ES2437391T3 - Compuestos de heteroarilo útiles como inhibidores de GSK-3 - Google Patents

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Scott L. Harbeson
Michael J. Arnost
Jeremy Green
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Abstract

Un compuesto de fórmula Ia o Ib:**Fórmula** o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en las que: El Anillo A es un anillo de 5-7 miembros parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde el Anillo A estáopcionalmente condensado con un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamenteinsaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre,donde dicho Anillo A y el anillo opcionalmente condensado con el Anillo A están opcionalmente sustituidos en elátomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo con halógeno, oxo, N3, -R°, -OR°, SR°, 1,2-metilenodioxi, 1,2-etilenodioxi, fenilo (Ph), Ph sustituido con Ro,-O(Ph), O-(Ph) sustituido conRo, -CH2(Ph), -CH2(Ph) sustituido con Ro, -CH2CH2 (Ph), -CH2CH2 (Ph) sustituido con Rº, NO2, -CN, -N(R°)2, -NRºC(O)R°,-NR ºC(O)N(R°)2, -NR ºCO2R°, -NR°NR ºC(O)R°, -NR°NR ºC(O)N(R°)2,-NR°NR ºCO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2,-OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O) R°, -NR°SO2N(R°)2,-NR°SO2R°,-C(>=S)N(R°)2, -C(>=NH)-N(R°)2 o -(CH2)YNHC(O)R°, donde y es 0-4, cada Rº está seleccionado deforma independiente entre hidrógeno, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo oheterocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entrenitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo (Ph), -O(Ph) o -CH2 (Ph)-CH2(Ph), y donde cada sustituyente opcional en elgrupo alifático de Rº está seleccionado de forma independiente entre NH2, NH(C1-4 alifático), NH(C1-4 alifático)2halógeno, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 alifático), -O(haloC1-4 alifático) o halo C1-4alifático; y donde dicho Anillo A y el anillo opcionalmente condensado con el anillo A están opcionalmentesustituidos en el átomo de carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático consustituyentes que están seleccionados entre el grupo indicado anteriormente para el carbono insaturado de ungrupo arilo o heteroarilo y >=O, >=S, >=NNHR*, NN(R*)2, >=N-, >=NNHC(O)R*, >=NNHCO2(alquilo), >=NNHSO2(alquilo) o>=NR*, donde cada R* está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno o un alifático C1-6opcionalmente sustituido con sustituyentes en el grupo alifático de R* que están seleccionados entre NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático), halógeno, C1-4 alifático, OH, O-(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4 alifático)-O(haloC1-4 alifático) o haloC1-4 alifático.

Description

Compuestos de heteroarilo útiles como inhibidores de GSK-3
5 Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de las proteínas quinasas, especialmente a la glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3), una serina/treonina quinasa y a Lck, un miembro de la familia Src de las proteínas quinasas. Las quinasas están implicadas en el cáncer, trastornos inmunes y enfermedades óseas. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los inhibidores de la invención, y a métodos para utilizar dichas composiciones en el tratamiento y la prevención de diferentes trastornos, tales como trastornos autoinmunes, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (EM) esquizofrenia, artritis reumatoide y leucemia.
15 Antecedente de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha ayudado en los últimos años en gran medida a una mejor comprensión de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas a enfermedades diana. Una clase importante de enzimas que se ha sometido a un amplio estudio es la de las proteínas quinasas.
La proteína quinasa media la transducción de una señal intracelular. Esta acción se lleva a cabo mediante una transferencia de fosforilo desde un nucleósido de trifosfato a un aceptor de proteína que está implicado en una ruta de señalización. Existen numerosas quinasas y rutas mediante las cuales los estímulos extracelulares y otros estímulos provocan diversas respuestas que se desencadenan en el interior de la célula. Entre los ejemplos de
25 dichos estímulos se incluyen las señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H2O2), citoquinas (por ejemplo, interleuina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral α (TNF-α), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante del crecimiento de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anómalas desencadenadas por acontecimientos mediados por una proteína quinasa. Entre estas enfermedades se encuentran enfermedades autoinmunes,
35 enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. De acuerdo con ello, se ha hecho un importante esfuerzo en la química médica para encontrar inhibidores de proteínas quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.
La glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una proteína serina/treonina quinasa que comprende isoformas α y β codificadas cada una de ellas por genes diferentes [Coghlan y col., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. GSK-3 se ha implicado en diferentes enfermedades entre las que se incluye la diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como el trastorno depresivo maníaco y enfermedades neurodegenerativas, y la hipertrofia de los cardiomiocitos [véanse, por ejemplo, el
45 documento WO 99/65897; el documento WO 00/38675; Kaytor y Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275-8 (2000); Haq y col., J. Cell Biol., 151, 117-30 (2000); Eldar-Finkelman, Trends Mol. Med. 8.126-32 (2002)]. Estas enfermedades pueden estar causadas por, o pueden ser el resultado de, el funcionamiento anómalo de determinadas rutas de señalización en las que GSK-3 desempeña un papel.
Se ha descubierto que GSK-3 fosforila y modula la actividad de numerosas proteínas reguladoras. Entre estas se incluyen la glicógeno sintasa, que es la enzima limitante de la velocidad necesaria en la síntesis del glicógeno, la proteína Tau asociada a microtúbulos, el factor de transcripción génica de la β-catenina, el factor de inicio de la traducción e1F-2B, así como la ATP citrato liasa, axina, factor 1 del choque térmico, c-Jun, c-myc, c-myb, CREB, y CEPBα. Estas diferentes dianas implican a GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, proliferación,
55 diferenciación y desarrollo celular.
En una ruta mediada por GSK-3 que es relevante para el tratamiento de la diabetes de tipo II, la señalización inducida por la insulina conduce a la captación de la glucosa celular y a la síntesis de glicógeno. GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por la insulina en esta ruta. Normalmente, la presencia de insulina da lugar a la inhibición de la fosforilación mediada por GSK-3 y a la desactivación de la glicógeno sintasa. La inhibición de GSK-3 da lugar a un aumento de la síntesis de glicógeno y a la captación de glucosa [Klein y col., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross y col., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); y Massillon y col, Biochem J. 299, 123-128 (1994); Cohen y Frame, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2, 769-76 (2001)]. Sin embargo, cuando la respuesta a la insulina se ve afectada negativamente en un paciente diabético, la síntesis de glicógeno y 65 la captación de glucosa no consiguen aumentar a pesar de la presencia de niveles de insulina relativamente elevados en la sangre. Esto lleva a niveles de glucosa en sangre anormalmente altos con efectos agudos y crónicos
que finalmente dan como resultado enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal y ceguera. En este tipo de pacientes, no consigue producirse la inhibición de GSK-3 inducida por insulina normal. También se ha demostrado que GSK-3 se expresa en exceso en pacientes con diabetes de tipo II [documento WO 00/38675]. Los inhibidores terapéuticos de GSK-3 son por tanto útiles para tratar pacientes diabéticos que padecen una respuesta a la insulina
5 afectada de forma negativa.
La actividad de GSK-3 también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por la presencia del bien conocido péptido β-amiloide y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares. Los ovillos neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada, donde Tau está fosforilada en sitios no habituales. Se ha 10 demostrado que GSK-3 fosforila estos sitios no habituales en modelos celulares y animales. Adicionalmente, se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 previene la hiperfosforilación de Tau en las células [Lovestone y col., Curr. Biol., 4,1077-86 (1994); y Brownlees y col, Neuroreport 8, 3251-55 (1997); Kaytor y Orr, Curr. Opin. Neurobiol., 12, 275-8 (2000)]. En ratones transgénicos que expresan GSK-3 en exceso, se ha observado un aumento significativo de la hiperfosforilación de Tau y neuronas con anomalías morfológicas [Lucas y col., EMBO J, 20:27-39 (2001)]. La
15 GSK3 activa se acumula en el citoplasma de neuronas pre-ovilladas, que pueden dar lugar a los ovillos neurofibrilares en los cerebros de los pacientes con EA [Pei y col., J Neuropathol Exp Neurol 58, 1010-19 (1999)].Por lo tanto, se puede utilizar la inhibición de GSK-3 para ralentizar o detener la generación de ovillos neurofibrilares y tratar o reducir de este modo la gravedad de la enfermedad de Alzheimer.
20 Otro sustrato de GSK-3 es la β-catenina, que se degrada tras su fosforilación mediante GSK-3. Se ha notificado de una reducción en los niveles de β-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se ha asociado con otras enfermedades relacionadas con el aumento en la muerte de células neuronales [Zhong y col., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima y col., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei y col., J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997); y Smith y col., Bio-org. Med. Chem. 11, 635-639 (2001)].
25 La actividad de GSK-3 también se ha asociado con el ictus [Wang y col., Brain Res, 859, 381-5 (2000); Sasaki y col., Neurol Res, 23, 588-92 (2001); Hashimoto y col., J. Biol. Chem, 2 de julio en prensa (2002)].
Otra familia de proteínas quinasas de especial interés es la familia de quinasas Src. Estas quinasas están implicadas
30 en el cáncer, disfunciones en el sistema inmune y enfermedades de remodelación ósea. Para revisiones generales, véase Thomas y Brugge, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997) 13, 513; Lawrence y Niu, Pharmacol. Ther. (1998) 77, 81; Tatosyan y Mizenina, Biochemistry (Moscú) (2000) 65, 49; Boschelli y col., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000).
35 Los miembros de la familia Src incluyen las siguientes ocho quinasas en mamíferos: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck, y Blk. Se trata de proteínas quinasas no receptoras con una gama en masas moleculares desde 52 a 62 kD. Todas se caracterizan por una organización estructural común que comprende seis dominios funcionales diferentes: dominio de homología 4 de Src (SH4), un dominio único dominio SH3, dominio SH2, un dominio catalítico (SH1), y una región reguladora en el extremo C. Tatosyan y col., Biochemistry (Moscú) 65, 49-58 (2000).
40 Basándose en estudios publicados, se considera que las quinasas Sr son dianas terapéuticas potenciales para diferentes enfermedades humanas. Lck desempeña un papel en la señalización de los linfocitos T. Los ratones que carecen del gen Lck tienen escasa capacidad para desarrollar timocitos. La función de Lck como activador positivo de la señalización de los linfocitos T sugiere que los inhibidores de Lck pueden ser útiles para tratar enfermedades
45 autoinmunes tales como la artritis reumatoide. Molina y col., Nature, 357, 161 (1992). Hck, Fgr y Lyn se han identificado como mediadores importantes de la señalización de la integrina en leucocitos mieloides. Lowell y col., J. Leukoc. Biol., 65, 313 (1999). La inhibición de estas quinasas mediadoras puede, por tanto, ser útil para tratar la inflamación. Boschelli y col., Drugs of the Future 2000, 25(7), 717, (2000).
50 De acuerdo con ello, existe una importante necesidad médica no cubierta para desarrollar nuevos agentes terapéuticos que sean útiles para tratar las dolencias anteriormente citadas asociadas a las proteínas quinasas, especialmente GSK-3 y Lck, teniendo en cuanta las actuales opciones de tratamiento relativamente inadecuadas para la mayoría de estas dolencias.
55 Los documentos WO 02/088078 y WO 02/050073 divulgan compuestos que tienen núcleos de pirazolo [3,1-c]piridina y pirazolo[3,1-c]piridina como inhibidores de GSK-3.
Resumen de la invención
60 Se ha descubierto ahora que los compuestos de la presente invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de las proteínas quinasas GSK-3 y Lck. Estos compuestos están comprendidos en la fórmula I:
o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde el Anillo A, el Anillo B, W, X, y R3 son como se definen en el
presente documento y donde W está seleccionado entre nitrógeno o CR4 y X está seleccionado entre nitrógeno o 5 CH, donde al menos uno de W y X es nitrógeno;
Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para el tratamiento
o la disminución de la gravedad de varios trastornos tales como las enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, enfermedades
10 cardiovasculares, alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (EM) esquizofrenia, hipertrofia de los cardiomiocitos, lesión isquémica por reperfusión, artritis reumatoide, calvicie y leucemia.
