KR20220103810A - Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태 - Google Patents

Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20220103810A
KR20220103810A KR1020227023370A KR20227023370A KR20220103810A KR 20220103810 A KR20220103810 A KR 20220103810A KR 1020227023370 A KR1020227023370 A KR 1020227023370A KR 20227023370 A KR20227023370 A KR 20227023370A KR 20220103810 A KR20220103810 A KR 20220103810A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sustained release
dosage forms
fluoro
acetonitrile
pyrrolo
Prior art date
Application number
KR1020227023370A
Other languages
English (en)
Inventor
크리쉬나스와미 옐레스와람
바브니쉬 파리크
딜립 피. 모디
트럽티 셰트
Original Assignee
인사이트 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인사이트 코포레이션 filed Critical 인사이트 코포레이션
Publication of KR20220103810A publication Critical patent/KR20220103810A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

본 발명은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지속 방출 복용 형태, 및 그것과 관련된 용량 및 방법에 관한 것이다.

Description

JAK1 억제제용 지속 방출 복용 형태{SUSTAINED RELEASE DOSAGE FORMS FOR A JAK1 INHIBITOR}
본원은 U.S. 가출원 번호 61/863,325 (2013년 8월 17일 출원), 및 U.S. 가출원 번호 61/913,066 (2013년 12월 6일 출원)의 우선권의 이점을 주장하고, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
기술 분야
본원은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지속 방출 복용 형태, 및 및 그것과 관련된 용량 및 방법에 관한 것이다.
단백질 키나아제 (PK)는 특히 세포 성장, 생존, 분화, 장기 형성, 형태형성, 신생혈관형성, 조직 치유, 및 재생을 포함하는 다양한 생물학적 과정을 조절한다. 단백질 키나아제는 또한 암을 포함하는 인간 질환의 숙주에서 특화된 역할을 한다. 사이토카인, 저-분자량 폴리펩타이드 또는 당단백질은 패혈증에 대한 숙주 염증 반응에 관여하는 많은 경로들을 조절한다. 사이토카인은 세포 분화, 증식 및 활성화에 영향을 미치며, 전-염증 및 항-염증 반응 모두를 조절하여 숙주가 병원체에 적절하게 반응할 수 있게 한다. 광범위한 사이토카인의 신호전달은 단백질 티로신 키나아제의 야누스 키나아제 패밀리 (JAK) 및 STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription)를 수반한다. 4개의 포유동물 JAK가 알려져 있다: JAK1 (야누스 키나아제-1), JAK2, JAK3 (야누스 키나아제, 백혈구; JAKL; 및 L-JAK로도 알려짐), 및 TYK2 (단백질-티로신 키나아제 2).
사이토카인-자극된 면역 및 염증 반응은 질환 발병의 원인이 된다: 예컨대 중증 복합성 면역결핍 (SCID)과 같은 병리학은 면역계의 억제에서 기인하는 반면, 과반응 또는 부적절한 면역/염증 반응은 자가면역 질환 (예를 들면, 천식, 전신 홍반성 낭창, 갑상선염, 심근염), 및 경피증 및 골관절염과 같은 병 (Ortmann, R. A., T. Cheng, 등 (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32)의 병리학의 원인이 된다.
JAK의 발현 부족은 많은 질환 상태와 연관되어 있다. 예를 들면, Jak1-/- 마우스는 출생시 왜소하고, 젖을 먹지 못하며, 출산 전후에 죽는다(Rodig, S. J., M. A. Meraz, 등 (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/- 마우스 배아는 빈혈이며, 완전한 적혈구형성이 없기 때문에 교배후 약 12.5일에 죽는다.
JAK/STAT 경로, 및 특히 4개의 모든 JAK는 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염, 및 하부 기도의 다른 관련된 염증 질환의 발병에서 역할을 하는 것으로 여겨진다. JAK를 통해 신호를 전달하는 다수의 사이토카인은, 전형적으로 알러지성 반응이건 아니든 간에 코와 부비강에 영향을 미치는 것(예를 들면, 비염 및 부비강염)과 같은, 상부 기도의 염증 질환/병태와 연관되었다. JAK/STAT 경로는 또한 눈의 염증 질환/병태 및 만성적 알러지성 반응에 연루되었다.
암에서 JAK/STAT의 활성화는 사이토카인 자극 (예를 들면 IL-6 또는 GM-CSF)에 의해 또는 SOCS (억제제 또는 사이토킨 신호전달; suppressor or cytokine signaling) 또는 PIAS (활성화된 STAT의 단백질 억제제)와 같은 JAK 신호전달의 내인성 억제제의 감소에 의해 일어날 수 있다 (Boudny, V., 및 Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). STAT 신호전달의 활성화뿐만 아니라 JAK의 다운스트림에 있는 다른 경로 (예를 들면, Akt)가 많은 암 유형에서 나쁜 예후와 관련되었다 (Bowman, T., 등 Oncogene 19:2474-2488, 2000). JAK/STAT를 통해 신호를 전달하는 순환하는 사이토카인의 수준 상승이 악액질 및/또는 만성적 피로에서 원인이 되는 역할을 한다. 이와 같이, JAK 억제는 잠재적인 항종양 활성에만 국한되지 않기 때문에 암 환자에게 유익할 수 있다.
JAK2 티로신 키나아제는 골수증식성 장애, 예를 들면, 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 골수섬유증을 갖는 골수 화생 (MMM)을 갖는 환자에게 유익할 수 있다 (Levin, 등, Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). JAK2V617F 키나아제의 억제는 조혈 세포의 증식을 감소시키며, 이는 JAK2가 PV, ET, 및 MMM을 갖는 환자에서 약리학적 억제를 위한 잠재적인 표적임을 제시한다.
JAK의 억제는 건선, 및 피부 감작과 같은 피부 면역 장애를 겪고 있는 환자에게 이로울 수 있다. 건선의 유지는 다양한 케모카인 및 성장 인자 외에도 수많은 염증성 사이토카인에 좌우되는 것으로 여겨지며 (JCI, 113:1664-1675), 많은 이들은 JAK를 통해 신호를 전달한다 (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
면역 및 염증 경로의 확대 또는 억제를 표적화하는데 있어 JAK를 억제하는 화합물 (예컨대 장기 이식용 면역억제제)의 유용성 뿐만 아니라 자가면역 질환, 과반응 염증 반응 (예를 들면, 습진)을 수반하는 질환, 알러지, 암 (예를 들면, 전립선, 백혈병, 다발성 골수종), 및 다른 치료제에 의해 유발되는 일부 면역 반응 (예를 들면, 피부 발진 또는 접촉 피부염 또는 설사)의 치료로 인해, JAK 키나아제를 투여하기 위한 개선된 제형이 요구된다. 본원에 기술된 제형뿐만 아니라 상기 기재된 용량 및 방법은 이러한 요구 및 다른 목적을 위한 것이다.
요약
JAK 억제제는 식 I로서 아래에서 묘사된 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴을 포함하는, U.S. 시리즈 번호 13/043,986 (US 2011/0224190) (2011년 3월 9일 출원, 이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음)에서 기재되어 있다.
Figure pat00001
본원은, 특히, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 25 mg 내지 약 600 mg (예를 들면, 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 또는 600 mg)을 포함하는 지속 방출 복용 형태를 제공한다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 제공하고, 이들 각각의 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고; 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 함께, 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg 내지 약 600 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 포함하는 용량을 제공하고, 이들 각각의 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고; 상기 용량은 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg 내지 약 600 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
본원은 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 제공하고, 이 형태는 함께, 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
본원은 또한, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 포함하는 용량을 제공하고, 이 형태는 함께, 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
본원은 추가로, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 경구로 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 투여하는 것을 포함한다.
본원은 또한, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 경구로 상기 환자에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg 내지 약 600 mg의 1일 1회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 하나 이상의 지속 방출복용 형태를 포함하고, 이들 형태 각각은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원은 추가로, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 경구로 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용량을 투여하는 것을 포함한다.
본원은 또한, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 경구로 상기 환자에게 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 복용량을 투여하는 것을 포함한다.
도 1a-c는 단회 용량의 300 mg IR 캡슐 (1A: 단식한 집단 1-4), SR1, SR2, SR3, 및 SR4 정제 (2B: 단식한 집단 1-4; 및 2C: 고-지방 식사가 공급된 집단 1-4)을 복용한 건강한 대상체에서 식 I의 화합물의 혈장 농도 (평균 ± SE)를 도시한다.
도 2a-b는 단일-용량 300 mg SR3 PK 프로파일 (평균 ± SE) (2A: 집단 3, SR3, 단식 대 고-지방 식사; 및 2B: 집단 5, SR3, 단식 대 중간-지방 식사)을 도시한다.
도 3은 25 mg 내지 100 mg SR3 정제에 대한 PK 프로파일 (평균 ± SE)의 비교 (처리 A 대 C) 및 25 mg SR3 정제에 대한 고-지방 식사의 음식 효과 (처리 B 대 A)를 도시한다.
도 4는 지속 방출 정제 대 위약에 대한 몇개의 투여 레지멘에 대한 헤모글로빈에 대한 기준선으로부터의 변화 퍼센트를 도시한다.
도 5(a)는 12주 째에 용량 집단 (100 mg BID, 200 mg BID, 및 600 mg QD)에 의한 총 증상 점수 (TSS)의 ≥ 50% 감소를 갖는 환자의 백분율을 도시한다.
도 5(b)는 12주 째에 용량 집단 (100 mg BID, 200 mg BID, 및 600 mg QD)에 의한 기준선으로부터의 총 증상 점수 (TSS)의 변화 퍼센트를 도시한다.
도 6(a)는 용량 집단 (100 mg BID, 200 mg BID, 및 600 mg QD)에 의한 평균 헤모글로빈 수준을 경시적으로 도시한다.
도 6(b)는 48 주에서 용량 집단 (100 mg BID, 200 mg BID, 및 600 mg QD)에 의한 평균 헤모글로빈 수준 (g/dL)을 경시적으로 도시한다.
도 6(c)는 위약 또는 룩솔리티닙이 투여된 개체와 비교하여 3개의 용량 집단의 평균으로서 48 주에서 용량 집단에 의한 평균 헤모글로빈 수준 (g/dL)을 경시적으로 도시한다.
본원은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지속 방출 복용 형태를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 25 mg 내지 약 600 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태를 제공한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 300 mg을 포함한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 200 mg을 포함한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 100 mg을 포함한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염의 유리 염기 기준으로 약 300 mg을 포함한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염의 유리 염기 기준으로 약 200 mg을 포함한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴 아디프산 염의 유리 염기 기준으로 약 100 mg을 포함한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 100 nM 내지 약 1000 nM의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax)를 제공한다. 이러한 맥락에서 사용된 바와 같이, 경구 투여는. 단회 용량이 개체에게 투여된다는 의미하고 (이 경우에, 3 x 100 mg), PK 파라미터는 혈장 농도의 측정으로부터 경시적으로 계산된다. 이 맥락에서, PK 파라미터 (이 경우에, Cmax)는 단일 지속 방출 복용 형태를 특정화하기 위해 사용되고 있다 (즉, 청구는 3개의 복용 형태가 아닌 단일 복용 형태로 유도된다).
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 400 nM 내지 약 700 nM의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 0.5 시간 내지 약 3 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 피크 혈장 농도에 대한 평균 시간(Tmax)을 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 적어도 0.5 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 피크 혈장 농도에 대한 평균 시간 (Tmax)을 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 5 내지 약 50의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 9 내지 약 40의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 15 내지 약 30의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 5 시간 내지 약 15 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 반감기 (t1/2)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 7 시간 내지 약 12 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 반감기 (t1/2)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 1 시간 내지 약 20 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 반감기 (t1/2)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 1000 nM*h 내지 약 4000 nM*h의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 생체이용률 (AUC0-∞)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 1500 nM*h 내지 약 3100 nM*h의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 생체이용률 (AUC0-∞)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 200 nM 내지 약 2000 nM의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 500 nM 내지 약 1500 nM의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 1 시간 내지 약 9 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 피크 혈장 농도에 대한 평균 시간(Tmax)을 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 적어도 1.5 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 피크 혈장 농도에 대한 평균 시간 (Tmax)을 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 10 내지 약 70의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 15 내지 약 50의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 25 내지 약 45의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 1 시간 내지 약 7 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 반감기 (t1/2)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 2 시간 내지 약 5 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 반감기 (t1/2)를 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 2000 nM*h 내지 약 5000 nM*h의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 생체이용률 (AUC0-∞)을 제공한다.
약 100 mg을 포함하는 지속 방출 복용 형태의 일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 상기 복용 형태 중 3개의 경구 투여는 약 3000 nM*h 내지 약 4000 nM*h의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 생체이용률 (AUC0-∞)을 제공한다.
일부 구현예에서, Cmax에 대한 즉시 방출 복용 형태에 대한 지속 방출 복용 형태의 퍼센트 기하 평균 비는 약 15% 내지 약 30%이고, 여기서 하나 이상의 즉시 방출 복용 형태 및 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 독립적으로, 단회 용량으로서 단식한 개체에게 경구로 투여되고, 여기서 동일한 크기 용량의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 약제학적으로 허용가능한 염이, 투여된다.
일부 구현예에서, Cmax에 대한 즉시 방출 복용 형태에 대한 지속 방출 복용 형태의 퍼센트 기하 평균 비는 약 15% 내지 약 30%이고, 여기서 하나 이상의 즉시 방출 복용 형태 및 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 독립적으로, 단회 용량으로서 단식한 개체에게 경구로 투여되고, 여기서 동일한 크기 용량의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 약제학적으로 허용가능한 염이, 투여된다.
일부 구현예에서, AUC0-∞에 대한 즉시 방출 복용 형태에 대한 지속 방출 복용 형태의 퍼센트 기하 평균 비는 약 40% 내지 약 55%이고, 여기서 하나 이상의 즉시 방출 복용 형태 및 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 독립적으로, 단회 용량으로서 단식한 개체에게 경구로 투여되고, 여기서 동일한 크기 용량의 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 약제학적으로 허용가능한 염이, 투여된다.
일부 구현예에서, 단식한 개체에게 경구로 투여된 지속 방출 복용 형태에 대한 고-지방 식사 후의 개체에게 경구로 투여된 지속 방출 복용 형태의 Cmax에 대한 퍼센트 기하 평균 비는 약 150% 내지 약 250%이다.
