TW202317526A - 用於治療癌症之方法 - Google Patents

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珍 大衛 二世 聖
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Abstract

本揭示案提供抑制磷脂醯肌醇4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）同功異型物α（PI3Kα）之式（I）、式（II）之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。此等化學實體可用於例如治療PI3Kα活化增加（例如過度）促成個體（例如人類）之病狀、疾病或病症（例如癌症）之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。本揭示案亦提供含有該等化學實體之組合物以及其使用及製備方法。

Description

用於治療癌症之方法
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年6月14日申請之美國申請案第63/210,370號、2021年8月2日申請之美國申請案第63/228,351號、2021年12月13日申請之美國申請案第63/288,909號、2022年3月3日申請之美國申請案第63/316,017號、2022年3月11日申請之美國申請案第63/319,236號及2022年6月2日申請之美國申請案第63/348,261號的優先權益，該等申請案之內容以引用的方式併入本文中。
本揭示案提供抑制磷脂醯肌醇4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）同功異型物α（PI3Kα）之式（I）、式（II）之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。此等化學實體可用於例如治療PI3Kα活化增加（例如過度）促成個體（例如人類）之病狀、疾病或病症（例如癌症）之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。本揭示案亦提供含有該等化學實體之組合物以及其使用及製備方法。
由 PIK3CA基因編碼之磷脂醯肌醇4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）同功異型物α（PI3Kα）為PI3K/AKT/TOR信號傳導網路之一部分且在若干人類癌症中發生改變。若干研究人員已證實PI3K/AKT信號傳導之作用涉及驅動腫瘤進展之生理及病理生理功能，諸如代謝、細胞生長、增殖、血管生成及癌轉移。（參見Fruman, D.A. 《人類疾病中之PI3K路徑（ The PI3K Pathway in Human Disease）》.《細胞（Cell）》2017, 170, 605-635及Janku, F.等人 《靶向癌症中之PI3K路徑：吾人是否取得進展（ Targeting the PI3K pathway in cancer: Are we making headway?）》《自然綜述：臨床腫瘤學（Nat. Rev. Clin. Oncol.）》2018, 15, 273-291.）PI3K/AKT/TOR信號傳導之抑制（例如藥理學或遺傳學）可引起癌細胞死亡及腫瘤生長消退。
PI3K路徑可經由例如 PIK3CA基因之點突變或經由磷酸酶與張力蛋白同源物（ PTEN）基因之不活化而活化。此路徑之活化在大約30%-50%人類癌症中發生且促成對各種抗癌療法之抗性。（參見Martini, M.等人, 《PI3K/AKT信號傳導路徑及癌症：最新評論（ PI3K/AKT signaling pathway and cancer: An updated review.）》《醫學年鑒（Ann. Med.）》2014, 46, 372-383及Bauer, T.M.等人, 《靶向癌症中之PI3激酶（ Targeting PI3 kinase in cancer）》 .《藥理學與治療學（Pharmacol. Ther.）》2015, 146, 53-60。）PI3K由三個次單元組成：p85調控次單元、p55調控次單元及p110催化次單元。根據其不同結構及特定受質，PI3K分成3類：I、II及III類。I類PI3K包含IA類及IB類PI3K。IA類PI3K係p85調控次單元與p110催化次單元之雜二聚體，為最明確涉及人類癌症之類型。IA類PI3K包含由不同基因（分別為 PIK3CA、 PIK3CB及 PIK3CD）產生之p110α、p110β及p110δ催化次單元，而由 PIK3CG產生之p110γ代表IB類PI3K中之唯一催化次單元。 PIK3CA為編碼p110α次單元之基因，在諸如乳癌、大腸癌、胃癌、子宮頸癌、前列腺癌及肺癌之許多人類癌症中經常發生突變或擴增。（參見Samuels Y等人, 《人類癌症中 PIK3CA基因之突變高頻率（High frequency of mutations of the PIK3CAgene in human cancers）》.《科學（Science）》.2004;304:554。）
然而，出於若干原因，PI3K抑制劑之開發一直存在問題，原因包含（i）在治療劑抑制PI3K之後肥肉適應性分子機制；（ii）不能特異性地抑制藉由PIK3CA突變之信號傳導同時避開內源性p110α；（iii）此等療法在合理組合中使用有限，包含有強大機制支持之療法；及（iv）劑量限制性毒性，阻止持續PI3K路徑抑制。（參見Hanker等人, 《PI3K抑制劑臨床開發之挑戰：提高其在實體腫瘤中之影響的策略（ Challenges for the Clinical Development of PI3K Inhibitors: strategies to Improve Their Impact in solid Tumors）》, 《癌症發現（Cancer Discovery）》, 2019年4月;9: 482-491。）舉例而言，艾培昔布（alpelisib）為一種α選擇性PI3K抑制劑，其對PI3Kα之野生型及突變形式具有等效性。然而，艾培昔布之治療益處受到正常組織中野生型PI3Kα之抑制的限制，導致劑量限制性毒性，包含高血糖症。
另外，存在源自臨床與活體外實驗室研究之影響PI3K信號傳導之其他因子及補償路徑，諸如HRAS及KRAS突變，其降低對PI3K抑制劑之敏感性（且其基因表現阻斷已展示提高對PI3K抑制劑之敏感性）。（參見Misrha, R.; 《癌症中之PI3K抑制劑（ PI3K Inhibitors in Cancer: Clinical Implications and Adverse Effects）》.《國際分子科學雜誌（Int. J. Mol. Sci.）2021, 22, 3464》
PIK3CA中之域缺失可顯著活化PI3K信號傳導且亦增加對PI3K抑制劑之敏感性。（參見Croessmann, S.等人, 《臨床癌症研究（Clin. Cancer Res.）》 2018, 24, 1426-1435。）因此，靶向PI3Kα代表一種治療諸如癌症之增生性病症之方法。
一些實施例提供一種式（I）化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為O或NR x； R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； 各R 1獨立地選自鹵素、羥基、氰基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、及C3-C6環烷基； m為0、1、2或3； R 2為鹵素、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； 環A為6-10員芳基、C3-C8環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組： (i)  鹵素， (ii)             視情況經1或2個羥基或-NR AR B取代之C1-C6烷基， (iii)           視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基， (iv)            C1-C6鹵烷基， (v) 羥基， (vi)            氰基， (vii)          -CO 2H， (viii)       -NR AR B， (ix)            =NR A2， (x)             -C(=O)NR CR D， (xi)            -SO 2(NR ER F)， (xii)          -SO 2(C1-C6烷基)， (xiii)       -S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)， (xiv)        -C(=O)(C1-C6烷基)， (xv)          -CO 2(C1-C6烷基)， (xvi)        視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基， (xvii)      視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基，及 (xviii)    視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； n為0、1或2； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為 (i)  氫， (ii)             羥基， (iii)           4-6員雜環基， (iv)            C1-C6鹵烷基， (v)             -C(=O)(C1-C6烷基)， (vi)            -C(=O)O(C1-C6烷基)， (vii)          -SO 2(C1-C6烷基)， (viii)       視情況經羥基取代之3-6員環烷基，或 (ix)            視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、-C(=O)NR B2R C2、5-6員雜芳基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H及-SO 2(NH 2)；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基； 各R A2、R B2及R C2獨立地為氫或C1-C6烷基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、=NR A2、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷氧基、-SO 2(C1-C6烷基)及-CO 2H；且 其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
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。
一些實施例提供一種式（I）化合物：
Figure 02_image029
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 1獨立地選自鹵素、羥基、氰基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、及C3-C6環烷基； m為0、1、2或3； R 2為鹵素、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； 環A為6-10員芳基、C3-C8環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組： (i)               鹵素， (ii)             視情況經1或2個羥基或-NR AR B取代之C1-C6烷基， (iii)           視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基， (iv)            C1-C6鹵烷基， (v)             羥基， (vi)            氰基， (vii)          -CO 2H， (viii)       -NR AR B， (ix)            =NR A2， (x)             -C(=O)NR CR D， (xi)            -SO 2(NR ER F)， (xii)          -SO 2(C1-C6烷基)， (xiii)       -S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)， (xiv)        -C(=O)(C1-C6烷基)， (xv)          -CO 2(C1-C6烷基)， (xvi)        視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基， (xvii)      視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基，及 (xviii)    視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； n為0、1或2； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為 (i)               氫， (ii)             羥基， (iii)           4-6員雜環基， (iv)            C1-C6鹵烷基， (v)             -C(=O)(C1-C6烷基)， (vi)            -C(=O)O(C1-C6烷基)， (vii)          -SO 2(C1-C6烷基)， (viii)       視情況經羥基取代之3-6員環烷基，或 (ix)            視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、-C(=O)NR B2R C2、5-6員雜芳基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H及-SO 2(NH 2)；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基； 各R A2、R B2及R C2獨立地為氫或C1-C6烷基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、=NR A2、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷氧基、-SO 2(C1-C6烷基)及-CO 2H；且 其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
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Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
。
一些實施例提供一種式（I）化合物：
Figure 02_image055
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 1獨立地選自鹵素、羥基、氰基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、及C3-C6環烷基； m為0、1、2或3； R 2為鹵素、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； 環A為6-10員芳基、C3-C8環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組： (i)               鹵素， (ii)             視情況經1或2個羥基或-NR AR B取代之C1-C6烷基， (iii)           視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基， (iv)            C1-C6鹵烷基， (v)             羥基， (vi)            氰基， (vii)          -CO 2H， (viii)       -NR AR B， (ix)            =NR A2， (x)             -C(=O)NR CR D， (xi)            -SO 2(NR ER F)， (xii)          -SO 2(C1-C6烷基)， (xiii)       -S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)， (xiv)        -C(=O)(C1-C6烷基)， (xv)          -CO 2(C1-C6烷基)， (xvi)        視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基， (xvii)      視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基，及 (xviii)    視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； n為0、1或2； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為 (i)               氫， (ii)             羥基， (iii)           4-6員雜環基， (iv)            C1-C6鹵烷基， (v)             -C(=O)(C1-C6烷基)， (vi)            -C(=O)O(C1-C6烷基)， (vii)          -SO 2(C1-C6烷基)， (viii)       視情況經羥基取代之3-6員環烷基，或 (ix)            視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、-C(=O)NR B2R C2、5-6員雜芳基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H及-SO 2(NH 2)；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基； 各R A2、R B2及R C2獨立地為氫或C1-C6烷基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、=NR A2、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷氧基、-SO 2(C1-C6烷基)及-CO 2H。
一些實施例提供具有式（X）之式（I）化合物：
Figure 02_image057
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為O或NR x； R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； 各R 1為獨立選擇之鹵素； m為0、1、2或3； R 2為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； 環A為6-10員芳基、C3-C8環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、視情況經1或2個羥基或-NR AR B取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及各視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基或3-6員環烷基； n為0、1或2； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫、4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、-C(=O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、-C(=O)NR B2R C2、5-6員雜芳基、3-6員環烷基、SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(NH 2；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、羥基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H；且 其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
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。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包括式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文亦提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括（a）確定癌症與 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯；及（b）向該個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文提供一種治療個體之PI3Kα相關疾病或病症的方法，該方法包括向經鑑別或診斷為患有PI3Kα相關疾病或病症之個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本揭示案亦提供一種治療個體之PI3Kα相關疾病或病症的方法，該方法包括：確定該個體之癌症為PI3Kα相關疾病或病症；及向該個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文進一步提供一種治療個體之PI3Kα相關癌症之方法，該方法包括向經鑑別或診斷為患有PI3Kα相關癌症之個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本揭示案亦提供一種治療個體之PI3Kα相關癌症的方法，該方法包括：確定該個體之癌症為PI3Kα相關癌症；及向該個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文提供一種治療個體之方法，該方法包括向臨床記錄表明個體之 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調的個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本揭示案亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之PI3Kα的方法，該方法包括使哺乳動物細胞與有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本文所述之方法及組合物之一些實施例包含式（II）化合物：
Figure 02_image083
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為O或NR x； R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； 各R 1為獨立選擇之鹵素； m為0、1、2或3； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； 環A為6-10員芳基、C3-C8環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：視情況經1或2個羥基或-NR AR B取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； n為0、1或2； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫、4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、-C(=O)(C1-C6烷基)、C(=O)O(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、 -C(=O)NR B2R C2、5-6員雜芳基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及 -SO 2(NH 2)；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基； 各R A2、R B2及R C2獨立地為氫或C1-C6烷基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、=NR A2、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷氧基、-SO 2(C1-C6烷基)及-CO 2H。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包括式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
本文提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文亦提供一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括（a）確定該癌症與 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯；及（b）向該個體投與治療有效量之式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文提供一種治療個體之PI3Kα相關疾病或病症的方法，該方法包括向經鑑別或診斷為患有PI3Kα相關疾病或病症之個體投與治療有效量之式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本揭示案亦提供一種治療個體之PI3Kα相關疾病或病症的方法，該方法包括：確定該個體之癌症為PI3Kα相關疾病或病症；及向該個體投與治療有效量之式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文進一步提供一種治療個體之PI3Kα相關癌症的方法，該方法包括向經鑑別或診斷為患有PI3Kα相關癌症之個體投與治療有效量之式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本揭示案亦提供一種治療個體之PI3Kα相關癌症的方法，該方法包括：確定該個體之癌症為PI3Kα相關癌症；及向該個體投與治療有效量之式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本文提供一種治療個體之方法，該方法包括向臨床記錄表明個體之 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調的個體投與治療有效量之式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如本文所提供之醫藥組合物。
本揭示案亦提供一種用於抑制哺乳動物細胞中之PI3Kα的方法，該方法包括使該哺乳動物細胞與有效量之式（II）化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
其他實施例包含實施方式及/或申請專利範圍中所描述之實施例。 額外定義
為便於理解本文所闡述之揭示內容，下文定義許多額外術語。一般而言，本文所使用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係此項技術中熟知且常用之命名法及實驗室程序。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本揭示案所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。在本說明書通篇及附件中提到之專利、申請案、公開之申請案以及其他出版物各自以全文引用的方式併入本文中。
術語「約」在涉及數字或數字範圍時之使用意謂所提及之數字或數字範圍為例如實驗變化性內及/或統計實驗誤差內之近似值，因此數字或數字範圍可與所述數字或數字範圍有至多±10%的差異。
如本文所使用，關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意謂對所治療之個體的整體健康不具有持續有害作用。
術語「抑制（inhibit）」或「抑制（inhibition of）」意謂降低可量測之量或完全預防（例如，100%抑制）。
「API」係指活性醫藥成分。
如本文所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的所投與之化學實體的足夠量。結果包含減輕及/或緩解疾病之徵象、症狀或病因、或生物系統之任何其他所希望的改變。例如，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減少所需之包括如本文所揭示之化合物之組合物的量。在任何個別情況下的適當「有效」量係使用任何適合技術確定，諸如劑量遞增研究。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封物質。在一個實施例中，就以下而言，各組分為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱。 參見例如《雷明頓 : 醫藥科學和實踐（ Remington: The Science and Practice of Pharmacy ）》 , 第 21 版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005； 《藥物賦形劑手冊（ Handbook of Pharmaceutical Excipients ）》 , 第 6 版；Rowe 等人編輯; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009； 《醫藥添加劑手冊（ Handbook of Pharmaceutical Additives ）》 , 第 3 版; Ash及Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007； 《醫藥預調配物及調配物（ Pharmaceutical Preformulation and Formulation ）》 , 第 2 版；Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指這樣一種化合物調配物，該調配物不會對投與其之生物體產生顯著刺激且不會消除該化合物之生物活性及特性。在某些情況下，醫藥上可接受之鹽藉由使本文所述之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似物之酸反應獲得。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽藉由使本文所述之具有酸性基團之化合物與鹼反應以形成鹽或藉由預先確定之其他方法來獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼之鹽，諸如二環己胺； N-甲基-D-還原葡糖胺；參(羥基甲基)甲胺及與諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸的鹽及其類似物。藥理學上可接受之鹽不受特定限制，只要其可用於藥劑即可。本文所述之化合物與鹼形成之鹽的實例包含以下：其與無機鹼，諸如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁之鹽；其與有機鹼，諸如甲胺、乙胺及乙醇胺之鹽；其與鹼性胺基酸，諸如離胺酸及鳥胺酸之鹽；及銨鹽。鹽可為酸加成鹽，其具體實例為與以下形成之酸加成鹽：礦物酸，諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文所述之化合物與其他化學組分（在本文中通稱為「醫藥學上可接受之賦形劑」），諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑之混合物。醫藥組合物有助於將化合物投與至生物體。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包含但不限於：經直腸、口服、經靜脈內、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及表面投與。
如本文所使用，術語「個體（subject）」、「個體（individual）」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包含哺乳動物，諸如靈長類動物（例如人類）、小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現待治療及/或預防的疾病或病症之至少一種症狀。
如本文中所使用，術語「治療（treat）」或「治療（treatment）」係指治療性或姑息性措施。有益或所需臨床結果包含但不限於與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病病況穩定（亦即不惡化）、疾病進展延遲或減緩、疾病病況（例如疾病之一或多種症狀）改善或緩和，及緩解（無論部分或全部），無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與未接受治療時之預計存活期相比延長存活期。
術語「鹵基」係指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）。
術語「側氧基」係指二價雙鍵氧原子（亦即，「=O」）。如本文所使用，側氧基基團附接至碳原子以形成羰基。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「氰基」係指-CN基團。
術語「烷基」係指含有指定數目個碳原子之飽和脂族直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，C 1-10指示基團可在其中具有1至10個（包括端點）碳原子。烷基可未經取代或經一或多個取代基取代。非限制性實例包含甲基、乙基、異丙基、三級丁基、正己基。如在本文中使用之術語「飽和」意謂在組成碳原子與氫及/或如本文所定義之其他取代基所佔據的其他可用化合價之間僅存在單鍵。
術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子經獨立選擇之鹵基置換之烷基。
術語「烷氧基」係指-O-烷基（例如-OCH 3）。
術語「芳基」係指6-20個碳之單環、雙環、三環或多環基團，其中該系統中之至少一個環係芳族環（例如6個碳之單環、10個碳之雙環或14個碳之三環芳環系統）；且其中每個環之0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。芳基之實例包含苯基、萘基、四氫萘基及其類似基團。
如本文所使用，術語「環烷基」係指具有例如3至20個環碳，較佳地具有3至16個環碳，且更佳地具有3至12個環碳或3-10個環碳或3-6個環碳之環狀飽和烴基，其中環烷基可視情況經取代。環烷基之實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烷基可包括多個稠合及/或橋接環。稠合/橋接環烷基之非限制性實例包含雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷及其類似基團。環烷基亦包含螺環（例如螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接）。螺環環烷基之非限制性實例包含螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及其類似基團。如本文所使用，術語「飽和」意謂在組成碳原子之間僅存在單鍵。
如本文所使用，術語「雜芳基」意謂具有5至20個環原子，或具有5、6、9、10或14個環原子之單環、雙環、三環或多環基團；其中該系統中之至少一個環含有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群組的雜原子且該系統中之至少一個環係芳環（但未必為含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基）。雜芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包含噻吩基、吡啶基、呋喃基、
Figure 02_image085
唑基、
Figure 02_image085
二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異
Figure 02_image085
唑基、噻二唑基、哌喃基、吡
Figure 02_image089
基、嘧啶基、噠
Figure 02_image089
基、三
Figure 02_image089
基、噻唑基苯并噻吩基、苯并
Figure 02_image085
二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、吡咯并[2,3- b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3- c]吡啶基、吡唑并[3,4- b]吡啶基、吡唑并[3,4- c]吡啶基、吡唑并[4,3- c]吡啶、吡唑并[4,3- b]吡啶基、四唑基、色烷、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己二烯、苯并[ d][1,3]間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[ b][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉及其他。在一些實施例中，雜芳基係選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異吲哚啉基、哌喃基、吡
Figure 02_image089
基及嘧啶基。出於闡明之目的，雜芳基亦包含芳族內醯胺、芳族環狀脲或其插烯類似物，其中與羰基相鄰之各環氮為三級（亦即，所有三個價數均由非氫取代基佔據），諸如吡啶酮（例如
Figure 02_image093
Figure 02_image095
）、嘧啶酮（例如
Figure 02_image097
）、噠
Figure 02_image089
酮（例如
Figure 02_image099
）、吡
Figure 02_image089
酮（例如
Figure 02_image102
）及咪唑酮（例如
Figure 02_image104
）中之一或多者，其中與羰基相鄰之各環氮為三級（亦即，本文中之側氧基（亦即，「=O」）為雜芳環之構成部分）。
術語「雜環基」係指具有3-16個環原子之單環、雙環、三環或多環飽和或部分不飽和環系統（例如5-8員單環、8-12員雙環或11-14員三環環系統），若為單環，則其具有1-3個雜原子；若為雙環，則其具有1-6個雜原子，或若為三環或多環，則其具有1-9個雜原子，該等雜原子選自O、N或S（例如碳原子，以及在單環、雙環或三環情況下分別具有1-3個、1-6個或1-9個N、O或S之雜原子），其中價數允許下，一或多個環原子可經1-3個側氧基（形成例如內醯胺）取代且一或多個N或S原子可經1-2個氧離子基（形成例如N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物）取代；且其中各環之0個、1個、2個或3個原子可經取代基取代。雜環基之實例包含哌
Figure 02_image089
基、吡咯啶基、二
Figure 02_image085
烷基、
Figure 02_image108
啉基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、二氫吡
Figure 02_image089
基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基及其類似基團。雜環基可包含多個稠合及橋接環。融合/橋接雜環基之非限制性實例包括：2-氮雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氮雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氮雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、八氫環戊并[c]吡咯、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氮雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氧雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氧雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及其類似基團。雜環基亦包括螺環（例如螺環雙環，其中兩個環僅經由一個原子連接）。螺環雜環基之非限制性實例包含2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷及其類似基團。
如本文所使用，芳族環之實例包含：苯、吡啶、嘧啶、吡
Figure 02_image089
、噠
Figure 02_image089
、吡啶酮、吡咯、吡唑、
Figure 02_image085
唑、噻唑、異
Figure 02_image085
唑、異噻唑及其類似者。
如本文所使用，當描述環為「部分不飽和」時，其意謂該環具有一或多個額外不飽和度（除了歸因於環本身之不飽和度；例如組成環原子之間的一或多個雙鍵或三鍵），條件為該環非芳環。此類環之實例包含：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及其類似者。
為避免疑問，且除非另有說明，否則對於含有足以形成雙環或更高級環系統（例如三環、多環系統）數量之環原子的環及環系統（例如本文所述之芳基、雜芳基、雜環基、環烷基及其類似基團），應理解，此類環及環狀基團涵蓋具有稠環之環及環狀基團，包含其中稠合點位於以下各者上之環及環狀基團：（i）相鄰環原子（例如[x.x.0]環系統，其中0代表零原子橋（例如
Figure 02_image113
））；（ii）單環原子（螺-稠環系統）（例如
Figure 02_image115
），或（iii）環原子的連續陣列（所有橋長度均大於0的橋接環系統）（例如
Figure 02_image117
Figure 02_image119
）。
另外，構成本發明實施例之化合物之原子意欲包含此類原子之所有同位素形式。如本文所使用，同位素包含具有相同原子數但具有不同質量數之原子。作為一般實例而非限制，氫同位素包含氚及氘，且碳同位素包含 13C及 14C。
此外，本文一般或特定揭示之化合物意欲包含所有互變異構形式。因此，舉例而言，含有以下部分之化合物：
Figure 02_image121
涵蓋含有以下部分之互變異構形式：
Figure 02_image123
。類似地，描述為視情況經羥基取代之吡啶基或嘧啶基部分涵蓋吡啶酮或嘧啶酮互變異構形式。
本文所提供之化合物可涵蓋各種立體化學形式。化合物亦涵蓋對映異構體（例如R及S異構體）、非對映異構體以及對映異構體（例如R及S異構體）之混合物，包含外消旋混合物及非對映異構體之混合物，以及由於某些化合物中之結構不對稱性而產生的個別對映異構體及非對映異構體。除非另有指示，否則當所揭示之化合物由結構命名或描繪而未指定立體化學（例如「平面」結構）且具有一或多個對掌性中心時，應理解代表化合物之所有可能立體異構體。同樣，除非另有指示，否則當所揭示之化合物由指定立體化學之結構命名或描繪（例如具有「楔形」及/或「虛線」鍵之結構）且具有一或多個對掌性中心時，應理解代表化合物之指示立體異構體。
在隨附圖式及以下描述中闡述本發明之一或多個實施例的細節。本發明之其他特徵及優勢將自描述及圖式以及申請專利範圍顯而易見。
本揭示案提供抑制磷脂醯肌醇4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）同功異型物α（PI3Kα）之式（I）、式（II）之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。此等化學實體可用於例如治療PI3Kα活化增加（例如過度）促成個體（例如人類）之病狀、疾病或病症（例如癌症）之病變及/或症狀及/或進展的病狀、疾病或病症。本揭示案亦提供含有該等化學實體之組合物以及其使用及製備方法。 式（ I ）化合物
一些實施例提供一種式（I）化合物：
Figure 02_image125
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為O或NR x； R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； 各R 1獨立地選自鹵素、羥基、氰基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、及C3-C6環烷基； m為0、1、2或3； R 2為鹵素、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； 環A為6-10員芳基、C3-C8環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組： (i)               鹵素， (ii)             視情況經1或2個羥基或-NR AR B取代之C1-C6烷基， (iii)           視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基， (iv)            C1-C6鹵烷基， (v)             羥基， (vi)            氰基， (vii)          -CO 2H， (viii)       -NR AR B， (ix)            =NR A2， (x)             -C(=O)NR CR D， (xi)            -SO 2(NR ER F)， (xii)          -SO 2(C1-C6烷基)， (xiii)       -S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)， (xiv)        -C(=O)(C1-C6烷基)， (xv)          -CO 2(C1-C6烷基)， (xvi)        視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基， (xvii)      視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基，及 (xviii)    視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； n為0、1或2； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為 (i)               氫， (ii)             羥基， (iii)           4-6員雜環基， (iv)            C1-C6鹵烷基， (v)             -C(=O)(C1-C6烷基)， (vi)            -C(=O)O(C1-C6烷基)， (vii)          -SO 2(C1-C6烷基)， (viii)       視情況經羥基取代之3-6員環烷基，或 (ix)            視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、-C(=O)NR B2R C2、5-6員雜芳基、3-6員環烷基、SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H及-SO 2(NH 2)；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基； 各R A2、R B2及R C2獨立地為氫或C1-C6烷基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、=NR A2、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷氧基、-SO 2(C1-C6烷基)及-CO 2H；且 其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
Figure 02_image147
。
在一些實施例中，當Z為NR x且R 3為甲基時，環A不為苯基。
一些實施例提供如本文所述之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image149
Figure 02_image151
Figure 02_image153
Figure 02_image155
Figure 02_image157
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Figure 02_image163
Figure 02_image165
Figure 02_image167
Figure 02_image169
Figure 02_image171
。
一些實施例提供如本文所述之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image173
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
Figure 02_image181
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
。
一些實施例提供如本文所述之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
Figure 02_image201
Figure 02_image203
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
。
一些實施例提供具有式（X）之式（I）化合物：
Figure 02_image217
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為O或NR x； R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； 各R 1為獨立選擇之鹵素； m為0、1、2或3； R 2為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； 環A為6-10員芳基、C3-C8環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：鹵素、視情況經1或2個羥基或-NR AR B取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基及各視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基或3-6員環烷基； n為0、1或2； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫、4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、-C(=O)(C1-C6烷基)、-SO 2(C1-C6烷基)、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、-C(=O)NR B2R C2、5-6員雜芳基、3-6員環烷基、SO 2(C1-C6烷基)、-SO 2(NH 2；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H；且 其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
Figure 02_image227
Figure 02_image229
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
Figure 02_image239
Figure 02_image241
。
一些實施例提供如本文所述之式（X）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image243
Figure 02_image245
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
Figure 02_image253
Figure 02_image255
Figure 02_image257
Figure 02_image259
Figure 02_image261
Figure 02_image263
。
一些實施例提供如本文所述之式（X）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
Figure 02_image271
Figure 02_image273
Figure 02_image275
Figure 02_image277
Figure 02_image279
Figure 02_image281
Figure 02_image283
Figure 02_image285
。
在一些實施例中，本文所述之化合物不為選自上述之群的化合物（亦即，「排除之化合物」）。在一些實施例中，排除之化合物為平面結構，如上所指示。在一些實施例中，排除之化合物為特定立體異構體，例如特定對映異構體或非對映異構體。在一些實施例中，排除之化合物為R異構體。在一些實施例中，排除之化合物為S異構體。在一些實施例中，一或多種排除之化合物為R異構體，且其餘排除之化合物為S異構體。在一些實施例中，排除之化合物為R異構體。在一些實施例中，一或多種排除之化合物為S異構體，且其餘排除之化合物為S異構體。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。
在一些實施例中，
Figure 02_image287
為
Figure 02_image289
。在一些實施例中，
Figure 02_image291
為
Figure 02_image293
。在一些實施例中，
Figure 02_image295
為
Figure 02_image297
。在一些實施例中，
Figure 02_image299
為
Figure 02_image301
。在一些實施例中，
Figure 02_image303
為
Figure 02_image305
。在一些實施例中，
Figure 02_image307
為
Figure 02_image309
。在一些實施例中，
Figure 02_image311
為
Figure 02_image313
。在一些實施例中，
Figure 02_image315
為
Figure 02_image317
。在一些實施例中，
Figure 02_image319
為
Figure 02_image321
。在一些實施例中，
Figure 02_image323
為
Figure 02_image325
。在一些實施例中，
Figure 02_image327
為
Figure 02_image329
或
Figure 02_image331
。
在一些實施例中，各R 1為獨立選擇之鹵素。在一些實施例中，各R 1獨立地選自氟基及氯基。在一些實施例中，各R 1獨立地選自氟基及溴基。在一些實施例中，各R 1為氟基。在一些實施例中，至少一個R 1為獨立選擇之鹵素。在一些實施例中，至少一個R 1獨立地選自氟基及氯基。在一些實施例中，至少一個R 1為氟基。
在一些實施例中，至少一個R 1為氰基。在一些實施例中，至少一個R 1為羥基。在一些實施例中，至少一個R 1為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，至少一個R 1為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，至少一個R 1為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，至少一個R 1為羥基甲基。在一些實施例中，至少一個R 1為未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，至少一個R 1為甲基。在一些實施例中，至少一個R 1為C3-C6環烷基。在一些實施例中，至少一個R 1為環丙基。
在一些實施例中，m為2；一個R 1為鹵素；且另一個R 1為C1-C6烷基。在一些實施例中，m為2；一個R 1為氟基；且另一個R 1為甲基。在一些實施例中，m為2；一個R 1為鹵素；且另一個R 1為C3-C6環烷基。在一些實施例中，m為2；一個R 1為鹵素；且另一個R 1為環丙基。在一些實施例中，m為2；一個R 1為氟基；且另一個R 1為氰基。在一些實施例中，m為2；一個R 1為鹵素；且另一個R 1為鹵素。在一些實施例中，m為2；一個R 1為氟基；且另一個R 1為氟基。
在一些實施例中，R 2為羥基。在一些實施例中，R 2為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R 2為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R 2為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R 2為羥基甲基。在一些實施例中，R 2為未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R 2為未經取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R 2為甲基。
在一些實施例中，R 2為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R 2為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R 2為二氟甲基。在一些實施例中，R 2為三氟甲基。
在一些實施例中，R 2為鹵素。在一些實施例中，R 2為氟基。在一些實施例中，R 2為氯基。
在一些實施例中，R 2為視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 2為經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 2為經1個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 2為經2個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 2為經1個氟基取代之C3-C4環烷基。在一些實施例中，R 2為經2個氟基取代之C3-C4環烷基。在一些實施例中，R 2為未經取代之C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R 3為C1-C6烷基。在一些實施例中，R 3為C1-C3烷基。在一些實施例中，R 3為甲基、乙基、三級丁基或異丙基。在一些實施例中，R 3為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為乙基。在一些實施例中，R 3為異丙基。
在一些實施例中，R 3為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R 3為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R 3為二氟甲基。在一些實施例中，R 3為三氟甲基。
在一些實施例中，R 3為視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為經1個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為在與式（I）之次甲基鍵結的C3-C6環烷基的位置經1個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為2,2-二氟環丙基或3,3-二氟環丙基。在一些實施例中，R 3為視情況經1或2個甲基取代C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為經1或2個甲基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為經1個甲基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為在與式（I）之次甲基鍵結的C3-C6環烷基的位置經1個甲基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為未經取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3之C3-C6環烷基為環丙基。在一些實施例中，R 3為環丙基。在一些實施例中，R 3為環丁基。在一些實施例中，R 3為環戊基。在一些實施例中，R 3為環己基。
在一些實施例中，環A為6-10員芳基。在一些實施例中，環A為苯基、萘基或四氫萘基。在一些實施例中，環A為苯基。
在一些實施例中，環A為C3-C8環烷基。在一些實施例中，環A為C5-C6環烷基。在一些實施例中，環A為環己基。
在一些實施例中，環A為5-10員雜芳基。在一些實施例中，環A為9-10員雜芳基。在一些實施例中，環A為9員雜芳基。在一些實施例中，環A為9員雜芳基，其中與式（I）中之脲氮原子的附接點在環A之6員環上。在一些實施例中，環A為9員雜芳基，其中與式（I）中之脲氮原子的附接點在環A之5員環上。
在一些實施例中，環A為苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹唑酮、異苯并呋喃酮基、異吲哚啉酮基、咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[1,2-a]嘧啶基。在一些實施例中，環A為苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹唑酮、異苯并呋喃酮基、異吲哚啉酮基、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。在一些實施例中，環A為苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。在一些實施例中，環A為2-苯并咪唑基、5-吲唑基、2-吲哚基、7-咪唑并[1,2-a]吡啶基、
Figure 02_image333
。在一些實施例中，環A係選自由
Figure 02_image335
及
Figure 02_image337
組成之群組，其中「*」指示與式（I）中之脲氮原子的附接點。
在一些實施例中，環A為5-6員雜芳基。在一些實施例中，環A係選自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure 02_image085
唑基、異
Figure 02_image085
唑基、異噻唑基、噻唑基、呋吖基、
Figure 02_image085
二唑基、噻二唑基、
Figure 02_image085
三唑基及噻三唑基組成之群組。在一些實施例中，環A係選自由吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 02_image089
基、嗒
Figure 02_image089
基及三
Figure 02_image089
基組成之群組。在一些實施例中，環A為嘧啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或吡唑基。在一些實施例中，環A為嘧啶基、吡啶基或吡唑基。在一些實施例中，環A為5-嘧啶基、3-吡啶基或4-吡唑基。在一些實施例中，環A係選自由組成之群組
Figure 02_image345
，其中「*」指示與式（I）中之脲氮原子的附接點。在一些實施例中，環A為嘧啶基。在一些實施例中，環A為5-嘧啶基。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image347
，其中「*」指示與式（I）中之脲氮原子的附接點。在一些實施例中，環A為4-10員雜環基。在一些實施例中，環A為6-9員雜環基。在一些實施例中，環A為哌啶基、異吲哚啉酮或四氫-2H-硫哌喃基-1,1-二氧化物。
在一些實施例中，環A為2-苯并咪唑基、5-吲唑基、2-吲哚基、7-咪唑并[1,2-a]吡啶基、
Figure 02_image349
Figure 02_image351
。在一些實施例中，環A為2-苯并咪唑基、5-吲唑基、2-吲哚基、7-咪唑并[1,2-a]吡啶基、
Figure 02_image353
Figure 02_image355
。
在一些實施例中，環A係選自由3-哌啶基、
Figure 02_image357
組成之群組。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，一個R 4為C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R 4為未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R 4為C1-C4烷基。在一些實施例中，一個R 4為三級丁基。在一些實施例中，一個R 4為甲基。
在一些實施例中，一個R 4為視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基。在一些實施例中，一個R 4為經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基取代基取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，一個R 4為經1-2個獨立地選自羥基及環丙基取代基取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，一個R 4為經羥基取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，一個R 4為經C3-C6環烷基取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，一個R 4為經取代之C1-C6烷氧基環丙基。在一些實施例中，R 4為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R 4為C1-C3烷氧基。在一些實施例中，一個R 4為甲氧基。
在一些實施例中，一個R 4為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，一個R 4為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，一個R 4為二氟甲基。在一些實施例中，一個R 4為三氟甲基。
在一些實施例中，一個R 4為羥基。在一些實施例中，一個R 4為氰基。在一些實施例中，一個R 4為-CO 2H。在一些實施例中，一個R 4為鹵素。在一些實施例中，一個R 4為氟基。在一些實施例中，一個R 4為氯基。
在一些實施例中，一個R 4為視情況經1-2個羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R 4為經1-2個羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R 4為經1個羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R 4為經2個羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R 4為經2個羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，一個R 4為視情況經-NR AR B取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R 4為經-NR AR B取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R 4為經-NR AR B取代之甲基或乙基。在一些實施例中，一個R 4為未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R 4為甲基。
在一些實施例中，一個R 4為-NR AR B。
在一些實施例中，R A及R B各為氫。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基或-C(=O)NR B2R C2取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基或-C(=O)NH 2取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為-C(=O)O(C1-C6烷基)。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為-C(=O)OCH 3。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4-6員雜環基（例如，氧雜環丁烷)，在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基）。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之丙基（例如，3-羥基-1-丙基、2-羥基-1-丙基或1-羥基-2-丙基）。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之丁基（例如，2-羥基-2-甲基-1-丙基）。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。在一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C3烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基）。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B各為甲基。
在一些實施例中，R B2及R C2兩者為氫。在一些實施例中，R B2及R C2中之一者為氫且R B2及R C2中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R B2及R C2中之一者為氫且R B2及R C2中之另一者為甲基。在一些實施例中，R B2及R C2兩者為甲基。
在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C3鹵烷基。
在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，一個R 4為-C(=O)NR CR D。
在一些實施例中，R C及R D各為氫。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為甲基。在一些實施例中，R C及R D各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C及R D各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R C及R D各為甲基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為C1-C6烷基且R C及R D中之另一者為C1-C3烷基。
在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R C及R D各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為C1-C6烷基且R C及R D中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基。在一些實施例中，R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基。
在一些實施例中，R B1及R C1各為氫。在一些實施例中，R B1及R C1中之一者為氫且R B1及R C1中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R B1及R C1中之一者為氫且R B1及R C1中之另一者為甲基。在一些實施例中，R B1及R C1各為獨立選擇之C1-C6烷基。在一些實施例中，R B1及R C1各為甲基。
在一些實施例中，R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基。在一些實施例中，R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷或哌
Figure 02_image089
。
在一些實施例中，一個R 4為-SO 2(NR ER F)。在一些實施例中，R E及R F各為氫。在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為甲基。在一些實施例中，R E及R F各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R E及R F各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R E及R F各為甲基。
在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R E及R F各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R E及R F中之一者為C1-C6烷基且R E及R F中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，一個R 4為-SO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，一個R 4為-SO 2(C1-C3烷基)。在一些實施例中，一個R 4為-SO 2Et。在一些實施例中，一個R 4為-SO 2Me。
在一些實施例中，一個R 4為-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)。在一些實施例中，一個R 4為-S(=O)(=NH)(C1-C3烷基)。在一些實施例中，一個R 4為-S(=O)(=NH)Me。
在一些實施例中，一個R 4為-C(=O)(C1-C6烷基)。在一些實施例中，一個R 4為-C(=O)(C1-C3烷基)。在一些實施例中，一個R 4為-C(=O)Me。
在一些實施例中，一個R 4為-CO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，一個R 4為-CO 2(C1-C3烷基)。在一些實施例中，一個R 4為-CO 2Me。
在一些實施例中，一個R 4為視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，一個R 4為經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，一個R 4為5-6員雜芳基。在一些實施例中，一個R 4係選自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure 02_image085
唑基、異
Figure 02_image085
唑基、異噻唑基、噻唑基、呋喃基、
Figure 02_image085
二唑基、噻二唑基、
Figure 02_image085
三唑基,及噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 02_image089
基、嗒
Figure 02_image089
基及三
Figure 02_image089
基組成之群組。在一些實施例中，一個R 4為經甲基取代之四唑基。在一些實施例中，一個R 4為吡唑基。在一些實施例中，一個R 4為未經取代之吡唑基。在一些實施例中，一個R 4為1-吡唑基。
在一些實施例中，一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之4員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之5員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之7-9員雜環基。在一些實施例中，R 4雜環基為螺環。在一些實施例中，一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為經1個R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為經2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，一個R 4為未經取代之3-6員雜環基。
在一些實施例中，一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，一個R 4為經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，一個R 4為經1個R G取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，一個R 4為經2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，一個R 4為未經取代之3-6員環烷基。
在一些實施例中，1或2個獨立選擇之R G為1個R G。在一些實施例中，1或2個獨立選擇之R G為2個獨立選擇之R G。在一些實施例中，當存在2個R G時，在價數允許下，其可鍵結於相同原子。在一些實施例中，當存在2個R G時，在價數允許下，其可鍵結於相鄰原子。在一些實施例中，當存在2個R G時，2個R G不同。在一些實施例中，當存在2個R G時，2個R G相同。在一些實施例中，一個R G為氟基。在一些實施例中，一個R G為氰基。在一些實施例中，一個R G為羥基。在一些實施例中，一個R G為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R G為2-羥基-2-丙基。在一些實施例中，一個R G為C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R G為C1-C3烷基。在一些實施例中，一個R G為甲基。在一些實施例中，一個R G為乙基。
在一些實施例中，一個R G為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，一個R G為C1-C3烷氧基。在一些實施例中，一個R G為甲氧基。
在一些實施例中，一個R G為-NR A1R B1。在一些實施例中，R A1及R B1各為氫。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為甲基。在一些實施例中，R A1及R B1各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A1及R B1各為甲基。
在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R A1及R B1各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為C1-C6烷基且R A1及R B1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，一個R G為=NR A2。在一些實施例中，一個R G為=NH。在一些實施例中，R A2為氫。在一些實施例中，R A2為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A2為甲基。
在一些實施例中，一個R G為-C(=O)NR C1R D1。在一些實施例中，一個R G為-CO 2NH 2。在一些實施例中，一個R G為-CO 2NHCH 3。在一些實施例中，R C1及R D1各為氫。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為甲基。在一些實施例中，R C1及R D1各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C1及R D1各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R C1及R D1各為甲基。
在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R C1及R D1各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為C1-C6烷基且R C1及R D1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，一個R G為-CO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，一個R G為-CO 2CH 3。在一些實施例中，一個R G為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，一個R G為三氟甲基。在一些實施例中，一個R G為二氟甲基。在一些實施例中，一個R G為C3-C6環烷基。在一些實施例中，一個R G為環丙基。在一些實施例中，一個R G為-CO 2H。
在一些實施例中，一個R G為C1-C6鹵烷氧基。在一些實施例中，一個R G為C1-C3鹵烷氧基。在一些實施例中，一個R G為二氟甲氧基。在一些實施例中，一個R G為三氟甲氧基。
在一些實施例中，一個R G為-SO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，一個R G為-SO 2CH 3。
在一些實施例中，R 4之3-9員雜環基為3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4之3-6員雜環基為5-6員雜環基。在一些實施例中，R 4之3-6員雜環基為氮雜環丁烷基、氮雜環丁-2-酮基、
Figure 02_image108
啉基、哌
Figure 02_image089
基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4之3-6員雜環基為1-氮雜環丁烷基、1-氮雜環丁-2-酮基、1-哌
Figure 02_image089
基、1-
Figure 02_image108
啉基或4-四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4之3-9員雜環基係選自由以下組成之群組：
Figure 02_image367
Figure 02_image369
。在一些實施例中，R 4之3-9員雜環基（例如，R 4之3-6員雜環基)為
Figure 02_image371
，其中Q為一或多個碳視情況經-C(=O)-、NH、O或S置換之C1-C3伸烷基。在一些實施例中，Q為一或多個碳視情況經-C(=O)-或NH置換之C1-C3伸烷基。在一些實施例中，Q為一或多個碳視情況經-C(=O)-或NH置換之C1-C2伸烷基。在一些實施例中，R 4之3-9員雜環基係選自由以下組成之群組：
Figure 02_image373
Figure 02_image375
。
在一些實施例中，一個R 4為未經取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4之3-6員雜環基為5-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為氮雜環丁烷基、
Figure 02_image108
啉基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4係選自由以下組成之群組：
Figure 02_image378
。
在一些實施例中，
Figure 02_image380
為
Figure 02_image382
，其中：X係選自N及CR 4A2；R 4A1及R 4A2為獨立地選自氫、視情況經-NR AR B取代之C1-C3烷基、甲氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，X為N。在一些實施例中，X為CR 4A2。在一些實施例中，R 4A1及存在時R 4A2獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羥基、甲氧基、胺基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2Me及視情況經1-2個獨立選擇之氟基、羥基或甲基取代的氮雜環丁烷基。在一些實施例中，R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基。在一些實施例中，X為N且R 4A1為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷或哌
Figure 02_image089
。
在一些實施例中，X為N；且R 4A1係選自胺基或視情況經1-2個獨立選擇之氟基、羥基或甲基取代之氮雜環丁烷基。
在一些實施例中，
Figure 02_image384
為
Figure 02_image386
，其中：R 4B係選自-NR AR B及包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G1取代之4-6員雜環基；其中R G1係選自氟基、羥基、C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基。在一些實施例中，R G1係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在一些實施例中，
Figure 02_image388
為
Figure 02_image390
，其中：R 4B係選自-NR AR B及包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G1取代之4-6員雜環基；其中R G1係選自氟基、羥基、甲氧基、甲基、乙基、胺基、羥基甲基、2-羥基-2-丙基、-C(O)Me、-C(O)NH 2、=NH、二氟甲氧基、-S(O) 2Me、-CO 2H、C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基。在一些實施例中，R G1係選自氟基、羥基、甲氧基、甲基、乙基、羥基甲基、2-羥基-2-丙基、-C(O)Me、-C(O)NH 2、=NH、二氟甲氧基、-S(O) 2Me、-CO 2H、C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基。在一些實施例中，R G1係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在一些實施例中，R A及R B各為氫。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之丙基（例如，2-羥基1-丙基或1-羥基-2-丙基）。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。在一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C3烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基）。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B各為甲基。
在一些實施例中，R 4B為胺基或具有一個氮原子且視情況經1-2個獨立選擇之R G取代之4-6員雜環基；其中R G係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在一些實施例中，R 4B為
Figure 02_image392
；其中環B為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 02_image089
基、
Figure 02_image108
啉基、硫
Figure 02_image108
啉基，各視情況含有1-2個=O，且各視情況經1-2個獨立地選自以下之R G取代：氟基、羥基、三氟甲基、胺基、環丙基、-CO 2CH 3及C1-C6烷基。在一些實施例中，R 4B為
Figure 02_image395
；其中環B為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 02_image089
基或
Figure 02_image108
啉基，各視情況經1-2個獨立地選自以下之R G取代：氟基、羥基、三氟甲基、胺基、環丙基、-CO 2CH 3及C1-C6烷基。在一些實施例中，R 4B為
Figure 02_image398
；其中環B為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 02_image089
基或
Figure 02_image108
啉基，各視情況經1-2個獨立地選自以下之R G取代：氟基、羥基、三氟甲基及C1-C6烷基。在一些實施例中，R 4B為
Figure 02_image401
；其中環B為氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基，各視情況經1-2個獨立地選自以下之R G取代：氟基、羥基及C1-C6烷基。在一些實施例中，環B為氮雜環丁烷基。
在一些實施例中，環B未經取代。
在一些實施例中，環B經1個R G取代。在一些實施例中，R G為氟基。在一些實施例中，R G為氰基。在一些實施例中，R G為胺基，在一些實施例中，R G為羥基。在一些實施例中，R G為C1-C3烷基。在一些實施例中，R G為甲基。在一些實施例中，R G為乙基。在一些實施例中，R G為-CO 2CH 3。在一些實施例中，R G為甲氧基。在一些實施例中，R G為甲氧基。
在一些實施例中，環B經2個R G取代。在一些實施例中，各R G為氟基。在一些實施例中，各R G為C1-C3烷基。在一些實施例中，各R G為甲基。在一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為甲基。在一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為乙基。在一些實施例中，一個R G為胺基且另一個R G為甲基。在一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為環丙基。在一些實施例中，一個R G為氟基且另一個R G1為甲基。在一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為氟基。在一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為三氟甲基。在一些實施例中，各R G鍵結於環B之在與環A鍵結之氮對位的位置。
在一些實施例中，
Figure 02_image403
為
Figure 02_image405
，其中1或2個獨立選擇之R G附接在氮雜環丁烷之3-位。在一些實施例中，
Figure 02_image407
係選自由
Figure 02_image409
Figure 02_image411
組成之群組。在一些實施例中，
Figure 02_image413
係選自由
Figure 02_image415
Figure 02_image417
組成之群組。在一些實施例中，
Figure 02_image419
係選自由
Figure 02_image421
Figure 02_image423
Figure 02_image425
組成之群組。
在一些實施例中，Z為O。
在一些實施例中，Z為NR x。
在一些實施例中，R x為氫。
在一些實施例中，R x為C1-C6烷基。在一些實施例中，R x為C1-C3烷基。在一些實施例中，R x為甲基。在一些實施例中，R x為乙基。在一些實施例中，R x為正丙基。在一些實施例中，R x為異丙基。
在一些實施例中，R x為C3-C6環烷基。在一些實施例中，R x為C3-C4環烷基。在一些實施例中，R x為環丙基。在一些實施例中，R x為環丁基。
在一些實施例中，各R 1為氟基；m為1或2；R 2為C1-C6烷基；且R 3為C1-C6烷基。在一些實施例中，各R 1為氟基；m為1或2；R 2為甲基；且R 3係選自甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
在一些實施例中，各R 1為氟基；m為1或2；R 2為C1-C6烷基；且R 3為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，各R 1為氟基；m為1或2；R 2為甲基；且R 3為三氟甲基。
在一些實施例中，m為2，一個R 4為鹵素，且另一個R 4為-SO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，m為2，一個R 4為氯基，且另一個R 4為-SO 2CH 3。
在一些實施例中，m為2，一個R 4為C1-C6烷氧基，且另一個R 4為-C(=O)NR CR D。
在一些實施例中，m為2，一個R 4為甲氧基，且另一個R 4為-C(O)NHCH 3。在一些實施例中，環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及未經取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，各R 1為氟基； m為1或2； R 2為C1-C6烷基； R 3為C1-C6烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及未經取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，各R 1為氟基； m為1或2； R 2為C1-C6烷基； R 3為C1-C6烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，各R 1為氟基、氰基或甲基； m為1或2； R 2為C1-C3烷基； R 3為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及未經取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，各R 1為氟基、氰基或甲基； m為1或2； R 2為C1-C3烷基； R 3為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由-NHR B及視情況經1-2個R G取代之4-6員雜環基組成之群組；且 n為1或2。
在一些實施例中，Z為O；各R 1為氟基；m為1或2；R 2為C1-C6烷基；且R 3為C1-C6烷基。在一些實施例中，Z為O；各R 1為氟基；m為1或2；R 2為甲基；且R 3係選自甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
在一些實施例中，Z為O；各R 1為氟基；m為1或2；R 2為C1-C6烷基；且R 3為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，Z為O；各R 1為氟基；m為1或2；R 2為甲基；且R 3為三氟甲基。
在一些實施例中，Z為O；m為2，一個R 4為鹵素，且另一個R 4為-SO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，m為2，一個R 4為氯基，且另一個R 4為-SO 2CH 3。
在一些實施例中，Z為O；m為2，一個R 4為C1-C6烷氧基，且另一個R 4為-C(=O)NR CR D。
在一些實施例中，Z為O；m為2，一個R 4為甲氧基，且另一個R 4為-C(O)NHCH 3。在一些實施例中，環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及未經取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，Z為O； 各R 1為氟基； m為1或2； R 2為C1-C6烷基； R 3為C1-C6烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及未經取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，Z為O； 各R 1為氟基； m為1或2； R 2為C1-C6烷基； R 3為C1-C6烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，Z為O； 各R 1為氟基、氰基或甲基； m為1或2； R 2為C1-C3烷基； R 3為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及未經取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，Z為O； 各R 1為氟基、氰基或甲基； m為1或2； R 2為C1-C3烷基； R 3為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由-NHR B及視情況經1-2個R G取代之4-6員雜環基組成之群組；且 n為1或2。
在一些實施例中，Z為NR x；各R 1為氟基；m為1或2；R 2為C1-C6烷基；且R 3為C1-C6烷基。在一些實施例中，Z為NR x；各R 1為氟基；m為1或2；R 2為甲基；且R 3係選自甲基、乙基、異丙基或三級丁基。
在一些實施例中，Z為NR x；各R 1為氟基；m為1或2；R 2為C1-C6烷基；且R 3為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，Z為O；各R 1為氟基；m為1或2；R 2為甲基；且R 3為三氟甲基。
在一些實施例中，Z為NR x；m為2，一個R 4為鹵素，且另一個R 4為-SO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，m為2，一個R 4為氯基，且另一個R 4為-SO 2CH 3。
在一些實施例中，Z為NR x；m為2，一個R 4為C1-C6烷氧基，且另一個R 4為-C(=O)NR CR D。
在一些實施例中，Z為NR x；m為2，一個R 4為甲氧基，且另一個R 4為-C(O)NHCH 3。在一些實施例中，環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及未經取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，Z為NR x； 各R 1為氟基； m為1或2； R 2為C1-C6烷基； R 3為C1-C6烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及未經取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，Z為NR x； 各R 1為氟基； m為1或2； R 2為C1-C6烷基； R 3為C1-C6烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，Z為NR x； 各R 1為氟基、氰基或甲基； m為1或2； R 2為C1-C3烷基； R 3為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及未經取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
在一些實施例中，Z為NR x； 各R 1為氟基、氰基或甲基； m為1或2； R 2為C1-C3烷基； R 3為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由-NHR B及視情況經1-2個R G取代之4-6員雜環基組成之群組；且 n為1或2。
在一些實施例中，式（I）化合物具有式（I-A）：
Figure 02_image427
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； 環A1為6員雜芳基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：視情況經-NR AR B取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基、視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； 其中R 4鍵結於環A1之在脲部分之N原子對位的位置； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫、4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及 -SO 2(NH 2)；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，環A1為嘧啶基、吡啶基或吡唑基。在一些實施例中，環A1為嘧啶基。在一些實施例中，環A1為吡啶基。在一些實施例中，環A1為吡唑基。
在一些實施例中，環A1為5-嘧啶基、3-吡啶基或4-吡唑基。在一些實施例中，環A1為5-嘧啶基。在一些實施例中，環A1為3-吡啶基。在一些實施例中，環A1為4-吡唑基。
在式（I-A）之一些實施例中，
Figure 02_image429
為
Figure 02_image431
，其中：R 4B係選自-NR AR B及包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G1取代之4-6員雜環基；其中R G1係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為氫。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為4-6員雜環基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4-6員雜環基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4員雜環基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為5員雜環基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為6員雜環基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為C1-C6鹵烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3鹵烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之3-6員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之3-6員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之3-6員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為未經取代之3-6員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之3員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之4員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為順式-或反式-3-羥基環丁基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之5員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之6員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之3-6員環烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代的C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之丙基（例如，2-羥基1-丙基或1-羥基-2-丙基）。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為經羥基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C3烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基）。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為甲基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-4員環烷基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-4員環烷基及羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經環丙基及羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經環丙基及羥基取代之乙基，例如1-環丙基-2-羥基乙基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B均為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C3烷基)取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2CH 3取代之C1-C3烷基，例如1-(甲基磺醯基)丙-2-基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B均為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C3烷基，例如1-胺磺醯基丙-2-基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基、氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B均為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R 4B為包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G取代之4-6員雜環基；其中R G係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R 4B為
Figure 02_image433
；其中環B為氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基，各視情況經1-2個獨立地選自氟基、羥基及C1-C6烷基之R G取代。在式（I-A）之一些實施例中，環B為氮雜環丁烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，環B未經取代。
在式（I-A）之一些實施例中，環B經1個R G取代。在式（I-A）之一些實施例中，R G為氟基。在式（I-A）之一些實施例中，R G為氰基。在式（I-A）之一些實施例中，R G為羥基。在式（I-A）之一些實施例中，R G為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R G為甲基。在式（I-A）之一些實施例中，R G為-CO 2CH 3。
在式（I-A）之一些實施例中，環B經2個獨立選擇之R G取代。在式（I-A）之一些實施例中，各R G為氟基。在式（I-A）之一些實施例中，各R G為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，各R G為甲基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為甲基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為氟基且另一個R G為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為氟基且另一個R G為甲基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為氟基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為三氟甲基。
在式（I-A）之一些實施例中，
Figure 02_image435
為
Figure 02_image437
，其中1或2個獨立選擇之R G在氮雜環丁烷之3-位。在式（I-A）之一些實施例中，
Figure 02_image439
係選自由以下組成之群組：
Figure 02_image441
Figure 02_image443
Figure 02_image445
。在式（I-A）之一些實施例中，
Figure 02_image447
係選自由以下組成之群組：
Figure 02_image449
。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-B）：
Figure 02_image451
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：視情況經-NR AR B取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基、視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫、4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代之C1-C6烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，R 1A及R 1B各為氟基；
在一些實施例中，R 2為C1-C6烷基。在一些實施例中，R 2為C1-C3烷基。在一些實施例中，R 2為甲基。
在一些實施例中，R 2為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R 2為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R 2為三氟甲基。
在一些實施例中，R 3為C1-C6烷基。在一些實施例中，R 3為C1-C3烷基。在一些實施例中，R 3為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為乙基。在一些實施例中，R 3為異丙基。
在一些實施例中，R 3為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R 3為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R 3為三氟甲基。
在一些實施例中，R 3為視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為未經取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3之C3-C6環烷基為環丙基。在一些實施例中，R 3為環丙基。
在一些實施例中，R 4為視情況經-NR AR B取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經-NR AR B取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經-NR AR B取代之甲基。在一些實施例中，R 4為C1-C4烷基。在一些實施例中，R 4為甲基。
在一些實施例中，R 4為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R 4為C1-C3烷氧基。在一些實施例中，R 4為甲氧基。
在一些實施例中，R 4為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R 4為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R 4為三氟甲基。
在一些實施例中，R 4為羥基。在一些實施例中，R 4為氰基。在一些實施例中，R 4為-CO 2H。在一些實施例中，R A及R B各為氫。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之丙基（例如，2-羥基1-丙基或1-羥基-2-丙基）。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。在一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C3烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基）。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B各為甲基。
在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，R A及R B各為4-6員雜環基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4-6員雜環基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4員雜環基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為5員雜環基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為6員雜環基。
在一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為未經取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之3員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之4員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為順式-或反式-3-羥基環丁基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之5員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之6員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之3-6員環烷基。
在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代的C1-C6烷基。
在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-4員環烷基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-4員環烷基及羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經環丙基及羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經環丙基及羥基取代之乙基，例如1-環丙基-2-羥基乙基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B均為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C3烷基)取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2CH 3取代之C1-C3烷基，例如1-(甲基磺醯基)丙-2-基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B均為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C3烷基，例如1-胺磺醯基丙-2-基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基、氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B均為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，一個R 4為-C(=O)NR CR D。在一些實施例中，R C及R D各為氫。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為甲基。在一些實施例中，R C及R D各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C及R D各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R C及R D各為甲基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C及R D各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為C1-C6烷基且R C及R D中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基。在一些實施例中，R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷或哌
