CN105555313A - 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及通过向实体肿瘤患者施用JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂来增加所述患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度较高，以及预测这些患者从这种疗法获得的存活益处的方法。

Description

在C-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处
本申请要求2013年8月20日申请的美国临时申请号61/867,982的优先权权益，所述美国临时申请是以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请涉及通过向实体肿瘤患者施用JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂来增加所述患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度较高，以及预测这些患者从此种疗法获得的存活益处的方法。
发明背景
Janus激酶(JAK)在细胞激素和生长因子与其受体结合之后的信号转导中起着重要作用。已经发现由异常或过度的细胞激素信号传导或由导致路径失调的细胞内机制所引起的JAK异常活化与增加的恶性细胞增殖和存活相关。
炎性细胞激素影响肿瘤生长和存活的机制有许多种。细胞激素是控制肿瘤细胞内和之间以及肿瘤细胞与其周围基质环境之间的自分泌或旁分泌通信的关键分子。尽管在一些情况下，内源性细胞激素可以统筹宿主对肿瘤的反应，但细胞激素网络也有助于肿瘤生长、进展和宿主免疫抑制。另外，已经表明炎性细胞激素是与癌症相关的分解代谢状态和恶病质的关键介体，因此其可能经由这种机制以及对肿瘤细胞的直接作用来影响癌症患者的病程。C-反应蛋白(CRP)是可以在血清中测量到的蛋白质并且是全身性炎性反应的广泛量度，且与细胞激素，具体来说是IL-6的较高含量相关。已经发现，在多种肿瘤中，较高CRP与不良预后和对常规疗法的不良反应相关(McMillan,D.C.,CancerTreatmentReviews39(2013)534-540)。医学上需要改善对具有这种不良预后因素的癌症患者的治疗。本发明涉及这种需要和其他需要。
发明概要
本申请尤其提供了一种增加实体肿瘤患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度较高，所述方法包括向所述患者施用Janus激酶(JAK)抑制剂或IL-6信号传导抑制剂，其中所述施用增加所述患者的存活时间或无进展存活时间。
本申请还提供了一种增加实体肿瘤患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中所述患者的修正格拉斯哥预后评分(modifiedGlasgowPrognosticScore，mGPS)是1或2，所述方法包括向所述患者施用JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂，其中所述使用增加所述患者的存活时间或无进展存活时间。
本申请进一步提供了一种在有需要的患者中治疗实体肿瘤的方法，其中所述患者的修正格拉斯哥预后评分(mGPS)是1或2，所述方法包括向所述患者施用Janus激酶(JAK)抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。本申请进一步提供了一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且C-反应蛋白(CRP)的血清浓度等于或大于所述实体肿瘤患者群体的中值基线血清CRP浓度的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
本申请还提供了一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且C-反应蛋白(CRP)的血清浓度等于或大于约10μg/mL的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
本申请进一步提供了一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且修正格拉斯哥预后评分是1或2的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
本申请还提供了一种预测使用JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂进行治疗对实体肿瘤患者的益处的方法，其包括将所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度与实体肿瘤患者群体的基线CRP血清浓度相比较，其中所述患者体内的血清CRP浓度等于或大于基线血清浓度表明使用所述JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂进行治疗对所述患者有益处。
本申请进一步提供了JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂，其是如本文中的实施方案所描述的任何方法中所述加以使用。
本申请提供了JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂的用途，其用于制备用于本文中的实施方案所描述的任何方法中的药物。
附图描述
图1描绘了基线CRP小于或等于13μg/mL的患者的总体存活时间的卡本-麦尔(Kaplan-Meier)分析(对于队组1和队组2，相对于天数的存活时间分布函数)。
图2描绘了基线CRP大于13μg/mL的患者的总体存活时间的卡本-麦尔分析(对于队组1和队组2，相对于天数之存活时间分布函数)。
图3描绘了基线CRP小于或等于13μg/mL的患者的无进展存活时间的卡本-麦尔分析(对于队组1和队组2，相对于截至进展为止的天数的存活时间分布函数)。
图4描绘了基线CRP大于13μg/mL的患者的无进展存活时间的卡本-麦尔分析(对于队组1和队组2，相对于截至进展为止的天数的存活时间分布函数)。
图5(A)-(C)描绘了通过基线mGPS(A，mGPS＝0；B，mGPS＝1；和C，mGPS＝2)的总体存活时间的卡本-麦尔曲线(y轴是存活时间分布函数；且y轴是存活天数)。
发明详述
本申请提供了一种增加实体肿瘤患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度较高，所述方法包括向所述患者施用JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂，其中所述施用增加所述患者的存活时间或无进展存活时间。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括在施用之前选择C-反应蛋白的血清浓度较高的患者。
在一些实施方案中，较高的CRP血清浓度是等于或大于所述实体肿瘤患者群体的中值基线血清CRP浓度的血清浓度(即，如通过CRP测定法所测量)。
在一些实施方案中，较高的CRP血清浓度等于或大于约10μg/mL。
在一些实施方案中，较高的CRP血清浓度等于或大于标准值上限的2倍。
在一些实施方案中，较高的CRP血清浓度等于或大于标准值上限的2.5倍。
在一些实施方案中，较高的CRP血清浓度等于或大于标准值上限的3倍。
在一些实施方案中，较高的CRP血清浓度等于或大于标准值上限的3.5倍。
在一些实施方案中，较高的CRP血清浓度等于或大于标准值上限的4倍。
本申请进一步提供了一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且C-反应蛋白(CRP)的血清浓度等于或大于所述实体肿瘤患者群体的中值基线血清CRP浓度的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
本申请还提供了一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且C-反应蛋白(CRP)的血清浓度等于或大于约10μg/mL的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
在一些实施方案中，所述施用增加患者的存活时间。
在一些实施方案中，所述施用增加患者的无进展存活时间。
在一些实施方案中，CRP血清浓度等于或大于约13μg/mL。
在一些实施方案中，CRP血清浓度等于或大于约10μg/mL。
在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且修正格拉斯哥预后评分是1或2的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
在一些实施方案中，所述施用增加患者的存活时间。
在一些实施方案中，所述施用增加患者的无进展存活时间。
修正格拉斯哥预后评分(mGPS)描述于McMillian,CancerTreatmentReviews,39(5):534-540(2013)中，所述文献是以全文引用的方式并入本文中(且具体来说，如下文再现的表1中所示的评分)。
修正格拉斯哥预后评分 评分
C-反应蛋白≤10mg/L 0
C-反应蛋白>10mg/l且白蛋白≥35g/L 1
C-反应蛋白>10mg/l且白蛋白<35g/L 2
可使用标准商业测定法或者RulesBasedMedicines(RBM)测定法来测量血清CRP浓度。CRP的商业临床测定法包括但不限于QuestDiagnosticsC反应蛋白(CRP)测试或Labcorpc-反应蛋白高敏感性测试。RBM测定法包括但不限于RBM多路商业测定法(MyriadRBM)。可将商业临床测定法关联。举例来说，相信RBM测定法中的10μg/mL血清浓度与临床测定法中的约10μg/mL相关联。
CRP测试是由FDA根据510K方法批准且大部分可用测试利用基于判定测试的510K实质等效测试，其具有用于分析性验证个别测试的确立标准以及进行测试的分析平台。常规CRP测定法带有用于评价感染、组织损伤和发炎病症的一般指标。这些测定法提供了关于诊断、治疗和监测炎性疾病的信息(FDAGuidanceforIndustry-ReviewCriteriaforAssessmentofCReactiveProtein(CRP),HighSensitivityC-ReactiveProtein(hsCRP)andCardiacC-ReactiveProtein(cCRP)Assays,www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm077167.htm，201年9月17日访问)。CRP是细胞激素诱导型“急性期”蛋白质之一，其血液含量会在对感染和非感染性发炎过程的一般非特异性反应期间升高(Pepys和Hirschfield,JClinInvest2003111:1805-1812)。CRP反映的进行性炎症和/或组织损伤比急性期反应的其他实验室参数(诸如血浆粘度和红血球沈降速率)精确得多。重要的是，急性期CRP值不显示日变化且不受进食影响。肝功能衰竭会削弱CRP产生，而无其他间发病理且极少药物会降低CRP值，除非其还影响产生急性期刺激的潜在病理。CRP浓度因此是炎症的非常适用的非特异性生物化学标记(Pepys和Hirschfield2003)。对于常规CRP测定法，在高于10mg/L的含量下，通常将测试值视为临床上显著的(FDACRPGuidance)。
使用CRP作为mGPS的一部分以评估与癌症有关的炎症在医学文献(McMillan,CancerTreatRev2013；39:534-540)中充分确立，且属于常规CRP测定法的已批准标记和预期使用。将mGPS0与mGPS1和2区分的截止值与普遍接受作为临床上显著的值相同。将在中心实验室将FDA批准的单个测定系统用于所有研究受试者来进行作为mGPS的一部分用以确定研究资格的CRP测定法。
如本文中所使用，术语“JAK抑制剂”意在意指化合物至少抑制JAK1和/或JAK2。在一些实施方案中，JAK抑制剂是JAK2抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是JAK1抑制剂。
在一些实施方案中，JAK抑制剂还可以抑制Janus激酶家族的其他成员(即，JAK3或TYK2)。在一些实施方案中，JAK抑制剂具有选择性。“选择性”意指化合物以分别大于至少一种其他JAK(例如JAK2、JAK3和/或TYK2)的亲和力或效力结合或抑制JAK1和/或JAK2。在一些实施方案中，JAK抑制剂对JAK1和JAK2的选择性大于对JAK3和TYK2。在一些实施方案中，相对于JAK2、JAK3和TYK2，本发明的化合物是JAK1的选择性抑制剂。选择性可以是至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍或至少约1000倍。可以通过本领域中常规的方法来测量选择性。在一些实施方案中，可以在各酶的Km下测试选择性。在一些实施方案中，可以通过细胞ATP浓度来测定化合物对JAK1和/或JAK2的选择性。
在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用JAK1和/或JAK2抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用JAK1抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用JAK2抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用IL-6信号传导抑制剂。
在一些实施方案中，JAK抑制剂是鲁索利替尼(ruxolitinib)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK抑制剂是磷酸鲁索利替尼。