일부 구현예에서, 단식한 개체에게 경구로 투여된 지속 방출 복용 형태에 대한 고-지방 식사 후의 개체에게 경구로 투여된 지속 방출 복용 형태의 AUC0-∞에 대한 퍼센트 기하 평균 비는 퍼센트 기하 평균 비는 약 125% 내지 약 170%이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 지속 방출 복용 형태는 지속 방출 매트릭스 형성성분을 포함할 수 있다. 지속 방출 매트릭스 형성성분의 예는 셀룰로오스 에테르 예컨대 높은 점도 폴리머인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC, 하이프로멜로스), 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 예는 하기를 포함한다: Methocel™ K15M, Methocel™ K4M, Methocel™ K100LV, Methocel™ E3, Methocel™ E5, Methocel™ E6, Methocel™ E15, Methocel™ E50, Methocel™ E10M, Methocel™ E4M, 및 Methocel™ E10M. 일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 하나 이상의 하이프로멜로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 약 80 cP 내지 약 120 cP의 물 중 2%의 농도에서의 겉보기 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 제1 하이프로멜로스 및 약 3000 cP 내지 약 5600 cP의 물 중 2%의 농도에서의 겉보기 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 제2 하이프로멜로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 약 8% 내지 약 20중량 %의 하나 이상의 하이프로멜로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 약 10중량 % 내지 약 15중량 %의 하나 이상의 하이프로멜로스를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 지속 방출 복용 형태는 추가로, 하나 이상의 충전제, 활제, 붕해제, 결합제, 또는 윤활제를 불활성 성분으로서 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 충전제는 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스 1수화물, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 약 16중량 % 내지 약 22중량 %의 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 약 45중량 % 내지 약 55중량 %의 락토오스 1수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 윤활제는 0 내지 약 5중량 %의 양으로 본 발명의 복용 형태로 존재할 수 있다. 윤활제의 비-제한적인 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산 (스테아린), 수소화된 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 약 0.3중량 % 내지 약 0.7중량 %의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 활제는 복용 형태로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 활제는 0 내지 약 5중량 %의 양으로 본 발명의 복용 형태 내에 존재할 수 있다. 활제의 비-제한적인 예는 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 및 콘스타치를 포함한다. 일부 구현예에서, 활제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드이다.
일부 구현예에서, 막-코팅제는 0 내지 약 5중량 %의 양으로 존재할 수 있다. 막-코팅제의 비제한적인 예증적인 예는 하이프로멜로스 또는 폴리비닐 알코올 기반 이산화티타늄을 갖는 코팅물, 탈크 및 임의로 몇개의 상업적으로 이용가능한 완료된 코팅 시스템에서 이용가능한 착색제를 포함한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 사전절라틴화된 전분을 포함한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 정제이다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 습식 과립화를 포함하는 공정으로 제조된다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태 하이프로멜로스 및 미세결정성 셀룰로오스로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태 하이프로멜로스, 미세결정성 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 락토오스, 및 락토오스 1수화물로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.
일부 구현예에서, 지속 방출 복용 형태는 하이프로멜로스, 미세결정성 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 락토오스, 락토오스 1수화물, 및 사전절라틴화된 전분으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 제공하고, 이들 각각의 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고; 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 함께, 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg 내지 약 600 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 포함하는 용량을 제공하고, 이들 각각의 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고; 상기 용량은 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg 내지 약 600 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
본원은 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 제공하고, 이 형태는 함께, 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
본원은 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 제공하고, 이 형태는 함께, 환자에 대해서, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 500 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
본원은 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 제공하고, 이 형태는 함께, 환자에 대해서, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 100 mg의 6개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 200 mg의 3개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 300 mg의 2개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 하나의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다.
본원은 또한, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 포함하는 용량을 제공하고, 이 형태는 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
본원은 또한, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 포함하는 용량을 제공하고, 이 형태는 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 500 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
본원은 또한, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 포함하는 용량을 제공하고, 이 형태는 환자에 대해서, 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 용량은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 100 mg의 6개의 복용 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 용량은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 200 mg의 3개의 복용 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 용량은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 300 mg의 2개의 복용 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 용량은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 하나의 복용 형태를 포함한다.
본원은 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 포함하는 키트를 제공하고, 함께, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg 내지 약 600 mg의 1일 1회 경구 투여량을, 환자에게 제공한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 추가로, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg 내지 약 600 mg의 1일 1회 용량으로서 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 투여하기 위한 설명을 포함한다.
본원은 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 포함하는 키트를 제공하고, 함께, 환자에 대해 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 경구 투여량을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 추가로, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 용량으로서 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 투여하기 위한 설명을 제공한다.
본원은 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 포함하는 키트를 제공하고, 함께, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 500 mg의 1일 1회 경구 투여량을, 환자에게 제공한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 추가로, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 용량으로서 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 투여하기 위한 설명을 제공한다.
본원은 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 포함하는 키트를 제공하고, 함께, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg의 1일 1회 경구 투여량을, 환자에게 제공한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 추가로, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 용량으로서 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 투여하기 위한 설명을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 키트는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 100 mg의 6개의 복용 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 200 mg의 3개의 복용 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 300 mg의 2개의 복용 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 키트는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 하나의 복용 형태를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "지속 방출"은 당해기술에서 이해하는 바와 같이 일반적으로 사용되고 경구 투여 후 활성 성분을 환자에게 서서히 방출하도록 설계된 제형을 의미하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "용량"은 개체 또는 환자에게 경구로 투여된 식 I의 화합물의 총량을 의미한다. 용량은 단일 복용 형태, 또는 복수의 복용 형태일 수 있다 (예를 들면, 600 mg 용량은 하나의 600 mg 복용 형태, 2개의 300 mg 복용 형태, 3개의 200 mg 복용 형태, 6개의 100 mg 복용 형태, 등일 수 있다). 그러므로, 용량은 거의 동시에 환자가 취한 복수의 알약을 의미할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단식한 개체"는 용량의 투여 전에 적어도 10 시간 동안 단식한 개체를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "평균"은, 약력학적 값에 선행할 때 (예를 들면 평균 Cmax), 환자 다르게 구체화되지 않으면 환자의 집단으로부터 취한 약력합적 값의 산술 평균 값을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cmax"는 최대 관측된 혈장 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C12h"은 투여로부터 12 시간에 측정된 혈장 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Tmax"은, 최대 혈당 농도가 관측되는 시간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "T1/2"은, 혈장 농도가 관측된 최대의 반인 시간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "AUC"은 총 생체이용률의 측정값인 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "AUC0-∞"은 무한대로 외삽된 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "AUC0-t"은 시간 0으로부터 정량화가능 혈장 농도를 갖는 마지막 시점까지, 보통 약 12-36 시간의 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "AUC0-τ"은 시간 0으로부터 다른 용량의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "Cl/F"은 경구 청소능을 의미한다.
본 발명은 본원에서 기재된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 또한 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 의미하고, 여기서 상기 모 화합물은 현존하는 산 또는 염기 모이어티를 그것의 염 형태로 전환하여 개질된다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 종래의 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 물에서 또는 유기 용매에서 또는 이둘의 혼합물에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학양론 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜서 제조될 수 있고; 일반적으로, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (ACN)이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 하기에서 발견된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) (이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, 본원에서 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.
방법
본원은 추가로, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 경구로 투여하는 것을 포함한다.
본원은 또한, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 경구로 상기 환자에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg 내지 약 600 mg의 1일 1회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 하나 이상의 지속 방출복용 형태를 포함하고, 이들 형태 각각은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본원은 추가로, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 지속 방출 투여량을 경구로 투여하는 것을 포함한다.
본원은 또한, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 경구로, 상기 환자에게 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 복용량을 투여하는 것을 포함한다.
본원은 또한, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 500 mg의 1일 1회 투여량으로서 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원은 또한, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg의 1일 1회 투여량으로서 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
이전의 3개의 단락의 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 100 mg의 6개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 이전의 3개의 단락의 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 200 mg의 3개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 이전의 3개의 단락의 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 300 mg의 2개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 이전의 3개의 단락의 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 하나의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다.
일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 0.5 시간 내지 약 3 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 피크 혈장 농도에 대한 평균 시간 (Tmax)을 제공한다.
일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 적어도 0.5 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 피크 혈장 농도에 대한 평균 시간 (Tmax)을 제공한다.
일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 5 내지 약 50의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 9 내지 약 40의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 15 내지 약 30의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
일부 구현예에서, 단식한 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 1 시간 내지 약 20 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 반감기 (t1/2)를 제공한다.
일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 1 시간 내지 약 9 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 피크 혈장 농도에 대한 평균 시간 (Tmax)을 제공한다.
일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 적어도 1.5 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 피크 혈장 농도에 대한 평균 시간 (Tmax)을 제공한다.
일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 10 내지 약 70의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 15 내지 약 50의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 25 내지 약 45의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공한다.
일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 1 시간 내지 약 7 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 반감기 (t1/2)를 제공한다.
일부 구현예에서, 고-지방 식사 후 개체에 대한 하나 이상의 지속 방출 복용 형태의 경구 투여는 약 2 시간 내지 약 5 시간의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 반감기 (t1/2)를 제공한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태 각각은 정제이다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 습식 과립화를 포함하는 공정으로 제조된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태 각각은 하나 이상의 하이프로멜로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태 각각은 하이프로멜로스 및 미세결정성 셀룰로오스로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태 각각은 하이프로멜로스, 미세결정성 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 락토오스, 및 락토오스 1수화물로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태 각각은 약 80 cP 내지 약 120 cP의 물 중 2%의 농도에서의 겉보기 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 제1 하이프로멜로스 및 약 3000 cP 내지 약 5600 cP의 물 중 2%의 농도에서의 겉보기 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 제2 하이프로멜로스를 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태 각각은 약 10중량 % 내지 약 15중량 %의 하나 이상의 하이프로멜로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태 각각은 약 16중량 % 내지 약 22중량 %의 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태 각각은 약 45중량 % 내지 약 55중량 %의 락토오스 1수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태 각각은 약 0.3중량 % 내지 약 0.7중량 %의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원은 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 경구로 상기 환자에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg 내지 약 600 mg의 1일 1회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 하나 이상의 지속 방출복용 형태를 포함하고, 이들 형태 각각은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다; 상기 방법은 기준선과 비교하여 상기 환자의 감소된 총 증상 점수 (TSS)를 야기한다. 일부 구현예에서, 본원은 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 경구로 상기 환자에게 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 복용량을 투여하는 것을 포함한다; 상기 방법은 기준선과 비교하여 상기 환자의 감소된 총 증상 점수 (TSS)를 야기한다.
일부 구현예에서, 본원은 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 500 mg의 1일 1회 투여량으로서 상기 환자에게 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 경구로 투여하는 것을 포함하고; 상기 방법은 기준선과 비교하여 상기 환자의 감소된 총 증상 점수 (TSS)를 야기한다.
일부 구현예에서, 본원은 환자에서 골수섬유증을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg의 1일 1회 투여량으로서 상기 환자에게 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 경구로 투여하는 것을 포함하고; 상기 방법은 기준선과 비교하여 상기 환자의 감소된 총 증상 점수 (TSS)를 야기한다.
이전의 3개의 단락의 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 100 mg의 6개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 이전의 3개의 단락의 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 200 mg의 3개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 이전의 3개의 단락의 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 300 mg의 2개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 이전의 3개의 단락의 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 하나의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다.
일부 구현예에서, "총 증상 점수 (TSS)"은 기준선 (기준선은 치료 전의 환자의 기준선 TSS이다)과 비교하여 개질된 골수섬유증 증상 평가 형태 (MFSAF) (예를 들면, v3.0) 전자 일기로부터 유도된 TSS를 의미한다. 일부 구현예에서, 골수섬유증은 일차 골수섬유증 (PMF), 후-진성 적혈구증가증 MF, 또는 후-진성 혈소판증가증 MF이다.
본원은 또한, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 경구로 상기 환자에게 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg 내지 약 600 mg의 1일 1회 용량을 투여하는 것을 포함하고, 상기 용량은 하나 이상의 지속 방출복용 형태를 포함하고, 이들 형태 각각은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다; 상기 방법은 감소된 빈혈을 야기한다.
본원은 또한, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 경구로 상기 환자에게 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 1일 1회 복용량을 투여하는 것을 포함한다; 상기 방법은 감소된 빈혈을 야기한다.
본원은 또한, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 500 mg의 1일 1회 투여량으로서 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고; 상기 방법은 감소된 빈혈을 야기한다.
본원은 또한, 필요로 하는 환자에서 자가면역 질환, 암, 골수증식성 장애, 염증성 질환, 골 흡수 질환, 또는 장기 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 400 mg의 1일 1회 투여량으로서 상기 하나 이상의 지속 방출 복용 형태를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하고; 상기 방법은 감소된 빈혈을 야기한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 100 mg의 6개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 200 mg의 3개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 300 mg의 2개의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 지속 방출 복용 형태는 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로 약 600 mg의 하나의 복용 형태이고, 그 형태가 제공된다.
감소된 빈혈은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유리 염기 기준으로200 mg의 1일 2회 용량에 대해 경험한 것에 대한 것이고, 상기 용량은 하나 이상의 지속 방출복용 형태를 포함하고, 이들 형태 각각은 {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
식 I의 화합물은 JAK 억제제이다. JAK1 선택적 억제제는 다른 야누스 키나제에 대해 JAK1 활성을 우선적으로 억제하는 화합물이다. JAK1는, 이상조절될 때, 질환 상태를 야기하거나 그것에 기여할 수 있는 수많은 사이토카인 및 성장 인자 신호전달 경로에서 중추적 역할을 한다. 예를 들면, IL-6 수준은 해로운 효과을 갖는 것으로 제안된 질환인 류마티스성 관절염에서 상승된다 (Fonesca, J.E. 등, Autoimmunity Reviews s, 8:538-42, 2009). IL-6는, 적어도 부분적으로, JAK1를 통해 신호를 전달하기 때문에, JAK1 억제를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 IL-6에 반대로 작용하는 것은 임상 이득을 제공하는 것으로 기대된다 (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., 등 Lancet 371:987, 2008). 게다가, 일부 암에서 JAK1은 돌연변이되고, 이것은 항시적 바람직하지 않은 종양 세포 성장 및 생존을 야기한다 (Mullighan CG, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., 등 J Exp Med. 205:751-8, 2008). 다른 자가면역 질환 및 암에서, JAK1을 활성화시키는 상승된 전신 수준의 염증성 사이토카인은 질환 및/또는 관련된 증상에 또한 기여할 수 있다. 따라서, 그와 같은 질환을 갖는 환자는 JAK1 억제로부터 유익할 수 있다. JAK1의 선택적 억제제는 다른 JAK 키나제를 억제하는 불필요한 및 잠재적으로 바람직하지 않은 효과를 회피하면서도 유요할 수 있다.