Figure 02_image089
。
在一些實施例中，一個R 4為-SO 2(NR ER F)。在一些實施例中，R E及R F各為氫。在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為甲基。在一些實施例中，R E及R F各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R E及R F各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R E及R F各為甲基。在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R E及R F各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R E及R F中之一者為C1-C6烷基且R E及R F中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，R 4為-SO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，R 4為-SO 2(C1-C3烷基)。在一些實施例中，R 4為-SO 2Me。在一些實施例中，R 4為-SO 2Et。
在一些實施例中，R 4為-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)。在一些實施例中，R 4為-S(=O)(=NH)(C1-C4烷基)。在一些實施例中，R 4為-S(=O)(=NH)Me。
在一些實施例中，R 4為-C(=O)(C1-C6烷基)。在一些實施例中，R 4為-C(=O)(C1-C3烷基)。在一些實施例中，R 4為-C(=O)Me。
在一些實施例中，R 4為-CO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，R 4為-CO 2(C1-C3烷基)。在一些實施例中，R 4為-CO 2Me。
在一些實施例中，一個R 4為視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，一個R 4為經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 4為5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 4係選自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure 02_image085
唑基、異
Figure 02_image085
唑基、異噻唑基、噻唑基、呋喃基、
Figure 02_image085
二唑基、噻二唑基、
Figure 02_image085
三唑基及噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 02_image089
基、嗒
Figure 02_image089
基及三
Figure 02_image089
基組成之群組。在一些實施例中，R 4為吡唑基。在一些實施例中，一個R 4為經甲基取代之四唑基。在一些實施例中，一個R 4為吡唑基。在一些實施例中，一個R 4為未經取代之吡唑基。在一些實施例中，一個R 4為1-吡唑基。
在一些實施例中，R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為經1個R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為經2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。
在一些實施例中，R G為氟基。在一些實施例中，R G為氰基。在一些實施例中，R G為羥基。在一些實施例中，R G為C1-C6烷基。在一些實施例中，R G為C1-C3烷基。在一些實施例中，R G為甲基。
在一些實施例中，R G為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R G為C1-C3烷氧基。在一些實施例中，R G為甲氧基。
在一些實施例中，一個R G為-NR A1R B1。在一些實施例中，R A1及R B1各為氫。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為甲基。在一些實施例中，R A1及R B1各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A1及R B1各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A1及R B1各為甲基。
在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A1及R B1各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為C1-C6烷基且R A1及R B1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，一個R G為-C(=O)NR C1R D1。在一些實施例中，R C1及R D1各為氫。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為甲基。在一些實施例中，R C1及R D1各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C1及R D1各為甲基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C1及R D1各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為C1-C6烷基且R C1及R D1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，一個R G為-CO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，一個R G為-CO 2CH 3。
在一些實施例中，一個R G為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，一個R G為三氟甲基。
在一些實施例中，一個R G為C3-C6環烷基。在一些實施例中，一個R G為環丙基。
在一些實施例中，R G為-CO 2H。
在一些實施例中，R 4之3-6員雜環基為5-6員雜環基。在一些實施例中，R 4之3-6員雜環基為氮雜環丁烷基、氮雜環丁-2-酮基、
Figure 02_image108
啉基、哌
Figure 02_image089
基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4之3-6員雜環基為1-氮雜環丁烷基、1-氮雜環丁-2-酮基、1-哌
Figure 02_image089
基、1-
Figure 02_image108
啉基或4-四氫哌喃基。
在一些實施例中，R 4為未經取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為5-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為氮雜環丁烷基、
Figure 02_image108
啉基或四氫哌喃基。
在一些實施例中，R 4係選自由以下組成之群組：
Figure 02_image456
Figure 02_image458
。
在一些實施例中，R 4係選自-NR AR B及包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G1取代之4-6員雜環基；其中R G1係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在一些實施例中，R A及R B各為氫。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之丙基（例如，2-羥基1-丙基或1-羥基-2-丙基）。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。在一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C3烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基）。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B各為甲基。
在一些實施例中，R 4為包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G取代之4-6員雜環基；其中R G係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-C）：
Figure 02_image460
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫或視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-D）：
Figure 02_image462
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-E）:
Figure 02_image464
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫或視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-F）:
Figure 02_image466
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫或視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H；且其中該化合物不為
Figure 02_image468
。
一些實施例提供式（I-F）化合物，其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image470
。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-G）：
Figure 02_image472
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫或視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-H）：
Figure 02_image474
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1A為鹵素； R 1B為鹵素、氰基、環丙基或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、-NR AR B及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基； 各R A、R B、R C1及R D1獨立地為氫、4-6員雜環基、視情況經羥基或-C(=O)NR B2R C2取代之C1-C6烷基、-C(=O)O(C1-C6烷基)或C1-C6鹵烷基； 各R A2、R B2及R C2獨立地為氫或C1-C6烷基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、=NR A2、-C(=O)NR C1R D1、C1-C6鹵烷氧基、- SO 2(C1-C6烷基)及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-J）：
Figure 02_image476
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； 環A1為6員雜芳基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：視情況經-NR AR B取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基、視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； 其中R 4鍵結於環A1之在脲部分之N原子對位的位置； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫、4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代之C1-C6烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，環A1為嘧啶基、吡啶基或吡唑基。在一些實施例中，環A1為嘧啶基。在一些實施例中，環A1為吡啶基。在一些實施例中，環A1為吡唑基。
在一些實施例中，環A1為5-嘧啶基、3-吡啶基或4-吡唑基。在一些實施例中，環A1為5-嘧啶基。在一些實施例中，環A1為3-吡啶基。在一些實施例中，環A1為4-吡唑基。
在式（I-A）之一些實施例中，
Figure 02_image478
為
Figure 02_image480
，其中：R 4B係選自-NR AR B及包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G1取代之4-6員雜環基；其中R G1係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為氫。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為4-6員雜環基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4-6員雜環基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4員雜環基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為5員雜環基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為6員雜環基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為C1-C6鹵烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3鹵烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之3-6員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之3-6員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之3-6員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為未經取代之3-6員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之3員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之4員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為順式-或反式-3-羥基環丁基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之5員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之6員環烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之3-6員環烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代的C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之丙基（例如，2-羥基1-丙基或1-羥基-2-丙基）。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為經羥基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C3烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基）。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B各為甲基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-4員環烷基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-4員環烷基及羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經環丙基及羥基取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經環丙基及羥基取代之乙基，例如1-環丙基-2-羥基乙基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B均為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C3烷基)取代之C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2CH 3取代之C1-C3烷基，例如1-(甲基磺醯基)丙-2-基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B均為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C3烷基，例如1-胺磺醯基丙-2-基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基、氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B均為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R 4B為包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G取代之4-6員雜環基；其中R G係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，R 4B為
Figure 02_image482
；其中環B為氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基，各視情況經1-2個獨立地選自氟基、羥基及C1-C6烷基之R G取代。在式（I-A）之一些實施例中，環B為氮雜環丁烷基。
在式（I-A）之一些實施例中，環B未經取代。
在式（I-A）之一些實施例中，環B經1個R G取代。在式（I-A）之一些實施例中，R G為氟基。在式（I-A）之一些實施例中，R G為氰基。在式（I-A）之一些實施例中，R G為羥基。在式（I-A）之一些實施例中，R G為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，R G為甲基。在式（I-A）之一些實施例中，R G為-CO 2CH 3。
在式（I-A）之一些實施例中，環B經2個獨立選擇之R G取代。在式（I-A）之一些實施例中，各R G為氟基。在式（I-A）之一些實施例中，各R G為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，各R G為甲基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為甲基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為氟基且另一個R G為C1-C3烷基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為氟基且另一個R G為甲基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為氟基。在式（I-A）之一些實施例中，一個R G為羥基且另一個R G為三氟甲基。
在式（I-A）之一些實施例中，
Figure 02_image484
為
Figure 02_image486
，其中1或2個獨立選擇之R G在氮雜環丁烷之3-位。在式（I-A）之一些實施例中，
Figure 02_image488
係選自由以下組成之群組：
Figure 02_image490
Figure 02_image492
Figure 02_image494
。在式（I-A）之一些實施例中，
Figure 02_image496
係選自由以下組成之群組：
Figure 02_image498
。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-K）：
Figure 02_image500
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：視情況經-NR AR B取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基、視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫、4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代之C1-C6烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，R 1A及R 1B各為氟基；
在一些實施例中，R 2為C1-C6烷基。在一些實施例中，R 2為C1-C3烷基。在一些實施例中，R 2為甲基。
在一些實施例中，R 2為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R 2為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R 2為三氟甲基。
在一些實施例中，R 3為C1-C6烷基。在一些實施例中，R 3為C1-C3烷基。在一些實施例中，R 3為甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為乙基。在一些實施例中，R 3為異丙基。
在一些實施例中，R 3為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R 3為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R 3為三氟甲基。
在一些實施例中，R 3為視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3為未經取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3之C3-C6環烷基為環丙基。在一些實施例中，R 3為環丙基。
在一些實施例中，R 4為視情況經-NR AR B取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經-NR AR B取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R 4為視情況經-NR AR B取代之甲基。在一些實施例中，R 4為C1-C4烷基。在一些實施例中，R 4為甲基。
在一些實施例中，R 4為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R 4為C1-C3烷氧基。在一些實施例中，R 4為甲氧基。
在一些實施例中，R 4為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R 4為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R 4為三氟甲基。
在一些實施例中，R 4為羥基。在一些實施例中，R 4為氰基。在一些實施例中，R 4為-CO 2H。在一些實施例中，R A及R B各為氫。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之丙基（例如，2-羥基1-丙基或1-羥基-2-丙基）。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。在一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C3烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基）。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B各為甲基。
在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3鹵烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，R A及R B各為4-6員雜環基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4-6員雜環基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4員雜環基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為5員雜環基。在式（I-A）之一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為6員雜環基。
在一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為未經取代之3-6員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之3員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之4員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為順式-或反式-3-羥基環丁基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之5員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之6員環烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之3-6員環烷基。
在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代的C1-C6烷基。
在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-4員環烷基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-4員環烷基及羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經環丙基及羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經環丙基及羥基取代之乙基，例如1-環丙基-2-羥基乙基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B均為經3-6員環烷基取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C3烷基)取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2CH 3取代之C1-C3烷基，例如1-(甲基磺醯基)丙-2-基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B均為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C3烷基，例如1-胺磺醯基丙-2-基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C6烷基、氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B均為經-SO 2(NH 2)取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，一個R 4為-C(=O)NR CR D。在一些實施例中，R C及R D各為氫。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為甲基。在一些實施例中，R C及R D各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C及R D各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R C及R D各為甲基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C及R D各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C及R D中之一者為C1-C6烷基且R C及R D中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基。在一些實施例中，R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷或哌
Figure 02_image089
。
在一些實施例中，一個R 4為-SO 2(NR ER F)。在一些實施例中，R E及R F各為氫。在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為甲基。在一些實施例中，R E及R F各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R E及R F各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R E及R F各為甲基。在一些實施例中，R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R E及R F各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R E及R F中之一者為C1-C6烷基且R E及R F中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，R 4為-SO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，R 4為-SO 2(C1-C3烷基)。在一些實施例中，R 4為-SO 2Me。在一些實施例中，R 4為-SO 2Et。
在一些實施例中，R 4為-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)。在一些實施例中，R 4為-S(=O)(=NH)(C1-C4烷基)。在一些實施例中，R 4為-S(=O)(=NH)Me。
在一些實施例中，R 4為-C(=O)(C1-C6烷基)。在一些實施例中，R 4為-C(=O)(C1-C3烷基)。在一些實施例中，R 4為-C(=O)Me。
在一些實施例中，R 4為-CO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，R 4為-CO 2(C1-C3烷基)。在一些實施例中，R 4為-CO 2Me。
在一些實施例中，一個R 4為視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，一個R 4為經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 4為5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 4係選自由吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure 02_image085
唑基、異
Figure 02_image085
唑基、異噻唑基、噻唑基、呋喃基、
Figure 02_image085
二唑基、噻二唑基、
Figure 02_image085
三唑基及噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 02_image089
基、嗒
Figure 02_image089
基及三
Figure 02_image089
基組成之群組。在一些實施例中，R 4為吡唑基。在一些實施例中，一個R 4為經甲基取代之四唑基。在一些實施例中，一個R 4為吡唑基。在一些實施例中，一個R 4為未經取代之吡唑基。在一些實施例中，一個R 4為1-吡唑基。
在一些實施例中，R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為經1個R G取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為經2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。
在一些實施例中，R G為氟基。在一些實施例中，R G為氰基。在一些實施例中，R G為羥基。在一些實施例中，R G為C1-C6烷基。在一些實施例中，R G為C1-C3烷基。在一些實施例中，R G為甲基。
在一些實施例中，R G為C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R G為C1-C3烷氧基。在一些實施例中，R G為甲氧基。
在一些實施例中，一個R G為-NR A1R B1。在一些實施例中，R A1及R B1各為氫。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為甲基。在一些實施例中，R A1及R B1各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A1及R B1各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A1及R B1各為甲基。
在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A1及R B1各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R A1及R B1中之一者為C1-C6烷基且R A1及R B1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，一個R G為-C(=O)NR C1R D1。在一些實施例中，R C1及R D1各為氫。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為甲基。在一些實施例中，R C1及R D1各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R C1及R D1各為甲基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C1及R D1各為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R C1及R D1中之一者為C1-C6烷基且R C1及R D1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
在一些實施例中，一個R G為-CO 2(C1-C6烷基)。在一些實施例中，一個R G為-CO 2CH 3。
在一些實施例中，一個R G為C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，一個R G為三氟甲基。
在一些實施例中，一個R G為C3-C6環烷基。在一些實施例中，一個R G為環丙基。
在一些實施例中，R G為-CO 2H。
在一些實施例中，R 4之3-6員雜環基為5-6員雜環基。在一些實施例中，R 4之3-6員雜環基為氮雜環丁烷基、氮雜環丁-2-酮基、
Figure 02_image108
啉基、哌
Figure 02_image089
基或四氫哌喃基。在一些實施例中，R 4之3-6員雜環基為1-氮雜環丁烷基、1-氮雜環丁-2-酮基、1-哌
Figure 02_image089
基、1-
Figure 02_image108
啉基或4-四氫哌喃基。
在一些實施例中，R 4為未經取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為5-6員雜環基。在一些實施例中，R 4為氮雜環丁烷基、
Figure 02_image108
啉基或四氫哌喃基。
在一些實施例中，R 4係選自由以下組成之群組：
Figure 02_image505
Figure 02_image507
。
在一些實施例中，R 4係選自-NR AR B及包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G1取代之4-6員雜環基；其中R G1係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在一些實施例中，R A及R B各為氫。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之丙基（例如，2-羥基1-丙基或1-羥基-2-丙基）。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。在一些實施例中，R A及R B各為視情況經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為C1-C3烷基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B中之一者為甲基且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基（例如，2-羥基-1-丙基）。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C6烷基。在一些實施例中，R A及R B各為C1-C3烷基。在一些實施例中，R A及R B各為甲基。
在一些實施例中，R 4為包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G取代之4-6員雜環基；其中R G係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-L）：
Figure 02_image509
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫或視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-M）：
Figure 02_image511
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫或C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-N）：
Figure 02_image513
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫或視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-O）：
Figure 02_image515
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫或視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-P）：
Figure 02_image517
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫或視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為式（I-Q）：
Figure 02_image519
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R 1A為鹵素； R 1B為鹵素、氰基、環丙基或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C6烷基、視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、-NR AR B及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基； 各R A、R B、R C1及R D1獨立地為氫、4-6員雜環基、視情況經羥基或-C(=O)NR B2R C2取代之C1-C6烷基、-C(=O)O(C1-C6烷基)或C1-C6鹵烷基； 各R A2、R B2及R C2獨立地為氫或C1-C6烷基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、=NR A2、-C(=O)NR C1R D1、C1-C6鹵烷氧基、- SO 2(C1-C6烷基)及-CO 2H。
在一些實施例中，式（I）化合物為
Figure 02_image521
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4及環A為如本文所述；且其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image523
Figure 02_image525
。
在一些實施例中，式（I）化合物為
Figure 02_image527
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4及環A為如本文所述；且其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image529
Figure 02_image531
。
在一些實施例中，式（I）化合物為
Figure 02_image533
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4及環A為如本文所述；且其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image535
Figure 02_image537
。
在一些實施例中，式（I）化合物為
Figure 02_image539
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4及環A為如本文所述。
在一些實施例中，式（I）化合物為
Figure 02_image541
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4及環A為如本文所述。
在一些實施例中，式（I）化合物為
Figure 02_image543
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3、R 4及環A為如本文所述。 非限制性示例性化合物
在一些實施例中，化合物係選自由實例1-195（例如，化合物1-276）中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群組。
在一些實施例中，化合物係選自由表A中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群組。 表 A
Figure 02_image545
Figure 02_image547
Figure 02_image549
Figure 02_image551
Figure 02_image553
Figure 02_image555
Figure 02_image557
Figure 02_image559
Figure 02_image561
Figure 02_image563
Figure 02_image565
Figure 02_image567
Figure 02_image569
Figure 02_image571
Figure 02_image573
Figure 02_image575
Figure 02_image577
Figure 02_image579
Figure 02_image581
Figure 02_image583
在一些實施例中，化合物係選自由表B中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群組。 表 B
Figure 02_image585
Figure 02_image587
Figure 02_image589
Figure 02_image591
Figure 02_image593
Figure 02_image595
Figure 02_image597
Figure 02_image599
Figure 02_image601
Figure 02_image603
Figure 02_image605
Figure 02_image607
Figure 02_image609
Figure 02_image611
Figure 02_image613
Figure 02_image615
Figure 02_image617
Figure 02_image619
Figure 02_image621
Figure 02_image623
在一些實施例中，化合物係選自由表C中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群組。 表 C
Figure 02_image625
Figure 02_image627
Figure 02_image629
Figure 02_image631
Figure 02_image633
Figure 02_image635
Figure 02_image637
Figure 02_image639
Figure 02_image641
Figure 02_image643
Figure 02_image645
Figure 02_image647
Figure 02_image649
Figure 02_image651
Figure 02_image653
Figure 02_image655
Figure 02_image657
Figure 02_image659
Figure 02_image661
在一些實施例中，該化合物係選自由表D中描繪之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群組。
Figure 02_image663
Figure 02_image665
Figure 02_image667
Figure 02_image669
Figure 02_image671
Figure 02_image673
Figure 02_image675
醫藥組合物及投藥 通則
在一些實施例中，化學實體（例如抑制PI3Kα之化合物或其醫藥學上可接受之鹽）係以醫藥組合物形式投與，該醫藥組合物包含該化學實體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，以及視情況存在之如本文所述之一或多種額外治療劑。
在一些實施例中，化學實體可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包含但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；自乳化藥物遞送系統（SEDDS），諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；以醫藥劑型使用之界面活性劑，諸如Tweens、泊洛沙姆（poloxamer）或其他類似聚合物遞送基質；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物；及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ環糊精，或化學改質衍生物諸如羥基烷基環糊精，包含2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精，或其他增溶衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文所描述之化學實體且其餘部分由醫藥學上可接受之賦形劑組成的劑型或組合物。所涵蓋組合物可含有0.001%至100%的本文所提供之化學實體，在一個實施例中，0.1%至95%，在另一實施例中，75%至85%，在另一實施例中，20%至80%。製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者已知或為顯而易見的；例如，參見 《雷明頓 : 醫藥科學及實踐（ Remington: The Science and Practice of Pharmacy ）》, 第22版（Pharmaceutical Press, London, UK.2012）。 投藥途徑及組合物組分
在一些實施例中，本文所述之化學實體或其醫藥組合物可藉由任何可接受之投藥途徑投與有需要之個體。可接受之投藥途徑包含但不限於經頰、皮膚、子宮頸內、鼻竇內（endosinusial）、氣管內、經腸、硬膜外（epidural）、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內（intrasinal）、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻、鼻胃管、經口、非經腸、經皮、硬膜外（peridural）、經直腸、呼吸道（吸入）、皮下、舌下、黏膜下、表面、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在某些實施例中，較佳投藥途徑為非經腸（例如腫瘤內）。
組合物可經調配用於非經腸投藥，例如，經調配用於經由靜脈內、肌肉內、皮下或甚至腹膜內途徑注射。通常，此類組合物可製備為可注射劑形式，如液體溶液或懸浮液形式；亦可製備為適用於在注射之前添加液體後製備溶液或懸浮液之固體形式；且製劑亦可乳化。根據本揭示案，熟習此項技術者將已知此類調配物之製備。
適用於可注射使用之醫藥形式包含無菌水溶液或分散液；包含芝麻油、花生油或丙二醇水溶液之調配物；及用於無菌可注射溶液或分散液之臨時製備的無菌粉末。在所有情況下，形式必須無菌且必須係流體，達到其可易於注射之程度。其亦應在製造及儲存條件下穩定且必須防腐保存以防諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。
載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇以及類似物）、其適合混合物及植物油的溶劑或分散介質。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來預防微生物之作用。在許多情況下，較佳包含等張劑，例如糖或氯化鈉。可藉由在組合物中使用延遲吸收劑（例如單硬脂酸鋁及明膠）來延長可注射組合物之吸收。
無菌可注射溶液係如下製備：將所需量之活性化合物視需要與上文列舉之各種其他成分一起併入適當溶劑中，隨後過濾滅菌。一般而言，分散液藉由將多種滅菌活性成分併入含有基本分散介質及來自上文所列之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其由先前無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其他所需成分之粉末。
腫瘤內注射液論述於例如Lammers等人，《腫瘤內注射對基於HPMA共聚物之藥物遞送系統之生物分佈及治療潛力的影響（Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems）》 《腫瘤（Neoplasia.）》 2006, 10, 788-795。
可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑用於直腸組合物中的醫藥學上可接受之賦形劑包含但不限於以下中之任一或多者：可可脂甘油酯、合成聚合物（諸如聚乙烯吡咯啶酮）、PEG（如PEG軟膏）、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆（carbomer）、卡波莫（carbopol）、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛醯基辛酸酯椰油醯酯（cocoyl caprylocaprate）、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷（MSM）、乳酸、甘胺酸、維生素（諸如維生素A及E）以及乙酸鉀。
在某些實施例中，可藉由將本文所述之化學實體與適合的非刺激性醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備栓劑，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸中融化且釋放活性化合物。在其他實施例中，用於直腸投藥之組合物呈灌腸劑形式。
在其他實施例中，本文所述之化合物或其醫藥組合物適用於藉助於經口投與（例如固體或液體劑型）局部遞送至消化道或胃腸道。
用於經口投與之固體劑型包含膠囊劑、錠劑、丸劑、粉劑及粒劑。在此類固體劑型中，化學實體與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各者：a）填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b）黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c）保濕劑，諸如甘油；d）崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e）溶解延遲劑，諸如石蠟；f）吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g）濕潤劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；h）吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，以及i）潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑。相似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之醫藥學上可接受之賦形劑的軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
在一個實施例中，組合物將呈諸如丸劑或錠劑之單位劑型的形式，且因此，該組合物除含有本文所提供之化學實體以外，亦可含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一種固體劑型中，粉末、藥丸、溶液或懸浮液（例如在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中）囊封於膠囊（明膠或纖維素類膠囊）中。亦涵蓋本文提供之一或多種化學實體或額外活性劑物理上分離的單位劑型；例如具有各藥物之顆粒的膠囊（或膠囊中的錠劑）；二層錠劑；二室明膠膠囊等。亦涵蓋腸衣或延遲釋放口服劑型。
其他生理學上可接受之化合物包含濕潤劑、乳化劑、分散劑或特別適用於防止微生物生長或作用之防腐劑。各種防腐劑係熟知的且包含例如苯酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之賦形劑係無菌的且一般不含不合需要的物質。此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑型，醫藥學上可接受之賦形劑，諸如錠劑及膠囊，不需要無菌。USP/NF標準通常係足夠的。
在某些實施例中，固體口服劑型可進一步包含在化學上及/或結構上使組合物易於將化學實體遞送至胃部或胃腸道下部，例如升結腸及/或橫結腸及/或遠端結腸及/或小腸之一或多種組分。例示性調配技術描述於例如Filipski, K.J.等人, 《醫藥化學當前論題（Current Topics in Medicinal Chemistry）》, 2013, 13, 776-802中，其以全文引用之方式併入本文中。
實例包含胃腸道上部靶向技術，例如Accordion Pill（Intec Pharma）、浮動膠囊及能夠黏附至黏膜壁之物質。
其他實例包含胃腸道下部靶向技術。為靶向腸道中之各個區域，若干種腸溶/pH反應性包衣及醫藥學上可接受之賦形劑係可用的。此等物質通常係經設計以在特定pH範圍下溶解或腐蝕之聚合物，基於所需藥物釋放之胃腸道區域來選擇。此等物質亦用以在活性成分可能刺激胃腸道上部之情況下保護酸不穩定藥物免遭胃液破壞或限制暴露（例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯系列、Coateric（聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯）、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸羥丙基甲基纖維素丁二酸酯（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate）、Eudragit系列（甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物）及Marcoat）。其他技術包含對胃腸道中之局部菌群起反應之劑型、控壓式結腸遞送膠囊及脈衝塞囊（Pulsincap）。
眼部組合物可包含不限於以下任一或多者：黏稠元（例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇）；穩定劑（例如普洛尼克（Pluronic）（三嵌段共聚物）、環糊精）；防腐劑（例如苯紮氯銨（Benzalkonium chloride）、ETDA、SofZia（硼酸、丙二醇、山梨糖醇以及氯化鋅；Alcon Laboratories公司）、Purite（穩定的氧氯複合物；Allergan公司））。
表面用組合物可包含軟膏及乳膏。軟膏係通常基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。含有所選活性劑之乳膏通常係黏稠液體或半固體乳液，常常為水包油或油包水的。乳膏基質通常係水可洗的，且含有油相、乳化劑及水相。油相，有時亦稱作「內部」相，一般包括石蠟脂及脂肪醇，諸如十六醇或十八醇；儘管非必需，但水相之體積通常超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。與其他載劑或媒劑相同，軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性且不致敏的。
在前述實施例中之任一者中，本文所述之醫藥組合物可包含以下中之一或多者：脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸) [PLGA]類或聚酐類奈米粒子或微米粒子，及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。 劑量
劑量可取決於患者需求、所治療病狀之嚴重程度及所採用之特定化合物而變化。針對特定情況之適當劑量可由熟習醫學技術者來確定。總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物投與的劑量係約0.001 mg/Kg至約500 mg/Kg（例如約0.001 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg；約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約200 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約150 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約100 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg；約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg）。 方案
前述劑量可每天（例如以單次劑量或以兩次或更多個分次劑量）或非每天（例如每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次）投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物之投藥時間段係1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投與的時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一個實施例中，將治療性化合物投與個體，持續一定時間段，隨後隔開一段時間。在另一實施例中，在第一時間段裏投與治療性化合物且在第一時間段後為第二時間段，其中在第二時間段期間停止投藥，隨後開始第三時間段的治療性化合物投與，且接著在第三時間段後的第四時間段停止投藥。在此實施例的一態樣中，重複治療性化合物投與時段、隨後停止投與時段，達確定或未確定的時間段。在另一實施例中，投藥時段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。 治療方法 適應症
本文提供用於抑制由PIK3CA基因編碼之磷脂醯肌醇4,5-二磷酸3-激酶同功異型物α（PI3Kα）之方法。例如，本文提供PI3Kα抑制劑，其適用於治療或預防與PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯的疾病或病症（亦即，PI3Kα相關之疾病或病症），諸如PIK3CA相關之過度生長症候群（（PROS），參見例如Venot等人, 《自然（Nature）》, 558, 540-546（2018））、腦部病症（例如，巨腦畸形-毛細血管畸形（MCAP）及半側巨腦症）、先天性脂肪瘤（例如血管畸形過度生長）、表皮痣及骨骼/脊柱異常（例如CLOVES症候群）及纖維脂肪增生（FH）或癌症（例如PI3Kα相關癌症）。
如本文所使用，「PI3Kα抑制劑」包含展現PI3Kα不活化活性（例如，抑制或降低）之任何化合物。在一些實施例中，PI3Kα抑制劑可對具有一或多種突變之PI3Kα具有選擇性。
可藉由此項技術中已知之分析法來證實測試化合物充當PI3Kα抑制劑之能力。可在活體外、活體內或在細胞株中分析作為PI3Kα抑制劑之本文所提供之化合物及組合物的活性。活體外分析法包含測定激酶抑制之分析法。替代性活體外分析法定量抑制劑結合於蛋白激酶之能力，且可藉由在結合之前放射性標記化合物、分離化合物/激酶複合物且測定放射性標記結合之量，或藉由進行其中將新穎化合物與結合於已知放射性配位體之激酶一起培育的競爭實驗來量測。
可藉由EC 50值來測定如本文所提供之PI3Kα抑制劑之效力。在基本上類似之條件下測定，相對於具有較高EC 50值之化合物，具有較低EC 50值之化合物為更有效之抑制劑。在一些實施例中，基本上類似之條件包括在活體外或活體內（例如在表現野生型PI3Kα之、突變PI3Kα或其中任一者之片段之腫瘤細胞、A594細胞、U2OS細胞、A431細胞、Ba/F3細胞或3T3細胞中）測定PI3Kα依賴性磷酸化程度。
如本文所提供之PI3Kα抑制劑之效力亦可藉由IC 50值來測定。在基本上類似之條件下測定，相對於具有較高IC 50值之化合物，具有較低IC 50值之化合物為更有效之抑制劑。在一些實施例中，基本上類似之條件包括在活體外或活體內（例如在表現野生型PI3Kα、突變PI3Kα或其中任一者之片段之腫瘤細胞、SKOV3、T47D、CAL33、BT20、HSC2、OAW42、NCI、HCC1954、NCIH1048、Detroit562、A594細胞、U2OS細胞、A431細胞、A594細胞、U2OS細胞、Ba/F3細胞或3T3細胞中）測定PI3Kα依賴性磷酸化程度。
野生型PI3Kα與含有如本文所述之一或多個突變之PI3Kα之間的選擇性亦可使用以下來量測：活體外分析，諸如表面電漿子共振及基於螢光之結合分析；及細胞分析，諸如pAKT含量、PI3Kα活性之生物標記物或增殖分析，其中細胞增殖視突變PI3Kα激酶活性而定。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現有效及選擇性之PI3Kα之抑制。舉例而言，本文所提供之化合物可結合於PI3Kα之螺旋磷脂醯肌醇激酶同源域催化域。在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現針對包含一或多個突變，例如表1及2中之突變之PI3Kα激酶的奈莫耳效力。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現有效及選擇性之突變PI3Kα抑制。舉例而言，本文所提供之化合物可結合於激酶域中之異位。在一些實施例中，本文所提供之化合物可展現針對包含活化突變之PI3Kα蛋白的奈莫耳效力，對相關激酶（例如野生型PI3Kα）具有最小活性。抑制野生型PI3Kα可能引起不良副作用（例如腹瀉及皮膚皮疹），其可能影響生活品質及順應性。在一些情況下，抑制野生型PI3Kα可能引起劑量限制性毒性。參見例如Hanker等人, 《癌症發現（Cancer Disc.）》2019, 9, 4, 482-491。突變體選擇性抑制劑可降低此類劑量限制性毒性之風險，包含高血糖症（在野生型PI3Kα抑制劑下觀測的）。
在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向PI3Kα。舉例而言，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性地靶向PI3Kα而非另一種激酶或非激酶目標。
在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現相對於野生型PI3Kα之抑制，對含有如本文所述之一或多個突變（例如如表1或表2中所述之一或多個突變）之PI3Kα的更大抑制。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現相對於野生型PI3Kα之抑制，對含有如本文所述之一或多種突變之PI3Kα大至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的抑制。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現相對於野生型PI3Kα之抑制，對含有如本文所述之一或多種突變之PI3Kα大高達1000倍的抑制。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現相對於野生型PI3Kα之抑制，對具有本文所述之突變之組合的PI3Kα大高達10000倍的抑制。
在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現相對於野生型PI3Kα之抑制，對含有如本文所述之一或多個突變之PI3Kα大約2倍至約10倍的抑制。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現相對於野生型PI3Kα之抑制，對含有如本文所述之一或多個突變之PI3Kα大約10倍至約100倍的抑制。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現相對於野生型PI3Kα之抑制，對含有如本文所述之一或多個突變之PI3Kα大約100倍至約1000倍的抑制。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽可展現相對於野生型PI3Kα之抑制，對含有如本文所述之一或多個突變之PI3Kα大約1000倍至約10000倍的抑制。
式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療可用PI3Kα抑制劑治療之疾病及病症，諸如PI3Kα相關之疾病及病症，例如PIK3CA相關之過度生長症候群（PROS）及增生性病症，諸如癌症，包含血液癌及實體腫瘤（例如晚期或轉移性實體腫瘤）。
在一些實施例中，受試者已經鑑別或診斷為患有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調的癌症（PI3Kα相關性癌症）（例如，使用監管機構批准（例如，FDA批准）之分析法或套組測定）。在一些實施例中，個體患有對 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調呈陽性的腫瘤（例如，使用監管機構批准之分析法或套組測定）。舉例而言，個體患有對如表1或表2中所描述之突變呈陽性的腫瘤。個體可為患有對 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調呈陽性的腫瘤之個體（例如，使用監管機構批准（例如，FDA批准）之分析法或套組鑑別）。個體可為腫瘤具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其表現或活性或含量失調之腫瘤的個體（例如，其中使用監管機構批准（例如，FDA批准）之套組或分析法鑑別腫瘤如此）。在一些實施例中，懷疑個體患有PI3Kα相關之癌症。在一些實施例中，個體之臨床記錄表明，該個體患有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調之腫瘤（且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文所提供之任一種組合物進行治療）。
在一些實施例中，個體為兒科個體。
如本文所使用之術語「兒科個體」係指在診斷或治療時年齡小於21歲之個體。術語「兒科」可進一步分成各種亞群，包含：新生兒（自出生至生命第一個月）；嬰兒（1個月直至兩歲）；兒童（兩歲直至12歲）；及青少年（12歲至21歲（直至但不包含第二十二個生日））。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE.《尼爾遜兒科學（Nelson Textbook of Pediatrics）》第15版，Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人《魯道夫兒科學（Rudolph’s Pediatrics）》第21版，New York: McGraw-Hill, 2002；以及Avery MD, First LR，《兒科醫學（Pediatric Medicine）》第2版，Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，兒科個體為自出生至生命的前28天、自29日齡至小於兩歲、自兩歲至小於12歲，或12歲至21歲（直至但不包含第二十二個生日）。在一些實施例中，兒科個體為自出生至生命的前28天、自29日齡至小於1歲、自一月齡至小於四月齡、自三月齡至小於七月齡、自六月齡至小於1歲、自1歲至小於2歲、自2歲至小於3歲、自2歲至小於七歲、自3歲至小於5歲、自5歲至小於10歲、自6歲至小於13歲、自10歲至小於15歲，或自15歲至小於22歲。
在某些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於預防如本文中所定義之疾病及病症（例如PIK3CA相關之過度生長症候群（PROS）及癌症）。如本文所使用，術語「預防」意謂延緩如本文所述之疾病或病狀或其症狀之全部或部分發作、復發或擴散。
如本文所使用，術語「PI3Kα相關之疾病或病症」係指與 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中之任一者（例如一或多者）之表現或活性或含量失調（例如本文所述的 PIK3CA基因或PI3Kα蛋白或其中之任一者之表現或活性或含量的任一類型失調）相關或具有該失調之疾病或病症。PI3Kα相關之疾病或病症之非限制性實例包含例如PIK3CA相關之過度生長症候群（PROS）、腦部病症（例如，巨腦畸形-毛細血管畸形（MCAP）及半側巨腦症）、先天性脂肪瘤（例如血管畸形過度生長）、表皮痣及骨骼/脊柱異常（例如CLOVES症候群）及纖維脂肪增生（FH）或癌症（例如PI3Kα相關癌症）。
如本文所使用，術語「PI3Kα相關癌症」係指與PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯或具有該失調的癌症。本文中描述PI3Kα相關癌症之非限制性實例。
片語「 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調」係指由異常的細胞信號傳導及/或失調的自分泌/旁分泌信號傳導（例如，與對照非癌細胞相比）引起的基因突變（例如，引起與野生型PI3Kα相比包含至少一個胺基酸之缺失之PI3Kα表現的 PIK3CA基因突變；引起與野生型PI3Kα相比具有一或多個點突變之PI3Kα表現的 PIK3CA基因突變；引起與野生型PI3Kα相比具有至少一個插入胺基酸之PI3Kα表現的 PIK3CA基因突變；引起細胞中之PI3Kα含量增加的基因複製；或引起細胞中之PI3Kα含量增加的調控序列（例如，啟動子及/或強化子）突變；PI3Kα mRNA之替代剪接型式，其產生與野生型PI3Kα相比PI3Kα中之至少一個胺基酸缺失的PI3Kα）；或哺乳動物細胞中之野生型PI3Kα之表現增加（例如，含量增加）。作為另一實例， PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調可為編碼PI3Kα之 PIK3CA基因中之突變，該PI3Kα係組成性活性的，或與由不包含該突變之 PIK3CA基因編碼的蛋白質相比，活性增加。表1及表2中描述PI3Kα點突變/取代/插入/缺失之非限制性實例。
關於PI3Kα之術語「活化突變」描述 PIK3CA基因中之一種突變，該突變引起例如與野生型PI3Kα相比，激酶活性增加（例如在相同條件下分析時）之PI3Kα表現。舉例而言，活化突變可為 PIK3CA基因中之一種突變，該突變引起例如與野生型PI3Kα相比，激酶活性增加（例如在相同條件下分析時）之具有一或多個（例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個）胺基酸取代（例如本文所述之任何胺基酸取代之任何組合）之PI3Kα表現。在另一實例中，活化突變可為PIK3CA中之一種突變，該突變引起例如與野生型PI3Kα相比，有一或多個（例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個）胺基酸缺失之PI3Kα表現（例如在相同條件下分析時）。在另一實例中，活化突變可為PIK3CA基因中之一種突變，該突變引起例如與野生型PI3Kα（例如本文所述之示例性野生型PI3Kα）相比，有至少一個（例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個）胺基酸插入（例如在相同條件下分析時）之PI3Kα表現。活化突變之額外實例係此項技術中已知的。
術語「野生型（wild type）」或「野生型（wild-type）」描述通常在未患與所提及核酸或蛋白質相關之疾病或病症之個體中發現的核酸（例如PIK3CA基因或PI3Kα mRNA）或蛋白質（例如PI3Kα）序列。
術語「野生型PI3Kα（wild type PI3Kα）」或「野生型PI3Kα（wild-type PI3Kα）」描述在未患PI3Kα相關疾病，例如PI3Kα相關癌症（且視情況亦沒有增加的出現PI3Kα相關疾病之風險及/或未疑似患有PI3Kα相關疾病）之個體中發現，或在來自未患PI3Kα相關疾病，例如PI3Kα相關癌症（且視情況亦沒有增加的出現PI3Kα相關疾病之風險及/或未疑似患有PI3Kα相關疾病）之個體之細胞或組織中發現的正常PI3Kα核酸（例如 PIK3CA或PI3Kα mRNA）或蛋白質。
本文提供一種治療需要此類治療之個體之癌症（例如PI3Kα相關癌症）之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。舉例而言，本文提供用於治療需要此類治療之個體之PI3Kα相關癌症的方法，該方法包括a）偵測來自該個體之樣品中 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b）投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調包含一或多個PI3Kα蛋白取代/點突變/插入。表1及表2中描述PI3Kα蛋白取代/插入/缺失之非限制性實例。
在一些實施例中，PI3Kα蛋白取代/插入/缺失係選自由以下組成之群組：E542A、E542G、E542K、E542Q、E542V、E545A、E545D、E545G、E545K、E545Q、M1043I、M1043L、M1043T、M1043V、H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y、G1049R及其組合。在一些實施例中，PI3Kα蛋白取代/插入/缺失為H1047X，其中X為任何胺基酸。
在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，癌症（例如PI3Kα相關癌症）係選自血液癌及實體腫瘤。
在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，癌症（例如PI3Kα相關癌症）係選自乳癌（包含HER2 +與HER2 -乳癌、ER +乳癌及三陰性乳癌）、子宮內膜癌、肺癌（包含肺腺癌及肺鱗狀細胞癌）、食道鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、食道腺癌、膀胱癌、頭頸癌（包含頭頸部鱗狀細胞癌，諸如口咽鱗狀細胞癌）、甲狀腺癌、神經膠質瘤、子宮頸癌、淋巴管瘤、腦膜瘤、黑色素瘤（包含葡萄膜黑色素瘤）、腎癌、胰臟神經內分泌腫瘤（pNET）、胃癌、食道癌、急性骨髓性白血病、復發性及難治性多發性骨髓瘤及胰臟癌。
在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，癌症（例如PI3Kα相關癌症）係選自乳癌（包含HER2 +與HER2 -乳癌、ER +乳癌及三陰性乳癌）、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、卵巢癌、淋巴管瘤、腦膜瘤、頭頸部鱗狀細胞癌（包含口咽鱗狀細胞癌）、黑色素瘤（包含葡萄膜黑色素瘤）、腎癌、胰臟神經內分泌腫瘤（pNET）、胃癌、食道癌、急性骨髓性白血病、復發性及難治性多發性骨髓瘤、胰臟癌、肺癌（包含肺腺癌及肺鱗狀細胞癌）及子宮內膜癌。
在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，癌症（例如PI3Kα相關癌症）係選自乳癌、肺癌、子宮內膜癌、食道鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、食道腺癌、膀胱癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠質瘤及子宮頸癌。
在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，PI3Kα相關癌症為乳癌。在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，PI3Kα相關癌症為大腸直腸癌。在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，PI3Kα相關癌症為子宮內膜癌。在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，PI3Kα相關癌症為肺癌。
在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，PI3Kα相關癌症係選自表1及表2中描述之癌症。 表 1 PI3Kα 蛋白質胺基酸取代 / 插入 / 缺失 A
胺基酸位置 非限制性示例性突變 非限制性示例性 PI3Kα 相關癌症
1 M1（轉譯起始位點） 星形細胞瘤 多形性神經膠質母細胞瘤
4 R4*（無意義突變） 多形性神經膠質母細胞瘤
9 E9G 胃腺癌
10 L10_M16del 多形性神經膠質母細胞瘤
11 W11L、W11S、 W11_P18del（同框缺失） 肺腺癌、 寡樹突神經膠質瘤、 子宮內膜樣癌
12 G12D 子宮內膜樣癌
13 I13T 結腸腺癌
19 R19I 子宮內膜樣癌
27 P27T 肝細胞癌
36 C36Y 子宮內膜樣癌
38 R38C、 R38H、 R38L、 R38S 子宮內膜樣癌 乳突腎細胞癌 乳突胃腺癌 結腸及直腸黏液性腺癌 多形性神經膠質母細胞瘤 子宮頸鱗狀細胞癌 肝細胞癌 子宮內膜樣癌 彌漫型胃腺癌 肺鱗狀細胞癌 子宮內膜樣癌
39 E39G、 E39K 子宮內膜樣癌 多形性神經膠質母細胞瘤
57 P57L 皮膚黑色素瘤
65 E65K 肺鱗狀細胞癌
66 S66C 膀胱尿道上皮癌
69 I69N 結腸腺癌
71 V71I 頭頸部鱗狀細胞癌
75 Q75E 膀胱尿道上皮癌 子宮頸鱗狀細胞癌 頭頸部鱗狀細胞癌
78 E78*（無意義突變） 肺鱗狀細胞癌
80 E80K 子宮混合性子宮內膜癌
81 E81*（無意義突變）、E81del（同框缺失）、E81K 結腸腺癌 多形性神經膠質母細胞瘤 結腸腺癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 多形性神經膠質母細胞瘤 子宮內膜樣癌 肺鱗狀細胞癌 結腸及直腸黏液性腺癌 侵襲性乳腺管癌 子宮頸鱗狀細胞癌 頭頸部鱗狀細胞癌
83 F83L、F83S 侵襲性乳小葉癌
84 D84H 肺腺癌
86 T86S 肝細胞癌
87 R87T 肺腺癌
88 R88Q 侵襲性乳腺管癌 直腸腺癌 結腸腺癌 前列腺腺癌 子宮頸鱗狀細胞癌 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤（Uterine Malignant Mixed Mullerian Tumor） 管狀胃腺癌 寡樹突神經膠質瘤 黏液性胃腺癌 多形性神經膠質母細胞瘤 胃腺癌 子宮內膜樣癌 子宮混合性子宮內膜癌 頭頸部鱗狀細胞癌 結腸及直腸黏液性腺癌 侵襲性乳小葉癌 腸型胃腺癌 膀胱尿道上皮癌
90 C90G、C90R、C90Y 多形性神經膠質母細胞瘤 子宮頸鱗狀細胞癌
93 R93P、R93Q、R93W 結腸及直腸黏液性腺癌 胃腺癌 多形性神經膠質母細胞瘤 子宮內膜樣癌 管狀胃腺癌 黏液性胃腺癌 膀胱尿道上皮癌 子宮頸鱗狀細胞癌 結腸腺癌
102 I102del 子宮內膜樣癌
103 E103G、E103_G106delinsD（同框缺失）、E103_P104del（同框缺失） 多形性神經膠質母細胞瘤 侵襲性乳腺管癌
104 P104L、P104R、P104T 侵襲性乳腺管癌 頭頸部鱗狀細胞癌 肺腺癌 結腸腺癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌
105 V105del、V105_R108del 子宮內膜樣癌 侵襲性乳腺管癌
106 G106D、G106R、G106S、G106V、G106_R108del（同框缺失）、G106_N107del（同框缺失） 子宮混合性子宮內膜癌 侵襲性乳腺管癌 結腸及直腸黏液性腺癌 黏液性癌 寡樹突神經膠質瘤 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 子宮內膜樣癌 直腸腺癌 肺鱗狀細胞癌 子宮頸鱗狀細胞癌 管狀胃腺癌 子宮內膜樣癌
107 N107S 子宮內膜樣癌 肺腺癌
108 R108C、R108H、R108L 前列腺腺癌 子宮內膜樣癌 多形性神經膠質母細胞瘤 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤 結腸及直腸黏液性腺癌 管狀胃腺癌 結腸腺癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 子宮混合性子宮內膜癌 侵襲性乳腺管癌 肺鱗狀細胞癌
109 E109_I112delinsD（同框缺失） 侵襲性乳腺管癌
110 E110del 子宮內膜樣癌 寡樹突神經膠質瘤 侵襲性乳小葉癌 侵襲性乳腺管癌 子宮混合性子宮內膜癌 結腸腺癌 頭頸部鱗狀細胞癌 肺腺癌 甲狀腺乳突癌
111 K111del、K111E、K111N、K111R、 K111_L113del（同框缺失） 子宮內膜樣癌 侵襲性乳腺管癌 寡樹突神經膠質瘤 頭頸部鱗狀細胞癌 結腸腺癌 腸型胃腺癌 胃腺癌 子宮內膜樣癌 肺腺癌 食道腺癌 肺鱗狀細胞癌 多形性神經膠質母細胞瘤
113 L113del 子宮內膜樣癌
115 R115L、R115P 漿液性卵巢癌 膀胱尿道上皮癌 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤 子宮內膜樣癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 直腸腺癌 子宮頸鱗狀細胞癌
116 E116K 直腸腺癌
118 G118D 多形性神經膠質母細胞瘤 侵襲性乳腺管癌 子宮內膜樣癌 膀胱尿道上皮癌 寡樹突神經膠質瘤 食道腺癌 星形細胞瘤 肺鱗狀細胞癌 侵襲性乳小葉癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 黏液性癌 子宮混合性子宮內膜癌 胃腺癌 胰臟腺癌 甲狀腺乳突癌 直腸腺癌
123 M123I 肺腺癌
124 P124A 肺腺癌
151 V151M 膀胱尿道上皮癌 星形細胞瘤
165 Y165H 子宮混合性子宮內膜癌
170 N170S 子宮內膜樣癌
182 Y182H 胃腺癌
213 H213N 皮膚黑色素瘤
224 A224S 結腸腺癌
239 L239R 結腸腺癌
258 D258N 直腸腺癌
262 L262I 皮膚黑色素瘤
266 P266T 子宮內膜樣癌
267 L267M 皮膚黑色素瘤
272 Y272*（無意義突變） 腎亮細胞癌
274 R274K 膀胱尿道上皮癌
279 L279I 子宮內膜樣癌
282 M282V 子宮內膜樣癌
292 S292I 多形性神經膠質母細胞瘤
296 Q296E 肺腺癌
300 D300V 肺鱗狀細胞癌
310 R310C 子宮內膜樣癌
322 T322A 子宮內膜樣癌
335 R335G 頭頸部鱗狀細胞癌
337 K337N 直腸腺癌
339 L339I 子宮頸鱗狀細胞癌 子宮內膜樣癌
342 T342S 肺腺癌
344 V344A、V344G、V344M 子宮內膜樣癌 結腸及直腸黏液性腺癌 結腸腺癌 子宮頸鱗狀細胞癌 直腸腺癌 頭頸部鱗狀細胞癌 侵襲性乳癌（NOS） 子宮混合性子宮內膜癌 多形性神經膠質母細胞瘤
345 N345H、N345I、N345K、N345T、N345Y 侵襲性乳小葉癌 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 子宮內膜樣癌 侵襲性乳癌（NOS） 肺腺癌 結腸及直腸黏液性腺癌 膀胱尿道上皮癌 結腸腺癌 平滑肌肉瘤 多形性神經膠質母細胞瘤 子宮內膜樣癌 精原細胞瘤 管狀胃腺癌 侵襲性乳腺管癌 頭頸部鱗狀細胞癌 胃腺癌 彌漫型胃腺癌 前列腺腺癌 侵襲性乳腺管癌 寡樹突神經膠質瘤
350 D350G、D350N 肺鱗狀細胞癌 侵襲性乳腺管癌 子宮內膜樣癌 結腸腺癌 子宮內膜樣癌 黏液性胃腺癌 肺腺癌 侵襲性乳小葉癌
351 I351T 子宮內膜樣癌
357 R357Q 子宮內膜樣癌 結腸及直腸黏液性腺癌 結腸腺癌
359 G359R 子宮內膜樣癌
363 G363A 頭頸部鱗狀細胞癌
364 G364R 子宮混合性子宮內膜癌 腸型胃腺癌 結腸腺癌
365 E365K、E365V 子宮內膜樣癌 膀胱尿道上皮癌 結腸及直腸黏液性腺癌 彌漫型胃腺癌 侵襲性乳腺管癌 頭頸部鱗狀細胞癌
366 P366R 侵襲性乳腺管癌
378 C378F、C378R、C378Y 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 子宮內膜樣癌 寡樹突神經膠質瘤
379 S379T 皮膚黑色素瘤
380 N380S 彌漫型胃腺癌
390 D390N 肺腺癌
392 Y392H 子宮內膜樣癌
398 R398H 侵襲性乳腺管癌
399 A399T 子宮頸鱗狀細胞癌
401 R401Q 子宮內膜樣癌
405 S405F 腸型胃腺癌
406 I406V 子宮混合性子宮內膜癌
412 R412Q 胃腺癌
417 E417K 膀胱尿道上皮癌
418 E418K 子宮內膜樣癌 直腸腺癌 黏液性癌 頭頸部鱗狀細胞癌 膀胱尿道上皮癌
420 C420R 子宮內膜樣癌 管狀胃腺癌 肺鱗狀細胞癌 侵襲性乳腺管癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 結腸腺癌 腸型胃腺癌 胃腺癌 頭頸部鱗狀細胞癌 侵襲性乳癌（NOS） 星形細胞瘤 子宮頸鱗狀細胞癌
432 Y432C 子宮頸鱗狀細胞癌
447 P447_L455del（同框缺失） 侵襲性乳腺管癌
449 P449L、P449S 子宮內膜樣癌
450 H450_P458del（同框缺失） 侵襲性乳腺管癌
451 G451R、G451V、G451_D454del（同框缺失） 頭頸部鱗狀細胞癌 膀胱尿道上皮癌 結腸腺癌
452 L452_G460del（同框缺失） 侵襲性乳腺管癌
453 E453del、E453K、E453Q、E453_G460delinsDDF（同框缺失）、 E453_L455del 寡樹突神經膠質瘤 子宮混合性子宮內膜癌 腸型胃腺癌 侵襲性乳腺管癌 侵襲性乳小葉癌 頭頸部鱗狀細胞癌 星形細胞瘤 胃腺癌 膀胱尿道上皮癌 肺鱗狀細胞癌 子宮頸鱗狀細胞癌 肺腺癌 黏液性癌 子宮內膜樣癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 多形性神經膠質母細胞瘤 結腸腺癌
454 D454Y 子宮內膜樣癌
455 L455_G463del（同框缺失） 多形性神經膠質母細胞瘤
463 G463_N465delinsD（同框缺失） 子宮內膜樣癌
469 E469A、E469delinsDK（同框插入） 直腸腺癌 侵襲性乳腺管癌
471 P471A、P471L 膀胱尿道上皮癌 直腸腺癌 子宮內膜樣癌 寡突星形細胞瘤 肝細胞癌
474 E474A 前列腺腺癌
475 L475F 皮膚黑色素瘤
479 W479* 子宮內膜樣癌
495 H495L、H495Y 肺鱗狀細胞癌 子宮內膜樣癌
499 S499F 膀胱尿道上皮癌
519 R519G 頭頸部鱗狀細胞癌
520 D520V 侵襲性乳小葉癌
522 E522A 子宮內膜樣癌
531 L531V 侵襲性乳腺管癌
539 P539R、P539S 侵襲性乳腺管癌 胰臟腺癌 子宮內膜樣癌 肺鱗狀細胞癌
542 E542A、E542G、E542K、E542Q、 E542V 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 子宮內膜樣癌 結腸腺癌 前列腺腺癌 侵襲性乳腺管癌 侵襲性乳小葉癌 子宮頸內腺癌 腸型胃腺癌 前列腺腺癌 乳突腎細胞癌 寡突星形細胞瘤 肝細胞癌 膀胱尿道上皮癌 結腸及直腸黏液性腺癌 彌漫型胃腺癌 肺鱗狀細胞癌 胃戒環細胞癌 頭頸部鱗狀細胞癌 侵襲性乳癌（NOS） 黏液性癌 侵襲性乳腺管癌 子宮頸鱗狀細胞癌 多形性神經膠質母細胞瘤 肺腺癌
545 E545A、E545D、E545G、E545K、 E545Q 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 子宮內膜樣癌 結腸腺癌 前列腺腺癌 侵襲性乳腺管癌 侵襲性乳小葉癌 子宮頸內腺癌 腸型胃腺癌 乳突腎細胞癌 寡突星形細胞瘤 肝細胞癌 膀胱尿道上皮癌 結腸及直腸黏液性腺癌 彌漫型胃腺癌 肺鱗狀細胞癌 胃戒環細胞癌 頭頸部鱗狀細胞癌 侵襲性乳癌（NOS） 黏液性癌 子宮頸鱗狀細胞癌 多形性神經膠質母細胞瘤 寡樹突神經膠質瘤 肺腺癌 漿液性卵巢癌 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤 星形細胞瘤 直腸腺癌 胃腺癌 皮膚黑色素瘤 食道鱗狀細胞癌 侵襲性混合黏液型乳癌 肝內膽管癌 腎亮細胞癌 精原細胞瘤 食道腺癌 管狀胃腺癌 子宮混合性子宮內膜癌
546 Q546E、Q546H、Q546K、Q546P、Q546R 子宮內膜樣癌 直腸腺癌 寡樹突神經膠質瘤 胃腺癌 食道腺癌 膀胱尿道上皮癌 侵襲性乳癌（NOS） 侵襲性乳腺管癌 結腸腺癌 多形性神經膠質母細胞瘤 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤/高惡性度梭形細胞肉瘤 星形細胞瘤 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤 寡突星形細胞瘤 侵襲性乳小葉癌 管狀胃腺癌 頭頸部鱗狀細胞癌 子宮頸鱗狀細胞癌 腸型胃腺癌
547 E547D、E547K 肺鱗狀細胞癌 胃腺癌
552 W552C 膀胱尿道上皮癌
569 L569I 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 前列腺腺癌
576 S576Y 子宮內膜樣癌
581 A581S 皮膚黑色素瘤
589 D589N 子宮頸鱗狀細胞癌
600 E600K、E600V 子宮內膜樣癌 膀胱尿道上皮癌 肺腺癌 侵襲性乳小葉癌 乳突胃腺癌
603 D603H 侵襲性乳腺管癌
604 C604R 子宮內膜樣癌 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 頭頸部鱗狀細胞癌
606 Y606C 頭頸部鱗狀細胞癌
607 P607Q 皮膚黑色素瘤
609 P609H 結腸腺癌
614 F614I 侵襲性乳腺管癌
617 R617Q、R617W 子宮內膜樣癌
617 R617W 子宮內膜樣癌
629 S629C 侵襲性乳腺管癌
636 V636L 膀胱尿道上皮癌
642 E642K 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌
643 Q643H 子宮內膜樣癌
658 L658F 結腸腺癌
667 F667L 子宮內膜樣癌 肺鱗狀細胞癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌
673 S673T 侵襲性乳腺管癌
674 E674*（無意義突變）、E674D、E674Q 甲狀腺乳突癌 皮膚黑色素瘤 膀胱尿道上皮癌
682 Q682K、Q682Rfs*18（框移缺失） 皮膚黑色素瘤 多形性神經膠質母細胞瘤
683 R683M 皮膚黑色素瘤
684 F684L 子宮內膜樣癌
693 R693H 子宮頸鱗狀細胞癌
710 E710Q 膀胱尿道上皮癌
711 K711N 星形細胞瘤
722 E722K 結腸腺癌
725 D725G、D725N 結腸腺癌 子宮內膜樣癌
726 E726K 子宮頸鱗狀細胞癌 子宮內膜樣癌 侵襲性乳腺管癌 肝細胞癌 肺腺癌 食道鱗狀細胞癌 食道腺癌 直腸腺癌 頭頸部鱗狀細胞癌 肺鱗狀細胞癌 侵襲性乳小葉癌 膀胱尿道上皮癌 結腸腺癌
729 K729N 皮膚黑色素瘤
732 M732I 結腸腺癌
737 E737K 皮膚黑色素瘤
741 R741Q 漿液性卵巢癌
744 F744I 胃腺癌
746 D746Y 皮膚黑色素瘤
749 Q749H 皮膚黑色素瘤
752 L752V 膀胱尿道上皮癌
766 L766F 侵襲性乳腺管癌
770 R770Q 子宮內膜樣癌
773 S773F 皮膚黑色素瘤
777 R777M、R777K 皮膚黑色素瘤 結腸腺癌
791 E791Q 膀胱尿道上皮癌
811 M811I 子宮內膜樣癌
816 I816S 子宮內膜樣癌
818 R818C、R818H 皮膚黑色素瘤 子宮內膜樣癌
849 E849K 漿液性卵巢癌
852 R852Q 平滑肌肉瘤 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌
865 G865D 皮膚黑色素瘤
866 L866F、L866W 子宮頸鱗狀細胞癌 子宮內膜樣癌
879 Q879R 胃腺癌
886 K886E 未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤/高惡性度梭形細胞肉瘤
901 C901F 子宮內膜樣癌 星形細胞瘤 侵襲性乳腺管癌 頭頸部鱗狀細胞癌
903 G903E 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌
905 C905S 頭頸部鱗狀細胞癌
909 F909C 食道腺癌
914 G914R 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 星形細胞瘤
929 L929M 子宮內膜樣癌
930 F930V 子宮內膜樣癌
939 D939G 侵襲性乳癌（NOS） 子宮內膜樣癌 侵襲性乳腺管癌
948 K948E 腸型胃腺癌
951 R951C 直腸腺癌
953 P953S 子宮內膜樣癌
956 L956F 膀胱尿道上皮癌
958 Q958R 子宮混合性子宮內膜癌
970 E970K 食道鱗狀細胞癌 頭頸部鱗狀細胞癌 結腸及直腸黏液性腺癌 結腸腺癌
971 C971R 頭頸部鱗狀細胞癌
978 E978K 膀胱尿道上皮癌
979 R979G 胰臟腺癌
985 Y985* 雙相型胸膜間皮瘤
989 L989V 侵襲性乳腺管癌
992 R992L、R992P 膀胱尿道上皮癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 黏液性癌
997 L997I 子宮內膜樣癌
1002 F1002L 子宮內膜樣癌
1004 M1004I、M1004R、M1004V 子宮內膜樣癌 侵襲性乳腺管癌 膀胱尿道上皮癌 肺鱗狀細胞癌
1005 M1005V 寡樹突神經膠質瘤
1006 L1006R 子宮內膜樣癌
1007 G1007R 子宮內膜樣癌 侵襲性乳腺管癌 頭頸部鱗狀細胞癌 結腸腺癌 子宮頸內腺癌
1012 E1012Q 膀胱尿道上皮癌
1015 S1015Y 結腸及直腸黏液性腺癌
1016 F1016C 子宮內膜樣癌
1017 D1017N 胰臟腺癌
1020 A1020T 子宮內膜樣癌
1021 Y1021C、Y1021H 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤 結腸腺癌 侵襲性乳腺管癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 子宮內膜樣癌 胃腺癌 結腸及直腸黏液性腺癌 管狀胃腺癌
1025 T1025A、T1025S 子宮內膜樣癌 侵襲性乳腺管癌 結腸及直腸黏液性腺癌 子宮混合性子宮內膜癌
1023 R1023Q † 大腸直腸癌
1026 L1026I 皮膚黑色素瘤
1029 D1029H 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌
1037 E1037K 侵襲性乳腺管癌
1040 M1040I、M1040V 頭頸部鱗狀細胞癌 侵襲性乳腺管癌
1043 M1043I、M1043L、M1043T、M1043V 侵襲性乳小葉癌 管狀胃腺癌 子宮內膜樣癌 結腸及直腸黏液性腺癌 甲狀腺乳突癌 食道鱗狀細胞癌 結腸腺癌 侵襲性乳腺管癌 膀胱尿道上皮癌 胰臟腺癌 寡樹突神經膠質瘤 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 多形性神經膠質母細胞瘤 頭頸部鱗狀細胞癌
1044 N1044I、N1044K、N1044Y 子宮內膜樣癌 侵襲性乳腺管癌
1045 D1045A、D1045V 子宮內膜樣癌 肺鱗狀細胞癌
1047 H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y 食道鱗狀細胞癌 子宮內膜樣癌 肝細胞癌 皮膚黑色素瘤 結腸及直腸黏液性腺癌 膀胱尿道上皮癌 子宮頸鱗狀細胞癌 肝內膽管癌 子宮混合性子宮內膜癌 侵襲性乳腺管癌 腎亮細胞癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 頭頸部鱗狀細胞癌 肺鱗狀細胞癌 侵襲性乳小葉癌 侵襲性乳癌（NOS） 星形細胞瘤 結腸腺癌 平滑肌肉瘤 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤 寡樹突神經膠質瘤 漿液性卵巢癌 黏液性胃腺癌 直腸腺癌 腸型胃腺癌 彌漫型胃腺癌 前列腺腺癌 肺腺癌 胃腺癌 管狀胃腺癌 腎上腺皮質癌 未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤/高惡性度梭形細胞肉瘤 多形性神經膠質母細胞瘤 寡突星形細胞瘤
1048 H1048R 結腸腺癌 腎亮細胞癌
1049 G1049R 腸型胃腺癌 膀胱尿道上皮癌 腎亮細胞癌 侵襲性乳腺管癌 侵襲性乳小葉癌 子宮內膜樣癌 結腸腺癌
1052 T1052K 肝細胞癌 結腸腺癌
1055 M1055I 子宮混合性子宮內膜癌
1058 I1058M 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤
1065 H1065L 侵襲性乳小葉癌
1066 A1066V 子宮混合性子宮內膜癌
1068 N1068Y、N1068fs*5（框移插入） 上皮樣型胸膜間皮瘤 去分化脂肪肉瘤 頭頸部鱗狀細胞癌
1069 *1069Wext*4（不間斷突變） 多形性神經膠質母細胞瘤
A除非另外提及，否則表1之突變可見於源自以下之cBioPortal資料庫：Cerami等人 《cBio癌症基因體學門戶：探索多維癌症基因體學資料之開放平台（The cBio Cancer Genomics Portal: An Open Platform for Exploring Multidimensional Cancer Genomics Data）》.《癌症發現（Cancer Discovery）》.2012年5月 2; 401；及Gao等人 《使用cBioPortal對複雜癌症基因體學及臨床概況進行綜合分析（Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal）》 .《科學信號（Sci. Signal.）》6, pl1 （2013）。 † Velho S, Oliveira C, Ferreira A, Ferreira AC, Suriano G, Schwartz S Jr, Duval A, Carneiro F, Machado JC, Hamelin R, Seruca R. 《PIK3CA突變在胃癌及大腸癌中之流行（The prevalence of PIK3CA mutations in gastric and colon cancer）》.《歐洲癌症雜誌（Eur J Cancer）》.2005年7月;41（11）:1649-54. doi: 10.1016/j.ejca.2005.04.022。PMID: 15994075。 表 2. 額外 PI3Kα 蛋白胺基酸取代 / 插入 / 缺失 A
胺基酸位置 非限制性示例性突變 非限制性示例性 PI3Kα 相關癌症
1043 M1043I、M1043L、M1043T、M1043V 侵襲性乳小葉癌 管狀胃腺癌 子宮內膜樣癌 結腸及直腸黏液性腺癌 甲狀腺乳突癌 食道鱗狀細胞癌 結腸腺癌 侵襲性乳腺管癌 膀胱尿道上皮癌 胰臟腺癌 寡樹突神經膠質瘤 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 多形性神經膠質母細胞瘤 頭頸部鱗狀細胞癌
1044 N1044I、N1044K、N1044Y 子宮內膜樣癌 侵襲性乳腺管癌
1045 D1045A、D1045V 子宮內膜樣癌 肺鱗狀細胞癌
1047 H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y 食道鱗狀細胞癌 子宮內膜樣癌 肝細胞癌 皮膚黑色素瘤 結腸及直腸黏液性腺癌 膀胱尿道上皮癌 子宮頸鱗狀細胞癌 肝內膽管癌 子宮混合性子宮內膜癌 侵襲性乳腺管癌 腎亮細胞癌 子宮漿液性癌/子宮乳突狀漿液性癌 頭頸部鱗狀細胞癌 肺鱗狀細胞癌 侵襲性乳小葉癌 侵襲性乳癌（NOS） 星形細胞瘤 結腸腺癌 平滑肌肉瘤 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤 寡樹突神經膠質瘤 漿液性卵巢癌 黏液性胃腺癌 直腸腺癌 腸型胃腺癌 彌漫型胃腺癌 前列腺腺癌 肺腺癌 胃腺癌 管狀胃腺癌 腎上腺皮質癌 未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤/高惡性度梭形細胞肉瘤 多形性神經膠質母細胞瘤 寡突星形細胞瘤
1048 H1048R 結腸腺癌 腎亮細胞癌
1049 G1049R 腸型胃腺癌 膀胱尿道上皮癌 腎亮細胞癌 侵襲性乳腺管癌 侵襲性乳小葉癌 子宮內膜樣癌 結腸腺癌
1052 T1052K 肝細胞癌 結腸腺癌
1055 M1055I 子宮混合性子宮內膜癌
1058 I1058M 子宮癌肉瘤/子宮惡性苗勒氏混合性腫瘤
1065 H1065L 侵襲性乳小葉癌
1066 A1066V 子宮混合性子宮內膜癌
1068 N1068Y、N1068fs*5（框移插入） 上皮樣型胸膜間皮瘤 去分化脂肪肉瘤 頭頸部鱗狀細胞癌
A除非另外提及，否則表2之突變可見於源自以下之cBioPortal資料庫：Cerami等人 《cBio癌症基因體學門戶：探索多維癌症基因體學資料之開放平台（The cBio Cancer Genomics Portal: An Open Platform for Exploring Multidimensional Cancer Genomics Data）》.《癌症發現（Cancer Discovery）》.2012年5月 2; 401；及Gao等人 《使用cBioPortal對複雜癌症基因體學及臨床概況進行綜合分析（Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal）》 .《科學信號（Sci. Signal.）》6, pl1 （2013）。 † Velho S, Oliveira C, Ferreira A, Ferreira AC, Suriano G, Schwartz S Jr, Duval A, Carneiro F, Machado JC, Hamelin R, Seruca R. 《PIK3CA突變在胃癌及大腸癌中之流行（The prevalence of PIK3CA mutations in gastric and colon cancer）》.《歐洲癌症雜誌（Eur J Cancer）》.2005年7月;41（11）:1649-54. doi: 10.1016/j.ejca.2005.04.022。PMID: 15994075。
在一些實施例中， PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調包含PI3Kα mRNA之剪接變異，使得所表現之蛋白質為至少一個殘基缺失（與野生型PI3Kα蛋白相比）的PI3Kα之替代性剪接變異體，引起PI3Kα蛋白域之組成性活性。
在一些實施例中， PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調包含 PIK3CA基因中之至少一個點突變，引起產生在 PIK3CA基因中具有一或多個胺基酸取代或插入或缺失之PI3Kα蛋白，引起產生與野生型PI3Kα蛋白相比，一或多個胺基酸插入或移除之PI3Kα蛋白。在一些情況下，與野生型PI3Kα蛋白或不包含相同突變之PI3Kα蛋白相比，所得突變PI3Kα蛋白具有增加之活性。在一些實施例中，相對於野生型PI3Kα蛋白或不包含相同突變之PI3Kα蛋白，本文所述之化合物選擇性地抑制所得突變PI3Kα蛋白。
人類磷脂醯肌醇4,5-二磷酸3-激酶同功異型物α之示例性序列（UniProtKB條目P42336）（SEQ ID NO:1） MPPRPSSGEL WGIHLMPPRI LVECLLPNGM IVTLECLREA TLITIKHELF KEARKYPLHQ LLQDESSYIF VSVTQEAERE EFFDETRRLC DLRLFQPFLK VIEPVGNREE KILNREIGFA IGMPVCEFDM VKDPEVQDFR RNILNVCKEA VDLRDLNSPH SRAMYVYPPN VESSPELPKH IYNKLDKGQI IVVIWVIVSP NNDKQKYTLK INHDCVPEQV IAEAIRKKTR SMLLSSEQLK LCVLEYQGKY ILKVCGCDEY FLEKYPLSQY KYIRSCIMLG RMPNLMLMAK ESLYSQLPMD CFTMPSYSRR ISTATPYMNG ETSTKSLWVI NSALRIKILC ATYVNVNIRD IDKIYVRTGI YHGGEPLCDN VNTQRVPCSN PRWNEWLNYD IYIPDLPRAA RLCLSICSVK GRKGAKEEHC PLAWGNINLF DYTDTLVSGK MALNLWPVPH GLEDLLNPIG VTGSNPNKET PCLELEFDWF SSVVKFPDMS VIEEHANWSV SREAGFSYSH AGLSNRLARD NELRENDKEQ LKAISTRDPL SEITEQEKDF LWSHRHYCVT IPEILPKLLL SVKWNSRDEV AQMYCLVKDW PPIKPEQAME LLDCNYPDPM VRGFAVRCLE KYLTDDKLSQ YLIQLVQVLK YEQYLDNLLV RFLLKKALTN QRIGHFFFWH LKSEMHNKTV SQRFGLLLES YCRACGMYLK HLNRQVEAME KLINLTDILK QEKKDETQKV QMKFLVEQMR RPDFMDALQG FLSPLNPAHQ LGNLRLEECR IMSSAKRPLW LNWENPDIMS ELLFQNNEII FKNGDDLRQD MLTLQIIRIM ENIWQNQGLD LRMLPYGCLS IGDCVGLIEV VRNSHTIMQI QCKGGLKGAL QFNSHTLHQW LKDKNKGEIY DAAIDLFTRS CAGYCVATFI LGIGDRHNSN IMVKDDGQLF HIDFGHFLDH KKKKFGYKRE RVPFVLTQDF LIVISKGAQE CTKTREFERF QEMCYKAYLA IRQHANLFIN LFSMMLGSGM PELQSFDDIA YIRKTLALDK TEQEALEYFM KQMNDAHHGG WTTKMDWIFH TIKQHALN
在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受適用於治療已鑑別為具有一或多個PI3Kα突變之癌症。因此，本文提供用於治療經診斷患有（或鑑別為患有）癌症之個體之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供用於治療經鑑別或診斷為患有PI3Kα相關癌症之個體之方法，其包含向該個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。在一些實施例中，經由使用監管機構批准（例如，FDA批准）之測試或分析法鑑別個體或來自個體之生檢樣品中的 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或者藉由進行本文所述之分析法之非限制性實例中的任一者，將個體鑑別或診斷為患有PI3Kα相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為PI3Kα相關癌症。
術語「監管機構」係指批准藥劑在國內之醫療用途的國家機構。舉例而言，監管機構之非限制性實例為美國食品及藥物管理局（FDA）。
亦提供用於治療有需要個體之癌症的方法，該方法包括：（a）偵測個體之PI3Kα相關癌症；及（b）向該個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包含向個體投與另一種抗癌劑（例如免疫療法）。在一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，經由使用監管機構批准（例如，FDA批准）之測試或分析法鑑別個體或來自個體之生檢樣品中的 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調，或者藉由進行本文所述之分析法之非限制性實例中的任一者，確定個體患有PI3Kα相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為PI3Kα相關癌症。
亦提供治療個體之方法，其包含對自個體獲得之樣品進行分析以確定個體是否具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調，且向經確定具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與（例如特異性地或選擇性地投與）治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或其醫藥組合物。此等方法之一些實施例進一步包含向個體投與另一種抗癌劑（例如免疫療法）。在此等方法之一些實施例中，個體先前用另一種抗癌治療，例如至少部分切除腫瘤或放射療法治療。在一些實施例中，個體為懷疑患有PI3Kα相關癌症之個體、呈現PI3Kα相關癌症之一或多種症狀的個體、或出現PI3Kα相關癌症之風險升高的個體。在一些實施例中，分析法使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體生檢。本文描述在此等方法中可使用之額外非限制性分析法。此項技術中亦已知額外分析法。
亦提供用於治療個體之PI3Kα相關癌症的式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，該個體經由以下步驟鑑別或診斷為患有PI3Kα相關癌症：對自該個體獲得之樣品進行分析（例如活體外分析）以確定個體是否具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑別該個體患有PI3Kα相關癌症。亦提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療個體之PI3Kα相關癌症用之藥劑的用途，該個體經由以下步驟鑑別或診斷為患有PI3Kα相關癌症：對自該個體獲得之樣品進行分析以確定個體是否具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調，其中 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在鑑別該個體患有PI3Kα相關癌症。本文所述之任一種方法或用途之一些實施例進一步包含在個體之臨床記錄（例如電腦可讀媒體）中記錄，經由進行分析，確定該個體具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，分析法使用次世代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體生檢。
亦提供用於治療有需要之個體之癌症或經鑑別或診斷為患有PI3Kα相關癌症之個體的式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。亦提供式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療經鑑別或診斷為患有PI3Kα相關癌症之個體之癌症的藥劑的用途。在一些實施例中，經由使用監管機構批准（例如，FDA批准）之套組鑑別個體或來自個體之生檢樣品中的 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調，鑑別或診斷個體為患有PI3Kα相關癌症。如本文中所提供，PI3Kα相關癌症包含本文中所描述及此項技術中已知之癌症。
