KR101477043B1

KR101477043B1 - 디스키네시아의 치료 또는 예방제

Info

Publication number: KR101477043B1
Application number: KR1020097022143A
Authority: KR
Inventors: 켄 이케다; 히데노리 모치즈키
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2007-04-24
Filing date: 2008-04-24
Publication date: 2014-12-29
Also published as: CN101686977B; ES2418104T3; EP2151240B1; KR20090130079A; US20100130524A1; JP5251870B2; CA2685126A1; US8796301B2; MX2009011449A; CN101686977A; JPWO2008133297A1; EP2151240A1; AU2008244975A1; EP2151240A4; WO2008133297A1; PL2151240T3; CA2685126C

Abstract

본 발명은 높은 디스키네이사 치료 또는 예방 치료를 갖고, 원질환의 증상 악화를 수반하지 않는 부작용이 작은 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

즉, 본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 4,5-에폭시모르피난 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 디스키네시아의 치료 또는 예방제를 제공한다.

[식 중, 점선과 실선의 이중선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, R¹은 탄소수 4개∼7개의 시클로알킬알킬을 나타내고, R²는 탄소수 1개∼5개의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-를 나타낸다.]

디스키네시아

Description

디스키네시아의 치료 또는 예방제{THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR DYSKINESIA}

본 발명은 디스키네시아의 치료 또는 예방에 유용한 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로서 함유하여 이루어지는 디스키네시아의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.

디스키네시아란 사지나 안면에 나타나는 불수의에 출현하는 이상한 운동이고, 그 대표적인 증상으로서는 혀의 뭉개짐, 목의 틀어짐, 허리 돌아감 및 수족의 굴신 등이 열거된다. 디스키네시아가 일단 발현되면 정상적인 운동 기능이 저해되기 때문에 불편한 생활을 피할 수 없게 되어 버린다.

디스키네시아는 주로 약제, 예를 들면, 통합 실조증이나 파킨슨 병(Parkingson's disease) 치료제 등의 장기복용에 의한 부작용으로서 유발되는 것이 알려져 있다. 예를 들면, 통합 실조증의 치료제의 장기 복용에 의해, 특히 입이나 혀의 디스키네시아가 유발되고, 또한 파킨슨 병 치료제인 L-DOPA 등이 디스키네시아를 유발시키는 것은 매우 잘 알려진 사실이다. 디스키네시아는 그 이상한 행동이 장소를 선택하지 않고 발현되기 때문에, 사람의 눈에 노출되어지는 것을 두려워한 환자가 외출을 피하는 등, 감염자의 생활의 질의 저하도 문제가 되고 있다.

디스키네시아를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서는 예를 들면, 파킨슨 병 치료에 있어서의 L-DOPA의 투약량을 가능한 한 적게 함으로써 디스키네시아의 발현을 예방하는 방법, 티아프리드 등의 선택적 도파민 D2수용체 길항제, 아만타딘 등의 NMDA수용체 길항제, 또는 보툴리누스 독소 등의 근육 이완제에 의해 치료하는 방법 또는 통합 실조증 치료제의 만연한 장기 대량 투여를 피하는 것으로 디스키네시아 발병을 예방하는 방법 등이 알려져 있지만, 아직 유효한 치료 방법 또는 예방 방법이 존재하지 않고, 그 치료제 또는 예방제를 신속하게 개발하는 것이 요망되고 있다.

