TW202115024A - 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物 - Google Patents

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葉欽達
李經緯
向井健
布蘭登 史密斯
吳亮星
姚文清
珉 葉
瀛楠 潘
瑪格麗特 法瓦塔
艷聰 盧
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美商英塞特公司
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Abstract

本申請案提供細胞週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)之咪唑基嘧啶基胺抑制劑，以及其醫藥組合物，及使用其治療癌症之方法。

Description

作為CDK2抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物
本申請案係關於咪唑基嘧啶基胺化合物，其抑制細胞週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)且可用於治療癌症。
細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)係絲胺酸/蘇胺酸激酶之家族。CDK與稱為細胞週期蛋白之調控亞基異二聚體化，其經完全激活且調控包括細胞週期進程及細胞分裂之關鍵細胞過程(Morgan, D. O.,Annu Rev Cell Dev Biol , 1997. 13：261-91)。不受控制之增殖係癌細胞之標誌。CDK活性之失調與細胞週期之異常調控有關，且在幾乎所有形式之人類癌症中皆偵測到(Sherr, C. J.,Science , 1996. 274(5293)：1672-7)。
由于CDK2活性之失調經常發生在多種人類癌症中，故CDK2特別令人感興趣。CDK2在促進G1/S轉換及S期進程中起關鍵作用。與細胞週期蛋白E (CCNE)複合，CDK2磷酸化成視網膜母細胞瘤口袋蛋白家族成員(p107、p130、pRb)，導致E2F轉錄因子之去抑制、G1/S轉換相關基因之表現及自G1期至S期之轉換(Henley, S.A.及F.A. Dick,Cell Div, 2012, 7(1):第10页)。此進而使得CDK2/細胞週期蛋白A活化，該CDK2/細胞週期蛋白A磷酸化內源性受質，該等內源性受質允許DNA合成、複製及中心體複製(Ekholm, S.V.及S.I. Reed,Curr Opin Cell Biol , 2000. 12(6)：676-84)。據報導，CDK2途徑主要經由CCNE1之擴增及/或過表現及使CDK2內源抑制劑(例如p27)失活之突變分別影響腫瘤發生(Xu, X.等人,Biochemistry , 1999. 38(27)：8713-22)。
CCNE1拷貝數增加及過表現已經在卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌、乳癌及其他癌症中得到鑒定，且與該等腫瘤中之不良結果相關(Keyomarsi, K.等人,N Engl J Med , 2002. 347(20)：1566-75；Nakayama, N.等人,Cancer , 2010. 116(11)：2621-34；Au-Yeung, G.等人,Clin Cancer Res , 2017. 23(7)：1862-1874；Rosen, D.G.等人,Cancer , 2006. 106(9)：1925-32)。據報導，CCNE1之擴增及/或過表現亦有助於HER2+乳癌中之曲妥珠單抗(trastuzumab)抗性及雌激素受體陽性乳癌中之CDK4/6抑制劑抗性(Scaltriti, M.等人,Proc Natl Acad Sci U S A , 2011. 108(9)：3761-6；Herrera-Abreu, M.T.等人,Cancer Res , 2016. 76(8)：2301-13)。已顯示多種靶向CDK2之方法誘導細胞週期停滯及腫瘤生長抑制(Chen, Y.N.等人,Proc Natl Acad Sci U S A , 1999. 96(8)：4325-9；Mendoza, N.等人,Cancer Res , 2003. 63(5)：1020-4)。據報導，CDK2之抑制亦恢復臨床前模型中抗性HER2+乳房腫瘤中曲妥珠單抗處理之敏感性(Scaltriti，同上)。
該等資料提供了將CDK2認為係與CDK2活性失調相關之癌症中新藥開發之潛在靶標的原理。在過去之十年中，對CDK選擇性抑制劑之開發之興趣日益增加。儘管進行了重大努力，但迄今為止尚沒有批准之靶向CDK2之劑(Cicenas, J.等人,Cancers (Basel) , 2014. 6(4):第2224-42頁)。因此，仍然需要發現具有新穎活性譜之CDK抑制劑，特別是靶向CDK2之彼等CDK抑制劑。本申請案係關於此需要及其他需要。
本發明尤其係關於式(I)化合物：
Figure 02_image003
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成員係如本文所定義。
本發明進一步提供醫藥組合物，該等醫藥組合物包含本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供抑制CDK2之方法，該等方法包括使CDK2與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供抑制患者中之CDK2之方法，該等方法包括向該患者投與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供治療患者之與CDK2相關之疾病或病症的方法，該等方法包括向該患者投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供治療患有與細胞週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體的方法，該等方法包括向該人類個體投與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類個體先前已確定：(i) (a)具有編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之核苷酸序列；及/或(b)具有缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A (CDKN2A)基因；(ii) (a)具有細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增；及/或(b)在自人類個體獲得之生物樣品中CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準。
本發明另外提供治療患有與細胞週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體的方法，該等方法包括：(i)在自人類個體獲得之生物樣品中鑒定：(a)編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之核苷酸序列；及/或(b)缺乏一或多個失活核酸取代之細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A (CDKN2A)基因；(ii)在自人類個體獲得之生物樣品中鑒定：(a)細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增；及/或(b) CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準；及(iii)向人類個體投與本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供評價患有與細胞週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體對本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之反應的方法，該等方法包括：(a)向人類個體投與該化合物或鹽，其中人類個體先前已確定具有細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準；(b)在步驟(a)之投與之後，量測自個體獲得之生物樣品中視網膜母細胞瘤(Rb)蛋白在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準，其中與對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，降低之對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準指示人類個體對該化合物或鹽有反應。
本發明進一步提供本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於本文所述方法中之任一者中。
本發明進一步提供本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備用於本文所述方法中之任一者的藥劑。
本申請案主張於2019年8月14日提出申請之美國臨時申請案號62/886,735之優先權益，該案件以全文引用之方式併入本文中。序列表
本申請案含有序列表，該序列表以ASCII格式電子提交且以全文引用之方式併入本文中。創建於2020年8月12日之該ASCII複本名稱為20443-0628WO1_SEQ.txt且大小為16千位元組。
本申請案尤其提供式(I)化合物：
Figure 02_image005
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1、2、3或4； 環部分A 係4-14員雜環烷基，其中環部分A 在該4-14員雜環烷基之飽和或部分飽和環之環成員處連接至式(I)之-NH-基團； R1 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基； R2 、R3 及R4 係如組(a)、組(b)或組(c)中所示進行定義； 組(a)： R2 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基； R3 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基；且 R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)NRc4 (ORa4 )、C(O)ORa4 、C(=NRe4 )Rb4 、C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 組(b)： R2 係選自H、D、鹵基、NO2 、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa2 、SRa2 、NHORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)NRc2 (ORa2 )、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )Rb2 、NRc2 S(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)(=NRe2 )Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 、OS(O)(=NRe2 )Rb2 、OS(O)2 Rb2 、S(O)(=NRe2 )Rb2 、SF5 、P(O)Rf2 Rg2 、OP(O)(ORh2 )(ORi2 )、P(O)(ORh2 )(ORi2 )及BRj2 Rk2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2A 取代基取代； R3 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基；且 R4 係選自H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基； 組(c)： R2 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基；且 R3 及R4 與其連接之原子一起形成5-7員雜環烷基環，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2A 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2A 取代基取代； 各Rb2 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2A 取代基取代； 各Re2 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf2 及Rg2 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh2 及Ri2 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj2 及Rk2 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj2 及Rk2 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R2A 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa21 、SRa21 、NHORa21 、C(O)Rb21 、C(O)NRc21 Rd21 、C(O)NRc21 (ORa21 )、C(O)ORa21 、OC(O)Rb21 、OC(O)NRc21 Rd21 、NRc21 Rd21 、NRc21 NRc21 Rd21 、NRc21 C(O)Rb21 、NRc21 C(O)ORa21 、NRc21 C(O)NRc21 Rd21 、C(=NRe21 )Rb21 、C(=NRe21 )NRc21 Rd21 、NRc21 C(=NRe21 )NRc21 Rd21 、NRc21 C(=NRe21 )Rb21 、NRc21 S(O)NRc21 Rd21 、NRc21 S(O)Rb21 、NRc21 S(O)2 Rb21 、NRc21 S(O)(=NRe21 )Rb21 、NRc21 S(O)2 NRc21 Rd21 、S(O)Rb21 、S(O)NRc21 Rd21 、S(O)2 Rb21 、S(O)2 NRc21 Rd21 、OS(O)(=NRe21 )Rb21 、OS(O)2 Rb21 、S(O)(=NRe21 )Rb21 、SF5 、P(O)Rf21 Rg21 、OP(O)(ORh21 )(ORi21 )、P(O)(ORh21 )(ORi21 )及BRj21 Rk21 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2B 取代基取代； 各Ra21 、Rc21 及Rd21 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2B 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc21 及Rd21 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2B 取代基取代； 各Rb21 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2B 取代基取代； 各Re21 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf21 及Rg21 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh21 及Ri21 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj21 及Rk21 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj21 及Rk21 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R2B 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa22 、SRa22 、NHORa22 、C(O)Rb22 、C(O)NRc22 Rd22 、C(O)NRc22 (ORa22 )、C(O)ORa22 、OC(O)Rb22 、OC(O)NRc22 Rd22 、NRc22 Rd22 、NRc22 NRc22 Rd22 、NRc22 C(O)Rb22 、NRc22 C(O)ORa22 、NRc22 C(O)NRc22 Rd22 、C(=NRe22 )Rb22 、C(=NRe22 )NRc22 Rd22 、NRc22 C(=NRe22 )NRc22 Rd22 、NRc22 C(=NRe22 )Rb22 、NRc22 S(O)NRc22 Rd22 、NRc22 S(O)Rb22 、NRc22 S(O)2 Rb22 、NRc22 S(O)(=NRe22 )Rb22 、NRc22 S(O)2 NRc22 Rd22 、S(O)Rb22 、S(O)NRc22 Rd22 、S(O)2 Rb22 、S(O)2 NRc22 Rd22 、OS(O)(=NRe22 )Rb22 、OS(O)2 Rb22 、S(O)(=NRe22 )Rb22 、SF5 、P(O)Rf22 Rg22 、OP(O)(ORh22 )(ORi22 )、P(O)(ORh22 )(ORi22 )及BRj22 Rk22 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2C 取代基取代； 各Ra22 、Rc22 及Rd22 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2C 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc22 及Rd22 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2C 取代基取代； 各Rb22 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2C 取代基取代； 各Re22 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf22 及Rg22 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh22 及Ri22 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj22 及Rk22 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj22 及Rk22 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R2C 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa23 、SRa23 、NHORa23 、C(O)Rb23 、C(O)NRc23 Rd23 、C(O)NRc23 (ORa23 )、C(O)ORa23 、OC(O)Rb23 、OC(O)NRc23 Rd23 、NRc23 Rd23 、NRc23 NRc23 Rd23 、NRc23 C(O)Rb23 、NRc23 C(O)ORa23 、NRc23 C(O)NRc23 Rd23 、C(=NRe23 )Rb23 、C(=NRe23 )NRc23 Rd23 、NRc23 C(=NRe23 )NRc23 Rd23 、NRc23 C(=NRe23 )Rb23 、NRc23 S(O)NRc23 Rd23 、NRc23 S(O)Rb23 、NRc23 S(O)2 Rb23 、NRc23 S(O)(=NRe23 )Rb23 、NRc23 S(O)2 NRc23 Rd23 、S(O)Rb23 、S(O)NRc23 Rd23 、S(O)2 Rb23 、S(O)2 NRc23 Rd23 、OS(O)(=NRe23 )Rb23 、OS(O)2 Rb23 、S(O)(=NRe23 )Rb23 、SF5 、P(O)Rf23 Rg23 、OP(O)(ORh23 )(ORi23 )、P(O)(ORh23 )(ORi23 )及BRj23 Rk23 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Ra23 、Rc23 及Rd23 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc23 及Rd23 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Rb23 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Re23 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf23 及Rg23 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh23 及Ri23 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj23 及Rk23 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj23 及Rk23 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各Ra4 、Rc4 及Rd4 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc4 及Rd4 與其連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各Rb4 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各Re4 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各R4A 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、SRa41 、NHORa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)NRc41 (ORa41 )、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、C(=NRe41 )Rb41 、C(=NRe41 )NRc41 Rd41 、NRc41 C(=NRe41 )NRc41 Rd41 、NRc41 C(=NRe41 )Rb41 、NRc41 S(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)Rb41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)(=NRe41 )Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)Rb41 、S(O)NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 、S(O)2 NRc41 Rd41 、OS(O)(=NRe41 )Rb41 、OS(O)2 Rb41 、S(O)(=NRe41 )Rb41 、SF5 、P(O)Rf41 Rg41 、OP(O)(ORh41 )(ORi41 )、P(O)(ORh41 )(ORi41 )及BRj41 Rk41 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc41 及Rd41 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Re41 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf41 及Rg41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh41 及Ri41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj41 及Rk41 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj41 及Rk41 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R4B 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa42 、SRa42 、NHORa42 、C(O)Rb42 、C(O)NRc42 Rd42 、C(O)NRc42 (ORa42 )、C(O)ORa42 、OC(O)Rb42 、OC(O)NRc42 Rd42 、NRc42 Rd42 、NRc42 NRc42 Rd42 、NRc42 C(O)Rb42 、NRc42 C(O)ORa42 、NRc42 C(O)NRc42 Rd42 、C(=NRe42 )Rb42 、C(=NRe42 )NRc42 Rd42 、NRc42 C(=NRe42 )NRc42 Rd42 、NRc42 C(=NRe42 )Rb42 、NRc42 S(O)NRc42 Rd42 、NRc42 S(O)Rb42 、NRc42 S(O)2 Rb42 、NRc42 S(O)(=NRe42 )Rb42 、NRc42 S(O)2 NRc42 Rd42 、S(O)Rb42 、S(O)NRc42 Rd42 、S(O)2 Rb42 、S(O)2 NRc42 Rd42 、OS(O)(=NRe42 )Rb42 、OS(O)2 Rb42 、S(O)(=NRe42 )Rb42 、SF5 、P(O)Rf42 Rg42 、OP(O)(ORh42 )(ORi42 )、P(O)(ORh42 )(ORi42 )及BRj42 Rk42 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc42 及Rd42 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Re42 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf42 及Rg42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh42 及Ri42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj42 及Rk42 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj42 及Rk42 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R4C 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa43 、SRa43 、NHORa43 、C(O)Rb43 、C(O)NRc43 Rd43 、C(O)NRc43 (ORa43 )、C(O)ORa43 、OC(O)Rb43 、OC(O)NRc43 Rd43 、NRc43 Rd43 、NRc43 NRc43 Rd43 、NRc43 C(O)Rb43 、NRc43 C(O)ORa43 、NRc43 C(O)NRc43 Rd43 、C(=NRe43 )Rb43 、C(=NRe43 )NRc43 Rd43 、NRc43 C(=NRe43 )NRc43 Rd43 、NRc43 C(=NRe43 )Rb43 、NRc43 S(O)NRc43 Rd43 、NRc43 S(O)Rb43 、NRc43 S(O)2 Rb43 、NRc43 S(O)(=NRe43 )Rb43 、NRc43 S(O)2 NRc43 Rd43 、S(O)Rb43 、S(O)NRc43 Rd43 、S(O)2 Rb43 、S(O)2 NRc43 Rd43 、OS(O)(=NRe43 )Rb43 、OS(O)2 Rb43 、S(O)(=NRe43 )Rb43 、SF5 、P(O)Rf43 Rg43 、OP(O)(ORh43 )(ORi43 )、P(O)(ORh43 )(ORi43 )及BRj43 Rk43 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Ra43 、Rc43 及Rd43 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc43 及Rd43 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Rb43 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Re43 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf43 及Rg43 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh43 及Ri43 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj43 及Rk43 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj43 及Rk43 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； RZ 係選自R5 及NR5 R5Z ； R5 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5A 取代基取代； R5Z 係選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基； 或另一選擇為，R5 及R5Z 與其連接之氮原子一起形成4-7員雜環烷基環，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5A 取代基取代； 各R5A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa51 、SRa51 、NHORa51 、C(O)Rb51 、C(O)NRc51 Rd51 、C(O)NRc51 (ORa51 )、C(O)ORa51 、OC(O)Rb51 、OC(O)NRc51 Rd51 、NRc51 Rd51 、NRc51 NRc51 Rd51 、NRc51 C(O)Rb51 、NRc51 C(O)ORa51 、NRc51 C(O)NRc51 Rd51 、C(=NRe51 )Rb51 、C(=NRe51 )NRc51 Rd51 、NRc51 C(=NRe51 )NRc51 Rd51 、NRc51 C(=NRe51 )Rb51 、NRc51 S(O)NRc51 Rd51 、NRc51 S(O)Rb51 、NRc51 S(O)2 Rb51 、NRc51 S(O)(=NRe51 )Rb51 、NRc51 S(O)2 NRc51 Rd51 、S(O)Rb51 、S(O)NRc51 Rd51 、S(O)2 Rb51 、S(O)2 NRc51 Rd51 、OS(O)(=NRe51 )Rb51 、OS(O)2 Rb51 、S(O)(=NRe51 )Rb51 、SF5 、P(O)Rf51 Rg51 、OP(O)(ORh51 )(ORi51 )、P(O)(ORh51 )(ORi51 )及BRj51 Rk51 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Ra51 、Rc51 及Rd51 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc51 及Rd51 與其連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Rb51 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Re51 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf51 及Rg51 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh51 及Ri51 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj51 及Rk51 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj51 及Rk51 與其連接之B原子一起形成5員或10員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R5B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa52 、SRa52 、NHORa52 、C(O)Rb52 、C(O)NRc52 Rd52 、C(O)NRc52 (ORa52 )、C(O)ORa52 、OC(O)Rb52 、OC(O)NRc52 Rd52 、NRc52 Rd52 、NRc52 NRc52 Rd52 、NRc52 C(O)Rb52 、NRc52 C(O)ORa52 、NRc52 C(O)NRc52 Rd52 、C(=NRe52 )Rb52 、C(=NRe52 )NRc52 Rd52 、NRc52 C(=NRe52 )NRc52 Rd52 、NRc52 C(=NRe52 )Rb52 、NRc52 S(O)NRc52 Rd52 、NRc52 S(O)Rb52 、NRc52 S(O)2 Rb52 、NRc52 S(O)(=NRe52 )Rb52 、NRc52 S(O)2 NRc52 Rd52 、S(O)Rb52 、S(O)NRc52 Rd52 、S(O)2 Rb52 、S(O)2 NRc52 Rd52 、OS(O)(=NRe52 )Rb52 、OS(O)2 Rb52 、S(O)(=NRe52 )Rb52 、SF5 、P(O)Rf52 Rg52 、OP(O)(ORh52 )(ORi52 )、P(O)(ORh52 )(ORi52 )及BRj52 Rk52 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代； 各Ra52 、Rc52 及Rd52 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc52 及Rd52 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代； 各Rb52 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代； 各Re52 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf52 及Rg52 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh52 及Ri52 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj52 及Rk52 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj52 及Rk52 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R5C 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa53 、SRa53 、NHORa53 、C(O)Rb53 、C(O)NRc53 Rd53 、C(O)NRc53 (ORa53 )、C(O)ORa53 、OC(O)Rb53 、OC(O)NRc53 Rd53 、NRc53 Rd53 、NRc53 NRc53 Rd53 、NRc53 C(O)Rb53 、NRc53 C(O)ORa53 、NRc53 C(O)NRc53 Rd53 、C(=NRe53 )Rb53 、C(=NRe53 )NRc53 Rd53 、NRc53 C(=NRe53 )NRc53 Rd53 、NRc53 C(=NRe53 )Rb53 、NRc53 S(O)NRc53 Rd53 、NRc53 S(O)Rb53 、NRc53 S(O)2 Rb53 、NRc53 S(O)(=NRe53 )Rb53 、NRc53 S(O)2 NRc53 Rd53 、S(O)Rb53 、S(O)NRc53 Rd53 、S(O)2 Rb53 、S(O)2 NRc53 Rd53 、OS(O)(=NRe53 )Rb53 、OS(O)2 Rb53 、S(O)(=NRe53 )Rb53 、SF5 、P(O)Rf53 Rg53 、OP(O)(ORh53 )(ORi53 )、P(O)(ORh53 )(ORi53 )及BRj53 Rk53 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Ra53 、Rc53 及Rd53 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc53 及Rd53 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Rb53 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Re53 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf53 及Rg53 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh53 及Ri53 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj53 及Rk53 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj53 及Rk53 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R6 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基； R7 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基；且 各RG 獨立地選自OH、NO2 、CN、鹵基、C1-3 烷基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C1-3 鹵代烷基、氰基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、硫基、C1-3 烷基硫基、C1-3 烷基亞磺醯基、C1-3 烷基磺醯基、胺基甲醯基、C1-3 烷基胺基甲醯基、二(C1-3 烷基)胺基甲醯基、羧基、C1-3 烷基羰基、C1-3 烷氧基羰基、C1-3 烷基羰氧基、C1-3 烷基羰基胺基、C1-3 烷氧基羰基胺基、C1-3 烷基胺基羰氧基、C1-3 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-3 烷基胺基磺醯基、二(C1-3 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-3 烷基胺基磺醯基胺基、二(C1-3 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-3 烷基胺基羰基胺基及二(C1-3 烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，R1 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基。
在一些實施例中，R1 係F、Cl、Br、CN、CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 或CH2 CHF2 。
在一些實施例中，R1 係CN或C1-3 鹵代烷基。
在一些實施例中，R1 係CN或CF3 。
在一些實施例中，R1 係CF3 。
在一些實施例中，R1 係CN。
在一些實施例中，R1 係鹵基、CN或C1-3 鹵代烷基。
在一些實施例中，R1 係Cl、CN或CF3 。
在一些實施例中，R7 係H、鹵基、CN、C1-2 烷基或C1-2 鹵代烷基。
在一些實施例中，R7 係H、鹵基或CN。
在一些實施例中，R7 係H。
在一些實施例中，環部分A 係4-10員雜環烷基，其中該雜環烷基不包含芳香族環。
在一些實施例中，環部分A 係單環4-7員雜環烷基。
在一些實施例中，環部分A 係氮雜環丁烷環、吡咯啶環、六氫吡啶環或氮雜環庚烷環。
在一些實施例中，環部分A 係氮雜環丁-3-基、六氫吡啶-3-基或六氫吡啶-4-基。
在一些實施例中，環部分A 係六氫吡啶-4-基。
在一些實施例中，n係0、1或2。
在一些實施例中，n係0或1。
在一些實施例中，n係0。
在一些實施例中，各R6 獨立地係H、鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基。
在一些實施例中，各R6 係選自H、鹵基或C1-3 鹵代烷基。
在一些實施例中，各R6 獨立地係H、鹵基或甲基。
在一些實施例中，各R6 係H。
在一些實施例中，各R6 係H、F或CH3 。
在一些實施例中，各R6 係F或CH3 。
在一些實施例中，RZ 係NR5 R5Z 。
在一些實施例中，R5Z 係H或甲基。
在一些實施例中，RZ 係R5 。
在一些實施例中，RZ 係N(CH3 )2 、NH(CH3 )或NH(環丙基)。
在一些實施例中，R5 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代。
在一些實施例中，R5 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基及4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代。
在一些實施例中，R5 係選自C1-3 烷基、C3-6 環烷基及5-6員雜芳基；其中該C1-3 烷基、C3-7 環烷基及5-6員雜芳基各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R5A 取代基取代。
在一些實施例中，R5 係甲基、環丙基或咪唑基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代。
在一些實施例中，R5 係甲基、環丙基或2-甲基咪唑-4-基。
在一些實施例中，R5 係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或嗒嗪基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代。
在一些實施例中，R5 係甲基、乙基、環丙基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及嘧啶基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代。
在一些實施例中，R5 係甲基、乙基、環丙基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基或嘧啶-4-基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代。
在一些實施例中： 各R5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa51 、SRa51 、NHORa51 、C(O)Rb51 、C(O)NRc51 Rd51 、C(O)ORa51 、OC(O)Rb51 、OC(O)NRc51 Rd51 、NRc51 Rd51 、NRc51 C(O)Rb51 、NRc51 C(O)ORa51 、NRc51 C(O)NRc51 Rd51 、NRc51 S(O)2 Rb51 、NRc51 S(O)2 NRc51 Rd51 、S(O)2 Rb51 及S(O)2 NRc51 Rd51 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Ra51 、Rc51 及Rd51 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Rb51 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各R5B 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa52 、SRa52 、NHORa52 、C(O)Rb52 、C(O)NRc52 Rd52 、C(O)ORa52 、OC(O)Rb52 、OC(O)NRc52 Rd52 、NRc52 Rd52 、NRc52 C(O)Rb52 、NRc52 C(O)ORa52 、NRc52 C(O)NRc52 Rd52 、NRc52 S(O)2 Rb52 、NRc52 S(O)2 NRc52 Rd52 、S(O)2 Rb52 及S(O)2 NRc52 Rd52 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代； 各Ra52 、Rc52 及Rd52 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代； 各Rb52 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代；且 各R5C 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
在一些實施例中： 各R5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa51 、SRa51 、NHORa51 、C(O)Rb51 、C(O)NRc51 Rd51 、C(O)ORa51 、OC(O)Rb51 、OC(O)NRc51 Rd51 、NRc51 Rd51 、NRc51 C(O)Rb51 、NRc51 C(O)ORa51 、NRc51 C(O)NRc51 Rd51 、NRc51 S(O)2 Rb51 、NRc51 S(O)2 NRc51 Rd51 、S(O)2 Rb51 及S(O)2 NRc51 Rd51 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Ra51 、Rc51 及Rd51 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Rb51 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5B 取代基取代；且 各R5B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
在一些實施例中： 各R5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-4 環烷基、ORa51 及NRc51 Rd51 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-4 環烷基各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Ra51 、Rc51 及Rd51 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基；且 各R5B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
在一些實施例中： 各R5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基及NRc51 Rd51 ；且 各Rc51 及Rd51 獨立地選自H及C1-3 烷基。
在一些實施例中，各R5A 獨立地選自CH3 及NH2 。
在一些實施例中，R2 、R3 及R4 係如組(a)中所定義。
在一些實施例中，R3 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基。
在一些實施例中，R3 係H、F、Cl、Br、CN、CH3 、CH2 CH3 、CF3 、CHF2 、CH2 F、CH2 CF3 或CH2 CHF2 。
在一些實施例中，R3 係H、F、Cl、Br、CN或CH3 。
在一些實施例中，R3 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基。
在一些實施例中，R3 係H、Cl、Br、CN或CH3 。
在一些實施例中，R2 係H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基或C1-3 烷氧基-C1-4 烷基。
在一些實施例中，R2 係H、鹵基、C1-4 烷基或HO-C1-4 烷基。
在一些實施例中，R2 係H、Cl、甲基或異丁基，其中該甲基及異丁基各自視情況地經1個OH基團取代。
在一些實施例中，R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代。
在一些實施例中，R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代。
在一些實施例中，R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基及C3-7 環烷基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基及C3-7 環烷基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代。
在一些實施例中，R4 係選自H、甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、異丁基、環丙基甲基、苯基、吡啶基及四氫吡喃；其中該甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、異丁基、環丙基甲基、苯基、吡啶基及四氫吡喃各自視情況地經1或2個獨立地選自以下之R4A 取代基取代：F、Cl、CN、OH、CH3 、CF3 、CH3 NHCH2 、CH3 C(O)NH、NH2 及CNCH2 。
在一些實施例中，R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4A 取代基取代。
在一些實施例中，R4 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4A 取代基取代。
在一些實施例中，R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、四氫吡喃基、吡啶基、吡唑基、異苯并呋喃-1(3H)-酮及環丙基甲基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、四氫吡喃基、吡啶基、吡唑基、異苯并呋喃-1(3H)-酮及環丙基甲基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4A 取代基取代。
在一些實施例中： 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、SRa41 、NHORa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 及S(O)2 NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa42 、SRa42 、NHORa42 、C(O)Rb42 、C(O)NRc42 Rd42 、C(O)ORa42 、OC(O)Rb42 、OC(O)NRc42 Rd42 、NRc42 Rd42 、NRc42 C(O)Rb42 、NRc42 C(O)ORa42 、NRc42 C(O)NRc42 Rd42 、NRc42 S(O)2 Rb42 、NRc42 S(O)2 NRc42 Rd42 、S(O)2 Rb42 及S(O)2 NRc42 Rd42 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代；且 各R4C 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
在一些實施例中： 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、SRa41 、NHORa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 及S(O)2 NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代；且 各R4B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
在一些實施例中： 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-4 環烷基、ORa41 、SRa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 及S(O)2 NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-4 環烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基，其中該C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基視情況地經1或2個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基，其各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R4B 取代基取代；且 各R4B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
在一些實施例中，各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-4 環烷基、ORa41 及NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-4 環烷基各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基；且 各R4B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
在一些實施例中： 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、SRa41 、NHORa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 及S(O)2 NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa42 、SRa42 、NHORa42 、C(O)Rb42 、C(O)NRc42 Rd42 、C(O)ORa42 、OC(O)Rb42 、OC(O)NRc42 Rd42 、NRc42 Rd42 、NRc42 C(O)Rb42 、NRc42 C(O)ORa42 、NRc42 C(O)NRc42 Rd42 、NRc42 S(O)2 Rb42 、NRc42 S(O)2 NRc42 Rd42 、S(O)2 Rb42 及S(O)2 NRc42 Rd42 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代；且 各R4C 獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
在一些實施例中： 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 及NRc41 C(O)Rb41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基，其視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C1-6 烷基、4-7員雜環烷基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、ORa42 、NRc42 Rd42 及NRc42 C(O)Rb42 ，其中該C1-6 烷基及4-7員雜環烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基及C3-7 環烷基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基及C3-7 環烷基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基，其視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代；且 各R4C 獨立地選自D、CN、OH及C1-3 烷基。
在一些實施例(實施例A)中： n係0、1或2； 環部分A 係氮雜環丁烷環、吡咯啶環、六氫吡啶環或氮雜環庚烷環； R1 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R2 係H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基或C1-3 烷氧基-C1-4 烷基； R3 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-4 環烷基、ORa41 、SRa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 及S(O)2 NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-4 環烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基，其中該C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基視情況地經1或2個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基，其各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基； RZ 係R5 ； R5 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代； 各R5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-4 環烷基、ORa51 及NRc51 Rd51 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-4 環烷基各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Ra51 、Rc51 及Rd51 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基； 各R5B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基； 各R6 獨立地係H、鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基；且 R7 係H。
在一些實施例(實施例B)中： n係0； 環部分A 係六氫吡啶環； R1 係H； R2 係H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基或C1-3 烷氧基-C1-4 烷基； R3 係H、CN、鹵基、CH3 或CF3 ； R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基及C3-6 環烷基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基及C3-6 環烷基-C1-4 烷基各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、ORa41 、NRc41 Rd41 及NRc41 C(O)Rb41 ，其中該C1-3 烷基視情況地經1個R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H及C1-3 烷基； 各Rb41 獨立地選自C1-3 烷基； 各R4B 獨立地選自H、CN、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基； RZ 係R5 ； R5 係C1-6 烷基、C3-6 環烷基或5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況地經1個R5A 取代基取代； 各R5A 獨立地選自H及C1-6 烷基； 各R6 係H；且 R7 係H。
在一些實施例(實施例C)中： n係0或1； 環部分A 係六氫吡啶環； R1 係鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R2 係H、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或HO-C1-6 烷基； R3 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、SRa41 、NHORa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 及S(O)2 NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa42 、SRa42 、NHORa42 、C(O)Rb42 、C(O)NRc42 Rd42 、C(O)ORa42 、OC(O)Rb42 、OC(O)NRc42 Rd42 、NRc42 Rd42 、NRc42 C(O)Rb42 、NRc42 C(O)ORa42 、NRc42 C(O)NRc42 Rd42 、NRc42 S(O)2 Rb42 、NRc42 S(O)2 NRc42 Rd42 、S(O)2 Rb42 及S(O)2 NRc42 Rd42 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各R4C 獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基； RZ 係NR5 R5Z 或R5 ； R5Z 係H或甲基； R5 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代； 各R5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基及NRc51 Rd51 ； 各Rc51 及Rd51 獨立地選自H及C1-3 烷基； 各R6 獨立地係H、鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基；且 R7 係H。
在一些實施例(實施例D)中： n係0或1； 環部分A 係六氫吡啶環； R1 係鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R2 係H、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或HO-C1-6 烷基； R3 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R4 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 及NRc41 C(O)Rb41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基，其視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C1-6 烷基、4-7員雜環烷基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、ORa42 、NRc42 Rd42 及NRc42 C(O)Rb42 ，其中該C1-6 烷基及4-7員雜環烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基及C3-7 環烷基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基及C3-7 環烷基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基，其視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各R4C 獨立地選自D、CN、OH及C1-3 烷基； RZ 係NR5 R5Z 或R5 ； R5Z 係H或甲基； R5 係選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基及5-6員雜芳基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代； 各R5A 獨立地選自CH3 及NH2 ； 各R6 係選自H、鹵基或C1-3 鹵代烷基；且 R7 係H。
在一些實施例中，該化合物係式(II)之化合物：
Figure 02_image007
(II) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係式(IIa)之化合物：
Figure 02_image009
(IIa) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係式(III)之化合物：
Figure 02_image011
(III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X係鍵、CH2 或CH2 CH2 ；且 Y係鍵或CH2 。
在一些實施例中，該化合物係式(IV)之化合物：
Figure 02_image013
(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係式(IVa)之化合物：
Figure 02_image015
(IVa) 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係式(V)之化合物：
Figure 02_image017
(V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X係鍵、CH2 或CH2 CH2 ；且 Y係鍵或CH2 。
式(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(IVa)及(V)可與前述實施例中之任一實施例、更佳地實施例A或實施例B、或最佳地實施例C或實施例D組合。
在一些實施例中，與如本文所述之「烷基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」、「苯基」、「環烷基」、「雜環烷基」或「雜芳基」取代基或「-C1-4 烷基-」及「伸烷基」連接基團之碳原子連接之1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子視情況地由氘原子置換。
進一步應理解，為了清楚起見，在單獨之實施例之上下文中闡述之本發明之某些特徵亦可在單個實施例中組合提供。相反地，為了簡潔起見，在單個實施例之上下文中闡述之本發明之各種特徵亦可單獨地或以任何適宜子組合提供。
在本說明書之不同位置，闡述二價連接取代基。除非另有說明，否則明確意欲每一二價連接取代基包括連接取代基之向前及向後形式兩者。舉例而言，-NR(CR’R’’)n -包括-NR(CR’R’’)n -及-(CR’R’’)n NR-兩者。當結構明顯需要連接基團時，針對該基團列出之馬庫什(Markush)變數應理解為連接基團。
術語「n員」(其中n係整數)通常闡述其中成環原子之數目為n之部分中成環原子之數目。舉例而言，六氫吡啶基係6員雜環烷基環之實例，吡唑基係5員雜芳基環之實例，吡啶基係6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基之實例。
如本文所用之片語「視情況地經取代之」意指未經取代之或經取代之。取代基係獨立地經選擇，且取代可在任何化學上可接近之位置。如本文所用之術語「經取代之」意指氫原子去除且由取代基置換。單個二價取代基，例如，側氧基可置換兩個氫原子。應理解，給定原子處之取代受化合價限制，使得不超過指定原子之正常化合價，且取代產生穩定之化合物。
如本文所用之術語「獨立地選自」意指每次出現之變數或取代基在每次出現時獨立地選自適用清單。
如本文所用之片語「每一「變數」獨立地選自」意指與其中「在每次出現時「變數」選自」實質上相同。
當化合物之任何成分或式中出現一次以上任何變數(例如，RG )時，其在每次出現時之定義獨立於其在每次其他出現時之定義。因此，例如，若顯示基團經1、2、3或4個RG 取代，則該基團可視情況地經至多四個RG 基團取代，且RG 在每次出現時獨立地選自RG 之定義。
在一些實施例中，當視情況選用之多個取代基指定為以下形式時：
Figure 02_image019
則應理解，取代基R可在環上出現p次，且R在每次出現時可為不同之部分。應理解，各R基團可置換連接至環原子之任何氫原子，包括(CH2 )n 氫原子中之一個或兩個。此外，在上述實例中，變數Q應定義為包括氫，諸如當Q稱為CH2 、NH等時，任何浮動取代基(諸如上述實例中之R)可置換Q變數之氫以及環之任何其他不可變組分中之氫。
在整個定義中，術語「Cn-m 」指示包括端點之範圍，其中n及m係整數且指示碳之數目。實例包括C1-3 、C1-4 、C1-6 及諸如此類。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 烷基」係指可為直鏈或具支鏈、具有n至m個碳之飽和烴基。烷基部分之實例包括(但不限於)化學基團，諸如甲基(Me)、乙基(Et)、正-丙基(n -Pr)、異丙基(i -Pr)、正-丁基、第三- 丁基、異丁基、第二-丁基；高碳同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正-戊基、3-戊基、正-己基、1,2,2-三甲基丙基及諸如此類。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。
如本文所用之「Cn-m 烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、正-丙烯基、異丙烯基、正-丁烯基、第二-丁烯基及諸如此類。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文所用之「Cn-m 炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有n至m個碳之烷基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及諸如此類。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正-丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如正-丁氧基及第三-丁氧基)及諸如此類。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「胺基」係指式-NH2 之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳香族烴基，其可為單環或多環(例如，具有2個稠環)。術語「Cn-m 芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基及諸如此類。在一些實施例中，芳基具有6至14個或6至10個碳原子。在一些實施例中，芳基係苯基或萘基。在一些實施例中，芳基係苯基。
如本文所用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基係F、Cl或Br。在一些實施例中，鹵基係F或Cl。在一些實施例中，鹵基係F。在一些實施例中，鹵基係Cl。
如本文所用之「Cn-m 鹵代烷氧基」係指具有n至m個碳原子之式-O-鹵代烷基之基團。鹵代烷氧基之實例包括OCF3 及OCHF2 。在一些實施例中，鹵代烷氧基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m 鹵代烷基」係指具有一個鹵原子至2s+1個鹵原子之烷基，該等鹵原子可相同或不同，其中「s」係烷基中之碳原子之數目，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵代烷基僅經氟化。在一些實施例中，鹵代烷基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。鹵代烷基之實例包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CH2 F、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及諸如此類。
如本文所用之術語「Cn-m 氟烷基」係指具有一個氟原子至2s+1個氟原子之烷基，其中「s」係烷基中之碳原子之數目，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，氟烷基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。氟烷基之實例包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CH2 F及諸如此類。
如本文所用之術語「硫基」係指式-SH之基團。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「Cn-m 烷氧基羰基」係指式-C(O)O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷氧基羰基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基羰基」係指式-C(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基羰基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基羰基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「Cn-m 烷氧基羰基胺基」係指式-NHC(O)O(Cn-m 烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷氧基羰基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2 -烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基磺醯基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「胺基磺醯基」係指式-S(O)2 NH2 之基團。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基胺基磺醯基」係指式-S(O)2 NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基磺醯基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「二(Cn-m 烷基)胺基磺醯基」係指式-S(O)2 N(烷基)2 之基團，其中每一烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基磺醯基之每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2 NH2 之基團。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2 NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基磺醯基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「二(Cn-m 烷基)胺基磺醯基胺基」係指式-NHS(O)2 N(烷基)2 之基團，其中每一烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基磺醯基胺基之每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH2 之基團。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基羰基胺基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「二(Cn-m 烷基)胺基羰基胺基」係指式-NHC(O)N(烷基)2 之基團，其中每一烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基羰基胺基之每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基胺甲醯基」係指式-C(O)-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺甲醯基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「Cn-m 烷硫基」係指式-S-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷硫基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基亞磺醯基」係指式-S(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基亞磺醯基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基磺醯基」係指式-S(O)2 -烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基磺醯基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「氰基-Cn-m 烷基」係指式-(Cn-m 伸烷基)-CN之基團，其中伸烷基具有n至m個碳原子。如本文所用之術語「氰基-C1-6 烷基」係指式-(C1-6 伸烷基)-CN之基團。如本文所用之術語「氰基-C1-3 烷基」係指式-(C1-3 伸烷基)-CN之基團。
如本文所用之術語「HO-Cn-m 烷基」係指式-(Cn-m 伸烷基)-OH之基團，其中伸烷基具有n至m個碳原子。如本文所用之術語「HO-C1-3 烷基」係指式-(C1-3 伸烷基)-OH之基團。
如本文所用之術語「Cn-m 烷氧基-Co-p 烷基」係指式-(Cn-m 伸烷基)-O(Co-p 烷基)之基團，其中伸烷基具有n至m個碳原子，且烷基具有o至p個碳原子。如本文所用之術語「C1-6 烷氧基-C1-6 烷基」係指式-(C1-6 伸烷基)-O(C1-6 烷基)之基團。如本文所用之術語「C1-3 烷氧基-C1-3 烷基」係指式-(C1-3 伸烷基)-O(C1-3 烷基)之基團。
如本文所用之術語「羧基」係指式-C(O)OH之基團。
如本文所用之術語「二(Cn-m -烷基)胺基」係指式-N(烷基)2 之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基之每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「二(Cn-m -烷基)胺甲醯基」係指式-C(O)N(烷基)2 之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺甲醯基之每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之術語「Cn-m 烷基羰氧基」係式-OC(O)-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基羰氧基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之「胺基羰氧基」係式-OC(O)-NH2 之基團。
如本文所用之「Cn-m 烷基胺基羰氧基」係式-OC(O)-NH-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基胺基羰氧基之烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之「二(Cn-m 烷基)胺基羰氧基」係式-OC(O)-N(烷基)2 之基團，其中每一烷基獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，二烷基胺基羰氧基之每一烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文所用之「Cn-m 烷氧基羰基胺基」係指式-NHC(O)-O-烷基之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。
如本文所用之術語「胺甲醯基」係指式-C(O)NH2 之基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(O)-基團。
如本文所用之「環烷基」係指非芳香族環烴，包括環化之烷基及烯基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)基團、螺環及橋接環(例如，橋接二環烷基)。環烷基之成環碳原子可視情況地經側氧基或硫離子基(sulfido)取代(例如，C(O)或C(S))。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，具有共同的鍵)之芳香族環的部分，例如環戊烷、環己烷及諸如此類之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族環之環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳香族環之成環原子)連接。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個成環碳(亦即，C3-14 )。在一些實施例中，環烷基係C3-14 環烷基，其中該C3-14 環烷基之1、2、3或4個成環碳原子可視情況地經一或多個側氧基或硫離子基取代。在一些實施例中，環烷基係C3-10 單環或二環環烷基。在一些實施例中，環烷基係C3-7 單環環烷基。在一些實施例中，環烷基係C4-7 單環環烷基。在一些實施例中，環烷基係C4-14 螺環或橋接環烷基(例如，橋接二環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、立方烷、金剛烷、二環[1.1.1]戊基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、螺[3.3]庚基及諸如此類。在一些實施例中，環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，「雜芳基」係指具有至少一個選自N、O、S及B之雜原子環成員之單環或多環(例如，具有2、3或4個稠環)芳香族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員的5-14員單環或二環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員的5-10員單環或二環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子環成員的5-6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子環成員的5-6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基含有3至14個、3至10個、4至14個、4至10個、3至7個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基含有5至14個、5至10個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個成環雜原子、1至3個成環雜原子、1至2個成環雜原子或1個成環雜原子。當雜芳基含有一個以上雜原子環成員時，雜原子可相同或不同。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基、噻吩并[3,2-b ]吡啶基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、1,5-萘啶基、1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、1,2-二氫-1,2-氮雜硼雜苯基(azoborinyl)及諸如此類。在一些實施例中，雜芳基獨立地選自咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、嗒嗪基、喹喏啉基及喹啉基。在一些實施例中，雜芳基獨立地選自咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、吡啶基、喹喏啉基及喹啉基。
如本文所用之「雜環烷基」係指具有至少一個非芳香族環(飽和或部分不飽和環)之單環或多環雜環，其中雜環烷基之一或多個成環碳原子由選自N、O、S及B之雜原子置換，且其中雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況地經一或多個側氧基或硫離子基(例如，C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2 等)取代。雜環烷基包括單環及多環(例如，具有2個稠環)系統。雜環烷基中包括單環及多環之4-14、4-12、3-10-、4-10-、3-7-、4-7-及5-6-員雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環及橋接環(例如，5-14員橋接雙雜環烷基環，其中一或多個成環碳原子由獨立地選自N、O、S及B之雜原子置換)。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。
雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與非芳香族雜環稠合(亦即，具有共同的鍵)之芳香族環的部分，例如六氫吡啶、嗎啉、氮呯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳香族環之雜環烷基可經由任何成環原子(包括稠合芳香族環之成環原子)連接。在一些實施例中，雜環烷基含有3至14個成環原子、4至14個成環原子、3至10個成環原子、4至10個成環原子、3至7個成環原子、4至7個成環原子、4至6個成環原子或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至4個雜原子、1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子之4-14員單環、二環或三環雜環烷基，其中1、2、3或4個成環碳或雜原子可視情況地經一或多個側氧基或硫離子基取代。在一些實施例中，雜環烷基係具有1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子之4-10員單環、二環或三環雜環烷基，其中1、2、3或4個成環碳或雜原子可視情況地經一或多個側氧基或硫離子基取代。在一些實施例中，雜環烷基係具有1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子之4-7員單環雜環烷基，且其中1、2或3個成環碳或雜原子可視情況地經一或多個側氧基或硫離子基取代。在一些實施例中，雜環烷基係具有1或2個獨立地選自N、O、S及B之雜原子且具有一或多個氧化環成員之單環4-6員雜環烷基。
雜環烷基之實例包括吡咯啶-2-酮、1,3-異噁唑啶-2-酮、吡喃基、四氫吡喃、氧雜環丁基、氮雜環丁基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚烷基、側氧基-氮雜環丁基、側氧基-咪唑啶基、側氧基吡咯啶基、側氧基-噁唑啶基、苯并氮雜環庚三烯(benzazapene)、1,2,3,4-四氫異喹啉、氮雜二環[3.1.0]己基、二氮雜二環[3.1.0]己基、氧雜二環[2.1.1]己基、氮雜二環[2.2.1]庚基、二氮雜二環[2.2.1]庚基、氮雜二環[3.1.1]庚基、二氮雜二環[3.1.1]庚基、氮雜二環[3.2.1]辛基、二氮雜二環[3.2.1]辛基、氧雜二環[2.2.2]辛基、氮雜二環[2.2.2]辛基、氮雜金剛烷基、二氮雜金剛烷基、氧雜-金剛烷基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[3.3]庚基、氧氮雜螺[3.3]庚基、氮雜螺[3.4]辛基、二氮雜螺[3.4]辛基、氧氮雜螺[3.4]辛基、氮雜螺[2.5]辛基、二氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.4]壬基、二氮雜螺[4.4]壬基、氧氮雜螺[4.4]壬基、氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.5]癸基、二氮雜螺[4.4]壬基、氧雜-二氮雜螺[4.4]壬基及諸如此類。在一些實施例中，雜環烷基獨立地選自氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、咪唑啶基、異苯并呋喃-1(3H)-酮、側氧基-氮雜環丁基、側氧基-咪唑啶基、側氧基吡咯啶基、側氧基-噁唑啶基、側氧基六氫吡啶基、氮雜二環[2.2.2]辛基、氮雜二環[2.2.1]庚基、氮雜螺[3.3]庚基、二氮雜螺[3.4]壬基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、氧氮雜二環[2.2.1]庚基、氧氮雜二環[3.1.1]庚基、氧氮雜二環[3.2.1]辛基及氧氮雜二環[2.2.2]辛基。
如本文所用之「Co-p 環烷基-Cn-m 烷基-」係指式環烷基-伸烷基-之基團，其中環烷基具有o至p個碳原子，且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用之「Co-p 芳基-Cn-m 烷基-」係指式芳基-伸烷基-之基團，其中芳基具有o至p個碳環成員，且伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用之「雜芳基-Cn-m 烷基-」係指式雜芳基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用之「雜環烷基-Cn-m 烷基-」係指式雜環烷基-伸烷基-之基團，其中伸烷基連接基團具有n至m個碳原子。
如本文所用之術語「伸烷基」係指二價直鏈或具支鏈烷基連接基團。「伸烷基」之實例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基及諸如此類。
如本文所用之術語「伸烯基」係指二價直鏈或具支鏈烯基連接基團。「伸烯基」之實例包括乙烯-1,1-二基、乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基、2-丁烯-1,4-二基、3-戊烯-1,5-二基、3-己烯-1,6-二基、3-己烯-1,5-二基及諸如此類。
如本文所用之術語「伸炔基」係指二價直鏈或具支鏈炔基連接基團。「伸炔基」之實例包括丙炔-1,3-二基、2-丁炔-1,4-二基、3-戊炔-1,5-二基、3-己炔-1,6-二基、3-己炔-1,5-二基及诸如此类。
如本文所用之「烷基連接基團」係二價直鏈或具支鏈烷基連接基團(「伸烷基」)。舉例而言，「Co-p 環烷基-Cn-m 烷基-」、「Co-p 芳基-Cn-m 烷基-」、「苯基-Cn-m 烷基-」、「雜芳基-Cn-m 烷基-」及「雜環烷基-Cn-m 烷基-」含有烷基連接基團。「烷基連接基團」或「伸烷基」之實例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基及諸如此類。
如本文所用之術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子(亦即 ，=O)，當連接至碳時形成羰基(例如，C=O或C(O))，或連接至氮或硫雜原子時形成亞硝基、亞磺醯基或磺醯基。
