ES2418104T3 - Agente terapéutico o profiláctico para la discinesia - Google Patents

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ES2418104T3 ES08752029T ES08752029T ES2418104T3 ES 2418104 T3 ES2418104 T3 ES 2418104T3 ES 08752029 T ES08752029 T ES 08752029T ES 08752029 T ES08752029 T ES 08752029T ES 2418104 T3 ES2418104 T3 ES 2418104T3
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Abstract

Agente terapéutico o profiláctico para utilizar en el tratamiento de discinesia, que comprende como componente eficaz un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que la línea doble compuesta por una línea de trazos y una línea continua representa un doble enlace o un enlace sencillo, R1 es cicloalquilalquilo C4-C7, R2 es alquilo C1-C5 lineal o ramificado, y B es -CH>=CH-.

Description

Agente terapéutico o profiláctico para la discinesia.
Sector técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para la discinesia que comprende como componente eficaz un derivado de morfina o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Antecedentes de la técnica
La discinesia es un movimiento anormal que aparece de forma involuntaria en las cuatro extremidades y la cara. Síntomas representativos de la misma incluyen enrollamiento de la lengua, torsión del cuello, balanceo de cadera así como flexión y estiramiento de brazos y piernas. Una vez que aparece la discinesia, las funciones motoras normales están dañadas y, por lo tanto, un paciente se ve obligado a tener una vida limitada.
Se conoce que la discinesia se induce principalmente como un efecto secundario de la administración a largo plazo de un medicamento tal como un agente terapéutico para la esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, la utilización a largo plazo del agente terapéutico para la esquizofrenia induce particularmente discinesia de la boca y/o de la lengua y un agente terapéutico para la enfermedad de Parkinson, L-DOPA, también provoca discinesia, siendo ambos casos muy conocidos. Debido a que los movimientos de discinesia anormales se producen en cualquier lugar y un paciente que tiene temor a que dichos síntomas sean vistos por otros evita salir de la casa, de manera que la calidad de vida del paciente disminuye, lo cual es también problemático.
Los métodos conocidos para tratar o prevenir la discinesia incluyen un método en el que la aparición de la discinesia se evita mediante la reducción de la dosis de L-DOPA tanto como sea posible en un tratamiento de la enfermedad de Parkinson; un método en el que el tratamiento se lleva a cabo con un antagonista selectivo del receptor D2 de la dopamina tal como tiaprida, un antagonista del receptor de NMDA, tal como amantadina, o un relajante muscular tal como una toxina botulínica, y un método en el que la aparición de discinesia se previene evitando una administración irresponsable a largo plazo de una gran cantidad de un agente terapéutico para la esquizofrenia. Sin embargo, no existen métodos terapéuticos o profilácticos eficaces y, por lo tanto, se desea el desarrollo urgente de un agente de tratamiento o un agente profiláctico.
Por su parte, se ha informado recientemente que un agonista de receptores de opioides κ, U50488 (trans-(±)-(3,4diclorofenil)-N-metil-N-[2-(1-pirrolidin-1-il)-ciclohexil]acetamida) suprime la discinesia inducida por L-DOPA, a la vez que se deterioran los síntomas de Parkinson (documento no de patente 1: Cox H y otros, Exp. Neurol., 2007, Volumen 205, Número 1, pág. 101-107). El documento de patente 1 describe que β-funaltrexamina (β-FNA), aunque es un antagonista µ de opioide, que es un compuesto que tiene un esqueleto de morfinano y cercano al componente eficaz que se utiliza en la presente solicitud en términos de estructura de un producto químico, suprime la discinesia (documento de patente 1: WO00/003715). Por su parte, el compuesto utilizado como componente eficaz en la presente solicitud se describe con su acción analgésica, acción de diuresis y actividad agonista κ de opioides en el documento de patente 2. Además, su acción antitusiva y su utilización como agente protector celular en el cerebro, fármaco antipruriginoso, agente terapéutico para la hiponatremia, antagonista del receptor ORL-1, agente terapéutico para el dolor neuropático, fármaco antipruriginoso para conjuntiva albugínea, agente terapéutico para trastornos neuropsiquiátricos, agente terapéutico para la septicemia y fármaco antipruriginoso para la esclerosis múltiple se describe en la bibliografía de patentes (documentos de patentes 3 a 12: WO 95/001178, WO 95/003307, WO 98/023290, WO 99/005146, solicitud de Patente japonesa abierta a inspección pública (Kokai) Núm. 200053572, WO 01/014383, solicitud de Patente japonesa abierta a inspección pública (Kokai) Núm. 2001-163784, WO 02/078744, WO 02/089845 y WO 06/095836). En particular, los documentos de patentes que describen la utilización del compuesto como un agente protector de las células cerebrales también describen su efecto en la enfermedad de Parkinson, pero no dan a conocer en absoluto su eficacia contra la discinesia.