在一些实施方案中，JAK抑制剂是选择性JAK1抑制剂。如本文中所使用，“选择性JAK1抑制剂”是JAK1的抑制剂，相对于JAK2、JAK3和TYK2，其对JAK1具有选择性。在一些实施方案中，所述化合物或盐对JAK1的选择性较之对JAK2要高出约10倍。在一些实施方案中，如通过测量在1mMATP下的IC50进行计算(例如参见实施例A)，所述化合物或盐对JAK1的选择性较之对JAK2要高出约10倍、约15倍或约20倍。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是表A的化合物或其药学上可接受的盐。表A中的化合物是选择性JAK1抑制剂(相对于JAK2、JAK3和TYK2，具有选择性)。表A中示出了通过测定法A的方法在1mMATP下获得的IC50。
表A
+意指<10nM(测定条件参见实施例A)
++意指≤100nM(测定条件参见实施例A)
+++意指≤300nM(测定条件参见实施例A)
a镜相异构体1的数据
b镜相异构体2的数据
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基}乙腈，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基}乙腈己二酸盐。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是选自(R)-3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(R)-3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(R)-4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈、(R)-4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈或(R)-4-(4-{3-[(二甲氨基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈、(S)-3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(S)-3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(S)-4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈、(S)-4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈、(S)-4-(4-{3-[(二甲氨基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈；和上述任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，通过以下文献中所描述的合成程序来制备表1的化合物：2010年5月21日提交的美国专利公布号2010/0298334、2010年8月31日提交的美国专利公布号2011/0059951、2011年3月9日提交的美国专利公布号2011/0224190、2011年11月18日提交的美国专利公布号2012/0149681、2011年11月18日提交的美国专利公布号2012/0149682、2012年6月19日提交的美国专利公布号2013/0018034、2012年8月17日提交的美国专利公布号2013/0045963，和2013年5月17日提交的美国专利公布号2014/0005166，所述专利公布各自以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，选择性JAK1抑制剂是选自以下文献中的化合物：2010年5月21日提交的美国专利公布号2010/0298334、2010年8月31日提交的美国专利公布号2011/0059951、2011年3月9日提交的美国专利公布号2011/0224190、2011年11月18日提交的美国专利公布号2012/0149681、2011年11月18日提交的美国专利公布号2012/0149682、2012年6月19日提交的美国专利公布号2013/0018034、2012年8月17日提交的美国专利公布号2013/0045963，和2013年5月17日提交的美国专利公布号2014/0005166，所述专利公布各自以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用以游离碱计约15mg至约25mgBID的鲁索利替尼，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用以游离碱计约10mg至约25mgBID的鲁索利替尼，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用以游离碱计约15mg至约25mgQD的鲁索利替尼，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括向患者施用以游离碱计约10mg至约25mgQD的鲁索利替尼，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，JAK抑制剂为以下文献中公开的化合物：US7,598,257、US7,834,022、US2009/0233903、US2010/0298355、US2011/0207754、US2010-0298334、US2011-0059951、US2011-0224190、US2012-0149681、US2012-0149682、US2013-0018034、US2013-0045963、2013年5月17日提交的US序列号13/896,802、2012年11月1日提交的US序列号61/721,308，或2013年5月17日提交的US序列号61/824,683，所述文献各自以全文引用的方式并入本文中。
本申请进一步提供了一种预测使用JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂进行治疗对实体肿瘤患者的益处的方法，其包括将所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度与实体肿瘤患者群体的基线CRP血清浓度相比较，其中所述患者体内等于或大于基线血清浓度的血清CRP浓度表明使用所述JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂进行治疗对所述患者有益处。
本申请提供了一种预测使用鲁索利替尼或其药学上可接受的盐进行治疗对胰腺癌患者的益处的方法，其包括将所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度与实体肿瘤患者群体的基线CRP血清浓度相比较，其中所述患者体内等于或大于基线血清浓度的血清CRP浓度表明使用鲁索利替尼抑制剂或其药学上可接受的盐进行治疗对所述患者有益处。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括在所述比较之前使用CRP测定法来测量患者的CRP血清浓度。
在一些实施方案中，所述预测方法进一步包括在所述比较之前使用CRP测定法来测量患者的CRP血清浓度。
在一些实施方案中，所述预测方法进一步包括向所述患者指定(或施用)JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
在一些实施方案中，益处是患者存活时间的改善。
在一些实施方案中，益处是患者无进展存活时间的改善。
如本文中所使用，无进展存活时间是指在实体肿瘤治疗期间和之后的患者带病活着而所述疾病不会恶化的时间长度。
在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且C-反应蛋白(CRP)的血清浓度等于或大于约10μg/mL的患者；
(b)向患者施用治疗有效量的鲁索利替尼抑制剂或其药学上可接受的盐；
其中治疗使得患者的存活时间或无进展存活时间增加。
本申请还提供了一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且修正格拉斯哥预后评分是1或2的患者；
(b)向患者施用治疗有效量的鲁索利替尼抑制剂或其药学上可接受的盐；
其中治疗使得患者的存活时间或无进展存活时间增加。
在一些实施方案中，各方法中提到的实体肿瘤是前列腺癌、肾癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌(例如转移性、间皮瘤或非小细胞肺癌(NSCLC))、头颈癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、卡波济氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)、卡索曼氏病(Castleman’sdisease)、黑素瘤、食管癌、胃-食管癌、子宫颈癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、泌尿上皮癌(例如膀胱输尿管癌和肾盂癌，包括移行细胞癌(TCC))或卵巢癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤可进一步包括以突变JAK2的表达为特征的实体肿瘤，诸如在假激酶域中具有至少一个突变(例如JAK2V617F)的实体肿瘤。
在一些实施方案中，实体肿瘤是胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌或肺癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是胰腺癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是复发性或治疗难治性胰腺癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是转移性胰腺癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是晚期胰腺癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是复发性或治疗难治性转移性胰腺癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是复发性或治疗难治性晚期胰腺癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是前列腺癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是结肠癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是胃癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是肺癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是子宫内膜癌。
在一些实施方案中，实体肿瘤是非小细胞肺癌。
在另一态样中，本申请提供了一种增加患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度较高，所述方法包括向所述患者施用Janus激酶(JAK)抑制剂或IL-6信号传导抑制剂，其中所述施用增加所述患者的存活时间或无进展存活时间。
本申请还提供了一种增加患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中所述患者的修正格拉斯哥预后评分(mGPS)是1或2，所述方法包括向所述患者施用JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂，其中所述施用增加所述患者的存活时间或无进展存活时间。
本申请进一步提供了一种在有需要的患者中治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法，其中所述患者的修正格拉斯哥预后评分(mGPS)是1或2，所述方法包括向所述患者施用Janus激酶(JAK)抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
本申请进一步提供了一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法，其包括：
(a)选择患有淋巴瘤且C-反应蛋白(CRP)的血清浓度等于或大于所述实体肿瘤患者群体的中值基线血清CRP浓度的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
本申请还提供了一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法，其包括：
(a)选择患有淋巴瘤且C-反应蛋白(CRP)的血清浓度等于或大于约10μg/mL的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
本申请进一步提供了一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法，其包括：
(a)选择患有淋巴瘤且修正格拉斯哥预后评分是1或2的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
本申请还提供了一种预测使用JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂进行治疗对患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者的益处的方法，其包括将所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度与淋巴瘤患者群体的基线CRP血清浓度相比较，其中所述患者体内等于或大于基线血清浓度的血清CRP浓度表明使用所述JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂进行治疗对所述患者有益处。
在一些实施方案中，弥漫性大B-细胞淋巴瘤是活性B-细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。在一些实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心B-细胞样(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)。