如本文所用之術語「獨立地選自」意指每次出現之變數或取代基在每次出現時獨立地選自適用清單。
在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另有指示，否則該等環可連接至任何環成員，條件係不超過原子之化合價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接在環之任何位置，而吡啶-3-基環連接在3-位。
本文所述化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立構中心)。除非另有指示，否則欲指所有立體異構物(諸如鏡像異構物及非鏡像異構物)。本揭示案之含有不對稱取代之碳原子之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何自光學無活性之起始材料製備光學活性形式之方法已為業內已知，諸如藉由外消旋混合物之拆分或藉由立體選擇性合成。烯烴之許多幾何異構物、C=N雙鍵及諸如此類亦可存在于本文所述化合物中，且所有該等穩定之異構物皆涵蓋在本發明中。闡述本揭示案之化合物之順式及反式幾何異構物，且其可分離為異構物之混合物或分離為單獨之異構形式。在一些實施例中，化合物具有(R)- 組態。在一些實施例中，化合物具有(S)- 組態。本文提供之式(例如，式(I)、(II)等)包括化合物之立體異構物。
化合物之外消旋混合物之拆分可藉由業內已知之許多方法中之任一者實施。方法之實例包括使用對掌性拆分酸之分級重結晶，該對掌性拆分酸係光學活性之成鹽有機酸。用於分級重結晶方法之適宜拆分劑係(例如)光學活性酸，諸如D及L形式之酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。其他適用於分級結晶方法之拆分劑包括立體異構純形式之α-甲基苄胺(例如，S 及R 形式，或非鏡像異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及諸如此類。
外消旋混合物之拆分亦可藉由在填裝光學活性拆分劑(例如，二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶析來實施。適宜溶析溶劑組成可由熟習此項技術者確定。
本文提供之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與毗鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。質子轉移互變異構物之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環形形式，例如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚、2-羥基吡啶及2-吡啶酮以及1H-及2H-吡唑。互變異構形式可呈平衡或藉由適當取代而空間鎖定為一種形式。
可發現所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽與其他物質(諸如水及溶劑(例如，水合物及溶劑合物))在一起，或可分離。
在一些實施例中，化合物之製備可包括添加酸或鹼以影響例如期望反應之催化或鹽形式(諸如酸加成鹽)之形成。
在一些實施例中，本文提供之化合物或其鹽實質上分離。「實質上分離」意指化合物至少部分或實質上與其形成或偵測之環境分離。部分分離可包括例如富含本文提供之化合物之組合物。實質上分離可包括含有按重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之本文提供之化合物或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽之方法係業內習用的。
如本文所用之術語「化合物」意欲包括所述結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。除非另外指明，否則本文中藉由名稱或結構鑒定為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
片語「醫藥學上可接受之」在本文中用於指在合理之醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而沒有過度之毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理之效益/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本申請案亦包括本文所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽。如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將存在之酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼性或有機鹽；及諸如此類。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之習用無毒鹽。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習用化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當之鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；通常，非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)較佳。適宜鹽之清單參見Remington’s Pharmaceutical Sciences ,第17版, Mack Publishing公司, Easton, Pa., 1985,第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science , 66, 2 (1977)，其各自以全文引用之方式併入本文中。合成
如熟習此項技術者所理解，本文提供之化合物(包括其鹽及立體異構物)可使用已知之有機合成技術製備，且可根據許多可能之合成途徑(諸如以下方案中提供之彼等合成途徑)中之任一者來合成。
製備本文所述化合物之反應可在適宜溶劑中實施，該等溶劑可由熟習有機合成者容易地選擇。適宜溶劑在實施反應之溫度(例如，可在溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之範圍內之溫度)下可實質上不與起始材料(反應物)、中間體或產物反應。給定之反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中實施。根據特定反應步驟，熟習此項技術者可選擇用於特定反應步驟之適宜溶劑。
如本文所用之表述「環境溫度」或「室溫」或「r.t.」在業內有所了解，且通常係指溫度，例如，反應溫度，即大約為實施反應之室之溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明化合物之製備可包括各種化學基團之保護及去保護。保護及去保護之需要及適當保護基團之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基團之化學闡述於以下中：例如Kocienski,Protecting Groups , (Thieme, 2007)；Robertson,Protecting Group Chemistry , (Oxford University Press, 2000)；Smith等人，March’s Advanced Organic Chemistry ： Reactions, Mechanisms, and Structure ,第6 版(Wiley, 2007)；Peturssion等人，「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,」J. Chem. Educ ., 1997,74 (11), 1297；及Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis ,第4版，(Wiley, 2006)。
反應可根據業內已知之任何適宜方法進行監測。舉例而言，產物形成可藉由波譜手段(諸如核磁共振譜(例如，1 H或13 C)、紅外光譜、分光光度法(例如，UV-可見光)、質譜)或藉由層析方法(諸如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC))來監測。化合物可由熟習此項技術者藉由各種方法(包括高效液相層析(HPLC)及正相二氧化矽層析)來純化。
下文方案提供與製備本發明化合物相關聯之一般指南。熟習此項技術者將理解，可使用有機化學之一般知識修改或最佳化方案中所示之製備以製備本發明之各種化合物。
式(I )之化合物可藉由方案 1 中闡釋之一般合成程序來製備。在方案 1 中，式1-1 之經取代2,4-二氯嘧啶與式1-2 之適當經取代化合物(M =例如，適當官能化硼物質，亦即硼酸頻哪醇酯，或適當官能化錫物質，亦即三丁基錫烷)藉由適宜鈴木(Suzuki)或斯蒂爾(Stille)交叉偶合(例如，在鈀觸媒(諸如Pd(dppf)Cl2 、Pd(PPh3 )2 Cl2 或Pd(PPh3 )4 )及鹼(諸如碳酸鈉)存在下)在適宜溶劑(例如，CH3 CN/H2 O、1,4-二噁烷/H2 O、DMF)中反應，以提供式1-3 之化合物。式1-3 之適當經取代化合物接著可藉由多種方法轉化成式(I )之化合物，例如，藉由在適宜溶劑(例如，DMSO、DMF、1,4-二噁烷)中在具有或無適宜鹼(例如，三乙胺、N ,N -二異丙基乙胺或Cs2 CO3 )或酸添加劑(例如，路易斯酸(Lewis acid)，諸如ZnCl2 ，或布忍斯特酸(Brønsted acid)，諸如對 -甲苯磺酸)下用適當胺親核劑進行親核芳香族取代，或藉由適宜溶劑(例如，1,4-二噁烷)中之適宜C–N交叉偶合，包括布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)胺化(例如，在鈀前觸媒(諸如RuPhos Pd G3)及鹼(諸如Cs2 CO3 )存在下)。方案 1
Figure 02_image021
如方案 2 中所示，可修改反應之順序用於後期研究位置R2 、R3 及R4 處之取代。在方案 2 中，式2-1 之化合物係經由式1-1 之適當經取代化合物與式1-4 之胺在氯化鋅(II)及三乙胺存在下在適宜溶劑(例如，第三丁醇及1,2-二氯乙烷之混合物)中反應獲得。式2-1 之適當經取代化合物與式1-2 之化合物(M =例如適當官能化硼物質，亦即 硼酸頻哪醇酯，或適當官能化錫物質，亦即 三丁基錫烷)的鈴木交叉偶合(例如，在鈀觸媒(諸如Pd(dppf)Cl2 或Pd(PPh3 )2 Cl2 )及鹼(諸如碳酸鈉)存在下)或斯蒂爾交叉偶合(例如，在鈀觸媒(諸如Pd(PPh3 )4 )存在下)提供式(I )之化合物。方案 2
Figure 02_image023
式(I )之化合物(在位置R4 處具有多種取代)可使用方案 3 中闡釋之方法來製備。在方案 3 中，式2-1 之4-氯嘧啶與式3-1 之適當經取代咪唑(M =例如適當官能化硼物質，亦即 硼酸頻哪醇酯，或適當官能化錫物質，亦即 三丁基錫烷) (其中PG代表保護基團(例如，Boc、SEM或Tr))之鈴木或斯蒂爾交叉偶合，之後保護基團去除，提供式3-2 之化合物。在某些條件下，可在鈴木或斯蒂爾偶合期間去除保護基團，以直接得到式3-2 之1H -咪唑。或者，可在標準條件下完成各種保護基團去保護。接著可藉由各種方法將式3-2 之化合物轉化為式(I )之化合物。式3-2 之適當經取代化合物中之咪唑氮的官能化可經由與R4 –LG (其中LG代表脫離基(例如，鹵基、甲磺酸根或三氟甲磺酸根))在鹼性條件下在適宜溶劑(例如，DMF、THF)中反應來達成。反過來，式3-2 之適當經取代化合物與式R4 –OH之醇在光延(Mitsunobu)條件下反應提供式(I )之化合物。在其中R4 係芳基之情形下，式3-2 之適當經取代化合物可藉由各種方法轉化成式(I )之N -芳基咪唑，該等方法包括在鹼性條件(例如，N ,N -二異丙基乙胺、氫化鈉或Cs2 CO3 )下在適宜溶劑(例如，DMSO、DMF、THF)中用適當芳基鹵化物進行親核芳香族取代，或藉由適宜銅介導之偶合，例如，與芳基鹵化物(例如，在銅觸媒(諸如碘化銅(I))、配位體(諸如反式 -N ,N ′-二甲基環己烷-1,2-二胺/菲咯啉或2-羥基苯甲醛肟)及鹼(諸如Cs2 CO3 )存在下)在適宜溶劑(例如，DMSO、DMF、CH3 CN)中進行烏爾曼反應(Ullmann reaction)，或與芳基硼酸(例如，在銅觸媒(諸如乙酸銅(II))及吡啶存在下)在適宜溶劑(例如，CH2 Cl2 )中進行陳-蘭偶合(Chan-Lam coupling)。式(I )之R4 位置處之一系列官能基亦可藉由與各種麥可樣(Michael-like)受體(例如，丙烯酸酯、丙烯腈或硝基烯烴)在具有或無鹼性反應添加劑(例如，1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺)下在適宜溶劑(例如，CH3 CN、CH2 Cl2 )中進行親和共軛加成反應來引入。方案 3
Figure 02_image025
如方案 4 中所示，式4-1 之經取代咪唑可用鹵化劑(例如，N -氯琥珀醯亞胺、N -溴琥珀醯亞胺)在適宜溶劑(例如，CH3 CN、DMF、DCM)中處理，以提供式4-2 之化合物(X =例如，氯、溴)。與式4-2 之鹵化咪唑之適宜交叉偶合反應可提供式I 之化合物。方案 4
Figure 02_image027
式5-1 之經取代咪唑可在R2 位置處如方案 5 中所示直接官能化。此可藉由用芳基碘對式5-1 之咪唑在適當觸媒(例如，Pd(OAc)2 )存在下在適宜溶劑(例如，DMF)中進行鈀介導之C-H活化來達成，以提供式I 之化合物。或者，式5-1 之咪唑可依序用過量鋰試劑(例如，正丁基鋰)及各種親電子劑(例如，鹵代烷、環氧化物、含羰基化合物、麥可樣受體)在適當溶劑(例如，THF、甲苯)中處理，以提供式I 之R2 官能化咪唑。方案 5
Figure 02_image029
如方案 6 中所示，式5-1 之經取代咪唑可用鹵化劑(例如，N -氯琥珀醯亞胺、N -溴琥珀醯亞胺)在適宜溶劑(例如，CH3 CN、DMF、DCM)中鹵化，以提供式6-1 之化合物(X =例如，氯、溴)。式6-1 之鹵化咪唑接著可經歷交叉偶合反應以提供式I 之化合物。方案 6
Figure 02_image031
使用方法
本揭示案之化合物可抑制CDK2，且因此可用於治療其中潛在病理完全或部分由CDK2介導之疾病。該等疾病包括癌症及伴隨增殖病症之其他疾病。在一些實施例中，本揭示案提供使用式(I)化合物或其鹽活體內 治療個體或患者，使得抑制癌性腫瘤之生長。如本文所述之式(I)或任一式之化合物或如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽可用於抑制具有活化CDK2激酶活性之畸變之癌性腫瘤的生長。該等癌性腫瘤包括(但不限於)特徵在於CCNE1擴增或過表現之疾病(例如，癌症)(諸如卵巢癌、子宮癌肉瘤及乳癌)及特徵在於p27不活化之疾病(諸如乳癌及黑色素瘤)。因此，在方法之一些實施例中，患者先前已經確定具有細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或在自人類個體獲得之生物樣品中CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準。或者，如本文所述之式(I)或任一式之化合物或如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽可連同如下文所述之其他劑或標準癌症治療一起使用。在一個實施例中，本揭示案提供活體外 抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使腫瘤細胞與如本文所述之式(I)或任一式之化合物或如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽在活體外 接觸。在另一實施例中，本揭示案提供抑制個體或患者中具有CCNE1擴增及過表現之腫瘤細胞之生長的方法。該方法包括向有需要之個體或患者投與治療有效量之如本文所述之式(I)或任一式之化合物或如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽或立體異構物。
在一些實施例中，本文提供抑制CDK2之方法，該方法包括使CDK2與如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽接觸。在一些實施例中，本文提供抑制患者之CDK2之方法，該方法包括向該患者投與如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽。
在一些實施例中，本文提供治療癌症之方法。該方法包括向患者(有需要)投與治療有效量之如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽。在另一實施例中，癌症之特徵在於CCNE1擴增或過表現。在一些實施例中，癌症係卵巢癌或乳癌，其特徵在於CCNE1擴增或過表現。
在一些實施例中，本文提供治療患者之與CDK2相關之疾病或病症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽。在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症與細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因擴增及/或CCNE1過表現相關。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係N-myc擴增之神經母細胞瘤細胞(參見Molenaar等人，Proc Natl Acad Sci USA 106(31)：12968-12973)、K-Ras突變肺癌(參見Hu, S.等人， Mol Cancer Ther, 2015. 14(11)：2576-85)及具有FBW7突變及CCNE1過表現之癌症(參見Takada等人 ，Cancer Res , 2017.77 (18)：4881-4893)。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係肺鱗狀細胞癌、肺腺癌、胰臟腺癌、侵襲性乳癌、子宮癌肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌、胃腺癌、食管癌、膀胱尿路上皮癌、間皮瘤或肉瘤。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係肺腺癌、侵襲性乳癌、子宮癌肉瘤、卵巢漿液性囊腺癌或胃腺癌。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係腺癌、癌或囊腺癌。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係子宮癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、肺癌、膀胱癌、胰臟癌或乳癌。
在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係癌症。
在一些實施例中，癌症之特徵在於CCNE1擴增或過表現。在一些實施例中，癌症係卵巢癌或乳癌，其特徵在於CCNE1擴增或過表現。
在一些實施例中，乳癌係化學療法或放射療法抗性乳癌、內分泌抗性乳癌、曲妥珠單抗抗性乳癌或對CDK4/6抑制展現原發性或獲得性抗性之乳癌。在一些實施例中，乳癌係晚期或轉移性乳癌。
可使用本揭示案之化合物治療之癌症的實例包括(但不限於)骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium)、子宮內膜癌(endometrial cancer)、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、霍奇金氏病(Hodgkin’s Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性髓樣白血病、慢性髓樣白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病)、兒童期實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導之癌症(包括由石棉誘導之彼等癌症)及該等癌症之組合。本揭示案之化合物亦可用於治療轉移癌症。
在一些實施例中，可用本揭示案之化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如，轉移性惡性黑色素瘤、BRAF及HSP90抑制抗性黑色素瘤)、腎癌(例如，透明細胞癌)、前列腺癌(例如，激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、結腸癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌、尿路上皮癌(例如，膀胱尿路上皮癌)及具有高微衛星不穩定性(MSI高 )之癌症。另外，本揭示案包括可使用本揭示案之化合物抑制其生長之難治性或復發性惡性病。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之癌症包括(但不限於)實體腫瘤(例如，前列腺癌、結腸癌、食管癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠質母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病(諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括濾泡性淋巴瘤，包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之癌症包括(但不限於)膽道癌、膽管癌、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、腦癌、腦瘤、星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌(eye cancer)、輸卵管癌、胃腸癌、胃腸基質瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口腔癌(oral cancer)、口腔癌(mouth cancer)、喉癌(throat cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、唇癌、間皮瘤、頸癌、鼻腔癌、眼癌(ocular cancer)、眼黑色素瘤、盆腔癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、竇癌、脊柱癌、舌癌、小管癌、尿道癌及輸尿管癌。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療鐮狀細胞疾病及鐮狀細胞貧血症。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌及皮膚癌。
示例性血液癌包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增殖性疾病(例如，原發性骨髓纖維化(PMF)、真性多血症(PV)及特發性血小板增多症(ET))、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。
示例性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
示例性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、支氣管癌、鱗狀細胞、未分化之小細胞、未分化之大細胞、腺癌、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤。
示例性胃腸癌包括食管癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、vip瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。
示例性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm’s tumor) [腎母細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睪丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。
示例性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管上皮癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
示例性骨癌包括(例如)骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
示例性神經系統癌症包括頭骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜癌(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、神經膠質母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)以及神經母細胞瘤及Lhermitte-Duclos病。
示例性婦科癌包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、前腫瘤子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液囊腫腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、粒層-泡膜細胞腫瘤、賽爾托利-萊迪希氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤))及輸卵管癌(癌)。
示例性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢瘤。在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)鐮狀細胞疾病(例如，鐮狀細胞貧血症)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睪丸癌、膽管癌、食管癌及尿路上皮癌。
據信，式(I)化合物或其實施例中之任一者可具有令人滿意之藥理學特性及有前景之生物医藥學特性，諸如毒理學特性、代謝及藥代動力學性質、溶解度及滲透性。應理解，適當生物醫藥學性質之測定係在熟習此項技術者之知識範圍內，例如，測定細胞中之細胞毒性或抑制某些靶標或通道以測定潛在之毒性。
術語「個體(individual)」、「患者」及「個體(subject)」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳小鼠、大鼠、其他嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量。
如本文所用之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正經歷或展現疾病、疾患或病症之病狀或症狀之個體中的疾病、疾患或病症(亦即 ，阻止病狀及/或症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如，改善正經歷或展現疾病、疾患或病症之病狀或症狀之個體中的疾病、疾患或病症(亦即 ，逆轉病狀及/或症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。
在一些實施例中，本發明化合物可用於預防或降低發生本文提及之任何疾病之風險；例如，預防或降低個體中發生疾病、疾患或病症之風險，該個體可能易患該疾病、疾患或病症，但尚未經歷或展現該疾病之病狀或症狀。組合療法 I.癌症治療
癌細胞之生長及存活可受多個信號傳導途徑之功能障礙影響。因此，組合不同酶/蛋白/受體抑制劑以治療該等疾患係有用的，該等酶/蛋白/受體抑制劑在其調節活性之靶標中展現不同偏好。靶向一種以上信號傳導途徑(或一種以上參與給定信號傳導途徑之生物分子)可降低細胞群體中出現藥物抗性之可能性，及/或降低治療之毒性。
一或多種額外醫藥劑，诸如化學治療劑、抗發炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤治療劑(immune-oncology agent)、代謝酶抑制劑、趨化介素受體抑制劑及磷酸酶抑制劑，以及靶向療法，諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK及CDK4/6激酶抑制劑(諸如WO 2006/056399中所述之彼等抑制劑)，可與本揭示案之化合物組合用於治療CDK2相關之疾病、病症或疾患。其他劑(諸如治療性抗體)可與本揭示案之化合物組合用於治療CDK2相關之疾病、病症或疾患。該一或多種額外醫藥劑可同時或依序投與給患者。
在一些實施例中，CDK2抑制劑與BCL2抑制劑或CDK4/6抑制劑組合投與或使用。
如本文揭示之化合物可與一或多種其他酶/蛋白/受體抑制劑療法組合用於治療疾病，諸如癌症及本文所述之其他疾病或病症。可用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括如本文所述之彼等疾病及適應症。癌症之實例包括實體腫瘤及非實體腫瘤，例如液體腫瘤及血癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。舉例而言，本揭示案之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ及多種或選擇性)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合用於治療癌症或感染。可與本揭示案之化合物組合用於治療癌症及感染之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如，培米加替尼(pemigatinib) (INCB54828)、INCB62079)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；例如，厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、奈昔木單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉菲尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼(olaparib)、魯卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如，魯索替尼(ruxolitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)；JAK1，例如，伊他替尼(itacitinib) (INCB39110)、INCB052793或INCB054707)、IDO抑制劑(例如，艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(例如，GSK29979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如，帕瑞昔布(parsaclisib) (INCB50465)或INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例如，INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer；例如，INCB081776)、腺苷受體拮抗劑(例如，A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化介素受體抑制劑(例如，CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC) (諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如，溴結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、c-MET抑制劑(例如，卡馬替尼(capmatinib))、抗CD19抗體(例如，他法替他單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如，INCB00928)；或其組合。
在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK1或JAK2抑制劑(例如，巴瑞替尼或魯索替尼)一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所述之化合物或鹽與JAK1抑制劑一起投與，該JAK1抑制劑相對於JAK2具有選擇性。
用於組合療法之抗體實例包括(但不限於)曲妥珠單抗(例如，抗HER2)、蘭尼單抗(ranibizumab) (例如，抗VEGF-A)、貝伐珠單抗(AVASTINTM ，例如，抗VEGF)、帕尼單抗(例如，抗EGFR)、西妥昔單抗(例如，抗EGFR)、瑞圖宣(rituxan) (例如，抗CD20)及針對c-MET之抗體。
以下劑中之一或多者可與本揭示案之化合物組合使用且提供為非限制性清單：細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、剋癌易(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、抗癌妥(camptosar)、托泊替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、胺甲喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSATM (吉非替尼(gefitinib))、TARCEVATM (厄洛替尼(erlotinib))、針對EGFR內含子之抗體、ara-C、阿德力黴素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、甲川氯(chlormethine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、呱泊溴烷(pipobroman)、三乙烯三聚氰胺(triethylenemelamine)、三乙烯硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、雷可瓦寧(leucovirin)、ELOXATIN™ (奧沙利鉑)、噴司他汀(pentostatine)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、光輝黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷17.α.-乙炔雌二醇(teniposide 17.alpha.-ethinylestradiol)、己烯雄酚(diethylstilbestrol)、睪固酮(testosterone)、普賴松(Prednisone)、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、普賴蘇濃(prednisolone)、曲安奈德(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥助孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌氮芥(estramustine)、乙酸甲羥助孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、柳培林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲(hydroxyurea)、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、納瓦濱(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞羅杉芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、癌思停(avastin)、HERCEPTINTM (曲妥珠單抗)、BEXXARTM (托西莫單抗(tositumomab))、VELCADETM (硼替佐米(bortezomib))、ZEVALINTM (替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、 TRISENOXTM (三氧化砷)、XELODATM (卡培他濱(capecitabine))、長春瑞濱(vinorelbine)、卟菲爾鈉(porfimer)、ERBITUXTM (西妥昔單抗)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、異環燐醯胺、利妥昔單抗(rituximab)、C225 (西妥昔單抗)、坎帕斯(Campath) (阿倫單抗(alemtuzumab))、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿非迪黴素(aphidicolon)、瑞圖宣、舒尼替尼、達沙替尼(dasatinib)、替紮西他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉濱(fludarabine)、噴司他汀、曲阿平(triapine)、地多西(didox)、曲米西(trimidox)、阿米西(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
本揭示案之化合物可進一步與治療癌症之其他方法、例如藉由化學療法、輻照療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術組合使用。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如，干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤性病毒療法及免疫調節小分子(包括沙利竇邁(thalidomide)或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及諸如此類)。化合物可與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫單抗、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博來黴素、硼替佐米、靜脈內白消安、經口白消安、卡普睪酮(calusterone)、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、氮芥苯丁酸、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽、多柔比星、丙酸屈他雄酮、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、厄洛替尼、雌氮芥、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、雷利竇邁(lenalidomide)、來曲唑、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸柳培林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、胺甲喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱、諾非單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronate)、帕尼單抗、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀、呱泊溴烷、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、魯索替尼、索拉菲尼、鏈脲黴素、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯、沙利竇邁、硫鳥嘌呤、噻替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸(zoledronate)。
化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米)、沙利竇邁、瑞複美(revlimid)，及DNA損害劑，諸如美法侖、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及諸如此類。
類固醇之實例包括皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)或普賴松。
Bcr-Abl抑制劑之實例包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVAC™)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼、伯舒替尼(bosutinib)及普納替尼以及醫藥學上可接受之鹽。適宜Bcr-Abl抑制劑之其他實例包括美國專利號5,521,184、WO 04/005281及美國專利系列號60/578,491中揭示之屬及種類之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜Flt-3抑制劑之實例包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、索拉菲尼、奎紮替尼(quizartinib)、克萊拉尼(crenolanib)、帕利替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215以及其醫藥學上可接受之鹽。適宜Flt-3抑制劑之其他實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜RAF抑制劑之實例包括達拉菲尼(dabrafenib)、索拉菲尼及威羅菲尼(vemurafenib)以及其醫藥學上可接受之鹽。適宜RAF抑制劑之其他實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜FAK抑制劑之實例包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098以及其醫藥學上可接受之鹽。適宜FAK抑制劑之其他實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
適宜CDK4/6抑制劑之實例包括帕博西尼、瑞博西利(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、來羅西利(lerociclib)及阿貝西利(abemaciclib)以及其醫藥學上可接受之鹽。適宜CDK4/6抑制劑之其他實例包括如WO 09/085185、WO 12/129344、WO 11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074及WO 12/061156中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼)組合使用，尤其用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與化學治療劑組合用於治療癌症，且與對單獨化學治療劑之反應相比，可改良治療反應，而其毒性效應不惡化。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與本文提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，用於治療多發性骨髓瘤之額外醫藥劑可包括(但不限於)美法侖、美法侖加普賴松[MP]、多柔比星、地塞米松及萬珂(Velcade) (硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他額外劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，該劑係烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇係地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係雷利竇邁(LEN)或泊馬竇邁(pomalidomide) (POM)。加和或協同效應係組合本揭示案之CDK2抑制劑與額外劑之期望結果。
該等劑可與本發明化合物以單一或連續劑型組合，或該等劑可以單獨劑型同時或依序投與。
本揭示案之化合物可與一或多種其他抑制劑或一或多種療法組合用於治療感染。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。
在一些實施例中，皮質類固醇(諸如地塞米松)與本揭示案之化合物組合投與給患者，其中地塞米松間歇投與而非連續投與。
如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽可與另一免疫原劑(諸如癌細胞、純化腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染之細胞)組合。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽可與疫苗接種方案組合用於治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自參與人類癌症之病毒(諸如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))的蛋白質。在一些實施例中，本揭示案之化合物可與自腫瘤組織自身分離之腫瘤特異性抗原(諸如熱休克蛋白)組合使用。在一些實施例中，如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽可與樹突細胞免疫組合以活化強效抗腫瘤反應。
本揭示案之化合物可與雙特異性大環肽組合使用，該等雙特異性大環肽將表現Fe α或Fe γ受體之效應物細胞靶向腫瘤細胞。本揭示案之化合物亦可與活化宿主免疫反應之大環肽組合。
在一些其他實施例中，本揭示案之化合物與其他治療劑之組合可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後投與給患者。本揭示案之化合物可與骨髓移植組合用於治療各種造血起源之腫瘤。
如本文所述之式(I)或任一式之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所述之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自體抗原之免疫反應。此治療方法可尤其有用之病原體之實例包括目前無有效疫苗之病原體或習用疫苗不夠完全有效之病原體。該等病原體包括(但不限於) HIV、肝炎(A、B及C型)、流行性感冒、疱疹、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲屬(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起可藉由本揭示案之方法治療之感染的病毒包括(但不限於)人類乳頭瘤病毒、流行性感冒病毒、A、B、C或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸症候群病毒、伊波拉病毒(Ebola virus)、麻疹病毒、疱疹病毒(例如，VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus))、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道融合病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、德國麻疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。
引起可藉由本揭示案之方法治療之感染的致病細菌包括(但不限於)披衣菌屬(chlamydia)、立克次體性細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克留氏菌屬(klebsiella)、變形桿菌屬(proteus)、沙雷氏菌屬(serratia)、假單胞菌屬(pseudomonas)、軍團菌屬(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門桿菌屬(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒症(botulism)、炭疽(anthrax)、瘟疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆氏病(Lyme’s disease)細菌。
引起可藉由本揭示案之方法治療之感染的致病真菌包括(但不限於)念珠菌屬(Candida) (白色念珠菌(albicans)、克魯斯念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(Aspergillus) (煙曲黴菌(fumigatus)、黑曲黴(niger)等)、毛黴目屬(Genus Mucorales) (毛黴菌(mucor)、犁頭黴菌(absidia)、根黴屬(rhizophus))、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球黴菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織漿菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可藉由本揭示案之方法治療之感染的致病寄生蟲包括(但不限於)溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸絨毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格裡變形蟲(Naegleriafowleri)、棘狀變形蟲屬(Acanthamoeba sp.)、賈第蟲屬(Giardia lambia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、小鼠焦蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、黑熱病利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西鼠鉤蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
當向患者投與一種以上醫藥劑時，其可同時、分開、依序或組合投與(例如，對於兩種以上劑)。
安全且有效投與大部分該等化學治療劑之方法為熟習此項技術者已知。另外，其投與闡述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與闡述於「Physicians’ Desk Reference」 (PDR，例如，1996版, Medical Economics公司, Montvale, NJ)中，其揭示內容如同所闡述以全文引用之方式併入本文中。 II.免疫檢查點療法
本揭示案之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合用於治療疾病，諸如癌症或感染。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子(諸如CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱作4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR (TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2)之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文提供之化合物可與一或多種選自以下之劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中，本文提供之化合物可與免疫檢查點分子(例如，OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB))之一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-1或PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1或抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體係尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、塞米匹利單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗、替雷利珠單抗(tislelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab) (PDR001)、塞曲利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS001)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或LY3300054。在一些實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑係美國專利號7,488,802、7,943,743、8,008,449、8,168,757、8,217,149、WO 03042402、WO 2008156712、WO 2010089411、WO 2010036959、WO 2011066342、WO 2011159877、WO 2011082400或WO 2011161699中揭示之PD-1或PD-L1之抑制劑，該等專利各自以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，抗體係抗PD-1抗體，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體係尼沃魯單抗、派姆單抗、塞米匹利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、塞曲利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1抗體係尼沃魯單抗、派姆單抗、塞米匹利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、塞曲利單抗、特瑞普利單抗或信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係尼沃魯單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係塞米匹利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係斯巴達珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係塞曲利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係特瑞普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係AB122。在一些實施例中，抗PD-1抗體係AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1抗體係JTX-4014。在一些實施例中，抗PD-1抗體係BGB-108。在一些實施例中，抗PD-1抗體係BCD-100。在一些實施例中，抗PD-1抗體係BAT1306。在一些實施例中，抗PD-1抗體係LZM009。在一些實施例中，抗PD-1抗體係AK105。在一些實施例中，抗PD-1抗體係HLX10。在一些實施例中，抗PD-1抗體係TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係尼沃魯單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體係MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體係SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如，烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托米單抗(utomilumab))。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、替雷利珠單抗、BMS-935559、MEDI4736、阿特珠單抗(MPDL3280A；亦稱為RG7446)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿特珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿維魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係德瓦魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係BMS-935559。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係FAZ053。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係KN035。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係CS1001。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係SHR-1316。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係CBT-502。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係A167。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係STI-A101。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係CK-301。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係BGB-A333。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係MSB-2311。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係HLX20。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係LY3300054。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合至PD-L1之小分子，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合至且內化PD-L1之小分子，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係選自US 2018/0179201、US 2018/0179197、US 2018/0179179、US 2018/0179202、US 2018/0177784、US 2018/0177870、美國專利系列號16/369,654 (於2019年3月29日提出申請)及美國專利系列號62/688,164中之彼等化合物的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，該等專利各自係全文以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGFR β之抑制劑。
在一些實施例中，抑制劑係MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體係BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或依氟拉莫德(eftilagimod) α (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑係奧來單抗(oleclumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係TIGIT之抑制劑。在一些實施例中，TIGIT之抑制劑係OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係VISTA之抑制劑。在一些實施例中，VISTA之抑制劑係JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係B7-H3之抑制劑。在一些實施例中，B7-H3之抑制劑係恩妥珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係KIR之抑制劑。在一些實施例中，KIR之抑制劑係利利單抗(lirilumab)或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係A2aR之抑制劑。在一些實施例中，A2aR之抑制劑係CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係TGF-β之抑制劑。在一些實施例中，TGF-β之抑制劑係曲貝德生(trabedersen)、加魯替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係PI3K-γ之抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ之抑制劑係IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CD47之抑制劑。在一些實施例中，CD47之抑制劑係Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑係MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CD70之抑制劑。在一些實施例中，CD70之抑制劑係庫薩土珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體係INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體係奧妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑係OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137 (亦稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137之促效劑係烏瑞魯單抗。在一些實施例中，CD137之促效劑係烏托米單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑係GITR之抑制劑。在一些實施例中，GITR之促效劑係TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑係OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體係INCAGN01949、MEDI0562 (他瓦利單抗(tavolimab))、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑係CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑係CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑係ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑係GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑係CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑係特雷珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑係CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑係瓦利魯單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑係TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑係MEDI9197。
本揭示案之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之結構域之一靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合至PD-1及PD-L1之雙特異性抗體係MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合至PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體係AK104。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑係IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
如貫穿全文所提供，額外化合物、抑制劑、劑等可與本發明化合物以單一或連續劑型組合，或其可以單獨劑型同時或依序投與。醫藥調配物及劑型
當用作藥物時，本揭示案之化合物可以醫藥組合物之形式投與。該等組合物可以藥學領域熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，該等途徑取決於期望局部治療亦或全身治療以及取決於欲治療之區域。投與可為局部(包括透皮、表皮、眼及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如，藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內)、口服或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或注射或輸注；或顱內(例如鞘內或腦室內)投與。非經腸投與可呈單次濃注劑量之形式，或可為例如藉由連續灌注幫浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉劑。習用醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及諸如此類可為必需的或合意的。
本揭示案亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)的組合。在一些實施例中，組合物適於局部投與。在製備本揭示案之組合物中，活性成分通常與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或包封在呈例如膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之此類載劑內。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉劑的形式。
在製備調配物時，在與其他成分混合之前，可將活性化合物研磨以提供適宜粒徑。若活性化合物實質上不溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上係水溶性的，則可藉由研磨來調節粒徑，以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如， 約40目。
本揭示案之化合物可使用已知之研磨程序(諸如濕研磨)研磨以獲得適合於錠劑形成及適合於其他調配物類型之粒徑。本揭示案之化合物之細分(奈米顆粒)製劑可藉由業內已知之方法製備，例如參見國際申請案號WO2002/000196。
適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。本揭示案之組合物可藉由採用業內已知之程序經調配以便在投與至患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
組合物可調配成單位劑型，每一劑量含有約5至約1000 mg (1g)或更多、諸如約100至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量之物理上離散之單位，每一單位含有經計算產生期望治療效應之預定量之活性物質以及適宜醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約5至約50 mg之活性成分。熟習此項技術者將理解，此體現了含有約5至約10、約10至約15、約15至約20、約20至約25、約25至約30、約30至約35、約35至約40、約40至約45或約45至約50 mg之活性成分之組合物。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約50至約500 mg之活性成分。熟習此項技術者將理解，此體現了含有約50至約100、約100至約150、約150至約200、約200至約250、約250至約300、約350至約400或約450至約500 mg之活性成分之組合物。
在一些實施例中，本揭示案之組合物含有約500至約1000 mg之活性成分。熟習此項技術者將理解，此體現了含有約500至約550、約550至約600、約600至約650、約650至約700、約700至約750、約750至約800、約800至約850、約850至約900、約900至約950或約950至約1000 mg之活性成分之組合物。
在本揭示案之方法及用途中可使用類似劑量之本文所述之化合物。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學上有效之量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量通常由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、選擇之投與途徑、投與之實際化合物、個體患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及諸如此類。
為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本揭示案之化合物之均質混合物的固體預調配物組合物。當提及該等預調配物組合物為均質時，活性成分通常均勻地分散在整個組合物中，使得組合物可容易地細分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著將此固體預調配物細分成上述類型之單位劑型，其含有例如約0.1至約1000 mg之本揭示案之活性成分。
本揭示案之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式複合以提供得到延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈在前者上之包膜形式。兩種組分可由腸溶層分開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸中或延遲釋放。多種材料可用於該等腸溶層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
本揭示案之化合物及組合物可摻入其中用於口服或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當矯味之糖漿、水性或油懸浮液，及具有食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之矯味乳液，以及酏劑及類似之醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉劑。液體或固體組合物可含有如上文 所述之適宜醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由口服或鼻呼吸途徑投與以獲得局部或全身效應。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸，或可將霧化裝置連接至面罩、帳篷或間歇正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習用載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及諸如此類。乳霜之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如，甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及十六烷基硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水、適宜地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及諸如此類)之組合來調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2或至少約5重量%之本揭示案之化合物。局部調配物可適宜地包裝於例如100 g之管中，該等管視情況地附有用於治療所選適應症(例如，牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書。
投與給患者之化合物或組合物之量將根據所投與之物質、投與之目的(諸如預防或治療)、患者之狀態、投與方式及諸如此類而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀之量將組合物投與給已經患有疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及主治臨床醫生之判斷，此取決於諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及諸如此類等因素。
投與給患者之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。該等組合物可藉由習用滅菌技術滅菌，或者可經無菌過濾。水溶液可經包裝以原樣使用，或經凍乾，凍乾之製劑在投與前與無菌水性載劑合併。化合物製劑之pH通常將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些上述賦形劑、載劑或穩定劑將導致醫藥鹽之形成。
本揭示案之化合物之治療劑量可根據例如進行治療之具體用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中本揭示案之化合物之比例或濃度可根據許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特征(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本揭示案之化合物可提供於含有約0.1%至約10% w/v之化合物之水性生理緩衝溶液中用於非經腸投與。一些典型之劑量範圍為每天約1 µg/kg體重至約1 g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每天約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重。劑量可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效能、賦形劑之調配物及其投與途徑等變數。有效劑量可自衍生自活體外 或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推。
本揭示案之組合物可進一步包括一或多種額外醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、抗發炎化合物或免疫阻抑劑，其實例在本文中列出。經標記之化合物及分析方法
本揭示案之另一態樣係關於本揭示案之經標記化合物(放射性標記、螢光標記等)，其不僅可用于成像技術，而且可用於活體外 及活體內 之分析，用於定位及定量組織樣品(包括人類)中之CDK2，以及用於藉由抑制經標記化合物之結合來鑒定CDK2活化劑。本揭示案之化合物之一或多個原子之取代亦可用於產生區別之ADME (吸附、分佈、代謝及排泄)。因此，本揭示案包括含有該等經標記或取代化合物之CDK2分析。
本揭示案進一步包括同位素標記之本揭示案之化合物。「同位素標記之」或「放射性標記之」化合物係本揭示案之化合物，其中一或多個原子經具有與通常在自然界中發現之(亦即天然存在之)原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換或取代。可摻入本揭示案之化合物中之適宜放射性核種包括(但不限於)2 H (對於氘亦寫為D)、3 H (對於氚亦寫為T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。舉例而言，本揭示案之化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換(例如，式(I)之C1-6 烷基之一或多個氫原子可視情況地經氘原子取代，諸如–CD3 取代–CH3 )。在一些實施例中，所揭示之式(例如式(I))之烷基可經全氘化。
本文提供之化合物之一或多個組成原子可以天然或非天然豐度經原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包含至少一個氘原子。舉例而言，本文提供之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代(例如，C1-6 烷基之一或多個氫原子可經氘原子置換，諸如–CD3 取代–CH3 。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子皆可由氘原子置換或取代。
在一些實施例中，與如本文所述之烷基、烯基、炔基、芳基、苯基、環烷基、雜環烷基或雜芳基取代基或-C1-4 烷基-、伸烷基、伸烯基及伸炔基連接基團之碳原子連接之1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子视情况地由氘原子置換。
將同位素包括至有機化合物中之合成方法係業內已知的(Alan F. Thomas之Deuterium Labeling in Organic Chemistry, New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann之The Renaissance of H/D Exchange, Angew. Chem. Int. 2007版, 7744-7765；James R. Hanson之The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, Royal Society of Chemistry, 2011)。同位素標記之化合物可用於各種研究，諸如NMR譜、代謝實驗及/或分析。
用較重同位素(諸如氘)取代可提供某些治療優勢，此係由於更大之代謝穩定性、例如增加之活體內 半衰期或降低之劑量要求產生，且因此在一些情況下可較佳(參見例如，A. Kerekes等人J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。具體而言，一或多個代謝位點處之取代可提供一或多種治療優勢。
摻入本發明放射性標記化合物中之放射性核種將取決於該放射性標記化合物之具體應用。舉例而言，對於活體外 CDK2標記及競爭分析，摻入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I或35 S之化合物可為有用的。對於放射成像應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br可為有用的。
應理解，「放射性標記之化合物」或「標記之化合物」係已經摻入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由以下組成之群：3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br。
本揭示案可進一步包括將放射性同位素摻入本揭示案之化合物中之合成方法。將放射性同位素摻入有機化合物中之合成方法係業內眾所周知的，且熟習此項技術者將容易地識別適用於本揭示案之化合物之方法。
本揭示案之標記之化合物可用於篩選分析中以鑒定/評價化合物。舉例而言，經由跟蹤標記，藉由監測與CDK2接觸時新合成或鑒定之標記化合物(亦即 ，測試化合物)之濃度變化，可評價該化合物結合及活化CDK2之能力。舉例而言，可評價測試化合物(標記之化合物)降低已知抑制CDK2之另一化合物(亦即 ，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合CDK2之能力直接與其結合親和力相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測標記之標準化合物之濃度以評價標準化合物與測試化合物之間之競爭，且因此確定測試化合物之相對結合親和力。套組
本揭示案亦包括可用於例如治療或預防CDK2相關疾病或病症(諸如癌症、發炎性疾病、心血管疾病或神經變性疾病)之醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之本揭示案之化合物。若期望，該等套組可進一步包括一或多種不同之習用醫藥套組組件，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外容器等，如熟習此項技術者容易地明了。套組中亦可包括作為插頁或標簽之說明書，其指示欲投與之組分之量、投與指南及/或混合組分之指南。生物標記物及藥效學標記物
本揭示案進一步提供預測標記物(例如，生物標記物及藥效學標記物，例如，基因拷貝數、基因序列、表現水準或磷酸化水準)以鑒定患有與CDK2相關之疾病或病症、懷疑患有與CDK2相關之疾病或病症或處於發生與CDK2相關之疾病或病症之風險下的彼等人類個體，向該等人類個體投與CDK2抑制劑(如本文所用之「CDK2抑制劑」係指本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可能係有效的。本揭示案亦提供藥效學標記物(例如，磷酸化水準)以鑒定患有與CDK2相關之疾病或病症、懷疑患有與CDK2相關之疾病或病症或處於發生與CDK2相關之疾病或病症之彼等人類個體，該等人類個體對CDK2抑制劑有反應。
該等方法至少部分係基於以下發現：細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A (「CDKN2A」；亦稱為「p16」)之功能狀態係適合用於患者分層之G1/S特異性細胞週期蛋白-E1- (「CCNE1-」)擴增細胞中用於預測對靶向CDK2之療法之敏感性的生物標記物。另外，本發明至少部分係基於以下發現：在CCNE1擴增細胞株中，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處的人類視網膜母細胞瘤相關之蛋白(「Rb」)磷酸化水準係CDK2活性之藥效學標記物，且適合用於在細胞分析或臨床前及臨床應用中量測CDK2酶活性，諸如監測CDK2抑制劑治療之進程或反應。CCNE1 及 p16
CCNE1及p16已在實例中鑒定為組合用於預測患有與CDK2相關之疾病或病症之個體對CDK2抑制劑之反應(例如，疾病之改善，如由疾病緩解/消退所證明)的基因。
p16 (亦稱為細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A、細胞週期蛋白依賴性激酶4抑制劑A、多腫瘤阻抑因子1及p16-INK4a)藉由與CDK4及CDK6相互作用用作正常細胞增殖之負調節劑。p16係由細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑 2A (「CDKN2A 」)基因(GenBank登錄號NM_000077)編碼。CDKN2A 基因之細胞產生位置係9p21.3，其係位置21.3處之染色體9之短(p)臂。CDKN2A 基因之分子位置係染色體9上之鹼基對21,967,752至21,995,043 (Homo sapiens Annotation Release 109, GRCh38.p12)。據信編碼p16之基因之遺傳及表觀遺傳異常可導致逃脫衰老及癌症形成(Okamoto等人，1994, PNAS 91(23):11045-9)。編碼p16之基因之遺傳異常的非限制性實例闡述於下表1中。下文提供人類p16之胺基酸序列(GenBank登錄號NP_000068 / UniProtKB登錄號P42771)：
Figure 02_image033
CCNE1係在G1/S轉換時細胞週期之控制所必需的細胞週期因子(Ohtsubo等人，1995, Mol. Cell. Biol. 15:2612-2624)。CCNE1用作CDK2之調控亞基，從而與CDK2相互作用以形成絲胺酸/蘇胺酸激酶全酶複合物。此全酶複合物之CCNE1亞基提供複合物之受質特異性(Honda等人，2005, EMBO 24:452-463)。CCNE1係由細胞週期蛋白 E1 (「CCNE1 」)基因(GenBank登錄號NM_001238)編碼。下文提供人類CCNE1之胺基酸序列(GenBank登錄號NP_001229 / UniProtKB登錄號P24864)：
Figure 02_image035
該等實例展現CDK2敲低抑制CCNE1擴增之細胞株之增殖，而不抑制CCNE1未擴增之細胞株之增殖。相反，該等實例顯示，CDK4/6抑制會抑制CCNE1未擴增之細胞株之增殖，而不抑制CCNE1擴增之細胞株之增殖。該等實例進一步展現，在用CDK2抑制劑處理之CCNE1擴增之細胞中，觀察到之細胞增殖抑制需要存在正常(例如，非突變或非缺失) p16基因。因此，CCNE1及p16一起係組合生物標記物：對CDK2抑制劑處理有反應之細胞展示CCNE1基因之擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，且具有編碼p16蛋白(例如，包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)之核苷酸序列(例如，基因或mRNA)及/或存在p16蛋白，而對CDK2抑制劑處理無反應之對照細胞不具有CCNE1基因之擴增及/或CCNE1之表現水準不高於CCNE1之對照表現水準，且往往具有編碼p16蛋白之突變或缺失之基因及/或缺乏p16蛋白之表現。
因此，本揭示案提供治療患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體的方法，該方法包括向該人類個體投與CDK2抑制劑，其中該人類個體先前已確定：(i) (a)具有編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之核苷酸序列，(b)具有缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或(c)表現p16蛋白，及(ii) (a)具有CCNE1基因之擴增，及/或(b)在自人類個體獲得之生物樣品中CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準。在某些實施例中，本文所述之預測方法將以至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少98%或100%之準確度預測個體對CDK2抑制劑治療有反應。舉例而言，在一些實施例中，若本文所述之預測方法應用於10名患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之個體，且基於本文所述之預測方法，預測此10名個體中之8名對CDK2抑制劑治療有反應，且此8名個體中之7名確實對CDK2抑制劑治療有反應，則該預測方法具有87.5% (7除以8)之準確度。若個體顯示疾病狀態之任何改善，如藉由例如症狀之減輕或緩解、疾病緩解/消退等所證明，則認為個體對CDK2抑制劑有反應。
在一些實施例中，個體患有與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，人類個體先前已確定為：在自人類個體獲得之生物樣品中(i) (a)具有編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之核苷酸序列，及/或(b)具有缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及(ii)具有CCNE1基因之擴增。在一些實施例中，CDKN2A基因編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之蛋白質。在具體實施例中，CDKN2A基因編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之蛋白質。
在具體實施例中，CDKN2A基因中之一或多個失活核酸取代及/或缺失如表1中所述。在具體實施例中，CDKN2A基因中之一或多個失活核酸取代及/或缺失如以下中所述：Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574, 1999；Liggett及Sidransky, Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998，及Cairns等人, Nature Genetics, 11:210-212, 1995，每一參考文獻係以全文引用之方式併入本文中。表 1 . CDKN2A基因取代、缺失及修飾
說明 參考文獻
C至T轉變，將CDKN2A基因之密碼子232自精胺酸密碼子轉化為終止密碼子 RefSNP登錄號rs121913388；Kamb等人, Science 264：436-440, 1994
核苷酸225處之19-鹼基對種系缺失，引起預測嚴重截短p16蛋白之閱讀框位移 RefSNP登錄號rs587776716；Gruis等人, Nature Genet. 10：351-353, 1995
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染色體9:21971058處之突變，預測用色胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置101之甘胺酸 RefSNP登錄號rs104894094；Ciotti等人, Am. J. Hum. Genet. 67：311-319, 2000
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CDKN2A基因之內含子2中之轉變(IVS2-105 A-G)，產生外顯子3之假GT剪接供體位點105鹼基5-引子，其導致mRNA之異常剪接 ClinVar登錄號RCV000010028.3；Harland等人, Hum. Molec. Genet. 10：2679-2686, 2001
預測導致用精胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置122之甘胺酸的突變 RefSNP登錄號rs113798404；Hewitt等人, Hum. Molec. Genet. 11：1273-1279, 2002
預測導致用精胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置59之纈胺酸的突變 RefSNP登錄號rs113798404；Yakobson等人, Melanoma Res. 11：569-570, 2001
CDKN2A基因中之串聯種系339G-C易位及340C-T轉變，導致用絲胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置114之脯胺酸 RefSNP登錄號rs113798404及rs104894104；Kannengiesser等人, Genes Chromosomes Cancer 46：751-760, 2007