다른 JAK 키나제에 대한 JAK1의 선택적 억제제는, 덜 선택적 억제제에 대해 다중 치료적 이점을 가질 수 있다. JAK2에 대항하는 선택성에 대해, 수많은 중요한 사이토카인 및 성장 인자는 예를 들면, 에리트로포이에틴 (Epo) 및 트롬보포이에틴 (Tpo)을 포함하는 JAK2를 통해 신호를 전달한다 (Parganas E, 등 Cell. 93:385-95, 1998). Epo는 적혈구 생산의 중요한 성장 인자이고; 따라서 부족한 Epo-의존적 신호전달은 감소된 수의 적혈구 및 빈혈을 야기할 수 있다 (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). JAK2-의존적 성장 인자의 또 하나의 예인 Tpo는, 거핵구 - 혈소판이 생산되는 세포이 증식 및 성숙을 조절하는데 중추적 역할을 한다 (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). 이와 같이, 감소된 Tpo 신호전달은 거핵산구 수 (거핵구혈구감소증) 및 낮은 순환 혈소판 수 (혈소판감소증)을 감소시킨다. 이것은 바람직하지 않은 및/또는 통제되지 않는 출혈을 야기할 수 있다. 다른 JAK, 예컨대 JAK3 및 Tyk2의 감소된 억제는, 이들 키나제의 기능적 버전이 없는 인간이 수많은 병 예컨대 중증 복합성 면역결핍 또는 고면역글로불린 E 증후군을 겪고 있는 것으로 보여졌던 바와 같이 또한 바람직할 수 있다 (Minegishi, Y, 등 Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, 등 Nature. 377:65-8, 1995). 따라서 다른 JAK에 대한 감소된 친화성을 갖는 JAK1 억제제는 면역 억제, 빈혈 및 혈소판감소증을 수반하는 감소된 부작용에 대해 덜 선택적 억제제에 대해 유의미한 이점을 갖는다.
본 발명의 또 하나의 측면은 그와 같은 치료가 필요한 상기 개체에게 본 발명의 지속 방출 복용 형태를 투여하여 개체 (예를 들면, 환자)에서 JAK-관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. JAK-관련된 질환은 과발현 및/또는 비정상 활성 수준을 포함하는, JAK의 발현 또는 활성과 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 임의의 질환, 장애 또는 병태를 포함할 수 있다. JAK-관련된 질환은 또한, JAK 활성을 조절하여 예방, 개선 또는 치유될 수 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 또한 포함할 수 있다.
JAK-관련된 질환의 예는 예를 들면, 장기 이식 거부 (예를 들면, 동종이식편 거부반응 및 이식편 대 숙주 질환)를 포함하는 면역제를 수반하는 질환을 포함한다.
JAK-관련된 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, I형 당뇨병, 낭창, 건선, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 자가면역 갑상선 장애, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 등. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 자가면역 수포성 피부 장애 예컨대 심상성 천포장 (PV) 또는 수포성 유천포창 (BP)이다.
JAK-관련된 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 알러지성 병태 예컨대 천식, 음식 알러지, 습진성 피부염, 접촉 피부염, 아토피 피부염 (아토피성 습진), 및 비염. JAK-관련된 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 바이러스 질환 예컨대 엡슈타인 바르 바이러스 (EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두-대상포진 바이러스 (VZV) 및 인간 유두종 바이러스 (HPV).
JAK-관련된 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 연골 변형과 관련된 질환, 예를 들면, 통풍 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 이영양증, 동통성영양장애, 티에체 증후군, 늑골 관절병증, 변형성 지방병성 골관절염, 메셀레니병, 한디고두 질환, 섬유근육통으로 생긴 변성, 전신 홍반성 낭창, 경피증, 또는 강직 척추염.
JAK-관련된 질환의 추가 예는 하기를 포함하는 선천성 연골 기형을 포함한다: 선천성 염색질융해, 연골이형성증, 및 가연골이형성증 (예를 들면, 소이증, 에노티아(enotia), 및 골간단부 연골이형성증).
JAK-관련된 질환 또는 병태의 추가 예는 하기를 포함한다: 피부 장애 예컨대 건선 (예를 들면, 심상성 건선), 아토피 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 민감화 (예를 들면, 접촉 피부염 또는 알러지성 접촉 피부염). 예를 들면, 어떤 물질을 포함하는 일부 의약품이, 국소로 도포될 때, 피부 민감화를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 원치않는 민감화를 야기하는 상기 제제와 함께 한 본 발명의 적어도 하나의 JAK 억제제의 공-투여 또는 순차적인 투여는 그와 같은 원치않는 민감화 또는 피부염을 치료하는데 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 피부 장애는 본 발명의 적어도 하나의 JAK 억제제의 구소 투여에 의해 치료된다.
추가 구현예에서, JAK-관련된 질환은 하기이다: 고형 종양을 특징으로 하는 것을 포함하는 암 (예를 들면, 전립선암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부의 암, 갑상선암, 교모세포종, 카포시 육종, 캐슬만병, 자궁 평활근육종, 흑색종 등), 혈액 암 (예를 들면, 림프종, 백혈병 예컨대 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 다발성 골수종), 및 피부암 예컨대 피부 T-세포 림프종 (CTCL) 및 피부 B-세포 림프종. CTCL의 예는 세자리(Sezary) 증후군 및 균상식육종을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 복용 형태, 또는 다른 JAK 억제제, 예컨대 U.S. 시리즈 번호 11/637,545(이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음)에서 보고된 것들과의 조합은, 염증-관련된 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 염증성 장 질환과 관련되어 있다. 일부 구현예에서, 염증성 장 질환은 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 염증성 장 질환은 크론병이다. 일부 구현예에서, 염증-관련된 암은 대장염-관련된 암이다. 일부 구현예에서, 염증-관련된 암은 결장암 또는 결장직장 암이다. 일부 구현예에서, 암은 위암, 위장 유암종, 위장 기질 종양 (GIST), 선암종, 작은 창자 암, 또는 직장암이다.
JAK-관련된 질환은 하기의 발현을 특징으로 하는 것들을 추가로 포함할 수 있다: JAK2 변종 예컨대 가성-키나아제 도메인에서 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 것들 (예를 들면, JAK2V617F); 가성-키나아제 도메인의 외부에서 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 JAK2 변종; JAK1 변종; JAK3 변종; 에리트로포이에틴 수용체 (EPOR) 변종; 또는 CRLF2의 탈조절된 발현.
JAK-관련된 질환은 추가로 하기를 포함할 수 있다: 골수증식성 장애 (MPDs) 예컨대 진성 적혈구증가증 (PV), 진성 혈소판증가증 (ET), 골수 화생을 갖는 골수섬유증 (MMM), 일차 골수섬유증 (PMF), 만성적 골수성 백혈병 (CML), 만성적 골수단구 백혈병 (CMML), 과호산구 증후군 (HES), 전신 비만 세포 질환 (SMCD), 등. 일부 구현예에서, 골수증식성 장애는 골수섬유증 (예를 들면, 일차 골수섬유증 (PMF) 또는 후 진성 적혈구증가증/진성 혈소판증가증 골수섬유증 (후-PV/ET MF))이다. 일부 구현예에서, 골수증식성 장애는 후- 진성 혈소판증가증 골수섬유증 (후-ET)이다. 일부 구현예에서, 골수증식성 장애는 후 진성 적혈구증가증 골수섬유증 (후-PV MF)이다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 복용 형태는 폐 동맥 고혈압을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 복용 형태의 투여에 의해 다른 의약물의 피부과 부작용을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 수많은 약제는 여드름모양 발진 또는 관련된 피부염으로 나타나는 원치않는 알러지성 반응을 야기한다. 그와 같은 바람직하지 않은 부작용을 갖는 약제의 예는 항-암 약물 예컨대 게피티닙, 세툭시맙, 에를로티닙, 등을 포함한다. 본 발명의 복용 형태는 바람직하지 않은 피부과 부작용을 갖는 약제와 함께 (예를 들면, 동시에 또는 순차적으로) 전신으로 투여될 수 있다.
추가의 JAK-관련된 질환은 염증 및 염증성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 예는 유육종증, 눈의 염증성 질환 (예를 들면, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 또는 관련된 질환), 기도 (예를 들면, 코 및 부비강 예컨대 비염 또는 부비강염을 포함하는 상부 기도 또는 기관지염, 만성적 폐쇄성 폐 질환을 포함하는 하부 기도, 등)의 염증성 질환, 염증성 근병증 예컨대 심근염, 및 다른 염증성 질환을 포함한다. 일부 구현예에서, 눈의 염증 질환은 눈꺼풀염이다.
본원에서 기재된 복용 형태는 추가로, 염증성 허혈성 사건과 관련된 허혈 재관류 손상 또는 질환 또는 병태 예컨대 뇌졸중 또는 심장정지를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 복용 형태는 추가로, 내독소-유도된 질환 상태 (예를 들면, 바이패스 수술 후의 합병증 또는 만성적 심부전에 기여하는 만성적 내독소 상태)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 복용 형태는 추가로, 식욕부진, 악액질, 또는 피로 예컨대 암으로부터 생기거나 그것과 관련된 것을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 복용 형태는 추가로, 재협착증, 피부경화증, 또는 섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 복용 형태는 추가로, 저산소증 또는 성상교세포증과 관련된 병태 예컨대, 당뇨 망막병증, 암, 또는 신경퇴행을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 참고, 예를 들면, Dudley, A.C. 등 Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 및 Sriram, K. 등 J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2(이 둘 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 본원에서 기재된 JAK 억제제는 알츠하이머병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 복용 형태는 추가로, 다른 염증성 질환 예컨대 전신 염증 반응 증후군 (SIRS) 및 패혈성 쇼크를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 기재된 복용 형태는 추가로, 통풍 및 예를 들면, 양성 전립선 비대 또는 양성 전립선 과다형성으로 인한 증가된 전립선 크기를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
추가의 JAK-관련된 질환은 골 흡수 질환 예컨대 골다공증, 골관절염을 포함한다. 골 흡수는 또한 다른 병태 예컨대 호르몬 불균형 및/또는 호르몬 요법, 자가면역 질환 (예를 들면 골성 유육종증), 또는 암 (예를 들면 골수종)과 관련될 수 있다. 식 I의 화합물로 인한 골 흡수의 감소는 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 복용 형태는 추가로, 건조 안구 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "건조 안구 장애"는, 안구 건조가 "안구 표면의 잠재적 손상과 함께 불편 증상, 시각 장애, 및 눈물막 불안정을 야기하는 눈물 및 안구 표면의 다인성 질환. 증가된 오스몰농도의 눈물막 및 안구 표면의 염증이 동반된다"으로서 정의된 안구 건조 워크샵 (DEWS)의 최근 공식 보고에서 요약된 질환 상태를 포함하는 것으로 의도된다. Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007 (이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음). 일부 구현예에서, 안구 건조 장애는 눈물-결핍된 안구 건조 (ADDE) 또는 증발성 안구 건조 장애, 또는 적절한 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 안구 건조 장애는 쇼그렌 증후군 안구 건조 (SSDE)이다. 일부 구현예에서, 안구 건조 장애는 비-쇼그렌 증후군 안구 건조 (NSSDE)이다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기의 방법을 제공한다: 결막염, 포도막염 (만성적 포도막염 포함), 맥락막염, 망막염, 모양체염, 공막염, 상공막염, 또는 홍채염을 치료하고; 각막 이식, LASIK (레이저 이용 인 시투 각막곡률성형), 광굴절 각막절제술, 또는 LASEK (레이저 이용 하위-상피성 각막곡률성형)와 관련된 염증 또는 통증을 치료하고; 각막 이식, LASIK, 광굴절 각막절제술, 또는 LASEK와 관련된 시력의 손실을 억제하거나; 또는 필요로 하는 환자에서 이식 거부를 억제하는방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 환자에게 본 발명의 복용 형태를 투여하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명의 복용 형태, 또는 다른 JAK 억제제, 예컨대 U.S. 시리즈 번호 11/637,545(이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음)에서 보고된 것들와 조합은, 바이러스성 감염과 관련된 호흡기 기능이상 또는 부전, 예컨대 인플루엔자 및 SARS를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에서 기재된 질환 또는 장애 중 어떤 것을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본 발명은 본원의 구현예 중 어떤 것에서 기재된 복용 형태를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 본원에서 기재된 질환 또는 장애 중 어떤 것을 치료하는 방법에서 사용하는 약제의 제조를 위한, 본원의 구현예 중 어떤 것에서 기재된 복용 형태의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, JAK1을 조절하는 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 복용 형태, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 또한, JAK1을 조절하는 방법에서 사용하는 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 복용 형태, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "개체"는 인간이다. 일부 구현예에서, 인간은 성인 대상체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"은 하기 중 하나 이상을 의미한다: (1) 질환을 억제함; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제함 (즉, 병리 및/또는 징후의 추가 발달을 저지함); 및 (2) 질환을 개선함; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선함 (즉, 병리 및/또는 징후를 저지함) 예컨대 질환의 중증도를 감소시킴.
병용 요법
하나 이상의 추가의 약제 예컨대, 화학치료제, 항-염증제, 스테로이드, 면역억제제, 뿐만 아니라 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 억제제 예컨대, 아래에서 기재된 것들: WO 2006/056399(이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음), 또는 다른 제제는 JAK-관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해 본원에서 기재된 복용 형태와 함께 사용될 수 있다. 하나 이상의 추가의 약제는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 프로테오좀 억제제 (예를 들면, 보르테조밉), 탈리도마이드, 레블리미드, 및 DNA-손상 제제 예컨대 멜팔란, 독소루비신, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 에토포사이드, 카르무스틴, 등.
스테로이드의 예는 코리티코스테로이드 예컨대 덱사메타존 또는 프레드니손을 포함한다.
Bcr-Abl 억제제의 예는 아래에서 개시된 속 및 종의 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: 미국 특허 번호 5,521,184, WO 04/005281, 및 U.S. 시리즈 번호 60/578,491(이들 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음).
적합한 Flt-3 억제제의 예는 아래에서 개시된 바와 같이: 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: WO 03/037347, WO 03/099771, 및 WO 04/046120(이들 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음).
적합한 RAF 억제제의 예는 아래에서 개시된 바와 같이: 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: WO 00/09495 및 WO 05/028444(이 둘 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음).
적합한 FAK 억제제의 예는 아래에서 개시된 바와 같이 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다: WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, 및 WO 01/014402(이들 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 본 발명의 복용 형태 중 하나 이상은, 특히 이마티닙 또는 다른 키나아제 억제제에 대해 내성있는 환자를 치료하기 위해 이마티닙을 포함하는 하나 이상의 다른 키나아제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 복용 형태는 암, 예컨대 다발성 골수종의 치료에서 화학치료제와 함께 사용될 수 있고, 그것의 독성 효과 없이 화학치료제 단독에 대한 반응과 비교하여 치료 반응을 향상시킬 수 있다. 다발성 골수종의 치료에서 사용된 추가 약제의 예는, 예를 들면, 비제한적으로, 멜팔란, 멜팔란 플러스 프레드니손 [MP], 독소루비신, 덱사메타존, 및 벨케이드 (보르테조밉)을 포함한다. 다발성 골수종의 치료에서 사용되는 추가 제제는 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나아제 억제제를 포함한다. 부가 또는 상승 효과는 본 발명의 복용 형태를 추가 제제와 조합하는 바람직한 결과이다. 더욱이, 제제 예컨대 덱사메타존에 대한 다발성 골수종 세포의 내성은 본 발명의 복용 형태에 의한 치료시 가역적일 수 있다. 상기 제제는 단일 또는 계속되는 복용 형태로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 또는 상기 제제는 별도의 복용 형태로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드 예컨대 덱사메타존은 본 발명의 복용 형태와 함께 환자에게 투여되고, 여기서 상기 덱사메타존은 계속적인 것과는 반대로 간헐적으로 투여된다.