在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，個體經鑑別或診斷為患有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調的癌症在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，個體患有對於 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調呈陽性之腫瘤。在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，個體可為患有對於 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調呈陽性之腫瘤的個體。在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，個體可為腫瘤具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體。在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，個體疑似患有PI3Kα相關癌症。在一些實施例中，本文提供用於治療需要此類治療之個體之PI3Kα相關癌症的方法，該方法包括a）偵測來自該個體之樣品中 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b）投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調包含一或多個PI3Kα蛋白點突變/插入/缺失。表1及表2中描述PI3Kα蛋白點突變/插入/缺失之非限制性實例。在一些實施例中，PI3Kα蛋白點突變/插入/缺失為H1047X，其中X為任何胺基酸。在一些實施例中，PI3Kα蛋白點突變/插入/缺失係選自由以下組成之群組：E542A、E542G、E542K、E542Q、E542V、E545A、E545D、E545G、E545K、E545Q、M1043I、M1043L、M1043T、M1043V、H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y及G1049R。在一些實施例中，使用監管機構批准（例如FDA批准）之分析法或套組確定 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調的癌症。在一些實施例中，使用監管機構批准（例如FDA批准）之分析法或套組確定 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調的腫瘤。
在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，個體之臨床記錄表明，個體患有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調之腫瘤。亦提供治療個體之方法，其包含向臨床記錄表明個體之 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量失調的個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含對自個體獲得之樣品進行分析以確定該個體是否具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，方法亦包含向經確定具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包含經由對自個體獲得之樣品進行的分析法，確定個體具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包含向個體投與治療有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中， PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調為 PIK3CA基因中之一或多個點突變（例如本文所述之PI3Kα點突變中之任一或多者）。 PIK3CA基因中之一或多個點突變可引起例如具有以下胺基酸取代、缺失及插入中之一或多者之PI3Kα蛋白的轉譯：E542A、E542G、E542K、E542Q、E542V、E545A、E545D、E545G、E545K、E545Q、M1043I、M1043L、M1043T、M1043V、H1047L、H1047Q、H1047R、H1047Y及G1049R。 PIK3CA基因中之一或多個突變可引起例如具有以下胺基酸中之一或多者之PI3Kα蛋白的轉譯：542、545、1043及1047及1049。在一些實施例中， PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調為一或多個PI3Kα胺基酸取代（例如本文所述之PI3Kα胺基酸取代中之任一者）。此等方法之一些實施例進一步包含向個體投與另一種抗癌劑（例如免疫療法）。
在本文所述之任一種方法或用途之一些實施例中，使用來自個體之樣品，用於確定個體是否具有 PIK3CA基因或PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的分析法可包含例如次世代定序、免疫組織化學、螢光顯微法、分離FISH分析、南方墨點法（Southern blotting）、西方墨點法（Western blotting）、FACS分析、北方墨點法（Northern blotting）及基於PCR之擴增（例如，RT-PCR及定量即時RT-PCR）。如此項技術中熟知，分析法通常例如用至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段進行。分析法可利用此項技術中已知之其他偵測方法來偵測 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調（參見例如本文中引用之參考文獻）。在一些實施例中，樣品為來自個體之生物樣品或生檢樣品（例如石蠟包埋之生檢樣品）。在一些實施例中，個體為懷疑患有PI3Kα相關癌症之個體、具有PI3Kα相關癌症之一或多種症狀之個體及/或具有增加的出現PI3Kα相關癌症之風險之個體）。
在一些實施例中，可使用液體生檢（以不同方式稱為流體生檢或流體相生檢）鑑別 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調。參見例如Karachialiou等人, 《即時液體生檢在癌症治療中成為現實（Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment）》,《轉譯醫學年鑒（ Ann. Transl. Med.）》, 3（3）:36, 2016。液體生檢方法可用於偵測總腫瘤負荷及/或 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調。液體生檢可對相對更易於自個體獲得（例如經由簡單的抽血）之生物樣品進行，且與用於偵測腫瘤負荷及/或 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的傳統方法相比通常侵襲性更低。在一些實施例中，液體生檢可用於在比傳統方法更早的階段偵測 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在。在一些實施例中，用於液體生檢的生物樣品可包含血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰、支氣管肺泡灌洗液、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體生檢可用於偵測循環腫瘤細胞（CTC）。在一些實施例中，液體生檢可用於偵測游離DNA。在一些實施例中，使用液體生檢偵測到之游離DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA（ctDNA）。ctDNA分析（例如使用靈敏偵測技術，諸如（不限於）次世代定序（NGS）、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析）可用於鑑別 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
亦提供一種用於抑制細胞中之PI3Kα活性之方法，其包括使細胞與式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，接觸為活體外的。在一些實施例中，接觸為活體內的。在一些實施例中，接觸為活體內的，其中該方法包括向具有異常PI3Kα活性之細胞的個體投與有效量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞為癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文所述之任何癌症。在一些實施例中，癌細胞為PI3Kα相關癌症細胞。如本文所使用，術語「接觸」係指將所指示之部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使PI3Kα蛋白與本文所提供之化合物「接觸」包含將本文所提供之化合物投與具有PI3Kα蛋白之個體，諸如人類，以及例如將本文所提供之化合物引入含有含PI3Kα蛋白之細胞或經純化之製劑的樣品中。
本文亦提供一種用於活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，該方法包括使細胞與有效量之如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。
本文進一步提供一種在活體外或活體內增加細胞死亡之方法，該方法包括使細胞與有效量之如本文所定義之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。本文亦提供一種用於增加個體之腫瘤細胞死亡的方法。該方法包括向個體投與可有效增加腫瘤細胞死亡之量的有效式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
片語「治療有效量」意謂當向需要此類治療之個體投與時足以（i）治療PI3Kα蛋白相關疾病或病症，（ii）減弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或（iii）延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作之化合物的量。將對應於此量之式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量將視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重性、需要治療之個體的身分（例如體重）之因素而變化，但仍可由熟習此項技術者常規地確定。
當用作藥品時，式（I）化合物（包含其醫藥學上可接受之鹽）可以如本文所述之醫藥組合物形式投與。 組合
在醫學腫瘤學領域中，常規實踐為使用不同治療形式之組合來治療各患有癌症之個體。在醫學腫瘤學中，此類聯合治療或療法中之除本文所提供組合物之外的其他組成部分可為例如外科手術、放射療法及化學治療劑，諸如其他激酶抑制劑、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。舉例而言，手術可為開放手術或微創手術。因此，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可適用作癌症治療之佐劑，亦即，其可與一或多種其他療法或治療劑，例如藉由相同或不同作用機制起作用之化學治療劑組合使用。在一些實施例中，可在投與額外治療劑或額外療法之前使用式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。舉例而言，可在一段時間內向有需要之個體投與一或多劑式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且接著進行腫瘤之至少部分切除。在一些實施例中，在腫瘤之至少部分切除之前，用一或多劑式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療減小腫瘤大小（例如腫瘤負荷）。在一些實施例中，可在一段時間內且在一或多輪放射療法下向有需要之個體投與一或多劑式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在一或多輪放射療法之前，用一或多劑式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽進行之治療減小腫瘤大小（例如腫瘤負荷）。
在一些實施例中，個體患有癌症（例如局部晚期或轉移性腫瘤），該癌症難以用標準療法（例如投與化學治療劑，諸如多重激酶抑制劑、免疫療法或放射線（例如放射性碘））治療或對該標準療法不耐受。在一些實施例中，個體患有癌症（例如局部晚期或轉移性腫瘤），該癌症難以用先前療法（例如投與化學治療劑，諸如多重激酶抑制劑、免疫療法或放射線（例如放射性碘））治療或對該先前療法不耐受。在一些實施例中，個體患有尚無標準療法之癌症（例如局部晚期或轉移性腫瘤）。在一些實施例中，個體未接受過PI3Kα抑制劑治療。舉例而言，個體未接受過選擇性PI3Kα抑制劑治療。在一些實施例中，個體並非未接受過PI3Kα抑制劑治療。在一些實施例中，個體未接受過激酶抑制劑治療。在一些實施例中，個體並非未接受過激酶抑制劑治療。在一些實施例中，個體已經歷先前療法。舉例而言，用多重激酶抑制劑（MKI）或另一PI3K抑制劑進行之治療，諸如布帕昔布（buparlisib）（BKM120）、艾培昔布（BYL719）、WX-037、考班昔布（copanlisib）（ALIQOPATM、BAY80-6946）、達托里昔布（dactolisib）（NVP-BEZ235、BEZ-235）、泰尼昔布（GDC-0032、RG7604）、索諾昔布（sonolisib）（PX-866）、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、皮克昔布（pictilisib）（GDC-0941）、皮拉昔布（pilaralisib）（XL147、SAR245408）、格達列昔布（gedatolisib）（PF-05212384、PKI-587）、賽拉昔布（serabelisib）（TAK-117、MLN1117、INK 1117）、BGT-226 （NVP-BGT226）、PF-04691502、阿托昔布（apitolisib）（GDC-0980）、奧米昔布（omipalisib）（GSK2126458、GSK458）、伏他昔布（voxtalisib）（XL756、SAR245409）、AMG 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084 （RG7666）、VS-5584 （SB2343）、PKI-402、渥曼青黴素（wortmannin）、LY294002、PI-103、利戈色替（rigosertib）、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193 （AZD-6428）、GS-9820、AMG319或GSK2636771。
在本文所述任一方法的一些實施例中，式（I）化合物（或其醫藥學上可接受之鹽）與治療有效量之至少一種選自一或多種額外療法或治療（例如例如化學治療）劑的額外治療劑組合投與。
額外治療劑之非限制性實例包含：其他靶向PI3Kα之治療劑（亦即，其他PI3Kα抑制劑）、EGFR抑制劑、HER2抑制劑、靶向RAS路徑之治療劑（包含如本文所述之mTOR抑制劑）、PARP抑制劑、其他激酶抑制劑（例如靶向受體酪胺酸激酶之治療劑（例如Trk抑制劑或多重激酶抑制劑））、法呢基轉移酶抑制劑、信號轉導路徑抑制劑、芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑或降解劑（SERM/SERD）、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑調節劑（例如奧巴塔拉（obataclax）；細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、免疫靶向劑（包含免疫療法）及放射療法。
在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧希替尼（osimertinib）（AZD9291、默來替尼（merelectinib）、TAGRISSOTM）、埃羅替尼（erlotinib）（TARCEVA®）、吉非替尼（gefitinib）（IRESSA®）、西妥昔單抗（cetuximab）（ERBITUX®）、萊西單抗（necitumumab）（PORTRAZZATM、IMC-11F8）、來那替尼（neratinib）（HKI-272、NERLYNX®）、拉帕替尼（lapatinib）（TYKERB®）、帕尼單抗（panitumumab）（ABX-EGF、VECTIBIX®）、凡德他尼（vandetanib）（CAPRELSA®）、羅西替尼（rociletinib）（CO-1686）、奧莫替尼（olmutinib）（OLITATM、HM61713、BI-1482694）、納闊替尼（naquotinib）（ASP8273）、那紮替尼（nazartinib）（EGF816、NVS-816）、PF-06747775、埃克替尼（icotinib）（BPI-2009H）、阿法替尼（afatinib）（BIBW 2992、GILOTRIF®）、達可替尼（dacomitinib）（PF-00299804、PF-804、PF-299、PF-299804）、阿維替尼（avitinib）（AC0010）、AC0010MA EAI045、馬妥珠單抗（matuzumab）（EMD-7200）、尼妥珠單抗（nimotuzumab）（h-R3、BIOMAb EGFR®）、紮魯目單抗（zalutumab）、MDX447、德帕土西珠單抗（depatuxizumab）（人類化mAb 806、ABT-806）、瑪汀-迪妥昔珠單抗（depatuxizumab mafodotin）（ABT-414）、ABT-806、mAb 806、卡奈替尼（canertinib）（CI-1033）、紫草素（shikonin）、紫草素衍生物（例如脫氧紫草素、異丁醯基紫草素、乙醯基紫草素、β,β-二甲基丙烯醯基紫草素及乙醯基紫草紅）、波齊奧替尼（poziotinib）（NOV120101、HM781-36B）、AV-412、依魯替尼（ibrutinib）、WZ4002、布加替尼（brigatinib）（AP26113、ALUNBRIG®）、培利替尼（pelitinib）（EKB-569）、他索替尼（tarloxotinib）（TH-4000、PR610）、BPI-15086、Hemay022、ZN-e4、特伐替尼（tesevatinib）（KD019、XL647）、YH25448、依吡替尼（epitinib）（HMPL-813）、CK-101、MM-151、AZD3759、ZD6474、PF-06459988、瓦利替尼（varlintinib）（ASLAN001、ARRY-334543）、AP32788、HLX07、D-0316、AEE788、HS-10296、阿維替尼（avitinib）、GW572016、比咯替尼（pyrotinib）（SHR1258）、SCT200、CPGJ602、Sym004、MAb-425、莫多妥昔單抗（Modotuximab）（TAB-H49）、弗妥昔單抗（futuximab）（992 DS）、紮魯姆單抗（zalutumumab）、KL-140、RO5083945、IMGN289、JNJ-61186372、LY3164530、Sym013、AMG 595、BDTX-189、阿瓦替尼（avatinib）、迪魯普汀（Disruptin）、CL-387785、EGFRBi武裝之自體T細胞及EGFR CAR-T療法。在一些實施例中，靶向EGFR之治療劑係選自奧希替尼、吉非替尼、埃羅替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、AZD-9291、CL-387785、CO-1686或WZ4002。
示例性HER2抑制劑包含曲妥珠單抗（trastuzumab）（例如TRAZIMERA™、HERCEPTIN®）、帕妥珠單抗（pertuzumab）（例如PERJETA®）、曲妥珠單抗美坦新（trastuzumab emtansine）（T-DM1或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（ado-trastuzumab emtansine），例如KADCYLA®）、拉帕替尼、KU004、來那替尼（例如NERLYNX®）、達可替尼（例如VIZIMPRO®）、阿法替尼（GILOTRIF®）、圖卡替尼（tucatinib）（例如TUKYSA™）、埃羅替尼（例如TARCEVA®）、比咯替尼、波齊奧替尼、CP-724714、CUDC-101、沙匹替尼（sapitinib）（AZD8931）、坦螺旋黴素（tanespimycin）（17-AAG）、IPI-504、PF299、培利替尼、S-22261 1及AEE-788。
如本文所使用，「靶向RAS路徑之治療劑」包含展現RAS路徑中之任何蛋白質之不活化活性(例如，激酶抑制、別位抑制、抑制二聚作用及誘導降解)的任何化合物。RAS路徑中之蛋白質之非限制性實例包含RAS-RAF-MAPK路徑或PI3K/AKT路徑中之蛋白質中之任一者，諸如RAS (例如KRAS、HRAS及NRAS)、RAF（ARAF、BRAF、CRAF）、MEK、ERK、PI3K、AKT及mTOR。在一些實施例中，RAS路徑調節劑可對RAS路徑中之蛋白質具有選擇性，例如，RAS路徑調節劑可對RAS具有選擇性（亦稱為RAS調節劑）。在一些實施例中，RAS調節劑為共價抑制劑。在一些實施例中，靶向RAS路徑之治療劑為「KRAS路徑調節劑」。KRAS路徑調節劑包含展現KRAS路徑中之任何蛋白質之不活化活性（例如激酶抑制、別位抑制、抑制二聚作用及誘導降解）的任何化合物。KRAS路徑中之蛋白質之非限制性實例包含KRAS-RAF-MAPK路徑或PI3K/AKT路徑中之蛋白質中之任一者，諸如KRAS、RAF、BRAF、MEK、ERK、PI3K（亦即，如本文所述之其他PI3K抑制劑）、AKT及mTOR。在一些實施例中，KRAS路徑調節劑可對RAS路徑中之蛋白質具有選擇性，例如，KRAS路徑調節劑可對KRAS具有選擇性（亦稱為KRAS調節劑）。在一些實施例中，KRAS調節劑為共價抑制劑。
靶向KRAS之治療劑（例如KRAS抑制劑）之非限制性實例包含BI 1701963、AMG 510、ARS-3248、ARS1620、AZD4785、SML-8-73-1、SML-10-70-1、VSA9、AA12及MRTX-849。
靶向RAS之治療劑之其他非限制性實例包含BRAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑及mTOR抑制劑。在一些實施例中，BRAF抑制劑為維羅非尼（vemurafenib）（ZELBORAF®）、達拉非尼（dabrafenib）（TAFINLAR®）及恩拉非尼（encorafenib）（BRAFTOVI®）、BMS-908662（XL281）、索拉非尼（sorafenib）、PLX3603、RAF265、RO5185426、GSK2118436、ARQ 736、GDC-0879、PLX-4720、AZ304、PLX-8394、HM95573、RO5126766、LXH254或其組合。
在一些實施例中，MEK抑制劑為曲美替尼（trametinib）（MEKINIST®、GSK1120212）、考比替尼（cobimetinib）（COTELLIC®）、貝美替尼（binimetinib）（MEKTOVI®、MEK162）、司美替尼（selumetinib）（AZD6244）、PD0325901、MSC1936369B、SHR7390、TAK-733、RO5126766、CS3006、WX-554、PD98059、CI1040（PD184352）、寄端黴素（hypothemycin）或其組合。
在一些實施例中，ERK抑制劑為FRI-20（ON-01060）、VTX-11e、25-OH-D3-3-BE（B3CD、溴乙醯氧基鈣二醇）、FR-180204、AEZ-131（AEZS-131）、AEZS-136、AZ-13767370、BL-EI-001、LY-3214996、LTT-462、KO-947、KO-947、MK-8353（SCH900353）、SCH772984、優立替尼（ulixertinib）（BVD-523）、CC-90003、GDC-0994（RG-7482）、ASN007、FR148083、5-7-側氧基玉米赤黴醇、5-碘代殺結核菌素、GDC0994、ONC201或其組合。
在一些實施例中，其他PI3K抑制劑為另一PI3Kα抑制劑。在一些實施例中，其他PI3K抑制劑為泛PI3K抑制劑。在一些實施例中，其他PI3K抑制劑係選自布帕昔布（BKM120）、艾培昔布（BYL719）、WX-037、考班昔布（ALIQOPATM、BAY80-6946）、達托里昔布（NVP-BEZ235、BEZ-235）、泰尼昔布（GDC-0032、RG7604）、索諾昔布（PX-866）、CUDC-907、PQR309、ZSTK474、SF1126、AZD8835、GDC-0077、ASN003、皮克昔布（GDC-0941）、皮拉昔布（XL147、SAR245408）、格達列昔布（PF-05212384、PKI-587）、賽拉昔布（TAK-117、MLN1117、INK 1117）、BGT-226（NVP-BGT226）、PF-04691502、阿托昔布（GDC-0980）、奧米昔布（GSK2126458、GSK458）、伏他昔布（XL756、SAR245409）、AMG 511、CH5132799、GSK1059615、GDC-0084（RG7666）、VS-5584（SB2343）、PKI-402、渥曼青黴素、LY294002、PI-103、利戈色替、XL-765、LY2023414、SAR260301、KIN-193（AZD-6428）、GS-9820、AMG319、GSK2636771或其組合。
在一些實施例中，AKT抑制劑係選自米替福新（米替福新）（IMPADIVO®）、渥曼青黴素、NL-71-101、H-89、GSK690693、CCT128930、AZD5363、帕他色替（ipatasertib）（GDC-0068、RG7440）、A-674563、A-443654、AT7867、AT13148、阿瑟替布（uprosertib）、阿弗替布（afuresertib）、DC120、2-[4-(2-胺基丙-2-基)苯基]-3-苯基喹
Figure 02_image085
啉、MK-2206、依地福新（edelfosine）、米替福新、哌立福新（perifosine）、芥子基磷酸膽鹼、依羅福新（erufosine）、SR13668、OSU-A9、PH-316、PHT-427、PIT-1、DM-PIT-1、曲西立濱（triciribine）（曲西立濱磷酸鹽單水合物）、API-1、N-(4-(5-(3-乙醯胺基苯基)-2-(2-胺基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)苯甲基)-3-氟苯甲醯胺、ARQ092、BAY 1125976、3-側氧基-甘遂酸（3-oxo-tirucallic acid）、乳醌黴素（lactoquinomycin）、boc-Phe-乙烯基酮、哌立福新（D-21266）、TCN、TCN-P、GSK2141795、ONC201或其組合。
在一些實施例中，mTOR抑制劑係選自MLN0128、維塞替布（vistusertib）（AZD-2014）、昂那替布（onatasertib）（CC-223）、CC-115、依維莫司（everolimus）（RAD001）、坦羅莫司（temsirolimus）（CCI-779）、地磷莫司（ridaforolimus）（AP-23573）、西羅莫司（sirolimus）（雷帕黴素（rapamycin））、地磷莫司（ridaforolimus）（MK-8669）或其組合。
法呢基轉移酶抑制劑之非限制性實例包含洛那法尼（lonafarnib）、替吡法尼（tipifarnib）、BMS-214662、L778123、L744832及FTI-277。
在一些實施例中，化學治療劑包含蒽環黴素（anthracycline）、環磷醯胺（cyclophosphamide）、紫杉烷（taxane）、基於鉑之藥劑、絲裂黴素（mitomycin）、吉西他濱（gemcitabine）、艾瑞布林（eribulin）（HALAVENTM)或其組合。
紫杉烷之非限制性實例包含太平洋紫杉醇（paclitaxel）、多西他賽（docetaxel）、阿布拉生（abraxane）及克癌易（taxotere）。
在一些實施例中，蒽環黴素係選自道諾黴素（daunorubicin）、多柔比星（doxorubicin）、表柔比星（epirubicin）、艾達黴素（idarubicin）及其組合。
在一些實施例中，基於鉑之藥劑係選自卡鉑（carboplatin）、順鉑（cisplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、奈達鉑（nedplatin）、四硝酸三鉑、菲鉑（phenanthriplatin）、吡鉑（picoplatin）、賽特鉑（satraplatin）及其組合。
PARP抑制劑之非限制性實例包含奧拉帕尼（olaparib）（LYNPARZA®）、拉唑帕尼（talazoparib）、盧卡帕尼(（rucaparib）、尼拉帕尼（niraparib）、維利帕尼（veliparib）、BGB-290 （帕米帕裡（pamiparib））、CEP 9722、E7016、依尼帕瑞（iniparib）、IMP4297、NOV1401、2X-121、ABT-767、RBN-2397、BMN 673、KU-0059436（AZD2281）、BSI-201、PF-01367338、INO-1001及JPI-289。
芳香酶抑制劑之非限制性實例包含胺魯米特（aminoglutethimide）、睾內酯、阿那曲唑（anastrozole）、來曲唑（letrozole）、依西美坦（exemestane）、伏羅唑（vorozole）、福美司坦（formestane）及法屈唑（fadrozole）。
選擇性雌激素受體調節劑或降解劑（SERM/SERD）之非限制性實例包含他莫昔芬（tamoxifen）、氟維司群（fulvestrant）、布萊恩司群（brilanestrant）、艾拉司群（elacestrant）、基瑞司群（giredestrant）、安賽司群（amcenestrant）（SAR439859）、AZD9833、瑞托司群（rintodestrant）、LSZ102、LY3484356、ZN-c5、D-0502及SHR9549。
免疫療法之非限制性實例包含免疫檢查點療法、阿特珠單抗（atezolizumab）（TECENTRIQ®）、白蛋白結合型太平洋紫杉醇。免疫檢查點療法之非限制性實例包含靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、A2AR、TIM-3、B7-H3、VISTA、IDO及其組合之抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊匹單抗（ipilimumab）（YERVOY®）。在一些實施例中，PD1抑制劑係選自派姆單抗（pembrolizumab）（KEYTRUDA®）、納武單抗（nivolumab）（OPDIVO®）、西米普利單抗（cemiplimab）（LIBTAYO®）或其組合。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係選自阿特珠單抗（TECENTRIQ®）、阿維單抗（avelumab）（BAVENCIO®）、德瓦魯單抗（durvalumab）（IMFINZI®）或其組合。在一些實施例中，LAG-3抑制劑為IMP701（LAG525）。在一些實施例中，A2AR抑制劑為CPI-444。在一些實施例中，TIM-3抑制劑為MBG453。在一些實施例中，B7-H3抑制劑為伊諾貝利圖珠單抗（enoblituzumab）。在一些實施例中，VISTA抑制劑為JNJ-61610588。在一些實施例中，IDO抑制劑為吲哚莫德（indoximod）。參見例如Marin-Acevedo等人, 《血液學與腫瘤學雜誌（J Hematol Oncol.）》11: 39（2018）。
在一些實施例中，額外療法或治療劑係選自氟維司群、卡培他濱、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物、帕妥珠單抗、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、恩雜魯胺（enzalutamide）、奧拉帕尼、聚乙二醇化脂質體多柔比星（PLD）、曲美替尼、瑞博西尼（ribociclib）、帕泊昔布（palbociclib）、布帕昔布（buparlisib）、AEB071、依維莫司、依西美坦、順鉑、來曲唑、AMG 479、LSZ102、LEE011、西妥昔單抗、AUY922、BGJ398、MEK162、LJM716、LGH447、伊馬替尼、吉西他濱、LGX818、安賽司群及其組合。
在一些實施例中，亦可投與額外治療劑以治療特定抗癌療法之可能副作用及/或作為姑息療法，例如類鴉片及皮質類固醇。在一些實施例中，本文所述之額外療法或治療劑係選自由以下組成之群組：類升糖素肽-1（GLP-1）受體促效劑、鈉-葡萄糖轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、二甲雙胍及其組合。
GLP-1受體促效劑之非限制性實例包含利拉魯肽（liraglutide）（VICTOZA®、NN2211）、度拉糖肽（dulaglutide）（LY2189265、TRULICITY®）、艾塞那肽（exenatide）（BYETTA®、BYDUREON®、腸促胰島素類似物-4）、他司魯肽（taspoglutide）、利司那肽（lixisenatide）（LYXUMIA®）、阿比魯肽（albiglutide）（TANZEUM®）、司美魯肽（semaglutide）（OZEMPIC®）、ZP2929、NNC0113-0987、BPI-3016及TT401。
SGLT-2抑制劑之非限制性實例包含貝沙格列淨（bexagliflozin）、卡格列淨（canagliflozin）（INVOKANA®）、達格列淨（dapagliflozin）（FARXIGA®）、恩格列淨（empagliflozin）（JARDIANCE®）、埃格列淨（ertugliflozin）（STEGLATRO™）、伊格列淨（ipragliflozin）（SUGLAT®）、魯格列淨（luseogliflozin）（LUSEFI®）、瑞格列淨（remogliflozin）、薩芬列淨（serfliflozin）、利格列淨（licofliglozin）、索格列淨（sotagliflozin）（ZYNQUISTA TM）及托格列淨（tofogliflozin）。
DPP-4抑制劑之非限制性實例包含西格列汀（sitagliptin）（JANUVIA®）、維格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）（ONGLYZA®）、利格列汀（linagliptin）（TRADJENDA®）、吉格列汀（gemigliptin）、阿拉格列汀（anagliptin）、替格列汀（teneligliptin）、阿格列汀（alogliptin）、曲格列汀（trelagliptin）（NESINA®）、奧格列汀（omarigliptin）、依格列汀（evogliptin）及度格列汀（dutogliptin）。
在一些實施例中，亦指示個體維持特定飲食及/或鍛煉方案來控制血糖水準
因此，本文亦提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與用於治療癌症之醫藥組合，其包括（a）式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、（b）額外治療劑及（c）視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，同時、分開或依次用於治療癌症，其中式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑的量一起有效治療癌症。
在一些實施例中，額外治療劑包含作為癌症照護標準之任一上列療法或治療劑，其中該癌症具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
此等額外治療劑可聯合一或多劑式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，作為相同或各別劑型之一部分，經由相同或不同投藥途徑，及/或按相同或不同投藥時程，根據熟習此項技術者已知之標準醫藥實務投與。
本文亦提供（i）一種用於治療有需要之個體之癌症的醫藥組合，其包括（a）式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽、（b）至少一種額外治療劑（例如本文所述或此項技術中已知之任一種示例性額外治療劑）及（c）視情況存在之至少一種醫藥學上可接受之載劑，同時、分開或依次用於治療癌症，其中式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑的量一起有效治療癌症；（ii）一種醫藥組合物，其包括此類組合；（iii）此類組合用於製備供治療癌症用之藥劑的用途；及（iv）一種商業包裝或產品，其包括此類組合作為組合製劑以同時、分開或依次使用；及一種治療有需要之個體之癌症的方法。在一些實施例中，癌症為PI3Kα相關癌症。
如本文所使用，術語「醫藥組合」係指藉由混合或組合超過一種活性成分所產生的醫藥療法且包含活性成分之固定及非固定組合兩者。術語「固定組合」意謂式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外治療劑（例如化學治療劑）呈單一組合物或劑型形式同時投與個體。術語「非固定組合」意謂式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種額外治療劑（例如化學治療劑）調配為各別組合物或劑型，使得其可在不同介入時間限制下同時、並行或依序投與有需要之個體，其中此類投與在個體體內提供兩種或更多種化合物之有效含量。此等組合亦適用於混合療法，例如投與三種或更多種活性成分。
因此，本文亦提供一種治療癌症之方法，其包括向有需要之個體投與用於治療癌症之醫藥組合，該醫藥組合包括（a）式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及（b）額外治療劑，其中式（I）化合物及額外治療劑同時、分開或依次投與，其中式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑之量一起有效治療癌症。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑以分開劑型同時投與。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑以聯合治療有效量，例如以每天或間歇劑型以任何順序依次投與。在一些實施例中，式（I）化合物或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑以組合劑型同時投與。 實施例
實施例1：一種式（I）化合物：
Figure 02_image678
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為O或NR x； R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； 各R 1獨立地選自鹵素、羥基、氰基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、及C3-C6環烷基； m為0、1、2或3； R 2為鹵素、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基烷基、C1-C6鹵烷基、視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； 環A為6-10員芳基、C3-C8環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組： （i）鹵素， （ii）視情況經1或2個羥基或-NR AR B取代之C1-C6烷基， （iii）視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基， （iv）C1-C6鹵烷基， （v）羥基， （vi）氰基， （vii）-CO 2H， （viii）-NR AR B， （ix）=NR A2， （x）-C(=O)NR CR D， （xi）-SO 2(NR ER F)， （xii）-SO 2(C1-C6烷基)， （xiii）-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)， （xiv）-C(=O)(C1-C6烷基)， （xv）-CO 2(C1-C6烷基)， （xvi）視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基， （xvii）視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基，及 （xviii）視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； n為0、1或2； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為 （i）氫， （ii）羥基， （iii）4-6員雜環基， （iv）C1-C6鹵烷基， （v）-C(=O)(C1-C6烷基)， （vi）-C(=O)O(C1-C6烷基)， （vii）-SO 2(C1-C6烷基)， （viii）視情況經羥基取代之3-6員環烷基，或 （ix）視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、-C(=O)NR B2R C2、5-6員雜芳基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H及-SO 2(NH 2)；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基； 各R A2、R B2及R C2獨立地為氫或C1-C6烷基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、=NR A2、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷氧基、-SO 2(C1-C6烷基)及-CO 2H；且 其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
Figure 02_image680
Figure 02_image682
Figure 02_image684
Figure 02_image686
Figure 02_image688
Figure 02_image690
Figure 02_image692
Figure 02_image694
Figure 02_image696
Figure 02_image698
Figure 02_image700
。
實施例2：實施例1之化合物，其中m為1。
實施例3：實施例1之化合物，其中m為2。
實施例4：實施例1或2之化合物，其中
Figure 02_image702
為
Figure 02_image704
。
實施例5：實施例1或2之化合物，其中
Figure 02_image706
為
Figure 02_image708
。
實施例6：實施例1或3之化合物，其中
Figure 02_image710
為
Figure 02_image712
。
實施例7：實施例1-6中任一例之化合物，其中各R 1為鹵素。
實施例8：實施例1-7中任一例之化合物，其中各R 1係選自氟基及氯基。
實施例9：實施例1-8中任一例之化合物，其中各R 1為氟基。
實施例10：實施例1-6中任一例之化合物，其中一個R 1為氰基。
實施例11：實施例1-6中任一例之化合物，其中一個R 1為C1-C6烷基。
實施例12：實施例1-6中任一例之化合物，其中一個R 1為C3-C6環烷基。
實施例13：實施例1之化合物，其中m為0。
實施例14：實施例1-13中任一例之化合物，其中R 2為C1-C6烷基。
實施例15：實施例14之化合物，其中R 2為甲基。
實施例16：實施例1-13中任一例之化合物，其中R 2為C1-C6鹵烷基。
實施例17：實施例16之化合物，其中R 2為二氟甲基。
實施例18：實施例16之化合物，其中R 2為三氟甲基。
實施例19：實施例1-13中任一例之化合物，其中R 2為鹵素。
實施例20：實施例1-13中任一例之化合物，其中R 2為視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。
實施例21：實施例1-13或20中任一例之化合物，其中R 2為經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。
實施例22：實施例1-13或21中任一例之化合物，其中R 2為未經取代之C3-C6環烷基。
實施例23：實施例1-22中任一例之化合物，其中R 3為C1-C6烷基。
實施例24：實施例1-23中任一例之化合物，其中R 3為甲基、乙基或異丙基。
實施例25：實施例1-23中任一例之化合物，其中R 3為甲基。
實施例26：實施例1-23中任一例之化合物，其中R 3為乙基。
實施例27：實施例1-23中任一例之化合物，其中R 3為異丙基。
實施例28：實施例1-22中任一例之化合物，其中R 3為C1-C6鹵烷基。
實施例29：實施例1-22及28中任一例之化合物，其中R 3為三氟甲基。
實施例30：實施例1-22中任一例之化合物，其中R 3為視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基。
實施例31：實施例1-22及30中任一例之化合物，其中R 3為經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。
實施例32：實施例1-22及30中任一例之化合物，其中R 3為未經取代之C3-C6環烷基。
實施例33：實施例1-22、30及31中任一例之化合物，其中該R 3之C3-C6環烷基為環丙基。
實施例34：實施例1-33中任一例之化合物，其中環A為6-10員芳基。
實施例35：實施例1-34中任一例之化合物，其中環A為苯基。
實施例36：實施例1-33中任一例之化合物，其中環A為C3-C8環烷基。
實施例37：實施例1-33及36中任一例之化合物，其中環A為C5-C6環烷基。
實施例38：實施例1-33及36-37中任一例之化合物，其中環A為環己基。
實施例39：實施例1-33中任一例之化合物，其中環A為5-10員雜芳基。
實施例40：實施例1-33及39中任一例之化合物，其中環A為5-6員雜芳基。
實施例41：實施例1-33及39-40中任一例之化合物，其中環A為嘧啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或吡唑基。
實施例42：實施例1-33及39-41中任一例之化合物，其中環A為嘧啶基。
實施例43：實施例1-33及39-41中任一例之化合物，其中環A為吡啶基。
實施例44：實施例1-33及39-41中任一例之化合物，其中環A為噻唑基。
實施例45：實施例1-33及39-41中任一例之化合物，其中環A為噻吩基。
實施例46：實施例1-33及39-41中任一例之化合物，其中環A為吡唑基。
實施例47：實施例1-33及39-41中任一例之化合物，其中環A為5-嘧啶基、3-吡啶基或4-吡唑基。
實施例48：實施例1-33、39-41及47中任一例之化合物，其中環A為5-嘧啶基。
實施例49：實施例1-33、39-41及47中任一例之化合物，其中環A為3-吡啶基。
實施例50：實施例1-33、39-41及47中任一例之化合物，其中環A為4-吡唑基。
實施例51：實施例1-33及39中任一例之化合物，其中環A為9-10員雜芳基。
實施例52：實施例1-33、39及51中任一例之化合物，其中環A為苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹唑酮、異苯并呋喃酮基、異吲哚啉酮基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。
實施例53：實施例1-33、39及51-52中任一例之化合物，其中環A為苯并咪唑基。
實施例54：實施例1-33、39及51-52中任一例之化合物，其中環A為吲唑基。
實施例55：實施例1-33、39及51-52中任一例之化合物，其中環A為吲哚基。
實施例56：實施例1-33、39及51-52中任一例之化合物，其中環A為吲哚基。
實施例57：實施例1-33、39及51-52中任一例之化合物，其中環A為喹唑酮。
實施例58：實施例1-33、39及51-52中任一例之化合物，其中環A為異苯并呋喃酮基。
實施例59：實施例1-33、39及51-52中任一例之化合物，其中環A為異吲哚啉酮基。
實施例60：實施例1-33、39及51-52中任一例之化合物，其中環A為咪唑并[1,2-a]吡啶基。
實施例61：實施例1-33、39及51-52中任一例之化合物，其中環A為2-苯并咪唑基、5-吲唑基、2-吲哚基、7-咪唑并[1,2-a]吡啶基、
Figure 02_image714
。
實施例62：實施例1-33、39及61中任一例之化合物，其中環A為2-苯并咪唑基。
實施例63：實施例1-33、39及61中任一例之化合物，其中環A為5-吲唑基。
實施例64：實施例1-33、39及61中任一例之化合物，其中環A為2-吲哚基。
實施例65：實施例1-33、39及61中任一例之化合物，其中環A為7-咪唑并[1,2-a]吡啶基。
實施例66：實施例1-33、39及61中任一例之化合物，其中環A為
Figure 02_image716
。
實施例67：實施例1-33、39及61中任一例之化合物，其中環A為
Figure 02_image718
。
實施例68：實施例1-33中任一例之化合物，其中環A為4-10員雜環基。
實施例69：實施例1-33及68中任一例之化合物，其中環A為6-9員雜環基。
實施例70：實施例1-33及68-69中任一例之化合物，其中環A為哌啶基或3-甲基四氫-2H-硫哌喃基-1,1-二氧化物。
實施例71：實施例1-33及68-70中任一例之化合物，其中環A為哌啶基。
實施例72：實施例1-33及68-70中任一例之化合物，其中環A為3-甲基四氫-2H-硫哌喃基-1,1-二氧化物。
實施例73：實施例1-33及68-70中任一例之化合物，其中環A為3-哌啶基、4-哌啶基或
Figure 02_image720
。
實施例73：實施例1-33及68-70中任一例之化合物，其中環A為3-哌啶基。
實施例74：實施例1-33及68-70中任一例之化合物，其中環A為4-哌啶基。
實施例75：實施例1-33及68-70中任一例之化合物，其中環A為
Figure 02_image722
。
實施例76：實施例1-75中任一例之化合物，其中n為1。
實施例77：實施例1-75中任一例之化合物，其中n為2。
實施例78：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為未經取代之C1-C6烷基。
實施例79：實施例1-78中任一例之化合物，其中一個R 4為甲基。
實施例80：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基。
實施例81：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代之C1-C6烷氧基。
實施例82：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為經羥基或C3-C6環烷基取代之C1-C6烷氧基。
實施例83：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為經2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代之C1-C6烷氧基。
實施例84：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為C1-C6烷氧基。
實施例85：實施例1-77及84中任一例之化合物，其中一個R 4為甲氧基。
實施例86：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為C1-C6鹵烷基。
實施例87：實施例1-77及86中任一例之化合物，其中一個R 4為三氟甲基。
實施例88：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為羥基。
實施例89：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為氰基。
實施例90：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為-CO 2H。
實施例91：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為鹵素。
實施例92：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為經1-2個羥基取代之C1-C6烷基。
實施例93：實施例1-77及92中任一例之化合物，其中一個R 4為經羥基取代之C1-C6烷基。
實施例94：實施例1-77及92中任一例之化合物，其中一個R 4為經2個羥基取代之C1-C6烷基。
實施例95：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為經-NR AR B取代之C1-C6烷基。
實施例96：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為-NR AR B。
實施例97：實施例1-77及95-96中任一例之化合物，其中R A及R B各為氫。
實施例98：實施例1-77及95-96中任一例之化合物，其中R A及R B各為C1-C6烷基。
實施例99：實施例1-52、95-96及98中任一例之化合物，其中R A及R B各為甲基。
實施例100：實施例1-77及95-96中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例101：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為-C(=O)NR CR D。
實施例102：實施例1-77及101中任一例之化合物，其中R C及R D各為氫。
實施例103：實施例1-77及101中任一例之化合物，其中R C及R D各為C1-C6烷基。
實施例104：實施例1-77及101中任一例之化合物，其中R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基。
實施例105：實施例1-77及101中任一例之化合物，其中R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成經1-2個獨立地選自以下之取代基取代的4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基。
實施例106：實施例1-77及101中任一例之化合物，其中R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基。
實施例107：實施例1-77、101及76中任一例之化合物，其中R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成氮雜環丁烷或哌
Figure 02_image089
。
實施例108：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為-SO 2(NR ER F)。
實施例109：實施例1-77及108中任一例之化合物，其中R E及R F各為氫。
實施例110：實施例1-77及208中任一例之化合物，其中R E及R F各為C1-C6烷基。
實施例111：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為-SO 2(C1-C6烷基)。
實施例112：實施例1-77及111中任一例之化合物，其中一個R 4為-SO 2Me。
實施例113：實施例1-77及111中任一例之化合物，其中一個R 4為-SO 2Et。
實施例114：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)。
實施例115：實施例1-77及84中任一例之化合物，其中一個R 4為-S(=O)(=NH)Me。
實施例116：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為-C(=O)(C1-C6烷基)。
實施例117：實施例1-77及106中任一例之化合物，其中一個R 4為-C(=O)Me。
實施例118：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為-CO 2(C1-C6烷基)。
實施例119：實施例1-77及118中任一例之化合物，其中一個R 4為-CO 2Me。
實施例120：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例121：實施例1-77及120中任一例之化合物，其中一個R 4為經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例122：實施例1-77及120-121中任一例之化合物，其中一個R 4為經甲基取代之四唑基。
實施例123：實施例1-77及90中任一例之化合物，其中一個R 4為未經取代之5-6員雜芳基。
實施例124：實施例1-77、90及93中任一例之化合物，其中一個R 4為未經取代之吡唑基。
實施例125：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基。
實施例126：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。
實施例127：實施例1-77及96中任一例之化合物，其中一個R 4為經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。
實施例128：實施例1-77及126-127中任一例之化合物，其中一個R 4為經1個R G取代之3-6員雜環基。
實施例129：實施例1-77及126-127中任一例之化合物，其中一個R 4為經2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。
實施例130：實施例1-77中任一例之化合物，其中一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基。
實施例131：實施例1-77及130中任一例之化合物，其中一個R 4為經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基。
實施例132：實施例1-77及130-131中任一例之化合物，其中一個R 4為經1個R G取代之3-6員環烷基。
實施例133：實施例1-77及130-131中任一例之化合物，其中一個R 4為經2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基。
實施例134：實施例1-77及125-133中任一例之化合物，其中一個R G為氟基。
實施例135：實施例1-77及125-133中任一例之化合物，其中一個R G為氰基。
實施例136：實施例1-77及125-133中任一例之化合物，其中一個R G為羥基。
實施例137：實施例1-77及125-133中任一例之化合物，其中一個R G為C1-C6烷基。
實施例138：實施例1-77、125-133及137中任一例之化合物，其中一個R G為甲基。
實施例139：實施例1-77及125-133中任一例之化合物，其中一個R G為C1-C6烷氧基。
實施例140：實施例1-77、125-133及139中任一例之化合物，其中一個R G為甲氧基。
實施例141：實施例1-77及125-133中任一例之化合物，其中一個R G為-NR A1R B1。
實施例142：實施例1-77及125-133中任一例之化合物，其中一個R G為=NR A2。
實施例143：實施例1-77、125-133及142中任一例之化合物，其中R A2為氫。
實施例144：實施例1-77、125-133及142中任一例之化合物，其中R A2為C1-C6烷基。
實施例145：實施例1-77及125-133中任一例之化合物，其中R A1及R B1各為氫。
實施例146：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C6烷基。
實施例147：實施例1-77、126-133及116中任一例之化合物，其中R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為甲基。
實施例148：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中R A1及R B1各為C1-C6烷基。
實施例149：實施例1-77、126-133及118中任一例之化合物，其中R A1及R B1各為甲基。
實施例150：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例151：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中R A1及R B1各為C1-C6鹵烷基。
實施例152：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中R A1及R B1中之一者為C1-C6烷基且R A1及R B1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例153：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中一個R G為-C(=O)NR C1R D1。
實施例154：實施例1-77、126-133及123中任一例之化合物，其中R C1及R D1各為氫。
實施例155：實施例1-77、126-133及123中任一例之化合物，其中R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C6烷基。
實施例156：實施例1-77、126-133、123及125中任一例之化合物，其中R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為甲基。
實施例157：實施例1-77、126-133及123中任一例之化合物，其中R C1及R D1各為C1-C6烷基。
實施例158：實施例1-77、126-133、123及127中任一例之化合物，其中R C1及R D1各為甲基。
實施例159：實施例1-77、126-133及123中任一例之化合物，其中R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例160：實施例1-77、126-133及123中任一例之化合物，其中R C1及R D1各為C1-C6鹵烷基。
實施例161：實施例1-77、126-133及123中任一例之化合物，其中R C1及R D1中之一者為C1-C6烷基且R C1及R D1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例162：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中一個R G為-CO 2(C1-C6烷基)。
實施例163：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中一個R G為-CO 2CH 3。
實施例164：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中一個R G為C1-C6鹵烷基。
實施例165：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中一個R G為三氟甲基。
實施例166：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中一個R G為C1-C6鹵烷氧基。
實施例167：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中一個R G為- SO 2(C1-C6烷基).
實施例168：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中一個R G為C3-C6環烷基。
實施例169：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中一個R G為環丙基。
實施例170：實施例1-77及126-133中任一例之化合物，其中一個R G為-CO 2H.
實施例171：實施例1-77及125中任一例之化合物，其中一個R 4為未經取代之3-6員雜環基。
實施例172：實施例125-129中任一例之化合物，其中該R 4之3-6員雜環基為5-6員雜環基。
實施例173：實施例125-129中任一例之化合物，其中該R 4之3-6員雜環基為氮雜環丁烷基、氮雜環丁-2-酮基、
Figure 02_image108
啉基、哌
Figure 02_image089
基或四氫哌喃基。
實施例174：實施例125-129中任一例之化合物，其中該R 4之3-6員雜環基為1-氮雜環丁烷基、1-氮雜環丁-2-酮基、1-哌
Figure 02_image089
基、1-
Figure 02_image108
啉基或4-四氫哌喃基。
實施例175：實施例1-77及130中任一例之化合物，其中一個R 4為未經取代之3-6員環烷基。
實施例176：實施例130-170及175中任一例之化合物，其中該R 4之3-6員環烷基為3-4員環烷基。
實施例177：實施例130-170及175-176中任一例之化合物，其中該R 4之3-6員環烷基為環丁基。
實施例178：實施例1-77中任一例之化合物，其中n為0。
實施例179：實施例1-33中任一例之化合物，其中
Figure 02_image726
為
Figure 02_image728
，其中：X係選自N及CR 4A2；R 4A1及R 4A2獨立地選自氫、視情況經-NR AR B取代之C1-C3烷基、甲氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基。
實施例180：實施例179之化合物，其中X為N。
實施例181：實施例179之化合物，其中X為CR 4A2。
實施例182：實施例179-181中任一例之化合物，其中R 4A1及存在時R 4A2獨立地選自氫、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羥基、甲氧基、胺基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2Me及視情況經1-2個獨立選擇之氟基、羥基或甲基取代之氮雜環丁烷基。
實施例183：實施例179之化合物，其中X為N且R 4A1係選自胺基及視情況經1-2個獨立選擇之氟基、羥基或甲基取代之氮雜環丁烷基。
實施例184：實施例1-33中任一例之化合物，其中
Figure 02_image730
為
Figure 02_image732
，其中：R 4B係選自-NR AR B及包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G1取代之4-6員雜環基；其中R G1係選自氟基、羥基、C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基。
實施例185：實施例184之化合物，其中R A及R B均為氫。
實施例186：實施例184之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。
實施例187：實施例184及186中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。
實施例188：實施例184之化合物，其中R 4B為包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G取代之4-6員雜環基；其中R G係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
實施例189：實施例184之化合物，其中R 4B為
Figure 02_image734
；其中環B為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 02_image089
基或
Figure 02_image108
啉基，各視情況經1-2個獨立地選自氟基、羥基、三氟甲基及C1-C6烷基之R G取代。
實施例190：實施例189之化合物，其中環B為氮雜環丁烷基。
實施例191：實施例189-190中任一例之化合物，其中環B未經取代。
實施例192：實施例189-190中任一例之化合物，其中環B經1個R G取代。
實施例193：實施例192之化合物，其中R G為氟基。
實施例194：實施例192之化合物，其中R G為羥基。
實施例195：實施例192之化合物，其中R G為甲基。
實施例196：實施例189-190中任一例之化合物，其中環B經2個R G取代。
實施例197：實施例196之化合物，其中各R G為氟基。
實施例198：實施例196之化合物，其中各R G為甲基。
實施例199：實施例196之化合物，其中一個R G為羥基且另一個R G為甲基。
實施例200：實施例196之化合物，其中一個R G為氟基且另一個R G為甲基。
實施例201：實施例196之化合物，其中一個R G為羥基且另一個R G為氟基。
實施例202：實施例189-201中任一例之化合物，其中各R G鍵結於環B之在與環A鍵結之氮對位的位置.
實施例203：實施例1之化合物，其中各R 1為氟基；m為1或2；R 2為C1-C6烷基；且R 3為C1-C6烷基。
實施例204：實施例1之化合物，其中各R 1為氟基；m為1或2；R 2為C1-C6烷基；且R 3為C1-C6鹵烷基。
實施例205：實施例1之化合物，其中： 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及未經取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。 實施例206：實施例1之化合物，其中： 各R 1為氟基； m為1或2； R 2為C1-C6烷基； R 3為C1-C6烷基； 環A為苯基或5-6員雜芳基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、羥基、氰基、-NH 2、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHMe、-SO 2NH 2、-SO 2NHMe、-SO 2Me、-S(=O)(=NH)Me、-C(=O)Me、5-6員雜芳基及視情況經1或2個獨立選擇之RG取代之3-6員雜環基；且 n為1或2。
實施例207：一種式（I-A）化合物：
Figure 02_image738
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； 環A1為6員雜芳基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：視情況經-NR AR B取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基、視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； 其中R 4鍵結於環A1之在脲部分之N原子對位的位置； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫、4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代的C1-C6烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
實施例208：實施例207之化合物，其中環A1為嘧啶基。
實施例209：實施例207之化合物，其中環A1為吡啶基。
實施例210：實施例207之化合物，其中環A1為吡唑基。
實施例211：實施例207之化合物，其中環A1為5-嘧啶基、3-吡啶基或4-吡唑基。
實施例212：實施例207之化合物，其中
Figure 02_image740
為
Figure 02_image742
，其中：R 4B係選自-NR AR B及包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G1取代之4-6員雜環基；其中R G1係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
實施例213：實施例212之化合物，其中R A及R B均為氫。
實施例214：實施例212之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代之C1-C6烷基。
實施例215：實施例212及214中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4-6員雜環基。
實施例216：實施例212及214-215中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為5員雜環基。
實施例217：實施例212及214中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例218：實施例212及214中任一例之化合物，其中R A及R B均為C1-C6鹵烷基。
實施例219：實施例212及214中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例220：實施例212及214中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之3-6員環烷基。
實施例221：實施例212、214及220中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之環丁烷基。
實施例222：實施例212、214及220-221中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為3-羥基環丁基。
實施例223：實施例212及214中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代之C1-C6烷基。
實施例224：實施例212、214及223中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。
實施例225：實施例212、214及223中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基或丙基。
實施例226：實施例212、214及223中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基及羥基取代之乙基或丙基。
實施例227：實施例212、214、223及226中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-4員環烷基及羥基取代之乙基。
實施例228：實施例212、214及223中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之乙基或丙基。
實施例229：實施例212、214、223及228中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2CH 3取代之乙基或丙基。
實施例230：實施例212、214及223中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之乙基或丙基。
實施例231：實施例212之化合物，其中R 4B為包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G取代之4-6員雜環基；其中R G係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
實施例232：實施例212或231之化合物，其中R 4B為
Figure 02_image744
；其中環B為氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基，各視情況經1-2個獨立地選自氟基、羥基及C1-C6烷基之R G取代。
實施例233：實施例232之化合物，其中環B為氮雜環丁烷基。
實施例234：實施例232-233中任一例之化合物，其中環B未經取代。
實施例235：實施例232-233中任一例之化合物，其中環B經1個R G取代。
實施例236：實施例235之化合物，其中R G為氟基。
實施例237：實施例235之化合物，其中R G為氰基。
實施例238：實施例235之化合物，其中R G為羥基。
實施例239：實施例235之化合物，其中R G為甲基。
實施例240：實施例235之化合物，其中R G為-CO 2CH 3。
實施例241：實施例232-233中任一例之化合物，其中環B經2個獨立選擇之R G取代。
實施例242：實施例241之化合物，其中各R G為氟基。
實施例243：實施例241之化合物，其中各R G為甲基。
實施例244：實施例241之化合物，其中一個R G為羥基且另一個R G為甲基。
實施例245：實施例241之化合物，其中一個R G為氟基且另一個R G1為甲基。
實施例246：實施例241之化合物，其中一個R G為羥基且另一個R G1為氟基。
實施例247：實施例232-233及235-246中任一例之化合物，其中各R G鍵結於環B之在氮對位之位置。
實施例248：一種式（I-B）化合物：
Figure 02_image746
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1A為鹵素； R 1B為鹵素或不存在（苯環經R 1A單取代）； R 2為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； R 4獨立地選自由以下組成之群組：視情況經取代之C1-C6烷基-NR AR B、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、羥基、氰基、-CO 2H、-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)、-CO 2(C1-C6烷基)、視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基、視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基及視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為氫、4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代的C1-C6烷基；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成4-6員雜環基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基及-CO 2H。
實施例249：實施例207-248中任一例之化合物，其中R 1A及R 1B各為氟基。
實施例250：實施例207-249中任一例之化合物，其中R 2為C1-C6烷基。
實施例251：實施例207-250中任一例之化合物，其中R 2為甲基。
實施例252：實施例207-249中任一例之化合物，其中R 2為C1-C6鹵烷基。
實施例253：實施例207-249及242中任一例之化合物，其中R 2為三氟甲基。
實施例254：實施例207-253中任一例之化合物，其中R 3為C1-C6烷基。
實施例255：實施例207-254中任一例之化合物，其中R 3為C1-C3烷基。
實施例256：實施例207-255中任一例之化合物，其中R 3為甲基、乙基或異丙基。
實施例257：實施例207-256中任一例之化合物，其中R 3為甲基。
實施例258：實施例207-256中任一例之化合物，其中R 3為乙基。
實施例259：實施例207-256中任一例之化合物，其中R 3為異丙基。
實施例260：實施例207-253中任一例之化合物，其中R 3為C1-C6鹵烷基。
實施例261：實施例207-253及260中任一例之化合物，其中R 3為三氟甲基。
實施例262：實施例207-253中任一例之化合物，其中R 3為視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基。
實施例263：實施例207-253及262中任一例之化合物，其中R 3為經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。
實施例264：實施例207-253及262中任一例之化合物，其中R 3為未經取代之C3-C6環烷基。
實施例265：實施例207-253中任一例之化合物，其中該R 3之C3-C6環烷基為環丙基。
實施例266：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為視情況經-NR AR B取代之C1-C6烷基。
實施例267：實施例207-211及248-266中任一例之化合物，其中R 4為視情況經-NR AR B取代之C1-C3烷基。
實施例268：實施例207-211及248-267中任一例之化合物，其中R 4為視情況經-NR AR B取代之甲基。
實施例269：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為C1-C6烷基。
實施例270：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為甲基。
實施例271：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為C1-C6烷氧基。
實施例272：實施例207-211、248-265及271中任一例之化合物，其中R 4為甲氧基。
實施例273：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為C1-C6鹵烷基。
實施例274：實施例207-211、248-265及273中任一例之化合物，其中R 4為三氟甲基。
實施例275：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為羥基。
實施例276：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為氰基或-CO 2H。
實施例277：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為-NR AR B。
實施例278：實施例207-211、248-265及277中任一例之化合物，其中R A及R B各為氫。
實施例279：實施例207-211、248-265及277中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。
實施例280：實施例207-211、248-265、277及249中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。
實施例281：實施例207-265及277中任一例之化合物，其中R A及R B各為C1-C6烷基。
實施例282：實施例207-211、248-265、277及251中任一例之化合物，其中R A及R B各為甲基。
實施例283：實施例207-211、248-265及277中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4-6員雜環基、C1-C6鹵烷基、視情況經羥基取代之3-6員環烷基或視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代之C1-C6烷基。
實施例284：實施例207-211、248-265、277及283中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為4-6員雜環基。
實施例285：實施例207-211、248-265、277及283-284中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為5員雜環基。
實施例286：實施例207-211、248-265、277及283中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之3-6員環烷基。
實施例287：實施例207-211、248-265、277、283及286中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經羥基取代之環丁烷基。
實施例288：實施例207-211、248-265、277、283及286-287中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為3-羥基環丁基。
實施例289：實施例207-211、248-265、277及283中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例290：實施例207-211、248-265及277中任一例之化合物，其中R A及R B各為C1-C6鹵烷基。
實施例291：實施例207-211、248-265及277中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為C1-C6烷基且R A及R B中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例292：實施例207-211、248-265、277及283中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為視情況經1-2個獨立地選自羥基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)及-SO 2(NH 2)之取代基取代之C1-C6烷基。
實施例293：實施例207-211、248-265、277、283及292中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經羥基取代之乙基或丙基。
實施例294：實施例207-211、248-265、277、283及292中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-6員環烷基及羥基取代之乙基或丙基。
實施例295：實施例207-211、248-265、277、283、292及294中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經3-4員環烷基及羥基取代之乙基。
實施例296：實施例207-211、248-265、277、283及292中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(C1-C6烷基)取代之乙基或丙基。
實施例297：實施例207-211、248-265、277、283、292及296中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2CH 3取代之乙基或丙基。
實施例298：實施例207-211、248-265、277、283及292中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為經-SO 2(NH 2)取代之乙基或丙基。
實施例299：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中一個R 4為-C(=O)NR CR D。
實施例300：實施例207-211、248-265及299中任一例之化合物，其中R C及R D各為氫。
實施例301：實施例207-211、248-265及299中任一例之化合物，其中R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C6烷基。
實施例302：實施例207-211、248-265及299中任一例之化合物，其中R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為甲基。
實施例303：實施例207-211、248-265及299中任一例之化合物，其中R C及R D各為C1-C6烷基。
實施例304：實施例207-211、248-265及299中任一例之化合物，其中R C及R D各為甲基。
實施例305：實施例207-211、248-265及299中任一例之化合物，其中R C及R D中之一者為氫且R C及R D中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例306：實施例207-211、248-265及299中任一例之化合物，其中R C及R D各為C1-C6鹵烷基。
實施例307：實施例207-211、248-265及299中任一例之化合物，其中R C及R D中之一者為C1-C6烷基且R C及R D中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例308：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中一個R 4為-SO 2(NR ER F)。
實施例309：實施例207-211、248-265及308中任一例之化合物，其中R E及R F各為氫。
實施例310：實施例207-211、248-265及308中任一例之化合物，其中R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為C1-C6烷基。
實施例311：實施例207-211、248-265及308中任一例之化合物，其中R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為甲基。
實施例312：實施例207-211、248-265及308中任一例之化合物，其中R E及R F各為C1-C6烷基。
實施例313：實施例207-211、248-235及308中任一例之化合物，其中R E及R F各為甲基。
實施例314：實施例207-211、248-265及308中任一例之化合物，其中R E及R F中之一者為氫且R E及R F中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例315：實施例207-211、248-265及308中任一例之化合物，其中R E及R F各為C1-C6鹵烷基。
實施例316：實施例207-211、248-265及308中任一例之化合物，其中R E及R F中之一者為C1-C6烷基且R E及R F中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例317：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為-SO 2(C1-C6烷基)。
實施例318：實施例207-211、248-265及317中任一例之化合物，其中R 4為-SO 2Me。
實施例319：實施例207-211、248-265及317中任一例之化合物，其中R 4為-SO 2Et。
實施例320：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)。
實施例321：實施例207-211、248-265及320中任一例之化合物，其中R 4為-S(=O)(=NH)Me。
實施例322：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為-C(=O)(C1-C6烷基)。
實施例323：實施例207-211、248-265及322中任一例之化合物，其中R 4為-C(=O)Me。
實施例324：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為-CO 2(C1-C6烷基)。
實施例325：實施例207-211、248-265及324中任一例之化合物，其中R 4為-CO 2Me。
實施例326：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例327：實施例207-211、248-265及326中任一例之化合物，其中一個R 4為經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例328：實施例207-211、248-265及326-327中任一例之化合物，其中一個R 4為經甲基取代之四唑基。
實施例329：實施例207-211、248-265及326中任一例之化合物，其中一個R 4為未經取代之5-6員雜芳基。
實施例330：實施例207-211、248-265、326及329中任一例之化合物，其中R 4為未經取代之吡唑基。
實施例331：實施例207-211及248-265中任一例之化合物，其中R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。
實施例332：實施例207-211、248-265及331中任一例之化合物，其中R 4為經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。
實施例333：實施例207-211、248-265及332中任一例之化合物，其中R 4為經1個R G取代之3-6員雜環基。
實施例334：實施例207-211、248-265及332中任一例之化合物，其中R 4為經2個獨立選擇之R G取代之3-6員雜環基。
實施例335：實施例207-211、248-265中任一例之化合物，其中R 4為經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基。
實施例336：實施例207-211、248-265及335中任一例之化合物，其中R 4為經1個R G取代之3-6員環烷基。
實施例337：實施例207-211、248-265及335中任一例之化合物，其中R 4為經2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基。
實施例338：實施例207-211、248-265及336中任一例之化合物，其中R 4為經1個R G取代之環丁烷基。
實施例339：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為鹵素。
實施例340：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為氟基。
實施例341：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為氰基。
實施例342：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為羥基。
實施例343：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為C1-C6烷基。
實施例344：實施例207-211、248-265、331-338及343中任一例之化合物，其中一個R G為甲基。
實施例345：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為C1-C6烷氧基。
實施例346：實施例207-211、248-265及331-338及345中任一例之化合物，其中一個R G為甲氧基。
實施例347：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為-NR A1R B1。
實施例348：實施例207-211、248-265及331-338及347中任一例之化合物，其中R A1及R B1各為氫。
實施例349：實施例207-211、248-265及331-338及347中任一例之化合物，其中R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C6烷基。
實施例350：實施例207-211、248-265及331-338及347中任一例之化合物，其中R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為甲基。
實施例351：實施例207-211、248-265及331-338及347中任一例之化合物，其中R A1及R B1各為C1-C6烷基。
實施例352：實施例207-211、248-265及331-338及347中任一例之化合物，其中R A1及R B1各為甲基。
實施例353：實施例207-211、248-265及331-338及347中任一例之化合物，其中R A1及R B1中之一者為氫且R A1及R B1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例354：實施例207-211、248-265及331-338及347中任一例之化合物，其中R A1及R B1各為C1-C6鹵烷基。
實施例355：實施例207-211、248-265及331-338及347中任一例之化合物，其中R A1及R B1中之一者為C1-C6烷基且R A1及R B1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例356：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為-C(=O)NR C1R D1。
實施例357：實施例207-211、248-265、331-338及356中任一例之化合物，其中R C1及R D1各為氫。
實施例358：實施例207-211、248-265、331-338及356中任一例之化合物，其中R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C6烷基。
實施例359：實施例207-211、248-265、331-338及356中任一例之化合物，其中R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為甲基。
實施例360：實施例207-211、248-265、331-338及356中任一例之化合物，其中R C1及R D1各為C1-C6烷基。
實施例361：實施例207-211、248-265、331-338及356中任一例之化合物，其中R C1及R D1各為甲基。
實施例362：實施例207-211、248-265、331-338及356中任一例之化合物，其中R C1及R D1中之一者為氫且R C1及R D1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例363：實施例207-211、248-265、331-338及356中任一例之化合物，其中R C1及R D1各為C1-C6鹵烷基。
實施例364：實施例207-211、248-265、331-338及356中任一例之化合物，其中R C1及R D1中之一者為C1-C6烷基且R C1及R D1中之另一者為C1-C6鹵烷基。
實施例365：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為-CO 2(C1-C6烷基)。
實施例366：實施例207-211、248-265、331-338及365中任一例之化合物，其中一個R G為-CO 2CH 3。
實施例367：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為C1-C6鹵烷基。
實施例368：實施例207-211、248-265、331-338及367中任一例之化合物，其中一個R G為三氟甲基。
實施例369：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中一個R G為C3-C6環烷基。
實施例370：實施例207-211、248-265、331-338及369中任一例之化合物，其中一個R G為環丙基。
實施例371：實施例207-211、248-265及331-338中任一例之化合物，其中R G為-CO 2H。
實施例372：實施例207-211、248-265及331中任一例之化合物，其中R 4為未經取代之3-6員雜環基。
實施例373：實施例331-334中任一例之化合物，其中該R 4之3-6員雜環基為5-6員雜環基。
實施例374：實施例331-334中任一例之化合物，其中該R 4之3-6員雜環基為氮雜環丁烷基、氮雜環丁-2-酮基、
Figure 02_image108
啉基、哌
Figure 02_image089
基或四氫哌喃基。
實施例375：實施例331-334中任一例之化合物，其中該R 4之3-6員雜環基為1-氮雜環丁烷基、1-氮雜環丁-2-酮基、1-哌
Figure 02_image089
基、1-
Figure 02_image108
啉基或4-四氫哌喃基。
實施例376：實施例248之化合物，其中R 4係選自-NR AR B及包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G1取代之4-6員雜環基；其中R G1係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
實施例377：實施例376之化合物，其中R A及R B均為氫。
實施例378：實施例376之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為C1-C6烷基。
實施例379：實施例376及378中任一例之化合物，其中R A及R B中之一者為氫且R A及R B中之另一者為甲基。
實施例380：實施例376之化合物，其中R 4為包括一個氮環成員且視情況經1-2個獨立選擇之R G取代之4-6員雜環基；其中R G係選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
實施例381：實施例376之化合物，其中R 4為
Figure 02_image750
；其中環B為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌
Figure 02_image089
基或
Figure 02_image108
啉基，各視情況經取代1-2 R G獨立地選自氟基、羥基及C1-C6烷基。
實施例382：實施例381之化合物，其中環B為氮雜環丁烷基。
實施例383：實施例381-382中任一例之化合物，其中環B未經取代。
實施例384：實施例381-382中任一例之化合物，其中環B經1個R G取代。
實施例385：實施例384之化合物，其中R G為氟基。
實施例386：實施例384之化合物，其中R G為羥基。
實施例387：實施例384之化合物，其中R G為甲基。
實施例388：實施例381之化合物，其中環B經2個R G取代。
實施例389：實施例388之化合物，其中各R G為氟基。
實施例390：實施例388之化合物，其中各R G為甲基。
實施例391：實施例388之化合物，其中一個R G為羥基且另一個R G為甲基。
實施例392：實施例388之化合物，其中一個R G為氟基且另一個R G1為甲基。
實施例393：實施例388之化合物，其中一個R G為羥基且另一個R G1為氟基。
實施例394：實施例381-393中任一例之化合物，其中各R G鍵結於環B之在與環A鍵結之氮對位的位置。
實施例395：一種化合物，其選自由表A、表B及表C、表D中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群組。
實施例396：一種醫藥組合物，其包括實施例1-395中之任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例397：一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之實施例1-395中之任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實施例396之醫藥組合物。
實施例398：一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括： （a）確定該癌症與 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯；及 （b）向該個體投與治療有效量之實施例1-395中之任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實施例396之醫藥組合物。
實施例399：一種治療個體之PI3Kα相關癌症之方法，該方法包括向經鑑別或診斷為患有PI3Kα相關癌症之個體投與治療有效量之實施例1-395中之任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實施例396之醫藥組合物。
實施例400：一種治療個體之PI3Kα相關癌症之方法，該方法包括： （a）    確定該個體之該癌症為PI3Kα相關癌症；及 （b）    向該個體投與治療有效量之實施例1-395中之任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實施例396之醫藥組合物。
實施例401：一種治療個體之方法，該方法包括向臨床記錄表明個體具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與治療有效量之實施例1-395中之任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或實施例366之醫藥組合物。
實施例402：實施例398及400中之任一項之方法，其中確定該個體之該癌症為PI3Kα相關癌症之該步驟包含進行分析以偵測來自該個體之樣品中 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量的失調。
實施例403：實施例402之方法，其進一步包括自該個體獲得樣品。
實施例404：實施例403之方法，其中該樣品為生檢樣品。
實施例405：實施例402-404中之任一項之方法，其中該分析係選自由以下組成之群組：定序、免疫組織化學、酶聯結免疫吸附分析及螢光原位雜交（FISH）。
實施例406：實施例405之方法，其中該FISH為分離FISH分析。
實施例407：實施例405之方法，其中該定序為焦磷酸定序或次世代定序。
實施例408：實施例398、401及402中之任一項之方法，其中該 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量的失調為該 PIK3CA基因中之一或多個點突變。
實施例409：實施例408之方法，其中 PIK3CA基因中之該一或多個點突變引起在表1中例示之以下胺基酸位置中之一或多者處具有一或多個胺基酸取代之PI3Kα蛋白的轉譯。
實施例410：實施例409之方法，其中 PIK3CA基因中之該一或多個點突變係選自表2中之突變。
實施例411：實施例409之方法，其中 PIK3CA基因中之該一或多個點突變在人類PI3Kα蛋白之胺基酸位置1047處包含取代。
實施例412：實施例411之方法，其中該取代為H1047R。
實施例413：實施例399、400及402-412中之任一項之方法，其中該PI3Kα相關癌症係選自由以下組成之群組：乳癌、肺癌、子宮內膜癌、食道鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、食道腺癌、膀胱癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠質瘤及子宮頸癌。
實施例414：實施例399、400及402-413中之任一項之方法，其中該PI3Kα相關癌症為乳癌、大腸直腸癌、肺癌或子宮內膜癌。
實施例415：實施例397-414中之任一項之方法，其進一步包括向該個體投與額外療法或治療劑。
實施例416：實施例415之方法，其中該額外療法或治療劑係選自放射療法、細胞毒性化學治療劑、靶向激酶之治療劑、細胞凋亡調節劑、信號轉導抑制劑、靶向免疫之療法及靶向血管生成之療法。
實施例417：實施例416之方法，其中該額外治療劑係選自一或多種靶向激酶之治療劑。
實施例418：實施例417之方法，其中該額外治療劑為酪胺酸激酶抑制劑。
實施例419：實施例418之方法，其中該額外治療劑為mTOR抑制劑。
實施例420：實施例415之方法，其中該額外治療劑係選自氟維司群、卡培他濱、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物、帕妥珠單抗、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、恩雜魯胺、奧拉帕尼、聚乙二醇化脂質體多柔比星（PLD）、曲美替尼、瑞博西尼、帕泊昔布、布帕昔布、AEB071、依維莫司、依西美坦、順鉑、來曲唑、AMG 479、LSZ102、LEE011、西妥昔單抗、AUY922、BGJ398、MEK162、LJM716、LGH447、伊馬替尼、吉西他濱、LGX818、安賽司群及其組合。
實施例421：實施例415之方法，其中該額外治療劑係選自由以下組成之群組：類升糖素肽-1（GLP-1）受體促效劑、鈉-葡萄糖轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、二甲雙胍及其組合。
實施例422：實施例415-421中之任一項之方法，其中實施例1-395中之任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實施例396之醫藥組合物及該額外治療劑作為分開劑型同時投與。
實施例423：實施例415-421中之任一項之方法，其中實施例1-395中之任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或實施例396之醫藥組合物及該額外治療劑作為分開劑型以任何順序依次投與。
實施例424：一種用於調節哺乳動物細胞中之PI3Kα之方法，該方法包括使該哺乳動物細胞接觸有效量之實施例1-395中之任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例425.實施例424之方法，其中該接觸係在活體內進行。
實施例426.實施例424之方法，其中該接觸係在活體外進行。
實施例427：實施例424-426中之任一項之方法，其中該哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。
實施例428：實施例427之方法，其中該哺乳動物癌細胞為哺乳動物PI3Kα相關癌細胞。
實施例429：實施例424-427中之任一項之方法，其中該細胞具有 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量的失調。
實施例430：實施例429之方法，其中該 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量的失調為該 PIK3CA基因中之一或多個點突變。
實施例431：實施例430之方法，其中 PIK3CA基因中之該一或多個點突變引起在表1中例示之以下胺基酸位置中之一或多者處具有一或多個胺基酸取代之PI3Kα蛋白的轉譯。
實施例432：實施例431之方法，其中 PIK3CA基因中之該一或多個點突變係選自表2中之突變。
實施例433：實施例432之方法，其中 PIK3CA基因中之該一或多個點突變在人類PI3Kα蛋白之胺基酸位置1047處包含取代。
實施例434：實施例433之方法，其中該取代為H1047R。 實例化合物製備
本文所揭示之化合物可以多種方式，藉由採用熟習此項技術者已知之標準合成方法及程序，或按照本文之教示，由市售起始物質、文獻中已知之化合物或由容易製備之中間物製備。本文所揭示之化合物之合成可藉由大體上遵循本文所提供之流程來實現，其中對特定所需取代基進行改質。
用於製備有機分子及官能基轉化及操作之標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自此項技術之標準教科書獲得。儘管不限於任一或若干個來源，但諸如以下之經典文獻為熟習此項技術者已知之適用且公認的有機合成之參考教科書：R. Larock, 《綜合有機轉化（Comprehensive Organic Transformations）》, VCH Publishers（1989）；L. Fieser及M. Fieser, 《費塞爾及費塞爾有機合成試劑（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）》, John Wiley and Sons（1994）；Smith, M. B., March, J., 《馬奇高等有機化學：反應、機制及結構（March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure）》, 第5版, John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G.M., 《有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）》, 第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999。以下合成方法之描述係經設計以說明（但不限制）用於製備本發明化合物之通用程序。
本文揭示之合成方法可容許多種官能基；因此，可使用各種經取代之起始物質。該等過程通常在整個過程結束或接近結束時提供所需最終化合物，但在某些情況下可能需要將化合物進一步轉化成其醫藥學上可接受之鹽。 實例 1 ： 製備化合物 1 及化合物 2.
Figure 02_image754
步驟 1
將1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（90 mg，0.41‑mmol）、TEA（331 mg，3.28 mmol）、三光氣（152 mg，0.51 mmol）於DCM（7 mL）中之混合物在0℃下攪拌1小時。接著在0℃下向其中添加吡啶-3-胺（39‑mg，0.41 mmol）於DCM（1 mL）中之溶液。在N 2下在室溫下將反應混合物攪拌1小時。完成後，將反應用H 2O（30 mL）稀釋，用EtOAc（30 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，將其用矽膠管柱層析法純化（溶析劑：DCM/MeOH 0至3%），得到呈白色固體狀之1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(吡啶-3-基)脲（100 mg，產率：71.4%）。MS (ESI): C 19H 20FN 3O 2之質量計算值, 341.15, m/z實驗值342.1 [M+H] +。 步驟 2
1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(吡啶-3-基)脲藉由SFC 80（Daicel CHIRALPAK OD-H，250 mm，20 mm I.D.，5 μm CO 2/MeOH[0.2% NH 3（7M於MeOH中之溶液）]= 85/15，120巴，35℃）分離，得到兩種對映異構體：呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(吡啶-3-基)脲（28 mg，產率：28%）及呈白色固體狀之(R)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(吡啶-3-基)脲（28 mg，產率：28%）。MS (ESI): C 19H 20FN 3O 2之質量計算值, 341.15, m/z實驗值342.1 [M+H] +。 化合物 1 ：
MS (ESI): C 19H 20FN 3O 2之質量計算值, 341.15, m/z實驗值342.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 化合物 2 ：
MS (ESI): C 19H 20FN 3O 2之質量計算值, 341.15, m/z實驗值342.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例 2 ： 製備化合物 3.
Figure 02_image756
在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺（30 mg，0.16 mmol）於無水DCM（4 mL）中之溶液中添加TEA（110 mg，1.1 mmol）及三光氣（33 mg，0.11 mmol）。在室溫下攪拌0.5小時後，在0℃下將3-胺基苯甲醯胺（43 mg，0.31 mmol）添加至反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲基)苯甲醯胺（26 mg，47%）。MS (ESI): C 19H 18FN 3O 3之質量計算值355.1, m/z實驗值356.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例3：製備化合物4.
Figure 02_image758
將(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（30 mg，0.15 mmol）、CDI（28 mg，0.17 mmol）於THF（5 mL）中之混合物在室溫下攪拌0.5小時。將4-胺基苯甲醯胺（21 mg，0.15 mmol）及DIEA（60 mg，0.47 mmol）添加至反應混合物且將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(R)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲基)苯甲醯胺（18 mg，34%）。MS (ESI): C 19H 18FN 3O 3之質量計算值355.1, m/z實驗值356.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 3H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 - 5.11 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 4 ： 製備化合物 5 及化合物 6.