預測導致用異白胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置56之絲胺酸的突變 RefSNP登錄號rs104894109；Kannengiesser等人, Genes Chromosomes Cancer 46：751-760, 2007
預測導致用天冬胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置89之甘胺酸的突變 RefSNP登錄號rs137854599；Goldstein等人, J. Med. Genet. 45：284-289, 2008
CDKN2A基因之外顯子1B中之異型接合A-至-G轉變，影響p14(ARF)同種型之剪接 ClinVar登錄號RCV000022943.3；Binni等人, Clin. Genet. 77：581-586, 2010
CDKN2A基因中之異型接合5-bp複製(19_23dup)，導致框移及過早終止 ClinVar登錄號RCV000030680.6；Harinck, F., Kluijt等人, J. Med. Genet. 49：362-365, 2012
預測導致用纈胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置84之天冬胺酸的突變 Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
預測導致用甘胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置84之天冬胺酸的突變 Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
預測導致用脯胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置87之精胺酸的突變 Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
預測導致用白胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置48之脯胺酸的突變 Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
預測導致用天冬醯胺取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置74之天冬胺酸的突變 Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
預測導致用白胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置87之精胺酸的突變 Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
預測導致用絲胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置71之天冬醯胺的突變 Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
預測導致用白胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置80之精胺酸的突變 Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
預測導致用酪胺酸取代對應於SEQ ID NO:1之胺基酸位置83之組胺酸的突變 Yarbrough等人, Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574
本揭示案之特徵亦在於一種治療患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體的方法，該方法包括：(i)在自人類個體獲得之生物樣品中鑒定：(a)編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之核苷酸序列，(b)缺乏一或多個失活核酸取代之CDKN2A基因，及/或(c) p16蛋白之存在；(ii)在自人類個體獲得之生物樣品中鑒定：(a) CCNE1基因之擴增及/或(b) CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準；及(iii)向人類個體投與CDK2抑制劑。在一些實施例中，個體患有與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，個體懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，該方法包括：(i)在自人類個體獲得之生物樣品中鑒定：(a)編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之核苷酸序列，(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或(c) p16蛋白之存在；(ii)在自人類個體獲得之生物樣品中鑒定：(a) CCNE1基因之擴增；及(iii)向人類個體投與CDK2抑制劑。
本揭示案之特徵亦在於一種預測患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體對CDK2抑制劑之反應的方法，該方法包括：(i)自獲自人類個體之生物樣品確定：(a) CDKN2A基因之核苷酸序列，(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及/或(c) p16蛋白之存在；及(ii)自獲自人類個體之生物樣品確定：(a) CCNE1基因之拷貝數及/或(b) CCNE1之表現水準，其中(1) (a)編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因之存在，(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及/或(c) p16蛋白之存在，及(2) (a) CCNE1基因之擴增及/或(b) CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，預測人類個體對CDK2抑制劑有反應。在一些實施例中，個體患有與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，個體懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，該方法包括：(i)自獲自人類個體之生物樣品確定：(a) CDKN2A基因之核苷酸序列，(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在；及(ii)自獲自人類個體之生物樣品確定：(a) CCNE1基因之拷貝數，其中(1) (a)編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因之存在，及/或(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及(2) (a) CCNE1基因之擴增，預測人類個體對CDK2抑制劑有反應。
在具體實施例中，(i)確定(a) CDKN2A基因之核苷酸序列，(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及/或(c) p16蛋白之存在係在向人類個體投與CDK2抑制劑之前(例如之前至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週或至少4週，或6小時至16小時、6小時至20小時或6小時至24小時、2天至3天、2天至4天、2天至5天、2天至6天、2天至7天、1週至2週、1週至3週或1週至4週)實施。在具體實施例中，(ii)在自人類個體獲得之生物樣品中確定(a) CCNE1基因之拷貝數及/或(b) CCNE1之表現水準係在向人類個體投與CDK2抑制劑之前(例如，之前至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少2週、至少3週或至少4週，或6小時至16小時、6小時至20小時或6小時至24小時、2天至3天、2天至4天、2天至5天、2天至6天、2天至7天、1週至2週、1週至3週或1週至4週)實施。
CCNE1基因之擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準、結合編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因之存在、缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在及/或p16蛋白(例如，包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)之存在，指示/預測患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體將對CDK2抑制劑有反應。
在一些實施例中，CCNE1基因擴增至3至25之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少3之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少5之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少7之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少10之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少12之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少14之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少21之基因拷貝數。
在具體實施例中，CCNE1之表現水準係CCNE1 mRNA之水準。在具體實施例中，CCNE1之表現水準係CCNE1蛋白之水準。
在前述方法之一些實施例中，CCNE1之對照表現水準係預先確定之截止值。在前述方法之一些實施例中，CCNE1之對照表現水準係自對CDK2抑制劑治療無反應之一或多個個體獲得之一或多個樣品中CCNE1之表現水準。
在前述方法之一些實施例中，CCNE1之表現水準係CCNE1 mRNA之表現水準。在前述方法之一些實施例中，CCNE1之表現水準係CCNE1蛋白之表現水準。在CCNE1表現水準係CCNE1 mRNA之表現水準之一些實施例中，CCNE1之表現水準係藉由RNA測序、定量聚合酶鏈式反應(PCR)、原位雜交、核酸陣列或RNA測序來量測。在CCNE1之表現水準係CCNE1蛋白之表現水準之一些實施例中，CCNE1之表現水準係藉由西方墨點法、酶聯免疫吸附分析或免疫組織化學染色來量測。Rb S780
本揭示案之特徵亦在於一種評價CDKN2A基因及CCNE1基因之方法，該方法包括自獲自患有與CDK2相關之疾病或病症之人類個體之一或多種生物樣品確定(i) (a) CDKN2A基因之核苷酸序列，或(b)缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在，及(ii) CCNE1基因之拷貝數。
本揭示案之特徵亦在於一種評價患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體對CDK2抑制劑之反應的方法，該方法包括：(a)向人類個體投與CDK2抑制劑，其中人類個體先前已確定具有CCNE1基因之擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準；(b)量測在步驟(a)之投與之後自該個體獲得之生物樣品中視網膜母細胞瘤(Rb)蛋白在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準，其中與對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，降低之對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準指示人類個體對CDK2抑制劑有反應。在一些實施例中，個體患有與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，個體懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症。在一些實施例中，生物樣品包含血液樣品或腫瘤生檢樣品。
Rb在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸(本文中稱為「Ser780 」或「S780」)處之磷酸化已在實例中鑒定為藥效學標記物，其可用於評價患有具有CCNE1擴增之疾病或病症之人類個體對CDK2抑制劑的反應(例如，CDK2之抑制)。
Rb係細胞週期之調控劑，且用作腫瘤阻抑劑。Rb在由細胞週期蛋白D-CDK4/6於Ser780及Ser795處及由細胞週期蛋白E/CDK2於Ser807及Ser811處磷酸化後而活化。Rb係由RB 轉錄輔阻遏物 1 (「RB1 」)基因(GenBank登錄號NM _000321)編碼。人類Rb之胺基酸序列提供如下(GenBank登錄號NP_000312 / UniProtKB登錄號P06400) (S780加粗且加下劃線)：
Figure 02_image037
如上所述，該等實例展現CDK2敲低抑制CCNE1擴增之細胞株中之增殖，而不抑制CCNE1未擴增之細胞株中之增殖。實例進一步展現，CDK2敲低或抑制阻斷CCNE1擴增之細胞株中S780處之Rb磷酸化，但在CCNE1未擴增之細胞株中不阻斷。因此，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化係用於評價CCNE1擴增之癌細胞或患有具有CCNE1擴增之疾病或病症之患者中對CDK2抑制之反應的藥效學標記物。因此，本文提供關於使用患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體中對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準作為指示人類個體對CDK2抑制劑之反應之標記物的方法，其中人類個體具有增加之CCNE1表現水準。
因此，本揭示案之特徵在於一種用於量測樣品中蛋白質之量之方法，該方法包括：(a)提供自患有與CDK2相關之疾病或病症之人類個體獲得之生物樣品；及(b)量測生物樣品中對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb蛋白磷酸化水準。在一些實施例中，生物樣品包含血液樣品或腫瘤生檢樣品。在具體實施例中，本文提供評價患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體對CDK2抑制劑之反應的方法，該方法包括：(a)向人類個體投與CDK2抑制劑，其中人類個體先前已確定具有CCNE1基因之擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準；及(b)量測在步驟(a)之投與之後自人類個體獲得之生物樣品中對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準，其中與對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，降低之對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準指示人類個體對CDK2抑制劑有反應。在具體實施例中，人類個體患有與CDK2相關之疾病或病症。
與對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，降低之對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準、結合CCNE1基因擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，指示患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體對CDK2抑制劑有反應。舉例而言，在具有CCNE1基因擴增及/或CCNE1表現水準高於CCNE1之對照表現水準之個體中，用CDK2抑制劑治療後自個體獲得之生物樣品在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處具有低(例如，與對照相比降低)或不可偵測之Rb磷酸化水準，指示個體對CDK2抑制劑有反應。
在向個體投與CDK2抑制劑之後自個體獲得之生物樣品，與對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處具有降低之Rb磷酸化水準、結合：(i) CCNE1基因擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，及(ii)編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因之存在、缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在及/或p16蛋白(例如，包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)之存在，指示患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體對CDK2抑制劑有反應。舉例而言，在具有(i) CCNE1基因擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，及(ii)編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因之存在、缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在及/或p16蛋白(例如，包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)之存在之人類個體中，在向個體投與CDK2抑制劑之後自人類個體獲得之生物樣品在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處具有低(例如，與對照相比降低)或不可偵測之Rb磷酸化水準，指示人類個體對CDK2抑制劑有反應。
在一些實施例中，CCNE1基因擴增至3至25之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少3之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少5之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少7之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少10之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少12之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少14之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1基因擴增至至少21之基因拷貝數。在具體實施例中，CCNE1之表現水準係CCNE1 mRNA之水準。在具體實施例中，CCNE1之表現水準係CCNE1蛋白之水準。對照
如上所述，與生物標記物及藥效學標記物相關之方法可包括量測來自患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體之生物樣品中之一或多種標記物(例如生物標記物或藥效學標記物，例如CCNE1基因擴增、CCNE1之表現水準、編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因之存在、缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在、p16蛋白(例如，包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)之存在及在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化)。在具體實施例中，人類個體患有與CDK2相關之疾病或病症。在具體實施例中，人類個體懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症。在某些態樣中，與一或多種生物標記物之對照水準相比，一或多種生物標記物之水準(例如，擴增(例如，對於CCNE1基因)、表現水準(例如，對於CCNE1或p16蛋白)或磷酸化水準(例如，對於Rb))預測/指示人類個體對包含CDK2抑制劑之治療之反應。在某些實施例中，當(i) CCNE1基因擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，及(ii)存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因，存在缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或存在p16蛋白(例如，包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)時，將人類個體鑒定為可能對CDK2抑制劑有反應。在其他實施例中，當(i) CCNE1基因擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，及(ii)在已向人類個體投與CDK2抑制劑之後來自人類個體之生物樣品中，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準時，將人類個體鑒定為對CDK2抑制劑有反應。在另一實施例中，當(i) CCNE1基因擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準，(ii)存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因，存在缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或存在p16蛋白(例如，包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)，及(iii)在已向人類個體投與CDK2抑制劑之後來自人類個體之生物樣品中，對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準時，將人類個體鑒定為對CDK2抑制劑有反應。在此上下文中，術語「對照」包括自已知對CDK2抑制劑無反應之人類個體獲得之樣品(來自相同組織類型)。術語「對照」亦包括過去自已知對CDK2抑制劑無反應之人類個體獲得之樣品(來自相同組織類型)，且用作將來與取自欲預測治療反應之人類個體之測試樣品比較的參照。特定細胞類型或組織中特定生物標記物(例如CCNE1、p16或Rb磷酸化)之「對照」水準(例如，基因拷貝數、表現水準或磷酸化水準)可藉由對CDK2抑制劑治療無反應之一或多個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35或40個或更多個)人類個體中之生物標記物水準(例如，表現水準或磷酸化水準)的分析來預先確定。接著，此預先確定之參照值(其可為取自多個對療法無反應之人類個體之平均值或中值水準(例如，基因拷貝數、表現水準或磷酸化水準))可用於與測試樣品比較之生物標記物(例如，CCNE1、p16或Rb磷酸化)之「對照」水準。在該比較中，若CCNE1基因擴增及/或CCNE之表現水準高於預先確定之參照，且存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因，存在缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或存在p16蛋白(例如，包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)，則預測人類個體對CDK2抑制劑有反應。在另一該比較中，若(i) CCNE1基因擴增及/或CCNE之表現水準高於預先確定之參照，及(ii)在向人類個體投與CDK2抑制劑之後，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於預先確定之參照，則預測人類個體對CDK2抑制劑有反應。在又一該比較中，若(i) CCNE1基因擴增及/或CCNE之表現水準高於預先確定之參照，(ii)存在編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因，存在缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因，及/或存在p16蛋白(例如，包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白)，及(iii)在向人類個體投與CDK2抑制劑之後，在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低於預先確定之參照，則指示人類個體對CDK2抑制劑有反應。
特定細胞類型或組織中之特定生物標記物之「對照」水準可替代地藉由對CDK2抑制劑治療有反應之一或多個人類個體中之生物標記物水準的分析來預先確定。接著，此預先確定之參照值(其可為取自對療法有反應之多個人類個體之平均值或中值水準(例如，表現水準或磷酸化水準))可用作與測試樣品比較之「對照」水準(例如，表現水準或磷酸化水準)。在該比較中，若所分析之生物標記物之水準(例如，CCNE1基因之拷貝數、CCNE1之表現水準、p16之表現水準或Rb在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準)等於或相當於(例如，至少85%但小於115%之)預先確定之參照，則指示人類個體對CDK2抑制劑有反應。
在某些實施例中，「對照」係預先確定之截止值。截止值通常係生物標記物之水準(例如拷貝數、表現水準或磷酸化水準)，高於或低於該水準，認為可預測人類個體對所關注療法之反應。因此，根據本文所述之方法及組合物，將參照水準(例如，CCNE1基因拷貝數、CCNE1表現、p16表現或Rb在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化之參照水準)鑒定為截止值，高於或低於該參照水準，可預測對CDK2抑制劑之反應。可將確定用於本文所述方法之截止值與例如公開之濃度範圍進行比較，但可針對所用方法及患者群體進行個體化。
在一些實施例中，CCNE1之表現水準與對照中CCNE1之表現水準相比增加。舉例而言，所分析之CCNE1之表現水準可比對照中CCNE1之表現水準高至少1.5、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少20、至少25、至少50、至少75或至少100倍，或高至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少200%、至少300%、至少400%、至少500%、至少600%、至少700%、至少800%、至少900%、至少1,000%、至少1,500%、至少2,000%、至少2,500%、至少3,000%、至少3,500%、至少4,000%、至少4,500%或至少5,000%。
若p16蛋白藉由業內已知或本文闡述之任何分析(諸如西方墨點法、免疫組織化學、螢光活化細胞分選及酶聯免疫分析)可偵測到，則存在該蛋白。在一些實施例中，p16蛋白以健康對照中p16表現水準之至少5%、至少10%、至少20%或至少30%內之表現水準存在。
在一些實施例中，與對照中對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準相比，所分析之對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準降低。舉例而言，所分析之對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準可比對照中對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準低至少1.5、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少20、至少25、至少50、至少75或至少100倍，或低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或100%。生物樣品
用於本文所述方法之適宜生物樣品包括含有自需要治療之人類個體獲得或衍生之血液或腫瘤細胞的任何樣品。舉例而言，生物樣品可含有來自患有實體腫瘤之患者之生檢之腫瘤細胞。腫瘤生檢可藉由業內已知之多種方式獲得。或者，血液樣品可自患有血液癌之患者獲得。
生物樣品可自患有、懷疑患有或有風險發生與CDK2相關之疾病或病症之人類個體獲得。在一些實施例中，與CDK2相關之疾病或病症係癌症(諸如同上 所述之彼等癌症)。
獲得及/或儲存樣品之方法為熟習此項技術者所熟知，該等方法保留樣品中分子(例如核酸或蛋白質)之活性或完整性。舉例而言，生物樣品可進一步接觸一或多種額外劑，諸如緩衝劑及/或抑制劑，包括核酸酶、蛋白酶及磷酸酶抑制劑中之一或多者，其保持樣品中之分子或使其變化最小化。評價生物標記物及藥效學標記物
CCNE1或p16之表現水準可偵測為例如靶基因(亦即，編碼CCNE1或p16之基因)之RNA表現。亦即，CCNE1或p16之表現水準(量)可藉由偵測及/或量測編碼CCNE1之基因之mRNA表現水準來確定。或者，CCNE1或p16之表現水準可偵測為例如靶基因(亦即，編碼CCNE1或p16之基因)之蛋白質表現。亦即，CCNE1或p16之表現水準(量)可藉由偵測及/或量測編碼CCNE1或p16之基因之蛋白質表現水準來確定。
在一些實施例中，CCNE1或p16之表現水準係藉由量測RNA水準來確定。可採用多種適宜方法來偵測及/或量測基因之mRNA表現水準。舉例而言，mRNA表現可使用北方墨點法或點狀墨點分析、反轉錄酶-PCR (RT-PCR；例如定量RT-PCR)、原位雜交(例如，定量原位雜交)、核酸陣列(例如，寡核苷酸陣列或基因晶片)及RNA測序分析來確定。該等方法之詳情闡述於下文及以下中：例如，Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版，第1、2及3卷. Cold Spring Harbor Laboratory Press：Cold Spring Harbor, New York, USA, 1989年11月；Gibson等人(1999) Genome Res., 6(10):995-1001；及Zhang等人(2005) Environ. Sci. Technol., 39(8):2777-2785；美國公開案號2004086915；歐洲專利號0543942；及美國專利號7,101,663；Kukurba等人(2015) Cold Spring Harbor Protocols., 2015 (11)：951-69；每一者之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
在一個實例中，生物樣品中一或多個離散mRNA群體之存在或量可藉由以下來確定：自生物樣品中分離總mRNA (參見例如Sambrook等人(同上)及美國專利號6,812,341)，及使分離之mRNA經受瓊脂糖凝膠電泳以根據大小分離mRNA。接著將根據大小分離之mRNA轉移(例如，藉由擴散)至固體支持物(諸如硝酸纖維素膜)。接著可使用一或多種可偵測標記之多核苷酸探針確定生物樣品中一或多個mRNA群體之存在或量，該等可偵測標記之多核苷酸探針與所關注之mRNA序列互補，結合至其相應mRNA群體且因此使其相應mRNA群體可偵測。可偵測之標記包括(例如)螢光標記(例如，傘形酮、螢光黃、異硫氰酸螢光黃、玫瑰紅、二氯三嗪基胺螢光黃、丹磺醯氯、別藻藍蛋白或藻紅素)、發光標記(例如，銪、鋱、Qdot™奈米粒子，由Quantum Dot公司，Palo Alto, CA供應)、放射性標記(例如，125I、131I、35S、32P、33P或3H)及酶標記(辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶)。
在一些實施例中，CCNE1或p16之表現水準係藉由量測蛋白水準來確定。可採用多種適宜方法來偵測及/或量測靶基因之蛋白表現水準。舉例而言，CCNE1或p16蛋白表現可使用西方墨點法、酶聯免疫吸附分析(「ELISA」)、螢光活化細胞分選或免疫組織化學分析(例如，分別使用CCNE1特異性或p16特異性抗體)來確定。該等方法之詳情闡述於下文及例如Sambrook等人(同上 )中。
在一個實例中，生物樣品中一或多個離散蛋白質群體(例如，CCNE1或p16)之存在或量可藉由西方墨點法分析來確定，例如藉由自生物樣品中分離總蛋白質(參見例如Sambrook等人(同上))，及使分離之蛋白質經受瓊脂糖凝膠電泳以根據大小分離蛋白質。接著將根據大小分離之蛋白質轉移(例如，藉由擴散)至固體支持物(諸如硝酸纖維素膜)。接著，可使用一或多種抗體探針(例如，對所關注之蛋白質(例如，CCNE1或p16)具有特異性之第一抗體，及對第一抗體具有特異性之可偵測標記之第二抗體)分析生物樣品中一或多個蛋白質群體之存在或量，該等抗體探針結合至相應蛋白質群體且因此使得相應蛋白質群體可偵測。適合用於西方墨點法分析之可偵測標記為業內已知。
偵測或量測基因表現(例如，mRNA或蛋白質表現)之方法可視情況地以允許快速製備、處理及分析多個樣品之格式實施。此可(例如)在多孔分析板(例如，96孔或386孔)或陣列(例如，核酸晶片或蛋白質晶片)中。可手動或自動提供各種試劑之原液，且隨後之樣品製備(例如，RT-PCR、標記或細胞固定)、移液、稀釋、混合、分配、洗滌、培育(例如，雜交)、樣品讀出、數據收集(光學數據)及/或分析(電腦輔助影像分析)可使用能夠偵測由分析產生之訊號之商業上可獲得之分析軟體、自動裝置及偵測儀器自動進行。該等偵測器之實例包括(但不限於)分光光度計、發光計、螢光計及量測放射性同位素衰變之裝置。示例性基於細胞之高通量分析(例如，偵測細胞中靶蛋白之存在或水準)可利用ArrayScan® VTI HCS讀取儀或KineticScan® HCS讀取儀技術(Cellomics公司, Pittsburg, PA)。
在一些實施例中，藉由評價CDKN2A基因之DNA序列(例如，基因體DNA或cDNA)或藉由評價CDKN2A基因之RNA序列(例如，RNA，例如mRNA)，確定編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之CDKN2A基因之存在及/或缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因之存在。實施核酸測序分析之方法為業內已知且如上文所述。阻止CDKN2A基因編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之蛋白質之失活核酸取代及/或缺失的非限制性實例闡述於上表1中。在具體實施例中，CDKN2A基因中之一或多個失活核酸取代及/或缺失如以下中所述：Yarbrough等人，Journal of the National Cancer Institute, 91(18):1569-1574, 1999；Liggett及Sidransky, Biology of Neoplasia, Journal of Oncology, 16(3):1197-1206, 1998，及Cairns等人，Nature Genetics, 11:210-212, 1995，每一參考文獻係以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，藉由評價基因之拷貝數變異(CNV)來確定基因之表現水準或缺乏一或多個失活核酸取代或缺失之基因之存在。基因(例如，CCNE1基因及/或CDKN2A基因)之CNV可藉由多種適宜方法確定/鑒定。舉例而言，CNV可使用螢光原位雜交(FISH)、多重連接依賴性探針擴增(MLPA)、陣列比較基因體雜交(aCGH)、單核苷酸多型性(SNP)陣列及下一代測序(NGS)技術來確定。
在一個實例中，生物樣品中之一或多個離散基因之拷貝數變異可藉由MLPA確定，例如藉由自生物樣品中提取DNA樣本(參見例如Sambrook等人(同上)及美國專利號6,812,341)，及使用MLPA探針之混合物擴增所關注之DNA序列(例如，CCNE1或CDKN2A)。每一MLPA探針由兩個寡核苷酸組成，該等寡核苷酸與緊鄰之靶DNA序列(例如，CCNE1或CDKN2A)雜交以連接至單一探針中。連接之探針經由PCR用一個螢光標記之PCR引子進行擴增，使得擴增產物在藉由毛細管電泳分離片段期間可見。藉由量測PCR衍生之螢光、在正規化後定量PCR產物之量及將其與對照DNA樣品比較，計算生物樣品中之一或多種所關注之基因之存在、不存在或擴增。
可藉由多種適宜方法偵測在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準。舉例而言，可使用西方墨點法、ELISA、螢光活化細胞分選或免疫組織化學分析來確定磷酸化狀態。該等方法之詳情闡述於下文及例如Sambrook等人(同上)中。
與偵測或量測基因表現之方法(如上)一樣，偵測或量測在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準的方法可視情況地以快速製備、處理及分析多個樣品之格式實施。
將藉由具體實例更詳細地闡述本發明。提供以下實例用於闡釋性目的，且並不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別可改變或修改以產生基本上相同之結果之各種非關鍵參數。实例
下文提供本發明化合物之實驗程序。在Waters質量定向(mass directed)分級分離系統上實施對一些所製備之化合物之製備型LC-MS純化。文獻中已詳細闡述用於該等系統之操作之基本設備設置、方案及控制軟體。參見(例如) 「Two-Pump at-Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS,」 K. Blom,J. Combi. Chem ., 4, 295 (2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification,」 K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,J. Combi. Chem ., 5, 670 (2003)；及「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization,」 K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Combi. Chem ., 6, 874-883 (2004)。通常使分離之化合物經受以下條件下之分析型液相層析質譜(LCMS)以檢查純度：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters SunfireTM C18 5 µm粒徑, 2.1 x 5.0 mm；緩衝劑：移動相A：水中之0.025% TFA，及移動相B：乙腈；梯度：在3分鐘內2%至80% B，流量為2.0 mL/分鐘。
如實例中所指示，亦藉由具有MS偵測器之反相高效液相層析(RP-HPLC)或急速層析(矽膠)以製備規模分離所製備之一些化合物。典型製備型反相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下： pH = 2純化：Waters SunfireTM C18 5 µm粒徑，19 × 100 mm管柱，用移動相A：水中之0.1% TFA (三氟乙酸)及移動相B：乙腈溶析；流量為30 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案對每一化合物之分離梯度進行最佳化(參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. , 6, 874-883 (2004))。通常，30 x 100 mm管柱所用之流量為60 mL/分鐘。 pH = 10純化：Waters XBridge C18 5 µm粒徑，19 x 100 mm管柱，用移動相A：水中之0.15% NH4 OH及移動相B：乙腈溶析；流量為30 mL/分鐘，使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案對每一化合物之分離梯度進行最佳化(參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. , 6, 874-883 (2004))。通常，30 x 100 mm管柱所用之流量為60 mL/分鐘。中間體 1. 4- 氯 -N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image039
在具有攪拌棒之燒瓶中，將2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(9.18 g, 42.3 mmol)於第三-丁醇(81 mL)及1,2-二氯乙烷(81 mL)中之混合物在冰浴中冷卻至0℃，之後添加1莫耳濃度(M)氯化鋅(60 mL, 60 mmol)於二乙醚中之溶液且將所得混合物於0℃下攪拌1小時。接著向反應混合物中添加1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-胺(7.18 g, 40.3 mmol)，之後逐滴添加三乙胺(6.74 mL, 48.3 mmol)於1,2-二氯乙烷/第三-丁醇之1:1混合物(7 mL)中之溶液。接著去除冰浴且使反應混合物升溫至室溫，之後加熱至60℃隔夜。接著將反應混合物濃縮至大約1/3體積且用水稀釋。形成米色沈澱且將混合物製漿2小時。接著經由過濾收集沈澱，用水洗滌，且在空氣下乾燥。所得粗產物未經進一步純化即直接使用。C11 H15 ClF3 N4 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 359.1；實測值：359.0。中間體 2. 4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image041
向含有4-氯-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 1 , 0.30 g, 0.836 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (0.048 g, 0.042 mmol)及4-(三丁基錫烷基)-1-三苯甲基-1H -咪唑(0.501 g, 0.836 mmol)之小瓶中添加DMF (3.4 mL)。將小瓶用氮氣沖洗且施加新蓋，接著將反應加熱至100℃保持18小時。
冷卻至室溫後，過濾溶液，用MeOH (3.4 mL)洗滌。添加HCl水溶液(1 M aq, 3.4mL)且將溶液加熱至80℃保持1小時。將反應物冷卻至室溫且在旋轉蒸發器上蒸發MeOH。添加額外HCl水溶液(1 M, 3.4 mL)。將水層用EtOAc (3x)萃取以去除不想要之有機副產物。藉由添加NaOH將水層鹼化至pH 13。將此用DCM (5x)萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥且蒸發以提供期望產物，其不經進一步純化即使用。C14 H18 F3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 391.1；實測值：391.2。中間體 3. 4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image043
將2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(11.4 g, 52.5 mmol)於第三-丁醇(100 mL)及1,2-二氯乙烷(100 mL)中之混合物在冰浴中冷卻至0℃，之後添加氯化鋅(75 mL, 75 mmol)於二乙醚中之1 M溶液且將所得混合物用氮氣吹掃且於0℃下攪拌1小時。接著向反應混合物中添加4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁 酯(10.0 g, 49.9 mmol)，之後逐滴添加三乙胺(8.35 mL, 59.9 mmol)於1,2-二氯乙烷/第三-丁醇之1:1混合物(15 mL)中之溶液。接著去除冰浴且使反應混合物升溫至室溫，之後加熱至60℃隔夜。冷卻至室溫後，接著將反應混合物濃縮至大約1/3體積且用水稀釋。攪拌時，形成米色沈澱且將混合物製漿1小時。接著經由過濾收集沈澱，用水及己烷洗滌，且在空氣下乾燥。所得粗產物未經進一步純化即直接使用。C11 H13 ClF3 N4 O2 之LCMS計算值(M-C4 H8 +H)+ ：m/z = 325.1；實測值325.0。中間體 4. 4- 氯 -N -(1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image045
將4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體 3 , 3.00 g, 7.88 mmol)於THF (39.4 mL)中之混合物用氮氣吹掃且於80℃下攪拌10分鐘，之後添加HCl於1,4-二噁烷(7.88 mL, 31.5 mmol)中之4 M溶液且將反應混合物於80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用氮氣噴射5分鐘，之後添加1-甲基-1H -咪唑-4-磺酰氯(1.71 g, 9.47 mmol)，之後逐滴添加三乙胺(6.59 mL, 47.3 mmol)，且將混合物於室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物用水稀釋且用EtOAc及CH2 Cl2 萃取。接著將合併之有機相經MgSO4 乾燥且濃縮。所得粗物質未經進一步純化即直接使用。C14 H17 ClF3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 425.1；實測值425.1。中間體 5. 4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image047
步驟 1 ： N,N- 二甲基 -4-(2-((1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 磺酰胺
Figure 02_image049
在具有攪拌棒之微波小瓶中，將4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 4 , 250 mg, 0.588 mmol)、N ,N -二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺(177 mg, 0.588 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ●CH2 Cl2 (96.0 mg, 0.118 mmol)、碳酸鈉(187 mg, 1.77 mmol)、乙腈(8 mL)及水(1.6 mL)之混合物用氮氣噴射且於80℃下加熱16小時。冷卻至室溫後，將溶液經由SiliaMetS Thiol® 墊過濾，且濃縮。藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (24 g)，用0至20% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化殘餘物，以得到N ,N -二甲基-4-(2-((1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺，其不經進一步純化即用於下一反應。C19 H25 F3 N9 O4 S2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 564.1；實測值564.2。步驟 2 ：4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image051
將步驟1之N ,N -二甲基-4-(2-((1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺溶解於EtOH (10 mL)及12 M HCl水溶液(1 mL)中。將溶液於80℃下在微波反應器中輻照1小時。冷卻至室溫後，將溶液用Et2 O (10 mL)洗滌。接著將所得水溶液用1 M NaOH水溶液鹼化。將溶液用CH2 Cl2 (10 mL x 3)萃取，且用鹽水(10 mL)洗滌。將合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮，以得到4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(226 mg, 0.470 mmol,經2個步驟80%產率)。C17 H20 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 457.1；實測值457.4。中間體 6. 4-((4- 氯 -5- 氰基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image053
將2,4-二氯嘧啶-5-甲腈(23.89 g, 137 mmol)於第三-丁醇(156 mL)及1,2-二氯乙烷(156 mL)中之混合物在冰浴中冷卻至0℃，之後添加氯化鋅(25.5 g, 187 mmol)於二乙醚中之1 M溶液且將所得混合物用氮氣吹掃且於0℃下攪拌1小時。接著向反應混合物中添加4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(25 g, 125 mmol)，之後緩慢添加Hunig氏鹼(32.7 mL, 187 mmol)於1,2-二氯乙烷/第三-丁醇之1:1混合物(15 mL)中之溶液。接著去除冰浴且使反應混合物升溫至室溫，之後加熱至60℃隔夜。冷卻至室溫後，接著將反應混合物濃縮至大約1/3體積且傾倒至快速攪拌的水中。攪拌時，形成沈澱且將混合物製漿1小時。接著經由過濾收集沈澱，用水及己烷洗滌，且在空氣下乾燥。所得粗產物未經進一步純化即直接使用。C11 H13 ClN5 O2 之LCMS計算值(M-C4 H8 +H)+ ：m/z = 282.1；實測值282.0。中間體 7. 4-((4,5- 二氯嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image055
此化合物係根據中間體 6 中所述之程序使用2,4,5-三氯嘧啶代替2,4-二氯嘧啶-5-甲腈作為起始材料來製備。C10 H13 Cl2 N4 O2 之LCMS計算值(M-C4 H8 +H)+ ：m/z = 291.0；實測值：291.0。中間體 8 ： N -(4- 氯 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 乙酰胺
Figure 02_image057
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-氯-3-甲基吡啶-2-胺(62.5 mg, 0.438 mmol)、乙酸酐(0.50 mL, 5.3 mmol)及三乙胺(1.0 mL, 7.2 mmol)之混合物於室溫下攪拌12小時。濃縮所得溶液。所得粗產物未經進一步純化即直接使用。C8 H10 ClN2 O之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 185.0；實測值185.2。中間體 9. 4- 氯 -2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image059
此化合物係根據中間體 4 中所述之程序使用4-((4-氯-5-氰基嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體 6 )及甲磺酰氯代替4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯及1-甲基-1H -咪唑-4-磺酰氯作為起始材料來製備。C11 H15 ClN5 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 316.1；實測值：316.0。中間體 10. 4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image061
此化合物係根據中間體 2 中所述之程序使用4-氯-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(中間體 6 )代替4-氯-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C14 H18 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 348.1；實測值：348.1。中間體 11. 4- 氯 -N -(1-( 環丙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image063
此化合物係根據中間體 4 中所述之程序使用環丙磺酰氯代替1-甲基-1H -咪唑-4-磺酰氯作為起始材料來製備。C13 H17 ClF3 N4 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 385.1；實測值：385.1。中間體 12.N -(1-( 環丙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image065
此化合物係根據中間體 2 中所述之程序使用4-氯-N -(1-(環丙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 11 )代替4-氯-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C16 H20 F3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 417.1；實測值：417.2。中間體 13. 4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-N -( 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image067
此化合物係根據中間體 5 中所述之程序使用4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體 3 )代替4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為步驟1中之起始材料來製備。C13 H16 F3 N6 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 313.1；實測值313.2。中間體 14. 4-((4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image069
向含有4-(1H -咪唑-4-基)-N -(六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 13 , 1.079 g, 3.46 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(0.795 mL, 3.46 mmol)之小瓶中添加DCM (34.6 mL)。將混合物劇烈攪拌直至達成完全溶解(約10分鐘)，接著於室溫下逐滴添加三乙胺(1.441 mL, 10.37 mmol)。將反應物攪拌30分鐘，此時間點時，LCMS指示完成。將粗製反應混合物濃縮且藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (24 g)，用0至20% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化，以得到4-((4-(1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯，其不經進一步純化即用於下一反應。C18 H24 F3 N6 O2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 413.2；實測值413.3。中間體 15. (3R ,4S )-4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氟六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image071
此化合物係根據中間體 3 中所述之程序使用(3R ,4S )-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯代替4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C15 H20 ClF4 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 399.1；實測值399.2。中間體 16. 4- 氯 -N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image073
此化合物係根據中間體 4 中所述之程序使用(3R ,4S )-4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體 15 )及甲磺酰氯代替4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯及1-甲基-1H -咪唑-4-磺酰氯作為起始材料來製備。C11 H14 ClF4 N4 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 377.1；實測值376.9。中間體 17.N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image075
此化合物係根據中間體 5 中所述之程序使用4-氯-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 16 )代替4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C14 H17 F4 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 409.1；實測值409.2。中間體 18.N -((3R ,4S )-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image077
此化合物係根據中間體 5 中所述之程序使用(3R ,4S )-4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體 15 )代替4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C13 H15 F4 N6 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 331.1；實測值331.0。中間體 19. (3R ,4S )-4-((4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氟六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image079
此化合物係根據中間體 4 中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 18 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C18 H23 F4 N6 O2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 431.2；實測值431.1。中間體 20. (3R ,4S )-4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image081
此化合物係根據中間體 3 中所述之程序使用(3R ,4S )-4-胺基-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯代替4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C16 H23 ClF3 N4 O2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 395.2；實測值395.2。中間體 21. 4- 氯 -N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image083
此化合物係根據中間體 4 中所述之程序使用(3R ,4S )-4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體 20 )及甲磺酰氯代替4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯及1-甲基-1H -咪唑-4-磺酰氯作為起始材料來製備。C12 H17 ClF3 N4 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 373.1；實測值373.1。中間體 22. 4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image085
此化合物係根據中間體 5 中所述之程序使用4-氯-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 21 )代替4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C15 H20 F3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 405.1；實測值405.2。中間體 23. 4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image087
此化合物係根據中間體5中所述之程序使用(3R ,4S )-4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體20)代替4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C14 H18 F3 N6 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 327.2；實測值327.3。中間體 24. (3R ,4S )-4-((4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image089
此化合物係根據中間體4中所述之程序使用4-(1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體23)代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C19 H26 F3 N6 O2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 427.2；實測值427.3。中間體 25. 6- 氯 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image091
向含有6-氯-3-氟吡啶甲腈(0.38 g, 2.46 mmol)及碳酸銫(2.00 g, 6.15 mmol)之小瓶中添加4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體2, 0.80 g, 2.05 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液。將反應物於80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫時，過濾反應物且用乙腈洗滌。濃縮濾液且接著藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (24 g)，用0至100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶析)純化，以得到6-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶甲腈，其不經進一步純化即用於下一反應。C20 H19 ClF3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 527.1；實測值527.2。中間體 26. 4-(1-(6- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image093
此化合物係根據中間體25中所述之程序使用6-氯-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶代替6-氯-3-氟吡啶甲腈作為起始材料來製備。C20 H19 ClF6 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 570.1；實測值570.0。中間體 27. 4-(1-(6- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image095
此化合物係根據中間體25中所述之程序使用6-氯-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶代替6-氯-3-氟吡啶甲腈作為起始材料來製備。C20 H20 ClF5 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 552.1；實測值552.0。中間體 28. 6- 甲基 -5-(4-(2-( 六氫吡啶 -4- 基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image097
步驟 1 ： 4-((4-(1-(6- 氰基 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image099
向含有5-氟-6-甲基吡啶甲腈(0.051 g, 0.378 mmol)及碳酸銫(0.308 g, 0.946 mmol)之小瓶中添加4-((4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體14, 0.130 g, 0.315 mmol)於乙腈(3.94 mL)中之溶液。將反應物於80℃下攪拌1小時，接著將反應物冷卻至室溫且過濾，用過量乙腈及DCM洗滌。濃縮濾液且不經進一步純化即進行至步驟2。C25 H28 F3 N8 O2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 529.2；實測值529.3。步驟 2 ： 6- 甲基 -5-(4-(2-( 六氫吡啶 -4- 基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
將粗製4-((4-(1-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(來自步驟1)在DCM (4 mL)中重構。添加三氟乙酸(0.483 mlL, 6.30 mmol)且將反應物於室溫下攪拌1.5小時。LCMS指示完全轉化成期望產物。在旋轉蒸發器上濃縮反應物，在高真空下乾燥且不經進一步純化即進行至下一步驟。C20 H20 F3 N8 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 429.2；實測值429.2。中間體 29. 4-(1-(2-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -( 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image101
此化合物係根據中間體28中所述之程序使用2-(二氟甲基)-3-氟吡啶代替5-氟-6-甲基吡啶甲腈作為步驟1之起始材料來製備。C19 H19 F5 N7 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 440.2；實測值440.0。中間體 30. 3-(4-(2-( 六氫吡啶 -4- 基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image103
此化合物係根據中間體28中所述之程序使用3-氟吡啶甲腈代替5-氟-6-甲基吡啶甲腈作為步驟1之起始材料來製備。C19 H18 F3 N8 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 415.2；實測值415.1。中間體 31. 6- 甲基 -3-(4-(2-( 六氫吡啶 -4- 基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image105
此化合物係根據中間體28中所述之程序使用3-氟-6-甲基吡啶甲腈代替5-氟-6-甲基吡啶甲腈作為步驟1之起始材料來製備。C20 H20 F3 N8 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 429.2；實測值429.2。中間體 32.N -( 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4-(1-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image107
此化合物係根據中間體28中所述之程序使用3-氟-2-(三氟甲基)吡啶代替5-氟-6-甲基吡啶甲腈作為步驟1之起始材料來製備。C19 H18 F6 N7 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 458.2；實測值458.0。中間體 33. 3-(4-(2-( 六氫吡啶 -4- 基胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈
Figure 02_image109
此化合物係根據中間體28中所述之程序使用3-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈代替5-氟-6-甲基吡啶甲腈作為步驟1之起始材料來製備。C21 H18 F6 N7 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 482.2；實測值482.0。中間體 34. 4-(1-(3- 溴 -2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image111
此化合物係根據實例1中所述之程序使用1-溴-2-氯-3-氟苯代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C20 H20 BrClF3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 579.0；實測值579.1。中間體 35. 2- 氯 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲醛
Figure 02_image113
步驟 1 ： 4-(1-(2- 氯 -3- 乙烯基苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image115
向4-(1-(3-溴-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體34, 0.411 g, 0.709 mmol)、碳酸鉀(0.294 g, 2.127 mmol)及XPhos Pd G3 (0.030 g, 0.035 mmol)於二噁烷(2.95 mL)及水(0.591 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.364 mL, 2.127 mmol)。將頂隙用氮氣吹掃且加熱至50℃保持18小時。冷卻至室溫時，藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (12 g)，用0至100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶析)純化反應溶液，以得到4-(1-(2-氯-3-乙烯基苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，其不經進一步純化即用於下一反應。C22 H23 ClF3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 527.1；實測值527.1。步驟 2 ： 2- 氯 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲醛
向4-(1-(2-氯-3-乙烯基苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(0.192 g, 0.364 mmol)及偏高碘酸鈉(0.234 g, 1.093 mmol)於THF (4.86 mL)及水(2.429 mL)中之溶液中添加四氧化鋨(0.223 mL, 0.036 mmol)溶液(4%，於水中)。將反應物劇烈攪拌4小時。LCMS指示完全轉化成期望產物。藉由添加水淬滅反應且萃取至DCM (3x)中。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，在旋轉蒸發器上濃縮，且不經進一步純化即進行至下一步驟。C21 H21 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 529.1；實測值529.1。中間體 36.N -((3R ,4R )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image117
步驟 1 ： (3R,4R)-4-((4- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 氟六氫吡啶 -1- 甲酸 第三丁酯
Figure 02_image119
此化合物係根據中間體 3 中所述之程序使用(3R ,4R )-4-胺基-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯代替4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C11 H12 ClF4 N4 O2 之LCMS計算值(M+H−C4 H8 )+ ：m/z = 343.1；實測值：343.0。步驟 2 ： 4- 氯 -N-((3R,4R)-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image121
此化合物係根據中間體 4 中所述之程序使用(3R ,4R )-4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-氟六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯及甲磺酰氯代替4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體3)及1-甲基-1H -咪唑-4-磺酰氯作為起始材料來製備。C11 H14 ClF4 N4 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 377.0；實測值：377.1。步驟 3 ： N-((3R,4R)-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據中間體 5 中所述之程序使用4-氯-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺代替4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 4 )作為起始材料來製備。C14 H17 F4 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 409.1；實測值：409.2。中間體 37.N ,N ,2- 三甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H - 咪唑 -1- 磺酰胺
Figure 02_image123
步驟 1 ： N,N,2- 三甲基 -1H- 咪唑 -1- 磺酰胺
Figure 02_image125
將2-甲基-1H -咪唑(28.6 g, 348 mmol)及三乙胺(48 mL, 350 mmol)之混合物溶解於DCM (1.6 L)中。於0℃下向溶液中逐滴添加二甲基胺磺酰氯(18.7 mL, 174 mmol)。攪拌2小時後，將溶液於室溫下再攪拌24小時。在減壓下濃縮所得混合物，且形成米色沈澱。經由過濾去除沈澱。蒸餾(0.5托, 110℃)濾液，從而產生N ,N ,2-三甲基-1H -咪唑-1-磺酰胺(20 g, 106 mmol)。C6 H12 N3 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 190.1；實測值：190.1。步驟 2 ： N,N,2- 三甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 咪唑 -1- 磺酰胺
在具有攪拌棒之100 mL無空氣schlenk儲存容器中，將N ,N ,2-三甲基-1H -咪唑-1-磺酰胺(3.61 g, 19.1 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (9.69 g, 38.2 mmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(1.6 g, 6.0 mmol)及(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(2.0 g, 3.0 mmol)於二乙醚(25 mL)中之混合物用氮氣吹掃。將混合物振蕩若干次，且接著在冰浴(23℃)中攪拌3天。藉由使用己烷(800 mL)將容器中之所得固體混合物轉移至1 L圓底燒瓶中。在將漿液洗滌30分鐘後，過濾深紅色懸浮液，且用己烷(100 mL)洗滌。將殘餘物溶解於EtOAc (400 mL)中。經由矽膠墊(100 g)過濾深紅色溶液，且用額外EtOAc (1600 mL)洗滌。在減壓下濃縮溶液。將所得褐色固體在24小時內與真空管線連接，以得到N ,N ,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺(3.0 g, 9.5 mmol)。C12 H23 BN3 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 316.1；實測值：316.1。中間體 38. 4-(2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image127
此化合物係根據中間體5中所述之程序使用N ,N ,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺(中間體37)及4-氯-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體1)代替N ,N -二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺及4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體4)作為起始材料來製備。C15 H20 F3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 405.1；實測值：405.2。中間體 39.N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image129
此化合物係根據中間體 5 中所述之程序使用N ,N ,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺(中間體37)及4-氯-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體16)代替N ,N -二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺及4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體4)作為起始材料來製備。C15 H19 F4 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 423.1；實測值：423.1。中間體 40. 4-(2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image131
此化合物係根據中間體5中所述之程序使用N ,N ,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺(中間體37)及4-氯-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(中間體9)代替N ,N -二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺及4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體4)作為起始材料來製備。C15 H20 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 362.1；實測值：362.1。中間體 41. 4-(1-(2- 氟 -4- 碘苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image133
步驟 1 ： 4-(1-(2- 氟 -4- 硝基苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image135
在具有攪拌棒之小瓶中，將1,2-二氟-4-硝基苯(203 mg, 1.28 mmol)、4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體38, 431 mg, 1.06 mmol)、碳酸銫(1041 mg, 3.20 mmol)及乙腈(7.1 mL)之混合物用氮氣噴射。將混合物於90℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，過濾所得混合物且用乙腈洗滌。濃縮濾液且殘餘物未經進一步純化即直接使用。C21 H22 ClF4 N7 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 544.1；實測值544.1。步驟 2 ： 4-(1-(4- 胺基 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image137
向4-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(1.42 g, 2.61 mmol)及鐵(730 mg, 13.1 mmol)於水(2.90 mL)及EtOH (5.8 mL)中之混合物中添加氯化銨(14.0 mg, 0.26 mmol)。將混合物回流1 h。冷卻至室溫後，經由矽藻土墊過濾混合物且藉由MeOH洗滌。濃縮濾液且殘餘物未經進一步純化即直接使用。C21 H24 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 514.2；實測值514.3。步驟 3 ： 4-(1-(2- 氟 -4- 碘苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
於0℃下向4-(1-(4-胺基-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(來自步驟2)中添加HCl (1.0M水溶液, 4.0 mL)及亞硝酸鈉(361 mg, 5.23 mmol)。攪拌5 min後，添加碘化鉀(867 mg, 5.23 mmol)且將混合物於室溫下攪拌30 min。藉由碳酸氫鈉溶液及Na2 S2 O3 溶液淬滅反應且用DCM萃取三次。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由用DCM/MeOH (0-10%)溶析之管柱層析純化殘餘物，從而產生標題化合物。C21 H22 IF4 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 625.1；實測值625.1。中間體 42. 4-(1-(2- 氯 -4- 碘苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image139
在具有攪拌棒之小瓶中，將2-氯-1-氟-4-碘苯(199 mg, 0.778 mmol)、4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體2, 276 mg, 0.707 mmol)、碳酸銫(691 mg, 2.121 mmol)及N ,N -二甲基乙酰胺(2.4 mL)之混合物用氮氣噴射。將混合物於150℃下在微波輻照下加熱80分鐘。冷卻至室溫後，過濾所得混合物且用DCM (20 mL)稀釋濾液。接著將混合物用水洗滌五次。濃縮有機相且藉由矽膠上管柱層析純化。C20 H20 ClF3 IN6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 627.0；實測值627.0。中間體 43. 5- 氯 -4-(1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image141
步驟 1 ： 4,5- 二氯 -N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image143
此化合物係根據中間體4中所述之程序使用4-((4,5-二氯嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體7)及甲磺酰氯代替4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體3)及1-甲基-1H -咪唑-4-磺酰氯作為起始材料來製備。C10 H15 Cl2 N4 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 325.0；實測值325.0。步驟 2 ： 5- 氯 -4-(1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image141
此化合物係根據中間體 5 中所述之程序使用4,5-二氯-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺(步驟1)代替4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體4)作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.29 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.81-7.64 (m, 1H), 4.38-4.14 (m, 1H), 3.64-3.49 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 5H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.69-1.47 (m, 2H)。C13 H18 ClN6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 357.1；實測值357.1。實例 1. 3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image146
在具有攪拌棒之小瓶中，將3-氯-4-氟苯甲腈(35.5 mg, 0.228 mmol)、4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體2, 50 mg, 0.128 mmol)、碳酸銫(94 mg, 0.289 mmol)及乙腈(6 mL)之混合物用氮氣噴射。將混合物於80℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，過濾所得混合物且濃縮。藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (12 g)，用0至20% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化殘餘物。接著濃縮含有期望產物之流分，且將所得物質溶解於乙腈中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，以得到3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 343 K) δ 8.60 (s, 1H), 8.31 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (brs, 1H), 8.02 (dd,J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 2.92 (td,J = 12.2, 2.7 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。C21 H20 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 526.1；實測值526.1。實例 2. 3- 氯 -2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image148
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-氯-2-氟苯甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C21 H20 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 526.1；實測值526.1。實例 3. 4-(1-(2- 氯 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image150
步驟 1 ： 3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲醛
Figure 02_image152
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-氯-4-氟苯甲醛代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C21 H21 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 529.1；實測值529.1。步驟 2 ： 4-(1-(2- 氯 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image154