La discinesia se produce como un efecto secundario de una terapia con medicamentos para la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia o similares, y en general se ve agravada por la administración continua de un agente terapéutico. Por otro lado, tal como se describe en el documento no de patente 1 (Cox H y otros Exp. Neurol., 2007, Volumen 205, Número 1, pág. 101-107), se cree que un fármaco que tiene un efecto terapéutico sobre la discinesia provoca el empeoramiento de la enfermedad primaria. De esta manera, se puede decir que un hecho de que un fármaco eficaz en la enfermedad primaria tiene un efecto terapéutico sobre la discinesia está en contra del conocimiento técnico común.
Documento no de patente 1: H Cox y otros, Exp. Neurol., 2007, Volumen 205, Número 1, pág. 101-107 Documento de patente 1: WO 00/003715 Documento de patente 2: WO 93/015081 Documento de patente 3: WO 95/001178 Documento de patente 4: WO 95/003307 Documento de patente 5: WO 98/023290 Documento de patente 6: WO 99/005146 Documento de patente 7: solicitud de Patente japonesa abierta a inspección pública (Kokai) Núm. 2000-53572 Documento de patente 8: WO 01/014383 Documento de patente 9: solicitud de Patente japonesa abierta a inspección pública (Kokai) Núm. 2001-163784
5 Documento de patente 10: WO 02/078744 Documento de patente 11: WO 02/089845 Documento de patente 12: WO 06/095836
Características de la invención 10 Problemas a resolver por la invención
Es un objetivo de la presente invención dar a conocer un fármaco con un elevado efecto terapéutico o profiláctico sobre la discinesia, sin el acompañamiento de un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad primaria, y con 15 menos efectos secundarios.
Medios para resolver los problemas
Con el fin de resolver el problema descrito anteriormente, los presentes inventores estudiaron intensamente para
20 descubrir que un compuesto específico que tiene un esqueleto 4,5-epoxi morfinano o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo es útil como un agente terapéutico y profiláctico para la discinesia, cuyo agente tiene efectos notablemente elevados, sin preocupaciones de que cause empeoramiento de los síntomas de la enfermedad primaria, y menos efectos secundarios, completando de este modo la presente invención.
25 En consecuencia, la presente invención se refiere a los siguientes puntos [1] a [5].
[1] Un agente terapéutico o profiláctico para utilizar en el tratamiento de discinesia, que comprende como componente eficaz un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que la línea doble compuesta por una línea de trazos y una línea continua representa un doble enlace o un enlace sencillo, R1 es cicloalquilalquilo C4-C7, R2 es alquilo C1-C5 lineal o ramificado, y B es -CH=CH-.
[2] El agente terapéutico o profiláctico para utilizar en el tratamiento de discinesia, descrito en [1], en el que en dicha fórmula (I), R1 es ciclopropilmetilo y R2 es metilo.
[3] El agente terapéutico o profiláctico para utilizar en el tratamiento de discinesia, descrito en [1], en el que dicho
40 compuesto representado por dicha fórmula (I) es (-)-17-(ciclopropilmetil)-3,14β-dihidroxi-4,5α-epoxi-6β-[N-metiltrans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano.
Efectos de la invención
45 Mediante la presente invención se puede dar a conocer un agente terapéutico o profiláctico para la discinesia, para el cual no existía hasta ahora método terapéutico o un método profiláctico eficaz. El agente terapéutico o profiláctico para la discinesia, según la presente invención, tiene un excelente efecto de alivio de la discinesia sin acompañamiento del agravamiento de los síntomas de la enfermedad primaria, que es su efecto secundario. Por consiguiente, debido a que solo la discinesia se alivia sin agravar los síntomas de la enfermedad primaria mediante
50 la administración del agente terapéutico o profiláctico para la discinesia, según la presente invención, a un paciente con inicio de discinesia, se puede esperar que la calidad de vida del paciente se mejore.