일부 추가 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 JAK 억제제와 다른 치료제와의 조합물은 골수 이식 또는 줄기세포 이식 전, 동안에, 및/또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 플루오시놀론 아세토나이드 (Retisert®), 또는 리멕솔론 (AL-2178, Vexol, Alcon)이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 사이클로스포린 (Restasis®)이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 코르티코스테로이드. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 트리암시놀론, 덱사메타존, 플루오시놀론, 코르티손, 프레드니솔론, 또는 플루메톨론이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기로부터 선택된다: Dehydrex™ (Holles Labs), 시바마이드 (Opko), 나트륨 하이알루로네이트 (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), 사이클로스포린 (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (테스토스테론, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), 에카베트 나트륨 (Senju-Ista), 제파르네이트 (Santen), 15-(s)-하이드록시에이코사테트라에노산 (15(S)-HETE), 세빌레민, 독시사이클린 (ALTY-0501, Alacrity), 미노사이클린, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), 사이클로스포린 A (Nova22007, Novagali), 옥시테트라사이클린 (듀라마이신, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-디하이드록시-5-[6-[(3-아이오도페닐)메틸아미노]퓨린-9-일]-N-메틸-옥솔란-2-카바밀, Can-Fite Biopharma), 보클로스포린 (LX212 또는 LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (합성 레졸빈 유사체, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), 리보글리타존 (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), 라크리틴 (Senju), 레바미파이드 (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania 및 Temple University), 필로카르핀, 타크롤리무스, 피메크롤리무스 (AMS981, Novartis), 로테프레드놀 에타보네이트, 리툭시맙, 디쿠아포솔 테트라나트륨 (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), 데하이드로에피안드로스테론, 아나킨라, 에팔리주맙, 마이코페놀레이트　나트륨, 에타네르셉트 (Embrel®), 하이드록시클로로퀸, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), 악템라, 젬시타빈, 옥살리플라틴, L-아스파라기나제, 또는 탈리도마이드.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기이다: 항-혈관형성제, 콜린성 작용제, TRP-1 수용체 조절물질, 칼슘 채널 차단제, 뮤신 분비촉진제, MUC1 자극제, 칼시뉴린 억제제, 코르티코스테로이드, P2Y2 수용체 작용제, 무스카린성 수용체 작용제, mTOR 억제제, 또 하나의 JAK 억제제, Bcr-Abl 키나아제 억제제, Flt-3 키나아제 억제제, RAF 키나아제 억제제, 및 FAK 키나아제 억제제 예컨대, WO 2006/056399(이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음)에서 기재된 것들. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 테트라사이클린 유도체 (예를 들면, 미노사이클린 또는 독시클린)이다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 FKBP12에 결합한다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 하기이다: 알킬화제 또는 DNA 가교결합제; 항-대사물/탈메틸화제 (예를 들면, 5-플루로우라실, 카페시타빈 또는 아자시티딘); 항-호르몬 요법 (예를 들면, 호르몬 수용체 길항제, SERMs, 또는 아로모타제 억제제); 유사분열 억제제 (예를 들면 빈크리스틴 또는 파클리탁셀); 토포이소머라제 (I 또는 II) 억제제 (예를 들면 미톡산트론 및 이리노테칸); 세포자멸적 유발제 (예를 들면 ABT-737); 핵산 요법 (예를 들면 안티센스 또는 RNAi); 핵 수용체 리간드 (예를 들면, 작용제 및/또는 길항제: 올-트랜스 레티노산 또는 벡사로텐); 후성유전적 표적 치료제 예컨대 히스톤 탈아세틸화효소 억제제 (예를 들면 보리노스태트), 저메틸화제 (예를 들면 데시타빈); 단백질 안정성의 조절물질 예컨대 Hsp90 억제제, 유비퀴틴 및/또는 유비퀴틴 예컨대 콘주게이팅 또는 탈콘주게이팅 분자; 또는 EGFR 억제제 (에를로티닙).
일부 구현예에서, 추가의 치료제(들)은 진통 안약 ("인공눈물"로도 공지됨)이고, 이것은 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면 PEG400), 또는 카복시메틸 셀룰로오스를 함유하는 조성물을 비제한적으로 포함한다. 인공눈물은 눈물막의 감소된 수분공급 및 윤활 수용력을 보충하여 안구 건조의 치료에 도움이 될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가의 치료제는 점질다당분해 약물, 예컨대 N-아세틸-시스테인이고, 이것은 점액단백질과 상호작용하고, 따라서, 눈물막의 점도를 감소시킬 수 있고.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 항생제, 항바이러스, 항진균, 마취제, 스테로이드 및 비-스테로이드 항-염증제를 포함하는 항-염증제, 및 항-알러지제를 포함한다. 적합한 약제의 예는 하기를 포함한다 아미노글리코사이드 예컨대 아미카신, 겐타마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 네틸마이신, 및 카나마이신; 플루오로퀴놀론 예컨대 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 로메플록사신, 레보플록사신, 및 에녹사신; 나프티리딘; 설폰아미드; 폴리믹신; 클로르암페니콜; 네오마이신; 파라모마이신; 콜리스티메테이트; 바시트라신; 반코마이신; 테트라사이클린; 리팜핀 및 그것의 유도체 ("리팜핀"); 사이클로세린; 베타-락탐; 세팔로스포린; 암포테리신; 플루코나졸; 플루시토신; 나타마이신; 미코나졸; 케토코나졸; 코르티코스테로이드; 디클로페낙; 플루르바이프로펜; 케토록락; 수프로펜; 크로몰린; 로독사마이드; 레보카바스틴; 나파졸린; 안타졸린; 페니라민; 또는 아잘라이드 항생제.
명괘함을 위해, 별개의 구현예의 맥락에서 기재된 본 발명의 어떤 특징은, (명세서의 구현예가 다중 종속 청구항으로서 쓰여져 있을지라도) 단일 구현예와 함께 제공될 수 있는 것으로 추가로 인정된다.
실시예 1. 지속 방출 제형의 제조
지속 방출 정제를, 아래의 표에서 보여진 양의 부형제로 제조했다. 프로토콜 A는 SR1 정제를 위해 사용되었고, 프로토콜 B는 SR2 정제를 위해 사용되었고, 프로토콜 C는 SR3 정제 및 25 mg SR 정제를 위해 사용되었고, 그리고 프로토콜 D는 SR4 정제를 위해 사용되었다.
프로토콜 A:
단계 1. 식 I의 화합물의 아디프산 염, 미세결정성 셀룰로오스, 하이프로멜로스 (Methocel K100 LV 및 Methocel K4M), 및 락토오스 1수화물을 개별적으로 스크리닝함.
단계 2. 단계 1로부터의 스크리닝된 물질을 적합한 블렌더로 이동시키고 혼합함.
단계 3. 단계 2로부터의 배합물을 적합한 과립기로 이동시키고 혼합함.
단계 4. 혼합하면서 정제수를 부가함.
단계 5. 단계 4로부터의 과립을 적합한 건조기로 이동시키고 LOD가 3% 미만이 될 때까지 건조시킴.
단계 6. 단계 5부터의 과립을 스크리닝함.
단계 7. 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 단계 6으로부터의 과립과, 적합한 블렌더에서 혼합함.
단계 8. 단계 7로부터의 최종 배합물을 적합한 회전식 정제 프레스 상에서 압축함.
프로토콜 B:
단계 1. 식 I의 화합물의 아디프산 염, 미세결정성 셀룰로오스, 하이프로멜로스 및 사전절라틴화된 전분을 개별적으로 스크리닝함.
단계 2. 단계 1로부터의 스크리닝된 물질을 적합한 블렌더로 이동시키고 혼합함.
단계 3. 단계 2로부터의 배합물을 적합한 과립기로 이동시키고 혼합함.
단계 4. 혼합하면서 정제수를 부가함.
단계 5. 단계 4로부터의 과립을 적합한 건조기로 이동시키고 LOD가 3% 미만이 될 때까지 건조시킴.
단계 6. 단계 5부터의 과립을 스크리닝함.
단계 7. 폴리옥스, 부틸화된 하이드록시톨루엔 및 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 개별적으로 스크리닝함.
단계 8. 단계 6으로부터의 과립 및 단계 7로부터의 물질을 적합한 블렌더로 이동시키고 혼합함.
단계 9. 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 단계 8의 물질에 부가하고 블렌딩을 계속함.
단계 10. 단계 9의 최종 배합물을 적합한 회전식 정제 프레스 상에서 압축함.
프로토콜 C:
단계 1. 락토오스 1수화물, 식 I의 화합물의 아디프산 염, 미세결정성 셀룰로오스 및 하이프로멜로스를, 접합한 스크린을 통해 개별적으로 스크리닝함.
단계 2. 단계 1로부터의 스크리닝된 물질을 적합한 블렌더로 이동시키고 혼합함.
단계 3. 단계 2로부터의 배합물을 적합한 과립기로 이동시키고 혼합함.
단계 4. 혼합하면서 정제수를 부가함.
단계 5. 적합한 스크린을 통해 습식 과립을 스크리닝함.
단계 6. 단계 5로부터의 과립을 적합한 건조기로 이동시키고 LOD가 3% 미만이 될 때까지 건조시킴.
단계 7. 단계 6으로부터의 과립을 분쇄함.
단계 8. 적합한 블렌터에서 스크리닝된 스테아르산마그네슘을 단계 7의 과립과 혼합함.
단계 9. 단계 8의 최종 배합물을 적합한 회전식 정제 프레스 상에서 압축함.
프로토콜 D:
단계 1. 사전절라틴화된 전분, 식 I의 화합물의 아디프산 염, 하이프로멜로스, 및 필요한 미세결정성 셀룰로오스의 일부를, 적합한 스크린을 통해 개별적으로 스크리닝함.
단계 2. 단계 1로부터의 스크리닝된 물질을 적합한 블렌더로 이동시키고 혼합함.
단계 3. 단계 2로부터의 배합물을 적합한 과립기로 이동시키고 혼합함.
단계 4. 혼합하면서 정제수를 부가함.
단계 5. 적합한 스크린을 통해 습식 과립을 스크리닝함.
단계 6. 단계 5로부터의 과립을 적합한 건조기로 이동시키고 LOD가 3% 미만이 될 때까지 건조시킴.
단계 7. 단계 6으로부터의 과립을 분쇄함.
단계 8. 미세결정성 셀룰로오스의 잔여 부분 및 중탄산나트륨의 반을 스크리닝함.
단계 9. 단계 7로부터의 밀링된 과립 및 단계 8의 스크리닝된 물질을 적합한 블렌더로 이동시키고 혼합함.
단계 10. 중탄산나트륨의 잔여 부분을 스크리닝하고 단계 9의 배합물과 혼합함.
단계 11. 스테아르산마그네슘을 스크리닝하고 단계 10의 배합물과 혼합함.
단계 12. 단계 11의 최종 배합물을 적합한 회전식 정제 프레스 상에서 압축함.
SR1: 100 mg 지속 방출 정제의 조성물
Figure pat00002
SR2: 100 mg 지속 방출 정제의 조성물
Figure pat00003
SR3 ( 100 mg ): 100 mg 지속 방출 정제의 조성물
Figure pat00004
SR4: 100 mg 지속 방출 정제의 조성물
Figure pat00005
25mg SR: 25 mg 지속 방출 정제의 조성물
Figure pat00006
실시예 2. 식 I의 화합물의 IR 제형의 제조
하기 프로토콜 E에 따라 하기 표에 제시된 조성물을 이용하여 실시예 3의 연구에 사용되는 IR 제형을 50 mg 캡슐로서 제조하였다.
프로토콜 E:
단계 1. 식 I의 화합물의 아디프산 염의 필요량 및 규화된 미세결정성 셀룰로오스 (SMCC)의 대략적으로 동일한 양을 예비혼합한다.
단계 2. 단계 1의 혼합물을 적합한 망 (예를 들면 40 메쉬)에 통과시킨다.
단계 3. 남은 SMCC를 단계 2에서 사용된 동일한 망을 통과시켜 체과한다.
단계 4. 단계 3에서 체과된 SMCC를 단계 2의 혼합물과 적합한 블렌더 (예를 들면 터뷸러(Turbula) 블렌더)에서 대략 5분간 혼합한다.
단계 5. 상기 혼합물을 원하는 충전량으로 캡슐 내에 충전한다.
Figure pat00007
실시예 3. 지속 방출 제형의 상대적 생체이용률 연구
총 72명의 건강한 성인 대상체를 6개의 집단 (집단 당 12명의 대상체)에 등록하고, 무작위 일정에 따라 각 집단 내에서 처리 순서를 무작위로 정하였다. 모든 처리는 식 I의 화합물의 단일-용량 투여였다. 처리 기간 사이에는 7일의 휴약기 (washout period)가 있었다.
SR1, SR2, SR3, 및 SR4 제형을 집단 1, 집단 2, 집단 3, 및 집단 4에서 각각 평가하였다 (연구에 사용된 SR1, SR2, SR3, SR4, 및 25 mg SR 정제의 경우 실시예 1 참조). 대상체들은 3-원 교차 설계 (3-way crossover design)에 따라 IR 및 SR 처리를 받았다:
처리 A: 적어도 10시간의 밤새 단식 후, 식 I의 화합물의 300 mg (6 × 50 mg 캡슐) IR 제형을 경구 투여함.
처리 B: 적어도 10시간의 밤새 단식 후, 식 I의 화합물의 300 mg (3 × 100 mg 정제) SR 제형을 경구 투여함.
처리 C: 고-지방 식사 후, 식 I의 화합물의 300 mg (3 × 100 mg 정제) SR 제형을 경구 투여함.
집단 5의 대상체들은 2-원 교차 설계에서 하기 처리를 받았다:
처리 A: 적어도 10시간의 밤새 단식 후, 300 mg (식 I의 화합물의 3 × 100 mg 정제) SR3을 경구 투여함.
처리 B: 중간-지방 식사 후, 300 mg (식 I의 화합물의 3 × 100 mg 정제) SR3을 경구 투여함.
