ES2274035T3 - Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteina quinasas. - Google Patents

Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteina quinasas. Download PDF

Info

Publication number
ES2274035T3
ES2274035T3 ES02737123T ES02737123T ES2274035T3 ES 2274035 T3 ES2274035 T3 ES 2274035T3 ES 02737123 T ES02737123 T ES 02737123T ES 02737123 T ES02737123 T ES 02737123T ES 2274035 T3 ES2274035 T3 ES 2274035T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
agent
disease
treat
compound
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02737123T
Other languages
English (en)
Inventor
John Cochran
Suganthini Nanthakumar
Edmund Harrington
Jian Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2274035T3 publication Critical patent/ES2274035T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula IIa o IIa'': o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 opcionalmente substituido, en donde: dos R unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, además del nitrógeno unido al mismo, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C1-C6 opcionalmente substituida; en donde: una o dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcionalmente e independientemente por -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)-, -NRC(O)-, NRCO2-, -NRC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR- o -NRSO2NR-; cada Ar2 es un anillo opcionalmente substituido seleccionado independientemente de: (a)un anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente insaturado o arílico; (b) un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o (c) un anillo heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde: Ar2 está opcionalmente substituido por de uno a cuatro grupos R2; y cada R2 se selecciona independientemente de R, halógeno, NO2, CN, OR, SR, N(R)2, NRCOR, NRCON(R)2, NRCO2R, C(O)R, CO2R, CON(R)2, OC(O)N(R)2, SOR, SO2R, SO2N(R)2, NRSO2R, NRSO2N(R)2, C(O)C(O)R o C(O)CH2C(O)R; con tal de que cuando Ar1 sea fenilo, dos R2 no sean simultáneamente OR en las posiciones meta y para de Ar1.

Description

Compuestos de tiazol útiles como inhibidores de proteína quinasas.
Referencia cruzada a una solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. 60/295.158, presentada el 1 de junio de 2001, cuyo contenido se incorpora aquí mediante referencia.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de proteína quinasas, a composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden dichos compuestos y a métodos de uso de los mismos. Más particularmente, los compuestos son inhibidores de proteína quinasas GSK-3, Aurora-2 y Syk y son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades y condiciones, tales como diabetes, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, trastornos proliferativos y asma.
Antecedentes de la invención
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha estado muy apoyada en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades elegidas como objetivo. Una clase importante de enzimas que se ha sometido a estudio intensivo son las proteína quinasas.
Las proteína quinasas median en la transducción intracelular de señales. Hacen esto afectando a una transferencia de fosforilo desde un trifosfato de nucleósido hasta un aceptor proteínico que está implicado en una ruta de señalización. Existe un número de quinasas y rutas a través de las cuales los estímulos extracelulares y otros hacen que se produzca una variedad de respuestas celulares dentro de la célula. Ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés medioambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, H_{2}O_{2}), citoquinas (por ejemplo, interleuquina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha)) y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, la migración, la diferenciación, la secreción de hormonas, la activación de factores de transcripción, la contracción muscular, el metabolismo de la glucosa, el control de la síntesis de proteínas y la regulación del ciclo celular.
Muchas enfermedades y condiciones están asociadas con respuestas celulares anormales activadas por episodios mediados por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. De acuerdo con esto, ha habido un esfuerzo substancial en la química médica para encontrar inhibidores de proteína quinasas que sean eficaces como agentes terapéuticos.
US 5958935 se refiere al uso y la preparación de 2-anilinopirimidinas substituidas como inhibidores de proteína quinasas selectivos. Las composiciones farmacéuticas de estos compuestos se usan en la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inmunes, trastornos hiperproliferativos y otras enfermedades cuando se cree que está implicada una acción inapropiada de quinasas.
WO 00/78731 se refiere a la preparación y el uso médico de derivados de 5-ciano-2-aminopirimidina. Estos compuestos son inhibidores potentes y selectivos de tirosina quinasas receptoras, en particular quinasa KDR y/o quinasa FGFr, que están implicadas en la angiogénesis y se usan en la profilaxis y el tratamiento de estados de enfermedad asociados.
La glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina proteína quinasa comprendida por isoformas \alpha y \beta que cada una están codificadas por genes distintos [Coghlan y otros, Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim y Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (2000)]. La GSK-3 se ha relacionado con diversas enfermedades, incluyendo diabetes, enfermedad de Alzheimer, trastornos del SNC tales como trastorno maníaco depresivo y enfermedades neurodegenerativas, e hipertrofia de los cardiomiocitos [WO 99/65897; WO 00/38675 y Haq y otros, J. Cell Biol. (2000) 151, 117]. Estas enfermedades pueden estar provocadas por, o dar como resultado, el funcionamiento anormal de ciertas rutas de señalización celulares en las que GSK-3 representa un papel. Se ha encontrado que la GSK-3 fosforila y modula la actividad de un número de proteínas reguladoras. Estas incluyen glicógeno sintasa que es la enzima limitativa de la velocidad necesaria para la síntesis de glicógeno, la proteína asociada con los microtúbulos Tau, el factor de transcripción génico \beta-catenina, el factor de iniciación de la traducción elF2B, así como ATP citrato liasa, axina, factor del choque térmico 1, c-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB y CEPB\alpha. Estos diversos objetivos implican a la GSK-3 en muchos aspectos del metabolismo, la proliferación, la diferenciación y el desarrollo
celulares.
En una ruta mediada por GSK-3 que es pertinente para el tratamiento de la diabetes tipo II, la señalización inducida por insulina conduce a captación de glucosa celular y síntesis de glicógeno. A lo largo de esta ruta, la GSK-3 es un regulador negativo de la señal inducida por insulina. Normalmente, la presencia de insulina provoca la inhibición de la fosforilación y la desactivación de glicógeno sintasa mediadas por GSK-3. La inhibición de GSK-3 conduce a síntesis de glicógeno y captación de glucosa incrementadas [Klein y otros, PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross y otros, Biochem. J., 303,21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon y otros, Biochem J. 299, 123-128 (1994)]. Sin embargo, en un paciente diabético en el que la respuesta a la insulina está deteriorada, la síntesis de glicógeno y la captación de glucosa no se incrementan a pesar de la presencia de niveles en sangre relativamente altos de insulina. Esto conduce a niveles de glucosa en sangre anormalmente altos con efectos agudos y a largo plazo que finalmente pueden dar como resultado enfermedad cardiovascular, fallo renal y ceguera. En tales pacientes, la inhibición normal inducida por insulina de GSK-3 no se produce. También se ha presentado que en pacientes con diabetes tipo II, la GSK-3 está sobreexpresada [WO 00/38675]. Por lo tanto, los inhibidores terapéuticos de GSK-3 son potencialmente útiles para tratar a pacientes diabéticos que sufren una respuesta deteriorada a
insulina.
