체 형태로 존재할 수도 있다. 달리 언급이 없는 한, 호변이성체 중 어느 하나의 표현은 다른 것도 포함하는 의미이다.
화학식 (I)의 바람직한 고리 A 부분은 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 0~2개의 이종 원자를 가진 임의 치환된 5원 내지 6원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 화학식 (I)의 더 바람직한 고리 A 부분은 임의 치환된 페닐 고리 또는 1~2개의 질소를 가진 임의 치환된 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 그러한 바람직한 고리 A 기의 예에는 하기 고리 a 내지 k가 포함된다:
고리 A는 고리 a, b 또는 f에서 선택되는 것이 더 바람직하고, 임의 치환된 벤젠 고리(a)가 가장 바람직하다.
화학식 (I)의 바람직한 고리 B 부분에는 황, 산소 및 질소에서 독립적으로 선택된 0~3개의 이종 원자를 가진 임의 치환된 5원 내지 6원 방향족 고리가 포함된다. 화학식 (I)의 더 바람직한 고리 B는 임의 치환된 피라진, 피리딘, 피라졸, 페닐, 푸라자닐 또는 티에닐 고리이다.
화학식 (I)의 바람직한 R1기에는 R, SO2R 또는 -C(O)R이 포함되고, 여기서 각 R은 수소 또는 임의 치환된 페닐 또는 C1-4지방족 기에서 독립적으로 선택된다. 따라서, 화학식 (I)의 바람직한 R1기에는 -C(O)CF3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -SO2Me및 메틸이 포함된다. 화학식 (I)의 바람직한 R1기에는 하기 표 1에 나타낸 것들도 포함된다.
화학식 (I)의 고리 A 상의 바람직한 치환체는, 그것이 존재하는 경우, 할로겐, -NO2, -Ro, -ORo, -CO2Ro, 또는 -N(Ro)2이다. 화학식 (I)의 고리 A 상의 더 바람직한 치환체는 클로로, 브로모, 메틸, -CF3, 니트로, t-부틸, 메톡시, -CO2Me, 히드록시, 아미노, -NH(Me), 또는 -OCH2CN이다.
화학식 (I)의 고리 A 상에 융합된 바람직한 고리는, 그것이 존재하는 경우, 임의 치환된 벤조, 5원 내지 6원 카보시클로, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1~2개의 이종 원자를 가진 5원 내지 6원 헤테로시클로 고리, 예를 들면 메틸렌디옥시 또는 피리도 고리를 포함한다.
화학식 (I)의 바람직한 R3기에는 T-CN 또는 L-R이 포함되며, 여기서 T는 C1-4알킬리덴쇄이고, L은 1가 결합 또는 C1-4알킬리덴쇄에서 선택되며, L의 메틸렌 유닛은 -CO2, -C(O)NR-, -C(O)-, -N(R)-, 또는 -O-로 임의 치환되고, R은 임의 치환된 C1-4지방족 기, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1~2개의 이종 원자를 가진 3원 내지 6원 헤테로시클릴 고리, 임의 치환된 페닐 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1~4개의 이종 원자를 가진 임의 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리이다. 각 기의 예에는 하기 표 1에 나타낸 것들, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -CH2CO2H, 프로필, -CH2CH2=CH2, 이소프로필, -(CH2)3CN, -CH2OEt, CH2CF3, 이소부틸, 시클로프로필메틸, CH2CH2N(Me)2, -CH2CH(OEt)2, 에틸, -CH2C(O)NH t-부틸, 또는 임의 치환된 벤질 또는 -CH2C(O)NH 페닐기가 포함된다. 상기 벤질 또는 페닐 기 상의 치환체들의 예에는 할로겐, Ro, ORo, CN, 페닐, 및 하기 표 1에 나타낸 것들이 포함된다.
한 실시양태에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중, R1및 R3은 앞에서 정의한 바와 같으며 화학식 (Ia)의 벤조 고리는 임의 치환된다.
화학식 (Ia)의 벤조 고리 상의 바람직한 치환체는, 그것이 존재하는 경우, 화학식 (I)의 고리 A 부분 상의 바람직한 치환체로서 예시했던 것들이 포함된다.
화학식 (Ia)의 바람직한 R1및 R3은 상기 화학식 (I)의 바람직한 R1및 R3기로서 예시했던 것들이다.
다른 실시양태에 의하면, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중, R1및 R3은 앞에서 정의한 바와 같으며 화학식 (Ib)의 벤조 고리는 임의 치환된다.
화학식 (Ib)의 벤조 고리 상의 바람직한 치환체는, 그것이 존재하는 경우, 화학식 (I)의 고리 A 부분 상의 바람직한 치환체로서 예시했던 것들이 포함된다.
화학식 (Ib)의 바람직한 R1및 R3은 상기 화학식 (I)의 바람직한 R1및 R3기로서 예시했던 것들이다.
화학식 (I)의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 나타낸 것들이다.
[표 1]
화학식 (I)의 화합물
본 발명은 단백질 키나제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제인 글리코겐 신타제 키나제-3 (GSK-3) 및 단백질 키나제의 Src 패밀리의 구성원인 Lck의 억제제에 관한 것이다. 키나제는 암, 면역 질환 및 골 질환과 연관되어 있다. 또한 본 발명은 본 발명의 억제제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물과, 자가면역 질환, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 류마티스성 관절염 및 백혈병을 비롯한 각종 질병의 치료 및 예방에 있어서 그러한 조성물을 이용하는 방법을 제공한다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관련되며, 여기서 상기 화합물은 다음으로 구성되는 군에서 하나 이상이다:
4-[1-(4-클로로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-퓨라잔-3-일아민 (I-1);
4-(1-프로프-2-인일-1H-벤조이미다졸-2-일)-퓨라잔-3-일아민 (1-2);
4-(5-메틸-lH-벤조이미다졸-2-일)-퓨라잔-3-일아민 (I-3);
4-[1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-퓨라잔-3-일아민 (I-4);
[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 (I-5);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드 (I-6);
4-(1-프로필-lH-벤조이미다졸-2-일)-퓨라잔-3-일아민 (I-7);
4-[1-(2,6-디클로로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-퓨라잔-3-일아민 (I-8);
4-(1-알릴-lH-벤조이미다졸-2-일)-퓨라잔-3-일아민 (I-9);
4-[1-(4-메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-퓨라잔-3-일아민 (I-10);
4-(1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-퓨라잔-3-일아민 (I-11);
4-[1-(2-메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-퓨라잔-3-일아민 (I-12);
[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴 (I-13);
4-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-퓨라잔-3-일아민 (I-14);
4-[l-(2,4-디클로로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-퓨라잔-3-일아민 (I-15);
4-[1-(3,4-디클로로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-퓨라잔-3-일아민 (I-16);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(3,4-디메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-17);
4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-퓨라잔-3-일아민 (I-18);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(3,4-디플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-19);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴 (I-20);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (I-21);
4-[1-(3-브로모-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-퓨라잔-3-일아민 (I-22);
4-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-부티로니트릴 (I-23);
4-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-퓨라잔-3-일아민 (I-55);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-61);
4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-퓨라잔-3-일아민 (I-62);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-비페닐-2-일-아세트아미드 (I-63);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(2,6-디메틸-페닐)-아세트아미드 (I-64);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-t-부틸-아세트아미드 (I-65);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-66);
2-[2-(4-아미노-퓨라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-70);
2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐아민 (I-71);
N-[4-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-퓨라잔-3-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (I-72);
N-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아세트아미드 (I-73);
N-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-프로피온아미드 (I-74);
N-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-이소부티라미드 (I-75); 및
N-[4-(1-시아노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-퓨라잔-3-일]-아세트아미드 (I-76),
여기서 각 화합물 넘버는 표 1의 화합물 넘버에 대응한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로, 이하의 스킴 I 내지 III에서 예시된 바와 같이, 유사한 화합물에 대해 공지된 출발 물질, 본 기술 분야에서 당업자에게 공지된 방법으로부터 및 이하에 설명하는 합성 실시예에 의해 제조될 수 있다. 스킴 I 내지 III은 본 화합물을 제조하는 일반적인 시도를 보인다.
본 발명에 사용되는 화합물의 GSK3 또는 LCK 단백질 키나제의 억제제로서의 활성은 본 기술 분야에서 공지된 방법에 따라 시험관내에서, 체내에서 또는 세포주에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석은 활성화된 GSK3 또는 LCK의 인산화 활성 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 대안의 시험관내 분석은 GSK3 또는 LCK에 결합하는 억제제의 활성을 정량화한다. 억제제 결합은, 결합에 앞서 억제제를 방사선 라벨링함으로써, 억제제/GSK3 또는 억제제/LCK 착화합물을 분리시킴으로써 그리고 결합된 방사선 라벨의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은, 공지된 방사선 리간드에 결합된 GSK3 또는 LCK와 함께 화합물이 배양되는 경쟁 시험을 수행함으로써 측정될 수 있다. GSK3 또는 LCK 키나제의 억제제로서 본 발명에 사용된 화합물의 분석에 대한 상세한 조건은 이하의 실시예에서 설명한다.
다른 구체예에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그들의 약학적 허용 유도체 및 약학적 허용 담체, 어쥬반트, 또는 비이클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 함량은, 생물학적 시료 또는 환자에서 단백질 키나제, 구체적으로 GSK3 또는 LCK 키나제를 잴 수 있을 정도로 억제하는 데 효과적인 그런 함량이다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 그런 조성물이 필요한 환자에게 투여되도록 제제화된다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여되도록 제제화된다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는, 동물, 바람직하게는 포유 동물, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약학적 허용 담체, 어쥬반트, 또는 비이클"은, 제제화될 때 화합물의 약물학적 활성을 손상시키지 않는 비독성 담체, 어쥬반트, 또는 비이클을 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약학적 허용 담체, 어쥬반트 또는 비이클은, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 버퍼 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산화 수소 2나트륨, 인산화 수소 칼륨, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이것만으로 한정하는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "잴 수 있을 정도로 억제한다"는, 상기 조성물 및 GSK3 또는 LCK 키나제를 포함하는 시료와 상기 조성물이 존재하지 않는 GSK3 또는 LCK 키나제를 포함하는 균등한 시료 사이에서 GSK3 또는 LCK 활성ㅇ에 측정할 만한 변화를 의미한다.
