ES2236630T3 - Agente antipruritico. - Google Patents
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Abstract
Derivado de una sal de amonio cuaternario de morfinano representado por la fórmula general (II): **(Fórmula)** en la que --¿ es un doble enlace, o un enlace simple; R1 es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R2 es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o C --C- C-; y R5 es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales: **(Fórmulas)** en las que el grupo orgánico puedetener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi; R6 es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, y alilo; X- representa un anión para formar una sal farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende isómeros (+), (-) y y ( (ñ).
Description
Agente antiprurítico.
La presente invención se refiere a un agonista
del receptor \kappa de un opiáceo que es un derivado de una sal
de amonio cuaternario de morfinano representado por la fórmula
general (II):
en la que
\quimices un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede
tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5
átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y
metilendioxi; R^{6} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, y alilo; X^{-} representa un anión para formar una sal
farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende
isómeros (+), (-) y (\pm), y un antiprurítico que lo comprende,
que son útiles para el tratamiento del prurito provocado por
diversas
enfermedades.
El prurito es una indicación que es particular de
la piel, y se observa en una variedad de dermatosis con inflamación.
El prurito puede estar provocado por algunas enfermedades internas
(tumores malignos, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas, fallos
renales, hemodiálisis, gota, enfermedades de la tiroides,
enfermedades de la sangre, y deficiencia de hierro), el embarazo, y
la infección por insectos. En algunos casos, los fármacos y las
causas psicogénicas también pueden provocar el prurito.
Dado que el prurito es subjetivo, es difícil
evaluarlo de forma cuantitativa y objetiva. El mecanismo que induce
el prurito aún no se ha clarificado totalmente.
Actualmente, entre los estimulantes que se
conocen que inducen el prurito se incluyen la histamina, la
sustancia P, la bradiquinina, las proteinasas, las prostaglandinas,
y los péptidos de opiáceos. Se considera que el prurito se provoca
mediante la reacción de estos estimulantes pruríticos a las
terminaciones nerviosas que reaccionan a multiestímulos existentes
en el área fronteriza entre la epidermis y la dermis (receptores
pruríticos), y mediante la transferencia del impulso resultante al
tracto espinotalámico, tálamo, y córtex cerebral en ese orden
("The approach to the therapy for pruritus cutaneous", por
Yoshiki Miyachi, p. 22, 1996, Sentan Igakusya).
El prurito es un síntoma en el que los pacientes
experimentan una incomodidad significativa, y en los casos graves
puede causar una perturbación significativa de la vida normal. En la
terapia para el purito, es necesario, principalmente, el tratamiento
de una dermatitis o de una enfermedad subyacente que induce el
prurito, y particularmente, en los casos de dermatosis, es necesaria
la terapia simultánea para el propio prurito, debido a que la
excoriación por un paciente provoca la agravación de los
síntomas.
La excoriación es el factor más exacerbante de la
dermatitis, debido a que la excoriación daña la piel dando lugar a
fallos en la función de barrera, y puede aparecer fácilmente una
erosión por estímulos físicos o químicos y una infección bacterial.
Además, dado que la epidermis se vuelve delgada y frágil y los
nervios se sensibilizan, el prurito puede aparecer fácilmente. Como
resultado, empieza un ciclo vicioso de excoriación repetitiva.
Por ejemplo, a pesar de que el período de
excoriación resultante del prurito durante el sueño es sólo del 0,1%
en los casossanos, el periodo medio de excoriación en pacientes con
dermatitis atópica severa alcanza el 24%. Si se supone que el
periodo medio de sueño es de 8 horas, el periodo de excoriación
alcanzará, aproximadamente, las 2 horas. Es obvio que la excoriación
durante el sueño empeora la dermatitis atópica y representa un
factor en la aparición de un exantema atópico ("NIKKEI
MEDICAL", 10 Julio, 1996, p. 13).
De este modo, la terapia para el propio purito
puede ser un tratamiento radical, particularmente en los casos de
dermatosis con prurito significativo.
Entre los ejemplos de dermatosis sometida
generalmente a terapia para dicho prurito se incluyen la dermatitis
atópica, la dermatitis nerviosa, la dermatitis de contacto, la
dermatitis seborreica, la dermatitis de autosensibilización, la
dermatitis caterpilar, la asteatosis, el prurito cutáneo senil, la
picadura de insectos, la dermatosis fotosensible, la urticaria, el
prurigo, el herpes, el impétigo, el eczema, la tiña, el liquen, la
psoriasis, la sarna, y el acné vulgar; y entre los ejemplos de
enfermedades viscerales complicadas con prurito y que son problemas
particulares, se incluyen los tumores malignos, la diabetes
mellitus, las enfermedades hepáticas, el fallo renal, la
hemodiálisis, y el embarazo.