La actividad de GSK-3 también se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad se caracteriza por el bien conocido péptido \beta-amiloide y la formación de nudos neurofibrilares intracelulares. Los nudos neurofibrilares contienen proteína Tau hiperfosforilada en la que Tau se fosforila en sitios anormales. También se ha observado que GSK-3 fosforila estos sitios anormales en modelos celulares y animales. Por otra parte, se ha observado que la inhibición de GSK-3 evita la hiperfosforilación de Tau en células [Lovestone y otros, Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees y otros, Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Por lo tanto, se cree que la actividad de GSK-3 puede promover la generación de los nudos neurofibrilares y el avance de la enfermedad de
Alzheimer.
Otro substrato de GSK-3 es la \beta-catenina que es degradada después de la fosforilación por GSK-3. Se han presentado niveles reducidos de \beta-catenina en pacientes esquizofrénicos y también se han asociado con otras enfermedades relacionadas con el incremento en la muerte de células neuronales [Zhong y otros, Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima y otros, PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei y otros, J. Neuropathol. Exp, 56, 70-78 (1997)].
Aurora-2 es una serina/treonina proteína quinasa que se ha relacionado con el cáncer humano, tal como tumores de colon, mama y otros tumores sólidos. Esta quinasa está implicada en episodios de fosforilación de proteínas que regulan el ciclo celular. Específicamente, Aurora-2 representa un papel para controlar la segregación exacta de cromosomas durante la mitosis. La desregulación del ciclo celular puede conducir a proliferación celular y otras anormalidades. En el tejido de cáncer de colon humano, se ha encontrado que la proteína de Aurora-2 se sobreexpresa [Bischoff y otros, EMBO J., 1998, 17, 3052-3065 (1998); Schumacher y otros, J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646 (1998); Kimura y otros, J. Biol. Chem., 272, 13766-13771 (1997)].
Syk es una tirosina quinasa que representa un papel crítico en la desgranulación de células cebadas y la activación de eosinófilos mediada por Fc\varepsilonRI.
Se ha encontrado que Syk se une a la cadena gamma fosforilada del receptor Fc\varepsilonRI a través de dominios SH2 N-terminales y es esencial para la señalización aguas abajo [Taylor y otros, Mol Cell Biol 1995; 15:4149].
La inhibición de la apoptosis de eosinófilos se ha propuesto como un mecanismo clave para el desarrollo de eosinofilia sanguínea y tisular en el asma. IL-5 y GM-CSF son regulados al alza en el asma y se propone que provocan eosinofilia sanguínea y tisular mediante inhibición de la apoptosis de eosinófilos. La inhibición de la apoptosis de eosinófilos se ha propuesto como un mecanismo clave para el desarrollo de eosinofilia sanguínea y tisular en el asma. Se ha presentado que se requiere la quinasa Syk para la prevención de la apoptosis de eosinófilos por citoquinas (usando antisentido) [Yousefi y otros, J Exp Med 1996, 183:1407].
El papel de Sky en la respuesta dependiente e independiente de Fc\gammaR en macrófagos derivados de la médula ósea se ha determinado usando quimeras de ratón irradiadas reconstituidas con células hepáticas fetales de embriones Syk -/. Los macrófagos deficientes en Syk eran defectuosos en la fagocitosis inducida por Fc\gammaR pero mostraban fagocitosis normal en respuesta al complemento [Kiefer y otros, Mol Cell Biol 1998; 18:4209]. También se ha presentado que el antisentido de Syk aerosolizado suprime la expresión de Syk y la liberación de mediadores desde macrófagos [Stenton y otros, J Immunology 2000; 164: 3790].
Considerando la falta de opciones de tratamiento actualmente disponibles para la mayoría de las condiciones asociadas con proteína quinasas, especialmente GSK-3, Aurora-2 y Syk, todavía existe una gran necesidad de nuevos agentes terapéuticos que inhiban estas dianas proteínicas.
\newpage
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a esta necesidad proporcionando un compuesto de fórmula I:
1
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} y Ar^{1} con como se definen posteriormente.
La presente invención también proporciona una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula I.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención son útiles como inhibidores de proteína quinasas GSK-3, Aurora-2 y Syk. Así, también son útiles en métodos para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de trastornos, tales como enfermedades alérgicas, trastornos proliferativos, cáncer, trastornos neurodegenerativos y diabetes.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
2
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{1} se selecciona de R, halógeno, CN, NO_{2} o TR;
T es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{4} opcionalmente substituida en la que hasta las dos unidades de metileno de T se reemplazan opcionalmente e independientemente por O, N(R), C(O), S, SO o SO_{2};
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido, en donde:
dos R unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, además del nitrógeno unido al mismo, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
Ar^{1} es un anillo opcionalmente substituido seleccionado de:
(a)
un anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente insaturado o arílico;
(b)
un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(c)
un anillo heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde:
Ar^{1} está opcionalmente substituido por de uno a cuatro substituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
(a)
un grupo seleccionado de QR, Ar^{2} o QAr^{2}; y
(b)
hasta cuatro grupos R^{2};
cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} opcionalmente substituida; en donde:
una o dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcionalmente e independientemente por -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO_{2}-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)-, -NRC(O)-, NRCO_{2}-, -NRC(O)NR-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR- o -NRSO_{2}NR-;
cada Ar^{2} es un anillo opcionalmente substituido seleccionado independientemente de:
(a)
un anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente insaturado o arílico;
(b)
un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(c)
un anillo heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde:
Ar^{2} está opcionalmente substituido por de uno a cuatro grupos R^{2}; y
cada R^{2} se selecciona independientemente de R, halógeno, NO_{2}, CN, OR, SR, N(R)_{2}, NRCOR, NRCON(R)_{2}, NRCO_{2}R, C(O)R, CO_{2}R, CON(R)_{2}, OC(O)N(R)_{2}, SOR, SO_{2}R, SO_{2}N(R)_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}N(R)_{2}, C(O)C(O)R o C(O)CH_{2}C(O)R; en donde:
dos R^{2} en posiciones adyacentes en Ar^{1} o Ar^{2} se toman opcionalmente juntos para formar un anillo de 4-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Según se usan aquí, se aplicarán las siguientes definiciones a no ser que se indique otra cosa.
La expresión "opcionalmente substituido" se usa intercambiablemente con la expresión "substituido o no substituido". A no ser que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente substituido puede tener un substituyente en cada posición substituible del grupo y cada substitución es independiente de la otra.
El término "alifático" o "grupo alifático", según se usa aquí, significa una cadena hidrocarbonada C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo C_{3}-C_{8} monocíclico o un hidrocarburo C_{8}-C_{12} bicíclico que está completamente saturado que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado aquí "carbociclo" o "cicloalquilo"), que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula, en donde cualquier anillo individual en dicho sistema bicíclico tiene 7-3 miembros. Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo", "alcoxialquilo" y "alcoxicarbonilo", usados solos o como parte de un resto mayor, incluyen cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo", usados solos o como parte de un resto mayor, incluirán cadenas tanto lineales como ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. Además, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno substituible de un anillo heterocíclico. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo substituido en N).
El término "arilo", usado solo o como parte de un resto mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede usarse intercambiablemente con el término "anillo arílico". El término "arilo" también se refiere a sistemas anulares heteroarílicos como los definidos posteriormente aquí.