그런데 최근에 들어 오피오이드 κ수용체 작동제인 U50488(trans-(±)-(3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidin-1-yl)-cyclohexyl]acetamide)가 L-DOPA 유발 디스키네시아를 억제하지만, 파킨슨 증상을 악화시키는 것이 보고되었다(비특허문헌 1: Cox H 등, Exp Neurol. 2007년, 제205권, 제1호, p. 101-107). 또한, 특허문헌 1에는 오피오이드 μ길항제이지만, 모르피난 골격을 갖고, 본원에서 유효성분으로 하는 화합물에 화학 구조적으로 근접하는 β-푸날트렉사민(β-FNA)이 디스키네시아를 억제하는 것이 기재되어 있다(특허문헌 1: 국제공개 제 00/003715호 팸플릿). 한편, 본원에서 유효성분으로 하는 화합물은 특허문헌 2에 그 진통작용, 이뇨작용 및 오피오이드 κ작동성과 함께 기재되어 있고, 또한, 그 진해 작용, 뇌세포 보호제, 지양제(止痒劑), 저나트륨 혈증 치료제, ORL-1 수용체 길항제, 신경인성 동통 치료제, 결막용 지양제, 정신신경 질환 치료제, 패혈증 치료제 및 다발성 경화증용 지양제로서의 용도가 특허문헌에 기재되어 있다(특허문헌 3-12: 국제공개 제95/001178호 팸플릿, 국제공개 제95/003307호 팸플릿, 국제공개 제98/023290호 팸플릿, 국제공개 제99/005146호 팸플릿, 일본특허공개2000-53572호 공보, 국제공개 제01/014383호 팸플릿, 일본특허공개 2001-163784호 공보, 국제공개 제02/078744호 팸플릿, 국제공개 제02/089845호 팸플릿, 국제공개 제06/095836호 팸플릿). 특히, 뇌세포 보호제로서의 용도가 개시된 특허문헌에는 파킨슨 병으로의 효과도 기재되어 있지만, 디스키네시아에 유효한 것은 전혀 개시되어 있지 않고 있다.

디스키네시아는 파킨슨 병이나 통합 실조증 등의 약물 치료에 있어서의 부작용으로서 발현되는 것이고, 일반적으로 그 치료제를 계속해서 투약하는 것으로 악화해 간다. 또한, 반대로 비특허문헌 1(Cox H 등, Exp Neurol. 2007년, 제205권, 제1호, p.101-107)에 기재되어 있는 바와 같이 디스키네시아의 치료 효과를 갖는 약물은 원질환의 증가 악화를 야기한다고 여겨지고 있다. 따라서, 원질환에 유효가 된 약물이 디스키네시아 치료 효과를 갖는 것은 일반적인 기술 상식에 반하는 것이라고 할 수 있다.

비특허문허 1 : Cox H 등, Exp Neurol. 2007년, 제205권, 제1호, p.101-107

특허문헌 1 : 국제공개 제00/003715호 팸플릿

특허문헌 2 : 국제공개 제93/015081호 팸플릿

특허문헌 3 : 국제공개 제95/001178호 팸플릿

특허문헌 4 : 국제공개 제95/003307호 팸플릿

특허문헌 5 : 국제공개 제98/023290호 팸플릿

특허문헌 6 : 국제공개 제99/005146호 팸플릿

특허문헌 7 : 일본특허공개2000-53572호 공보

특허문헌 8 : 국제공개 제01/014383호 팸플릿

특허문헌 9 : 일본특허공개 2001-163784호 공보

특허문헌 10 : 국제공개 제02/078744호 팸플릿

특허문헌 11 : 국제공개 제02/089845호 팸플릿

특허문헌 12 : 국제공개 제06/095836호 팸플릿

높은 디스키네시아 치료 또는 예방 효과를 갖고, 원질환의 증상 악화를 수반하지 않고, 부작용이 작은 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자 등은 상술의 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 4,5-에폭시모르피난 골격을 갖는 특정한 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염이 현저하게 높은 효과를 갖고, 원질환의 증상 악화를 야기할 염려가 없고, 부작용이 적은 디스키네시아 치료 또는 예방제로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하의 [1]∼[5]에 관한 것이다.

[1] 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로 하는 디스키네시아의 치료 또는 예방제.

[식 중, 점선과 실선의 이중선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, R¹ 은 탄소수 4개∼7개의 시클로알킬알킬, R²는 탄소수 1개∼5개의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-을 나타낸다.]

[2] 일반식(I)에 있어서, R¹은 시클로프로필메틸이고, R²가 메틸인 [1]에 기재된 디스키네시아의 치료 또는 예방제.

[3] 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물이 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 [1]에 기재된 디스키네시아의 치료 또는 예방제.

[4] 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 디스키네시아 치료 또는 예방제의 제조를 위한 사용.

[식 중, 점선과 실선의 이중선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, R¹ 은 탄소수 4개∼7개의 시클로알킬알킬을 나타내고, R²는 탄소수 1개∼5개의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-을 나타낸다.]

[5] 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 유효량을 디스키네시아의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한 디스키네시아를 치료 또는 예방하는 방법.