Entre los ejemplos de fármacos utilizados
generalmente para la terapia de dichos pruritos se incluyen fármacos
orales, por ejemplo, antihistaminas, y fármacos antialérgicos; y
preparaciones dermatológicas, por ejemplo, antihistaminas,
preparaciones dermatológicas de esteroides adrenocorticales,
fármacos antiinflamatorios no esteroidales, cámfora, mentol, fenol,
ácido salicílico, tar, crotamiton, capsaicina, y humectantes (urea,
Hirudoid, y vaselina). Sin embargo, los fármacos orales tienen
algunos problemas, por ejemplo, un tiempo largo de espera antes de
que se presenten los efectos, y acciones adversas, tales como
efectos supresores en el sistema nervioso central (somnolencia y
malestar) y daño en el sistema gastrointestinal. Las preparaciones
dermatológicas también pueden tener algunos problemas, por ejemplo,
un efecto antiprurítico insuficiente, mientras que los esteroides
tópicos provocan, particularmente, algunos problemas por acciones
adversas, tales como una menor función adrenocortical causada por la
administración prolongada y el fenómeno de rebote.
Con respecto a la relación entre los opiáceos y
el prurito, ha quedado claro que los opiáceos tienen una función no
sólo como analgésicos, sino también como mediadores químicos del
prurito. Primeramente se informó que los péptidos de opiáceos
endógenos, tales como la \beta-endorfina y la
encefalina, inducían el prurito (B. FjellerActa,
Dermato-Venereol., 61 (supl. 97),
1-34, 1981). Se ha observado que los compuestos de
morfina u opiáceos provocaban el prurito como una acción adversa
cuando se administraron de forma epidural o intratecal (J.H. Jaffe y
W.R. Martin, Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of
Therapeutics, Macmillan, New York, 1985). Por otro lado, también se
ha observado que el prurito que se provocaba por la morfina
administrada de forma intratecal, se suprimió mediante naloxona, un
antagonista de la morfina (J. Bernstein y otros, J. Invest.
Dermatol., 78, 82-83, 1982), y el prurito
agudo provocado por el incremento de la concentración de los
péptidos de opiáceos endógenos en los casos de colestasia con
hepatopatía, se suprimió mediante nalmefeno (J.R. Thornton y M.S.
Losowsky, Br. Med. J., 297, 1501-1504, 1988).
En general, los agonistas de opiáceos provocan el prurito, mientras
que los antagonistas de opiáceos son antipruríticos. Recientemente,
ha quedado claro que la concentración en suero de
\beta-endorfina en niños con dermatitis atópica es
significativamente superior a la de niños sanos. Se informó que los
antagonistas de opiáceos fueron eficaces en el prurito provocado por
dermatitis atópica (S. Georgala y otros, J. Dermatol. Sci.,
8, 125-128, 1994).
De este modo, en general se ha reconocido que los
agonistas de opiáceos provocan el prurito y los antagonistas de
opiáceos tienen una posibilidad como antipruríticos. Sin embargo,
los antagonistas de opiáceos no tienen una utilidad práctica como
antipruríticos en la presente etapa.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un agonista del receptor \kappa de un opiáceo y un
antiprurítico que lo comprende, que resuelve los problemas
anteriores y que tiene una actividad antiprurítica
significativamente rápida y potente.
La presente invención proporciona un agonista del
receptor \kappa de un opiáceo que es un derivado de una sal de
amonio cuaternario de morfinano representada por la fórmula general
(II):
en la que
\quimices un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que el grupo orgánico puede
tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5
átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y
metilendioxi; R^{6} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, y alilo; X^{-} representa un anión para formar una sal
farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende
isómeros (+), (-) y (\pm), y un antiprurítico que lo comprende
como componente
eficaz.
Se conoce que existen receptores de opiáceos
\mu, \delta, y \kappa, y se han descubierto péptidos de
opiáceos endógenos que estimulan cada uno de forma selectiva los
correspondientes receptores. En otras palabras, la
\beta-endorfina y la encefalina se identifican
como agonistas de los receptores \mu y \delta, respectivamente,
y se ha identificado la dinorfina como un péptido de opiáceo
endógeno que actúa como agonista específico del receptor \kappa.
El efecto de la acción de los agonistas del receptor \kappa,
incluyendo la dinorfina, sobre el prurito, no está claro, aunque la
presente invención lo clarifica por primera vez.