在一些实施方案中，所述方法中的任一种都可以包括向患者施用一种或多种其他化学治疗剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种化学治疗剂是选自抗代谢剂、拓扑异构酶1抑制剂、铂类似物、紫杉烷类、蒽环类抗生素和EGFR抑制剂和其组合。
在一些实施方案中，抗代谢剂包括卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)和氟尿嘧啶(5-FU)。
在一些实施方案中，紫杉烷类包括紫杉醇、(可注射悬浮液用紫杉醇蛋白结合粒子)和(多西他赛(docetaxel))。
在一些实施方案中，铂类似物包括奥沙利铂(oxaliplatin)、顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)。
在一些实施方案中，拓扑异构酶1抑制剂包括伊立替康(irinotecan)和托泊替康(topotecan)。
在一些实施方案中，蒽环类抗生素包括多柔比星(doxorubicin)或多柔比星的脂质体制剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种化学治疗剂是选自一种或多种其他化学治疗剂，其是选自卡培他滨、吉西他滨、(可注射悬浮液用紫杉醇蛋白结合粒子)、多西他赛、氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂、顺铂、卡波铂、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、多柔比星和其组合。
在一些实施方案中，化学疗剂是FOLFIRINOX(5-FU、甲酰四氢叶酸、伊立替康和奥沙利铂)。
在一些实施方案中，化学疗剂是FOLFOX(亚叶酸(甲酰四氢叶酸))、5-FU和奥沙利铂(Eloxatin)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其他化学治疗剂是卡培他滨。
在一些实施方案中，所述一种或多种其他化学治疗剂是卡培他滨和奥沙利铂。
在一些实施方案中，所述一种或多种其他化学治疗剂是氟尿嘧啶(5-FU)。
在一些实施方案中，所述一种或多种其他化学治疗剂是吉西他滨和(可注射悬浮液用紫杉醇蛋白结合粒子)。
JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂可以包括所述抑制剂的药学上可接受的盐。如本文中所使用，“药学上可接受的盐”是指化合物的衍生物，其中通过将现有酸或碱部分转化成其盐形式来对母体化合物进行改质。药学上可接受的盐的实例包括但不限于诸如胺之类的碱性残基的无机酸盐或有机酸盐；诸如羧酸之类的酸性残基的碱金属盐或有机盐；和其类似物。药学上可接受的盐包括母体化合物的例如由无毒无机酸或有机酸形成的无毒盐。药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，这些盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中，通常优选在非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)中反应来制备。合适的盐的清单见于Remington'sPharmaceuticalSciences,，第17版，Mack出版社，Easton,Pa.,1985年,第1418页和JournalofPharmaceuticalScience,66,2(1977)，所述文献各自以全文引用的方式并入本文中。
如本文中所使用，术语“个体”或“患者”可互换使用且是指任何动物，包括哺乳动物，优选的是小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，且最优选的是人类。
如本文中所使用，短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医学医生或其他临床医师所寻求的活性化合物或药剂在组织、系统、动物、个体或人类内引起生物或医学反应的量，所述生物或医学反应包括以下各项中的一项或多项：
(1)预防疾病；例如在可能易患疾病、病状或病症，但尚未经历或显示所述疾病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病状或病症；
(2)抑制疾病；例如在正在经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病状或病症(即，阻止所述病理和/或症状的进一步发展)；和
(3)改善疾病；例如在正在经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体中改善所述疾病、病状或病症(即，逆转所述病理和/或症状)。
药物制剂和剂型
当用作药物时，JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂可以呈药物组合物的形式施用。这些组合物可以用药物领域中熟知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，取决于需要局部治疗还是全身治疗和待治疗的区域。施用可以是局部施用(包括经皮、经表皮、经眼和经粘膜，包括鼻内、经阴道和经直肠递送)、经肺(例如通过吸入或吹入散剂或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、经口或胃肠外。胃肠外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌肉内或注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。胃肠外施用可以呈单次推注剂量形式，或可以例如通过连续灌注泵来进行。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液剂和散剂。常规药物载体、水溶液、散剂或油性碱、增稠剂和其类似物可能是必需的或理想的。有包衣的避孕套、手套和其类似物也可能适用。
所述方法还可以利用药物组合物，其含有一种或多种JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合作为活性成分。在制造本发明的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合、由赋形剂稀释或封闭在呈例如胶囊、药囊、纸或其他容器形式的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、散剂、口含锭、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体或液体介质形式)、含有例如至多10重量％活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装散剂的形式。
在制备制剂时，在将活性化合物与其他成分组合之前，可以研磨活性化合物以提供适当的粒度。若活性化合物基本上不溶，则可以将其研磨至小于200目的粒度。若活性化合物基本上可溶于水，则可以通过研磨来调整粒度以便在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂另外可包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。可配制本发明的组合物以便在通过本领域中已知的程序施用于患者后使活性成分快速释放、持续释放或延迟释放。
可将组合物配制成单位剂量形式，各剂量含有约5mg至约1000mg(1g)、更通常约100mg至约500mg、约10mg、约15mg、约20mg或约25mg活性成分。术语“单位剂型”是指作为整体剂量适用于人类受试者和其他哺乳动物的物理离散单元，各单元含有经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性物质与适合的药物赋形剂的缔合物。
活性化合物在较宽剂量范围内可以是有效的且一般以药学有效量施用。然而应了解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病状、所选施用途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重度和其类似因素。
为了制备固体组合物，诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当这些预配制组合物被称为均质时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可容易地再分成同样有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂再分成含有例如约0.1mg至约1000mg活性成分的上述类型的单位剂型。
片剂或丸剂可经过包覆或以其他方式混配以提供得到作用延长的优势的剂型。举例来说，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈包封在前者上的包膜的形式。所述两种组分可以由肠衣隔开，所述肠衣用来抵抗在胃中崩解且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可以用于这些肠衣或涂层，这些材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、十六醇和乙酸纤维素之类的材料的混合物。
可并入化合物和组合物以便口服施用或注射施用的液体形式包括水溶液、经过适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和用食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液，以及酏剂和类似药物媒剂。
用于吸入或吹入的组合物包括处于药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，和散剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过经口或经鼻呼吸途径施用组合物以达成局部效应或全身效应。可以通过使用惰性气体使组合物雾化。可以从雾化装置直接呼吸雾化溶液，或可以使雾化装置连接于面具罩或间歇性正压呼吸机。可以从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用溶液、悬浮液或散剂组合物。
施用于患者的化合物或组合物的量将取决于施用物、施用目的(诸如预防或治疗)、患者状态、施用方式和其类似因素。在治疗应用中，组合物可以按足以治愈或至少部分地阻止疾病和其并发症的症状的量施用至已罹患疾病的患者。有效剂量将取决于正在治疗的疾病病状以及主治临床医师根据诸如疾病严重度、患者年龄、体重和一般状况和其类似因素之类的因素所作的判断。
组合物可以用上述药物组合物的形式施用至患者。可以通过常规杀菌技术对这些组合物进行杀菌，或可以对其进行无菌过滤。水溶液可以经包装以按原样使用，或经冻干，冻干制剂在施用之前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH值通常将在3与11之间、优选的是5至9且最优选的是7至8。应了解，使用某种前述赋形剂、载体或稳定剂将形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量可根据例如所进行的治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康和状况和指定医师的判断而变。在药物组合物中，本发明化合物的比例或浓度可取决于多种因素，包括剂量、化学特征(例如疏水性)和施用途径。举例来说，可以在含有约0.1％至约10％w/v化合物的水性生理缓冲液中提供本发明的化合物以便胃肠外施用。一些典型剂量范围是每天每公斤体重约1μg至约1g。在一些实施方案中，剂量范围是每天每公斤体重约0.01mg至约100mg。剂量可以取决于诸如疾病或病症的进展的类型和程度、特定患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂配方和其施用途径之类的变量。有效剂量可以从来源于活体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推。
本发明的组合物可以进一步包括一种或多种其他药剂，诸如化学疗剂、类固醇、消炎化合物或免疫抑制剂，其实例已列于上文。
组合疗法
一种或多种其他药剂，诸如化学疗剂、消炎剂、类固醇、免疫抑制剂，以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂，诸如以全文引用的方式并入本文中的WO2006/056399中所描述的那些，或其他药剂可以与本文中所描述的剂型组合用于本文中所描述的方法中。所述一种或多种其他药剂可以同时或依次施用于患者。
示例性化学疗剂包括蛋白体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))、沙利度胺(thalidomide)、雷利米德(revlimid)，和DNA损伤剂，诸如美法仑(melphalan)、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、卡莫司汀(carmustine)和其类似物。
示例性类固醇包括皮质类固醇，诸如地塞米松(dexamethasone)或泼尼松(prednisone)。
在一些实施方案中，所述一种或多种剂型可以与一种或多种非类固醇消炎药(NSAID)组合使用。在一些实施方案中，所述NSAID是选自阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、醋氨酚、塞来昔布和其组合。
示例性Bcr-Abl抑制剂包括美国专利第5,521,184号、WO04/005281和美国序列号60/578,491(全部以全文引用的方式并入本文中)中公开的属类和种类的化合物和其药学上可接受的盐。
示例性合适的Flt-3抑制剂包括WO03/037347、WO03/099771和WO04/046120(全部以全文引用的方式并入本文中)中公开的化合物和其药学上可接受的盐。
示例性合适的RAF抑制剂包括WO00/09495和WO05/028444(两者都以全文引用的方式并入本文中)中公开的化合物和其药学上可接受的盐。