Figure 02_image760
將1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（90 mg，0.41 mmol）、TEA（331 mg，3.28 mmol）、三光氣（152 mg，0.51 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物在0℃下攪拌1小時。接著在0℃下向其中添加(1r,4r)-4-胺基環己-1-醇（39 mg，0.41 mmol）於DCM（1mL)中之溶液。在N 2下在室溫下將反應混合物攪拌1小時。完成後，將反應用H 2O（30 mL）稀釋，用EtOAc（50 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，將其用矽膠管柱層析法(DCM/MeOH 0至7%）純化，得到呈白色固體狀之1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((1r,4r)-4-羥基環己基)脲（65 mg，產率：72%）。MS (ESI): C 20H 27FN 2O 3質量計算值, 362.20, m/z實驗值363.1 [M+H] +。 步驟 2
1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((1r,4r)-4-羥基環己基)脲藉由SFC 80（Daicel CHIRALPAK OD-H，250 mm，20 mm I.D.，5 μm CO 2/MeOH[0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）]= 85/15，120巴，35℃）分離，得到兩種對映異構體：呈白色固體狀之1-((R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((1r,4R)-4-羥基環己基)脲（20 mg，產率：22%）及呈白色固體狀之1-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((1r,4S)-4-羥基環己基)脲（20 mg，產率：22%）。 化合物 5 ：
MS (ESI): C 20H 27FN 2O 3之質量計算值, 362.20, m/z實驗值363.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 7.48 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.28 - 0.99 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 化合物 6 ：
MS (ESI): C 20H 27FN 2O 3質量計算值, 362.20, m/z實驗值363.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 7.47 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.28 - 0.99 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 5 ： 製備化合物 7.
Figure 02_image762
步驟 1
向攪拌的1-(2-氟-6-羥基苯基)乙酮（1 g，6.49 mmol）於MeCN (30 mL）中之溶液中添加K 2CO 3（1.8 g，13 mmol）。在0℃下將1-溴-3-甲基丁-2-酮（1.07 g，6.49 mmol）添加至反應混合物。將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-10%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(4-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（1.3 g，90%）。MS (ESI): C 13H 13FO 2之質量計算值220.1, m/z實驗值221.1 [M+H] +。 步驟 2
向攪拌的1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（1.3 g，5.9 mmol）於MeOH（30 mL）中之溶液中添加無水Na 2SO 4（260 mg）及NH 4OAc（4.55 g，59 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著將NaBH 3CN（371 mg，5.9 mmol）添加至混合物。將反應混合物在80℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且減壓濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 0-10%）來純化，得到呈淺黃色油狀之1-(4-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（700 mg，50%）。MS (ESI): C 13H 16FNO之質量計算值, 221.1, m/z實驗值205.2 [M-NH 3 +1] +。 步驟 3
在0℃下向攪拌的1-(4-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（170 mg，0.769 mmol）於無水DCM（25 mL）中之溶液中添加TEA（545 mg，15.38 mmol）、三光氣（160 mg，0.538 mmol）。在室溫下攪拌0.5小時後，在0℃下將(1r, 4r)-4-胺基環己-1-醇（133 mg，1.15 mmol）添加至溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 0-10%）來純化，得到呈白色固體狀之1-((S)-1-(4-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((1r, 4S)-4-羥基環己基)脲（270 mg，97%）。MS (ESI): C 20H 27FN 2O 3之質量計算值, 362.2, m/z實驗值363.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 4H), 1.20 - 1.01 (m, 4H), 0.96 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 6 ： 製備化合物 8 及化合物 9.
Figure 02_image764
在0℃下向攪拌的4-(甲基磺醯基)苯胺（131 mg，0.64 mmol）於DCE（10 mL）中之溶液中添加TEA（414 mg，4.1 mmol）、三光氣（122 mg，0.41 mmol）。在80℃下攪拌2小時之後，在0℃下將2-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-胺（100 mg，0.58 mmol）添加至混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 0-10%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)脲（170 mg，72%）。接著產物藉由對掌性HPLC分離，得到呈白色固體狀之(R)-1-(2-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)脲（ 化合物 8，64 mg）及(S)-1-(2-甲基-1-(3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)脲（ 化合物 9，64 mg），利用以下條件。MS (ESI): C 21H 24N 2O 4S之質量計算值, 400.1, m/z實驗值401.1 [M+H] +。
對掌性分離條件： 管柱：Daicel CHIRALPAK OJ_3，3×150 mm，3 um； 移動相：A/B：CO 2/MeOH（0.1% DEA） = 85/15； 流速：2.0 ml/min；管柱 溫度：37℃。 化合物 8 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 化合物 9 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實例 7 ： 製備化合物 10 及化合物 11.
Figure 02_image766
在0℃下向(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-1）（200 mg，0.9 mmol）及TEA（731 mg，7.23 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液添加BTC（220 mg，0.74 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將4-(甲基磺醯基)苯胺（162 mg，0.94 mmol）添加至反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之外消旋1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)脲（203 mg，53%），其藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之rel-(R)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)脲（峰1，83.07 mg，22%）及rel-(R)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)脲（峰2，82.85 mg，21%），分離條件如下。MS (ESI): C 21H 23FN 2O 4S之質量計算值, 418.1, m/z實驗值419.2 [M+H] +。
分離條件：儀器：SFC 150；管柱：Daicel CHIRALCEL IE，250 mm× 30 mm I.D.，10 μm；移動相：CO 2/MeOH [0.2%NH3（7M於MeOH中之溶液）] = 75/25
流速：80 g/min；波長：UV  214 nm；溫度：35℃。 化合物 10 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 化合物 11 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.13-7.07(m, 1H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.10(m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 8 ： 製備化合物 12.
Figure 02_image768
步驟 1
在室溫下向攪拌的4-胺基苯磺醯胺（1.72 g，10 mmol）於無水THF（15 mL）中之溶液中添加DIEA（2.1 mL，12 mmol）。在0℃下將氯甲酸苯酯（1.5 mL，12 mmol）逐滴添加至溶液。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮且用水稀釋。過濾沈澱。將濾餅真空乾燥，得到呈白色固體狀之(4-胺磺醯基苯基)胺基甲酸苯酯（3.1 g，85%）。MS (ESI): C 13H 12N 2O 4S之質量計算值, 292.0, m/z實驗值293.1 [M+H] +。 步驟 2
向攪拌的N-(4-胺磺醯基苯基)胺基甲酸苯酯（76 mg，0.26 mmol）於DMSO（2 mL）中之溶液中添加(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺（50 mg，0.26 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。完成後，反應混合物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(R)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲基)苯磺醯胺（66 mg，65%）。MS (ESI): C 18H 18FN 3O 4S之質量計算值, 391.1, m/z實驗值392.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.93 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 8 ： 製備化合物 13.
Figure 02_image770
步驟 1
在室溫下向攪拌的4-(乙烷磺醯基)苯胺（50 mg，0.27 mmol）於無水THF（3 mL）中之溶液中添加吡啶（1滴）及氯甲酸苯酯（51 mg，0.324 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮且用水稀釋。過濾沈澱。將濾餅真空乾燥，得到呈白色固體狀之(4-(乙基磺醯基)苯基)胺基甲酸苯酯（60 mg，72%）。MS (ESI): C 15H 15NO 4S之質量計算值, 305.1, m/z實驗值306.1 [M+H] +。 步驟 2
向攪拌的(4-(乙基磺醯基)苯基)胺基甲酸苯酯（40 mg，0.13 mmol）於DMSO（2 mL）中之溶液中添加(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺（26 mg，0.13 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，反應混合物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(R)-1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（42 mg，79%）。MS (ESI): C 20H 21FN 2O 4S之質量計算值, 404.1, m/z實驗值405.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 3.18 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 1.06 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。 實例 9 ： 製備化合物 14.
Figure 02_image772
步驟 1
將(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（50 mg，0.26 mmol）及CDI（46 mg，0.28 mmol）於THF（10 mL）中之混合物在20℃下攪拌0.5小時。將4-胺基-N-甲基苯磺醯胺（48 mg，0.26 mmol）及DIEA（100 mg，0.78 mmol）添加至以上反應混合物且將混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，將混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之rel-(R)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲基)-N-甲基苯磺醯胺（41 mg，39%）。MS (ESI): C 19H 20FN 3O 4S之質量計算值, 405.1, m/z實驗值406.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15 - 5.12 (m, 1H), 2.36 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.49 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 10 ： 製備化合物 15 及化合物 16.
Figure 02_image774
步驟 1
向1-(5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（500 mg，3.3 mmol）及K 2CO 3（911 mg，6.6 mmol）於CH 3CN（15 mL）中之混合物中添加2-溴-1-環丙基乙-1-酮（653 mg，4 mmol）。將反應混合物在N 2下在80℃下攪拌16小時。完成後，反應用H 2O（35 mL）淬滅，用EtOAc（40 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，將其用矽膠管柱層析法(DCM/MeOH 0至3%）純化，得到呈黃色固體狀之環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮（245 mg，產率：34%）。MS (ESI): C 13H 11FO 2之質量計算值, 218.07, m/z實驗值219.1 [M+H] +。 步驟 2
向環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲酮（245 mg，1.13 mmol）及Na 2SO 4（49 mg，0.34 mmol）於MeOH（5 mL）中之混合物中添加NH 4OAc（871 mg，11.3 mmol）。在N 2下在室溫下將反應混合物攪拌1小時且接著添加NaBH 3CN（72 mg，1.13 mmol）。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，反應用H 2O（25 mL）淬滅，用EtOAc（20 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，將其用矽膠管柱層析法(DCM/MeOH 0至6%）純化，得到呈黃色油狀之環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺（156 mg，產率：40.4%）。MS (ESI): C13H14FNO之質量計算值, 219.11, m/z實驗值203.2 [M-NH 2] +。 步驟 3
在0℃下向4-(甲基磺醯基)苯胺（156 mg，0.91 mmol）及TEA（93 mg，0.92 mmol）於EtOAc（5 mL）中之混合物添加三光氣（271 mg，0.91 mmol）於EtOAc（1 mL）中之溶液。將所得反應在85℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，向其中添加環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺（200 mg，0.91 mmol）且在室溫下再攪拌30分鐘。完成後，將反應混合物真空濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型TLC（DCM/MeOH =15/1）來純化，得到呈白色固體狀之1-(環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)脲（70 mg，18.5%）。MS (ESI): C 21H 21FN 2O 4S之質量計算值, 416.12, m/z實驗值439.1 [M+Na] +。 步驟 4
化合物3藉由SFC（Daicel CHIRALPAK OD-H，20×250 mm，5 µm 70/30 CO 2/MeOH [0.2% NH 3（7M於MeOH中之溶液）]，50 g/min，120巴，35℃）分離，得到兩種對映異構體：
分別呈白色固體狀之( R)-1-(環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(4(甲基磺醯基)苯基)脲（ 化合物 15，25 mg，6.5%）及呈白色固體狀之( S)-1-(環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)脲（ 化合物 16 ，25 mg，6.5%）。 化合物 15：
MS (ESI): C 21H 21FN 2O 4S之質量計算值, 416.12, m/z實驗值439.1 [M+Na] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.00 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 0.64 - 0.28 (m, 4H)。 化合物 16：
MS (ESI): C 21H 21FN 2O 4S之質量計算值, 416.12, m/z實驗值439.1 [M+Na] +。 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.04 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 4.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 0.60 - 0.31 (m, 4H)。 製備 Int-1 及 Int-2 對掌性中間物 (R)- 及 (S)-1-(5- 氟 -3- 甲基苯并呋喃 -2- 基 )-2- 甲基丙 -1- 胺
Figure 02_image776
步驟 1
向1-(5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（18.6 g，0.12 mol）及1-溴-3-甲基丁-2-酮（20 g，0.12 mol）於ACN（300 mL）中之混合物添加K 2CO 3（33.4 g，0.24 mol）。將反應混合物在80℃下攪拌24小時。反應後，將反應混合物用水稀釋且用EA（500 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-10%）來純化，得到呈黃色油狀之1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（24 g，90%）。MS (ESI): C 13H 13FO 2之質量計算值 ,220.1, m/z實驗值221.2 [M+H] +。 步驟 2
將1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（24 g，0.11 mol）、Na 2SO 4（4.8 g）及NH 4OAc（83.9 g，1.08 mol）於MeOH（400 mL）中之混合物在室溫下攪拌1小時。將NaBH 3CN（6.8 g，0.10 mol）添加至反應混合物且將混合物在80℃下攪拌24小時。完成後，將反應混合物過濾且濃縮濾液，得到粗產物，其再溶於10% NaOH水溶液中。將水溶液用DCM（600 mL×3）萃取且濃縮合併之有機層，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法(PE/EA 0-50%）來純化，得到呈黃色固體狀之外消旋1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（16 g，66%）。MS (ESI): C 13H 16FNO之質量計算值 ,221.1, m/z實驗值205.2 [M-NH 3+1] +。 步驟 3
外消旋1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（16 g）藉由SFC分離，得到呈黃色油狀之(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（ Int-1）（峰1，7.1 g，44%）及(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（ Int-2）（峰2，7.2 g，45%），對掌性分離條件如下。
MS (ESI): C 13H 16FNO之質量計算值 ,221.1, m/z實驗值205.2。
對掌性分離條件：儀器：SFC 150；管柱：Daicel CHIRALCEL AS，250 mm× 30 mm I.D.，10 μm；移動相：CO 2/MeOH [0.2% NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 70/30；流速：80 g/min；波長：UV  214 nm；溫度：35℃。 (R)-1-(5- 氟 -3- 甲基苯并呋喃 -2- 基 )-2- 甲基丙 -1- 胺（ Int-1）（峰 1)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49-7.46 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 (S)-1-(5- 氟 -3- 甲基苯并呋喃 -2- 基 )-2- 甲基丙 -1- 胺（ Int-2 ）（峰 2 ）
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49-7.46 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 3.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.03 - 1.80 (m, 3H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 11 ： 製備化合物 17 及化合物 18.
Figure 02_image778
步驟 1
在0℃下向3-胺基苯磺醯胺（520 mg，3.02 mmol）於THF（15 mL）中之溶液添加DIEA（781 mg，6.05 mmol）且緩慢添加氯甲酸苯甲酯（473 mg，3.02 mmol）。接著將反應混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應減壓濃縮且殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析法(EA/PE 0%-50%）來純化，得到呈白色固體狀之(3-胺磺醯基苯基)胺基甲酸苯酯（500 mg，56%）。MS (ESI): C 13H 14N 2O 4S之質量計算值, 292.31, m/z實驗值293.06 [M+H] +。 步驟 2
向(3-胺磺醯基苯基)胺基甲酸苯酯（240 mg，0.82 mmol）於吡啶（5.0 mL）中之溶液添加1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（150 mg，0.678 mmol）。將反應在80℃下攪拌5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC，利用以下條件來純化：管柱：Acqulty BEH 50×2.1 mm，1.7 um；移動相A：H 2O（0.05%TFA），移動相B：ACN（0.05% TFA）；流速：0.5 mL/min；梯度：2.5分鐘內5% B至95% B；214 nm；Rt: 1.536 min，得到呈白色固體狀之3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯磺醯胺（240 mg，100%）。MS (ESI): C 20H 22FN 3O 4S之質量計算值, 419.47, m/z實驗值420.13 [M+H] +。 步驟 3
將200 mg 3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯磺醯胺送去進行SFC分離，得到呈白色固體狀之(S)-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯磺醯胺（ 化合物 17）（89.7 mg）及呈白色固體狀之(R)-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯磺醯胺（ 化合物 18）（99.2 mg）。
分離條件：儀器：SFC 150；管柱：Daicel CHIRALCEL OJ，250 mm×30 mm I.D.，10μm；移動相：CO 2/MeOH [0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 65/35；流速：80 g/min；波長：UV 214 nm；溫度：35℃。 化合物 17 ：
MS (ESI): C 20H 22FN 3O 4S之質量計算值, 419.47, m/z實驗值420.13 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1 H), 8.00 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.52 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 6 H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.76 (t, J= 8.8 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.10 - 2.05 (m, 1 H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3 H）。 化合物 18 ：
MS (ESI): C 20H 22FN 3O 4S之質量計算值, 419.47, m/z實驗值420.13 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1 H), 7.99 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.52 (m, 1 H), 7.40 -  7.35 (m, 4 H), 7.34-7.32 (m, 2 H), 7.10 - 7.09 (m, 1 H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 4.76 (t, J= 8.8Hz, 1 H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.4 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 12 ： 製備化合物 19 及化合物 20.
Figure 02_image780
步驟 1
在N 2氛圍下在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（100 mg，0.45 mmol）及TEA（320 mg，3.16 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液中添加三光氣（93 mg，0.32 mmol）。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將1-(甲基磺醯基)哌啶-3-胺（161 mg，0.90 mmol）添加至反應混合物且將混合物在室溫下攪拌1小時。反應後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由SFC來純化，得到外消旋產物且固體藉由對掌性分離HPLC分離，得到呈灰白色固體狀之1-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((R)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)脲（峰1，79 mg）及1-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-((S)-1-(甲基磺醯基)哌啶-3-基)脲（峰2，58 mg），對掌性分離條件如下。
對掌性分離條件：儀器：SFC 80；管柱：Daicel CHIRALCEL IB-N，250 mm×30 mm I.D.，10 μm；移動相：CO 2/MeOH [0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 85/15；流速：80 g/min；波長：UV 214 nm；溫度：35℃。 化合物 19 ：
MS (ESI): C 20H 28FN 3O 4S之質量計算值, 425.2, m/z實驗值426.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.49 (dd, J=8.8, 4.0, 1H), 7.36 (dd, J=8.8, 4.8, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.55 (d, J=8.8, 1H), 6.09 (d, J=8.0, 1H), 4.68 (t, J=8.8, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.8, 3H), 0.78 (d, J=6.8, 3H)。 化合物 20 ：
MS (ESI): C 20H 28FN 3O 4S之質量計算值, 425.2, m/z實驗值426.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 0.96 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 13 ： 製備化合物 21.
Figure 02_image782
步驟 1
將1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（300 mg，1.36 mmol）及CDI（242 mg，1.49 mmol）於THF（20 mL）中之混合物在20℃下攪拌0.5小時。添加4-胺基苯甲醯胺（185 mg，1.36 mmol）及DIEA（526 mg，4.07 mmol）且將反應混合物在60℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 0-10%）來純化，得到4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲醯胺。外消旋化合物藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲醯胺（峰2，121 mg，23%），分離條件如下。
對掌性分離條件：儀器：SFC 150；管柱：Daicel CHIRALCEL AZ，250 mm× 30 mm I.D.，10 μm；移動相：CO 2/MeOH [0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 80/20；流速：80 g/min；波長：UV  214 nm；溫度：35℃。
MS (ESI): C 21H 24FN 5O 2之質量計算值, 383.2, m/z實驗值384.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (s, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 3H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.03 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 14 ： 製備化合物 22.
Figure 02_image784
在0℃下向攪拌的3-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺（50 mg，0.30 mmol）於無水DCM（4 mL）中之溶液中添加TEA（246 mg，2.4 mmol）、三光氣（71 mg，0.24 mmol）。在室溫下攪拌0.5小時後，在0℃下將(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（67 mg，0.30 mmol）添加至溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺（36 mg，26%）。MS (ESI): C23H26FN3O3之質量計算值, 411.2, m/z實驗值412.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.48 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.07-2.16 (m,1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 15 ： 製備化合物 23.
Figure 02_image786
步驟 1
在N 2氛圍下在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（30 mg，0.14 mmol）及TEA（96 mg，0.95 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液中添加三光氣（28 mg，0.10 mmol）。在室溫下攪拌30分鐘後，在0℃下將3-胺基-N-甲基苯甲醯胺（41 mg，0.27 mmol）添加至反應混合物且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N-甲基苯甲醯胺（16 mg，28%）。MS (ESI): C 22H 24FN 3O 3之質量計算值, 397.2, m/z實驗值398.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 16 ： 製備化合物 24.
Figure 02_image788
步驟 1
向攪拌的5-胺基菸鹼醯胺（400 mg，2.92 mmol）於無水MeCN（40 mL）中之懸浮液添加氯甲酸苯酯（685 mg，4.38 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析法（DCM/MeOH = 10/1）來純化，得到呈白色固體狀之(5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（230 mg，30%）。MS (ESI): C 13H 11N 3O 3之質量計算值, 257.1, m/z實驗值258.1 [M+H] +。 步驟 2
向攪拌的(5-胺甲醯基吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（58 mg，0.226 mmol）於DMSO（2 mL）中之溶液中添加(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（ Int-1，50 mg，0.23 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。完成後，反應混合物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)菸鹼醯胺（10 mg，11%）。MS (ESI): C 20H 21FN 4O 3之質量計算值, 384.2, m/z實驗值385.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.29 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 4.76 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實例 17 ： 製備化合物 25 及化合物 26.
Figure 02_image790
步驟 1
向1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮（200 mg，1.29 mmol）及K 2CO 3（358 mg，2.59 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液添加1-溴丁-2-酮溶液（215 mg，1.42 mmol）。在微波下將反應混合物在120℃下攪拌4小時。將殘餘物用水20 mL稀釋且用EA（40 mL×3）萃取。收集有機層，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，得到呈白色固體狀之1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-酮（300 mg，112%粗製品）。MS (ESI): C 12H 11FO 2之質量計算值, 206.1, m/z實驗值207.1 [M+H] +。 步驟 2
將1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-酮（300 mg，1.45 mmol，來自以上步驟之粗製品）、NaOAc（596 mg，7.26 mmol）及NH 2OH.HCl（500 mg，7.26 mmol）於EtOH（10 mL）中之溶液在100℃下攪拌2小時。將殘餘物濃縮，用水20 mL稀釋且用EA（40 mL×3）萃取。收集有機層，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，得到呈黃色固體狀之1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-酮肟（300 mg，93%）。MS (ESI): C 12H 12FNO 2之質量計算值, 221.1, m/z實驗值222.1 [M+H] +。 步驟 3
將1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-酮肟（300 mg，1.38 mmol）、NH 4Cl[水溶液]（10 mL）及Zn（452 mg，6.91 mmol）於EtOH（10 mL）中之溶液在80℃下攪拌2小時。將殘餘物濃縮，用水（20 mL）稀釋且用EA（40 mL×3）萃取。收集有機層，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且蒸發，得到呈黃色油狀之1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-胺（200 mg，71%）。MS (ESI): C 12H 14FNO之質量計算值, 207.1, m/z實驗值191.1[M-NH] +。 步驟 4
將1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-胺（200 mg，0.97 mmol）及N-(3-氰基苯基)胺基甲酸苯酯（238 mg，099 mmol）於吡啶（10 mL）中之溶液在80℃下攪拌4小時。殘餘物藉由製備型HPLC利用條件[管柱：Xbridge製備型c18 5 um OBD 19×150 mm，條件：A/水（0.1% FA）B（乙腈），8分鐘內10-20% B，保持在100% B 2分鐘，0.5分鐘內回至5% B，13分鐘停止。流速：20ml/min，偵測器：214/254]來純化，得到呈白色固體狀之1-(3-氰基苯基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)脲（25.2 mg，8%）。MS (ESI): C 20H 18FN 3O 2之質量計算值, 351.1, m/z實驗值352.1[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H) 步驟 5
向在20℃下攪拌的1-(3-氰基苯基)-3-[1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)丙基]脲（70 mg，0.19 mmol）及過氧化氫（27 mg，0.79 mmol）於EtOH（5 mL）中之溶液逐滴添加NaOH（12 mg，0.29 mmol）於H 2O（5 mL）中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。將殘餘物蒸發，用水稀釋且用EA萃取。將有機層蒸發且藉由製備型HPLC利用條件[管柱：Xbridge製備型c18 5 um OBD 19×150 mm 條件：A水（0.1% FA）B（乙腈）8分鐘內10-20% B，保持在100% B 2分鐘，0.5分鐘內回至5% B，13分鐘停止。流速：20 ml/min偵測器：214/254]來純化，得到呈白色固體狀之3-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)脲基)苯甲醯胺（12.6 mg，17%）。MS (ESI): C 20H 20FN 3O 3之質量計算值, 369.4, m/z實驗值370.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.51 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 -  7.69 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.2 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.78 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.89 - 1.84 (m, 2H), 0.88 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 18 ： 製備化合物 27.
Figure 02_image792
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（50 mg，0.23 mmol）、三乙胺（69 mg，0.68 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物添加三光氣（54 mg，0.18 mmol）。在20℃下攪拌0.5小時後，在0℃下添加5-甲烷磺醯基吡啶-3-胺（38.92 mg，0.226 mmol）且將反應混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)脲（23.2 mg，24%）。MS (ESI): C 20H 22FN 3O 4S之質量計算值, 419.1, m/z實驗值420.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.76 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 19 ： 製備化合物 28 、化合物 29 及化合物 30.
Figure 02_image794
步驟 1
在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-1）（159 mg，0.72 mmol）及TEA（581 mg，5.75 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物添加BTC（171 mg，0.57 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將3-(甲基硫基)苯胺（100 mg，0.72 mmol）添加至反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由急驟矽膠管柱層析法(PE:EA = 3:1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(甲基硫基)苯基)脲（250 mg，90%）。MS (ESI): C 21H 23FN 2O 2S之質量計算值, 386.1, m/z實驗值387.1 [M+H] +。 步驟 2
向(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(甲基硫基)苯基)脲（250 mg，0.65 mmol）及NH 4OAc（150 mg，1.94 mmol）於EtOH（10 mL）中之混合物添加PhI(OAc) 2（834 mg，2.59 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（DCM:MeOH = 10:1）來純化，得到呈白色固體狀之1-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(S-甲基磺醯亞胺基)苯基)脲（120 mg，44%）。MS (ESI): C 21H 24FN 3O 3S之質量計算值, 417.1, m/z實驗值418.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.05 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 20 ： 製備化合物 31 及化合物 32.
Figure 02_image796
在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-1）（350 mg，1.58 mmol）於無水DCM（20 mL）中之溶液中添加TEA（1.28 g，12.67 mmol）、三光氣（375 mg，1.26 mmol）。在室溫下攪拌0.5小時後，在0℃下將3-胺基環己烷-1-甲醯胺（225 mg，1.58 mmol）添加至溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之3-(3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)環己烷-1-甲醯胺（450 mg，73%）。所得固體藉由SFC利用以下分離條件分離，得到呈白色固體狀之(1S,3S)-3-(3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)環己烷-1-甲醯胺（峰1，180 mg，29%）及(1R,3R)-3-(3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)環己烷-1-甲醯胺（峰2，181 mg，29%）。
儀器：SFC 80；管柱：Daicel CHIRALCEL IE，250 mm× 30 mm I.D.，10 μm；移動相：CO 2/MeOH [0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 70/30；流速：70 g/min；波長：UV 214 nm；溫度：35℃。
MS (ESI): C 21H 28FN 3O 3質量計算值, 389.2, m/z實驗值390.2 [M+H] +。 化合物 31 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m,1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 4H), 1.30 - 1.12 (m, 2H), 1.10 - 0.92 (m, 2H), 0.95 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 8 Hz, 3H)。 化合物 32 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50-7.47 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.70-1.62 (m, 3H), 1.23-085 (m, 4H), 0.95 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 8 Hz, 3H)。 實例 21 ： 製備化合物 33.
Figure 02_image798
步驟 1
將(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（50 mg，0.23 mmol）及CDI（40 mg，0.25 mmol）於THF（5 mL）中之混合物在20℃下攪拌0.5小時。將5-胺基-2,3-二氫異吲哚-1-酮（33 mg，0.23 mmol）及DIEA（88 mg，0.68 mmol）添加至反應混合物且將混合物在60℃下攪拌6小時且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(1-側氧基異吲哚啉-5-基)脲（28.4 mg，31%）。MS (ESI): C 22H 22FN 3O 3之質量計算值, 395.2, m/z實驗值396.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.03 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 22 ： 製備化合物 34.
Figure 02_image800
步驟 1
向攪拌的6-胺基-2,3-二氫異吲哚-1-酮（300 mg，2.02 mmol）於無水DCM（30 mL）中之溶液中添加氯甲酸苯酯（476 mg，3.04 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮且用DCM（5 mL）稀釋。過濾沈澱。將濾餅真空乾燥，得到呈白色固體狀之(3-側氧基異吲哚啉-5-基)胺基甲酸苯酯（250 mg，46%）。MS (ESI): C 15H 12N 2O 3之質量計算值, 268.1, m/z實驗值269.1 [M+H] +。 步驟 2
在室溫下向攪拌的(3-側氧基異吲哚啉-5-基)胺基甲酸苯酯（49 mg，0.181 mmol）於DMSO（2 mL）中之溶液中添加(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（ Int-1，40 mg，0.18 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，反應混合物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-側氧基異吲哚啉-5-基)脲（40 mg，56%）。MS (ESI): C 22H 22FN 3O 3之質量計算值, 395.2, m/z實驗值396.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.81 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.77 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 23 ： 製備化合物 35.
Figure 02_image802
在0℃下向5-胺基菸腈（27 mg，0.22 mmol）及TEA（128 mg，1.26 mmol於DCM（5 mL）中之混合物添加BTC（54 mg，0.18 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下將(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（50 mg，0.22 mmol）添加至反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由急驟矽膠管柱層析法（DCM: MeOH = 10:1）來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（27.66 mg，33%）。MS (ESI): C 20H 19FN 4O 2之質量計算值, 366.1, m/z實驗值367.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.75 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 24 ： 製備化合物 36.
Figure 02_image804
在N 2氛圍下在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（30 mg，0.14 mmol）及TEA（96 mg，0.95 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液中添加三光氣（28 mg，0.10 mmol）。在室溫下攪拌30分鐘後，在0℃下將4-胺基哌啶-1-甲酸甲酯（43 mg，0.27 mmol）添加至反應混合物且將混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之rel-(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)哌啶-1-甲酸甲酯（25 mg，45%）。MS (ESI): C 21H 28FN 3O 4之質量計算值, 405.2, m/z實驗值428.1 [M+Na] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.49 (m, 1H), 7.36 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.94 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.83 - 1.57 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.95 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.77 (6, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 25 ： 製備化合物 37.
Figure 02_image806
在0℃下向( S)-環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺（100 mg，0.46 mmol）及TEA（373 mg，3.68 mmol）於DCM（4 mL）中之混合物添加三光氣（110 mg，0.37 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著反應冷卻至0℃，向其中添加吡啶-3-胺（52 mg，0.55 mmol）於DCM（1 mL）中之溶液。將反應混合物在室溫下再攪拌1小時。LCMS表明起始物質耗盡且形成所需產物。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之( S)-1-(環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)-3-(吡啶-3-基)脲（60 mg，38.4%）。MS (ESI): C 19H 18FN 3O 2之質量計算值, 339.14, m/z實驗值340.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.57 - 1.27 (m, 1H), 0.67 - 0.31 (m, 4H)。 實例 26 ： 製備化合物 38.
Figure 02_image808
在N 2氛圍下在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（30 mg，0.14 mmol）及TEA（96 mg，0.95 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液中添加三光氣（28 mg，0.10 mmol）。在室溫下攪拌30分鐘後，在N 2氛圍下在0℃下將2,5-二胺基吡啶二鹽酸鹽（49 mg，0.27 mmol）添加至反應混合物。將混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（36 mg，75%）。MS (ESI): C 19H 21FN 4O 2之質量計算值, 356.2, m/z實驗值357.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.72 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 27 ： 製備化合物 39.
Figure 02_image810
向嘧啶-2,5-二胺（50 mg，0.454 mmol）及DIEA（0.23 mL，1.36 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯(0.06 mL，0.45 mmol）。將反應在N 2下在20℃下攪拌2小時。向以上溶液添加(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（50 mg，0.23 mmol）及吡啶（2 mL）。將混合物在N 2下在80℃下加熱2小時。完成後，將混合物溶液濃縮且用EA及H 2O處理。收集有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（18.4 mg，11.4%）。
HPLC條件：管柱：Xbridge製備型c18 5 um OBD 19×150 mm；條件：A水（0.1% FA）B（乙腈)；8分鐘內30-60% B，保持在100% B 2分鐘，0.5分鐘內回至5% B，13分鐘停止；流速：20 ml/min；偵測器：214/254。
MS (ESI): C 20H 21FN 4O 3之質量計算值, 357.16, m/z實驗值358.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.72 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實例 28 ： 製備化合物 40.
Figure 02_image812
步驟 1
向(2-氰基吡啶-4-基)胺基甲酸苯酯（54 mg，0.226 mmol）於Py（5.0 mL）中之溶液添加(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（50 mg，0.226 mmol）。將反應在80℃下攪拌6小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到呈粗製品之(S)-1-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲。MS (ESI): C 20H 19FN 4O 2之質量計算值, 366.15, m/z實驗值367.2[M+H] +。 步驟 2
向(S)-1-(2-氰基吡啶-4-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲)於EtOH（2 mL）中之溶液添加含NaOH（12 mg，0.54 mmol）之H2O（0.5 ml）及H 2O 2（100 mg，30%濕）。將反應在60℃下攪拌4小時。殘餘物藉由製備型HPLC，利用以下條件來純化：管柱：AcqultyBEH 50×2.1 mm，1.7um；移動相A：H 2O（0.05% TFA），移動相B：ACN（0.05% TFA）；流速：20 mL/min；梯度：8分鐘內10-20% B，保持在100% B 2分鐘，回至5% B 0.5分鐘，在13分鐘停止，得到呈白色固體狀之(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)吡啶甲醯胺（52 mg，50%）。MS (ESI): C 20H 21FN 4O 3之質量計算值, 384.41, m/z實驗值385.16[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (d, J= 8.8, 1H), 7.12 -7.08 (m, 2H), 4.76 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 29 ： 製備化合物 41.
Figure 02_image814
步驟 1
將(6-氰基吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（60 mg，0.251 mmol）及(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（50 mg，0.228 mmol）於吡啶（10 mL）中之溶液在N 2氛圍下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物溶液濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-1-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（80 mg粗製品，96.4%），不進行進一步純化。MS (ESI): C 20H1 9FN 4O 2之質量計算值, 366.15, m/z實驗值367.1 [M+H] +。 步驟 2
向(S)-1-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（80 mg粗製品，0.218 mmol）及NaOH（11 mg，0.262 mmol）於EtOH（5 mL）及H 2O（1 mL）中之溶液添加H 2O 2（H 2O中30% w.t.）（74 mg，0.655 mmol）。接著在N 2氛圍下在60℃下將反應攪拌3小時。完成後，將混合物溶液濃縮且用EA及H 2O處理。收集有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物進行製備型HPLC，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)吡啶甲醯胺（23.9 mg，28.5%）。
HPLC條件：管柱：Xbridge製備型c18 5 um OBD 19×150 mm；條件：A水（0.1% FA）B （乙腈）；8分鐘內43-53% B，保持在100% B 2分鐘，0.5分鐘內回至5% B，13分鐘停止；流速：20ml/min；偵測器：214/254.MS (ESI): C 20H 21FN 4O 3之質量計算值, 384.16, m/z實驗值385.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 8.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.77 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實例 30 ： 製備化合物 42.
Figure 02_image816
步驟 1
在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（108 mg，0.49 mmol）及TEA（390 mg，3.86 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物添加BTC（115 mg，0.38 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下將4-胺基環己烷-1-甲腈（60 mg，0.48 mmol）添加至反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋且用DCM（50 mL×3）萃取。將合併之有機層濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE:EA = 1:1）來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(4-氰基環己基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（160 mg，88%）。MS (ESI): C 21H 26FN 3O 2之質量計算值, 371.2, m/z實驗值372.2 [M+H] +。 步驟 2
在0℃下向(S)-1-(4-氰基環己基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（160 mg，0.43 mmol）及K 2CO 3（14 mg，0.1 mmol）於DMSO/H 2O 2（5 mL，4:1)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋且用EA萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌。將有機層濃縮，得到殘餘物，其藉由管柱層析法（DCM:MeOH = 10:1）來純化，得到呈白色固體狀之(1R,4r)-4-(3-((R*)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)環己烷-1-甲醯胺（29 mg，36%）。MS (ESI): C 21H 28FN 3O 3之質量計算值, 389.2, m/z實驗值390.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.65 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 3H), 1.39 - 1.26 (m, 2H), 1.09 - 0.97 (m, 2H), 0.95 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 31 ： 製備化合物 43.
Figure 02_image818
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（50 mg，0.23 mmol）及三乙胺（69 mg，0.68 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物添加三光氣（54 mg，0.18 mmol）。在20℃下攪拌0.5小時後，在0℃下添加(3R)-3-胺基-1$l^{6}-噻烷-1,1-二酮（34 mg，0.23 mmol）且將反應混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之1-((R)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-3-基)-3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（61 mg，68%）。MS (ESI): C 19H 25FN 2O 4S之質量計算值, 396.1, m/z實驗值397.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.93 (m, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.44 - 1.41 (m, 1H), 0.95 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 32 ： 製備化合物 44.
Figure 02_image820
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（50 mg，0.23 mmol）、三乙胺（69 mg，0.68 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物添加三光氣（54 mg，0.18 mmol）。在20℃下攪拌0.5小時後，在0℃下將(S)-3-胺基四氫-2H-硫哌喃1,1-二氧化物（34 mg，0.23 mmol）添加至反應混合物且將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到粗產物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之1-((S)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-3-基)-3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（10 mg，11%）。MS (ESI): C 19H 25FN 2O 4S之質量計算值, 396.1, m/z實驗值397.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.89 (m, 1H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 3.04 - 2.98 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.74 - 1.71 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 0.96 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 0.77 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 33 ： 製備化合物 45.
Figure 02_image822
步驟 1
在0℃下向(S)-環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺（100 mg，0.46 mmol）及DIPEA（238 mg，1.84 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（143 mg，0.91 mmol）。在N 2下在室溫下將反應混合物攪拌1小時。完成後，將反應用H 2O（15 mL）稀釋，用DCM（15 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其藉由製備型TLC（溶析劑：PE/EA=10/1）來純化，得到呈白色固體狀之( S)-(環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸苯酯（80 mg，產率：51.3%）。MS (ESI): C 20H 18FNO 3之質量計算值, 339.13, m/z實驗值362.1 [M+Na] +。 步驟 2
將( S)-(環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸苯酯（50 mg，0.15 mmol）及5-胺基菸鹼醯胺（32 mg，0.23 mmol）於吡啶（5 mL）中之混合物在N 2下在80℃下攪拌4小時。完成後，將反應用H 2O（20 mL）稀釋，用DCM（25 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其藉由製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH=10/1）來純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-(環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)脲基)菸鹼醯胺（35 mg，產率：61%）。MS (ESI): C 20H 19FN 4O 3之質量計算值, 382.14, m/z實驗值383.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.77 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.21 - 6.94 (m, 2H), 4.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 0.65 - 0.27 (m, 4H)。 實例 34 ： 製備化合物 46.
Figure 02_image824
步驟 1
將( S)-(環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)胺基甲酸苯酯（50 mg，0.15 mmol）及5-胺基菸腈（27 mg，0.23 mmol）於吡啶（5 mL）中之混合物在N 2下在80℃下攪拌4小時。完成後，將反應用H 2O（20 mL）稀釋，用DCM（25 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其藉由製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH=10/1）來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)脲（35 mg，產率：61%）。MS (ESI): C20H17FN4O2之質量計算值, 364.13, m/z實驗值365.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.24 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.32 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 4.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 0.64 - 0.32 (m, 4H)。 實例 35 ： 製備化合物 47.
Figure 02_image826
步驟 1
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（50 mg，0.23 mmol）及三乙胺（691 mg，0.68 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物添加三光氣（54 mg，0.18 mmol）。在20℃下攪拌0.5小時後，在0℃下添加(4-胺基吡唑-1-基)甲酸三級丁酯（42 mg，0.23 mmol）且將反應混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水稀釋且用DCM（50 mL×3）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟層析法來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯（50 mg，46%）。MS (ESI): C 22H 27FN 4O 4之質量計算值, 430.2, m/z實驗值431.2 [M+H] +。 步驟 2
將[4-({[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺甲醯基}胺基)吡唑-1-基]甲酸三級丁酯（50 mg，0.12 mmol）於HCl/EA（5 mL，2M）中之溶液在20℃下攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(1H-吡唑-4-基)脲（30 mg，79%）。MS (ESI): C 17H 19FN 4O 2之質量計算值, 330.1, m/z實驗值331.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.00 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 0.80 (d, J= 4.0 Hz, 3H)。 實例 36：製備化合物 48.
Figure 02_image828
步驟 1
在0℃下向5-胺基吡啶-2-磺醯胺（100 mg，0.476 mmol）及吡啶（75.2 mg，0.952 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（111.8 mg，0.714 mmol）。將反應混合物在N 2下在25℃下攪拌1小時。完成後，將反應用H 2O（30 mL）稀釋，用DCM（50 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其藉由製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH=15/1）來純化，得到呈白色固體狀之(6-胺磺醯基吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（50 mg，產率：35.8%）。MS (ESI): C 12H 11N 3O 4S之質量計算值, 293.05, m/z實驗值294.1 [M+H] +。 步驟 2
在室溫下向(6-胺磺醯基吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（25 mg，0.085 mmol）、(S)-環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺（28 mg，0.128 mmol）於DMSO（3 mL）中之混合物。將反應混合物在N 2下攪拌8小時。完成後，將反應用H 2O（10 mL）稀釋，用EtOAc（20 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其藉由製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH=15/1）來純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-(環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲基)脲基)吡啶-2-磺醯胺（20 mg，產率：56%）。MS (ESI): C 19H 19FN 4O 4S之質量計算值, 418.11, m/z實驗值419.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 4.47 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 0.67 - 0.54 (m, 1H), 0.54 - 0.42 (m, 2H), 0.37- 0.33 (m, 1H)。 實例 37 ： 製備化合物 49 及化合物 50.
Figure 02_image830
步驟 1
向5-氟-2-羥基苯甲醛（1 g，7.14 mmol）及1-溴-3-甲基丁-2-酮（0.87 mL，7.14 mmol）於CH 3CN (20 mL）中之溶液添加K 2CO 3（2.96 g，21.41 mmol）。將反應在N 2氛圍下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物溶液用EA及H 2O處理。收集有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物進行管柱層析法（PE:EA=1:1），得到呈白色固體狀之1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（1.2 g，81.6%）。MS (ESI): C 12H 11FO 2之質量計算值, 206.07, m/z實驗值207.1 [M+H] +。 步驟 2
將攪拌的1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（400 mg，1.94 mmol）、NH 2OH.HCl（674 mg，9.70 mmol）、NaOAc（796 mg，9.70 mmol）於EtOH（10 mL）中之溶液中在N 2氛圍下在100℃下攪拌2小時。完成後，濃縮反應混合物。將殘餘物用H 2O及EA處理。收集有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之(E)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮肟（390 mg，90.9%），不進行進一步純化。MS (ESI): C 12H 12FNO 2之質量計算值, 221.09, m/z實驗值222.1[M+H] +。 步驟 3
將攪拌的(E)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮肟（390 mg，1.76 mmol）及Pd/C（390 mg，100% w.t.）於MeOH（20 mL）中之溶液在45℃下在H 2氛圍下攪拌3小時。完成後，將反應混合物過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（350 mg，95.9%），不進行進一步純化。MS (ESI): C 12H 14FNO之質量計算值, 207.11, m/z實驗值191.1[M+H-17] +。 步驟 4
將1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（200 mg，0.965 mmol）及(3-氰基苯基)胺基甲酸苯酯（230 mg，0.965 mmol）於吡啶（10 mL）中之溶液在N 2氛圍下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物溶液濃縮且用H 2O及EA處理。收集有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（PE: EA=1:1）來純化，得到呈無色油狀之1-(3-氰基苯基)-3-(1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（260 mg，76.7%）。MS (ESI): C 20H 18FN 3O 2之質量計算值, 351.14, m/z實驗值352.1[M+H] +。 步驟 5
向1-(3-氰基苯基)-3-(1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（260 mg，0.740 mmol）及NaOH（41 mg，1.04 mmol）於EtOH（10 mL）及H 2O（2 mL）中之溶液添加H 2O 2(30% w.t. in H 2O）（252 mg，2.22 mmol）。接著在N 2氛圍下在60℃下將反應攪拌3小時。完成後，將混合物溶液濃縮且用EA及H 2O處理。收集有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法（EA=100%）來純化，得到呈白色固體狀之3-(3-(1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲醯胺（130 mg，47.6%）。MS (ESI): C 20H 20FN 3O 3之質量計算值, 369.15, m/z實驗值370.2 [M+H] +。 步驟 6
130 mg外消旋(3-(3-(1-(5-氟苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲醯胺)藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 49（34.6 mg）及呈白色固體狀之 化合物 50（49.6 mg）。
對掌性分離條件：儀器：SFC 80；管柱：管柱：Daicel  CHIRALCEL AD，250 mm × 30 mm I.D.，10 μm；移動相：CO 2/MeOH [0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 80/20；總流速：80 g/min。 化合物 49 ：
MS (ESI): C 20H 20FN 3O 3之質量計算值, 369.15, m/z實驗值370.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71 (s, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.81 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 2.23 -2.18 (m, 1H), 0.94 - 0.91 (m, 6H)。 化合物 50 ：
MS (ESI): C 20H 20FN 3O 3之質量計算值, 369.15, m/z實驗值370.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.74 (s, 1H), 7.88 (brs, 1H), 7.81 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 2.23 -2.18 (m, 1H), 0.94 - 0.92 (m, 6H)。 實例 38 ： 製備化合物 51 及化合物 52.
Figure 02_image832
步驟 1
將1-(3,5-二氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（1.0 g，5.8 mmol）、1-溴-3-甲基丁-2-酮（1.05 g，6.4 mmol）及K 2CO 3（962 mg，7.0 mmol）於MeCN（25 mL）中之混合物在80℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，將所得混合物用水（50 mL）稀釋，用EtOAc（50 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（PE/EtOAc 10至50%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（650 mg，47%）。MS (ESI): C 13H 12F 2O 2之質量計算值, 238.08, m/z實驗值239.1 [M+H] +。 步驟 2
將1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（300 mg，1.26 mmol）、NH 4OAc（970.6 mg，12.6 mmol）及Na 2SO 4（54 mg，0.38 mmol）於MeOH（6 mL）中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著向混合物添加NaBH 3CN（83.3 mg，1.32 mmol）且在80℃下攪拌4小時。完成後，將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至5%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（280 mg，93%）。MS (ESI): C 13H 15F 2NO之質量計算值, 239.11, m/z實驗值223.11 [M-NH 2] +。 步驟 3
將3-胺基苯甲醯胺（100 mg，0.74 mmol）及CDI（143.9 mg，0.89 mmol）於DMSO（2 mL）中之溶液在室溫下攪拌15小時。接著添加1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（193.6 mg，0.81 mmol）於DMSO（1 mL）中之溶液且在室溫下攪拌1小時。完成後，將所得混合物用水（25 mL）稀釋，用DCM（25 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至5%）來純化，得到呈白色固體狀之3-(3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲醯胺（100 mg，34%）。MS (ESI): C 21H 21F 2N 3O 3之質量計算值, 401.16, m/z實驗值402.2 [M+H] +。 步驟 4
化合物6藉由SFC（Daicel CHIRALPAK IB-N，250×30 mm I.D.，10 µm 80/20 CO2/MeOH [0.2%NH3（7M於MeOH中之溶液）]，70 g/min，120巴，35℃）分離，得到兩種對映異構體：分別為呈白色固體狀之(R)-3-(3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲醯胺（ 化合物 51，35 mg，35%）及呈白色固體狀之(S)-3-(3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲醯胺（ 化合物 52，35 mg，35%）。 化合物 51 ：
MS (ESI): C 21H 21F 2N 3O 3之質量計算值, 401.16, m/z實驗值402.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 化合物 52 ：
P2: MS (ESI): C 21H 21F 2N 3O 3之質量計算值, 401.16, m/z實驗值402.1 [M+H] +。
P2: 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 4H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 39 ： 製備化合物 53 及化合物 54.
Figure 02_image834
步驟 1
向2,3-二氟-6-羥基苯甲酸（3.0 g，17.24 mmol）於DMF（15 mL）中之溶液添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽（2.02 g，20.69 mmol）、HATU（8.52 g，22.41 mmol）及DIEA（4.46 g，34.48 mmol）。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後，將混合物用水稀釋，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 10/1至5/1）來純化，得到呈白色固體狀之2,3-二氟-6-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺（1.90 g，50.8%）。MS (ESI): C 9H 9F 2NO 3之質量計算值, 217.1, m/z實驗值218.1 [M+H] +。 步驟 2
向2,3-二氟-6-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯甲醯胺（1.9 g，8.76 mmol）於THF（20 mL）中之溶液添加溴基(甲基)鎂（8.8 mL，17.51 mmol）。將混合物在25℃下攪拌1小時。完成後（藉由TLC監測反應），混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(2,3-二氟-6-羥基苯基)乙-1-酮（600 mg，39.8%）。 步驟 3
向1-(2,3-二氟-6-羥基苯基)乙-1-酮（600 mg，3.49 mmol）於ACN中之溶液添加1-溴-3-甲基丁-2-酮（1.15 g，6.98 mmol）及K 2CO 3（965 mg，6.98 mmol）。將混合物在80℃下攪拌6小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE/EA = 10/1）來純化，得到呈黃色固體狀之1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（230 mg，27.7%）。MS (ESI): C 13H 12F 2O 2之質量計算值, 238.1, m/z實驗值239.1 [M+H] +。 步驟 4
向1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（230 mg，0.97 mmol）於EtOH（5 mL）中之溶液添加羥胺鹽酸鹽(674.05 mg，9.7 mmol）及AcONa（795 mg，9.7 mmol）。將混合物在100℃下攪拌1小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈白色固體狀之(Z)-1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮肟（203 mg，82.7%）。MS (ESI): C 13H 13F 2NO 2之質量計算值, 253.1, m/z實驗值254.1 [M+H] +。 步驟 5
向(Z)-1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮肟（203 mg，0.80 mmol）於EtOH（5 mL）中之溶液添加NH 4Cl（水溶液）及Zn（523 mg，8.0 mmol）。將混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈無色油狀之1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（163 mg，85.3%）。MS (ESI): C 13H 15F 2NO之質量計算值, 239.1, m/z實驗值223.1 [M+H-17] +。 步驟 6
向3-胺基苯甲腈（83 mg，0.70 mmol）於吡啶（2 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（109 mg，0.70 mmol）。將混合物在25℃下攪拌1小時。接著將1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（163 mg，0.68 mmol）添加至混合物；將混合物在80℃下攪拌4小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(3-氰基苯基)-3-(1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（182 mg，70.3%）。MS (ESI): C 21H 19F 2N 3O 2之質量計算值, 383.1, m/z實驗值384.1 [M+Na] +。 步驟 7
向1-(3-氰基苯基)-3-(1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（182 mg，0.48 mmol）於EtOH（5 mL）中之溶液添加H 2O 2（1 mL）及NaOH（水溶液）（3 mL，4 M）。將混合物在60℃下攪拌1小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用Na 2SO 3（水溶液）及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 100/1至20/1）來純化，得到呈白色固體狀之3-(3-(1-(4,5-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)苯甲醯胺（120 mg，62.3%）。 步驟 8
100 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 53（42.8 mg）及呈白色固體狀之 化合物 54（45.1 mg）。
對掌性分離條件：儀器：SFC 150；管柱：REGIS (S,S)-Whelk O1，250 mm× 30mm I.D.，10 μm；移動相：CO 2/MeOH[0.2%NH3（7M於MeOH中之溶液）]= 55/45； 流速：80 g/min；波長：UV 214 nm；溫度：35℃。 化合物 53 ：
MS (ESI): C 21H 21F 2N 3O 3之質量計算值, 401.1, m/z實驗值402.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J= 14 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 化合物 54 ：
MS (ESI): C 21H 21F 2N 3O 3之質量計算值, 401.1, m/z實驗值402.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 40 ： 製備化合物 55.
Figure 02_image836
步驟 1
在0℃下向(S)-哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯（5.0 g，25.0 mmol）、TEA（7.6 g，75.0 mmol）於DCM（100 mL）中之溶液添加氯甲酸甲酯（4.7 g，50 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應後，將反應混合物用冰水（200 mL）淬滅且分離有機層且經Na 2SO 4乾燥。將有機層濃縮，得到殘餘物，其藉由逆相管柱來純化，得到呈白色固體狀之(S)-3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-甲酸甲酯（3.5 g，80%）。MS (ESI): C 12H 22N 2O 4之質量計算值, 258.1, m/z實驗值281.1 [M+23]+。 步驟 2
在室溫下向(S)-3-((三級丁氧羰基)胺基)哌啶-1-甲酸甲酯（160 mg，0.62 mmol）於EA（2 mL）中之溶液添加HCl-EA（6 mL）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗產物(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸甲酯（100 mg，100%）。MS (ESI): C 7H 14N 2O 2之質量計算值, 158.1, m/z實驗值159.2 [M+H] +。 步驟 3
在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-1）（140 mg，0.63 mmol）及TEA（511 mg，5.05 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物添加BTC（150 mg，0.50 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下將(S)-3-胺基哌啶-1-甲酸甲酯（100 mg，0.63 mmol）添加至反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-3-(3-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)哌啶-1-甲酸甲酯（135.08 mg，52%）。MS (ESI): C 21H 28FN 3O 4之質量計算值, 405.2, m/z實驗值428.2 [M+Na]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50-7.47 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.67 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 2H), 0.96 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 41 ： 製備化合物 56.
Figure 02_image838
步驟 1
在室溫下向5-胺基菸鹼酸（0.77 g，5.6 mmol）、二甲胺（5.6 mL，11.2 mmol，2 M THF溶液）及DIPEA（3.6 g，28.0 mmol）於DMF（35 mL）中之混合物添加HATU（2.55 g，6.72 mmol）。在N 2下在室溫下將反應混合物攪拌12小時。完成後，將反應用H 2O（30 mL）稀釋，用EtOAc（50 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其利用矽膠管柱層析法來純化，用DCM中0-14% MeOH之梯度溶析，得到呈黃色固體狀之5-胺基-N,N-二甲基菸鹼醯胺（540 mg，產率：58.4%）。MS (ESI): C 8H 11N 3O之質量計算值, 165.09, m/z實驗值166.2 [M+H] +。 步驟 2
在0℃下向5-胺基-N,N-二甲基菸鹼醯胺（50 mg，0.3 mmol）及吡啶（47.4 mg，0.6 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（52 mg，0.33 mmol）。將所得反應混合物在N 2下在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應用H 2O（30 mL）稀釋，用EtOAc（50 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其利用製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH = 20 /1）來純化，得到呈白色固體狀之(5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（35 mg，產率：41%）。MS (ESI): C 15H 15N 3O 3之質量計算值, 285.11, m/z實驗值286.2 [M+H] +。 步驟 3
(5-(二甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（35 mg，0.28 mmol）、(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-1）（73 mg，0.33 mmol）於DMSO（5 mL）中之溶液在室溫下2小時。完成後，將反應用H 2O（30 mL）稀釋，用EtOAc（40 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其利用製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH = 10/1）來純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N,N-二甲基菸鹼醯胺（36 mg，產率：31%）。MS (ESI): C 22H 25FN 4O 3之質量計算值, 412.19, m/z實驗值413.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.77 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 42 ： 製備化合物 57 及化合物 58.
Figure 02_image840
步驟 1
在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（159 mg，0.72 mmol）及TEA（581 mg，5.75 mmol）溶於DCM（5 mL）中之溶液添加BTC（171 mg，0.57 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將3-(甲基硫基)苯胺（100 mg，0.72 mmol）添加至反應混合物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。將合併之有機物濃縮，得到殘餘物，其藉由急驟矽膠管柱層析法（PE:EA = 3:1）來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(甲基硫基)苯基)脲（250 mg，90%）。MS (ESI): C 21H 23FN 2O 2S之質量計算值, 386.1, m/z實驗值387.1 [M+H] +。 步驟 2
向(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(甲基硫基)苯基)脲（250 mg，0.65 mmol）及NH 4(OAc)（150 mg，1.94 mmol）之混合物添加含PhI(OAc) 2（834 mg，2.59 mmol）之EtOH（10 mL）。在大氣下在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。將反應混合物直接真空濃縮至乾且藉由急驟矽膠管柱層析法（DCM:MeOH = 10:1）來純化，得到呈白色固體狀之1-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(S-甲基磺醯亞胺基)苯基)脲（120 mg，44%）。MS (ESI): C 21H 24FN 3O 3S之質量計算值, 417.1, m/z實驗值418.2 [M+H] +。
產物藉由對掌性HPLC分離進行分離，得到兩種溶析份： 峰1（48.9 mg）及峰2（51.2 mg）分別指定為 化合物 57及 化合物 58。 化合物 57 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 2.99 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 化合物 58 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.04 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.00 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 43 ： 製備化合物 59.
Figure 02_image842
步驟 1
將5-胺基嘧啶-2-甲酸（500 mg，3.6 mmol）、二甲胺（9 mL，18 mmol，2 M THF溶液）、HATU（2.05 g，5.4 mmol）及DIPEA（1.9 mL，10.8 mmol）於DMF（30 mL）中之混合物在室溫下攪拌13小時。完成後，將反應真空濃縮，得到粗製品，其利用矽膠管柱層析法來純化，用DCM中0-10% MeOH之梯度溶析，得到呈黃色油狀之5-胺基-N,N-二甲基嘧啶-2-甲醯胺（290 mg，48.5%）。MS (ESI): C 7H 10N 4O之質量計算值, 166.09, m/z實驗值167.1 [M+H] +。 步驟 2
在0℃下向5-胺基-N, N-二甲基嘧啶-2-甲醯胺（200 mg，1.2 mmol）及吡啶（189.6 mg，2.4 mmol）於DCM（8 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（188.4 mg，1.2 mmol）。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。完成後，將所得混合物用水（10 mL）稀釋，用DCM（10 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮       ，得到呈淡黃色固體狀之(2-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（200 mg，58%）。MS (ESI): C 14H 14N 4O 3之質量計算值, 286.11, m/z實驗值286.12[M+H] +。 步驟 3
將(2-(二甲基胺甲醯基)嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（100 mg，0.35 mmol）及(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（77.3 mg，0.35 mmol）於DMSO（3 mL）中之混合物在室溫下攪拌4小時。完成後，將所得混合物用水（20 mL）稀釋，用DCM（20 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至8%）來純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N,N-二甲基嘧啶-2-甲醯胺（40 mg，28%）。MS (ESI): C 21H 24FN 5O 3之質量計算值, 413.19, m/z實驗值414.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.89 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 44 ： 製備化合物 60.
Figure 02_image844
步驟 1
在0℃下向5-胺基-N-甲基菸鹼醯胺（150 mg，1 mmol）及吡啶（158 mg，2 mmol）於DCM（15 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（156 mg，1 mmol）。將所得反應混合物在N 2下在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應用H 2O（30 mL）稀釋，用EtOAc（40 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其利用製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH= 20/1）來純化，得到呈白色固體狀之(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（65 mg，產率：22.8%）。MS (ESI): C 14H 13N 3O 3之質量計算值, 271.10, m/z實驗值272.2 [M+H] +。 步驟 2
(5-(甲基胺甲醯基)吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（40 mg，0.15 mmol）、(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（73 mg，0.33 mmol）於DMSO（5 mL）中之溶液在室溫下5小時。完成後，將反應用H 2O（30 mL）稀釋，用EtOAc（40 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其利用製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH = 10/1）來純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N-甲基菸鹼醯胺（21 mg，產率：35%）。MS (ESI): C 21H 23FN 4O 3之質量計算值, 398.18, m/z實驗值399.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.83 (s, 1H), 8.50 - 8.50 (m, 3H), 8.26 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 45 ： 製備化合物 61.
Figure 02_image846
步驟 1
向5-胺基菸鹼酸（500 mg，3.6 mmol）、哌
Figure 02_image089
-1-甲酸三級丁酯（1.67 mmol，9 mmol）及HATU（2.05 g，5.4 mmol）於DMF（25 mL）中之溶液添加DIPEA（2.56 mL，14.4 mmol）。將所得反應在室溫下攪拌14小時。完成後，將反應真空濃縮，得到粗製品，其利用矽膠管柱層析法，用DCM中0-5% MeOH之梯度溶析來純化，得到呈黃色油狀之4-(5-胺基菸鹼醯基)哌
Figure 02_image089
-1-甲酸三級丁酯（380 mg，34.5%）。MS (ESI): C 15H 22N 4O 3之質量計算值, 306.17, m/z實驗值306.37 [M+H] +。 步驟 2
在0℃下向4-(5-胺基菸鹼醯基)哌
Figure 02_image089
-1-甲酸三級丁酯（200 mg，0.66 mmol）及吡啶（105 mg，1.32 mmol）於DCM（7 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（104 mg，0.66 mmol）。將反應混合物在N 2下在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應用H 2O（20 mL）稀釋，用DCM（30 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其藉由製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH=20/1）來純化，得到呈白色固體狀之4-(5-((苯氧羰基)胺基)菸鹼醯基)哌
Figure 02_image089
-1-甲酸三級丁酯（150 mg，產率：53.4%）。MS (ESI): C 22H 26N 4O 5之質量計算值, 426.19, m/z實驗值427.2 [M+H] +。 步驟 3
在室溫下向4-(5-((苯氧羰基)胺基)菸鹼醯基)哌
Figure 02_image089
-1-甲酸三級丁酯（150 mg，0.35 mmol）於DMSO（3 mL）中之混合物添加( S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（117 mg，0.53 mmol）。在N 2下在室溫下將反應混合物攪拌12小時。完成後，將反應用H 2O（25 mL）稀釋，用EtOAc（30 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其藉由製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH=15/1）來純化，得到呈白色固體狀之( S)-4-(5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)菸鹼醯基)哌
Figure 02_image089
-1-甲酸三級丁酯（157 mg，產率：81%）。MS (ESI): C 29H 36FN 5O 5之質量計算值, 553.27, m/z實驗值554.3 [M+H] +。 步驟 4
在0℃下向( S)-4-(5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)菸鹼醯基)哌
Figure 02_image089
-1-甲酸三級丁酯（157 mg，0.28 mmol）於MeOH（3 mL）中之溶液添加HCl（2 mL，4 M 1,4-二
Figure 02_image085
烷溶液)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，反應濃縮，得到殘餘物，其用氨（2 mL，7 M MeOH溶液）中和且濃縮，得到粗製品。粗產物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之( S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(5-(哌
Figure 02_image089
-1-羰基)吡啶-3-基)脲（45 mg，產率：35.4%）。MS (ESI): C 24H 28FN 5O 3之質量計算值, 453.22, m/z實驗值454.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.88 - 2.57 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 46 ： 製備化合物 62.
Figure 02_image852
步驟 1
在0℃下向5-胺基菸鹼酸甲酯（200 mg，1.3 mmol）及吡啶（206 mg，2.6 mmol）於DCM（8 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（206 mg，1.3 mmol）。將反應混合物在N 2下在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應用H 2O（30 mL）稀釋，用DCM（30 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其藉由製備型TLC（溶析劑：PE/EA=10/1）來純化，得到呈白色固體狀之5-((苯氧羰基)胺基)菸鹼酸甲酯（110 mg，產率：31.1%）。MS (ESI): C 14H 12N 2O 4之質量計算值, 272.08, m/z實驗值273.1 [M+H] +。 步驟 2
將5-((苯氧羰基)胺基)菸鹼酸甲酯（110 mg，0.4 mmol）及( S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（108 mg，0.49 mmol）於DMSO（5 mL）中之混合物在N 2下在室溫下攪拌3小時。將反應傾倒至H 2O（20 mL）且沈澱出白色固體。過濾混合物且乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之( S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)菸鹼酸甲酯（140 mg，產率：87.5%）。MS (ESI): C 21H 22FN 3O 4之質量計算值, 399.16, m/z實驗值400.1 [M+H] +。 步驟 3
在室溫下向( S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)菸鹼酸甲酯（140 mg，0.35 mmol）於MeOH（2 mL）/THF（2 mL）/H 2O(1 mL）中之混合物添加LiOH-H 2O（38 mg，0.91 mmol）。將反應混合物攪拌2小時。LCMS表明起始物質已消耗且形成所需產物。濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之( S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)菸鹼酸（60 mg，44.5%）。MS (ESI): C 20H 20FN 3O 4之質量計算值, 385.14, m/z實驗值386.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.62 - 8.60 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 47 ： 製備化合物 63.
Figure 02_image854
步驟 1
向5-胺基菸鹼酸（690 mg，5 mmol）、氮雜環丁烷（570 mmol，10 mmol）及HATU（2.85 g，7.5 mmol）於DMF（25 mL）中之溶液添加DIPEA（3.6 mL，20 mmol）。將所得反應在室溫下攪拌14小時。完成後，將反應真空濃縮，得到粗製品，其利用矽膠管柱層析法，用DCM中0-10% MeOH之梯度溶析來純化，得到呈黃色油狀之(5-胺基吡啶-3-基)(氮雜環丁烷-1-基)甲酮（480 mg，54.2%）。MS (ESI): C 9H 11N 3O之質量計算值, 177.09, m/z實驗值178.1 [M+H] +。 步驟 2
在0℃下向(5-胺基吡啶-3-基)(氮雜環丁烷-1-基)甲酮（100 mg，0.56 mmol）及吡啶（89 mg，1.12 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（88 mg，0.56 mmol）。將所得反應混合物在N 2下在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應用H 2O（25 mL）稀釋，用DCM（25 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其藉由製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH=15/1）來純化，得到呈白色固體狀之(5-(氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（90 mg，產率：54%）。MS (ESI): C 12H 11N 3O 4S之質量計算值, 293.05, m/z實驗值298.1 [M+H] +。 步驟 3
向(5-(氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（60 mg，0.2 mmol）於DMSO（3 mL）中之混合物添加( S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（104 mg，0.66 mmol）。將所得反應混合物在N 2下在室溫下攪拌2小時。完成後，將反應用H 2O（20 mL）稀釋，用EtOAc（30 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，真空濃縮，得到粗製品，其藉由製備型TLC（溶析劑：DCM/MeOH=10/1）來純化，得到呈白色固體狀之( S)-1-(5-(氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（40 mg，產率：47.2%）。MS (ESI): C 23H 25FN 4O 3之質量計算值, 424.19, m/z實驗值425.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.51 (s, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例 48 ： 製備化合物 64.
Figure 02_image856
步驟 1
向5-胺基吡啶-2-甲酸（200 mg，1.45 mmol）、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（161 mg，1.45 mmol）及HATU（661 mg，1.74 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物添加DIEA（561 mg，4.34 mmol）。將反應混合物在20℃下攪拌16小時。完成後，將混合物用水稀釋且用EA（50 mL×3）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-50%）來純化，得到呈黃色固體狀之(5-胺基吡啶-2-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮（100 mg，32%）。MS (ESI): C 9H 10FN 3O之質量計算值, 195.1, m/z實驗值196.1 [M+H] +。 步驟 2
將(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（50 mg，0.23 mmol）, CDI（44 mg，0.27 mmol）於THF（10 mL）中之混合物在20℃下攪拌0.5小時。將6-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]吡啶-3-胺（44 mg，0.23 mmol）及DIEA（88 mg，0.68 mmol）添加至反應混合物且將混合物在60℃下攪拌2小時。反應後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(6-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)吡啶-3-基)脲（56 mg，56%）。MS (ESI): C 23H 24F 2N 4O 3之質量計算值, 442.2, m/z實驗值443.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.53 - 8.52 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 5.51 - 5.47 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.76 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 49 ： 製備化合物 65.
Figure 02_image858
步驟 1
向5-胺基吡啶-2-甲酸（200 mg，1.45 mmol）、二甲胺鹽酸鹽（118 mg，1.45 mmol）及HATU（661 mg，1.74 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物添加DIEA（561 mg，4.34 mmol）。將反應混合物在20℃下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用水淬滅且用EA（50 mL×3）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-50%）來純化，得到呈黃色固體狀之5-胺基-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（100 mg，38%）。MS (ESI): C 8H 11N 3O之質量計算值, 165.1, m/z實驗值166.1 [M+H] +。 步驟 2
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（50 mg，0.23 mmol）、三乙胺（69 mg，0.68 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物添加三光氣（54 mg，0.18 mmol）且將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時。在0℃下將5-胺基-N, N-二甲基吡啶-2-甲醯胺（37.33 mg，0.226 mmol）添加至反應混合物且將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺（42 mg，45%）。MS (ESI): C 22H 25FN 4O 3之質量計算值, 412.2, m/z實驗值413.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 4.76 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J= 8.0 Hz, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 50 ： 製備化合物 66.
Figure 02_image860
向嘧啶-2,5-二胺（100 mg，0.908 mmol）及DIEA（0.45 mL，2.72 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（0.11 mL，0.908 mmol）。將反應在N 2氛圍下在20℃下攪拌2小時。接著向以上溶液添加(S)-環丙基(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲胺（80 mg，0.365 mmol）及吡啶（2 mL）。接著將混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌2小時。完成後，將混合物溶液濃縮且用EA及H 2O處理。收集有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（15.3 mg，11.8%）。
HPLC條件：管柱：Xbridge製備型c18 5 um OBD 19×150 mm；條件：A水（0.1% FA）B（乙腈）；9分鐘內35-45% B，保持在100% B 1分鐘，回至35% B 1.5分鐘，在15分鐘停止；流速：25 ml/min；偵測器：214/254。MS (ESI): C 18H 18FN 5O 2之質量計算值, 355.14, m/z實驗值356.1 [M+H] +。 實例 51 ： 製備化合物 67 及化合物 68.