15 Los compuestos de la presente invención también son útiles en métodos para potenciar la síntesis de glicógeno y/o para disminuir los niveles de glucosa en sangre y por tanto son especialmente útiles para pacientes diabéticos. Los presentes compuestos también son útiles en métodos para inhibir la producción de proteína Tau hiperfosforilada, que son útiles para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Otra realización de la presente invención se refiere a un método para inhibir la fosforilación de la β-catenina, que es útil para tratar la esquizofrenia.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Ia o Ib:
o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en la que:
El Anillo A es un anillo de 5-7 miembros parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3
30 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde el Anillo A está opcionalmente condensado con un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde dicho Anillo A y el anillo opcionalmente condensado con el Anillo A está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo con halógeno, oxo, N3,
35 Ro, -ORo, SRo, 1,2-metileno-dioxi, 1,2-etilenodioxi, fenilo (Ph), Ph sustituido con Ro, -O(Ph), O-(Ph) sustituido con Ro, -CH2 (Ph), -CH2(Ph) sustituido con Ro, -CH2CH2 (Ph), -CH2CH2 (Ph) sustituido con Ro, NO2, -CN, -N(Ro)2, -NRoC (O)Ro, -NRoC(O)N(Ro)2, -NRoCO2Ro, -NRoNRoC(O)Ro, -NRoNRoC(O)N(Ro)2, -NRoNRoCO2Ro, -C(O)C(O)Ro, -C (O)CH2C(O)Ro, -CO2Ro, -C(O)Ro, -C(O)N(Ro)2, -OC(O)N(Ro)2, -S(O)2Ro, -SO2N(Ro)2, -S(O)Ro, -NRoSO2N(Ro)2, -NRoSO2Ro, -C(=S)N(Ro)2, -C(=NH)-N(Ro)2, o -(CH2)YNHC(O)Ro, donde y es 0-4, cada Ro está seleccionado de
40 forma independiente entre hidrógeno, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo (Ph), -O(Ph), o -CH2 (Ph)-CH2(Ph), y donde cada sustituyente opcional en el grupo alifático de Ro está seleccionado independientemente entre NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático), halógeno, C1-4 alifático, OH, O-(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4 alifático), -O(haloC1-4 alifático), o halo C1
45 4 alifático; y donde dicho Anillo A y el anillo opcionalmente condensado con el Anillo o está opcionalmente sustituido en el átomos de carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático por sustituyentes que están seleccionado entre el grupo indicado anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y =O, =S, =NNHR*, NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2 (alquilo), =NNHSO2 (alquilo),
o =NR*, donde cada R* está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno o un hidrocarburo alifático C16 opcionalmente sustituido con sustituyentes en el grupo alifático de R* que están seleccionado entre NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático), halógeno, C1-4 alifático, OH, O-(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4 alifático)-O(haloC1-4 alifático, o (haloC1-4 alifático; R1 está seleccionado entre R o R2; 5 R2 está seleccionado entre -SO2R, -SO2N(R)o, -CN, -C(O)R, CO2F, o -CON(R)2; R se ha seleccionado de forma independiente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre un anillo de C1-6 alifático, de 3-6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, o bien: dos R grupos unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde el sustituyente opcional se ha seleccionado tal como se ha indicado anteriormente; R3 está seleccionado entre T-CN o L-R; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-6 opcionalmente sustituida con un sustituyente 15 opcional que se ha seleccionado como se ha indicado anteriormente para los sustituyentes del átomo de carbono saturado del grupo alifático; y Les un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4 , donde hasta dos unidades de metileno de L están opcional e independientemente sustituidas por, -S-, -NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -CO2-, -NRCO2-, -C(O)NR-, -SO2NR-, -NRSO2-, o -NRSO2NR-; con la condición de que dicho compuesto sea diferente que uno del grupo que consiste de:
4-[1-(4-Cloro-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-1); 4-(1-Prop-2-inil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-2); 4-(5-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-3);
25 4-[1-(2-Cloro-6-fluoro-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-4); Ácido [2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acético (I-5); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamida (I-6); 4-(1-Propil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-7); 4-[1-(2,6-Dicloro-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-8); 4-(1-Alil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-9); 4-[1-(4-Metil-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-10); 4-(1-Isopropil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-11); 4-[1-(2-Metil-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-12); [2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acetonitrilo (I-13);
35 4-[1-(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-14); 4-[1-(2,4-Diclorobencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-15); 4-[1-(3,4-Dicloro-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-16); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamida (I-17); 4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-18); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(3,4-difluoro-fenil)-acetamida (I-19); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-ilmetil]-benzonitrilo (I-20); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(2-trifluorometil-fenil)-acetamida (1-21); 4-[1-(3-Bromo-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-22); 4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-butironitrilo (I-23);
45 4-(1-etil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-55); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(2-fluoro-fenil)-acetamida (I-61); 4-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-62); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-bifenil-2-il-acetamida (I-63); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida (I-64); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-terc-butil-acetamida (I-65); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(3-fluoro-fenil)-acetamida (I-66); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(2-fluoro-fenil)-acetamida (I-70); N-[4-(1-etil-1Hbenzoimidazol-2-il)-furazan-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida (I-72); N-[4-(1-Cianometil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-il]-acetamida (I-76);
55 2-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-acetonitrilo; 2-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-N-(2,4-difluorofenil)-1H-bencimidazol-1-acetamida; 4-[1-(Ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-2-il-1,2,5-oxadiazol-3-amina; N-[4-[1-(Ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il]-acetamida; 4-[1-(2-Metilpropil)-1H-bencimidazol-2-il]-1,2,5-oxadiazol-3-amina; 4-[1-(fenilmetil)-1H-bencimidazol-2-il-1,2,5-oxadiazol-3-amina; 2-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-bencimidazol-1-acetamida; Éster etílico del ácido 2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-acético; N-[4-[1-[(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2il)-metil]-1H-bencimidazol-2-il]-1,2,5-oxadiazol-3il-acetamida; 4-(1-Metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)-1,2,5-oxadiazol-3-amina[,] ;
65 3-Amino-4-(1H-bencimidazol-2-il)-1,2,5-oxadiazol; 3-Amino-4-(1-etil-1H-bencimidazol-2-il)-1,2,5-oxadiazol; 4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1,2,5-oxadiazol-3-amina; y Metil-2-[2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3 il)-(1H-bencimidazol-1-il)]-acetato, donde cada número de compuesto se corresponde con los números de compuesto de la Tabla 1.
5 Tal como se usa en el presente documento, se deberán aplicar las siguientes definiciones salvo que se indique de otra forma. La expresión "opcionalmente sustituido" se utiliza de manera indistinta con la expresión "sustituido o no sustituido". Salvo que se indique de otra forma, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que se pueda sustituir, y cada sustitución es independiente de las demás.
La expresión "alifático" o "grupo alifático" tal como se usa en el presente documento significa una cadena de hidrocarburo C1-C12 de cadena lineal o ramificada que está totalmente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico C3-C8 o hidrocarburo bicíclico C8-C12 que está totalmente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento como "carbociclo" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula donde
15 cualquier anillo individual en dichos sistema de anillos bicíclico tiene 3-7 miembros. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos lineales o ramificados, o grupos alquilo, alquenilo, alquinilo e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Los términos “alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo", y "alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un resto de mayor tamaño incluyen cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" utilizados solos o como parte de un resto de mayor tamaño deberían incluir cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono.
Los términos “haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxilo, según el caso, 25 sustituido con uno o más átomos de halógeno, El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o L.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Análogamente, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno que se puede sustituir en un anillo heterocíclico. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).
El término "arilo" utilizado solo o como parte de un resto de mayor tamaño como en "aralquilo", "aralcoxi", o "arilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce
35 miembros en el anillo, donde al menos un anillo del sistema es aromático y donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" se puede utilizar de manera indistinta con la expresión "anillo de arilo".
El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico" tal como se usa en el presente documento significa un sistema de anillo no aromático, monocíclico, bicíclico y tricíclico que tiene de cinco a catorce miembros en el que uno
o más miembros del anillo es un heteroátomo, donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros.
El término “heteroarilo", utilizado solo o como parte de un resto de mayor tamaño como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a
45 catorce miembros en el anillo, donde al menos un anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos, y donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar de manera indistinta con la expresión "anillo de heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo están seleccionados entre halógeno, oxo, N3, -Ro, -ORo, -SRo, 1,2-metileno-dioxi, 1,2-etilenodioxi, OH protegido (tal como aciloxi), fenilo (Ph), Ph sustituido con Ro, -O(Ph), O-(Ph) sustituido con Ro, -CH2(Ph), -CH2(Ph) sustituido con Ro,, -CH2CH2(Ph),
55 CH2CH2(Ph) sustituido con Ro,, -NO2 -CN, -N(Ro)2, -NRoC(O)Ro, -NRoC(O)N(Ro)2, -NRo-CO2Ro, -NRoNRoC(O)Ro, NRoNRoC(O)N(Ro)2, -NRoNRoCO2Ro, -C(O)C(O)Ro, -C(O)CH2C(O)Ro, -CO2Ro, -C(O)Ro, -C(O)N(Ro)2, -OC(O)N(Ro)2, -S(O)2Ro, -SO2N(Ro)2, -S(O)Ro, -NRoSO2N(Ro)2, -NRoSO2Ro, -C(=S)N(Ro)2, -C(=NH)-N(Ro)2, o -(CH2)yNHC(O)R0, donde y es 0-4, cada Ro está seleccionado independientemente entre hidrógeno, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, fenilo (Ph), -O(Ph), o -CH2 (Ph)-CH2(Ph). Los sustitutos del grupo alifático de Ro están seleccionados de forma independiente entre NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático), halógeno, C1-4 alifático, OH, O-(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 alifático), -O(haloC1-4 alifático), o halo C1-4 alifático.
65 Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados del átomo de carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático están seleccionados entre los indicados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =NNHR*, NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo), o =NR*, donde cada R está seleccionado independientemente entre hidrógeno o un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, Los sustituyentes del grupo alifático de R* están seleccionados de forma independiente entre NH2, NH(C1-4 alifático),
5 N(C1-4 alifático), halógeno, C1-4 alifático, OH, O-(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 alifático), -O(haloC1-4 alifático), o halo C1-4 alifático.
Los sustituyentes del nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático están seleccionados entre -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R1)2, -C(=NH)-N(R+)2, o -NR+SO2R+; 10 donde R+ es hidrógeno, un C1-6 alifático opcionalmente sustituido, fenilo (Ph) opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2CH2(Ph) opcionalmente sustituido, o un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido de 5-6 miembros. Los sustituyentes del grupo alifático o del anillo de fenilo de R+ están seleccionados de forma independiente entre NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático), halógeno, C1-4 alifático, OH, O-(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 alifático), -O(haloC1-4 alifático), o halo C1-4
15 alifático.
La expresión "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar totalmente saturada o tener una o más unidades de instauración y tiene dos puntos de conexión con el resto de la molécula.
20 Los compuestos de la presente invención están limitados a los que sean químicamente factibles y estables. Por lo tanto, una combinación de sustituyentes o variables en los compuestos descritos anteriormente es permisible solamente si dicha combinación da un compuesto químicamente factible y estable. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es aquel cuya estructura química no se ve sustancialmente alterada cuando se
25 mantiene a una temperatura de 40 ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Salvo que se indique de otra forma, también se entiende que las estructuras representadas gráficamente en el presente documento incluyen las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S de 30 cada centro asimétrico. Por lo tanto, tanto los estereoisómeros individuales como las mezclas enantioméricas y diastereoisoméricas de los compuestos de la presente invención están incluidos en el alcance de la invención. Salvo que se indique de otra forma, también se entiende que las estructuras representadas gráficamente en el presente documento incluyen compuestos que solamente se diferencian por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras salvo por la
35 sustitución de un hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C- o 14C están incluidos en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautómeras alternativas. Salvo que se indique de otra forma, se entiende que la representación de cualquiera de los tautómeros incluye al otro.
40 Los restos de Anillo A de fórmula I preferidos incluyen un anillo de arilo, heteroarilo o heterocíclico de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido, que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los restos de Anillo A de fórmula I más preferidos incluyen un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2
45 nitrógenos. Los ejemplos de dichos grupos de Anillo A preferidos incluyen los anillos A de a hasta k siguientes: Más preferiblemente, el Anillo A se ha seleccionado entre los anillos a, b, o f, y lo más preferiblemente, el anillo A es un anillo benzo opcionalmente sustituido (a).
5 Los restos de Anillo B de fórmula I preferidos incluyen un anillo aromático de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre azufre, oxígeno y nitrógeno. Los restos de Anillo B de fórmula I más preferidos son anillos opcionalmente sustituidos de pirazina, piridina, pirazol, fenilo, furazanilo, o tienilo.
10 Los grupos R1 preferidos de fórmula I incluyen R, SO2R, o -C(O)R, donde cada R se ha seleccionado de forma independiente entre hidrógeno o un fenilo o un grupo alifático C1-4 opcionalmente sustituido, De acuerdo con ello, los grupos R1 preferidos de fórmula I incluyen -C(O)CF3, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -SO2Me, y metilo. Los grupos R1 preferidos de fórmula I también incluyen los mostrados en la Tabla 1 siguiente.
15 Los sustituyentes preferidos del Anillo A de fórmula I, cuando están presentes, son halógeno, -NO2, -Ro, -ORo, -CO2Ro, o -N(Ro)2, Los sustituyentes más preferidos del Anillo A de fórmula I son cloro, bromo, metilo, CF3, nitro, tbutilo, metoxi, -CO2Me, hidroxi, amino, -NH(Me), o -OCH2CN.
20 Los anillos preferidos condensados con el Anillo A de fórmula I, cuando están presentes, incluyen benzo, carbociclo de 5-6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituidos que tienen 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, tales como un anillo metilenodioxi, o pirido.
Los grupos R3 preferidos de fórmula I incluyen T-CN o L-R, donde T es una cadena de alquilideno C1-4 , L se ha
25 seleccionado entre un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4 donde una unidad de metileno de L se ha sustituido opcionalmente por -CO2, -C(O)NR-, -C (O)-, -N(R)-, o -O-, y donde R es un anillo de heterociclilo C1-4 alifático de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, fenilo opcionalmente sustituido, o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tienen 1-4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre
30 nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los ejemplos de dichos grupos incluyen los mostrados en la Tabla 1 siguiente, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -CH2CO2H, propilo, -CH2CH2=CH2, isopropilo, -(CH2)3CN, -CH2OEt, -CH2CF3, isobutilo, ciclopropilmetilo, -CH2CH2N(Me)2, -CH2CH(OEt)2, etilo, -CH2C(O)NHt-butilo, o un bencilo opcionalmente sustituido o un grupo -CH2C(O)NHfenilo. Los ejemplos de sustituyentes en dicho grupo bencilo o fenilo incluyen halógeno, Ro, ORo, CN, fenilo, y los mostrados a continuación en la Tabla 1.
35 De acuerdo con una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Ia:
o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde R1 y R3 son como se han definido anteriormente y el anillo 40 benzo de fórmula Ia está opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes preferidos del anillo benzo de fórmula Ia, cuando están presentes, incluyen los que se han definido como los sustituyentes preferidos del Anillo A de fórmula I.
45 Los grupos R1 y R3 de fórmula Ia preferidos son los definidos como grupos R1 y R3 preferidos de fórmula I, más arriba.
De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula Ib: o una de sus sales terapéuticamente aceptables, donde R1 y R3 son como se han definido anteriormente y el anillo benzo de fórmula Ib está opcionalmente sustituido.
5 Los sustituyentes preferidos del anillo benzo de fórmula Ib, cuando están presentes, incluyen los que se han definido como los sustituyentes preferidos del Anillo A de fórmula I.
Los grupos R1 y R3 de fórmula Ib preferidos son los definidos como grupos R1 y R3 preferidos de fórmula I, más arriba.
10 Los compuestos representativos de fórmula I se han mostrado a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1: Compuestos de fórmula I
Nº. I-
Estructura Nº. I- Estructura
25
26
27
28
29
30
31
32
34
35
36
37
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
56
57
58
59
60
67
68
69
76
80
83
85
88
90
92
93
94
101
102
103
104
105
107
108
109
111
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
Los compuestos de la presente invención en general se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos, siguiendo métodos conocidos del experto en la materia para compuestos análogos, tal como se ilustra mediante los siguientes esquemas del I al III y mediante los ejemplos sintéticos definidos más adelante. Los esquemas del I al III
5 muestran un enfoque general para preparar los presentes compuestos.