(발명의 효과)

본 발명에 의해, 지금 까지에 유효한 치료 방법 또는 예방 방법이 없었던 디스키네시아를 대상으로 한 치료 또는 예방제를 제공할 수 있다. 본 발명의 디스키네시아 치료 또는 예방제는 그 부작용인 원질환의 증상 악화를 수반하지 않고, 디스키네시아에 대하여 뛰어난 경감 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 디스키네시아 치료 또는 예방제를 디스키네시아가 발현된 환자에게 투여함으로써, 원질환의 증상의 증가 악화가 없이 디스키네시아만이 경감되기 때문에 환자의 생활의 질도 향상하는 것을 기대할 수 있다.

도 1은 실시예 1에 있어서의 파킨슨 병 모델 래트의 L-DOPA에 의해 유발된 디스키네시아에 대한 화합물 1의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 2는 실시예 1에 있어서의 파킨슨 병 모델 래트의 L-DOPA에 의해 유발된 디스키네시아에 대한 U50488의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 3은 실시예 1에 있어서의 파킨슨 병 모델 래트의 L-DOPA에 의해 유발된 디스키네시아에 대한 β-푸날트렉사민의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 4는 실시예 1에 있어서의, 파킨슨 병 모델 래트의 L-DOPA에 의해 유발된 디스키네시아에 대한 β-푸날트렉사민(10 및 30mg/kg)의 효과를 나타내는 그래프이다.

본 발명의 디스키네시아의 치료 또는 예방제는 일반식(1)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로서 함유한다.

[식 중 점선과 실선의 이중선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.

R¹은 탄소수 1개∼5개의 알킬, 탄소수 4개∼7개의 시클로알킬알킬, 탄소수 5개∼7개의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6개∼12개의 아릴, 탄소수 7개∼13개의 아랄킬, 탄소수 4개∼7개의 알케닐, 알릴, 푸란-2-일 알킬(알킬부의 탄소수는 1개∼5개) 또는 티오펜-2-일 알킬(알킬부의 탄소수는 1개∼5개)을 나타낸다.

R¹⁴는 수소, 히드록시, 니트로, 탄소수 1개∼5개의 알카노일옥시, 탄소수 1개∼5개의 알콕시, 탄소수 1개∼5개의 알킬, 또는 NR⁹R¹⁰을 나타낸다. 여기서 R⁹는 수소 또는 탄소수 1개∼5개의 알킬을 나타내고, R¹⁰은 수소, 탄소수 1개∼5개의 알킬, 또는 -C(=O)R¹¹을 나타내고, R¹¹은 수소, 페닐, 또는 탄소수 1개∼5개의 알킬을 나타낸다.

R³은 수소, 히드록시, 탄소수 1개∼5개의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1개∼5개의 알콕시를 나타낸다.

A는 -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X-, 또는 -XSO₂-(여기서 X, Y 및 Z는 각각 독립 적으로 NR⁴, S 또는 O를 나타낸다. 여기서, R⁴는 수소, 탄소수 1개∼5개의 직쇄 또는 분기 알킬, 또는 탄소수 6개∼12개의 아릴을 나타내고, 식 중 R⁴가 2이상의 경우에는 서로 같거나 달라도 좋다)을 나타낸다.

B는 원자가 결합, 탄소수 1개∼14개의 직쇄 또는 분기 알킬렌(단, 탄소수 1개∼5개의 알콕시, 탄소수 1개∼5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 및 페녹시로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1개∼3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋다), 2중 결합 및/또는 3중 결합을 1개∼3개 포함하는 탄소수 2개∼14개의 직쇄 또는 분기의 비환상 불포화 탄화수소(단, 탄소수 1개∼5개의 알콕시, 탄소수 1개∼5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1개∼3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋다) 또는 티오에테르 결합, 에테르 결합 및/또는 아미노 결합을 1개∼5개 포함하는 탄소수 1개∼14개의 직쇄 또는 분기의 포화 또는 불포화 탄화수소(단, 헤테로 원자는 직접 A에 결합하는 것은 아니고, 1개∼3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타낸다.

R⁵는 수소 또는 하기의 기본골격:

중 어느 하나를 지닌 유기기(단, 이들 식 중, Q는 N, O 또는 S를 나타내고, T는 CH₂, NH, S 또는 O를 나타내고, l은 0 내지 5의 정수를 나타내고, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, m과 n의 합계는 5이하이며, 각 유기기는 탄소수 1개∼5개의 알킬, 탄소수 1개∼5개의 알콕시, 탄소수 1개∼5개의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아나토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종 이상의 치환기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타낸다.