"약학적 허용 염"은, 본 발명의 화합물 또는 그들의 억제제적으로 활성인 대사물 또는 잔류물을 제공하는 것이 가능한, 직접 또는 간접으로, 수령자에게 투여하는, 어떤 비독성 염 또는 본 발명의 화합물의 에스테르의 염을 의미한다. 본원에 사용된, 용어 "그들의 억제제적으로 활성인 대사물 또는 잔류물"은 그들의 대사물 또는 잔류물이 또한 GSK3 또는 LCK 패밀리 키나제의 억제제인 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 허용 염은 약학적 허용 무기산 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 적절한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로리드, 히드로브로미드, 히드로아이오디드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 옥살산과 같은 다른 산은, 단독으로 약학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그들의 약학적 산 부가 염을 얻는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예컨대, 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 어떤 염기성 질소 함유기의 4급화를 계획한다. 그런 4급화에 의해 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물이 얻어질 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 외용으로, 직장으로, 코로, 구내로, 질로 또는 이식된 저장기(reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉곽내, 수막강내, 간내부, 병소내 및 뇌내 주사 또는 인퓨젼 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구로, 복막내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 살균 주사 가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 본 기술 분야에서 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 살균 주사 가능 제제는 또한 비독성 비경구로 허용할 수 있는 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액에서 살균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용 담체 및 용매 중에서 사용되는 것은 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장 염화 나트륨 용액이다. 게다가, 살균된, 고정유가 통상적으로용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
이 목적상, 합성 모노- 또는 디- 글리세리드를 포함하는 어떤 부드러운 고정유가 사용될 수 있다. 올리브유 또는 캐스터 오일, 특히 그들의 폴리옥시에틸화 버젼과 같은 천연 약학적 허용 오일인 것인, 지방산, 예컨대 올레산 및 그것의 글리세리드 유도체가 주사용제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 유제 및 현탁액을 포함하는 약학적 허용 제형의 제제화에 통상 사용되는 것인 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈(Tweens), 스팬(Spans) 및 약학적 허용 고체, 액체 또는 다른 제형의 제조에 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증폭제가 제제화의 목적에 따라 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 허용 조성물은, 캅셀, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 어떤 경구 허용 제형일 수 있지만 이것만으로 제한하는 것은 아니다. 경구 사용하기 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 통상적으로 첨가된다. 캅셀 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용에 대해 수성 현탁액이 요구될 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 만약 목적한다면, 임의의 감미제, 방향제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학적 허용 조성물은 징장 투여하기 위한 좌제의형태로 투여될 수 있다. 이들은, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 혼합함으러써 제조될 수 있다. 그런 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적 허용 조성물은, 특히 치료의 타겟이 눈, 피부 또는 하부 장관을 포함하는 외용제에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관인 경우, 또한 외용제로 투여할 수 있다. 적절한 외용 제제는 이들 부위 또는 기관 각각에 따하 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 외용제는 직장 좌약 제제 (앞부분 참조) 또는 안정한 관장 제제로 사용될 수 있다. 국소적 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
외용제로서, 약학적 하용 조성물은 1 또는 그 이상의 담체에 분산되거나 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물을 외용 투여하기 위한 담체는, 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이것만으로 한정하는 것은 아니다. 대안적으로, 약학적 허용 조성물은 1 또는 그 이상의 약학적 허용 담체에서 현탁되거나 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 로숀 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적절한 담체는, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이것만으로 제한하는 것은 아니다.
안과적 용도에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 조성물은, 보존제 예컨대,염화벤질알코늄을 함유하거나 또는 함유하지 않는, 등장성의 pH 조절된 멸균 염수중 미분화된 현탁액이나, 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수중 용액으로서 제제화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 용도에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 연고 예컨대, 광유(petrolatum)중에 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 또한 비내 에어로졸 또는 흡입에 의하여 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 제약 업계에 널리 공지된 기법에 따라서 제조되며, 벤질 알콜 또는 기타 적당한 보존제, 생물적합성을 강화시키기 위한 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다.
담체 물질과 합하여져 단일 투여 제형의 조성물을 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라서 달라질 것이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 억제제가 이 조성물을 투여받는 환자에 0.01∼100 ㎎/㎏ 체중/일의 투여량만큼 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 처치 방식은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전체적인 건강 상태, 성별, 식습관, 투여 시간, 배설 비율, 약물 배합 및 치료의의 판단과, 치료될 특정 질환의 심각성을 포함하는 다양한 인자에 따라서 달라질 것이다. 본 조성물중 본 발명의 화합물의 양은 또한 본 조성물중 특정 화합물에 따라서 달라질 것이다.
치료 또는 예방 조치될 특정 상태, 또는 질환에 따라서, 이러한 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 보통 투여되는 부가의 치료제도 본 발명의 조성물중에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 보통 투여되는 부가의 치료제는 "치료받을 질환, 또는 상태에 적당한" 것으로 공지되어 있다.
예를 들어, 화학요법제 또는 기타 항증식성 제제는 본 발명의 화합물과 배합되어 증식성 질환 및 암을 치료할 수 있다. 공지의 화학요법제의 예로서는 Gleevec(상표명), 아드리아마이신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 탁솔, 인터페론 및 백금 유도체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이외에도, 본 발명의 억제제는 다음과 같은 제제들과 배합될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다: 알츠하이머병 치료용 제제 예컨대, 아리셉트(등록상표명) 및 엑셀론(등록상표명); 파킨슨병 치료용 제제 예컨대, L-DOPA/카비도파, 엔타캡톤, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료용 제제 예컨대, 베타 인터페론(예를 들어, 아보넥스(등록상표명) 및 레비프(등록상표명), 코팍손(등록상표명) 및 미토크산트론; 천식 치료용 제제 예컨대, 알부테롤 및 싱귤레어(등록상표명); 정신 분열증 치료용 제제 예컨대, 자이프렉사, 리스페르달, 세로켈 및 할로페리돌; 항염증성 제제 예컨대, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제 예컨대, 시클로스포린, 타크롤리머스, 라파마이신, 미오코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 시클로포파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경 친화성 인자 예컨대, 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항발작제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병 제제; 심혈관 질환 치료용 제제 예컨대, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간질환 치료용 제제 예컨대, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항바이러스 제제; 혈액 질환 치료용 제제 예컨대, 코르티코스테로이드, 항백혈병 제제 및 성장 인자; 및 면역결핍성 질환 치료용 제제 예컨대, 감마 글로불린.
본 발명의 조성물중에 존재하는 부가 치료제의 양은 보통, 단일 활성화제로서 치료제를 포함하는 조성물중에 투여되는 양보다 많을 것이다. 본원에 개시된 조성물중 부가 치료제의 양은 보통, 유일한 치료학적 활성 제제와 같은 제제를 포함하는 조성물중에 존재하는 양의 약 50∼100 %의 범위일 것이다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플중에서 GSK3 또는 LCK 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 본 발명의 화합물 또는 이 화합물을 포함하는 조성물과 상기 생물학적 샘플을 접촉시키는 단계를 포함한다. 바람직하게, 본 방법은 전술한 바와 같이, 상기 생물학적 샘플과 본 발명의 바람직한 화합물을 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 "생물학적 샘플"이라는 용어는 세포 배양액 또는 이의 추출물; 포유 동물로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 분변, 정액, 눈물 또는 기타 체액이나 이의 추출물을 포함하는 의미이나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
생물학적 샘플중에서 GSK3 또는 LCK 키나제 활성의 억제는 당업자에 공지된 다양한 분야에 유용하다. 이러한 분야의 예로서는 수혈, 기관 이식, 생물학적 표본의 저장 및 생물학적 분석법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면은 환자에서 GSK3 또는 LCK-매개성 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅰa의 화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다. 또 다른 구체예는 전술한 바와 같이, 화학식 Ⅰa의 바람직한 화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 환자에서 GSK3 또는 LCK-매개성 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에 화학식 Ⅰb의 화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에 의하면, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에 전술한 바와 같은, 화학식 Ⅰb의 바람직한 화합물, 또는 이 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에 의하면, 본 발명은 환자에서 GSK3-매개성 질환 또는 상태를치료하거나, 이러한 질환 또는 상태의 심각성을 완화시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 이러한 환자에 본 발명에 의한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구체예에 의하면, 본 발명은 알레르기, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근 비대증, 재관류/국소빈혈, 졸중 또는 대머리로부터 선택된 질환, 이상 또는 상태를 치료하거나, 이의 심각성을 완화시키는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 의한 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 구체예에 의하면, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 의한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 졸중을 치료하거나 이의 심각성을 완화시키는 것에 관한다.
다른 바람직한 구체예에 의하면, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 의한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 신경퇴행성 질환 또는 신경학적 질환을 치료하거나, 이의 심각성을 완화시키는 것에 관한다.
다른 구체예에 의하면, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 의한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역성 질환, 알레르기, 류마티스성 관절염 또는 백혈병으로부터 선택된 질환, 이상 또는 상태를 치료하거나, 이의 심각성을 완화시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에 의하면, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 의한 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 조직 거부를 치료하거나, 이의 심각성을완화시키는 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 부가의 치료제를 함유하지 않는 조성물을 사용하는 본 발명의 방법은 부가의 치료제를 환자에게 투여하는 별도의 부가적 단계를 포함한다. 이러한 부가의 치료제를 별도로 투여하는 경우, 이 제제는 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하기 이전, 투여함과 동시에, 또는 투여한 이후에 투여될 수 있다.
본원에 기술된 본 발명을 보다 완전히 이해하기 위하여, 다음에 실시예를 제시하였다. 이 실시예들은 단지 예시의 목적일뿐, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 추측되어서는 안된다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker DPX 400 기구를 사용하여 400 MHz에서 기록하였다.13C NMR 스펙트럼은 동일한 기구를 사용하여 100 MHz에서 기록하였다. LC/MS 데이타는 Micromass ZQ 기구를 사용하여 대기압 화학 이온화로 얻었다. HPLC 분석은 40℃에서 유지시킨 Phenomenex C18(2)Luna 칼럼(30 x 4.6 mm) 상에서 수행하였다. 샘플은 1 mg/㎖의 근사 농도로 아세토니트릴 중의 용액으로서 제조하였다. 1 내지 5 ㎕의 각 샘플을 시스템에 주사하였다. 화합물은 2 ㎖/분의 유속으로 하기 구배를 사용하여 용출시켰다:
0 분, 80% H2O-20% MeCN,
2.5 분, 0% H20-100% MeCN,
3.5 분, 0% H20-100% MeCN
그 다음, 용출제 혼합물을 출발 조건으로 복귀시키고, 칼럼을 1 분 동안 재평형화시켰다. 검출은 다이오드 어레이 검출기에 의하였으며, 214 및 254에 대한 크로마토그램을 추출하였다. 모든 경우에서, 용출 시간은 2 개의 파장에 대해 동일하였다.
모든 시약은 시중 구입하여 직접 사용하였다. DMF를 4 Å 분자체(피셔 사이언티픽) 상에서 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60(플루카)을 이용하였다. TLC 분석은 예비 코팅된 플라스틱 시트 Polygram SIL G/UV254(마커레이-네이젤)를 사용하여 수행하였다.
반응식 I: 2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]벤즈이미다졸 유도체 제조의 일반 절차
1,2-디아민(2.7 mmol)을 메탄올(8 ㎖) 중의 아미데이트(4-아미노-푸라잔-3-카르복시미드산 메틸 에스테르)(T. Ichikawa, T. Kato, T. Takenishi; J. Heterocylcl. Chem. 1965, 2, 253-255. V.G.Andrianov, A. V. Eremeev, Chem. Heterocyl. Compd. 1994, 30, 608-611.I.V. Tselinskii, S.F. Mel'nikova, S.V. Pirogov, A.V. Sergievskii, Russ. J Org. Chem. 1999, 35, 296-300)(2.7 mmol)의용액에 가하였다. 그 다음, 빙초산(4 ㎖)을 이 용액에 가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 65 내지 70℃(오일 욕온)로 가열하였다.생성물들은 혼합무로부터 결정화하였으며, 여과 분리하고, Et2O/석유 에테르(40 내지 60℃)로 세척하였으며, 건조시켰다. 수율은 하기 표 2에 나타낸다.
2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]벤즈이미다졸(I-18): 담황색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 202 (M++1), 체류 시간: 1.46 분. δH(DMSO): 6.79(2H, s, MH2), 7.31(2H, m, ArH), 7.53(1H, d, ArH), 7.77(1H, d, ArH) 및 13.65(1H, s, NH).
2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-5-메톡시 벤즈이미다졸(I-44): 갈색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 232(M++1), 체류 시간: 1.52 분. δH(DMSO): 3.73(3H, s, MeO), 6.72(2H, s, NH2), 6.87(1H, d, ArH), 7.02(1H, bs, ArH) 및 7.51(1H, bd, ArH). N-H 시그널은 관찰되지 않았다.