\newpage
El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", según se usa aquí, significa sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos no aromáticos que tienen de cinco a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros de anillo son un heteroátomo, en donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo del sistema es aromático, al menos un anillo del sistema contiene uno o más heteroátomos y en donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" puede usarse intercambiablemente con el término "anillo heteroarílico" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más substituyentes. Substituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroaralquilo se seleccionan de halógeno, -Rº, -ORº, -SRº, 1,2-metilendioxi, 1,2-etilendioxi, fenilo (Ph) opcionalmente substituido con Rº, -O(Ph) opcionalmente substituido con Rº, -CH_{2}(Ph) opcionalmente substituido con Rº, -CH_{2}CH_{2}(Ph) opcionalmente substituido con Rº, -NO_{2}, -CN, -N(Rº)_{2}, -NRºC(O)Rº, -NRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºCO_{2}Rº, -NRºNRºC(O)Rº, -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}, -NRºNRºCO_{2}Rº, -C(O)C(O)Rº, -C(O)CH_{2}C(O)Rº, -CO_{2}Rº, -C(O)Rº, -C(O)N(Rº)_{2}, -OC(O)N(Rº)_{2}, -S(O)_{2}Rº, -SO_{2}N(Rº)_{2}, -S(O)Rº, -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}, -NRºSO_{2}Rº, -C(=S)N(Rº)_{2}, -C(=NH)-N(Rº)_{2} o -(CH_{2})_{y}NHC(O)Rº, en donde cada Rº se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, un anillo heteroarílico o heterocíclico de 5-6 miembros no substituido, fenilo, -O(Ph) o -CH_{2}(Ph). Substituyentes opcionales en el grupo alifático de Rº se seleccionan de NH_{2}, NH(grupo alifático C_{1}-_{4}), N(grupo alifático C_{1}-_{4})_{2}, halógeno, grupo alifático C_{1}-_{4}, OH, O(grupo alifático C_{1}-_{4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{4}), O(halo-(grupo alifático C_{1}-_{4})) o halo-(grupo alifático C_{1}-_{4}).
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático puede contener uno o más substituyentes. Substituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de los listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo) o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido. Substituyentes opcionales en el grupo alifático de aproximadamente R* se seleccionan de NH_{2}, NH(grupo alifático C_{1}-_{4}), N(grupo alifático C_{1}-_{4})_{2}, halógeno-grupo alifático C_{1}-_{4}, OH, O(grupo alifático C_{1}-_{4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(grupo alifático C_{1}-_{4}), O(halo-(grupo alifático C_{1}-_{4})) o halo(grupo alifático C_{1}-_{4}).
Substituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de -R^{+},
-N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+})_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}
o -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en donde R^{+} es hidrógeno, un grupo alifático C_{1-6} opcionalmente substituido, un grupo fenilo opcionalmente substituido, un grupo -O(Ph) opcionalmente substituido, un grupo -CH_{2}(Ph) opcionalmente substituido, un grupo -CH_{2}CH_{2}(Ph) opcionalmente substituido, o un anillo heteroarílico o heterocíclico de 5-6 miembros no substituido. Substituyentes opcionales en el grupo alifático del anillo fenílico de R* se seleccionan de NH_{2}, NH(grupo alifático C_{1-4}), N(grupo alifático C_{1-4})_{2}, halógeno, grupo alifático C_{1-4}, OH, O(grupo alifático C_{1-4}), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(grupo alifático C_{1-4}), O(halo-grupo alifático C_{1-4}) o halo(grupo alifático C_{1-4}).
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada que puede estar totalmente saturada o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de ligazón en el resto de la molécula.
Una combinación de substituyentes o variables es permisible solo si tal combinación da como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera substancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Será evidente para un experto en la especialidad que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautómeras, estando todas estas formas tautómeras de los compuestos dentro del alcance de la invención.
A no ser que se indique otra cosa, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, isómeros estereoquímicos simples así como mezclas enantiómeras y diastereoisómeras de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A no ser que se indique otra cosa, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la substitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o la substitución de un carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C, están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
\newpage
De acuerdo con una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
3
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^{1} y Ar^{1} son como se definen anteriormente, con tal de que:
cuando Ar^{1} sea fenilo con dos substituyentes R^{2}, entonces los dos R^{2} no sean simultáneamente OR en las posiciones meta y para de Ar^{1}.
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
4
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^{1} y Ar^{1} son como se definen anteriormente, con tal de que:
R^{1} sea distinto de CN.
Grupos Ar^{1} preferidos de fórmula I son anillos opcionalmente substituidos seleccionados de:
(a)
un anillo de fenilo, indanilo o naftilo;
(b)
un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(c)
un anillo heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Grupos Ar^{1} más preferidos de fórmula I son anillos seleccionados de:
(a)
un anillo de fenilo, indanilo o naftilo;
(b)
un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(c)
un anillo heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 nitrógenos, en donde:
Ar^{1} está substituido por de uno a cuatro substituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
(a)
un grupo seleccionado de QR, Ar^{2} o QAr^{2}; y
(b)
hasta cuatro grupos R^{2}.
Los anillos Ar^{1} más preferidos se seleccionan de fenilo, indanilo, naftilo, pirimidinilo o piridilo substituidos. Substituyentes R^{2} preferidos en Ar^{1} son halógeno, CN, CO_{2}R, R, NO_{2}, OR, haloalquilo, SO_{2}N(R)_{2} o N(R)_{2}. Substituyentes R^{2} más preferidos en Ar^{1} son fluoro, yodo, cloro, bromo, CO_{2}CH_{3}, metilo, etilo, t-butilo, NH_{2}, NHMe, N(Me)_{2}, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, CF_{3}, SO_{2}NH_{2} o SO_{2}NHMe. Otros compuestos preferidos incluyen aquellos en los que dos R^{2} se toman juntos para formar un substituyente metilendioxi o etilendioxi.
Substituyentes QR o QAr^{2} preferidos en Ar^{1} de la fórmula I son aquellos en los que Q es una cadena de alquilideno C_{1-4} en la que una o dos unidades de metileno de Q se reemplazan opcionalmente por O, NR, NRCO, NRCO_{2}, NRSO_{2} o CONR, en donde cada R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{4} opcionalmente substituido y en donde Ar^{2} es un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo fenílico, heterocíclico de 5-6 miembros o heteroarílico opcionalmente substituido que tiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
El grupo Ar^{2} del resto QAr^{2} de la fórmula I está opcionalmente substituido con R, OR, N(R)_{2}, SO_{2}R, halógeno, NO_{2}, CN, SR, SO_{2}N(R)_{2}, CO_{2}R, C(O)R u oxo. Grupos QAr^{2} más preferidos de la fórmula I se seleccionan de O(CH_{2})_{3}
pirrolidin-1-ilo, O(CH_{2})_{2}morfolin-4-ilo, O(CH_{2})_{3}(4-hidroxietilpiperazin-1-ilo), O(CH_{2})_{3}piperazin-1-ilo, O(CH_{2})_{3}(4-hidroximetilpiperidin-1-ilo), O(CH_{2})_{3}(4-hidroxipiperidin-1-ilo), NHCOCH_{2}piridin-2-ilo, NHCOCH_{2}(2-aminotiazol-4-ilo), NHCOCH_{2}ciclopropilo, NHCO(CH_{2})_{2}(piperazin-2,5-dion-3-ilo), NHCOpirrolidin-1-ilo, NHCOmorfolin-4-ilo, NHCO_{2}CH_{2}tetrahidrofuran-2-ilo, NHCO_{2}tetrahidrofuran-2-ilo, NHCO_{2}tetrahidropiran-4-ilo, NHCO_{2}CH_{2}tetrahidro-
piran-2-ilo, Ofenilo, OCH_{2}(ciclohexilo), OCH_{2}fenilo, OCH_{2}(3-CN-fenilo), OCH_{2}(2-NO_{2}-fenilo), OCH_{2}(3-NH_{2}-fenilo), OCH_{2}(4-CO_{2}R-fenilo), OCH_{2}-piridilo, OCH_{2}(fenilo mono-, di- o tri-halogenado), OCH_{2}(fenilo substituido por un grupo alifático C_{1-6}), OCH_{2}CH_{2}-pirrolilo, OCH_{2}-pirrolilo y OCH_{2}(fenilo substituido con uno o dos R^{2}).