Descripción breve de los dibujos
55 La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto 1 en la discinesia inducida por L-DOPA en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson, en el ejemplo 1.
La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto de U50488 en la discinesia inducida por L-DOPA en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson, en el ejemplo 1.
La figura 3 es un gráfico que muestra el efecto de β-funaltrexamina en la discinesia inducida por L-DOPA en un 5 modelo de rata de la enfermedad de Parkinson, en el ejemplo 1.
La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto de β-funaltrexamina (10 y 30 mg/kg) en la discinesia inducida por L-DOPA en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson, en el ejemplo 1.
10 Mejor modo de llevar a cabo la invención
El agente terapéutico o agente profiláctico para la discinesia, según la presente invención, comprende como componente eficaz un compuesto representado por la fórmula (I) y una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que la línea doble compuesta por una línea de trazos y una línea continua representa un doble enlace o un enlace sencillo.
20 En la fórmula (I), R1 representa cicloalquilalquilo C4-C7. Entre éstos, R1 es preferentemente ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, más preferentemente ciclopropilmetilo.
R2 representa alquilo C1-C5 de cadena lineal o ramificada. R2 es preferentemente metilo, etilo o propilo. Entre éstos, 25 es más preferente metilo.
B representa -CH=CH-. B es preferentemente la forma trans de -CH=CH-.
La línea doble compuesta por una línea de trazos y una línea continua en la fórmula (I) representa un doble enlace o 30 un enlace sencillo, siendo preferente éste último.
Entre los compuestos representados por la fórmula (I), el agente terapéutico o agente profiláctico para la discinesia, según la presente invención, comprende preferentemente como componente eficaz el compuesto representado por la fórmula (I) mostrada anteriormente o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. La línea
35 doble compuesta por una línea de trazos y una línea continua en la fórmula (I) representa un doble enlace o un enlace sencillo, siendo preferente éste último.
R1 representa cicloalquilalquilo C4-C7. Entre éstos, R1 es preferentemente ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo, más preferentemente ciclopropilmetilo.
40 R2 representa alquilo C1-C5 lineal o ramificado. R2 es preferentemente metilo, etilo o propilo. Entre éstos, es más preferente metilo.
B representa -CH=CH-. B es preferentemente la forma trans de -CH=CH-.
45 El compuesto representado por la fórmula (I) es preferentemente un compuesto en el que R1 es ciclopropilmetilo y R2 es metilo, más preferentemente (-)-17-(ciclopropilmetil)-3,14β-dihidroxi-4,5α-epoxi-6β-[N-metil-trans-3-(3furil)acrilamido]morfinano.
50 Estos compuestos representados por la fórmula (I) se pueden producir mediante el método descrito en la Patente japonesa No. 2525552.
Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, según la presente invención, incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de 55 ácido bromhídrico, sal de ácido yodhídrico y sal de ácido fosfórico; sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como sal de ácido acético, sal de ácido láctico, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido glutárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido fumárico, sal de ácido mandélico, sal de ácido maleico, sal de ácido benzoico y sal de ácido ftálico; y sales de ácidos orgánicos sulfónicos tales como sal de ácido metanosulfónico, sal
de ácido etanosulfónico, sal de ácido bencenosulfónico, sal de ácido p-toluensulfónico y sal de ácido canforsulfónico. Entre éstos, son preferentes la sal de ácido clorhídrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido tartárico, sal de ácido metanosulfónico o similares.
El compuesto representado por la fórmula (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar por vía oral como tal o en forma de composiciones farmacéuticas después de haber sido mezclado con ácidos, portadores o vehículos conocidos farmacéuticamente aceptables, después de ser purificado al nivel adecuado para uso médico y después de pasar las pruebas de seguridad necesarias. La formulación para la administración oral se puede seleccionar entre tableta, cápsula, polvo, gránulo.