2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-4-니트로 벤즈이미다졸(I-48): 오렌지색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 247(M++1), 체류 시간: 1.52 분. δH(DMSO): 6.70(2H, s, NH2), 7.41(1H, m, ArH), 8.09(2H, m, ArH) 및 14.20(1H, bs, NH).
2[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-4-히드록시 벤즈이미다졸(I-52): 화합물 I-52는 용매의 증발 후에 얻은 것을 제외하고는 전술한 바와 같이 제조하였다.황색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 218(M++1), 체류 시간: 1.03 분. δH(DMSO): 6.88(1H, m, ArH), 7.18-7.41(4H, t+bs, 2 x ArH+NH2), 11.99(1H, bs, OH) 및 13.78(1H, bs, NH).
[표 2]: 선택된 화합물에 대한 수율
a생성물은 5-메톡시 및 6-메톡시 유도체의 1.5:1 혼합물로서 단리하였다.b생성물은 4-시아노메톡시 및 7-시아노메톡시 유도체의 2:1 혼합물로서 단리하였다.c생성물은 라세미 혼합물로서 단리하였다.
반응식 II: 1-알킬-2-[(4-아미노)-1,2,3-옥사디아졸-3-일]벤즈이미다졸 유도체의 일반 제조 절차
NaH(0.22 mmol, 광유 중의 60%)를 실온에서 DMF(3 ㎖) 중의 벤즈이미다졸(또는 다른 헤테로 융합 이미다졸)의 교반 용액에 조금씩 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 알킬화제(0.44-0.66 mmol)를 적가한 다음, 혼합물을 60 내지 65℃(오일 욕온)로 가온하였으며, 추가로 3 시간(클로로아세토니트릴을 알킬화제로 사용한 경우) 또는 18 시간(다른 알킬화제를 사용한 경우) 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O(30 내지 40 ㎖)로 희석하였으며, 물(3 x 5 ㎖)로 세척하였다. 에테르성 층을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰으며, 잔류물을 재결정 또는 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 얻었다. 수율은 표 3에 제공한다.
하기 알킬화제(4)를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조하였다:
1-시클로프로필메틸-2-{(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]벤즈이미다졸(I-32): 무색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 256(M++1), 체류 시간: 2.14 분. δH(DMSO): 0.39(4H, m, CH2CH2), 1.28(1H, m, CH), 4.51(2H, d, NCH2), 6.98(2H, s, NH2), 7.28(1H, t, ArH), 7.37(1H, t, ArH) 및 7.78(d, 2H, ArH).
1-(2-메틸)프로필-2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]벤즈이미다졸(I-33): 무색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 258(M++1), 체류 시간: 2.24 분. δH(DMSO): 0.89(6H, d, 2 x CH3), 2.22(1H, m, CH), 4.48(2H, d, NCH2), 7.01(2H, s, NH2), 7.29-7.47(2H, m, Ar) 및 7.82(2H, t, ArH).
1-(2,2,2-트리플루오로)에틸-2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]벤즈이미다졸(I-37): 무색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 284(M++1), 체류 시간: 2.01 분. δH(DMSO): 5.52(2H, m, NCH2), 6.83(2H, s, NH2), 7.31-7.40(2H, 2 x t, ArH) 및 7.73(2H, m, ArH).
1-(3-메틸)부틸-2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]벤즈이미다졸(I-54): 무색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 272(M++1), 체류 시간: 2.41 분. δH(DMSO): 0.98(6H, d, 2 x CH3), 1.69(3H, m, CHCH2), 4.70(2H, dd, NCH2), 6.99(2H, s, NH2), 7.34(1H, t, ArH), 7.42(1H, t, ArH), 7.73(1H, d, ArH) 및 7.80(1H, d, ArH).
1-(2-시아노)프로필-2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]벤즈이미다졸(I-51): 무색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 255(M++l), 체류 시간: 1.28 분. δH(DMSO): 2.04(3H, d, CH3), 6.78(1H, q, NCCH), 6.98(2H, s, NH2), 7.50(1H, t, ArH), 7.59(1H, t, ArH) 및 7.98(2H, m, ArH).
1-시아노메틸-2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-4-니트로 벤즈이미다졸(I-56): 갈색 고형물로서 단리됨. LC/MS: M+이온은 관찰되지 않음. 체류 시간: 1.63 분. δH(DMSO): 5.88(2H, s, NCCH2), 6.92(2H, s, NH2), 7.63(1H, t, ArH), 8.18(1H, d, ArH) 및 8.32(1H, d, ArH).
1-시아노메틸-2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-5/6-메톡시 벤즈이미다졸(I-47): 담갈색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 271(M++1), 체류 시간: 1.65 분. δH(DMSO): 3.84(2 x 3H, 2 x s, MeO, 이성질체 A+B), 5.88(2 x 2H, 2 x s, NCCH2, 이성질체 A+B), 6.90(2 x 2H, 2 x s, NH2, 이성질체 A+B), 7.04(1H, m, ArH, 이성질체 A), 7.16(1H, m, ArH, 이성질체 B), 7.39(1H, d, ArH, 이성질체 B), 7.58(1H, d, ArH, 이성질체 A), 7.74(1H, d, ArH, 이성질체 A) 및 7.82(1H, d, ArH, 이성질체 B).
1-(2-메틸)프로필-2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-5/6-메톡시 벤즈이미다졸(I-86): 황색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 288(M++1), 체류 시간: 2.19 분. δH(DMSO): 0.91(2 x 6H, m, CH 3 CHCH 3 , 이성질체 A+B), 2.22(2 x 1H, m, CHCH2, 이성질체 A+B), 3.86(2 x 3H, 2 x s, OMe, 이성질체 A+B), 4.49(2 x 2H, m, CH2, 이성질체 A+B), 6.96-7.09(2 x 3H, m, NH2+ ArN, 이성질체 A+B), 7.31(2 x 1H, m, ArH, 이성질체 A+B) 및 7.73(2 x 1H, m, ArH, 이성질체 A+B).
1-시아노메틸-2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-4/7-시아노메톡시 벤즈이미다졸(I-58): 황색 고형물로서 단리됨. LC/MS: 296(M++ 1), 체류 시간: 1.56 분. δH(DMSO): 5.36(2 x 2H, 2 x s, NCH2, 이성질체 A+B), 5.79(2 x 2H, 2 x s, 0CH2, 이성질체 A+B), 6.88 (2 x 2H, 2 x s, NH2, 이성질체 A+B), 6.99(1H, d, ArH, 이성질체 A), 7.12(1H, d, ArH, 이성질체 B), 7.29(1H, d, ArH, 이성질체 B), 7.37(1H, t, ArH, 이성질체 A) 7.46(1H, d, ArH, 이성질체 B) 및 7.55(1H, d, ArH, 이성질체 A).
1-옥시란일메틸-2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]벤즈이미다졸(I-38): DMF(5 ㎖) 중의 벤즈이미다졸(I-18)(0.08 g, 0.4 mmol), (R,S) 에피클로로히드린(0.11 g, 1.2 mmol), NaI(0.006 g, 0.04 mmol) 및 K2C03(0.17 g, 1.2 mmol)를 18 시간 동안 70 내지 80℃로 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과 분리하였으며, Et2O로 세척하였다. 여액을 Et2O(∼40 ㎖)로 희석하고, H20로 세척하였으며, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르:에테르 1:1 v/v)에 의해 정제하여 생성물(0.04g, 40%)을 무색 고형물로서 얻었다. LC/MS: 258(M++1), 체류 시간: 1.67 분. δH(DMSO): 2.41(1H, m), 2.60(1H, m), 3.28(1H, m), 4.56(1H, dd), 4.98(1H, m), 6.80(2H, s, NH2), 7.19-7.29(2H, 2 x t, ArH) 및 7.60-7.69(2H, 2 x d, ArH)
1-페닐-2-[(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]벤즈이미다졸(I-50): 이 화합물은 벤즈이미다졸(I-18)의 일반 제조 절차에 따라 제조하였다. N-페닐-N-(2-아미노)페닐 아민을 비스-아미노 성분으로서 사용하였다. 생성물을 회색 고형물로서 단리하였다. LC/MS: 278(M++1), 체류 시간: 2.14 분. δH(DMSO): 6.79(2H, s, NH2), 7.08(1H, m, ArH), 7.28(2H, m, ArH), 7.41-7.50(5H, m, ArH) 및 7.80(1H, m, ArH).
반응식 III: 1-시아노메틸-2-[(3-아미노)-2-피라지닐]벤즈이미다졸의 제조
N-(2-아미노페닐)-3-아미노피라진-2-카르복사미드:트리에틸아민(0.22 g, 2.18 mmol)을 THF(20 mL) 중 3-아미노-피라진-2-카르복실산(0.28 g, 2.0 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 얼음욕을 사용하여 0∼5℃로 냉각시키고, 이소부틸클로로 포르메이트(0.29 g, 2.12 mmol)를 10∼15분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 0∼5℃에서 3 시간 더 교반하였다. 그 후 1,2-디아미노벤젠(0.22 g, 2.0 mmol)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하여 18 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 CH2Cl2(∼50 mL)로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 용매를 증발시켰다. 고화된 잔류물을 소량의 Et20로 세척하여 황색 고체로서 생성물(0.34 g, 74%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. δH(DMSO): 5.01(2H, s, NH2), 6.78(1H, t, ArH), 7.96(1H, d, ArH), 7.09(1H, t, ArH), 7.57(1H, d, ArH) 7.70(2H, bs, NH2), 8.07(1H, s, 피라진-H), 8.42(1H, s, 피라진-H) 및 10.01(1H, s, NH).
2-[(3-아미노)-2-피라지닐]벤즈이미다졸(I-80):아세트산(6 mL) 중 N-(2-아미노페닐)-3- 아미노피라진-2-카르복사미드(0.15 g, 0.66 mmol)의 용액을 100∼110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)을 첨가하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 분리하고, 냉수로 세척하여 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 건조시키고(MgS04), 용매를 증발시켜 황색 고체로서 생성물(I-80)(0.12 g, 87%)을 얻었다.
LC/MS: 212(M++1), 체류 시간: 1.51 분. δH(DMSO): 7.13(2H, m, ArH), 7.44(1H, d, ArH), 7.63(1H, d, ArH), 7.88(1H, s, 피라진-H), 8.06(1H, s, 피라진-H) 및 12.99(1H, s, NH). NH2시그널은 관찰되지 않았다.
1-시아노메틸-2-[(3-아미노)-2-피라지닐]벤즈이미다졸(I-81):표준 조건 하에 화합물 2-[(3-아미노)-2-피라지닐]벤즈이미다졸(I-80)(0.06 g, 0.29 mmol)의 알킬화에 의해 황색 고체로서 생성물(10)(0.04 g, 60%)을 얻었다. LC/MS: 251(M++1), 체류 시간: 1.63 분. δH(DMSO): 6.28(2H, s, NCCH2), 7.59-7.70(2 x 1H, 2 x t, ArH) 8.07(2H, m, ArH), 8.26(1H, d, 피라진-H) 및 8.41(1H, d, 피라진-H). NH2시그널은 관찰되지 않았다.