La actividad de un compuesto utilizado en la presente invención como un inhibidor de las proteínas quinasas GSK3
o LCK se puede ensayar in vitro, in vivo o en una línea celular de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Los ensayos in vitro incluyen ensayos para determinar la inhibición tanto de la actividad de fosforilación como de la 10 actividad ATPasa de las GSK3 o LCK activadas. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a GSK3 o LCK. La unión del inhibidor se puede medir mediante radiomarcado del inhibidor antes de la unión, aislando el complejo de inhibidor/GSK3 o inhibidor/LCK y determinando la cantidad de enlace radiomarcado. Alternativamente, la unión del inhibidor se puede determinar realizando un experimento de competición donde los compuestos se incuban con GSK3 o LCK unidas a radioligandos conocidos. Las condiciones
15 detalladas para ensayar un compuesto utilizado en la presente invención como un inhibidor de las proteínas quinasas GSK3 o LCK se definen en los Ejemplos siguientes.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la presente invención o uno de sus derivados terapéuticamente aceptables y un portador, adyuvante, o vehículo terapéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es tal que es eficaz para inhibir de forma que se puede medir una proteína quinasa, particularmente una quinasa GSK3 o LCK, en
5 una muestra biológica o en un paciente. Preferiblemente, la composición de la presente invención se formula para su administración a un paciente necesitado de dicha composición. Lo más preferiblemente, la composición de la presente invención se formula para su administración a un paciente por vía oral
El término "paciente", tal como se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y lo más preferentemente un ser humano.
La expresión "portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante, o vehículo que no destruya la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los vehículos, adyuvantes
o portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones de la presente invención
15 incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de aceites grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sódico, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
La expresión "inhibir de forma que se puede medir" tal como se usa en el presente documento significa un cambio que se puede medir en la actividad de GSK3 o LCK entre una muestra que comprende dicha composición y una
25 quinasa GSK3 o LCK y una muestra equivalente que comprende la quinasa GSK3 o LCK en ausencia de dicha composición.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, tras su administración a un receptor, sea capaz de proporcionar, de forma tanto directa como indirecta, un compuesto de la presente invención o un metabolito activo para inhibición o un resto del mismo. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "metabolito activo para inhibición o un resto del mismo" significa que un metabolito o resto del mismo es también un inhibidor de la familia de las quinasas GSK3 o LCK.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las derivadas de
35 ácidos y bases orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de las sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque no sean por sí mismos farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como compuestos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
45 Las sales derivadas de las bases adecuadas incluyen metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio), amonio y sales de N+ (alquilo C1-4)4 . Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos básicos que contienen nitrógeno de los compuestos divulgados en el presente documento. De esta forma, se obtienen mediante esta cuaternización productos solubles o dispersables en agua o en sustancias orgánicas.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, por inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o vía un depósito implantado. El término "parenteral" tal como se usa en el presente documento se refiere a técnicas de inyección o infusión subcutánea,
55 intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferentemente, Las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas estériles inyectables de las composiciones de la presente invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica mediante el uso de agentes dispersantes o hidratantes adecuados y de agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles, se utilizan de forma convencional como medio disolvente o de suspensión.
65 Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo fácil de digerir incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus glicéridos derivados son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva y aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietilenadas. Estas disoluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan habitualmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente
5 aceptables entre las que se incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos de uso habitual, tales como los Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se utilizan habitualmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas, u otras formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables también se pueden utilizar para los fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma farmacéutica adecuada para la vía oral incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se utilizan habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, de forma típica. Para administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco.
15 Cuando las suspensiones acuosas son necesarias para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir algunos agentes endulzantes, aromatizantes y/o colorantes.
De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración por vía rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente pero que sea líquido a temperatura rectal y por tanto se funda en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
25 Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar también por vía tópica, especialmente cuando la diana del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, cutáneas, o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica al tracto intestinal inferior se puede llevar a cabo mediante una formulación para supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación adecuada para enema. También se pueden utilizar parches transdérmicos de aplicación tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular con una pomada
35 adecuada que contiene el principio activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxietileno, cera emulsionante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular con una loción o crema adecuada que contiene los principios activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polysorbate 60, ésteres de cetilo de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en forma de suspensiones micronizadas en solución isotónica estéril, con el pH ajustado, o bien, preferiblemente, como una solución isotónica
45 estéril, con el pH ajustado, con o bien sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también se pueden administrar en forma de aerosol o inhalación nasal. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar en forma de disoluciones en suero salino, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión convencionales.
55 Lo más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se formulan para administración por vía oral.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que se puede combinar con los materiales portadores para producir una composición en una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del paciente tratado, del modo de administración particular. Preferentemente, las composiciones se deberían formular de manera que se pueda administrar una dosificación comprendida entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
También deberá entenderse que la dosis específica y la pauta terapéutica de cualquier paciente particular
65 dependerá de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, momento de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, y el criterio del médico a cargo del paciente y de la gravedad de la enfermedad concreta que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto concreto en la composición.
5 Dependiendo de la dolencia, o enfermedad concreta, a tratar o a prevenir, pueden estar presentes agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir dicha dolencia en las composiciones de la presente invención. Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad, o dolencia concreta, se denominan "adecuados para la enfermedad, o dolencia concreta, que se está tratando".
Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con los compuestos de la presente invención para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos conocidos incluyen, pero no se limitan a, Gleevec™, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecan, taxol, interferones y derivados de platino.
15 Otros ejemplos de agentes con los que también se pueden combinar los inhibidores de la presente invención incluyen, sin limitación: tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para la enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa; entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergólido, trihexefendilo, y amantadina; agentes para tratar la esclerosis múltiple (EM) tales como el beta interferón (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone®, y mitoxantrona; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singular®; agentes de tratamiento de la esquizofrenia tales como zyprexa, risperdal, seroquel, y haloperidol; agentes antinflamatorios tales como corticoesteroides, bloqueantes de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, interferones. corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina, y sulfasalazina; factores
25 neurotróficos tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones. anticonvulsivos, bloqueantes de canales iónicos, riluzol, y agentes antiparquinsonianos; agentes de tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como beta-bloqueantes, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueantes de canal del calcio, y estatinas; agentes de tratamiento de enfermedades hepáticas tales como corticoesteroides, colestiramina, interferones. y agentes antivirales; agentes de tratamiento de trastornos hematológicos tales como corticoesteroides, agentes contra la leucemia, y factores de crecimiento; y agentes de tratamiento para trastornos inmunodeficitarios tales como gamma globulina.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será superior a la cantidad que se administraría normalmente en una composición que comprendiera dicho agente
35 terapéutico como el único principio activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente divulgadas estará comprendida en un intervalo de aproximadamente 50 % a 100 % de la cantidad que estaría normalmente presente en una composición que comprendiera dicho agente como el único principio terapéuticamente activo.
De acuerdo con otra realización, La invención se refiere a un método in vitro para inhibir la actividad quinasa de GSK3 o LCK en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de la presente invención, o una composición que comprende dicho compuesto. Preferentemente, el método comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto preferido de la presente invención, tal como se ha descrito en el presente documento más arriba.
45 El término "muestra biológica" tal como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de una biopsia extraída de un mamífero o extractos de la misma; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad quinasa de GSK3 o LCK en una muestra biológica es útil para varios fines conocidos del experto en la técnica. Los ejemplos de dichos fines incluyen, pero no se limitan a, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos, y ensayos biológicos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos reivindicados para su uso en el tratamiento de
55 una enfermedad mediada por GSK3 o LCK en un paciente, dicho método comprende administrar a un paciente necesitado del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. De acuerdo con otra realización, la invención se refiere a administrar un compuesto de fórmula Ia, o una composición farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otra realización se refiere a administrar un compuesto de fórmula Ia, tal como se ha descrito en el presente documento más arriba, o una composición farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Se describe adicionalmente en el presente documento un método para tratar una enfermedad mediada por GSK3 o LCK en un paciente, dicho método comprende administrar a un paciente necesitado del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ib, o una composición farmacéuticamente aceptable de dicho
65 compuesto. De acuerdo con otra realización, dicho método comprende administrar a un paciente necesitado del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto preferido de Fórmula Ib, tal como se ha descrito en el presente documento más arriba, o una composición farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Se describe adicionalmente en el presente documento un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o dolencia mediada por GSK-3 en un paciente que comprende la etapa de administrar a dicho paciente 5 una cantidad eficaz de una composición de la presente invención.
El compuesto para el tratamiento o la disminución de la gravedad de la enfermedad, trastorno, o dolencia concreta, seleccionado entre alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada a SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis
10 múltiple (EM) esquizofrenia, hipertrofia de los cardiomiocitos, lesión isquémica por reperfusión, ictus, o alopecia, que comprende la etapa de administrar a un paciente necesitado del mismo una composición de la presente invención.
De acuerdo con una realización preferida, la invención es útil para tratar o disminuir la gravedad de un ictus que comprende la etapa de administrar a un paciente necesitado del mismo una composición de la presente invención.
15 De acuerdo con otra realización preferida, el método de la presente invención se refiere a tratar o disminuir la gravedad de un trastorno neurodegenerativo o trastorno neurológico, que comprende la etapa de administrar a un paciente necesitado del mismo una composición de la presente invención.
20 De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere al tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad, trastorno, o dolencia concreta, seleccionada entre enfermedades autoinmunes, alergias, artritis reumatoide, o leucemia, que comprende la etapa de administrar a un paciente necesitado del mismo una composición de la presente invención.
25 De acuerdo con otra realización, la presente invención se refiere al tratamiento o la disminución de la gravedad del rechazo de un trasplante, que comprende la etapa de administrar a un paciente necesitado del mismo una composición de la presente invención.
En una realización alternativa, la invención utiliza composiciones que no contienen un agente terapéutico adicional,
30 que comprende la etapa adicional de administrar por separado a dicho paciente un agente terapéutico adicional. Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administra independientemente, se puede administrar al paciente antes de, secuencialmente o después de administrar las composiciones de la presente invención.
Para que la invención descrita en el presente documento se comprenda más completamente, se han definido los
35 siguientes ejemplos. Deberá entenderse que estos ejemplos son a fines ilustrativos solamente y que no se deben tomar como limitantes de la presente invención en forma alguna.
Ejemplos
40 Los espectros de RMN1H se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker DPX 400. Los espectros de RMN13C se registraron a 100 MHz en el mismo. Los datos de LC/MS se obtuvieron en un instrumento Micromass ZQ con ionización química a presión atmosférica. El análisis de HPLC se llevó a cabo en una columna Phenomenex C18(2) Luna (30 x 4,6 mm) mantenida a 40 ºC. Las muestras se prepararon en forma de disoluciones en acetonitrilo con una concentración aproximada de 1 mg/ml. Cada muestra de 1-5 μl se inyectó en el sistema. El compuesto se eluyó
45 con el siguiente gradiente a un caudal de 2 ml/min:
0 min, 80 % H2O-20 %MeCN, 2,5 min, 0 % H2O-100 %MeCN, 3,5 min, 0 % H2O-100 %MeCN
50 La mezcla de eluyentes se devolvió a sus condiciones iniciales y la columna se reequilibró durante 1 minuto. La detección se llevó a cabo mediante una matriz de detección de diodos, extrayéndose los cromatogramas para 214 y
254. En todos los casos, el tiempo de elución fue idéntico para las dos longitudes de onda.
55 Todos los reactivos se obtuvieron comercialmente y se utilizaron de forma directa. El DMF se secó con tamices moleculares de 4Å (Fisher Scientific). La cromatografía en columna utilizó gel de sílice 60 (Fluka). El análisis mediante TLC se llevó a cabo con láminas de plástico Polygram SIL G/UV254 (Macherey-Nagel) previamente revestidas.
Esquema I: Procedimiento general para la preparación de derivados de 2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiol-3-il] bencimidazol
5 Se añadió 1,2-diamina (2,7 mmol) a una solución del amidato (éster metílico del ácido 4-amino-furazan-3carboximídico) (T. Ichikawa, T. Kato, T. Takenishi; J. Heterocycl. Chem., 1965, 2, 253-255. V. G. Andrianov, A. V. Eremeev, Chem. Heterocycl. Compd., 1994, 30, 608-611. I. V. Tselinskii, S. F Mel’nikova, S. V. Pirogov, A. V. Sergievskii, Russ.J.Org. Chem. 1999, 35, 296-300) (2,7 mmoles) en metanol (8 ml). A continuación, se añadió ácido
10 acético glacial (4 ml) a esta solución, y la mezcla de reacción se calentó a 65-70 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 18 horas. Los productos cristalizaron de la mezcla y se separaron por filtración, se lavaron con Et2O o Et2O/éter de petróleo (40-60 ºC) y se secó. Los rendimientos se proporcionan en la Tabla 2, como se muestra a continuación. 2-[(4-Amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]bencimidazol (I-18): Aislado en forma de un sólido de color amarillo claro.
15 LC/MS: 202 (M++1), tiempo de retención: 1,46 min. OH (DMSO): 6,79 (2H, s, NH2), 7,31 (2H, m, ArH), 7,53 (1H, d, ArH), 7,77 (1H, d, ArH y 13,65 (1H, s, NH). 2-[(4-Amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-5-metoxi-bencimidazol (I-44): Aislado en forma de un sólido de color marrón. LC/MS: 232 (M++1), tiempo de retención: 1,52 min. OH (DMSO): 3,73 (3H, s, MeO), 6,72 (2H, s, NH2), 6,87 (1H, d, ArH), 7,02 (1H, bs, ArH) y 7,51 (1H, bd, ArH). No se observó la señal N-H.
20 2-[(4-Amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-4-nitrobencimidazol (I-48): Aislado en forma de un sólido de color naranja. LC/MS: 247 (M++1), tiempo de retención: 1,52 min. OH (DMSO): 6,70 (2Ks, NH2), 7,41 (1H, m, ArH), 8,09 (2H, m, ArH) y 14,20 (1H, bs, NH). 2-[(4-Amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-4-hidroxibencimidazol (I-52): El compuesto I-52 se preparó como se ha descrito anteriormente, salvo que se obtuvo tras evaporación de los disolventes. Aislado en forma de un sólido de color
25 amarillo. LC/MS: 218 (M++1), tiempo de retención: 1,03 min. OH (DMSO): 6,88 (1H, m, ArH), 7,18-7,41 (4H, t+bs, 2 x ArR+NH2), 11,99 (1H, bs, OH) y 13,78 (1H, bs, NH).