A pesar de que los agonistas del receptor
\kappa de la presente invención no pueden tener cualquier
especificidad estructural química con respecto a la acción
agonística sobre los receptores \kappa del opiáceo, los agonistas
tienen, preferiblemente, una mayor especificidad por los receptores
\kappa que por los receptores \mu, y los receptores \delta.
Más particularmente, los derivados de morfinano o sus sales
farmacológicamente aceptables con un ácido añadido que tienen una
actividad agonística del receptor \kappa del opiáceo, estás
representados por la fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quimices un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que el grupo orgánico puede
tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5
átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y
metilendioxi; R^{6} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, y alilo; X^{-} representa un anión para formar una sal
farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende
isómeros (+), (-) y
(\pm).
Entre los ejemplos de dermatosis complicadas con
prurito como materia de tratamiento se incluyen la dermatitis
atópica, la dermatitis nerviosa, la dermatitis de contacto, la
dermatitis seborreica, la dermatitis de autosensibilización, la
dermatitis caterpilar, la asteatosis, el prurito cutáneo senil, la
picadura de insectos, la dermatosis fotosensible, la urticaria, el
prurigo, el herpes, el impétigo, el eczema, la tiña, el liquen, la
psoriasis, la sarna, y el acné vulgar. Entre los ejemplos habituales
de enfermedades viscerales complicadas con prurito como materia de
tratamiento se incluyen los tumores malignos, la diabetes mellitus,
las enfermedades hepáticas, el fallo renal, la hemodiálisis, y el
embarazo. Además, se puede aplicar cuando el prurito es una
complicación de enfermedades oftálmicas o enfermedades
otorrinolaringológicas.
Los compuestos representados por la fórmula
general (II) son derivados nuevos de morfinano a partir de sales de
amonio cuaternario, y agonistas de los receptores \kappa de
opiáceos. En esta fórmula, R^{1} es, preferiblemente, un alquilo
que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene
de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7
átomos de carbono, aralquilo quetiene de 7 a 13 átomos de carbono,
alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o un alilo; y
particularmente, se prefiere metilo, etilo, propilo, butilo,
isobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclopentenilmetilo, ciclohexinilmetilo, bencilo, fenetilo,
trans-2-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
o alilo. Se prefiere más metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo,
ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo o
alilo.
alilo.
R^{2} es, preferiblemente, hidrógeno,
hidroxilo, nitro, acetoxi, metoxi, metilo, etilo o propilo; y
particularmente, se prefiere hidrógeno, hidroxilo, acetoxi o
metoxi.
\newpage
R^{3} es, preferiblemente, hidrógeno,
hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o
alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; y particularmente, se
prefiere hidroxilo, acetoxi o metoxi.
R^{4} es, preferiblemente, hidrógeno, un
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o
alilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; y particularmente, un
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o,
de éstos, se prefiere metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o
isobutilo.
"A" es, preferiblemente, un alquileno que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y, de
éstos, son más preferidos -CH=CH-, o -C\equivC-.
R^{5} es, preferiblemente, un grupo orgánico
que tiene cualquiera de los siguientes esqueletos básicos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en los que el grupo orgánico puede
sustituir su componente por, como mínimo, un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en un alquilo que tiene de 1 a 5
átomos de carbono, un alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
un alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, hidroxilo,
flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, ciano, isotiocianato,
trifluorometilo, trifluorometoxi y metilendioxi); y particularmente,
se prefiere fenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
3,4-diclorofenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
3,4-difluorofenilo, 2-bromofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo,
4-nitrofenilo,
2-trifluorometilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 3,4-dimetilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo,
2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo,
4-hidroxifenilo,
3,4-dihidroxifenilo, 3-furanilo,
2-furanilo, 3-tienilo,
2-tienilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, pero aunque
se prefieran no se limitan a los
mismos.
R^{6} es, preferiblemente, un alquilo que tiene
de 1 a 5 átomos de carbono o alilo, particularmente, se prefiere
metilo.
La sal farmacológicamente aceptable,
complementaria del ión X^{-}, puede incluir, preferiblemente,
iones yoduro, iones bromuro, iones cloruro, metanosulfonato y
similares, pero obviamente no debe limitarse a los mismos.
Algunos ejemplos concretos de los compuestos, tal
como se representan por la fórmula (II), se muestran en la Tabla 1.
Los compuestos representados por la fórmula general (II) comprenden
isómeros (+), (-) y (\pm).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\newpage
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula general (II) se pueden obtener, de
forma específica, mediante el siguiente método.