示例性合适的FAK抑制剂包括WO04/080980、WO04/056786、WO03/024967、WO01/064655、WO00/053595和WO01/014402(全部以全文引用的方式并入本文中)中公开的化合物和其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，一种或多种本发明的剂型可以与一种或多种其他激酶抑制剂(包括伊马替尼(imatinib))组合使用，具体来说，用于治疗对伊马替尼或其他激酶抑制剂具有抗性的患者。
在一些实施方案中，一种或多种剂型可以与化学疗剂组合用于治疗实体肿瘤且与对单独的化学治疗剂的反应相比可以改善治疗反应，而不加剧其毒性效应。其他药剂的实例可以包括但不限于美法仑、美法仑加泼尼松[MP]、多柔比星、地塞米松和万珂(Velcade)(硼替佐米)。此外，治疗中所使用的其他药剂包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF、mTor、EGFR、PI3K-δ和FAK激酶抑制剂。加和效应或协同效应为组合本发明的剂型与其他药剂的所需结果。可将所述药剂与JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂组合成单次或连续剂型，或所述药剂可以作为独立剂型同时或依次施用。
在一些实施方案中，与本发明的剂型组合向患者施用诸如地塞米松之类的皮质类固醇，其中如与连续施用相反，间歇性施用地塞米松。
在一些其他实施方案中，可以在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后向患者施用一种或多种JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂与其他治疗剂的组合。
在一些实施方案中，其他治疗剂是丙酮化氟新诺龙(fluocinoloneacetonide)()或利美索龙(rimexolone)(AL-2178,Vexol,Alcon)。
在一些实施方案中，其他治疗剂是环孢素(cyclosporine)
在一些实施方案中，其他治疗剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，皮质类固醇是曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松、氟新诺龙(fluocinolone)、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)或氟米龙(flumetholone)。
在一些实施方案中，其他治疗剂是选自DehydrexTM(HollesLabs)、西瓦米德(Civamide)(Opko)、透明质酸钠(Vismed,Lantibio/TRBChemedia)、环孢素(ST-603,SirionTherapeutics)、ARG101(T)(睪固酮，Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特钠(ecabetsodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羟基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西维美林(cevilemine)、去氧羟四环素(ALTY-0501,Alacrity)、米诺环素、iDestrinTM(NP50301,NascentPharmaceuticals)、环孢素A(Nova22007,Novagali)、土霉素(oxytetracycline)(Duramycin,MOLI1901,Lantibio)、CF101((2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-[(3-碘苯基)甲氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧杂环戊烷-2-胺甲酰基，Can-FiteBiopharma)、伏环孢素(voclosporin)(LX212或LX214,LuxBiosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成消退素类似物，Resolvyx)、DYN15(DyanmisTherapeutics)、利格列酮(rivoglitazone)(DE011，DaiichiSanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(OphtalmisMonaco)、PCS101(PericorScience)、REV1-31(Evolutec)、Lacritin(Senju)、瑞巴匹特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(宾夕法尼亚大学和天普大学)、毛果芸香碱(pilocarpine)、它克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981,Novartis)、依碳酸氯替泼诺(loteprednoletabonate)、利妥昔单抗(rituximab)、地夸磷索四钠(diquafosoltetrasodium)(INS365,Inspire)、KLS-0611(KisseiPharmaceuticals)、去氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)、阿那白滞素(anakinra)、依法珠单抗(efalizumab)、霉酚酸钠、依那西普(etanercept)()、羟氯奎、NGX267(TorreyPinesTherapeutics)、阿克特玛(actemra)、吉西他滨、奥沙利铂、L-天门冬酰胺酶或沙利度胺。
在一些实施方案中，其他治疗剂是抗血管生成剂、胆碱能促效剂、TRP-1受体调控剂、钙通道阻断剂、粘蛋白促泌素、MUC1刺激剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、皮质类固醇、P2Y2受体促效剂、毒蕈碱受体促效剂、mTOR抑制剂、另一JAK抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、Flt-3激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂和FAK激酶抑制剂，诸如以全文引用的方式并入本文中的WO2006/056399中所描述的那些。在一些实施方案中，其他治疗剂是四环素衍生物(例如米诺环素(minocycline)或多西环素)。在一些实施方案中，其他治疗剂结合FKBP12。
在一些实施方案中，其他治疗剂是烷基化剂或DNA交联剂；抗代谢剂/去甲基剂(例如5-氟脲嘧啶、卡培他滨或阿扎胞苷(azacitidine))；抗激素疗剂(例如激素受体拮抗剂、SERM或芳香化酶抑制剂)；有丝分裂抑制剂(例如长春新碱或紫杉醇)；拓扑异构酶(I或II)抑制剂(例如米托蒽醌(mitoxantrone)和伊立替康)；细胞凋亡诱导物(例如ABT-737)；核酸疗剂(例如反义或RNAi)；核受体配体(例如促效剂和/或拮抗剂：全反式视黄酸或贝瑟罗汀(bexarotene))；后生靶向剂，诸如组蛋白去乙酰基酶抑制剂(例如伏立诺他(vorinostat))、低甲基化剂(例如地西他滨)；蛋白质稳定性调节剂，诸如Hsp90抑制剂、泛素和/或泛素样接合或解接合分子；或EGFR抑制剂(厄洛替尼(erlotinib))。
在一些实施方案中，其他治疗剂包括抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、消炎剂(包括类固醇和非类固醇消炎剂)，和抗过敏剂。合适的药物的实例包括氨基醣苷，诸如阿米卡星(amikacin)、健他霉素(gentamycin)、妥布霉素(tobramycin)、链霉素、奈替霉素(netilmycin)和康微素(kanamycin)；氟喹诺酮，诸如环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)和依诺沙星(enoxacin)；萘啶；磺酰胺；多黏菌素(polymyxin)；氯霉素(chloramphenicol)；新霉素(neomycin)；巴龙霉素(paramomycin)；甲磺酸黏菌素(colistimethate)；杆菌肽(bacitracin)；万古霉素(vancomycin)；四环素；利福平(rifampin)和其衍生物(“利福平类”)；环丝胺酸；β-内酰胺；头孢菌素；两性霉素(amphotericins)；氟康唑(fluconazole)；氟胞嘧啶(flucytosine)；纳他霉素(natamycin)；咪康唑(miconazole)；酮康唑(ketoconazole)；皮质类固醇；双氯芬酸(diclofenac)；氟比洛芬(flurbiprofen)；酮咯酸(ketorolac)；舒洛芬(suprofen)；色甘酸(cromolyn)；洛度沙胺(lodoxamide)；左卡巴斯汀(levocabastin)；萘唑啉(naphazoline)；安他唑啉(antazoline)；非尼拉敏(pheniramine)；或氮杂内酯抗生素(azalideantibiotic)。
应进一步了解，为了清楚起见而在独立实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可以组合提供于单个实施方案中(如同将本说明书的实施方案写成多个从属权利要求一般)。
实施例
实施例1.在C-反应蛋白(CRP)含量高于中值基线的胰腺患者中的存活益处
研究由以下组成：设计以确定卡培他滨/鲁索利替尼组合在此患者群体中的安全性的开放标签安全性试用(由1-2个群组组成)，随后进行具有两个治疗队组的随机化双盲研究。除研究药物以外，所有受试者都接受卡培他滨疗法。在安全性试用中，研究药物是开放标签磷酸鲁索利替尼；对于随机化研究，双盲研究药物是磷酸鲁索利替尼或其安慰剂。
对受试者的治疗由重复的21天循环组成。在各循环的前14天施用卡培他滨，且在整个循环期间施用研究药物。只要耐受所述方案，治疗循环便继续，而且受试者不满足停止准则。在疾病进展的情况下，停止卡培他滨疗法；受试者继续接受研究药物。对停止研究药物治疗的受试者进行随访以获知其治疗方案和存活情况。
研究设计
下文描述由本领域技术人员进行的研究的参数。
安全性试用：
群组1：招募9名受试者以接受每天2000mg/m2卡培他滨(如1000mg/m2BID)+以游离碱计15mgBID的磷酸鲁索利替尼。若群组1中有3名以上受试者在第一个治疗循环(21天)内经历DLT，则将招募第二群组。
群组2：9名额外受试者将接受每天2000mg/m2卡培他滨(如1000mg/m2BID)+以游离碱计10mgBID的磷酸鲁索利替尼
在毒性的出现明确与卡培他滨相关的情况下，将考虑较低剂量的卡培他滨而非或加上较低剂量的鲁索利替尼。
因此，针对研究的随机化部分所选择的剂量将是在该剂量下被至少三分之二的测试受试者耐受而无需在21天内减少剂量的剂量。若在群组1与群组2中都出现大于3个DLT，则将不招募研究的随机化部分。
研究的随机化部分：
120名受试者1:1随机化至2个治疗队组中：
队组1：卡培他滨+研究药物(磷酸鲁索利替尼)
队组2：卡培他滨+研究药物(安慰剂)
受试者、研究者和发起者都对治疗任务不知情。研究药物的起始剂量将是在安全性试用期间选择的剂量。
组合疗法、剂量和施用模式：
将在各循环的前14天自己施用呈每天两次(BID)经口治疗形式的卡培他滨(作为开放标签，商品)。将在整个21天循环期间以每天两次(BID)经口治疗形式自己施用研究药物(鲁索利替尼或安慰剂)。将安全性试用期间规定的剂量用于研究的随机化部分，且基于安全性实验室评估，在治疗过程期间可以减少个别受试者的研究药物或卡培他滨的剂量。根据规定演算法，安全性参数稳定的受试者可能适于研究药物的剂量逐渐提高。
参与之持续时间：预计研究受试者的参与时间平均是4-8个月。
研究群体：患有复发性或治疗难治性转移性胰腺癌的受试者。
关键纳入准则：
·诊断有转移性胰腺癌；受试者必须患有可测量或可评价的组织学上确定的疾病
·Karnofsky行为状态≥60
·受试者因转移性胰腺癌而接受的第1线吉西他滨治疗必须已经失败：
·在受试者不耐受或不适于接受吉西他滨的情况下，替代性化学治疗剂是第1线疗法的可接受的替代物。
·从先前化学疗法完成开始已过去≥2周，且受试者必须已经从任何相关毒性康复或处于新的稳定基线
关键排除准则
·先前因转移性疾病而接受过1种以上化学疗法方案(不包括佐剂疗法)
·有CNS转移迹象(除非稳定>3个月)或不受控制的发作史
·正在施用辐射疗法或先前施用辐射疗法作为第二线治疗
·除皮肤的基底或鳞状癌瘤以外有其他活性恶性疾病
·不能吞咽食物或妨碍施用经口药物的任何上胃肠道病状
·有最近的(≤3个月)肠梗阻史
·先前对氟嘧啶有严重的反应、有已知的DPD缺乏症或其他已知的5-FU敏感
·肾、肝和骨髓功能不足：
·ANC<1500/mm3
·血小板<75,000/mm3
·AST/ALT>2.5XULN；或在肝转移存在下，>5XULN
·总胆红素>1.5XULN
·肌酸酐廓清率<50cc/min
计划受试者数目：
研究的安全性试用部分中有约9-18名受试者，随后在研究的随机化部分中有120名受试者：在2个治疗队组中的每一个中1:1。
研究时程/程序：
在各循环的第1天，进行研究就诊，包括身体检查和实验室测试。另外，将在循环1和2期间每周进行实验室就诊，且在所有后续循环期间都在循环中间(约第10天)进行一次。在参与研究的持续时间内每6周再估价肿瘤尺寸(通常通过CT扫描进行)。将在一些研究就诊时收集患者报告的结果。各研究循环的第1天将对应于14天卡培他滨过程的开始。若停用卡培他滨，则研究循环将继续遵循21天重复时程。在停止所有研究治疗之后，停止评估，对受试者进行随访以获知其存活和后续抗癌疗法情况。
计划研究地点数目：约50个
估计研究持续时间：20个月
统计方法：在95起事件之后通过卡本-麦尔法(Kaplan-Meiermethod)分析存活数据。将基于对数秩测试和其方差确定风险比和其95％置信区间。若风险比是0.6，则每个队组60名受试者的样本大小在队组1与2之间检测到存活差异的检力是88％。这假定对照队组中的单侧α是0.1，预期存活时间是4个月，招募8个月，且在最后一名受试者加入之后随访8个月。当已出现一半目标死亡数目时，将进行计划临时无用分析。
随机化研究结果
在队组1和队组2中进行治疗之前，测量各患者的基线C-反应蛋白(CRP)含量。通过RMB(RBM多工)商业测定法(MyriadRBM)测量血清CRP浓度。子公司是MyriadRBM。存在几种已知的测定CRP的商业临床测定法。已显示MyriadRBMCRP测定法与使用市售试剂(Millipore)的LuminexCRP测定法以及临床QuestDiagnostisCRP测定法相关联。基于每个患者计算基线CRP含量。患者构成两个组。第1组包括经随机化且服用研究药物的所有患者。第2组是通过筛选且可能已经随机化或可能尚未随机化，但未服用研究药物的患者的小子集。对于第1组，CRP含量是在第一剂研究药物之前获得的最终测试CRP含量。对于第2组，例如，从筛选程序获得最终可得CRP值(若可得)。利用所有患者的基线CRP含量，使用本领域技术人员已知的正规统计方法来计算中值。患者群体的中值基线CRP是13μg/mL。
如所描述使用总体存活时间的卡本-麦尔分析、使用来自Cox比例风险模型(CoxProportionalHazardsModel)的评分测试从统计上分析存活数据。表1和图1示出了基线CRP小于或等于13μg/mL的患者的结果，而表2和图2示出了基线CRP大于13μg/mL的患者的结果。设限受试者是在临床数据截止值之前失访或无死亡记录的受试者。
另外，使用无进展存活时间的卡本-麦尔分析、使用来自Cox比例风险模型的评分测试来类似地分析无进展存活时间。表3和图3示出了基线CRP小于或等于13μg/mL的患者的结果，而表4和图4示出了基线CRP大于13μg/mL的患者的结果。
表1.使用来自Cox比例风险模型的评分测试对总体存活时间进行卡本-麦尔分析，C-反应蛋白≤13(μg/mL)(群体：意向性治疗[随机化]受试者)
[1]使用Cox回归模型，以用于结点的埃弗龙氏法(Efron’smethod)估算风险比和95％CI。
[2]使用Brookmeyer和Crowley估算中值时间和95％CI。
[3]基于来自Cox比例风险模型的评分测试来计算单侧p值。
表2.使用来自Cox比例风险模型的评分测试对总体存活时间进行卡本-麦尔分析，C-反应蛋白>13(μg/mL)(群体：意向性治疗[随机化]受试者)
[1]使用Cox回归模型，以用于结点的埃弗龙氏法估算风险比和95％CI。
[2]使用Brookmeyer和Crowley估算中值时间和95％CI。
[3]基于来自Cox比例风险模型的评分测试来计算单侧p值。
表3.使用来自Cox比例风险模型的评分测试对无进展存活时间进行卡本-麦尔分析，C-反应蛋白≤13(μg/mL)(群体：意向性治疗[随机化]受试者)
[1]RECIST1.1将无进展存活时间规定为第一次出现死亡或进行性疾病
[2]使用Cox回归模型，以用于结点的埃弗龙氏法估算风险比和95％CI。
[3]使用Brookmeyer和Crowley估算中值时间和95％CI。
[4]基于来自Cox比例风险模型的评分测试来计算双侧p值。
表4.使用来自Cox比例风险模型的评分测试对无进展存活时间进行卡本-麦尔分析，C-反应蛋白>13(μg/mL)(群体：意向性治疗[随机化]受试者)
[1]RECIST1.1将无进展存活时间规定为第一次出现死亡或进行性疾病
[2]使用Cox回归模型，以用于结点的埃弗龙氏法估算风险比和95％CI。
[3]使用Brookmeyer和Crowley估算中值时间和95％CI。
[4]基于来自Cox比例风险模型的评分测试来计算双侧p值。
表5示出了在CRP>13mg/L子组内的Cox回归分析的结果。所述回归模型良好地拟合了数据(p＝0.022)，且考虑到模型中的基线特征，所观测到的有利于鲁索利替尼的HR仍然在很大程度上得以保持(HR0.50，95％CI：0.26-0.96；p＝0.037)。
表5：在CRP>13mg/L的患者中使用基线预测因子对总体存活时间进行Cox回归分析
i)使用Cox回归模型，以用于结点的埃弗龙氏法估算风险比和95％CI。
ii)基于来自Cox比例风险模型的评分测试来计算双侧p值。
表6示出了包括所有上述子组的Cox回归分析结果，但其中基于鲁索利替尼将提供不成比例的益处的假设对3个预定子组进行正规的相互作用测试。在此3个子组中，仅大于研究群体中值(>13mg/L)的CRP作为重要因素出现，其双侧邦费罗尼(Bonferroni)修正p值是0.032。
表6：用正规相互作用测试之Cox回归分析
i)基于评分测试，使用处理结点之埃弗龙氏法。
ii)假定3个假设以进行测试。
无进展存活时间
在包括所有随机化患者的意向性治疗分析中，无进展存活时间(PFS)的HR是0.75(CI：0.52，1.1，p＝0.14)。
在CRP>13mg/L的患者中的PFS评估显示HR是0.62(95％CI：0.35-1.1，p＝0.10)。在鲁索利替尼组中，在3、6和9个月的无进展存活时间下的概率是35％、21％和11％，且在安慰剂组中是13％、5％和0％。在CRP<13mg/L的患者中的PFS评估显示风险比是0.82(95％CI：0.47-1.41，p＝0.47)。在鲁索利替尼组中，在3、6和9个月的PFS概率是39％、25％和10％，且在安慰剂组中是38％、14％和4％。
根据修正格拉斯哥预后评分(mGPS)的存活时间
预定子组分析使用整个研究群体的中值CRP(13mg/L)作为截止值；然而，使用与mGPS一致的截止值10mg/L和普遍接受的临床上显著的提高标准(McMillan等,2007；FDAGuidanceonCRPAssays)进行事后分析。对于CRP>10mg/L的患者(N＝70)，有利于鲁索利替尼的HR是0.60(95％CI：0.351-1.028，双侧p＝0.06)且对于CRP≤10mg/L的患者(N＝51)，HR是0.91(95％CI：0.46-1.74，p＝0.77)。
基于mGPS的OS的卡本-麦尔分析显示随着mGPS提高，在OS中在鲁索利替尼组与安慰剂组之间存在显著分离。对于mGPS是0的患者(N＝51)，HR是0.91(95％CI：0.46-1.74，p＝0.77)。对于mGPS是1的患者(N＝34)，HR是0.71(95％CI：0.32-1.54，p＝0.39)。对于mGPS是2的患者(N＝36)，HR是0.49(95％CI：0.23-1.07，p＝0.06)。将所有3组卡本-麦尔曲线都呈现在图5中。
目标反应率
如通过实体肿瘤反应评价准则(RECISTv1.1，目标病变的单个维度度量值的总和)对具有1次基线后肿瘤评估的患者测量的肿瘤负荷变化的瀑布图显示用鲁索利替尼治疗的患者更有可能显示作为其对疗法的最好反应的肿瘤缩小或稳定化。少数接受安慰剂的CRP>13mg/L的患者存活之久足以得到基线后扫描(N＝11)且仅少数显示反应或疾病稳定化(36.4％)，而较大比例的CRP>13mg/L的接受鲁索利替尼的患者得到基线后评估(N＝19)，且大多数显示疾病稳定化(68.4％)。
实施例J1.((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
步骤1.(4S)-2,2-二甲基-4-乙烯基-1,3-噁唑啶-3-甲酸叔丁酯
向溴化甲基三苯鏻(5.63g，15.8mmol)于四氢呋喃(140mL)中的悬浮液中加入含2.5M正丁基锂的己烷(7.35mL，18.4mmol)。在0℃下搅拌深红色溶液持续1小时。然后在0℃下逐滴加入(4R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-噁唑啶-3-甲酸叔丁酯(来自Aldrich，3.01g，13.1mmol)于四氢呋喃(7.3mL)中的溶液。将红色溶液升温至室温且搅拌12小时。将己烷以4:1(v/v)比率加入到反应混合物中。经由硅藻土过滤悬浮液且浓缩滤液。通过快速色谱法(用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化所得残余物以得到呈无色油状的所需化合物(1.92，64％)。
步骤2.[(1S)-1-(羟甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(4S)-2,2-二甲基-4-乙烯基-1,3-噁唑啶-3-甲酸叔丁酯(1.90g，8.36mmol)于甲醇(83mL)中的溶液中加入单水合对甲苯磺酸(0.80g，4.2mmol)。将混合物缓慢升温至室温过夜。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物，浓缩，然后用乙酸乙酯稀释。用饱和NaHCO3(2×)和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到呈无色油状的所需产物(1.187g，76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.81(1H,m),5.25(2H,m),4.90(1H,m),4.25(1H,brs),3.67(2H,m),1.45(9H,s)ppm。
步骤3.[(1S)-1-({[1-(羟甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
向烧瓶中装入[(1S)-1-(羟甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(0.401g，2.14mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(59mg，0.064mmol)、N,N'-(1S,2S)-环己烷-1,2-二基双[2-(二苯膦基)-1-萘甲酰胺](150mg，0.19mmol)和4-二甲氨基吡啶(78mg，0.64mmol)。用N2净化反应混合物三次，然后依次加入二氯甲烷(21.3mL)，和含1.0M三乙基硼烷的THF(130μL，0.13mmol)。在搅拌10分钟之后，加入2-乙烯基环氧乙烷(0.150g，2.14mmol)且搅拌所得混合物过夜。用二氯甲烷和饱和NaHCO3溶液稀释反应物。分离有机层且经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。用快速色谱法(用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化粗残余物以得到所需产物(0.271g，49％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ5.85(1H,m),5.67(1H,m),5.84～5.17(4H,m),4.83(1H,m),4.30(1H,brs),3.83(1H,m),3.69(1H,dd,J＝4.5和6.9Hz),3.54(2H,m),3.36(1H,dd,J＝4.5和6.9Hz),1.45(9H,s)ppm。
步骤4.乙酸2-({(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁-3-烯-1-基}氧基)丁-3-烯-1-基酯
向[(1S)-1-({[1-(羟甲基)丙-2-烯-1-基]氧基}甲基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(268mg，1.04mmol)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入三乙胺(435μL，3.12mmol)。将混合物冷却至0℃，且逐滴加入乙酰氯(150μL，2.1mmol)。在室温下搅拌反应物2小时，然后用水淬灭。浓缩有机层且在硅胶(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)上纯化所得残余物以得到所需产物(0.26g，85％)。C10H18NO3(M-100+H)+的LCMS计算值：m/z＝200.1；实验值：200.1。
步骤5.乙酸{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯
向500mL2颈圆底烧瓶中加入苯亚甲基(二氯)(1,3-双(2,4,6-三甲苯基)咪唑烷-2-id-2-基)(三环己基正膦基)钌(38mg，0.044mmol)。在用氮气净化3次之后，加入二氯甲烷(无水，8mL)，然后加入乙酸2-({(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁-3-烯-1-基}氧基)丁-3-烯-1-基酯(265mg，0.885mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。将混合物真空浓缩。经由快速色谱法(用己烷至25％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物以得到呈棕色油状的所需产物(0.205g，85％)。C9H14NO5(M+H-Bu+H)+之LCMS计算值：m/z＝216.1；实验值：216.1。1HNMR(300MHz,CDCl3)5.94(0.17H,m),5.84(0.83H,m),5.69(1H,m),4.89(0.13H,m),4.70(0.83H,m),4.25(1H,m),4.05(4H,m),3.56(0.13H,m),3.38(0.87H,m),2.04(2.49H,s),2.03(0.51H,m),1.38(9H,s)ppm(产物是反式异构体与顺式异构体的约5:1混合物)。
步骤6.乙酸[(5S)-5-氨基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲酯
向乙酸{(5S)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯(205mg，0.756mmol)于二氯甲烷(5.2mL)中的溶液中加入含4.0M氯化氢的二噁烷(1.5mL，6.0mmol)。在室温下搅拌反应溶液6小时。在减压下去除溶剂以得到呈白色固体状的所需产物。C8H14NO3(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝172.1；实验值：172.1。
步骤7.乙酸{(5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯
在90℃下将7-氯-6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶(156mg，0.727mmol)、乙酸[(5S)-5-氨基-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基]甲酯(129mg，0.754mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.26mL，1.5mmol)于异丙醇(1.7mL)中的混合物加热2小时。浓缩反应混合物且用快速色谱法纯化以得到所需产物(0.21g，83％)。C15H16N3O5S(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝350.1；实验值：350.0。
步骤8.乙酸{(5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲酯
使乙酸{(5S)-5-[(6-硝基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]-5,6-二氢-2H-吡喃-2-基}甲酯(210mg，0.600mmol)和10％钯/碳(0.21g)于甲醇(4.0mL)中的混合物在室温下经受H2气球压力2小时。过滤混合物，且浓缩滤液，并且用快速色谱法(用含15％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化以得到所需产物(145mg，75％)。C15H20N3O3S(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝322.1；实验值：322.0。
步骤9.(1R)-1-{1-[(3S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇
在室温下将(2R)-2-羟基丙酰胺(131mg，1.47mmol)和三乙基氧鎓四氟硼酸盐(263mg，1.38mmol)于THF(2mL)中的混合物搅拌2小时。去除溶剂且将残余物溶解于乙醇(0.85mL)中并且加入到乙酸{(5S)-5-[(6-氨基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氨基]四氢-2H-吡喃-2-基}甲酯(145mg，0.451mmol)于乙醇(3.1mL)中的悬浮液中。在80℃下搅拌混合物1小时。将反应物冷却至室温且用水(1.0mL)稀释。加入氢氧化锂(32.4mg，1.35mmol)，且搅拌混合物2小时。用甲醇稀释反应混合物且用制备型LCMS(XBridgeC18管柱，用乙腈/水+0.1％氢氧化铵的梯度洗脱，流动速率是60mL/min)纯化以得到呈白色固体状的所需产物(95mg，63％)。C16H20N3O3S(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝334.1；实验值：334.0。
步骤10:4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯和4-甲基苯磺酸((2S,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基[-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯
在0℃下向(1R)-1-{1-[(3S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-2-基}乙醇(100mg，0.300mmol)(前一步骤)于二氯甲烷(3.4mL)和吡啶(0.146mL，1.80mmol)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(57.2mg，0.300mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.8mg，0.015mmol)。使反应混合物升温至室温过夜。浓缩反应混合物，用甲醇稀释，且用制备型LCMS(XBridgeC18管柱，用乙腈/水+0.1％氢氧化铵的梯度洗脱，流动速率是60mL/min)纯化以得到两个峰。在分析型HPLC(WatersSunFireC18，2.1×50mm，5μM；流动速率3mL/min；注射体积2μL；梯度是在3分钟内2％至80％B(A＝含0.025％TFA的水，B＝乙腈))上：第一峰(45.3mg，31％)停留时间1.81分钟，C23H26N3O5S2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝488.1；实验值：488.1。第二峰(8.5mg，5.8％)停留时间1.88分钟，C23H26N3O5S2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝488.1；实验值：488.1。
步骤11.((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
在50℃下将4-甲基苯磺酸((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯(得自前一步骤的第1峰，27mg，0.055mmol)和氰化钠(4.5mg，0.092mmol)于二甲亚砜(0.4mL)中的混合物搅拌4小时。在冷却后用甲醇稀释混合物，且用制备型LCMS(XBridgeC18管柱，用乙腈/水+0.1％氢氧化铵的梯度洗脱，流动速率是30mL/min)纯化以得到所需产物(14.5mg，76％)。C17H19N4O2S(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝343.1；实验值：343.0。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.51(1H,s),8.45(1H,d,J＝5.5Hz),7.97(1H,d,J＝5..5Hz),5.31(1H,m),5.20(1H,m),4.31(1H,m),4.23(1H,m),4.02(1H,m),2.96(1H,dd,J＝17.0和4.5Hz),2.85(1H,dd,J＝17.0和4.5Hz),2.66(1H,m),2.26(1H,m),2.09(1H,m),1.73(1H,m),1.69(3H,d,J＝6.5Hz)ppm。
实施例J1a.水合((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈
使来自实施例25的((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈(52mg，0.15mmol)从乙腈(8mL)与水(4mL)的混合物中结晶。所收集的所得无色棱柱形晶体适合于X射线晶体结构分析。
晶体数据显示：约0.520×0.180×0.100mm，斜方，P212121， Z＝4，T＝-100℃，式量＝359.42，密度＝1.430g/cm3，μ(Mo)＝0.22mm-1。
在BrukerSMARTAPEX-IICCD系统上进行数据收集，MoKalpha辐射，标准聚焦管，阳极功率＝50kV×42mA，晶体至板的距离＝5.0cm，512×512像素/帧，波束中心＝(256.13，253.14)，总帧数＝1151，振荡/帧＝0.50°，曝光/帧＝10.1秒/帧，SAINT积分，hkl最小值/最大值＝(-9，9，-15，15，-27，27)，输入shelx的数据＝17025，唯一数据＝3975，2θ范围＝3.92°至55.72°，截至2θ55.72的完成度＝99.80％，R(int-xl)＝0.0681，应用SADABS修正。
使用XS(Shelxtl)解析结构，使用以下进行精化：shelxtl软件包、通过F2全矩阵最小平方进行的精化、来自Int.Tab.VolC表4.2.6.8和6.1.1.4的散射因子、数据数目＝3975、限制的数目＝0、参数数目＝235、数据/参数比＝16.91、F2拟合优度＝1.04、R指数[I>4σ(I)]R1＝0.0505，wR2＝0.1242，R指数(所有数据)R1＝0.0769，wR2＝0.1401、 精化flack参数＝-0.12(13)，所有CH氢原子都使用riding模型加以精化。发现OH氢来自于差分图并且经完全精化。
结果显示不对称单元含有一个分子和一个水，其如以接近50％概率水平的热椭圆体所示。确认了在三个立体中心中的每一处的立体化学(如用上述化合物的名称和结构所示)。精化至0.28(24)的flack参数指示正确的镜像异构设定。
实施例J2.4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺
步骤1：2,4,5-三氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺
向2,4,5-三氟苯甲酸(5.00g，28.4mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(40μL)，然后加入乙二酰氯(3.60mL，42.6mmol)。在90分钟之后，在减压下去除挥发物。残余物与乙腈(50mL)共蒸发。然后将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中。将此溶液逐滴加入到经冷却(冰浴)的(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(5.52g，36.9mmol)(来自Synquest，98％ee)于甲苯(100mL)和0.5M氢氧化钠水溶液(142mL，71.0mmol)中的混合物中。在加入之后，去除冰浴，且使反应物升温至室温。搅拌反应物过夜。分离有机层。以二氯甲烷(50mL)萃取水层。用20％盐水(75mL)和水(2×75mL)洗涤所合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到所需产物(6.49g，84％)，其未经进一步纯化便直接用于下一个步骤中。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.92-7.50(m,2H),4.76(m,1H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H)ppm。C10H8F6NO(M+1)+的LCMS计算值：m/z＝272.0；实验值：272.0。
步骤2：2,5-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺
在80℃下将2,4,5-三氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺(6.39g，23.6mmol)、氮杂环丁-3-醇盐酸盐(3.19g，28.3mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(8.81mL，58.9mmol)于乙腈(25mL)中的混合物搅拌2小时。用EtOAc(75mL)稀释反应混合物且用1NHCl(50mL)、1NNaHCO3(60mL)、20％盐水(50mL)和水(75mL)洗涤。用EtOAc(100mL)萃取水层。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩以得到所需产物(7.59g，91.8％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.27(dd,J＝12.8,6.5Hz,1H),6.38(dd,J＝12.3,7.5Hz,1H),5.71(d,J＝6.4Hz,1H),4.74(dp,J＝15.3,7.6Hz,1H),4.62-4.46(m,1H),4.30-4.15(m,2H),3.71(m,2H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H)ppm。C13H14F5N2O2(M+1)+的LCMS计算值：m/z＝325.1；实验值：325.1。
步骤3：2,5-二氟-4-(3-侧氧基氮杂环丁-1-基)-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺
在室温下向2,5-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺(7.57g，23.3mmol)于二氯甲烷(93mL)中的溶液中加入二乙酸碘苯(9.40g，29.2mmol)和2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(1.82g，11.7mmol)(TEMPO)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用EtOAc(100mL)稀释混合物，用0.5NNaHCO3(2×80mL)、20％盐水(100mL)和水(100mL)洗涤。用乙酸乙酯(75mL)萃取水层。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。在用含0％至5％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱的硅胶管柱上通过快速色谱法纯化残余物以得到粗产物，从MTBE(50mL)和庚烷(100mL)中再结晶以得到呈无色固体状的所需产物(5.44g，72％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(dd,J＝12.5,6.5Hz,1H),6.63(dd,J＝12.1,7.6Hz,1H),4.90(d,J＝2.1Hz,4H),4.86-4.68(m,1H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H)ppm。C13H12F5N2O2(M+1)+的LCMS计算值：m/z＝323.1；实验值：323.0。
步骤4：4-[3-(氰基亚甲基)氮杂环丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺
将氰基甲基膦酸二乙酯(1.95mL，11.8mmol)逐滴加入到经冷却(冰浴)的1.0M叔丁醇钾于THF(11.8mL，11.8mmol)中的溶液中，用四氢呋喃(12mL)稀释。去除浴液且将反应物升温至室温，并且搅拌90分钟。再用冰浴冷却反应溶液。然后历经12分钟将以上制备的溶液加入到经冷却(冰浴)的2,5-二氟-4-(3-侧氧基氮杂环丁-1-基)-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺(4.00g，12.4mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中。搅拌反应混合物30分钟。去除冰浴，且在室温下搅拌反应物过夜，然后通过加入20％盐水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)进行淬灭。分离有机层。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。经MgSO4干燥所合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。在含乙酸乙酯/己烷(0％至30％)的硅胶管柱上通过快速色谱法纯化残余物以得到所需产物(2.6g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.37(m,1H),7.33(dd,J＝12.5,6.4Hz,1H),6.59(dd,J＝12.0,7.4Hz,1H),5.88(m,1H),4.94-4.75(m,4H),4.76(m,1H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H)ppm。C15H13F5N3O(M+1)+的LCMS计算值：m/z＝346.1；实验值：346.1。
步骤5：4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺
在50℃下将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g，5.15mmol)、4-[3-(氰基亚甲基)氮杂环丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺(1.78g，5.15mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.31mL，2.1mmol)于乙腈(20.2mL)中的混合物加热过夜。冷却之后，在减压下去除溶剂。残余物未经进一步纯化便用于下一个步骤。C24H28BF5N5O3(M+1)+之LCMS计算值：m/z＝540.2；实验值：540.1。
步骤6：4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺
用氮气净化4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺(329mg，0.610mmol)、4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑(206mg，1.18mmol)、肆(三苯基膦)钯(0)(110mg，0.098mmol)和碳酸钠(320mg，3.0mmol)于1,4-二噁烷(10mL)/水(5mL)中的混合物且在110℃下搅拌1小时。用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，浓缩。首先用硅胶(依次用0-100％EtOAc/己烷和10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，然后通过制备型LCMS(XBridgeC18管柱，用乙腈/水+0.1％氢氧化铵的梯度洗脱，流动速率是60mL/min)纯化残余物以得到所需产物(30mg，9.7％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.17(1H,s),8.45(1H,d,J＝8.0Hz),8.10(1H,s),7.70(1H,s),7.34(1H,m),6.61(1H,s),4.77(1H,m),4.62(2H,d,J＝9.0Hz),4.39(1H,d,J＝9.0Hz),3.64(2H,s),2.22(6H,s),1.31(6H,d,J＝7.0Hz)ppm。C23H23F5N7O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝508.2；实验值：508.0。
实施例A：活体外JAK激酶测定
根据Park等,AnalyticalBiochemistry1999,269,94-104中所描述的以下活体外测定法来测试本文中的式I化合物对JAK靶标的抑制活性。使用昆虫细胞中的杆状病毒表达具有N端His标签的人类JAK1(a.a.837-1142)和JAK2(a.a.828-1132)的催化域并加以纯化。通过测量生物素化肽的磷酸化来测定JAK1和JAK2的催化活性。通过均质时间分辨荧光(HTRF)来检测磷酸化肽。在含有处于含100mMNaCl、5mMDTT和0.1mg/mL(0.01％)BSA的50mMTris(pH7.8)缓冲液中的酶、ATP和500nM肽的40mL反应物中测量化合物对各激酶的IC50。关于1mMIC50测量值，反应物中的ATP浓度是1mM。在室温下进行反应1小时，然后用含45mMEDTA、300nMSA-APC、6nMEu-Py20的20μL测定缓冲液(PerkinElmer，Boston，MA)来中止反应。与铕标记的抗体的结合持续40分钟，且在融合板读数器(PerkinElmer,Boston，MA)上测量HTRF信号。
实施例B：细胞测定
可以在RPMI1640、10％FBS和1nG/mL适当细胞激素中以6000个细胞/孔(96孔板格式)涂铺生长取决于细胞激素和因此JAK/STAT信号转导的癌细胞系。可以将化合物加入到在DMSO/培养基(最终浓度是0.2％DMSO)中的细胞中且在37℃、5％CO2下孵育72小时。依次使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定法(Promega)和TopCount(PerkinElmer，Boston，MA)定量来评估化合物对细胞生存力的影响。使用具有相同测定读数的非JAK驱动细胞系平行测量化合物的潜在脱靶效应。通常一式两份地进行所有实验。
上述细胞系还可以用于研究化合物对JAK激酶或诸如STAT蛋白、Akt、Shp2或Erk之类的潜在下游底物的磷酸化的影响。这些实验可以在细胞激素饥饿过夜之后进行，随后用化合物进行短暂的预孵育(2小时以下)和约1小时以下的细胞激素剌激。然后从细胞中提取蛋白质且通过本领域技术人员所熟悉的技术加以分析，所述技术包括免疫印迹(Westernblotting)或ELISA，其使用可以区分磷酸化蛋白与总蛋白的抗体。这些实验可以利用正常细胞或癌细胞来研究化合物对肿瘤细胞存活生物学或对炎性疾病的介体的活性。举例来说，关于后者，诸如IL-6、IL-12、IL-23或IFN之类的细胞激素可以用来刺激JAK活化，使得STAT蛋白磷酸化且可能引起转录谱(通过阵列或qPCR技术加以评估)或诸如IL-17之类的蛋白质的产生和/或分泌。化合物抑制这些细胞激素介导的效应的能力可以使用本领域技术人员常用的技术来测量。
还可以在设计用于评价本文中的化合物对抗突变JAK，例如骨髓增生病症中所见的JAK2V617F突变的效力和活性的细胞模型中测试本文中的化合物。这些实验经常利用血液谱系的细胞激素依赖性细胞(例如BaF/3)，其中野生型或突变JAK激酶得以异位表达(James,C.等，Nature434:1144-1148；Staerk,J.等，JBC280:41893-41899)。终点包括化合物对细胞存活、增殖和磷酸化JAK、STAT、Akt或Erk蛋白的效应。
可以评价本文中的某些化合物抑制T细胞增殖的活性。这种测定可以被视为又一种细胞激素(即，JAK)驱动的增殖测定，并且还可以被视为免疫抑制或免疫活化抑制的一种简便测定法。以下是可以如何进行这些实验的简要概述。使用菲科尔希派克分离法(FicollHypaqueseparationmethod)从人类全血样本制备周边血液单核细胞(PBMC)并且可以通过淘析从PBMC获得T细胞(级分2000)。可以在37℃下将新鲜分离的人类T细胞以2×106个细胞/毫升的密度保持在培养基(补充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI1640)中至多2天。在IL-2刺激的细胞增殖分析中，首先用植物凝血素(PHA)将T细胞处理72小时，最终浓度是10μg/mL。在用PBS洗涤一次之后，以6000个细胞/孔涂铺于96孔板中，并且在培养基中，在100U/mL人类IL-2(ProSpec-TanyTechnoGene；Rehovot，Israel)存在下用不同浓度的化合物加以处理。在37℃下将所述板孵育72小时且使用CellTiter-Glo发光试剂，按照制造商建议的方案(Promega；Madison，WI)评估增殖指数。
实施例C：活体内抗肿瘤功效
可以在人类肿瘤异种移植模型中在免疫受损小鼠中评价本文中的化合物。举例来说，INA-6浆细胞瘤细胞系的致瘤变异体可以用于对SCID小鼠进行皮下接种(Burger,R.等，HematolJ.2:42-53,2001)。然后可以将带有肿瘤的动物随机化至药物或媒剂治疗组中并且可以通过常见途径(包括经口、腹膜内或使用可植入泵的连续输注)中的任一种来施用不同剂量的化合物。使用测径规追踪肿瘤随时间生长情况。此外，可以在治疗开始之后的任何时间收集肿瘤样本以便如上(实施例B)所述加以分析，以评价化合物对JAK活性和下游信号传导路径的影响。另外，可以使用由其他已知激酶(例如Bcr-Abl)驱动的异种移植肿瘤模型，诸如K562肿瘤模型来评估化合物的选择性。
实施例D：鼠类皮肤接触迟发性过敏反应测试
还可以在T细胞驱动的鼠类迟发型过敏测试模型中测试本文中的化合物的功效(抑制JAK靶标的功效)。鼠类皮肤接触迟发型过敏(DTH)反应被视为临床接触性皮炎和其他T淋巴细胞介导型皮肤免疫病症(诸如牛皮癣)的有效模型(ImmunolToday.1998年1月；19(1):37-44)。鼠类DTH与牛皮癣共有多种特征，包括免疫浸润、伴随炎性细胞激素增加和角化细胞过度增殖。此外，在临床治疗牛皮癣方面有效的许多类别的药剂还是小鼠中的DTH反应的有效抑制剂(AgentsActions.1993年1月；38(1-2):116-21)。
在第0天和第1天，利用向Balb/c小鼠的剃毛腹部局部施用抗原2,4,二硝基-氟苯(DNFB)对所述小鼠进行致敏。在第5天，使用工程师用千分尺测量耳朵厚度。记录这个测量值并用作基线。然后通过局部施用总共20μL(10μL在内耳廓上且10μL在外耳廓上)浓度是0.2％的DNFB对动物两只耳朵进行攻毒。在攻毒之后24至72小时，再次测量耳朵。在整个敏化和攻毒阶段(第-1天至第7天)或在攻毒阶段之前和在整个攻毒阶段(通常是第4天至第7天的下午)用测试化合物进行治疗。全身或局部(对耳朵局部施用治疗)施用测试化合物(以不同的浓度)治疗。与未进行治疗的情况相比，耳朵肿胀的减轻指示测试化合物的功效。产生20％以上减轻的化合物被视为有效的。在一些实验中，对小鼠进行攻毒而不进行致敏(阴性对照组)。
可以通过免疫组织化学分析确定测试化合物的抑制作用(抑制JAK-STAT路径的活化)。JAK-STAT路径的活化导致功能转录因子的形成和易位。此外，免疫细胞流入和角化细胞增殖增加应该还提供了耳朵中独特表达模式变化，可以对其进行研究和定量。使用与磷酸化STAT3(纯系58E12，CellSignalingTechnologies)特异性相互作用的抗体对福马林固定和石蜡嵌埋的耳朵切片(在DTH模型中在攻毒阶段之后收集)进行免疫组织化学分析。用测试化合物、媒剂或地塞米松(针对牛皮癣的临床上有效的治疗剂)处理小鼠耳朵，或在DTH模型中不进行任何处理以便比较。测试化合物和地塞米松可以定性地和定量地产生类似的转录变化，且测试化合物与地塞米松都可以减少浸润细胞的数目。全身和局部施用测试化合物都可以产生抑制效应，即，减少浸润细胞的数目和抑制转录变化。
实施例E：活体内消炎活性
可在设计用于复制单一或复杂炎性反应的啮齿动物或非啮齿动物模型中评价本文中的化合物。举例来说，可以使用啮齿动物关节炎模型来评价预防性或治疗性给予的化合物的治疗潜能。这些模型包括但不限于小鼠或大鼠胶原蛋白诱导型关节炎、大鼠佐剂诱导型关节炎和胶原蛋白抗体诱导型关节炎。自身免疫疾病，包括但不限于多发性硬化症、I型糖尿病、葡萄膜视网膜炎、甲状腺炎、重症肌无力、免疫球蛋白肾病变、心肌炎、气道敏化(哮喘)、狼疮或结肠炎，也可以用于评价本文中的化合物的治疗潜能。这些模型在研究团体中已经得到充分确认并且为本领域技术人员所熟悉(CurrentProtocolsinImmunology,第3卷,Coligan,J.E.等,WileyPress.；MethodsinMolecularBiology:第225卷,InflammationProtocols.,Winyard,P.G.和Willoughby,D.A.,HumanaPress,2003.)。
上述杂志或专利参考文献各自以全文引用的方式并入本文中。

Claims (54)

1.一种增加实体肿瘤患者的存活时间或无进展存活时间的方法，其中所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度较高，所述方法包括向所述患者施用JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂，其中所述施用增加所述患者的存活时间或无进展存活时间。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括在所述施用之前选择C-反应蛋白的血清浓度较高的患者。
3.一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且C-反应蛋白(CRP)的血清浓度等于或大于所述实体肿瘤的患者群体的中值基线血清CRP浓度的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
4.一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且C-反应蛋白(CRP)的血清浓度等于或大于约10μg/mL的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述施用增加所述患者的存活时间。
6.如权利要求3或4所述的方法，其中所述施用增加所述患者的无进展存活时间。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述CRP血清浓度等于或大于约13μg/mL。
8.一种在有需要的患者中治疗实体肿瘤的方法，其中所述患者的修正格拉斯哥预后评分是1或2，所述方法包括向所述患者施用Janus激酶(JAK)抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