在具有攪拌棒之小瓶中，將3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛(來自步驟 1 ) (60 mg, 0.113 mmol)、甲胺(170 µL, 0.340 mmol)、乙酸(60 µL, 1.05 mmol)及THF (3 mL)之混合物於室溫下攪拌12小時。接著向所得混合物中添加NaCNBH3 (21.4 mg, 0.340 mmol)，之後添加MeOH (3 mL)。將溶液攪拌12小時後，濃縮混合物。將所得物質溶解於甲醇中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.96 (brs, 2H), 8.65 (s, 0.5H), 8.59 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.10 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 0.5H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 4.24 (t,J = 5.8 Hz, 2H), 4.07-3.93 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 5H), 2.64-2.57 (m, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H)。C22 H26 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 544.2；實測值544.1。實例 4. 3- 氯 -4-(4-(2-((1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image156
在具有攪拌棒之微波小瓶中，將4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 5 , 10 mg, 0.022 mmol)、3-氯-4-氟苯甲腈(10 mg, 0.066 mmol)、碳酸銫(21 mg, 0.066 mmol)及DMSO (2 mL)之混合物用氮氣噴射且於100℃下微波輻照30分鐘。冷卻至室溫後，將所得混合物用乙腈稀釋，且過濾。接著藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化含有期望產物之溶液，以得到3-氯-4-(4-(2-((1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈。C24 H22 ClF3 N9 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 592.1；實測值592.3。實例 5. 3- 氯 -2-(4-(2-((1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image158
此化合物係根據實例4中所述之程序使用3-氯-2-氟苯甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C24 H22 ClF3 N9 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 592.1；實測值592.3。實例 6. 4-(1-(2- 胺基 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image160
此化合物係根據實例4中所述之程序使用4,5-二氟吡啶-2-胺代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C22 H23 F4 N10 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 567.2；實測值567.4。實例 7. 3- 甲基 -4-(4-(2-((1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image162
此化合物係根據實例4中所述之程序使用4-氯-3-甲基吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C24 H24 F3 N10 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 573.2；實測值573.4。實例 8.N -(3- 甲基 -4-(4-(2-((1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙酰胺
Figure 02_image164
此化合物係根據實例4中所述之程序使用N -(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(中間體8)代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C25 H28 F3 N10 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 605.2；實測值605.4。實例 9. 4-(1-(2- 胺基 -3- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image166
此化合物係根據實例4中所述之程序使用N -(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(中間體8)代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C23 H26 F3 N10 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 563.2；實測值563.4。實例 10. 4-(1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image168
向含有4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 4 , 0.273 g, 0.643 mmol)、1-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H -咪唑(0.276 g, 0.707 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.037 g, 0.032 mmol)之小瓶中添加DMF (2.57 mL)。將小瓶用氮氣沖洗且施加新蓋，接著將反應加熱至100℃保持18小時。基於LCMS，起始材料完全消耗且轉化成期望產物。冷卻反應物，用乙酸乙酯稀釋，且經矽藻土過濾，用額外乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液，接著藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (12 g)，用0至20% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化。C18 H22 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 471.2；實測值471.2。實例 11. 4-(1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image170
此化合物係根據實例10中所述之程序使用4-氯-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 1 )代替4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C15 H20 F3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 405.1；實測值405.3。實例 12. 4-(2,5- 二氯 -1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image172
向4-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(實例 11 , 0.292 g, 0.722 mmol)於DCM (7.22 mL)中之室溫溶液中一次性添加N -氯琥珀酰亞胺(0.216 g, 1.588 mmol)。使反應物升溫至40℃保持18小時。冷卻至室溫後，將反應物用碳酸氫鈉淬滅且用DCM萃取。將合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，接著藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (12 g)，用0至20% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化。C15 H18 Cl2 F3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 473.1；實測值473.1。實例 13. 4-(5- 溴 -1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image174
向4-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(實例 11 , 0.186 g, 0.460 mmol)於MeCN (4.60 mL)中之室溫溶液中一次性添加N -溴琥珀酰亞胺(0.087 g, 0.483 mmol)。將反應物於室溫下攪拌2小時，接著加熱至50℃且再攪拌一小時。濃縮反應物，接著藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (12 g)，用0至20% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化。C15 H19 BrF3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 483.0；實測值483.0。實例 14. 4-(5- 氯 -1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image176
此化合物係根據實例13中所述之程序使用N -氯琥珀酰亞胺代替N -溴琥珀酰亞胺作為起始材料來製備。C15 H19 ClF3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 439.1；實測值439.2。實例 15. 4-(1,5- 二甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image178
向含有於DMF (0.559 mL)中之4-(5-溴-1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(實例 13 , 0.027 g, 0.056 mmol)、三-鄰-甲苯基膦(3.40 mg, 0.011 mmol)及乙酸鈀(II) (1.254 mg, 5.59 µmol)之小瓶中添加四甲基錫(0.077 mL, 0.559 mmol)。將反應物加熱至110℃保持20分鐘。LCMS指示，起始材料完全消耗且徹底轉化成期望產物。冷卻至室溫後，將所得混合物用乙腈稀釋，且過濾。接著藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化含有期望產物之溶液，以得到4-(1,5-二甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。C16 H22 F3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 419.2；實測值419.1。實例 16. 1- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -5- 甲腈
Figure 02_image180
向含有4-(5-溴-1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(實例 13 , 0.027 g, 0.056 mmol)、氰化鋅(0.033 g, 0.279 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (0.016 g, 0.014 mmol)之小瓶中添加DMF (0.372 mL)。將反應物加熱至110℃保持18小時。LCMS指示，起始材料完全消耗且徹底轉化成期望產物。冷卻至室溫後，將所得混合物用乙腈稀釋，且過濾。接著藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化含有期望產物之溶液，以得到1-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-5-甲腈。C16 H19 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 430.1；實測值430.1。實例 17. (1- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image182
向4-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(實例11, 0.031 g, 0.077 mmol)於THF (0.767 mL)中之-78℃溶液中逐滴添加丁基鋰(0.184 mL, 0.460 mmol)。將所得橙色溶液於-78℃下攪拌30分鐘，接著添加多聚甲醛(2.302 mg, 0.077 mmol)。將反應物於-78℃下攪拌45分鐘，接著使其緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。將所得混合物用乙腈稀釋且過濾。接著藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化含有期望產物之溶液，以得到(1-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-基)甲醇。C16 H22 F3 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 435.1；實測值435.1。實例 18. 2- 甲基 -1-(1- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -2- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image184
此化合物係根據實例17中所述之程序使用2,2-二甲基環氧乙烷代替多聚甲醛作為親電子劑來製備。C19 H28 F3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 477.2；實測值477.3。實例 19. 4-(1,2- 二甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image186
此化合物係根據實例17中所述之程序使用碘甲烷代替多聚甲醛作為親電子劑來製備。C16 H22 F3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 419.2；實測值419.2。實例 20. 4-(5- 氯 -1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image188
此化合物係根據實例13中所述之程序使用N -氯琥珀酰亞胺代替N -溴琥珀酰亞胺及使用4-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(實例 10 )代替4-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 343 K) δ 8.57 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.72 (td,J = 12.0, 2.8 Hz, 2H), 1.97 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 1.62 (ddd,J = 23.7, 11.0, 3.9 Hz, 2H)。C18 H21 ClF3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 505.1；實測值505.1。實例 21. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image190
將4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 , 10 mg, 0.026 mmol)、1,1-二氟-2-碘乙烷(9.8 mg, 0.051 mmol)及碳酸銫(25 mg, 0.077 mmol)於乙腈(1 mL)中之混合物於80℃下攪拌3 h。冷卻至室溫後，將所得混合物用乙腈稀釋，且過濾。接著藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化含有期望產物之溶液，以得到4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。C16 H20 F5 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 455.1；實測值455.1。實例 22. 2- 甲基 -1-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image192
此化合物係根據實例21中所述之程序使用2,2-二甲基環氧乙烷代替1,1-二氟-2-碘乙烷作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.05 (br, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.56 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 2.89 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 1.97 (br, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.10 (d,J = 13.3 Hz, 6H)。C18 H26 F3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 463.2；實測值463.4。实例 23.N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image194
此化合物係根據實例21中所述之程序使用4-甲基苯磺酸2,2,2-三氟乙酯代替1,1-二氟-2-碘乙烷作為起始材料來製備。C16 H19 F6 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 473.1；實測值473.0。实例 24.N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image196
此化合物係根據實例 21 中所述之程序使用甲磺酸四氫-2H -吡喃-4-基酯代替1,1-二氟-2-碘乙烷作為起始材料來製備。C19 H26 F3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 475.2；實測值475.1。實例 25. 3- 環丙基 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 丙腈
Figure 02_image198
此化合物係根據實例21中所述之程序使用(E )-3-環丙基丙烯腈及1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯代替1,1-二氟-2-碘乙烷及碳酸銫作為起始材料來製備。C20 H25 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 484.2；實測值484.1。實例 26. 4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image200
此化合物係根據實例21中所述之程序使用4-(1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(中間體 10 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C16 H20 F2 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 412.1；實測值412.1。實例 27. 4-(1-(2- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image202
此化合物係根據實例21中所述之程序使用4-(1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(中間體 10 )及2,2-二甲基環氧乙烷代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及1,1-二氟-2-碘乙烷作為起始材料來製備。C18 H26 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 420.2；實測值420.1。實例 28. 4-(1-(2- 氯 -4- 氰基苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image204
此化合物係根據實例21中所述之程序使用4-(1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(中間體 10 )及3-氯-4-氟苯甲腈代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及1,1-二氟-2-碘乙烷作為起始材料來製備。C21 H20 ClN8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 483.1；實測值483.1。实例 29.N -(1-( 環丙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1-(2,2- 二氟乙基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image206
此化合物係根據實例21中所述之程序使用N -(1-(環丙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 12 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C18 H22 F5 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 481.1；實測值481.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (d, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.62 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 3.00 (d,J = 10.5 Hz, 2H), 2.59 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.08 (s, 6H), 1.00 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)。實例 30. 1-(4-(2-((1-( 環丙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image208
此化合物係根據實例21中所述之程序使用N -(1-(環丙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 12 )及2,2-二甲基環氧乙烷代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及1,1-二氟-2-碘乙烷作為起始材料來製備。C20 H28 F3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 489.2；實測值489.2。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (m, 1H), 8.45 – 7.76 (m, 6H), 7.72 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.06 – 3.99 (m, 2H), 3.54 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.97 – 2.82 (m, 5H), 1.99 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.59 (dt, J = 20.1, 9.7 Hz, 2H)。實例 31. 2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image210
此化合物係根據實例4中所述之程序使用2-氟苯甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C21 H21 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 492.1；實測值492.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (m, 1H), 8.45 – 7.76 (m, 6H), 7.72 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.06 – 3.99 (m, 2H), 3.54 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.97 – 2.82 (m, 5H), 1.99 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 1.59 (dt, J = 20.1, 9.7 Hz, 2H)。实例 32.N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4-(1-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image212
此化合物係根據實例4中所述之程序使用3-氟-2-(三氟甲基)吡啶代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C20 H20 F6 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 536.1；實測值536.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.93 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.34 – 7.90 (m, 5H), 3.99 (s, 1H), 3.54 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.94 – 2.79 (m, 5H), 2.03 – 1.89 (m, 2H), 1.59 (t, J = 11.6 Hz, 2H)。實例 33. 6- 甲基 -5-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image214
此化合物係根據實例4中所述之程序使用5-氟-6-甲基吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C21 H22 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 507.2；實測值507.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 8.37 – 8.08 (m, 4H), 7.96 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.55 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.90 (m, 5H), 2.52 (m, 5H), 1.99 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 10.7 Hz, 2H)。實例 34. 3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image216
此化合物係根據實例4中所述之程序使用3-氟吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C20 H20 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 493.1；實測值493.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.73 – 8.23 (m, 4H), 8.05 – 7.92 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.55 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.89 (m, 5H), 2.01 (m, 2H), 1.60 (p, J = 10.9, 8.7 Hz, 2H)。實例 35. 3- 甲基 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image218
此化合物係根據實例4中所述之程序使用4-氟-3-甲基苯甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C22 H23 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 506.2；實測值506.2。實例 36. 6- 甲基 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image220
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-氟-6-甲基吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C21 H22 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 507.2；實測值507.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (m, 1H), 8.47 – 8.16 (m, 3H), 7.97 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.95 – 2.83 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 1.99 (t, J = 15.5 Hz, 2H), 1.67 – 1.53 (m, 2H)。實例 37. 4-(1-(2-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image222
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-氟-6-甲基吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C20 H21 F5 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 518.1；實測值518.2。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.28 – 7.99 (m, 3H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.54 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.96 – 2.78 (m, 5H), 1.98 (m, 2H), 1.59 (t, J = 12.5 Hz, 2H)。實例 38. 3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯甲腈
Figure 02_image224
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-氟-6-甲基吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C22 H20 F6 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 560.1；實測值560.2。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (m, 1H), 8.42 – 7.97 (m, 5H), 7.95 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.60 – 3.47 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 1.96 (dq, J = 12.2, 3.6 Hz, 2H), 1.59 (h, J = 11.6, 10.9 Hz, 2H)。實例 39. 6- 甲氧基 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image226
向含有6-氯-3-氟吡啶甲腈(0.038 g, 0.246 mmol)及碳酸銫(0.200 g, 0.615 mmol)之小瓶中添加4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 , 0.08 g, 0.205 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液。將反應物於80℃下攪拌1小時，接著冷卻至室溫且添加甲醇(3 mL, 74.1 mmol)。將反應物加熱至60℃保持40分鐘，此時，LCMS指示反應完成。冷卻至室溫時，將反應物用1:1乙腈:H2 O加TFA (0.3 mL)稀釋至10 mL且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，以得到6-甲氧基-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈。C21 H22 F3 N8 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 523.2；實測值523.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (m, 1H), 8.44 – 8.12 (m, 3H), 7.97 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 13.3, 8.9 Hz, 1H), 4.07 – 3.94 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 2.94 – 2.83 (m, 5H), 2.05 – 1.92 (m, 2H), 1.68 – 1.53 (m, 2H)。實例 40. 6-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image228
此化合物係根據實例39中所述之程序使用2-(二甲基胺基)乙-1-醇代替甲醇作為起始材料來製備。C24 H29 F3 N9 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 580.2；實測值580.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.72 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.43 – 8.13 (m, 3H), 7.96 (m, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 – 4.63 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.62 – 3.50 (m, 4H), 2.95 – 2.83 (m, 10H), 2.00 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。實例 41. 6- 乙基 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image230
向含有碳酸鉀(0.030 g, 0.216 mmol)及XPhos Pd G3 (6.10 mg, 7.21 µmol)之小瓶中添加二噁烷(0.401 mL)中之6-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈(中間體 25 , 0.038 g, 0.072 mmol)。添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(0.026 mL, 0.144 mmol)，之後添加水(0.080 mL)，且將溶液加熱至50℃保持40分鐘。LCMS指示，起始材料完全消耗且轉化成乙烯基中間體。將粗反應物冷卻至室溫且經由SiliaMetS Thiol® 墊過濾，用MeOH (1 mL)沖洗。向濾液中添加碳載鈀(一勺)，且將反應物在氫氣球下攪拌2小時。LCMS指示，氫化完全。經由矽藻土過濾反應物，用1:1乙腈:H2 O稀釋至5 mL且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C22 H24 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 521.2；實測值521.2。實例 42. 3-(4-(2-(((3R,4S)-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基苯甲腈
Figure 02_image232
步驟 1 ： 2- 溴 -3-(4-(2-(((3R,4S)-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image234
向含有2-溴-3-氟苯甲腈(0.024 g, 0.122 mmol)及碳酸銫(0.060 g, 0.184 mmol)之小瓶中添加N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 , 0.025 g, 0.061 mmol)於乙腈(1 mL)中之溶液。將反應物於80℃下攪拌1.5小時。冷卻至室溫時，過濾反應物且用乙腈洗滌。濃縮濾液且不經進一步純化即進行至步驟2。C21 H19 BrF4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 588.0；實測值588.1。步驟 2 ： 3-(4-(2-(((3R,4S)-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基苯甲腈
向含有步驟 1 之粗製2-溴-3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈之小瓶中添加三-鄰-甲苯基膦(7.45 mg, 0.024 mmol)、乙酸鈀(II) (2.75 mg, 0.012 mmol)及四甲基錫烷(0.085 mL, 0.612 mmol)，之後添加DMF (0.8 mL)。將反應物於110℃下攪拌6小時。冷卻至室溫時，經由SiliaMetS Thiol® 墊過濾反應物，用乙腈(2 mL)沖洗，接著用1:1乙腈:H2 O稀釋至5 mL且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C22 H22 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 524.2；實測值524.3。實例 43. 2- 甲基 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image236
此化合物係根據實例42中所述之程序使用4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 )代替N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為步驟 1 之起始材料來製備。C22 H23 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 506.2；實測值506.2。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (m, 1H), 8.27 – 7.87 (m, 4H), 7.81 (dd, J = 30.6, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 25.9, 9.9 Hz, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.94 – 2.78 (m, 5H), 2.35 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.96 (dt, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H), 1.60 (h, J = 11.2, 10.0 Hz, 2H)。實例 44. 4-(1-(6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image238
向含有於DMF (4.65 mL)中之4-(1-(6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 25 , 0.265 g, 0.465 mmol)、三-鄰 -甲苯基膦(0.028 g, 0.093 mmol)及乙酸鈀(II) (10.44 mg, 0.046 mmol)之小瓶中添加四甲基錫(0.515 mL, 3.72 mmol)。將頂隙用氮氣沖洗，接著將小瓶蓋上蓋子且將反應物加熱至110℃保持40分鐘。冷卻至室溫時，經由SiliaMetS Thiol® 墊過濾反應物，用乙腈(5 mL)沖洗，接著用1:1乙腈:H2 O稀釋至20 mL且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C21 H22 F6 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 550.2；實測值550.2。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.63 (m, 1H), 8.21 – 7.89 (m, 4H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.58 – 3.48 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.65 – 1.51 (m, 2H)。實例 45. 2- 氯 -3-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image240
此化合物係根據實例1中所述之程序使用2-氯-3-氟苯甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈及使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C21 H19 ClF4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 544.1；實測值544.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 4:6旋轉異構物) δ 8.66 (m, 1H), 8.38 – 7.96 (m, 5H), 7.78 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.72 – 3.60 (m, 1H), 3.30 – 3.13 (m, 1H), 3.00 (t,J = 12.1 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.84 – 1.74 (m, 1H)。实例 46.N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1-(6- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image242
此化合物係根據實例42中所述之程序使用6-氯-3-氟-2-(三氟甲基)吡啶代替2-溴-3-氟苯甲腈作為步驟 1 之起始材料來製備。C21 H21 F7 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 568.1；實測值568.1。實例 47. 3-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image244
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-氟吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈及使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C20 H19 F4 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 511.1；實測值511.2。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (m, 1H), 8.73 – 8.28 (m, 4H), 8.10 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.28 – 4.10 (m, 1H), 3.91 – 3.78 (m, 1H), 3.68 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.09 – 2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.98 (qt, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 1.88 – 1.76 (m, 1H)。实例 48.N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 )-4-(1-(2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image246
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-氟-2-(三氟甲基)吡啶代替3-氯-4-氟苯甲腈及使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C20 H19 F7 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 554.1；實測值554.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.94 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.35 – 8.10 (m, 3H), 8.05 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.19 (d, J = 29.3 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 13.8 Hz, 1H), 3.71 – 3.60 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.07 – 2.94 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 1.95 (dt, J = 16.7, 13.0 Hz, 1H), 1.85 – 1.73 (m, 1H)。實例 49. 5-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基吡啶甲腈
Figure 02_image248
此化合物係根據實例1中所述之程序使用5-氟-6-甲基吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈及使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C21 H21 F4 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 525.1；實測值525.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 – 8.11 (m, 3H), 8.03 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.29 – 4.11 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.99 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.96 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H)。實例 50. 4-(1-(2-( 二氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image250
此化合物係根據實例1中所述之程序使用2-(二氟甲基)-3-氟吡啶代替3-氯-4-氟苯甲腈及使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C20 H20 F6 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 536.1；實測值536.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.87 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.34 – 7.97 (m, 3H), 7.86 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.29 – 4.11 (m, 1H), 3.90 – 3.76 (m, 1H), 3.71 – 3.61 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.09 – 2.94 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.03 – 1.91 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H)。實例 51. 3-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基吡啶甲腈
Figure 02_image252
此化合物係根據實例1中所述之程序使用3-氟-6-甲基吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈及使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C21 H21 F4 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 525.2；實測值525.3。實例 52. 3-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-6- 甲氧基吡啶甲腈
Figure 02_image254
此化合物係根據實例39中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C21 H21 F4 N8 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 541.1；實測值541.1。實例 53. 6-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-3-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image256
此化合物係根據實例39中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及使用2-(二甲基胺基)乙-1-醇代替甲醇作為起始材料來製備。C24 H28 F4 N9 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 598.2；實測值598.2。表 2. 表 2 中之化合物係根據實例 1 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
54 4-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image258
 LCMS實測值519.1
55 4-(1-(2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image260
 LCMS實測值501.2
56 2-氟-6-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image262
 LCMS實測值510.1
57 4-氟-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image264
 LCMS實測值510.1
58 2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image266
 LCMS實測值526.1
59 4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)異酞腈
Figure 02_image268
 LCMS實測值517.1
60 4-(1-(2,3-二氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image270
 LCMS實測值535.1
61 2-甲基-6-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image272
 LCMS實測值506.1
62 2-氯-3-甲基-6-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image274
 LCMS實測值540.1
63 2-溴-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image276
 LCMS實測值570.1
64 3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲腈
Figure 02_image278
 LCMS實測值561.2
65 4-(1-(2-氯-3-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image280
 LCMS實測值519.1
66 N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image282
 LCMS實測值536.1
67 3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)異菸鹼甲腈
Figure 02_image284
 LCMS實測值493.1
68 2-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
Figure 02_image286
 LCMS實測值578.2
69 3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure 02_image288
 LCMS實測值578.2
表 3. 表 3 中之化合物係根據實例 39 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
70 4-(1-(6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image290
 LCMS實測值566.2
71 2-甲基-4-((5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丁-2-醇
Figure 02_image292
 LCMS實測值638.3
72 4-(1-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image294
 LCMS實測值623.3
73 4-(1-(6-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image296
 LCMS實測值637.3
74 2-((5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙腈
Figure 02_image298
 LCMS實測值605.3
75 4-(1-(2-(二氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image300
 LCMS實測值548.1
76 6-(2-(乙基(甲基)胺基)乙氧基)-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈
Figure 02_image302
 LCMS實測值594.3
實例 77. 4-(1-(2- 氯 -3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image304
向2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛(中間體 35 , 0.020 g, 0.038 mmol)及二甲胺(0.023 mL, 0.045 mmol)於DCE (0.5 mL)中之室溫溶液中一次性添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.012 g, 0.057 mmol)。將反應物於室溫下攪拌1小時，此時，LCMS指示，醛完全消耗且轉化成期望產物。將反應物用1:1乙腈:MeOH稀釋至5 mL且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C23 H28 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 558.2；實測值558.1。表 4. 表 4 中之化合物係根據實例 77 中所述之合成方案使用適當胺起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
78 4-(1-(2-氯-3-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image306
 LCMS實測值613.2
79 4-(1-(2-氯-3-(((4-甲基四氫-2H -吡喃-4-基)胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image308
 LCMS實測值628.3
80 4-(1-(2-氯-3-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image310
 LCMS實測值544.2
81 4-(1-(2-氯-3-((環丙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image312
 LCMS實測值570.2
82 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image314
 LCMS實測值586.2
實例 83. 1-(2- 氯 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image316
向2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛(中間體 35 , 0.015 g, 0.028 mmol)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(0.047 mL, 0.142 mmol)。將反應物於室溫下攪拌10分鐘，此時，LCMS指示，起始材料完全消耗且轉化成期望產物。將反應物用H2 O (0.5 mL)淬滅且用1:1乙腈:MeOH稀釋至5 mL，接著藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C22 H25 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 545.1；實測值545.1。表 5. 表 5 中之化合物係根據實例 83 中所述之合成方案使用適當反應物來製備。
实例 名称 結構 分析數據
84 (2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)甲醇
Figure 02_image318
 LCMS實測值531.1
85 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)丙-1-醇
Figure 02_image320
 LCMS實測值559.1
86 (2-氯 -3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)(環丙基)甲醇
Figure 02_image322
 LCMS實測值571.1
實例 87. 3-(4-(2-((1-( 乙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-6- 甲基吡啶甲腈
Figure 02_image324
向6-甲基-3-(4-(2-(六氫吡啶-4-基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈(中間體 31 , 0.019 g, 0.045 mmol)於THF (0.450 mL)中之溶液中添加乙磺酰氯(6.4 µL, 0.068 mmol)，之後逐滴添加三乙胺(0.063 mL, 0.450 mmol)。將反應物於室溫下攪拌1小時，此時，LCMS顯示完全轉化成期望產物。將反應物用1:1乙腈:H2 O稀釋至5 mL，接著藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C22 H24 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 521.2；實測值521.1。表 6. 表 6 中之化合物係根據實例 87 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
88 4-(1-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image326
 LCMS實測值584.2
89 3-(4-(2-((1-(乙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈
Figure 02_image328
 LCMS實測值507.1
90 3-(4-(2-((1-((1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-甲基吡啶甲腈
Figure 02_image330
 LCMS實測值587.3
91 N -(1-(環丙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image332
 LCMS實測值562.2
92 3-(4-(2-((1-(環丙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure 02_image334
 LCMS實測值586.3
93 5-(4-(2-((1-(乙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-甲基吡啶甲腈
Figure 02_image336
 LCMS實測值521.1
表 7. 表 7 中之化合物係根據實例 41 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
94 3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-丙基吡啶甲腈
Figure 02_image338
 LCMS實測值535.3
95 4-(1-(6-乙基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image340
 LCMS實測值564.2
實例 96. 4-(1-(3-(2- 胺基吡啶 -4- 基 )-2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image342
向含有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.019 g, 0.086 mmol)、碳酸鉀(0.018 g, 0.129 mmol)及XPhos Pd G3 (3.65 mg, 4.31 µmol)之小瓶中添加4-(1-(3-溴-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 34 , 0.025 g, 0.043 mmol)於二噁烷(0.180 mL)中之溶液，之後添加水(0.036 mL)。將頂隙用氮氣吹掃，接著將小瓶蓋上蓋子且加熱至80℃保持2小時。將粗反應物冷卻至室溫且經由SiliaMetS Thiol® 墊過濾，用MeOH (1 mL)沖洗。接著將溶液用1:1乙腈:H2 O稀釋至5 mL且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C25 H25 ClF3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 593.2；實測值593.0。表 8. 表 8 中之化合物係根據實例 96 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
97 4-(1-(2-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image344
 LCMS實測值578.2
98 4-(1-(6-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image346
 LCMS實測值616.2
實例 99. 5-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image348
向含有4-(1-(6-氯-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 26 , 0.044 g, 0.077 mmol)、氰化鋅(0.027 g, 0.231 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.013 g, 0.015 mmol)之小瓶中添加DMF (0.5 mL)。將小瓶用氮氣吹掃，接著加熱至110℃保持16小時。將粗反應物冷卻至室溫且經由SiliaMetS Thiol® 墊過濾，用MeOH (1 mL)沖洗。接著將溶液用1:1乙腈:H2 O稀釋至5 mL且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C21 H19 F6 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 561.1；實測值561.2。表 9. 表 9 中之化合物係根據實例 99 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
100 6-(二氟甲基)-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈
Figure 02_image350
 LCMS實測值543.2
實例 101. 4-(1-(4-(4-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image352
向4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 41 , 25 mg, 0.040 mmol)及N ,N -二甲基六氫吡啶-4-胺(15.4 mg, 0.120 mmol)於甲苯(0.27 mL)及二噁烷(0.13 mL)中之混合物中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0):BINAP:第三-丁醇鈉(0.05:0.15:2莫耳比) (13.3 mg)。將混合物用N2 脫氣且接著於100℃下在密封小瓶中攪拌1 h。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。接著用MeOH稀釋殘餘物，過濾且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 9.51 (s, 1H), 8.61 (s, 0.5H), 8.55 (s, 0.5H), 7.89 (s, 0.5H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 0.5H), 7.43 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 – 7.04 (m, 1H), 6.93 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 7H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。C28 H37 F4 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 625.3；實測值625.4。實例 102. 4-(1-(2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image354
此化合物係來自在C-N偶合反應條件(實例101中所述之相同之程序)下4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 41 )之去碘的主要副產物。藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化此化合物。C21 H23 F4 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 499.2；實測值499.2。實例 103. 4-(1-(2- 氟 -4-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image356
此化合物係根據實例101中所述之程序使用1-甲基六氫吡嗪代替N,N -二甲基六氫吡啶-4-胺作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 400 MHz, DMSO-d 6 , 4:6旋轉異構物) δ 10.31 (s, 1H), 8.65 (s, 0.4H), 8.60 (s, 0.6H), 8.02 (m, 1H), 7.98 (s, 0.6H), 7.82 (s, 4H), 7.63 – 7.45 (m, 1H), 7.16 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.01 (m, 3H), 3.53 (m, 6H), 3.13 (m, 4H), 2.89 (m, 6H), 2.30 (d,J = 8.0 Hz, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.58 (m, 2H)。C26 H33 F4 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 597.2；實測值597.2。表 10. 表 10 中之化合物係根據實例 101 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
104 4-(1-(2-氟-4-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image358
 LCMS [M+H]：實測值637.3
105 4-(1-(2-氟-4-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image360
 LCMS [M+H]：實測值625.3
106 (S )-4-(1-(4-(3-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image362
 LCMS [M+H]：實測值625.3
107 4-(1-(2-氟-4-(4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image364
 LCMS [M+H]：實測值611.2
108 4-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮
Figure 02_image366
 LCMS [M+H]：實測值611.2
109 (R )-4-(1-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image368
 LCMS [M+H]：實測值 611.2
110 (S )-4-(1-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image370
 LCMS [M+H]：實測值611.2
111 4-(1-(2-氟-4-(六氫吡嗪-1-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image372
 LCMS [M+H]：實測值583.2
112 4-(1-(2-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image374
 LCMS [M+H]：實測值572.2
113 2-((3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)(甲基)胺基)乙-1-醇
Figure 02_image376
 LCMS [M+H]：實測值572.2
114 4-(1-(2-氟-4-(4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image378
 LCMS [M+H]：實測值651.3
115 (R )-4-(1-(2-氟-4-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image380
 LCMS [M+H]：實測值597.2
116 (S )-1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)吡咯啶-3-醇
Figure 02_image382
 LCMS [M+H]：實測值584.2
117 (R )-4-(1-(2-氟-4-((1-甲基六氫吡啶-3-基)胺基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image384
 LCMS [M+H]：實測值611.3
實例 118. 4-(1-(4-(4-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image386
步驟 1 ： N-((3R,4S)-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1-(2- 氟 -4- 碘苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image388
此化合物係根據中間體41中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 39 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 38 )作為起始材料來製備。C21 H21 F5 IN6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 643.0；實測值643.0。步驟 2 ： 4-(1-(4-(4-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-((3R,4S)-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例101中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(步驟 1 )代替4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 41 )作為起始材料來製備。C28 H36 F5 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 643.3；實測值643.3。實例 119. 4-(1-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image390
步驟 1 ： 4-(1-(4- 溴 -2- 氯苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image392
此化合物係根據中間體42中所述之程序使用2-氯-1-氟-4-溴苯代替2-氯-1-氟-4-碘苯作為起始材料來製備。C20 H20 BrClF3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 579.0；實測值579.0。步驟 2 ： 4-(1-(2- 氯 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image394
向4-(1-(4-溴-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(100 mg, 0.172 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (52.6 mg, 0.207 mmol)及乙酸鉀(42.3 mg, 0.431 mmol)於二噁烷(0.575 mL)中之混合物中添加二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(14.08 mg, 0.017 mmol)。向混合物吹掃N2 ，密封且於100℃下攪拌2 h。完成後，將反應物冷卻至室溫。濃縮混合物且藉由用己烷/EtOAc (0 - 90%)之梯度溶析之矽膠上管柱層析純化殘餘物。C26 H32 BClF3 N6 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 627.2；實測值627.2。步驟 3 ： 4-(1-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
向4-(1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(15 mg, 0.024 mmol)、5-碘-1-甲基-1H -吡唑(14.93 mg, 0.072 mmol)及磷酸鉀(15.24 mg, 0.072 mmol)於水(0.04 mL)及二噁烷(0.20 mL)中之混合物中添加氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II) (2.82 mg, 3.59 µmol)。向混合物吹掃N2 ，密封且於110℃下攪拌2 h。完成後，將反應物冷卻至室溫。將混合物用MeOH稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (pH=2)純化。C24 H25 ClF3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 581.2；實測值581.2。表 11. 表 11 中之化合物係根據實例 119 中所述之合成方案在最後一個步驟中使用適當鹵化物進行鈴木偶合來製備。
实例 名称 結構 分析數據
120 4-(1-(2-氯-4-(1,4-二甲基-1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image396
 LCMS [M+H]：實測值596.2   
121 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image398
 LCMS [M+H]：實測值582.1
122 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基-1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image400
 LCMS [M+H]：實測值582.1
123 4-(1-(2-氯-4-(1,4-二甲基-1H -咪唑-5-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image402
 LCMS [M+H]：實測值595.2
124 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基-1H -咪唑-5-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image404
 LCMS [M+H]：實測值581.2
實例 125. 5-(1- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image406
步驟 1 ： 5- 溴 -2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image408
向4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(112 mg, 0.287 mmol)於乙腈(1.434 mL)中之溶液中添加5-溴-2-氟苯甲腈(57.4 mg, 0.287 mmol)及碳酸銫(280 mg, 0.861 mmol)。將混合物於80℃下攪拌4 h。冷卻至室溫後，過濾混合物且濃縮濾液且直接用於下一步驟中。C21 H20 BrF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 570.0；實測值570.0。步驟 2 ： 2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image410
此化合物係根據實例119,步驟2中所述之程序使用5-溴-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈代替4-(1-(4-溴-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C27 H32 BF3 N7 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 618.2；實測值618.2。步驟 3 ： 5-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
此化合物係根據實例119中所述之程序使用2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈及5-溴-1-甲基-1H -1,2,4-三唑代替4-(1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及5-碘-1-甲基-1H -吡唑作為起始材料進行鈴木偶合反應來製備。C24 H24 F3 N10 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 573.2；實測值573.2。實例 126. 5-( 二氟甲氧基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image412
向2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲腈(實例 125, 步驟 2 , 14.8 mg, 0.024 mmol)於THF (0.24 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(4.0 M水溶液, 12.0 µL)及過氧化氫(35%，於水中, 5 µL)。將反應物於室溫下攪拌1 h。接著向混合物中添加氫氧化鉀(26.8 mg, 0.479 mmol)及(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(8.50 µL, 0.048 mmol)。將反應混合物於室溫下進一步攪拌1 h。接著稀釋反應物且過濾且藉由製備型HPLC (pH=2)純化。C22 H21 F5 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 558.1；實測值558.2。實例 127. 4-(1-(4-(1,3- 二甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image414
將4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(12 mg, 0.019 mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑(8.54 mg, 0.038 mmol)、碳酸鈉(6.11 mg, 0.058 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(3.5 mg)於水(0.032 mL)及二噁烷(0.16 mL)中之混合物用N2 吹掃且接著於100℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫。冷卻後，接著將反應混合物用MeOH稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。C26 H29 F4 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 593.2；實測值593.2。實例 128. 4-(1-(2- 氟 -4-(1- 甲基 -1H -1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image416
步驟 1 ： (3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 硼酸
Figure 02_image418
此化合物係根據實例119,步驟2中所述之程序使用4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺代替4-(1-(4-溴-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C21 H24 BF4 N6 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 543.3；實測值543.3。步驟 2 ： 4-(1-(2- 氟 -4-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例119,步驟3中所述之程序使用(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)硼酸及4-溴-1-甲基-1H -1,2,3-三唑代替4-(1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及5-碘-1-甲基-1H -吡唑作為起始材料進行鈴木偶合反應來製備。C24 H26 F4 N9 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 580.2；實測值580.2。表 12. 表 12 中之化合物係根據實例 128 中所述之合成方案在最後一個步驟中使用適當雜芳基鹵化物進行鈴木偶合來製備。
实例 名称 結構 分析數據
129 4-(1-(2-氟-4-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image420
 LCMS [M+H]：實測值579.2
實例 130. 6- 甲基 -5-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶醯胺
Figure 02_image422
向6-甲基-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶甲腈(實例 33 , 14 mg, 0.028 mmol)於乙醇(200 µL)及水(30 µL)中之溶液中添加氫(二甲基三價膦酸-kP)[氫化雙(二甲基膦酸-kP)]鉑(II) (0.3 mg)。將混合物於100℃下在密封小瓶中回流2 h。冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。C21 H24 F3 N8 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 525.2；實測值525.2。實例 131. 6- 甲基 -N -( 甲基 -d3 )-5-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶醯胺
Figure 02_image424
步驟 1 ： 5- 氟 -6- 甲基 -N-( 甲基 -d3 ) 吡啶醯胺
Figure 02_image426
將5-氟-6-甲基吡啶-2-甲酸(20 mg, 0.129 mmol)、Hunig氏鹼(90 µL, 0.516 mmol)及六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑o[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(63.7 mg, 0.168 mmol)於DCM (0.5 mL)中之混合物於室溫下攪拌20 min，接著添加甲-d3-胺鹽酸鹽(9.09 mg, 0.129 mmol)且將溶液攪拌1 h。完成後，用水淬滅反應物。使用相分離器分離有機層且濃縮濾液。殘餘物未經進一步純化即直接使用。C8 H7 D3 FN2 O之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 172.1；實測值172.1。步驟 2 ： 6- 甲基 -N-( 甲基 -d3 )-5-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶醯胺
將4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(8 mg, 0.020 mmol)、5-氟-6-甲基-N -(甲基-d3 )吡啶醯胺(3.51 mg, 0.020 mmol)及碳酸銫(26.7 mg, 0.082 mmol)於無水DMF (0.068 mL)中之混合物於110℃下加熱1 h。冷卻後，將反應混合物溶解於MeOH中，過濾且藉由製備型HPLC (pH =2)純化。C22 H23 D3 F3 N8 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 542.2；實測值542.2。表 13. 表 13 中之化合物係根據實例 131 中所述之合成方案在步驟1中使用適當胺進行酰胺偶合來製備。
实例 名称 結構 分析數據
132 N ,6-二甲基-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶醯胺
Figure 02_image428
 LCMS [M+H]：實測值539.2
133 N -異丙基-6-甲基-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶醯胺
Figure 02_image430
 LCMS [M+H]：實測值567.2
134 N -乙基-6-甲基-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶醯胺
Figure 02_image432
 LCMS [M+H]：實測值553.2
實例 135. 3- 氯 -N ,N - 二甲基 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image434
此化合物係根據實例131中所述之程序使用3-氯-4-氟苯甲酸及二甲胺代替5-氟-6-甲基吡啶-2-甲酸及甲-d3 -胺鹽酸鹽作為步驟1之起始材料來製備。C23 H26 ClF3 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 572.2；實測值572.2。實例 136. 3- 氯 -2- 氟 -N ,N - 二甲基 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image436
此化合物係根據實例131中所述之程序使用3-氯-2,4-二氟苯甲酸及二甲胺代替5-氟-6-甲基吡啶-2-甲酸及甲-d3 -胺鹽酸鹽作為步驟1之起始材料來製備。C23 H25 ClF4 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 590.1；實測值590.1。實例 137. 2,3- 二氯 -N - 甲基 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image438
此化合物係根據實例131中所述之程序使用2,3-二氯-4-二氟苯甲酸及甲胺代替5-氟-6-甲基吡啶-2-甲酸及甲-d3 -胺鹽酸鹽作為步驟1之起始材料來製備。C22 H23 Cl2 F3 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 592.1；實測值592.1。實例 138. (R )-1-(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -3- 醇
Figure 02_image440
此化合物係根據實例101中所述之程序使用4-(1-(2-氯-4-碘苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 42 )代替4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 41 )作為起始材料來製備。C24 H28 ClF3 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 586.2；實測值586.2。表 14. 表 14 中之化合物係根據實例 138 中所述之合成方案使用適當胺作為起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
139 (S )-1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)吡咯啶-3-醇
Figure 02_image442
 LCMS [M+H]：實測值586.2      
140 (S )-4-(1-(2-氯-4-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image444
 LCMS [M+H]：實測值599.2
141 (R )-4-(1-(2-氯-4-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image446
 LCMS [M+H]：實測值599.2
142 4-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮
Figure 02_image448
 LCMS [M+H]：實測值613.2
143 4-(1-(2-氯-4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image450
 LCMS [M+H]：實測值613.2
144 4-(1-(2-氯-4-((2-甲氧基乙基)胺基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image452
 LCMS [M+H]：實測值574.2
145 4-(1-(2-氯-4-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image454
 LCMS [M+H]：實測值627.2
146 4-(1-(2-氯-4-(4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image456
 LCMS [M+H]：實測值653.2
147 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮
Figure 02_image458
 LCMS [M+H]：實測值599.2
148 4-(1-(2-氯-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image460
 LCMS [M+H]：實測值599.2
149 N 1 -(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)-N 1,N 2,N 2-三甲基乙烷-1,2-二胺
Figure 02_image462
 LCMS [M+H]：實測值601.2
150 4-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)六氫吡嗪-2-酮
Figure 02_image464
 LCMS [M+H]：實測值599.2
實例 151. 4-(1-(2- 氯 -4- 甲氧基苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image466
向4-(1-(2-氯-4-碘苯基)-1H -咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(15 mg, 0.024 mmol)、碳酸銫(11.70 mg, 0.036 mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(0.566 mg, 2.393 µmol)及碘化銅(I) (0.228 mg, 1.197 µmol)於甲苯(0.120 mL)中之混合物中添加甲醇(7.67 mg, 0.239 mmol)。將混合物用N2 脫氣且接著密封，且於100℃下攪拌隔夜。完成後，將反應物冷卻至室溫。將混合物用MeOH稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C21 H23 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 531.1；實測值531.1。實例 152. 6- 甲基 -3-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 甲基 -1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image468
步驟 1 ： (3R,4S)-4-((4-(1-(2- 氰基 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-3- 甲基六氫吡啶 -1- 甲酸 第三丁酯
Figure 02_image470
向(3R ,4S )-4-((4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(中間體 24 , 0.225 g, 0.528 mmol)於乙腈(5.28 mL)中之溶液中添加3-氟-6-甲基吡啶甲腈(0.086 g, 0.633 mmol)及碳酸銫(0.516 g, 1.583 mmol)。將混合物於80℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應物用乙腈稀釋且經由短的矽藻土墊過濾。濃縮濾液且殘餘物未經進一步純化即直接使用。C26 H30 F3 N8 O2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 543.2；實測值543.2。步驟 2 ： 6- 甲基 -3-(4-(2-(((3R,4S)-3- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image472
向(3R ,4S )-4-((4-(1-(2-氰基-6-甲基吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(步驟 1 中之殘餘物)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加HCl (4M，於二噁烷中, 0.40 mL)。將混合物於90℃下攪拌1 h。冷卻至室溫後，將混合物用水(15 mL)稀釋且接著藉由Et2 O洗滌三次。分離水層且藉由添加氫氧化鈉團塊中和直至pH = 6-7。接著用DCM萃取中和之水層三次。合併有機層且經MgSO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液且殘餘物未經進一步純化即直接使用。C21 H22 F3 N8 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 443.2；實測值443.2。步驟 3 ： 6- 甲基 -3-(4-(2-(((3R,4S)-3- 甲基 -1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
於0℃下向6-甲基-3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈鹽酸鹽(10 mg, 0.021 mmol)於CH2 Cl2 (0.20 mL)中之溶液中添加三乙胺(15 µL)及1-甲基-1H -咪唑-4-磺酰氯(4.5 mg, 0.025 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1 h。接著濃縮反應物且用MeOH稀釋，藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)對其進行純化。C25 H26 F3 N10 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 587.2；實測值587.2。表 15. 表 15 中之化合物係根據實例 152 中所述之合成方案在步驟3中使用適當磺酰氯來製備。
实例 名称 結構 分析數據
153 3-(4-(2-(((3R ,4S )-1-((2-胺基嘧啶-5-基)磺酰基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-甲基吡啶甲腈
Figure 02_image474
 LCMS [M+H]：實測值600.2
154 6-甲基-3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈
Figure 02_image476
 LCMS [M+H]：實測值587.2      
實例 155. 2- 氯 -3-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 甲基 -1-((1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image478
步驟 1 ： N,N- 二甲基 -4-(2-(((3R,4S)-3- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 磺酰胺
Figure 02_image480
此化合物係自(3R ,4S )-4-((4-(1-(N ,N -二甲基胺磺酰基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(其係中間體23程序中所述之鈴木偶合產物)之Boc去保護(根據實例152,步驟2中所述之程序)來製備。C16 H23 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 434.2；實測值434.2。步驟 2 ： N,N- 二甲基 -4-(2-(((3R,4S)-3- 甲基 -1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 磺酰胺
Figure 02_image482
於0℃下向N ,N -二甲基-4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺(180 mg, 0.415 mmol)於DCM (2.1 mL)中之溶液中添加1-甲基-1H -咪唑-4-磺酰氯(75 mg, 0.415 mmol)及三乙胺(180 µL, 1.25 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1 h。接著濃縮反應物且藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物，以得到N ,N -二甲基-4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺。C20 H27 F3 N9 O4 S2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 578.2；實測值578.3。步驟 3 ： 4-(1H- 咪唑 -4- 基 )-N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image484
在具有攪拌棒之小瓶中，將N ,N -二甲基-4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-磺酰胺(200 mg)溶解於EtOH (2 mL)中。於室溫下向混合物中添加濃HCl (0.2 mL)，接著將溶液於70℃下加熱2小時。完成後，將混合物冷卻至室溫，接著添加水(15 mL)。將所得溶液用Et2 O洗滌。藉由NaOH (固體)中和水相且調節至pH 6-7。將水相中之產物藉由DCM/MeOH (10/1比率)萃取三次。將濾液經Na2 SO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠上管柱層析純化殘餘物，以得到4-(1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。C18 H22 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 471.1；實測值471.1。步驟 4 ： 2- 氯 -3-(4-(2-(((3R,4S)-3- 甲基 -1-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
向4-(1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(10 mg, 0.021 mmol)及三乙胺(14.81 µL, 0.106 mmol)於DCM (0.21 mL)中之混合物中添加2-氯-3-氟苯甲腈(3.31 mg, 0.021 mmol)。將混合物於室溫下攪拌30 min。接著濃縮反應物且用MeOH稀釋，藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)對其進行純化。C25 H24 ClF3 N9 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 606.1；實測值606.1。實例 156. 4-(1-(5- 溴喹喏啉 -6- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image486
向4-(1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體22, 12 mg, 0.030 mmol)、5-溴-6-氟喹喏啉(20.2 mg, 0.089 mmol)及碳酸銫(48.3 mg, 0.148 mmol)之混合物中添加DMF (0.15 mL)。將混合物於110°C下攪拌2 h。冷卻至室溫後，將所得混合物用MeOH稀釋，且接著過濾。藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。C23 H23 BrF3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 611.1；實測值611.1。實例 157. 4-(1-(2- 氯 -4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image488
步驟 1 ： 4-(1-(4- 烯丙基 -2- 氯苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image490
將4-(1-(2-氯-4-碘苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體42, 250 mg, 0.40 mmol)、2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(335 mg, 2.0 mmol)、氟化銫(182 mg, 1.2 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(32.6 mg, 0.04 mmol)於水(0.57 mL)及二噁烷(2.85 mL)中之混合物用N2 吹掃且接著於100℃下攪拌2 h。將反應物冷卻至室溫。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且接著用H2 O及鹽水溶液洗滌。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮濾液，從而產生粗殘餘物，藉由在矽膠管柱上用己烷/EtOAc (0至80%)之梯度溶析之急速層析對其進行純化。C23 H25 ClF3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 541.1；實測值541.1。步驟 2 ： 2-(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 乙醛
Figure 02_image492
向小瓶中添加THF (2.85 mL)及水(0.570 mL)中之高碘酸鈉(427 mg, 1.994 mmol)、鋨酸鉀二水合物(7.35 mg, 0.020 mmol)及4-(1-(4-烯丙基-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(來自步驟1)。將混合物於室溫下攪拌1 h。接著將混合物用水稀釋且用DCM萃取三次。合併有機層且經MgSO4 乾燥。過濾後，濃縮濾液且藉由具有DCM/MeOH (0至15%)之梯度之矽膠上管柱層析純化殘餘物。C22 H23 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 543.2；實測值543.2。步驟 3 ： 4-(1-(2- 氯 -4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
將2-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙醛(13 mg, 0.024 mmol)、二甲胺(35.9 µL, 0.072 mmol, 2.0M，於THF中)及乙酸(2.74 µL, 0.048 mmol)於DCM (0.160 mL)中之混合物於室溫下攪拌30 min。接著添加三乙酰氧基硼氫化鈉(10.15 mg, 0.048 mmol)。將混合物於室溫下進一步攪拌1 h。濃縮反應物。接著用MeOH稀釋殘餘物，過濾且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。C24 H30 ClF3 N7 O2 S之LC-MS計算值(M+H)+ ：m/z = 572.2；實測值572.2。表 16. 表 16 中之化合物係根據實例 157 中所述之合成方案在最後一個步驟中使用適當胺進行還原胺化來製備。
实例 名称 結構 分析數據
158 4-(1-(4-(2-(氮雜環丁-1-基)乙基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image494
 LCMS [M+H]： 實測值584.2
159 4-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯乙基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮
Figure 02_image496
 LCMS [M+H]： 實測值641.2
實例 160. 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -3- 基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image498
向鋅粉(3.15 mg, 0.048 mmol)、1,2-二溴乙烷(0.277 µL, 3.21 µmol)及TMSCl (0.408 µL, 3.21 µmol)之混合物中添加THF (0.161 mL)。將混合物用N2 噴射且接著於60℃下在密封小瓶中攪拌。15分鐘後，向混合物中添加N ,N -二甲基乙酰胺(0.16 mL)中之3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(9.10 mg, 0.032 mmol)。將混合物於60℃下繼續再攪拌15分鐘。接著在將反應物冷卻至室溫後，向混合物中添加4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(20.07 mg, 0.032 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (1.312 mg, 1.607 µmol)及CuI (0.306 mg, 1.607 µmol)。將混合物用N2 吹掃且於80℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，經由短的矽藻土墊過濾混合物且濃縮濾液。接著將殘餘物溶解於DCM (0.20 mL)中且用三氟乙酸(0.40 mL)處理。將混合物於室溫下攪拌30 min。濃縮反應物且用MeOH稀釋，接著藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C24 H28 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 554.2；實測值554.2。表 17. 表 17 中之化合物係根據實例 160 中所述之合成方案在最後一個步驟中使用適當烷基碘化物進行偶合反應來製備。
实例 名称 結構 分析數據
161 4-(1-(2-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image500
 LCMS [M+H]：實測值596.2
實例 162. 4-(1-(5- 溴喹喏啉 -6- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image502
將4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 , 8 mg, 0.020 mmol)、5-溴-6-氟喹喏啉(6.98 mg, 0.031 mmol)及碳酸銫(26.7 mg, 0.082 mmol)於無水DMF (0.068 mL)中之混合物於120℃下加熱2 h。冷卻後，接著將反應混合物用MeOH稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。C22 H21 BrF3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 597.1；實測值597.1。表 18. 表 18 中之化合物係根據實例 162 中所述之合成方案使用適當雜芳基鹵化物進行SN Ar反應來製備。
实例 名称 結構 分析數據
163 4-(1-(8-溴喹啉-7-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺   
Figure 02_image504
 LCMS [M+H]：實測值596.1
164 4-(1-(5-溴喹啉-6-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺   
Figure 02_image506
       LCMS [M+H]：實測值596.1   
165 4-(1-(8-氯喹啉-7-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image508
 LCMS [M+H]：實測值552.1
實例 166. 4-(1-(5- 甲基喹喏啉 -6- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image510
將4-(1-(5-溴喹喏啉-6-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 162 , 28 mg, 0.046 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(23.15 mg, 0.184 mmol)、碳酸鉀(15.93 mg, 0.115 mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(7.53 mg, 9.22 µmol)於水(0.05 mL)及二噁烷(0.25 mL)中之混合物用N2 吹掃且接著於100℃下攪拌隔夜。將反應物冷卻至室溫。冷卻後，接著將反應混合物用MeOH稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。C23 H24 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 533.2；實測值533.2。實例 167. 6-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 喹喏啉 -5- 甲腈
Figure 02_image512
向4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 , 15 mg, 0.038 mmol)、5-溴-6-氟喹喏啉(13.1 mg, 0.058 mmol)及碳酸銫(37.6 mg, 0.115 mmol)之混合物中添加DMF (0.4 mL)。將混合物於100℃下加熱1 h。接著將反應物冷卻至室溫且過濾以去除不溶性物質。向濾液中添加氰化鋅(4.5 mg, 0.038 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (9 mg, 7.68 µmol)。將混合物用N2 噴射且於120℃下在密封小瓶中攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用MeOH稀釋，過濾且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。C23 H21 F3 N9 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 544.2；實測值544.2。實例 168. 4- 甲基 -5-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image514
向4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 , 15 mg, 0.038 mmol)、5-氯-4-甲基吡啶甲腈(17.59 mg, 0.115 mmol)及碳酸銫(62.6 mg, 0.192 mmol)之混合物中添加DMF (0.128 mL)。將混合物於100℃下攪拌2 hr。冷卻至室溫後，用MeCN及MeOH稀釋粗溶液。過濾稀釋之溶液且藉由製備型HPLC (pH=2)純化。C21 H22 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 507.2；實測值507.3。實例 169. 4-(1-(1,3- 二甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image516
向小瓶中之4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(15 mg, 0.038 mmol)、4-碘-1,3-二甲基-1H -吡唑(25.6 mg, 0.115 mmol)、碳酸銫(37.6 mg, 0.115 mmol)、氧化銅(I) (0.550 mg, 3.84 µmol)及柳酸肟(1.054 mg, 7.68 µmol)之混合物中添加DMF (0.20 mL)。藉由N2 使混合物脫氣。接著將密封小瓶於150℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將混合物用MeOH及MeCN稀釋，且過濾。藉由製備型HPLC (pH=2)純化濾液。C19 H24 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 485.2；實測值485.2。實例 170. 3- 氯 -4-(5- 氯 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image518
在具有攪拌棒之小瓶中，將3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈(實例 1 , 16 mg, 0.030 mmol)及N -氯琥珀酰亞胺(8.1 mg, 0.060 mmol)之混合物於室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮所得混合物後，將所得物質溶解於甲醇中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (s, 0.33H), 8.65 (s, 0.67H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (s, 0.67H), 8.18 (s, 0.33H), 8.15-8.05 (m, 2H), 8.02 (d,J = 8.2 Hz, 0.67H), 7.94 (d,J = 8.2 Hz, 0.33H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.91-2.73 (m, 5H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H)。C21 H19 Cl2 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 560.1；實測值560.1。表 19. 表 19 中之化合物係根據實例 1 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
171 3-氯-4-(4-(5-氯-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image520
 LCMS實測值 492.1
172 3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image522
 LCMS實測值540.1
173 3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image524
 LCMS實測值 544.2
实例 174.N -(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苄基 )-N - 甲基乙酰胺
Figure 02_image526
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(實例 3 , 10 mg, 0.018 mmol)、乙酸(0.50 mL, 8.7 mmol)及三乙胺(1.50 mL, 10.8 mmol)之混合物於室溫下攪拌6小時。在減壓下濃縮所得混合物後，將所得物質溶解於甲醇中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C24 H28 ClF3 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 586.2；實測值586.1。實例 175. 4-(1-(2- 氯 -4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image528
在具有攪拌棒之小瓶中，將3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛(實例 3 中之步驟 1 , 140 mg, 0.260 mmol)、二甲胺(2 M，於THF中, 1.3 mL, 2.6 mmol)、乙酸(0.10 mL, 1.7 mmol)、三乙胺(0.10 mL, 0.72 mmol)、MeOH (10 mL)及THF (10 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫後，向所得混合物中添加NaCNBH3 (200 mg, 3.2 mmol)。將溶液於室溫下攪拌30分鐘，且接著於60℃下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。1 H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 10.1 (brs, 1H), 8.66 (s, 0.5H), 8.60 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 0.5H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.85-7.73 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.09-3.91 (m, 1H), 3.59-3.45 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 5H), 2.78 (s, 6H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H)。C23 H28 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 558.2；實測值558.3。實例 176. 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image530
此化合物係根據實例175中所述之程序使用氮雜環丁烷鹽酸鹽代替二甲胺(2 M，於THF中)作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 10.4 (brs, 1H), 8.65 (s, 0.5H), 8.59 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.99 (s, 0.5H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.82-7.71 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.19-3.92 (m, 5H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 5H), 2.47-2.27 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H)。C24 H28 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 570.2；實測值570.2。實例 177. 4-(1-(2- 氯 -4-((3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image532
此化合物係根據實例175中所述之程序使用3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽代替二甲胺(2 M，於THF中)作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 4:6旋轉異構物) δ 10.1 (brs, 1H), 8.66 (s, 0.4H), 8.59 (s, 0.6H), 8.19 (s, 0.6H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 0.4H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 4.48 (d,J = 5.9 Hz, 0.8H), 4.43 (d,J = 5.6 Hz, 1.2H), 4.23-4.14 (m, 0.8H), 4.12-3.92 (m, 2.2H), 3.84 (dd,J = 9.1, 9.1 Hz, 1.2H), 3.77-3.68 (m, 0.8H), 3.60-3.46 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 6H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.24 (d,J = 7.0 Hz, 1.2H), 1.18 (d,J = 6.7 Hz, 1.8H)。C25 H30 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 584.2；實測值584.2。實例 178. 4-(1-(2- 氯 -4-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image534
此化合物係根據實例175中所述之程序使用吡咯啶代替二甲胺(2 M，於THF中)作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 9.92 (brs, 1H), 8.66 (s, 0.5H), 8.60 (s, 0.5H), 8.19 (s, 0.5H), 8.14-8.06 (m, 1H), 8.00 (s, 0.5H), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.85-7.74 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, 5H), 2.12-2.00 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H)。C25 H30 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 584.2；實測值584.2。實例 179. 4-(1-(4-((2- 氮雜二環 [2.2.2] 辛 -2- 基 ) 甲基 )-2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image536
此化合物係根據實例175中所述之程序使用2-氮雜二環[2.2.2]辛烷代替二甲胺(2 M，於THF中)作為起始材料來製備。C28 H34 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 624.2；實測值624.2。實例 180. 4-(1-(4-((2- 氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 甲基 )-2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image538
此化合物係根據實例175中所述之程序使用2-氮雜-二環[2.2.1]庚烷代替二甲胺(2 M，於THF中)作為起始材料來製備。C27 H32 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 610.2；實測值610.2。實例 181. (R )-1-(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苄基 )-3- 甲基吡咯啶 -3- 醇
Figure 02_image540
此化合物係根據實例175中所述之程序使用(R )-3-甲基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽代替二甲胺(2 M，於THF中)作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6 , 6:4旋轉異構物) δ 10.4 (brs, 0.6H), 10.3 (brs, 0.4H), 8.66 (s, 0.4H), 8.60 (s, 0.6H), 8.20 (s, 0.6H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 0.4H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.84-7.73 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 5.34 (brs, 1H), 4.58-4.35 (m, 2H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.65-3.06 (m, 6H), 2.96-2.80 (m, 5H), 2.17-1.81 (m, 4H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 3H)。C26 H32 ClF3 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 614.2；實測值614.2。實例 182. 4-(1-(2- 氯 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image542
此化合物係根據實例3中所述之程序使用4-(1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 22 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 )作為步驟1之起始材料來製備。C23 H28 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 558.2；實測值558.1。實例 183. 4-(1-(2- 氯 -4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image544
步驟 1 ： 3- 氯 -4-(4-(2-(((3R,4S)-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲醛
Figure 02_image546
此化合物係根據實例3中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 )作為步驟1之起始材料來製備。C21 H20 ClF4 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 547.1；實測值547.1。步驟 2 ： 4-(1-(2- 氯 -4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-((3R,4S)-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例175中所述之程序使用3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛代替3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛(實例3中步驟1)作為起始材料來製備。C23 H27 ClF4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 576.2；實測值576.1。實例 184. 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image548
此化合物係根據實例183中所述之程序使用氮雜環丁烷鹽酸鹽代替二甲胺作為步驟2之起始材料來製備。C24 H27 ClF4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 588.2；實測值588.2。实例 185.N -(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苄基 ) 乙酰胺
Figure 02_image550
步驟 1 ： 4-(1-(4-( 胺基甲基 )-2- 氯苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image552
此化合物係根據實例175中所述之程序使用氨(0.4M，於二噁烷中)代替二甲胺作為起始材料來製備。C21 H24 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 530.1；實測值530.1。步驟 2 ： N-(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苄基 ) 乙酰胺
此化合物係根據實例174中所述之程序使用4-(1-(4-(胺基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(步驟 1 )代替4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(實例 3 )作為起始材料來製備。C23 H26 ClF3 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 572.1；實測值572.1。表 20. 表 20 中之化合物係根據實例 175 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
186 4-(1-(2-氯-4-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image554
 LCMS實測值 594.2
187 2-((3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)胺基)乙腈
Figure 02_image556
 LCMS實測值 569.2
188 4-(1-(2-氯-4-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image558
 LCMS實測值 612.2
189 4-(1-(2-氯-4-((乙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image560
 LCMS實測值 558.3   1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.87 (brs, 2H), 8.70-8.55 (m, 1H), 8.18 (s, 0.5H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (s, 0.5H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.83-7.70 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.09-3.90 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 2H), 3.08-2.77 (m, 7H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.22 (t,J = 7.2 Hz, 3H)
190 4-(1-(2-氯-4-((環丙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image562
 LCMS實測值 570.3
191 4-(1-(2-氯-4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image564
 LCMS實測值 584.3
192 4-(1-(2-氯-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image566
 LCMS實測值 572.2
193 4-(1-(2-氯-4-((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image568
 LCMS實測值 606.2
194 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image570
 LCMS實測值 600.2
195 4-(1-(2-氯-4-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image572
 LCMS實測值 600.2
196 4-(1-(2-氯-4-((3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image574
 LCMS實測值 602.1
197 4-(1-(2-氯-4-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image576
 LCMS實測值 588.1
198 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 02_image578
 LCMS實測值 595.2
199 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image580
 LCMS實測值 586.1
200 4-(1-(2-氯-4-((3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image582
 LCMS實測值 598.2
201 (1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-2-甲基氮雜環丁-2-基)甲醇
Figure 02_image584
 LCMS實測值 614.1
202 2-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇
Figure 02_image586
 LCMS實測值 626.2
203 2-(1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-3-基)丙-2-醇
Figure 02_image588
 LCMS實測值 628.2
204 (S )-1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
Figure 02_image590
 LCMS實測值 614.1
205 (R )-1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)吡咯啶-3-醇
Figure 02_image592
 LCMS實測值 600.2
206 (S )-1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)吡咯啶-3-醇
Figure 02_image594
 LCMS實測值 600.2
207 (R )-4-(1-(2-氯-4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image596
 LCMS實測值 614.2
208 4-(1-(2-氯-4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image598
 LCMS實測值 598.4
209 4-(1-(2-氯-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image600
 LCMS實測值 613.4
210 4-(1-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image602
 LCMS實測值 600.3
211 4-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮
Figure 02_image604
 LCMS實測值 627.2
212 4-(1-(2-氯-4-((六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H )-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image606
 LCMS實測值 639.2
213 4-(1-(4-((2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image608
 LCMS實測值 612.2
214 4-(1-(4-((3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image610
 LCMS實測值 612.2
215 4-(1-(4-((3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image612
 LCMS實測值 626.2
216 4-(1-(4-((2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.2]辛-5-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image614
 LCMS實測值 626.1
217 2-((3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)胺基)乙腈
Figure 02_image616
 LCMS實測值 583.2
218 4-(1-(2-氯-4-((乙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image618
 LCMS實測值 572.2
219 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image620
 LCMS實測值 584.2
220 4-(1-(2-氯-4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image622
 LCMS實測值 572.2
221 4-(1-(2-氯-4-((環丙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺酰基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image624
 LCMS實測值 610.2
222 4-(1-(2-氯-4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺酰基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image626
 LCMS實測值 598.2
223 4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺酰基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image628
 LCMS實測值 584.1
224 4-(1-(2-氯-4-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image630
 LCMS實測值 602.1
225 4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image632
 LCMS實測值 562.2
226 4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image634
 LCMS實測值 501.2
227 5-氯-4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image636
 LCMS實測值 510.2
實例 228. 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 環丙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image638
步驟 1 ： 4-((4-(1-(2- 氯 -4- 甲酰基苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸 第三丁酯
Figure 02_image640
將4-((4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(113 mg, 0.274 mmol)、3-氯-4-氟苯甲醛(217 mg, 1.37 mmol)、碳酸銫(890 mg, 2.74 mmol)及MeCN (10 mL)之混合物用氮氣噴射。將反應混合物於80℃下加熱30分鐘。於室溫下過濾所得混合物後，藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (40 g)，用0至10% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化濾液，以得到期望產物，其不經進一步純化即用於下一反應。C25 H27 ClF3 N6 O3 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 551.2；實測值551.2。步驟 2 ： 4-((4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氯苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸 第三丁酯
Figure 02_image642
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-((4-(1-(2-氯-4-甲酰基苯基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯、氮雜環丁烷鹽酸鹽(256 mg, 2.74 mmol)、三乙胺(0.57 mL, 4.1 mmol)、乙酸(0.40 mL, 7.0 mmol)、THF (5 mL)及MeOH (5 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時。於室溫下向所得溶液中添加NaBH3 CN (200 mg, 3.2 mmol)。將混合物於60℃下加熱30分鐘且接著在真空中濃縮溶液。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (XBridge管柱，用含有0.1% NH4 OH之乙腈/水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，以得到期望產物，其不經進一步純化即用於下一反應。C28 H34 ClF3 N7 O2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 592.2；實測值592.4。步驟 3 ： 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氯苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-( 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image644
於室溫下將4-((4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯用TFA (5 mL)處理2天。在減壓下濃縮所得溶液，以得到期望產物，其不經進一步純化即用於下一反應。C23 H26 ClF3 N7 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 492.2；實測值492.2。步驟 4 ： 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氯苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 環丙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、三乙胺(0.10 mL, 0.72 mmol)之溶液溶解於DCM (1 mL)中。向反應混合物中添加環丙磺酰氯(14.3 mg, 0.102 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，藉由飽和NaHCO3 水溶液淬滅混合物，且接著在減壓下濃縮混合物。將所得物質溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/in)純化。C26 H30 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 596.2；實測值596.1。實例 229. 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 乙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image646
此化合物係根據實例228中所述之程序使用乙磺酰氯代替環丙磺酰氯作為步驟4之起始材料來製備。C25 H30 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 584.2；實測值584.2。實例 230. 4-((4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 )-N - 環丙基六氫吡啶 -1- 磺酰胺
Figure 02_image648
此化合物係根據實例228中所述之程序使用環丙基胺磺酰氯代替環丙磺酰氯作為步驟4之起始材料來製備。C26 H31 ClF3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 611.2；實測值611.2。實例 231. (3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image650
將4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(100 mg, 0.256 mmol)、3-氯-4-氟苯甲醛(122 mg, 0.768 mmol)、碳酸銫(584 mg, 1.79 mmol)及乙腈(3 mL)之混合物用氮氣噴射。將反應混合物於80℃下加熱30分鐘。過濾所得混合物後，濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (3 mL)中，之後添加硼氫化鈉(48.5 mg, 1.28 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，在減壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，以得到期望產物。C21 H23 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 531.1；實測值531.2。實例 232. 2-( 羥基甲基 )-3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image652
將4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(20 mg, 0.051 mmol)、2-氰基-6-氟苯甲酸甲酯(45.9 mg, 0.256 mmol)、碳酸銫(167 mg, 0.512 mmol)及乙腈(3 mL)之混合物用氮氣噴射。將反應混合物於80℃下加熱1小時。過濾所得混合物後，濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (3 mL)中，之後添加硼氫化鈉(19.4 mg, 0.512 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，在減壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (XBridge管柱，用含有0.1% NH4 OH之乙腈/水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，以得到期望產物。C22 H23 F3 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 522.2；實測值522.2。實例 233. 4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 異苯并呋喃 -1(3H )- 酮
Figure 02_image654
在具有攪拌棒之小瓶中，將2-(羥基甲基)-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈(10 mg, 0.019 mmol)溶解於TFA (3 mL)中，且於室溫下攪拌12小時。藉由水淬滅溶液，且在減壓下濃縮所得溶液。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，以得到期望產物。C22 H22 F3 N6 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 523.1；實測值523.1。表 21. 表 21 中之化合物係根據實例 231 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
234 (3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)甲醇
Figure 02_image656
 LCMS實測值545.1
235 3-(羥基甲基)-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image658
 LCMS實測值522.1
236 6-(羥基甲基)-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈
Figure 02_image660
 LCMS實測值 523.1
237 (2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)甲醇
Figure 02_image662
 LCMS實測值 497.1
實例 238. 4-(1-(4-((1H - 咪唑 -1- 基 ) 甲基 )-2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image664
在具有攪拌棒之小瓶中，向N ,N -二異丙基乙胺(68 µL, 0.39 mmol)、(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)甲醇(實例 231 , 68.6 mg, 0.129 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加甲磺酰氯(10 µL, 0.13 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物與咪唑(18 mg, 0.26 mmol)及DMF (1 mL)混合，且接著將溶液於100℃下加熱2小時。將所得溶液稀釋於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，以得到期望產物。C24 H25 ClF3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 581.1；實測值581.1。表 22. 表 22 中之化合物係根據實例 238 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
239 4-(1-(4-((4H -1,2,4-三唑-4-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image666
 LCMS實測值 582.1
240 4-(1-(4-((1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image668
 LCMS實測值 582.1
241 4-(1-(4-((2H -1,2,3-三唑-2-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image670
 LCMS實測值 582.3
242 4-(1-(4-((1H -1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image672
 LCMS實測值 582.2
243 4-(1-(4-((2H -四唑-2-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image674
 LCMS實測值 583.1
244 4-(1-(4-((1H -四唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image676
 LCMS實測值 583.1
實例 245. 4-(1-(2-( 二氟甲基 )-6-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image678
步驟 1 ： 6-( 二氟甲基 )-5- 氟吡啶 -2- 甲酸 甲酯
Figure 02_image680
在具有攪拌棒之小瓶中，向6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-甲酸(115 mg, 0.602 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中逐滴添加(三甲基甲矽基)重氮甲烷(2.0 M，於己烷中, 0.45 mL, 0.90 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物用AcOH淬滅且在真空中濃縮，以得到期望產物，其不經進一步純化即用於下一反應。C8 H7 F3 NO2 之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 206.0；實測值206.2。步驟 2 ： (6-( 二氟甲基 )-5-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image682
將4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體2, 37.8 mg, 0.0970 mmol)、6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(59.6 mg, 0.290 mmol)、碳酸銫(189 mg, 0.581 mmol)及乙腈(5 mL)之混合物用氮氣噴射。將反應混合物於80℃下加熱30分鐘。過濾所得混合物後，濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH (3 mL)中，之後添加硼氫化鈉(48.5 mg, 1.28 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，藉由製備型LCMS (XBridge管柱，用含有0.1% NH4 OH之乙腈/水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化溶液，以得到期望產物。C21 H23 F5 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 548.1；實測值548.3。步驟 3 ： 4-(1-(2-( 二氟甲基 )-6-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image678
在具有攪拌棒之微波小瓶中，向N ,N -二異丙基乙胺(68 µL, 0.39 mmol)、(6-(二氟甲基)-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶-2-基)甲醇(10.6 mg, 0.019 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加甲磺酰氯(6 µL, 0.08 mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物與甲胺(2 M，於THF中, 0.100 mL, 0.200 mmol)及DMF (1 mL)混合，且接著將溶液於100℃下加熱2小時。將所得溶液稀釋於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，以得到期望產物。C22 H26 F5 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 561.2；實測值561.2。實例 246. 4-(1-(6-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image685
步驟 1 ： (5-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image687
此化合物係根據實例245中所述之程序使用5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸代替6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-甲酸作為步驟1之起始材料且對於步驟2使用5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯代替6-(二氟甲基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯來製備。C21 H22 F6 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 566.1；實測值566.2。步驟 2 ： 4-(1-(6-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例245中所述之程序使用二甲胺代替甲胺作為步驟3之起始材料來製備。C23 H27 F6 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 593.2；實測值593.2。實例 247. 4-(1-(6-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image689
此化合物係根據實例246中所述之程序使用氮雜環丁烷代替二甲胺作為步驟2之起始材料來製備。C24 H27 F6 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 605.2；實測值605.1。實例 248. 1-(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image691
在具有攪拌棒之小瓶中，向3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛(實例 3 中之步驟 1 , 10 mg, 0.019 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(1.0 M，於二丁基醚中, 0.10 mL, 0.10 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，過濾混合物且接著在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，以得到期望產物。C22 H25 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 545.1；實測值545.2。實例 249. 5-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image693
此化合物係根據實例3中所述之程序使用2-氟-5-甲酰基苯甲腈代替3-氯-4-氟苯甲醛作為起始材料來製備。C23 H26 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 535.2；實測值535.2。實例 250. 4-(1-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image695
步驟 1 ： 4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯甲醛
Figure 02_image697
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(280 mg, 0.717 mmol)、4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(490 µL, 3.6 mmol)、碳酸銫(2.3 g, 7.2 mmol)及乙腈(10 mL)之混合物用N2 噴射，且將混合物於70℃下攪拌30分鐘。於室溫下過濾所得混合物後，藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (40 g)，用0至10% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化濾液，以得到期望產物。C22 H21 F6 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 563.1；實測值563.1。步驟 2 ： 4-(1-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
在具有攪拌棒之小瓶中，將3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛、二甲胺(2 M，於THF中, 3.0 mL, 6.0 mmol)、三乙胺(0.10 mL, 0.72 mmol)、乙酸(0.5 mL, 8.7 mmol)、THF (10 mL)及MeOH(10 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時。於室溫下向所得溶液中添加NaBH3 CN (200 mg, 3.2 mmol)。將混合物於60℃下加熱30分鐘且接著在真空中濃縮溶液。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (XBridge管柱，用含有0.1% NH4 OH之乙腈/水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。接著濃縮含有期望產物之流分，且將所得物質溶解於乙腈中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 9.96 (brs, 1H), 8.65 (s, 0.5H), 8.60 (s, 0.5H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 0.5H), 8.03 (s, 1H), 8.00-7.76 (m, 3.5H), 4.48 (s, 2H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 5H), 2.79 (s, 6H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 2H)。C24 H28 F6 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 592.2；實測值592.2。實例 251. 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image699
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲醛(實例 250 中之步驟 1 , 60 mg, 0.11 mmol)、氮雜環丁烷鹽酸鹽(50 mg, 0.53 mmol)、乙酸(0.20 mL, 3.5 mmol)、三乙胺(0.20 mL, 1.4 mmol)、MeOH (10 mL)及THF (10 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫後，向所得混合物中添加NaCNBH3 (200 mg, 3.2 mmol)。將溶液於室溫下攪拌30分鐘，且接著於60℃下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 10.54 (s, 1H), 8.65 (s, 0.5H), 8.59 (s, 0.5H), 8.12 (s, 1.5H), 8.03 (s, 1H), 8.00-7.76 (m, 3.5H), 4.56 (s, 2H), 4.24-3.91 (m, 5H), 3.62-3.43 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 5H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 2H)。C25 H28 F6 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 604.2；實測值604.3。實例 252. 4-(1-(6-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image701
此化合物係根據實例250中所述之程序使用5-氟-6-甲基吡啶甲醛代替4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛作為步驟1之起始材料及使用氮雜環丁烷鹽酸鹽代替二甲胺作為步驟2之起始材料來製備。C24 H30 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 551.2；實測值551.2。實例 253. 4-(1-(2- 氯 -4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-3- 氟苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image703
此化合物係根據實例250中所述之程序使用3-氯-2,4-二氟苯甲醛代替4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 10.1 (brs, 1H), 8.66 (s, 0.5H), 8.60 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 0.5H), 7.98-7.87 (m, 1H), 7.80-7.64 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.94-2.76 (m, 11H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H)。C23 H27 ClF4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 576.2；實測值576.3。表 23. 表 23 中之化合物係根據實例 250 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
254 4-(1-(4-((甲基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image705
 LCMS實測值 578.3   1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.96 (brs, 2H), 8.72-8.54 (m, 1H), 8.18-8.08 (m, 1.5H), 8.04 (s, 1H), 7.98-7.75 (m, 3.5H), 4.41-4.27 (m, 2H), 4.06-3.90 (m, 1H), 3.62-3.43 (m, 2H), 2.93-2.76 (m, 5H), 2.68-2.57 (m, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H)
255 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image707
 LCMS實測值 592.2
256 4-(1-(4-((環丙基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image709
 LCMS實測值 604.2
257 4-(1-(4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image711
 LCMS實測值 606.1
258 4-(1-(4-((二乙基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image713
 LCMS實測值 620.2
259 1-(4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image715
 LCMS實測值 620.2
260 (S )-1-(4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-醇
Figure 02_image717
 LCMS實測值 634.1
261 (S )-3-甲基-1-(4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-醇
Figure 02_image719
 LCMS實測值 648.2
262 4-甲基-1-(4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)六氫吡啶-4-醇
Figure 02_image721
 LCMS實測值 662.3
263 4-(1-(6-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image723
 LCMS實測值 539.2
264 4-(1-(2-甲基-6-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image725
 LCMS實測值 565.2
265 4-(1-(6-((3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image727
 LCMS實測值 579.3
266 4-(1-(2-氟-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image729
 LCMS實測值528.1
267 4-(1-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image731
 LCMS實測值 542.2
268 4-(1-(2-氯-3-氟-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image733
 LCMS實測值 562.2
269 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯-3-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image735
 LCMS實測值 588.1
270 4-(1-(2-氯-3-氟-4-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image737
 LCMS實測值 602.2
實例 271. 4-(1-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image739
步驟 1 ： 3- 甲基 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲醛
Figure 02_image741
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-氟-3-甲基苯甲醛(270 µL, 2.2 mmol)、4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 , 170 mg, 0.435 mmol)、碳酸銫(1.4 g, 4.4 mmol)及DMF (10 mL)之混合物用氮氣噴射。將混合物於100℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，將所得混合物過濾且在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (40 g)，用0至10% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化殘餘物，以得到期望產物。C22 H24 F3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 509.2；實測值509.2。步驟 2 ： 4-(1-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2- 甲基苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
在具有攪拌棒之小瓶中，將3-甲基-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛(110 mg, 0.216 mmol)、二甲胺(2 M，於THF中, 2.0 mL, 4.0 mmol)、乙酸(0.30 mL, 5.2 mmol)、三乙胺(0.30 mL, 2.2 mmol)、MeOH (5 mL)及THF (5 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫後，向所得混合物中添加NaCNBH3 (200 mg, 3.2 mmol)。將溶液於室溫下攪拌30分鐘，且接著於60℃下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 4:6旋轉異構物) δ 9.83 (brs, 1H), 8.65 (s, 0.4H), 8.59 (s, 0.6H), 8.15 (s, 0.6H), 8.04 (s, 1H), 7.95-7.82 (m, 1.4H), 7.61-7.45 (m, 3H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.11-3.92 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 5H), 2.81-2.66 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 2H)。C24 H31 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 538.2；實測值538.3。實例 272. 4-(1-(2- 甲基 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image743
此化合物係根據實例271中所述之程序使用甲胺代替二甲胺作為起始材料來製備。C23 H29 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 524.2；實測值524.2。實例 273. 4-(1-(2- 氯 -4-(1-( 乙基胺基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image745
步驟 1 ： 1-(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image747
此化合物係根據實例250中所述之程序使用1-(3-氯-4-氟苯基)乙-1-酮代替4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛作為步驟1之起始材料來製備。C22 H23 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 543.1；實測值543.1。步驟 2 ： 4-(1-(2- 氯 -4-(1-( 乙基胺基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
在具有攪拌棒之小瓶中，將1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙-1-酮(250 mg, 0.46 mmol)、乙胺(2 M，於THF中, 1.0 mL, 2.0 mmol)、乙酸(0.20 mL, 3.5 mmol)、三乙胺(0.20 mL, 1.4 mmol)、MeOH (5 mL)及THF (5 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫後，向所得混合物中添加NaCNBH3 (200 mg, 3.2 mmol)。將溶液於室溫下攪拌30分鐘，且接著於60℃下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 4:6旋轉異構物) δ 9.09 (brs, 1H), 8.94 (brs, 1H), 8.65 (s, 0.4H), 8.59 (s, 0.6H), 8.20 (s, 0.6H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 0.4H), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.84-7.74 (m, 1H), 7.67 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.01-2.70 (m, 7H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 5H), 1.18 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。C24 H30 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 572.2；實測值572.3。實例 274. 4-(1-(4-(1-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2- 氯苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image749
此化合物係根據實例273中所述之程序使用氮雜環丁烷鹽酸鹽代替乙胺作為起始材料來製備。C25 H30 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 584.2；實測值584.1。實例 275. 4-(1-(2- 氯 -4-(1-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image751
步驟 1 ： 4-(1-(2- 氯 -4-(1-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image753
此化合物係根據實例273中所述之程序使用甲胺代替乙胺作為起始材料來製備。C23 H28 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 558.2；實測值558.2。步驟 2 ： (1-(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸 第三丁酯
Figure 02_image755
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-(1-(2-氯-4-(1-(甲基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(12.8 mg, 0.023 mmol)、三乙胺(14 µL, 0.10 mmol)、二碳酸二-第三丁酯(11 mg, 0.051 mmol)及DCM (3 mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。濃縮所得混合物後，藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (24 g)，用0至10% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化殘餘物，以得到期望產物。接著，利用對掌性製備型HPLC (Phenomenex Lux Cellulose-1, 21.2x250 mm, 5微米，用45%己烷中之EtOH溶析，流量為20 mL/min, tR, 峰 1 = 6.9 min, tR, 峰 2 = 10.7 min)分離兩種鏡像異構物。峰1：C28 H36 ClF3 N7 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 658.2；實測值658.4。峰2：C28 H36 ClF3 N7O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 658.2；實測值658.4。步驟 3 ： 4-(1-(2- 氯 -4-(1-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image757
在具有攪拌棒之小瓶中，將(1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(峰 1 , 7.0 mg, 10 µmol)溶解於TFA (3 mL)中，且於室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物後，將殘餘物溶解於MeOH中。藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化溶液。C23 H28 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 558.2；實測值558.2。實例 276. 4-(1-(2- 氯 -4-(1-( 甲基胺基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image759
在具有攪拌棒之小瓶中，將(1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(步驟 2 中之實例 275 ,峰 2 , 7.0 mg, 10 µmol)溶解於TFA (3 mL)中，且於室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮所得混合物後，將殘餘物溶解於MeOH中。藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化溶液。C23 H28 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 558.2；實測值558.1。實例 277. 4-(1-(2- 氯 -4-( 六氫吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image761
步驟 1 ： 6-(3- 氯 -4-(4-(2-(((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 )-3,4- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸 第三丁酯
Figure 02_image763
在具有攪拌棒之微波小瓶中，將4-(1-(2-氯-4-碘苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 42 , 51 mg, 0.080 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(73.8 mg, 0.239 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ●CH2 Cl2 (65.0 mg, 0.080 mmol)、碳酸鈉(25.3 mg, 0.239 mmol)、乙腈(3 mL)及水(0.6 mL)之混合物用氮氣噴射且於80℃下加熱10小時。冷卻至室溫後，經由SiliaMetS Thiol® 墊過濾溶液，且濃縮。藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (24 g)，用0至20% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化殘餘物，以得到期望產物，其不經進一步純化即用於下一反應。C31 H38 ClF3 N7 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 696.2；實測值696.3。步驟 2 ： 4-(1-(2- 氯 -4-( 六氫吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image765
在具有攪拌棒之小瓶中，將6-(3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯溶解於TFA (3 mL)中，且於室溫下攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮且接著溶解於THF (5 mL)中。向此溶液中添加三乙胺(300 µL, 2.15 mmol)及乙酸(100 µL, 1.75 mmol)，之後添加三乙酰氧基硼氫化鈉(84 mg, 0.40 mmol)。將混合物於室溫下攪拌16小時。藉由飽和NaHCO3 水溶液淬滅所得溶液，且接著在減壓下濃縮混合物。將所得物質溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/in)純化，以得到期望產物，其不經進一步純化即用於下一反應。C26 H32 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 598.2；實測值598.2。步驟 3 ： 2-(3- 氯 -4-(4-(2-(((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image767
此化合物係根據實例275中所述之程序使用4-(1-(2-氯-4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺代替4-(1-(2-氯-4-(1-(甲基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為步驟2之起始材料來製備。對掌性製備型HPLC之分離條件(Phenomenex Lux Cellulose-1, 21.2x250 mm, 5微米,用30%己烷中之EtOH溶析，流量為20 mL/min, tR, 峰 1 = 7.7 min, tR, 峰 2 = 10.2 min)。峰1：C31 H40 ClF3 N7 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 698.2；實測值698.2。峰2：C31 H40 ClF3 N7 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 698.2；實測值698.2。步驟 4 ： 4-(1-(2- 氯 -4-( 六氫吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-((3R,4S)-3- 甲基 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image769
此化合物係根據實例275中所述之程序使用2-(3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(實例277，於步驟3中，峰1)代替(1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯作為步驟3之起始材料來製備。C26 H32 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 598.2；實測值598.2。實例 278. 4-(1-(2- 氯 -4-( 六氫吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 甲基 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image771
此化合物係根據實例276中所述之程序使用2-(3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(實例277，於步驟3中，峰2)代替(1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。C26 H32 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 598.2；實測值598.2。實例 279. 4-(1-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image773
步驟 1 ： 3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲醛
Figure 02_image775
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 38 , 200 mg, 0.50 mmol)、3,4-二氟苯甲醛(0.27 mL, 2.5 mmol)、碳酸銫(1.6 g, 5.0 mmol)及MeCN (10 mL)之混合物用N2 噴射，且將混合物於室溫下攪拌5小時。過濾所得混合物後，藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (40 g)，用0至10% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化濾液，以得到期望產物。C22 H23 F4 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 527.1；實測值527.3。步驟 2 ： 4-(1-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
在具有攪拌棒之小瓶中，將3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛(0.23 g, 0.44 mmol)、二甲胺(2 M，於THF中, 2.0 mL, 4.0 mmol)、三乙胺(0.20 mL, 1.4 mmol)、乙酸(0.20 mL, 3.5 mmol)、THF (10 mL)及MeOH (10 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時。於室溫下向所得溶液中添加NaBH3 CN (200 mg, 3.2 mmol)。將混合物於60℃下加熱30分鐘且接著在真空中 濃縮溶液。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (XBridge管柱，用含有0.1% NH4 OH之乙腈/水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。接著濃縮含有期望產物之流分，且將所得物質溶解於乙腈中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 9.95 (brs, 1H), 8.63 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 8.01 (s, 0.5H), 7.95-7.85 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 1.5H), 7.69 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.59-3.43 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 5H), 2.79 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H)。C24 H30 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 556.2；實測值556.2。實例 280. 4-(1-(4-(( 雙 ( 甲基 -d 3 ) 胺基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image777
此化合物係根據實例279中所述之程序使用二甲基-d 6 -胺鹽酸鹽代替二甲胺(2 M，於THF中)作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 9.82 (brs, 1H), 8.63 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H), 8.02 (s, 0.5H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 1.5H), 7.69 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H)。C24 H24 D6 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 562.2；實測值562.3。實例 281. 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image779
此化合物係根據實例279中所述之程序使用氮雜環丁烷鹽酸鹽代替二甲胺(2 M，於THF中)作為起始材料來製備。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 10.4 (brs, 1H), 8.63 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H), 8.03 (s, 0.5H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.85-7.72 (m, 1.5H), 7.65 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.19-3.91 (m, 5H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 5H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H)。C25 H30 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 568.2；實測值568.3。實例 282. 2-(1-(3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苄基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image781
此化合物係根據實例279中所述之程序使用2-(氮雜環丁-3-基)丙-2-醇鹽酸鹽代替二甲胺作為起始材料來製備。C28 H36 F4 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 626.3；實測值626.3。實例 283. 4-(1-(2- 氟 -4-((3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image783
此化合物係根據實例279中所述之程序使用3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽代替二甲胺作為起始材料來製備。C26 H32 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 582.2；實測值582.2。實例 284. 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氯苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image785
步驟 1 ： 3- 氯 -4-(2- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲醛
Figure 02_image787
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 38, 70 mg, 0.17 mmol)、3-氯-4-氟苯甲醛(140 mg, 0.87 mmol)、碳酸銫(560 mg, 1.7 mmol)及乙腈(3 mL)之混合物用N2 噴射，且將混合物於70℃下攪拌30分鐘。過濾所得混合物後，藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (40 g)，用0至10% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化濾液，以得到期望產物。C22 H23 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 543.1；實測值543.3。步驟 2 ： 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 氯苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
在具有攪拌棒之小瓶中，將3-氯-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(80 mg, 0.15 mmol)、氮雜環丁烷鹽酸鹽(160 mg, 1.7 mmol)、三乙胺(0.40 mL, 2.9 mmol)、乙酸(0.40 mL, 7.0 mmol)、THF (3 mL)及MeOH (3 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時。於室溫下向所得溶液中添加NaBH3 CN (200 mg, 3.2 mmol)。將混合物於60℃下加熱30分鐘且接著在真空中濃縮溶液。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (XBridge管柱，用含有0.1% NH4 OH之乙腈/水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。接著濃縮含有期望產物之流分，且將所得物質溶解於乙腈中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。1 H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 10.4 (s, 1H), 8.63 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H), 8.00 (s, 0.5H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.83-7.71 (m, 1.5H), 7.63 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.20-3.91 (m, 5H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 5H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H)。C25 H30 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 584.2；實測值584.3。實例 285. 4-(1-(4-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-2- 甲基苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image789
此化合物係根據實例271中所述之程序使用4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 38 )及氮雜環丁烷鹽酸鹽代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 )及二甲胺作為起始材料來製備。C26 H33 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 564.2；實測值564.3。實例 286. 4-(1-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image791
此化合物係根據實例279中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 39 )代替4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 38 )作為起始材料來製備。C24 H29 F5 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 574.2；實測值574.2。实例 287.N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1-(2- 氟 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image793
此化合物係根據實例279中所述之程序使用N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 39 )及甲胺代替4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 38 )及二甲胺作為起始材料來製備。C23 H27 F5 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 560.2；實測值560.1。實例 288. 4-(1-(2- 氯 -4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image795
步驟 1 ： 4-(1-(2- 氯 -4- 甲酰基苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image797
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(60.0 mg, 0.166 mmol)、3-氯-4-氟苯甲醛(132 mg, 0.830 mmol)、碳酸銫(540 mg, 1.66 mmol)及MeCN (3 mL)之混合物用N2 噴射，且將混合物於70℃下攪拌30分鐘。過濾所得溶液後，藉由急速管柱層析(Agela Flash管柱Silica-CS (40 g)，用0至10% CH2 Cl2 /甲醇之梯度溶析)純化濾液，以得到期望產物。C22 H23 ClN7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 500.1；實測值500.3。步驟 2 ： 4-(1-(2- 氯 -4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-(1-(2-氯-4-甲酰基苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(20 mg, 0.040 mmol)、二甲胺(2 M，於THF中, 0.42 mL, 0.84 mmol)、三乙胺(0.10 mL, 0.72 mmol)、乙酸(0.10 mL, 1.7 mmol)、THF (1 mL)及MeOH (2 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時。於室溫下向所得溶液中添加NaBH3 CN (200 mg, 3.2 mmol)。將混合物於60℃下加熱30分鐘且接著在減壓下濃縮溶液。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化，以得到期望產物。C24 H30 ClN8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 529.2；實測值529.2。實例 289. 4-(1-(2- 氯 -4-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image799
此化合物係根據實例288中所述之程序使用甲胺代替二甲胺作為步驟 2 之起始材料來製備。C23 H28 ClN8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 515.2；實測值515.1。實例 290. 4-(1-(4- 氰基 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 甲腈
Figure 02_image801
在具有攪拌棒之小瓶中，將4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈(10 mg, 0.028 mmol)、3,4-二氟苯甲腈(19.2 mg, 0.138 mmol)、碳酸銫(90 mg, 0.277 mmol)及乙腈(3 mL)之混合物用N2 噴射。將混合物於70℃下攪拌1小時後，過濾反應混合物。接著藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液，以得到期望產物。C22 H22 FN8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 481.2；實測值481.1。實例 291. 2- 甲氧基 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈
Figure 02_image803
此化合物係根據實例1中所述之程序使用4-氯-2-甲氧基菸鹼甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C21 H22 F3 N8 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 523.1；實測值523.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.69 (s, 0.5H), 8.63 (m, 1.5H), 8.55 (s, 0.5H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 0.5H), 8.02 (m, 1H), 7.58 (d,J = 5.5 Hz, 0.5H), 7.52 (d,J = 5.4 Hz, 0.5H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (br, 1H), 3.56 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。實例 292. 3- 甲基 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image805
此化合物係根據實例1中所述之程序使用4-氯-3-甲基吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C21 H22 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 507.2；實測值507.2。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.79 (m, 1H), 8.68 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H), 8.31 (s, 0.5H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 0.5H), 7.95 (m, 2H), 4.01 (br, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.89 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。實例 293. 2- 甲基 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼甲腈
Figure 02_image807
此化合物係根據實例1中所述之程序使用4-氯-2-甲基菸鹼甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C21 H22 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 507.2；實測值507.2。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.90 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.53 (s, 0.5H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 0.5H), 8.02 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 4.02 (br, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.88 (m, 5H), 2.80 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。表 24. 表 24 中之化合物係根據實例 1 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
294 3-氟-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image809
 LCMS實測值510.1
295 4-(1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image811
 LCMS實測值532.1
296 4-(1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image813
 LCMS實測值516.0
297 4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈
Figure 02_image815
 LCMS實測值541.1
298 N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image817
 LCMS實測值518.1
299 3-氟-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image819
 LCMS實測值542.3   1 H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.66 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.27 (m, 1H), 8.18 (s, 0.5H), 7.99 (m, 3.5H), 4.99 (s, 0.5H), 4.90 (s, 0.5H), 4.21 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.92 (m, 3H), 2.29 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)
實例 300. 4-(1-(3- 氯 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image821
此化合物係根據實例1中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及使用3,4-二氯-2-甲氧基吡啶代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C20 H21 ClF4 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 550.1；實測值550.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.67 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 8.34 (m, 1.5H), 8.24 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H), 8.07 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.67 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (t,J = 11.4 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 1H)。實例 301. 4-(1-(3- 氯 -2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image823
此化合物係根據實例1中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及使用3,4-二氯-2-甲基吡啶代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C20 H21 ClF4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 534.1；實測值534.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.64 (m, 2H), 8.36 (s, 0.5H), 8.22 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 0.5H), 8.07 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.66 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。實例 302. 4-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-3- 甲基吡啶甲腈
Figure 02_image825
此化合物係根據實例1中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及使用4-氯-3-甲基吡啶甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C21 H21 F4 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 525.1；實測值525.2。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.80 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.36 (s, 0.5H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.03 (m, 0.5H), 7.93 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 1H)。實例 303. 3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image827
此化合物係根據實例1中所述之程序使用4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 38 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及使用3,4-二氟苯甲腈代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C22 H22 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 524.1；實測值524.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.66 (s, 0.5H), 8.61 (s, 0.5H), 8.27 (m, 1H), 8.14 (s, 0.5H), 7.96 (m, 2.5H), 4.02 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.88 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。實例 304. 2- 氟 -3-(2- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image829
步驟 1 ： 4-(1-(3- 溴 -2- 氟 -4- 硝基苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image831
此化合物係根據實例1中所述之程序使用4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 38 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及使用2-溴-3,4-二氟-1-硝基苯代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C21 H21 BrF4 N7 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 622.0；實測值622.0。步驟 2 ： 4-(1-(4- 胺基 -3- 溴 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image833
將4-(1-(3-溴-2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(130 mg, 0.21 mmol)、鐵粉(58.3 mg, 1.04 mmol)、氯化銨(112 mg, 2.09 mmol)於四氫呋喃(4 mL)、水(1 mL)及甲醇(2 mL)中之混合物於55℃下攪拌3小時。冷卻至室溫時，向反應中添加二氯甲烷(20 mL)，接著過濾且用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液且接著藉由急速管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，以得到期望產物。C21 H23 BrF4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 592.1；實測值592.1。步驟 3 ： 4-(1-(3- 溴 -2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image835
將4-(1-(4-胺基-3-溴-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(100 mg, 0.17 mmol)及亞硝酸第三丁酯(30.1 µL, 0.25 mmol)於THF (3 mL)中之溶液於65℃下攪拌4小時。冷卻至室溫時，濃縮反應物且接著藉由急速管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，以得到期望產物。C21 H22 BrF4 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 577.1；實測值576.9。步驟 4 ： 2- 氟 -3-(2- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
將4-(1-(3-溴-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(163 mg, 0.282 mmol)、Zn(CN)2 (66.3 mg, 0.565 mmol)及t BuXPhos Pd G3 (44.8 mg, 0.056 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物於80℃下攪拌3 h。冷卻至室溫後，將所得混合物用乙腈稀釋，且過濾。接著藉由製備型LCMS (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化含有期望產物之溶液，以得到產物。C22 H22 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 524.1；實測值524.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.63 (m, 1H), 8.12 (m, 2.5H), 7.94 (m, 1.5H), 7.63 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。實例 305. 2- 氟 -3-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image837
此化合物係根據實例304中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 39 )代替4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C22 H21 F5 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 542.1；實測值542.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 4:6旋轉異構物) δ 8.66 (m, 1H), 8.30 – 7.90 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 4.95 (d,J = 48.8 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.66 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.01 (t,J = 12.0 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。實例 306. 3-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基苯甲腈
Figure 02_image839
此化合物係根據實例42中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 39 )代替N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C23 H24 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 538.2；實測值538.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.66 (m, 1H), 8.13 (s, 0.5H), 8.03 (m, 2H), 7.85 (m, 1.5H), 7.64 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.92 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 2.20 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。實例 307. 3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image841
步驟 1 ： 4-(1-(2,3- 二氯吡啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image843
此化合物係根據實例1中所述之程序使用2,3,4-三氯吡啶代替3-氯-4-氟苯甲腈作為起始材料來製備。C19 H19 Cl2 F3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 536.1；實測值536.0。步驟 2 ： 3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
此化合物係根據實例304,步驟4中所述之程序使用4-(1-(2,3-二氯吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺代替4-(1-(3-溴-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C20 H19 ClF3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 527.1；實測值527.0。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.90 (m, 1H), 8.69 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.36 (s, 0.5H), 8.28 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (m, 1.5H), 8.13 (m, 1H), 8.00 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (br, 1H), 3.56 (br, 2H), 2.89 (m, 5H), 1.98 (br, 2H), 1.61 (br, 2H)。實例 308. 3- 氯 -4-(4-(2-(((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image845
此化合物係根據實例307中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 17 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C20 H18 ClF4 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 545.1；實測值545.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.91 (m, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.41 (s, 0.5H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 0.5H), 8.16 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.81 (m, 1H)。表 25. 表 25 中之化合物係根據實例 307 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
309 3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈
Figure 02_image847
 LCMS實測值525.1
310 3-氟-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈
Figure 02_image849
 LCMS實測值543.0
实例 311.N -((3R ,4S )-3- 氟 -1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1-(3- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image851
此化合物係根據實例39中所述之程序使用N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 39 )代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及使用2,3,4-三氟吡啶代替6-氯-3-氟吡啶甲腈作為起始材料來製備。C21 H23 F5 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 548.2；實測值548.1。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.66 (m, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 4.99 (s, 0.5H), 4.91 (s, 0.5H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (m, 1H)。表 26. 表 26 中之化合物係根據實例 42 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
312 4-(1-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image853
 LCMS實測值512.0
313 N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image855
 LCMS實測值532.1
表 27. 表 27 中之化合物係根據實例 39 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
314 4-(1-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image857
 LCMS實測值530.2
315 2-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 02_image859
 LCMS實測值605.3
316 2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)菸鹼甲腈
Figure 02_image861
 LCMS實測值591.2
317 4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-嗎啉基菸鹼甲腈
Figure 02_image863
 LCMS實測值578.2
318 4-(1-(3-氯-2-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image865
 LCMS實測值614.1
319 4-(1-(3-氯-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image867
 LCMS實測值600.2
320 4-(1-(3-氯-2-嗎啉基吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image869
 LCMS實測值587.2
321 4-(1-(3-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image871
 LCMS實測值545.1
322 4-(1-(3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image873
 LCMS實測值531.1
實例 323. 1-(4-(2-(((3R ,4S )-1-( 環丙基磺酰基 )-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image875
步驟 1 ： N-((3R,4S)-1-( 環丙基磺酰基 )-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image877
此化合物係根據中間體17中所述之程序使用環丙磺酰氯代替甲磺酰氯作為起始材料來製備。C16 H19 F4 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 435.1；實測值435.1。步驟 2 ： 1-(4-(2-(((3R,4S)-1-( 環丙基磺酰基 )-3- 氟六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
此化合物係根據實例21中所述之程序使用N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺酰基)-3-氟六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及使用2,2-二甲基環氧乙烷代替1,1-二氟-2-碘乙烷作為起始材料來製備。C20 H27 F4 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 507.2；實測值507.2。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.69 (m, 1H), 8.34 (br, 0.5H), 8.19 (br, 0.5H), 8.04 (m, 1.5H), 7.92 (s, 0.5H), 4.97 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (br, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.81 (br, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (m, 4H)。實例 324. 1-(4-(2-((1-( 乙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
Figure 02_image879
步驟 1 ： N-(1-( 乙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-4-(1H- 咪唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image881
此化合物係根據中間體2中所述之程序使用乙磺酰氯代替甲磺酰氯作為起始材料來製備。C15 H20 F3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 405.1；實測值405.1。步驟 2 ： 1-(4-(2-((1-( 乙基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -2- 醇
此化合物係根據實例21中所述之程序使用N -(1-(乙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺代替4-(1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及使用2,2-二甲基環氧乙烷代替1,1-二氟-2-碘乙烷作為起始材料來製備。C19 H28 F3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 477.2；實測值477.3。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.65 (br, 2H), 8.18 (br, 0.5H), 8.01 (m, 1H), 7.88 (s, 0.5H), 4.11 (m, 3H), 3.62 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 3.07 (m 2H), 2.98 (d,J = 6.7 Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.23 (t,J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。表 28. 表 28 中之化合物係根據實例 21 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
325 1-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image883
 LCMS實測值481.2
326 1-(4-(2-(((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image885
 LCMS實測值481.2
327 2-甲基-1-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)丙-2-醇
Figure 02_image887
 LCMS實測值477.2
328 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(乙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image889
 LCMS實測值469.0
329 N -((3R ,4S )-1-(環丙基磺酰基)-3-氟六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image891
 LCMS實測值499.0
330 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image893
 LCMS實測值473.0
331 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image895
 LCMS實測值473.0
332 1-(4-(2-(((3R ,4S )-1-(環丙基磺酰基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image897
 LCMS實測值503.1
表 29. 表 29 中之化合物係根據實例 87 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
333 1-(4-(2-(((3R ,4R )-1-(環丙基磺酰基)-3-氟六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image899
 LCMS實測值507.2
334 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image901
 LCMS實測值521.1
335 1-(4-(2-(((3R ,4R )-3-氟-1-((1-甲基-1H -吡唑-3-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image903
 LCMS實測值547.2
336 1-(4-(2-(((3R ,4R )-3-氟-1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 02_image905
 LCMS實測值547.1
337 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image907
 LCMS實測值535.1
338 2-甲基-1-(4-(2-((1-(吡啶-2-基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)丙-2-醇
Figure 02_image909
 LCMS實測值526.1
實例 339. 5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image911
步驟 1 ： 5- 甲酰基 -2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image913
此化合物係根據實例250,步驟1中所述之程序使用2-氟-5-甲酰基苯甲腈代替4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛作為起始材料來製備。C22 H21 F3 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 520.1；實測值520.1。步驟 2 ： 5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
此化合物係根據實例175中所述之程序使用5-甲酰基-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈代替3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛及使用1-乙基六氫吡嗪代替二甲胺作為起始材料來製備。C28 H35 F3 N9 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 618.3；實測值618.3。1 H NMR (TFA鹽, 500 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.69 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.41 (s, 0.5H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 0.5H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (br, 1.5H), 7.81 (m, 0.5H), 4.02 (br, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.56 (br, 2H), 3.48 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 3.15 (d,J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.22 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 340. 5-(( 異丙基胺基 ) 甲基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image915
此化合物係根據實例339中所述之程序使用丙-2-胺代替1-乙基六氫吡嗪作為起始材料來製備。C25 H30 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 563.2；實測值563.1。1 H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 0.5H), 8.64 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 0.5H), 7.98 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.02 (br, 1H), 3.56 (br, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.31 (d,J = 6.5 Hz, 6H)。表 30. 表 30 中之化合物係根據實例 175 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
341 5-((乙基胺基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image917
 LCMS實測值549.0   1 H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.90 (br, 1H), 8.69 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (br, 1.5H), 7.96 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.90 (m, 5H), 2.00 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 3H)
342 (R )-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image919
 LCMS實測值591.1
343 5-((環丙基胺基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image921
 LCMS實測值561.1
344 5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image923
 LCMS實測值604.1
345 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-5-(六氫吡啶-1-基甲基)苯甲腈
Figure 02_image925
 LCMS實測值589.1
346 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲腈
Figure 02_image927
 LCMS實測值575.0
347 4-(1-(4-((環丙基胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image929
 LCMS實測值572.0
348 4-(1-(2,6-二氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image931
 LCMS實測值574.0
349 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image933
 LCMS實測值560.0   1 H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.98 (br, 1H), 8.68 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H), 8.22 (s, 0.5H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 0.5H), 7.98 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.90 (m, 5H), 1.98 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 3H)
350 4-(1-(2,6-二氟-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image935
 LCMS實測值546.0
351 4-(1-(4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image937
 LCMS實測值629.1   1 H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 9.29 (br, 1H), 8.68 (s, 0.5H), 8.62 (s, 0.5H), 8.21 (s, 0.5H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 0.5H), 7.96 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.90 (m, 5H), 2.42 (t,J = 12.1 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (t,J = 7.3 Hz, 3H)
352 4-(1-(2,6-二氟-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image939
 LCMS實測值615.0
353 4-(1-(2-氟-4-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image941
 LCMS實測值598.0
354 1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image943
 LCMS實測值598.0
355 1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image945
 LCMS實測值584.0
356 4-(1-(4-((環丙基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image947
 LCMS實測值568.0
357 4-(1-(4-((二乙基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image949
 LCMS實測值584.1
358 4-(1-(4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image951
 LCMS實測值570.0
359 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image953
 LCMS實測值556.0   1 H NMR (TFA鹽, 600 MHz, DMSO-d 6 , 1:1旋轉異構物) δ 8.90 (br, 1H), 8.65 (s, 0.5H), 8.59 (s, 0.5H), 8.02 (s, 0.5H), 7.91 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (m, 1.5H), 7.70 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 7.54 (br, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.88 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.24 (t,J = 7.2 Hz, 3H)
表 31. 表 31 中之化合物係根據實例 77 中所述之合成方案使用適當胺起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
360 4-(1-(2-氯-3-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image955
 LCMS實測值572.3
361 4-(1-(2-氯-3-((乙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image957
 LCMS實測值558.3
362 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image959
 LCMS實測值600.3
363 (R )-1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
Figure 02_image961
 LCMS實測值614.2
364 (R )-1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)吡咯啶-3-醇
Figure 02_image963
 LCMS實測值600.2
365 (S )-1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)吡咯啶-3-醇
Figure 02_image965
 LCMS實測值600.2
366 4-(1-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image967
 LCMS實測值570.3
367 4-(1-(2-氯-3-(((四氫呋喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image969
 LCMS實測值600.3
368 4-(1-(2-氯-3-(((四氫-2H -吡喃-4-基)胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image971
 LCMS實測值614.4
實例 369. 4-(1-(2- 氯 -3-(2- 嗎啉基乙基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image973
步驟 1 ： 2-(2- 氯 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 乙醛
Figure 02_image975
此化合物係根據中間體35中所述之程序使用2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷作為步驟1之起始材料來製備。C22 H23 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 543.1；實測值543.1。步驟 2 ： 4-(1-(2- 氯 -3-(2- 嗎啉基乙基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例77中所述之程序使用2-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙醛及嗎啉代替2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛及二甲胺作為起始材料來製備。C26 H32 ClF3 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 614.2；實測值614.2。表 32. 表 32 中之化合物係根據實例 369 中所述之合成方案使用適當胺起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
370 4-(1-(2-氯-3-(2-(二甲基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image977
 LCMS實測值572.2
371 4-(1-(2-氯-3-(2-(環丙基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image979
 LCMS實測值584.2
372 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯乙基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image981
 LCMS實測值614.3
373 4-(1-(3-(2-(氮雜環丁-1-基)乙基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image983
 LCMS實測值584.3
374 (R )-1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯乙基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
Figure 02_image985
 LCMS實測值628.3
實例 375. 4-(1-(2- 氯 -3-(1-( 乙基胺基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image987
步驟 1 ： 1-(2- 氯 -3-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image989
此化合物係根據中間體35中所述之程序使用4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷代替4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷作為步驟1之起始材料來製備。C22 H23 ClF3 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 543.1；實測值543.0。步驟 2 ： 4-(1-(2- 氯 -3-(1-( 乙基胺基 ) 乙基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例175中所述之程序使用1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙-1-酮及乙胺代替3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醛及二甲胺作為起始材料來製備。C24 H30 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 572.2；實測值572.3。表 33. 表 33 中之化合物係根據實例 375 中所述之合成方案使用適當胺起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
376 4-(1-(2-氯-3-(1-(二甲基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image991
 LCMS實測值572.3
377 4-(1-(2-氯-3-(1-(甲基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image993
 LCMS實測值558.2
實例 378. 4-(1-(3-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image995
此化合物係根據實例3中所述之程序使用3-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛代替3-氯-4-氟苯甲醛作為步驟 1 之起始材料來製備。C23 H26 F6 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 578.2；實測值578.4。表 34. 表 34 中之化合物係根據實例 378 中所述之合成方案使用適當胺起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
379 3-甲基-1-(3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image997
 LCMS實測值634.4
380 4-(1-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image999
 LCMS實測值604.4
381 (R )-3-甲基-1-(3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-醇
Figure 02_image1001
 LCMS實測值648.4
實例 382. 4-(1-(2- 甲基 -6-( 六氫吡啶 -1- 基甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1003
此化合物係根據實例250中所述之程序使用5-氟-6-甲基吡啶甲醛代替4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(對於步驟 1 )及使用六氫吡啶代替二甲胺作為步驟 2 之起始材料來製備。C26 H34 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 579.3；實測值579.4。實例 383. 4-(5- 溴 -1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-((1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1005
步驟 1 ： 4- 氯 -N-(1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1007
此化合物係根據中間體4中所述之程序使用1-甲基-1H -吡唑-4-磺酰氯代替1-甲基-1H -咪唑-4-磺酰氯作為起始材料來製備。C14 H17 ClF3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 425.1；實測值425.2。步驟 2 ： 4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1009
此化合物係根據實例10中所述之程序使用4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺代替4-氯-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C18 H22 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 471.2；實測值471.2。步驟 3 ： 4-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例13中所述之程序使用4-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺代替4-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C18 H21 BrF3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 549.1；實測值549.1。表 35. 表 35 中之化合物係根據實例 1 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
384 2-氯-3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image1011
 LCMS實測值558.1
表 36. 表 36 中之化合物係根據實例 175 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
385 4-(1-(2-氟-4-((異丙基胺基)甲基)-6-甲基苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1013
 LCMS實測值570.2
386 4-(1-(2,6-二氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1015
 LCMS實測值592.1
387 N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2-氟-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1017
 LCMS實測值629.2
388 N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2-氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1019
 LCMS實測值588.1
389 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1021
 LCMS實測值574.2
390 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1023
 LCMS實測值578.2
391 4-(1-(2,6-二氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1025
 LCMS實測值592.2
392 4-(1-(4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1027
 LCMS實測值647.3
393 4-(1-(2-氯-4-((乙基胺基)甲基)-6-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1029
 LCMS實測值576.2
394 4-(1-(2-氯-6-氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1031
 LCMS實測值590.2
395 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯-6-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1033
 LCMS實測值588.1
396 4-(1-(2-氯-4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1035
 LCMS實測值645.2
397 (R )-1-(3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
Figure 02_image1037
 LCMS實測值632.2
398 4-(1-(2-氯-4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1039
 LCMS實測值645.3
399 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1041
 LCMS實測值588.1
400 4-(1-(2-氯-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1043
 LCMS實測值590.2
401 4-(1-(2-氯-4-((乙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1045
 LCMS實測值576.1
402 (R )-1-(3-氯-5-氟-4-(4-(2-(((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
Figure 02_image1047
 LCMS實測值650.1
403 4-(1-(2-氯-4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1049
 LCMS實測值663.3
404 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯-6-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1051
 LCMS實測值606.2
405 4-(1-(2-氯-6-氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1053
 LCMS實測值608.2
406 4-(1-(2-氯-4-((乙基胺基)甲基)-6-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1055
 LCMS實測值594.1
407 N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1057
 LCMS實測值600.2
408 4-(1-(4-((環丙基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1059
 LCMS實測值586.1
409 4-(3,5-二氟-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮
Figure 02_image1061
 LCMS實測值629.3
410 (S )-1-(3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4R )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
Figure 02_image1063
 LCMS實測值632.4
411 (R )-1-(3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
Figure 02_image1065
 LCMS實測值632.4
412 (S )-1-(3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇
Figure 02_image1067
 LCMS實測值632.4
表 37. 表 37 中之化合物係根據實例 101 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
413 4-(1-(4-(4-(二乙基胺基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1069
 LCMS [M+H]：實測值653.3
414 4-(1-(2-氟-4-(4-甲基-4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1071
 LCMS [M+H]：實測值665.3
415 4-(1-(2-氟-4-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1073
 LCMS [M+H]：實測值680.3
實例 416. 4-(1-(4-(2-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1075
此化合物係根據實例157中所述之程序使用4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 41 )及氮雜環丁烷代替4-(1-(2-氯-4-碘苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺及二甲胺作為起始材料來製備。C26 H32 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 582.2；實測值582.2。實例 417. 4-(1-(2- 氟 -4-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1077
將4-(1-(4-(氮雜環丁-3-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(實例 160 , 19.2 mg, 0.035 mmol)、甲醛(5.2 mg, 0.17 mmol)及乙酸(2.0 µL, 0.035 mmol)於DCM (0.2 mL)中之混合物於室溫下攪拌30 min。接著添加三乙酰氧基硼氫化鈉(11 mg, 0.052 mmol)。將混合物於室溫下進一步攪拌1 h。濃縮反應物。接著用MeOH稀釋殘餘物且過濾且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6, 1:1旋轉異構物) δ 10.28 – 9.72 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.01– 7.81 (m, 1H), 7.93 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.64 (m, 2H), 7.48 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 – 4.39 (m, 2H), 4.36 – 4.26 (m, 1H), 4.24 – 4.15 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.62 – 3.47 (m, 2H), 3.02– 2.87 (m, 5H), 2.86 (s, 3H), 2.27 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 2.01 – 1.92 (m, 2H), 1.59 (s, 2H)。C25 H30 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 568.2；實測值568.2。實例 418. 4-(1-(4-(1- 乙基氮雜環丁 -3- 基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1079
此化合物係根據實例157中所述之程序使用乙醛代替甲醛作為起始材料來製備。C26 H32 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 582.2；實測值582.2。實例 419. (S )-1-(3-(3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 丙 -2- 醇
Figure 02_image1081
步驟 1 ： (S)-4-(1-(4-(1-(2-(( 第三丁基二甲基甲矽基 ) 氧基 ) 丙基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1083
此化合物係根據實例417中所述之程序使用(S)-2-((第三丁基二甲基甲矽基)氧基)丙醛代替甲醛作為起始材料來製備。完成後，濃縮反應物且藉由管柱層析(DCM/MeOH 0-10%梯度)純化。C33 H48 F4 N7 O3 SSi之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 726.3；實測值726.3。步驟 2 ： (S)-1-(3-(3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 丙 -2- 醇
將於THF (0.14 mL)中之(S )-4-(1-(4-(1-(2-((第三丁基二甲基甲矽基)氧基)丙基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(20 mg, 0.027 mmol)用TBAF (0.05 mL, 1.0 M，於THF中)處理。將混合物於室溫下進一步攪拌1 h。濃縮反應物。接著用MeOH稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C27 H34 F4 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 612.2；實測值612.2。表 38. 表 38 中之化合物係根據實例 419 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
420 2-(3-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)乙-1-醇
Figure 02_image1085
 LCMS [M+H]：實測值598.2
421 (R )-1-(3-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙-2-醇
Figure 02_image1087
 LCMS [M+H]：實測值612.2
422 1-((3-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)甲基)環丙-1-醇
Figure 02_image1089
 LCMS [M+H]：實測值624.2
實例 423. 4-(1-(4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1091
向4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 41 , 20 mg, 0.032 mmol)及2-(二甲基胺基)乙-1-醇(5.7 mg, 0.064 mmol)於1,4-二噁烷(0.12 mL)中之混合物中添加[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)( 1.4 mg, 1.6 µmol)及第三-丁醇鈉(7.7 mg, 0.080 mmol)。將混合物用N2 脫氣且接著於70℃下在密封小瓶中攪拌6 h。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。接著用MeOH稀釋殘餘物，過濾以去除Pd殘餘物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。C25 H32 F4 N7 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 586.2；實測值586.2。表 39. 表 39 中之化合物係根據實例 423 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
424 4-(1-(2-氟-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1093
 LCMS [M+H]：實測值612.2
425 (S )-4-(1-(2-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1095
 LCMS [M+H]：實測值612.2
426 (R)-4-(1-(2-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1097
 LCMS [M+H]：實測值612.2
實例 427. 5-(1- 異丙基氮雜環丁 -3- 基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1099
步驟 1 ： 5-( 氮雜環丁 -3- 基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1101
向鋅粉(17.20 mg, 0.263 mmol)於THF (1 mL)中之混合物中添加1,2-二溴乙烷(1.511 µL, 0.018 mmol)及TMSCl (2.225 µL, 0.018 mmol)。將混合物用N2 噴射且接著於60℃下在密封小瓶中攪拌。15分鐘後，向混合物中添加N ,N -二甲基乙酰胺(1 mL)中之3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(49.6 mg, 0.175 mmol)。將混合物於60℃下繼續再攪拌15分鐘。將反應冷卻至室溫後，向混合物中添加5-溴-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈(實例 125, 步驟 1 , 100 mg, 0.175 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (7.2 mg, 8.8 µmol)及CuI (1.7 mg, 8.8 µmol)。將混合物用N2 吹掃且於80℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，經由短的矽藻土墊過濾混合物且濃縮濾液。接著將殘餘物溶解於DCM (0.20 mL)中且用三氟乙酸(0.40 mL)處理。將混合物於室溫下攪拌30 min。濃縮反應物且用MeOH稀釋，接著藉由製備型HPLC純化。C24 H26 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 547.2；實測值547.2。步驟 2 ： 5-(1- 異丙基氮雜環丁 -3- 基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
將5-(氮雜環丁-3-基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈(10 mg, 0.018 mmol)、丙-2-酮(10.18 mg, 0.175 mmol)及乙酸(2.74 µL, 0.048 mmol)於DCM (0.180 mL)中之混合物於室溫下攪拌30 min。接著添加三乙酰氧基硼氫化鈉(10.2 mg, 0.048 mmol)。將混合物於室溫下進一步攪拌1 h。濃縮反應物。接著用MeOH稀釋殘餘物，過濾且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。C27 H32 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 589.2；實測值589.2。表 40. 表 40 中之化合物係根據實例 427 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
428 5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image1103
 LCMS [M+H]：實測值561.2
429 5-(1-乙基氮雜環丁-3-基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image1105
 LCMS [M+H]：實測值575.2
實例 430. 5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1107
向5-溴-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈(實例 125, 步驟 1 , 15 mg, 0.026 mmol)及1-甲基六氫吡嗪(7.90 mg, 0.079 mmol)於1,4-二噁烷(0.1 mL)中之混合物中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0):BINAP:第三-丁醇鈉(0.05:0.15:2莫耳比) (13 mg)。將混合物用N2 脫氣且接著於100℃下在密封小瓶中攪拌1 h。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。接著用MeOH稀釋殘餘物，過濾以去除Pd殘餘物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化濾液。C26 H31 F3 N9 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 590.2；實測值590.2。表 41. 表 41 中之化合物係根據實例 430 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
431 5-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image1109
 LCMS [M+H]：實測值578.2
432 5-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image1111
 LCMS [M+H]：實測值578.2
實例 433. 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1113
此化合物係根據實例157中所述之程序使用5-溴-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈(實例 125, 步驟 1 )代替4-(1-(2-氯-4-碘苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C25 H30 F3 N8 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 563.2；實測值563.2。表 42. 表 42 中之化合物係根據實例 433 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
434 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲腈
Figure 02_image1115
 LCMS [M+H]：實測值589.2
實例 435. 5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苯甲腈
Figure 02_image1117
此化合物係根據實例423中所述之程序使用5-溴-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈(實例 125, 步驟 1 )代替4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺作為起始材料來製備。C25 H30 F3 N8 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 579.2；實測值579.2。表 43. 表 43 中之化合物係根據實例 435 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
436 5-乙氧基-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image1119
 LCMS [M+H]：實測值536.2
437 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯甲腈
Figure 02_image1121
 LCMS [M+H]：實測值605.2
實例 438. 4-(1-(2- 氯 -4-(1- 乙基六氫吡啶 -4- 基 ) 苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1123
此化合物係根據實例427中所述之程序使用4-(1-(2-氯-4-碘苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 42 )代替5-溴-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈(實例 125, 步驟 1 )、使用4-碘六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯代替3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及使用乙醛代替丙酮作為起始材料來製備。C27 H34 ClF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 612.2；實測值612.2。表 44. 表 44 中之化合物係根據實例 438 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
439 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1125
 LCMS [M+H]：實測值598.2
440 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基氮雜環丁-3-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1127
 LCMS [M+H]：實測值570.2
實例 441. 3-(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H - 咪唑 -1- 基 ) 苄基 ) 噁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image1129
步驟 1 ： 4-(1-(4-( 溴甲基 )-2- 氯苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1131
於0℃下向(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)甲醇(實例 231 , 226 mg, 0.425 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加四溴化碳(155 mg, 0.468 mmol)及三苯基膦(123 mg, 0.468 mmol)。將反應物於室溫下攪拌2 h。濃縮後，藉由管柱層析(DCM/EtOAc 0-100%梯度)純化殘餘物。C21 H22 BrClF3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 593.0；實測值593.0。步驟 2 ： 3-(3- 氯 -4-(4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苄基 ) 噁唑啶 -2- 酮
向噁唑啶-2-酮(6.60 mg, 0.076 mmol)於THF (0.253 mL)中之溶液中添加氫化鈉(2.425 mg, 0.101 mmol)。將混合物於室溫下攪拌5 min，之後添加4-(1-(4-(溴甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(15 mg, 0.025 mmol)。將混合物於相同溫度下進一步攪拌1 h。完成後，濃縮反應混合物。接著用MeOH稀釋殘餘物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C24 H26 ClF3 N7 O4 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 600.1；實測值600.1。實例 442. 4-(1-(2- 溴苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1133
步驟 1 ： 4-(1-(4- 胺基 -2- 溴苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1135
此化合物係根據中間體41中所述之程序使用4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 2 )代替4-(2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(中間體 38 )及使用1-氟-2-溴-4-硝基苯代替1,2-二氟-4-硝基苯作為起始材料來製備。C20 H22 BrF3 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 560.1；實測值560.1。步驟 2 ： 4-(1-(2- 溴苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
於0℃下向4-(1-(4-胺基-2-溴苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(359 mg, 0.64 mmol)中添加HCl (2.0M水溶液, 4.0 mL)及亞硝酸鈉(221 mg, 3.20 mmol)。攪拌5 min後，添加次磷酸鈉單水合物(200 mg, 1.921 mmol)且將混合物於室溫下攪拌30 min。藉由碳酸氫鈉溶液及Na2 S2 O3 溶液淬滅反應物且用DCM萃取三次。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。接著用MeOH稀釋小部分之殘餘物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C20 H21 BrF3 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 545.1；實測值545.1。表 45. 表 45 中之化合物係根據實例 175 中所述之合成方案使用適當胺起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
443 4-(1-(2,6-二氟-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1137
 LCMS實測值633.2
444 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1139
 LCMS實測值578.1
445 4-(1-(4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1141
 LCMS實測值643.3
446 1-(3-氟-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H -咪唑-1-基)苄基)-4-甲基六氫吡啶-4-醇
Figure 02_image1143
 LCMS實測值644.2
447 4-(1-(4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1145
 LCMS實測值647.3
448 4-(1-(4-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1147
 LCMS實測值628.1
449 3-甲基-1-(4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image1149
 LCMS實測值634.2
450 4-(1-(4-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-2-甲基苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1151
 LCMS實測值574.3
表 46. 表 46 中之化合物係根據實例 441 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
451 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-4-甲基六氫吡嗪-2-酮
Figure 02_image1153
 LCMS [M+H]：實測值627.2
452 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-2-酮
Figure 02_image1155
 LCMS [M+H]：實測值584.2
453 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基咪唑啶-2-酮
Figure 02_image1157
 LCMS [M+H]：實測值613.2
454 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)吡咯啶-2-酮
Figure 02_image1159
 LCMS [M+H]：實測值598.2
表 47. 表 47 中之化合物係根據實例 101 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
455 1-(1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-醇
Figure 02_image1161
 LCMS [M+H]：實測值667.3
456 1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇
Figure 02_image1163
 LCMS [M+H]：實測值584.2
表 48. 表 48 中之化合物係根據實例 433 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
457 5-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image1165
 LCMS [M+H]：實測值618.3
458 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-5-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基)苯甲腈
Figure 02_image1167
 LCMS [M+H]：實測值603.2
實例 459. 4-(1-(4-(3-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 丙基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1169
步驟 1 ： 3-(3- 氟 -4-(2- 甲基 -4-(2-((1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ) 胺基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 )-1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯基 ) 丙醛
Figure 02_image1171
向4-(1-(2-氟-4-碘苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(106 mg, 0.170 mmol)及丙-2-烯-1-醇(14.8 mg, 0.255 mmol)於DMF (0.42 ml)中之混合物中添加苄基三乙基氯化銨(38.7 mg, 0.170 mmol)、碳酸氫鈉(35.7 mg, 0.424 mmol)及乙酸鈀(II) (1.9 mg, 8.5 µmol)。將混合物用N2 脫氣且接著於55℃下在密封小瓶中攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由管柱層析(用0-100% DCM/EtOAc、之後0-10% DCM/MeOH溶析)純化產物。C24 H27 F4 N6 O3 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 555.2；實測值555.2。步驟 2 ： 4-(1-(4-(3-( 氮雜環丁 -1- 基 ) 丙基 )-2- 氟苯基 )-2- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
此化合物係根據實例157,步驟3中所述之程序使用3-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丙醛代替2-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙醛(實例 157, 步驟 2 )及使用氮雜環丁烷代替二甲胺作為起始材料來製備。C27 H34 F4 N7 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 596.2；實測值596.2。表 49. 表 49 中之化合物係根據實例 423 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
460 4-(1-(4-(3-(乙基(甲基)胺基)丙基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1173
 LCMS [M+H]：實測值598.3
實例 461. 4-(2- 溴 -1-(2- 氟苯基 )-1H - 咪唑 -4- 基 )-N -(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1175
步驟 1 ： 4-(1-(2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
Figure 02_image1177
此化合物係根據實例442中所述之程序使用1,2-二氟-4-硝基苯代替1-氟-2-溴-4-硝基苯作為起始材料來製備。C20 H21 F4 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 485.1；實測值485.1。步驟 2 ： 4-(2- 溴 -1-(2- 氟苯基 )-1H- 咪唑 -4- 基 )-N-(1-( 甲基磺酰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 胺
於-78℃下向二異丙胺(0.17 mL, 1.2 mmol)於3 mL THF中之溶液中添加己烷中之n -BuLi (0.69 mL, 1.6 M, 1.1 mmol)且將混合物於-78℃下攪拌1 min。於-78℃下向LDA溶液中添加THF (3 mL)中之4-(1-(2-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(219 mg, 0.452 mmol)，且將混合物於-78℃下攪拌30 min以上。接著向混合物中添加THF (4 mL)中之四溴化碳(600 mg, 1.808 mmol)且將混合物緩慢升溫至室溫。接著濃縮反應混合物。接著用MeOH稀釋小部分之殘餘物且藉由製備型HPLC (Sunfire C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水之梯度溶析，流量為60 mL/min)純化。C20 H20 BrF4 N6 O2 S之LCMS計算值(M+H)+ ：m/z = 563.0；實測值563.0。表 50. 表 50 中之化合物係根據實例 77 中所述之合成方案使用適當胺起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
462 4-(1-(2-氯-3-(((甲基-d3)胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1179
 LCMS實測值547.2
463 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 02_image1181
 LCMS實測值595.2
表 51. 表 51 中之化合物係根據實例 369 中所述之合成方案使用適當胺起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
464 4-(1-(2-氯-3-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1183
 LCMS實測值627.2
465 4-(1-(2-氯-3-(2-(異丙基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1185
 LCMS實測值586.2
466 4-(1-(2-氯-3-(2-(乙基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1187
 LCMS實測值572.2
467 4-(1-(2-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1189
 LCMS實測值558.2
表 52. 表 52 中之化合物係根據實例 375 中所述之合成方案使用適當胺起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
468 4-(1-(2-氯-3-(1-(異丙基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1191
 LCMS實測值586.2
469 4-(1-(3-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 02_image1193
 LCMS實測值584.2
表 53. 表 53 中之化合物係根據實例 378 中所述之合成方案使用適當胺起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
470 1-(3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁烷-3-甲腈
Figure 02_image1195
 LCMS實測值629.2
471 (S )-1-(3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-甲腈
Figure 02_image1197
 LCMS實測值643.2
表 54. 表 54 中之化合物係根據實例 1 中所述之合成方案使用適當起始材料來製備。
实例 名称 結構 分析數據
472 2-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈
Figure 02_image1199
 LCMS實測值510.1
實例 A. CDK2/ 細胞週期蛋白 E1 HTRF 酶活性分析
CDK2/細胞週期蛋白E1酶活性分析利用杆狀病毒表現系統(Carna產品號04-165)中與FLAG-細胞週期蛋白E1共表現為N-末端GST標記蛋白之全長人類CDK2。在白色384孔聚苯乙烯板中以8 μL之最終反應體積執行分析。在ATP (50 μM或1 mM)及50 nM ULight ™標記之eIF4E結合蛋白1 (THR37/46)肽(PerkinElmer)存在下，在分析緩衝液(含有50 mM HEPES pH 7.5、1 mM EGTA、10 mM MgCl2 、2 mM DTT、0.05 mg/mL BSA及0.01% Tween 20)中，將CDK2/細胞週期蛋白E1 (0.25 nM)與實例之化合物(40 nL，在DMSO中連續稀釋)一起在室溫下培育60分鐘。藉由添加EDTA及銪標記之抗磷酸-4E-BP1抗體(PerkinElmer)，最終濃度分別為15 mM及1.5 nM來停止反應。在室溫下1小時後，在PHERAstar FS讀板儀(BMG Labtech)上讀取HTRF訊號。用IDBS XLFit及GraphPad Prism 5.0軟體使用三參數或四參數劑量反應曲線分析數據以確定每一化合物之IC50 。實例A之分析中1 mM ATP下之針對實例化合物量測之IC50 數據示於表55中。表 55
實例 IC50 (nM)
1 +
2 +
3 +
4 +
5 +
6 +
7 +
8 +
9 +
10 +
11 +
12 +
13 +
14 +
15 ++
16 +
17 +
18 +
19 ++
20 +
21 +
22 +
23 +
24 +
25 +
26 +
27 +
28 +
29 +
30 +
31 +
32 +
33 +
34 +
35 +
36 +
37 +
38 +
39 +
40 +
41 +
42 +
43 +
44 +
45 +
46 +
47 +
48 +
49 +
50 +
51 +
52 +
53 +
54 +
55 +
56 +
57 +
58 +
59 +
60 +
61 +
62 +
63 +
64 +
65 +
66 +
67 +
68 +
69 +
70 +
71 +
72 +
73 +
74 +
75 +
76 +
77 +
78 +
79 +
80 +
81 +
82 +
83 +
84 +
85 +
86 +
87 +
88 +
89 +
90 +
91 +
92 +
93 +
94 +
95 +
96 +
97 +
98 +
99 +
100 +
101 +
102 +
103 +
104 +
105 +
106 +
107 +
108 +
109 +
110 +
111 +
112 +
113 +
114 +
115 +
116 +
117 +
118 +
119 +
120 +
121 +
122 +
123 +
124 +
125 +
126 +
127 +
128 +
129 +
130 +
131 +
132 +
133 +
134 +
135 +
136 +
137 +
138 +
139 +
140 +
141 +
142 +
143 +
144 +
145 +
146 +
147 +
148 +
149 +
150 +
151 +
152 +
153 +
154 +
155 +
156 +
157 +
158 +
159 +
160 +
161 +
162 +
163 +
164 +
165 +
166 +
167 +
168 +
169 +
170 +
171 +
172 +
173 +
174 +
175 +
176 +
177 +
178 +
179 +
180 +
181 +
182 +
183 +
184 +
185 +
186 +
187 +
188 +
189 +
190 +
191 +
192 +
193 +
194 +
195 +
196 +
197 +
198 +
199 +
200 +
201 +
202 +
203 +
204 +
205 +
206 +
207 +
208 +
209 +
210 +
211 +
212 +
213 +
214 +
215 +
216 +
217 +
218 +
219 +
220 +
221 +
222 +
223 +
224 +
225 +
226 +
227 +
228 +
229 +
230 +
231 +
232 +
233 +
234 +
235 +
236 +
237 +
238 +
239 +
240 +
241 +
242 +
243 +
244 +
245 +
246 +
247 +
248 +
249 +
250 +
251 +
252 +
253 +
254 +
255 +
256 +
257 +
258 +
259 +
260 +
261 +
262 +
263 +
264 +
265 +
266 +
267 +
268 +
269 +
270 +
271 +
272 +
273 +
274 +
275 +
276 +
277 +
278 +
279 +
280 +
281 +
282 +
283 +
284 +
285 +
286 +
287 +
288 +
289 +
290 +
291 +
292 +
293 +
294 +
295 +
296 +
297 +
298 +
299 +
300 +
301 +
302 +
303 +
304 +
305 +
306 +
307 +
308 +
309 +
310 +
311 +
312 +
313 +
314 +
315 +
316 +
317 +
318 +
319 +
320 +
321 +
322 +
323 +
324 +
325 +
326 +
327 +
328 +
329 +
330 +
331 +
332 +
333 +
334 +
335 +
336 +
337 +
338 +
339 +
340 +
341 +
342 +
343 +
344 +
345 +
346 +
347 +
348 +
349 +
350 +
351 +
352 +
353 +
354 +
355 +
356 +
357 +
358 +
359 +
360 +
361 +
362 +
363 +
364 +
365 +
366 +
367 +
368 +
369 +
370 +
371 +
372 +
373 +
374 +
375 +
376 +
377 +
378 +
379 +
380 +
381 +
382 +
383 +
384 +
385 +
386 +
387 +
388 +
389 +
390 +
391 +
392 +
393 +
394 +
395 +
396 +
397 +
398 +
399 +
400 +
401 +
402 +
403 +
404 +
405 +
406 +
407 +
408 +
409 +
410 +
411 +
412 +
413 +
414 +
415 +
416 +
417 +
418 +
419 +
420 +
421 +
422 +
423 +
424 +
425 +
426 +
427 +
428 +
429 +
430 +
431 +
432 +
433 +
434 +
435 +
436 +
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438 +
439 +
440 +
441 +
442 +
443 +
444 +
445 +
446 +
447 +
448 +
449 +
450 +
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452 +
453 +
454 +
455 +
456 +
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458 +
459 +
460 +
461 +
462 +
463 +
464 +
465 +
466 +
467 +
468 +
469 +
470 +
471 +
472 +
+係指≤ 50 nM ++係指＞50 nM至200 nM +++係指＞200 nM至500 nM ++++係指＞500 nM至1000 nM實例 B1. 卵巢癌及子宮內膜癌細胞株中細胞週期蛋白 E1 之表徵
在各種卵巢癌及子宮內膜癌細胞株中評價細胞週期蛋白E1 (「CCNE1」)基因(圖1A及圖1B)。CCNE1在COV318、OVCAR3卵巢、Fu-OV1及KLE細胞中擴增，每一細胞展示根據拷貝數CCNE1之功能增加(拷貝數「CN」)＞2) (圖1A)。相反，CCNE1在COV504、OV56或Igrov1細胞中未擴增，每一細胞展示拷貝中性(2)或基因功能喪失(CN ≤ 2)。CN係自廣泛研究所癌細胞株百科全書(「CCLE」)資料庫獲得(Barretina等人，Nature , 2012, 483(7391):603-7，其以全文引用之方式併入本文中)。
對來自COV318、OVCAR3_卵巢、Fu-OV1、KLE、COV504、OV56及Igrov1細胞之蛋白質樣品實施西方墨點法分析，以評價CCNE1蛋白水準。與拷貝中性或基因功能喪失之細胞株(CN ≤ 2；亦即COV504、OV56及Igrov1細胞)相比，根據拷貝數CCNE1功能增加之細胞株(CN＞2；亦即COV318、OVCAR3卵巢、Fu-OV1及KLE細胞)中之CCNE1蛋白水準較高。實例 B2. 藉由 siRNA 之 CDK2 敲低抑制 CCNE1 擴增之人類癌細胞株中之增殖，而不抑制 CCNE1 未擴增之人類癌細胞株中之增殖
評價CCNE1擴增之細胞株對CCNE1未擴增之細胞株中CDK2敲低之效應。用對照(「ctrl」)或CDK2特異性小干擾RNA (「siRNA」) (「CDK2 siRNA-1」及「CDK2 siRNA-2」)處理CCNE1擴增之細胞株(Fu-OV1及KLE)或CCNE1未擴增之細胞株(COV504及Igrov1) (圖2A及圖2B以及圖3A及圖3B)。用siRNA轉染後七十二小時，收穫細胞，且藉由螢光活化細胞分選(「FACS」)進行細胞週期分析(圖2A及圖3A)。藉由西方墨點法確認CDK2之敲低(圖2B及圖3B)。CDK2敲低抑制CCNE1擴增之細胞株中之增殖，而不抑制CCNE1未擴增之細胞株中之增殖(圖2A及圖3A)。
在額外CCNE1擴增之細胞株(COV318、OVCAR3、Fu-OV1及KLE)及CCNE1未擴增之細胞株(COV504、OV56及Igrov1)中實施類似實驗(圖4)。與用對照siRNA處理相比，用CDK2特異性siRNA處理後三天處於S期之細胞之百分比在CCNE1擴增之細胞株中顯著降低(圖4)。與圖2A及圖3A之結果一致，與用對照siRNA處理相比，用CDK2特異性siRNA處理後三天處於S期之細胞之百分比在CCNE1未擴增之細胞株中無顯著差異(圖4)。實例 B3. CDK4/6 抑制後 CCNE1 擴增之細胞株及 CCNE 未擴增之細胞株中之增殖
評價CCNE1擴增之細胞株對CCNE1未擴增之細胞株中CDK4/6抑制之效應。用二甲亞碸(「DMSO」)對照或增加濃度之CDK4/6抑制劑帕博西尼處理CCNE1擴增之細胞(OVCAR3)或CCNE1未擴增之細胞(COV504) (圖5)。用DMSO或帕博西尼處理後16小時，收穫細胞且藉由FACS進行細胞週期分析(圖5)。CDK4/6抑制導致CCNE1未擴增之細胞中增殖之劑量依賴性抑制，但在CCNE1擴增之細胞中則沒有(圖5)。
在CCNE1擴增之細胞株(COV318及OVCAR3)及CCNE1未擴增之細胞株(COV504、OV56及Igrov1)之更大組中實施類似實驗(圖6)。與用DMSO處理相比，用帕博西尼處理後16小時處於S期之細胞之百分比在CCNE1未擴增之細胞株中以劑量依賴性方式降低(圖6)。與圖5之結果一致，與用DMSO處理相比，用帕博西尼處理後16小時處於S期之細胞之百分比在CCNE1擴增之細胞株中無顯著差異(圖6)。實例 B4. CDK2 敲低阻斷 CCNE1 擴增之細胞株中 S780 處之 Rb 磷酸化，但不阻斷 CCNE1 未擴增之細胞株中之 Rb 磷酸化
評價CCNE1擴增之細胞株對CCNE1未擴增之細胞株中CDK2敲低對SEQ ID NO:3之Ser-780 (「S780」)處之Rb磷酸化的效應。用對照或CDK2特異性siRNA處理CCNE1擴增之細胞株(COV318、Fu-OV1及KLE)或CCNE1未擴增之細胞株(COV504、OV56及Igrov1) (圖7A及圖7B)。用siRNA轉染後72小時，收穫細胞，且提取總蛋白且藉由西方墨點法分析。藉由西方墨點法確認CDK2之敲低。CDK2敲低阻斷CCNE1擴增之細胞株中S780處之Rb磷酸化(圖7A)，但不阻斷CCNE1未擴增之細胞株中之Rb磷酸化(圖7B)。實例 B5. 帕博西尼阻斷 CCNE1 未擴增之細胞株中 S780 處之 Rb 磷酸化，但不阻斷 CCNE1 擴增之細胞株中之 Rb 磷酸化
評價CCNE1擴增之細胞株對CCNE1未擴增之細胞株中CDK4/6抑制對S780處之Rb磷酸化的效應。用DMSO或各種劑量之帕博西尼處理CCNE1擴增之細胞株(OVCAR3及COV318)或CCNE1未擴增之細胞株(COV504及OV56) (圖8A及圖8B)。處理後一小時或15小時，收穫細胞，且提取總蛋白且藉由西方墨點法分析(圖8)。帕博西尼處理阻斷CCNE1未擴增之細胞株中S780處之Rb磷酸化(圖8B)，但不阻斷CCNE1擴增之細胞株中之Rb磷酸化(圖8A)。實例 B6. 藉由 dTAG 之 CDK2 降解降低 S780 處之 Rb 磷酸化
為了進一步確認CDK2敲低降低CCNE1擴增之細胞中S780處之Rb磷酸化(參見實例B4)，使用dTAG系統降解CDK2，且評價S780磷酸化Rb之水準(Erb等人，Nature , 2017, 543(7644):270-274，其以全文引用之方式併入本文中)。簡言之，藉由Cas9構築體之慢病毒轉導，工程化OVCAR3細胞以表現Cas9。接著藉由CDK2- FKBP12F36V-HA表現構築體之慢病毒轉導，工程化OVCAR3-Cas9細胞以表現CDK2-FKBP12F36V-HA融合蛋白。接下來，為了工程化該細胞株以使內源性CDK2失活，用CDK2 sgRNA (「CDK2-gRNA」)轉導OVCAR3 (Cas9，CDK2-FKBP12F36V-HA)細胞；用非靶向sgRNA (「Ctl-gRNA」；Cellecta)轉導之OVCAR3 (Cas9，CDK2-FKBP12F36V-HA)細胞用作對照細胞株。
為了藉由dTAG降解CDK2-FKBP12F36V-HA蛋白(圖9A)，用DMSO或用滴定濃度之dTAG處理細胞14小時。收集細胞且處理用於西方墨點法(圖9B)。在對照及CDK2-gRNA處理之細胞中用dTAG處理後，藉由西方墨點法偵測CDK2-FKBP12(F36V)之劑量反應性降解(圖9B)。藉由HA-標籤之西方墨點法進一步確認降解。在用對照gRNA處理而非用CDK2-gRNA處理之OVCAR3細胞中偵測到內源性CDK2蛋白(圖9B)。CDK2-FKBP12(F36V)降解抑制CDK2敲除之OVCAR3細胞中S780處之Rb磷酸化，但不抑制具有內源性CDK2表現之OVCAR3細胞中之Rb磷酸化。實例 B7. 用於鑒定 CDK2 抑制劑之 p-Rb S780 HTRF 細胞分析
使用均相時間解析能量轉移(「HTRF」)使用活體外CDK2/CCNE1酶活性分析來量測肽受質之磷酸化。首先，經由激酶活性分析確認8-((1R,2R)-2-羥基-2-甲基環戊基)-2-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(化合物A；參見美國專利申請公開案號2018/0044344，第51頁，第[0987]段，其以全文引用之方式併入本文中)對CDK2抑制之特異性(圖10A)。為此，使用LANCE®超激酶分析，該分析使用作為受質之ULight™標記之EIF4E-結合蛋白1 (Thr37/46)肽(PerkinElmer，TRF0128-M)及銪標記之抗磷酸-EIF4E結合蛋白1 (Thr37/46)抗體(PerkinElmer，TRF0216-M)。轉移至經標記受質之螢光(665 nm)相對於銪供體之螢光(620 nm)的比率代表磷酸化程度。化合物A之IC50 測定為1.1 nM (圖10A)。相比之下，CDK4/6抑制劑帕博西尼之IC50 為10,000 nM (圖10A)。
接下來，實施CDK2 pRb (S780) HTRF細胞分析，使得能夠定量偵測在用化合物A或帕博西尼處理後CCNE1擴增之COV318細胞中絲胺酸780上磷酸化之Rb (圖10B)。用化合物A而非帕博西尼處理抑制CCNE1擴增之細胞中絲胺酸780上之Rb磷酸化(圖10B)。此分析中化合物A之IC50 為37 nM，而帕博西尼之IC50 為＞3,000 nM (圖10B)。
Figure 02_image1201
化合物 A 實例 B8. CCLE 資料集之生物資訊學分析揭示 CCNE1 擴增之細胞中對 CDK2 抑制之敏感性依賴於功能 p16 。
試圖鑒定用於預測CCNE1擴增之細胞中對CDK2抑制之敏感性之生物標記物，分析460個來自CCLE之細胞株(Barretina，同上)。首先，基於CCNE1拷貝數及表現及基於shRNA敲低數據之CDK2敏感評分過濾細胞株。總共41個細胞株鑒定為CCNE1拷貝數＞3及CCNE1表現評分(CCLE：＞3) 。在該41個細胞株中，18個(44%)對CDK2抑制敏感(CDK2敏感評分≤-3)，而23個(56%)對CDK2抑制不敏感(CDK2敏感評分＞-3)。
接下來，在CDK2敏感之細胞株及CDK2不敏感之細胞株中評價p16狀態(圖11)。在18個對CDK2抑制敏感之細胞株中，100%表現正常p16基因(圖11)。相比之下，23個CDK2不敏感細胞株中僅4個表現正常p16基因(圖11)。23個CDK2不敏感細胞株中大多數展示功能障礙之p16基因表現：在23個細胞株中之10個中缺失p16基因；在23個細胞株中之5個中p16基因沉默，且在23個細胞株中之4個中p16基因突變(圖11)。
CCNE1擴增之細胞株中CDK2敏感性及CDKN2A/p16狀態之概述提供於下表56中。表 56 . CDK2敏感評分≤3之細胞株計數為CDK2敏感細胞株；CDK2敏感評分≥3之細胞株計數為CDK2不敏感細胞株。實驗中驗證之細胞株加粗。NCIN87_胃在西方墨點法中不顯示CDKN2A/P16蛋白質表現。基於CCLE資料集計算CCNE1及CDKN2A/P16拷貝數。表現評分＜0計數為基因沉默。
細胞株 CDK2 敏感評分 CCNE1 拷貝數 CDKN2A 拷貝數 CDKN2A/p16 mRNA 表現評分 CDKN2a/ p16 功能障礙
HCC1569_ 乳房 -9.6 16 2 5.11  
OVISE_卵巢 -9.4 3 2 4.17  
MKN1_ 胃 -8.9 5 1 4.28  
EFE184_子宮內膜 -8.7 3 2 3.97  
KURAMOCHI_卵巢 -8.2 3 2 3.60  
MKN7_ 胃 -7.7 21 1 4.37  
MDAMB157_乳房 -7.6 6 2 5.01  
HCC70_乳房 -7.6 4 4 4.88  
NIHOVCAR3_ 卵巢 -7.4 10 2 4.15  
FUOV1_ 卵巢 -7 10 3 5.19  
KLE_ 子宮內膜 -7 7 2 6.24  
COV318_ 卵巢 -7 14 2 5.09  
CAOV4_卵巢 -6.7 3 2 3.59  
MFE280_子宮內膜 -6.3 4 2 4.97  
NCIH661_肺 -6.2 5 2 3.73  
OVCAR4_卵巢 -4.3 4 1 4.77  
SNU8_卵巢 -3.8 5 3 5.35  
OVCAR8_卵巢 -3.7 3 2 5.21  
RMUGS_卵巢 -2.8 4 1 -0.08 沉默
NCCSTCK140_胃 -2.7 3 0 -4.70 缺失
NCIH2286_肺 -1.6 3 1 3.63 突變
HOP62_肺 -1.4 4 0 -1.21 缺失
LN340_中樞神經系統 -1.0 3 0 -5.47 缺失
NCIH1339_肺 -0.8 3 2 2.42 未知
NCIN87_ 胃 0.1 3 2 4.67 無青春期以前的孩子(No preteen)
U2OS_骨 0.4 3 1 -5.72 沉默
SF172_中樞神經系統 0.5 3 0 -2.35 缺失
CAL120_乳房 0.6 4 1 4.86  
RMGI_卵巢 0.9 3 0 -3.33 缺失
OV90_卵巢 0.9 3 1 3.95 突變
SNU601_胃 1.1 4 2 -3.79 沉默
EW8_骨 1.5 5 1 3.11  
JHESOAD1_食管 1.7 5 0 -5.52 缺失
HCC1806_乳房 1.9 8 0 -4.61 缺失
NCIH2170_肺 2.0 3 0 -3.73 缺失
HCC1428_乳房 2.3 3 2 2.28  
A549_肺 2.5 4 0 -6.13 缺失
LXF289_肺 2.6 4 3 4.10 突變
AGS_ 胃 3.0 3 2 -5.56 沉默
NCIH647_肺 3.0 4 0 -5.07 缺失
HLF_肝 3.9 3 2 3.40  
實例 B9. 具有功能障礙 p16 之 CCNE1 擴增之細胞對 CDK2 抑制無反應
為了進一步評價p16在CCNE1擴增之細胞中CDK2敏感性中之作用，藉由西方墨點法評價p16蛋白在三個CCNE1擴增之胃細胞株中之表現。AGS及NCI-N87細胞展示不存在p16或p16之水準顯著降低(圖12A)。相反，在MKN1細胞蛋白提取物中偵測到p16蛋白(圖12A)。
接下來，評價該等細胞中CDK2敲低之影響。用對照或CDK2特異性siRNA處理Mkn1、Ags及NCI-N87細胞。siRNA轉染後三天，藉由FACS評價細胞之細胞週期各期分佈。與對照相比，CDK2 siRNA處理之細胞中Mkn1細胞(CCNE1擴增，偵測到p16蛋白)中處於S期之細胞的百分比顯著降低(圖12B)。相反，與對照相比，用CDK2 siRNA處理後，在Ags及NCI-N87細胞(CCNE1擴增，功能障礙p16蛋白水準)中處於S期之細胞之百分比未顯著降低(圖12B)。實例 B10. 藉由 siRNA 之 p16 敲低消除 CCNE1 擴增之細胞中 CDK2 抑制誘導之細胞週期阻抑
為了確認p16在CCNE1擴增之細胞之CDK2敏感性中的作用，用對照或p16特異性siRNA處理COV318細胞。轉染後七十二小時，用DMSO (對照)或100 nM化合物A處理細胞。用DMSO或CDK2抑制劑處理後十六小時，收穫細胞且藉由FACS進行細胞週期分析。與上述結果一致，在用CDK2抑制劑(化合物A)處理之對照siRNA處理之細胞中，S期細胞之百分比顯著降低，但在用DMSO對照處理之對照siRNA處理之細胞中不顯著降低(圖13)。相反，與DMSO對照相比，在p16敲低細胞中，用CDK2抑制劑(化合物A)處理後S期細胞之百分比未顯著降低(圖13)。實例 B1-B10 中所用之材料及方法 細胞培養及轉染
在RPMI 1640培養基中培養人類細胞週期蛋白E1 (CCNE1)擴增之卵巢細胞株OVCAR3、COV318、Fu-OV1、子宮內膜細胞株KLE、胃細胞株MKN1、AGS、NCIN87及CCNE1未擴增之卵巢細胞株COV504、OV56、Igrov1。在37℃加濕培育器中及空氣中之5% CO2 氣氛下，向完全生長培養基中補充10% FBS、0.1 mM非必需胺基酸、2 mM L-麩醯胺酸、100單位/mL青黴素G (penicillin G)及100 μg/mL鏈黴素(streptomycin)。Fu-OV1細胞株係購自Leibniz-Institute DSMZ –German Collection of Microorganisms and Cell Cultures；MKN1係購自Japanese Cancer Research Resources Bank；且其餘細胞株係購自American Type Culture Collection。為了轉染，將細胞接種至6孔中24小時，且藉由Lipofectamine 2000試劑(Thermo Fisher, 11668027)瞬時轉染。ON-TARGETplus Human CKD2 siRNA (GE Healthcare Dharmacon，J-003236-11-0002及J-003236-12-0002)及ON-TARGETplus Human CDKN2A/p16 siRNA (GE Healthcare Dharmacon, J-011007-08-0002)用於敲低內源性CDK2及CDKN2A/p16。ON-TARGETplus非靶向池(GE Healthcare Dharmacon, D-001810-10-20)用作陰性對照。西方墨點法分析
使用RIPA緩衝液(Thermo Scientific，89900)與Halt蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合劑(Thermo Scientific，78440)製備全細胞提取物。用BCA蛋白分析套組(Thermo Scientific，23225)定量蛋白質濃度，且使用預澆注梯度凝膠(Bio-Rad，Hercules，編號456-1094)加載40 μg蛋白質溶解物用於SDS-PAGE。將樣品稀釋於5X Laemmli緩衝液(300 mM Tris-HCl pH 6.8、10% SDS (w/v)、5% 2-巰基乙醇、25%甘油(v/v)、0.1%溴酚藍w/v)中且煮沸5分鐘。藉由8-15% SDS-PAGE分離35 μg蛋白質，且將其轉移至聚二氟亞乙烯(PVDF)膜上。用TBST (20 mM Tris-HCl，pH 7.6、137 mM NaCl、1% Tween-20)中之5%脫脂乳阻斷PVDF膜上之非特異性結合位點。將膜與針對抗CDKN2A/p16 (Cell Signaling Technology, 92803S)、抗Cas9 (Cell Signaling Technology, 97982S)、抗HA (Cell Signaling Technology, 3724S)、抗Rb (Cell Signaling Technology, 9309S)、抗磷酸-Rb (Ser780) (Cell Signaling Technology, 8180S)、抗CDK2 (Cell Signaling Technology, 2546S)、抗CCNE1 (Cell Signaling Technology, 20808S)及抗GAPDH (Cell Signaling Technology, 8884S)之抗體於4℃下雜交隔夜，之後於室溫下與辣根過氧化酶(HRP)結合之二級抗體一起培育1小時。接著使用Immobilon Western化學發光HRP受質(Millipore，WBKLS0500)使膜顯影。藉由發光/螢光成像系統Odyssey CLx成像儀(LI-COR)捕獲影像。細胞週期分析
將細胞接種於六孔組織培養板中，且24小時後用滴定濃度之帕博西尼或化合物A處理。隔夜處理後，將細胞暴露於10 μM EdU達3小時，然後藉由Click-iT AlexaFluor® 647疊氮化物套組(Life Technology, C10424)按照製造商之說明書偵測EdU-DNA。用DAPI對主體DNA進行染色。用CytoFlex (Beckman Coulter)獲取化合物處理之細胞及DMSO處理之對照細胞，且使用FlowJo軟體進行分析。對於具有siRNA敲低之細胞週期分析，在siRNA轉染後72小時，將細胞暴露於10 μM EdU達3小時，然後進行Click-iT Alexa Fluor® 647疊氮化物套組偵測。質體
LentiCas9質體pRCCH-CMV-Cas9-2A (Cellecta, SVC9-PS)用於Cas9表現。將設計成靶向CDK2之AAGCAGAGATCTCTCGGA (SEQ ID NO:8)之sgRNA-CDK2慢病毒構築體選殖至sgRNA表現載體pRSG-U6中，且其係購自Cellecta (93661)。對於CDK2-FKBP12F36V-HA表現，合成編碼CDK2及C末端之FKBP12F36V-2xHA標籤之1306鹼基對DNA片段，且將其選殖至EcoRI及BamHI消解之pCDH-EF1α-MCS-T2A-Puro慢病毒載體(Systembio, CD527A-1)中。1306 bp DNA 片段之序列： CCTCGAATTC AGCTGCATGGAGAACTTCCAAAAGGTGGAAAAGATCGGAGAGGGCACGTACGGAGTTGTGTACAAAGCCAGAAACAAGTTGACGGGAGAGGTGGTGGCGCTTAAGAAAATCCGCCTGGACACTGAGACTGAGGGTGTGCCCAGTACTGCCATCCGAGAGATCTCTCTGCTTAAGGAGCTTAACCATCCTAATATTGTCAAGCTGCTGGATGTCATTCACACAGAAAATAAACTCTACCTGGTTTTTGAATTTCTGCACCAAGATCTCAAGAAATTCATGGATGCCTCTGCTCTCACTGGCATTCCTCTTCCCCTCATCAAGAGCTATCTGTTCCAGCTGCTCCAGGGCCTAGCTTTCTGCCATTCTCATCGGGTCCTCCACCGAGACCTTAAACCTCAGAATCTGCTTATTAACACAGAGGGGGCCATCAAGCTAGCAGACTTTGGACTAGCCAGAGCTTTTGGAGTA CCTGTTCGTACTTACACCCATGAA GTGGTGACCCTGTGGTACCGAGCTCCTGAAATCCTCCTGGGCTGCAAATATTATTCCACAGCTGTGGACATCTGGAGCCTGGGCTGCATCTTTGCTGAGATGGTGACTCGCCGGGCCCTATTCCCTGGAGATTCTGAGATTGACCAGCTCTTT CGGATCTTTCGGACTCTGGGGACCCCAGATGAGGTGGTGTGGCCAGGAGTTACTTCTATGCCTGATTACAAGCCAAGTTTCCCCAAGTGGGCCCGGCAAGATTTTAGTAAAGTTGTACCTCCCCTGGATGAAGATGGACGGAGCTTGTTATCGCAAATGCTGCACTACGACCCTAACAAGCGGATTTCGGCCAAGGCAGCCCTGGCTCACCCTTTCTTCCAGGATGTGACCAAGCCAGTACCCCATCTTCGA CTCGGAGTGCAGGTGGAAACCATCTCCCCAGGAGACGGGCGCACCTTCCCCAAGCGCGGCCAGACCTGCGTGGTGCACTACACCGGGATGCTTGAAGATGGAAAGAAAGTTGATTCCTCCCGGGACAGAAACAAGCCCTTTAAGTTTATGCTAGGCAAGCAGGAGGTGATCCGAGGCTGGGAAGAAGGGGTTGCCCAGATGAGTGTGGGTCAGAGAGCCAAACTGACTATATCTCCAGATTATGCCTATGGTGCCACTGGGCACCCAGGCATCATCCCACCACATGCCACTCTCGTCTTCGATGTGGAGCTTCTAAAACTGGAAGGATACCCTTACGACGTTCCTGATTACGCTTACCCTTACGACGTTCCTGATTACGCT GGATCC TAATTCGAA AGC (SEQ ID NO:4)
GAATTC (SEQ ID NO:5；EcoRI)、GGATCC (SEQ ID NO:6；BamHI)及TTCGAA (SEQ ID NO:7；BstBI)限制酶位點加下劃線。編碼CDK2之序列加粗，且FKBP12F36V-HA之序列呈斜體。CDK2序列內加下劃線之三個核酸指示消除PAM位點以避免CRISPR敲除效應之修飾。該等變化不改變編碼之胺基酸。慢病毒屬產生
藉由使用Lipofectamine 2000共轉染慢病毒包裝混合物(Sigma, SHP001)及給定慢病毒表現質體，在293T細胞中實施慢病毒屬之產生。轉染後48小時及72小時，收集病毒上清液，經由0.22 μm膜過濾。藉由於室溫下用8 μg/mL聚凝胺(Santa Cruz, sc-134220)以2000轉/分鐘(rpm)離心接種(spinoculation) 1小時來轉導所有細胞株。CDK2-dTAG 細胞
首先藉由Cas9構築體之慢病毒轉導工程化OVCAR3細胞以表現Cas9。選擇細胞且維持在100 μg/mL潮黴素(hygromycin) (Life Technologies, 10687010)中，且藉由免疫墨點驗證以表現Cas9。接著藉由CDK2- FKBP12F36V-HA表現構築體之慢病毒轉導及用2 μg/mL嘌呤黴素二鹽酸鹽(Life Technologies, A1113803)選擇，工程化OVCAR3-Cas9細胞以表現CDK2-FKBP12F36V-HA融合蛋白。使用抗CDK2及抗HA抗體藉由免疫墨點驗證CDK2- FKBP12F36V-HA之表現。接下來，為了工程化該細胞株使其內源性CDK2失活，用CDK2 sgRNA轉導OVCAR3 (Cas9, CDK2-FKBP12F36V-HA)細胞，且藉由50 μg/mL吉歐黴素(Zeocin) (Life Technologies, R25001)進行選擇。藉由免疫墨點法測試擴增純系中內源性CDK2之失活表現。經非靶向sgRNA (Cellecta)轉導之OVCAR3 (Cas9, CDK2-FKBP12F36V-HA)細胞用作對照細胞株。
為了藉由dTAG降解CDK2-FKBP12F36V-HA蛋白，將200,000個細胞一式三份接種於24孔板中之1 mL培養基中，且用二甲亞碸(DMSO)或用滴定濃度之dTAG處理14小時。收集細胞且處理用於西方墨點法。CDK2 / CCNE1 酶分析
活體外CDK2/CCNE1酶活性分析使用均相時間解析能量轉移(HTRF)量測肽受質之磷酸化。LANCE®超激酶分析使用作為受質之ULight™標記之EIF4E結合蛋白1 (Thr37/46)肽(PerkinElmer, TRF0128-M)及銪標記之抗磷酸-EIF4E結合蛋白1 (Thr37/46)抗體(PerkinElmer, TRF0216-M)。轉移至經標記受質之螢光(665 nm)相對於銪供體之螢光(620 nm)的比率代表磷酸化程度。將經處理孔之比率正規化為僅DMSO (100%活性)及無酶(0%活性)對照。使用四參數劑量反應曲線分析正規化數據以測定每一化合物之IC50 。CDK2 pRb (S780) HTRF 細胞分析
CDK2 pRb (S780) HTRF細胞分析使得能夠定量偵測CCNE1擴增之COV318細胞中絲胺酸780上磷酸化之Rb。分析包含兩種抗體：銪穴狀化合物標記之抗磷酸-Rb S780抗體(供體)及d2標記之抗Rb抗體(受體)。簡言之，用9點、3倍連續稀釋之化合物以25,000/孔之密度將COV318細胞接種至96孔板之孔中，且於37℃與5% CO2 下培養隔夜。化合物之最終濃度自3 μM開始。第二天，將細胞溶解於70 μL 1X磷酸總蛋白溶解緩衝液#2 (Cisbio)中，該緩衝液補充有0.7 μL封閉緩衝液(Cisbio)及1.4 μL不含EDTA之蛋白酶抑制劑混合劑組III (Calbiochem, 539134)。將16 μL細胞溶解物與4 μL螢光團結合之抗體混合至0.188 nM穴狀化合物標記之抗磷酸-Rb S780抗體及0.14 nM d2標記之抗Rb抗體的最終濃度。於室溫下培育2 h後，在PHERAstar微板讀取儀(BMG Labtech)上使用340 nm作為激發波長、620 nm濾光片用於銪供體螢光及665-nm濾光片用於受體螢光偵測，量測HTRF訊號。HTRF訊號計算為HTRF比(在665 nm及620 nm下量測之螢光之比) × 10000。
除了本文所述之彼等修改外，熟習此項技術者可根據前述說明明了本發明之各種修改。該等修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範圍內。本申請案中引用之每一參考文獻(包括所有專利、專利申請案及出版物)皆全文以引用方式併入本文中。
圖 1A-1B ：卵巢及子宮內膜細胞株之表徵。圖 1A ：用於研究之細胞株包括四種具有CCNE1擴增之細胞株及三種無CCNE1擴增之細胞株。指示CCNE1擴增拷貝數。圖 1B ：藉由西方墨點法在指示細胞株中測定CCNE1之表現。此墨點顯示與拷貝中性或基因功能喪失之細胞株(CN≤2)相比，根據拷貝數CCNE1功能增加之細胞株(CN＞2)表現更高水準之CCNE1蛋白。GAPDH作為上樣對照進行偵測。Non-Amp，未擴增；Amp，擴增。圖 2A-2B ：siRNA介導之CDK2敲低抑制CCNE1擴增之細胞株中之增殖。圖 2A ：收穫CCNE1擴增之Fu-ov1 (上)及KLE (下)細胞，且在用混雜siRNA (「Ctl」)或CDK2 siRNA轉染後72小時經受細胞週期分析。藉由FACS評價細胞週期各期分佈。顯示三個獨立實驗之代表性影像。圖 2B ：在用CDK2 siRNA轉染後，藉由西方墨點法分析確認CDK2敲低。GAPDH用作上樣對照。圖 3A-3B ：CDK2敲低不抑制CCNE1未擴增株中之增殖。圖 3A ：收穫CCNE1未擴增之COV504及Igrov1細胞，且在用Ctl siRNA及CDK2 siRNA轉染後72小時經受細胞週期分析。藉由FACS評價細胞週期各期分佈。顯示三個獨立實驗之代表性影像。圖 3B ：在用CDK2 siRNA轉染後，藉由西方墨點法分析確認CDK2敲低。GAPDH用作上樣對照。圖 4 ：藉由siRNA之CDK2敲低抑制CCNE1擴增之人類癌細胞株中之增殖，而不抑制CCNE1未擴增之人類癌細胞株中之增殖。在CDK2 siRNA轉染後3天處於S期之細胞相對於Ctl siRNA之百分比。藉由FACS評價細胞週期各期分佈。平均值代表四種CCNE1擴增細胞株及三種未擴增細胞株中之三個獨立實驗。圖 5 ：帕博西尼(Palbociclib)處理誘導劑量依賴性抑制CCNE1未擴增細胞株中之增殖，而不抑制擴增細胞株中之增殖。在帕博西尼處理16小時後，CCNE1未擴增細胞株COV504 (上)及CCNE1擴增OVCAR3細胞(下)之細胞週期分析。藉由FACS評價細胞週期各期分佈。圖 6 ：帕博西尼處理選擇性抑制CCNE1未擴增癌細胞株中之增殖。在用指示劑量之帕博西尼處理16小時後，相對於DMSO之處於S期之細胞百分比。圖 7A-7B ：藉由siRNA之CDK2敲低阻斷在CCNE1擴增之卵巢細胞中S780處之RB磷酸化，但在未擴增之卵巢細胞中不阻斷。圖 7A ：用CDK2 siRNA轉染四種CCNE1擴增細胞株COV318、Fu-OV1、OVCAR3及KLE細胞達72小時。圖 7B ：用CDK2 siRNA轉染三種CCNE1未擴增細胞株COV504、OV56及Igrov1達72小時。自CDK2 siRNA或Ctl siRNA轉染之細胞提取總蛋白且使其經受西方墨點法。GAPDH用作上樣對照。圖 8A-8B ：帕博西尼阻斷CCNE1未擴增之卵巢細胞中S780處之RB磷酸化，但不阻斷擴增之卵巢細胞中之S780處之RB磷酸化。圖 8A ：CCNE1擴增OVCAR3及COV318細胞在所指示之各種濃度之帕博西尼下處理1小時或15小時。圖 8B ：CCNE1未擴增COV504及OV56在所指示之各種濃度之帕博西尼下處理1小時或15小時。自該等帕博西尼或DMSO (對照)處理之細胞提取總蛋白且使其經受西方墨點法。p-RB，磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白。GAPDH用作上樣對照。圖 9A-9B ：藉由dTAG之CDK2降解降低S780處之RB磷酸化。圖 9A ：dTAG之化學結構。圖 9B ：藉由CDK2-dTAG處理14小時之CDK2-FKBP12(F36V)降解抑制CDK2敲除之OVCAR3 (右，Cas9+、CDK2-FKBP12(F36V)–HA+、CDK2-gRNA)細胞中S780處之RB磷酸化，而不抑制具有內源性CDK2之OVCAR3細胞(左，Cas9+、CDK2-FKBP12(F36V)–HA+、Ctl-gRNA)中S780處之RB磷酸化。圖 10A-10B ：用於鑒定CDK2抑制劑之p-RB S780 HTRF細胞分析。圖 10A ：CDK2生化激酶活性分析中之IC50 。圖 10B ：p-RB S780 HTRF細胞分析中測試之參考化合物之濃度反應分析。HTRF，均相時間解析螢光。HTRF細胞分析之IC50 與CDK2酶分析中之IC50 相關。圖 11 ：CCLE資料集之生物資訊學分析揭示CCNE1擴增之細胞中對CDK2抑制之敏感性依賴於功能性p16。圖11顯示CDK2敏感細胞株對不敏感細胞株中p16之狀態。CCLE：廣泛研究所癌細胞株百科全書(Broad Institute Cancer Cell Line Encyclopedia) (參見Barretina，下文)。圖 12A-12B ：具有功能失調性p16之CCNE1擴增之細胞對CDK2抑制無反應。圖 12A ：CCNE1擴增之三種胃細胞株中之p16之西方墨點法分析。圖 12B ：在CDK2 siRNA轉染後3天處於S期之細胞相對於Ctl siRNA之百分比。藉由FACS評價細胞週期各期分佈。圖 13 ：藉由siRNA之p16敲低消除了CCNE1擴增之細胞中CDK2抑制誘導之細胞週期阻抑。在p16敲低及CDK2抑制劑處理後S期細胞之百分比，針對用Ctl siRNA及DMSO處理之細胞正規化。用Ctl siRNA或p16 siRNA轉染CCNE1擴增之COV318細胞。轉染後72小時，用100nM CDK2抑制劑化合物A處理細胞。收穫細胞，且在處理後16小時使其經受細胞週期分析。
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Figure 12_A0101_SEQ_0002
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Claims (43)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure 03_image1203
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為0、1、2、3或4； 環部分A 係4-14員雜環烷基，其中環部分A 在該4-14員雜環烷基之飽和或部分飽和環之環成員處連接至式(I)之-NH-基團； R1 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基； R2 、R3 及R4 係如組(a)、組(b)或組(c)中所示進行定義； 組(a)： R2 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基； R3 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基；且 R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)NRc4 (ORa4 )、C(O)ORa4 、C(=NRe4 )Rb4 、C(=NRe4 )NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 組(b)： R2 係選自H、D、鹵基、NO2 、CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa2 、SRa2 、NHORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)NRc2 (ORa2 )、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )Rb2 、NRc2 S(O)NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)(=NRe2 )Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 、S(O)2 NRc2 Rd2 、OS(O)(=NRe2 )Rb2 、OS(O)2 Rb2 、S(O)(=NRe2 )Rb2 、SF5 、P(O)Rf2 Rg2 、OP(O)(ORh2 )(ORi2 )、P(O)(ORh2 )(ORi2 )及BRj2 Rk2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2A 取代基取代； R3 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基；且 R4 係選自H、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基； 組(c)： R2 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基；且 R3 及R4 與其連接之原子一起形成5-7員雜環烷基環，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2A 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2A 取代基取代； 各Rb2 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2A 取代基取代； 各Re2 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf2 及Rg2 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh2 及Ri2 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj2 及Rk2 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj2 及Rk2 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R2A 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa21 、SRa21 、NHORa21 、C(O)Rb21 、C(O)NRc21 Rd21 、C(O)NRc21 (ORa21 )、C(O)ORa21 、OC(O)Rb21 、OC(O)NRc21 Rd21 、NRc21 Rd21 、NRc21 NRc21 Rd21 、NRc21 C(O)Rb21 、NRc21 C(O)ORa21 、NRc21 C(O)NRc21 Rd21 、C(=NRe21 )Rb21 、C(=NRe21 )NRc21 Rd21 、NRc21 C(=NRe21 )NRc21 Rd21 、NRc21 C(=NRe21 )Rb21 、NRc21 S(O)NRc21 Rd21 、NRc21 S(O)Rb21 、NRc21 S(O)2 Rb21 、NRc21 S(O)(=NRe21 )Rb21 、NRc21 S(O)2 NRc21 Rd21 、S(O)Rb21 、S(O)NRc21 Rd21 、S(O)2 Rb21 、S(O)2 NRc21 Rd21 、OS(O)(=NRe21 )Rb21 、OS(O)2 Rb21 、S(O)(=NRe21 )Rb21 、SF5 、P(O)Rf21 Rg21 、OP(O)(ORh21 )(ORi21 )、P(O)(ORh21 )(ORi21 )及BRj21 Rk21 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2B 取代基取代； 各Ra21 、Rc21 及Rd21 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2B 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc21 及Rd21 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2B 取代基取代； 各Rb21 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2B 取代基取代； 各Re21 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf21 及Rg21 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh21 及Ri21 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj21 及Rk21 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj21 及Rk21 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R2B 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa22 、SRa22 、NHORa22 、C(O)Rb22 、C(O)NRc22 Rd22 、C(O)NRc22 (ORa22 )、C(O)ORa22 、OC(O)Rb22 、OC(O)NRc22 Rd22 、NRc22 Rd22 、NRc22 NRc22 Rd22 、NRc22 C(O)Rb22 、NRc22 C(O)ORa22 、NRc22 C(O)NRc22 Rd22 、C(=NRe22 )Rb22 、C(=NRe22 )NRc22 Rd22 、NRc22 C(=NRe22 )NRc22 Rd22 、NRc22 C(=NRe22 )Rb22 、NRc22 S(O)NRc22 Rd22 、NRc22 S(O)Rb22 、NRc22 S(O)2 Rb22 、NRc22 S(O)(=NRe22 )Rb22 、NRc22 S(O)2 NRc22 Rd22 、S(O)Rb22 、S(O)NRc22 Rd22 、S(O)2 Rb22 、S(O)2 NRc22 Rd22 、OS(O)(=NRe22 )Rb22 、OS(O)2 Rb22 、S(O)(=NRe22 )Rb22 、SF5 、P(O)Rf22 Rg22 、OP(O)(ORh22 )(ORi22 )、P(O)(ORh22 )(ORi22 )及BRj22 Rk22 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2C 取代基取代； 各Ra22 、Rc22 及Rd22 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2C 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc22 及Rd22 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2C 取代基取代； 各Rb22 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R2C 取代基取代； 各Re22 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf22 及Rg22 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh22 及Ri22 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj22 及Rk22 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj22 及Rk22 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R2C 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa23 、SRa23 、NHORa23 、C(O)Rb23 、C(O)NRc23 Rd23 、C(O)NRc23 (ORa23 )、C(O)ORa23 、OC(O)Rb23 、OC(O)NRc23 Rd23 、NRc23 Rd23 、NRc23 NRc23 Rd23 、NRc23 C(O)Rb23 、NRc23 C(O)ORa23 、NRc23 C(O)NRc23 Rd23 、C(=NRe23 )Rb23 、C(=NRe23 )NRc23 Rd23 、NRc23 C(=NRe23 )NRc23 Rd23 、NRc23 C(=NRe23 )Rb23 、NRc23 S(O)NRc23 Rd23 、NRc23 S(O)Rb23 、NRc23 S(O)2 Rb23 、NRc23 S(O)(=NRe23 )Rb23 、NRc23 S(O)2 NRc23 Rd23 、S(O)Rb23 、S(O)NRc23 Rd23 、S(O)2 Rb23 、S(O)2 NRc23 Rd23 、OS(O)(=NRe23 )Rb23 、OS(O)2 Rb23 、S(O)(=NRe23 )Rb23 、SF5 、P(O)Rf23 Rg23 、OP(O)(ORh23 )(ORi23 )、P(O)(ORh23 )(ORi23 )及BRj23 Rk23 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Ra23 、Rc23 及Rd23 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc23 及Rd23 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Rb23 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Re23 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf23 及Rg23 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh23 及Ri23 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj23 及Rk23 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj23 及Rk23 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各Ra4 、Rc4 及Rd4 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc4 及Rd4 與其連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各Rb4 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各Re4 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各R4A 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、SRa41 、NHORa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)NRc41 (ORa41 )、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、C(=NRe41 )Rb41 、C(=NRe41 )NRc41 Rd41 、NRc41 C(=NRe41 )NRc41 Rd41 、NRc41 C(=NRe41 )Rb41 、NRc41 S(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)Rb41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)(=NRe41 )Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)Rb41 、S(O)NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 、S(O)2 NRc41 Rd41 、OS(O)(=NRe41 )Rb41 、OS(O)2 Rb41 、S(O)(=NRe41 )Rb41 、SF5 、P(O)Rf41 Rg41 、OP(O)(ORh41 )(ORi41 )、P(O)(ORh41 )(ORi41 )及BRj41 Rk41 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc41 及Rd41 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Re41 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf41 及Rg41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh41 及Ri41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj41 及Rk41 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj41 及Rk41 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R4B 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa42 、SRa42 、NHORa42 、C(O)Rb42 、C(O)NRc42 Rd42 、C(O)NRc42 (ORa42 )、C(O)ORa42 、OC(O)Rb42 、OC(O)NRc42 Rd42 、NRc42 Rd42 、NRc42 NRc42 Rd42 、NRc42 C(O)Rb42 、NRc42 C(O)ORa42 、NRc42 C(O)NRc42 Rd42 、C(=NRe42 )Rb42 、C(=NRe42 )NRc42 Rd42 、NRc42 C(=NRe42 )NRc42 Rd42 、NRc42 C(=NRe42 )Rb42 、NRc42 S(O)NRc42 Rd42 、NRc42 S(O)Rb42 、NRc42 S(O)2 Rb42 、NRc42 S(O)(=NRe42 )Rb42 、NRc42 S(O)2 NRc42 Rd42 、S(O)Rb42 、S(O)NRc42 Rd42 、S(O)2 Rb42 、S(O)2 NRc42 Rd42 、OS(O)(=NRe42 )Rb42 、OS(O)2 Rb42 、S(O)(=NRe42 )Rb42 、SF5 、P(O)Rf42 Rg42 、OP(O)(ORh42 )(ORi42 )、P(O)(ORh42 )(ORi42 )及BRj42 Rk42 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc42 及Rd42 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Re42 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf42 及Rg42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh42 及Ri42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj42 及Rk42 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj42 及Rk42 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R4C 獨立地選自D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa43 、SRa43 、NHORa43 、C(O)Rb43 、C(O)NRc43 Rd43 、C(O)NRc43 (ORa43 )、C(O)ORa43 、OC(O)Rb43 、OC(O)NRc43 Rd43 、NRc43 Rd43 、NRc43 NRc43 Rd43 、NRc43 C(O)Rb43 、NRc43 C(O)ORa43 、NRc43 C(O)NRc43 Rd43 、C(=NRe43 )Rb43 、C(=NRe43 )NRc43 Rd43 、NRc43 C(=NRe43 )NRc43 Rd43 、NRc43 C(=NRe43 )Rb43 、NRc43 S(O)NRc43 Rd43 、NRc43 S(O)Rb43 、NRc43 S(O)2 Rb43 、NRc43 S(O)(=NRe43 )Rb43 、NRc43 S(O)2 NRc43 Rd43 、S(O)Rb43 、S(O)NRc43 Rd43 、S(O)2 Rb43 、S(O)2 NRc43 Rd43 、OS(O)(=NRe43 )Rb43 、OS(O)2 Rb43 、S(O)(=NRe43 )Rb43 、SF5 、P(O)Rf43 Rg43 、OP(O)(ORh43 )(ORi43 )、P(O)(ORh43 )(ORi43 )及BRj43 Rk43 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Ra43 、Rc43 及Rd43 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc43 及Rd43 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Rb43 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Re43 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf43 及Rg43 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh43 及Ri43 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj43 及Rk43 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj43 及Rk43 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； RZ 係選自R5 及NR5 R5Z ； R5 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5A 取代基取代； R5Z 係選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基； 或另一選擇為，R5 及R5Z 與其連接之氮原子一起形成4-7員雜環烷基環，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5A 取代基取代； 各R5A 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa51 、SRa51 、NHORa51 、C(O)Rb51 、C(O)NRc51 Rd51 、C(O)NRc51 (ORa51 )、C(O)ORa51 、OC(O)Rb51 、OC(O)NRc51 Rd51 、NRc51 Rd51 、NRc51 NRc51 Rd51 、NRc51 C(O)Rb51 、NRc51 C(O)ORa51 、NRc51 C(O)NRc51 Rd51 、C(=NRe51 )Rb51 、C(=NRe51 )NRc51 Rd51 、NRc51 C(=NRe51 )NRc51 Rd51 、NRc51 C(=NRe51 )Rb51 、NRc51 S(O)NRc51 Rd51 、NRc51 S(O)Rb51 、NRc51 S(O)2 Rb51 、NRc51 S(O)(=NRe51 )Rb51 、NRc51 S(O)2 NRc51 Rd51 、S(O)Rb51 、S(O)NRc51 Rd51 、S(O)2 Rb51 、S(O)2 NRc51 Rd51 、OS(O)(=NRe51 )Rb51 、OS(O)2 Rb51 、S(O)(=NRe51 )Rb51 、SF5 、P(O)Rf51 Rg51 、OP(O)(ORh51 )(ORi51 )、P(O)(ORh51 )(ORi51 )及BRj51 Rk51 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Ra51 、Rc51 及Rd51 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc51 及Rd51 與其連接之N原子一起形成4-10員雜環烷基，其中該4-10員雜環烷基視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Rb51 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Re51 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf51 及Rg51 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh51 及Ri51 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj51 及Rk51 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj51 及Rk51 與其連接之B原子一起形成5員或10員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R5B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa52 、SRa52 、NHORa52 、C(O)Rb52 、C(O)NRc52 Rd52 、C(O)NRc52 (ORa52 )、C(O)ORa52 、OC(O)Rb52 、OC(O)NRc52 Rd52 、NRc52 Rd52 、NRc52 NRc52 Rd52 、NRc52 C(O)Rb52 、NRc52 C(O)ORa52 、NRc52 C(O)NRc52 Rd52 、C(=NRe52 )Rb52 、C(=NRe52 )NRc52 Rd52 、NRc52 C(=NRe52 )NRc52 Rd52 、NRc52 C(=NRe52 )Rb52 、NRc52 S(O)NRc52 Rd52 、NRc52 S(O)Rb52 、NRc52 S(O)2 Rb52 、NRc52 S(O)(=NRe52 )Rb52 、NRc52 S(O)2 NRc52 Rd52 、S(O)Rb52 、S(O)NRc52 Rd52 、S(O)2 Rb52 、S(O)2 NRc52 Rd52 、OS(O)(=NRe52 )Rb52 、OS(O)2 Rb52 、S(O)(=NRe52 )Rb52 、SF5 、P(O)Rf52 Rg52 、OP(O)(ORh52 )(ORi52 )、P(O)(ORh52 )(ORi52 )及BRj52 Rk52 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代； 各Ra52 、Rc52 及Rd52 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc52 及Rd52 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代； 各Rb52 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R5C 取代基取代； 各Re52 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf52 及Rg52 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh52 及Ri52 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj52 及Rk52 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj52 及Rk52 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R5C 獨立地選自H、D、鹵基、CN、NO2 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa53 、SRa53 、NHORa53 、C(O)Rb53 、C(O)NRc53 Rd53 、C(O)NRc53 (ORa53 )、C(O)ORa53 、OC(O)Rb53 、OC(O)NRc53 Rd53 、NRc53 Rd53 、NRc53 NRc53 Rd53 、NRc53 C(O)Rb53 、NRc53 C(O)ORa53 、NRc53 C(O)NRc53 Rd53 、C(=NRe53 )Rb53 、C(=NRe53 )NRc53 Rd53 、NRc53 C(=NRe53 )NRc53 Rd53 、NRc53 C(=NRe53 )Rb53 、NRc53 S(O)NRc53 Rd53 、NRc53 S(O)Rb53 、NRc53 S(O)2 Rb53 、NRc53 S(O)(=NRe53 )Rb53 、NRc53 S(O)2 NRc53 Rd53 、S(O)Rb53 、S(O)NRc53 Rd53 、S(O)2 Rb53 、S(O)2 NRc53 Rd53 、OS(O)(=NRe53 )Rb53 、OS(O)2 Rb53 、S(O)(=NRe53 )Rb53 、SF5 、P(O)Rf53 Rg53 、OP(O)(ORh53 )(ORi53 )、P(O)(ORh53 )(ORi53 )及BRj53 Rk53 ，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Ra53 、Rc53 及Rd53 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 或連接至同一N原子之任何Rc53 及Rd53 與其連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基，其中該4-7員雜環烷基視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Rb53 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之RG 取代基取代； 各Re53 獨立地選自H、OH、CN、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rf53 及Rg53 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 鹵代烷氧基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rh53 及Ri53 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基； 各Rj53 及Rk53 獨立地選自OH、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵代烷氧基； 或連接至同一B原子之任何Rj53 及Rk53 與其連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，其視情況地經1、2、3或4個獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基之取代基取代； 各R6 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基； R7 係選自H、D、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、C2-4 烯基、C2-4 炔基、OH、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基及C3-4 環烷基；且 各RG 獨立地選自OH、NO2 、CN、鹵基、C1-3 烷基、C2-3 烯基、C2-3 炔基、C1-3 鹵代烷基、氰基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C3-7 環烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基、二(C1-3 烷基)胺基、硫基、C1-3 烷基硫基、C1-3 烷基亞磺醯基、C1-3 烷基磺醯基、胺基甲醯基、C1-3 烷基胺基甲醯基、二(C1-3 烷基)胺基甲醯基、羧基、C1-3 烷基羰基、C1-3 烷氧基羰基、C1-3 烷基羰氧基、C1-3 烷基羰基胺基、C1-3 烷氧基羰基胺基、C1-3 烷基胺基羰氧基、C1-3 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-3 烷基胺基磺醯基、二(C1-3 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-3 烷基胺基磺醯基胺基、二(C1-3 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-3 烷基胺基羰基胺基及二(C1-3 烷基)胺基羰基胺基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係鹵基、CN或C1-3 鹵代烷基。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7 係H。
  4. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0或1。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-4 環烷基、ORa51 及NRc51 Rd51 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-4 環烷基各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Ra51 、Rc51 及Rd51 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基；且 各R5B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基及NRc51 Rd51 ；且 各Rc51 及Rd51 獨立地選自H及C1-3 烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 、R3 及R4 係如組(a)中所定義。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基或C1-3 烷氧基-C1-4 烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、6-10員芳基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、6-10員芳基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4A 取代基取代。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、四氫吡喃基、吡啶基、吡唑基、異苯并呋喃-1(3H)-酮及環丙基甲基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、四氫吡喃基、吡啶基、吡唑基、異苯并呋喃-1(3H)-酮及環丙基甲基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4A 取代基取代。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、SRa41 、NHORa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 及S(O)2 NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa42 、SRa42 、NHORa42 、C(O)Rb42 、C(O)NRc42 Rd42 、C(O)ORa42 、OC(O)Rb42 、OC(O)NRc42 Rd42 、NRc42 Rd42 、NRc42 C(O)Rb42 、NRc42 C(O)ORa42 、NRc42 C(O)NRc42 Rd42 、NRc42 S(O)2 Rb42 、NRc42 S(O)2 NRc42 Rd42 、S(O)2 Rb42 及S(O)2 NRc42 Rd42 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代；且 各R4C 獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 及NRc41 C(O)Rb41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基，其視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C1-6 烷基、4-7員雜環烷基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、ORa42 、NRc42 Rd42 及NRc42 C(O)Rb42 ，其中該C1-6 烷基及4-7員雜環烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基及C3-7 環烷基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基及C3-7 環烷基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基，其視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代；且 各R4C 獨立地選自D、CN、OH及C1-3 烷基。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、SRa41 、NHORa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 及S(O)2 NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代；且 各R4B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n係0、1或2； 環部分A 係氮雜環丁烷環、吡咯啶環、六氫吡啶環或氮雜環庚烷環； R1 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R2 係H、鹵基、CN、C1-4 烷基、C1-4 鹵代烷基、氰基-C1-4 烷基、HO-C1-4 烷基或C1-3 烷氧基-C1-4 烷基； R3 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2、3或4個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-4 環烷基、ORa41 、SRa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 及S(O)2 NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-4 環烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基，其中該C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基視情況地經1或2個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基，其各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基； RZ 係R5 ； R5 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代； 各R5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-4 環烷基、ORa51 及NRc51 Rd51 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基及C3-4 環烷基各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R5B 取代基取代； 各Ra51 、Rc51 及Rd51 獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵代烷基； 各R5B 獨立地選自H、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基； 各R6 獨立地係H、鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基；且 R7 係H。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n係0或1； 環部分A 係六氫吡啶環； R1 係鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R2 係H、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或HO-C1-6 烷基； R3 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R4 係選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、SRa41 、NHORa41 、C(O)Rb41 、C(O)NRc41 Rd41 、C(O)ORa41 、OC(O)Rb41 、OC(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 、NRc41 C(O)Rb41 、NRc41 C(O)ORa41 、NRc41 C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 S(O)2 Rb41 、NRc41 S(O)2 NRc41 Rd41 、S(O)2 Rb41 及S(O)2 NRc41 Rd41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基、5-6員雜芳基-C1-4 烷基、ORa42 、SRa42 、NHORa42 、C(O)Rb42 、C(O)NRc42 Rd42 、C(O)ORa42 、OC(O)Rb42 、OC(O)NRc42 Rd42 、NRc42 Rd42 、NRc42 C(O)Rb42 、NRc42 C(O)ORa42 、NRc42 C(O)NRc42 Rd42 、NRc42 S(O)2 Rb42 、NRc42 S(O)2 NRc42 Rd42 、S(O)2 Rb42 及S(O)2 NRc42 Rd42 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各R4C 獨立地選自H、D、鹵基、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵代烷氧基、胺基、C1-3 烷基胺基及二(C1-3 烷基)胺基； RZ 係NR5 R5Z 或R5 ； R5Z 係H或甲基； R5 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-7員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代； 各R5A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基及NRc51 Rd51 ； 各Rc51 及Rd51 獨立地選自H及C1-3 烷基； 各R6 獨立地係H、鹵基、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基；且 R7 係H。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n係0或1； 環部分A 係六氫吡啶環； R1 係鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R2 係H、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基或HO-C1-6 烷基； R3 係H、鹵基、CN、C1-3 烷基或C1-3 鹵代烷基； R4 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、苯基、4-9員雜環烷基、5-6員雜芳基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、苯基-C1-4 烷基、4-9員雜環烷基-C1-4 烷基及5-6員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4A 取代基取代； 各R4A 獨立地選自H、鹵基、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基、5-10員雜芳基-C1-4 烷基、ORa41 、C(O)NRc41 Rd41 、NRc41 Rd41 及NRc41 C(O)Rb41 ，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-4 烷基及5-10員雜芳基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Ra41 、Rc41 及Rd41 獨立地選自H及C1-6 烷基，其中該C1-6 烷基視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各Rb41 獨立地選自C1-6 烷基，其視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4B 取代基取代； 各R4B 獨立地選自H、D、鹵基、CN、C1-6 烷基、4-7員雜環烷基、C3-7 環烷基-C1-4 烷基、ORa42 、NRc42 Rd42 及NRc42 C(O)Rb42 ，其中該C1-6 烷基及4-7員雜環烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Ra42 、Rc42 及Rd42 獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基及C3-7 環烷基-C1-4 烷基，其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C3-7 環烷基、4-7員雜環烷基及C3-7 環烷基-C1-4 烷基各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各Rb42 獨立地選自C1-6 烷基，其視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R4C 取代基取代； 各R4C 獨立地選自D、CN、OH及C1-3 烷基； RZ 係NR5 R5Z 或R5 ； R5Z 係H或甲基； R5 係選自C1-6 烷基、C3-7 環烷基及5-6員雜芳基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代； 各R5A 獨立地選自CH3 及NH2 ； 各R6 係選自H、鹵基或C1-3 鹵代烷基；且 R7 係H。
  19. 如請求項1至15及17至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RZ 係NR5 R5Z 。
  20. 如請求項1至15及17至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RZ 係N(CH3 )2 、NH(CH3 )或NH(環丙基)。
  21. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RZ 係R5 。
  22. 如請求項1至18中任一項之化合物，其具有式(II)：
    Figure 03_image007
    (II) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中該部分
    Figure 03_image1206
    係選自：
    Figure 03_image1208
    及
    Figure 03_image1210
    。
  24. 如請求項1至18及21至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 係選自C1-3 烷基、C3-6 環烷基及5-6員雜芳基；其中該C1-3 烷基、C3-7 環烷基及5-6員雜芳基各自視情況地經1或2個獨立地選擇之R5A 取代基取代。
  25. 如請求項1至18及21至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5 係甲基、乙基、環丙基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及嘧啶基，其各自視情況地經1、2或3個獨立地選擇之R5A 取代基取代。
  26. 如請求項1至18及21至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R5A 獨立地選自CH3 及NH2 。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係Cl、CN或CF3 。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中環部分A 係六氫吡啶-4-基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 係H、F、Cl、Br、CN或CH3 。
  30. 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 係H、Cl、Br、CN或CH3 。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係H、鹵基、C1-4 烷基或HO-C1-4 烷基。
  32. 如請求項1之化合物，其係選自： 3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 3-氯-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-氯-4-(4-(2-((1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 3-氯-2-(4-(2-((1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(1-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-甲基-4-(4-(2-((1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈；N -(3-甲基-4-(4-(2-((1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺； 4-(1-(2-胺基-3-甲基吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(2,5-二氯-1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(5-溴-1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(5-氯-1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1,5-二甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-5-甲腈； (1-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-基)甲醇； 2-甲基-1-(1-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-2-基)丙-2-醇； 4-(1,2-二甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(5-氯-1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-甲基-1-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)丙-2-醇；N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(四氫-2H -吡喃-4-基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-環丙基-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)丙腈； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 4-(1-(2-氯-4-氰基苯基)-1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈；N -(1-(環丙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(4-(2-((1-(環丙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈；N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)嘧啶-2-胺； 6-甲基-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈；及 3-甲基-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項1之化合物，其係選自： 6-甲基-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 4-(1-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 6-甲氧基-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 6-乙基-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 3-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基苯甲腈； 2-甲基-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(1-(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-氯-3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈；N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(6-甲基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈；N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)嘧啶-2-胺； 5-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-甲基吡啶甲腈； 4-(1-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-甲基吡啶甲腈； 3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-甲氧基吡啶甲腈； 6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 4-(1-(2-氯-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-氟-6-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 4-氟-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)異酞腈； 4-(1-(2,3-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-甲基-6-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 2-氯-3-甲基-6-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 2-溴-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲腈； 4-(1-(2-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4-(1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺； 3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)異菸鹼甲腈； 2-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲腈； 3-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 4-(1-(6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-甲基-4-((5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丁-2-醇； 4-(1-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(6-((1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-((5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙腈； 4-(1-(2-(二氟甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 6-(2-(乙基(甲基)胺基)乙氧基)-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶甲腈； 4-(1-(2-氯-3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-((環丙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-3-醇； 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙-1-醇； (2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇； 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)丙-1-醇； (2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)(環丙基)甲醇； 3-(4-(2-((1-(乙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-甲基吡啶甲腈； 4-(1-(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-(4-(2-((1-(乙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶甲腈； 3-(4-(2-((1-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-6-甲基吡啶甲腈； N-(1-(環丙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-4-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺； 3-(4-(2-((1-(環丙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈； 5-(4-(2-((1-(乙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-6-甲基吡啶甲腈； 3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-6-丙基吡啶甲腈； 4-(1-(6-乙基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(3-(2-胺基吡啶-4-基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(吡啶-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲腈； 6-(二氟甲基)-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶甲腈； 4-(1-(4-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (S)-4-(1-(4-(3-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮； (R)-4-(1-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (S)-4-(1-(4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(六氫吡嗪-1-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-((2-甲氧基乙基)胺基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-((3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)(甲基)胺基)乙-1-醇； 4-(1-(2-氟-4-(4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (R)-4-(1-(2-氟-4-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (S)-1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)吡咯啶-3-醇； (R)-4-(1-(2-氟-4-((1-甲基六氫吡啶-3-基)胺基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 5-(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 5-(二氟甲氧基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(1-(4-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(1-甲基-1H -1,2,3-三唑-5-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 6-甲基-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶醯胺； 6-甲基-N -(甲基-d3 )-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶醯胺； N,6-二甲基-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺； N-異丙基-6-甲基-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺； N-乙基-6-甲基-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶醯胺； 3-氯-N ,N -二甲基-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醯胺； 3-氯-2-氟-N ,N -二甲基-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺； 2,3-二氯-N -甲基-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲醯胺； (R )-1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)吡咯啶-3-醇； (S)-1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)吡咯啶-3-醇； (S)-4-(1-(2-氯-4-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (R)-4-(1-(2-氯-4-(3-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮； 4-(1-(2-氯-4-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((2-甲氧基乙基)胺基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 4-(1-(2-氯-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； N1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺； 4-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)六氫吡嗪-2-酮； 4-(1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 6-甲基-3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 3-(4-(2-(((3R,4S)-1-((2-胺基嘧啶-5-基)磺酰基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-6-甲基吡啶甲腈； 6-甲基-3-(4-(2-(((3R,4S)-3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶甲腈； 2-氯-3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-甲基-1-((1-甲基-1H -咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(1-(5-溴喹喏啉-6-基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(2-(二甲基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(2-(氮雜環丁-1-基)乙基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯乙基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮； 4-(1-(4-(氮雜環丁-3-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(5-溴喹喏啉-6-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(8-溴喹啉-7-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(5-溴喹啉-6-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(8-氯喹啉-7-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(5-甲基喹喏啉-6-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 6-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)喹喏啉-5-甲腈； 4-甲基-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 4-(1-(1,3-二甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-氯-4-(5-氯-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 3-氯-4-(4-(5-氯-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 3-氯-4-(4-(2-(((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 3-氯-4-(4-(2-(((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈；N -(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-N -甲基乙酰胺； 4-(1-(2-氯-4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((2-氮雜二環[2.2.2]辛-2-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (R )-1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； 4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；N -(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)乙酰胺； 4-(1-(2-氯-4-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-((3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)胺基)乙腈； 4-(1-(2-氯-4-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((乙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((環丙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(((環丙基甲基)胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((乙基(甲基)胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((3,3-二氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇； 4-(1-(2-氯-4-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((3-氟-3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁烷-3-甲腈； 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-3-醇； 4-(1-(2-氯-4-((3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-2-甲基氮雜環丁-2-基)甲醇； 2-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇； 2-(1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-3-基)丙-2-醇； (S)-1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)吡咯啶-3-醇； (S)-1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)吡咯啶-3-醇； (R)-4-(1-(2-氯-4-((3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(六氫吡啶-1-基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(嗎啉基甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮； 4-(1-(2-氯-4-((六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((3-氧雜-6-氮雜二環[3.1.1]庚-6-基)甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.2]辛-5-基)甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-((3-氯-4-(4-(2-(((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)胺基)乙腈； 4-(1-(2-氯-4-((乙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((環丙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-1-(環丙基磺酰基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-1-(環丙基磺酰基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-1-(環丙基磺酰基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 5-氯-4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(環丙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(乙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-((4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)-N -環丙基六氫吡啶-1-磺酰胺； (3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)甲醇； 2-(羥基甲基)-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)異苯并呋喃-1(3H )-酮； (3-氯-4-(4-(2-(((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇； 3-(羥基甲基)-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 6-(羥基甲基)-5-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶甲腈； (2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)甲醇； 4-(1-(4-((1H -咪唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((2H-四唑-2-基)甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((1H-四唑-1-基)甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-(二氟甲基)-6-((甲基胺基)甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(6-((二甲基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(6-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)乙-1-醇； 5-((甲基胺基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(1-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(6-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((二甲基胺基)甲基)-3-氟苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((甲基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((環丙基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((二乙基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁-3-醇； (S)-1-(4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-醇； (S)-3-甲基-1-(4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-醇； 4-甲基-1-(4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)六氫吡啶-4-醇； 4-(1-(6-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-甲基-6-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(6-((3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)甲基)-2-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-氟-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-氟-4-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-甲基-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1-(乙基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-2-氯苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1-(甲基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1-(甲基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((雙(甲基-d 3 )胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-(1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-3-基)丙-2-醇； 4-(1-(2-氟-4-((3-甲基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((二甲基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2-氟-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 4-(1-(2-氯-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 4-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)嘧啶-5-甲腈； 2-甲氧基-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)菸鹼甲腈； 3-甲基-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 2-甲基-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)菸鹼甲腈； 3-氟-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基菸鹼甲腈； N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-氟-4-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-1H -咪唑-4-基)-N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-3-甲基吡啶甲腈； 3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 2-氟-3-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 2-氟-3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 3-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H -咪唑-1-基)-2-甲基苯甲腈； 3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 3-氯-4-(4-(2-(((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)吡啶甲腈； 3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)吡啶甲腈； 3-氟-4-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶甲腈；N -((3R ,4S )-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)菸鹼甲腈； 2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)菸鹼甲腈； 4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-嗎啉基菸鹼甲腈； 4-(1-(3-氯-2-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(3-氯-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(3-氯-2-嗎啉基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(3-氯-2-(二甲基胺基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(3-氯-2-(甲基胺基)吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(4-(2-(((3R ,4S )-1-(環丙基磺酰基)-3-氟六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 1-(4-(2-((1-(乙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 1-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 1-(4-(2-(((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 2-甲基-1-(4-(2-(((3R,4S)-3-甲基-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(乙基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； N-((3R,4S)-1-(環丙基磺酰基)-3-氟六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(4-(2-(((3R,4S)-1-(環丙基磺酰基)-3-甲基六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 1-(4-(2-(((3R,4R)-1-(環丙基磺酰基)-3-氟六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(4-(2-(((3R,4R)-3-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 1-(4-(2-(((3R,4R)-3-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇； 4-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-甲基-1-(4-(2-((1-(吡啶-2-基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)丙-2-醇； 5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 5-((異丙基胺基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 5-((乙基胺基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； (R)-5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 5-((環丙基胺基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(六氫吡啶-1-基甲基)苯甲腈； 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲腈； 4-(1-(4-((環丙基胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,6-二氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,6-二氟-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,6-二氟-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-((3-甲氧基氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇； 1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-3-醇； 4-(1-(4-((環丙基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((二乙基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((乙基(甲基)胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-((乙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇； (R)-1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； (R)-1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)吡咯啶-3-醇； (S)-1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)吡咯啶-3-醇； 4-(1-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(((四氫呋喃-3-基)胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(2-嗎啉基乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(2-(二甲基胺基)乙基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(2-(環丙基胺基)乙基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯乙基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇； 4-(1-(3-(2-(氮雜環丁-1-基)乙基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (R)-1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯乙基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； 4-(1-(2-氯-3-(1-(乙基胺基)乙基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(1-(二甲基胺基)乙基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(1-(甲基胺基)乙基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(3-((甲基胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-甲基-1-(3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁-3-醇； 4-(1-(3-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (R)-3-甲基-1-(3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-醇； 4-(1-(2-甲基-6-(六氫吡啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(5-溴-1-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-((1-甲基-1H -吡唑-4-基)磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 2-氯-3-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 4-(1-(2-氟-4-((異丙基胺基)甲基)-6-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,6-二氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2-氟-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2-氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,6-二氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((乙基胺基)甲基)-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-6-氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (R)-1-(3-氯-4-(4-(2-(((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； 4-(1-(2-氯-4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((乙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (R)-1-(3-氯-5-氟-4-(4-(2-(((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； 4-(1-(2-氯-4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(氮雜環丁-1-基甲基)-2-氯-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-6-氟-4-((異丙基胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-((乙基胺基)甲基)-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-4-(1-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((環丙基胺基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(3,5-二氟-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮； (S)-1-(3-氯-4-(4-(2-(((3R,4R)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； (R)-1-(3-氯-4-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； (S)-1-(3-氯-4-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基吡咯啶-3-醇； 4-(1-(4-(4-(二乙基胺基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(4-甲基-4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(2-(氮雜環丁-1-基)乙基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(1-甲基氮雜環丁-3-基)苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(1-乙基氮雜環丁-3-基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (S )-1-(3-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙-2-醇； 2-(3-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)乙-1-醇； (R)-1-(3-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)丙-2-醇； 1-((3-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)甲基)環丙-1-醇； 4-(1-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氟-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (S)-4-(1-(2-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； (R)-4-(1-(2-氟-4-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 5-(1-異丙基氮雜環丁-3-基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 5-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 5-(1-乙基氮雜環丁-3-基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 5-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 5-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 5-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲腈； 5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苯甲腈； 5-乙氧基-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯甲腈； 4-(1-(2-氯-4-(1-乙基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-4-(1-甲基氮雜環丁-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H -咪唑-1-基)苄基)噁唑啶-2-酮； 4-(1-(2-溴苯基)-1H -咪唑-4-基)-N -(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2,6-二氟-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((乙基胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(3-氟-4-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)苄基)-4-甲基六氫吡啶-4-醇； 4-(1-(4-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)-2,6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 3-甲基-1-(4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁-3-醇； 4-(1-(4-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苄基)-1-甲基六氫吡嗪-2-酮； 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁-2-酮； 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)-3-甲基咪唑啶-2-酮； 1-(3-氯-4-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)吡咯啶-2-酮； 1-(1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)六氫吡啶-4-基)吡咯啶-3-醇； 1-(3-氟-4-(2-甲基-4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇； 5-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)-2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 2-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-5-(2-(六氫吡啶-1-基)乙基)苯甲腈； 4-(1-(4-(3-(氮雜環丁-1-基)丙基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(4-(3-(乙基(甲基)胺基)丙基)-2-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(2-溴-1-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(((甲基-d3)胺基)甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(2-氯-3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苄基)氮雜環丁烷-3-甲腈； 4-(1-(2-氯-3-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(2-(異丙基胺基)乙基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(2-(乙基胺基)乙基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(2-(甲基胺基)乙基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(2-氯-3-(1-(異丙基胺基)乙基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 4-(1-(3-(1-(氮雜環丁-1-基)乙基)-2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-(1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺； 1-(3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)氮雜環丁烷-3-甲腈； (S)-1-(3-(4-(2-((1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苄基)吡咯啶-3-甲腈；及 2-(4-(2-(((3R,4S)-3-氟-1-(甲基磺酰基)六氫吡啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
  35. 一種抑制CDK2之方法，該方法包括使該CDK2與如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  36. 一種抑制患者之CDK2的方法，該方法包括向該患者投與如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 一種治療患者之與CDK2相關之疾病或病症的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病或病症與細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或CCNE1之過表現相關。
  38. 一種治療患者之與CDK2相關之疾病或病症的方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 一種治療患有與細胞週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體的方法，該方法包括向該人類個體投與如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類個體先前已確定： (i) (a) 具有編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之核苷酸序列；及/或 (b) 具有缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A (CDKN2A)基因； (ii) (a) 具有細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增；及/或 (b) 在自該人類個體獲得之生物樣品中CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準。
  40. 一種治療患有與細胞週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體的方法，該方法包括： (i) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑒定： (a) 編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之核苷酸序列；及/或 (b) 缺乏一或多個失活核酸取代之細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A (CDKN2A)基因； (ii) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑒定： (a) 細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增；及/或 (b) CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準；及 (iii) 向該人類個體投與如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 如請求項40之方法，該方法包括： (i) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑒定： (a) 編碼包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列之p16蛋白之核苷酸序列；及/或 (b) 缺乏一或多個失活核酸取代及/或缺失之CDKN2A基因； (ii) 在自該人類個體獲得之生物樣品中鑒定： (a) 該CCNE1基因之擴增；及 (iii) 向該人類個體投與該化合物或該鹽。
  42. 一種評價患有與細胞週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2)相關之疾病或病症之人類個體對如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之反應的方法，該方法包括： (a) 向該人類個體投與該化合物或該鹽，其中該人類個體先前已確定具有細胞週期蛋白E1 (CCNE1)基因之擴增及/或CCNE1之表現水準高於CCNE1之對照表現水準； (b) 量測在步驟(a)之該投與之後自該個體獲得之生物樣品中視網膜母細胞瘤(Rb)蛋白在對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之磷酸化水準， 其中與對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化對照水準相比，降低之對應於SEQ ID NO:3之胺基酸位置780之絲胺酸處之Rb磷酸化水準指示該人類個體對該化合物或該鹽有反應。
  43. 如請求項37至42中任一項之方法，其中該疾病或病症係癌症。
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