R⁶은 수소를, R⁷은 수소, 히드록시, 탄소수 1개∼5개의 알콕시, 탄소수 1개∼5개의 알카노일옥시를 각각 나타내거나, 또는 R⁶과 R⁷은 하나가 되어 -O-, -CH₂-, 또는 -S-를 나타낸다.

R⁸은 수소, 탄소수 1개∼5개의 알킬, 또는 탄소수 1개∼5개의 알카노일을 나타낸다.

R¹² 및 R¹³은 모두 수소를 나타내거나, 또는 어느 한쪽이 수소이고 다른 한쪽이 히드록시를 나타내거나, 또는 하나가 되어 요오드를 나타낸다.

또한 일반식(1)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.]

일반식(1) 중의 점선과 실선의 이중선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, 단일 결합인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 디스키네시아의 치료 또는 예방제는 일반식(1)로 나타내어지는 화합물 중에서도 이미 나타낸 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로서 함유하는 것이 바람직하다. 일반식(1) 중의 점선과 실선의 이중선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, 단일 결합인 것이 바람직하다.

일반식(I)에 있어서, R¹은 탄소수 4개∼7개의 시클로알킬알킬을 나타낸다. 그 중에서도 R¹로서는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이 바람직하고, 특히 시클로프로필메틸이 바람직하다.

R²은 탄소수 1개∼5개의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타낸다. R²로서는 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하다. 그 중에서도 메틸이 바람직하다.

B는 -CH=CH-을 나타낸다. B로서는 트랜스형의 -CH=CH-가 바람직하다.

일반식(I)으로 나타내어지는 화합물로서는 R¹이 시클로프로필메틸이고, R²가 메틸인 화합물이 바람직하고, (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난이 특히 바람직하지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않는다.

이들 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 일본특허 제2525552호 공보에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 일반식(1)로 나타내는 화합물 중, R¹² 및 R¹³이 모두 수소인 것은 일본특허 제2525552호 공보에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 일반식(1)에 나타내는 화합물 중 R¹² 및 R¹³이 하나가 되어 요오드를 나타내는 화합물은 예를 들면, 문헌(Heterocycle, 63, 865(2004), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1505(1995))에 따라서 얻어지는 10-요오드를 갖는 화합물을 원료로서, 이로부터Chem. Pharm. Bull., 52, 664(2004) 및 일본특허 제2525552호 공보에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 또한, 일반식(1)로 나타내어지는 화합물 중 R¹²이 수산기이고 R¹³이 수소인 화합물은 Chem. Pharm. Bull., 52, 664(2004)에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 불화수소산염, 요오드화수소산염 또는 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 타르타르산염, 푸 말산염, 만델산염, 말레산염, 벤조산염 또는 프탈산염 등의 유기 카르복실산염 또는 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 또는 캄파-술폰산염 등의 유기 술폰산염 등이 열거된다. 그 중에서도 염산염, 불화수소산염, 인산염, 타르타르산염 또는 메탄술폰산염 등이 바람직하게 사용되지만, 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.

이들 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 의약품 용도에까지 순화되어, 필요한 안전성 시험에 합격한 후, 그대로 또는 공지의 약리학적으로 허용되는 산, 담체, 부형제 등과 혼합한 의약 조성물로서, 경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여에 있어서의 제형은 정제, 캅셀제, 산제 또는 과립제 등을 선택할 수 있지만, 물론 이것에 한정되는 것은 아니다.

의약 조성물 중의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 함량은 특별하게 한정되지 않지만, 1복용당 통상 0.1μg∼100mg이 되도록 조제될 수 있다. 또한, 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중, 투여방법 등에 따라 적당하게 선택할 수 있지만, 통상, 성인 1일당, 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물의 양으로서, 0.1μg∼20mg, 바람직하게는 1μg∼10mg정도이고, 각각 1회 또는 수회에 나누어서 투여할 수 있다.