반응식 IV: 1-아미노알킬-2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-벤즈이미다졸의 일반적 제법
제법 A: 니트릴의 환원
질소 분위기 하에 무수 THF(2 mL) 중 AlCl3(0.5 mmol)의 용액을 실온에서 LiAlH4(THF 중 1 M 용액 0.5 mL, 0.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 5분간 교반하였다. 그 후 무수 THF(1 mL)에 용해된 니트릴 출발 물질(0.25 mmol)을 적가하고, 혼합물을 18 시간 약하게 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. H20(5 ml)를 조심스럽게 첨가하고, 이 혼합물을 NaOH 수용액(2 M 용액)으로 염기성화한 후 추출하였다(Et20). 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2/MeOH 또는 Et20/NH40H)에 의해 정제하여 생성물 아민을 얻었다.
상기 제법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
제법 B: 아미드의 환원
상기 제법(제법 A)은 아미드(I-121)의 환원에 사용되었다.
화합물(I-127)은 11% 수율로 분리되었다.
반응식 V:
2-(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일 벤조이미다졸-1-일 아세트아미드(I-125):Me3Al(0.42 mL, 헥산 중 2 M 용액, 0.84 mmol)을 0℃에서 N2분위기 하에 톨루엔(4 ml) 중 NH4Cl(0.044g, 0.84 mmol)의 현탁액에 적가하고, 이 혼합물을 30분 더 교반하였다. 그 후 벤즈이미다졸(I-13)(0.05g, 0.21mmol)을 몇 개 분획으로 나누어 첨가하고, 이 혼합물을 서서히 실온으로 가온시킨 후 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(3 ml) 중 SiO2(2 g)의 현탁액을 첨가하였다. 여과에 의해 SiO2를 분리하고 MeOH/CH2Cl2(20 mL, 50%)로 세척하였다. 여과물을 분리하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 고체 잔류물을 물(2 ml)에 현탁시키고, 그 후 불용성 고체를 여과에 의해 분리하고, Et20로 세척하고 건조시켜서 생성물(1-125)(0.018g, 34%)을 얻었다.
반응식 VI: 벤즈이미다졸 유도체(I-123)의 제조
[2-(4-아미노-푸라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산(I-5):H20(3 ml) 중 LiOH.H20(0.032 g, 0.77 mmol)의 용액을 THF(5 ml) 중 [2-(4-아미노-푸라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(0.2 g, 0.73 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시켜 18 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응혼합물을 H2O(10 ml)로 희석시키고, 시트르산(pH=3∼4)으로 산성화하고, 추출하였다(Et2O). 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물(I-5)(0.14 g, 74%)을 얻었다.
I-123:산(I-15)(0.08 g, 0.31 mmol)을 N2분위기 하에 무수 THF(15 mL) 중글리신 아미드(0.038 g, 0.34 mmol)의 현탁액에 첨가한 후 NEt3(0.073 g, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HBTU(0.13 g, 0.34 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 0℃에서 45분간 교반한 후 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨 후 72 시간 더 교반하였다. 혼합물로부터 침전된 고체를 여과에 의해 분리하고 소량의 MeOH로 세척하여 생성물(I-123)(0.05 g, 51%)을 얻었다.
반응식 VII:
2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일 N-메틸아세트아미드(I-121):MeOH(3 ml) 중 [2-(4-아미노-푸라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(0.3 g, 1.1 mmol)의 용액에 메틸아민(MeOH 중 2 M 용액 1.6 mL, 0.032 mol)을 첨가한 후 NaCN(5.5 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃(오일욕 온도)에서 18 시간 동안 가열하였다. 그 후 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(30 ml)로 희석하고, 1 M HCl로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 결정화하여(Et2O/석유 에테르) 생성물(I-121)(0.2 g, 67%)을 얻었다.
반응식 VIII:
2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일 에탄올(I-120):N2분위기 하에 무수 THF(5 ml) 중 [2-(4-아미노-푸라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(0.085 g, 0.31 mmol)의 용액에 LiAlH4(0.31 ml, Et2O 중 1 M 용액, 0.31 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. K,Na-타르타르산염의 포화 용액(5 ml)을 상기 혼합물에 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 여과물을 EtO2(30 ml)로 희석시키고, H20로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압 하에 증발시키고 고체 잔류물을 재결정화하여(CH2Cl2/석유 에테르) 생성물(I-120)(0.018 g, 24%)을 얻었다.
반응식 IX: 아민의 일반적 제법
MeOH(1 ml) 중 [2-(4-아미노-푸라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 메틸 에스테르(0.18 mmol)의 용액에 NaCN(0.018 mmol)을 첨가한 후 아민(5.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀폐된 플라스크에서 50℃(오일욕 온도)에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 후 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물 아미드를 얻었다.
상기 제법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다:
반응 도식 X : 에폭사이드(I-38) 개환의 일반적 과정
EtOH(3 mL) 중의 에폭사이드(I-38)(0.19 mmol)의 용액에 아민(MeNH23.8 mmol 또는 NH3~88 mmol) 용액을 첨가하였고, 그 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 상기 반응 혼합물을 농축시킨 후, 추출(EtOAc)하였다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 아미노 알콜 생성물을 제공하였다.
이러한 과정을 통하여 하기 화합물들을 제조하였다:
반응 도식 XI :
2-[N-(3-메톡시페닐)-4-아미노]-1,2,5-옥사디아졸-3일 벤즈이미다졸(I-128):DMF(0.1 mL) 중의 벤즈이미다졸(I-18)(0.05 g, 0.25 mmol)의 용액에, N2대기 하에서, 3-요오도아니솔(0.049 g, 0.21 mmol)을 첨가한 후, CuI(0.005 g, 0.025 mmol), 펜안트롤린(0.008 g, 0.042 mmol) 및 Cs2CO3(0.142 g, 0.44 mmol)을 첨가한 다음,반응 혼합물을 110 ℃(오일 배쓰 온도)에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 혼합물을 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 실리카/셀라이트의 짧은 플러그를 통하여 여과하고, 그 플러그를 세척(EtOAc)하였다. 감압 하에서 여액으로부터 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르, v/v 5:95 내지 20:80, 구배 용리)로 잔류물을 정제하여 생성물(I-128)(0.038 g, 50 %)를 제공하였다. 추가의 용리로 바이사릴화된 생성물(I-112)을 미량 제공하였다.
반응 도식 XII: 2-(4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-N-아릴 벤즈이미다졸 제조의 일반적 과정
2-(N-아릴아미노)-니트로벤젠의 제조
DMF(2.5 mL) 중의 니트로아닐린(5.8 mmol) 용액에, 질소 대기 하에서, 요오도벤젠 유도체(4.8 mmol)를 첨가한 후, CuI(0.48 mmol), 펜안트롤린(0.96 mmol) 및 Cs2CO3(10.0 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 110 ℃(오일 배쓰 온도)에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 셀라이트/실리카의 짧은 플러그를 통하여 여과하고, 그 플러그를 EtOAc로 세척하였다. 감압 하에서 여액으로부터 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르, v/v 1:9 내지 2:8, 구배 용리)로 잔류물을 정제하여 생성물 2-(N-아릴아미노)-니트로벤젠을 제공하였다.
과정 A: N-아릴벤젠-1,2-디아민의 제조
EtOH(10 mL) 중의 2-(N-아릴아미노)-니트로벤젠(1.0 mol) 화합물의 용액에, Pd/C(0.13 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 H2대기 하의 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 그 셀라이트 플러그를 세척(EtOH)하였다. 감압 하에서 여액으로부터 용매를 증발시켜 생성물을 제공하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
과정 B
화합물 2-(N-아릴아미노)-니트로벤젠(0.6 mmol) 및 진한 HCl(0.7 mL)의 혼합물에, SnCl2·2H2O(3.33 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 60 ℃(오일 배쓰 온도)에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압 하에서 대부분의 용매를 증발시키고, 잔류물을 얼음/물에 부은 후, NaOH 수용액(2M 용액)으로 염기화하고, 추출(Et2O)하였다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 N-아질벤젠-1,2-디아민을 제공하였다. 그 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물(20)의 제조
벤즈이미다졸 유도체 제조를 위하여 전술한 바와 같은 일반적 과정을 이용하여 화합물(19)를 생성물(20)으로 전환시켰다.
이러한 과정으로 하기 화합물들을 제조하였다.
반응 도식 XIII:
2-(N-이소부틸)아미노-3-클로로-5-(1-이소부틸)벤즈이미다졸-2-일-2,6-디아미노피라진(I-97): DMF(3 mL) 중의 벤즈이미다졸(I-100)(0.07 g, 0.21 mmol) 용액에, Et3N(0.027 g, 0.27 mmol)을 첨가한 후, 이소-부틸 아민(0.015 g, 0.21 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 90 ℃(오일 배쓰 온도)에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O(30 mL)로 희석하고, H2O로 세척한 후,건조(MgSO4)시켰다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, Et2O/석유 에테르, v/v 1:9)로 잔류물을 정제하여 생성물(I-97)(0.039 g, 50 %)을 제공하였다.
반응 도식 XIV:
2-(N-메톡시에틸)아미노-3-클로로-5-(1-이소부틸)벤즈이미다졸-2-일-2,6-디아미노피라진(I-98): 화합물(I-98)을 제조하기 위하여, 화합물(I-97)을 제조하기 위한 것과 동일한 실험적 과정을 이용하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, Et2O/석유 에테르, 0:10 내지 3:7, 구배 용리)로 그 조 반응 혼합물을 정제하여 생성물(I-98)(38 %) 및 부산물로서 소량의 디메틸아미노 화합물(2 %)을 제공하였다(반응 도식 15).
반응 도식 XV:
2-(3-메톡시)페닐-3-클로로-5-(1-이소부틸)벤즈이미다졸-2-일-6-아미노피라진(I-99): 탈기된 DMF(2 mL) 중의 붕산(0.026 g, 0.17 mmol) 용액에, 질소 대기하에서, 벤즈이미다졸 유도체(I-100)(0.07 g, 0.21 mmol)를 첨가한 후, 탈기된 H2O(1 mL)에 용해시킨 Pd(PPh3)4(0.02 g, 0.017 mmol) 및 K2CO3(0.072 g, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 90 ℃(오일 배쓰 온도)에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기 층을 분리하였다. 수 층을 추출(EtOAc)하고, 추출물을 상기 유기 층과 배합한 후, 건조(MgSO4)시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, Et2O/석유 에테르, v/v 5:95 내지 20:80, 구배 용리)로 잔류물을 정제하여 생성물(I-99)(0.031 g, 44 %)을 제공하였다.
반응식 XVI
5-(3-메톡시)페닐-3-(1-이소부틸)벤지미다졸-2-일-2-아미노피라진(I-95): 화합물(I-95)의 제조를 위해, 화합물(I-99)의 제조와 동일한 실험 과정을 사용한다. 원 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(Si02, Et2O/석유 에테르, 부피/부피 1:9 내지 2:8, 구배 용출)로 정제하여, 산물(1-95)을 얻었다(33%).
반응식 XVII
2-(3-브로모-티오펜-2-일)-lH-벤지미다졸의 제조
1,2-페닐렌디아민(1.13 g, 10.47 mmol)의 DMF(40 ml)내 용액에 3-브로모티오펜 카르복살데히드(2 g, 10.47 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발하고, 잔류물을 Et20(50 ml)과 염수(20 ml)간에 분배하였다. Et2O층을 분리하고, H20로 세척하였다. 화합 염수 및 수층을 추출하고(Et2O), 추출물을 Et20층과 화합, 건조하고(MgS04), 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Si02, Et2O/석유 에테르, 부피/부피 2:3)로 정제하여, 2-(3-브로모-티오펜-2-일)-lH-벤지미다졸(1.42 g, 48%)을 얻었다.