9.一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且修正格拉斯哥预后评分是1或2的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述施用增加患者的存活时间。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述施用增加所述患者的无进展存活时间。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是前列腺癌、肾癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、卡波济氏肉瘤、黑素瘤、食管癌、胃-食管癌、子宫颈癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、泌尿上皮癌或卵巢癌。
13.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌或肺癌。
14.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是胰腺癌。
15.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是子宫内膜癌。
16.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是非小细胞肺癌。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述患者施用JAK抑制剂。
18.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述患者施用IL-6信号传导抑制剂。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述JAK抑制剂是鲁索利替尼或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述患者施用以游离碱计约15mg至约25mgBID的鲁索利替尼或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用一种或多种其他化学治疗剂。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂是选自抗代谢剂、拓扑异构酶1抑制剂、铂类似物、紫杉烷类和蒽环类抗生素、EGFR抑制剂和其组合。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述一种或多种其他化学治疗剂是选自卡培他滨、吉西他滨、(可注射悬浮液用紫杉醇蛋白结合粒子)、多西他赛、氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂、顺铂、卡铂、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、甲酰四氢叶酸、多柔比星和其组合。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述一种或多种其他化学治疗剂是卡培他滨。
25.一种预测使用JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂进行治疗对实体肿瘤患者的益处的方法，其包括将所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度与所述实体肿瘤的患者群体的基线CRP血清浓度相比较，其中所述患者体内等于或大于所述基线血清浓度的血清CRP浓度表明使用所述JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂进行所述治疗对所述患者有益处。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述方法进一步包括在所述比较之前使用CRP分析来测量所述患者的CRP血清浓度。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中所述方法进一步包括对所述患者指定JAK抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
28.如权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述益处是所述患者的总体存活时间有所改善。
29.如权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述益处是所述患者的无进展存活时间有所改善。
30.一种治疗实体肿瘤的方法，其包括：
(a)选择患有所述实体肿瘤且修正格拉斯哥预后评分是1或2的患者；
(b)向所述患者施用治疗有效量的鲁索利替尼抑制剂或其药学上可接受的盐；
其中所述治疗使得所述患者的存活时间或无进展存活时间增加。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用一种或多种其他化学治疗剂。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂是选自抗代谢剂、拓扑异构酶1抑制剂、铂类似物、紫杉烷类和蒽环类抗生素、EGFR抑制剂和其组合。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种其他化学治疗剂是选自卡培他滨、吉西他滨、(可注射悬浮液用紫杉醇蛋白结合粒子)、多西他赛、氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂、顺铂、卡波铂、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、甲酰四氢叶酸、多柔比星和其组合。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述一种或多种其他化学治疗剂是卡培他滨。
35.如权利要求30至34中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是前列腺癌、肾癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、乳癌、肺癌、头颈癌、甲状腺癌、成胶质细胞瘤、卡波济氏肉瘤、黑素瘤、食管癌、胃-食管癌、子宫颈癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、泌尿上皮癌或卵巢癌。
36.如权利要求30至34中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌或肺癌。
37.如权利要求30至34中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是胰腺癌。
38.如权利要求30至34中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是子宫内膜癌。
39.如权利要求30至34中任一项所述的方法，其中所述实体肿瘤是非小细胞肺癌。
40.一种预测使用鲁索利替尼或其药学上可接受的盐进行治疗对胰腺癌患者的益处的方法，其包括将所述患者的C-反应蛋白(CRP)的血清浓度与所述实体肿瘤的患者群体的基线CRP血清浓度相比较，其中所述患者体内等于或大于所述基线血清浓度的血清CRP浓度表明使用所述鲁索利替尼抑制剂或其药学上可接受的盐进行所述治疗对所述患者有益处。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的其他化学治疗剂。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂是选自抗代谢剂、拓扑异构酶1抑制剂、铂类似物、紫杉烷类和蒽环类抗生素、EGFR抑制剂和其组合。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述一种或多种其他化学治疗剂是选自卡培他滨、吉西他滨、(可注射悬浮液用紫杉醇蛋白结合粒子)、多西他赛、氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂、顺铂、卡波铂、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、甲酰四氢叶酸、多柔比星和其组合。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述一种或多种其他化学治疗剂是卡培他滨。
45.如权利要求40至44中任一项所述的方法，其中所述益处是所述患者的存活时间有所改善。
46.如权利要求40至44中任一项所述的方法，其中所述益处是所述患者的无进展存活时间有所改善。
47.一种在有需要的患者中治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的方法，其中所述患者的修正格拉斯哥预后评分(mGPS)是1或2，所述方法包括向所述患者施用Janus激酶(JAK)抑制剂或IL-6信号传导抑制剂。
48.如权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述JAK抑制剂是选择性JAK1抑制剂。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述选择性JAK1抑制剂是选自：
3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；
4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈；
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基}乙腈；
4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；
[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基]乙腈；
[反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)环丁基]乙腈；
{反式-3-(4-{[4-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
4-(4-{3-[(二甲氨基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈；
5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-1-基}-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；
4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
5-{3-(氰基甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-1-基}-N-异丙基吡嗪-2-甲酰胺；
{1-(顺式-4-{[6-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-[(乙氨基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-(1-羟基-1-甲基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基}乙腈；
{1-(顺式-4-{[4-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环己基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-({[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-({[(2R)-2-羟丙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-({[(2S)-2-羟丙基]氨基}甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]环丁基}乙腈；
((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈；和
4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
或上述任一者的药学上可接受的盐。
50.如权利要求48所述的方法，其中所述选择性JAK1抑制剂是((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-羟乙基]-1H-咪唑并[4,5-d]噻吩并[3,2-b]吡啶-1-基}四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈或其药学上可接受的盐。
51.如权利要求48所述的方法，其中所述选择性JAK1抑制剂是4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
52.如权利要求48所述的方法，其中所述选择性JAK1抑制剂是{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁-3-基}乙腈或其药学上可接受的盐。
53.如权利要求1至47中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用一种或多种非类固醇消炎药(NSAID)。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述NSAID是选自阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、奥沙普秦、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、醋氨酚。
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