Tabla 2: Rendimientos de compuestos seleccionados
Nº
entrada 1R 2R 3R 4R 5R Rendimiento
I-18
a H H H H H 76
I-44
b H OMe H H H 72
I-48
c NO2 H H H H 56
I-52
d OH H H H H 95
I-38
e H H H H 40c
I-32
f H H H H 90
I-33
g H H H H 70
I-37
h H H H H CF3CH2 18
I-54
i H H H H 95
I-50
j H H H H Ph 73
I-51
k H H H H 17c
I-56
I NO2 H H H NCCH2 14
H
OMe
H
H
I-47 m H H OMe H NCCH2 95a H OMe H H
I-86 n H H H H
95a
NCCH2 H H
I-58 o H H H NCCH2O NCCH2 28b
a El producto se aisló en forma de una mezcla 1,5:1 de los derivados de 5-metoxi y 6metoxi. b El producto se aisló en forma de una mezcla 2:1 de los derivados de 4-cianometoxi y 7cianometoxi. c El producto se aisló en forma de una mezcla racémica.
Esquema II: Procedimiento general para la preparación de derivados de 1-alquil-2-[(4-amino)-1,2,5oxadiol-3-il] bencimidazol
NaH (0,22 mmol, 60 % en aceite mineral) se agregó en porciones a temperatura ambiente a una solución agitada de bencimidazol (u otro imidazol heterocondensado) (0,2 mmol) en DMF (3 ml). Tras la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. A esta mezcla se añadió el agente alquilante (0,44-0,66 mmol) gota a gota y la mezcla se calentó a continuación a 60-65 ºC (temperatura del baño de aceite) y se agitó durante 3 h más
10 (cuando se usó cloroacetonitrilo como agente alquilante) o 18h (cuando se usaron otros agentes alquilantes). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con Et2O (30-40 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml). La capa etérea se secó (MgSO4), el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó bien mediante cristalización o bien mediante cromatografía instantánea para dar el producto. Los rendimientos se proporcionan en la Tabla 3.
15 Se usaron los siguientes agentes alquilantes (4) para preparar los presentes compuestos:
1-Ciclopropilmetil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]bencimidazol (I-32): Aislado en forma de un sólido 20 incoloro. LC/MS: 256 (M++1), tiempo de retención: 2,14 min. OH (DMSO): 0,39 (4H, m, CH2CH2), 1,28 (1H, m, CH), 4,51 (2H, d, NCH2), 6,98 (2H, S, NH2), 7,28 (1H, t, ArH), 7,37 (1H, t, ArH) y 7,78 (d, 2H, ArH).
1-(2-Metil)propil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]bencimidazol (I-33): Aislado en forma de un sólido incoloro. LC/MS: 258 (M++1), tiempo de retención: 2,24 min. OH (DMSO): 0,89 (6H, d, 2 x CH3), 2,22 (1H, m, CH), 4,48 (2H, 25 d, NCH2), 7,01 (2H, s, NH2), 7,29-7,47 (2H, m, ArH) y 7,82 (1H, t, ArH).
1-(2,2,2-Tritfluoro)etil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]bencimidazol (I-37): Aislado en forma de un sólido incoloro. LC/MS: 284 (M++1), tiempo de retención: 2,01 min. OH @MSO): 5,52 (2H, m, NCH2), 6,83 (2H, s, NH2), 7,31-7,40 (2H, 2 x t, ArH) y 7,73 (1H, m, ArH).
30 1-(3-Metil)butil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]bencimidazol (I-54): Aislado en forma de un sólido incoloro. LC/MS: 272 (M++1), tiempo de retención: 2,41 min. OH (DMSO): 0,98 (6H, d, 2 x CH3), 1,69 (3H, m, CHCH2), 4,70 (2H, dd, NCH2), 6,99 (2H, s, NH2), 7,34 (1H, t, ArH), 7,42 (1H, t, ArH), 7,73 (1H, d, ArH) y 7,80 (1H, d, ArH).
35 1-(2-Ciano)propil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]bencimidazol (I-51): Aislado en forma de un sólido incoloro. LC/MS: 255 (M++1), tiempo de retención: 1,28 min. OH (DMSO): 2,04 (3H, d, CH3), 6,78 (1H, q, NCCH), 6,98 (2H, s, NH2), 7,50 (1H, t, ArH), 7,59 (1H, t, ArH) y 7,98 (1H, m, ArH).
1-Cianometil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-4-nitrobencimidazol (I-56): Aislado en forma de un sólido de 40 color amarillo. LC/MS: No se observó el ion M+ , tiempo de retención: 1,63 min. OH (DMSO): 5,88 (2H, s, NCCH2), 6,92 (2H, s, NH2), 7,63 (1H, t, ArH), 8,18 (1H, d, ArH) y 8,32 (1H, d, ArH).
1-Cianometil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-5/6-metoxibencimidazol (I-47): Aislado en forma de un sólido de color marrón claro. LC/MS: 271 (M++1), tiempo de retención: 1,65 min. OH (DMSO): 3,84 (2 x 3H, 2 x s, MeO, 45 isómeros A+B), 5,88 (2 x 2H, 2 x s, NCCH2, isómeros A+B), 6,90 (2 x 2H, 2 x s, NH2, isómeros A+B), 7,04 (1H,
m, ArH, isómero A), 7,16 (1H, m, ArH, isómero B), 7,39 (1H, d, ArH, isómero B), 7,58 (1H, d, ArH, isómero A), 7,74 (1H, d, ArH, isómero A) y 7,82 (1H, d, ArH, isómero B).
1-(2-Metil)propil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-5/6-metoxibencimidazol (I-86): Aislado en forma de un
5 sólido de color amarillo. LC/MS: 288 (M++1), tiempo de retención: 2,19 min. OH (DMSO): 0,91 (2 x 6H, m, CH3CHCH3 isómeros A+B), 2,22 (2 x 1H, m, CHCH2, isómeros A+B), 3,86 (2 x 3H, 2 x s, OMe, isómeros A+B), 4,49 (2 x 2H, m, CH2, isómeros A+B), 6,96-7,09 (2 x 3H, m, NH2 + ArH, isómeros A+B), 7,31 (2 x 1H, m, ArH, isómeros A+B) y 7,73 (2 x 1H, m, ArH, isómeros A+B).
10 1-Cianometil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]-4/7-cianometoxibencimidazol (I-58): Aislado en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS: 296 (M++1), tiempo de retención: 1,56 min. OH (DMSO): 5,36 (2 x 2H, 2 x s, NCH2, isómeros A+B), 5,79 (2 x 2H, 2 x s, OCH2, isómeros A+B), 6,88 (2 x 2H, 2 x s, NH2, isómeros A+B), 6,99 (1H, d, ArH, isómero A), 7,12 (1H, d, ArH, isómero B), 7,29 (1H, d, ArH, isómero B), 7,37 (1H, t, ArH, isómero A) 7,46 (1H, d, grupo del isómero A) y 7,55 (1H, d, ArH, isómero A).
15 1-Oxiranilmetil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]bencimidazol (I-38): Una mezcla de bencimidazol (I-18) (0,08 g, 0,4 mmol), (R,S) epiclorohidrina (0,11 g, 1,2 mmol), NaI (0,006 g, 0,04 mmol) y K2CO3 (0,17 g, 1,2 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 70-80 ºC durante 18 horas. A continuación la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se separó por filtración y se lavó con Et2O. El filtrado se diluyó con Et2O (~40 ml), se lavó con H2O y se
20 secó (MgSO4). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (éter de petróleo:éter 1:1 v/v) para dar como resultado el producto (0,04 g, 40 %) en forma de un sólido incoloro. LC/MS: 258 (M++1), tiempo de retención: 1,67 min. OH (DMSO): 2,41 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,28 (1H, m), 4,56 (1H, dd), 4,98 (1H, m), 6,80 (2H, s, NH2), 7,19-7,29 (2H, 2 x t, ArH) y 7,60-7,69 (2H, 2 x d, ArH).
25 1-Fenil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il]bencimidazol (I-50): Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del bencimidazol (I-18). Se usó N-fenil-N-(2-amino) fenilamina como el bis-aminocomponente. El producto se aisló en forma de un producto de color gris. LC/MS: 278 (M++1), tiempo de retención: 2,14 min. OH (DMSO): 6,79 (2H, s, NH2), 7,08 (1H, m, ArH), 7,28 (2H, m ArH), 7,41-7,50 (5H, m, ArH) y 7,80 (1H, m, ArH).
30 Esquema III: Procedimiento general para la preparación de 1-cianometil-2-[(3-amino)-2,pirazinil] bencimidazol
35 N-(2-Aminofenil)-3-aminopirazina-2-carboxamida: Trietilamina (0,22 g, 2,18 mmol) se añadió gota a gota a una solución de ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico (0,28 g, 2,0 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se enfrió a 0-5 ºC usando un baño de hielo y se añadió cloroformiato de isobutilo (0,29 g, 2,12 mmol) gota a gota durante un periodo de 10-15 min. La mezcla se agitó durante 3 h más a 0-5º C. 1,2-Diaminobenceno (0,22 g, 2,0 mmol) se
40 añadió a continuación en una porción y la mezcla se calentó suavemente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con CH2Cl2 (~50 ml), se lavó con agua, se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo solidificado se lavó con una pequeña cantidad de Et2O para dar como resultado el producto (0,34 g, 74 %) como un sólido de color amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. OH (DMSO): 5,01 (2H, s, NH2), 6,78 (1H, t, ArH), 7,96 (1H, d, ArH), 7,09
45 (1H, t, ArH), 7,57 (1H, d, ArH) 7,70 (2H, bs, NH2), 8,07 (1H, s, pirazina-H), 8,42 (1H, s, pirazina-H) y 10,01 (1H, s, NH).
2-[(3-Amino)-2-piraziniil]bencimidazol (I-80): Una solución de N-(2-Aminofenil)-3-aminopirazina-2-carboxamida (0,15 g, 0,66 mmol) en ácido acético (6 ml) se calentó a 100-110 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (10 ml). El producto precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua fría y se disolvió en EtOAc. La solución EtOAc se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó para dar
5 como resultado el producto (I-80) (0,12 g, 87 %) como un sólido de color amarillo. LC/MS: 212 (M++1), tiempo de retención: 1,51 min. OH (DMSO): 7,13 (2H, m, ArH), 7,44 (1H, d, ArH), 7,63 (1H, d, ArH), 7,88 (1H, s, pirazina-H), 8,06 (1H, s, pirazina-H) y 12,99 (1H, s, NH). No se observó la señal de NH2
1-Cianometil-2-[(3-amino)-2-pirazinil]bencimidazol (I-81): La alquilación del compuesto 2-[(3-Amino)-2
10 piraziniyl]bencimidazol (I-80) (0,06 g, 0,29 mmol) en condiciones normalizadas dio como resultado (10) (0,04 g, 60 %) como un sólido de color amarillo. LC/MS: 251 (M++1), tiempo de retención: 1,63 min. OH (DMSO): 6,28 (2H, s, NCCH2), 7,59-7,70 (2 x 1H, 2 x t, ArH) 8,07 (2H, m, ArH), 8,26 (1H, d, pirazina-H) y 8,41 (1H, d, pirazina-H). No se observó la señal NH2.
15 Esquema IV: Procedimiento general para la preparación de 1-aminoalquil-2-[(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il] bencimidazoles
Una solución de AlCl3 (0,5 mmol) en THF seco se añadió gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de LiAlH4 (0,5 ml de una solución 1 M en THF, 0,5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El material de partida de nitrilo (0,25 mmol) se disolvió en THF seco (1 ml) se añadió a
25 continuación gota a gota, la mezcla se calentó suavemente a temperatura de reflujo durante 18 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió cuidadosamente H2O (5 ml), la mezcla se basificó con NaOH acuoso (solución 2 M) y a continuación se extrajo (Et2O). El extracto se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, CH2Cl2/MeOH o Et2O/NH4OH) para dar como resultado el producto aminado. Los siguientes compuestos se prepararon mediante este procedimiento:
30 El procedimiento anterior (Procedimiento A) se ha utilizado para la reducción de la amida (I-121). El compuesto (I127) se aisló con un rendimiento del 11 %.
2-(4-Amino)-1,2,5-oxadiazol-3-ilacetamidina (I-125): Me3Al (0,42 ml, solución 2 M en hexanos, 0,84 mmol) se añadió gota a gota bajo atmósfera de N2 a una suspensión agitada de of NH4Cl (0,044 g, 0,84 mmol) en tolueno (4 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. Bencimidazol (I-13) (0,05 g, 0,21 mmol) se añadió a continuación en varias porciones y la mezcla se calentó suavemente a temperatura ambiente y se calentó a
10 temperatura de reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una suspensión de SiO2 (2 g) en CH2Cl2 (3 ml). El SiO2 se separó por filtración y se lavó con MeOH/CH2Cl2 (20 ml, 50 %). El filtrado se separó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en agua (2 ml), y a continuación el sólido insoluble se separó por filtración, se lavó con Et2O y se secó para dar como resultado el producto (I-125), (0,018 g, 34 %).
Esquema VI: Preparación del derivado de bencimidazol (I-123)
Ácido [2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acético (I-5): Una solución de LiOH.H2O (0,032 g, 0,77 mmol en H2O (3 ml) se añadió a una solución de éster metílico del ácido [2-(4-amino-furazan-3-il)-bencimidazol-l-il]
20 acético (0,2 g, 0,73 mmol) en THF (5 ml) a 0 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con H2O (10 ml), se acidificó con ácido cítrico (pH =3-4) y se extrajo (Et2O). El extracto se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar como resultado el producto (I-80) (0,14 g, 74 %).
25 I-123: Ácido (I-5) (0,08 g, 0,31 mmol) se añadió a una suspensión de glicina amida (0,038 g, 0,34 mmol) en THF seco bajo atmósfera de N2 (15 ml) seguido por NEt3 (0,073 g, 0,72 mmol). La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió HBTU (0,13 g, 0,34 mmol) en una porción. Tras agitarse a 0 ºC durante 45 minutos, la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y a continuación se agitó durante 72 horas más. El sólido se separó de la mezcla por precipitación y se separó por filtración, y se lavó con una pequeña cantidad de MeOH para dar como resultado (I
30 123) (0,05 g, 51 %).