2-(3-브로모-티오펜-2-일)-1-이소부틸-1H-벤지미다졸의 제조
화합물 2-(3-브로모-티오펜-2-일)-lH-벤지미다졸의 알킬화는 이하 벤지미다졸 유도체의 알킬화의 일반 과정에 따라 제조하였다.
화합물(I-136)의 제조
화합물 2-(3-브로모-티오펜-2-일)-l-이소부틸-lH-벤조이미다졸(0.404 g, 1.21 mmol)의 톨루엔(16 ml)내 용액에 4-메톡시벨질 아민(0.198 g, 1.45 mmol)을 첨가한 후, NaOtBu(0.162 g, 1.69 mmol), BINAP(0.06 g, 0.18 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.03 g, 0.06 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 36시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 EtOAc과 H2O간에 분배하였다. EtOAc층을 분리하고, H20층을 추출하였다(EtOAc). 추출물을 EtOAc층과 화합, 건조하고(MgSO4), 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르, 부피/부피 1:9)로 정제하여, 산물(I-136)을 얻었다(0.117 g, 25%).
화합물(I-137)의 제조
화합물(I-136)(0.05 g, 0.128 mmol)을 TFA(1.5 ml)에 용해하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H2O(5 ml)로 희석하고, 염기화하고(수성 NH3), 그 후 추출하였다(EtOAc). 추출물을 건조하고(MgS04), 용매를 감압하에 증발하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Si02, EtOAc/석유 에테르, 부피/부피 l:4)로 정제하여, 산물(1-137)을 얻었다(0.034 g, 72%).
1-이소부틸-2-(3-아미노)티오펜-2-일 벤지미다졸(I-138): K2CO3(0.49 g,3.54 mmol), H20(2 ml) 및 MeOH(5 ml)의 혼합물에 아미드(I-137)(0.02 g, 0.54 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, H20(5 ml)로 희석한 후, 추출하였다(EtOAc). 추출물을 건조하고(MgS04), 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/석유 에테르, 부피/부피 0:10 내지 4:6, 구배 용출)로 정제하여, 산물(I-138)을 얻었다(O.Ol g, 68%).
반응식 XVIII
2-[3(5)-아미노]이미다졸-4-일 벤지미다졸 유도체의 제조를 위한 일반 과정
2-(1H-벤지미다졸-2-일)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴의 제조
2-(lH-벤조이미다졸-2-일)-아세토니트릴(0.25 g, 1.6 mmol)의 톨루엔(5 ml)내 용액에 브레데렉 시약(Bredereck's reagent, 0.33 g, 1.92 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-3-디메틸아미노-아크릴로-니트릴(0.3 g, 89%)은 반응 혼합물에서 침전되고, 여과로 이를 분리하여, 석유 에테르로 세척한 후 건조하였다.
화합물 I-79 및 I-131의 제조
2-(lH-벤조이미다졸-2-일)-3-디메틸아미노-아크릴로니트릴(0.99 mmol)의 EtOH(8 ml) 내 용액에 히드라진 유도체(1.2-2 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 증발하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Si02, CH2Cl2/MeOH)로 정제하여, 산물을 얻었다.
이하 화합물들은 본 과정에 의해 제조된 것이다:
1-(t-부톡시카르보닐)-2-(3-클로로-피라진-2-일)-인돌: 1-(t-부톡시카르보닐)-인돌-2-붕소산(1.85 mmol)의 탈기 DME(7 ml)내 용액에 N2대기하에서 피라진(2.22 mmol)을 첨가한 후, 탈기 H20(3 ml)에 용해된 K2C03(5.55 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.185 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃(오일 배쓰 온도)에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물이 실온으로 냉각되도록 방치하고, 유기층을 분리하여, H20층을 추출하였다(EtOAc). 화합된 추출물과 유기층을 건조하고(MgS04), 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Si02, Et2O/석유 에테르)로 정제하여, 1-(t-부톡시카르보닐)-2-(3-클로로-피라진-2-일)-인돌을 얻었다.
2-(3-클로로-피라진-2-일)-인돌: 1-(t-부톡시카르보닐)-2-(3-클로로-피라진-2-일)-인돌(0.62 g, 1.9 mmol)의 CH2C12(20 ml)내 용액에 TFA(10 ml)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치한 후, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2C12(20 ml)로 희석하고, 포화 수성 NaHC03용액으로 세척한 후, 건조하였다(MgS04). 용매를 감압하에 증발하여, 2-(3-클로로-피라진-2-일)-인돌(0.41 g, 95%)을 얻었다
[2-(3-아미노-피라진-2-일)-lH-인돌-3-일]-아세토니트릴(I-92): 2-(3-아미노-피라진-2-일)-인돌(0.03 g, 0.19 mmol)의 DMF(6 ml)내 용액에 NaH(0.008 g, 60% 미네랄 오일 내, 0.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 45분 동안 추가 교반하고, 클로라이드(0.028 g, 0.38 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서16시간 동안 교반하고, 60℃(오일 배쓰 온도)에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, Et20(30 ml)로 희석, H20로 세척, 건조하였다(MgS04). 용매를 감압하에 증발하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 에테르)로 정제하여, 산물(I-92)을 얻었다(0.006 g, 17%/63% 회복된 개시 물질에 기초함).
2-(3-클로로-피라진-2-일)-lH-벤지미다졸: 3-(lH-벤조이미다졸-2-일)-피라진-2-일아민(0.15 g, 0.71 mmol)의 원액 HCl(3 mL)과 H20(3 mL)의 혼합물 내 용액에 NaN02(0.059 g, 0.85 mmol)의 H20(2 mL)내 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고(노란 침전물이 형성), H20(5 mL)로 희석하고, K2CO3로 pH7로 염기화하고, 추출하였다(EtOAc). 추출물을 건조하고(MgS04), 용매를 감압하에 증발하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Si02, Et20)로 정제하여, 클로로 피라진 산물을 얻었다(0.063 mg, 39%). 추가 용출은 피라지논 부산물(I-132)이었다(0.042 g, 28%).
2-(3-디메틸아미노-피라진-2-일)-lH-벤지미다졸: 2-(3-클로로-피라진-2-일)-lH-벤지미다졸(0.039 g, 0.17 mmol)의 EtOH(l ml)내 용액에 디메틸아민 용액(5 ml, H20내 60% 용액, 53.0 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉된 튜브내 200℃에서 45분 동안 마이크로파 조건(300 W, 300 psi)하에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 추출하고(EtOAc), 추출물을 건조하고(MgS04), 용매를 감압하에 증발하여, 2-(3-디메틸아미노-피라진-2-일)-1H-벤즈-이미다졸을 얻었다(0.05 g, 100%).
2-N,N-디메틸아미노-3-(1-시아노메틸 벤지미다졸-2-일)피라진(1-130): 2-(3-디메틸아미노-피라진-2-일)-lH-벤즈-이미다졸을 벤지미다졸 유도체의 알킬화의 일반 과정에 따라 알킬화하였다.
3-(1-이소부틸 벤지미다졸-2-일)-피라진-2-일아민 메틸설폰아미드(I-101): 2-(3-클로로-피라진-2-일)-1-이소부틸-1H-벤조이미다졸(0.1l g, 0.384 mmol)의 DMF(8 mL)내 용액에 MeSO2NH2(0.033 g, 0.346 mmol)을 첨가하고, 그 후 K2CO3(0.106 g, 0.768 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 125℃(오일 배쓰 온도)에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하여, 여과하여 고체를 분리하였다. 여과물로부터 용매를감압하에 증발하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(Si02, EtOAc/석유 에테르, 부피/부피 2:8 내지 3:7, 구배 용출)로 정제하여, 산물 I-101을 얻었다(O.Ol g, 9%/18% 회복된 개시 물질에 기초함).
반응식 XXIV:
3-(1-시아노메틸 벤즈이미다졸-2-일)-피라진-2-일 메틸아민(I-90): N2대기 하에 무수 DMF(1.5 ml) 중의 아민(I-81)(0.05 g, 0.2 mmol)의 용액에 NaH(0.01 g, 0.24 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, MeI(0.071 g, 0.4 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 더 교반하였다. NH4Cl 포화 용액(4 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 (EtOAc) 추출하였다. 추출물을 H2O로 세척하고, (MgSO4) 건조시키며, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/페트롤륨 에테르, 구배 용출)로 정제하여 일부 부생성물(LC-MS에 의하면 20%)로 오염된 생성물(0.026 g)을 산출하였다. 추가 HPLC 정제하여 생성물 I-90(0.009 g, 17%)을 산출하였다.
반응식 XXV:
3-(1-시아노메틸 벤즈이미다졸-2-일)-피라진-2-일 우레아(I-83): N2대기 하에 THF/DMF(2.5 ml/2 mL) 중의 아민(I-81)(0.05 g, 0.237 mmol)의 용액에 이소시아네이트(0.136 g, 0.83 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH(1.5 mL) 및 NaHHCO3포화 수용액(1.5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 감압 하에 농축한 후, 미정제 반응 생성물을 H2O(5 ml)로 세척하고, 형성된 고체를 여과로 분리하며, EtOAc로 세척하고, 건조시켜서 생성물(I-83)(0.041 g, 70%)을 산출하였다.
반응식 XXVI:
화합물(I-129)의 제조
N2대기 하에 무수 CH2Cl2(20 ml) 중의 벤즈이미다졸(I-86)의 용액에 BBr3용액(CH2Cl2중의 1M 용액 5 ml, 5.0 mmol)을 -50℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -50℃에서 10 분 동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 얼음을 첨가하고, 반응 혼합물을 (CH2Cl2) 추출하며, 추출물을 (MgSO4) 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/페트롤륨 에테르, v/v 1:1)로 정제하여 생성물 I-86(0.138 g, 69%)을 산출하였다.
1-이소부틸-2-(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일-5-(모르폴리노-N-프로폭시)벤즈이미다졸(I-135): N2대기 하에 무수 DMF(4 ml) 중의 히드록시벤즈이미다졸(I-129)(0.047 g, 0.17 mmol)의 용액에 NaH(0.008 g, 미네랄 오일 중의 60%, 0.2 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 클로로 알킬화제(0.031 g, 0.17 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 16 시간 동안 90℃(유조 온도)에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 그 혼합물을 Et2O(30 ml)로 희석시키고, H2O로 세척하였다. Et2O 층을 (MgSO4) 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성물로부터 출발물질 히드록시 화합물을 제거하기 위해서, 잔류물을 CH2Cl2(1 ml) 중에 용해시키고, TBD-메틸 폴리스티렌(0.01 g, 2.39 mmol/g)을 첨가하며, 이 혼합물을 16 시간 동안 진탕시켰다. 잔류물을 여과로 분리하고, CH2Cl2로 수회 세척하며, 합한 유기 층으로부터 용매를 감압 하에 증발시켜서 생성물(I-135)(0.019 g, 27%)을 산출하였다.
반응식 XXVII:
2-(4-아미노)-1,2,5-옥사디아졸-3-일-5-아미노 벤즈이미다졸(I-57): 벤즈이미다졸(I-34)(0.046 g)을 HI(3 ml, H2O 중의 57% 용액) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 그 반응 혼합물을 EtOAc(15 ml)로 희석시키고, 수성 Na2S2O3(10% 용액), 수성 NaHCO3(포화 용액) 및 H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 (MgSO4) 건조시키고, 용매를 증발시켜서 생성물 I-57(0.015 g, 38%)을 산출하였다.