Figure 02_image862
步驟 1
向氰化鈉（7.4 g，184.9 mmol）於DMSO（400 mL）中之溶液添加三甲基氧化鋶碘（40.7 g，184.9 mmol）。將混合物在25℃下攪拌1小時。接著將溶於DMSO之1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮（19 g，123.3 mmol）逐滴添加至混合物。將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，將混合物用NH 4Cl（水溶液）淬滅，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE）來純化，得到呈無色油狀之5-氟-3-甲基苯并呋喃（6.7 g，36.2%）。MS (ESI): C 9H 7FO之質量計算值, 150.1。 步驟 2
在-78℃下向5-氟-3-甲基苯并呋喃（6.7 g，44.7 mmol）於THF（100 mL）中之溶液逐滴添加nBuLi（2.4 M己烷溶液）（22 mL，53.6 mmol）。將混合物在-78℃下攪拌1小時。接著將2,2,2-三氟乙酸乙酯（12.7 g，89.4 mmol）添加至混合物；將混合物在-78℃下攪拌1小時。完成後（TLC監測反應直至起始物質完全消耗），將混合物添加至NH 4Cl（水溶液），用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE/EA = 10/1）來純化，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮（2.4 g，21.8%）。MS (ESI): C 11H 6F 4O 2之質量計算值, 246.0。 步驟 3
向2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮（2.4 g，9.76 mmol）於EtOH（20 mL）中之溶液添加羥胺鹽酸鹽（3.4 g，48.8 mmol）及NaOAc（4.0 g，48.8 mmol）。將混合物在100℃下攪拌1小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈白色固體狀之(E)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮肟（2.0 g，78.5%）。MS (ESI): C 11H 7F 4NO 2之質量計算值, 261.0, m/z實驗值262.0 [M+H] +。 步驟 4
向(E)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-酮肟（2.0 g，7.66 mmol）於EtOH（20 mL）中之溶液添加NH 4Cl（水溶液）及Zn（5.0 g，76.6 mmol）。將混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 10/1至5/1）來純化，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺（1.6 g，84.6%）。MS (ESI): C 11H 9F 4NO之質量計算值, 247.1, m/z實驗值231.1 [M+H-17] +。 步驟 5
步驟5 向嘧啶-2,5-二胺（180 mg，1.64 mmol）於吡啶（5 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（256 mg，1.64 mmol）。將混合物在25℃下攪拌1小時。將2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺（400 mg，1.62 mmol）添加至混合物；將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由逆相（ACN/水0-60)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（280 mg，44.6%）。MS (ESI): C 16H 13F 4N 5O 2之質量計算值, 383.1, m/z實驗值384.1 [M+H] +。 步驟 6
280 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 67（109.8 mg）及呈白色固體狀之 化合物 68（100.7 mg）。
對掌性分離條件：儀器：SFC 80；管柱：Daicel CHIRALCEL OD，250 mm× 30 mm I.D.，10 μm；移動相：CO2/MeOH[0.2%NH3（7M於MeOH中之溶液）]= 60/40； 流速：70 g/min；波長：UV 214 nm；溫度：35℃。 化合物 67 ：
MS (ESI): C 16H 13F 4N 5O 2之質量計算值, 383.1, m/z實驗值384.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 3H), 7.72 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.05 - 5.89 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。 化合物 68 ：
MS (ESI): C 16H 13F 4N 5O 2之質量計算值, 383.1, m/z實驗值384.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 3H), 7.72 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.02 - 5.91 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。 實例 52 ： 製備化合物 69 及化合物 70.
Figure 02_image864
步驟 1
向2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（100 mg，0.67 mmol）於吡啶（5 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（104 mg，0.67 mmol）。將混合物在25℃下攪拌1小時。將2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（166 mg，0.67 mmol）添加至混合物且將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由逆相（ACN/水0-70）來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（72 mg，25.4%）。MS (ESI): C 19H 17F 4N 5O 2之質量計算值, 423.1, m/z實驗值424.1 [M+H] +。 步驟 2
70 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 69（21.6 mg）及呈白色固體狀之 化合物 70（18.6 mg）。
對掌性分離條件：儀器：SFC 150；管柱：Daicel CHIRALCEL OD，250 mm× 30 mm I.D.，10 μm；移動相：CO 2/MeOH[0.2%NH3（7M於MeOH中之溶液）]= 75/25；流速：80 g/min；波長：UV 214 nm；溫度：35℃。 化合物 69 ：
MS (ESI): C 19H 17F 4N 5O 2之質量計算值, 423.1, m/z實驗值424.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 3H), 7.74 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.03 - 5.94 (m, 1H), 3.98 (d, J= 7.6 Hz, 4H), 2.37 - 2.18 (m, 5H)。 化合物 70 ：
MS (ESI): C 19H 17F 4N 5O 2之質量計算值, 423.1, m/z實驗值424.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (s, 3H), 7.74 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.24 (td, J= 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 4H), 2.35 - 2.18 (m, 5H)。 實例 53 ： 製備化合物 71.
Figure 02_image866
在N 2氛圍下在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（Int-2）（40 mg，0.18 mmol）及TEA（128 mg，1.27 mmol）於DCM（4 mL）中之溶液中添加三光氣（37 mg，0.13 mmol）。在室溫下攪拌30分鐘後，在N 2氛圍下在0℃下將6-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-胺（54 mg，0.36 mmol）添加至反應混合物且將混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之-(S)-1-(6-(氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（28 mg，39%）。MS (ESI): C 22H 25FN 4O 2之質量計算值, 396.2, m/z實驗值397.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.4, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=9.2, 4.4, 1H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 54 ： 製備化合物 72.
Figure 02_image868
步驟 1
向2-氯-5-硝基嘧啶（1.5 g，9.4 mmol）、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（1.46 g，11.2 mmol）於DMF（20 mL）中之混合物添加K 2CO 3（3.9 g，28.2 mmol）。將反應混合物在90℃下攪拌3小時。完成後，將混合物用水淬滅且用EA（50 mL×3）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-50%）來純化，得到呈黃色固體狀之2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶（0.8 g，35%）。MS (ESI): C 7H 6F 2N 4O 2之質量計算值, 216.0, m/z實驗值217.0 [M+H] +。 步驟 2
向2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶（800 mg，3.70 mmol）於MeOH（10 mL）中之溶液添加Pd/C（79 mg）且將反應混合物在H 2下在室溫下攪拌3小時。反應後，將反應混合物過濾且收集濾液且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（650 mg，85%），其直接用於下一步。MS (ESI): C 7H 8F 2N 4之質量計算值, 186.1, m/z實驗值187.1 [M+H] +。 步驟 3
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（50 mg，0.23 mmol）、三乙胺（69 mg，0.68 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物添加三光氣（53.65 mg，0.1808 mmol）。在20℃下攪拌0.5小時後，在0℃下添加2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（42 mg，0.23 mmol）且將反應混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（56 mg，57%）。MS (ESI): C 21H 22F 3N 5O 2之質量計算值, 433.2, m/z實驗值434.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.01 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 55 ： 製備化合物 73.
Figure 02_image870
步驟 1
向2-氯-5-硝基嘧啶（1.5 g，9.4 mmol）、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（1.26 g，11.2 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物添加K 2CO 3（3.9 g，28.2 mmol）且將反應混合物在90℃下攪拌3小時。完成後，將混合物用水稀釋且用EA（50 mL×3）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-50%）來純化，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶（0.8 g，38%）。MS (ESI): C 7H 7FN 4O 2之質量計算值, 198.1, m/z實驗值199.1 [M+H] +。 步驟 2
向2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶（800 mg，4.04 mmol）於MeOH（10 mL）中之溶液添加Pd/C（86 mg）且將反應在H 2下在室溫下攪拌3小時。完成後，將反應溶液過濾且收集濾液且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（650 mg，86%），其直接用於下一步。MS (ESI): C 7H 9FN 4之質量計算值, 168.1, m/z實驗值169.1 [M+H] +。 步驟 3
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（50 mg，0.23 mmol）及三乙胺（69 mg，0.68 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物添加三光氣（54 mg，0.18 mmol）且將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時。在0℃下將2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（38.01 mg，0.226 mmol）添加至反應混合物且將混合物在20℃下攪拌2小時。反應後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（43 mg，46%）。MS (ESI): C 21H 23F 2N 5O 2之質量計算值, 415.2, m/z實驗值416.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.38 (m, 1H), 4.73 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.01 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 56 ： 製備化合物 74.
Figure 02_image872
步驟 1
向2-氯-5-硝基嘧啶（2.0 g，12.5 mol）、氮雜環丁烷鹽酸鹽（1.4 g，15.0 mol）於DMF（10 mL）中之混合物添加K 2CO 3（5.2 g，37.5 mol）且將反應混合物在90℃下攪拌3小時。將混合物用水稀釋且用EA（50 mL×3）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-50%）來純化，呈黃色固體狀之得到2-(氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶（1.2 g，48%）。MS (ESI): C 7H 8N 4O 2之質量計算值, 180.1, m/z實驗值181.1 [M+H] +。 步驟 2
向2-(氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶（1.2 g，6.7 mmol）於MeOH（10 mL）中之溶液添加Pd/C（0.14 g）且將反應混合物在H 2下在20℃下攪拌3小時。完成後，將反應混合物過濾且收集濾液且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（1 g，90%），其直接用於下一步。MS (ESI): C 7H 10N 4之質量計算值, 150.1, m/z實驗值151.1 [M+H] +。 步驟 3
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（50 mg，0.23 mmol）及三乙胺（69 mg，0.68 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物添加三光氣（54 mg，0.18 mmol）。在20℃下攪拌0.5小時後，在0℃下添加2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（34 mg，0.23 mmol）。且將反應混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之S)-1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（78 mg，87%）。MS (ESI): C 21H 24FN 5O 2之質量計算值, 397.2, m/z實驗值398.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 4H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 57 ： 製備化合物 75 及化合物 76.
Figure 02_image874
步驟 1
向嘧啶-2,5-二胺（300 mg，2.73 mmol）及DIPEA（1.06 g，8.19 mmol）於DMF（8 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（428.6 mg，2.73 mmol）在0℃下。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，所得反應未經任何進一步處理即用於下一步。MS (ESI): C 11H 10N 4O 2之質量計算值, 230.08, m/z實驗值231.1 [M+H] +。 步驟 2
向來自步驟1之反應溶液添加1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（208 mg，0.87 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。完成後，將所得混合物用水（30 mL）稀釋，用EtOAc（30 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至8%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（180 mg，以1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺計55%）。MS (ESI): C 18H 19F 2N 5O 2之質量計算值, 375.15, m/z實驗值376.1 [M+H] +。 步驟 3
來自步驟2之產物（180 mg）藉由SFC 80（Daicel CHIRALCEL IE，250×30 mm I.D.，10 µm 70/30 CO2/MeOH [0.2%NH3（7M於MeOH中之溶液）]，70 g/min，120巴，35℃）分離，得到兩種對映異構體：分別為呈白色固體狀之(S)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（ 化合物 75，65 mg，36%）及呈白色固體狀之(R)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（ 化合物 76，61 mg，34%）。 化合物 75 ：
MS (ESI): C 18H 19F 2N 5O 2之質量計算值, 375.15, m/z實驗值376.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 化合物 76 ：
P2: MS (ESI): C 18H 19F 2N 5O 2之質量計算值, 375.15, m/z實驗值376.2 [M+H] +。
P2: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 58 ： 製備化合物 77.
Figure 02_image876
步驟 1
向攪拌的5-胺基嘧啶-2-甲酸（250 mg，1.8 mmol）於無水DMF（10 mL）中之溶液中添加甲基胺鹽酸鹽（128 mg，1.9 mmol）、TEA（547 mg，5.4 mmol）、HBTU（1.02 g，2.7 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用水（100 mL）淬滅且用EA（100 mL×2）萃取。將合併之有機相用鹽水（300 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 0-10%）來純化，得到呈淺黃色固體狀之5-胺基-N-甲基嘧啶-2-甲醯胺（460 mg）。MS (ESI): C 6H 8N 4O之質量計算值, 152.1, m/z實驗值153.1 [M+H] +。 步驟 2
在0℃下向攪拌的5-胺基-N-甲基嘧啶-2-甲醯胺（200 mg，1.3 mmol）於無水THF（50 mL）中之溶液中添加NaHCO 3（555 mg，6.6 mmol）、氯甲酸苯酯（310 mg，2.0 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮，獲得固體，將其用EA溶解。將有機混合物用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(2-(甲基胺甲醯基)嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（300 mg粗製品），其直接用於下一步。
MS (ESI): C 13H 12N 4O 3之質量計算值, 272.1, m/z實驗值273.2 [M+H] +。 步驟 3
向攪拌的N-(2-(甲基胺甲醯基)嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（50 mg，0.18 mmol）於DMSO（2 mL）中之溶液中添加(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（41 mg，0.18 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，過濾懸浮液。將濾餅用EtOH及乙醚洗滌，獲得固體，將其真空乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N-甲基嘧啶-2-甲醯胺（13 mg，17%）。MS (ESI): C 20H 22FN 5O 3之質量計算值, 399.2, m/z實驗值400.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.70 - 8.66 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.77 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 59 ： 製備化合物 78.
Figure 02_image878
步驟 1
在0℃下向攪拌的5-胺基嘧啶-2-甲腈（120 mg，1.0 mmol）於無水THF（20 mL）中之溶液中添加NaHCO 3（420 mg，5.0 mmol）、氯甲酸苯酯（235 mg，1.5 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物用EA溶解，用水及鹽水洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之(2-氰基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（330 mg，粗）。粗物質未經進一步純化即用於下一步。MS (ESI): C 12H 8N 4O 2之質量計算值, 240.1, m/z實驗值241.1 [M+H] +。 步驟 2
向攪拌的N-(2-氰基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（300 mg，1.25 mmol）於DMSO（4 mL）中之溶液中添加(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（277 mg，1.25 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。完成後，將反應混合物用EA溶解，用水及鹽水洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 0-10%）來純化，得到呈淺黃色油狀之(S)-1-(2-氰基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（350 mg，76%）。MS (ESI): C 19H 18FN 5O 2之質量計算值, 367.1, m/z實驗值368.2 [M+H] +。 步驟 3
在0℃下向攪拌的(S)-1-(2-氰基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（120 mg，0.33 mmol）於DMSO（6 mL）中之溶液中添加H 2O 2（30%, 1.5 mL）、K 2CO 3（10 mg，0.066 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。完成後，將反應混合物用水淬滅且真空濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-甲醯胺（91 mg，72%）。MS (ESI): C 19H 20FN 5O 3之質量計算值, 385.2, m/z實驗值386.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 4.77 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 60 ： 製備化合物 79 及化合物 80.
Figure 02_image880
步驟 1
在0℃下向嘧啶-2,5-二胺（3.0 g，27.2 mmol）及NaHCO 3（11.4 g，135.9 mmol）於THF（300 mL）中之混合物逐滴添加氯甲酸苯酯（4.5 g，28.5 mmol）。將混合物在25℃下攪拌4小時。反應後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 0-10%）來純化，得到呈棕色固體狀之(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（2.2 g，34%）。MS (ESI): C 11H 10N 4O 2之質量計算值, 230.1, m/z實驗值231.1 [M+H] +。 步驟 2
在室溫下向1-(3,5-二氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（20 g，116.2 mmol）於DMF（200 mL）中之溶液添加2-溴乙酸甲酯（19.4 g，127.9 mmol）及K 2CO 3（24.1 g，174.4 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應後，濾出不溶物質且將DBU（17.7 g，116.2 mmol）添加至濾液，在80℃下再攪拌2小時。反應後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/DCM 0-35%）來純化，得到呈灰白色固體狀之5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸甲酯（8.4 g，32%）。MS (ESI): C 11H 8F 2O 3之質量計算值, 226.0, m/z實驗值227.0 [M+H] +。 步驟 3
在0℃下向5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸酯（8.1 g，35.8 mmol）於THF（160 mL）中之溶液添加LiAlH 4（21.5 mL，21.5 mmol，1M THF溶液）。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。接著用飽和碳酸鉀水溶液（150 mL）緩慢淬滅且用EA（200 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-30%）來純化，得到呈灰白色固體狀之(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲醇（6.5 g，91%）。MS (ESI): C 10H 8F 2O 2之質量計算值, 198.0, m/z實驗值181.0 [M-H 2O+H] +。 步驟 4
在室溫下向(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲醇（6.5 g，32.6 mmol）於ACN（65 mL）中之溶液添加IBX（13.7 g，49.0 mmol）。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。接著濾出不溶物質且濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-15%）來純化，得到呈灰白色固體狀之5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛（6.1 g，95%）。MS (ESI): C 10H 6F 2O 2之質量計算值, 196.0, m/z實驗值197.1 [M+H] +。 步驟 5
在0℃下向5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛（6.1 g，31.1 mmol）於DMF（92 mL）中之溶液添加三甲基(三氟甲基)矽烷（8.89 g，62.2 mmol）及K 2CO 3（2.1 g，15.5 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時且接著將另一批K 2CO 3（4.3 g，31.0 mmol）添加至反應混合物。將混合物在室溫下攪拌16小時且接著添加H 2O（2.8 g，115.5 mmol），且將反應混合物進一步在0℃下攪拌1小時。將混合物用冰水淬滅且用EA（200 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經乾燥Na 2SO 4且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-20%）來純化，得到呈淡黃色油狀之1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇（6.5 g，78%）。MS (ESI): C 11H 7F 5O 2之質量計算值, 266.0, m/z實驗值249.1 [M-H 2O+H] +。 步驟 6
向1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇（370 mg，1.39 mmol）於ACN（10 mL）中之溶液添加IBX（584 mg，2.08 mmol）。使反應混合物回流16小時。反應後，過濾混合物且用EA洗滌收集濾液且濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-20%）來純化，得到呈黃色油狀之1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮（320 mg，87%）。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 - 7.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H)。 步驟 7
使1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-酮（320 mg，1.21 mmol）、羥胺鹽酸鹽（585 mg，8.48 mmol）及NaOAc（992 mg，12.10 mmol）於EtOH（10 mL）中之混合物回流16小時。反應後，混合物濃縮且再溶於MeOH（10 mL）中，向其中添加雷氏Ni（Raney Ni）（50 mg）及一滴氨水。將混合物在H 2下在室溫下攪拌6小時。反應後，過濾混合物且濃縮濾液，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-50%）來純化，得到呈淡黃色油狀之1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（150 mg，47%）。MS (ESI): C 11H 8F 5NO之質量計算值, 265.0, m/z實驗值249.1 [M-NH 3+H] +。 步驟 8
在0℃下向1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（150 mg，0.57 mmol）、DIEA（219 mg，1.70 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物添加(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（143 mg，0.62 mmol）。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著用水淬滅且用EA（50 mL×3）萃取。將合併之有機層濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-50%）來純化，得到呈淡黃色油狀之(rac)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（150 mg，66%）。MS (ESI): : C 16H 12F 5N 5O 2之質量計算值, 401.1, m/z實驗值402.1 [M+H] +。 步驟 9
(rac)1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（150 mg）藉由對掌性HPLC分離，得到 化合物 79（峰1，61 mg，41%）及 化合物 80（峰2，58 mg，39%）MS (ESI): C 16H 12F 5N 5O 2之質量計算值, 401.1, m/z實驗值402.1 [M+H] +。 化合物 79（峰1）：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.09 - 5.98 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)。 化合物 80（峰2）：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 6.03-5.97 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。 實例 61 ： 製備化合物 81 及化合物 82.
Figure 02_image882
步驟 1
在0℃下向1-氟環丙烷-1-甲酸（1.0 g，9.62 mmol）於DCM（15 mL）中之混合物添加TMSCH 2N 2（1.1 g，9.62 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將所得反應濃縮，得到粗製品，其未經純化即用於下一步。 步驟 2
在-78℃下向攪拌的5-氟-3-甲基苯并呋喃（1.08 g，7.2 mmol）於THF（16 mL）中之溶液中緩慢添加n-BuLi（3.46 mL，8.64 mmol，2.5 M己烷溶液）。30分鐘後，添加1-氟環丙烷-1-甲酸甲酯（1.02 g，8.64 mmol），且將反應在-78℃下再攪拌2小時。將反應用NH 4Cl（飽和水溶液，50 mL）淬滅且用EtOAc（50 mL×3）萃取。將有機部分用鹽水（50 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗製品，其利用矽膠層析法（PE/EtOAc 1-20%）來純化，得到呈黃色油狀之(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟環丙基)甲酮（830 mg，49%）。MS (ESI): C 13H 10F 2O 2之質量計算值, 236.06, m/z實驗值237.1 [M+H] +。 步驟 3
將(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟環丙基)甲酮（830 mg，3.52 mmol）、NH 4OAc（2.71 g，35.2 mmol）及Na 2SO 4（150 mg，1.06 mmol）於MeOH（20 mL）中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加NaBH 3CN（233 mg，3.7 mmol）且在80℃下攪拌12小時。將反應用NH 4Cl（飽和水溶液，40 mL）淬滅且用EtOAc（50 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（60 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗製品，其利用矽膠層析法（DCM/MeOH 1-8%）來純化，得到呈白色固體狀之(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟環丙基)甲胺（580 mg，70%）。MS (ESI): C 13H 13F 2NO之質量計算值, 237.1, m/z實驗值221.1 [M-NH 2] +。 步驟 4
向嘧啶-2,5-二胺（200 mg，1.82 mmol）及DIPEA（704 mg，5.46 mmol）於DMF（4 mL）中之反應混合物添加氯甲酸苯酯（286 mg，1.82 mmol）且在室溫下攪拌1小時。接著添加(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟環丙基)甲胺（431 mg，1.82 mmol）且在室溫下再攪拌4小時。完成後，將反應用H 2O（30 mL）稀釋且用EtOAc（30 mL×3）萃取。將合併之有機部分用鹽水（40 mL）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗製品，將其用矽膠管柱層析法（DCM/MeOH1-8%）純化，得到呈白色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟環丙基)甲基)脲（200 mg，29%）。MS (ESI): C 18H 17F 2N 5O 2之質量計算值, 373.14, m/z實驗值374.1 [M+H] +。 步驟 5
1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟環丙基)甲基)脲（200 mg）藉由SFC 80（Daicel CHIRALCEL OD，250×30 mm I.D.，10 µm 55/45 CO 2/MeOH [0.2%NH3（7M於MeOH中之溶液）]，70 g/min，120巴，35℃）分離，得到兩種對映異構體：分別為呈白色固體狀之(R)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟環丙基)甲基)脲（ 化合物 81，82.4 mg，41%）及呈白色固體狀之(S)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-氟環丙基)甲基)脲（ 化合物 82，81.2 mg，41%）。 化合物 81 ：
MS (ESI): C 18H 17F 2N 5O 2之質量計算值, 373.14, m/z實驗值374.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.20 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。 化合物 82 ：
MS (ESI): C 18H 17F 2N 5O 2之質量計算值, 373.14, m/z實驗值374.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.20 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 0.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H)。 實例 62 ： 製備化合物 83 及化合物 84.
Figure 02_image884
步驟 1
在氮氣下在-78℃下向5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃（1.5 g，9.99 mmol）於THF（20 mL）中之溶液逐滴添加n-BuLi（2.5 M己烷溶液）（5.2 mL，12.99 mmol）。將混合物在此溫度下攪拌1小時。在-78℃下將含1-甲基環丙烷-1-甲酸乙酯（1.9 g，14.99 mmol）之THF逐滴添加至混合物。將混合物攪拌1小時。TLC（PE/EA = 20/1）顯示反應結束。將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈棕色固體狀之(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基環丙基)甲酮（1.8 g粗製品）。MS (ESI): C 14H 13FO 2之質量計算值, 232.1, m/z實驗值233.1 [M+H] +。 步驟 2
向(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基環丙基)甲酮（1.8 g粗製品）於EtOH（15 mL）中之溶液添加羥胺鹽酸鹽（3.4 g，49.95 mmol）及AcONa（4.1 g，49.95 mmol）。將混合物在100℃下攪拌1小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 20/1至10/1）來純化，得到(Z)-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基環丙基)甲酮肟（125 mg，兩步5%）。MS (ESI): C 14H 14FNO 2之質量計算值, 247.1, m/z實驗值248.1 [M+H] +。 步驟 3
向(Z)-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基環丙基)甲酮肟（125 mg，0.61 mmol）於EtOH（5 mL）中之溶液添加NH 4Cl（水溶液）及Zn（334 mg，5.1 mmol）。將混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈白色固體狀之(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基環丙基)甲胺（80 mg，67%）。MS (ESI): C 14H 16FNO之質量計算值, 233.1, m/z實驗值217.1 [M+H-17] +。 步驟 4
向嘧啶-2,5-二胺（37 mg，0.34 mmol）於吡啶（3 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（53 mg，0.34 mmol）。將混合物在25℃下攪拌1小時。將(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基環丙基)甲胺（80 mg，0.34 mmol）添加至混合物且將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由逆相（ACN/水0-70%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基環丙基)甲基)脲（42 mg，34%）。MS (ESI): C 19H 20FN 5O 2之質量計算值, 369.1, m/z實驗值370.1 [M+H] +。 步驟 5
42 mg 1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基環丙基)甲基)脲藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之(R)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基環丙基)甲基)脲 化合物 83（10.6 mg）及呈白色固體狀之(S)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-((5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)(1-甲基環丙基)甲基)脲 化合物 84（10.8 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：SFC 80 管柱：Daicel CHIRALCEL OD，250 mm× 30 mm I.D.，10 μm 移動相：CO 2/MeOH [0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 65/35 流速：70 g/min 波長：UV 214 nm 溫度：35℃ 化合物 83 ：
MS (ESI): C 19H 20FN 5O 2之質量計算值, 369.1, m/z實驗值370.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.19 (s, 2H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.52 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.87 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.39 - 0.28 (m, 2H)。 化合物 84 ：
MS (ESI): C 19H 20FN 5O 2之質量計算值, 369.1, m/z實驗值370.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ8.24 (s, 2H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.52 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 4.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.59 (s, 2H), 0.45 - 0.21 (m, 2H)。 實例 63 ： 製備化合物 85 及化合物 86.
Figure 02_image886
步驟 1
在0℃下向嘧啶-2,5-二胺（200 mg，1.8 mmol）及DIPEA（697 mg，5.4 mmol）於DMF（4 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（283 mg，1.8 mmol）。在N 2下在室溫下將反應混合物攪拌1小時。完成後，所得反應未經任何進一步處理即用於下一步。MS (ESI): C 11H 10N 4O 2之質量計算值, 230.08, m/z實驗值231.1 [M+H] +。 步驟 2
向來自步驟1之反應溶液添加1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺（424 mg，1.8 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。完成後，將所得混合物用水（25 mL）稀釋，用EtOAc（35 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（35 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至8%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)脲（120 mg，18%，基於起始物質4）。MS (ESI): C 19H 22FN 5O 2之質量計算值, 371.18, m/z實驗值372.2 [M+H] +。 步驟 3
1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)脲（120 mg）藉由SFC 80（Daicel CHIRALCEL OD，250×30 mm I.D.，10 µm 50/50 CO 2/MeOH [0.2%NH3 （7M於MeOH中之溶液）]，70 g/min，120巴，35℃）分離，得到兩種對映異構體：分別為呈白色固體狀之( R)-1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)脲（ 化合物 85，60 mg，9%）及呈白色固體狀之( S)-1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2-二甲基丙基)脲（ 化合物 86，50 mg，7%）。 化合物 85 ：
MS (ESI): C 19H 22FN 5O 2之質量計算值, 371.18, m/z實驗值372.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.19 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.98 (s, 9H)。 化合物 86 ：
MS (ESI): C 19H 22FN 5O 2之質量計算值, 371.18, m/z實驗值372.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.19 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 0.98 (s, 9H)。 實例 64 ： 製備化合物 87.
Figure 02_image888
步驟 1
在室溫下向2-氯-5-硝基嘧啶（1 g，6.3 mmol）及DIEA（3.2 g，25.1 mmol）於DMF（20 mL）中之混合物添加氮雜環丁-3-醇（1.4 g，12.6 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用水稀釋且用EA（100 mL×3）萃取。將合併之有機層濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-50%）來純化，得到呈黃色固體狀之1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（1.2 g，97%）。MS (ESI): C 7H 8FN 4O 3之質量計算值, 196.1, m/z實驗值197.1 [M+H] +。 步驟 2
向1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（1.2 g，6.1 mmol）於MeOH（30 mL）中之溶液添加Pd/C（240 mg）。將反應混合物在H 2下在室溫下攪拌5小時。完成後，將混合物用MeOH稀釋且過濾。將濾液濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-30%）來純化，得到呈黃色固體狀之1-(5-胺基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（1.0 g，98%）。MS (ESI): C 7H 10N 4O之質量計算值, 166.1, m/z實驗值167.2 [M+H] +。 步驟 3
在0℃下向(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（100 mg，0.45 mmol）及TEA（365 mg，3.61 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物添加BTC（107 mg，0.36 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將1-(5-胺基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（75 mg，0.45 mmol）添加至反應混合物且將混合物在室溫下攪拌2小時。完成後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（55 mg，29%）。MS (ESI): C 21H 24FN 5O 3之質量計算值, 413.2, m/z實驗值414.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 65 ： 製備化合物 88 及化合物 89.
Figure 02_image890
步驟 1
向2-氯-5-硝基嘧啶（400 mg，2.52 mmol）及氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽（327 mg，3 mmol）於DMF（15 mL）中之混合物添加K 2CO 3（1.04 g，7.5 mmol）。反應混合物在N 2下在90℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，將所得混合物用水（40 mL）稀釋，用EtOAc（50 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至5%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（422 mg，產率：85%）。MS (ESI): C 7H 8N 4O 3之質量計算值, 196.06, m/z實驗值197.1 [M+H] +。 步驟 2
向1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（410 mg，2.1 mmol）於MeOH（15 mL）中之混合物添加Pd/C（40 mg）。將所得混合物在H 2下在室溫下攪拌3小時。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至12%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇（309 mg，88%）。MS (ESI): C 7H 10N 4O之質量計算值, 166.09, m/z實驗值167.2 [M+H] +。 步驟 3
在0℃下向1-(5-胺基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（200 mg，1.2 mmol）及DIPEA（465 mg，3.6 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（189 mg，1.2 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。完成後，所得反應未經任何進一步處理即用於下一步。MS (ESI): C 14H 14N 4O 3之質量計算值, 286.11, m/z實驗值287.1 [M+H] +。 步驟 4
向來自步驟3之反應溶液添加2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺（247 mg，1.0 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。完成後，將所得混合物用水（20 mL）稀釋，用EtOAc（20 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至5%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（100 mg，23%，基於起始物質7）。MS (ESI): C 19H 17F 4N 5O 3之質量計算值, 439.13, m/z實驗值440.1 [M+H] +。 步驟 5
1-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（100 mg）藉由SFC 80（Daicel CHIRALCEL OD，250×30 mm I.D.，10 µm 50/50 CO 2/MeOH [0.2%NH3（7M於MeOH中之溶液）]，70 g/min，120巴，35℃）分離，得到兩種對映異構體：分別為呈白色固體狀之(S)-1-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（ 化合物 88，35.3 mg，35%）及呈白色固體狀之(R)-1-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（ 化合物 89，35.5 mg，36%）。 化合物 88 ：
MS (ESI): C 19H 17F 4N 5O 3之質量計算值, 439.13, m/z實驗值440.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.35 (s, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.04 - 5.93 (m, 1H), 5.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。 化合物 89 ：
MS (ESI): C 19H 17F 4N 5O 3之質量計算值, 439.13, m/z實驗值440.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.35 (s, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 1H), 5.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。 實例 66 ： 製備化合物 90 及化合物 91.
Figure 02_image892
步驟 1
在0℃下向1-(5-胺基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（260 mg，1.6 mmol）及DIEA（510 mg，4.0 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物添加苯甲酸次氯酸酐（250 mg，1.6 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（350 mg，1.32 mmol）添加至以上反應混合物且將混合物在室溫下攪拌16。完成後，將反應混合物用水淬滅且用EA（50 mL×3）萃取。合併之有機層濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 0-10%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（360 mg，59%）。MS (ESI): C 19H 16F 5N 5O 3之質量計算值, 457.1, m/z實驗值458.1 [M+H] +。 步驟 2
Rac-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（360 mg）藉由對掌性分離進行分離，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（峰1，149 mg，41%）及(R)-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（峰2，150 mg，42%），分離條件如下。
分離條件： 儀器：SFC 80 管柱：REGIS (S, S)-Whelk O1，250 mm× 30mm I.D.，10 μm 移動相：CO 2/ MeOH [0.2% NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 75/25 流速：70 g/min 波長：UV  214 nm 溫度：35℃
MS (ESI): C 19H 16F 5N 5O 3之質量計算值, 457.1, m/z實驗值458.1 [M+H] +。 化合物 90（峰1）：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.08 - 6.02 (m, 1H), 5.64 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。 化合物 91（峰2）：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.08 - 6.01 (m, 1H), 5.64 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例 67 ： 製備化合物 92 及化合物 93.
Figure 02_image894
步驟 1
在0℃下向1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇（300 mg，1.66 mmol）、DIEA（645 mg，4.99 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（261 mg，1.66 mmol）。將反應混合物在25℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（500 mg，粗製品），其直接用於下一步。MS (ESI): C 15H 16N 4O 3之質量計算值, 300.1, m/z實驗值301.1 [M+H] +。 步驟 2
向N-[2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基]胺基甲酸苯酯（338 mg，1.13 mmol）於DMF（5 mL）中之溶液添加(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)[(二氟甲基)-$l^{2}-螢烷基]甲胺（250 mg，0.94 mmol）。將反應混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 0-10%）來純化，得到1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲。外消旋化合物藉由對掌性分離進行分離，得到呈白色固體狀之(R)-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（峰1，136 mg，30%）及呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（峰2，128 mg，29%），分離條件如下。
對掌性分離條件： 儀器：SFC 80 管柱：REGIS (S, S)-Whelk O1，250 mm× 30mm I.D.，10 μm 移動相：CO 2/ MeOH [0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 75/25 流速：70 g/min 波長：UV  214 nm 溫度：35℃
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.1, m/z實驗值472.0 [M+H] +。 化合物 92峰1：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.07 - 6.01 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。 化合物 93峰2：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 3H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。 實例 68 ： 製備化合物 94 及化合物 95.
Figure 02_image896
步驟 1
向2-氯-5-硝基嘧啶（2.2 g，13.79 mmol）於IPA（20 mL）中之溶液添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽（2.3 g，20.69 mmol）及TEA（2.8 g，27.58 mmol）。將混合物在25℃下攪拌1小時。TLC（PE/EA = 1/1）顯示反應結束。將混合物真空濃縮。使殘餘物溶於EA，用水及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈棕色固體狀之2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶（2.4 g，88%）。MS (ESI): C 7H 7FN 4O 2之質量計算值, 198.1, m/z實驗值199.1 [M+H] +。 步驟 2
向2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶（2.4 g，12.11 mmol）於MeOH（600 mL）中之溶液添加Pd/C（240 mg）。將混合物在氫氣下在25℃下攪拌2小時。完成後，過濾混合物，且真空濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（2.0 g，98%）。MS (ESI): C 7H 9FN 4之質量計算值, 168.1, m/z實驗值169.1 [M+H] +。 步驟 3
向2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（170 mg，1.01 mmol）於吡啶（5 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（158 mg，1.01 mmol）。將混合物在25℃下攪拌1小時。將2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺（227 mg，0.92 mmol）添加至混合物且將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由逆相（ACN/水0-70%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（140 mg，35%）。MS (ESI): C 19H 16F 5N 5O 2之質量計算值, 441.1, m/z實驗值442.1 [M+H] +。 步驟 4
140 mg 1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲 化合物 94（35.5 mg）及呈白色固體狀之(R)-1-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲 化合物 95（33.3 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：SFC 80 管柱：Daicel CHIRALCEL OD，250 mm× 30 mm I.D.，10 μm 移動相：CO 2/MeOH [0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 50/ 50 流速：70 g/min 波長：UV 214 nm 溫度：35℃ 化合物 94 ：
MS (ESI): C 19H 16F 5N 5O 2之質量計算值, 441.1, m/z實驗值442.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.29 (s, 2H), 7.37 (dd, J= 8.8, 3.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (td, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.83 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 5.46 - 5.15 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 2.20 (s, 3H)。 化合物 95 ：
MS (ESI): C 19H 16F 5N 5O 2之質量計算值, 441.1, m/z實驗值442.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.41 (s, 2H), 7.50 (dd, J= 8.8, 3.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (td, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.95 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 5.59 - 5.30 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。 實例 69 ： 製備化合物 96.
Figure 02_image898
步驟 1
向2-氯-5-硝基嘧啶（500 mg，3.13 mmol）、3-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽（581 mg，4.70 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物添加DIEA（1.21 g，9.40 mmol）。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水稀釋且用EA（50 mL×3）萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 0-50%）來純化，得到呈黃色固體狀之3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（500 mg，68%）。MS (ESI): C 8H 10N 4O 3之質量計算值, 210.1, m/z實驗值211.1 [M+H] +。 步驟 2
向3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（500 mg，2.38 mmol）於MeOH（20 mL）中之溶液添加Pd/C（51 mg，0.48 mmol）且將反應在H 2下在室溫下攪拌3小時。完成後，將反應混合物過濾且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇（400 mg，84%），其直接用於下一步。MS (ESI): C 8H 12N 4O之質量計算值, 180.1, m/z實驗值181.1 [M+H] +。 步驟 3
在0℃下向(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（100 mg，0.45 mmol）及三乙胺（137 mg，1.36 mmol）於DCM（10 mL）中之混合物添加三光氣（107 mg，0.36 mmol）且將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時。在0℃下將1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇（81 mg，0.45 mmol）添加至反應混合物且將混合物在20℃下攪拌2小時。反應後，將反應混合物減壓濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（83 mg，43%）。MS (ESI): C 22H 26FN 5O 3之質量計算值, 427.2, m/z實驗值428.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.01 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 70 ： 製備化合物 97 及化合物 98.
Figure 02_image900
步驟 1
向2-氯-5-硝基嘧啶（100 mg，0.63 mmol）及3-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽（92 mg，0.75 mmol）於DMF（5 mL）中之混合物添加K 2CO 3（263 mg，1.9 mmol）。在N 2下在90℃下將反應混合物攪拌4小時。冷卻至室溫後，將所得混合物用水（30 mL）稀釋，用EtOAc（30 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至6%）來純化，得到呈白色固體狀之3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（100 mg，產率：75%）。MS (ESI): C 8H 10N 4O 3之質量計算值, 210.08, m/z實驗值211.1 [M+H] +。 步驟 2
向3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（100 mg，0.48 mmol）於MeOH（4 mL）中之混合物添加Pd/C（20 mg）.將所得混合物在H 2下在室溫下攪拌3小時。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至10%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇（70 mg，81%）。MS (ESI): C 8H 12N 4O之質量計算值, 180.10, m/z實驗值181.2 [M+H] +。 步驟 3
在0℃下向1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇（70 mg，0.39 mmol）及DIPEA（155 mg，1.2 mmol）於DMF（3 mL）中之混合物添加氯甲酸苯酯（86 mg，0.39 mmol）。在N 2下在室溫下將反應混合物攪拌1小時。完成後，所得反應未經任何進一步處理即用於下一步。MS (ESI): C 15H 16N 4O 3之質量計算值, 300.12, m/z實驗值301.1 [M+H] +。 步驟 4
向來自步驟3之反應溶液添加2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺（97 mg，0.39 mmol）且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。完成後，將所得混合物用水（25 mL）稀釋，用EtOAc（25 mL×3）萃取。將合併之有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由急驟層析法（DCM/MeOH 1至5%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（60 mg，34%基於起始物質7）。MS (ESI): C 20H 19F 4N 5O 3之質量計算值, 453.14, m/z實驗值454.1 [M+H] +。 步驟 5
(rac)-1-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（60 mg）藉由SFC 80（Daicel CHIRALCEL OD，250×30 mm I.D.，10 µm 50/50 CO 2/MeOH[0.2%NH3（7M於MeOH中之溶液）]，70 g/min，120巴，35℃）分離，得到兩種對映異構體：分別為呈白色固體狀之( S)-1-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（ 化合物 97，20 mg，11%）及呈白色固體狀之( R)-1-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（ 化合物 98，25 mg，14%）。 化合物 97 ：
MS (ESI): C 20H 19F 4N 5O 3之質量計算值, 453.14, m/z實驗值454.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.36 (s, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 5.97 (dd, J = 17.3, 8.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.83 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。 化合物 98 ：
MS (ESI): C 20H 19F 4N 5O 3之質量計算值, 453.14, m/z實驗值454.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 8.35 (s, 3H), 7.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 6.21 - 5.74 (m, 1H), 3.83 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。 實例 71 ： 製備化合物 99 及化合物 100.
Figure 02_image902
步驟 1
在0℃下向嘧啶-2,5-二胺（150 mg，1.36 mmol）及DIEA（528 mg，4.1 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物添加苯甲酸次氯酸酐（213 mg，1.36 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙-1-胺（282 mg，1.36 mmol）添加至以上反應混合物且將混合物在室溫下攪拌16。完成後，將混合物用水淬滅且用EA（30 mL×3）萃取。將合併之有機層濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析法（DCM/MeOH 0-10%）來純化，得到呈白色固體狀之1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（220 mg，47%）。MS (ESI): C 17H 18FN 5O 2之質量計算值, 343.1, m/z實驗值344.2 [M+H] +。 步驟 2
Rac-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（220 mg）藉由對掌性分離進行分離，得到呈白色固體狀之(R)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)脲（峰1，43 mg，19%）及(S)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)丙基)脲（峰2，52 mg，23%），分離條件如下。MS (ESI): C 17H 18FN 5O 2之質量計算值, 343.1, m/z實驗值344.2 [M+H] +。
分離條件： 儀器SFC 150 管柱：Daicel CHIRALCEL IE，250 mm× 30 mm I.D.，10 μm 移動相：CO 2/MeOH [0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 70/30 流速：80 g/min 波長：UV  214 nm 溫度：35℃。 化合物 99（峰1）：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 4.91-4.85 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 0.85 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。 化合物 100（峰2）：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 0.84 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 72 ： 製備化合物 101.
Figure 02_image904
步驟 1
在0℃下向嘧啶-2,5-二胺（100 mg，0.90 mmol）及DIEA（352 mg，2.72 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物添加苯甲酸次氯酸酐（142 mg，0.90 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將(R)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺（175 mg，0.90 mmol）添加至以上反應混合物且將混合物在室溫下攪拌16。完成後，將反應混合物用水稀釋且用EA（50 mL×3）萃取。將合併之有機層濃縮，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（55 mg，18%）。MS (ESI): C 16H 16FN 5O 2之質量計算值, 329.13, m/z實驗值330.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.46 (d, J= 8.0 Hz, 3H)。 實例 73 ： 製備化合物 102.
Figure 02_image906
步驟 1
向攪拌的1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮（100 g，648.8 mmol）於DMF（450 mL）/ACN（1800 mL）中之溶液中添加溴乙酸乙酯（130 g，778.5 mmol）及Cs 2CO 3（634.1 g，1946.3 mmol）。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫且過濾。將濾餅用乙腈洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和NaCl洗滌3次。有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，用PE/EtOAc（25:1）溶析，得到呈白色固體狀之5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃- 2-甲酸乙酯（86 g，59.7%）。 步驟 2
在-50℃下在氮氣氛圍下向攪拌的5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸乙酯（86 g，387.4 mmol）於THF（860 mL）中之溶液中逐滴添加1 M於己烷中之DIBAL-H（775 mL，775 mmol）且在此條件下將所得溶液攪拌1小時。接著將溶液傾倒至冰飽和檸檬酸，將水相用EtOAc萃取3次。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且接著減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇（58.2 g，83.5%）。 步驟 3
在0℃下向攪拌的(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)甲醇（58.2 g，323.3 mmol）於DCM（580 mL）中之溶液中分部分添加DMP（205.3 g，484.9 mmol）。將反應溶液在室溫下攪拌1小時，接著用飽和Na 2S 2O 3淬滅。將水層用DCM萃取3次。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，接著過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈灰白色固體狀之5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃- 2-甲醛（41 g，71.3%）。 步驟 4
在室溫下向攪拌的5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛（41 g，230.1 mmol）及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（29.3 g，241.6 mmol）於THF（600 mL）中之溶液中添加四乙氧基酞（126 g，552.3 mmol）。將所得溶液在氮氣氛圍下在75℃下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫且用飽和NaCl稀釋。過濾所得混合物，將濾餅用EtOAc及MeOH洗滌。將濾液減壓濃縮，接著用EtOAc稀釋，用飽和NaCl洗滌2次。有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(R)-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（41.2 g，63.6%）。 步驟 5
在氮氣氛圍下在-40℃下向攪拌的(R)-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（41.2 g，146.6 mmol）於THF（500 mL）中之溶液中添加溴基(2-甲基丙基)鎂（660 mL，660 mmol，1M THF溶液）。將所得溶液在室溫下攪拌3小時，接著在0℃下用飽和NH 4Cl淬滅。將有機層用飽和NaCl洗滌兩次，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE/EtOAc=3:1）來純化，得到呈黃色油狀之(R)-N-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺（8.1 g）。 步驟 6
向攪拌的(R)-N-((S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺（8.1 g，24.9 mmol）於MeOH（81 mL）中之溶液中添加4 M HCl(g)之MeOH溶液（15 mL）。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，接著用水稀釋且在0℃下用飽和NaHCO 3將pH調至8-9，用DCM萃取3次。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（4.8 g，87.2%）。 步驟 7
在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（90 mg，0.4 mmol）及TEA（329.3 mg，3.2 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液中添加三光氣（120 mg，0.4 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得溶液攪拌1小時。接著在0℃下添加6-胺基-3H-2-苯并呋喃-1-酮（72.8 mg，0.5 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著用MeOH淬滅且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1- (3-側氧基-1H-2-苯并呋喃-5-基)脲（26.8 mg，16.6%）。MS (ESI): C 22H 21FN 2O 4之質量計算值, 396.15, m/z實驗值397.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89 - 8.77 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.34 (dd, J= 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.06 (td, J= 2.7, 9.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (s, 2H), 4.86 - 4.71 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.20 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (dt, J= 7.1, 14.6 Hz, 1H), 1.11 - 0.97 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.91 - 0.74 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
以下化合物係在與實例 73 中所述之條件類似的條件下合成 化合物 103
Figure 02_image908
MS (ESI): C 23H 24FN 3O 3之質量計算值, 409.18, m/z實驗值408.20 [M-H] -。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 - 8.55 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.17 - 7.02 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.85 - 4.69 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (s, 2H), 3.12 - 2.98 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.89 - 0.78 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 化合物 104
Figure 02_image910
MS (ESI): C 23H 26FN 3O 4之質量計算值, 427.19, m/z實驗值428.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.12 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.78 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 化合物 105
Figure 02_image912
MS (ESI): C 23H 24FN 3O 3之質量計算值, 409.18, m/z實驗值410.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 74 ： 製備化合物 106.
Figure 02_image914
步驟 1
將2-氯嘧啶-5-胺（500 mg，3.8 mmol）及氯甲酸苯酯（664.7 mg，4.2 mmol）於THF（30 mL）中之混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（1:1）溶析來純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（836.7 mg，86.7%）。 步驟 2
將(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（742.6 mg，3.4 mmol）及N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（836.7 mg，3.4 mmol）於吡啶（20 mL）中之溶液在氮氣氛圍下在80℃下攪拌隔夜。將所得溶液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（1.1 g，86.1%）。 步驟 3
在40℃下將（S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（170 mg，0.4 mmol）及哌
Figure 02_image089
（777.2 mg，9.0 mmol）於DCM（5 mL）中之混合物攪拌3天。將所得溶液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(哌
Figure 02_image089
-1-基)嘧啶-5-基)脲（55.8 mg，28.7%）。MS (ESI): C 22H 27FN 6O 2之質量計算值, 426.22, m/z實驗值427.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.62 - 8.26 (s, 2H), 7.44 - 7.33 (dd, J= 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (dd, J= 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.87 (td, J= 2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.26 - 2.17 (s, 4H), 1.15 - 1.07 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.89 - 0.86 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。
以下化合物係在與實例 74 中所述之條件類似之條件下合成 化合物 107
Figure 02_image918
MS (ESI): C 22H 26FN 5O 3之質量計算值, 427.20, m/z實驗值428.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 - 8.35 (s, 2H), 8.25 - 8.09 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (dd, J= 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (dd, J= 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (td, J= 2.7, 9.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.68 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 8H), 2.26 - 2.16 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (dt, J= 7.0, 13.9 Hz, 1H), 1.06 - 0.93 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.88 - 0.75 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 75 ： 製備化合物 108.
Figure 02_image920
在80℃下將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（80 mg，0.2 mmol）、氯化3-環丙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-鎓（318 mg，2.1 mmol）及Et 3N（1 mL）於DMSO（2 mL）中之溶液攪拌隔夜。所得溶液藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2-(3-環丙基-3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（54.7 mg，56.3%）。MS (ESI): C 24H 28FN 5O 3之質量計算值, 453.22, m/z實驗值454.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.72 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.18 (ddd, J = 13.6, 8.3, 5.3 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 - 0.73 (m, 3H), 0.44 - 0.36 (m, 2H), 0.31 (q, J = 5.3 Hz, 2H)。
以下化合物係在與實例 75 中所述之條件類似之條件下合成。 化合物 109
Figure 02_image922
MS (ESI): C 21H 26FN 5O 3之質量計算值, 415.20, m/z實驗值416.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.63 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 1H), 3.44 (dt, J= 10.6, 5.4 Hz, 1H), 3.26 (dt, J= 10.4, 6.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.09 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 化合物 110
Figure 02_image924
MS (ESI): C 21H 26FN 5O 3之質量計算值, 415.20, m/z實驗值416.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.66 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.16 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.03 (dd, J= 10.4, 6.4 Hz, 6H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 化合物 111
Figure 02_image926
MS (ESI): C 20H 24FN 5O 3之質量計算值, 401.19, m/z實驗值402.20 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 2.19 (s,3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 化合物 112
Figure 02_image928
MS (ESI): C 21H 26FN 5O 3之質量計算值, 415.20, m/z實驗值416.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.34 - 8.22 (s, 2H), 7.44 - 7.35 (dd, J= 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (td, J= 2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.65 (d, J= 1.8 Hz, 4H), 3.24 - 3.11 (s, 3H), 2.35 - 2.11 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.99 - 0.84 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 化合物 113
Figure 02_image930
MS (ESI): C 19H 22FN 5O 2之質量計算值, 371.18, m/z實驗值372.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.29 - 8.18 (s, 2H), 8.07 - 7.98 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (dd, J= 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.311 (dd, J= 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (td, J= 2.7, 9.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 1H) 4.80 - 4.69 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.25 - 2.16 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.85 - 0.77 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 化合物 114
Figure 02_image932
MS (ESI): C 22H 26FN 5O 3之質量計算值, 427.20, m/z實驗值428.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.34 - 8.26 (s, 2H), 7.45 - 7.36 (dd, J= 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (dd, J= 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (td, J= 2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (tt, J= 2.5, 4.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 3H), 3.58 - 3.51 (dt, J= 1.8, 12.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.19 - 1.06 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.95 - 0.83 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 化合物 115
Figure 02_image934
MS (ESI): C 22H 26FN 5O 3之質量計算值, 427.20, m/z實驗值428.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.37 - 8.25 (s, 2H), 7.44 - 7.34 (dd, J= 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (dd, J= 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.07- 6.96 (td, J= 2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.85 - 4.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (dt, J= 2.2, 4.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 4H), 2.28 - 2.21 (m, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (s, 1H), 1.16 - 1.08 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.85 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 化合物 116
Figure 02_image936
MS (ESI): C 22H 23F 4N 5O 3之質量計算值, 481.17, m/z實驗值482.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.24 (m, 2H), 3.99 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 化合物 117
Figure 02_image938
MS (ESI): C 23H 26FN 5O 4之質量計算值, 455.20, m/z實驗值456.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.03 (dd, J= 8.4, 5.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 化合物 118
Figure 02_image940
MS (ESI): C 22H 23FN 6O 2之質量計算值, 422.19, m/z實驗值423.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 3.83 (tt, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 76 ： 製備化合物 119.
Figure 02_image942
步驟 1
將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（80 mg，0.2 mmol）、N-(氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯（365 mg，2.1 mmol）及TEA（1 mL）於DMSO（2 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將所得溶液用EtOAc稀釋，接著用飽和NaCl洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物直接用於下一步。 步驟 2
向粗產物於DCM（5 mL）中之溶液添加4M HCl(g)之二
Figure 02_image085
烷溶液（1 mL）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，接著將pH用飽和NaHCO 3調整至8-9。將所得混合物用DCM萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(2-(3-胺基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（26.2 mg，兩步29.91%）。MS (ESI): C 21H 25FN 6O 2之質量計算值, 412.20, m/z實驗值413.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 8.33 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 9.3, 7.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.95 (dd, J= 9.5, 4.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (dt, J= 8.3, 6.6 Hz, 1H), 1.02 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 77 ： 製備化合物 120.
Figure 02_image945
步驟 1
將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（80 mg，0.2 mmol）、N-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸三級丁酯（395 mg，2.1 mmol）及TEA（1 mL）於DMSO（2 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將所得溶液用EtOAc稀釋，接著用飽和NaCl洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物直接用於下一步。 步驟 2
向粗產物於DCM（5 mL）中之溶液添加4M HCl(g)之二
Figure 02_image085
烷溶液（1 mL）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，接著將pH用飽和NaHCO 3調整至8-9。將所得混合物用DCM萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(2-(3-胺基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（40.6 mg，兩步，44.81%）。MS (ESI): C 22H 27FN 6O 2之質量計算值, 426.22, m/z實驗值427.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.33 (m, 5H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.02 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 78 ： 製備化合物 121.
Figure 02_image948
步驟 1
在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（300 mg，1.3 mmol）及TEA（1.1 mg，10.9 mmol）於DCM（9 mL）中之溶液中添加三光氣（400 mg，1.3 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得溶液攪拌1小時。接著在0℃下添加5-胺基噻唑-2-甲酸甲酯（252.8 mg，1.6 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，接著用MeOH淬滅且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻唑-2-甲酸甲酯（310 mg，56.5%）。 步驟 2
將(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻唑-2-甲酸甲酯（120 mg，0.3 mmol）及二甲胺（1.5 mL，3 mmol，2 M THF溶液)於MeOH（1 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜，接著減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N,N-二甲基噻唑-2-甲醯胺（39.5 mg，31.6%）。MS (ESI): C 20H 23FN 4O 3S之質量計算值, 418.15, m/z實驗值419.30 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.99 - 9.29 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (dd, J= 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (dd, J= 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (td, J= 2.7, 9.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.70 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.43 (s, 3H), 3.06 - 2.93 (s, 3H), 2.26 - 2.20 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.08 - 0.96 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.922 - 0.74 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 79 ： 製備化合物 122.
Figure 02_image950
向鈉(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（100 mg，0.266 mmol）於二
Figure 02_image085
烷（1.0 mL）及H 2O（1.0 mL）中之溶液添加NaOH（53.2 mg，1.330 mmol）。將混合物在80℃下攪拌5小時。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC來純化。此產生呈白色固體狀之P-106111-0（27.7 mg，29.1%）。MS (ESI): C 18H 19FN 4O3之質量計算值, 358, m/z實驗值359 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 4.1, 8.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 2.8, 9.2, 9.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (dt, J = 7.0, 7.0, 14.0 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 80 ： 製備化合物 123.
Figure 02_image953
步驟 1
在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（100 mg，0.4 mmol）及TEA（366 mg，3.6 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液中添加三光氣（120 mg，0.4 mmol）。將反應溶液在室溫下攪拌1小時。接著在0℃下添加4-胺基噻吩-2-甲酸甲酯（78 mg，0.5 mmol）。將反應溶液在室溫下攪拌隔夜，接著用MeOH淬滅且減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟管柱層析法來純化，得到呈白色固體狀之(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻吩-2-甲酸甲酯（100 mg，54.94%）。 步驟 2
將(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻吩-2-甲酸酯（100 mg，0.2 mmol）及NH 3(1 mL，1 M THF溶液）於MeOH（1 mL）中之溶液攪拌5天。粗產物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻吩-2-甲醯胺（28.6 mg，29.54%）。MS (ESI): C 19H 20FN 3O 3S之質量計算值, 389.12, m/z實驗值390.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 81 ： 製備化合物 124.
Figure 02_image955
在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（90 mg，0.4 mmol）及TEA（329 mg，3.2 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液中添加三光氣（120 mg，0.4 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著在0℃下添加6-胺基-3H-喹唑啉-4-酮（78 mg，0.5 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，接著用MeOH淬滅，減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-6-基)脲（10.6 mg，6.37%）。MS (ESI): C 22H 21FN 4O 3之質量計算值, 408.16, m/z實驗值409.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 82 ： 製備化合物 125.
Figure 02_image957
在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（90 mg，0.4 mmol）及TEA（329 mg，3.2 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液中添加三光氣（120 mg，0.4 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著在0℃下添加3-(1-甲基-1,2,3,4-四唑-5-基)苯胺（85 mg，0.5 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，接著用MeOH淬滅，減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)脲（31.4 mg，17.54%）。MS (ESI): C 22H 23FN 6O 2之質量計算值, 422.19, m/z實驗值423.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.80 (s, 1H), 7.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 83 ： 製備化合物 126.
Figure 02_image959
在0℃下向攪拌的(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（90 mg，0.4 mmol）及TEA（329 mg，3.2 mmol）於DCM（4 mL）中之溶液中添加三光氣（120 mg，0.4 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。接著在0℃下添加5-胺基-2-氯苯磺醯胺（100 mg，0.5 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，接著用MeOH淬滅，減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(4-氯-3-(甲基磺醯基)苯基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（34.4 mg，17.91%）。MS (ESI): C 21H 22ClFN 2O 4S之質量計算值, 452.10, m/z實驗值453.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.38 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.21 (s, 3H) 2.32 - 1.96 (m, 4H), 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 84 ： 製備化合物 127.
Figure 02_image961
將(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)噻唑-2-甲酸甲酯（120 mg，0.3 mmol）及甲胺（1.5 mL，3 mmol，2M THF溶液）於MeOH（1 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜，接著減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)-N-甲基噻唑-2-甲醯胺（24.1 mg，20.1%）。MS (ESI): C 19H 21FN 4O 3S之質量計算值, 404.13, m/z實驗值405.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.90 - 9.65 (s, 1H), 8.48 - 8.33 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (dd, J= 4.0, 8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.03 (td, J= 2.7, 9.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 2.81 - 2.63 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.28 - 2.19 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (dt, J= 6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.07 - 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.75 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 85 ： 製備化合物 128.
Figure 02_image963
將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（80 mg，0.2 mmol）、3-甲烷磺醯基氮雜環丁烷鹽酸鹽（364 mg，2.1 mmol）及Et 3N (1 mL）於DMSO（2 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。所得溶液藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(3-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（50.0 mg，49.5%）。MS (ESI): C 22H 26FN 5O 4S之質量計算值, 475.17, m/z實驗值476.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.25 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 4.15 (dd, J= 9.6, 5.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 86 ： 製備化合物 129.
Figure 02_image965
步驟 1
將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（160 mg，0.4 mmol）、N-[2-(甲基胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯（370 mg，2.1 mmol）及TEA（2 mL）於DMSO（6 ml）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將所得溶液用EA稀釋，用飽和NaCl洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-(2-((5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（100 mg，45.87%）。 步驟 2
在室溫下向攪拌的(S)-(2-((5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)(甲基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（100 mg，0.2 mmol）於DCM（5 ml）中之溶液中添加4 M HCl(g)之二
Figure 02_image085
烷（2 ml）。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著用飽和NaHCO 3鹼化至pH 8-9，用DCM萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，接著過濾。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(2-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（21.0 mg，26.25%）。MS (ESI): C 21H 27FN 6O 2之質量計算值, 414.22, m/z實驗值415.25 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.08 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.91 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (dt, J= 8.2, 6.5 Hz, 1H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 87 ： 製備化合物 130.
Figure 02_image968
步驟 1
將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（160 mg，0.4 mmol）、(2-胺基乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（370 mg，2.1 mmol）及TEA（2 mL）於DMSO（6 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將所得溶液用EA稀釋，用飽和NaCl洗滌。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3- (2-((2-(甲基胺基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)脲（111 mg，50.91%）。 步驟 2
在室溫下向攪拌的(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-((2-(甲基胺基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)脲（111 mg，0.2 mmol）於DCM（6 ml）中之溶液中添加4 M HCl之二
Figure 02_image085
烷溶液（2 ml）。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著用飽和NaHCO 3鹼化至pH 8-9，用DCM萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，接著過濾。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-((2-(甲基胺基)乙基)胺基)嘧啶-5-基)脲（17.4 mg，19.55)。MS (ESI): C 21H 27FN 6O 2之質量計算值, 414.22, m/z實驗值415.25 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.36 (m, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.09 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.39 (m, Hz, 2H), 2.84 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (m, Hz, 1H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 88 ： 製備化合物 131.
Figure 02_image971
將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（80 mg，0.2 mmol）、3-胺甲醯基氮雜環丁烷-1-ium chloride (232 mg，1.7 mmol）及TEA（1 mL）於DMSO（2 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。所得溶液藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺（45.5 mg，48.61%）。MS (ESI): C 22H 25FN 6O 3之質量計算值, 440.20, m/z實驗值441.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (dd, J= 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.96 (dd, J= 8.3, 6.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 89 ： 製備化合物 132 及 133.
Figure 02_image973
步驟 1
向1-(5-氟-2-羥基苯基)丙-1-酮（10 g，59.465 mmol）及溴乙酸乙酯（19.86 g，118.930 mmol）於DMF（100 mL）中之溶液添加Cs 2CO 3(58.12 g，178.395 mmol）。將混合物在25℃下攪拌1小時。將所得溶液用3×400 mL DCM萃取。將有機層合併，乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-甲酸乙酯（7.3 g，粗製品）。 步驟 2
隨後在氮氣氛圍下在0℃下向3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-甲酸乙酯（5.7 g，24.128 mmol）於THF（100 mL）中之溶液逐滴添加LiBH 4（2.0 M THF溶液）（34.14 mL，68.282 mmol），歷時30分鐘。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌12小時。將混合物在0℃下攪拌。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 10/1至5/1）來純化，得到呈白色固體狀之(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基) (4.6 g，98.2%）。 步驟 3
向(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)甲醇（4.6 g，23.686 mmol）於DCM（50 mL）中之溶液添加DMP（20.09 g，47.372 mmol）。將混合物在室溫下攪拌12小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由逆相（ACN/水0-60）來純化，得到呈白色固體狀之3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-甲醛（3.7 g，81.3%）。MS (ESI): C 11H 9FO 2之質量計算值, 192.1, m/z實驗值193.0 [M+H] +。 步驟 4
向3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-甲醛（3.7 g，19.252 mmol）及TMSCF 3（5475.08 mg，38.504 mmol）於DMF（2 mL）中之溶液添加K 2CO 3（2660.71 mg，19.252 mmol）。將混合物在室溫下攪拌12小時。將所得溶液用3×400 mL DCM萃取。將有機層合併，乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之乙基 1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙醇（3.6 g，粗製品）。MS (ESI): C 12H 10F 4O 2之質量計算值, 262.1, m/z實驗值263.0 [M+H] +。 步驟 5
向1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(3.6 g，13.730 mmol）於DCM（40 mL）中之溶液添加DMP（11.65 g，27.460 mmol）。將混合物在室溫下攪拌12小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（4.0 g，粗製品）。MS (ESI): C 12H 8F 4O 2之質量計算值, 260.1, m/z實驗值258.9 [M-H] -. 步驟 6
向1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（2.0 g，7.687 mmol）於EtOH（20 mL）中之溶液添加及羥胺鹽酸鹽（2.67 g，38.435 mmol，5當量）及NaOAc（3.15 g，38.435 mmol）。將混合物在100℃下攪拌1小時。將所得溶液用3×400 mL DCM萃取。將有機層合併，乾燥且真空濃縮，得到呈白色固體狀之乙基(E)-N-[1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（1.4 g，粗製品）。MS (ESI): C 12H 9F 4NO 2之質量計算值, 275.1, m/z實驗值273.9 [M-H] -。 步驟 7
向(E)-N-[1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（1.4 g，5.087 mmol）於EtOH（20 mL）中之溶液添加NH 4Cl（水溶液）及Zn（3.33 g，50.870 mmol）。將混合物在80℃下攪拌1小時。將混合物在室溫下攪拌12小時。完成後，將混合物添加至水，用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物藉由逆相（ACN/水0-60）來純化，得到呈白色固體狀之1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（0.7 g，52.7%）。MS (ESI): C 12H 11F 4NO之質量計算值, 261.1, m/z實驗值262.0 [M+H] +。 步驟 8
向1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（0.7 g，2.680 mmol）及N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（0.62 g，2.680 mmol）於吡啶（10 mL）中之溶液。將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由逆相（ACN/水0-60)來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[1-(3-乙基-5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（300 mg，28.2%）。MS (ESI): C 17H 15F 4N 5O 2之質量計算值, 397.1, m/z實驗值398.1 [M+H] +。 步驟 9
300 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 132（120.6 mg）及呈白色固體狀之 化合物 133（89.1 mg）。
對掌性分離條件：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.2% TEA），移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：7.5分鐘內50% B至50% B；RT1（分鐘）：3.87；RT2（分鐘）：5.51。 化合物 132 ：
MS (ESI): C 17H 15F 4N 5O 2之質量計算值, 397.1, m/z實驗值398.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.21 (s, 3H), 7.75 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.96 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J= 7.3, 3.4 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 化合物 133 ：
MS (ESI): C 17H 15F 4N 5O 2之質量計算值, 397.1, m/z實驗值398.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.20 (d, J= 2.8 Hz, 3H), 7.75 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.96 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.76 (qd, J= 7.3, 3.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。 實例 90 ： 製備化合物 134.
Figure 02_image975
將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（100 mg，0.27 mmol）及甘胺醯胺（197 mg，2.65 mmol）於DMSO（2.5 mL）/TEA（1.3 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將反應減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-2-((5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)胺基)乙醯胺（17.4 mg，15.7%）。MS (ESI): C 20H 23FN 6O 3之質量計算值, 414.2, m/z實驗值415.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 - 8.22 (s, 2H), 8.11 - 8.03 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (dd, J= 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (s, 1H), 7.18 - 7.03 (td, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.91 (s, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.66 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.24 - 2.17 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.04 - 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.86 - 0.77 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 91 ： 製備化合物 135.
Figure 02_image977
使用與 化合物 134相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 23H 26FN 5O 3之質量計算值, 439.2, m/z實驗值440.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 5H), 4.12 (s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 92 ： 製備化合物 136.
Figure 02_image979
使用與 化合物 134相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 21H 24FN 5O 3之質量計算值, 413.2, m/z實驗值414.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 - 8.22 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 8.14 - 8.01 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (dd, J= 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (td, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.82 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.79 - 4.63 (td, J= 8.6, 7.5, 4.8 Hz, 3H), 4.53 - 4.39 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.25 - 2.15 (d, J= 2.9 Hz, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.06 - 0.95 (dd, J= 6.7, 3.0 Hz, 3H), 0.88 - 0.74 (dd, J= 6.7, 3.0 Hz, 3H)。 實例 93 ： 製備化合物 137.
Figure 02_image981
使用與 化合物 134相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 21H 26FN 5O 3之質量計算值, 415.2, m/z.實驗值416.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 4.72 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.45 (td, J= 6.3, 5.2 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 94 ： 製備化合物 138.
Figure 02_image983
使用與 化合物 134相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 22H 26FN 5O 3之質量計算值, 427.2, m/z實驗值428.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.50 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.27 (tt, J= 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 1.93 (m, 1H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 95 ： 製備化合物 139.
Figure 02_image985
使用與 化合物 134相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 22H 25FN 6O 3之質量計算值, 440.2, m/z實驗值441.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.02 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 96 ： 製備化合物 140.
Figure 02_image987
使用與 化合物 134相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 23H 28FN 5O 3之質量計算值, 441.2, m/z實驗值442.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 - 8.26 (s, 2H), 8.16 - 8.05 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.79 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (dt, J= 13.6, 4.4 Hz, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.81 - 1.66 (dd, J= 13.5, 3.7 Hz, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 1.08 - 0.93 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.86 - 0.76 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 97 ： 製備化合物 141.
Figure 02_image989
使用與 化合物 134相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 24H 30FN 5O 3之質量計算值, 455.2, m/z實驗值456.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 - 8.26 (s, 2H), 8.12 - 8.04 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.04 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.79 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.66 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (s, 1H), 4.10 - 3.96 (dt, J= 13.3, 4.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (td, J= 10.2, 5.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.53 - 1.32 (m, 4H), 1.18 - 1.09 (s, 3H), 1.07 - 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.90 - 0.76 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 98 ： 製備化合物 142.
Figure 02_image991
使用與 化合物 134相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 22H 28FN 5O 3之質量計算值, 429.2, m/z實驗值430.40 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.47 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 4.72 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.23 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.08 (s, 6H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 99 ： 製備化合物 143.
Figure 02_image993
使用與 化合物 134相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 21H 26FN 5O 3之質量計算值, 415.2, m/z實驗值416.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 - 8.14 (s, 2H), 8.09 - 7.92 (s, 1H), 7.60 - 7.44 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (dt, J= 10.6, 5.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.80 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.60 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.66 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.27 - 2.16 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.12 - 0.94 (dd, J= 10.1, 6.4 Hz, 6H), 0.89 - 0.77 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 100 ： 製備化合物 144.
Figure 02_image995
使用與 化合物 134相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 23H 28FN 5O 3之質量計算值, 441.2, m/z實驗值442.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.39 - 8.28 (s, 2H), 8.20 - 8.11 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (dd, J= 9.0, 4.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (dd, J= 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.52 - 5.42 (s, 1H), 4.79 - 4.69 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.81 - 3.70 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.94 - 0.86 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.85 - 0.77 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 101 ： 製備化合物 145.
Figure 02_image997
使1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（80 mg，0.212 mmol，1當量）、硫
Figure 02_image108
啉（131.43 mg，1.272 mmol，6當量）及Et 3N（1 mL，7.194 mmol，33.89當量）溶於DMSO（2 mL）中，在80℃下攪拌隔夜。將所得混合物用30 mL EA稀釋，用3×10 mL鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-[2-(硫
Figure 02_image108
啉-4-基)嘧啶-5-基]脲（28.4 mg，30.04%）。MS (ESI): C 9H 7FO之質量計算值, 443.1, m/z實驗值444.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 102 ： 製備化合物 146.
Figure 02_image1001
將3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-[2-(硫
Figure 02_image108
啉-4-基)嘧啶-5-基]脲（60 mg，0.135 mmol，1當量）及H 2O 2（23.01 mg，0.675 mmol，5當量）混合在CH 3COOH（1.5 mL）中，攪拌5小時。在0℃下將反應用飽和次硫酸鈉（水溶液）淬滅。將水層用EtOAc（3×5 mL）萃取。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮。粗產物（80 mg）藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之1-[2-(1,1-二側氧基-1λ6-硫
Figure 02_image108
啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（13 mg，20.15%）。MS (ESI): C 11H 6F 4O 2之質量計算值, 475.1, m/z實驗值476.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.10 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (dt, J= 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 103 ： 製備化合物 147.
Figure 02_image1003
將1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（80 mg，0.212 mmol，1當量）、1-亞胺基-1λ6-硫
Figure 02_image108
啉-1-酮（284.91 mg，2.120 mmol，10當量）及Et 3N（1 mL）混合在DMSO（2 mL）中，在80℃下攪拌隔夜。將所得混合物真空濃縮。粗產物（80 mg）藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-[2-(1-亞胺基-1-側氧基-1λ6-硫
Figure 02_image108
啉-4-基)嘧啶-5-基]脲（20.0 mg，18.90%）。MS (ESI): C 11H 7F 4NO 2之質量計算值, 474.1, m/z實驗值475.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 3.88 (dd, J= 12.6, 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 104 ： 製備化合物 148 及 149.