Generalmente, tal como se muestra en el Esquema
I, la obtención de los compuestos se puede conseguir mediante las
etapas de tratamiento de una amina terciaria en la posición 17 del
material de partida representado por la fórmula general (VIII) (en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A representan
lo mismo, tal como se definió en la fórmula general (II)) con un
agente alquilante, tal como un alquilo halogenado y un éster
metanosulfonato, para convertirla en una sal de amonio
cuaternario.
Esquema
I
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El material de partida que incluye la amina
terciaria en la posición 17 representado por la fórmula general
(VIII) puede producirse mediante el método dado a conocer en la
Patente japonesa No. 2525552.
Existen muchos agentes alquilantes que se pueden
utilizar para convertir el material de partida, tal como se
representa por la fórmula general (VIII), en una sal de amonio
cuaternario. El yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de
propilo, yoduro de butilo, yoduro de alilo, metanosulfonato de
metilo y sulfato de dimetilo son adecuados ya que reaccionan
comparativamente de forma rápida para producir sales de amonio
cuaternario. Sin embargo, también se pueden utilizar otros agentes
alquilantes, tales como bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro
de propilo, bromuro de butilo, bromuro de alilo, cloruro de metilo,
cloruro de etilo, cloruro de propilo, cloruro de butilo y cloruro de
alilo. Como disolvente, se pueden utilizar, solos o en combinación,
para funcionar como disolvente de la reacción, el cloruro de
etileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetato de etilo,
dimetilformamida, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, butanol
terciario o acetona. La temperatura de reacción se establece,
preferiblemente, desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente, o más preferiblemente, desde temperatura ambiente hasta
el punto de ebullición del disolvente; el periodo se establece,
preferiblemente, de 1 a 14 días, o más preferiblemente, de 1 a 10
días; y la reacción tendría lugar en un tubo sellado o bajo presión
normal. El agente alquilante mencionado anteriormente se puede
añadir en un equivalente con respecto a un equivalente de amina
terciaria, o se puede añadir en más cantidad, por ejemplo,
0,1-5,0 equivalentes en exceso o en mayor exceso
respecto a la amina. Además, se pueden añadir como base,
hidrogenocarbonato de potasio, hidrogenocarbonato de sodio,
carbonato de potasio o carbonato de sodio. Se puede utilizar un
equivalente con respecto a un equivalente de amina terciaria, ó
0,1-5,0 equivalentes en exceso adicionales o en
mayor exceso de la base.
Estos agonistas del receptor \kappa se pueden
refinar de forma suficientemente pura para ser utilizados como
preparación medicinal, y, después de pasar las pruebas de seguridad
necesarias, como el estado neto o como una composición a combinar
con un ácido, vehículo, excipiente o similar, públicamente conocido
o farmacológicamente aceptado, se pueden administrar de forma oral o
parenteral.
La preparación oral puede tener lugar como
pastillas y cápsulas, pero, cuando se utiliza para el tratamiento de
enfermedades cutáneas, puede tener lugar, preferiblemente, como
preparaciones tópicas. La preparación de las preparaciones tópicas
puede comprender las etapas de combinación de una grasa
(preferiblemente, aceite de planta, aceite de animal, cera, ácido
graso, alcohol graso, aceite mineral, aceite de trementina,
vaselina, etc.), un disolvente (preferiblemente, agua, etanol,
glicerina, propilenglicol, alcohol isopropílico, éter, etc.), un
agente conservante (preferiblemente, éster del ácido
paraoxibenzoico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sórbico,
benzalconio, bencetonio, propilenglicol, clorobutanol, alcohol
bencílico, etanol, etc.), un estabilizador (preferiblemente,
tocoferol, butilhidroxianisol, dibutilhidroxitolueno, sulfitos,
ácido edético disódico, etc.), un tensoactivo aniónico
(preferiblemente, jabón potásico, jabón médico, undecilenato de
zinc, estearato de calcio, estearato de magnesio, monoestearato de
aluminio, linolato de calcio, laurilsulfato de sodio, etc.), un
tensoactivo no iónico (preferiblemente, monoesterearato de
glicerilo, ésteres parciales de ácido graso de sorbitano, éster de
ácido graso de azúcar, polioxil-40 de ácido
esteárico, ácidos macrogólicos, lauromacrogol, polioxietilen160
polioxipropilen30glicol, aceite de ricino endurecido con
polioxietileno, ésteres parciales de ácido graso de polioxietileno
sorbitano, etc.), un tensoactivo catiónico (preferiblemente, cloruro
de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetil piridinio,
etc.), polvos (preferiblemente, óxido de zinc, polvo de zinc en
almidón, caolina, hiponitrito de bismuto, óxido de titanio, dióxido
de titanio, azufre, ácido silícico anhidro, talco, etc.), un agente
conservante (preferiblemente, éster del ácido paraoxibenzoico, ácido
sórbico,
p-cloro-m-xilenol,
Irgasan, hexaclorofeno, etc.), un emulsionante (preferiblemente,
polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, bentonita,
carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etc.), y un humectante
(preferiblemente, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol,
1,3-butilenglicol, sorbitol, polipirrolidona, sal
sódica de ácido carboxílico, lactato sódico, hialuronato sódico,
derivados de quitina, urea, aminoácidos, aminoácidos de azúcares,
etc.) para formar una base, y para prepararla, no sólo como una
pomada, crema, emoliente, loción, parche, etc., sino como una
preparación líquida para uso tópico. Además, la preparación se puede
realizar como una solución para el uso tópico oftálmico.
El contenido del agonista del receptor \kappa
en una composición medicinal no está limitado a cualquier intervalo
específico, pero la composición, a utilizar de forma oral, se
debería preparar de manera que una ingestión incluyera
habitualmente 0,1 \mug - 1000 mg, y, para su utilización tópica,
se debería preparar de manera que una aplicación proporcionara una
dosis de, habitualmente, 0,001 ng/m^{2} - 10 mg/m^{2}.
La presente invención será descrita, a
continuación, en términos concretos mediante los Ejemplos.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron juntos en un recipiente para sellar,
2,0699 g (4,3 mmol) de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(N-metil-trans-3-(3-furil)
acrilamido) morfinano, 60 ml de acetato de etilo, 6 ml de metanol,
y 1,3 ml de yoduro de metilo, y, mientras estaba sellado, se agitó a
100ºC durante cuatro días. A la solución de reacción se añadieron
60 ml de metanol; el sólido precipitado se disolvió y se concentró;
y al residuo resultante se añadieron 400 ml de agua destilada. Esta
solución acuosa se lavó con cloroformo (100 ml x 7); la fase acuosa
se concentró; el residuo resultante se recristalizó a partir de
acetato de etilo-metanol; y el cristal resultante se
disolvió en 500 ml de agua destilada. Esta solución acuosa se lavó
con cloroformo (100 ml x 3); la fase acuosa se concentró; el
residuo resultante se recristalizó tres veces a partir de metanol;
y se obtuvieron 102 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 202,40-207,9ºC
(descomposición)
RMN (500 MHz, DMSO-d6) \delta
0,38 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,70 (1H, m), 0,78 (1H, m), 1,23 (1,4H,
m), 1,32 (0,6H, m), 1,40-1,62 (2H, m), 1,73 (1H, m),
1,97-2,22 (1H, m), 2,63 (1H, m), 2,75 (1H, m),
2,84-2,95 (1H, m), 2,87 (1,8H, s),
3,02-3,20 (1H, m), 3,10 (1,2H, s),
3,22-3,35 (1H, m), 3,44-3,70 (1,6H,
m), 3,58 (3H, s), 3,85 (2H, m), 4,18 (0,4 H, m), 4,80 (0,6H, d, J =
7,8 Hz), 4,88 (0,4H, d, J = 8,3 Hz), 5,86 (0,4H, br s), 5,93 (0,6H,
br s), 6,36 (0,6H, d, J = 15,6 Hz), 6,63 (0,6H, s), 6,71 (1H, s),
6,77 (0,4H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (0,6H, d, J = 7,8 Hz), 6,89 (0,4H,
d, J = 15,1 Hz), 6,99 (0,4H, s), 7,23 (0,6H, d, J = 15,6 Hz), 7,36
(0,4H, d, J = 15,1 Hz), 7,66 (0,6H, s), 7,72 (0,4H, s), 7,92 (0,6H,
s), 8,03 (0,4H, s), 9,33 (0,4H, s), 9,72 (0,6H, s).