Esquema VII
2-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-bencimidazol-1-il-N-acetamida (I-121): A una solución del éster metílico del ácido [2-(4-amino-furazan-3-il)-bencimidazol-l-il]-acético (0,3 g, 1,1 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió metilamina (1,6 ml, solución 2 M en MeOH, 0,032 mol) seguido por NaCN (5,5 mg 0,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 18 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura
5 ambiente, se diluyó con éter (30 ml) y se lavó con HCl 1 M. La fase orgánica se secó (MgSO4), el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó (Et2O/éter de petróleo) para dar como resultado el producto (I121) (0,2 g, 67 %).
Esquema VIII
2-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-bencimidazol-1-il-etanol (I-120): A una solución del éster metílico del ácido [2-(4amino-furazan-3-il)-bencimidazol-l-il]-acético (0,085 g, 0,31 mmol) en THF (5 ml) bajo atmósfera de N2, se añadió
15 una solución de LiAlH4 (0,31 ml, solución 1 M en Et2O, 0,31mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla una solución saturada de tartrato de K, Na (5 ml) y el sólido formado se separó mediante filtración. El filtrado se diluyó con Et2O (30ml) y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó (MgSO4) el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo sólido se recristalizó (CH2Cl2/éter de petróleo) para dar como resultado el producto (I-120) (0,018 g, 24 %).
Esquema IX: Procedimiento general para la preparación de amidas
25 A una solución del éster metílico del ácido [2-(4-amino-furazan-3-il)-bencimidazol-l-il]-acético (0,18 mmol) en MeOH (1 ml), se añadió NaCN (0,018 mmol) seguido por la amina (5,9 mmol) y la mezcla se calentó en un matraz precintado a 50 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 24 horas. El disolvente se evaporó a continuación, el residuo se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar como resultado el producto de amida.
30 Los siguientes compuestos se prepararon mediante este procedimiento:
Esquema X: Procedimiento general para la apertura del anillo del epóxido (I-38)
5 A una solución del epóxido (I-38) (0,19 mmol) en EtOH (3 ml), se añadió una solución de la amina (3,8 mmol de MeNH2 o ~88 mmol de NH3) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y a continuación se extrajo (EtOAc). El extracto se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar como resultado el producto de aminoalcohol. Los siguientes compuestos se prepararon mediante este procedimiento:
Esquema XI
2-[N-(3-Metoxifenil)-4-amino]-1,2,5-oxadiazol-3il bencimidazol (I-128): A una solución de bencimidazol (I-18) (0,05 g, 0,25 mmol) en DMF (0,1 ml) bajo atmósfera de N2 se añadió 3-yodoanisol (0,049 g, 0,21 mmol) seguido por CuI (0,005 g, 0,025 mmol), fenantrolina (0,008 g, 0,042 mmol) y Cs2CO3 (0,142 g, 0,44 mmol), y la mezcla de 20 reacción se calentó a 110 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 24 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml), se filtró a través de un pequeño tapón de gel de sílice/celite (EtOAc). El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc/éter de petróleo, v/v 5:95 a 20:80, elución en gradiente) para dar como resultado el producto (I-128) (0,038 g, 50 %). Una elución adicional dio como resultado el producto bisarilado (I-112) en
25 cantidades traza.
Esquema XII: Procedimiento general para la preparación de 2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-N-aril bencimidazoles
Preparación de 2-(N-arilamino)-nitrobencenos
A una solución de nitroanilina (5,8 mmol) en DMF (2,5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió el derivado de yodobenceno (4,8 mmol) seguido por CuI (0,48 mmol), fenantrolina (0,96 mmol) y Cs2CO3 (10,0 mmol). La mezcla de
10 reacción se calentó a 110 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 24 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (15 ml), se filtró a través de un pequeño tapón de gel de sílice/celite (EtOAc) y el tapón se lavó con EtOAc. El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc/éter de petróleo, v/v 1:95 a 2:8, elución en gradiente) para dar como resultado el producto 2-(N-arilamino)-nitrobencenos.
Procedimiento A: Preparación de N-arilbenceno-1,2-diaminas
A una solución del compuesto 2-(N-arilamino)-nitrobencenos (1,0 mol) en EtOH (10 ml), se añadió Pd/C (0,13 g). La mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a
20 continuación a través de celite, y el tapón de celite se lavó (EtOH). El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida para dar como resultado el producto, que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento B
25 A una mezcla del compuesto 2-(N-arilamino)-nitrobencenos (0,6 mmol) y HCl conc. (0,7 ml), se añadió SnCl2.2H2O (3,33 mmol) y la mezcla se agitó a 60 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. La mayor parte del disolvente se evaporó a continuación a presión reducida, el residuo se vertió sobre agua/hielo, se basificó con una solución acuosa de NaOH (solución 2 M) y se extrajo (Et2O). El extracto se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó
30 a presión reducida para dar como resultado la N-aquilbenceno-1,2-diamina. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto (20)
35 El compuesto (19) se convirtió en el producto (20) usando el procedimiento general anteriormente descrito para la preparación de derivados de bencimidazol. Los siguientes compuestos se prepararon mediante este procedimiento:
Esquema XIII
2-(N-isobutil)amino-3-cloro-5-(1-isobutil)bencimidazol-2-il-2,6-diaminopirazina (I-97): A una solución de bencimidazol (I-100) (0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (3 ml) se añadió Et3N (0,027g, 0,27 mmol) seguido por isobutilamina (0,015 g, 0,21 mmol) y la mezcla se calentó a 90 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas.
10 La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con Et2O (30 ml), se lavó con H2O y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó a continuación a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, Et2O/éter de petróleo, v/v1: 9) para dar como resultado el producto (I-97) (0,039 g, 50 %).
Esquema XIV
2-(N-metoxietil)amino-3-cloro-5-(1-isobutil)bencimidazol-2-il-2,6-diaminopirazina (I-98): En la preparación del compuesto (I-98) se utilizó el mismo procedimiento experimental que el usado en la preparación del compuesto (I97). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, Et2O/éter de petróleo, 0:10 a 25 3:7, elución en gradiente) para dar como resultado el producto (I-98) (38 %) y una pequeña cantidad del subproducto
de dimetilamino (2 %) (Esquema 15).
Esquema XV:
2-(3-metoxi)fenil-3-cloro-5-(1-isobutl)bencimidazol-2-il-6-aminopirazina (I-99): A una solución de ácido borónico (0,026 g, 0,17 mmol) en DME desgasificado (2 ml) bajo atmósfera de N2, se añadió un derivado de bencimidazol (I100) (0,07 g, 0,21 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,017 mmol) y K2CO3 (0,072 g, 0,52 mmol) disuelto en H2O
10 desgasificado (1 ml). La mezcla se calentó a 90 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo (EtOAc), el extracto se combinó con la capa orgánica, se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, Et2O/éter de petróleo, v/v 5:95 a 20:80, elución en gradiente) para dar como resultado el producto (I-99) (0,031 g, 44 %).
Esquema XVI:
20 5-(3-metoxi)fenil-3-(1-isobutil)bencimidazol-2-il-2-aminopirazina (I-95) En la preparación del compuesto (I-95) se utilizó el mismo procedimiento experimental que el usado en la preparación del compuesto (I-99). La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, Et2O/éter de petróleo, v/v 1:95 a 2:8, elución en gradiente) para dar como resultado el producto (I-95) (33 %)
25 Esquema XVII:
Preparación de 2-(3-Bromo-tiofen-2-il)-1H-bencimidazol
A una solución de 1,2-fenilendiamina (1,13 g, 10,47 mmol) en DMF (40 ml), se añadió 3-bromotiofeno carboxialdehído (2 g, 10,47 mmol) y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 16 horas. El disolvente se evaporó a
5 presión reducida y el residuo se repartió entre Et2O (50 ml) y salmuera (20 ml). La capa de Et2O se separó y se lavó con H2O. Las capas de salmuera y acuosas se combinaron y se extrajeron con Et2O, el extracto se combinó con la capa de Et2O, se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, Et2O/éter de petróleo, v/v 2:3) para dar como resultado 2-(3-bromo-tiofen-2-il)-1Hbencimidazol (1,42 g, 48 %).
Preparación de 2-(3-Bromo-tiofen-2-il)-1-isobutil-1H-bencimidazol
La alquilación del compuesto 2-(3-bromo-tiofen-2-il)-1H-bencimidazol se llevó a cabo siguiendo el procedimiento general para la alquilación de los derivados de bencimidazol. El producto se aisló con un rendimiento del 41 %.
15 Preparación del compuesto (I-136)
A una solución del compuesto 2-(3-bromo-tiofen-2-il)-1-isobutil-1H-bencimidazol (0,404 g, 1,21 mmol) en tolueno se añadió 4-metoxobencilamina (0,198 g, 1,45 mmol) seguido por NaOtBu (0,162 g, 1,69 mmol), BINAP (0,06 g, 0,18 20 mmol) y Pd2(dba)3 (0,03 g, 0,06 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La capa de EtOAc se separó y la capa de H2O se extrajo con (EtOAc). El extracto se combinó con la capa de EtOAc, se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc/éter de petróleo, v/v 1:9) para dar como resultado el producto (I
25 136) (0,117 g, 25 %).
Preparación del compuesto (I-137)
El compuesto (I-136) (0,05 g, 0,128 mmol) se disolvió en TFA (1,5 ml) y la mezcla se calentó a temperatura de
30 reflujo durante 1,5 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H2O (5 ml), se basificó (solución acuosa de NH3) y a continuación se extrajo con (EtOAc). El extracto se secó (MgSO4), el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc/éter de petróleo, v/v 1:4) para dar como resultado el producto (I-137) (0,034 g, 72 %).
35 1-Isobutil-2-(3-amino)tiofen-2-il bencimidazol (I-138): A una mezcla de K2CO3 (0,49 g, 3,54 mmol), H2O (2 ml) y MeOH (5 ml), se añadió amida (I-137) (0,02 g, 0,54 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2,5 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con H2O (5 ml) y a continuación se extrajo (EtOAc). El extracto se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc/éter de petróleo, v/v 0: 10 a 4:6,
40 elución en gradiente) para dar como resultado el producto (I-138) (0,01 g, 68 %).
Esquema XVIII: Procedimiento general para la preparación de derivados de 2-[3(5)-amino]imidazol-4-il bencimidazol
Preparación de 2-(1H-bencimidazol-2-il)-3-dimetilamino-acrilonitrilo
A una solución de (1H-bencimidazol-2-il)-acetonitrilo (0,25 g, 1,6 mmol) en tolueno (5 ml), se añadió reactivo de
50 Bredereck (0,33 g, 1,92 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El 2-(1H-Benzoimidazol-2il)-3-dimetilamino-acrilonitrilo (0,3 g, 89 %) precipitó de la mezcla de reacción y se separó por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó.
Preparación de los compuestos 1-79 y I-131
55 A una solución de 2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-3-dimetilamino-acrilonitrilo (0,99 mmol) en EtOH (8 ml) se añadió un derivado de hidrazina (1,2-2 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, CH2Cl2/MeOH) para dar como resultado el producto.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante este procedimiento:
Esquema XIX
5 1-(t-Butoxicarbonil)-2-(3-cloro-pirazin-2-il)-indol: A una solución de ácido 1-(t-butoxicarbonil)-indol-2-borónico (1,85 mmol) en DME desgasificado (7 ml) bajo atmósfera de N2 , se añadió pirazina (2,22 mmol) seguida por K2CO3 (5,55 mmol) disuelto en H2O desgasificada (3 ml) y Pd(PPh3)4 (0,185 mmol) y la mezcla se calentó a 90 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar a
10 temperatura ambiente, la capa orgánica se separó y la capa de H2O se extrajo (EtOAc). El extracto y la capa orgánica combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, Et2O/éter de petróleo) para dar como resultado 1-(t-butoxicarbonil)-2-(3cloro-pirazin-2-il)-indol.
15 Esquema XX
2-(3-Cloro-pirazin-2-il)-indol: A una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-2-(3-cloro-pirazin-2-il)-indol (0,62 g, 1,9 mmol) en CH2Cl2 (20 ml), se añadió TFA (10 ml) gota a gota a t 0 ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura
20 ambiente y a continuación se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (20 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se secó (MgSO4). A continuación el disolvente se evaporó a presión reducida para dar como resultado el producto 2-(3-cloro-pirazin-2-il)-indol (0,41 g, 95 %)
Esquema XXI
[2-(3-Amino-pirazin-3-il)-1H-indol-3-il]-acetonitrilo (I-92): A una solución de 2-(3-amino-pirazin-2-il)-indol (0,03 g, 0,19 mmol) en DMF (6 ml), se añadió NaH (0,008 g, 60 % en aceite mineral, 0,21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 45 minutos más y el cloruro (0,028 g, 0,38 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla de
30 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a 60 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 1 horas. y a continuación a temperatura ambiente, se diluyó con Et2O (30 ml), se lavó con H2O y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, éter) para dar como resultado el producto (I-92) (0,006 g, 17 %/63 % en función del material de partida recuperado).
Esquema XXII:
2-(3-Cloro-pirazin-2-il)-1H-bencimidazol: A una solución de 3-(1H-bencimidazol-2-il)-pirazin-2-ilamina (0,15 g, 0,71
5 mmol) en una mezcla de HCl conc. (3 ml) y H2O (3 ml), se añadió una solución de NaNO2 (0,059 g, 0,85 mmol) en H2O (2 ml) gota a gota a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a 0 ºC (se formó un precipitado de color amarillo), se diluyó con H2O (30 ml), se basificó con K2CO3 a pH 7 y se extrajo (EtOAc). El extracto se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, Et2O) para dar como resultado el producto de cloropirazina (0,063 mg, 39 %). Una elución adicional dio como resultado el
10 subproducto de pirazinona (I-132) (0,042 g, 28 %).
2-(3-Dimetilamino-pirazin-2-il)-1H-bencimidazol: A una solución de 2-(3-cloro-pirazin-2-il)-1H-bencimidazol (0,039 g, 0,17 mmol) en EtOH (1 ml), se añadió una solución de dimetilamina (5 ml, solución al 60 % en H2O, 53,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un tubo precintado a 200 ºC durante 45 min en condiciones de horno
15 microondas (300 W, 300 psi (2067 kPa). Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo (EtOAc), el extracto se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar como resultado el 2-(3dimetilamino-pirazin-2-il)-1H-bencimidazol. (0,05 g, 100 %).
2-N,N-Dimetilamino-3-(1-cianometil bencimidazol-2-il)pirazina (I-130): El 2-(3-dimetilamino-pirazin-2-il)-1H20 bencimidazol se alquiló de acuerdo con procedimiento general para la alquilación de los derivados de bencimidazol.