반응식 XXVIII:비스아민과 니트릴/카르복실산의 축합 반응에 관한 일반적인 절차
2-(헤테로아릴)벤즈이미다졸의 제조
비스-아민(6.5 mmol)과 다인산(∼ 15 g)의 혼합물에 니트릴/카르복실산((6.5 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 170℃(유조 온도)에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 그 반응 혼합물을 ∼50℃로 냉각하고, H2O 중에 용해시키며, (EtOAc) 추출하였다. 추출물을 (MgSO4) 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시키며, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 에테르)로 정제하여 생성물 2-(헤테로아릴)벤즈이미다졸을 산출하였다.
이러한 절차를 이용하여 하기 화합물을 제조하였다.
N-알킬-2-(헤테로아릴)벤즈이미다졸의 제조
알킬화 절차는 벤즈이미다졸 유도체의 알킬화에 관한 일반적인 절차에 따라 수행하였다.
하기와 같은 화합물을 제조하였다.
특성화 데이터
본 발명자들은 전술한 바와 같이 본 명세서에 설명된 반응식, 일반적인 방법 및 실시예에 기술된 것들과 실질적으로 유사한 방법들에 의해 화학식 I의 화합물들을 제조하였다. 이들 화합물에 대한 특성화 데이터는 하기 표 3에 요약 기재하였으며, HPLC, LC/MS(관찰치) 및1H NMR 데이터를 포함하였다.
1H NMR 데이터는 하기 표 3에 요약 기재하였으며. 여기서1H NMR 데이터는 중수소화 DMSO 중에서 얻었으며, 달리 특별한 언급이 없는 한 구조와 일치한 것으로 밝혀졌다. 화합물의 번호는 표 1에서 열거한 화합물의 번호와 일치하였다.
[표 3]
화학식 I의 선택된 화합물에 관한 특성화 데이터
생물학적 분석
GSK-3의 억제의 Ki 결정
표준 결합 효소 시스템(Fox et al., (1998) Protein Sci. 7, 2249)을 이용하여 GSK-3β(AA 1-420) 활성을 억제하는 능력에 대하여 화합물들을 스크리닝하였다. 100 mM HEPES(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 25 mM NaCl, 300 ㎛ NADH, 1 mM DTT 및 1.5% DMSO를 포함하는 용액에서 반응을 수행하였다. 분석물내의 최종 기질 농도는 20 μM ATP(Sigma Chemicals, St Louis, MO) 및 300 μM 펩티드(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA)였다. 반응이 30℃ 및 20 nM GSK-3β에서 수행되었다. 상기 결합 효소 시스템의 성분의 최종 농도는 2.5 mM 포스포엔올피루베이트, 300 μM NADH, 30 ㎍/㎖ 피루베이트 키나제, 10㎍/㎖ 락테이트 탈수소 효소였다.
ATP와 관심있는 테스트 화합물을 제외하고 위에서 나열한 모든 시약들을 포함하는 분석 스톡 완충용액을 제조하였다. 분석 스톡 완충용액 (175 ㎕)을 0.002μM 내지 30 μM 범위의 최종 농도의 관심있는 테스트 화합물 5㎕을 갖는 96웰 플레이트에서 30℃에서 10분간 배양하였다. 전형적으로는, 딸 플레이트(daughter plate)에서 테스트 화합물을 DMSO로 일련의 희석을 함으로써(10 mM 화합물 스톡으로부터) 12 포인트 적정을 수행하였다. 20 ㎕의 ATP(최종 농도 20 μM)의 첨가에 의하여 반응을 개시하였다. 분자 장치 스펙트라맥스 플레이트 리더(Molecular Devices Spectramax plate reader, Sunnyvale, CA)를 이용하여 30℃에서 10분에 걸쳐서 반응속도가 얻어졌다. 억제제 농도의 함수로서 반응속도 데이타로부터 Ki값이 결정되었다.
다음의 화합물들은 GSK-3에 대하여 1 μM 이하의 Ki값을 갖는 것으로 나타났다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호에 대응된다) :I-2,I-7,I-9,I-11,I-12,I-13,I-19,I-32,I-33,I-37,I-38,I-47,I-50,I-51,I-54,I-55,I-56,I-58,I-81,I-86,I-87,I-90,I-96,I-109,I-128 및I-129.
방사능-기초 분석 또는 분광광도 분석을 이용하여 인간 Lck 키나제의 억제제로서 화합물들을 평가하였다.
Lck 억제 분석 A : 방사능-기초 분석
바쿨로바이러스 세포로부터 발현되고 정제된 전체 길이의 소 흉선 Lck 키나제(Upstate Biotechnology, cat.no. 14-106)의 억제제로서 화합물들을 분석하였다. 조성 Glu:Tyr=4:1 (Sigma, cat.no. P-0275)의 랜덤 폴리 Glu-Tyr 폴리머 기질의 티로신에 ATP의33P 를 삽입시킨 후 Lck 키나제 활성을 모니터하였다. 분석 성분들의최종 농도는 다음과 같다:0.025 M HEPES, pH 7.6, 10 mM MgCl2, 2mM DTT, 0.25 ㎎/㎖ BSA, 10 μM ATP(반응 당 1-2 μCi33P-ATP), 5㎎/㎖ 폴리 Glu-Tyr, 및 1-2 유니트의 재조합 인간 Lck 키나제. 전형적인 분석에서는, ATP만 제외하고는 모든 반응 성분들을 미리 혼합하고 분석 플레이트 웰에 분취하였다. DMSO에 용해시킨 억제제를 웰에 첨가하여 최종 DMSO 농도가 2.5%가 되게 하였다. 반응을33P-ATP로 개시하기 전에 분석 플레이트를 30℃에서 10분동안 배양하였다. 20분간의 반응후에, 20 mM Na3PO4를 포함하는 10% 트리클로로아세트산(TCA) 150㎕로 켄칭(quenching)시켰다. 그 다음 켄칭된 샘플을 필터 플레이트 진공 매니폴드가 장착된 96-웰 필터 플레이트(Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, cat.no. 7700-3310)로 옮겼다. 필터 플레이트를 20 mM Na3PO4를 포함한 10% TCA로 4번 세척한 후 메탄올로 4번 세척하였다. 그 다음 각 웰에 200 ㎕의 신틸레이션 액을 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 필터에 결합된 방사능의 양을 TopCount 신틸레이션 카운터로 정량하였다. 삽입된 방사능을 억제제 농도의 함수로서 도시하였다. 데이타를 경쟁적 억제 속도론 모델에 맞춰서 각 화합물의 Ki를 얻었다.
Lck 억제 분석 B : 분광광도 분석
폴리 Glu-Tyr 기질의 인간 재조합 Lck 키나제-촉매 포스포릴화에 의해 ATP로부터 생성되는 ADP를 결합 효소 분석(Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249)을 이용하여 정량하였다. 이 분석에서 키나제 반응에서 생성되는 ADP의 모든 분자에대하여 NADH 한 분자가 NAD로 산화된다. NADH의 소멸은 편리하게 340 nm에서 추적될 수 있다. 전형적인 분석에서는, ATP만 제외하고는 모든 반응 성분들을 미리 혼합하고 분석 플레이트 웰에 분취하였다. DMSO에 용해시킨 억제제를 웰에 첨가하여 최종 DMSO 농도가 2.5%가 되게 하였다. 반응을 150 μM ATP로 개시하기 전에 분석 플레이트를 30℃에서 10분동안 배양하였다. 분자 장치 플레이트 리더로 시간에 따른 340nm에서의 흡광도 변화, 반응 속도를 모니터하였다. 억제제 농도의 함수로서 속도 데이타를 경쟁적 억제 속도론 모델에 맞춰서 각 화합물의 Ki를 얻었다.
다음의 화합물들은 Lck에 대하여 5 μM 이하의 Ki값을 갖는 것으로 나타났다(화합물 번호는 표 1에 나열된 화합물 번호에 대응된다) :I-56,I-57,I-58,I-59,I-70,I-71,I-80,I-81,I-86,I-87,I-89,I-90,I-96,I-104,I-109,I-110,I-117,I-128 및I-129.
본 발명의 다수의 구체예들을 기술하였지만, 본 발명의 화합물과 방법을 이용하는 다른 구체예들을 제공하도록 기본 실시예를 변형시킬 수 있다는 것은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예에 의하여 제시된 특이적인 구체예에 의해서가 아닌 첨부된 특허청구범위에 의하여 제한된다는 것이 이해될 것이다.

Claims (21)

  1. 알러지, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근 비대증, 재관류/국소빈혈, 졸중 또는 대머리증으로부터 선택되는 질환, 이상 또는 병태를 치료하거나 이를 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
    화학식 I
    상기 식에서,
    고리 A는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼3개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 5∼7원의 부분 불포화 또는 완전 불포화된 고리로서, 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼3개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 5∼8원 고리에 임의로 융합되고,
    고리 B는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼4개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 5∼6원 고리인데, 결합점에 인접한 위치에 제1 치환기 -N(R1)2를 갖고 2 이하의 추가 치환기로 임의 치환되며,
    W는 질소 또는 CR4에서 선택되고, X는 질소 또는 CH에서 선택되는데, W 및 X 중 적어도 하나는 질소이고,
    R1은 R 또는 R2로부터 선택되며,
    R2는 -S02R, -S02N(R)2, -CN, -C(O)R, -CO2R 또는 -CON(R)2로부터 선택되고,
    R은 수소, 또는 C1-6지방족 고리, 3∼6원의 포화, 부분 불포화된 고리 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼4의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되는 임의 치환된 기 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 동일 질소 상의 두 R 기는 이들에 결합된 질소와 함께, 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 갖는 3∼7원의 복소환식 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며,
    R3는 T-CN 또는 L-R로부터 선택되고,
    T는 원자가 결합 또는 임의 치환된 C1-6알킬리덴쇄이며,
    L은 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴쇄이고(상기 L의 2 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -C(O)-, -C02-, -NRCO2-, -C(O)NR-, -SO2NR-, -NRSO2- 또는 -NRSO2NR-로 치환됨),
    R4는 L-R, -할로, T-NO2, T-CN으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A는 하기 고리 a∼k로 이루어지는 군으로부터 선택되는 임의 치환된 고리인 것인 방법:
  3. 제2항에 있어서, 고리 A는 임의 치환된 벤조 고리인 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법:
    화학식 Ia
    화학식 Ib
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 R, -SO2R 또는 -C(O)R에서 선택되고,
    R3는 T-CN 또는 L-R에서 선택되며,
    L은 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴쇄이고(상기 L의 메틸렌 단위는 -CO2-, -C(O)NR-, -C(O)-, -N(R)- 또는 -O-로 임의 치환됨),
    R은 수소, 또는 C1-4지방족 고리, 독립적으로 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1∼2개의 헤테로원자를 갖는 3∼6원 복소환식 고리, 페닐 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 갖는 5∼6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 임의 치환된 기이며,
    T는 C1-4알킬리덴쇄인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 질환은 당뇨병, 알츠하이머병 또는 편집증으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 질환은 이식 거부반응, 알러지, 류머티스성 관절염 또는 백혈병으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 질환은 이식 거부반응 또는 류머티스성 관절염으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 추가의 치료 제제를 단일 제형 또는 다회 제형으로서 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  10. (a) 환자, 또는
    (b) 생물학적 시료
    에서 GSK-3 또는 Lck 키나제를 억제하는 방법으로서,
    하기 화학식 I의 화합물을 상기 환자에 투여하거나 이를 상기 생물학적 시료와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    고리 A는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼3개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 5∼7원의 부분 또는 완전 불포화된 고리로서, 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼3개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화된 5∼8원 고리에 임의로 융합되고,
    고리 B는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼4개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 5∼6원 고리인데, 결합점에 인접한 위치에 제1 치환기 -N(R1)2를 갖고 2 이하의 추가 치환기로 임의 치환되며,
    W는 질소 또는 CR4에서 선택되고, X는 질소 또는 CH에서 선택되는데, W 및 X 중 적어도 하나는 질소이고,
    R1은 R 또는 R2로부터 선택되며,
    R2는 -S02R, -S02N(R)2, -CN, -C(O)R, -CO2R 또는 -CON(R)2로부터 선택되고,
    R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6지방족 고리, 3∼6원의 포화, 부분 포화된 고리 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼4의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되는 임의 치환된 기 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 동일 질소 상의 두 R 고리는 이들에 결합된 질소와 함께, 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 갖는 3∼7원의 복소환식 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며,
    R3는 T-CN 또는 L-R로부터 선택되고,
    T는 원자가 결합 또는 임의 치환된 C1-6알킬리덴쇄이며,
    L은 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴쇄이고(상기 L의 2 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -C(O)-, -C02-, -NRCO2-, -C(O)NR-, -SO2NR-, -NRSO2- 또는 -NRSO2NR-로 치환됨),
    R4는 L-R, -할로, T-NO2, T-CN으로부터 선택된다.