Substituyentes Ar^{2} preferidos en Ar^{1} de la fórmula I son anillos opcionalmente substituidos seleccionados de:
(a)
un anillo de fenilo, indanilo o naftilo;
(b)
un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(c)
un anillo heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde:
Ar^{2} está opcionalmente substituido con 1-2 grupos R^{2}.
Substituyentes Ar^{2} más preferidos en Ar^{1} de la fórmula I son anillos opcionalmente substituidos seleccionados de fenilo, piridilo, indolilo, naftilo o benzo[1,3]dioxolilo.
Grupos R^{2} preferidos, cuando están presentes, en el substituyente Ar^{2} en Ar^{1} de la fórmula I se seleccionan de R, halógeno, NO_{2}, CN, OR, SR, N(R)_{2}, C(O)R, SO_{2}N(R)_{2} o SO_{2}R. Grupos R^{2} más preferidos, cuando están presentes, en el substituyente Ar^{2} en Ar^{1} de la fórmula I se seleccionan de metilo, etilo, t-butilo, fluoro, cloro, bromo, CF_{3}, OMe, OEt, CN, SO_{2}Me, SO_{2}NH_{2}, NH_{2}, NHMe, N(Me)_{2}, SMe, SEt, OH, C(O)Me, NO_{2} o CH_{2}OH.
Una modalidad de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Ar^{1} es como se define anteriormente.
Grupos Ar^{1} preferidos de la fórmula Ia son los descritos anteriormente para la fórmula I.
\newpage
Otra modalidad de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula II:
6
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^{2} es como se define anteriormente.
Grupos R^{2} preferidos de la fórmula II son los definidos anteriormente para la fórmula I e incluyen aquellos en los que dos R^{2} se toman juntos para formar un substituyente metilendioxi o etilendioxi.
Una modalidad preferida de esta invención se refiere a un compuesto de fórmula IIa o IIa':
7 
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde QR, RAr^{2} y R^{2} son como se definen anteriormente.
Grupos R^{2} preferidos de la fórmula IIa o IIa' son los descritos anteriormente para los compuestos de fórmula I.
Grupos QR y QAr^{2} preferidos de la fórmula IIa o IIa' son los descritos anteriormente para compuestos de fórmula I.
Otra modalidad preferida se refiere a un compuesto de fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^{1}, R^{2} y QAr^{2} son como se definen anteriormente.
Grupos R^{2} y QAr^{2} preferidos de la fórmula III son los descritos anteriormente para la fórmula I.
Grupos R^{1} preferidos de la fórmula III se seleccionan de hidrógeno, N(R)_{2}, SR, OR o TR. Grupos R^{1} más preferidos se seleccionan de OH, OCH_{3}, CH_{2}OH, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}NH_{2} o CH_{2}NHCH_{3}.
Otra modalidad preferida se refiere a un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^{2} y Ar^{2} son como se definen anteriormente.
Grupos R^{2} y Ar^{2} preferidos de la fórmula IV son los descritos anteriormente para compuestos de fórmula I.
Estructuras ejemplares de fórmula I se indican en la Tabla 1 posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Compuestos de Fórmula I
10
11
12
13
14
15
16
Estructuras ejemplares de las fórmulas IIa y II' se indican en la Tabla 2 posteriormente.
TABLA 2 Compuestos de Fórmulas IIa y IIa' 
\vskip1.000000\baselineskip
17
18
19
20
21
Los presentes compuestos pueden prepararse en general mediante métodos conocidos por los expertos en la especialidad para compuestos análogos, según se ilustra mediante el Esquema general I y los ejemplos sintéticos mostrados posteriormente.
Esquema I
22
Reactivos y condiciones: (a) DMF-DMA, THF, 12-18 horas, temperatura ambiente; (b) H_{2}NCN, HCl 4N en dioxano, 12-18 horas, 120ºC; (c) Etanol, reflujo, 12-18 horas.
El Esquema I anterior muestra una ruta sintética general que puede usarse para preparar compuestos de fórmula I.
En la etapa (a), una solución de 2-acetiltiazol (1) en THF se trata con dimetilacetal de dimetilformamida y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra a vacío y el concentrado se tritura con éter dietílico para proporcionar 2.
Para preparar el producto intermedio 4 a partir de la anilina 3 en la etapa (b), una mezcla de 3 y cianamida en HCl (4N en dioxano) se calienta a 120ºC durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el tratamiento acuoso proporciona el compuesto de guanidina deseado 4. Un experto en la especialidad reconocerá que puede prepararse una amplia variedad de arilguanidinas en la etapa (b) y, así, usarse para preparar compuestos de fórmula I con una amplia variedad de anillos de Ar^{1}.
En la etapa (c), la guanidina 4 se combina con la enaminona 2 en etanol en un tubo sellado. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante la noche y a continuación se concentra y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto de pirimidina deseado 5. Los detalles de las condiciones usadas para producir estos compuestos se indican en los Ejemplos.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de proteína quinasa GSK-3, Aurora2 o Syk puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular de acuerdo con métodos conocidos en la especialidad y mediante los métodos indicados en los Ejemplos siguientes. Ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la actividad de ATPasa de proteína quinasa GSK3, Aurora2 o Syk activada. Ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a proteína quinasas GSK2, Aurora2 o Syk. La unión del inhibidor puede medirse radioetiquetando el inhibidor antes de la unión, aislando el complejo de inhibidor/GSK3, inhibidor/Aurora2 o inhibidor/Syk y determinando la cantidad de radioetiqueta unida. Alternativamente, la unión del inhibidor puede determinarse efectuando un experimento de competición en el que se incuban nuevos inhibidores con proteína quinasa GSK3, Aurora2 o Syk unida a radioligandos conocidos. Condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de proteína quinasa GSK3, Aurora2 o Syk se indican en los Ejemplos posteriores.