IR (KBr)
\nu 3460, 1649, 1595, 1454, 1410, 1321, 1158,
1139, 596 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 491 (M+H)^{+}
Análisis elemental
C_{29}H_{35}N_{2}O_{5}I_{2}.0,5H_{2}O
valores calculados: C, 55,51; H, 5,78; N, 4,46;
I, 20,22
valores medidos: C, 55,50; H, 5,86; N, 4,45; I,
20,23
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron juntos en un recipiente para sellar,
2,0014 g (3,9 mmol) de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-6\beta-(N-metil-3-metoxicinamamido)
morfinano, 40 ml de tetrahidrofurano, y 1,3 ml de yoduro de metilo,
y, mientras estaba sellado, se agitó a 100ºC durante ocho días. A la
solución de reacción se añadieron 60 ml de metanol; el sólido
precipitado se disolvió y se concentró; y el residuo resultante se
disolvió mediante una mezcla de 120 ml de cloroformo y metanol; y
se extrajo mediante agua destilada 200 ml x 3. La fase acuosa se
concentró; y el residuo resultante se recristalizó cuatro veces a
partir de metanol-agua destilada, para obtener 295
mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 176,0-183,0ºC
(descomposición)
RMN (600 MHz, DMSO-d6)
\delta 0,37 (1H, m), 0,60 (1H, m), 0,70 (1H,
m), 0,77 (1H, m), 1,23 (1,4H, m), 1,35 (0,6H, m),
1,43-1,63 (2H, m), 1,74 (1H, m),
2,02-2,22 (1H, m), 2,62 (1H, m), 2,75 (1H, m),
2,83-2,96 (1H, m), 2,90 (1,8H, s),
3,04-3,19 (1H, m), 3,15 (1,2H, s),
3,23-3,35 (1H, m), 3,50 (0,6H, s), 3,53 (0,4H, s),
3,59 (3H, s), 3,68 (0,6 H, m), 3,78 (1,8H, s), 3,80 (1,2H, s), 3,85
(2H, m), 4,21 (0,4H, m), 4,82 (0,6H, d, J = 7,9 Hz), 4,89 (0,4H, d,
J = 8,2 Hz), 5,87 (0,4H, br s), 5,94 (0,6H, br s), 6,63 (0,6H, d, J
= 15,0 Hz), 6,72 (0,8H, s), 6,76 (0,6H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (0,6H,
d, J = 8,2 Hz), 6,92 (0,6H, dd, J = 8,2 y 2,1 Hz), 6,96 (0,4H, dd,
J = 8,2 y 2,1 Hz), 7,00 (0,6H, m), 7,09 (0,6H, d, J = 7,6 Hz), 7,17
(0,4H, d, J = 15,3 Hz), 7,24-7,30 (2H, m), 7,33
(0,4H, t, J = 7,9 Hz), 7,42 (0,4H, d, J = 15,3 Hz), 9,35 (0,4H, s),
9,63 (0,6H, s).
IR (KBr)
\nu 3410, 1642, 1595, 1491, 1460, 1410, 1321,
1274, 857, 793 cm^{-1}.
Masa (FAB)
m/z 531 (M+H)^{+}
Análisis elemental
C_{32}H_{39}N_{2}O_{5}I_{1}.0,3H_{2}O
valores calculados: C, 57,89; H, 6,01; N, 4,22;
I, 19,11
valores medidos: C, 57,80; H, 5,86; N, 4,22; I,
19,14
Se utilizaron cobayas Hartley machos. Se
sacrificó la cobaya mediante un golpe, y se extrajo el íleon; se
lavó el lumen del íleon con un fluido nutritivo; y se sacó sólo una
pieza de músculo longitudinal. Esta tira de músculo longitudinal se
suspendió en un tubo Magnus lleno de solución de
Krebes-Henseleit (NaCl 135 mM; KCl 4,8 mM;
CaCl_{2} 3,4 mM; KH_{2}PO_{4} 1,2 mM; NaHCO_{3} 8,3 mM;
MgSO_{4} 2,5 mM; y glucosa 11 mM), se mantuvo a 37ºC, y se gaseó
con una mezcla de un 5% de dióxido de carbono y un 95% de oxígeno.
Se aplicó una estimulación eléctrica a una velocidad de 0,1 Hz con
pulsos de 0,5 ms a través de electrodos de platino en forma de
anillos colocados en los niveles superior e inferior del tubo
Magnus. Las contracciones del tejido se registraron a través de un
transductor isométrico sobre un polígrafo.
El fármaco de prueba se añadió de forma
acumulativa hasta inhibir sobre el 50% de la contracción de la
muestra provocada por la estimulación eléctrica, en presencia o
ausencia de naloxona como antagonista de \mu, o de
nor-BNI como antagonista de \kappa, y se
calcularon las IC50 para las respectivas condiciones
experimentales. A partir de la diferencia en la eficacia del fármaco
en presencia o ausencia del antagonista, se calcularon los valores
Ke en base a las siguientes ecuaciones.
Ke \ = \
[Concentración \ de \ antagonista \ añadido]/(Proporción \ de \
IC_{50} \ - \
1)
Proporción de IC_{50} =
IC_{50} en presencia de antagonista/IC_{50} en ausencia de
antagonista.
Los compuestos 1 y 2 se utilizaron como fármacos
de prueba. Cuando se calcula la proporción de Ke(\mu)
frente a Ke(\kappa) a partir de los datos mostrados en la
Tabla 2, el valor de Ke(\mu)/Ke(\kappa) indica que
los compuestos de la presente invención son agonistas que actúan de
forma selectiva sobre el receptor \kappa.
| IC50(nM) | Ke (nM) | ||
| Naloxona (100 nM) | nor-BNI (5 nM) | ||
| \underline{1} | 1,94 | 16,67 | 0,03 |
| \underline{2} | 6,71 | 98,2 | 0,54 |
Se utilizaron ratones ddY machos para el
experimento. La muestra de conducto deferente extraída del animal
se suspendió en un tubo Magnus lleno de solución de
Krebes-Henseleit (NaCl 120,7 nM; KCl 5,9 mM;
CaCl_{2} 2,5 mM; NaH_{2}PO_{4} 1,2 mM; NaHCO_{3} 15,5 mM; y
glucosa 11,5 mM), se mantuvo a 37ºC, y se gaseó con una mezcla de un
5% de dióxido de carbono y un 95% de oxígeno. Se aplicó una
estimulación eléctrica a una velocidad de 0,1 Hz con pulsos de 1,0
ms a través de electrodos de platino en forma de anillos colocados
en los niveles superior e inferior del tubo Magnus. Las
contracciones del tejido se registraron a través de un transductor
isométrico sobre un polígrafo.
El fármaco de prueba se añadió de forma
acumulativa hasta inhibir sobre el 50% de la contracción de la
muestra provocada por laestimulación eléctrica, en presencia o
ausencia de naloxona como antagonista de \mu, o de
nor-BNI como antagonista de \kappa, y se
calcularon las IC50 para las respectivas condiciones experimentales.
A partir de la diferencia en la eficacia del fármaco en presencia o
ausencia del antagonista, se calcularon los valores Ke en base a las
siguientes ecuaciones.
Ke \ = \
[Concentración \ de \ antagonista \ añadido]/(Proporción \ de \
IC_{50} \ - \
1)
Proporción de IC_{50} = IC_{50}
en presencia de antagonnista/IC_{50} en ausencia d
antagonista.
Los compuestos 1 y 2 se utilizaron como fármacos
de prueba. Cuando se calculan los valores de la proporción de
Ke(\mu) frente a Ke(\kappa), y la proporción de
Ke(\delta) frente a Ke(\kappa) utilizando los
datos mostrados en la Tabla 3, el valor de
Ke(\mu)/Ke(\kappa) y el valor de
Ke(\delta)/Ke(\kappa) indican que los compuestos
de la presente invención son agonistas que actúan de forma
selectiva sobre un receptor \kappa.
| IC50(nM) | Ke (nM) | ||||
| Naloxona (3 nM) | NTI (10 nM) | nor-BNI (10 nM) | |||
| \underline{1} | 4,42 | 14,18 | 11,23 | 0,17 | |
| \underline{2} | 5,9 | 100 | 25 | 0,45 |
Se adquirieron ratones ddY machos con 4 semanas
de vida de Japan SLC, y se utilizaron en los experimentos cuando
cumplieron las 5 semanas de vida tras una aclimatación. El día
anterior al experimento, el ratón tenía pelo sobre la piel de la
zona posterior del rostro recortado con una maquinilla. Cada fármaco
de prueba se disolvió en DMSO al 10%. El fármaco de prueba o bien,
el disolvente, se administraron de forma subcutánea en la zona
posterior del rostro del ratón, y 30 minutos después, el Compuesto
48/80, disuelto en una solución salina, se administró de forma
intradermal en la piel recortada en una dosis de, aproximadamente,
50 \mul (100 \mug/punto). Inmediatamente después, se colocó el
ratón en una jaula para su observación (10 x 7 x 16 cm), y se
registró el posterior comportamiento del ratón con una cámara de
vídeo en condiciones fijas. La cinta de vídeo se reprodujo, y se
contó el número de arañazos producidos por las patas traseras en los
puntos tratados con el compuesto 40/80 o en sus proximidades. Cada
grupo experimental comprendió de 8 a 10 animales.
El porcentaje de inhibición de los arañazos por
el compuesto de prueba se calculó promediando la inhibición del
comportamiento de arañazos (%) de cada ratón, que se obtiene en base
a la siguiente ecuación. El grado de inhibición se consideró como
correlativo con el potencial antiprurítico del compuesto de
prueba.
Inhibición del
comportamiento de arañazos (%) = [1-(A - C/B - C)] x
100
A = Recuento de arañazos promedio del grupo que
recibió el fármaco de prueba.
B = Recuento de arañazos promedio del grupo que
recibió disolvente en lugar del fármaco de prueba.
C = Recuento de arañazos promedio del grupo que
recibió disolvente en lugar del agente prurítico.
Los compuestos de prueba utilizados incluían
yoduro de
17-ciclopropilmetil-3,14\beta-dihidroxi-4,5\alpha-epoxi-17-metil-6\beta-(N-metil-3-metoxicinamamido)
morfinano 2.
Los resultados se resumen en la Tabla 4. Los
compuestos utilizados para la prueba mostraron una actividad
antiprurítica en la dosis utilizada.
\vskip1.000000\baselineskip
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Un antiprurítico de la presente invención
comprende un agonista del receptor \kappa de un opiáceo que es un
derivado de una sal de amonio cuaternario de morfinano representado
por la fórmula general (II):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quimices un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede
tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5
átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y
metilendioxi; R^{6} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, y alilo; X^{-} representa un anión para formar una sal
farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende
isómeros (+), (-) y (\pm), como componente eficaz, y es útil para
las dermatosis con prurito, tales como la dermatitis atópica, la
dermatitis nerviosa, la dermatitis de contacto, la dermatitis
seborreica, la dermatitis de autosensibilización, la dermatitis
caterpilar, la asteatosis, el prurito cutáneo senil, la picadura de
insectos, la dermatosis fotosensible, la urticaria, el prurigo, el
herpes, el impétigo, el eczema, la tiña, el liquen, la psoriasis, la
sarna, y el acné vulgar; y enfermedades viscerales complicadas con
prurito, tales como tumores malignos, la diabetes mellitus, las
enfermedades hepáticas, el fallo renal, la hemodiálisis, y el
embarazo.
Claims (10)
1. Derivado de una sal de amonio cuaternario de
morfinano representado por la fórmula general (II):
en la que
\quimices un doble enlace, o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es un alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede
tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5
átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi y
metilendioxi; R^{6} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, y alilo; X^{-} representa un anión para formar una sal
farmacológicamente aceptable; y la fórmula general (II) comprende
isómeros (+), (-) y
(\pm).
2. Derivado, según la reivindicación 1, en el que
el derivado de la sal de amonio cuaternario de morfinano está
representado por la fórmula general (II), en la que R^{1} es
metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, alilo,
bencilo, o fenetilo; R^{2} y R^{3} son, independientemente,
hidrógeno, hidroxilo, acetoxi o metoxi; R^{4} es hidrógeno, o un
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; A
es -CH=CH- o -C\equivC-; y R^{6} es metilo.
3. Derivado, según la reivindicación 2, en el que
el derivado de la sal de amonio cuaternario de morfinano está
representado por la fórmula general (II), en la que R^{4} es
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo.
4. Derivado, según la reivindicación 2, en el que
el derivado de la sal de amonio cuaternario de morfinano está
representado por la fórmula general (II), en la que R^{5} es un
grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras
fundamentales:
en las que el grupo orgánico puede
tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5
átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi, y
metilendioxi.
5. Derivado, según la reivindicación 4, en el que
el derivado de la sal de amonio cuaternario de morfinano está
representado por la fórmula general (II), en la que R^{4} es
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo.
6. Derivado, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como antiprurítico.
7. Derivado, según la reivindicación 6, en el que
el prurito es una complicación de la dermatosis o de una enfermedad
visceral.
8. Fármaco que comprende un derivado de una sal
de amonio cuaternario de morfinano, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
9. Método para producir un compuesto representado
por la fórmula general (II) caracterizado porque una amina
terciaria representada por la fórmula general (VIII) se cuaterniza
con un agente alquilante:
\vskip1.000000\baselineskip
en cuyas fórmulas generales
anteriores (VIII) y (II),
\quimices un doble enlace o un enlace simple; R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquenilalquilo que tiene de 5 a 7 átomos de carbono, aralquilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, o alilo; R^{2} es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{3} es hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o alcoxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono; R^{4} es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o arilo que tiene de 6 a 12 átomos de carbono; A es alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, -CH=CH-, o -C\equivC-; y R^{5} es un grupo orgánico que tiene cualquiera de las siguientes estructuras fundamentales:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que el grupo orgánico puede
tener, como mínimo, un sustituyente seleccionado del grupo que
consiste en alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono, alcanoiloxi que tiene de 1 a 5
átomos de carbono, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro,
ciano, isotiocianato, trifluorometilo, trifluorometoxi, y
metilendioxi.
10. Método, según la reivindicación 9, en el que
el agente alquilante es yoduro de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos
de carbono, bromuro de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, cloruro de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
metanosulfonato de alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono,
sulfato de dialquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, yoduro de
alilo, bromuro de alilo, o cloruro de alilo.
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