  11. 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    상기 식에서,
    고리 A는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼3개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 5∼7원의 부분 또는 완전 포화된 고리로서, 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼3개의 이종원자를 갖는, 임의 치환된 포화, 부분 포화 또는 완전 포화된 5∼8원 고리에 임의로 융합되고,
    R1은 R 또는 R2로부터 선택되며,
    R2는 -S02R, -S02N(R)2, -CN, -C(O)R, -CO2R 또는 -CON(R)2로부터 선택되고,
    R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6지방족 고리, 3∼6원의 포화, 부분 포화된 고리 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0∼4의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 선택되는 임의 치환된 기 중에서 선택되거나, 또는 동일 질소 상의 두 R 고리는 이들에 결합된 질소와 함께, 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 갖는 3∼7원의 복소환식 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며,
    R3는 T-CN 또는 L-R로부터 선택되고,
    T는 원자가 결합 또는 임의 치환된 C1-6알킬리덴쇄이며,
    L은 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴쇄(상기 L의 2 이하의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -C(O)-, -C02-, -NRCO2-, -C(O)NR-, -SO2NR-, -NRSO2- 또는 -NRSO2NR-로 치환됨)인데,
    4-[1-(4-클로로-벤질)-lH-벤조이미다졸-2-일]-푸라잔-3-일아민(I-1);
    4-(1-프로프-2-이닐-IH-벤조이미다졸-2-일)-푸란-3-일아민(I-2);
    4-(5-메틸-lH-벤조이미다졸-2-일)-푸란-3-일아민(I-3);
    4-[1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-푸란-3-일아민(I-4);
    [2-(4-아미노-푸라잔-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세트산 (I-5);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세트아미드 (I-6);
    4-(1-프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-푸란-3-일아민 (I-7);
    4-[1-(2,6-디클로로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-푸란-3-일아민(I-8);
    4-(1-알릴-1H-벤조이미다졸-2-일)-푸란-3-일아민(I-9);
    4-[1-(4-메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-푸란-3-일아민 (I-10);
    4-(1-이소프로필-1H-벤조이미다졸-2-일)-푸란-3-일아민 (I-11);
    4-[1-(2-메틸-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-푸란-3-일아민 (I-12);
    [2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-아세토니트릴 (I-13);
    4-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일]-푸란-3-일아민 (I-14);
    4-[1-(2,4-디클로로벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-푸란-3-일아민 (I-15);
    4-[1-(3,4-디클로로-벤질)-1H-벤조이미다졸-2-일]-푸란-3-일아민 (I-16);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(3,4-디메톡시-페닐)-아세트아미드 (I-17);
    4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-푸란-3-일아민 (I-18);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(3,4-디플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-19);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일메틸]-벤조니트릴 (I-20);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (I-21);
    4-[1-(3-브로모-벤질)-lH-벤조이미다졸-2-일]-푸란-3-일아민 (I-22);
    4-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-부티로니트릴 (I-23);
    4-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-푸란-3-일아민 (I-55);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-61);
    4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-푸란-3-일아민 (I-62);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-비페닐-2-일-아세트아미드 (I-63);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(2,6-디메틸-페닐)-아세트아미드 (I-64);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-tert-부틸-아세트아미드 (I-65);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(3-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-66);
    2-[2-(4-아미노-푸란-3-일)-벤조이미다졸-1-일]-N-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드 (I-70);
    2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-4-클로로-페닐아민 (I-71);
    N-[4-(1-에틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-푸란-3-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (I-72);
    N-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-아세트아미드 (I-73);
    N-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-프로피온아미드 (I-74);
    N-[2-(1H-벤조이미다졸-2-일)-페닐]-프로피온아미드 (I-75); 및
    N-[4-(1-시아노메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-푸란-3-일]-아세트아미드 (I-76).
  12. 제11항에 있어서,
    R1은 R, -S02R 또는 -C(O)R로부터 선택되며,
    R3는 T-CN 또는 L-R로부터 선택되고,
    L은 원자가 결합 또는 C1-4알킬리덴쇄이며(상기 L의 메틸렌 단위는 -C02-, -C(O)NR-, -C(0)-, -N(R)- 또는 -O-로 치환됨),
    R은 수소, 또는 C1-4지방족 고리, 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1∼2의 헤테로원자를 갖는 3∼6원의 복소환식 고리, 페닐 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1∼4의 헤테로원자를 갖는 5∼6원 헤테로아릴 고리로부터 선택되는 임의 치환된 기이고,
    T는 C1-4알킬리덴쇄인 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    R1은 R, -S02R 또는 -C(O)R로부터 선택되며,
    R은 수소 또는 임의 치환된 C1-4지방족 고리이고,
    R3는 수소, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -CH2CO2H, 프로필, -CH2CH2=CH2, 이소프로필, -(CH2)3CN, -CH2OEt, -CH2CF3, 이소부틸, 시클로프로필메틸, -CH2CH2N(Me)2, -CH2CH(OEt)2, 에틸, -CH2C(O)NHt-부틸 또는 임의 치환된 벤질 또는 -CH2C(O)NH페닐기로부터 선택되며,
    벤조 고리 상의 임의의 치환 가능한 탄소는 클로로, 브로모, 메틸, -CF3, 니트로, t-부틸, 메톡시, -CO2Me, 히드록시, 아미노 또는 -OCH2CN으로 독립적으로 및 임의로 치환되는 것인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 화합물은 하기 표의 화합물로부터 선택되는 것인 화합물:
  15. 유효량의 제11항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 추가의 치료 제제를 더 포함하는 것인 조성물
  17. 신경학적 이상, 알러지, 천식, 당뇨병, 알츠하이머병, 헌팅튼병, 파킨슨병, AIDS-관련 치매, 근위축성 측삭 경화증(AML, 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 정신분열증, 심근 비대증, 재관류/국소빈혈, 졸중 또는 대머리증으로부터 선택되는 질환, 이상 또는 병태를 치료하거나 이를 완화시키는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제15항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환은 신경학적 이상으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 질환은 졸중인 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 질환은 이식 거부반응, 알러지, 류머티스성 관절염 또는 백혈병으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 질환은 이식 거부반응 또는 류머티스성 관절염으로부터 선택되는 것인 방법.
KR10-2004-7012258A 2002-02-06 2003-02-06 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물 KR20040084896A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35484302P 2002-02-06 2002-02-06
US60/354,843 2002-02-06
PCT/US2003/003655 WO2003066629A2 (en) 2002-02-06 2003-02-06 Heteroaryl compounds useful as inhibitors of gsk-3

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040084896A true KR20040084896A (ko) 2004-10-06

Family

ID=27734431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7012258A KR20040084896A (ko) 2002-02-06 2003-02-06 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20040034037A1 (ko)
EP (2) EP1472245A2 (ko)
JP (2) JP4656838B2 (ko)
KR (1) KR20040084896A (ko)
AU (1) AU2003215087B2 (ko)
CA (1) CA2475633C (ko)
ES (1) ES2437391T3 (ko)
MX (1) MXPA04007697A (ko)
NO (1) NO20043726L (ko)
PL (1) PL372198A1 (ko)
RU (1) RU2004126671A (ko)
SG (1) SG159380A1 (ko)
WO (1) WO2003066629A2 (ko)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100876069B1 (ko) * 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
GB0206860D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0206861D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Medicaments
US20040002524A1 (en) * 2002-06-24 2004-01-01 Richard Chesworth Benzimidazole compounds and their use as estrogen agonists/antagonists
WO2004058265A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Biofocus Plc Compound libraries of 2,3-substituted pyrazine derivatives capable of binding to g-protein coupled receptors
US7329678B2 (en) * 2003-01-28 2008-02-12 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP1606266A4 (en) 2003-03-21 2008-06-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
CA2526026C (en) 2003-05-23 2012-03-20 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobenzimidazoles
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
AR045134A1 (es) * 2003-07-29 2005-10-19 Smithkline Beecham Plc Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic
US7157476B2 (en) 2003-08-20 2007-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminofurazan compounds useful as protein kinase inhibitors
JP2007507549A (ja) * 2003-10-06 2007-03-29 グラクソ　グループ　リミテッド キナーゼ阻害剤としての１，６，７−三置換アザベンゾイミダゾールの調製
DE102004010207A1 (de) 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
DE102004010194A1 (de) * 2004-03-02 2005-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
BRPI0511834A (pt) 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
US7674907B2 (en) * 2004-07-23 2010-03-09 Amgen Inc. Furanopyridine derivatives and methods of use
WO2006034207A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Vanderbilt University Use of gsk3 inhibitors in combination with radiation therapies
GB0422057D0 (en) * 2004-10-05 2004-11-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060204980A1 (en) * 2004-12-28 2006-09-14 Altieri Dario C Colorectal cancer therapies
TWI427077B (zh) 2004-12-30 2014-02-21 Astex Therapeutics Ltd 吡唑化合物及其用途和含有彼之藥學組成物
US20080312223A1 (en) 2004-12-30 2008-12-18 Astex Therapeutics Limited Thiazole And Isothiazole Derivatives That Modulate The Activity Of CDK, GSK And Aurora Kinases
WO2006094236A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators
BRPI0610035A2 (pt) 2005-04-21 2010-05-18 Serono Lab sulfonamidas de pirazina 2,3 substituìdas
JP2008545663A (ja) * 2005-05-27 2008-12-18 クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン タンパク質フォールディング障害の治療
DE102005025225A1 (de) * 2005-06-01 2006-12-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-carbonsäure-derivaten
US8093401B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
WO2007019417A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators
US8088928B2 (en) * 2005-08-04 2012-01-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
US7855289B2 (en) 2005-08-04 2010-12-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
AR055669A1 (es) * 2005-10-03 2007-08-29 Astrazeneca Ab Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales.