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona una composición, o composición farmacéuticamente aceptable, que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir detectablemente una proteína quinasa, particularmente proteína quinasa GSK3, Aurora2 o Syk, en una muestra biológica o en un paciente. Preferiblemente, la composición de esta invención se formula para la administración a un paciente que necesita tal composición. Lo más preferiblemente, la composición de esta invención se formula para administración oral a un paciente.
El término "paciente", según se usa aquí, significa un animal, preferiblemente un mamífero y lo más preferiblemente un ser humano.
El término "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo atóxico que no destruye la actividad farmacólogica del compuesto con el que se formula. Portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, substancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato magnésico, polivinilpirrolidona, substancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, copolímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa
de lana.
El término "inhibir detectablemente", según se usa aquí, significa un cambio medible en la actividad de proteína quinasa GSK3, Aurora2 o Syk entre una muestra que comprende dicha composición y una proteína quinasa GSK3, Aurora2 o Syk y una muestra equivalente que comprende proteína quinasa GSK3, Aurora2 o Syk en ausencia de dicha composición.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado, atóxico, de un compuesto de esta invención que, al administrarlo a un paciente, sea capaz de proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o residuo inhibidoramente activo del mismo. Según se usa aquí, el término "metabolito o residuo inhibidoramente activo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de una proteína quinasa GSK3, Aurora2 o Syk.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como el oxálico, aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en la preparación de sales útiles como productos intermedios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo magnesio), amonio y N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}. Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos aquí. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante tal cuaternización.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante aerosol de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o a través de un depósito implantando. El término "parenteral", según se usa aquí, incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraarticulares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepáticas, intralesionales e intracraneales. Preferiblemente, las composiciones se administran oralmente, intraperitonealmente o intravenosamente. Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la especialidad usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión.
Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Los ácidos grasos tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de productos inyectables, como también los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptable, incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o mejoradores de la biodisponibilidad que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse para los propósitos de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero no limitadas a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, portadores comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato magnésico. Para la administración oral en forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, saboreantes o colorantes.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse tópicamente, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades del ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches tópicamente transdérmicos.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, un compuesto de polioxipropileno, una cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ésteres cetílicos, ceras, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
\newpage
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse mediante aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la especialidad de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Lo más preferiblemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que puede combinarse con los materiales portadores para producir una composición en una sola forma de dosificación variará dependiendo del paciente tratado y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones deben formularse de modo que una dosificación de entre 0,01-100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor pueda administrarse a un paciente que reciba estas composiciones.
También debe entenderse que una dosificación y un régimen de tratamiento específico para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el juicio del médico asistente y la gravedad de la enfermedad particular que se trata. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición dependerá también del compuesto particular de la composición.
Dependiendo de la condición o enfermedad particular que ha de tratarse o evitarse, agentes terapéuticos adicionales, que se administran normalmente para tratar o prevenir esa condición, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención. Según se usa aquí, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o condición particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o la condición que se trata".
Por ejemplo, en el tratamiento de la diabetes, otros agentes antidiabéticos pueden combinarse con los compuestos de la invención para tratar la diabetes. Estos agentes incluyen, sin limitación, insulina en forma inyectable o para inhalación, análogos de insulina, glitazonas, sulfonilureas, inhibidores de alfa-glucosidasa, biguanidas y sensibilizadores frente a la insulina.
Otros ejemplos de agentes con los que también pueden combinarse los inhibidores de esta invención incluyen, sin limitación: agentes quimioterapéuticos tales como Gleevec™, adriamicina, dexametasona, vincristina, ciclofosfamida, fluorouracilo, topotecano, Taxol, interferones y derivados de platino; tratamientos para la enfermedad de Alzheimer tales como Aricept® y Excelon®; tratamientos para la enfermedad de Parkinson tales como L-DOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; agentes para tratar la esclerosis múltiple (MS) tales como interferón beta (por ejemplo, Avonex® y Rebif®), Copaxone® y mitoxantrona; tratamientos para el asma tales como albuterol y Singulair®; agentes para tratar la esquizofrenia tales como zyprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides, bloqueadores de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; agentes inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones, cortiscosteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; factores neurotróficos tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, inhibidores de MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueadores de canales iónicos, riluzol y agentes antiparkinsonianos; agentes para tratar la enfermedad cardiovascular tales como bloqueadores beta, inhibidores de ACE, diuréticos, nitratos, bloqueadores de los canales del calcio y estatinas; agentes para tratar una enfermedad hepática tales como corticosteroides, colestiramina, interferones y agentes antivirales; agentes para tratar trastornos sanguíneos tales como corticosteroides, agentes antileucémicos y factores de crecimiento; y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia tales como gammaglobulina.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprendiera ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
De acuerdo con otra modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de proteína quinasa GSK3 en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención o una composición que comprende dicho compuesto.
De acuerdo con otra modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de proteína quinasa Aurora2 en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención o una composición que comprende dicho compuesto.
De acuerdo con otra modalidad, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de proteína quinasa Syk en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención o una composición que comprende dicho compuesto.
\newpage
El término "muestra biológica", según se usa aquí, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de la actividad de proteína quinasa GSK3, Aurora2 o Syk en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por un experto en la especialidad. Ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, trasfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y ensayos biológicos.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición mediada por GSK3 en un paciente, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una composición de acuerdo con la presente invención.
El término "enfermedad mediada por GSK3" o "condición mediada por GSK3", según se usa aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que la proteína quinasa GSK3 representa un papel. Tales condiciones incluyen, sin limitación, diabetes, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), esquizofrenia, apoplejía, hipertrofia de cardiomiocitos y calvicie.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición mediada por Aurora2 en un paciente, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una composición de acuerdo con la presente invención.
El término "enfermedad mediada por Aurora2" o "condición mediada por Aurora2", según se usa aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que representa un papel la proteína quinasa Aurora2. Tales condiciones incluyen, sin limitación, cánceres tales como cáncer de colon y mama.
De acuerdo otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad o condición mediada por Syk en un paciente, que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una composición de acuerdo con la presente invención.
El término "enfermedad mediada por Syk" o "condición mediada por Syk", según se usa aquí, significa cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que representa un papel la proteína quinasa Syk. Tales condiciones incluyen, sin limitación, trastornos alérgicos, especialmente asma.
En una modalidad alternativa, los métodos de la invención que utilizan composiciones que no contienen un agente terapéutico adicional comprenden la etapa adicional de administrar separadamente a dicho paciente un agente terapéutico adicional. Cuando estos agentes terapéuticos adicionales se administran separadamente, pueden administrarse al paciente antes de, secuencialmente con o después de la administración de las composiciones de esta invención.
Para que el método descrito aquí pueda entenderse más a fondo, se indican los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos tienen solamente propósitos ilustrativos y no deben considerarse de ninguna manera limitativos de esta invención.
Ejemplos Ejemplo 1
23
3-Dimetilamino-1-tiazol-2-ilpropenona (2)
Se añadió dimetilacetal de dimetilformamida (1,6 ml, 7,86 mmol) a una solución de 2-acetiltiazol (500 mg, 3,93 mmol) en 2 ml de THF y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con acetato de etilo y el producto se aisló mediante filtración. El sólido filtrado se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar 2 (400 m g) como un sólido amarillo.
Ejemplo 2
24
N-(3-Benciloxifenil)guanidina (4)
Se disolvieron 3-benciloxianilina (1 g, 5 mmol) y cianamida (420 mg, 10 mmol) en 4 ml de HCl 4N en dioxano y se calentaron hasta 120ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se extinguió con agua y se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se hizo básica con NaOH 2N y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar 4 (450 mg) como un sólido pardo claro.
Ejemplo 3
25
(3-Benzoiloxifenil)-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-il)amina (I-7)
Una solución de la 3-benciloxiguanidina 4 (50 mg, 0,20 mmol) y la enaminona 2 (50 mg, 0,27 mmol) en etanol (3 ml) se calentó a reflujo en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto I-7 (20 mg). M+1 (obs) 347,1. R_{t} = 4,28 minutos.
Ejemplo 4
Se han preparado otros compuestos de fórmula I mediante métodos substancialmente similares a los descritos en los Ejemplos 1-3 anteriores y los ilustrados en el Esquema I. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la Tabla 3 posterior e incluyen datos de LC/MS (M+1 observado), HPLC y ^{1}HNMR.
El término "R_{t}(min)" se refiere al tiempo de retención, en minutos, asociado con el compuesto usando el siguiente método de HPLC. El R_{t} se determinó usando una columna Waters ODS-AQ (2 x 50 mm) a temperatura ambiente con un gradiente de CH_{3}CN al 10\rightarrow90% en agua durante 5 minutos y con la absorbancia detectada como un promedio de 190-380 nM a incrementos de 4 nM.
El término "Y" indica que los datos de ^{1}HNMR se obtenían y se encontraba que estaban de acuerdo con la estructura asignada. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos listados en la
Tabla 1.
TABLA 3 Datos de Caracterización para Compuestos Seleccionados de Fórmula I
27
28
Ejemplo 5 Ensayo de Inhibición de GSK3
Los compuestos se rastrearon con respecto a su capacidad para inhibir la actividad de GSK3-\beta (AA 1-420) usando un sistema de enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci. 7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en una solución que contenía HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, NADH 300 \muM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones finales de substrato en el ensayo eran ATP (Sigma Chemicals, St Louis, MO) 10 \muM y péptido (HSSPHQS(PO_{3}H_{2})EDEEE American Peptide, Sunnyvale, CA) 300 \muM. Las reacciones se llevaron a cabo a 30ºC y GSK-3\beta 60 nM. Las concentraciones finales de los compuestos del sistema de enzimas acopladas eran piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato deshidrogenasa.
Se preparó una solución tamponadora de reserva de ensayo que contenía todos los reactivos listados anteriormente con la excepción de ATP y el compuesto de prueba de interés. Se pusieron 59 \mul de la reacción de prueba en una placa de 1/2 de diámetro de 96 pocillos (Corning, Corning, NY) y a continuación se trataron con 1 \mul de una reserva de DMSO 2 mM que contenía el compuesto de prueba (concentración de compuesto final 30 \muM). La placa se incubó durante 10 minutos a 30ºC y a continuación la reacción se inició mediante la adición de 7 \mul de ATP (concentración final 10 \muM). Las velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placas Molecular Devices Spectramax (Sunnyvale, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraban más de 50% de inhibición frente a los pocillos de patrón que contenían DMSO pero no compuesto se valoraron y se determinaron los valores de K_{i}.
La Tabla 4 muestra los resultados de la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición de GSK3. Los números de compuestos corresponden a los números de compuestos de la Tabla 1. Los compuestos que tienen una K_{i} menor que 0,1 micromolar (\muM) se valoran "A", los compuestos que tienen una K_{i} entre 0,1 y 1 \mum se valoran "B" y los compuestos que tienen una K_{i} mayor que 1 \muM se valoran "C".
TABLA 4 Actividad para GSK3-\beta de Compuestos Seleccionados
29
Ejemplo 6 Ensayo de Inhibición de Aurora2
Los compuestos se rastrean de la siguiente manera con respecto a su capacidad para inhibir Aurora2 usando un sistema de enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci. 7, 2249). A una solución tamponadora de reserva de ensayo que contiene HEPES 0,1M, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, NaCl 25 mM, piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300 mM, 30 mg/ml de piruvato quinasa, 10 mg/ml de lactato deshidrogenasa, ATP 40 mM y péptido (LRRASLG, American Peptide, Sunnyvale, CA) 800 \muM se añade una solución en DMSO de un compuesto de la presente invención hasta una concentración final de 30 \muM. La mezcla resultante se incuba a 30ºC durante 10 minutos. La reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de solución de reserva de Aurora2 para dar una concentración final de 70 mM en el ensayo. Las velocidades de reacción se obtienen controlando la absorbancia a 340 nm durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC usando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA). Los valores de IC_{50} se determinan a partir de los datos de velocidad como una función de la concentración de
inhibidor.
La Tabla 5 muestra los resultados de la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición de Aurora2. Los números de compuestos corresponden a los números de compuestos de la Tabla 1. Los compuestos que tienen una IC_{50} menor que 0,5 micromolar (\muM) se valoran "A", los compuestos que tienen una IC_{50} entre 0,5 y 2 \mum se valoran "B" y los compuestos que tienen una IC_{50} mayor que 2 \muM se valoran "C".
TABLA 5 Actividad para Aurora2 de Compuestos Seleccionados
31
32
Ejemplo 7 Ensayo de Inhibición de Syk
Los compuestos se rastrearon con respecto a su capacidad para inhibir Syk usando un ensayo de enzimas acopladas estándar (Fox y otros (1998) Protein Sci. 7, 2249). Las reacciones se llevaron a cabo en HEPES 100 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 25 mM, DTT 1 mM y DMSO al 1,5%. Las concentraciones finales de substrato en el ensayo eran ATP (Sigma Chemical Co.) 200 \muM y péptido poli-Gly-Tyr (Sigma Chemical Co.) 4 \muM. Los ensayos se llevaron a cabo a 30ºC y Syk 200 nM. Las concentraciones finales de los componentes del sistema de enzimas acopladas eran piruvato de fosfoenol 2,5 mM, NADH 300 \muM, 30 \mug/ml de piruvato quinasa y 10 \mug/ml de lactato deshi-
drogenasa.
Se preparó una solución tamponadora de reserva de ensayo que contenía todos los reactivos listados anteriormente, con la excepción de Syk, DTT y el compuesto de prueba de interés. Se pusieron 56 \mul de la reacción de prueba en una placa de 96 pocillos seguido por una adición de 1 \mul de reserva de DMSO 2 mM que contenía el compuesto de prueba (concentración de compuesto final 30 \muM). La placa se preincubó durante 10 minutos a \sim30ºC y la reacción se inició mediante la adición de 10 \mul de enzima (concentración final 25 nM). Las velocidades de reacción se obtuvieron usando un lector de placas BioRad Ultramark (Hercules, CA) durante un tiempo de lectura de 5 minutos a 30ºC. Los compuestos que mostraban >50% de inhibición frente a los pocillos estándar que contenían DMSO pero no compuesto se valoraron y las IC_{50}s se determinaron usando un protocolo similar.
La Tabla 6 muestra los resultados de la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de inhibición de Syk. Los números de compuestos corresponden a los números de compuestos de la Tabla 1. Los compuestos que tienen una IC_{50} menor que 0,5 micromolar (\muM) se valoran "A", los compuestos que tienen una IC_{50} entre 0,5 y 2 \mum se valoran "B" y los compuestos que tienen una IC_{50} mayor que 2 \muM se valoran "C".
TABLA 6 Actividad para Syk de Compuestos Seleccionados
33 
\newpage
Aunque se ha descrito un número de modalidades de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras modalidades que utilizan los compuestos y los métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención ha de estar definido por las reivindicaciones adjuntas en vez de por las modalidades específicas que se han representado a modo de ejemplo.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula IIa o IIa':
34
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada R se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-C_{6} opcionalmente substituido, en donde:
dos R unidos al mismo átomo de nitrógeno se toman opcionalmente junto con el nitrógeno para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado de 3-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos, además del nitrógeno unido al mismo, seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre;
cada Q se selecciona independientemente de un enlace de valencia o una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} opcionalmente substituida; en donde:
una o dos unidades de metileno no adyacentes de Q se reemplazan opcionalmente e independientemente por -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO_{2}-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -C(O)C(O)-, -C(O)C(O)-, -NRC(O)-, NRCO_{2}-, -NRC(O)NR-, -S(O)-, -SO_{2}-, -NRSO_{2}-, -SO_{2}NR- o -NRSO_{2}NR-;
cada Ar^{2} es un anillo opcionalmente substituido seleccionado independientemente de:
(a)
un anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente insaturado o arílico;
(b)
un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(c)
un anillo heteroarílico monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde:
Ar^{2} está opcionalmente substituido por de uno a cuatro grupos R^{2}; y
cada R^{2} se selecciona independientemente de R, halógeno, NO_{2}, CN, OR, SR, N(R)_{2}, NRCOR, NRCON(R)_{2}, NRCO_{2}R, C(O)R, CO_{2}R, CON(R)_{2}, OC(O)N(R)_{2}, SOR, SO_{2}R, SO_{2}N(R)_{2}, NRSO_{2}R, NRSO_{2}N(R)_{2}, C(O)C(O)R o C(O)CH_{2}C(O)R;
con tal de que cuando Ar^{1} sea fenilo, dos R^{2} no sean simultáneamente OR en las posiciones meta y para de Ar^{1}.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} se selecciona de halógeno, CN, CO_{2}R, R, NO_{2}, OR, haloalquilo, SO_{2}N(R)_{2} o N(R)_{2}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{2} se selecciona de fluoro, yodo, cloro, bromo, CO_{2}CH_{3}, metilo, etilo, t-butilo, NH_{2}, NHMe, N(Me)_{2}, OH, OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, CF_{3}, SO_{2}NH_{2} o SO_{2}NHMe.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q es una cadena de alquilideno C_{1-4}, en donde una o dos unidades de metileno de Q se reemplazan opcionalmente por O, NR, NRCO, NRCO_{2}, NRSO_{2} o CONR, en donde cada R es hidrógeno o un grupo alifático C_{1}-_{4} opcionalmente substituido; y en donde Ar^{2} es un anillo carbocíclico de 3-6 miembros o un anillo fenílico, heterocíclico de 5-6 miembros o heteroarílico opcionalmente substituido que tiene de uno a dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo Ar^{2} del resto QAr^{2} está opcionalmente substituido con R, OR, N(R)_{2}, SO_{2}R, halógeno, NO_{2}, CN, SR, SO_{2}N(R)_{2}, CO_{2}R, C(O)R u oxo.
6. Un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos de la Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
36
37
38
39
40
41 
\newpage
7. Un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos de la Tabla 2:
42
43
44
45
46
8. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en una cantidad para inhibir detectablemente actividad de proteína quinasa GSK3, Aurora2 o Syk, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antidiabético, un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un agente para tratar la enfermedad de Alzheimer, un agente para tratar la enfermedad de Parkinson, un agente para tratar la esclerosis múltiple (MS), un tratamiento para el asma, un agente para tratar la esquizofrenia, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente para tratar un trastorno sanguíneo o un agente para tratar un trastorno de inmunodeficiencia.
10. Un método para inhibir la actividad de quinasa GSK2, Aurora2 o Syk en una muestra biológica, que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra biológica con:
a)
una composición de acuerdo con la reivindicación 8; o
b)
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 8 o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para usar en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad o condición mediada por GSK3, Aurora2 o Syk en un paciente.
12. Una composición o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, para usar en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad mediada por GSK3, en donde dicha enfermedad mediada por GSK3 se selecciona de diabetes, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno del SNC, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia asociada con el SIDA, esclerosis lateral amiotrófica (AML), esclerosis múltiple (MS), apoplejía, esquizofrenia, hipertrofia de cardiomiocitos, un trastorno maniaco depresivo o calvicie.
13. Una composición o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, para usar en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad mediada por Aurora2, en donde dicha enfermedad mediada por Aurora2 es cáncer.
14. Una composición o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, para usar en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad mediada por Syk, en donde dicha enfermedad mediada por Syk es un trastorno alérgico.
15. Una composición o un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, para usar con un agente terapéutico adicional seleccionado de un agente antidiabético, un agente quimioterapéutico o antiproliferativo, un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, un tratamiento para la enfermedad de Parkinson, un agente para tratar la esclerosis múltiple (MS), un tratamiento para el asma, un agente para tratar la esquizofrenia, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador o inmunosupresor, un factor neurotrófico, un agente para tratar una enfermedad cardiovascular, un agente para tratar una enfermedad hepática, un agente para tratar un trastorno sanguíneo o un agente para tratar un trastorno de inmunodeficiencia.
ES02737123T 2001-06-01 2002-05-23 Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteina quinasas. Expired - Lifetime ES2274035T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29515801P 2001-06-01 2001-06-01
US295158P 2001-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2274035T3 true ES2274035T3 (es) 2007-05-16

Family

ID=35781455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02737123T Expired - Lifetime ES2274035T3 (es) 2001-06-01 2002-05-23 Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.

Country Status (9)

Country Link
US (2) US7256190B2 (es)
EP (1) EP1392684B1 (es)
JP (2) JP4523271B2 (es)
AT (1) ATE339418T1 (es)
CA (1) CA2446756C (es)
DE (1) DE60214703T2 (es)
ES (1) ES2274035T3 (es)
HK (1) HK1065033A1 (es)
WO (1) WO2002096905A1 (es)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022605A1 (en) * 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1534286B1 (en) 2002-07-29 2009-12-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1558607B1 (en) * 2002-10-30 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
GB0229581D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cyclacel Ltd Use
ES2349532T3 (es) 2003-02-06 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos basados en tiazolilo útiles como inhibidores de cinasa.
DE602004019500D1 (en) 2003-03-12 2009-04-02 Vertex Pharma 4-substituirte-5-cyano-1h-pyrimidin-6-(th)iones als als gsk-3-hemmer
DE602004014117D1 (de) * 2003-03-25 2008-07-10 Vertex Pharma Thiazole zur verwendung als inhibitoren von protein-kinasen
ATE482200T1 (de) 2003-05-01 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete arylsubstituierte pyrazolamidverbindungen
DK1656372T3 (da) * 2003-07-30 2013-07-01 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiaminforbindelser til anvendelse til behandling eller forebyggelse af autoimmunsygdomme
EP1694686A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Takeda San Diego, Inc. Kinase inhibitors
GB0402653D0 (en) * 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
WO2005105788A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
WO2005113550A1 (ja) * 2004-05-20 2005-12-01 Mitsubishi Pharma Corporation アミノピリミジン誘導体及びその医薬としての用途
GB0411791D0 (en) * 2004-05-26 2004-06-30 Cyclacel Ltd Compounds
US7550598B2 (en) * 2004-08-18 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
WO2006024034A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
TW200624431A (en) 2004-09-24 2006-07-16 Hoffmann La Roche Phthalazinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7285569B2 (en) 2004-09-24 2007-10-23 Hoff Hoffmann-La Roche Inc. Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents
PA8649401A1 (es) * 2004-10-13 2006-09-22 Wyeth Corp Analogos de anilino-pirimidina
JP2008516973A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
KR100917511B1 (ko) 2005-02-28 2009-09-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓｙｋ 저해 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 화합물
BRPI0608178A2 (pt) 2005-04-14 2009-11-17 Hoffmann La Roche derivados de aminopirazol, sua fabricação, composição farmacêutica e uso como agentes farmacêuticos
JP2008543855A (ja) 2005-06-13 2008-12-04 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 変形性骨疾患を処置するための方法および組成物
PT1734251E (pt) * 2005-06-17 2007-03-30 Magneti Marelli Powertrain Spa Injector de combustível
KR100674813B1 (ko) * 2005-08-05 2007-01-29 일양약품주식회사 Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
GB0520958D0 (en) 2005-10-14 2005-11-23 Cyclacel Ltd Compound
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
WO2007132221A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Cyclacel Limited Combined anticancer pyrimidine-thiazole aurora kinase inhibitors
MX2009003673A (es) * 2006-10-04 2009-04-22 Pfizer Prod Inc Derivados de piridido[4,3-d]pirimidin-4(3h)-ona como antagonistas de los receptores de calcio.
EP2223925A1 (en) * 2006-10-09 2010-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US20100120717A1 (en) 2006-10-09 2010-05-13 Brown Jason W Kinase inhibitors
BRPI0811516A2 (pt) * 2007-05-04 2014-11-18 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de c-kit e pdgfr cinase
WO2009046416A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Targegen Inc. Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
EP2265607B1 (en) 2008-02-15 2016-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases
EP2177510A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Universität des Saarlandes Allosteric protein kinase modulators
JP6073677B2 (ja) 2009-06-12 2017-02-01 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 縮合複素環式化合物およびそれらの使用
US8735417B2 (en) 2009-12-17 2014-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as Syk inhibitors
WO2011075517A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
CA2826286C (en) 2011-01-31 2021-09-21 Intellect Neurosciences Inc. Treatment of tauopathies
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
KR20140028062A (ko) 2011-05-10 2014-03-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Syk 억제제로서의 아미노피리미딘
EP2707357B1 (en) * 2011-05-10 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as syk inhibitors
WO2012154518A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
WO2013052391A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PHENYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
CA2856291C (en) 2011-11-17 2020-08-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
EP2852586A1 (en) 2012-03-16 2015-04-01 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US9096579B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
SG10201704095UA (en) 2012-04-24 2017-06-29 Vertex Pharma Dna-pk inhibitors
WO2014031438A2 (en) * 2012-08-20 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2909194A1 (en) * 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2014093191A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Merck Sharp & Dohme Corp. AMINO-PYRIMIDINE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
WO2014100314A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
LT2970218T (lt) 2013-03-12 2019-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dna-pk inhibitoriai
US9499534B2 (en) 2013-04-26 2016-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2988744A4 (en) 2013-04-26 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
RU2675270C2 (ru) 2013-10-17 2018-12-18 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы и содержащие их фармацевтические композиции
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
JP6491202B2 (ja) 2013-10-18 2019-03-27 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の多環阻害剤
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9822107B2 (en) 2013-12-20 2017-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3083560B1 (en) 2013-12-20 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
PT3126352T (pt) 2014-04-04 2018-12-27 Syros Pharmaceuticals Inc Inibidores da quinase dependente de ciclina 7 (cdk7)
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
CA2950952C (en) 2014-06-10 2023-01-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
ES2805528T3 (es) 2014-12-23 2021-02-12 Sma Therapeutics Inc Inhibidores de 3,5-diaminopirazol quinasa
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
AU2016319125B2 (en) 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2021-11-01 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
US11331313B2 (en) 2017-05-22 2022-05-17 Whitehead Institute For Biomedical Research KCC2 expression enhancing compounds and uses thereof
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
JP2022528953A (ja) 2019-04-05 2022-06-16 タウク３ バイオロジクス リミテッド 抗タウｃ３抗体及びその使用
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
TW202115024A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物
CA3157681A1 (en) 2019-10-11 2021-04-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
ES2292753T4 (es) 2001-03-29 2009-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun (jnk) y otras proteina quinasas.
ES2271322T3 (es) 2001-04-13 2007-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de quinasas n-terminales c-jun y otras proteinas quinasa.
WO2002092573A2 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US6762179B2 (en) * 2001-05-31 2004-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
EP1392684A1 (en) 2004-03-03
EP1392684B1 (en) 2006-09-13
HK1065033A1 (en) 2005-02-08
CA2446756A1 (en) 2002-12-05
DE60214703D1 (de) 2006-10-26
US7256190B2 (en) 2007-08-14
JP2006516110A (ja) 2006-06-22
WO2002096905A8 (en) 2005-07-28
US20070249645A1 (en) 2007-10-25
JP4523271B2 (ja) 2010-08-11
ATE339418T1 (de) 2006-10-15
WO2002096905A1 (en) 2002-12-05
CA2446756C (en) 2011-03-08
US7488727B2 (en) 2009-02-10
US20050004152A1 (en) 2005-01-06
DE60214703T2 (de) 2007-09-13
JP2009269932A (ja) 2009-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2274035T3 (es) Compuestos de tiazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.
US6762179B2 (en) Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
AU2002231166B2 (en) Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2269458T3 (es) Isoxazoles y su uso como inhibidores de la erk.
ES2289279T3 (es) Composiciones utiles como inhibidores de proteinquinasas.
JP5406725B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物
MXPA04005510A (es) Compuestos basados en pirimidina utiles como inhibidores de gsk-3.
TW202033526A (zh) 用作酪胺酸激酶抑制劑的化合物、包含其的藥物組合物及其用途
JP2011518168A (ja) ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの阻害薬
US20110081316A1 (en) Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
KR20050042147A (ko) 항증식 활성을 갖는 피리미도 화합물