본 발명 화합물, 즉 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 단제 요법으로서, 또는 다른 치료제의 보조제로서, 디스키네시아를 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명 화합물은 파킨슨병 치료제나 통합 실조증 치료제에 의해 야기되는 부작용을 치료 또는 예방하 기 위해서 사용할 수 있다. 여기서, 파킨슨병 환자에 투여되는 치료제로서는, 레보도파 등의 L-DOPA, 카르비도파 또는 벤세라지드 등의 방향족 L-아미노 탈탄산 효소 저해제, 브로모크립틴, 페르골리드, 타리펙솔(talipexole), 카베르골린 또는 프라미펙솔 등의 도파민 수용체 작동제, 세레길린 등의 모노아민옥시다아제 저해제, 이스트라데필린 등의 아데노신 A2A수용체 길항제, 트리펙시페니딜, 비페리덴 또는 푸로페나민 등의 항콜린제 또는 톨카폰 또는 엔타카폰 등의 카테콜-O-메틸트랜스페라아제 저해제 등이 열거되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 통합 실조증 환자에게 투여되는 치료제로서는, 정형 항정신병제인 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리톨, 록사핀, 메소리다진, 몰리돈, 페르페나진, 피모지드, 티오리다진, 티오틱센 또는 트리플루오페라진 등이나, 비정형 항정신병제인 아리피프라졸, 클로자핀, 올라자핀, 퀴티아핀, 리스페리돈 또는 지프라시돈 등이 열거되지만, 이들에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명 화합물은 디스키네시아를 감소시키는 다른 치료제인 예를 들면, 티아프리드 등의 선택적 도파민 D2수용체 길항제, 클로신나목스(clocinnamox), 이소티오시안산 에토니타제닐, β-푸날트렉사민, 날록소나진(naloxonazine) 또는 시푸로다임(cyprodime) 등의 오피오이드 μ수용체 길항제, 요힘빈 등의 α2-아드날린 수용체 길항제, 리모나반트 등의 칸나비노이드 CB1 길항제, 아만타딘 등의 NMDA수용체 길항제, 이메티트(imetit) 등의 히스타민 H3수용체 작동제 또는 보트리누스독소 등의 근육 이완제 등과 조합시켜서 투여할 수 있다. 또한, 심부 전기 자극법 등에 의한 파킨슨병이나 정신질환의 치료방법과 조합시켜서 본 발명의 치료 또는 예방제를 투여할 수 있다. 또한, 이들의 투여 형태는 예로 서 주는 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

(실시예)

이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 보다 구체적으로 설명한다.

실시예 1

파킨슨병 모델 래트에 있어서의 L-DOPA유발 디스키네시아에 대한 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난염산염(화합물1)의 효과

설치류에 6-히드록시도파민을 편측의 흑질-선조체에 주입해서 작성한 파킨슨병 모델 래트에 대하여, L-DOPA를 반복투여함으로써 유발되는 이상한 불수의 운동은 파킨슨 병 환자에 있어서, 장기적으로 L-DOPA를 복용했을 때에 발생되는 부작용의 디스키네시아다라고 보고되어 있다(Lundblad M 등, Eur.J.Neurosci.15:120, 2002).

본 시험에서는 6주령의 웅성 래트(계통명 CRJ: CD(SD)IGS)을 일본 찰스 리버에서 구입하고, 6일간 이상의 순화 사육의 후에 7 내지 8주령으로 사용했다. 래트를 펜토바르비탈 나트륨으로 마취(40mg/kg, 복강내 투여) 후, 6-히드록시도파민 불화수소산염(이하, 6-히드록시도파민으로 생략함) 8μg을 좌측 내측 전뇌속에 3분간 걸쳐서 주입함으로써, 편측(좌측)의 흑질-선조체 도파민 작동성 신경 세포를 파괴했다. 6-히드록시도파민은 0.05%아스코르브산을 함유하는 생리 식염수에 8μg/2μL가 되도록 용해시켰다. 또한, 노르아드레날린 작동성 신경 세포를 보호할 목적으로 수술 30분전에 데시프라민 염산염 25mg/kg을 복강내 투여했다. 6-히드록시도파민 주입 7일째 이후부터 L-DOPA(40mg/kg, 경구 투여)를 1일 1회(행동 관찰을 실시한 날은 행동 관찰시에 20mg/kg, 행동 관찰 후에 20mg/kg을 2회로 나누어서 경구투여 했다.), 1주간에 5일 이상의 빈도로, 3주간의 반복 투여를 행하여 디스키네시아를 유발시켰다. 디스키네시아의 평가에 관해서는 이하의 4점의 행동을 지표로 했다.

1. 회전 행동의 유무: 6-히드록시도파민을 주입한 역측을 향하는 회전 행동.

2. 체구: 목 또는 상반신의 근긴장 이상에서 유래한 6-히드록시도파민을 주입한 역측으로 구부러지는 자세.

3. 손: 6-히드록시도파민을 주입한 역측의 상지가 무목적으로 움직이는 이상한 움직임.

4. 입: 무목적인 입의 움직임 및 혀의 돌출.

이상의 행동의 분류를 이하의 표 1에 나타내는 디스키네시아 스코어의 기준에 의해 스코어화를 행했다.

스코어	디스키네시아 스코어의 기준
0	디스키네시아가 관찰되지 않음
1	관찰 시간 중의 50%이하에서 디스키네시아가 관찰됨
2	관찰 시간 중의 50%이상에서 디스키네시아가 관찰됨
3	관찰 시간 중에 지속적으로 디스키네시아가 관찰됨 (소리 등의 감각 자극으로 디스키네시아를 방해할 수 있음)
4	관찰 시간 중에 지속적으로 디스키네시아가 관찰됨 (소리 등의 감각 자극으로 디스키네시아를 방해할 수 없음)

평가 항목 마다의 디스키네시아의 최대 스코어는 표 1에 나타나 있는 바와 같이 각각 4점이다. 스코화 시에는 1개체당 1분간의 관찰을 계12회 행했다.각 관찰은 9분의 간격을 재면서 반복했다. 이 때문에, 스코어화의 총소요 시간은 120분이다. 여기서, 1회당의 관찰에 있어서의 최대 스코어는 16점이 되고, 이것이 12회 반복되기 때문에, 1개체당의 최대 총 스코어는 192점이 된다. 또한, 관찰은 래트를 관찰용 케이지(1구분: 30×30×36cm)의 1구분에 1마리씩 개별적으로 넣어서 행했다.

피험제의 평가는 동일 개체를 사용해 시험을 행했다. 즉, 피험제 투여 전에, 피험제의 용매 및 L-DOPA투여에 있어서의 디스키네시아의 스코어를 얻었다. 그 결과를 대조군으로 했다. 이어서, 피험제 및 L-DOPA를 투여하고, 피험제가 L-DOPA유발 디스키네시아에 주는 영향을 검토하고, 대조군과 비교를 행했다.

L-DOPA에 의해 디스키네시아가 유발되는 래트에 대한 화합물 1의 디스키네시아 억제 효과를 평가했다. L-DOPA를 20mg/kg의 경구 투여를 행함과 동시에, 화합물1을 3 및 10μg/kg를 피하에 투여하고, 디스키네시아에 주는 영향을 평가했다. 비교 대조 화합물로서, β-푸날트렉사민(10 및 30mg/kg, 피하 투여) 및 U50488(3 및 10mg/kg, 피하 투여)을 사용했다.

또한, 화합물 1의 구조는 하기 식(II)로 나타내어진다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 10μg/kg의 투여량으로 유의하게 디스키네시아를 억제하였다(n=7-8). 같은 오피오이드 κ수용체 작동성을 갖는 화합물U50488에서는 3mg/kg으로는 차가 없고, 10mg/kg의 투여량으로 디스키네시아를 유의하게 억제했다(도 2, n=7-8). β-푸날트렉사민으로는 10 및 30mg/kg의 투여량에 있어서도 L-DOPA 유발 디스키네시아에는 전혀 영향을 주지 않았다(도 3, n=7-8, 도 4, n=4). 이들의 시험 결과로부터, 화합물 1이 가장 적은 투여량으로 L-DOPA 유발 디스키네시아를 억제할 수 있는 것이 명확하게 되었다.

또, 도 1 및 도 2에 있어서, **은 용매 투여군(피하 투여)에 대하여, 1%이하의 위험율로 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다. 또한, 도 1, 도 2, 도 3 및 도 4에 있어서, NS는 통계학적으로 유의하지 않는 것을 나타낸다(parametric Williams형 다중 비교 검정).

Claims

하기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 디스키네시아의 치료 또는 예방제.

[식 중, 점선과 실선의 이중선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, R¹ 은 탄소수 4개∼7개의 시클로알킬알킬을 나타내고, R²는 탄소수 1개∼5개의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, B는 -CH=CH-을 나타낸다.]
제 1 항에 있어서,

상기 일반식(I)에 있어서, R¹은 시클로프로필메틸이고, R²는 메틸인 것을 특징으로 하는 디스키네시아의 치료 또는 예방제.
제 1 항에 있어서,

상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 것을 특징으로 하는 디스키네시아의 치료 또는 예방제.
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