AR057525A1 (es) * 2005-10-03 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores selectivos de gsk3 y un proceso para su preparacion
US7625890B2 (en) 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
EP1968579A1 (en) 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
AU2007351886A1 (en) * 2006-06-23 2008-10-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
WO2008001115A2 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
WO2008000643A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazole derivatives, method for the production thereof, their use as fxr agonists and pharmaceutical preparations containing the same
US20080249081A1 (en) * 2006-10-24 2008-10-09 Roger Olsson Compounds for the treatment of pain and screening methods therefor
EP2081892A4 (en) * 2006-11-17 2014-03-05 Donald F Weaver COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF PROTEIN DISAPPEARANCE
SG144809A1 (en) 2007-01-11 2008-08-28 Millipore U K Ltd Benzimidazole compounds and their use as chromatographic ligands
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
TW200916472A (en) 2007-06-20 2009-04-16 Sirtris Pharmaceuticals Inc Sirtuin modulating compounds
GB0713259D0 (en) * 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
WO2009024825A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
BRPI0815696A2 (pt) * 2007-08-27 2016-06-21 Hoffmann La Roche composto derivados de benzimidazol, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, metódo para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por agonistas de fxr e uso destes compostos.
CN101910158A (zh) 2007-10-25 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗细胞增殖性病症的吡啶衍生物和吡嗪衍生物
CA2704336A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
US20110009381A1 (en) * 2007-11-08 2011-01-13 Sirtis Pharmaceuticals, Inc. Solubilized thiazolopyridines
WO2009062874A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzimidazole derivatives and their use as fxr agonists
US7816540B2 (en) * 2007-12-21 2010-10-19 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxyl- or hydroxyl-substituted benzimidazole derivatives
US20110190351A1 (en) * 2008-07-30 2011-08-04 Oncotherapy Science, Inc. Benzoimidazole Derivatives and Glycogen Synthase Kinase-3 Beta Inhibitors Containing the Same
RU2011123647A (ru) 2008-11-10 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы
EA021424B1 (ru) 2008-12-19 2015-06-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Тиазолопиридиновые соединения, регулирующие сиртуин
CA3013000C (en) * 2008-12-19 2022-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
US20110288142A1 (en) * 2009-01-30 2011-11-24 Chen Pingyun Y CRYSTALLINE N--5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
EP2251010A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-17 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Use of thiabendazole and derivatives thereof for the therapy of neurological conditions
ES2787599T3 (es) 2009-05-13 2020-10-16 Univ Virginia Patent Foundation Inhibidores de leucemia inv(16)
DE102009033208A1 (de) * 2009-07-15 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Aminopyridinderivate
KR101758400B1 (ko) * 2009-07-27 2017-07-14 바실리어 파마슈티카 아게 종양성 또는 자가면역 질환 치료용 전구약물로서의 푸라자노벤즈이미다졸
WO2011022721A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Microbiotix, Inc Inhibitors of botulinum neurotoxins
KR20120115252A (ko) 2009-11-06 2012-10-17 벤더르빌트 유니버시티 Ｍｇｌｕｒ4 알로스테릭 강화제로서 아릴 및 헤테로아릴 설폰, 조성물 및 신경 기능이상을 치료하는 방법
EP2569287B1 (en) 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2798760A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143419A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
SG185524A1 (en) 2010-05-12 2012-12-28 Vertex Pharma Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2585468A1 (en) 2010-06-23 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP2014510151A (ja) 2011-04-05 2014-04-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ（ｔｒａｋｉｎａｓｅ）阻害剤として有用なアミノピラジン化合物
US8822469B2 (en) 2011-06-22 2014-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo[2,3-B]pyrazines useful as inhibitors of ATR kinase
JP2014522818A (ja) 2011-06-22 2014-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
US20140235667A1 (en) 2011-09-22 2014-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2013043520A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
US9351973B2 (en) 2011-09-22 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2013049726A2 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA2850564A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2850491C (en) 2011-09-30 2020-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibiors
EP2776429A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841450B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
JP2015502925A (ja) 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071088A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
MX358818B (es) 2012-04-05 2018-09-05 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr) y terapias de combinacion de estos.
PT2841428T (pt) 2012-04-24 2018-11-29 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
WO2014055595A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Indoline compounds as aldosterone synthase inhibitiors related applications
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CN104640850A (zh) * 2012-10-26 2015-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 3,4-二取代的1h-吡唑和4,5-二取代的噻唑的syk抑制剂
ES2946360T3 (es) 2012-12-07 2023-07-17 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer
EP3985003B1 (en) 2013-03-12 2023-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitors
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
CN105814036B (zh) 2013-10-17 2018-10-26 沃泰克斯药物股份有限公司 作为dna-pk抑制剂的共晶
RU2687276C2 (ru) 2013-12-06 2019-05-13 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, пригодные для использования в качестве ингибиторов atr киназы
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
AR100711A1 (es) 2014-06-05 2016-10-26 Bayer Cropscience Ag Compuestos bicíclicos como agentes para combatir parásitos
LT3152212T (lt) 2014-06-05 2020-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktyviai žymėti 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-piridin-il]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamido junginio dariniai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai, minėto junginio gamybos būdas ir jo skirtingos kietos formos
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
MY189770A (en) 2014-12-24 2022-03-04 Lg Chemical Ltd Biaryl derivative as gpr120 agonists
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
EA036446B1 (ru) 2016-06-14 2020-11-11 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
KR20190062485A (ko) 2016-09-27 2019-06-05 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법
CN110536890B (zh) 2017-04-26 2023-08-15 巴斯利尔药物国际股份公司 制备呋咱并苯并咪唑及其晶型的方法
US11331313B2 (en) 2017-05-22 2022-05-17 Whitehead Institute For Biomedical Research KCC2 expression enhancing compounds and uses thereof
CN109265451B (zh) * 2018-10-09 2022-07-15 中国药科大学 丁酰胆碱酯酶选择性抑制剂及其制备方法与用途
WO2020163812A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
CN111454254B (zh) * 2020-04-26 2023-06-02 云白药征武科技(上海)有限公司 一种具有含氟取代基的苯并咪唑衍生物的制备及其应用
CN111423429A (zh) * 2020-05-19 2020-07-17 江西科技师范大学 苯并咪唑联呋咱类系列化合物及其合成方法
CN112920178A (zh) * 2021-01-29 2021-06-08 中国药科大学 具有苯并咪唑结构的化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133081A (en) * 1964-05-12 J-aminoindazole derivatives
US3935183A (en) * 1970-01-26 1976-01-27 Imperial Chemical Industries Limited Indazole-azo phenyl compounds
BE754242A (fr) * 1970-07-15 1971-02-01 Geigy Ag J R Diamino-s-triazines et dinitro-s-triazines
US3998951A (en) * 1974-03-13 1976-12-21 Fmc Corporation Substituted 2-arylquinazolines as fungicides
DE2458965C3 (de) * 1974-12-13 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 3-Amino-indazol-N-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DOP1981004033A (es) * 1980-12-23 1990-12-29 Ciba Geigy Ag Procedimiento para proteger plantas de cultivo de la accion fitotoxica de herbicidas.
SE8102193L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning
SE8102194L (sv) * 1981-04-06 1982-10-07 Pharmacia Ab Terapeutiskt aktiv organisk forening och farmaceutisk beredning innehallande denna
JPS58124773A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Mitsui Toatsu Chem Inc ５−メチルチオピリミジン誘導体とその製造法と農園芸用殺菌剤
US5166170A (en) * 1989-07-03 1992-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5496826A (en) * 1994-09-02 1996-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical methods of using heterocyclic derivatives of N-phenylamides
WO1996014843A2 (en) * 1994-11-10 1996-05-23 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
WO1997012613A1 (en) * 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6716575B2 (en) * 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6267952B1 (en) * 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
NZ506417A (en) * 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
US6417185B1 (en) 1998-06-19 2002-07-09 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CA2339188A1 (en) * 1998-08-21 2000-03-02 Dupont Pharmaceuticals Company Isoxazolo¬4,5-d|pyrimidines as crf antagonists
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6130333A (en) * 1998-11-27 2000-10-10 Monsanto Company Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use
GB9828640D0 (en) 1998-12-23 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19920936A1 (de) * 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
RS50340B (sr) * 1999-06-23 2009-11-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., Supstituisani benzimidazoli
US20020065270A1 (en) * 1999-12-28 2002-05-30 Moriarty Kevin Joseph N-heterocyclic inhibitors of TNF-alpha expression
BR0104424A (pt) * 2000-02-05 2002-01-08 Vertex Pharma Composições de pirazol úteis como inibidores de erk
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
EP1136099A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Indolylalkylamino)pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
NZ522696A (en) * 2000-06-28 2004-08-27 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
US6613776B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) * 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) * 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
JP4052573B2 (ja) * 2000-09-15 2008-02-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イソオキサゾールおよびｅｒｋのインヒビターとしてのその使用
US6660731B2 (en) * 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
KR100876069B1 (ko) * 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DE10061863A1 (de) * 2000-12-12 2002-06-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Triethylendiamin (TEDA)
US6716851B2 (en) * 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US7105532B2 (en) * 2000-12-19 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo[3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
MXPA03005610A (es) * 2000-12-21 2003-10-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina cinasa.
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
DE60223790D1 (de) * 2001-03-29 2008-01-10 Vertex Pharma Hemmer von c-jun-terminal kinase (jnk) und andere protein kinase
ATE339416T1 (de) * 2001-04-13 2006-10-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
WO2002085909A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
EP1435957B1 (en) * 2001-04-30 2009-06-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of gsk-3 and crystal structures of gsk-3beta protein and protein complexes
AU2002308748A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
DE60232510D1 (de) * 2001-06-15 2009-07-16 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
CA2452603A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
MXPA04003954A (es) * 2001-10-26 2004-11-29 Aventis Pharma Inc Bencimidazoles.
DE60236322D1 (de) * 2001-12-07 2010-06-17 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
WO2003077921A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
ES2289279T3 (es) * 2002-03-15 2008-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
US20040009981A1 (en) * 2002-03-15 2004-01-15 David Bebbington Compositions useful as inhibitors of protein kinases
AU2003225800A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-29 Hayley Binch Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
US20030207873A1 (en) * 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
AU2003237121A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US7361665B2 (en) * 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
CA2526026C (en) * 2003-05-23 2012-03-20 Basilea Pharmaceutica Ag Furazanobenzimidazoles

Also Published As

Publication number Publication date
CA2475633C (en) 2013-04-02
US20070270420A1 (en) 2007-11-22
ES2437391T3 (es) 2014-01-10
NO20043726L (no) 2004-11-08
EP2322521B1 (en) 2013-09-04
PL372198A1 (en) 2005-07-11
MXPA04007697A (es) 2004-11-10
US20040034037A1 (en) 2004-02-19
JP2010132697A (ja) 2010-06-17
JP4656838B2 (ja) 2011-03-23
CA2475633A1 (en) 2003-08-14
JP2005526028A (ja) 2005-09-02
AU2003215087A1 (en) 2003-09-02
EP2322521A1 (en) 2011-05-18
AU2003215087B2 (en) 2009-07-16
SG159380A1 (en) 2010-03-30
WO2003066629A3 (en) 2003-10-30
RU2004126671A (ru) 2005-04-10
WO2003066629A2 (en) 2003-08-14
EP1472245A2 (en) 2004-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040084896A (ko) Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
JP4523271B2 (ja) プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール化合物
KR101075812B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 트리아졸로피리다진
US6762179B2 (en) Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
US8653088B2 (en) Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7501415B2 (en) Selective inhibitors of ERK protein kinase and uses thereof
US20140045826A1 (en) Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
SG190625A1 (en) Glucokinase activators
IL169720A (en) Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU2018351059B2 (en) Benzimidazole derivatives and their uses
EP3558980B1 (en) Compounds for use in the treatment of kinetoplastid infection
US20110081316A1 (en) Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
WO2023051648A1 (zh) 可用作shp2抑制剂的化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid