KR100786927B1 - 습식 분쇄방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 적어도 하나의 챔버 및 교반수단을 구비한 분쇄기 내에서 약물 성분의 현탁액을 습식 분쇄함으로써, 분쇄 매체의 오염 및 공정 오염의 레벨이 감소된 약물 성분의 미분된 제제를 생성시키는 것을 포함하며, 상기 챔버(들) 및(또는) 교반수단은 하나 또는 그 이상의 내부적 윤활제를 함유하는 나일론을 포함하는 것인 약물 성분의 미분된 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
습식 분쇄, 오염, 약물 성분, 미분된 제제, 분쇄기, 챔버, 교반수단

Description

습식 분쇄방법{WET MILLING PROCESS}
본 발명은 분쇄 (milling)의 분야에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 약물 성분의 서브미크론 (submicron) 입자를 제조하기 위해서 사용될 수 있는 신규의 분쇄방법에 관한 것이다.
약물 성분에 대한 한가지 중요한 판단기준은 우수한 생체이용율을 획득하는 것이며, 이것은 통상적으로 경구적 경로에 의한 투여 후에 약물이 혈류 내로 흡수되는 정도이다. 다양한 인자들이 약물 성분의 경구적 생체이용율에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 예를들어, 낮은 생체이용율은 종종 수용성이 낮은 결과이다. 따라서, 물에서의 가용성이 불량한 약물 성분은 투여한 후에 혈류 내로 흡수되기 전에 위장관으로부터 제거되는 경향이 있다.
낮은 수용성을 다루는 한가지 방식은 DMSO와 같은 더 강력한 대체용매를 사용하는 것이다. 이러한 용매는 약리학적 연구에는 적합하지만, 일반적인 임상적 용도에는 좀처럼 적합하지 않다. 미립상 약물의 용해율은 약물의 입자크기에 반비례할 수 있는 것으로 잘 알려져 있는데, 즉 용해율은 표면적이 증가함에 따라서 증 가한다. 따라서, 가용성이 불량한 약물의 생체이용율은 증가시키는 대체전략은 그들을 미분된 조성물로 제조하는 것이다. 약물 입자크기를 감소시키는 다수의 방법이 본 기술분야에서 공지되어 있다.
유체 에너지 분쇄 (미분화)의 두가지 이러한 방법은 대향 젯트 (opposed jet) (유동상 (fluidized bed) 타입) 또는 나선형 젯트 (spiral jet) (팬케이크 (pancake) 타입)이다. 이들 방법은 분쇄기로부터 약물 내로 바람직하지 않은 오염물이 도입되는 위험이 감소하기 때문에 바람직하며, 여기에서는 입자-입자 충돌에 의해서 크기 감소가 야기된다. 그러나, 이들 방법 중의 어느 하나에 의해서 수득할 수 있는 가장 작은 입자크기는 직경이 2-5 미크론의 범위이다. 건식 분쇄방법 (예를들면, 햄머분쇄 (hammer milling))이 또한 약물 입자크기를 감소시키고, 따라서 약물 용해도를 증가시키는데 사용되어 왔다. 그러나, 수득할 수 있는 가장 작은 입자크기는 직경이 약 30 미크론이다. 이들 입자크기는 정제 형성 및 그밖의 다른 제제 타입에는 적절하지만, 분할의 정도가 가용성이 불량한 약물에 대해서 용해율을 현저하게 증가시키기에 충분할 정도로 미세한 것은 아니다.
제제를 미분하는 또 다른 기술은 습식 분쇄이다. 통상적인 습식 분쇄기술은 거친 약물 성분의 액체 현탁액을 분산 분쇄기 (dispersion mill)와 같이 약물 성분의 크기를 감소시키기 위한 기계적 수단에 적용시키는 것을 포함한다. 분산 분쇄기의 한가지 예는 비드밀 (bead mill)과 같은 매체 분쇄기 (media mill)이다. 습식 비드분쇄는 분쇄되지 않은 거친 약물 성분의 현탁액을 제조하는 것을 수반한다. 그후에 이 분산액은 모터 구동된 패들 및 다량의 분쇄비드 (grinding bead)를 함유 하는 분쇄기 챔버 (mill chamber)를 통해서 인출시켜 미분된 현탁액을 생성시킨다. 스크린을 사용하여 분쇄기 챔버 내에 비드를 보유시키면서 각각의 분쇄기 챔버의 외부로 생성물이 통과하도록 한다. 인라인 믹서 (inline mixer)를 공정라인에서 사용하여 분쇄된/분쇄되지 않은 응집체를 파괴시킬 수 있다.
대부분의 습식 비드 분쇄는 하나의 분쇄기 챔버를 통한 재순환 방법을 사용하여 수행하며, 여기에서는 하나의 비드 크기를 사용하여 필요한 크기 감소에 도달한다. 이것은 페인트, 잉크 및 세라믹 처리를 위해 확립된 방법이며, 여기에서는 고정된 양의 에너지 [kW/시간]를 습식 분쇄공정 중에 생성물에 공급하여 표적 입자크기를 얻는다. 습식 분쇄에 사용되는 분쇄기는 통상적으로 강인한 세라믹 또는 스테인레스 스틸, 예를들어 텅스텐 카바이드를 이용하여 분쇄기 챔버 및 교반패들을 형성시키고, 통상적으로 사용되는 분쇄 매체 (grinding media)에는 다이아몬드의 경도에 근접한 경도를 갖는 새로 개발된 이트륨 안정화된 산화지르코늄 비드, 또는 폴리스티렌 또는 다른 유사한 폴리머를 기본으로 하는 훨씬 더 연질의 분쇄 매체가 포함된다.
분쇄 매체 및 분쇄기 챔버에 의한 생성물의 오염은 습식 분쇄에서 통상적으로 일어나는 문제이다. 대규모 배취 (> 10 ㎏)에서, 1 미크론 미만의 입자크기를 획득하기 위해서 분쇄 매체 오염 레벨 (지르코늄 및 이트륨, 추가로 스테인레스 스틸을 형성하는 원소, 예를들어 철, 바나듐 등)은 250 ppm 이상으로 증가할 수 있다. 이러한 오염 레벨은 의약품의 제조시에는 명백하게 허용할 수 없는 것이다. 이러한 문제를 피하는 한가지 방법은 폴리스티렌을 기본으로 하는 분쇄비드를 사용 하는 것이다. 그러나, 이것은 대규모 배취 (즉, > 20 ㎏)의 경우에 공정시간이 수일이 될 수 있다는 단점을 갖는다. 대체 해결방법은 습식 비드밀의 분쇄 표면을 폴리우레탄 (Netzsch Feinmahltechnik GmbH)으로 피복시키는 것이었다. 그러나, 폴리우레탄으로 피복된 분쇄기 성분은 실제로는 매우 짧은 수명을 가지고 있어서 습식 분쇄방법에서 사용된 분쇄 매체에서 쉽게 손상되는 것으로 밝혀졌다.
미합중국 특허 제 5,145,684 호 및 유럽특허출원 제 EP-A-0 499 299 호는 약 400 ㎚ 미만의 유효 평균입자크기 (D95-D99)를 유지시키기에 충분한 양으로 표면상에 흡착된 표면개질제를 갖는 결정성 약물 성분의 입자를 생성시키는 습식 분쇄방법을 기술하고 있다. 안정한 현탁액으로서 이 미립상 조성물은 수용성이 불량한 화합물에 대해 개선된 생체이용율을 제공한다고 한다. 그러나, 이 공정 자체는 매우 길어서, 종종 24시간을 초과하고 분쇄 매체 및 분쇄기 성분으로부터 유래하는 높은 오염 레벨을 경험하게 된다. 따라서, EP-A-0 499 299에서는 유리 분쇄비드로부터의 실리콘의 오염 레벨이 습식 분쇄된 다나졸의 수성 슬러리 중에서 10 ppm, 36 ppm 및 71 ppm (각각, 실시예 3, 4 및 5)으로 측정된다. 이것은 동등한 건식 제제에서의 38 ppm, 102 ppm 및 182 ppm에 각각 해당하는 것이다.
WO 99/30687 (SmithKline Beecham)은 그중에서도 특히, 용적평균직경의 중앙값이 350 내지 700 ㎚의 범위 내에 있도록 하는 입자크기분포를 갖는 미립상 형태의 벤조피란 화합물 (예를들어, 트랜스-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 및 시스-6-아세틸-4S-(3-클로로- 4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올)을 함유하는 조성물을 기술하고 있다. 이들 조성물을 제조하는데 적합한 것으로 WO 99/30687에 기술된 한가지 방법은 비드밀 내에서 수성 분산액을 습식 분쇄하는 것을 포함하는데, 여기에서 분쇄기의 챔버는 나일론과 같은 마모-내성 폴리머 물질로 라이닝되거나 건조된다. 이러한 방법은 분쇄기 재료로부터의 오염을 감소시키는 잇점을 갖는 것으로 언급되어 있다. WO 99/30687의 실시예에는 지르코늄의 경우에는 < 200 ppm이고, 이트륨의 경우에는 < 20 ppm인 산화이트륨-안정화된 지르코늄 분말 분쇄비드로부터의 오염 레벨을 갖는 분쇄된 제제가 기술되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 미분된 약제학적 조성물을 제조하는데 적합하며 공정속도를 손상시키지 않으면서 생성물의 오염을 감소시키는 개선된 습식 분쇄방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 분쇄표면의 적어도 일부분이 하나 또는 그 이상의 내부 윤활제를 함유하는 나일론 (폴리아미드)으로 만들어진 분쇄기를 사용한 습식 분쇄공정은 공정효율을 손상시키지 않으면서, 분쇄기의 분쇄 매체로부터 유래하는 오염 레벨이 현저하게 감소된 분쇄된 생성물을 생성시킬 뿐 아니라, 모든 분쇄기 챔버 성분물질로부터의 오염도 역시 제거하는 것으로 확인되었다.
따라서, 첫번째 관점에서 본 발명은 적어도 하나의 챔버 와 교반수단을 가지며, 여기에서 이들 챔버(들) 및(또는) 교반수단은 윤활된 나일론을 포함하는 분쇄 기 내에서 약물 성분의 현탁액을 습식 분쇄하는 것을 포함하여 약물 성분의 미분된 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 약물 성분의 미분된 미립상 현탁액을 생성시키기 위해서 분산 분쇄기와 같은 분쇄기 내에서 수행되는 습식 분쇄단계를 사용한다. 본 발명은 문헌 (Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling", p.45 (1986))에 기술된 것과 같은 통상적인 습식 분쇄기술을 사용하여 실시할 수 있다. 습식 분쇄에서 사용하기 위한 약물 성분의 현탁액은 일반적으로 액체 매질내의 거친 약물 성분의 액체 현탁액이다. "현탁액"은 약물 성분이 필수적으로 액체 매질 내에서 불용성인 것을 의미한다. 적합하게는 수성 매질이 사용될 수 있다. 거친 약물 성분은 시판품으로 얻을 수 있거나, 본 기술분야에서 공지된 기술에 의해서 제조될 수 있다. 본 발명의 방법을 사용함으로써 거친 약물 제제의 평균입자크기는 직경이 1 ㎜ 이하가 될 수 있다. 이것은 유리하게 약물 성분을 전처리하는 필요성을 배제시킨다.
수성 매질은 적합하게는 입체적 안정화, 및 약제학적 조성물로 분쇄한 후에 분무 건조에 의한 것과 같은 약물 성분의 추가의 가공에 적합한 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 캐리어를 함유한다. 입체적 안정화 및 분무-건조에 가장 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 폴록사머, 나트륨 라우릴설페이트 및 폴리소르베이트 등과 같은 계면활성제; 셀룰로즈, 예를들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈와 같은 안정화제; 및 탄수화물, 예를들어 만니톨과 같은 캐리어이다.
분쇄에 적용되는 수성매질 내에서 약물 성분은 약 1% 내지 약 40% w/v로 존재할 수 있다.
하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 (HPMC)와 같은 일차 안정화제의 양은 분쇄될 조성물의 약 0.1 내지 약 5% w/v로 변화할 수 있다. 캐리어의 양은 1 내지 10% w/v로 변화할 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 분쇄기에는 볼밀 (ball mill), 아트리토밀 (attritor mill), 진동밀 (vibratory mill), 및 샌드밀 (sand mill) 및 비드밀 등의 매체 분쇄기 (media mill)과 같은 분산 분쇄기 (dispersion mill)가 포함된다. 이들과 같은 분산 분쇄기는 본 기술분야에서 잘 공지되어 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 분산 분쇄기는 내부 챔버를 한정하며 내부 챔버 내에 분쇄되는 물질 및 분쇄 매체를 교반하기 위한 수단을 갖는 적어도 하나의 분쇄기 챔버 유니트를 포함한다. 분산 분쇄기는 단일 분쇄기 챔버 유니트, 또는 선택적으로 다수의 분쇄기 챔버 유니트를 포함할 수 있다. 후자의 경우에, 분쇄기 챔버는 분쇄하는 중에 약물 성분의 액체 현탁액이 순차적 방식으로 챔버 중의 하나, 몇개 또는 전부를 통해서 유동연결 (fluid connection)에 의해 통과하도록 하는 순서로 배열될 수 있다. 어떤 경우든지, 약물 성분은 단일통과 (single pass)로, 또는 약물 성분을 목적하는 횟수 만큼 분쇄기를 통해 재순환시킴으로써, 즉 수회통과 방법 (multipass process)에 의해서 분산 분쇄기를 통해 처리될 수 있다. 단일통과 방법이 바람직하다. 이하에서 "챔버" 및 "챔버들"을 언급한 것은 분쇄기 내의 챔버의 총수로부터 선택된 하나의 챔버 및 하나 이상의 챔버를 의미한다.
매체 분쇄기의 경우에, 교반은 분쇄기 챔버 내에서 예를들어 외부모터에 의해서 구동되는 회전축 상에 이동가능하게 장착된 패들, 핀, 디스크 등에 의해서 성취될 수 있다. 본 발명의 방법에서 매체 분쇄기에 사용하기에 적합한 분쇄수단은 샌드 또는 비드와 같은 매질일 수 있지만, 미분된 약물 성분의 제조를 위해서는 비드가 추천된다.
"나일론"은 폴리아미드를 의미하며, 나일론 (Nylon) 6, 나일론 6,6, 나일론 4,6, 나일론 11 및 나일론 12를 포함한다. 고분자량 나일론이 바람직하다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 고분자량 나일론에는 약 30,000 Da 이상의 중량평균분자량을 갖는 나일론이 포함된다. 바람직하게는, 고분자량 나일론은 약 100,000 Da 이상의 중량평균분자량을 갖는다.
"윤활된 나일론 (lubricated nylon)"은 가소성 윤활제와 같은 윤활제를 함유하며, 이 윤활제가 나일론을 통해서 분포되어 있는 나일론을 의미한다. 적합한 윤활제에는 프탈레이트, 예를들어 디헥실 프탈레이트, 디이소옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트 및 디이소노닐 아디페이트와 같은 저분자량 탄화수소 윤활제; 및 석유왁스 (petroleum wax)와 같은 고분자량 가소제가 포함된다. 윤활제는 액체 또는 고체 형태, 예를들어 오일 또는 왁스, 또는 이들의 배합물일 수 있다.
본 발명의 잇점을 얻기 위해서는, 분쇄공정 중에 약물 성분 및 분쇄 매체와 접촉하게 되는 챔버의 표면 및(또는) 교반수단의 표면은 적어도 윤활된 나일론으로 만들어지도록 구상된다. 따라서, 챔버 및(또는) 교반수단은 윤활된 나일론으로만 완전히 주조될 수 있거나, 또는 이들은 윤활된 나일론 삽입물 (insert)을 갖는 통 상적인 물질로 만들어질 수 있거나 윤활된 나일론의 완전한 층 또는 부분적 층으로 피복될 수 있다.
본 발명의 이러한 관점의 바람직한 구체예에서, 분산 분쇄기의 챔버(들) 및 교반수단은 윤활된 나일론으로 이루어진다. 따라서, 분쇄공정 중에 약물 성분 및 분쇄 매체와 접촉하게 되는 챔버의 표면 및 교반수단의 표면은 적어도 윤활된 나일론으로 만들어진다.
윤활된 나일론은 유리하게는 하나 또는 그 이상의 액체 또는 고체 윤활제, 또는 액체 및 고체 윤활제의 배합물을 함유할 수 있다. 나일론이 액체 및 고체 윤활제의 배합물을 함유하는 경우에 특히 우수한 결과가 획득된다. 유리하게는, 나일론은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 상이한 윤활제를 함유할 수도 있다.
바람직하게는, 윤활된 나일론 (예를들어, 고분자량 윤활된 나일론)은 다음과 같은 특징 중의 적어도 하나를, 바람직하게는 이들 특징을 모두 갖는다:
ㆍ 23℃에서의 쇼어 (Shore) D 경도 70-90, 더욱 바람직하게는 80-85
ㆍ 23℃에서의 압축강도 650-810 ㎏/㎠, 또는 80-120 N/㎟, 더욱 바람직하게는 85-100 N/㎟
ㆍ 23℃에서의 굴곡강도 (flexural strength) 700-1270 ㎏/㎠
ㆍ 마찰계수 (스틸상의 샘플) ≤0.5, 더욱 바람직하게는 ≤0.3, 더더욱 바람직하게는 ≤0.2, 가장 바람직하게는 ≤0.1 (일반적으로, 마찰계수는 0.08 내지 0.4의 범위이다)
ㆍ 23℃에서의 인장강도 710-920 ㎏/㎠; 또는 ≥35 N/㎟, 더욱 바람직하게는 40-100 N/㎟, 가장 바람직하게는 60-90 N/㎟
ㆍ 인장충격 (tensile impact) 650-1100 쥴 (joule)/㎠
ㆍ 55 m(min)-1.MPa의 시험조건 하에서 마모손실 (wear loss) ≤1 ㎎/㎞, 바람직하게는 ≤0.7 ㎎/㎞, 더욱 바람직하게는 ≤0.4 ㎎/㎞, 더더욱 바람직하게는 ≤0.1 ㎎/㎞
이들 특징을 갖는 특정한 시판생성물에는 고분자량 나일론인 나일루브 (Nylube™), 오일론 (Oilon™) 및 내츄랄 6 (Natural 6™)이 포함된다 (이들은 모두 Nylacast Ltd.로부터 입수할 수 있다; 상기 참조). 특히 바람직한 윤활된 나일론은 나일라캐스트 (Nylacast)로부터 입수할 수 있는 나일루브 (Nylube™)이며, 이것은 고체 윤활제를 함유하고 다음과 같은 특징을 갖는다:
ㆍ 23℃에서의 쇼어 D 경도 80-84 (ASTM D638)
ㆍ 23℃에서의 압축강도 650-800 ㎏/㎠ (BS303)
ㆍ 23℃에서의 굴곡강도 700-1200 ㎏/㎠ (BS303)
ㆍ 마찰계수 0.08 내지 0.10 (스틸상의 나일론)
ㆍ 23℃에서의 인장강도 710-890 ㎏/㎠ (ASTM D638)
ㆍ 인장충격 650-1050 쥴/㎠ (ASTM D676)
ㆍ 55 m(min)-1.MPa의 시험조건 하에서 마모손실 ≤0.1 ㎎/㎞
나일루브 (Nylube™)의 특히 바람직한 타입은 55 m(min)-1.MPa의 시험조건 하에서 0.02 ㎎/㎞의 마모손실을 갖는 나일루브 CF016 (Nylube CF016™)이다.
또 다른 특히 바람직한 윤활된 나일론은 나일라캐스트 (Nylacast)로부터 입수할 수 있는 오일론 (Oilon™)이며, 이것은 액체 윤활제를 함유하고 다음과 같은 특징을 갖는다:
ㆍ 23℃에서의 쇼어 D 경도 80-85 (ASTM D638)
ㆍ 23℃에서의 압축강도 670-810 ㎏/㎠ (BS303)
ㆍ 23℃에서의 굴곡강도 770-1270 ㎏/㎠ (BS303)
ㆍ 마찰계수 0.13 내지 0.14 (스틸상의 나일론)
ㆍ 23℃에서의 인장강도 720-900 ㎏/㎠ (ASTM D638)
ㆍ 인장충격 660-1100 쥴/㎠ (ASTM D676)
ㆍ 55 m(min)-1.MPa의 시험조건 하에서 마모손실 ≤0.1 ㎎/㎞
또 다른 바람직한 윤활된 나일론은 캐스트 나일론스 (Cast Nylons, USA)로부터 입수할 수 있는 나일오일 (Nyloil)-FG이다.
나일라캐스트 (Nylacast)의 나일루브 CF016 (Nylube CF016™)를 사용하는 것이 매우 높은 부하량에서도 거의 무시할 수 있을 정도의 마모를 나타내기 때문에 본 발명의 방법에서 특히 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에서 사용되는 분산 분쇄기는 비드밀이다. 적합한 비드밀은 AP0010 밀 (Nylacast Ltd., Leicester, UK)이다. 다른 제작자 (예를들어, Dena Systems BK Ltd., Barnsley, UK; 또는 Daris, GmbH, Mannheim, Germany)에 의해서 제조된 비드밀도 또한 약물 성분을 습식 분쇄시키는데 사용될 수 있다.
이러한 구체예에서, 교반수단은 적합하게는 패들, 핀 또는 디스크, 또는 이들의 조합물로 이루어진다. 바람직한 교반수단은 하나 또는 그 이상의 회전패들이다. 비드는 폴리스티렌, 유리, 마그네시아로 안정화된 산화지르코늄, 이트륨으로 안정화된 산화지르코늄, 세륨으로 안정화된 산화지르코늄, 지르코늄실리케이트, 지르코니아-알루미나, 스테인레스 스틸, 티타늄 또는 알루미늄으로 만들어질 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 특히 적합한 것은 이트륨으로 안정화된 산화지르코늄으로 만들어진 비드이다. 상기에서 언급된 것과 같은 본 발명의 이러한 구체예에서 사용하기에 적합한 비드는 다양한 크기로 이용할 수 있다. 일반적으로, 약 5 ㎜ 이하의 평균직경을 갖는 구형 비드가 사용될 수 있지만, 비드가 2 ㎜ 미만, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1.25 ㎜의 평균직경을 갖는 경우에 우수한 결과가 수득된다.
본 발명의 이러한 관점에서, 바람직하게는 다수의 분쇄기 챔버를 포함하는 분쇄기라 사용된다. 이들 챔버는 상술한 바와 같이 서로 유동연결로 되어야 한다. 예를들어, 비드밀은 2-10개의 분쇄기 챔버를 포함할 수 있으며, 분쇄기 챔버의 정확한 수는 공정시간을 최적화하도록 선택되며 약물 성분의 거친 현탁액에서의 약물 입자의 크기 및 생성되는 분쇄된 제제에서 목적하는 약물 입자의 크기 둘다에 따라 좌우된다. 가변적인 비드 부하량 및(또는) 모터 속도는 분쇄공정을 최적화하도록 선택된다.
분산 분쇄기가 다수의 분쇄기 챔버를 갖는 비드밀인 본 발명의 구체예에서, 추가의 잇점은 제 1 분쇄기 챔버 내의 분쇄비드의 평균직경이 제 1 분쇄기 챔버의 상류에 위치하는 제 2 분쇄기 챔버 내의 분쇄비드의 평균직경 미만인 경우에 획득된다. 예를들어, 제 1 분쇄기 챔버 내의 분쇄비드의 평균직경은 후속 분쇄기 챔버 내의 비드의 평균직경 보다 더 클 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 비드의 평균직경은 연속적인 분쇄기 챔버에서 감소되는데, 즉 각각의 분쇄기 챔버는 평균적으로 선행하는 분쇄기 챔버와 유사한 크기 또는 더 작은 비드를 함유한다. 이것은 분쇄 매체 또는 챔버로부터의 오염의 레벨을 증가시키지 않으면서 약물 성분의 더 작은 입자크기를 수득할 수 있도록 한다.
분산 분쇄기가 다수의 분쇄기 챔버를 갖는 비드밀인 본 발명의 구체예에서, 약물 성분은 모든 챔버를 통해서 순환될 수 있다. 또 다른 방법으로, 하나 또는 그 이상의 분쇄기 챔버를 분리시킴으로써 약물 성분이 순환되는 분쇄기 챔버의 수를 비드밀 내의 분쇄기 챔버의 총수 중의 하나 또는 일부로 감소시킬 수도 있다. 약물 성분이 순환되는 분쇄기 챔버의 수와는 무관하게, 약물 성분은 더 처리하기 전에 단 한번, 또는 수회레 걸쳐 비드밀을 통해 통과시킬 수 있다. 즉, 약물 성분은 단일통과 또는 수회통과 방법으로 습식 분쇄될 수 있다. 수회-통과 방법에서, 약물 성분이 순환되는 분쇄기 챔버의 수 및(또는) 순서는 사이클 마다 달라질 수 있다. 바람직하게는, 약물 성분은 모든 챔버를 통해서 순서대로 단지 한번만 순환시킨다. 이러한 단일-통과 방법은 공정시간을 감소시키고 약물 성분과 분쇄 비드 및 챔버 표면과의 접촉을 최소화시킴으로써 오염을 감소시키는 잇점을 제공한다.
본 발명의 방법은 약물 성분을 건조시키는 추가의 단계를 포함할 수 있다. "건조"란 약물 성분을 액체 현탁액 또는 용액 중에서 유지시키기 위해서 공정 중에 사용된 물 또는 다른 액체 비히클을 제거하는 것을 의미한다. 이 건조단계는 동결건조를 포함하여 본 기술분야에서 공지된 어떠한 건조방법이라도 될 수 있다. 이들 방법 중에서 분무 건조가 특히 바람직하다. 이들 기술은 모두 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 분쇄된 조성물의 분무 건조/유동상 과립화는 모바일 마이너 스프레이 드라이어 (Mobile Minor Spray Dryer; Niro, Denmark)와 같은 분무 건조기, 또는 글랏트사 (Glatt, Germany)에 의해서 제조된 것과 같은 유동상 건조기를 사용하여 가장 적합하게 수행된다.
두번째 관점에서, 본 발명은 본 발명의 첫번째 관점에 따르는 방법에 의해서 수득할 수 있는 약물 성분의 미분된 제제를 제공한다. 본 발명의 이러한 관점에서, 제제의 유효 평균입자크기 (D95-D99)는 일반적으로 약 3000 ㎚ 미만, 예를들어 400 ㎚ 내지 약 2500 ㎚의 범위이다. 제제의 유효 평균입자크기는 주로 450 내지 1200 ㎚의 범위이다. 현탁액 제제의 입자크기분포는 레이저 회절 또는 광자 상관 분광법 (photon correlation spectroscopy)과 같은 다수의 분석기술에 의해서 결정될 수 있다. 예를들어, 맬버른 (Malvern) 레이저 회절 유니트인 매스터 사이저 S 모델 S4700 (Master Sizer S Model S4700; Malvern Instruments Ltd., Malvern, England로부터 입수)을 사용하여 미분된 현탁액을 특정화할 수 있거나, 맬버른 제타사이저 5000 (Malvern Zetasizer 5000; 역시 Malvern Instruments Ltd., Malvern, England로부터 입수)와 같은 광자 상관 분광장치를 사용하여 미분된 현탁 액을 특정화할 수 있다. 또한, 나노미립자 (nanoparticulates)에 대한 충분한 감도 및 분별을 갖는 어떤 다른 입자크기 기술이라도 사용될 수 있다.
본 발명의 이러한 관점에서, 고체 (건조된) 약물 제제, 예를들어 분무 건조된 분말에서 분쇄 매체의 오염 레벨은 일반적으로 ≤20 ppm, 더욱 일반적으로는 ≤10 ppm, 더더욱 일반적으로는 ≤5 ppm이다. 수성 슬러리 내에 0.1 내지 10% w/w의 안정화제를 함유하는 수성 슬러리 내에 1 내지 30% w/w의 농도로 존재하는 습식 분쇄된 약물 제제의 경우에 이들 오염 레벨은 일반적으로 8 내지 0.2 ppm, 더욱 일반적으로는 4 내지 0.1 ppm, 더더욱 일반적으로는 2 내지 0.05 ppm에 해당한다.
본 발명의 예상치 못한 잇점은 본 발명의 분쇄방법을 사용하여 제조된 약물 제제가 분쇄기 성분으로부터 유래하는 오염물을 검출가능한 레벨로 함유하지 않는다는 점이다 (정량화의 레벨은 0.1 ppm이다). 분쇄공정으로부터 유래하는 오염의 총 레벨이 조사되었으며, 놀랍게도 분쇄기의 폴리머 성분으로부터 기인한 것은 실질적으로 0.1 ppm 미만이고, 따라서 총 공정오염은 일반적으로 ≤20 ppm, 바람직하게는 ≤10 ppm, 더욱 바람직하게는 ≤5 ppm이다.
본 발명의 이러한 관점에서, 약물 성분은 예를들어, 나부메톤 (nabumetone) 또는 트랜스-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올일 수 있다.
세번째 관점에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 약물 성분의 미분된 제제를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 조성물은 혼합에 의해서 제조되며, 따라서 이들은 경구 또는 비경구 투여에 적합하게 제조된다. 조성물은 정 제, 캅셀제, 재조제용 분말 또는 좌제의 형태일 수 있다. 경구적으로 투여가능한 조성물이 바람직하다.
경구투여용 정제 및 캅셀제는 일반적으로 단위용량형으로 제조되며, 결합제, 충진제 및 희석제 (정제화 (tabletting) 또는 압축 보조제), 윤활제, 붕해제, 착색제, 향료, 및 습윤제와 같은 통상적인 부형제를 함유한다. 정제는 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 기술에 따라 피복될 수도 있다.
고체 경구용 조성물은 블렌딩 (blending), 충진, 정제화 등의 통상적인 방법에 의해서 제조될 수 있다. 반복된 블렌딩 조작을 사용하여 활성성분을 대량의 충진제를 사용한 이들 조성물 전체에 걸쳐서 분포시킬 수도 있다. 이러한 조작은 물론 본 기술분야애서 잘 알려져 있다.
경구용 제제는 또한, 서방성 또는 장용피를 갖거나, 또는 예를들어, 겔 형성 폴리머 또는 매트릭스 형성 왁스의 봉입 (inclusion)에 의해서 활성화합물의 방출을 조절하도록 다른 식으로 개질된 정제 또는 펠릿, 비드 또는 과립과 같은 통상적인 조절방출 제제를 포함한다.
유리하게는, 습윤제를 조성물에 포함시켜 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 촉진시킨다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구투여에 적합하도록 제조된다. 조성물은 바람직하게는 단위용량형으로 제조된다. 이러한 조성물은 바람직하게는 하루에 1 내지 2회 투여된다. 바람직한 단위투약형에는 정제 또는 캅셀제가 포함된다. 본 발명의 조성물은 블렌딩, 충진 및 압축과 같은 통상적인 혼합방법에 의해서 제 제화될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 캐리어에는 희석제, 충진제, 결합제 및 붕해제가 포함된다.
본 발명을 더 잘 이해하고 이것을 어떻게 실시할 수 있는지를 설명하기 위해서, 예를들어 첨부된 다음의 도면을 참고로 할 수 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서 사용될 수 있는 분산 분쇄기가다.
도 2는 대체용 분쇄기 배열이다.
도 1을 참고로 하여, 본 발명에 따르는 분쇄기는 각각 모터 (5)에 의해서 구동되는 패들 (3)을 갖는 두개의 분쇄기 챔버 (1, 2)를 포함한다. 챔버 (1, 2) 및 패들 (3, 4)는 나일루브 (Nylube) CF016으로부터 주조된다. 제 1 챔버는 파이프 (9, 11)에 의해서 저장소 (7) 및 제 2 챔버 (2)와 유동연결 상태로 된다. 각각의 파이프 (9, 11)에는 인라인 믹서 (in line mixer)(13, 15)가 장치된다. 저장소와 제 1 챔버를 연결하는 파이프 (9)에는 또한, 전체 분쇄기 주위에 액체 매질을 펌프하기에 충분할 정도로 강력한 에어펌프 (air pump)(16)과 같은 적합한 펌프가 장착된다. 저장소는 사용시에 거친 약물 성분의 액체 현탁액 (18)을 유지시키는 혼합장치 (17)을 함유한다. 각각의 분쇄기 챔버 (1, 2)는 스크린 (19, 21)에 의해서 유지되는 다량의 이트륨 안정화된 산화지르코늄 비드 (도시되지 않음)를 함유한다. 유출 파이프 (exit pipe)(23)은 저장소 (7)에 연결된 재순환 파이프 (24)에 제 2 분쇄기 챔버 (2)를 연결시킨다. 재순환 파이프 (24)는 탭 (tap)(25)를 함유한다. 나노-분쇄된 약물 현탁액 (29)를 수집하기 위하여 수집저장소 (27)이 제공된다.
사용시에, 저장소 (7)은 액체 매질 내의 거친 약물 성분 (18)로 충전되고, 혼합장치 (17)에 의해서 현탁상태로 유지된다. 거친 약물 성분의 현탁액은 에어펌프 (16)에 의해서, 현탁액으로부터 응집체를 제거하는 제 1 인라인 믹서 (13)을 통해서 파이프 (9)를 따라 펌핑된다. 그후에, 초미세 분산액은 제 1 분쇄기 챔버 (1) 내로 유입된다. 제 1 분쇄기 챔버에서는 모터 (5)에 의해서 구동되는 패들 (3)과 비드 (도시되지 않음)의 조합된 작용으로 펌프 (16)의 운전에 의해서 조절되는 전설정된 기간 동안 거친 약물 현탁액을 분쇄한다. 이러한 부분적으로 분쇄된 분산액은 그후에 유출 파이프 (23)을 통해서 제 2 분쇄기 챔버에서 유출되기 전에 추가의 인라인 믹서 (15) 및 제 2 분쇄기 챔버 (2)를 통해서 펌핑된다. 이러한 약물 성분의 나노-분쇄된 현탁액 (29)는 그후에 재순환 파이프 (24)를 통해서 제 1 저장소 (7)에 다시 재순환될 수 있거나, 또는 탭 (25)이 개방된다면 수집저장소 (27) 내로 배출된다.
대체용 분쇄기 배열에서는 동등한 수의 분쇄기 챔버 (31) 및 에어펌프 (16)이 직렬로 배열된다 (참조 도 2).
이하의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다. 이들 실시예는 상기에서 정의하고 이하에서 특허청구한 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
20% w/w의 6-아세틸-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-트랜스(+)-4-(4-플루오로벤조일아미노)-2H-벤조[b]피란-3-올 (제조방법은 WO 92/22293의 실시예 20을 참조), 1.5% w/w의 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 0.2% w/w의 나트륨 라우릴설페이트 및 5.0% w/w의 만니톨을 함유하는 수성 현탁액의 200 ㎏ 배취를 데나 (Dena) DS-1P5 비드밀을 통해서 통과시켰다. 나일라캐스트 나일루브 (Nylacast Nylube)로부터 제작된 5개의 8 L 분쇄기 챔버를 단일통과 배열로 사용하였으며, 각각의 챔버는 85 용적%의 이트륨 안정화된 산화지르코늄 비드 (Tosoh, Japan으로부터 입수)를 함유한다. 다음과 같은 비드 크기가 사용되었다: 첫번째 부터 다섯번째 까지의 챔버들은 각각 1.0 ㎜, 0.8 ㎜, 0.65 ㎜, 및 두개의 챔버는 0.4 ㎜ 비드를 함유하였다. 배취는 분당, 2.9 L로 처리하였으며, 분쇄기 내에서 생성물의 체류시간은 5분이고, 배취 처리시간은 70분으로 하였다. 처리 중의 챔버 압력은 2 내지 3 바아 (bar) [28 내지 42 psi]로 변하였다. 수율은 85%를 초과하였다. 미세하게 분쇄된 현탁액은 이어서 분무 건조시켰다.
분무 건조된 분말에서 분쇄 매체 오염 레벨은 <3 ppm의 지르코늄 (Zr) 및 <1 ppm의 이트륨 (Y)이었다.
약물의 비처리 입자크기는 약 1 ㎜였으며, 생성물은 굴절률 보정된 레이저 회절에 의해서 측정된 것으로 0.5 미크론의 중앙입자크기를 가졌다.
실시예 2
30% w/w의 4-(6'-메톡시-2'-나프틸)-부탄-2-온 (나부메톤, 제조방법은 미합중국 특허 제 4,420,639 호를 참조), w/w의 나트륨 라우릴설페이트, 3% w/w의 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 4% w/w의 만니톨을 함유하는 수성 현탁액의 200 ㎏ 배취를 데나 (Dena) DS-1P5 비드밀을 통해서 통과시켰다. 나일라캐스트 나일루브 (Nylacast Nylube)로부터 제작된 5개의 8 L 분쇄기 챔버를 단일통과 배열로 사용하였으며, 각각의 챔버는 70 용적%의 이트륨 안정화된 산화지르코늄 비드 (Tosoh, Japan으로부터 입수)를 함유한다. 다음과 같은 비드 크기가 사용되었다: 첫번째 부터 다섯번째 까지의 챔버들은 각각 1.0 ㎜, 0.8 ㎜, 0.65 ㎜, 및 두개의 챔버는 0.4 ㎜ 비드를 함유하였다. 배취는 분당, 1.5 L로 처리하였으며, 분쇄기 내에서 생성물의 체류시간은 10분이고, 배취 처리시간은 2¼시간으로 하였다. 처리 중의 챔버 압력은 2 내지 3 바아 (bar) [28 내지 42 psi]로 변하였다. 수율은 85%를 초과하였다. 미세하게 분쇄된 현탁액은 이어서 분무 건조시켰다.
분무 건조된 분말에서 분쇄 매체 오염 레벨은 <3 ppm의 지르코늄 (Zr) 및 <1 ppm의 이트륨 (Y)이었다.
약물의 비처리 입자크기는 약 1 ㎜였으며, 생성물은 레이저 회절에 의해서 측정된 것으로 0.9 미크론의 중앙입자크기를 가졌다.
폴리머 기본 분쇄기 성분으로부터 유래하는 잠재적 생성물 오염에 대한 러버 앤드 플라스틱 리서치 어소시에이션 (Rubber And Plastic Research Association, Shawbury, UK)에 의한 조사는 엄밀한 추출방법 및 가스 크로마토그라피, 고압액체 크로마토그라피 및 질량분광법에 의한 분석을 사용하여 이루어졌다. 성분 부품들에는 나일론 분쇄기 챔버 및 패들; PTFE, 비톤 (Viton) 및 EPDM O-링 및 PEEK 충진된 PTFE 갭 세퍼레이터 (gap separator)가 포함되었다. 몇가지 추출가능한 종이 확인될 수 있었지만, 분무 건조된 분말의 분석으로 생성물이 어떠한 분쇄기 성분 종도 수반하지 않았음을 확인하였다. 각각의 추출가능한 종에 대한 정량분석의 한계치는 40 ppb였으며, 검출의 한계는 20 ppb였다. 분무 건조된 생성물 내에 추출된 종의 총량은 0.1 ppm 미만이었다.

Claims (18)

  1. 적어도 하나의 챔버 및 교반수단을 구비하고 이 챔버(들) 및 교반수단 중 하나 또는 모두는 내부적으로 윤활된 나일론을 포함하는 것인 분쇄기 (mill) 내에서 약물 성분의 현탁액을 습식 분쇄하는 단계를 포함하는, 약물 성분의 미분된 제제의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 챔버 및 교반수단이 내부적으로 윤활된 나일론을 포함하는 것인 방법.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 윤활된 나일론이 하나 또는 그 이상의 고체 윤활제를 함유하는 것인 방법.
  4. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 윤활된 나일론이 하나 또는 그 이상의 액체 윤활제를 함유하는 것인 방법.
  5. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 윤활된 나일론이 하나를 초과하는 윤활제를 함유하는 것인 방법.
  6. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 윤활된 나일론이 ≤0.35의 마찰계수를 갖는 것인 방법.
  7. 삭제
  8. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 약물 성분을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제 1 항의 방법에 의해서 수득할 수 있으며, 고체 건조된 약물 제제에서의 분쇄 매체의 오염 레벨이 ≤20 ppm인, 약물 성분의 미분된 제제.
  10. 삭제
  11. 제 9 항에 있어서, 분쇄 매체의 오염 레벨이 ≤10 ppm인 미분된 제제.
  12. 제 9 항에 있어서, 분쇄 매체의 오염 레벨이 ≤5 ppm인 미분된 제제.
  13. 제 9 항에 있어서, 공정 오염의 총 레벨이 ≤20 ppm인 미분된 제제.
  14. 제 9 항에 있어서, 공정 오염의 총 레벨이 ≤10 ppm인 미분된 제제.
  15. 제 9 항에 있어서, 공정 오염의 총 레벨이 ≤5 ppm인 미분된 제제.
  16. 제 9 항 및 11 항 내지 15 항 중의 어느 하나에서 청구된 약물 성분의 미분된 제제를 함유하는 약제학적 조성물.
  17. 제 9 항 및 11 항 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 성분이 나부메톤 또는 트랜스-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올인 미분된 제제.
  18. 제 16 항에 있어서, 약물 성분이 나부메톤 또는 트랜스-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디하이드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올인 조성물.
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