Figure 02_image1005
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（3 g，23.157 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（3.63 g，23.157 mmol，1當量）於THF（15 mL）中之溶液攪拌4小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（6.7 g，81.13%）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.2 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（5.51 g，22.054 mmol，1.22當量）及(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（4 g，18.077 mmol，1.00當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌4小時。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×140 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（7 g，82.21%）。MS (ESI): C 18H 18ClFN 4O 2之質量計算值, 376.1, m/z實驗值377.3 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（100 mg，0.265 mmol，1當量）及(2R*,3R**)-2-甲基氮雜環丁-3-醇（46.24 mg，0.530 mmol，2當量）於DMSO（3 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（80.56 mg，0.795 mmol，3當量）。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物（150 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內31% B至56% B，56% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.77；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-{2-[(2R*,3R**)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-5-基}脲。MS (ESI): C 22H 26FN 5O 3之質量計算值, 427.2, m/z實驗值428.1 [M+H] +。 步驟 4
110 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 148（35.5 mg）及呈白色固體狀之 化合物 149（34.7 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：SFC 80 管柱：DZ-CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3.0 μm 移動相：A：Hex（0.2% DEA):EtOH=90:10 流速：1 mL/min 梯度：0% B至0% B 注射體積：5 mL。 化合物 148 ：
MS (ESI): C 22H 26FN 5O 3之質量計算值, 427.2, m/z實驗值428.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (dt, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 化合物 149:
MS (ESI): C 22H 26FN 5O 3之質量計算值, 427.2, m/z實驗值428.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (dt, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 105 ： 製備化合物 150.
Figure 02_image1007
將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（100 mg，0.27 mmol）及甲醇鈉（1 mL，2.5 mmol）於MeOH（1 mL）中之溶液在60℃下攪拌2小時。將反應用水淬滅，接著藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)脲（28.6 mg，28.6%）。MS (ESI): C 19H 21FN 4O 3之質量計算值, 372.2, m/z實驗值373.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 - 8.54 (d, J= 1.0 Hz, 2H), 8.54 - 8.43 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (dd, J= 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 2H), 4.84 - 4.70 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (t, J= 1.9 Hz, 3H), 2.30 - 2.18 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.11 - 0.94 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.92 - 0.75 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。 實例 106 ： 製備化合物 151.
Figure 02_image1009
步驟 1
將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（450 mg，1.19 mmol）及NaOH（573 mg，14.33 mmol）於1,4-二
Figure 02_image085
烷（12 mL）/H 2O（4 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將所得混合物用水稀釋且用HCl（水溶液）將pH調至5-6，接著用DCM萃取3次。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-羥基嘧啶-5-基)脲（200 mg，46.7%）。MS (ESI): C 18H 19FN 4O 3之質量計算值, 358.1, m/z實驗值359.2 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在室溫下將(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-羥基嘧啶-5-基)脲（70 mg，0.20 mmol）、BOP（172 mg，0.39 mmol）及Cs 2CO 3（127 mg，0.39 mmol）於THF（2 mL）中之溶液攪拌1小時。接著添加乙二醇（2 mL）。在氮氣氛圍下在60℃下將反應攪拌隔夜。將所得混合物用水稀釋，用DCM萃取3次。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(2-(2-羥基乙氧基)嘧啶-5-基)脲（16.2 mg，20.3%）。MS (ESI): C 20H 23FN 4O 4之質量計算值, 402.2, m/z實驗值403.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 - 8.54 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 8.53 - 8.44 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (dd, J= 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (dd, J= 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.00 (m, 2H), 4.93 - 4.82 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.18 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.10 - 0.95 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.89 - 0.77 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 實例 107 ： 製備化合物 152.
Figure 02_image1012
使用與 化合物 151相同之程序使用適當醇製備。MS (ESI): C 22H 25FN 4O 4之質量計算值, 428.2, m/z實驗值429.35 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.61 - 8.55 (s, 2H), 8.55 - 8.49 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 5.65 - 5.58 (s, 1H), 4.79 - 4.70 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.19 (s, 2H), 2.24 - 2.19 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.87 - 0.78 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.70 - 0.58 (m, 4H)。 實例 108 ： 製備化合物 153 及 154.
Figure 02_image1014
步驟 1
向1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（300 mg，1.138 mmol）及N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（284.08 mg，1.138 mmol）於吡啶（10 mL）中之溶液。將混合物在80℃下攪拌16小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由逆相（ACN/水0-60）來純化，得到呈白色固體狀之3-[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-氯嘧啶-5-基)脲（270 mg，56.6%）。MS (ESI): C 16H 11Cl 2F 3N 4O 2之質量計算值, 418.0, m/z實驗值419.1 [M+H] +。 步驟 2
在80℃下向3-[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-氯嘧啶-5-基)脲（235 mg，0.561 mmol）於DMSO（4 mL）中之溶液添加TEA（2 mL）及氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽（92.13 mg，0.842 mmol），歷時16小時。反應混合物使用急驟層析法利用以下條件（移動相A：水，移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：40分鐘內0% B至100% B；254；220 nm）來純化。此產生呈黃色固體狀之3-[1-(5-氯-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基]脲（190 mg，74.35%）。MS (ESI): C 19H 17ClF 3N 5O 3之質量計算值, 455.1, m/z實驗值456.2 [M+H] +。 步驟 3
160 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 153（47.5 mg）及呈白色固體狀之 化合物 154（46.5 mg）。
對掌性分離條件： 管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH），移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：12分鐘內20% B至20% B；RT1（分鐘）：7.00；RT2（分鐘）：8.82； 化合物 153 ：
MS (ESI): C 19H 17ClF 3N 5O 3之質量計算值, 455.1, m/z實驗值456.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.00 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J= 11.2, 6.5, 4.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 9.1, 6.5 Hz, 2H), 3.73 (dd, J= 9.3, 4.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)。 化合物 154 ：
MS (ESI): C 19H 17ClF 3N 5O 3之質量計算值, 455.1, m/z實驗值456.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 3H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.99 (q, J= 8.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.18 (dd, J= 9.0, 6.6 Hz, 2H), 3.73 (dd, J= 9.3, 4.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)。 實例 109 ： 製備化合物 155 及 156.
Figure 02_image1016
步驟 1
在空氣氛圍下將4-氯-2-氟苯酚（2.9 g，19.79 mmol，1當量）、Ac 2O（3.03 g，29.68 mmol，1.5當量）及Et 3N（3.20 g，31.66 mmol，1.6當量）於THF（30 mL）中之溶液在室溫下攪拌1小時。反應完成後，將混合物用飽和NaHCO 3淬滅，用EA萃取。接著將有機相合併，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到乙酸4-氯-2-氟苯酯（3.7 g，99.15%）黃色油狀物作為產物。 步驟 2
在135℃下將乙酸4-氯-2-氟苯酯（3.7 g，19.62 mmol，1當量）及AlCl 3（3.92 g，29.43 mmol，1.5當量）之混合物攪拌1小時。接著將500 ml 1M HCl溶液緩慢添加至混合物。將溶液攪拌3小時。產生固體，將固體過濾且乾燥，得到1-(5-氯-3-氟-2-羥基苯基)乙酮（3.7 g，粗製品）淡棕色固體作為產物。 步驟 3
將1-(5-氯-3-氟-2-羥基苯基)乙酮（1.88 g，9.97 mmol，1當量）、2-(三氟甲基)環氧乙烷（1.01 g，8.97 mmol，0.9當量）及K 2CO 3（2.76 g，19.94 mmol，2當量）於DMF（25 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，將混合物用500 ml水稀釋，用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到1-[5-氯-3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（2.99 g，粗製品）黃色半固體作為產物。MS (ESI): C 11H 9ClF 4O 3之質量計算值, 300.0. m/z.實驗值300.9 [M+H] + 步驟 4
將1-[5-氯-3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（3 g，9.98 mmol，1當量）及DMP（6.35 g，14.97 mmol，1.5當量）於DCM（25 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物用飽和NaHCO 3淬滅且過濾，將濾液用DCM萃取，將有機相合併，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到粗製品。最終，粗製品藉由逆相急驟來純化，得到3-(2-乙醯基-4-氯-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（464 mg，15.57%）黃色固體作為產物。 步驟 5
將3-(2-乙醯基-4-氯-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（928 mg，3.11 mmol，1當量）及Ac 2O（793.14 mg，7.77 mmol，2.5當量）於NaOAc（10 mL）中之溶液在110℃下攪拌30分鐘。反應完成後，將混合物用飽和NaHCO 3淬滅直至不出現氣泡，用EA萃取。將有機相合併且用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到粗製品。殘餘物藉由逆相急驟來純化，得到1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（345 mg，39.56%）黃色固體作為產物。MS (ESI): C 11H 5ClF 4O 2之質量計算值, 280.6, m/z實驗值282.1 [M+H] +。 步驟 6
將1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（345 mg，1.23 mmol，1當量）、NaOAc（504.31 mg，6.150 mmol，5當量）及羥胺鹽酸鹽（427.20 mg，6.15 mmol，5當量）於EtOH（10 mL）中之溶液在100℃下攪拌1小時。反應完成後，混合物藉由逆相急驟來純化，得到(E)-N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（90 mg，24.76%）黃色固體作為產物。MS (ESI): C 11H 6ClF 4NO 2之質量計算值, 295, m/z實驗值296.3 [M+H] +。 步驟 7
將(E)-N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（88 mg，0.30 mmol，1當量）、1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（60 mg）及Zn（194.62 mg，2.98 mmol，10當量）於EtOH（3 mL）及H 2O（3 mL）中之溶液在80℃下攪拌1小時。反應完成後，將固體過濾，將溶液濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（60 mg，71.57%）。MS (ESI): C 11H 8ClF 4NO之質量計算值, 281.0, m/z實驗值282.3 [M+H] +。 步驟 8
將1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（60 mg，0.21 mmol，1當量）及N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（49.05 mg，0.21 mmol，1當量）於吡啶（3 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。反應完成後，濃縮溶劑，得到粗產物。粗製品藉由逆相急驟來純化，得到1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（50 mg，56.18%）黃色固體作為產物。MS (ESI): C 16H 12ClF 4N 5O 2之質量計算值, 417.1, m/z實驗值417.95 [M+H] +。 步驟 9
40 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 155（8.1 mg）及呈白色固體狀之 化合物 156（7.4 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC 管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.2% TEA）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：9分鐘內20% B至20% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：5.90；RT2（分鐘）：8.13；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.85 mL 化合物 155 ：
MS (ESI): C 16H 12ClF 4N 5O 2之質量計算值, 417.1, m/z實驗值417.95 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J= 4 Hz, 3H), 7.83 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)。 化合物 156 ：
MS (ESI): C 16H 12ClF 4N 5O 2之質量計算值,417.1, m/z實驗值417.95 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J= 4 Hz, 3H), 7.83 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)。 實例 110 ： 製備化合物 157 及 158.
Figure 02_image1018
步驟 1
將1-(5-氯-3-氟-2-羥基苯基)乙酮（3.4 g，18.03 mmol，1當量）、2-(三氟甲基)環氧乙烷（1.82 g，16.23 mmol，0.9當量）及K 2CO 3（4.99 g，36.06 mmol，2當量）於DMF（50 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，將混合物用500 ml水稀釋，用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到1-[5-氯-3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（5.272 g，97.27%）黃色半固體作為產物。 步驟 2
將1-[5-氯-3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（5.272 g，17.54 mmol，1當量）及DMP（11.16 g，26.31 mmol，1.50當量）於DCM（50 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物用飽和NaHCO 3淬滅且過濾，將濾液用DCM萃取，將有機相合併，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到粗製品。最終，粗製品藉由逆相急驟來純化，得到3-(2-乙醯基-4-氯-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（1.6 g，30.55%）黃色固體作為產物。 步驟 3
在110℃下將3-(2-乙醯基-4-氯-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（1.6 g，5.36 mmol，1當量）及NaOAc（0.82 g，8.04 mmol，1.5當量）於Ac 2O (16 mL）中之溶液攪拌30分鐘。反應完成後，將混合物用飽和NaHCO 3淬滅直至不出現氣泡，用EA萃取。將有機相合併且用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到粗製品。最後，殘餘物藉由逆相急驟來純化，得到1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（510 mg，33.92%）黃色固體作為產物。 步驟 4
將1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（345 mg，1.23 mmol，1當量）、NaOAc（745.50 mg，9.09 mmol，5當量）及羥胺鹽酸鹽（427.20 mg，6.15 mmol，5當量）於EtOH（15 mL）中之溶液在100℃下攪拌1小時。反應完成後，混合物藉由逆相急驟來純化，得到(E)-N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（602 mg，112.04%）黃色半固體作為產物。MS (ESI): C 11H 6ClF 4NO 2之質量計算值, 295.0, m/z實驗值293.9 [M-H] -。 步驟 5
將(E)-N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（602 mg，2.07 mmol，1當量）及Zn（1331.40 mg，20.36 mmol，10當量）於EtOH（12 mL）及H 2O（8 mL）中之溶液在80℃下攪拌1小時。反應完成後，將固體過濾，將溶液濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（197.7 mg，34.47%）。MS (ESI): C 11H 8ClF 4NO之質量計算值, 281.0, m/z實驗值282.0 [M+H] +。 步驟 6
將1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（300 mg，1.07 mmol，1當量）、氯甲酸苯酯（166.78 mg，1.07 mmol，1當量）及TEA（161.69 mg，1.60 mmol，1.5當量）於THF中之溶液在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將溶液真空濃縮，得到粗製品。將產物純化，得到N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（299 mg，69.87%）無水半固體作為產物。 步驟 7
將2-氯-5-硝基嘧啶（954 mg，5.980 mmol，1當量）、氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽（986 mg，8.970 mmol，1.5當量）及TEA（907.71 mg，8.970 mmol，1.5當量）於DMSO（3 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。混合物藉由逆相急驟來純化，得到1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（752 mg，64.10%）淡粉色固體。 步驟 8
將1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（332 mg，1.69 mmol，1當量）及Pd/C（100 mg，0.94 mmol，0.56當量）於MeOH（20 mL）中之溶液在室溫下攪拌3小時。反應完成後，過濾固體。將溶液減壓濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由逆相急驟來純化，得到1-(5-胺基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（272 mg，96.71%）黃色固體作為產物。 步驟 9
將N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（299 mg，0.74 mmol，1當量）及1-(5-胺基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（123.68 mg，0.74 mmol，1當量）於吡啶（5 mL）中之溶液在60℃下攪拌3小時。反應完成後，混合物藉由逆相急驟來純化，得到3-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基]脲（83.2 mg，23.59%）黃色固體作為產物。MS (ESI): C 19H 16ClF 4N 5O 3之質量計算值, 473.1, m/z實驗值474.2 [M+H] +。 步驟 10
83.2 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 157（24 mg）及呈白色固體狀之 化合物 158（25.2 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型對掌性HPLC 管柱：DZ-CHIRALPAK ID-3，4.6×50 mm，3.0 μm；移動相A：Hex（0.2% DEA）:EtOH=85: 15；流速：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注射體積：5 mL。 化合物 157 ：
MS (ESI): C 19H 16ClF 4N 5O 3之質量計算值, 473.1, m/z實驗值474.2 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 7.84 (d, J= 9.2Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 10.8, 8.8 Hz, 1H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 5.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H),4.52 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H),2.31 (s, 3H)。 化合物 158 ：
MS (ESI): C 19H 16ClF 4N 5O 3之質量計算值, 473.1, m/z實驗值474.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 7.84 (d, J= 9.2Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 10.8, 8.8 Hz, 1H), 6.07 - 6.02 (m, 1H), 5.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H),4.52 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H),2.31 (s, 3H)。 實例 111 ： 製備化合物 159.
Figure 02_image1020
步驟 1
將嘧啶-2,5-二胺（1 g，9.081 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（1.42 g，9.081 mmol，1當量）於THF（10 mL）中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮。此產生呈淡黃色油狀之N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（600 mg，28.70%）。MS (ESI): C 11H 10N 4O 2之質量計算值, 230.1, m/z實驗值231.1 [M+H]. 步驟 2
將N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（1 g，4.344 mmol，1當量）及(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（0.96 g，4.344 mmol，1當量）於吡啶（10 mL）中之溶液在氮氣氛圍下在80℃下攪拌3小時。將所得混合物減壓濃縮。此產生呈黃色油狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（600 mg，38.65%）。MS (ESI): C 11H 6FN 5O 2之質量計算值, 357.2, m/z實驗值358.2 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（100 mg，0.280 mmol，1當量）及乙酸酐（28.57 mg，0.280 mmol，1當量）於吡啶（2 mL）中之溶液攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC，利用以下條件來純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內25% B至55% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.65。MS (ESI): C 20H 22FN 5O 3之質量計算值, 399.2, m/z實驗值400.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.62 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 7.52 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 4.75 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (s, 4H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 112 ： 製備化合物 160.
Figure 02_image1022
步驟 1
將咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-胺（200 mg，1.491 mmol，1當量）、氯甲酸苯酯（250 mg，1.597 mmol，1.07當量）於THF（5 mL）中之混合物在室溫下攪拌0.5小時。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基胺基甲酸苯酯（250 mg，65.95%）。 步驟 2
將咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基胺基甲酸苯酯（200 mg，0.787 mmol，1當量）、(S)-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（174.06 mg，0.787 mmol，1當量）於吡啶（2 mL）中之混合物在80℃下攪拌16小時。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈白色固體狀之(S)-1-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)-3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)脲（92.4 mg，30.80%）。MS (ESI): C 20H 20FN 5O 2之質量計算值, 381.2, m/z實驗值382.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.21-.11 (m, 1H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 113 ： 製備化合物 161.
Figure 02_image1024
步驟 1
將(S)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（200 mg，0.53 mmol）及N-(2-胺基乙基)胺基甲酸三級丁酯（255 mg，1.59 mmol）於DMSO（4 mL）/TEA（2 mL）中之溶液在80℃下攪拌2天。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（EA）來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-(2-((5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（157.8 mg，57.0%）。MS (ESI): C 25H 33FN 6O 4之質量計算值, 500.3, m/z實驗值501.4 [M+H] +。 步驟 2
向攪拌的(S)-(2-((5-(3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯（157.8 mg，0.32 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液中添加HCl之1,4-二
Figure 02_image085
烷溶液（2 mL，8 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著用飽和NaHCO 3淬滅且用DCM萃取3次。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(S)-1-(2-((2-胺基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（100 mg）。MS (ESI): C 20H 25FN 6O 2之質量計算值, 400.2, m/z實驗值401.3 [M+H] +。 步驟 3
將(S)-1-(2-((2-胺基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基)脲（100 mg，0.25 mmol）及CDI（121 mg，0.75 mmol）於THF（3 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應用水稀釋且接著用DCM萃取3次。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)嘧啶-5-基]脲（23.3 mg，21.2%）。MS (ESI): C 21H 23FN 6O 3之質量計算值, 426.2, m/z實驗值427.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.96 - 7.06 (m, 2H), 4.76 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J= 8.7, 7.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (dd, J= 15.1, 7.9 Hz, 1H), 1.03 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.83 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 114 ： 製備化合物 162.
Figure 02_image1026
步驟 1
將嘧啶-2,5-二胺（1 g，9.081 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（1.42 g，9.081 mmol，1當量）於THF（10 mL）中之溶液在室溫下攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮。此產生呈淡黃色油狀之N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（600 mg，28.70%）。MS (ESI): C 11H 10N 4O 2之質量計算值, 230.1, m/z實驗值231.1 [M+H] +。 步驟 2
將N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（1 g，4.344 mmol，1當量）及(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（0.96 g，4.344 mmol，1當量）於吡啶（10 mL）中之溶液在氮氣氛圍下在80℃下攪拌3小時。將所得混合物減壓濃縮。此產生呈黃色油狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（600 mg，38.65%）。MS (ESI): C 18H 20FN 5O 2之質量計算值, 357.2.  m/z實驗值358.1 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（60 mg，0.168 mmol，1當量）及二碳酸二甲酯（45.02 mg，0.336 mmol，2當量）於吡啶（2 mL）中之溶液攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈灰白色固體狀之N-[5-({[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺甲醯基}胺基)嘧啶-2-基]胺基甲酸甲酯（20.3 mg，29.11%）。MS (ESI): C 20H 22FN 5O 4之質量計算值, 415.2, m/z實驗值416.1 [M+H] +。管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相；A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O），移動相B：CAN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內32% B至57% B；波長：UV 254 nm；RT1（分鐘）：7.43；溫度：35℃。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 8.76 - 8.43 (m, 3H), 7.45 (d, J = 50.3 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 4.79 (d, J = 24.1 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 2.21 (s, 4H), 1.06 (d, J = 23.8 Hz, 3H), 0.84 (s, 3H)。 實例 115 ： 製備化合物 163.
Figure 02_image1028
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（3 g，23.157 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（3.63 g，23.157 mmol，1當量）於THF（15 mL）中之溶液攪拌4小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（6.7 g，81.13%）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.2[M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（5.51 g，22.054 mmol，1.22當量）及(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（4 g，18.077 mmol，1.00當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌4小時。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×140 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（7 g，82.21%）。
MS (ESI): C 18H 18ClFN 4O 2之質量計算值, 376.1, m/z實驗值377.3 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（100 mg，0.265 mmol，1當量）及N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺（60.63 mg，0.530 mmol，2當量）於DMSO（5 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（80.56 mg，0.795 mmol，3當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×1 100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物（80 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內27% B至52% B，52% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：7.67；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之1-[5-({[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]胺甲醯基}胺基)嘧啶-2-基]-N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺（30.1 mg，24.96%）。MS (ESI): C 23H 27FN 6O 3之質量計算值, 454.2, m/z實驗值455.1 [M+H] +。MS (ESI): C 23H 27FN 6O 3之質量計算值, 454.2, m/z實驗值455.1 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.60 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (dt, J = 14.8, 6.8 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 116 ： 製備化合物 164.
Figure 02_image1030
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（3 g，23.157 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（3.63 g，23.157 mmol，1當量）於THF（15 mL）中之溶液攪拌4小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（6.7 g，81.13%）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.2 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（5.51 g，22.054 mmol，1.22當量）及(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（4 g，18.077 mmol，1.00當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌4小時。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（7 g，82.21%）。MS (ESI): C 18H 18ClFN 4O 2之質量計算值, 376.1, m/z實驗值377.3 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（100 mg，0.265 mmol，1當量）及1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷（52.62 mg，0.530 mmol，2當量）於DMSO（5 mL）中之溶液逐滴添加TEA（80.56 mg，0.795 mmol，3當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×1 100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物（80 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內29% B至59% B，59% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.63；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-(2-{1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}嘧啶-5-基)脲（26.7 mg，22.89%）。MS (ESI): C 23H 26FN 5O 3之質量計算值, 439.2, m/z實驗值440.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 117 ： 製備化合物 165.
Figure 02_image1032
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（3 g，23.157 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（3.63 g，23.157 mmol，1當量）於THF（15 mL）中之溶液攪拌4小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（6.7 g，81.13%）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.2 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（5.51 g，22.054 mmol，1.22當量）及(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（4 g，18.077 mmol，1.00當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌4小時。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（7 g，82.21%）。MS (ESI): C 18H 18ClFN 4O 2之質量計算值, 376.1, m/z實驗值377.3 [M+H] +。 步驟 3
在室溫下在空氣氛圍下向攪拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（100 mg，0.265 mmol，1當量）及5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷（60.06 mg，0.530 mmol，2當量）於DMSO（5 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（80.56 mg，0.795 mmol，3當量）。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內37% B至62% B，62% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.48；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-(2-{5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基}嘧啶-5-基)脲（37.2 mg，30.66%）。MS (ESI): C 24H 28FN 5O 3之質量計算值, 453.2, m/z實驗值454.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 118 ： 製備化合物 166.
Figure 02_image1034
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（3 g，23.157 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（3.63 g，23.157 mmol，1當量）於THF（15 mL）中之溶液攪拌4小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（6.7 g，81.13%）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.2 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（5.51 g，22.054 mmol，1.22當量）及(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（4 g，18.077 mmol，1.00當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌4小時。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（7 g，82.21%）。MS (ESI): C 18H 18ClFN 4O 2之質量計算值, 376.1, m/z實驗值377.3 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（100 mg，0.265 mmol，1當量）及5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬-7-酮（75.45 mg，0.530 mmol，2當量）於DMSO（10 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（80.56 mg，0.795 mmol，3當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌4小時。粗產物（100 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內25% B至53% B，53% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.97；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-(2-{7-側氧基-5-氧雜-2,8-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基}嘧啶-5-基)脲（48.2 mg，37.64%）。MS (ESI): C 24H 27FN 6O 4之質量計算值, 482.2, m/z實驗值483.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 4H), 3.48 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 119 ： 製備化合物 167.
Figure 02_image1036
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（3 g，23.157 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（3.63 g，23.157 mmol，1當量）於THF（15 mL）中之溶液攪拌4小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（6.7 g，81.13%）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.2 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（5.51 g，22.054 mmol，1.22當量）及(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（4 g，18.077 mmol，1.00當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌4小時。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（7 g，82.21%）。MS (ESI): C 18H 18ClFN 4O 2之質量計算值, 376.1, m/z實驗值377.3 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（100 mg，0.265 mmol，1當量）及3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷（65.34 mg，0.531 mmol，2.00當量）於DMSO（1 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（80.56 mg，0.795 mmol，3當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×2 100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物（100 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內37% B至67% B，67% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.72；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之1-{2-[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（24.5 mg，19.92%）。MS (ESI): C 22H 24F 3N 5O 3之質量計算值, 463.2, m/z實驗值464.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.56 (m, 2H), 5.04 (tt, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J = 9.7, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 3.92 (ddd, J = 9.7, 4.0, 1.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 120 ： 製備化合物 168.
Figure 02_image1038
步驟 1
將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（1.51 g，6.07 mmol）及(R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙-1-胺（1 g，4.05 mmol）於吡啶（20 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將所得溶液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈黃色固體狀之(R)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（1.4 g，85.9%）。MS (ESI): C 16H 11ClF 4N 4O 2之質量計算值, 402.1, m/z實驗值402.95 [M+H] +。 步驟 2
將(R)-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（200 mg，0.50 mmol）及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷（123 mg，1.24 mmol）於DMSO（2 mL）/TEA（1 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將反應減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之(R)-1-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)-3-(2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)乙基)脲（136.6 mg，58.9%）。MS (ESI): C 21H 19F 4N 5O 3之質量計算值, 465.1, m/z實驗值466.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 - 8.32 (s, 3H), 7.80 - 7.71 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (dd, J= 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.06 - 5.90 (m, 1H), 4.78 - 4.63 (s, 4H), 4.20 - 4.07 (s, 4H), 2.35 - 2.20 (s, 3H)。 實例 121 ： 製備化合物 169.
Figure 02_image1040
使用與 化合物 168相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 20H 19F 4N 5O 3之質量計算值, 453.1, m/z實驗值454.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.42 - 8.32 (s, 3H), 7.81 - 7.71 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (dd, J= 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (dd, J= 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.06 - 5.93 (m, 1H), 5.62 - 5.53 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (dd, J= 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (s, 3H), 1.46 - 1.33 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 實例 122 ： 製備化合物 170.
Figure 02_image1042
使用與 化合物 168相同之程序使用適當胺製備。MS (ESI): C 20H 19F 4N 5O 3之質量計算值, 453.1, m/z實驗值454.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.50 - 8.27 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 7.81 - 7.70 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (dd, J= 9.3, 3.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.44 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (td, J= 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.08 - 5.91 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 5.62 - 5.52 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (dt, J= 21.3, 6.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.89 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (dd, J= 8.3, 5.1 Hz, 1H), 2.37 - 2.16 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 1.49 - 1.27 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。 實例 123 ： 製備化合物 171 及 172.
Figure 02_image1044
步驟 1
在室溫下向2-氯嘧啶-5-胺（2 g，0.02 mol）於THF（20 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（2.4 g，0.02 mol）。將混合物在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用3×400 mL DCM萃取。將有機層合併，乾燥且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（2.7 g，粗製品）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.03, m/z實驗值250.0 [M+H] +。 步驟 2
在室溫下向1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（2 g，0.01 mol）於吡啶（20 mL）中之溶液添加(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（2.3 g，0.01 mol）。將混合物在80℃下攪拌隔夜。將反應混合物真空濃縮。使粗產物溶於ACN中且使用急驟層析法利用以下條件（移動相A：水，移動相B：ACN；流速：55 mL/min；梯度：30分鐘內0% B至100% B；254；220 nm）來純化。此產生呈黃色固體狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（2.3 g，72.6%）。MS (ESI): C 16H 10ClF 5N 4O 2之質量計算值, 420.04, m/z實驗值421.0 [M+H] +。 步驟 3
在室溫下向(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（400 mg，0.95 mmol）於DMSO（3 mL）中之溶液添加TEA（1.5 mL）及2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷（142 mg，1.43 mmol）。將混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物使用急驟層析法利用以下條件（移動相A：水，移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：40分鐘內0% B至100% B；254；220 nm）來純化。此產生呈黃色固體狀之1-(2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（360 mg，78.3%）。MS (ESI): C 21H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 483.13, m/z實驗值484.2 [M+H] +。 步驟 4
360 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 171 （ 129.7 mg ）及呈白色固體狀之 化合物 172 （ 107.9 mg ）。
對掌性分離條件：管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：13分鐘內30% B至30% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：7.9；RT2（分鐘）：9.8；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.2 mL；操作次數：21 化合物 171 ：
MS (ESI): C 21H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 483.13, m/z實驗值484.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 3H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.51-7.35 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3, 8.3, 8.5, 8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 2.30 (s, 3H) 化合物 172 ：
MS (ESI): C 21H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 483.13, m/z實驗值484.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.53-7.32 (m, 2H), 6.21-5.88 (m, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.15 (s, 4H), 2.30 (s, 3 H）。 實例 124 ： 製備化合物 173 及 174.
Figure 02_image1046
步驟 1
在室溫下向1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（400 mg，0.951 mmol）於DMSO（3 mL）中之溶液添加TEA（1.5 mL）及(2R,3S)-2-甲基氮雜環丁-3-醇（99.40 mg，1.141 mmol）。將混合物在室溫下攪拌48小時。反應混合物使用急驟層析法利用以下條件（移動相A：水，移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：40分鐘內0% B至100% B；254；220 nm）來純化。此產生呈黃色固體狀之3-[1-(5,7-二氟-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(2R,3S)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-5-基}脲（350 mg，78.1%）。MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.2 [M+H] +。 步驟 2
350 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 173（103.3 mg）及呈白色固體狀之 化合物 174（111.1 mg）。
對掌性分離條件： 管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：13分鐘內10% B至10% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：7.62；RT2（分鐘）：10.79；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.5 mL。 化合物 173 ：
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 7.84 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.07 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.91 (m, 2H), 3.54 (dd, J= 8.3, 5.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 化合物 174 ：
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.37 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 7.84 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 6.06 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 8.3, 4.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 實例 125 ： 製備化合物 175 及 176.
Figure 02_image1048
步驟 1
在室溫下向(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（400 mg，0.95 mmol）於DMSO（3 mL）中之溶液添加TEA（1.5 mL）及(2S,3R)-2-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽（177 mg，1.43 mmol）。將混合物在室溫下攪拌48小時。反應混合物使用急驟層析法利用以下條件（移動相A：水，移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：40分鐘內0% B至100% B；254；220 nm）來純化。此產生呈黃色固體狀之1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-((2S,3R)-3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（310 mg，69.1%）。MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.0 [M+H] +。 步驟 2
310 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 175（106.3 mg）及呈白色固體狀之 化合物 176（103.9 mg）。
對掌性分離條件： 管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：15分鐘內10% B至10% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：10.39；RT2（分鐘）：12.49；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.2 mL；操作次數：13。 化合物 175 ：
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.60-7.34 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3, 8.3, 8.4, 8.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 5.0, 8.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 化合物 176 ：
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 3H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.27 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3, 8.3, 8.5, 8.5 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 5.0, 8.3 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 實例 126 ： 製備化合物 177 及 178.
Figure 02_image1050
步驟 1
將2-氯-4-氟苯酚（10.22 g，69.72 mmol，1當量）、Ac 2O（10.68 g，104.6 mmol，1.5當量）及TEA（11.28 g，111.56 mmol，1.6當量）於THF（120 mL）中之溶液在室溫下攪拌2小時。反應完成後，將溶液用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，得到乙酸2-氯-4-氟苯酯（13.16 g，100.0%）淡橙色油狀物。 步驟 2
將乙酸2-氯-4-氟苯酯（13.16 g，69.78 mmol，1當量）及AlCl 3（13.96 g，104.70 mmol，1.50當量）之混合物在135℃下攪拌1小時。接著將1000 ml 1M HCl溶液緩慢添加至混合物。將溶液攪拌3小時。產生固體，將固體過濾且乾燥，得到1-(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)乙酮（12.8 g，粗製品）淡棕色固體作為產物。MS (ESI): C 8H 6ClFO 2之質量計算值, 188.0, m/z實驗值186.9 [M-H] +。 步驟 3
將1-(3-氯-5-氟-2-羥基苯基)乙酮（12.8 g，67.88 mmol，1當量）、2-(三氟甲基)環氧乙烷（6.84 g，61.08 mmol，0.9當量）及K 2CO 3（18.76 g，135.75 mmol，2當量）於DMF（100 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，將混合物用500 ml水稀釋，用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到1-[3-氯-5-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（16.7 g，81.84%）棕色半固體作為產物。MS (ESI): C 11H 9C lF 4O 3之質量計算值, 300.0, m/z實驗值300.9 [M+H] +。 步驟 4
將1-[3-氯-5-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（16.7 g，55.88 mmol，1當量）及DMP（35.56 g，83.82 mmol，1.5當量）於DCM（500 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜。將混合物用飽和NaHCO 3淬滅且過濾，將濾液用DCM萃取，將有機相合併，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到粗製品。最終，粗製品藉由逆相急驟來純化，得到3-(2-乙醯基-6-氯-4-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（2.8 g，14.98%）深黃色固體作為產物。 步驟 5
將3-(2-乙醯基-6-氯-4-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（2.74 g，9.176 mmol，1當量）及NaOAc（1.12 g，14.57 mmol，1.5當量）於Ac 2O (26 mL）中之溶液在110℃下攪拌30分鐘。反應完成後，將混合物用飽和NaHCO 3淬滅直至不出現氣泡，用EA萃取。將有機相合併且用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到粗製品。最後，殘餘物藉由逆相急驟來純化，得到1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（2.4 g，93.22%）黃色固體作為產物。 步驟 6
將1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（2.2 g，7.84 mmol，1當量）、NaOAc（3.216 g，39.20 mmol，5.00當量）及羥胺鹽酸鹽（854.4 mg，12.30 mmol，5當量）於EtOH（30 mL）中之溶液在100℃下攪拌1小時。反應完成後，混合物藉由逆相急驟來純化，得到(E)-N-[1-(5-氯-7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（1.7 g，81.98%）黃色半固體作為產物。MS (ESI): C 11H 6ClF 4NO 2之質量計算值, 295.0, m/z實驗值293.9 [M-H] +。 步驟 7
將(E)-N-[1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（1.7 g，3.214 mmol，1當量）、Zn（1.799 g，32.14 mmol，5當量）及NH 4Cl (1.719 g，32.14 mmol，5當量）於EtOH（4 mL）及H 2O（4 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。反應完成後，混合物藉由逆相急驟來純化，得到1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（1.036 g，57.23%）淡黃色固體作為產物。 步驟 8
將1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（562 mg，2.00 mmol，1當量）及N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（551.31 mg，2.40 mmol，1.2當量）於吡啶（10 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。反應完成後，混合物藉由逆相急驟來純化，得到1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（760 mg）黃色固體作為產物。
MS (ESI): C 16H 12ClF 4N 5O 2之質量計算值, 417.1.m/z實驗值418.0 [M+H] +。 步驟 9
83.2 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 177（148.7 mg）及呈白色固體狀之 化合物 178（156.9 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型對掌性HPLC 管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：15分鐘內10% B至10% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：9.564；RT2（分鐘）：11.568；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注射體積：0.6 mL；操作次數：27。 化合物 177 ：
MS (ESI): C 16H 12ClF 4N 5O 2之質量計算值, 417.1，m/z實驗值418.0 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J= 14.4 Hz, 3H), 7.74 (d, J= 9.6Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.40 (s, 2H),6.04(s, 1H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 178 ：
MS (ESI): C 16H 12ClF 4N 5O 2之質量計算值, 417.1，m/z實驗值418.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J= 14.4 Hz, 3H), 7.75 (d, J= 9.6Hz, 1H), 7.60-7.54 (m,2H), 6.40 (s, 2H), 6.04 (t, J= 8.8 Hz, 1H) 2.30 (s, 3H)。 實例 127 ： 製備化合物 179 及 180.
Figure 02_image1052
步驟 1
在空氣氛圍下在80℃下向攪拌的吡啶、2-氯-5-硝基-吡啶（1 g，6.308 mmol，1當量）及TEA（1.91 g，18.924 mmol，3當量）於DMSO中之溶液/混合物逐滴添加氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽（0.73 g，6.623 mmol，1.05當量）。將水層用CH2Cl2萃取。將所得液體真空乾燥。此產生呈棕黃色固體狀之1-(5-硝基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（1.6709 g，135.72%）。MS (ESI): C 8H 9N 3O 3之質量計算值, 195.1, m/z實驗值196.0 [M+H] +。 步驟 2
在室溫下將Zn（1.34 g，20.495 mmol，5當量）於EtOH中之溶液用NH 4Cl（1.10 g，20.495 mmol，5當量）處理2小時，接著在80℃下逐滴/分部分添加1-(5-硝基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（800 mg，4.099 mmol，1當量）。藉由過濾收集沈澱固體且用MeOH洗滌。粗產物/所得混合物直接用於下一步，不進行進一步純化。MS (ESI): C 8H 11N 3O之質量計算值, 165.1. m/z.實驗值166.0 [M+H] +。 步驟 3
在空氣氛圍下在室溫下將1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（10 mg，0.038 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（5.90 mg，0.038 mmol，1當量）於THF中之溶液/混合物攪拌1小時。將水層用CH 2Cl 2萃取。此產生呈灰白色液體狀之N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（12 mg，82.59%）。 步驟 4
在空氣氛圍下在80℃下將N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2-二氟乙基]胺基甲酸苯酯（10 mg，0.027 mmol，1當量）及1-(5-胺基吡啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（4.50 mg，0.027 mmol，1當量）及TEA（183.77 mg，1.815 mmol，3當量）於DMSO中之溶液/混合物攪拌1小時。將所得液體真空乾燥。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水中MeOH，10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈灰白色固體狀之3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-基]脲（130.5 mg，47.24%）。進行對掌性-SFC，得到3-[(1S)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[6-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-3-基]脲 28.5mg.MS (ESI): C 20H 17F 5N 4O 3之質量計算值, 456.1, m/z實驗值457.0 [M+H] + 步驟 5
120 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 179（29.6 mg）及呈白色固體狀之 化合物 180（32.3 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：SFC 80 管柱：DZ-CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3.0 μm； 移動相A：Hex（0.2% DEA）:EtOH=85: 15； 流速：1 mL/min；梯度：0% B至0% B； 注射體積：5 mL 溫度：35℃。 化合物 179 ：
MS (ESI): C 20H 17F 5N 4O 3之質量計算值, 456.1, m/z實驗值457.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 180 ：
MS (ESI): C 20H 17F 5N 4O 3之質量計算值, 456.1, m/z實驗值457.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 6.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例 128 ： 製備化合物 181 及 182.
Figure 02_image1054
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將N-(5-胺基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯（500 mg，2.389 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（374.12 mg，2.389 mmol，1當量）於THF（2 mL）中之溶液攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮。此產生呈灰白色固體狀之N-{6-[(三級丁氧羰基)胺基]吡啶-3-基}胺基甲酸苯酯（700 mg，88.95%）。MS (ESI): C 17H 29N 3O 4之質量計算值, 329.1, m/z實驗值330.1 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將N-{6-[(三級丁氧羰基)胺基]吡啶-3-基}胺基甲酸苯酯（300 mg，0.911 mmol，1當量）、Et3N (276.52 mg，2.733 mmol，3當量）及1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（241.55 mg，0.911 mmol，1當量）於DMSO（3 mL）中之溶液攪拌2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，矽膠；移動相，水中MeCN，10分鐘內70%至75%梯度；偵測器，UV 254/220 nm。此產生呈淡黃色固體狀之N-[5-({[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}胺基)吡啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯（220 mg，48.26%）。MS (ESI): C 22H 21F 5N 4O 4之質量計算值, 500.1, m/z實驗值501.3[M+H] +。 步驟 3
將N-[5-({[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}胺基)吡啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯（220 mg，0.440 mmol，1當量）於DCM（5 mL）中之溶液用HCl(氣)之1,4-二
Figure 02_image085
烷溶液（1 mL）處理。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。MS (ESI): C 17H 13F 5N 4O 2之質量計算值, 400.1, m/z實驗值401.1 [M+H] +。 步驟 4
70 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 181（26.7 mg）及呈白色固體狀之 化合物 182（26.1 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：SFC 80 管柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3.0 μm； 移動相A：Hex（0.2% DEA）:EtOH=90: 10； 流速：1 mL/min；梯度：0% B至0% B； 注射體積：5 mL 溫度：35℃ 化合物 181 ：
MS (ESI): C 17H 13F 5N 4O 2之質量計算值, 400.1, m/z實驗值401.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 3H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.03 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 182 ：
MS (ESI): C 17H 13F 5N 4O 2之質量計算值, 400.1, m/z實驗值401.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 3H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.02 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例 129 ： 製備化合物 183 及 184.
Figure 02_image1057
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（3 g，23.157 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（3.63 g，23.157 mmol，1當量）於THF（15 mL）中之溶液攪拌4小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（6.7 g，81.13%）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.2 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（5.51 g，22.054 mmol，1.22當量）及(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（4 g，18.077 mmol，1.00當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌4小時。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1S)-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（7 g，82.21%）。MS (ESI): C 16H 10ClF 5N 4O 2之質量計算值, 420.0, m/z實驗值421.0 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將rel-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（200 mg，0.475 mmol，1當量）及1-胺基-2-甲基丙-2-醇（169.50 mg，1.900 mmol，4當量）於EtOH中之溶液攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物減壓濃縮，得到100 mg粗產物。MS (ESI): C 20H 20F 5N 5O 3之質量計算值, 473.1, m/z實驗值474.2 [M+H] +。 步驟 4
100 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 183及 化合物 184。
對掌性分離條件： 儀器：SFC 80 管柱：DZ-CHIRALPAK IF-3，4.6×50 mm，3.0 μm 移動相A：Hex（0.2% DEA）:EtOH=80: 20 流速：1 mL/min 梯度：0% B至0% B 注射體積：5 mL。 化合物 183 ：
MS (ESI): C 20H 20F 5N 5O 3之質量計算值, 473.1, m/z實驗值474.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.09 (s, 6H)。 化合物 184 ：
MS (ESI): C 20H 20F 5N 5O 3之質量計算值, 473.1, m/z實驗值474.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 2H), 6.59 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.09 (s, 6H)。 實例 130 ： 製備化合物 185 及 186.
Figure 02_image1059
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將所得的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（100 mg，0.238 mmol，1當量）、3-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷鹽酸鹽（160 mg，0.932 mmol，3.92當量）、TEA（120 mg，1.186 mmol，4.99當量）於EtOH（5 mL）中之混合物攪拌16小時。將所得混合物減壓濃縮，得到150 mg（粗製品）。殘餘物藉由製備型TLC來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（70 mg，56.70%）。MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 4S之質量計算值, 519.1, m/z實驗值520.0 [M+H] +。 步驟 2
70 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 185（17.1 mg）及呈白色固體狀之 化合物 186（14.3 mg）。
對掌性分離條件： 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內33% B至58% B，58% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：7.27；操作次數：0。 化合物 185 ：
MS (ESI): C 16H 13F 4N 5O 2之質量計算值, 519.1, m/z實驗值520.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 3H), 7.88 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.56-7.38 (m, 2H), 6.06 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.29 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.18 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 186 ：
MS (ESI): C 16H 13F 4N 5O 2之質量計算值, 519.1, m/z實驗值520.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 3H), 7.88 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.56-7.38 (m, 2H), 6.06 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.29 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.18 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。 實例 131 ： 製備化合物 187 及 188.
Figure 02_image1061
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將所得的2-氯-5-硝基嘧啶（200 mg，1.254 mmol，1當量）、(R)-2-胺基丙-1-醇（110 mg，1.464 mmol，1.17當量）、TEA（380 mg，3.755 mmol，3.00當量）於DMSO（3 mL）中之混合物攪拌16小時。將所得混合物用水稀釋。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（PE/EA 3:1）來純化，得到呈黃色固體狀之(R)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇（150 mg，60.37%）。 步驟 2
在氫氣下氛圍在室溫下將所得的(R)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇（130 mg，0.656 mmol，1當量）、Pd/C（30 mg，0.282 mmol，0.43當量）於EtOAc（6 mL）中之混合物攪拌16小時。過濾所得混合物，將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液減壓濃縮，得到呈棕色油狀之(R)-2-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇（100 mg，90.63%）。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將所得的1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（150 mg，0.566 mmol，1當量）、氯甲酸苯酯（90 mg，0.575 mmol，1.02當量）、TEA（110 mg，1.087 mmol，1.92當量）於THF（5 mL）中之混合物攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮，得到呈無色半固體狀之(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（200 mg，粗製品）。 步驟 4
在氮氣氛圍下在80℃下將所得的(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（150 mg，0.389 mmol，1當量）、(R)-2-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)丙-1-醇（65 mg，0.386 mmol，0.99當量）於吡啶（3 mL）中之混合物攪拌16小時。將所得混合物減壓濃縮。將所得混合物用水稀釋。將所得混合物用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (CH 2Cl 2/MeOH 20:1）來純化，得到呈白色固體狀之1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(((R)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-5-基)脲（100 mg，55.78%）。 步驟 5
100 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 188（41.4 mg）及呈白色固體狀之 化合物 188（36.2 mg）。對掌性分離條件： 管柱：CHIRALPAK IF，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：11分鐘內20% B至20% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：5.361；RT2（分鐘）：7.624；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注射體積：1.5 mL；操作次數：4。 化合物 187 ：
MS (ESI): C 19H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 459.1, m/z實驗值460.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32-8.12 (m, 3H), 7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.57-7.35(m, 2H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.99-3.790 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (d, J= 6.8Hz, 3H)。 化合物 188 ：
MS (ESI): C 19H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 459.1, m/z實驗值460.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.32-8.12 (m, 3H), 7.80 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.57-7.35(m, 2H), 6.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.16-6.00 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.99-3.790 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (d, J= 6.8Hz, 3H)。 實例 132 ： 製備化合物 189 及 190.
Figure 02_image1063
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將所得的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（150 mg，0.357 mmol，1當量）、哌
Figure 02_image089
-2-酮（140 mg，1.398 mmol，3.92當量）、TEA（180 mg，1.779 mmol，4.99當量）於EtOH（5 mL）中之混合物攪拌24小時。將所得混合物減壓濃縮。將所得混合物用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×5 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（CH 2Cl 2/MeOH10:1）來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-側氧基哌
Figure 02_image089
-1-基)嘧啶-5-基)脲（90 mg，52.2%）。MS (ESI): C 20H 17F 5N 6O 3之質量計算值, 484.1, m/z實驗值485.1 [M+H] +。 步驟 2
90 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 189（38.5 mg）及 化合物 190（39.5 mg）。
對掌性分離條件： 管柱：CHIRALPAK IF，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：11分鐘內20% B至20% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：12.706；RT2（分鐘）：17.897；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注射體積：3.5 mL；操作次數：3。 化合物 189 ：
MS (ESI): C 20H 17F 5N 6O 3之質量計算值, 484.1, m/z實驗值485.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47-8.39 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.31(m, 2H), 6.14-5.98 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 190 ：
MS (ESI): C 20H 17F 5N 6O 3之質量計算值, 484.1, m/z實驗值485.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.47-8.39 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.31(m, 2H), 6.14-5.98 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例 133 ： 製備化合物 191 及 192.
Figure 02_image1067
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（3 g，23.157 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（3.63 g，23.157 mmol，1當量）於THF（15 mL）中之溶液攪拌4小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（6.7 g，81.13%）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.2 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（1.4 g，5.608 mmol，1當量）及1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（1.64 g，6.169 mmol，1.1當量）於吡啶（15 mL）中之溶液攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×200 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 200 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（5:1）溶析來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（1.7 g，72.05%）。MS (ESI): C 16H 10ClF 5N 4O 2之質量計算值, 420.0, m/z實驗值421.0[M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將rel-1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（200 mg，0.475 mmol，1當量）及哌啶-4-醇（200.03 mg，1.976 mmol，4.16當量）於EtOH（10 mL）中之溶液攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之rel-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[2-(4-羥基哌啶-1-基)嘧啶-5-基]脲（200 mg）。MS (ESI): C 21H 20F 5N 5O 3之質量計算值, 485.1, m/z實驗值486.0 [M+H] +。 步驟 4
200 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 191（56.2 mg）及呈白色固體狀之 化合物 192（56.2 mg）。 (管柱：DZ-CHIRALPAK IF-3，4.6×50 mm，3.0 μm；移動相A：Hex（0.2% DEA）:EtOH=80: 20；流速：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注射體積：5 mL） 化合物 191 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 6.05 (d, J = 961.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 13.3, 10.0, 3.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H)。 化合物 192 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 6.11 - 5.98 (m, 1H), 4.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.3, 4.5 Hz, 2H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 13.2, 10.0, 3.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.84 - 1.62 (m, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 2H)。 實例 134 ： 製備化合物 193 及 194.
Figure 02_image1069
步驟 1
在室溫下向攪拌的1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（150 mg，0.566 mmol，1當量）於THF（20 mL）中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯（88.56 mg，0.566 mmol，1當量）。將所得混合物減壓濃縮。粗製品混合物直接用於下一步，不進行進一步純化。 步驟 2
在空氣氛圍下在80℃下將N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（200 mg，0.519 mmol，1當量）及5-胺基吲唑-1-甲酸三級丁酯（145.31 mg，0.623 mmol，1.2當量）、TEA（157.58 mg，1.557 mmol，3當量）於DMSO中之溶液/混合物攪拌1小時。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水中MeCN（0.1% TFA），10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。所需產物可藉由LCMS偵測/MS (ESI): C 24H 21F 5N 4O 4之質量計算值, 524.1, m/z實驗值525.1 [M+H] +。 步驟 3
130 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 193-a（40 mg）及呈白色固體狀之 194-a（40 mg）。對掌性分離條件：儀器：SFC 80；管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH)-HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：14分鐘內15% B至15% B； 波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：7.457；RT2（分鐘）：10.885； 樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：1 mL；操作次數：2 溫度：35℃。MS (ESI): C 24H 21F 5N 4O 4之質量計算值, 524.1, m/z實驗值525.1 [M+H] +。 步驟 4a
在空氣氛圍下在室溫下將 193-a（40 mg，0.076 mmol，1當量）及TFA（34.79 mg，0.304 mmol，4當量）於DCM中之溶液攪拌0.5小時。粗產物（mg）藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之3-[(1S)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(1H-吲唑-5-基)脲（4 mg，12.36%）。MS (ESI): C 19H 13F 5N 4O 2之質量計算值, 424.1, m/z實驗值425.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.97 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.15 - 6.02 (m, 1H), 2.32 (s, 3H)。管柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3.0 μm； 移動相A：Hex（0.2% DEA）:EtOH=90: 10；流速：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注射體積：5 mL。 步驟 4b
在空氣氛圍下在室溫下將 194-a（40 mg，0.076 mmol，1當量）及TFA（34.79 mg，0.304 mmol，4當量）於DCM中之溶液攪拌0.5小時。粗產物藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(1H-吲唑-5-基)脲（10.1 mg，31.21%）。所需產物可藉由LCMS來偵測。
MS (ESI): C 19H 13F 5N 4O 2之質量計算值, 424.1, m/z實驗值425.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。管柱：DZ-CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3.0 μm；移動相A：Hex（0.2% DEA）:EtOH=90: 10；流速：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注射體積：5 mL 實例 135 ： 製備化合物 195 及 196.
Figure 02_image1071
步驟 1
在空氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-氯-5-硝基嘧啶（200 mg，1.254 mmol，1當量）及(2S)-2-胺基丙-1-醇（141.25 mg，1.881 mmol，1.5當量）於DMSO（4 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（380.59 mg，3.762 mmol，3當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌2小時。將所得混合物用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（PE/EA 1:1）來純化。將所得混合物減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(2S)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]丙-1-醇（160 mg，64.40%）。MS (ESI): C 7H 10N 4O 3之質量計算值, 198.1, m/z實驗值199.2 [M+H] +。 步驟 2
在50 mL圓底燒瓶中在氮氣氛圍下向(2S)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]丙-1-醇（100 mg，0.505 mmol，1當量）於5 mL EtOAc中之溶液添加Pd/C（10%，0.01 g）。將混合物在室溫下在氫氣氛圍下使用氫氣球氫化3小時，經矽藻土墊過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(2S)-2-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]丙-1-醇（90 mg，84.83%）。MS (ESI): C 7H 12N 4O之質量計算值, 168.1, m/z實驗值169.3 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（150 mg，0.566 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（97.42 mg，0.623 mmol，1.1當量）於THF（5 mL，61.714 mmol）中之溶液攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮，得到呈棕黃色固體狀之N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯。MS (ESI): C 18H 12F 5NO 3之質量計算值,385.1, m/z實驗值386.2 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在80℃下將N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（160 mg，0.415 mmol，1當量）及(2S)-2-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]丙-1-醇（76.83 mg，0.457 mmol，1.1當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌3小時。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（5×1 40 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，矽膠；移動相，水中MeCN，10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。將所得混合物減壓濃縮，得到呈粉色油狀之1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(((S)-1-羥基丙-2-基)胺基)嘧啶-5-基)脲（110 mg）。MS (ESI): C 19H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 459.1, m/z實驗值460.1 [M+H] +。 步驟 5
110 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 195（36.7 mg）及呈白色固體狀之 化合物 196（31.0 mg）。對掌性分離條件：儀器：SFC 80；管柱：DZ-CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3.0 μm；移動相A：Hex（0.2% DEA）:EtOH=90:10；流速：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注射體積：5 mL。 化合物 195 ：
MS (ESI): C 19H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 459.1, m/z實驗值460.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 - 6.01 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.88 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 化合物 196 ：
MS (ESI): C 19H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 459.1, m/z實驗值460.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 16.5 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.04 (p, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.88 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 136 ： 製備化合物 197 及 198.
Figure 02_image1073
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（200 mg，0.5 mmol）及氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽（144 mg，1.0 mmol）於MeOH（4 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（2 mL）。在氮氣氛圍下在60℃下將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：移動相，水中MeCN，30分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之1-[5-({[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}胺基)嘧啶-2-基]氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯（100 mg，42.1%）及呈白色固體狀之1-[5-({[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}胺基)嘧啶-2-基]氮雜環丁烷-3-甲酸（70 mg，60.7%）。70 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 197（29.4 mg）及呈白色固體狀之 化合物 198（26.9 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-072 管柱：(R, R)-WHELK-O1-Kromasil，2.12×25 cm，5 μm 移動相：Hex（0.1% TFA）:（EtOH:DCM=1: 1）=80:20 流速：20 mL/min 波長：UV 254 nm 溫度：25℃。 化合物 197 ：
MS (ESI): C 20H 16F 5N 5O 4之質量計算值, 485.11, m/z實驗值486.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.58 (brs, 1H), 8.40 (s, 3H), 7.86 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 6.06 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.03 (dd, J= 8.5, 5.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 198 ：
MS (ESI): C 20H 16F 5N 5O 4之質量計算值, 485.11, m/z實驗值486.00 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.61 (brs, 1H), 8.40 (s, 3H), 7.85 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 6.06 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 4.03 (dd, J= 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。 實例 137 ： 製備化合物 199 及 200.
Figure 02_image1075
步驟 1
將1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（170 mg，0.87 mmol，1當量）及Pd/C（51.65 mg，0.49 mmol，0.56當量）於MeOH（6 mL）中之溶液在室溫下攪拌3小時。反應完成後，過濾固體。將溶液減壓濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由逆相急驟來純化，得到1-(5-胺基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（138 mg，95.82%）黃色固體作為產物。 步驟 2
將1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（200 mg，0.71 mmol，1當量）、氯甲酸苯酯（111.19 mg，0.71 mmol，1當量）及TEA（107.79 mg，1.07 mmol，1.5當量）於THF（5 mL）中之溶液在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將混合物真空濃縮，得到粗製品。殘餘物藉由逆相急驟來純化，得到N-[1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（157 mg，55.03%）無色半固體作為產物。 步驟 3
將N-[1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（157 mg，0.39 mmol，1當量）及1-(5-胺基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（97.42 mg，0.59 mmol，1.5當量）於吡啶（5 mL）中之溶液在60℃下攪拌3小時。反應完成後，將溶劑濃縮。混合物藉由逆相急驟來純化，得到3-[1-(7-氯-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基]脲（50 mg，27.00%）黃色固體作為產物。MS (ESI): C 19H 16ClF 4N 5O 3之質量計算值, 473.1, m/z實驗值474.2 [M+H] +。 步驟 4
50 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 199（17.2 mg）及呈白色固體狀之 化合物 200（15.6 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型對掌性HPLC 管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：13分鐘內15% B至15% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：7.973；RT2（分鐘）：10.255；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注射體積：0.6 mL；操作次數：3。 化合物 199 ：
MS (ESI): C 19H 16ClF 4N 5O 3之質量計算值, 473.1, m/z實驗值474.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J= 16 Hz, 3H), 7.77 (d, J= 9.6Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 6.06 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。 化合物 200 ：
MS (ESI): C 19H 16ClF 4N 5O 3之質量計算值, 473.1, m/z實驗值474.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J= 16 Hz, 3H), 7.77 (d, J= 9.6Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 6.06 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.56-4.51(m, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。 實例 138 ： 製備化合物 201 及 202.
Figure 02_image1077
步驟 1
在室溫下向2-氯-5-硝基嘧啶（470 mg，2.96 mmol）於DMSO（4 mL）中之溶液添加TEA（2 mL）及3-甲基氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽（550 mg，4.43 mmol）。將混合物在80℃下攪拌2小時。反應混合物使用急驟層析法利用以下條件（移動相A：水，移動相B：ACN；流速：50 mL/min；梯度：40分鐘內0% B至100% B；254；220 nm）來純化。此產生呈黃色固體狀之3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（600 mg，96.7%）。MS (ESI): C 8H 10N 4O 3之質量計算值, 210.08, m/z實驗值211.1 [M+H] +。 步驟 2
向3-甲基-1-(5-硝基嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇（600 mg，2.86 mmol）於MeOH（7 mL）中之溶液。將燒瓶抽空且用氮氣沖洗三次。接著在室溫下添加Pd/C（600 mg）。將溶液抽空且用氮氣沖洗三次，接著用氫氣沖洗。在氫氣氛圍（氣球）下在室溫下將混合物攪拌隔夜。在反應後，濾出固體。將濾液真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇（490 mg，粗製品）。MS (ESI): C 8H 12N 4O之質量計算值, 180.10, m/z實驗值181.0 [M+H] +。 步驟 3
在室溫下向1-(7-氯-5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（200 mg，0.71 mmol）於THF（4 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（156 mg，0.85 mmol）及TEA（144 mg，1.42 mmol）。將混合物在室溫下攪拌1小時。將所得溶液用3×50 mL DCM萃取。將有機層合併，乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之(1-(7-氯-5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（185 mg，粗製品）。MS (ESI): C 18H 12ClF 4NO 3之質量計算值, 401.04, m/z實驗值402.0 [M+H] +。 步驟 4
在室溫下向(1-(7-氯-5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（185 mg，0.46 mol）於吡啶（3 mL）中之溶液添加1-(5-胺基嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇（84 mg，0.46 mmol）。將混合物攪拌在60℃下隔夜。將反應混合物真空濃縮。使粗產物溶於ACN中且使用急驟層析法利用以下條件（移動相A：水，移動相B：ACN；流速：55 mL/min；梯度：30分鐘內0% B至100% B；254；220 nm）來純化。此產生呈黃色固體狀之1-(1-(7-氯-5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（72 mg，31.7%）。MS (ESI): C 20H 18ClF 4N 5O 3之質量計算值, 487.10, m/z實驗值488.1 [M+H] +。 步驟 5
72 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 201（20.0 mg）及呈白色固體狀之 化合物 202（21.6 mg）。
對掌性分離條件： 管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH），移動相B：EtOH；流速：20 mL/min；梯度：9分鐘內15% B至15% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：6.323；RT2（分鐘）：8.471。 化合物 201 ：
MS (ESI): C 20H 18ClF 4N 5O 3之質量計算值, 487.10, m/z實驗值488.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 16.7 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3, 8.3, 8.5, 8.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.96 - 3.73 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。 化合物 202 ：
MS (ESI): C 20H 18ClF 4N 5O 3之質量計算值, 487.10, m/z實驗值488.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 7.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 2.5, 8.7, 11.6 Hz, 2H), 6.06 (p, J = 8.3, 8.3, 8.5, 8.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.84 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。 實例 139 ： 製備化合物 203 及 204.
Figure 02_image1079
84 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 203（21.6 mg）及呈白色固體狀之 化合物 204（23.8 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-072 管柱：CHIRALPAK ID，2×25 cm，5 μm 移動相：Hex（0.2% DEA）:EtOH=80:20 流速：20 mL/min 波長：UV 220/254 nm 溫度：25℃。 化合物 203 ：
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.35 (s, 3H), 7.83 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 6.12 - 5.97 (m, 1H), 3.99 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.56 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.82 - 2.65 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 204 ：
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (s, 3H), 7.83 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 6.14 - 5.99 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.98 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.56 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。 實例 140 ： 製備化合物 205 及 206.
Figure 02_image1081
100 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 205（44.5 mg）及呈白色固體狀之 化合物 206（44.7 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-072 管柱：CHIRALPAK ID，2×25 cm，5 μm 移動相：Hex（0.2% DEA）:EtOH=80:20 流速：20 mL/min 波長：UV 254 nm 溫度：25℃。 化合物 205 ：
MS (ESI): C 22H 22F 5N 5O 3之質量計算值, 499.16, m/z實驗值500.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.12 - 5.99 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (s, 6H)。 化合物 206 ：
MS (ESI): C 22H 22F 5N 5O 3之質量計算值, 499.16, m/z實驗值500.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 6.17 - 5.95 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 4H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (s, 6H)。 實例 141 ： 製備化合物 207 及 208.
Figure 02_image1083
50 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 207（20.5 mg）及呈白色固體狀之 化合物 208（19.3 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-037 管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm 移動相：移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC 流速：20 mL/min 波長：UV 220/254 nm 溫度：25℃。 化合物 207 ：
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.33 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 6.05 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 3H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.88 - 1.87 (m, 1H)。 化合物 208 ：
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.33 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.79 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.04 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.87 (m, 1H)。 實例 142 ： 製備化合物 209 及 210.
Figure 02_image1085
59 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 209（23.2 mg）及呈白色固體狀之 化合物 210（26.4 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-037 管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm 移動相：移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH），移動相B：EtOH； 流速：20 mL/min 波長：UV 254 nm 溫度：25℃。 化合物 209 ：
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.33 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.08 - 6.03 (m, 1H), 4.93 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m,1H), 3.54 - 3.47 (m, 3H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.89 - 1.88 (m, 1H)。 化合物 210 ：
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.13, m/z實驗值472.15 [M+H] +。 實例 143 ： 製備化合物 211 及 212.
Figure 02_image1087
75 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 211（24.5 mg）及呈白色固體狀之 化合物 212（21.2 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-072 管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm 移動相：移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH），移動相B：EtOH 流速：20 mL/min 波長：UV 254 nm 溫度：25℃。 化合物 211 ：
MS (ESI): C 20H 17F 5N 6O 3之質量計算值, 484.13, m/z實驗值485.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 3H), 7.84 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 4.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.99 (dd, J= 8.3, 6.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 212 ：
MS (ESI): C 20H 17F 5N 6O 3之質量計算值, 484.13, m/z實驗值485.15 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (s, 3H), 7.84 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.06 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 4.08 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.99 (dd, J= 8.3, 6.0 Hz, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)。 實例 144 ： 製備化合物 213 及 214.
Figure 02_image1089
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-溴-4-氟苯酚（50 g，261.7 mmol）及Et 3N（42.4 g，418.9 mmol）於THF（500 mL）中之混合物分部分添加Ac 2O（40.1 g，392.7 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌1小時。藉由TLC監測反應。在室溫下藉由添加水（100 mL）淬滅反應。將所得混合物用EtOAc（3×200 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×200 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。將所得混合物真空濃縮。此產生呈黃色油狀之乙酸2-溴-4-氟苯酯（64 g，粗製品）。所得粗混合物直接用於下一步，不進行進一步純化。 步驟 2
在0℃下向100 mL圓底燒瓶中添加乙酸2-溴-4-氟苯酯（10.0 g，42.9 mmol）及AlCl 3（8.6 g，64.4 mmol）。將所得混合物在135℃下攪拌0.5小時。在0℃下將反應用含有HCl（1M，200 mL）之冰淬滅。將所得混合物用EtOAc（3×200 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（15:1）溶析來純化，得到呈黃色固體狀之1-(3-溴-5-氟-2-羥基苯基)乙酮（8.0 g，64.0%）。MS (ESI): C 8H 6BrFO 2之質量計算值, 232.0, 234.0, m/z實驗值231.0, 232.80 [M-H] -。 步驟 3
將1-(3-溴-5-氟-2-羥基苯基)乙酮（1.0 g，4.3 mmol）及2-(三氟甲基)環氧乙烷（960 mg，8.6 mmol）及K 2CO 3（1.2 g，8.6 mmol）於ACN（15 mL）中之溶液在80℃下攪拌2小時，使用密封管。過濾所得混合物，將濾餅用EtOAc（3×50 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（15:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之1-[3-溴-5-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（740 mg，49.9%）。MS (ESI): C 11H 9BrF 4O 3之質量計算值, 344.0, 346.0, m/z實驗值345.0, 346.75 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在0℃下向攪拌的1-[3-溴-5-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（1.3 g，3.7 mmol）於DCM（13 mL）中之溶液中分部分添加DMP（1.9 g，4.4 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將所得混合物用DCM（10 mL）稀釋。將殘餘物用飽和Na 2S 2O 3（1×10 mL）及飽和NaHCO 3（3×10 mL）洗滌。將所得混合物真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之3-(2-乙醯基-6-溴-4-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（1.11 g，88.1%）。MS (ESI): C 11H 7BrF 4O 3之質量計算值, 343, m/z實驗值344 [M+H] +。 步驟 5
在空氣氛圍下在室溫下向攪拌的3-(2-乙醯基-6-溴-4-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（1.1 g，3.2 mmol）於Ac 2O (11 mL）中之溶液中分部分添加NaOAc（398 mg，4.9 mmol）。在氮氣氛圍下在50℃下將所得混合物攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。將混合物用飽和NaHCO 3（水溶液）鹼化至pH 7。將水層用CH 2Cl 2（3×10 mL）萃取。將所得混合物真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE溶析來純化，得到呈白色固體狀之1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（640 mg，60.9%）。MS (ESI): C 11H 5BrF 4O 2之質量計算值, 324, m/z實驗值323 [M-H] -。 步驟 6
在室溫下向攪拌的1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（640 mg，2.0 mmol）及羥胺鹽酸鹽（274 mg，3.9 mmol）於EtOH（10 mL）中之溶液中分部分添加AcONa（323 mg，3.9 mmol）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。過濾所得混合物，將濾餅用DCM（3×10 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/DCM（1:1）溶析來純化，得到呈白色固體狀之(E/Z)-N-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（560 mg，83.6%）。MS (ESI): C 11H 6BrF 4NO 2之質量計算值, 339, m/z實驗值338[M-H] -。 步驟 7
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的(E)-N-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（500 mg，1.5 mmol）及甲基硼酸（265 mg，4.4 mmol）於二
Figure 02_image085
烷（10 mL）及H 2O（2 mL）中之溶液中添加Cs 2CO 3（1.4 g，4.4 mmol）及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（120 mg，0.15 mmol）。在氮氣氛圍下在60℃下將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物用EtOAc（3×20 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析法，用DCM/PE（35:65）溶析來純化，得到呈白色固體狀之(E/Z)-N-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,7-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)亞乙基]羥基胺（300 mg，74.1%）。MS (ESI): C 12H 9F 4NO 2之質量計算值, 275, m/z實驗值274 [M+H] -。 步驟 8
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的(E/Z)-N-[2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,7-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)亞乙基]羥基胺（280 mg，1.0 mmol）及Zn（665 mg，10.2 mmol）及NH 4Cl（544 mg，10.2 mmol）於EtOH（5 mL）及H 2O（1 mL）中之溶液中。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物用CH 2Cl 2（3×20 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用CH 2Cl 2溶析來純化，得到呈無色油狀之2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,7-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（210 mg，79.0%）。MS (ESI): C 12H 11F 4NO之質量計算值, 261, m/z實驗值262 [M+H] +。 步驟 9
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的2,2,2-三氟-1-(5-氟-3,7-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（190 mg，0.7 mmol）及N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（168 mg，0.7 mmol）於吡啶（7 mL）中之溶液中。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物用EtOAc（3×20 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18球狀管柱；移動相，水中MeCN，30分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[2,2,2-三氟-1- (5-氟-3,7-二甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲（130 mg，45.0%）。MS (ESI): C 17H 15F 4N 5O 2之質量計算值, 397, m/z實驗值398 [M+H] +。 步驟 10
130 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 213（32.3 mg）及呈白色固體狀之 化合物 214（34.8 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-072 管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm 移動相：移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH:DCM=1:1--HPLC 流速：20 mL/min 波長：UV 220/254 nm 溫度：25℃。 化合物 213 ：
MS (ESI): C 17H 15F 4N 5O 2之質量計算值, 397.12, m/z實驗值398.00 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.97 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。 化合物 214 ：
MS (ESI): C 17H 15F 4N 5O 2之質量計算值, 397.12, m/z實驗值398.00 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.97 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。 實例 145 ： 製備化合物 215 及 216.