집단 6의 대상체들은 3-원 교차 설계에서 하기 처리를 받았다:
처리 A: 적어도 10시간의 밤새 단식 후, 50 mg (식 I의 화합물의 2 × 25 mg 정제 (실시예 1로부터의 25 mg SR 정제))을 경구 투여함.
처리 B: 고-지방 식사 후, 50 mg (식 I의 화합물의 2 × 25 mg 정제 (실시예 1로부터의 25 mg SR 정제))을 경구 투여함.
처리 C: 적어도 10시간의 밤새 단식 후, 100 mg (1 × 100 mg 정제) SR3을 경구 투여함.
식 I의 화합물의 혈장 농도를 결정하기 위해 투여 후 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 및 48시간에 라벤더 탑(lavender top) (K2EDTA) Vacutainer® 튜브를 이용하여 혈액 샘플을 수집하였다.
입증된 GLP, LC/MS/MS 방법에 의해 5.0 내지 5000　nM의 선형 범위를 이용하여 혈장 샘플을 분석하였다. 표 1은 이 연구로부터 혈장 샘플의 분석 동안 분석 품질 관리 샘플의 정확도 및 정밀도 (CV %)를 요약한다.
표　1: 혈장 분석 품질 관리 샘플의 정확도 및 정밀도
Figure pat00008
PK 분석을 위해, 실제 샘플 수집 시간을 사용하였다. 실제 수집 시간이 누락된 임의의 샘플의 경우, 이들 샘플의 수집에 대해 언급된 프로토콜 편차가 없으면 예정된 시간을 사용하였다.
Phoenix WinNonlin 버전 6.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA)을 이용하여 식의 화합물의 혈장 농도에 대한 데이터를 분석하기 위해 표준 비구획적 PK 방법을 사용하였다. 따라서, 상기 관찰된 혈장 농도 데이터로부터 직접 Cmax 및 Tmax를 구하였다. 말기 배치 단계(terminal disposition phase)에서 농도 데이터의 로그-선형 회귀를 이용하여 말기 단계 배치 속도 상수 (λ z )를 추정하였고, t1/2을 ln(2)/λ z 로서 계산하였다. 증가하는 농도에 대한 선형 사다리꼴 규칙 및 감소하는 농도에 대한 로그-사다리꼴 규칙을 이용하여 AUC0-t를 추정하였고, 총 AUC0-∞를 AUC0-t + Ct/λ z 로서 계산하였다. 경구-용량 청소능 (CL/F)을 용량/AUC0-∞로서 추정하였고, 분포 (Vz/F)의 말기-단계 부피를 용량/[AUC0-∞*λ z ]로서 추정하였다.
교차 ANOVA (고정된 인자 = 처리, 순서 및 기간, 랜덤 효과 = 대상 (순서))를 이용하여, 단식한 투여 처리 및 섭취한 투여 처리 사이에서, 그리고 및 SR 및 IR 투여 처리 사이에서 로그-변환된 Cmax 및 AUC 값 (용량이 상이한 경우, 용량 정규화 후)을 비교하였다. 처리 사이의 Cmax 및 AUC의 조정된 기하 평균 비 (참조 = IR 또는 단식 투여의 SR) 및 상응하는 90% 신뢰 구간 (CI)을 결정하였다. 또한, 집단　1 내지 4에서 처리 A, B, 및 C를 완료한 모든 대상체로부터의 데이터를 이용한 변위치 플롯에 의해, AUC0-∞에 대한 고-지방 식사의 관찰된 음식 효과 및 SR 제형의 상대적 생체이용률 (IR 캡슐 참조) 사이의 상관관계를 분석하였다. 통계적인 분석은 Phoenix WinNonlin 버전 6.0을 이용하여 수행하였다.
도 1은 처리 A (단식 상태로 300　mg IR 투여), 처리 B (단식 상태로 300　mg SR 투여), 및 처리 C (고-지방 식사와 함께 300　mg SR 투여) 후 집단　1 내지 4에서의 대상체에 대한 식 I의 화합물의 혈장 농도(평균 ± SE)를 나타낸다. 도 2는 식 I의 화합물 SR3 정제의 단일-용량 300 mg (3 × 100mg) 투여 후 평균 PK 프로파일에 대한 고-지방 식사 및 중간-지방 식사의 효과를 비교한다. 도 3은 처리 A (단식 상태로 2 × 25 mg SR 정제 투여), 처리 B (고-지방 식사와 함께 2 × 25 mg SR 정제), 및 처리 C (단식 상태로 1　×　100 mg SR3 투여) 후 집단 6에서의 대상체에 대한 식 I의 화합물의 혈장 농도(평균 ± SE)를 나타낸다.
표 2A, 2B, 3A 및 3B는 집단 1 내지 4에서의 대상체에 대한 평균 PK 파라미터, 상대적 생체이용률 (참조 = IR 캡슐) 및 100　mg 강도 SR1-SR4 정제에 대한 음식 효과 (고-지방 식사)를 요약한다. 표 4A 및 4B는 집단 5에서의 대상체에 대한 평균 PK 파라미터, 및 100 mg 강도 SR3 정제에 대한 음식 효과 (중간-지방 식사)를 요약한다. 표 5A 및 5B는 집단 6에서의 대상체에 대한 평균 PK 파라미터, 용량-정규화된 상대적 생체이용률 (참조 = 100 mg SR3 정제), 및 25 mg SR 정제에 대한 음식 효과 (고-지방 식사)를 요약한다.
표 2A
Figure pat00009
표 2B
Figure pat00010
표 3A
Figure pat00011
표 3B
Figure pat00012
표 4A
Figure pat00013
표 4B
Figure pat00014
표 5A
Figure pat00015
표 5B
Figure pat00016
300 mg IR 캡슐의 공복 단일-용량 투여 후 평균 PK 프로파일은 집단 1 내지 4에서의 대상체 간에 유사하였다 (도 1). IR 제형과 비교하여, SR1-SR4 제형 (3 × 100 mg 정제)의 공복 단일-용량 투여 후, 유의미하게 감소된 평균 Cmax 값 (기하 평균 Cmax 비에 대한 90% CI의 상한은 <　30%였음)과 함께, 상기 관찰된 혈장 중앙 Tmax 값은 약간 연장되었으며 (0.3 내지 1.5　시간), 이는 SR 정제에 대한 식 I의 화합물의 감소된 흡수율을 제시한다. 말기 단계에서 관찰된 겉보기 평균 배치 t1/2은, IR 캡슐에 대한 약 2시간과 비교하여, SR1-SR4의 경우 7.3 내지 11시간 범위로 유의미하게 더 길었으며, 이는 식 I의 화합물의 전신 제거가 아마도 그것의 흡수에 의해 속도-제한되었음을 가리키며, 이는 말기 배치 단계에서 지속되었다. 낮은 Cmax 및 긴 배치 t1/2의 결과로서, Cmax/C12h 비는 연구된 동일한 대상체에 대해 IR 캡슐과 비교하여 SR 정제의 경우가 유의미하게 더 낮았다. 기하 평균 Cmax/C12h 비는, 단식 상태에서 투여된 IR 캡슐에 대한 112- 내지 162-배와 비교하여, SR1, SR2, SR3, 및 SR4 정제의 경우 각각 11.6-, 8.6-, 19.3-, 및 8.9-배였다.
단식 상태에서 투여한 경우, 4개의 SR 정제는 동일한 대상체에서 투여된 IR 캡슐과 비교하여 감소된 상대적 생체이용률을 나타내었다. Cmax의 퍼센트 기하 평균 비 (90%　CI)는 SR1, SR2, SR3, 및 SR4에 대해 각각 14.2% (11.4%-17.5%), 8.9% (6.7%-11.9%), 22.3% (17.4%-28.6%) 및 9.0% (6.8%-11.9%)였다. AUC0-∞의 퍼센트 기하 평균 비 (90% CI)는 R1, SR2, SR3, 및 SR4에 대해 각각 36.1% (33.3%-39.2%), 26.0% (21.6%-31.3%), 47.5% (41.9%-53.9%), 및 28.5% (23.2%-35.1%)였다. 시험된 SR 제형 중에서, SR3 및 SR1은 각각 가장 우수한 상대적 생체이용률 및 두 번째로 우수한 상대적 생체이용률을 나타내었다.
단식 상태로 투여될 때, 혈장 노출에서의 퍼센트 변동 계수 (CV%)에 의해 측정된 대상체간 가변성은 위장체류 제형 SR4의 경우 유의미하게 더 높았지만, 장내 방출용으로 설계된 3개의 일반적인 SR 정제 간에는 대등하였다. 100 mg SR1 정제에 대한 대상체간 CV%는 Cmax 및 AUC0-∞에 대해 각각 39% 및 33%였다. 100 mg SR2 정제에 대한 대상체간 CV%는 Cmax 및 AUC0-∞에 대해 각각 50% 및 37%였다. 100 mg SR3 정제에 대한 대상체간 CV%는 Cmax 및 AUC0-∞에 대해 각각 43% 및 29%였다. 100 mg SR4 정제에 대한 대상체간 CV%는 Cmax 및 AUC0-∞에 대해 각각 83% 및 73%였다. 단식 상태에서 300　mg IR이 투여된 집단 1-5 (n　=　59)에서의 모든 대상체를 종합할 때, 대상체간 CV%는 Cmax 및 AUC0-∞에 대해 각각 49% 및 39%였고, SR1, SR2, 및 SR3에 대해 관찰된 CV% 값과 대등하였다.
300　mg (3　×　100　mg) 용량 수준에서 연구된 모든 SR 제형에 대해 양성 음식 효과가 관찰되었다. 고-지방 식사 후 투여될 때, 기하 평균 Cmax 및 AUC0-∞ 값은 SR1에 대해 각각 88% 및 81%; SR2에 대해 각각 158% 및 118%; SR3에 대해 각각 91% 및 45%; 및 SR4에 대해 각각 93% 및 115%로 증가하였다. 집단 5에서의 SR3에 대한 데이터에 의해 제시된 바와 같이, 고-지방 식사와 비교하여 중간-지방 식사에 대한 음식 효과는 보통이었다. SR3의 경우, 표준화된 중간-지방 식사 후 투여되었을 때, Cmax 및 AUC0-∞ 값은 각각 46% 및 17%로 증가하였다. 음식과 함께 투여하는 것은 장내 방출용으로 설계된 SR 제형인 SR1, SR2, 및 SR3에 대한 식 I의 화합물 혈장 노출에서 대상체간 CV%를 유의미하게 변화시키지 않았다. 위장체류 SR 제형인 SR4의 경우, 혈장 노출에서의 대상체간 CV%는 수반되는 고-지방 식사로 유의미하게 감소된 것으로 나타났다.
이 연구는 또한 100　mg SR3 정제를 참조하여 25　mg SR 정제의 용량-정규화된 상대적 생체이용률을 분석하였다. 집단 6에서의 대상체의 경우, 2　×　25　mg SR3 처리에 대한 용량-정규화된 Cmax 및 AUC0-∞ 퍼센트 기하 평균 비는 단식 상태 에서의 1　×　100 mg SR3 투여 대비 각각 59% 및 66%였다. 그러나, 식 I의 화합물에 대한 초선형(supralinar) 용량-노출 관계로 인해, 25　mg SR 정제의 상대적 생체이용률은 과소평가될 수 있다. 2　×　25 mg SR 용량의 경우, 고-지방 식사는 식 I의 화합물 Cmax 및 AUC0-∞를 각각 60% 및 58%로 증가시켰다.
평가된 4개의 SR 제형의 경우, 관찰된 겉보기 배치 t1/2은 대등하였고, 공복 단일-용량 투여로부터의 Cmax/C12h 비 (1일 2회 투여로부터의 P/T 비의 대용물로서 사용됨)는 SR1, SR2, 및 SR4 사이에 유사하였고 (~10-배), SR3의 경우 약간 더 높았다 (~20-배). 종합적으로, 4개의 모든 SR 제형은 IR 캡슐과 비교하여 유의미하게 더 평평한 PK 프로파일을 나타내었고, 이는 지속 방출을 위한 중요한 목적에 부합한다. 경구 투여된 의약품의 생체이용률은 체순환 내로의 약물 흡수의 속도 및 정도에 의해 정의될 수 있다. 의약품으로부터 약물 방출 속도를 제한함으로써 약물 흡수율을 감소시키는 것은 지속 방출 제형에서의 설계 요건이다. 따라서, SR 제형의 경우, 혈장 AUC0-∞에 의해 측정된 바와 같은 식 I의 화합물 흡수의 정도가 상대적 생체이용률을 평가하는 일차적인 종료점으로서 사용된다. 따라서, 평균 상대 생체이용률은 SR2 (26%) 및 SR4 (29%) 간에 유사하고, 이는 SR1 (36%)보다 약간 더 낮았다. 최상의 상대적 생체이용률이 SR3 (48%)에 대해 관찰되었다. 상기 결과는 이 연구를 수행하기 전에 얻은 시험관내 용해 프로파일과 일치하였다.
SR 제형의 경우 음식 효과와 상대적 생체이용률 사이에는 분명한 역 상관관계가 있었다. 평균적으로, 고-지방 식사와 함께 투여될 때, AUC0-∞의 증가에 의해 측정된 음식-효과는 SR2 (118%) 및 SR4 (115%)에 대해 가장 컸고, 이는 SR1 (81%)보다 더 낮았다. 가장 작은 음식 효과는 SR3 (45%)에 대해 관찰되었다. 이러한 상관관계는 또한 모든 대상체의 데이터를 종합할 때 분명하였다. 상기 종합된 개별 데이타 (저장소(bin) 당 9명의 대상체를 갖는 5개의 장소로 나뉨)를 이용한 변위치 플롯은, 음식 효과가 제형과 무관하게 35% 미만의 상대적 생체이용률과 함께 상기 대상체에 대해 더 유의미하였음을 (AUC에서 >　2-배수 증가) 제시한다. 상기 음식 효과는 제형과 무관하게 40%가 넘는 상대적 생체이용률을 갖는 대상에 대해 중간 정도였다 (AUC에서 ~50% 이하 증가). SR3은 48%의 평균 상대적 생체이용률을 전달하였고 이는 아마도 중간 정도의 음식 효과와 관련된다. 사실상, SR3 정제 (3 × 100 mg)가 중간-지방 식사 (더 통상적인 매일 식이임)와 함께 투여될 때, 관찰된 기하 평균 AUC0-∞의 증가는 단지 17%였으며, 이는 이 제형이 중간- 또는 저지방 식사에 상관없이 투여될 수 있음을 제시한다. 유의미한 음식 효과를 피하는 관점에서, SR3은 다른 제형보다 우수하다.
실시예 4. 활성 류마티스성 관절염 (RA)을 갖는 환자에서 2a상에서의 임상 결과
진행하는 용량을 선택하기 위하여 연구의 초기 28일 부분을 수행하여, 연구의 3개월 제2 부분을 위한 용량 선택을 가이드하였다. 상기 연구의 제2 부분은 84일간의 치료를 갖는 무작위배정된, 이중맹검, 위약 대조 (sponsor unblinded)였다. 부분 1에서와 동일한 집단을 이용하여 60명의 대상체를 무작위배정하였다: 단일 집단, 5개의 평행 처리군, 각각 12명 대상체: 100 mg SR3 정제 BID; 300 mg (3 x 100 mg SR3 정제) QD; 200 mg (2 x 100 mg SR3 정제) BID; 600 mg (6 x 100 mg SR3 정제) QD; 및 위약. 중간 데이타를 ACR (American College of Rheumatology) 2013에 제출하였다 (84일을 완료한 n=40 대상체). 3개월째의 ACR 스코어가 표 6에 나타나 있다. 600 mg QD에 대한 ACR 스코어는 RA의 치료를 위해 승인된 다른 JAK 억제제와 비교하여 이례적이다. 예를 들면, 토파시티닙 시트레이트에 대해 승인된 제품 (5 mg BID)은 3개월에 훨씬 더 낮은 ACR 스코어를 나타내었다: 59% (ACR20), 31% (ACR50), 및 15% (ACR70) (XELJANZ® - 토파시티닙 시트레이트 정제 - 라벨의 표 5).
표 6
Figure pat00017
투여 요법 각각에 대하여 헤모글로빈에 대한 기준선으로부터의 퍼센트 변화를 또한 연구하였다 (도 4). 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 200 mg BID 용량은 위약 수준에 가까운 경향을 보였던 다른 용량들과 비교하여 기준선으로부터의 하락을 나타내었다. 예를 들면, 600 mg QD 용량은 BID 용량에 대해 나타난 것과 동일한 하향 추세를 나타내지 않았다. 그러나, 표 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 1일 1회 투여 (600 mg QD)는 BID 용량과 비교하여 효능을 발휘하지 못하였다. 이것은 1일 1회 투여 (예컨대 600 mg QD)가 빈혈과 같은 부작용을 유도하지 않으면서 최대 효능을 달성할 수 있음을 가리킨다. 도 4 및 표 6에 나타난 바와 같이, 600 mg QD 용량은 헤모글로빈 수준에서의 사소한 변화와 함께 강력한 효능을 갖는다.
이러한 효능/부작용 프로파일은, JAK2 신호전달이 조혈과 관련되므로 최저(trough)에서 낮은 JAK2 억제와 함께, 최대 JAK1 신호전달 (효능과 관련됨)을 달성하는 QD 용량 때문일 수 있는 것으로 여겨진다. 이러한 가설은 다양한 용량의 상기 식의 화합물에 대한 PK 유래된 JAK1 (IL-6) 및 JAK2 (TPO) 억제 데이터에 의해 뒷받침된다 (표 7). 특히, 600 mg QD 용량은 200 mg BID 및 400 mg BID 용량에 대해 유사한 평균 IL-6 억제를 나타내었으나 (61% 대 64% 및 69%), 200 mg BID 및 400 mg BID 용량과 비교하여 더 낮은 최저 TPO 억제를 나타내었다(4% 대 13% 및 16%). 600 mg QD 용량에 대한 최저 IL-6 억제는 또한 200 mg BID 및 400 mg BID 용량에 대한 최저 IL-6 억제보다 더 낮으며, 이는 상기 QD 용량으로부터 감염의 감소가 존재할 수 있음을 제시한다.
표 7
Figure pat00018
실시예 5. 판상 건선을 갖는 환자에서의 임상 결과
이중맹검 (sponsor unblinded), 무작위배정된, 위약 대조 연구를 28일간 처리된 약 48명의 대상체에서 수행하였다. 적격성 요건은 하기를 포함하였다: 스크리닝에서 적어도 6개월간 활성 판상 건선; ≥ 5%의 판상 건선의 체표면적 (BSA); ≥ 5의 건선 면적 및 중증도 지수 (PASI) 스코어; ≥ 3의 정적인 의사 종합 평가 (sPGA) 스코어; 국소 요법에 대한 부적절한 반응; 보수적인 안전성 평가와 함께, 용량 간의 빠른 진행을 가능하게 하는 획기적인 설계. 각각 12명 대상체 (9명 활성 및 3명 PBO)의 4개의 엇갈린 용량 그룹은 100 mg QD 내지 200 mg QD로부터 200 mg BID 내지 600 mg QD로 진행하였다. 4번째 대상체 (3 활성 1 PBO의 차단)가 등급 3 또는 더 높은 AE 없이 28일 투여를 완료하면, 12명 대상체의 그 다음 그룹이 그 다음 최고 용량 처리를 개시하였고, 반면, 이 그룹에서 처음 4명의 대상체는 28일간 처리되고, 첫번째 그룹이 채워진다.
보통 내지 중증 건선을 갖는 60명의 대상체를 무작위배정하였다. 5개의 치료 그룹이 존재하였다: 위약, 100 mg QD, 200 mg QD, 200 mg BID 및 600 mg QD. 이전의 용량에서 처음 4명의 대상체에 대해 28일을 완료한 후 각각 최저 용량으로부터 최고 용량으로 늘리면서, 순차적으로 모집하는 방법을 사용하였다. 28일에의 결과가 표 8에 나타나 있다 (PASI 50은 건선 면적 및 중증도 지수임). 600 mg QD 용량에 대한 81.8%의 이들 PASI 50 스코어는 건선의 치료를 위해 개발 중인 다른 JAK 억제제와 비교하여 이례적이다. 예를 들면, 5 mg 토파시티닙 (타소시티닙으로도 공지됨)은 12주에 65.3%의 더 낮은 PASI 50 스코어를 나타내었다 (http://press.pfizer.com on 10/7/2010에 공개됨). 5 mg 토파시티닙 용량은 US에서 안정성 이유를 위해 RA에 대해 승인된 투여량 수준이다.
표 8
Figure pat00019
실시예 6. 골수섬유증을 갖는 환자에서 공개(open-label) II상 연구
이 연구에서, ≥18살, 일차 골수섬유증 (PMF) 또는 후-진성 적혈구증가증 MF 또는 후-진성 혈소판증가증 MF (JAK2V617F 양성 또는 음성 돌연변이 상태)의 진단, 혈소판 수 ≥ 50 × 109/L, 헤모글로빈 수준 ≥ 8.0 g/dL (이 수준을 달성하기 위해 수혈이 허용됨), DIPSS 기준에 대해 중간-1 이상, 및 만질 수 있는 비장 또는 비장절제술 전인 환자들을 등록하였다. 3개의 상이한 용량 집단을 평가하였다: (1) 100 mg SR3 정제 BID) (2) 200 mg (2 x 100 mg SR3 정제) BID; 및 (3) 600 mg (6 x 100 mg SR3 정제) QD. 도 5(a)-(b)는 기준선과 비교하여 12주에 변형된 골수섬유증 증상 평가 양식 (MFSAF) v3.0 전자 다이어리에 대하여 각 용량 그룹에서 총 증상 점수 (TSS)가 ≥ 50% 감소된 대상체의 비율에 대한 중간 결과를 보여준다 (변형된 MFSAF v3.0은 0 (없음) 내지 10 (상상할 수 없을 정도로 최악)의 점수로 MF-관련된 증상을 평가하는 19개의 질문을 포함함). 도 5(a)는 용량 집단 (100 mg BID, 200 mg BID, 및 600 mg QD)에 의해 12주에 TSS가 ≥ 50% 감수된 환자의 백분율을 보여준다 (12주 방문 전에 중단된 환자는 비반응자로 간주되었음). 도 5(b)는 용량 집단 (100 mg BID, 200 mg BID, 및 600 mg QD)에 의해 12주에 기준선으로부터의 TSS의 퍼센트 변화를 보여준다 (기준선 및 12주 데이타를 갖는 환자들만이 포함됨). 도 6(a)은 용량 집단 (100 mg BID, 200 mg BID, 및 600 mg QD)에 의한 시간 경과에 따른 평균 헤모글로빈 수준 (g/dL)을 보여준다 (모든 환자에 대한 연구의 중간 결과). 도 6(b)는 48주에 용량 집단 (100 mg BID, 200 mg BID, 및 600 mg QD)에 의한 시간 경과에 따른 평균 헤모글로빈 수준 (g/dL)을 보여준다. 도 6(c)는 위약 또는 룩솔리티닙 (룩솔리티닙은 Jakafi®에 대한 라벨에 따라 투여되었음)이 투여된 개체와 비교하여 3개의 용량 집단에 대한 평균으로서, 48주에 용량 집단에 의한 시간 경과에 따른 평균 헤모글로빈 수준 (g/dL)을 보여준다. 상기 데이타는 600 mg QD 용량에 대한 헤모글로빈 수준 증가를 보여준다. 마지막으로, 하기 표 9는 각 용량 집단에 대한 중간 혈액학 실험실 결과 (신규 및 악화)를 보여준다. 표 9a는 장기간 노출 후 각 용량 집단에 대한 혈액학 실험실 결과 (신규 및 악화)를 보여준다.
표 9
Figure pat00020
표 9a
Figure pat00021
실시예 A: 시험관내 JAK 키나아제 분석
식 I의 본원의 화합물을 문헌[Park 등, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104]에 기재된 하기 시험관내 분석에 따라 JAK 표적의 억제 활성에 대해 시험하였다. N-말단 His 태그를 갖는 인간 JAK1 (a.a. 837-1142) 및 JAK2 (a.a. 828-1132)의 촉매 도메인을 곤충 세포에서 바큘로바이러스를 이용하여 발현시키고 정제하였다. 바이오티닐화된 펩타이드의 인산화를 측정함으로써 JAK1 및 JAK2의 촉매 활성을 분석하였다. 인산화된 펩타이드를 균일 시간 분해 형광 (HTRF)에 의해 검출하였다. 100 mM NaCl, 5 mM DTT, 및 0.1 mg/mL (0.01%) BSA를 갖는 50 mM 트리스 (pH 7.8) 버퍼 중에 효소, ATP 및 500 nM 펩타이드를 함유하는 40 microL 반응에서 각 키나아제에 대한 화합물의 IC50을 측정하였다. 1 mM IC50 측정의 경우, 상기 반응 내의 ATP 농도는 1 mM였다. 실온에서 1시간 동안 반응을 수행한 다음, 분석 버퍼 (Perkin Elmer, Boston, MA) 중의 20 μL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20을 이용하여 반응을 정지시켰다. 40분간 유로퓸 표지된 항체에 결합시키고 HTRF 신호를 융합 플레이트 리더 (Perkin Elmer, Boston, MA) 상에서 측정하였다. 식 I의 화합물 및 아디프산 염은 > 10의 JAK2/JAK1 비 (1 mM ATP에서 측정됨)와 함께 ≤ 5 nM의 에서의 IC50 (1 mM ATP에서 측정됨)을 가지고 있었다.
실시예 B: 세포 분석
사이토카인 및 이에 따라 JAK/STAT 신호 전달에 의존적인 암 세포주를, 성장을 위해, RPMI 1640, 10% FBS, 및 1 nG/mL의 적절한 사이토카인에서 웰당 6000 세포 (96 웰 플레이트 포맷)에 플레이팅할 수 있다. DMSO/배지 (최종 농도 0.2% DMSO)에서 상기 세포에 화합물들을 부가하고 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 배양할 수 있다. 세포 생존력에 대한 화합물의 효과를 CellTiter-Glo 발광성 세포 생존력 분석 (Promega)을 이용하여 평가한 다음, TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA) 정량한다. 화합물의 잠재적인 오프-타겟(off-target) 효과를 동일한 분석 판독으로 비-JAK 유도된 세포주를 이용하여 동시에 측정한다. 모든 실험은 전형적으로 2반복으로 수행한다.
또한, 상기 세포주를 사용하여 JAK 키나아제 또는 잠재적 다운스트림 기질, 예컨대 STAT 단백질, Akt, Shp2, 또는 Erk의 인산화에 대한 화합물의 효과를 조사할 수 있다. 이들 실험은 밤새 사이토카인 기아 후에 수행될 수 있고, 그 다음 화합물과 함께 간단히 배양하고 (2시간 이하), 대략 1시간 이하로 사이토카인 자극하여 수행될 수 있다. 그리고 나서, 세포로부터 단백질을 추출하고, 인산화된 단백질과 총 단백질을 구별할 수 있는 항체를 이용한 웨스턴 블랏팅 또는 ELISA를 포함하는 당업계에 숙련된 자에게 익숙한 기술에 의해 상기 단백질을 분석한다. 이들 실험은 정상 또는 암세포를 이용하여 종양 세포 생존 생물학 또는 염증 질환의 매개체에 대한 화합물의 활성을 조사할 수 있다. 예를 들면, 후자에 대하여, JAK 활성화를 자극하여 STAT 단백질(들)의 인산화 및 잠재적으로 단백질, 예컨대 IL-17의 전사 프로파일 (어레이 또는 qPCR 기술에 의해 평가됨) 또는 생산 및/또는 분비를 야기하기 위하여, 사이토카인, 예컨대 IL-6, IL-12, IL-23, 또는 IFN를 사용할 수 있다. 이들 사이토카인 매개된 효과를 억제하는 화합물의 능력은 당해기술의 숙련자에게 흔한 기술을 이용하여 측정할 수 있다.
또한 본원의 화합물은 돌연변이체 JAK, 예를 들면, 골수 증식성 장애에서 발견되는 JAK2V617F 돌연변이에 대한 이들의 효력 및 활성을 평가하기 위해 설계된 세포성 모델에서 시험할 수 있다. 이들 실험은 종종 야생형 또는 돌연변이체 JAK 키나아제가 이소성으로 발현되는 혈액 계통의 사이토카인 의존적 세포 (예를 들면 BaF/3)를 이용한다(James, C., 등 Nature 434:1144-1148; Staerk, J., 등 JBC 280:41893-41899). 종료점은 세포 생존, 증식, 및 인산화된 JAK, STAT, Akt, 또는 Erk 단백질에 대한 화합물의 효과를 포함한다.
본원의 어떤 화합물은 T-세포 증식을 억제하는 그것의 활성에 대해 평가될 수 있다. 그러한 분석은 제2 사이토카인 (즉 JAK) 유도된 증식 분석 및 또한 면역 억제 또는 면역 활성화의 억제의 단순한 분석으로 고려될 수 있다. 하기는 상기 실험이 수행될 수 있는 방법의 간략한 개요이다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 Ficoll Hypaque 분리 방법을 이용하여 전혈 샘플로부터 제조되고, T-세포 (분획 2000)는 PBMC로부터 세정(elutriation)에 의해 수득될 수 있다. 새롭게 단리된 인간 T-세포는 최대 2일간 37℃에서 2 x 106 세포/ml의 밀도로 배양 배지 (10% 우태아 혈청, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640)에서 유지될 수 있다. IL-2 자극된 세포 증식 분석의 경우, T-세포를 먼저 72시간 동안 10 μg/mL의 최종 농도로 식물성혈구응집소 (PHA)로 처리한다. PBS로 1회 세척한 후, 6000 세포/웰을 96-웰 플레이트에 플레이팅하고 100 U/mL 인간 IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel)의 존재하에 배양 배지에서 상이한 농도의 화합물로 처리한다. 플레이트를 37℃에서 72시간 동안 배양하고 제조사의 제안된 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 발광성 시약 (Promega; Madison, WI)을 이용하여 증식 지수를 평가한다.
실시예 C: 생체내 항종양 효능
본원의 화합물은 면역이 발휘되지 않는 (immune compromised) 마우스에서 인간 종양 이종이식 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, INA-6 형질세포종 세포주의 종양유발성 변종을 사용하여 SCID 마우스를 피하로 접종할 수 있다 (Burger, R., 등 Hematol J. 2:42-53, 2001). 이후, 종양을 갖는 동물을 약물 또는 비히클 치료군으로 무작위 배정하고, 경구, 복강내, 또는 이식가능한 펌프를 이용한 연속 주입을 포함하는 많은 일반적인 경로에 의해 상이한 용량의 화합물을 투여할 수 있다. 종양 성장은 캘리퍼스를 이용하여 경시적으로 추적한다. 또한, 종양 샘플은 상기에서 기재된 분석 (실시예 B)을 위해 처리 개시 후 임의의 시간에 수확하여 JAK 활성 및 다운스트림 신호전달 경로에 대한 화합물 효과를 평가할 수 있다. 또한, 상기 화합물(들)의 선택성은 다른 공지된 키나아제 (예를 들면 Bcr-Abl)에 의해 유도된 이종이식 종양 모델, 예컨대 K562 종양 모델을 이용하여 평가할 수 있다.
실시예 D: 쥣과 피부 접촉 지연된 과민증 반응 시험
또한 본원의 화합물을 T-세포 유도된 쥣과 지연된 과민증 시험 모델에서 그것의 효능 (JAK 표적을 억제하는 효능)에 대해 시험할 수 있다. 쥣과 피부 접촉 지연된-타입 과민증 (DTH) 반응은 임상 접촉 피부염, 및 피부의 다른 T-림프구 매개된 면역 장애, 예컨대 건선 (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44)의 유효 모델로 간주된다. 쥣과 DTH는 면역 침윤물, 염증성 사이토카인의 동반 증가, 및 케라틴생성세포 과증식을 포함하는, 건선과 다수의 특성이 같다. 더욱이, 병원에서 건선을 치료하는데 유용한 많은 계열의 제제들은 또한 마우스에서 DTH 반응의 효과적인 억제제이다 (Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
0일 및 1일에, Balb/c 마우스의 면도된 복부에 항원 2,4,디나이트로-플루오로벤젠 (DNFB)을 국소 적용하여 상기 마우스를 감작시킨다. 5일에, 공학 마이크로미터를 이용하여 귀의 두께를 측정한다. 이 측정값을 기록하고 기준선으로서 사용한다. 그리고 나서, 동물의 두 귀에 0.2%의 농도로 총 20 μL (내부 귓바퀴에 10 μL 및 외부 귓바퀴에 10 μL)의 DNFB를 국소적용한다. 상기 투여 후 24 내지 72시간에, 귀를 다시 측정한다. 시험 화합물은 감작화 및 투여 단계 내내 (-1일 내지 7일) 또는 투여 단계 이전 및 내내 (보통 4일 오후부터 7일까지) 처리한다. 시험 화합물의 처리 (상이한 농도로)는 전신으로 또는 국소로 투여한다 (귀에 처리의 국소 적용). 시험 화합물의 효능을 처리하지 않은 상황과 비교하여 귀 팽윤의 감소로 표시한다. 20% 이상의 감소를 유발하는 화합물을 유효한 것으로 간주하였다. 일부 실험에서, 마우스는 투여받으나 감작화되지 않는다 (음성 대조군).
시험 화합물의 억제 효과 (JAK-STAT 경로의 활성화를 억제하는 효과)는 면역조직화학 분석에 의해 확인할 수 있다. JAK-STAT 경로(들)의 활성화는 기능적 전사 인자의 형성 및 전좌를 야기한다. 게다가, 면역 세포의 유입 및 케라틴생성세포의 증가된 증식이 또한 조사되고 정량화될 수 있는 귀에서의 독특한 발현 프로파일을 제공할 것이다. 포르말린 고정된 귀 절편 및 파라핀 포매된 귀 절편 (DTH 모델에서 투여 단계 이후에 수확됨)을 인산화된 STAT3과 특이적으로 상호작용하는 항체 (clone 58E12, Cell Signaling Technologies)를 이용하여 면역조직화학 분석하였다. 마우스 귀를 시험 화합물, 비히클, 또는 덱사메타존 (건선에 대한 임상적으로 유효한 처리)으로 처리하거나, 또는 비교를 위해 DTH 모델에서 아무런 처리도 하지 않는다. 시험 화합물 및 덱사메타존은 정성적 및 정량적으로 유사한 전사 변화를 야기할 수 있고, 시험 화합물 및 덱사메타존 모두는 침윤 세포의 수를 감소시킬 수 있다. 시험 화합물의 전신 및 국소 투여는 억제 효과, 즉 침윤 세포의 수의 감소 및 전사 변화의 억제를 야기할 수 있다.
실시예 E: 생체내 항-염증성 활성
본원의 화합물은 단일 또는 복합 염증 반응을 모사하고자 설계된 설치류 또는 비-설치류 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 관절염의 설치류 모델은 예방적으로 또는 치료적으로 투여된 화합물의 치료 잠재성을 평가하는데 사용될 수 있다. 이들 모델은 비제한적으로 마우스 또는 랫트 콜라겐-유도된 관절염, 랫트 아쥬반트-유도된 관절염, 및 콜라겐 항체-유도된 관절염을 포함한다. 다발성 경화증, I형-진성 당뇨병, 포도막망막염, 갑상샘염, 중증 근무력증, 면역글로불린 신병증, 심근염, 기도 감작화 (천식), 낭창, 또는 대장염을 비제한적으로 포함하는 자가면역 질환이 본원의 화합물의 치료 잠재성을 평가하는데 또한 사용될 수 있다. 이들 모델은 연구 단체에서 잘 확립되어 있고 당해기술의 숙련자에게 잘 알려져 있다 (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. 등, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. 및 Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
실시예 F: 안구 건조, 포도막염, 및 결막염의 치료를 위한 동물 모델
비제한적으로, 토끼 콘카나발린 A (ConA) 눈물샘 모델, 스코폴라민 마우스 모델 (피하 또는 경피), 보툴리눔 마우스 눈물샘 모델, 또는 안구샘 기능이상을 야기하는 많은 자발적인 설치류 자가면역 모델 (예를 들면 NOD-SCID, MRL/lpr, 또는 NZB/NZW) (Barabino 등, Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 및 Schrader 등, Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본원에 편입됨)을 포함하는, 당해기술의 숙련자에게 알려진 안구 건조의 하나 이상의 전임상 모델에서 제제들이 평가될 수 있다. 이들 모델에서의 종료점은 안구샘 및 눈 (각막, 등)의 조직병리 및 아마도 눈물 생산을 측정하는 고전적 쉬르머 (Schirmer) 시험 또는 이의 변형된 형태 (Barabino 등)를 포함할 수 있다. 활성은 다중 투여 경로 (예를 들면 전신 또는 국소)를 통한 투여에 의해 평가될 수 있으며, 이는 측정가능한 질환이 존재하기 이전 또는 이후에 시작될 수 있다.
제제는 당해기술의 숙련자에게 알려진 포도막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은, 비제한적으로, 실험적인 자가면역 포도막염 (EAU) 및 내독소 유도된 포도막염 (EIU)의 모델을 포함한다. EAU 실험은 토끼, 랫트, 또는 마우스에서 수행될 수 있고 수동 또는 능동 면역화를 수반할 수 있다. 예를 들면, 임의의 수의 망막 항원을 사용하여 동물을 관련 면역원에 감작시킬 수 있고, 그 후 동물에게 동일한 항원을 안구로 투여할 수 있다. EIU 모델은 더 급성이며 리포폴리사카라이드 아치사 용량으로 리포폴리사카라이드를 전신 또는 국소 투여하는 것을 포함한다. 상기 EIU 및 EAU 모델 모두의 종료점은 무엇보다도 안저 검사, 조직병리를 포함할 수 있다. 이들 모델은 Smith 등 (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512(이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음))에 의해 검토된다. 활성은 다중 투여 경로 (예를 들면 전신 또는 국소)를 통한 투여에 의해 평가되며, 이는 측정가능한 질환이 존재하기 이전 또는 이후에 시작될 수 있다. 상기 열거된 일부 모델들은 또한 공막염/상공막염, 맥락막염, 모양체염, 또는 홍채염이 생길 수 있고 따라서 이들 질환의 치료적 처치를 위한 화합물의 잠재적 활성을 조사하는데 유용하다.
제제는 또한 당해기술의 숙련자에게 알려진 결막염의 하나 이상의 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 이들은, 비제한적으로, 기니아-피그, 랫트, 또는 마우스를 이용하는 설치류 모델을 포함한다. 기니아-피그 모델은 난백알부민 또는 돼지풀과 같은 항원을 갖는 능동 또는 수동 면역화 및/또는 면역 도전 프로토콜을 이용하는 것들을 포함한다 (Groneberg, D.A., 등, Allergy 2003, 58, 1101-1113에서 검토됨, 이는 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있음). 활성은 다중 투여 경로 (예를 들면 전신 또는 국소)를 통한 투여에 의해 평가될 수 있으며, 이는 측정가능한 질환이 존재하기 이전 또는 이후에 시작될 수 있다. 그와 같은 연구를 위한 종료점은, 예를 들면, 안구 조직, 예컨대 결막의 조직학적, 면역학적, 생화학적, 또는 분자 분석을 포함할 수 있다.
실시예 G: 골의 생체내 보호
화합물은 당해기술의 숙련자에게 알려진 골감소증, 골다공증, 또는 골 흡수의 다양한 전임상 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들면, 난소적출된 설치류가 골 재형성 및/또는 밀도의 징후 및 마커에 영향을 미치는 화합물의 능력을 평가하는데 사용될 수 있다 (W.S.S. Jee 및 W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207(이것은 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음)). 대안적으로, 골 밀도 및 구조는 요법 (예를 들면 글루코코르티코이드) 유도된 골감소증의 모델에서 대조군 또는 화합물 처리된 설치류에서 평가될 수 있다 (Yao, 등 Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; 및 id. 58(11), 1674-1686(이 둘 모두는 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있음)). 또한, 골 흡수 및 밀도에 대한 화합물의 효과는 상기 논의된 관절염의 설치류 모델에서 평가될 수 있다 (실시예 E). 이들 모든 모델에 대한 종료점은 달라질 수 있지만 종종 골 재형성의 조직학적 및 방사선학적 평가 뿐만 아니라 면역조직학 및 적절한 생화학적 마커를 포함할 수 있다.

Claims (1)

  1. (i) {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염;
    (ii) 80 cP 내지 120 cP의 물 중 2%의 농도에서의 겉보기 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 제1 하이프로멜로스;
    (iii) 3000 cP 내지 5600 cP의 물 중 2%의 농도에서의 겉보기 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 제2 하이프로멜로스;
    (iv) 16중량 % 내지 22중량 %의 미세결정성 셀룰로오스; 및
    (v) 45중량 % 내지 55중량 %의 락토오스 1수화물을 포함하는 지속 방출 정제로서,
    상기 정제는 상기 제1 하이프로멜로스 및 상기 제2 하이프로멜로스를 8중량 % 내지 20중량 %로 포함하고,
    단식한 개체에 대한 하나 이상의 상기 지속 방출 정제의 경구 투여는 9 내지 40의, {1-{1-[3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일]피페리딘-4-일}-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일}아세토니트릴의 평균 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 평균 12-시간 혈장 농도 (C12h)의 비를 제공하는, 지속 방출 정제.
KR1020227023370A 2013-08-07 2014-08-06 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태 KR20220103810A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361863325P 2013-08-07 2013-08-07
US61/863,325 2013-08-07
US201361913066P 2013-12-06 2013-12-06
US61/913,066 2013-12-06
PCT/US2014/049940 WO2015021153A1 (en) 2013-08-07 2014-08-06 Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
KR1020217018433A KR102419714B1 (ko) 2013-08-07 2014-08-06 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217018433A Division KR102419714B1 (ko) 2013-08-07 2014-08-06 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220103810A true KR20220103810A (ko) 2022-07-22

Family

ID=51383933

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167006096A KR20160045081A (ko) 2013-08-07 2014-08-06 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태
KR1020227023370A KR20220103810A (ko) 2013-08-07 2014-08-06 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태
KR1020217018433A KR102419714B1 (ko) 2013-08-07 2014-08-06 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167006096A KR20160045081A (ko) 2013-08-07 2014-08-06 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217018433A KR102419714B1 (ko) 2013-08-07 2014-08-06 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태

Country Status (30)

Country Link
US (4) US9655854B2 (ko)
EP (2) EP3721873A1 (ko)
JP (5) JP6334700B2 (ko)
KR (3) KR20160045081A (ko)
CN (3) CN114010611B (ko)
AU (3) AU2014305989B2 (ko)
BR (1) BR122020001831A8 (ko)
CA (2) CA2920108C (ko)
CL (1) CL2016000292A1 (ko)
CR (3) CR20230316A (ko)
CY (1) CY1123314T1 (ko)
DK (1) DK3030227T3 (ko)
EA (1) EA201690357A1 (ko)
ES (1) ES2792549T3 (ko)
HR (1) HRP20200955T1 (ko)
HU (1) HUE049345T2 (ko)
IL (2) IL277554B2 (ko)
LT (1) LT3030227T (ko)
MX (2) MX2016001639A (ko)
MY (1) MY195091A (ko)
PE (2) PE20160223A1 (ko)
PH (3) PH12016500243A1 (ko)
PL (1) PL3030227T3 (ko)
PT (1) PT3030227T (ko)
RS (1) RS60469B1 (ko)
SG (3) SG11201600815WA (ko)
SI (1) SI3030227T1 (ko)
TW (3) TWI822248B (ko)
UA (1) UA120499C2 (ko)
WO (1) WO2015021153A1 (ko)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EA201590930A1 (ru) 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA035929B1 (ru) 2013-01-15 2020-09-02 Инсайт Холдингс Корпорейшн ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
HUE063817T2 (hu) 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
SG11201601259YA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Incyte Corp Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
KR20170007331A (ko) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
KR101836822B1 (ko) * 2016-10-17 2018-03-09 주식회사 엔지켐생명과학 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
MX2020007973A (es) 2018-01-30 2020-12-07 Incyte Corp Procesos para preparar (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil )piperidin-4-ona).
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
AU2019252259A1 (en) 2018-04-13 2020-12-03 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP3873433A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of hematological diseases
MA54544A (fr) 2018-12-19 2021-10-27 Incyte Corp Inhibiteurs de la voie jak1 pour le traitement d'une maladie gastro-intestinale
KR20210137087A (ko) * 2019-03-05 2021-11-17 인사이트 코포레이션 만성 폐 동종이식 기능장애의 치료를 위한 jak1 경로 억제제
KR20220079550A (ko) 2019-09-05 2022-06-13 인사이트 코포레이션 아토피성 피부염의 가려움증 감소를 위한 룩솔리티닙 제형
IL298118A (en) 2020-06-02 2023-01-01 Incyte Corp Processes for making jak1 inhibitor
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CA3192055A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
CA3192099A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak inhibitor
CA3204374A1 (en) 2020-12-08 2022-06-16 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
JP2024503021A (ja) 2021-01-11 2024-01-24 インサイト・コーポレイション Ｊａｋ経路阻害剤及びｒｏｃｋ阻害剤を含む併用療法

Family Cites Families (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
WO1991005784A1 (fr) 1989-10-11 1991-05-02 Teijin Limited Derive de pyrimidine bicyclique, procede de production et preparation pharmaceutique le contenant en tant qu'ingredient actif
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR19990028709A (ko) 1995-07-05 1999-04-15 미리암 디. 메코너헤이 살진균 피리미디논
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO1997036587A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
CA2251955A1 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Nancy E. Kohl A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5919779A (en) 1997-08-11 1999-07-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-Heteroaryl-dipyrido(2,3-B:3', 2'-F) azepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
WO1999062908A2 (en) 1998-06-04 1999-12-09 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
RS50087B (sr) 1998-06-19 2009-01-22 Pfizer Products Inc., Pirolo (2,3-d) pirimidin jedinjenja
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EA004032B1 (ru) 1998-09-10 2003-12-25 Нюкомед Данмарк А/С Фармацевтические композиции лекарственных веществ с быстрым высвобождением
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
DE60013464T2 (de) 1999-10-13 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte imidazolin-derivate
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
PT1382339E (pt) 1999-12-10 2008-02-06 Pfizer Prod Inc Composições que contêm derivados de pirrolo[2,3-d]- pirimidina
MXPA02006338A (es) 1999-12-24 2002-12-13 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
WO2001081345A1 (fr) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Composes d'amides aromatiques
ES2788383T3 (es) 2000-04-25 2020-10-21 Icos Corp Inhibidores de delta fosfatidilo-inositol 3-quinasa humana
IL153115A0 (en) 2000-06-16 2003-06-24 Curis Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP1295607B9 (en) 2000-06-23 2011-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
OA12292A (en) 2000-06-26 2003-11-11 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds as immunosuppressive agents.
SI1294358T1 (en) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
CA2430539C (en) 2000-12-05 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002355732B2 (en) 2001-08-01 2006-11-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
HUP0401982A3 (en) 2001-09-19 2012-09-28 Aventis Pharma Sa Indolizine derivates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the compounds
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
KR20040058340A (ko) 2001-11-30 2004-07-03 데이진 가부시키가이샤 5-(3-시아노페닐)-3-포르밀벤조산 화합물의 제조 방법
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
EA007156B1 (ru) 2002-04-15 2006-08-25 Адамс Лэборетриз, Инк. Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
JP2005530745A (ja) 2002-05-02 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害剤
MXPA04011004A (es) 2002-05-07 2005-01-25 Control Delivery Sys Inc Procesos para formar un dispositivo de administracion de farmaco.
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
CA2490340A1 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, production process for the same and hot melt adhesive composition using the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
KR20050057175A (ko) 2002-09-20 2005-06-16 알콘, 인코퍼레이티드 안구건조증 치료용 사이토카인 합성 저해제의 용도
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
JP4688498B2 (ja) 2002-11-04 2011-05-25 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
KR20050086784A (ko) 2002-11-26 2005-08-30 화이자 프로덕츠 인크. 이식 거부반응의 치료 방법
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
CA2515132C (en) 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1615906A1 (en) 2003-04-03 2006-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
KR101154175B1 (ko) 2003-10-24 2012-06-14 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 각결막 장해 치료제
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症の治療方法
BRPI0417803A (pt) 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc método de tratamento de rejeição de transplantes
CN1918138B (zh) 2003-12-19 2011-05-04 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑化合物
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
US8247576B2 (en) 2003-12-23 2012-08-21 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050239806A1 (en) 2004-01-13 2005-10-27 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
WO2005089502A2 (en) 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
MXPA06011327A (es) 2004-03-30 2006-12-15 Vertex Pharma Azaindoles utiles como inhibidores de jak y otras proteinas cinasas.
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
CA2572058A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CN101039946B (zh) 2004-10-13 2010-12-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作用于cdk2和血管生成的抑制剂及用于治疗乳腺、结肠、肺和前列腺癌的二取代吡唑并苯并二氮杂*类
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
AU2005304784B2 (en) 2004-11-04 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
CA2586605A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Novartis Ag Combinations of jak inhibitors and at least one of bcr-abl, flt-3, fak or raf kinase inhibitors
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
WO2006096270A1 (en) 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
RU2435769C2 (ru) 2005-05-20 2011-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирролопиридины, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
RU2008117151A (ru) 2005-09-30 2009-11-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Деазапурины, пригодные в качестве ингибиторов янус-киназ
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
AU2006300182B2 (en) 2005-10-14 2012-01-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
US20080287475A1 (en) 2005-10-28 2008-11-20 Astrazeneca Ab 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer
MY167260A (en) 2005-11-01 2018-08-14 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2019-02-15 Incyte Holdings Corp Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
BRPI0620341A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-08 Smithkline Beecham Corparation azaindóis inibidores de cinases aurora
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
EP2559694A3 (en) 2006-01-17 2013-04-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azaindoles useful as inhibitors of Janus kinases
CA2635899A1 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US20070202172A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Tomer Gold Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation
US8003642B2 (en) 2006-03-10 2011-08-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
MX2008012738A (es) 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
EP2001884A1 (en) 2006-04-05 2008-12-17 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
JP2009533416A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
EP2040704A2 (en) 2006-05-18 2009-04-01 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008016123A1 (fr) 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
ATE517868T1 (de) 2006-08-16 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren
PE20080769A1 (es) 2006-09-08 2008-08-14 Novartis Ag Derivados de biaril-sulfonamida
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
AR063141A1 (es) 2006-10-04 2008-12-30 Pharmacopeia Inc Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion
US20120225057A1 (en) * 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP2086979B1 (en) 2006-11-06 2015-06-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
WO2008064157A1 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Incyte Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
AU2007334436A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Abbott Laboratories Novel oxadiazole compounds
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
CA2672438A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
WO2008077712A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
US8138181B2 (en) 2007-04-03 2012-03-20 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
KR101258316B1 (ko) 2007-07-11 2013-04-30 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
EA201000113A1 (ru) 2007-08-01 2010-08-30 Пфайзер Инк. Пиразольные соединения
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
UA104849C2 (uk) 2007-11-16 2014-03-25 Інсайт Корпорейшн 4-піразоліл-n-арилпіримідин-2-аміни і 4-піразоліл-n-гетероарилпіримідин-2-аміни як інгібітори кіназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2231689B1 (en) 2008-01-18 2016-07-20 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
NZ587165A (en) 2008-02-04 2012-03-30 Mercury Therapeutics Inc Ampk modulators
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
CA2718936A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
AU2009260389A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
CN105147608B (zh) 2008-06-26 2019-12-10 安特里奥公司 真皮递送
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
ME01269B (me) 2008-08-20 2013-06-20 Zoetis Services Llc Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina
JP5584215B2 (ja) 2008-09-02 2014-09-03 ノバルティス アーゲー ヘテロ環ｐｉｍキナーゼ阻害剤
EP2342190A1 (en) 2008-09-02 2011-07-13 Novartis AG Bicyclic kinase inhibitors
PT2344474E (pt) 2008-09-02 2015-12-28 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inibidores de cinase
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
WO2010043052A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2010135621A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2011003418A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
SG178986A1 (en) 2009-09-08 2012-04-27 Hoffmann La Roche 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EP2486041B1 (en) 2009-10-09 2013-08-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
TW201125867A (en) * 2009-10-20 2011-08-01 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
US8671402B2 (en) * 2009-11-09 2014-03-11 Bank Of America Corporation Network-enhanced control of software updates received via removable computer-readable medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504030A4 (en) 2009-11-24 2013-06-26 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP
EP2506852A4 (en) 2009-12-04 2013-06-19 Univ Texas INTERFERONTHERAPIES IN COMBINATION WITH BLOCKING OF STAT3 ACTIVATION
CA2782720A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
CA2781578A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2790070C (en) * 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
ES2662588T3 (es) 2010-03-10 2018-04-09 Incyte Holdings Corporation Derivados de piperidin-4-IL azetidina como inhibidores de JAK1
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
CN103002875B (zh) 2010-05-21 2016-05-04 因塞特控股公司 Jak抑制剂的局部用制剂
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
US20130252917A1 (en) 2010-09-30 2013-09-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl)phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
MX2013006261A (es) 2010-12-03 2013-10-01 Ym Biosciences Australia Pty Tratamiento de condiciones mediadas por jak2.
EA026317B1 (ru) 2011-02-18 2017-03-31 Новартис Фарма Аг КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНГИБИТОРОВ mTOR/JAK
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
WO2013188783A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
WO2014016396A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Ratiopharm Gmbh Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
JP2015526520A (ja) * 2012-08-31 2015-09-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド Ｉｔｋ阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体
WO2014071031A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
EA201590930A1 (ru) * 2012-11-15 2015-08-31 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы руксолитиниба с замедленным высвобождением
CN105189509B (zh) 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
HUE063817T2 (hu) 2013-05-17 2024-01-28 Incyte Holdings Corp Bipirazol-származékok mint JAK inhibitorok
SI3030227T1 (sl) 2013-08-07 2020-08-31 Incyte Corporation Dozirne oblike s podaljšanim sproščanjem za inhibitor JAK1
CN105555313A (zh) * 2013-08-20 2016-05-04 因赛特公司 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
EP3110409B1 (en) 2014-02-28 2018-08-15 Incyte Corporation Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
EA201692011A1 (ru) 2014-04-08 2017-01-30 Инсайт Корпорейшн Лечение b-клеточных злокачественных новообразований с применением комбинации ингибиторов jak и pi3k
KR20170007331A (ko) 2014-04-30 2017-01-18 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제의 제조 방법 및 이에 대한 신규한 형태
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3921318A1 (en) 2019-02-06 2021-12-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Process for preparing enantiomerically enriched jak inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR102419714B1 (ko) 2022-07-13
TWI789516B (zh) 2023-01-11
PE20160223A1 (es) 2016-04-27
ES2792549T3 (es) 2020-11-11
PH12019502072A1 (en) 2020-07-13
US20220016036A1 (en) 2022-01-20
PH12019502074A1 (en) 2020-02-24
CA2920108C (en) 2022-07-05
IL277554A (en) 2020-11-30
US9655854B2 (en) 2017-05-23
BR112016002571A2 (pt) 2017-08-01
JP2018131452A (ja) 2018-08-23
EP3030227B1 (en) 2020-04-08
EA201690357A1 (ru) 2016-07-29
NZ717230A (en) 2021-05-28
TWI822248B (zh) 2023-11-11
LT3030227T (lt) 2020-06-10
TW202320789A (zh) 2023-06-01
IL277554B1 (en) 2023-11-01
TW201529099A (zh) 2015-08-01
KR20210076186A (ko) 2021-06-23
IL243920B (en) 2021-08-31
US20170319487A1 (en) 2017-11-09
CN114010611A (zh) 2022-02-08
AU2021202916A1 (en) 2021-06-03
JP2022136270A (ja) 2022-09-15
CR20160102A (es) 2016-07-28
IL277554B2 (en) 2024-03-01
MY195091A (en) 2023-01-10
JP7126643B2 (ja) 2022-08-29
CR20190343A (es) 2019-10-02
MX2016001639A (es) 2016-10-07
TWI730935B (zh) 2021-06-21
PE20220579A1 (es) 2022-04-20
RS60469B1 (sr) 2020-07-31
AU2019257368B2 (en) 2021-02-25
JP2020079317A (ja) 2020-05-28
PH12016500243B1 (en) 2016-05-16
BR112016002571A8 (pt) 2018-01-23
IL243920A0 (en) 2016-04-21
KR20160045081A (ko) 2016-04-26
CN114010611B (zh) 2023-11-28
SG10201912203XA (en) 2020-02-27
US10561616B2 (en) 2020-02-18
US11045421B2 (en) 2021-06-29
CA3155500A1 (en) 2015-02-12
EP3721873A1 (en) 2020-10-14
JP2016527315A (ja) 2016-09-08
SG10201801069QA (en) 2018-03-28
SI3030227T1 (sl) 2020-08-31
JP6334700B2 (ja) 2018-05-30
PT3030227T (pt) 2020-06-25
WO2015021153A1 (en) 2015-02-12
BR122020001831A8 (pt) 2023-01-24
AU2014305989A1 (en) 2016-03-10
HUE049345T2 (hu) 2020-09-28
PL3030227T3 (pl) 2020-08-24
UA120499C2 (uk) 2019-12-26
AU2019257368A1 (en) 2019-11-14
JP2021107454A (ja) 2021-07-29
EP3030227A1 (en) 2016-06-15
PH12016500243A1 (en) 2016-05-16
AU2014305989B2 (en) 2019-11-28
CL2016000292A1 (es) 2016-08-05
HRP20200955T1 (hr) 2020-10-02
DK3030227T3 (da) 2020-04-20
SG11201600815WA (en) 2016-03-30
MX2019013381A (es) 2020-02-20
JP6880266B2 (ja) 2021-06-02
US20150065484A1 (en) 2015-03-05
CR20230316A (es) 2023-11-10
BR122020001831A2 (ko) 2017-08-01
CY1123314T1 (el) 2021-12-31
TW201943409A (zh) 2019-11-16
CA2920108A1 (en) 2015-02-12
CN116036089A (zh) 2023-05-02
CN105579032A (zh) 2016-05-11
US20200253879A1 (en) 2020-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11045421B2 (en) Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor
NZ756084A (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
NZ717230B2 (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
NZ756083B2 (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
NZ756084B2 (en) Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
BR112016002571B1 (pt) Comprimidos de liberação sustentada com um inibidor jak1
EA043723B1 (ru) Таблетка с замедленным высвобождением ингибитора jak1

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X601 Decision of rejection after re-examination