Esquema XXIII:
3-(1-Isobutil bencimidazol-2-il)-pirazin-2-ilamina metilsulfonamida (I-101): A una solución de 2-(3-cloro-pirazin-2
25 il)-1-isobutil-1H-bencimidazol (0,11 g, 0,384 mmol) en DMF (8 ml), se añadió MeSO2NH2 (0,033 g, 0,346 mmol) seguido por K2CO3 (0,106 g, 0,768 mmol) y la mezcla se calentó a 125 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se separó por filtración. El disolvente del filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc/éter de petróleo, v/v 2:8 a 3:7, elución en gradiente) para dar como resultado el producto (I-101) (0,01 g, 9 %/18 % en función del material de
30 partida recuperado).
Esquema XXIV:
3-(1-Cianometil bencimidazol-2-il)-pirazin-2-il metilamina (I-90): A una solución de la amina (I-81) (0,05 g, 0,2
5 mmol) en DMF (1,5 ml) seco bajo atmósfera de N2, se añadió NaH (0,01 g, 0,24 mmol, 60 % en aceite mineral) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación se añadió MeI (0,071 g, 0,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas más. Se añadió una solución saturada de NH4Cl (4 ml) y la mezcla se extrajo (EtOAc). El extracto se lavó con H2O, se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc/éter de petróleo, elución en gradiente) para dar como
10 resultado el producto (0,026 g) contaminado por algunos subproductos (20 % según LC-MS). La purificación adicional mediante HPLC dio como resultado el producto I-90 (0,009 g, 17 %).
Esquema XXV:
3-(1-Cianometil bencimidazol-2-il)-pirazin-2-il urea (I-83): A una solución de la amina (I-81) (0,05 g, 0,237 mmol) en THF/DMF (2,5ml/2 ml) bajo atmósfera de N2, se añadió isocianato (0.136 g, 0,83 mmol) gota a gota a 0 ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadieron MeOH (1,5 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1,5 ml) y
20 la mezcla se calentó suavemente a temperatura ambiente. Tras concentrarse a presión reducida, la mezcla de reacción bruta se diluyó con H2O (5ml) y el sólido formado se separó por filtración, se lavó con EtOAc y se secó para dar como resultado el producto (I-83) (0,041 g, 70 %).
Esquema XXVI:
Preparación del compuesto (I-129)
30 A una solución de bencimidazol (I-86) (0,212 g, 0,738 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml) bajo atmósfera de N2 se añadió una solución de BBr3 (5 ml, solución 1M en CH2Cl2, 5,0 mmol) a -50 ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos a -50 ºC y a continuación se calentó a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. Se añadió hielo, y la mezcla de reacción se extrajo (CH2Cl2), el extracto se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, EtOAc/éter de petróleo, v/v 1:1) para dar como resultado el
35 producto (I-86) (0,138 g, 69 %).
1-Isobutil-2-(4-amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il-5-(morfolino-N-propoxi) bencimidazol (I-135): A una solución de hidroxibencimidazol (I-81) (0,047 g, 0,17 mmol) en DMF seco (4 ml) bajo atmósfera de N2, se añadió NaH (0,008 g, 60 % en aceite mineral, 0,2 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 min. El agente cloroalquilante (0,031 g, 0,17 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó a 90 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 16 horas, Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con Et2O (30 ml) y se lavó con H2O. La capa de Et2 se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida. Para eliminar el
5 hidroxicompuesto de partida del producto, el residuo se disolvió en CH2Cl2 (1 ml), se añadió TBD-metilpoliestireno (0,01 g, 2,39 mmol/g) y se dejó la mezcla con agitación durante 16 horas. La resina se separó por filtración, se lavó varias veces con CH2Cl2 y el disolvente de las capas orgánicas combinadas se evaporó a presión reducida para dar como resultado el producto (I-135) (0,019 g, 27 %).
10 Esquema XXVII:
2-(4-Amino)-1,2,5-oxadiazol-3-il-5-amino-bencimidazol (I-57): El bencimidazol (I-34) (0,046 g) se disolvió en (3 ml, solución al 57 % en H2O) y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 4 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la
15 mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con solución acuosa de Na2S2O3 (solución al 10 %), solución acuosa NaHCO3 (saturada) y H2O. A continuación la fase orgánica se secó (MgSO4), y el disolvente se evaporó para dar como resultado el producto I-57 (0,015 g, 38 %).
Esquema XXVIII: Procedimiento general para la condensación de bisamina y nitrilo/ ácido carboxílico
Preparación de 2-(heteroaril)bencimidazoles
A una mezcla de bis-amina (6,5 mmol) y ácido polifosfórico (~15 g) se añadió nitrilo/ ácido carboxílico (6,5 mmol) y la mezcla se agitó a 170 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
25 continuación a ~50 ºC, se disolvió en H2O y se extrajo (EtOAc). El extracto se secó (MgSO4), el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (SiO2, éter) para dar como resultado el producto de 2-(heteroaril)bencimidazoles
Los siguientes compuestos se prepararon mediante este procedimiento: 30
Preparación de N-alquil-2-(heteroaril)bencimidazoles
El procedimiento de alquilación se llevó a cabo siguiendo el procedimiento general para la alquilación de los 35 derivados de bencimidazol.
Se prepararon los siguientes compuestos: DATOS DE CARACTERIZACIÓN
Los inventores han preparado otros compuestos de fórmula I según métodos sustancialmente análogos a los descritos en los esquemas, métodos generales, y ejemplos que se muestran en el presente documento, más arriba. 5 Los datos de caracterización de estos compuestos se han resumido en la Tabla 3 siguiente, e incluye datos de HPLC, LC/MS (observada) y RMN 1H.
Los datos de RMN 1H se resumen en la Tabla 3 siguiente, donde los datos de RMN 1H se obtuvieron en DMSO deuterado, salvo que se indique de otra forma, y se encontraron consistentes con la estructura. Los números de 10 compuesto se corresponden con los números de compuesto relacionados en la Tabla 1.
Tabla 3. Datos de caracterización de compuestos de fórmula I seleccionados
Compuesto nº I
M+1 (obs) Tr (min) RMN 1H.
13
241 1,69 dH (DMSO): 5,90 (2H, s), 6,89 (2H, s), 7,41 (1H, 7,53 (1 H, t), 7,90 (1H, d), 7,95 (1H, d).
18
202 1,46 RMN 1H dH (DMSO): 6,79 (2H, s, NH2), 7,31 (2H, m, ArH), 7,53 (1 H, d, ArH), 7,77 (1H, d, ArH y 13,65 (1H, s, NH)
25
258 1,64 dH (DMSO): 2,38 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,00 (2H, s), 7,41 (2H, m), 7,79 (1 H, d), 7,90 (1 H, d).
26
- 1,98 dH (DMSO): 1,05 13H, t), 3,53 (2H, q), 6,03 (2H, s), 6,95 (2H, s),7,45 (2H, m), 7,85 (2H, m).
27
230 1,75 dH (DMSO): 2,40 (6H, s), 6,88 (2H, s), 7,35-7,70 (2H, br m), 13,50 (1H, s).
28
269 1,98 dH (DMSO): 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 5,85 (2H, s), 6,89 (2H, s), 7,62 (1 H, s), 7,70 (1H, s).
29
309 1,99 dH (DMSO): 5,93 (2H, s), 6,90 (2H, s), 7,7-8,5 (3H, m).
30
309 2,07 dH (DMSO): 5,90 (2H, s), 6,90 (2H, s), 8,23 (1H, s), 8,43 (1H, s).
31
270 1,98 dH (DMSO): 6,80 (2H, s), 7,95 (2H, s), 14,3 (1H, br).
32
256 2,14 RMN 1H dH (DMSO): 0,39 (4H, m, CH2CH2, 1,28 (1H, m, CH), 4,51 (2H, d, NCH2), 6,98 (2H, s, NH2), 7,28 (1 H, t, ArH), 7,37 (1H, t, ArH) y 7,78 (d, 2H, ArH).
33
258 2,24 RMN 1H dH (DMSO): 0,89 (6H, d, 2 x CH3), 2,22 (1 H, m, CH), 4,48 (2H, d, NCH2), 7,01 (2H, s, NH2), 7,29-7,47 (2H, m, ArH) y 7,82 (1H, t, ArH).
34
247 1,58 dH (DMSO): 6,85 (2H, s), 7,87 (1H, m), 8,25 (1H, d), 8,60 (1H, s), 14,4 (1 H, br).
35
306 2,09 dH (DMSO): 6,80 (2H, s), 7,85 (1H, s), 14,4 (1H, br).
36
273 1,09 RMN 1H dH (DMSO): 2,2 (6H, s), 2,7 (2H, m), 4,8 (2H, m), 7,0 (2H, s), 7,3-7,9 (4H, m).
37
284 2,01 RMN 1H dH (DMSO): 5,52 (2H, m, NCH2), 6,83 (2H, s, NH2), 7,31-7,40 (2H, 2 x t, ArH) y 7,73 (1H, m, ArH).
38
258 1,67 RMN 1H dH (DMSO): 2,41 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,28 (1H, m), 4,56 (1 H, dd), 4,98 (1H, m), 6,80 (2H, s, NH2), 7,19-7,29 (2H, 2 x t, ArH) y 7,60-7,69 (2H, 2 x d, ArH).
39
318 2,15 dH (DMSO): 0,92 (6H, t), 3,61 (2H, m), 4,80 (3H, m), 6,98 (2H, s), 7,37 (2H, m), 7,78 (2H, m).
40
- 1,74 dH (DMSO): 5,95, 6,00 (2H, 2s, CH2, isómeros A+B), 6,93 (2H, s, isómeros A+B), 8,0-9,1 (3H, m, isómeros A+B).
41
341 2,21 dH (DMSO): 5,90 (2H, s), 6,90 (2H, s), 8,5 (1H, s).
42
258 2,06 dH (DMSO): 1,35 (9H, s), 6,77 (2H, s), 7,40 (1H, m), 7,65 (2H, br), 13,4 (1H, br).
43
260 1,54 dH (DMSO): 3,90 (3H, s), 6,80 (2H, s), 7,80 (1H, br), 7,90 (1H, m), 8,30 (1H, br), 14,1 (1H, br).
44
232 1,52 RMN 1H dH (DMSO): 3,73 (3H, s, MeO), 6,72 (2H, s, NH2), 6,87 (1H, d, ArH), 7,02 (1H, bs, ArH) y 7,51 (1H, bd, ArH). No se observó la señal N-hidrógeno.
45
297 2,11 dH (DMSO): 1,4 (9H, 2s, mezcla de isómeros), 5,9 (2H, 2s, mezcla de isómeros), 7,0 (2H, br s), 7,5-8,0 (3H, m).
46
299 1,66 dH (DMSO): 3,90 (3H, 2s, mezcla de isómeros), 5,95, 6,05 (2H, 2s, mezcla de isómeros), 6,95 (2H, s), 7,95-8,65 (3H, m).
47
271 1,65 RMN 1H dH (DMSO): 3,84 (2 x 3H, 2 x s, MeO, isómeros A+B), 5,88 (2 x 2H, 2 x s, NCCH2, isómeros A+B), 6,90 (2 x 2H, 2 x s, NH2, isómeros A+B), 7,04 (1H, m, ArH, isómero A), 7,16 (1H, m, ArH, isómero B), 7,39 (1H, d, ArH, isómero B), 7,58 (1H, d, ArH, isómero...
48
247 1,52 RMN 1H dH (DMSO): 6,70 (2H, s, NH2), 7,41 (1H, m, ArH), 8,09 (2H, m, ArH) y 14,20 (1H, bs, NH).
49
216 1,69 dH (DMSO): 2,63 (3H, s), 6,88 (2H, s, NCCH2), 7,13 (1H, m), 7,33 (1H, t), 7,47 (1H, br) y 13,6 (1H, br).
50
278 2,14 RMN 1H dH (DMSO): 6,79 (2H, s, NH2), 7,08 (1H, m, ArH), 728 (2H, m ArH), 7,41-7,50 (5H, m, ArH) y 7,80 (1H, m, ArH).
51
255 1,28 RMN 1H dH (DMSO): 2,04 (3H, d, CH3), 6,78 (1H, q, NCCH), 6,98 (2H, s, NH2), 7,50 (1H, t, ArH), 7,59 (1 H, t, ArH) y 7,98 (1H, m, ArH).
52
218 1,03 RMN 1H dH (DMSO): 6,88 (1H, m, ArH), 7,18-7,41 (4H, t+bs, 2 x s, ArH+NH2), 11,99 (1H, bs, OH) y 13,78 (1H, bs, NH).
53
256 1,82 dH (DMSO): 2,65 (3H, s), 5,90 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,25 (1 H, m), 7,40 (1H, t), 7,70 (1H, m).
54
272 2,41 RMN 1H dH (DMSO): 0,98 (6H, d, 2 x CH3), 1,69 (3H, m, CHCH2), 4,70 (2H, dd, NCH2), 6,99 (2H, s, NH2), 7,34 (1H, t, ArH), 7,42 (1H, t, ArH), 7,73 (1H, d, ArH) y 7,80 (1H, d, ArH).
56
- 1,63 RMN 1H dH (DMSO): 5,88 (2H, s, NCCH2), 6,92 (2H, s, NH2), 7,63 (1H, t, ArH), 8,18 (1H, d, ArH) y 8,32 (1H, d, ArH).
57
217 0,95 dH (DMSO): 5,34 (2H, s), 6,67 (2H, br), 6,80 (2H, br), 7,45 (1H, d), 13,0 (1H, br).
58
296 1,56 RMN 1H dH (DMSO): 5,36 (2 x 2H, 2 x s, NCH2), isómeros A+B), 5,79 (2 x 2H, 2 x s, OCH2, isómeros A+B), 6,88 (2 x 2H, 2 x s, NH2, isómeros A+B), 6,99 (1H, d, ArH, isómero A), 7,12 (1H, d, ArH, isómero B), 7,29 (1 H, d, ArH, isómero B), 7,37 (1H, t, ArH, isómero...
59
262 1,22 RMN 1H dH (DMSO): 3,85 (6H, s), 6,79 (2H, s), 7,18 (2H, br s), 13,4 (1H, br).
60
246 1,47 RMN 1H dH (DMSO): 6,08 (2H, s), 6,79 (2H, s), 7,05 (1H, br s), 7,28 (1H, br), 13,6 (1H, br).