Figure 02_image1092
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將(E/Z)-N-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（1.0 g，2.9 mmol）及Zn（1.9 g，29.4 mmol）及NH 4Cl（1.6 g，29.4 mmol）於EtOH（25 mL）及H 2O（5 mL）中之混合物攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，將濾餅用DCM（3×5 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用CH 2Cl 2/PE（1:1）溶析來純化，得到呈無色油狀之1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（760 mg，79.3%）。MS (ESI): C 11H 8BrF 4NO之質量計算值, 325, m/z實驗值309[M-NH 2] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（740 mg，2.3 mmol）及N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（522 mg，2.3 mmol）於吡啶（7.4 mL）中之溶液攪拌5小時。藉由LCMS監測反應。將所得混合物用水（5 mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（3×20 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（3:1）溶析來純化，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（458 mg，43.7%）。MS (ESI): C 16H 12BrF 4N 5O 2之質量計算值, 461, m/z實驗值462[M+H] +。 步驟 3
130 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 215（25.2 mg）及呈白色固體狀之 化合物 216（21.7 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-072 管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm 移動相：移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH—HPLC 流速：20 mL/min 波長：UV 220/254 nm 溫度：25℃。 化合物 215 ：
MS (ESI): C 16H 12BrF 4N 5O 2之質量計算值, 461.01, m/z實驗值462.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.78 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.04 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)。 化合物 216 ：
MS (ESI): C 16H 12BrF 4N 5O 2之質量計算值, 461.01, m/z實驗值462.05[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.74 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J= 16.4, 8.6, 2.5 Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), 6.04 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)。 實例 146 ： 製備化合物 217 及 218.
Figure 02_image1094
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（100 mg，0.2 mmol）及環丙基硼酸（56 mg，0.6 mmol）於二
Figure 02_image085
烷（2 mL）及H 2O（0.4 mL）中之溶液中分部分添加Cs 2CO 3（2.1 g，0.6 mmol）及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2（36 mg，0.04 mmol）。在氮氣氛圍下在60℃下將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物用EtOAc（3×20 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18球狀管柱；移動相，水中MeCN，10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[1-(7-環丙基-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（55 mg，60.0%）。MS (ESI): C 19H 17F 4N 5O 2之質量計算值, 423, m/z實驗值424[M+H] +。 步驟 2
55 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 117（16.3 mg）及呈白色固體狀之 化合物 118（16.2 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-072 管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm 移動相：移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH—HPLC 流速：20 mL/min 波長：UV 220/254 nm 溫度：25℃。 化合物 117 ：
MS (ESI): C 19H 17F 4N 5O 2之質量計算值, 423.13, m/z實驗值424.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.62 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 10.7, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.97 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 4H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.04 - 0.87 (m, 2H)。 化合物 118 ：
MS (ESI): C 19H 17F 4N 5O 2之質量計算值, 423.13, m/z實驗值424.00 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.62 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 10.7, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 5.97 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 4H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.04 - 0.87 (m, 2H)。 實例 147 ： 製備化合物 219 及 220.
Figure 02_image1097
步驟 1
在室溫下向5 mL小瓶添加(E/Z)-N-[1-(7-溴-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（500 mg，1.5 mmol）及CuCN（395 mg，4.4 mmol）及CuI（560 mg，2.9 mmol）及DMF（10 mL）。在氮氣氛圍下在110℃下將所得混合物攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18球狀管柱；移動相，水中MeCN，30分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃綠色固體狀之5-氟-3-甲基-2-[(1E/Z)-2,2,2-三氟-1-(羥基亞胺基)乙基]-1-苯并呋喃-7-甲腈（130 mg，30.9%）。MS (ESI): C 12H 6F 4N 2O 2之質量計算值, 286, m/z實驗值285[M-H] -。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將5-氟-3-甲基-2-[(1E/Z)-2,2,2-三氟-1-(羥基亞胺基)乙基]-1-苯并呋喃-7-甲腈（130 mg，0.45 mmol，1.00當量）及Zn（297 mg，4.54 mmol，10.00當量）及NH 4Cl（243 mg，4.54 mmol，10.00當量）於EtOH（2 mL）及H 2O（0.4 mL）中之溶液攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。過濾所得混合物，將濾餅用EtOH（3×5 mL）洗滌。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之2-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-7-甲腈（77 mg，62.3%）。MS (ESI): C 12H 8F 4N 2O之質量計算值, 272, m/z實驗值256[M-NH 2] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將2-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-7-甲腈（77 mg，0.3 mmol）及N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（65 mg，0.3 mmol）於吡啶（1 mL）中之溶液攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（CH 2Cl 2/MeOH12:1）來純化，得到呈淡黃色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[1-(7-氰基-5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（60 mg，51.9%）。MS (ESI): C 17H 12F 4N 6O 2之質量計算值, 408, m/z實驗值409[M+H] +。 步驟 4
60 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 219（18.2 mg）及呈白色固體狀之 化合物 220（17.3 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-072 管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm 移動相：移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH—HPLC 流速：20 mL/min 波長：UV 220/254 nm 溫度：25℃。 化合物 219 ：
MS (ESI): C 17H 12F 4N 6O 2之質量計算值, 408, m/z實驗值409.00[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.19 - 5.99 (m, 1H), 2.33 (s, 3H) 化合物 220 ：
MS (ESI): C 17H 12F 4N 6O 2之質量計算值, 408, m/z實驗值409.00[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.17 - 6.02 (m, 1H), 2.33 (s, 3H)。 實例 148 ： 製備化合物 221 及 222.
Figure 02_image1099
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將所得的1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（100 mg，0.377 mmol，1當量）、氯甲酸苯酯（60 mg，0.383 mmol，1.02當量）、TEA（75 mg，0.741 mmol，1.97當量）於THF（6 mL）中之混合物攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮，得到呈無色半固體狀之(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（130 mg，粗製品）。 步驟 2
在氮氣氛圍下在80℃下將所得的(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（130 mg，0.337 mmol，1當量）、N-(4-胺基苯基)胺基甲酸三級丁酯（65 mg，0.312 mmol，0.93當量）於吡啶（3 mL）中之混合物攪拌16小時。將所得混合物減壓濃縮。將所得混合物用水稀釋。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（CH 2Cl 2/MeOH10:1）來純化，得到呈黃色固體狀之(4-(3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（120 mg，71.21%）。 步驟 3
在室溫下將所得的(4-(3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯（100 mg，0.200 mmol，1當量）於HCl(氣)之1,4-二
Figure 02_image085
烷溶液（3 mL）中之混合物攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮。將所得混合物用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC來純化，得到呈黃色固體狀之1-(4-胺基苯基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（50 mg，62.54%）。 步驟 4
50 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 222（11.5 mg）及呈白色固體狀之 化合物 221（8.8 mg）。
對掌性分離條件： 管柱：CHIRALPAK IG，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：10分鐘內10% B至10% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：7.186；RT2（分鐘）：10.545；樣品溶劑：EtOH: DCM=1: 1--HPLC；注射體積：2.3 mL；操作次數：3。 化合物 221 ：
MS (ESI): C 18H 14F 5N 3O 2之質量計算值, 399.1, m/z實驗值400.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.56-7.37 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.05-5.98 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 222 ：
MS (ESI): C 18H 14F 5N 3O 2之質量計算值, 399.1, m/z實驗值400.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.56-7.37 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.05-5.98 (m, 1H), 4.78 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例 149 ： 製備化合物 223 及 224.
Figure 02_image1101
步驟 1
在20℃下向2-氯-5-硝基嘧啶（2.6 g，16.30 mmol）及DIEA（8.1 mL，48.89 mmol）於EtOH（20 mL）中之溶液添加氮雜環丁烷鹽酸鹽（1.5 g，16.30 mmol）。在N 2氛圍下在20℃下將反應攪拌5分鐘。完成後，將混合物溶液濃縮且用EA及H 2O處理。收集有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈紅色固體狀之2-(氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶（2.8 g，96%產率），不進行進一步純化。MS (ESI): C 7H 8N 4O 2之質量計算值, 180.06, m/z實驗值181.1 [M+H] +。 步驟 2
在H 2氛圍下在20℃下將2-(氮雜環丁烷-1-基)-5-硝基嘧啶（2.8 g，15.54 mmol）、Pd/C（280 mg，10% wt.）於MeOH（20 mL）中之溶液攪拌2小時。完成後，將混合物溶液過濾。將濾液濃縮，得到呈黑色固體狀之2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（2.0 g，86%產率），不進行進一步純化。MS (ESI): C 7H 10N 4之質量計算值, 150.09, m/z實驗值151.1 [M+H] +。 步驟 3
向2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（850 mg，5.66 mmol）於吡啶（30 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（0.69 mL，5.66 mmol）。在N 2氛圍下在20℃下將混合物溶液攪拌2小時。完成後，將混合物溶液濃縮且藉由管柱層析法（PE: EA=2:1）來純化，得到呈白色固體狀之(2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（320 mg，20.9%）。MS (ESI): C 14H 14N 4O 2之質量計算值, 270.11, m/z實驗值271.1 [M+H] +。 步驟 4
向(2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（310 mg，1.15 mmol）及DIEA（0.57 mL，3.44 mmol）於DMSO（20 mL）中之溶液添加1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（305 mg，1.15 mmol）。在N 2氛圍下在20℃下將混合物溶液攪拌2小時。完成後，將反應混合物用EA及H 2O處理。收集有機相，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物用管柱（PE: EA=2:1）純化，得到呈黃色固體狀之1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（360 mg，71%產率）。MS (ESI): C 19H 16F 5N 5O 2之質量計算值, 441.12, m/z實驗值442.1 [M+H] +。 步驟 5
360 mg外消旋1-(2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲藉由SFC分離，得到呈黃色固體狀之 化合物 223（156.1 mg，43%產率）且得到呈黃色固體狀之 化合物 224（152.4 mg，42%產率）。
對掌性分離條件： 儀器：SFC 80 管柱：Daicel CHIRALCEL IG，250 mm ×30 mm I.D.，10 μm 移動相：CO 2/MeOH[0.2% NH 3（7M於MeOH中之溶液）] = 80/20 流速：70 g/min 波長：UV  214 nm 溫度：35℃。 化合物 223 ：
MS (ESI): C 19H 16F 5N 5O 2之質量計算值, 441.12, m/z實驗值442.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.35 - 8.34 (m, 3H), 7.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 3.98 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 5H)。 化合物 224 ：
MS (ESI): C 19H 16F 5N 5O 2之質量計算值, 441.12, m/z實驗值442.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.35 (s, 3H), 7.83 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 3.98 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 2.31 - 2.24 (m, 5H)。 實例 150 ： 製備化合物 225 及 226.
Figure 02_image1103
步驟 1
向2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-胺（900 mg，5.35 mmol）於吡啶（50 mL）中之溶液添加氯甲酸苯酯（0.67 mL，5.35 mmol）。在N 2氛圍下在20℃下將混合物溶液攪拌2小時。完成後，混合物溶液直接用於下一步.MS (ESI): C 14H 13FN 4O 2之質量計算值, 288.10, m/z實驗值289.1 [M+H] +。 步驟 2
向混合物溶液添加1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（709 mg，2.68 mmol）。在N 2氛圍下在100℃下將反應混合物攪拌16小時。完成後，濃縮反應混合物且藉由管柱層析法（PE:EA=1:1）來純化，得到呈棕色固體狀之1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲（380 mg，30.9%產率）。MS (ESI): C 19H 15F 6N 5O 2之質量計算值, 459.11, m/z實驗值460.1 [M+H] +。 步驟 3
380 mg 1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基)脲藉由SFC分離，得到呈黃色固體狀之 化合物 225（159.7 mg）及呈黃色固體狀之 化合物 226（146.3 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：SFC 150 管柱：REGIS (S,S)-Whelk O1，250 mm ×30mm I.D.，10 μm 移動相：CO 2/MeOH[0.2%NH 3（7M於MeOH中之溶液）]= 65/35 流速：80 g/min 波長：UV 214 nm 溫度：35℃。 化合物 225 ：
MS (ESI): C 19H 15F 6N 5O 2之質量計算值, 459.11, m/z實驗值460.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.87 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 5.57 - 5.38 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 226 ：
MS (ESI): C 19H 15F 6N 5O 2之質量計算值, 459.11, m/z實驗值460.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 5.55 - 5.40 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例 151 ： 製備化合物 227.
Figure 02_image1105
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]胺基甲酸苯酯（100 mg，0.272 mmol，1.2當量）於吡啶中之溶液用N-(5-胺基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯（47.47 mg，0.227 mmol，1當量）處理隔夜。反應完成後，將混合物用水稀釋，用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% TFA）中MeCN，30分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈淡黃色固體狀之N-[5-({[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]胺甲醯基}胺基)吡啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯（90 mg，82.23%）。MS (ESI): C 22H 22F 4N 4O 4之質量計算值, 482.44, m/z實驗值483.25 [M+H] + 步驟 2
在氮氣氛圍下在室溫下將N-[5-({[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]胺甲醯基}胺基)吡啶-2-基]胺基甲酸三級丁酯（90 mg，0.187 mmol，1當量）於DCM中之溶液用TFA（3 mL，21.583 mmol）處理1小時。反應完成後，將混合物用水稀釋，用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% FA）中MeCN，30分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之1-(6-胺基吡啶-3-基)-3-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲（31.9 mg，44.73%）。MS (ESI): C 17H 14F 4N 4O 2之質量計算值, 382.32, m/z實驗值383.05 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J= 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.97 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)。 實例 152 ： 製備化合物 228.
Figure 02_image1107
步驟 1
在0℃下向1H-咪唑-4-甲酸乙酯（1.00 g，7.14 mmol）於DMF（15 mL）中之溶液添加NaH（430 mg，10.70 mmol，油中60%）。將混合物攪拌15分鐘。添加SEM-Cl（1.31 g，7.85 mmol）且使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物用水淬滅且用DCM（3×25 mL）萃取。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（1:1）溶析來純化，得到呈無色油狀之1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-甲酸乙酯（810 mg，41.98%）。
MS (ESI): C 12H 22N 2O 3Si之質量計算值, 270.14, m/z實驗值271.00 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在-50℃下向1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-甲酸乙酯（760 mg，2.81 mmol）於DCM（30 mL）中之溶液添加DIBAL-H（7.03 mL，7.03 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌2小時。在0℃下藉由添加MeOH（5 mL）及NaOAc水溶液（30 ml）來淬滅反應。將所得混合物用CH 2Cl 2（3×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（3×100 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈白色固體狀之(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-基)甲醇（560 mg，87.3%）。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-基)甲醇（490 mg，2.15 mmol）於DCM（5 mL）中之溶液中分部分添加二氧化錳（1.87 g，21.460 mmol）1小時。過濾所得混合物，將濾餅用DCM（3×50 mL）洗滌。將濾液減壓濃縮，得到呈無色油狀之1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-甲醛（450 mg，92.65%）。MS (ESI): C 10H 18N 2O 2Si之質量計算值, 226.11, m/z實驗值227.00 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-甲醛（540 mg，2.39 mmol）及3-氟-5-硝基苯胺（372 mg，2.39 mmol）於MeOH（10 mL）中之溶液中逐滴添加HOAc (1.43 g，23.86 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌1小時。在室溫下向上述混合物分部分添加NaBH 3CN（300 mg，4.77 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用CH 2Cl 2/MeOH（98:2）溶析來純化，得到呈黃色油狀之3-氟-5-硝基-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-基)甲基]苯胺（800 mg，91.50%）。MS (ESI): C 16H 23FN 4O 3Si之質量計算值, 366.15, m/z實驗值367.20 [M+H] +。 步驟 5
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的3-氟-5-硝基-N-[(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}咪唑-4-基)甲基]苯胺（350 mg，0.95 mmol）於EtOH（3 mL）中之溶液中添加HCl（3 mL）（1 M）。在氮氣氛圍下在90℃下將所得混合物攪拌隔夜。將混合物用NaOH（1M）中和至pH 7。將所得混合物用CH 2Cl 2/MeOH=10/1（3×20 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之3-氟-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-5-硝基苯胺（190 mg，84.22%）。MS (ESI): C 10H 9FN 4O 2之質量計算值, 236.07, m/z實驗值236.95 [M+H] +。 步驟 6
在氮氣氛圍下向3-氟-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-5-硝基苯胺（160 mg，0.68 mmol）於5 mL MeOH中之溶液添加Pd/C（107 mg，67% w/w）。在氫氣氛圍下將混合物在室溫下氫化1小時。且使用氫氣球，經矽藻土墊過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用CH 2Cl 2/MeOH（10:1）溶析來純化，得到呈淡黃色固體狀之5-氟-N1-(1H-咪唑-4-基甲基)苯-1,3-二胺（100 mg，71.59%）。MS (ESI): C 10H 11FN 4之質量計算值, 206.10, m/z實驗值207.10 [M+H] +。 步驟 7
在氮氣氛圍下在80℃下將5-氟-N1-(1H-咪唑-4-基甲基)苯-1,3-二胺（52 mg，0.25 mmol）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（88 mg，0.23 mmol）於吡啶（2 mL）中之溶液攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（10 mmol/L NH 4HCO 3）中MeCN，20分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈灰白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{3-氟-5-[(1H-咪唑-4-基甲基)胺基]苯基}脲（73 mg，64.26%）。MS (ESI): C 22H 17F 6N 5O 2之質量計算值, 497.13, m/z實驗值498.00 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.88 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.62 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 6.33 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.20 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 2H), 4.08 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)。 實例 153 ： 製備化合物 229.
Figure 02_image1109
步驟 1
在氮氣氛圍下在120℃下將1-溴-3-氟-5-硝基苯（500 mg，2.27 mmol）、3-胺基四氫噻吩1,1-二氧化物鹽酸鹽（388.6 mg，2.27 mmol）、BINAP（113.2 mg，0.18 mmol）、Cs 2CO 3（2.2 g，6.82 mmol）及Pd(OAc) 2（25.5 mg，0.11 mmol）於甲苯（10 mL）中之混合物添加攪拌隔夜。將沈澱過濾且將濾液減壓濃縮，提供殘餘物。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈淡黃色固體狀之3-((3-氟-5-硝基苯基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（30 mg，4.81%）。MS (ESI): C 10H 11FN 2O 4S之質量計算值, 274.04, m/z實驗值275.00 [M+H] +。 步驟 2
在70℃下將3-((3-氟-5-硝基苯基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（30 mg，0.11 mmol）及Fe（48.8 mg，0.87 mmol）於EtOH（2 mL）/飽和NH 4Cl（1 mL）中之混合物攪拌1小時，接著過濾且將濾餅用EtOH洗滌。將濾液用水稀釋且用DCM（3×10 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之3-((3-胺基-5-氟苯基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（33 mg）。MS (ESI): C 10H 13FN 2O 2S之質量計算值, 244.07, m/z實驗值244.95 [M+H] +。 步驟 3
在80℃下將N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（52 mg，0.14 mmol）及3-((3-胺基-5-氟苯基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（33 mg）於吡啶（2 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得溶液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(3-((1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)胺基)-5-氟苯基)脲（18.9 mg，26.13%）。MS (ESI): C 22H 19F 6N 3O 4S之質量計算值, 535.10, m/z實驗值536.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.05- 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.60 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 5.94 (m, 1H), 4.30 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J= 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.20 (dt, J= 14.2, 8.0 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, J= 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 4H)。
以下化合物係在與實例 153 中所述之條件類似的條件下合成。 化合物 230
Figure 02_image1111
MS (ESI): C 19H 17F 5N 4O 2之質量計算值, 428.13, m/z實驗值429.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.47 - 7.31 (m, 3H), 7.04 - 6.90 (d, J= 28.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 6.66 - 6.56 (dd, J= 4.6, 7.2 Hz, 1H), 6.03 - 5.90 (m, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 2.90 - 2.67 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 2.07 - 1.78 (m, 2H)。 化合物 231
Figure 02_image1113
MS (ESI): C 19H 17F 5N 4O 2之質量計算值, 428.13, m/z實驗值429.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 - 7.32 (m, 4H), 6.64 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 6.57 (dd, J= 7.2, 3.6 Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 2H), 2.28 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 1.83 (m, 2H)。 化合物 232
Figure 02_image1115
MS (ESI): C 18H 11F 5N 4O 2之質量計算值, 410.3, m/z實驗值411.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 6.12 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。
實例 154 ： 製備化合物 233.
Figure 02_image1117
步驟 1
向攪拌的2-溴-1-(3-硝基苯基)乙-1-酮（2 g，8.23 mmol）於丁-2-酮（60 mL）中之溶液中添加NaOAc（1.02 g，12.35 mmol）。在室溫下將所得混合物攪拌48小時。反應混合物分配在CH 2Cl 2與水之間。將水層再用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生呈灰白色固體狀之乙酸2-(3-硝基苯基)-2-側氧基乙酯（2.1 g，粗製品）。MS (ESI): C 10H 9NO 5之質量計算值, 223.05, m/z實驗值222 [M-H] +。 步驟 2
在0℃下向攪拌的2-(3-硝基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯（300 mg，1.35 mmol）於THF（25 mL）中之溶液添加DIBAL-H（1M DCM溶液，4.5 mL）。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。接著反應接著在0℃下藉由添加10 mL水而淬滅。濾出固體，將濾液分配在CH 2Cl 2與水之間。將水層再用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生呈白色固體狀之1-(3-硝基苯基)乙-1,2-二醇（250 mg，粗製品）。MS (ESI): C 8H 9NO 4之質量計算值, 183.05, m/z未發現質量[M+H] +。 步驟 3
向1-(3-硝基苯基)乙-1,2-二醇（250 mg，2.67 mmol）於MeOH（5 mL）中之溶液。將燒瓶抽空且用氮氣沖洗三次。接著在室溫下添加Pd/C（80 mg）。將溶液抽空且用氮氣沖洗三次，接著用氫氣沖洗。在氫氣氛圍（氣球）下在室溫下將混合物攪拌隔夜。在反應後，濾出固體。濾液真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-(3-胺基苯基)乙-1,2-二醇（171 mg，粗製品）。MS (ESI): C 8H 11NO 2之質量計算值, 153.08 ,m/z實驗值154 [M+H] +。 步驟 4
在室溫下向N-[(1S)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（270 mg，0.701 mmol）於吡啶（3 mL）中之溶液添加1-(3-胺基苯基)乙-1,2-二醇（107.34 mg，0.701 mmol）。將混合物在80℃下攪拌隔夜。將反應混合物真空濃縮。使粗產物溶於ACN中且使用製備型HPLC來純化。此產生呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[3-(1,2-二羥基乙基)苯基]脲（38.5 mg，12.4%）。MS (ESI): C 20H 17F 5N 2O 4之質量計算值, 444.11, m/z實驗值445 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.34-7.21 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (p, J = 8.3, 8.3, 8.4, 8.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 5.7, 5.7, 5.9 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。 實例 155 ： 製備化合物 234.
Figure 02_image1119
步驟 1
向3-胺基四氫噻吩1,1-二氧化物（1.0 g，5.8 mmol）及1-溴-3-甲氧基-5-硝基苯（1.4 g，5.8 mmol）於甲苯（10 mL）中之溶液添加BINAP（0.29 g，0.5 mmol）、Pd(OAc) 2（0.13 g，0.6 mmol）及Cs 2CO 3（5.7 g，17.5 mmol）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。使所得混合物冷卻至室溫。將混合物用EtOAc（3×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（3×50 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法用CH 2Cl 2/MeOH（20:1）溶析來純化，得到呈黃色固體狀之3-((3-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（760 mg，45.6%）。MS (ESI): C 11H 14N 2O 5S之質量計算值, 286.10, m/z實驗值287.00 [M+H] +。 步驟 2
在氫氣下氛圍在室溫下將3-((3-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（100 mg，0.3 mmol）及Pd/C（50 mg，50% w/w）於EtOAc（2 mL）中之溶液攪拌5小時。過濾所得混合物且將濾餅用EtOAc（3×30 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由製備型TLC（CH 2Cl 2/MeOH10:1）來純化，得到呈棕色固體狀之3-((3-胺基-5-甲氧基苯基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（70 mg，41.44%）。MS (ESI): C 11H 16N 2O 3S之質量計算值, 256.10, m/z實驗值256.95 [M+H] +。 步驟 3
在80℃下將N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（105 mg，0.3 mmol）及3-((3-胺基-5-甲氧基苯基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（70 mg，0.3 mmol）於吡啶（1 mL）中之溶液攪拌隔夜。殘餘物產物藉由逆相急驟利用以下條件（管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% FA）中MeCN，30分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm）來純化，得到呈黃色固體狀之1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(3-((1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)胺基)-5-甲氧基苯基)脲。粗產物（120 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內45% B至65% B，65% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：8；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(3-((1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)胺基)-5-甲氧基苯基)脲（76.3 mg，50.93%）。MS (ESI): C 23H 22F 5N 3O 5S之質量計算值, 547.10, m/z實驗值548.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.51 (s, 1H), 7.59 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 6.34 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.28 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 6.05 - 6.02 (m, 2H), 5.83 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (t, J= 3.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H)。 實例 156 ： 製備化合物 235.
Figure 02_image1121
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（1 g，7.719 mmol，1當量）於DMSO中之溶液用3-胺基四氫噻吩1,1-二氧化物鹽酸鹽（1.59 g，9.263 mmol，1.2當量）處理2小時，接著在室溫下逐滴添加TEA（3.22 mL，23.157 mmol，3當量）。反應完成後，將混合物用水稀釋，用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% FA）中MeCN，10分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。所需產物可藉由LCMS來偵測。此產生呈黃色固體狀之3-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（900 mg，51.08%）。MS (ESI): C 8H 12N 4O 2S之質量計算值, 258.25, m/z實驗值259.05 [M+H] + 步驟 2
在壓力罐中向3-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（400 mg，1.549 mmol，1當量）於10 mL MeOH中之溶液添加Pd/C（10%，1 g）。在室溫下在30 psi氫氣壓力下將混合物氫化2小時，經矽藻土墊過濾且減壓濃縮。藉由過濾收集沈澱固體且用DCM洗滌。將所得混合物真空濃縮。粗產物直接用於下一步，不進行進一步純化。此產生呈白色固體狀之3-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（240 mg，67.88%）。MS (ESI): C 8H 12N 4O 2S之質量計算值, 228.27, m/z實驗值229.05 [M+H] + 步驟 3
在室溫下將N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（150 mg，0.389 mmol，1當量）於DMSO中之溶液用3-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（106.64 mg，0.467 mmol，1.2當量）處理2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% FA）中MeCN，30分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之(R)-1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（73 mg，36.10%）。MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 4S之質量計算值, 519.45, m/z實驗值520.15 [M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.34 (d, J= 11.6 Hz, 3H), 7.59 - 7.27 (m, 3H), 6.05 (p, J= 8.5 Hz, 1H), 4.55 (h, J= 7.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 13.3, 7.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.17 (dt, J= 13.3, 8.4 Hz, 1H), 2.96 (dd, J= 13.3, 7.6 Hz, 1H), 2.43 (dd, J= 12.9, 6.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H)。 實例 157 ： 製備化合物 236.
Figure 02_image1123
步驟 1
向攪拌的N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（283.47 mg，0.736 mmol，1.1當量）於吡啶（2 mL）中之溶液中逐滴添加N-[(5-胺基嘧啶-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯（150 mg，0.669 mmol，1.00當量）。在空氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% NH 3 .H 2O）中MeCN，30分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈灰白色固體狀之N-{[5-({[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}胺基)嘧啶-2-基]甲基}胺基甲酸三級丁酯（100 mg，27.56%）。 步驟 2
向攪拌的N-{[5-({[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}胺基)嘧啶-2-基]甲基}胺基甲酸三級丁酯（100 mg，0.194 mmol，1當量）於DCM（2 mL）中之溶液中添加TFA（2 mL）。在空氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。粗產物藉由逆相急驟，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% NH 3 .H 2O）中MeCN，30分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之 化合物 236（74.5 mg，92.09%）。MS (ESI): C 17H 14F 5N 5O 2之質量計算值, 415.1, m/z 實驗值416.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.32 (s, 3H)。 實例 158 ： 製備化合物 237.
Figure 02_image1125
步驟 1
在氮氣氛圍下在90℃下將所得的哌啶-3-基胺基甲酸三級丁酯（200 mg，0.999 mmol，1當量）、磺醯胺（200 mg，2.081 mmol，2.08當量）於二
Figure 02_image085
烷（6 mL）中之混合物攪拌16小時。將所得混合物用水稀釋。將所得混合物用EA萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，獲得呈無色油狀之(1-胺磺醯基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯（170 mg，60.94%）。MS (ESI): C 10H 21N 3O 4S之質量計算值,279.1, m/z實驗值280.0 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在室溫下將所得的(1-胺磺醯基哌啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯（150 mg，0.537 mmol，1當量）及HCl(氣)於1,4-二
Figure 02_image085
烷（6 mL）中之混合物攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之3-胺基哌啶-1-磺醯胺（100 mg，粗製品）。MS (ESI): C 5H 13N 3O 2S之質量計算值, 179.1 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將(R)-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（100 mg，0.260 mmol，1當量）、3-胺基哌啶-1-磺醯胺（100 mg，0.558 mmol，2.15當量）、TEA（100 mg，0.988 mmol，3.81當量）於EtOH（5 mL）中之混合物攪拌16小時。將所得混合物用水稀釋。將所得混合物用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（CH 2Cl 2/MeOH10:1）來純化，得到呈白色固體狀之3-(3-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲基)哌啶-1-磺醯胺（26.9 mg，22.03%）。MS (ESI): C 17H 19F 5N 4O 4S之質量計算值, 470.1, m/z實驗值471.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.60-7.35 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.08-5.87 (m, 1H), 3.88-3.59 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.79-1.41 (m, 3H), 1.40-1.18 (s, 2H)。 實例 159 ： 製備化合物 238.
Figure 02_image1127
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將1-(溴基甲基)-2-甲基-4-硝基苯（300 mg，1.304 mmol，1當量）及2-鉀基異吲哚-1,3-二酮（362.30 mg，1.956 mmol，1.5當量）於DMF（5 mL）中之溶液攪拌1.5小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮。將所得混合物用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 20 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[(2-甲基-4-硝基苯基)甲基]異吲哚-1,3-二酮（350 mg，90.59%）。
MS (ESI): C 16H 12N 2O 4之質量計算值, 296.1, m/z實驗值296.9 [M+H] +。 步驟 2
在空氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-[(2-甲基-4-硝基苯基)甲基]異吲哚-1,3-二酮（300 mg，1.013 mmol，1當量）及Fe（282.73 mg，5.065 mmol，5當量）於EtOH（5 mL）中之溶液中添加NH 4Cl（270.81 mg，5.065 mmol，5當量）及AcOH（1 mL，17.452 mmol）。在空氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌1小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物用EtOAc（2×5 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 10 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈棕色油狀之2-[(4-胺基-2-甲基苯基)甲基]異吲哚-1,3-二酮（200 mg，74.17%）。MS (ESI): C 16H 14N 2O 2之質量計算值, 266.1, m/z實驗值267.0 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將2-[(4-胺基-2-甲基苯基)甲基]異吲哚-1,3-二酮（170 mg，0.638 mmol，1當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（245.96 mg，0.638 mmol，1當量）於吡啶（5 mL，0.063 mmol）中之溶液攪拌5小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物用EtOAc（2×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 10 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% FA）中MeCN，10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。將所得混合物減壓濃縮，得到呈淡棕色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{4-[(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)甲基]-3-甲基苯基}脲（250 mg，70.25%）。MS (ESI): C 28H 20F 5N 3O 4之質量計算值, 227.1, m/z實驗值580.2 [M+Na] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在60℃下將3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{4-[(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)甲基]-3-甲基苯基}脲（160 mg，0.287 mmol，1當量）及肼（45.99 mg，1.435 mmol，5當量）於EtOH（5 mL）中之溶液攪拌1小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮。粗產物（100 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（50 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7.5分鐘內35% B至62% B，62% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：6.25；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之1-[4-(胺基甲基)-3-甲基苯基]-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（34.5 mg，28.13%）。MS (ESI): C 20H 18F 5N 3O 2之質量計算值, 427.1, m/z實驗值855.2 [2M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.27 - 6.94 (m, 3H), 6.05 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。 實例 160 ： 製備化合物 239.
Figure 02_image1129
步驟 1
在100℃下將2-氟-5-硝基吡啶（500 mg，3.52 mmol）、3-胺基四氫噻吩1,1-二氧化物鹽酸鹽（1.2 g，7.04 mmol）及TEA（2 mL）於DMSO（6 mL）中之混合物攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈紅色固體狀之3-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（900 mg，99.42%）。MS (ESI): C 9H 11N 3O 4S之質量計算值, 257.05, m/z實驗值258.20 [M+H] +。 步驟 2
在70℃下將3-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（500 mg，1.94 mmol）及Fe（1.08 g，19.44 mmol）於EtOH（4 mL）及飽和NH 4Cl（4 mL）中之混合物攪拌1小時。過濾所得混合物且將濾餅用EtOH洗滌。將濾液用水稀釋且用DCM（3×50 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀之3-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（371 mg，84.13%）。
MS (ESI): C 9H 13N 3O 2S之質量計算值, 227.07, m/z實驗值228.00 [M+H] +。 步驟 3
將3-((5-胺基吡啶-2-基)胺基)四氫噻吩1,1-二氧化物（141.5 mg，0.62 mmol）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（80 mg，0.21 mmol）於吡啶（2 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜，接著減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(6-((1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)胺基)吡啶-3-基)脲（46 mg，42.99%）。MS (ESI): C 21H 19F 5N 4O 4S之質量計算值, 518.10, m/z實驗值519.20 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.76 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.51 (dd, J= 13.3, 7.3 Hz, 1H), 3.33 (t, J= 13.3 Hz, 1H), 3.16 (dt, J= 13.3, 8.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 13.3, 7.1 Hz, 1H), 2.44 (dt, J= 12.7, 6.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H)。 實例 161 ： 製備化合物 240.
Figure 02_image1131
步驟 1
在0℃下向攪拌的1-(3-硝基苯基)甲胺（1 g，6.57 mmol）及TEA（1.99 g，19.74 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液中添加甲烷磺醯氯（0.90 g，7.89 mmol）。在室溫下將所得溶液攪拌2小時，接著用飽和NaHCO 3稀釋。將所得混合物用DCM（3×50 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之N-[(3-硝基苯基)甲基]甲烷磺醯胺（1.5 g，99.13%）。
MS (ESI): C 8H 10N 2O 4S之質量計算值, 230.04, m/z實驗值248.25 [M+18] +。 步驟 2
在70℃下將N-[(3-硝基苯基)甲基]甲烷磺醯胺（500 mg，2.17 mmol）及Fe（1.21 g，21.72 mmol）於EtOH（4 mL）及飽和NH 4Cl（4 mL）中之混合物攪拌1小時。過濾所得混合物且將濾餅用EtOH洗滌。將濾液用水稀釋，接著用DCM（3×50 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀之N-(3-胺基苯甲基)甲烷磺醯胺（400 mg，92.17%）。MS (ESI): C 8H 12N 2O 2S之質量計算值, 200.06. m/z實驗值200.95 [M+1] +。 步驟 3
在80℃下將N-[(3-胺基苯基)甲基]甲烷磺醯胺（124.7 mg，0.62 mmol）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（80 mg，0.21 mmol）於吡啶（3 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得溶液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色粉末狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[3-(甲烷磺醯胺基甲基)苯基]脲（41.4 mg，40.57%）。MS (ESI): C 20H 18F 5N 3O 4S之質量計算值, 491.09, m/z實驗值492.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.68 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 4.11 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。 實例 162 ： 製備化合物 241.
Figure 02_image1133
步驟 1
250 mL三頸燒瓶配備頂置式攪拌器、加料漏斗及溫度計。將THF（50 mL）添加至燒瓶中。在25℃下將O-乙醯基苯酚（5 g，36.72 mmol）一次性添加至燒瓶。在氮氣氛圍下小心添加偏二氯乙烯（4.11 mL，51.42 mmol）。混合物變成淡黃色，接著在0℃下攪拌20分鐘且在N 2下將t-BuOK（15.66 g，139.55 mmol）添加緩慢至反應混合物。添加後，混合物變白。在25℃下將所得混合物攪拌3小時。向所得混合物添加水，接著用MTBE（3×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×50 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。此產生呈淡黃色油狀之(2Z)-2-(氯基亞甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-3-醇（8 g）。粗產物直接用於下一步，不進行進一步純化。 步驟 2
向(2Z)-2-(氯基亞甲基)-3-甲基-1-苯并呋喃-3-醇（8 g，40.69 mmol）於MTBE (20 mL）中之溶液添加H 2SO 4（20.00 mL，80.15 mmol，4M）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。藉由添加H 2O（50 mL）淬滅反應混合物且用EA（100 mL）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化且用PE/EA（5:1）溶析，得到呈黃色固體狀之3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛（5.63 g，86.39%）。 步驟 3
在25℃下向3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛（5 g，31.22 mmol）於DCM（50 mL）中之溶液添加Cs 2CO 3（10.37 g，31.83 mmol）。將反應混合物在25℃下攪拌10分鐘，接著將(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（4.28 g，35.27 mmol）添加至反應混合物。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾所得混合物，將濾餅用DCM（3×10 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色固體狀之(S)-2-甲基-N-[(1Z)-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺（8.6 g，93.40%）。MS (ESI): C 14H 17NO 2S之質量計算值, 263.10, m/z實驗值264.00 [M+H] +。 步驟 4
在-60℃下向(S)-2-甲基-N-[(1Z)-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亞甲基]丙烷-2-亞磺醯胺（1 g，3.79 mmol）於THF（10 mL）中之溶液添加二氟三苯基矽酸四丁銨二氟三苯基-l^[5]-矽烷（2.05 g，3.79 mmol）。將混合物在-60℃下攪拌1小時。接著在-60℃下添加含TMSCF 3（2.16 g，15.19 mmol）之THF（2 mL）。在-30℃下將混合物攪拌30分鐘。在-30℃下反應藉由添加飽和NH 4Cl（水溶液）（20 mL）而淬滅。將所得混合物用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，移動相為PE中EA，25分鐘內0%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈黃色油狀之(S)-2-甲基-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]丙烷-2-亞磺醯胺（1.15 g，90.85%）。MS (ESI): C 15H 18F 3NO 2S之質量計算值, 333.10, m/z實驗值334.10 [M+H] +。 步驟 5
在0℃下(S)-2-甲基-N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]丙烷-2-亞磺醯胺（1 g，3.00 mmol）於EA（10 mL）中之溶液逐滴添加含HCl(g)之EA（10 mL，4M）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。將混合物用飽和NaHCO 3（水溶液）中和至pH 7。將所得混合物用EtOAc（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×20 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈淡黃色油狀之(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（500 mg，72.72%）。MS (ESI): C 11H 10F 3NO之質量計算值, 229.07, m/z實驗值230.00 [M+H] +。 步驟 6
在氮氣氛圍下在80℃下將(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（100 mg，0.44 mmol）及N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（90.40 mg，0.39 mmol）於吡啶（1 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% FA）中MeCN，30分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲（36 mg，22.6%）。產物藉由對掌性_HPLC分離：管柱：(R, R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：20分鐘內20% B至20% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：9.65；RT2（分鐘）：15.82；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：2.3 mL；操作次數：1，得到呈白色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲（24.3 mg，67.16%）。MS (ESI): C 16H 14F 3N 5O 2之質量計算值, 365.11, m/z實驗值366.00 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.21 (s, 3H), 7.72 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 5.96 (p, J= 8.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H)。
實例 163 ： 製備化合物 242 及 243.
Figure 02_image1135
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的1-(3-氟-2-羥基苯基)乙酮（1 g，6.49 mmol）及2-(三氟甲基)環氧乙烷（1.09 g，9.73 mmol）於DMF（10 mL）中之混合物分部分添加K 2CO 3（1.34 g，9.73 mmol）。在氮氣氛圍下在70℃下將所得混合物攪拌4小時。將所得混合物用EtOAc（2×30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（3×50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（8:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之1-[3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（1.5 g，86.86%）。
MS (ESI): C 11H 10F 4O 3之質量計算值, 266.06, m/z實驗值266.95 [M+H] +。 步驟 2
在室溫下向攪拌的1-[3-氟-2-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（1 g，3.78 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液中分部分添加DMP（1.91 g，4.51 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。在0℃下反應藉由添加飽和次硫酸鈉（水溶液）（20 mL）而淬滅。將所得混合物用CH 2Cl 2（2×30 mL）萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO 3（水溶液）（3×50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（3:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之3-(2-乙醯基-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（950 mg，95.72%）。MS (ESI): C 11H 8F 4O 3之質量計算值, 264.04, m/z實驗值264.95 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將3-(2-乙醯基-6-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（1 g，3.79 mmol）及NaOAc（0.47 g，5.68 mmol）於Ac 2O（10 mL）中之混合物攪拌2小時。將混合物用NaOH（水溶液）鹼化至pH 7。將所得混合物用EtOAc（2×30 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙酮（930 mg，99.81%）。
MS (ESI): C 11H 6F 4O 2之質量計算值, 246.03, m/z實驗值244.90 [M-H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙酮（900 mg，3.66 mmol）及NH 2OH.HCl（636 mg，9.14 mmol）於EtOH（10 mL）中之溶液中分部分添加AcONa（600 mg，7.31 mmol）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。過濾所得混合物，將濾餅用EtOH（3×20 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（5:1）溶析來純化，得到呈白色固體狀之(E)-N-[2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亞乙基]羥基胺（870 mg，91.11%）。MS (ESI): C 11H 7F 4NO 2之質量計算值, 261.04, m/z實驗值261.95 [M+H] +。 步驟 5
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的(E)-N-[2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亞乙基]羥基胺（200 mg，0.77 mmol）於EtOH（4 mL）及H 2O（0.8 mL）中之混合物分部分添加Zn（501 mg，7.66 mmol）及NH 4Cl (410 mg，7.66 mmol）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。過濾所得混合物，將濾餅用EtOH（3×20 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（5:1）溶析來純化，得到呈無色油狀之2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（100 mg，52.83%）。MS (ESI): C 11H 9F 4NO之質量計算值, 247.06, m/z實驗值248.00 [M+H] +。 步驟 6
將2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（90 mg，0.36 mmol）及N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（84 mg，0.36 mmol）於吡啶（2 mL）中之混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% FA）中MeCN，30分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈黃色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[2,2,2-三氟-1-(7-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲（70 mg，50.16%）。MS (ESI): C 16H 13F 4N 5O 2之質量計算值, 383.10, m/z實驗值384.10 [M+H] +。 步驟 7
190 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 242（34.6 mg）及呈白色固體狀之 化合物 243（31.8 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-072 管柱：(R, R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25 cm，5 μm 移動相：移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC 流速：20 mL/min 波長：UV 220/254 nm 溫度：25℃ 化合物 242：
MS (ESI): C 16H 13F 4N 5O 2之質量計算值, 383.10, m/z實驗值384.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.22 (s, 3H), 7.81 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.03 (p, J= 8.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。 實例 164 ： 製備化合物 244.
Figure 02_image1137
步驟 1
在氮氣氛圍下在70℃下將1-(2-氟-6-羥基苯基)乙酮（1.2 g，7.79 mmol）及2-(三氟甲基)環氧乙烷（0.87 g，7.77 mmol）及K 2CO 3（1.61 g，11.69 mmol）於DMF（10 mL）中之溶液攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用水（60 mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（3×50 mL）萃取。將合併之有機層用水（3×50 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之1-[2-氟-6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（1.4 g，67.56%）。MS (ESI): C 11H 10F 4O 3之質量計算值, 266.06, m/z實驗值266.90 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在0℃下向攪拌的1-[2-氟-6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)苯基]乙酮（1.3 g，4.89 mmol）於DCM（10 mL）中之溶液中分部分添加DMP（2.49 g，5.86 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌8小時。在0℃下反應藉由添加飽和次硫酸鈉（水溶液）（20 mL）而淬滅。將所得混合物用CH 2Cl 2（3×50 mL）萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO 3（水溶液）（1×50 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法來純化且用PE/EA（5:1）溶析，得到呈黃色油狀之3-(2-乙醯基-3-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（1.1 g，63.09%）。MS (ESI): C 11H 8F 4O 3之質量計算值, 264.04, m/z實驗值262.90 [M-H] -. 步驟 3
在氮氣氛圍下在50℃下將3-(2-乙醯基-3-氟苯氧基)-1,1,1-三氟丙-2-酮（1.14 g，4.32 mmol）及NaOAc（530 mg，6.47 mmol）於Ac 2O（10 mL）中之混合物攪拌2小時。將混合物用Na 2CO 3（水溶液）鹼化至pH 7。向反應添加水，且將所得混合物用EtOAc（2×100 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE溶析來純化，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙酮（590 mg，55.54%）。MS (ESI): C 11H 6F 4O 2之質量計算值, 246.03, m/z實驗值244.90 [M-H] -。 步驟 4
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙酮（590 mg，2.40 mmol）及NH 2OH·HCl（333 mg，4.79 mmol）於EtOH（2 mL）中之溶液中分部分添加AcONa（393 mg，4.79 mmol）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。過濾所得混合物，將濾餅用EtOH（3×50 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（5:1）溶析來純化，得到呈白色固體狀之(E)-N-[2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亞乙基]羥基胺（611 mg，97.62%）。MS (ESI): C 11H 7F 4NO 2之質量計算值, 261.04, m/z實驗值259.95 [M-H] +。 步驟 5
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的(E)-N-[2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)亞乙基]羥基胺（630 mg，2.41 mmol）於EtOH（5 mL）及H 2O（1 mL）中之混合物分部分添加Zn（1.58 g，24.12 mmol）及NH 4Cl（1.29 g，24.12 mmol）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌3小時。過濾所得混合物，將濾餅用EtOH（3×50 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用CH 2Cl 2溶析來純化，得到呈黃色油狀之2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（420 mg，70.44%）。MS (ESI): C 11H 9F 4NO之質量計算值, 247.06, m/z實驗值230.95 [M-NH 3+H] +。 步驟 6
在氮氣氛圍下在80℃下將2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（100 mg，0.41 mmol）及N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（112 mg，0.49 mmol）於吡啶（1 mL）中之混合物攪拌24小時。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（CH 2Cl 2/MeOH10:1）來純化，得到呈黃色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[2,2,2-三氟-1-(4-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲（50 mg，32.24%）。MS (ESI): C 16H 13F 4N 5O 2之質量計算值, 383.10, m/z實驗值384.05 [M+H] +。 步驟 7
50 mg外消旋體藉由對掌性-HPLC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 244（19.6 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：製備型HPLC-072 管柱：(R, R)-WHELK-O1-Kromasi，5×25 cm，5 μm 移動相：移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH: DCM=1: 1--HPLC 流速：20 mL/min 波長：UV 220/254 nm 溫度：25℃
MS (ESI): C 16H 13F 4N 5O 2之質量計算值, 383.10, m/z實驗值384.10 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.22 - 8.21 (m, 3H), 7.75 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 5.99 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。 實例 165 ： 製備化合物 245.
Figure 02_image1139
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的3,3-二甲氧基丙酸甲酯（5.00 g，33.75 mmol）於DME（24 mL）中之溶液中分部分添加甲酸乙酯（6.25 g，84.37 mmol）及NaH（1.75 g，43.87 mmol，油中60%）。在氮氣氛圍下在45℃下將所得混合物攪拌10分鐘。將混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。使殘餘物溶於Et 2O（20 mL）。藉由過濾收集沈澱固體且用Et 2O（3×10 mL）洗滌，得到呈黃色固體狀之(2E)-2-(二甲氧基甲基)-3-(鈉氧基)丙-2-烯酸甲酯（3.8 g，56.83%）。 步驟 2
在氮氣氛圍下在100℃下將(2E)-2-(二甲氧基甲基)-3-(鈉氧基)丙-2-烯酸甲酯（2.00 g，10.09 mmol）及3-(苯甲氧基)環丁烷-1-甲脒鹽酸鹽（2.19 g，9.08 mmol）於DMF（20 mL）中之混合物攪拌2小時。將所得混合物用EtOAc（3×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（3×100 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（85:15）溶析來純化，得到呈無色油狀之2-[3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-甲酸甲酯（1.6 g，53.13%）。MS (ESI): C 17H 18N 2O 3之質量計算值, 298.13, m/z實驗值299.10 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-[3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-甲酸甲酯（1.40 g，4.69 mmol）於THF（14 mL）中之溶液中分部分添加含LiOH（562 mg，23.46 mmol）之H 2O（5 mL）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。將混合物用2 M HCl（水溶液）酸化至pH 1。將所得混合物用EtOAc（3×50 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈白色固體狀之2-[3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-甲酸（1.3 g，97.44%）。MS (ESI): C 16H 16N 2O 3之質量計算值, 284.12, m/z實驗值285.00 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-[3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-甲酸（1.30 g，4.57 mmol）於t-BuOH（13 mL）中之溶液中分部分添加DPPA（1.26 g，4.57 mmol）及TEA（463 mg，4.57 mmol）。在氮氣氛圍下在85℃下將所得混合物攪拌3小時。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（2:1）溶析來純化，得到呈白色固體狀之N-{2-[3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}胺基甲酸三級丁酯（1.3 g，79.99%）。MS (ESI): C 20H 25N 3O 3之質量計算值, 355.19, m/z實驗值356.50 [M+H] +。 步驟 5
使(2-(3-(苯甲氧基)環丁基)嘧啶-5-基)胺基甲酸三級丁酯（1.3 g）溶於DMSO中且藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱50×250 mm 10 μm，n；移動相A：水（0.1% NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10分鐘內30% B至60% B，60% B；波長：254；220 nm；RT1（分鐘）：6.42；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之(2-((1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁基)嘧啶-5-基)胺基甲酸三級丁酯（760 mg）及呈白色固體狀之(2-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基)嘧啶-5-基)胺基甲酸三級丁酯（200 mg）。 步驟 6
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的3-(苯甲氧基)環丁烷-1-甲酸（3.00 g，14.55 mmol）及NH 4Cl（1.17 g，21.82 mmol）於DMF（30 ml）中之溶液中分部分添加DIEA（5.64 g，43.64 mmol）及HATU（6.64 g，17.46 mmol）。在室溫下將所得混合物再攪拌隔夜。粗產物藉由逆相急驟利用以下條件（水中MeCN，30分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm）來純化，得到呈灰白色固體狀之3-(苯甲氧基)環丁烷-1-甲醯胺（2.88 g，96.4%）。MS (ESI): C 12H 15NO 2之質量計算值, 205.11, m/z實驗值206.10 [M+H] +。 步驟 7
在氮氣氛圍下在室溫下將3-(苯甲氧基)環丁烷-1-甲醯胺（1.60 g，7.80 mmol）及四氟硼酸三甲基氧鎓（1.27 g，8.58 mmol）於THF（32 mL）中之溶液攪拌1小時。移除溶劑且使殘餘物溶於甲醇（35 mL）。添加氨（7M甲醇溶液）（55 mL）同時在冷水浴中冷卻反應混合物。一旦添加完成，使反應升溫至室溫。在室溫下將所得混合物再攪拌15分鐘。將所得懸浮液濃縮成濃稠混合物，用EA稀釋且經矽藻土過濾。濾液冷卻至約10℃且逐滴添加HCl（4M二
Figure 02_image085
烷溶液）（35 mL）。將所得混合物用3×100 mL DCM:MeOH=10:1洗滌。將水層減壓濃縮，得到呈白色粗油狀之3-(苯甲氧基)環丁烷-1-甲脒鹽酸鹽（2.2 g）。 步驟 8
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的N-{2-[(1S,3S)-3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}胺基甲酸三級丁酯（200 mg，0.56 mmol）於DCM（3 mL）中之溶液中逐滴添加TFA（1 mL）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮。將混合物用飽和NaHCO 3（水溶液）鹼化至pH 7。將所得混合物用EtOAc（3×10 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-[(1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-胺（150 mg，99.19%）。MS (ESI): C 15H 17N 3O之質量計算值, 255.14, m/z實驗值256.20 [M+H] +。 步驟 9
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-[(1S,3S)-3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-胺（130 mg，0.51 mmo）於四氫呋喃（3 mL）中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯（80 mg，0.51 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-{2-[3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}胺基甲酸苯酯（210 mg，粗製品）。MS (ESI): C 22H 21N 3O 3之質量計算值, 375.16, m/z實驗值376.15 [M+H] +。 步驟 10
向攪拌的N-{2-[3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}胺基甲酸苯酯（78 mg，0.21 mmol）及(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（50 mg，0.19 mmol）於吡啶（2 mL）中之溶液。在氮氣氛圍下在80℃下將反應攪拌隔夜。將所得混合物真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（2:1）溶析來純化，得到呈黃色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}脲（90 mg，87.34%）。MS (ESI): C 27H 23F 5N 4O 3之質量計算值, 546.17, m/z實驗值547.40 [M+H] +。 步驟 11
在氮氣氛圍下在-78℃下向3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基] -1-{2-[(1s,3s)-3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}脲（55 mg，0.10 mmol）於DCM（2 mL）中之溶液添加三氯化硼（0.30 mL，0.30 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌1小時。在0℃下將反應用水淬滅。將所得混合物用CH 2Cl 2/MeOH（3×10 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用CH 2Cl 2/MeOH（15:1）溶析來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1S,3S)-3-羥基環丁基]嘧啶-5-基}脲（30.5 mg，66.41%）。MS (ESI): C 20H 17F 5N 4O 3之質量計算值, 456.12, m/z實驗值457.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.91 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.85 - 3.83 (m, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 1H), 5.96 - 5.88 (m, 1H), 4.44 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 3.40 (p, J= 8.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.29 (s, 3H)。 實例 166 ： 製備化合物 246.
Figure 02_image1142
步驟 12
在室溫下向N-{2-[(1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}胺基甲酸三級丁酯（100 mg，0.3 mmol）於DCM（1.5 mL）中之溶液添加TFA（0.5 mL）。在30℃下將所得混合物攪拌1小時。藉由TLC監測反應。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO 3（水溶液）鹼化至pH = 8。將所得混合物用EA（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（50 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之2-[(1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-胺（62 mg，86.3%）。MS (ESI): C 15H 17N 3O之質量計算值, 255.14, m/z實驗值256.20 [M+H] +。 步驟 13
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-[(1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-胺（65 mg，0.3 mmol）於THF（1 mL）中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯（40 mg，0.3 mmol）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌3小時。藉由LCMS監測反應。將溶液真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之N-{2-[3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}胺基甲酸苯酯（107 mg，粗製品）。MS (ESI): C 22H 21N 3O 3之質量計算值, 375.16, m/z實驗值376.15 [M+H] +。 步驟 14
在室溫下向攪拌的N-{2-[3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}胺基甲酸苯酯（117 mg，0.3 mmol）於吡啶（1 mL）中之溶液中添加(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（75 mg，0.3 mmol）。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。將溶液真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用PE/EA（2:1）溶析來純化，得到呈棕色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}脲（100 mg，64.7%）。MS (ESI): C 27H 23F 5N 4O 3之質量計算值, 546.17, m/z實驗值547.40 [M+H] +。 步驟 15
在-78℃下向3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1R,3R)-3-(苯甲氧基)環丁基]嘧啶-5-基}脲（80 mg，0.15 mmol）於DCM（1 mL）中之溶液添加三氯化硼（51 mg，0.4 mmol）。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。在0℃下反應藉由添加水（10 mL）而淬滅。將所得混合物用CH 2Cl 2: MeOH（10:1）（3×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（30 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18球狀管柱；移動相，水（10mmol/L NH 4HCO 3）中MeCN，20分鐘內0%至55%梯度；偵測器，UV 254 nm，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(1R,3R)-3-羥基環丁基]嘧啶-5-基}脲（24.0 mg，35.6%）。MS (ESI): C 20H 17F 5N 4O 3之質量計算值, 456.12, m/z實驗值457.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.02 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 6.14 - 6.06 (m, 1H), 5.06 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.38 (m, 1H), 3.53 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 2.51 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.23 (m, 2H)。 實例 167 ： 製備化合物 247.
Figure 02_image1144
步驟 1
在氮氣氛圍下在95℃下將2-溴-3,6-二氟苯酚（7.0 g，0.033 mol）、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷（14.6 g，0.041 mol）及Pd(PPh 3) 2Cl 2（2.3 g，0.003 mol）於二
Figure 02_image085
烷（100.00 mL）中之混合物攪拌16小時。在室溫下將反應用水淬滅。將所得混合物用EtOAc（3×30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（3×30 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。此產生呈黑色固體狀之1-(3,6-二氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（5.4 g，粗製品）。MS (ESI): C 8H 6F 2O 2之質量計算值, 172.03, m/z實驗值173 [M+H] +。 步驟 2
向1-(3,6-二氟-2-羥基苯基)乙-1-酮（5.4 g，0.031 mol）及2-溴乙酸乙酯（5.8 g，0.034 mol）於ACN（60 mL）中之溶液添加K 2CO 3（6.5 g，0047 mol）。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在室溫下將反應用水淬滅。將所得混合物用EtOAc（3×30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（3×30 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。混合物使用急驟層析法利用以下條件（移動相A：水，移動相B：ACN；流速：65 mL/min；梯度：40分鐘內0% B至100% B；254；220 nm）來純化。此產生呈灰白色固體狀之2-(2-乙醯基-3,6-二氟苯氧基)乙酸乙酯（1.8 g）。MS (ESI): C 12H 12F 2O 4之質量計算值, 258.07, m/z實驗值259 [M+H] +。 步驟 3
向2-(2-乙醯基-3,6-二氟苯氧基)乙酸乙酯（1.8 g，0.007 mol）於二
Figure 02_image085
烷（12 mL）中之溶液添加DBU（1.1 g，0.007 mol）。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。在室溫下將反應用水淬滅。將所得混合物用EtOAc（3×30 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（3×30 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。反應混合物使用急驟層析法利用以下條件（移動相A：水，移動相B：ACN；流速：55 mL/min；梯度：40分鐘內0% B至100% B；254；220 nm）來純化。此產生呈灰白色固體狀之4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯（800 mg）。MS (ESI): C 12H 10F 2O 3之質量計算值, 240.06 ,m/z實驗值241 [M+H] +。 步驟 4
在0℃下向攪拌的4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯（800 mg，3.33 mmol）於THF（8 mL）中之溶液添加LiBH 4（2M THF溶液，3.5 mL）。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著在0℃下反應藉由添加10 mL水而淬滅。混合物分配在CH 2Cl 2與水之間。將水層再用CH 2Cl 2萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生呈白色固體狀之(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲醇（520 mg，粗製品）。MS (ESI): C 10H 8F 2O 2之質量計算值, 198.05, m/z未發現質量[M+H] +。 步驟 5
在0℃下向(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)甲醇（500 mg，2.53 mmol）於DCM（7 mL）中之溶液添加DMP（1.61 g，3.79 mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應後，混合物藉由添加500 mL飽和碳酸氫鈉而淬滅。將濾液用3×400 mL DCM萃取。將有機層組合，用碳酸氫鈉洗滌，乾燥且真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛（480 mg，粗製品）。MS (ESI): C 10H 6F 2O 2之質量計算值, 196.03, m/z實驗值197 [M+H] +。 步驟 6
在25℃下向4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-甲醛（431 mg，2.19 mmol）於DCM（6 mL）中之溶液添加Cs 2CO 3（559 mg，2.24 mmol）。且將反應在25℃下攪拌10分鐘。將(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（301 mg，2.48 mmol）添加至反應混合物。將混合物在40℃下攪拌12小時。且接著過濾。將濾液用3×20 mL DCM萃取。將有機層組合，用碳酸氫鈉洗滌，乾燥，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之(S,Z)-N-((4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（550 mg，粗製品）。MS (ESI): C 14H 15F 2NO 2S之質量計算值, 299.08 ,m/z實驗值300 [M+H] +。 步驟 7
在-60℃下向(S,Z)-N-((4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（500 mg，1.67 mmol）於THF（6 mL）中之溶液添加TBAT（903 mg，1.67 mmol）。將混合物在-60℃下攪拌1小時。接著在-60℃下添加含TMSCF 3（969 mg，6.82 mol，500 mL）之THF（5 mL）。將混合物在-30℃下攪拌30分鐘。且接著在0℃下藉由添加飽和NH 4Cl水溶液（5 mL）而淬滅，且接著用EA（50 mL×3）萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。此產生呈黃色固體狀之(S)-N-((R)-1-(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（200 mg，粗製品）。MS (ESI): C 15H 16F 5NO 2S之質量計算值, 369.08, m/z實驗值370 [M+H] +。 步驟 8
在0℃下向(S)-N-((R)-1-(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（200 mg，0.54 mmol）於EA（6 mL）中之溶液添加HCl/二
Figure 02_image085
烷（4 M，3 mL）。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物真空濃縮。此產生呈黃色固體狀之(R)-1-(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（100 mg，粗製品）。MS (ESI): C 11H 8F 5NO之質量計算值, 265.05, m/z實驗值266 [M+H] +。 步驟 9
在室溫下向(R)-1-(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙-1-胺（100 mg，0.38 mmol）於吡啶（3 mL）中之溶液添加(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（86.8 mg，0.38 mmol）。將混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮。使粗產物溶於ACN中且使用急驟層析法利用以下條件（移動相A：水，移動相B：ACN；流速：55 mL/min；梯度：30分鐘內0% B至100% B；254；220 nm）來純化。此產生呈黃色固體狀之1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-(1-(4,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（35 mg）。MS (ESI): C 16H 12F 5N 5O 2之質量計算值, 401.09, m/z實驗值402 [M+H] +。 步驟 10
35 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 247（10.5 mg）
對掌性分離條件： 管柱：CHIRALPAK IE，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH 3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：12分鐘內15% B至15% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：8.67；RT2（分鐘）：10.33；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.9 mL；操作次數：4。MS (ESI): C 16H 12F 5N 5O 2之質量計算值, 401.09, m/z實驗值402 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 7.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43-7.26 (m, 1H), 7.14 (td, J = 2.9, 9.1, 9.2 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.06 (p, J = 8.5, 8.5, 8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。 實例 168 ： 製備化合物 248.
Figure 02_image1147
步驟 1
將(2,4-二氟苯基)肼（1.8 g，12.49 mmol，1當量）及二甲基丙酮酸（1.89 g，16.28 mmol，1.30當量）於EtOH（60 mL）中之溶液在室溫下攪拌3小時。反應完成後，溶劑蒸發，得到(2Z)-2-[2-(2,4-二氟苯基)肼-1-亞基]丁酸甲酯（2.43 g，80.33%）黃色半固體作為產物。
MS (ESI): C 11H 12F 2N 2O 2之質量計算值, 242.2, m/z實驗值243.10 [M+H] + 步驟 2
在120℃下將(2Z)-2-[2-(2,4-二氟苯基)肼-1-亞基]丁酸甲酯（2.43 g，10.00 mmol，1當量）及ZnCl 2（50.6 g，371.6 mmol，5當量）於AcOH中之溶液攪拌1小時。反應完成後，將溶液之pH值用NaHCO 3調至8，用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到5,7-二氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯（5 g，29.88%）黃色固體作為產物。
MS (ESI): C 11H 9F 2NO 2之質量計算值, 225.1, m/z實驗值224.00 [M-H] - 步驟 3
將5,7-二氟-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯（1.55 g，6.88 mmol，1當量）、CH 3I（4.88 g，34.38 mmol，5.00當量）及Cs 2CO 3（5.61 g，17.21 mmol，2.5當量）於DMF（50 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，將混合物用水淬滅，用EA萃取，用鹽水洗滌，且經無水Na2SO4乾燥，得到粗產物。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，提供5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-甲酸甲酯（1.325 g，80.47%）黃色固體作為產物。
MS (ESI): C 12H 11F 2NO 2之質量計算值, 239.2. m/z實驗值240.0 [M+H] +。 步驟 4
將5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-甲酸甲酯（1.3 g，5.43 mmol，1當量）及LiAlH 4（412.46 mg，10.87 mmol，2當量）於THF（15 mL）中之溶液攪拌2小時，自0℃至室溫。反應完成後，將溶液用NH 4Cl淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥，得到呈黃色固體狀之(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)甲醇（1.1 g，95.84%）。
MS (ESI): C 11H 11F 2NO之質量計算值, 211.2, m/z實驗值212.10 [M+H] + 步驟 5
將(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)甲醇（1.05 g，4.97 mmol，1當量）及戴斯-馬丁高碘烷（Dess-Martin periodinane）（3.16 g，7.46 mmol，1.5當量）於DCM（50 mL）中之溶液在室溫下攪拌3小時。反應完成後，將溶液用飽和NaHCO 3溶液淬滅且過濾。將濾液用DCM萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，得到粗產物。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-甲醛（600 mg，57.69%）黃色固體作為產物。MS (ESI): C 11H 9F 2NO之質量計算值, 209.2, m/z實驗值210.1 [M+H] +。 步驟 6
將5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-甲醛（607 mg，2.90 mmol，1當量）、K 2CO 3（802.03 mg，5.80 mmol，2當量）及TMSCF 3（825.19 mg，5.80 mmol，2當量）於DMF（10 mL）中之溶液在室溫下攪拌隔夜。反應完成後，將混合物用水淬滅，用水萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙醇（580 mg，71.59%）淡黃色固體作為產物。MS (ESI): C 12H 10F 5NO之質量計算值, 279.2, m/z實驗值280.00 [M+H] + 步驟 7
將1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙醇（2.1 g，7.52 mmol，1當量）及DMP（4.79 g，11.28 mmol，1.5當量）於DCM（70 mL）中之溶液在室溫下攪拌4小時。反應完成後，將溶液用飽和NaHCO 3溶液淬滅且過濾。將濾液用DCM萃取，用鹽水洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥，得到粗產物。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（1.8 g，86.34%）黃色固體作為產物。MS (ESI): C 12H 8F 5NO之質量計算值, 277.2, m/z實驗值278.10 [M+H] + 步驟 8
將1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙酮（831 mg，3.00 mmol，1當量）、NH 2OH.HCl（1041.62 mg，14.99 mmol，5當量）及NaOAc（1229.65 mg，14.99 mmol，5當量）於EtOH（30 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。反應完成後，混合物藉由逆相急驟層析法來純化，提供(Z)-N-[1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟亞乙基]羥基胺（720 mg，82.19%）黃色固體作為產物。MS (ESI): C 12H 9F 5N 2O之質量計算值, 292.2, m/z實驗值293.0 [M+H] +。 步驟 9
將(Z)-N-[1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2三氟亞乙基]羥基-胺（643.3 mg，2.20 mmol，1當量）、Zn（1439.34 mg，22.02 mmol，10當量）及NH 4Cl（588.79 mg，11.01 mmol，5當量）於EtOH（30 mL）及H 2O（10 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。反應完成後，混合物藉由逆相急驟層析法來純化，得到1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（252 mg，41.14%）黃色固體。MS (ESI): C 12H 11F 5N 2之質量計算值, 278.2, m/z實驗值262.20[M-NH 2] + 步驟 10
將(1R)-1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（132 mg，0.47 mmol，1當量）於N-(2-胺基嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（3 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。反應完成後，將混合物減壓濃縮，藉由逆相急驟層析法來純化，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC來純化，得到35 mg外消旋體。最終，外消旋體藉由製備型對掌性HPLC來純化，得到1-(2-胺基嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-1,3-二甲基吲哚-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（19.8 mg，10.04%）灰白色固體作為產物。MS (ESI): C 17H 15F 5N 6O之質量計算值, 414.3, m/z實驗值415.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 2.4,8.2 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H),3.96(s, 3H), 2.33 (s, 3H)。 實例 169 ： 製備化合物 249 及 250.
Figure 02_image1149
步驟 1
在空氣氛圍下在50℃下將2-氯-3-氟-5-硝基吡啶（400 mg，2.266 mmol，1當量）於含NH 3(g)之MeOH（10 mL）中之溶液攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物減壓濃縮，得到呈白色固體狀之3-氟-5-硝基吡啶-2-胺（320 mg，89.89%）。 步驟 2
在氫氣下氛圍在室溫下將3-氟-5-硝基吡啶-2-胺（260 mg，1.655 mmol，1當量）及Pd/C（44.03 mg，0.414 mmol，0.25當量）於EA（2 mL）中之溶液攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮。粗產物未經進一步純化直接用於下一步，得到呈黃色油狀之3-氟吡啶-2,5-二胺（220 mg，83.66%）。MS (ESI): C 5H 6FN 3之質量計算值, 127.1. m/z實驗值128.1 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將3-氟吡啶-2,5-二胺（200 mg，1.573 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（344.86 mg，2.202 mmol，1.4當量）於THF（5 mL）中之溶液攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮。粗產物未經進一步純化直接用於下一步，得到呈白色固體狀之N-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯。MS (ESI): C 12H 10FN 3O 2之質量計算值, 247.2. m/z實驗值248.2[M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在80℃下將N-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)胺基甲酸苯酯（150 mg，0.607 mmol，1當量）及1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（160.89 mg，0.607 mmol，1當量）於吡啶（5 mL）中之溶液攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 80 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物（120 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內30% B至65% B，65% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.85；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之1-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（100 mg，39.40%）。MS (ESI): C 17H 12F 6N 4O 2之質量計算值, 418.3. m/z實驗值419.2[M+H] +。 步驟 5
100 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之 化合物 249（25.7 mg）及呈白色固體狀之 化合物 250（22.5 mg）。 （管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25 cm，5 cm；移動相A：Hex（0.5% 2M NH3-MeOH）--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：8分鐘內25% B至25% B；波長：220/254 nm；RT1（分鐘）：4.64；RT2（分鐘）：6.29；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注射體積：0.7 mL；操作次數：5。 化合物 249 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 12.7, 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 6.04 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。 化合物 250 ：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.04 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例 170 ： 製備化合物 251.
Figure 02_image1151
步驟 1
在空氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-氯-5-硝基嘧啶（150 mg，0.940 mmol，1當量）及TEA（285.44 mg，2.820 mmol，3當量）於DMSO（10 mL）中之溶液中逐滴添加(R)-2-胺基-2-環丙基乙醇HCl（194.08 mg，1.410 mmol，1.5當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌3小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物用EtOAc（2×5 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 10 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(2R)-2-環丙基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]乙醇（200 mg，94.87%）。MS (ESI): C 9H 12N 4O 3之質量計算值, 224.1, m/z實驗值225.3 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在50 mL圓底燒瓶中向(2R)-2-環丙基-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]乙醇（200 mg，0.892 mmol，1當量）於5 mL EtOAc中之溶液添加Pd/C（10%，0.1 g）。在氫氣氛圍下使用氫氣球將混合物在室溫下氫化24小時，經矽藻土墊過濾，且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(2R)-2-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]-2-環丙基乙醇(170 mg，98.12%）。MS (ESI): C 9H 14N 4O之質量計算值, 194.1, m/z實驗值195.3 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（800 mg，3.017 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（519.57 mg，3.319 mmol，1.1當量）於THF（20 mL）中之溶液攪拌1小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（1100 mg，94.64%）。MS (ESI): C 18H 12F 5NO 3之質量計算值, 385.1, m/z實驗值386.3 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在80℃下將N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（250 mg，0.649 mmol，1當量）及(2R)-2-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]-2-環丙基乙醇（138.64 mg，0.714 mmol，1.1當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌3小時。將所得混合物減壓濃縮。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內37% B至56% B，56% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：7.62；操作次數：0）來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(2-{[(1R)-1-環丙基-2-羥基乙基]胺基}嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（90.5 mg，28.04%）。MS (ESI): C 21H 20F 5N 5O 3之質量計算值, 485.2, m/z實驗值486.1 [M+H-17] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.04 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.49 (pd, J = 7.0, 6.4, 4.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (ddt, J = 9.9, 5.1, 2.3 Hz, 1H), 0.43 - 0.34 (m, 1H), 0.33 - 0.24 (m, 2H), 0.17 (ddt, J = 8.8, 5.3, 2.5 Hz, 1H)。 實例 171 ： 製備化合物 252.
Figure 02_image1153
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將2-氯-5-硝基嘧啶（200 mg，1.254 mmol，1當量）、(S)-2-胺基-2-環丙基乙-1-醇（140 mg，1.384 mmol，1.10當量）及TEA（254 mg，2.510 mmol，2.00當量）於DMSO（2.5 mL）中之混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。將殘餘物溶於水（15 mL）。將所得混合物用EtOAc（3×15 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×15 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（PE/EA 5:1）來純化，得到呈白色固體狀之(S)-2-環丙基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)乙-1-醇（80 mg，28.46%）。MS (ESI): C 9H 12N 4O 3之質量計算值, 224.1, m/z實驗值225.1 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在100 mL圓底燒瓶中向(S)-2-環丙基-2-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)乙-1-醇（70 mg，0.312 mmol，1當量）於2 mL EA中之溶液添加Pd/C（10%，7 mg）。將混合物在室溫下在氫氣氛圍下使用氫氣球氫化隔夜，經矽藻土墊過濾，且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（DCM/MeOH12:1）來純化，得到呈灰白色固體狀之(S)-2-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)-2-環丙基乙-1-醇（50 mg，82.45%）。MS (ESI): C 9H 14N 4O之質量計算值, 194.1, m/z實驗值195.1 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將(S)-2-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)-2-環丙基乙-1-醇（50 mg，0.257 mmol，1當量）及(R)-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（100 mg，0.260 mmol，1.01當量）於吡啶（3 mL）中之混合物攪拌隔夜。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物溶於水（10 mL）。將所得混合物用EtOAc（3×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×10 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（DCM/MeOH 10:1)及製備型HPLC（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內30% B至60% B，60% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：6.73；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-(((S)-1-環丙基-2-羥基乙基)胺基)嘧啶-5-基)-3-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)脲（23.2 mg，18.57%）。MS (ESI): C 21H 20F 5N 5O 3之質量計算值, 485.1, m/z實驗值486.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.20 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.27 (m, 2H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.55-3.41 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.44- 0.34 (m, 1H), 0.33- 0.27 (m, 2H), 0.22-0.11 (m, 1H)。 實例 172 ： 製備化合物 253.
Figure 02_image1155
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將2-氯-5-硝基嘧啶（200 mg，1.254 mmol，1當量）、(1S,3S)-3-胺基環丁-1-醇（219 mg，2.514 mmol，2.01當量）及TEA（380 mg，3.755 mmol，3.00當量）於DMSO（4 mL）中之混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。將殘餘物溶於水（8 mL）。將所得混合物用EtOAc（3×13 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×7 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC來純化（PE/EA 10:1），得到呈灰白色固體狀之(1S,3S)-3-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)環丁-1-醇（100 mg，37.95%）。MS (ESI): C 8H 10N 4O 3之質量計算值, 210.1, m/z實驗值211.0 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在25 mL圓底燒瓶中向(1S,3S)-3-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)環丁-1-醇（70 mg，0.333 mmol，1當量）於3 mL EA中之溶液添加Pd/C（10%，7 mg）。在氫氣氛圍下在室溫下將混合物使用氫氣球氫化隔夜，經矽藻土墊過濾，且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（PE/EA 1:1）來純化，得到呈黃色油狀之(1S,3S)-3-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)環丁-1-醇（60 mg，99.97%）。MS (ESI): C 8H 12N 4O之質量計算值, 180.1, m/z實驗值181.0 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將(1S,3S)-3-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)環丁-1-醇（60 mg，0.333 mmol，1當量）及(R)-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（90 mg，0.234 mmol，0.70當量）於吡啶（3 mL）中之混合物攪拌隔夜。將所得混合物真空濃縮。將殘餘物溶於水（10 mL）。將所得混合物用EtOAc（3×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×10 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（CH 2Cl 2/MeOH 10:1）及製備型HPLC（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內32% B至52% B，52% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：7.67；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(((1s,3S)-3-羥基環丁基)胺基)嘧啶-5-基)脲（13.6 mg，8.67%）。MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.1, m/z實驗值472.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57-7.30 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.18-5.82 (m, 1H), 5.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.87-3.60 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.77 (q, J = 8.4 Hz, 2H)。 實例 173 ： 製備化合物 254.
Figure 02_image1157
步驟 1
在空氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-氯-5-硝基嘧啶（150 mg，0.940 mmol，1當量）及TEA（285.44 mg，2.820 mmol，3當量）於DMSO（10 mL）中之溶液中逐滴添加(1R,3R)-3-胺基環丁-1-醇（122.88 mg，1.410 mmol，1.5當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌3小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物用EtOAc（2×5 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 10 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(1r,3r)-3-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]環丁-1-醇（180 mg，91.08%）。MS (ESI): C 8H 10N 4O 3之質量計算值, 210.1, m/z實驗值211.3 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在50 mL圓底燒瓶中向(1R,3R)-3-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]環丁-1-醇（180 mg，0.856 mmol，1當量）於5 mL EtOAc中之溶液添加Pd/C（10%，1 g）。在氫氣氛圍下在室溫下將混合物使用氫氣球氫化2小時，經矽藻土墊過濾，且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(1R,3R)-3-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]環丁-1-醇（150 mg，97.20%）。MS (ESI): C 8H 12N 4O之質量計算值, 180.1, m/z實驗值181.2 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（800 mg，3.017 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（519.57 mg，3.319 mmol，1.1當量）於THF（20 mL）中之溶液攪拌1小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（1100 mg，94.64%）。MS (ESI): C 18H 12F 5NO 3之質量計算值, 385.1, m/z實驗值386.3 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在80℃下將N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（200 mg，0.519 mmol，1當量）及(1R,3R)-3-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]環丁-1-醇（102.90 mg，0.571 mmol，1.1當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌3小時。將所得混合物減壓濃縮。粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內25% B至55% B，55% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：8.03；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(1R,3R)-3-羥基環丁基]胺基}嘧啶-5-基)脲（41.3 mg，16.51%）。MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.1, m/z實驗值472.0 [M+H-17] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 7.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.04 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.25 (tt, J = 13.1, 6.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (qt, J = 11.2, 5.8 Hz, 4H)。 實例 174 ： 製備化合物 255.
Figure 02_image1159
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將2-氯-5-硝基嘧啶（200 mg，1.254 mmol，1當量）、2-胺基乙-1-醇（100 mg，1.637 mmol，1.31當量）及TEA（400 mg，3.953 mmol，3.15當量）於DMSO（3 mL）中之混合物攪拌16小時。將所得混合物用水稀釋。將所得混合物用EA萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（PE/EA 1:1）來純化，得到呈黃色固體狀之2-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)乙-1-醇（100 mg，43.31%）。MS (ESI): C 6H 8N 4O 3之質量計算值,184.1. m/z實驗值185.1 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在室溫下將所得的2-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)乙-1-醇（90 mg，0.489 mmol，1當量）、Pd/C（20 mg，0.188 mmol，0.38當量）於EA（5 mL）中之混合物攪拌16小時。過濾所得混合物且將濾餅用EA洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（CH 2Cl 2/MeOH10:1）來純化，得到呈黃色固體狀之2-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)乙-1-醇（53 mg，70.34%）。MS (ESI): C 6H 10N 4O之質量計算值, 154.1. m/z實驗值155.1 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將2-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)乙-1-醇（48 mg，0.311 mmol，1當量）及(R)-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（120 mg，0.311 mmol，1.00當量）於吡啶（3 mL）中之混合物攪拌16小時。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC及製備型HPLC來純化：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內25% B至60% B，60% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.42；操作次數：0，得到呈白色固體狀之(R)-1-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-((2-羥基乙基)胺基)嘧啶-5-基)脲（7.6 mg，5.48%）。
MS (ESI): C 18H 16F 5N 5O 3之質量計算值, 445.1, m/z實驗值446.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.25-8.22 (m, 3H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 2H), 6.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.323.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。 實例 175 ： 製備化合物 256.
Figure 02_image1161
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下向攪拌的2-氯-5-硝基嘧啶（200 mg，1.254 mmol，1當量）及(2S)-1-胺基丙-2-醇（141.25 mg，1.881 mmol，1.5當量）於DMSO（5 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（380.59 mg，3.762 mmol，3當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×80 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×1 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物直接用於下一步，不進行進一步純化。MS (ESI): C 7H 10N 4O 3之質量計算值, 198.1 m/z實驗值199.3[M+H] +。 步驟 2
在氫氣氛圍下在室溫下將(2S)-1-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]丙-2-醇（230 mg，1.161 mmol，1當量）及Pd/C（20 mg，0.188 mmol，0.16當量）於EtOAc（30 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。所得混合物直接用於下一步，不進行進一步純化，得到呈黃色油狀之(2S)-1-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]丙-2-醇（110 mg，56.35%）。MS (ESI): C 7H 12N 4O之質量計算值, 168.1. m/z實驗值169.0 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將(2S)-1-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]丙-2-醇（98.22 mg，0.584 mmol，1.5當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（150 mg，0.389 mmol，1.00當量）於吡啶（3 mL）中之溶液攪拌3小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（5×180 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物（100 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內25% B至60% B, 60% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.73；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2S)-2-羥基丙基]胺基}嘧啶-5-基)脲（34.8 mg，19.46%）。MS (ESI): C 19H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 459.4, m/z實驗值460.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 6.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.04 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.76 (qd, J = 6.3, 4.8 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例 176 ： 製備化合物 257.
Figure 02_image1163
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將所得的2-氯-5-硝基嘧啶（200 mg，1.254 mmol，1當量）、(R)-1-胺基丙-2-醇（100 mg，1.331 mmol，1.06當量）、TEA（255 mg，2.520 mmol，2.01當量）於DMSO（5 mL）中之混合物攪拌隔夜。使殘餘物溶於水（15 mL）。將所得混合物用EtOAc（3×8 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×15 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（DCM/MeOH10:1）來純化，得到呈白色固體狀之(R)-1-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇（150 mg，60.37%）。MS (ESI): C 7H 10N 4O 3之質量計算值, 198.1, m/z實驗值199.0 [M+H] +。 步驟 2
在氫氣氛圍下在室溫下將(R)-1-((5-硝基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇（150 mg，0.757 mmol，1當量）及Pd/C（10 mg，0.094 mmol，0.12當量）於EtOAc（5 mL）中之混合物攪拌隔夜。過濾所得混合物且將濾餅用EtOAc（2×10 mL）洗滌。將濾液減壓濃縮，得到呈棕色油狀之(R)-1-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇（70 mg，54.95%）。MS (ESI): C 7H 12N 4O之質量計算值, 168.1, m/z實驗值169.1 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將(R)-1-((5-胺基嘧啶-2-基)胺基)丙-2-醇（70 mg，0.416 mmol，1當量）及(R)-(1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)胺基甲酸苯酯（161 mg，0.418 mmol，1.00當量）於吡啶（4 mL）中之混合物攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物減壓濃縮。使殘餘物溶於水（8 mL）。將所得混合物用EtOAc（3×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×10 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用DCM/MeOH（10:1）溶析及製備型HPLC來純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內33% B至53% B，53% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.73；操作次數：0，得到呈白色固體狀之1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(2-(((R)-2-羥基丙基)胺基)嘧啶-5-基)脲（53.6 mg，27.73%）。MS (ESI): C 19H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 459.1, m/z實驗值460.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.23 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52-7.37 (m, 2H), 6.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 1H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 177 ： 製備化合物 258.
Figure 02_image1165
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將2-氯-5-硝基嘧啶（200 mg，1.254 mmol，1當量）、(5R)-5-甲基哌
Figure 02_image089
-2-酮（172 mg，1.507 mmol，1.20當量）及TEA（380 mg，3.755 mmol，3.00當量）在DMSO（4 mL）中攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫且用水（10 mL）稀釋。將所得混合物用EtOAc（3×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×8 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（PE/EA 5:1）來純化，得到呈白色固體狀之(5R)-5-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌
Figure 02_image089
-2-酮（150 mg，50.44%）。MS (ESI): C 9H 11N 5O 3之質量計算值, 237.1, m/z實驗值238.1 [M+H] +。 步驟 2
在氫氣氛圍下在100 mL圓底燒瓶中向(5R)-5-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌
Figure 02_image089
-2-酮（140 mg，0.590 mmol，1當量）於3 mL EA中之溶液添加Pd/C（10%，6.4 mg）。在氫氣氛圍下在室溫下將混合物使用氫氣球氫化隔夜，經矽藻土墊過濾，且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之(5R)-4-(5-胺基嘧啶-2-基)-5-甲基哌
Figure 02_image089
-2-酮（90 mg，73.59%）。粗產物混合物直接用於下一步，不進行進一步純化。MS (ESI): C 9H 13N 5O之質量計算值, 207.1, m/z實驗值208.1 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（80 mg，0.302 mmol，1當量）、氯甲酸苯酯（52 mg，0.332 mmol，1.10當量）及TEA（60 mg，0.593 mmol，1.97當量）於THF（2 mL）中之混合物攪拌1.5小時。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（100 mg，86.03%）。粗產物直接用於下一步，不進行進一步純化。MS (ESI): C 18H 14F 5N 3O 2之質量計算值, 385.1, m/z實驗值386.10 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在80℃下將(5R)-4-(5-胺基嘧啶-2-基)-5-甲基哌
Figure 02_image089
-2-酮（90 mg，0.434 mmol，1當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（130 mg，0.337 mmol，0.78當量）於吡啶（3 mL）中之混合物攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。使殘餘物溶於水（5 mL）。將所得混合物用EtOAc（3×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（1×5 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（DCM/MeOH 10:1）及製備型HPLC來純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內35% B至56% B，56% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：7.47；操作次數：0，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(2R)-2-甲基-5-側氧基哌
Figure 02_image089
-1-基]嘧啶-5-基}脲（42.1 mg，19.45%）。MS (ESI): C 18H 14F 5N 3O 2之質量計算值, 498.1, m/z實驗值499.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.48 -7.35 (m, 2H), 6.18-5.92 (m, 1H), 4.91-4.78 (m 1H), 4.33 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.15 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 178 ： 製備化合物 259.
Figure 02_image1168
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下向攪拌的2-氯-5-硝基嘧啶（150 mg，0.940 mmol，1當量）及(5S)-5-甲基哌
Figure 02_image089
-2-酮（160.99 mg，1.410 mmol，1.5當量）於DMSO（5 mL）中之溶液中分部分添加TEA（285.44 mg，2.820 mmol，3當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×100 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×1100 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物直接用於下一步，不進行進一步純化。MS (ESI): C 9H 11N 5O 3之質量計算值, 237.2. m/z實驗值238.2 [M+H] +。 步驟 2
在氫氣氛圍下在室溫下將(5S)-5-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)哌
Figure 02_image089
-2-酮（200 mg，0.843 mmol，1當量）及Pd/C（20 mg，0.188 mmol，0.22當量）於EtOAc（5 mL）中之溶液攪拌隔夜。過濾所得混合物且將濾餅用EtOAc（2×1300 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之(5S)-4-(5-胺基嘧啶-2-基)-5-甲基哌
Figure 02_image089
-2-酮（150 mg，85.85%）。MS (ESI): C 9H 13N 5O之質量計算值, 207.1 [M+H] +, m/z實驗值207.10 [M+H] + 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將(5S)-4-(5-胺基嘧啶-2-基)-5-甲基哌
Figure 02_image089
-2-酮（104.89 mg，0.506 mmol，1.30當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（150 mg，0.389 mmol，1.00當量）於吡啶（3 mL）中之溶液攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（5×180 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物（100 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內30% B至60% B，60% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.70；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(2S)-2-甲基-5-側氧基哌
Figure 02_image089
-1-基]嘧啶-5-基}脲（39.4 mg，20.30%）。
MS (ESI): C 21H 19F 5N 6O 3之質量計算值, 498.4, m/z實驗值499.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (dtd, J = 6.8, 5.1, 4.6, 2.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 12.5, 5.0, 2.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 179 ： 製備化合物 260.
Figure 02_image1171
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-氯-5-硝基嘧啶（150 mg，0.940 mmol，1當量）及(2R)-1-甲烷磺醯基丙-2-胺（193.51 mg，1.410 mmol，1.5當量）於DMSO（5 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（190.30 mg，1.880 mmol，2當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×80 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×1100 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物直接用於下一步，不進行進一步純化，得到呈白色固體狀之N-[(2S)-1-甲烷磺醯基丙-2-基]-5-硝基嘧啶-2-胺（200 mg，81.73%）。MS (ESI): C 8H 12N 4O 4S之質量計算值, 206.3 [M+H] +。 步驟 2
在氫氣氛圍下在室溫下將N-[(2R)-1-甲烷磺醯基丙-2-基]-5-硝基嘧啶-2-胺（200 mg，0.768 mmol，1當量）及Pd/C（10 mg，0.094 mmol，0.12當量）於EtOAc（20 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。粗產物未經進一步純化直接用於下一步，得到呈黃色油狀之N2-[(2R)-1-甲烷磺醯基丙-2-基]嘧啶-2,5-二胺（160 mg，90.41%）。MS (ESI): C 8H 14N 4O 2S之質量計算值, 230.3. m/z實驗值231.2 [M+H] + 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將N2-[(2R)-1-甲烷磺醯基丙-2-基]嘧啶-2,5-二胺（89.66 mg，0.389 mmol，1.50當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（100 mg，0.260 mmol，1.00當量）於吡啶（5 mL）中之溶液攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（5×1 80 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物（100 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內30% B至60% B，60% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.98；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2R)-1-甲烷磺醯基丙-2-基]胺基}嘧啶-5-基)脲（36.2 mg，26.75%）。MS (ESI): C 20H 20F 5N 5O 4S之質量計算值, 521.4, m/z實驗值522.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.05 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 180 ： 製備化合物 261.
Figure 02_image1173
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-氯-5-硝基嘧啶（150 mg，0.940 mmol，1當量）及(2S)-1-甲烷磺醯基丙-2-胺（193.51 mg，1.410 mmol，1.5當量）於DMSO（5 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（285.44 mg，2.820 mmol，3當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（3×180 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物未經進一步純化直接用於下一步，得到呈黃色油狀之N-[(2S)-1-甲烷磺醯基丙-2-基]-5-硝基嘧啶-2-胺（180 mg，73.55%）。MS (ESI): C 8H 12N 4O 4S之質量計算值, 260.2。無MS信號[M+H] +。 步驟 2
在氫氣氛圍下在室溫下將N-[(2S)-1-甲烷磺醯基丙-2-基]-5-硝基嘧啶-2-胺（200 mg，0.768 mmol，1當量）及Pd/C（16.36 mg，0.154 mmol，0.2當量）於EtOAc（20 mL）中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮，得到呈黃色油狀之N2-[(2S)-1-甲烷磺醯基丙-2-基]嘧啶-2,5-二胺（180 mg，81.37%）。MS (ESI): C 18H 18ClFN 4O 2之質量計算值, 230.1. m/z實驗值231.3 [M+H] +。 步驟 3
將N2-[(2S)-1-甲烷磺醯基丙-2-基]嘧啶-2,5-二胺（149.79 mg，0.650 mmol，1.79當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（140 mg，0.363 mmol，1.00當量）於吡啶（1 mL）中之溶液在氮氣氛圍下在80℃下攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×180 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物（100 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XSelect CSH氟基苯基，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內33% B至48% B，48% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：7.48；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2S)-1-甲烷磺醯基丙-2-基]胺基}嘧啶-5-基)脲（51.9 mg，27.39%）。MS (ESI): C 23H 27FN 6O 3之質量計算值, 521.5, m/z實驗值522.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 - 5.98 (m, 1H), 4.50 - 4.37 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 14.3, 6.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 181 ： 製備化合物 262.
Figure 02_image1175
步驟 1
在氮氣氛圍下在80℃下將2-氯-5-硝基嘧啶（150 mg，0.940 mmol，1當量）及(2S)-2-胺基丙烷-1-磺醯胺（155.92 mg，1.128 mmol，1.2當量）於DMSO（4 mL）中之溶液攪拌3小時。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×80 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（2×1100 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物未經進一步純化直接用於下一步，得到呈黃色油狀之(2S)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]丙烷-1-磺醯胺（180 mg，73.27%）。MS (ESI): C 7H 11N 5O 4S之質量計算值, 261.3. m/z實驗值262.1.[M+H] +。 步驟 2
在氫氣氛圍下在室溫下將(2S)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]丙烷-1-磺醯胺（180 mg，0.689 mmol，1當量）及Pd/C（14.66 mg，0.138 mmol，0.2當量）於EA（5 mL）中之溶液攪拌隔夜。在氫氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。所得混合物未經進一步純化直接用於下一步，得到呈黃色油狀之(2S)-2-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]丙烷-1-磺醯胺（120 mg，75.31%）。MS (ESI): C 7H 13N 5O 2S之質量計算值, 231.3, m/z實驗值232.10 [M+H] + 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將(2S)-2-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]丙烷-1-磺醯胺（78.03 mg，0.338 mmol，1.3當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（100 mg，0.260 mmol，1.00當量）於吡啶（2 mL）中之溶液攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc（2×50 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（5×180 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。粗產物（100 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內32% B至57% B，57% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.43；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2S)-1-胺磺醯基丙-2-基]胺基}嘧啶-5-基)脲（23.4 mg，17.26%）。
MS (ESI): C 19H 19F 5N 6O 4S之質量計算值, 522.5, m/z實驗值523.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.05 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 182 ： 製備化合物 263.
Figure 02_image1177
步驟 1
在空氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-氯-5-硝基嘧啶（100 mg，0.627 mmol，1當量）及(2R)-2-胺基丙烷-1-磺醯胺（129.93 mg，0.941 mmol，1.5當量）於DMSO（5 mL）中之溶液中逐滴添加TEA（190.30 mg，1.881 mmol，3當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌3小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物用EtOAc（2×5 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×110 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(2R)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]丙烷-1-磺醯胺（150 mg，91.59%）。MS (ESI): C 7H 11N 5O 4S之質量計算值, 261.0, m/z實驗值262.2 [M+H] +。 步驟 2
在氮氣氛圍下在50 mL圓底燒瓶中向(2R)-2-[(5-硝基嘧啶-2-基)胺基]丙烷-1-磺醯胺（150 mg，0.574 mmol，1當量）於5 mL EtOAc中之溶液添加Pd/C（10%，0.1 g）。在氫氣氛圍下在室溫下將混合物使用氫氣球氫化12小時，經矽藻土墊過濾，且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之(2R)-2-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]丙烷-1-磺醯胺（100 mg，75.31%）。MS (ESI): C 7H 13N 5O 2S之質量計算值, 231.1, m/z實驗值232.1 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（800 mg，3.017 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（519.57 mg，3.319 mmol，1.1當量）於THF（20 mL）中之溶液攪拌1小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（1100 mg，94.64%）。MS (ESI): C 18H 12F 5NO 3之質量計算值, 385.1, m/z實驗值386.3 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在80℃下將(2R)-2-[(5-胺基嘧啶-2-基)胺基]丙烷-1-磺醯胺（79.23 mg，0.342 mmol，1.1當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（120 mg，0.311 mmol，1當量）於吡啶（10 mL）中之溶液攪拌2小時。所需產物藉由LCMS偵測。將所得混合物用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（5×1 20 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色油狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2R)-1-胺磺醯基丙-2-基]胺基}嘧啶-5-基)脲（45.2 mg，27.78%）。粗產物（200 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內30% B至60% B，60% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.63；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2-{[(2R)-1-胺磺醯基丙-2-基]胺基}嘧啶-5-基)脲（45.2 mg，27.78%）。MS (ESI): C 19H 19F 5N 6O 4S之質量計算值, 522.1, m/z實驗值523.1 [M+H-17] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.04 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 13.8, 7.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 實例 183 ： 製備化合物 264.
Figure 02_image1179
步驟 1
在空氣氛圍下在室溫下將(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙胺（3 g，12.136 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（2.28 g，14.563 mmol，1.2當量）於THF（1 mL）中之溶液攪拌7小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]胺基甲酸苯酯（4.2 g，94.22%）。MS (ESI): C 18H 14F 4NO 3之質量計算值, 367.1, m/z實驗值368.2 [M+H] +。 步驟 2
在空氣氛圍下在室溫下向攪拌的2-氯-5-硝基嘧啶（500 mg，3.134 mmol，1當量）及
Figure 02_image108
啉（409.58 mg，4.701 mmol，1.5當量）之溶液中添加TEA（951.48 mg，9.402 mmol，3當量）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌1.5小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×1 20 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之4-(5-硝基嘧啶-2-基)
Figure 02_image108
啉（600 mg，91.08%）。MS (ESI): C 8H 10N 4O 3之質量計算值, 210.1, m/z實驗值210.9 [M+H] +。 步驟 3
在空氣氛圍下在室溫下向攪拌的4-(5-硝基嘧啶-2-基)
Figure 02_image108
啉（500 mg，2.379 mmol，1當量）及Fe（26.57 mg，0.475 mmol，5當量）於EtOH（10 mL，17.213 mmol）中之溶液中添加NH 4Cl（636.20 mg，11.895 mmol，5當量）及AcOH（1 mL，17.452 mmol）。在空氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌1小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物用EtOAc（2×20 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（4×110 mL）洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈棕色油狀之2-(
Figure 02_image108
啉-4-基)嘧啶-5-胺（290 mg，67.65%）。MS (ESI): C 8H 12N 4O之質量計算值, 180.1, m/z實驗值181.0 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在80℃下將N-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]胺基甲酸苯酯（200 mg，0.545 mmol，1當量）及2-(
Figure 02_image108
啉-4-基)嘧啶-5-胺（98.13 mg，0.545 mmol，1當量）於吡啶（5 mL）中之溶液攪拌2小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物用EtOAc（2×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水（5×120 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% FA）中MeCN，10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。粗產物（100 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內20% B至50% B，50% B；波長：220 nm；RT1（分鐘）：7.00；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之1-[2-(
Figure 02_image108
啉-4-基)嘧啶-5-基]-3-[(1R)-2,2,2-三氟-1-(5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙基]脲（41 mg，16.61%）。MS (ESI): C 20H 19F 4N 5O 3之質量計算值,453.1, m/z實驗值454.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.98 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 8H), 2.28 (s, 3H)。 實例 184 ： 製備化合物 265.
Figure 02_image1183
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下向攪拌的3-氟-5-硝基苯胺（300 mg，1.92 mmol）於MeOH（3 mL）中之溶液中逐滴添加(+/-)-縮水甘油（285 mg，3.84 mmol）。在氮氣氛圍下在80℃下將所得混合物攪拌隔夜，使用密封管。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用EA溶析來純化，得到呈黃色固體狀之3-[(3-氟-5-硝基苯基)胺基]丙烷-1,2-二醇（340 mg，76.86%）。MS (ESI): C 9H 11FN 2O 4之質量計算值, 230.07, m/z實驗值230.95 [M+H] +。 步驟 2
在室溫下向攪拌的3-[(3-氟-5-硝基苯基)胺基]丙烷-1,2-二醇（100 mg，0.43 mmol）於EtOH（2 mL）及H 2O（0.4 mL）中之混合物分部分添加Fe（243 mg，4.34 mmol）及NH 4Cl（232 mg，4.34 mmol）。在80℃下將所得混合物攪拌0.5小時。過濾所得混合物且將濾餅用MeOH（3×10 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用CH 2Cl 2/MeOH（10:1）溶析來純化，得到呈黃色油狀之3-[(3-胺基-5-氟苯基)胺基]丙烷-1,2-二醇（85 mg，97.73%）。MS (ESI): C 9H 13FN 2O 2之質量計算值, 200.10, m/z實驗值201.05 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在80℃下將3-[(3-胺基-5-氟苯基)胺基]丙-1,2-二醇（29 mg，0.14 mmol）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（50 mg，0.13 mmol）於吡啶（1 mL）中之混合物攪拌隔夜。將所得混合物用EtOAc（5 mL）稀釋。將殘餘物用1M HCl（3×10 mL）洗滌。將所得混合物真空濃縮且溶於DMSO。粗產物（75 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：Sunfire製備型C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（0.1% FA），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內46% B至50% B，50% B；波長：254；220 nm；RT1（分鐘）：6.4；操作次數：0）來純化，得到呈白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{3-[(2,3-二羥基丙基)胺基]-5-氟苯基}脲（28.8 mg，45.16%）。MS (ESI): C 21H 19F 6N 3O 4之質量計算值, 491.13, m/z實驗值492.05 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.63 (s, 1H), 7.64 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 6.33 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.11 - 5.98 (m, 2H), 5.86 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.13 - 3.07 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)。 實例 185 ： 製備化合物 266.
Figure 02_image1185
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（5 g，38.595 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（7.86 g，50.173 mmol，1.3當量）於THF（50 mL）中之溶液攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮。粗產物混合物直接用於下一步，不進行進一步純化。此產生呈淡黃色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（8 g，83.03%）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.10 [M+H] + 步驟 2
將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（3 g，12.017 mmol，1.68當量）及1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（1.9 g，7.165 mmol，1.00當量）於吡啶（19 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法利用以下條件（管柱，C18矽膠；移動相，水中MeOH，25分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm）來純化，得到呈黃色固體狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（2.9 g，96.20%）。MS (ESI): C 16H 10ClF 5N 4O 3之質量計算值, 420.0. m/z實驗值421.0 [M+H] + 步驟 3
在空氣氛圍下在80℃下將1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（100 mg，0.238 mmol，1當量）及
Figure 02_image108
啉（20.71 mg，0.238 mmol，1當量）於吡啶中之溶液/混合物攪拌2小時。殘餘物藉由製備型TLC（CH3CN/H2O 1:1）來純化，得到呈灰白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-[2-(
Figure 02_image108
啉-4-基)嘧啶-5-基]脲（38.5 mg，34.36%）。 管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm； 移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O），移動相B：ACN； 流速：60 mL/min； 梯度：8分鐘內42% B至67% B，67% B； 波長：254 nm； RT1（分鐘）：7.55； 操作次數：0 溫度：35℃
MS (ESI): C 20H 18F 5N 5O 3之質量計算值, 471.1. m/z實驗值472.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.38 (s, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.89 (ddd, J = 11.4, 9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.01 - 5.89 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.82 (h, J = 3.7 Hz, 8H), 2.30 (s, 3H)。 實例 186 ： 製備化合物 267.
Figure 02_image1187
步驟 1
將2-氯-5-硝基嘧啶（500 mg，3.134 mmol，1當量）及TEA（951.48 mg，9.402 mmol，3當量）於DMSO（5 mL）中之溶液在80℃下攪拌1小時。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水中MeCN，10分鐘內40%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈淡黃色固體狀之(3R)-3-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)
Figure 02_image108
啉（650 mg，92.49%）。MS (ESI): C 9H 12N 4O 3之質量計算值, 224.1. m/z實驗值225.0 [M+H] +。 步驟 2
在80℃下將(3R)-3-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)
Figure 02_image108
啉（650 mg，2.899 mmol，1當量）及NH 4Cl（1550.64 mg，28.989 mmol，10.00當量）於EtOH（20 mL）中之溶液攪拌小時。過濾所得混合物且將濾餅用CH 2Cl 2（3×10 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水中MeCN，10分鐘內45%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。此產生呈紅色油狀之2-[(3R)-3-甲基
Figure 02_image108
啉-4-基]嘧啶-5-胺（370 mg，65.71%）。MS (ESI): C 9H 14N 4O之質量計算值, 194.1, m/z實驗值195.0 [M+H] +。 步驟 3
(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（100 mg，0.377 mmol，1當量）及DIPEA（146.22 mg，1.131 mmol，3當量）於DCM（2 mL）中之溶液。在0℃下經1分鐘向上述混合物逐滴添加三光氣（55.95 mg，0.189 mmol，0.5當量）。將所得混合物在0℃下再攪拌30分鐘。在0℃下經1分鐘向上述混合物逐滴添加2-[(3R)-3-甲基
Figure 02_image108
啉-4-基]嘧啶-5-胺（73.25 mg，0.377 mmol，1當量）。將所得混合物在0℃下再攪拌30分鐘。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化。此產生呈淡黃色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(3R)-3-甲基
Figure 02_image108
啉-4-基]嘧啶-5-基}脲（41.4 mg，22.62%）。MS (ESI): C 21H 20F 5N 5O 3之質量計算值, 485.1, m/z實驗值486.1 [M+H] +。 管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5μm 移動相：水（(10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN 流速：60 mL/min 梯度：8分鐘內45% B至65% B 波長：UV 220 nm RT1（分鐘）：7.52 溫度：35℃
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.38 (d, J= 21.2 Hz, 3H), 7.84 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 6.06 (p, J= 8.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.90 (dd, J= 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.57 (dd, J= 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.10 (ddd, J= 13.5, 12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 187 ： 製備化合物 268.
Figure 02_image1189
步驟 1
在空氣氛圍下在80℃下將2-氯-5-硝基嘧啶（500 mg，3.134 mmol，1當量）及(3R)-3-甲基
Figure 02_image108
啉（412.13 mg，4.074 mmol，1.3當量）及TEA（951.48 mg，9.402 mmol，3當量）於DMSO中之溶液/混合物攪拌1小時。將所得液體真空乾燥。此產生呈灰白色固體狀之(3R)-3-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)
Figure 02_image108
啉（650 mg，92.49%）。MS (ESI): C 9H 12N 4O 3之質量計算值, 224.1. m/z實驗值225.0 [M+H] +。 步驟 2
在空氣氛圍下在80℃下將(3R)-3-甲基-4-(5-硝基嘧啶-2-基)
Figure 02_image108
啉（650 mg，2.899 mmol，1當量）及Fe（2.49 mg，0.045 mmol，1當量）於EtOH中之混合物攪拌1小時。殘餘物藉由矽膠管柱層析法用PE/EA溶析來純化，得到呈淡黃色油狀之2-[(3R)-3-甲基
Figure 02_image108
啉-4-基]嘧啶-5-胺（370 mg，65.71%）。MS (ESI): C 9H 14N 4O之質量計算值, 194.1 m/z實驗值195.1[M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下在室溫下將2-[(3S)-3-甲基
Figure 02_image108
啉-4-基]嘧啶-5-胺（150 mg，0.772 mmol，1當量）於DCM中之溶液用(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（225.27 mg，0.849 mmol，1.1當量）處理30分鐘，接著在室溫下分部分添加三光氣（252.06 mg，0.849 mmol，1.1當量）。粗產物藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(3S)-3-甲基
Figure 02_image108
啉-4-基]嘧啶-5-基}脲（23.8 mg，6.35%）。 管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm； 移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3），移動相B：ACN；流速：60 mL/min； 梯度：8分鐘內45% B至70% B，70% B；波長：220 nm； RT1（分鐘）：6.95； 溫度：35℃
MS (ESI): C 21H 20F 5N 5O 3之質量計算值, 485.1. m/z實驗值486.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 6.06 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 13.6, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.29 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 實例 188 ： 製備化合物 269.
Figure 02_image1191
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（5 g，38.595 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（7.86 g，50.173 mmol，1.3當量）於THF（50 mL）中之溶液攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮。獲得呈淡黃色固體狀之粗N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（8 g，83.03%）且直接用於下一步，不進行進一步純化。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.10 [M+H] + 步驟 2
將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（3 g，12.017 mmol，1.68當量）及1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（1.9 g，7.165 mmol，1.00當量）於吡啶（19 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法利用以下條件（管柱，C18矽膠；移動相，水中MeOH，25分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm）來純化，得到呈黃色固體狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（2.9 g，96.20%）。MS (ESI): C 16H 10ClF 5N 4O 3之質量計算值, 420.0. m/z實驗值421.0 [M+H] +。 步驟 3
在空氣氛圍下在80℃下將1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（100 mg，0.238 mmol，1當量）及(2R)-2-甲基
Figure 02_image108
啉（24.04 mg，0.238 mmol，1當量）於吡啶中之溶液/混合物攪拌1小時。粗產物藉由逆相急驟來純化，得到呈灰白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(2S)-2-甲基
Figure 02_image108
啉-4-基]嘧啶-5-基}脲（10.8 mg，9.36%）。 管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm； 移動相A：水（10 mmol/L NH4HCO3），移動相B：ACN； 流速：60 mL/min；梯度：8分鐘內48% B至60% B，60% B； 波長：254 nm； RT1（分鐘）：10.02；操作次數：0 溫度：35℃
MS (ESI): C 21H 20F 5N 5O 3之質量計算值, 485.1. m/z實驗值486.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.39 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 10.4, 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.63 (tt, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 12.6, 3.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例 189 ： 製備化合物 270.
Figure 02_image1193
步驟 1
在氮氣氛圍下在室溫下將2-氯嘧啶-5-胺（5 g，38.595 mmol，1當量）及氯甲酸苯酯（7.86 g，50.173 mmol，1.3當量）於THF（50 mL）中之溶液攪拌1小時。將所得混合物減壓濃縮。粗產物混合物直接用於下一步，不進行進一步純化。此產生呈淡黃色固體狀之N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（8 g，83.03%）。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.0, m/z實驗值250.10 [M+H] + 步驟 2
將N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（3 g，12.017 mmol，1.68當量）及1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙胺（1.9 g，7.165 mmol，1.00當量）於吡啶（19 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法利用以下條件（管柱，C18矽膠；移動相，水中MeOH，25分鐘內0%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm）來純化，得到呈黃色固體狀之1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（2.9 g，96.20%）。MS (ESI): C 16H 10ClF 5N 4O 3之質量計算值, 420.0. m/z實驗值421.0 [M+H] + 步驟 3
在空氣氛圍下在80℃下將1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（200 mg，0.475 mmol，1當量）及(2S)-2-甲基
Figure 02_image108
啉（50 mg，0.494 mmol，1.04當量）於吡啶中之溶液/混合物攪拌2小時。殘餘物藉由逆相急驟層析法，利用以下條件來純化：管柱，C18矽膠；移動相，水（0.1% TFA）中MeCN，10分鐘內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。所需產物可藉由LCMS來偵測。此產生呈灰白色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{2-[(2S)-2-甲基
Figure 02_image108
啉-4-基]嘧啶-5-基}脲（33.4 mg，14.47%）。 管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm； 移動相A：水（10 mmol/L NH 4HCO 3），移動相B：ACN； 流速：25 mL/min； 梯度：8分鐘內48% B至60% B，60% B； 波長：254 nm； RT1（分鐘）：10.45； 溫度：35℃ MS (ESI): C 21H 20F 5N 5O 3之質量計算值, 485.1. m/z實驗值486.2[M+H] +。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.31 (s, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 6.87 (ddd, J = 10.5, 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.94 (dq, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.00 (ddd, J = 11.6, 3.6, 1.4 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 13.2, 11.9, 3.6 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.1, 10.5 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例 190 ： 製備化合物 271.
Figure 02_image1196
步驟 1
將1-(3,5-二氟-2-羥基苯基)乙酮（6.5 g，37.762 mmol，1當量）、K 2CO 3（15.66 g，113.286 mmol，3.0當量）及1-溴-2-丁酮（6.27 g，41.538 mmol，1.1當量）於DMF中之混合物在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。將合併之有機層用水（3×100 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。所需產物可藉由LCMS來偵測。MS (ESI): C 13H 14F 2O 3之質量計算值, 256.09, m/z實驗值257.05 [M+H] +。 步驟 2
將1-(2-乙醯基-4,6-二氟苯氧基)-3-甲基丁-2-酮（5.2 g，20.293 mmol，1當量）及NaOAc於Ac 2O中之混合物攪拌隔夜。在10℃下將反應用NaHCO 3溶液淬滅。將水層用EtOAc（3×150 mL）萃取。將合併之有機層用去離子水（3×200 mL）洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用CH 2Cl 2/PE（1:1）溶析來純化，得到呈白色固體狀之1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮。 步驟 3
在室溫下向攪拌的1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-酮（350 mg，1.469 mmol，1當量）及AcONa（602.60 mg，7.345 mmol，5當量）於乙醇中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽（510.46 mg，7.345 mmol，5當量）。將反應溶液在100℃下加熱隔夜。反應藉由TLC及LCMS監測。將所得混合物濃縮，且用去離子水（3×20 mL）洗滌。將有機相在減壓下濃縮。MS (ESI): C 13H 13F 2NO 2之質量計算值, 253.09, m/z實驗值254.05 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在80℃下將(Z)-N-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙亞基]羥基胺（350 mg，1.382 mmol，1當量）於EtOH及NH 4Cl溶液中之溶液用Zn粉處理2小時。所需產物可藉由LCMS來偵測。完成後，將混合物添加至水且用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法（PE/EA 10/1至5/1）來純化，得到呈白色固體狀之所需產物。MS (ESI): C 13H 15F 2NO之質量計算值, 239.11, m/z實驗值223.05 [M+H-17] +。 步驟 5
在室溫下向攪拌的2-氯嘧啶-5-胺（0.5 g，3.860 mmol，1當量）於THF中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯酯（0.60 g，3.860 mmol，1當量）隔夜。反應藉由TLC及LCMS監測。反應完成後，將其濃縮以移除溶劑，得到1.2 g呈黃色固體狀之粗產物，其未經進一步純化即用於下一步。MS (ESI): C 11H 8ClN 3O 2之質量計算值, 249.03, m/z實驗值250.00 [M+H] +。 步驟 6
在室溫下向攪拌的1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙-1-胺（475 mg，1.985 mmol，1.00當量）於吡啶中之溶液中添加N-(2-氯嘧啶-5-基)胺基甲酸苯酯（520.40 mg，2.084 mmol，1.05當量）。將所得混合物在80℃下攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物真空濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化。MS (ESI): C 18H 17ClF 2N 4O 2之質量計算值, 394.10, m/z實驗值395.05 [M+H] +。 步驟 7
在氮氣氛圍下在80℃下將1-(2-氯嘧啶-5-基)-3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]脲（350 mg，0.887 mmol，1當量）及
Figure 02_image108
啉（386.17 mg，4.435 mmol，5當量）於EtOH中之溶液攪拌隔夜。所需產物可藉由LCMS來偵測。將所得混合物真空濃縮。粗產物（400 mg）藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色粉末狀之3-[1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基丙基]-1-[2-(
Figure 02_image108
啉-4-基)嘧啶-5-基]脲)（210 mg）。
MS (ESI): C 22H 25F 2N 5O 3之質量計算值, 445.19, m/z實驗值446.10 [M+H] +。 步驟 8
210 mg外消旋體藉由SFC分離，得到呈白色固體狀之PH-SCO-P-127418（38.7 mg）。
對掌性分離條件： 儀器：SFC 80 管柱：CHIRALPAK IC-3 4.6×50mm，3.0μm 移動相：Hex（0.2% DEA）: EtOH=80:20 流速：1.0 mL/min 波長：UV 254 nm 溫度：25℃
MS (ESI): C 22H 25F 2N 5O 3之質量計算值, 445.19, m/z實驗值446.15 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.38 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 2H), 6.96 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 5.8, 3.8 Hz, 4H), 3.58 (dd, J= 6.1, 4.0 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.02 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。 實例 191 ： 製備化合物 272.
Figure 02_image1198
步驟 1
在氮氣氛圍下在0℃下將含2,4-二胺基吡啶（50 mg，0.458 mmol，1.18當量）及NaH（12 mg，0.500 mmol，1.28當量）之THF（5 mL）攪拌0.5小時。在0℃下添加N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（150 mg，0.389 mmol，1當量）。在氮氣氛圍下在室溫下將所得混合物攪拌16小時。將所得混合物用水稀釋。將所得混合物用EtOAc（3×10 mL）萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC（CH 2Cl 2/MeOH10:1）及製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之1-(4-胺基吡啶-2-基)-3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]脲（44.1 mg，28.30%）。MS (ESI): C 17H 13F 5N 4O之質量計算值, 400.1, m/z實驗值401.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.56 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58-7.29 (m, 2H), 6.30 (br s, 1H), 6.21-6.01 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)。 實例 192 ： 製備化合物 273.
Figure 02_image1200
步驟 1
在微波反應器中在160℃下將3-氟-5-硝基吡啶（568 mg，3.997 mmol，1當量）、2-胺基-N-甲基乙醯胺（352.22 mg，3.997 mmol，1當量）及DIPEA（1033.33 mg，7.994 mmol，2當量）於DMSO（10 mL，140.791 mmol，35.22當量）中之溶液攪拌2.5小時。（170W）反應完成後，將混合物用水稀釋，用EA萃取，用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，濃縮，得到呈橙色固體狀之N-甲基-2-[(5-硝基吡啶-3-基)胺基]乙醯胺（862.3 mg，粗製品）。MS (ESI): C 8H 10N 4O 3之質量計算值, 210.2. m/z實驗值211.1 [M+H] +。 步驟 2
將N-甲基-2-[(5-硝基吡啶-3-基)胺基]乙醯胺（862.3 mg，4.102 mmol，1當量）、Zn（2682.16 mg，41.020 mmol，10當量）及NH 4Cl（1097.19 mg，20.510 mmol，5當量）於H 2O（10 mL，555.093 mmol，135.31當量）及EtOH（10 mL，172.133 mmol，41.96當量）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。反應完成後，過濾混合物，將濾液濃縮，得到粗製品。接著殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到2-[(5-胺基吡啶-3-基)胺基]-N-甲基乙醯胺（800 mg，108.21%）棕色固體。MS (ESI): C 8H 12N 4O之質量計算值, 180.1. m/z實驗值181.2 [M+H] + 步驟 3
將2-[(5-胺基吡啶-3-基)胺基]-N-甲基乙醯胺（200 mg，1.110 mmol，1當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（427.60 mg，1.110 mmol，1當量）於吡啶（6 mL）中之溶液在60℃下攪拌隔夜。反應完成後，將溶劑濃縮，提供殘餘物.殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到粗產物。最終，粗製品藉由製備型HPLC（管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱 30×150mm 5 μm，n；移動相A：水（0.1% FA），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內23% B至35% B，35% B；波長：254；220 nm；RT1（分鐘）：6.07；操作次數：0）再純化，得到雙(2-{[5-({[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}胺基)吡啶-3-基]胺基}-N-甲基乙醯胺)（33.8 mg，3.16%）白色固體作為產物。MS (ESI): C 40H 36F 10N 10O 6之質量計算值, 471.4. m/z實驗值472.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.67 (s, 1H), 7.88 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H),7.79(s, 1H),7.72(s, 2H),7.69-7.40 (m, 2H), 7.05 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.23 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.11-6.02 (m, 1H), 3.61 (d, J= 5.6 Hz, 2H),2.68(s, 3H), 2.31 (s, 3H)。 實例 193 ： 製備化合物 274.
Figure 02_image1202
步驟 1
將7-硝基-2H-吡咯并[1,2-a]吡
Figure 02_image089
-1-酮（107.4 mg，0.600 mmol，1當量）及Zn（391.98 mg，6.000 mmol，10當量）於EtOH（3.5 mL）及H 2O（3.5 mL）中之溶液在60℃下攪拌1小時。反應完成後，將固體過濾且濃縮，提供7-胺基-2H-吡咯并[1,2-a]吡
Figure 02_image089
-1-酮（100 mg，粗製品）灰色固體作為產物。
MS (ESI): C 7H 7N 3O之質量計算值, 210.2. m/z實驗值211.1 [M+H] +。 步驟 2
將7-胺基-2H-吡咯并[1,2-a]吡
Figure 02_image089
-1-酮（91 mg，0.610 mmol，1當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（164.55 mg，0.427 mmol，0.7當量）於吡啶（5 mL）中之溶液在80℃下攪拌隔夜。反應完成後，混合物藉由逆相層析法來純化，接著藉由製備型HPLC再純化，得到呈淡黃色固體狀之3-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]-1-{1-側氧基-2H-吡咯并[1,2-a]吡
Figure 02_image089
-7-基}脲（43.9 mg，16.29%）。MS (ESI): C 19H 13F 5N 4O 3之質量計算值, 440.3. m/z實驗值441.05[M+H] +
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ10.44(d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.70 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.58(s, 1H),7.47-7.40 (m, 2H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.65(s, 1H),6.54 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H),2.09(s, 3H)。 實例 194 ： 製備化合物 275.
Figure 02_image1206
步驟 1
將1,3-二氟-5-硝基苯（1 g，6.29 mmol）及2-胺基乙醯胺鹽酸鹽（0.83 g，7.54 mmol）於Et 3N (5 mL）及DMSO（10 mL）中之混合物在80℃下攪拌隔夜。將所得混合物減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈黃色固體狀之2-[(3-氟-5-硝基苯基)胺基]乙醯胺（450 mg，33.58%）。MS (ESI): C 8H 8FN 3O 3之質量計算值, 213.05, m/z實驗值214.05 [M+H] + 步驟 2
將2-[(3-氟-5-硝基苯基)胺基]乙醯胺（400 mg，1.88 mmol）及Fe（524 mg，9.38 mmol）於EtOH（3 mL）及飽和NH 4Cl（3 mL）中之混合物在70℃下攪拌1小時。過濾所得混合物且將濾餅用EtOH洗滌。將濾液用水（20 mL）稀釋且用DCM（3×20 mL）萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，將濾液減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之2-[(3-胺基-5-氟苯基)胺基]乙醯胺（300 mg，87.46%）。
MS (ESI): C 8H 10FN 3O之質量計算值, 183.08, m/z實驗值184.05 [M+H] +。 步驟 3
將2-[(3-胺基-5-氟苯基)胺基]乙醯胺（120 mg，0.66 mmol）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（80 mg，0.21 mmol）於吡啶（2 mL）中之混合物在80℃下攪拌隔夜。將所得溶液減壓濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析法來純化，得到呈白色固體狀之2-{[3-({[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺甲醯基}胺基)-5-氟苯基]胺基}乙醯胺（60 mg，19.31%）。MS (ESI): C 20H 16F 6N 4O 3之質量計算值, 474.11, m/z實驗值475.10 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.69 (s, 1H), 7.63 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.62 (dt, J= 11.4, 2.1 Hz, 1H), 6.34 - 6.17 (m, 2H), 6.09 - 5.92 (m, 2H), 3.55 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 實例 195 ： 製備化合物 276.
Figure 02_image1208
步驟 1
在氮氣氛圍下在-78℃下向攪拌的二氫噻吩-3(2H)-酮1,1-二氧化物（300 mg，2.24 mmol，1.00當量）於DCM（15 mL）中之溶液中逐滴添加2,6-二甲基吡啶（0.39 mL，3.35 mmol，1.50當量）及(三氟甲烷)磺醯基三氟甲烷磺酸酯（0.45 mL，2.68 mmol，1.20當量）。在氮氣氛圍下在-78℃下將所得混合物攪拌0.5小時，接著升溫至室溫1小時。藉由TLC監測反應。將混合物用1 N HCl（10 ml）洗滌，接著用稀NaHCO 3水溶液（5 ml）洗滌。有機層經乾燥Na 2SO 4且濃縮，得到呈棕色固體狀之三氟甲烷磺酸1,1-二氧離子基-4,5-二氫噻吩-3-基酯（550 mg，92.39%）。 步驟 2
在氬氣下在室溫下向攪拌的三氟甲烷磺酸1,1-二氧離子基-4,5-二氫噻吩-3-基酯（200 mg，0.75 mmol，1.00當量）及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-胺（331 mg，1.50 mmol，2.00當量）於DME（5 mL）中之混合物添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2（306 mg，0.38 mmol，0.50當量）及K 3PO 4（479 mg，2.25 mmol，3.00當量）。在氬氣下在60℃下將所得混合物攪拌3小時。過濾所得混合物且將濾餅用DCM（3×20 mL）洗滌。將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用CH 2Cl 2/MeOH（10:1）溶析來純化，得到呈黃色固體狀之4-(5-胺基吡啶-3-基)-2,3-二氫噻吩1,1-二氧化物（150 mg，94.99%）。
MS (ESI): C 9H 10N 2O 2S之質量計算值, 210.05, m/z實驗值210.95 [M+H] +。 步驟 3
在氮氣氛圍下向4-(5-胺基吡啶-3-基)-2,3-二氫噻吩1,1-二氧化物（150 mg，0.71 mmol，1.00當量）於MeOH（5 mL）中之溶液添加Pd/C（150 mg，100%w/w）。在氫氣氛圍下在室溫下將混合物使用氫氣球氫化2小時。過濾所得混合物且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析法，用CH 2Cl 2/MeOH（10:1）溶析來純化，得到呈黃色固體狀之3-(5-胺基吡啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物（70 mg，46.22%）。MS (ESI): C 9H 12N 2O 2S之質量計算值, 212.06, m/z實驗值213.00 [M+H] +。 步驟 4
在氮氣氛圍下在80℃下將3-(5-胺基吡啶-3-基)四氫噻吩1,1-二氧化物（70 mg，0.33 mmol，1.00當量）及N-[(1R)-1-(5,7-二氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基]胺基甲酸苯酯（127 mg，0.33 mmol，1.00當量）於吡啶（2 mL）中之混合物攪拌2小時。將所得混合物用EtOAc（5 mL）稀釋。將殘餘物用HCl（1 M）（3×10 mL）洗滌。將所得混合物真空濃縮且溶於DMSO。粗產物（100 mg）藉由製備型HPLC利用以下條件（管柱：Sunfire prep C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水（0.1% FA），移動相B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7分鐘內40% B至50% B, 50% B；波長：254；220 nm；RT1（分鐘）：6.98；操作次數：0）來純化，得到呈灰白色固體狀之1-((R)-1-(5,7-二氟-3-甲基苯并呋喃-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-3-(5-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)吡啶-3-基)脲（71.8 mg，43.25%）。MS (ESI): C 21H 18F 5N 3O 4S之質量計算值, 503.09, m/z實驗值504.25 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.86 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 6.09 (p, J= 8.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 1H)。 分析 表面電漿子共振（ SPR ）
在Biacore 8K儀器上執行SPR實驗。在此研究中使用生物素標記之重組PI3Kα H1047R蛋白。蛋白質含有攜帶具有N端AviTag之H1047R突變的全長p110-α次單元，與截短之p85-α次單元（胺基酸殘基322-694）形成複合物。首先將蛋白質與1 μM渥曼青黴素在室溫下一起培育30分鐘以共價阻斷ATP結合位點，接著藉由使蛋白質在通常20 μg/mL濃度及2 μL/min流速下流過感測器晶片1200秒而固定至鏈黴抗生物素蛋白感測器晶片上。化合物結合親和力以多循環動力學模式量測，流速為90 μl/min，且締合時間為90秒且解離時間為240秒。操作緩衝液含有50 mM Tris pH 7.5、150 mM NaCl、0.01% Brij35、1 mM DTT、1 mM MgCl 2、0.05% Tween-20及2% DMSO。在實驗期間將溫度維持在25℃。參見表3。 均相時差式螢光（ HTRF ） -pAKT-T47D
使用均相時差式螢光（HTRF）分析化合物。參見表3。 材料、試劑及設備
Gibco RPMI 1640培養基，無酚紅；Gibco RPMI 1640培養基；Gibco胰蛋白酶-EDTA（0.5%），無酚紅；Gibco DPBS；錐蟲藍溶液0.4%（Corning）；Avantor Seradigm特級胎牛血清（FBS）；Greiner 784080-384孔TC處理之白盤；pAKT（Ser473）HTRF；Gibco胰島素人類重組鋅溶液；Gibco Recovery細胞培養冷凍培養基；Countess II FL自動化細胞計數器（ThermoFisher）；Countess II載片       （ThermoFisher）；Microscope；及PHERAstar FSX微定量盤式讀數器（BMG LABTECH公司）。 程序
scinamic細胞株ID為T47D.1，HTRF偵測為pAKT（S473），存在PI3Kα H1047R突變，接種密度為5000，時間點為1小時，且所用培養基為RPMI + 10% FBS（無酚紅） + 0.2單位/毫升牛胰島素。
細胞培養維護： ●  不允許細胞密度達到100%匯合。當細胞達到約80%匯合時，其1:5分開。 o      細胞一週分開兩次（週一及週五）。 o      不使用超過18代之細胞（維護約2個月）。 o      抗生素不用於組織培養維護或分析。
對於冷凍細胞 ：1.    收集胰蛋白酶化細胞且計數。將細胞以1000 rpm粒化5分鐘且抽吸上清液。 2.    將粒化細胞以3e6個細胞/1 mL冷凍培養基（Gibco冷凍培養基）輕緩地再懸浮。舉例而言，若存在9e6個總細胞，則將細胞集結粒再懸浮於3 mL冷凍培養基中。 3.    量測1 mL再懸浮細胞/冷凍小瓶之等分試樣。將細胞在合適細胞冷凍容器（亦即，Mr. Frosty或Corning CoolCell冷凍系統）中冷凍在-80℃下。 4.    將細胞轉移至液氮低溫罐中進行長期儲存。
對於解凍細胞： 1.    從液氮罐中移出細胞。將冷凍小瓶在37℃水浴中解凍，直至留下小的「冰粒」。接著用70%乙醇向其中進行噴灑，隨後移至TC/BSC罩。 2.    將9 ml新鮮培養基添加至15 mL錐形管。將10 mL新鮮培養基添加至T75 TC處理之燒瓶。 3.    將1 mL含細胞之冷凍培養基自冷凍小瓶輕緩地轉移至15 mL含有培養基之錐形管。 4.    在1000 rpm下離心5分鐘，以集結細胞。 5.    抽吸培養基/冷凍培養基。 6.    將細胞集結粒輕緩地再懸浮於5 mL新鮮培養基且轉移至具有10 mL新鮮培養基之T75燒瓶。將燒瓶置放於37℃ 5% CO 2培育箱中。 方案 第 1 天
程序如下： 1.    製備之ARP： a.    使用Echo自10 mM源盤取12.5 nL至目標盤。若當天不使用，則立即密封盤且冷凍在-20℃下。 b.    若使用冷凍ARP，則將盤解凍且以1000 rpm×1分鐘旋轉。 2.    製備細胞（附著）： a.    自細胞抽吸培養基。用無菌1×PBS洗滌細胞。抽吸PBS且添加適量胰蛋白酶。 b.    細胞一旦完全胰蛋白酶化，則添加合適培養基以使細胞再懸浮。將細胞轉移至15 mL或50 mL錐形管。 c.    在Countess II細胞計數器上計數細胞。 3.    塗鋪細胞： a.    以合適塗鋪密度製備細胞。使用Multidrop Combi將Greiner 784080-384孔TC處理之白盤之每孔12 μL經稀釋之細胞分配至第1-23行。僅向第24行添加12 uL合適無苯酚培養基。 b.    將培養盤置放於37℃組織培養恆溫箱中適合處理時間（參照「分析」表）。 4.    製備HTRF溶解緩衝液 a.    計算執行期望實驗所需要的HTRF溶解緩衝液主混合物之量+分配所需之任何額外怠體積（每孔需要4 μL）。以1:25之比率將阻斷試劑用4X溶解緩衝液稀釋（亦即0.1 mL阻斷試劑溶液+2.4 mL 4X溶解緩衝液）。 b.    將4 uL溶解緩衝液主混合物添加至具有樣品或DMSO之所有孔。將培養盤以1000 rpm離心1分鐘。 c.    在室溫下培育30分鐘。 5.    製備HTRF抗體 a.    計算執行期望實驗所需要的HTRF抗體主混合物之量+分配所需之任何額外怠體積（每孔需要4 μL）。將Eu穴狀化合物抗體及d2抗體添加至偵測緩衝液，各自比率為1:40（亦即，100 μL Eu穴狀化合物+100 μL d2穴狀化合物+3800 μL偵測緩衝液）。 b.    將4 μL抗體主混合物添加至各孔，包含僅含培養基之第24行。 c.    將培養盤以1000 rpm離心1分鐘。蓋上蓋子，且藉由將培養盤置放於具有濕紙巾或類似物之自封袋（ziplock bag）中建立「潮濕箱」，且在室溫下培育隔夜，避光。 第 2 天6.    使用HTRF方案在PHERAstar/Envision上量測。當讀取培養盤時，讀取所有孔。
使用上述分析之某些化合物之生物活性展示在表2中。K D範圍如下：對於PI3Kα H1047R+ 渥曼青黴素K D（nM），A表示 ＜ 100 nM；B表示100 nM
Figure 02_image1210
K D＜ 250 nM；C表示250 nM
Figure 02_image1212
K D＜ 500 nM；D表示K D
Figure 02_image1214
500 nM。對於T47D pAKT IC 50（nM），A表示 ＜ 1,000 nM；B表示1,000 nM
Figure 02_image1210
IC 50＜ 5,000 nM；C表示
Figure 02_image1214
5,000 nM。ND表示未用彼分析測定的指定化合物之值。 表 3 ： SPR 及 HTRF 資料
化合物編號 PI3Kα H1047R+ 渥曼青黴素 K D （ nM ） T47D pAKT IC 50 （ nM ）
1 C B
3 D C
4 D --
6 C --
7 D --
9 C --
11 B --
12 D B
13 D C
14 D --
16 D --
17 C --
19 D --
20 B B
21 B --
22 A B
23 C B
24 A A
25 D --
26 D --
27 A A
28 B --
31 C C
32 B C
33 A A
34 A B
35 C B
36 D C
37 D C
38 B A
39 A A
40 C B
41 A A
42 D --
43 B B
44 C B
45 B B
46 D --
47 B B
48 B B
50 B C
52 A A
54 B C
55 D --
56 A A
29 B B
30 B B
59 B A
60 B B
61 B B
62 A C
63 A A
64 A B
65 B B
66 A B
68 A A
69 A A
71 A A
72 A A
73 A A
74 A A
75 A A
77 -- B
78 -- B
80 -- A
81 -- A
84 -- A
86 -- A
87 -- A
89 -- A
91 -- A
93 -- A
95 -- A
96 -- A
98 -- A
100 -- A
101 -- B
102 -- B
103 -- B
104 -- A
105 -- B
106 -- B
107 -- A
121 -- B
123 -- B
124 -- B
125 -- B
126 -- B
128 -- B
129 -- --
130 -- --
131 -- --
132 -- A
133 -- C
134 -- A
135 -- A
136 -- A
137 -- A
138 -- A
139 -- A
140 -- A
141 -- A
142 -- A
143 -- A
144 -- A
145 -- A
146 -- A
147 -- A
148 -- A
149 -- A
150 -- A
151 -- A
152 -- A
153 -- C
154 -- A
155 -- C
156 -- A
157 -- A
158 -- C
159 -- A
160 -- A
161 -- A
162 -- A
163 -- A
164 -- A
165 -- A
166 -- A
167 -- A
168 -- A
169 -- A
170 -- A
171 -- C
172 -- A
173 -- C
174 -- A
175 -- A
176 -- C
177 -- C
178 -- A
179 -- C
180 -- A
181 -- C
182 -- A
183 -- A
184 -- C
185 -- B
186 -- A
187 -- C
188 -- A
189 -- A
190 -- C
191 -- B
192 -- A
193 -- C
194 -- A
195 -- C
196 -- A
197 -- A
198 -- C
199 -- C
200 -- A
201 -- C
202 -- A
203 -- A
204 -- C
205 -- A
206 -- C
207 -- C
208 -- A
209 -- A
210 -- C
211 -- A
212 -- C
213 -- C
214 -- A
215 -- B
216 -- A
217 -- C
218 -- A
219 -- B
220 -- A
221 -- B
222 -- A
223 -- A
224 -- B
225 -- B
226 -- A
無
無
Figure 111122089-A0101-11-0002-1

Claims (60)

  1. 一種式（I）化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Z為O或NR x； R x為氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； 各R 1獨立地選自鹵素、羥基、氰基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、及C3-C6環烷基； m為0、1、2或3； R 2為鹵素、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基； R 3為C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基； 環A為6-10員芳基、C3-C8環烷基、5-10員雜芳基或4-10員雜環基； 各R 4獨立地選自由以下組成之群組： （i）鹵素， （ii）視情況經1或2個羥基或-NR AR B取代之C1-C6烷基， （iii）視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基， （iv）C1-C6鹵烷基， （v）羥基， （vi）氰基， （vii）-CO 2H， （viii）-NR AR B， （ix）=NR A2， （x）-C(=O)NR CR D， （xi）-SO 2(NR ER F)， （xii）-SO 2(C1-C6烷基)， （xiii）-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)， （xiv）-C(=O)(C1-C6烷基)， （xv）-CO 2(C1-C6烷基)， （xvi）視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基， （xvii）視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基，及 （xviii）視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-6員環烷基； n為0、1或2； 各R A、R A1、R B、R B1、R C、R C1、R D、R D1、R E及R F獨立地為 （i）氫， （ii）羥基， （iii）4-6員雜環基， （iv）C1-C6鹵烷基， （v）-C(=O)(C1-C6烷基)， （vi）-C(=O)O(C1-C6烷基)， （vii）-SO 2(C1-C6烷基)， （viii）視情況經羥基取代之3-6員環烷基，或 （ix）視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之C1-C6烷基：羥基、-C(=O)NR B2R C2、5-6員雜芳基、3-6員環烷基、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H及-SO 2(NH 2)；或 R C及R D連同其所附接之氮原子一起形成視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之4-10員雜環基：羥基、鹵素、-C(=O)NR B1R C1、-SO 2(C1-C6烷基)、-CO 2H、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6鹵烷氧基； 各R A2、R B2及R C2獨立地為氫或C1-C6烷基； 各R G獨立地選自由以下組成之群組：氟基、氰基、羥基、視情況經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NR A1R B1、=NR A2、-C(=O)NR C1R D1、-CO 2(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷氧基、-SO 2(C1-C6烷基)及-CO 2H；且 其中該化合物不為選自由以下組成之群組的化合物：
    Figure 03_image1217
    Figure 03_image1219
    Figure 03_image1221
    Figure 03_image1223
    Figure 03_image1225
    Figure 03_image1227
    Figure 03_image1229
    Figure 03_image1231
    Figure 03_image1233
    Figure 03_image1235
    Figure 03_image1237
    。
  2. 如請求項1之化合物，其中m為1。
  3. 如請求項1之化合物，其中m為2。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中
    Figure 03_image1239
    為
    Figure 03_image1241
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中各R 1為鹵素。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中各R 1係選自氟基及氯基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中各R 1為氟基。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中一個R 1為氰基。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中一個R 1為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
  10. 如請求項1之化合物，其中m為0。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 2為C1-C6烷基。
  12. 如請求項11之化合物，其中R 2為甲基。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 2為C1-C6鹵烷基。
  14. 如請求項13之化合物，其中R 2為二氟甲基。
  15. 如請求項13之化合物，其中R 2為三氟甲基。
  16. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 2為鹵素。
  17. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R 2為視情況經1或2個氟基取代之C3-C6環烷基。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 3為C1-C6鹵烷基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R 2為二氟甲基。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R 2為三氟甲基。
  21. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 3為C1-C6烷基。
  22. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R 3為視情況經1或2個獨立地選自氟基及C1-C6烷基之取代基取代之C3-C6環烷基。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中環A為5-10員雜芳基。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中環A為5-6員雜芳基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中環A為嘧啶基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或吡唑基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環A為嘧啶基。
  27. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環A為吡啶基。
  28. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環A為噻唑基。
  29. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環A為噻吩基。
  30. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中環A為吡唑基。
  31. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中環A為9-10員雜芳基。
  32. 如請求項1至23及31中任一項之化合物，其中環A為苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹唑酮、異苯并呋喃酮基、異吲哚啉酮基或咪唑并[1,2-a]吡啶基。
  33. 如請求項1至23及31至32中任一項之化合物，其中環A為苯并咪唑基。
  34. 如請求項1至23及31至32中任一項之化合物，其中環A為吲唑基。
  35. 如請求項1至23及31至32中任一項之化合物，其中環A為吲哚基。
  36. 如請求項1至23及31至32中任一項之化合物，其中環A為喹唑酮。
  37. 如請求項1至23及31至32中任一項之化合物，其中環A為異苯并呋喃酮基。
  38. 如請求項1至23及31至32中任一項之化合物，其中環A為異吲哚啉酮基。
  39. 如請求項1至23及31至32中任一項之化合物，其中環A為咪唑并[1,2-a]吡啶基。
  40. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中環A為苯基。
  41. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中環A為C3-C8環烷基。
  42. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中環A為4-10員雜環基。
  43. 如請求項1至22或42中任一項之化合物，其中環A為4-6員雜環基。
  44. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中n為1。
  45. 如請求項1至43中任一項之化合物，其中n為2。
  46. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為未經取代之C1-C6烷基。
  47. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為視情況經1-2個獨立地選自羥基及C3-C6環烷基之取代基取代的C1-C6烷氧基。
  48. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為C1-C6鹵烷基。
  49. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為羥基、氰基、-CO 2H、鹵素或經1-2個羥基或-NR AR B取代之C1-C6烷基。
  50. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為-NR AR B、-C(=O)NR CR D、-SO 2(NR ER F)、-SO 2(C1-C6烷基)、-S(=O)(=NH)(C1-C6烷基)、-C(=O)(C1-C6烷基)或-CO 2(C1-C6烷基)。
  51. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為視情況經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
  52. 如請求項1至45中任一項之化合物，其中一個R 4為視情況經1或2個獨立選擇之R G取代之3-9員雜環基。
  53. 如請求項1至52中任一項之化合物，其中Z為O。
  54. 如請求項1至52中任一項之化合物，其中Z為NR x。
  55. 一種化合物，其係選自由表A、表B及表C、表D中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群組。
  56. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  57. 一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項56之醫藥組合物。
  58. 一種用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括（a）確定該癌症與 PIK3CA基因、PI3Kα蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯；及（b）向該個體投與治療有效量之如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項56之醫藥組合物。
  59. 一種治療個體之PI3Kα相關癌症之方法，該方法包括向經鑑別或診斷為患有PI3Kα相關癌症之個體投與治療有效量之如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項56之醫藥組合物。
  60. 一種用於調節哺乳動物細胞中之PI3Kα的方法，該方法包括使該哺乳動物細胞與有效量之如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
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