JP2003128554A - 止痒剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は各種の痒みを伴う疾患における痒みの
治療に有用な止痒剤を提供する。 【解決手段】一般式（VI） 【化１】 ［式中、Ｘ、Ｙは独立して水素または塩素であり、Ｚは
ＣＨ_２、Ｏ、またはＳを表す。また、一般式（VI）は
（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオピ
オイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容
される酸付加塩を有効成分とする止痒剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、各種の痒みを伴う
疾患における痒みの治療に有用なオピオイドκ受容体作
動性化合物およびこれを含んでなる止痒剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】痒み（そう痒）は、皮膚特有の感覚で、
炎症を伴う様々な皮膚疾患に多く見られるが、ある種の
内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透
析、痛風、甲状腺疾患、血液疾患、鉄欠乏）や妊娠、寄
生虫感染が原因となる場合や、ときには薬剤性や心因性
で起きることもある。

【０００３】痒みは主観的な感覚であるため数量的に客
観的に評価することが難しく、痒みの発現メカニズムは
まだ十分に解明されていない。

【０００４】現在のところ、痒みを引き起こす刺激物質
としては、ヒスタミン、サブスタンスＰ、ブラジキニ
ン、プロテイナーゼ、プロスタグランジン、オピオイド
ペプチドなどが知られている。痒みとしての知覚は、こ
れらの痒み刺激物質が表皮−真皮境界部に存在する多刺
激対応性の神経終末（痒み受容器）に作用し、生じたイ
ンパルスが脊髄視床路→視床→大脳皮質の順に達するこ
とで起こると考えられている（宮地良樹著、皮膚そう痒
治療へのアプローチ、ｐ．２２、１９９６、先端医学
社）。

【０００５】痒みは患者本人にとっては非常に不快な症
状であり、重度の場合には日常生活を営むのにも重大な
障害となってくる。痒みの治療には、まず第一に皮膚炎
や原因となる基礎疾患の治療が必要となるが、特に皮膚
疾患の場合には、掻破によってその症状が悪化するた
め、痒みそのものに対する治療も同時に行う必要があ
る。

【０００６】掻破は、それによって皮膚が傷つけられて
皮膚のバリヤー機能が障害されて、物理的刺激や化学的
刺激に対する侵襲や細菌感染を受けやすくなるというこ
とで、皮膚炎の最大の増悪因子となる。また、皮膚表皮
は薄く弱くなってしまうため、神経が過敏となって、さ
らに痒みを感じやすくなり、その結果、また掻破を繰り
返すという悪循環に陥ることも多い。

【０００７】たとえば、就寝中に痒みを感じて皮膚を掻
く時間は、健常人では全睡眠時間の０．１％に過ぎない
ものの、重症のアトピー性皮膚炎患者では平均２４％に
も達している。仮に８時間睡眠とすると、約２時間も皮
膚を掻きむしっていることになり、この就寝中の掻破が
アトピー性皮膚炎を増悪させ、アトピー皮疹形成の一因
になっていることが明らかになってきた（日経メディカ
ル、１９９６年７月１０日号、ｐ１３）。

【０００８】このように、特に強い痒みを伴う皮膚疾患
においては、そう痒を治療すること自体がそのまま根本
治療にもつながると考えられる。

【０００９】そう痒が治療対象となる具体的な皮膚疾患
としては、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮
脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁
麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、
疥癬、尋常性座瘡などが挙げられる。また、そう痒を伴
う内臓疾患としては、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不
全、腎透析、妊娠が特に問題となる。

【００１０】このようなそう痒の治療には、内服剤とし
て抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などが主に用いら
れ、また外用剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ス
テロイド外用剤、非ステロイド系抗消炎剤、カンフル、
メントール、フェノール、サリチル酸、タール、クロタ
ミトン、カプサイシンなど保湿剤（尿素、ヒルドイド、
ワセリンなど）が用いられる。しかし内服剤の場合、作
用発現までに時間のかかることや、中枢神経抑制作用
（眠気、倦怠感）、消化器系に対する障害などの副作用
が問題となっている。一方、外用剤の場合では、止痒効
果が十分でないことや特にステロイド外用剤では長期使
用における副腎機能低下やリバウンドなどの副作用が問
題となっている。

【００１１】オピオイドと痒みについては、オピオイド
が鎮痛作用を有する一方で痒みのケミカルメディエータ
ーとしても機能することが知られていた。β−エンドル
フィンやエンケファリンのような内因性オピオイドペプ
チドが痒みを起こすことが報告された（B. FjellerAct
a, Dermato-Venereol., 61(suppl. 97), 1-34, 1981）
のを始めとして、モルヒネやオピオイド化合物を硬膜外
や髄腔内に投与した場合も副作用として痒みが惹起され
ることが明らかとなった（J.H. Jaffe and W.R.Martin,
Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of The
raputics, Macmillan, New York, 1985）。その一方
で、モルヒネの髄腔内投与によって惹起された痒みがモ
ルヒネ拮抗薬であるナロキソンによって抑制されたこと
（J. Bernstein et al., J. Invest. Dermatol., 78, 8
2-83, 1982）や肝障害の胆汁鬱血患者で内因性オピオイ
ドペプチドの上昇によって惹起された強い痒みが、オピ
オイド拮抗薬であるナルメフェンによって抑制されたこ
と（J.R. Thornton and M.S. Losowsky, Br. Med. J.,
297, 1501-1504, 1988）も明らかとなり、統一的見解と
して、オピオイド系作動薬は痒みを惹起する作用があ
り、逆にその拮抗薬には止痒作用があるとされた。また
最近でも、アトピー性皮膚炎の子供の血清中のβ−エン
ドルフィン濃度が健常児のそれより有意に高いことが見
いだされ、オピオイド拮抗薬がアトピー性皮膚炎の痒み
に有効であろうことが報告された（S. Georgala et a
l., J. Dermatol. Sci., 8, 125-128, 1994）。

【００１２】このように、従来よりオピオイド系作動薬
は痒みを惹起し、その拮抗薬が止痒剤としての可能性が
あるとされてきた。しかし、オピオイド系拮抗薬を止痒
剤として応用することは現在までのところ実用化されて
いない。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
の問題点を解決した止痒作用が極めて速くて強いオピオ
イドκ受容体作動薬およびこれを含んでなる止痒剤を提
供することにある。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（VI）

【００１５】

【化２】

【００１６】［式中、Ｘ、Ｙは独立して水素または塩素
であり、ＺはＣＨ_２、Ｏ、またはＳを表す。また、一般
式（VI）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表
されるオピオイドκ受容体作動性化合物またはその薬理
学的に許容される酸付加塩を有効成分とする止痒剤であ
る。また、そう痒が皮膚疾患あるいは内蔵疾患に伴うも
のである、前記止痒剤である。

【００１７】

【発明の実施の形態】オピオイド受容体には、μ、δ、
およびκ受容体の存在が知られており、それぞれを選択
的に刺激する内因性オピオイドペプチドが既に発見され
ている。即ち、先に述べたμおよびδ受容体作動薬とし
て同定されたβ−エンドルフィンやエンケファリン、お
よびκ受容体作動性の内因性オピオイドペプチドとして
同定されたダイノルフィンである。しかし、ダイノルフ
ィン自体を含め、κ受容体作動薬の痒みに対する作用は
何ら明らかにされておらず、本発明によって初めて明ら
かにされた。

【００１８】本発明でいうκ受容体作動薬はオピオイド
κ受容体に作動性を示すものであればその化学構造的特
異性にとらわれるものではないが、μおよびδ受容体よ
りもκ受容体に高選択性であることが好ましい。具体的
には、一般式（VI）

【００１９】

【化３】

【００２０】［式中、Ｘ、Ｙは水素または塩素であり、
ＺはＣＨ_２、ＯまたはＳを表す。また、一般式（VI）は
（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオピ
オイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容
される酸付加塩である。これらκ受容体作動薬は一種の
みならず数種を有効成分として使用され得る。

【００２１】治療対象となる具体的なそう痒を伴う皮膚
疾患としては、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚
炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏
症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、
乾癬、疥癬、尋常性座瘡などが挙げられる。また、そう
痒を伴う内臓疾患としては、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾
患、腎不全、腎透析、妊娠に起因するそう痒が特に対象
として挙げられる。さらに、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に
伴うで痒みにも適用し得る。

【００２２】本κ受容体作動薬の一般式（VI）に示す化
合物の中では、３−（１−ピロリジニルメチル）−４−
［５，６−ジクロロ−１−インダンカルボニル］−テト
ラヒドロ−１，４−チアジンが好ましい。これら一般式
（VI）に示すκ受容体作動薬は、ＷＯ ９４／０５６４
６に示される方法に従って製造することができる。

【００２３】上記κ受容体作動薬の中で、一般式（VI）
で表される物質に対する薬理学的に好ましい酸付加塩と
しては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、
酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、
安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン
酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩等が好まれるが、もちろんこれらに限られるもの
ではない。

【００２４】これらκ受容体作動薬は、医薬品用途にま
で純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのま
ま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形
剤などと混合した医薬組成物として、経口または非経口
的に投与することができる。

【００２５】経口剤として錠剤やカプセル剤も用いる
が、皮膚疾患治療用としては外用剤が好ましい。外用剤
としては、油脂（好ましくは植物油、動物油、臘、脂肪
酸、脂肪アルコール、鉱油、テレビン油、ワセリン
等）、溶媒（好ましくは水、エタノール、グリセリン、
プロピレングリコール、イソプロピルアルコール、エー
テル等）、保存剤（好ましくはパラオキシ安息香酸エス
テル、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、ベンザルコ
ニウム、ベンゼトニウム、プロピレングリコール、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、エタノール等）、
安定剤（好ましくはトコフェロール、ブチルヒドロキシ
アニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩、
エデト酸二ナトリウム等）、陰イオン性界面活性剤（好
ましくはカリ石鹸、薬用石鹸、ウンデシレン酸亜鉛、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、モ
ノステアリン酸アルミニウム、リノール酸カルシウム、
ラウリル硫酸ナトリウム等）、非イオン性界面活性剤
（好ましくはモノステアリン酸グリセリル、ソルビタン
脂肪酸部分エステル類、ショ糖脂肪酸エステル、ステア
リン酸ポリオキシル４０、マクロゴール類、ラウロマク
ロゴール、ポリオキシエチレン１６０ポリオキシプロピ
レン３０グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸部分エステル
類等）、陽イオン性界面活性剤（好ましくは塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニ
ウム等）、粉末類（好ましくは酸化亜鉛、亜鉛華デンプ
ン、カオリン、次硝酸ビスマス、酸化チタン、二酸化チ
タン、イオウ、無水ケイ酸、タルク等）、保存剤（好ま
しくはパラオキシ安息香酸エステル、ソルビン酸、ｐ−
クロロ−ｍ−キシレノール、Irgasan，ヘキサクロロフ
ェン等）、乳化剤（好ましくはアラビアゴム末、トラガ
ント末、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース等）、湿潤剤（好ましくは
グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、
ポリピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウ
ム、ヒアルロン酸ナトリウム、キチン誘導体、尿素、ア
ミノ酸、糖アミノ酸等）を混合してベースとし、軟膏
剤、クリーム剤、湿布剤、塗布剤、貼付剤等を調製する
ほか、外用液剤として用いることもできる。また、眼科
用途としては点眼剤としても調製し得る。

【００２６】医薬組成物中のκ受容体作動薬の含量は特
に限定されないが、経口剤では１服用あたり通常０．１
μｇ〜１０００ｍｇ、外用剤では１回塗布あたり通常
０．００１ｎｇ／ｍ^２〜１０ｍｇ／ｍ^２となるように調
製される。

【００２７】

【実施例】以下、本発明を実施例に基づきより具体的に
説明する。ただし、下記実施例は例示のためにのみ記載
するものであり、いかなる意味においてもこれに限定さ
れない。

【００２８】ｄｄＹ系雄性マウスを日本ＳＬＣより４週
齢で入荷し、予備飼育をした後５週齢で使用した。実験
の前日にマウスの吻側背部をバリカンを用いて除毛し
た。各化合物は１０％ＤＭＳＯに溶解した。被験薬物あ
るいは溶媒のいずれかをマウスの吻側背部皮下に投与
し、その３０分後に生理食塩水に溶解したCompound 48/
80（１００μｇ／ｓｉｔｅ）を５０μLの用量で除毛部
位に皮内投与した。その後直ちに観察用ケージ（１０×
７×１６ｃｍ）に入れ、以後３０分間の行動を無人環境
下にビデオカメラで撮影した。ビデオテープを再生し、
マウスが後肢でCompound 48/80投与部位の近傍を引っか
く行動の回数をカウントした。１群８匹から１０匹で実
験を行った。

【００２９】各被験化合物による引っかき行動の抑制率
は下式で計算した。引っかき行動を減らす作用をもって
被験化合物の止痒効果の指標とした。

【００３０】引っかき行動抑制率（％）＝｛１−（Ａ−
Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）｝×１００ Ａ＝被験薬物投与群の平均引っかき行動回数 Ｂ＝被験薬物の代わりに溶媒を投与した群の平均引っか
き行動回数 Ｃ＝起痒剤の代わりに溶媒を投与した群の平均引っかき
行動回数 被検化合物として、３−（１−ピロリジニルメチル）−
４−［５，６−ジクロロ−１−インダンカルボニル］−
テトラヒドロ−１，４−チアジン・塩酸塩 ２１ を用い
た。

【００３１】

【化４】

【００３２】結果を表１にまとめる。試験に用いた化合
物は用いた用量で止痒効果を示した。

【００３３】

【表１】

【００３４】

【発明の効果】本発明の止痒剤は、オピオイドκ受容体
作動薬を有効成分とすることを特徴とし、各種の痒みを
伴う皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚
炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛
虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光
線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、
苔癬、乾癬、疥癬、尋常性座瘡など、および、痒みを伴
う内臓疾患、例えば悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不
全、腎透析、妊娠などの痒みの治療に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 279/12 Ｃ０７Ｄ 279/12 (72)発明者 亀井 淳三 神奈川県横浜市金沢区柴町391 マリンシ ティ金沢文庫Ｃ−504 (72)発明者 川村 邦昭 神奈川県鎌倉市津西１−20−33 Ｉ−１ Ｆターム(参考） 4C036 AA14 4C086 AA01 AA02 BC88 GA07 GA10 MA01 MA22 MA28 MA32 MA35 MA37 MA52 MA55 MA58 MA63 NA14 ZA33 ZA34 ZA89 ZC42

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（VI） 【化１】 ［式中、Ｘ、Ｙは独立して水素または塩素であり、Ｚは
   ＣＨ_２、Ｏ、またはＳを表す。また、一般式（VI）は
   （＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオピ
   オイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容
   される酸付加塩を有効成分とする止痒剤。
2. 【請求項２】そう痒が皮膚疾患あるいは内蔵疾患に伴う
   ものである、請求項１記載の止痒剤。