67
203 0,81 dH (DMSO): 6,88 (2H, s), 7,38 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,52 (1H, s), 14,2 (1H, br s),
68
242 1,38 dH (DMSO): 5,80 (2H, s), 6,95 (2H, s), 7,60 (1H, m), 8,40 (1 H, m), 8,65 (1H, s).
69
204 0,54 RMN 1H dH (DMSO): 6,82 (2H, s), 9,08 (1H, s), 9,28 (1H, s) y 14,7 (1H, br s),
77
250 1,16 dH (DMSO): 5,48 (2H, s), 6,55 (2H, s), 6,75 (1H, m), 7,33 (2H, m), 7,70 (3H, m) y 8,12 (1H, d).
80
212 1,51 RMN 1H dH (DMSO): 7,13 (2H, m, ArH), 7,44 (1H, d, ArH), 7,63 (1H, d, ArH), 7,88 (1H, s, pirazina-H), 8,06 (1H, s, pirazina-H) y 12,99 (1H, s, NH). No se observó la señal NH2.
81
251 1,63 RMN 1H dH (DMSO): 6,28 (2H, s, NCCH2), 7,59-7,70 (2 x 1H, 2 x t, ArH) 8,07 (2H, m, ArH), 8,26 (1H, d, pirazina-hidrógeno) y 8,41 (1H, d, pirazina-hidrógeno). No se observó la señal NH2.
82
249 1,45 RMN 1H dH (DMSO): 5,43 (2H, s), 5,75 (2H, s), 6,83 (1H, m), 6,90 (1H, m), 7,2-7,4 (4H, m), 7,75 (2H, m).
83
294 1,36 dH (DMSO): 6,0 (2H, s), 7,45 (3H, m), 7,90 (2H, m), 8,45 (3H, m), 11,6 (1H, br).
84
211 1,37 dH (DMSO): 7,35 (2H, br), 7,4 (2H, s), 7,75 (2H, br), 7,85 (1H, m), 7,95 (1H, m), 8,35 (1H, s), 13,2 (1H, br s),
85
243 0,97 RMN 1H dH (DMSO): 5,78 (2H, s), 6,90 (2H, s), 9,18 (1 H, s), 9,40 (1H, s).
86
288 2,19 RMN 1H dH (DMSO): 0,91 (2 x 6H, m, CH3CHCH3, isómeros A+B), 2,22 (2 x 1H, m, CHCH2, isómeros A+B), 3,86 (2 x 3H, 2 x s, OMe, isómeros A+B), 4,49 (2 x 2H, m, CH2, isómeros A+B), 6,96-7,09 (2 x 3H, m, NH2 + ArH, isómeros A+B), 7,31 (2 x 1H, m, ArH, isómeros A...
87
211 1,64 dH (DMSO): 7,2-7,4 (6H, m), 7,6 (1H, m), 7,7 (1H, m), 8,0 (1H, m), 12,9 (1H, s).
88
301 1,48 RMN 1H dH (DMSO): 3,9 (3H, s), 4,0 (3H, s), 5,9 (2H, s), 6,9 (2H, s), 7,4 (1H, s), 7,6 (1H, s).
90
265 1,9 RMN 1H (CDCl3): 3,20 (3H, s), 6,0 (2H, s), 7,45 (3H, m) 7,85 (2H, m), 8,20 (1H, s) y 9,45 (1H, br s),
91
214 1,05 dH (DMSO): 3,60 (3H, s), 6,45 (2H, s), 7,1 (2H, m), 7,4 (2H, br m), 7,75 (1H, s), 12,3 (1H, s).
92
250 1,28 dH (DMSO): 4,1 (2H, s), 6,35 (2H, m), 7,15 (1H, m), 725 (1H, m), 7,5 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,0 (1H, s), 8,1 (1H, s), 11,6 (1H, s).
93
211 1,49 dH (DMSO): 6,45 (2H, s), 7,0 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,5 (1 H, d), 7,95 (2H, 2s), 11,5 (1H, s).
94
270 1,88 dH (DMSO): 6,85 (2H, s), 7,6-82 (3H, m), 142 (1H, s).
95
374 2,72 (DMSO): 0,9 (6H, m), 2,3 (1H, m), 3,9 (3H, s), 4,9 (2H, d), 6,9 (1H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 7,8 (1H, m), 8,5 (1H, s).
96
302 2,65 dH (DMSO): 0,90 (6H, m), 2,2 (1H, m), 4,6 (2H, d), 7,3 (2H, m), 7,8 (2H, m), 8,2 (1H, s).
97
373 3,02 dH (DMSO): 0,95 (12H, m), 1,90 (1H, m), 2,3 (1H, m), 3,3 (2H, d), 4,5 (2H, d), 5,25 (1H, t), 7,2 (2H, m), 7,3 (1 H, m), 7,7 (1 H, d).
98
375 2,69 dH (DMSO): 0,95 (6H, m), 2,3 (1H, m), 3,4 (3H, s), 3,6 (2H, m), 3,7 (2H, m), 4,5 (2H, d), 5,5 (1 H, br t), 7,2 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,7 (1H, d).
99
408 2,96 dH (DMSO): 1,0 (6H, m), 2,4 (1H, m), 3,9 (3H, s), 4,6 (2H, d), 7,0 (1H, m), 7,3-7,5 (6H, m), 7,8 (1H, m).
100
336 2,87 dH (DMSO): 0,99 (6H, m), 2,3 (1H, m), 4,6 (2H, d), 7,2-7,5 (3H, m), 7,8 (1H, m), 8,2 (1H, s).
101
346 2,21 dH (DMSO): 0,90 (6H, m), 1,50 (3H, s), 4,7 (2H, d), 7,3-7,5 (3H, m), 7,85 (1H, m), 8,25 (2H, d), 13,7 (1H, br).
102
308 1,98 RMN 1H (CDCl3): 3,68 (3H, s), 5,88 (2H, s), 7,10-7,60 (7H. m), 7,90 (1H, m).
103
308 3,15 RMN 1H (CDCl3): 3,92 (3H, s), 5,88 (2H, s), 7,02-7,45 (7H. m), 7,88 (1H, m).
104
312 3,31 RMN 1H (CDCl3): 5,83 (2H, s), 7,20 (1H, d), 7,38 (4H, m), 7,67 (2H, m), 7,88 (1H, m).
105
308 2,11 RMN 1H (CDCl3): 3,86 (3H, s), 5,87 (2H, s), 6,90-7,55 (7H. m), 7,88 (1H, m).
106
345 2,93 dH (DMSO): 1,0 (6H, m), 2,3 (1H, m), 3,2 (6H, s), 4,6 (2H, d), 7,2 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,7 (1H, d).
108
303 0,93 dH (DMSO): 3,15 (2H, m), 3,5 (2H, m), 4,75 (1H, br), 5,4 (2H, s), 7,0 (2H, s), 7,4 (2H, m), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, d) 8,4 (1H, br).
109
273 1,31 dH (DMSO): 1,7 (3H, d), 6,0 (1H, q), 7,0 (2H, s), 7,3 (3H, m), 7,6 (2H, m) y 7,8 (1H, m).
110
272 1,84 dH (CDCl3): 1,78 (3H, d), 2,11 (3H, s), 5,96 (2H, br s), 6,35 (1H, m), 7,20-7,45 (3H, m) y 7,85 (1H, m).
111
303 1,97 dH (CDCl3): 5,80 (2H, amplio s), 7,10 (1 H, m), 7,42 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,75 (1H, m) 7,88 (1H, m) y 7,97 (2H, m).
112
414 2,09 dH (CDCl3): 3,69 (6H, s), 6,6-6,75 (6H, m), 7,1-7,4 (5H, m, ArH) y 7,65 (1H, d),
113
272 1,8 dH (CDCl3): 1,17 (3H, t), 2,63 (2H, q), 5,50 (2H, s), 5,88 (2H, br s), 7,2-7,4 (3H, m) y 7,87 (1H, m).
114
275 1,05 dH (DMSO): 2,6 (2H, m), 3,8 (1H, br), 4,6 (2H, m), 4,9 (1H, br), 6,9 (2H, s), 7,3 (2H, m), 7,8 (2H, m).
115
289 1,36 dH (DMSO): 2,3 (3H, s), 2,6 (2H, m), 4,0 (1H, br), 4,7 (2H, m), 5,0 (1H, br), 7,0 (2H, s), 7,4 (2H, m), 7,8 (2H, m).
116
302 1,09 dH (DMSO): 2,6 (2H, m), 3,1 (2H, m), 5,4 (2H, s), 7,0 (2H, s), 7,4 (2H, m), 7,7 (1H, d), 7,8 (1 H, d) 8,3 (1 H, br).
117
303 1,95 dH (CDCl3): 5,85 (2H, amplio s), 7,18 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,55 (2H, m) y 7,88 (2H, m).
118
273 1,33 dH (DMSO): 1,3 (2H, m), 1,7 (2H, m), 2,5 (m, oscurecido), 4,6 (2H, m), 7,0 (2H, s), 7,3 (2H, m) y 7,8 (2H, m).
119
252 2,02 dH (CDCl3): 5,82 (2H, br s), 7,48 (2H, m), 7,86 (2H, m), 8,47 (1H, t).
120
246 1,28 dH (DMSO): 3,80 (1H, m), 4,74 (1H, m), 4,94 (1H, t), 5,77 (2H, s), 6,98 (2H, s), 7,39 (2H, m), 7,80 (2H, dd).
121
273 1,16 dH (DMSO): 2,36 (3H, s), 5,20 (2H, s), 6,88 (2H, s, NH2), 7,28 (2H, m), 7,56 (1H, d), 7,73 (1 H, d), 8,11 (1 H, m).
122
287 1,4 dH (DMSO): 2,85 (3H, s), 3,18 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,98 (2H, s),7,38 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,82 (1H, d).
123
316 1,17 dH (DMSO): 3,6 (2H, m), 5,4 (2H, s), 7,0 (2H, s), 7,2 (1H, s), 7,5 (3H, m), 7,7 (1H, d), 7,8 (1H, d), 8,6 (1H, t).
124
245 1,34 RMN 1H dH (DMSO): 3,2 (2H, m), 4,8 (2H, br), 7,0 (4 H, s y br), 5,92 (2H, br), 7,4 (2H, m), 7,9 (2H, m).
125
258 0,88 RMN 1H dH (DMSO): 5,65 (2H, s), 7,0 (2H, s), 7,45 (2H, m), 7,9 (2H, 2d), 9,1 (3H, br).
126
259 1,56 dH (CDCl3): 1,70 (3H, d), 3,2 (1H, m), 3,5 (1H, m), 5,75 (1H, br),5,95 (2H, br), 7,4 (2H, m), 7,7 (1H, m), 7,85 (1H, m).
127
259 1,55 RMN 1H (CDCl3): 2,48 (3H, s), 3,08 (2H, m), 4,82 (2H, t), 5,92 (2H, br), 7,37 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,82 (1H, d).
128
308 2,37 dH (DMSO): 3,90 (3H, s), 5,70 (1H, br), 6,65 (2H, d), 7,15-7,95 (6H, m), 9,47 (1H, br) y 10,03 (1H, br s),
129
274 1,79 RMN 1H dH (DMSO): 0,89 (6H, d, 2 x CH3), 2,20 (1H, m, CH), 4,45 (2H, d, NCH2), 6,8-7,2 (4H, m), 7,63 (1H, m, ArH) 9,40 y 9,72 (1H, 2s isómeros (relación 2:1)).
130
279 1,35 RMN 1H (CDCl3): 2,95 (6H, s), 5,18 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,357,50 (3H, m) 7,87 (1H, d), 8,06 (1H, s) y 8,20 (1H, s).
131
253 0,62 RMN 1H dH (CSCl3): 3,78 (3H, s), 5,50 (2H, s), 7,35 (2H, m) 7,75 (2H, m).
132
213 1,41 RMN 1H dH (DMSO): 7,3 (2H, d), 7,7 (2H, d), 8,1 (2H, m), 13,4 (1H, br).
133
280 2,19 dH (DMSO): 7,2 (2H, br s), 7,5 (1H, br s), 7,8 (1H, br s), 8,1 (1H, br), 8,9 (1H, br), 13,1 (1H, br s),
134
381 2,33 dH (DMSO): 3,7 (3H, s), 4,5 (2H, d), 6,9 (2H, m), 7,1 (2H, m), 7,3 (2H, m), 7,45 (1H, m), 7,6 (1 H, d), 7,8 (1H, t), 12,4 (1H, s).
136
392 2,78 RMN 1H (CDCl3): 0,98 (6H, m), 2,38 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, d), 4,57 (2H, d), 6,75 (1H, d), 6,88 (2H, m), 7,15-7,35 (6H, m), 7,67 (1 H, m) 8,96 (1H, br t).
137
368 2,73 RMN 1H (CDCl3): 1,03 (6H, d), 2,35 (1H, m), 3,80 (2H, m), 4,32 (2H, d), 7,32 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,30 (1H, d), 14,40 (1H, br s),
138
272 1,15 RMN 1H (CDCl3): 1,05 (6H, m), 2,35 (1H, m), 4,2 (2H, d), 6,1 (2H, br), 6,7 (1H, s), 7,2-7,4 (4H, m), 7,8 (1H, m).
Ensayos biológicos
Determinación de la inhibición de GSK-3
5 Los compuestos se cribaron con respecto a su capacidad para inhibir la actividad de GSK-3β (AA 1-420) usando un sistema enzimático acoplado normalizado (Fox y col. (1998) Protein Sci. 7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 μM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5 %. Las concentraciones finales de sustrato en el ensayo fueron ATP 20 μM (Sigma Chemicals, St
10 Louis, MO) y péptido (HSSPHQS (PO3H2)EDEEE 300 μM, American Peptide, Sunnyvale, CA). Las reacciones se llevaron a cabo a 30 ºC y GSK 20 nM durante 3 h. Las concentraciones finales de los componentes del sistema enzimático acoplado fueron fosfoenolpiruvato 2,5 M, NADH 300 μM, 30 μg/ml de piruvato quinasa y 10 μg/ml de lactato deshidrogenasa.
15 Se preparó una solución madre de tampón de ensayo que contenía todos los reactivos indicados anteriormente con la excepción del ATP y del compuesto de ensayo de interés. La solución madre de tampón de ensayo (175 μl) se incubó en una placa de 96 pocillos con 5 μl del compuesto de ensayo de interés a concentraciones finales comprendidas en un intervalo desde 0,002 μM a 30 μM a 30 ºC durante 10 minutos. De forma típica, se llevó a cabo una valoración de 12 puntos preparando diluciones en serie (a partir de disoluciones madre 10 M) con DMSO de los
20 compuestos de ensayo en las placas hijas. La reacción se inició mediante la adición de 20 μl de ATP (concentración final de 20 μM). Las tasas de reacción se obtuvieron con un lector de placas Spectramax de Molecular Devices (Sunnyvale, CA) durante 10 minutos a 30 ºC. Los valores de Ki se determinaron a partir de los datos de velocidad en función de la concentración de inhibidor.
25 Se demostró que los siguientes compuestos tenían una Ki inferior a 1 μM para GSK-3 (los números de compuesto se corresponden con los números de compuesto relacionados en la Tabla 1): I-2, I-7, I-9, I-11, I-12, I-13, I-19, I-32, I33, I-37, I-38, I-47, I-50, I-51, I-54, I-55, I-56, I-58, I-81, I-86, I-87, I-90, I-96, I-109, I-128, e I-129.
Los compuestos se evaluaron como inhibidores de la quinasa Lck usando bien un ensayo de radioactividad o un ensayo espectrofotométrico.
Ensayo A de inhibición de Lck: Ensayo de radioactividad
5 Los compuestos se ensayaron como inhibidores de la quinasa Lck de longitud completa derivada de timo de bovino (de Upstate Biotechnology, nº de cat. 14-106) expresada y purificada a partir de células de baculovirus. Se realizó un seguimiento de la actividad quinasa de Lck mediante la incorporación de 33P procedente de ATP a la tirosina de un sustrato de polímero aleatorio de Glu-Tyr de composición, Glu:Tyr = 4:1 (Sigma, nº de cat. P-0275). Se indican a
10 continuación las concentraciones finales de los componentes del ensayo: HEPES 0,025 mM, pH 7,6, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, BSA 0,25 mg/ml, ATP 10 μM (1-2 μCi 33P-ATP por reacción), 5 mg/ml de poli Glu-Tyr, y 1-2 unidades de quinasa Lck recombinante humana. En un ensayo típico, todos los componentes de reacción con la excepción del ATP se prepararon y repartieron en alícuotas en los pocillos de una placa de ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO se añadieron a los pocillos para dar una concentración final del 2,5 % en DMSO. Las placas de ensayo se
15 incubaron a 30º C durante 10 min antes de iniciar la reacción con 33P-ATP. Tras 20 min de reacción, las reacciones se detuvieron con 150 μl de ácido tricloroacético al 10 % (TCA) que contenía Na3PO4 20 mM. Las muestras desactivadas se transfirieron a continuación a una placa de filtración de 96 pocillos (Whatman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, nº cat. 7700-3310) instalada en un manguito de vacío de una placa de filtración. Las placas de filtración se lavaron cuatro veces con TCA al 10 % que contenía Na3PO4 20 mM y a continuación 4 veces con metanol. Se
20 añadió fluido de centelleo 200μl a cada pocillo. Las placas se precintaron y se determinó la cantidad de radioactividad asociada con los filtros en un contador de centelleo TopCount. La radioactividad incorporada se representó gráficamente como una función de la concentración del inhibidor. Los datos se ajustaron a un modelo cinético de inhibición competitiva para obtener el Ki del compuesto.
25 Ensayo B de inhibición de Lck: Ensayo espectrofotométrico
El ADP producido a partir del ATP mediante la fosforilación catalizada por la quinasa Lck recombinante del sustrato poli Glu-Tyr se cuantificó usando un ensayo enzimático acoplado (Fox y col (1998) Protein Sci 7, 2249). En este ensayo, una molécula de NADH se oxidó a NAD por cada molécula de ADP producido en la reacción de la quinasa.
30 La desaparición de NADH se puede seguir de forma cómoda a 340 nm.
En un ensayo típico, todos los componentes de reacción con la excepción del ATP se premezclaron y repartieron en alícuotas en los pocillos de una placa de ensayo. Los inhibidores disueltos en DMSO se añadieron a los pocillos para dar una concentración final del 2,5 % en DMSO. La placa de ensayo se incubó a 30º C durante 10 min antes
35 de iniciar la reacción con ATP 150 μM. La variación de absorbancia con el tiempo a 340, la velocidad de reacción, se controló con un lector de placas de Molecular Devices. Los datos se ajustaron a un modelo cinético de inhibición competitiva para obtener el Ki del compuesto
Se demostró que los siguientes compuestos tenían una Ki inferior a 5 μM para Lck (los números de compuesto se
40 corresponden con los números de compuesto relacionados en la Tabla 1): I-56, I-57, I-58, I-59, I-70, I-71, I-80, I-81, I-86, I-87, I-89, I-90, I-96, I-104, I-109, I-110, I-117, I-128, e I-129.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula Ia o Ib:
    5 o una de sus sales terapéuticamente aceptables, en las que:
    El Anillo A es un anillo de 5-7 miembros parcialmente insaturado o completamente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde el Anillo A está opcionalmente condensado con un anillo de 5-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o completamente 10 insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde dicho Anillo A y el anillo opcionalmente condensado con el Anillo A están opcionalmente sustituidos en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo con halógeno, oxo, N3, -R°, -OR°, SR°, 1,2-metilenodioxi, 1,2-etilenodioxi, fenilo (Ph), Ph sustituido con Ro,-O(Ph), O-(Ph) sustituido con Ro, -CH2(Ph), -CH2(Ph) sustituido con Ro, -CH2CH2 (Ph), -CH2CH2 (Ph) sustituido con Rº, NO2, -CN, -N(R°)2, -NR 15 ºC(O)R°,-NR ºC(O)N(R°)2, -NR ºCO2R°, -NR°NR ºC(O)R°, -NR°NR ºC(O)N(R°)2,-NR°NR ºCO2R°, -C(O)C(O)R°, -C(O)CH2C(O)R°, -CO2R°, -C(O)R°, -C(O)N(R°)2,-OC(O)N(R°)2, -S(O)2R°, -SO2N(R°)2, -S(O) R°, -NR°SO2N(R°)2, -NR°SO2R°,-C(=S)N(R°)2, -C(=NH)-N(R°)2 o -(CH2)YNHC(O)R°, donde y es 0-4, cada Rº está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, un anillo de heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre 20 nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo (Ph), -O(Ph) o -CH2 (Ph)-CH2(Ph), y donde cada sustituyente opcional en el grupo alifático de Rº está seleccionado de forma independiente entre NH2, NH(C1-4 alifático), NH(C1-4 alifático)2 halógeno, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 alifático), -O(haloC1-4 alifático) o halo C1-4 alifático; y donde dicho Anillo A y el anillo opcionalmente condensado con el anillo A están opcionalmente sustituidos en el átomo de carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático con 25 sustituyentes que están seleccionados entre el grupo indicado anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y =O, =S, =NNHR*, NN(R*)2, =N-, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquilo), =NNHSO2(alquilo) o =NR*, donde cada R* está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno o un alifático C1-6 opcionalmente sustituido con sustituyentes en el grupo alifático de R* que están seleccionados entre NH2, NH(C14 alifático), N(C1-4 alifático), halógeno, C1-4 alifático, OH, O-(C1-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2 (C1-4 alifático)
    30 O(haloC1-4 alifático) o haloC1-4 alifático;
    R1 está seleccionado entre R o R2; R2 está seleccionado entre -SO2R, -SO2N(R)o, -CN, -C(O)R, -CO2R, o -CON(R)2; R está seleccionado de forma independiente entre hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado
    35 entre C1-6 alifático, un anillo de 3-6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o de arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o bien:
    dos R grupos unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o de heteroarilo de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados 40 independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, donde el sustituyente opcional está seleccionado tal como se ha indicado anteriormente;
    R3 está seleccionado entre T-CN o L-R; T es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-6 opcionalmente sustituida con un sustituyente opcional
    45 que está seleccionado como se ha indicado anteriormente para los sustituyentes del átomo de carbono saturado del grupo alifático; y L es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4, donde hasta dos unidades de metileno de L están opcional e independientemente sustituidas con, -S-, -NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -OC(O)NR-, -CO2-, -NRCO2-, -C(O)NR-, -SO2NR-, -NRSO2- o -NRSO2NR-;
    50 con la condición de que dicho compuesto sea diferente de uno del grupo que consiste de:
    4-[1-(4-Cloro-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-1); 4-(1-Prop-2-inil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-2); 4-(5-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-3);
    55 4-[1-(2-Cloro-6-fluoro-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-4);
    ácido [2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acético (I-5); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acetamida (I-6); 4-(1-Propil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-7); 4-[1-(2,6-Dicloro-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-8);
    5 4-(1-Alil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-9); 4-[1-(4-Metil-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-10); 4-(1-Isopropil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-11); 4-[1-(2-Metil-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-12); [2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-acetonitrilo (I-13); 4-[1-(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-14); 4-[1-(2,4-Diclorobencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-15); 4-[1-(3,4-Dicloro-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-16); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamida (I--17); 4-(1H-Benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-18);
    15 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(3,4-difluoro-fenil)-acetamida (I-19); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-ilmetil]-benzonitrilo (I--20); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(2-trifluorometil-fenil)-acetamida (I-21); 4-[1-(3-Bromo-bencil)-1H-benzoimidazol-2-il]-furazan-3-ilamina (I-22); 4-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-butironitrilo (I-23); 4-(1-Etil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-55); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(2-fluoro-fenil)-acetamida (I-61); 4-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-ilamina (I-62); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-bifenil-2-il-acetamida (I-63); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamida (I-64);
    25 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-terc-butil-acetamida (I-65); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(3-fluoro-fenil)-acetamida (I-66); 2-[2-(4-Amino-furazan-3-il)-benzoimidazol-1-il]-N-(2-fluoro-fenil)-acetamida (I-70); N-[4-(1-Etil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-il]-2,2,2-trifluoro-acetamida (I-72); N-[4-(1-Cianometil-1H-benzoimidazol-2-il)-furazan-3-il]-acetamida (I-76); 2-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-acetonitrilo; 2-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-N-(2,4-difluorofenil)-1H-bencimidazol-1-acetamida; 4-[1-(Ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-2-il-1,2,5-oxadiazol-3-amina; N-[4-[1-(Ciclopropilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]-1,2,5-oxadiazol-3-il]-acetamida; 4-[1-(2-Metilpropil)-1H-bencimidazol-2-il]-1,2,5-oxadiazol-3-amina;
    35 4-[1-(Fenilmetil)-1H-bencimidazol-2-il-1,2,5-oxadiazol-3-amina; 2-(4-Amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-bencimidazol-1-acetamida; Éster etílico del ácido 2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-il)-1H-bencimidazol-1-acético; N-[4-[1-[(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2il)-metil]-1H-bencimidazol-2-il]-1,2,5-oxadiazol-3il-acetamida; 4-(1-Metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-il)-1,2,5-oxadiazol-3-amina[,]; 3-Amino-4-(1H-bencimidazol-2-il)-1,2,5-oxadiazol; 3-Amino-4-(1-etil-1H-bencimidazol-2-il)-1,2,5-oxadiazol; 4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1,2,5-oxadiazol-3-amina; y Metil-2-[2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3 il)-(1H-bencimidazol-1-il)]-acetato.
    45 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    R1 está seleccionado entre R, SO2R o -C(O)R; R3 está seleccionado entre T-CN o L-R; L es un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-4 donde una unidad de metileno de L está reemplazada opcionalmente por -CO2, -C(O)NR-, -C (O)-, -N(R)- o -O-; R es hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre C1-4 alifático, heterociclilo de 3-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, con el sustituyente opcional definido de acuerdo con la
    55 reivindicación 1 y T es una cadena de alquilideno C1-4 .
  2. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:
    R1 está seleccionado entre R, SO2R o -C(O)R; R es hidrógeno o un grupo C1-4 alifático opcionalmente sustituido; R3 está seleccionado entre hidrógeno, -CH2CN, -CH2C(O)NH2, -CH2CO2H, propilo, -CH2CH2=CH2, isopropilo, (CH2)3CN, -CH2OEt, -CH2CF3, isobutilo, ciclopropilmetilo, -CH2CH2N(Me)2,-CH2CH(OEt)2, etilo, -CH2C(O) NHtbutilo o un bencilo opcionalmente sustituido o un grupo -CH2C(O)NHfenilo; y
    65 cualquier carbono sustituible en el anillo benzo está sustituido de forma independiente y opcional con cloro, bromo, metilo, -CF3, nitro, t-butilo, metoxi, -CO2Me, hidroxi, amino o -OCH2CN.
  3. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto está seleccionado entre los siguientes compuestos de la Tabla 1:
  4. 5.
    Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    Nº. I-
    Estructura Nº. I- Estructura
    25
    26
    27
    28
    29
    30
    31
    32
    34
    35
    36
    37
    39
    40
    41
    42
    43
    44
    45
    46
    47
    48
    49
    50
    51
    52
    53
    54
    56
    57
    58
    59
    60
    67
    68
    69
    76
    80
    83
    85
    88
    90
    92
    93
    94
    101
    102
    103
    104
    105
    107
    108
    109
    111
    113
    114
    115
    116
    117
    118
    119
    120
    121
    122
    123
    124
    125
    126
    127
    128
    129
    130
    131
    132
    133
    134
    135
    5 6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende además un agente terapéutico adicional.
  5. 7. La composición de las reivindicaciones 5 o 6 o el compuesto de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad, un trastorno, o una dolencia seleccionados entre un trastorno neurológico, alergia, asma, diabetes, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad
    10 de Parkinson, demencia asociada a SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de Lou Gehrig), esclerosis múltiple (EM) esquizofrenia, hipertrofia de los cardiomiocitos, lesión isquémica por reperfusión, ictus o alopecia
  6. 8. El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, donde dicha enfermedad está 15 seleccionada de un trastorno neurológico.
  7. 9.
    El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, donde dicha enfermedad es ictus.
  8. 10.
    El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 7, donde dicha enfermedad está
    seleccionada entre rechazo a trasplante, alergias, artritis reumatoide o leucemia.
  9. 11.
    El compuesto o la composición para usar de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicha enfermedad está seleccionada entre rechazo a trasplante o artritis reumatoide.
  10. 12.
    Método in vitro para inhibir la quinasa GSK3 o LCK en una muestra biológica con un compuesto de las reivindicaciones 1-4.
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