El contenido del compuesto presentado por la fórmula (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en una composición farmacéutica no está limitado y habitualmente puede ser de 0,1 µg a 100 mg por una sola administración. La dosis de administración se puede seleccionar apropiadamente dependiendo de los síntomas, edad y peso corporal del paciente, vía de administración y similares, y, por lo general, se puede administrar aproximadamente de 0,1 µg a 20 mg en términos de la cantidad del compuesto representado por la fórmula (I), preferentemente alrededor de 1 µg a 10 mg se pueden administrar a un adulto por día en una sola vez o de forma dividida en varias veces.
El compuesto, según la presente invención, es decir, el compuesto representado por la fórmula (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede utilizar como una monoterapia o como un agente auxiliar para otros agentes terapéuticos para tratar o prevenir la discinesia. Por ejemplo, el compuesto, según la presente invención, se puede utilizar para tratar o prevenir los efectos secundarios inducidos por un agente terapéutico para la enfermedad de Parkinson o agente terapéutico para la esquizofrenia.
Los ejemplos del agente terapéutico a ser administrado a un paciente parkinsoniano incluyen L-DOPA tal como levodopa; inhibidores de L-amino descarboxilasa aromáticos tales como carbidopa y benserazida; agonistas de receptores de dopamina tales como bromocriptina, pergolida, talipexol, cabergolina y pramipexol; inhibidores de monoamino oxidasa tales como selegilina, antagonistas de receptores A2A de adenosina tales como istradefilina; agentes anticolinérgicos tales como trihexifenidilo, biperideno, y profenamina; e inhibidores de catecol-Ometiltransferasa tales como tolcapona o entacapona. Los ejemplos del agente terapéutico a ser administrado a un paciente con esquizofrenia incluyen los antipsicóticos típicos tales como clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, tioridazina, totixeno y trifluoperazina, y los antipsicóticos atípicos tales como aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona. Por otra parte, el compuesto, según la presente invención, se puede administrar en combinación con otros agentes terapéuticos para reducir la discinesia. Los ejemplos de los mismos incluyen antagonistas de los receptores D2 de dopamina selectivos tales como tiaprida; antagonistas de los receptores µ de opioides tales como clocinamox, ácido isotiociánico etonitazenilo, β-funaltrexamina, naloxonazina y ciprodima; antagonistas de los receptores de α2adrenalina tales como la yohimbina; antagonistas de cannabinoides CB1 tales como rimonabant; antagonistas de receptores de NMDA, tales como amantadina; agonistas de receptores H3 de histamina, tales como imetit, y relajantes musculares tales como la toxina botulínica. El agente terapéutico o profiláctico, según la presente invención, también puede ser administrado en combinación con un método terapéutico para la enfermedad de Parkinson o trastornos psiquiátricos, tales como la estimulación eléctrica profunda.
EJEMPLOS
La presente invención se describirá a continuación más concretamente mediante ejemplos de la misma.
Ejemplo 1
Efecto de clorhidrato de (-)-17-(ciclopropilmetil)-3,14β-dihidroxi-4,5α-epoxi-6β-[N-metil-trans-3-(3furil)acrilamido]morfinano (compuesto 1) sobre la discinesia inducida por L-DOPA en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson.
Se ha informado que los movimientos involuntarios anormales inducidos por la administración repetida de L-DOPA a un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson, cuya rata se generó mediante la infusión de 6-hidroxidopamina en un lado de la sustancia negra-cuerpo estriado de un roedor, manifestándose la discinesia como un efecto secundario cuando un paciente parkinsoniano toma L-DOPA durante un largo periodo de tiempo (Lundblad M. y otros, Eur. J. Neurosci. 15:120, 2002).
En este ensayo, ratas macho de seis semanas de edad (nombre de la cepa: CRJ:CD(SD)IGS) fueron adquiridos de Charles River Laboratories Japón. Después de la habituación durante no menos de seis días, las ratas se utilizaron con una edad de siete u ocho semanas. Las ratas fueron anestesiadas con pentobarbital sódico (40 mg/kg, administración intraperitoneal) y, a continuación, se inyectaron 8 µg de hidrobromato de 6-hidroxidopamina (denominado en lo sucesivo "6-hidroxidopamina" para abreviar) al haz del cerebro anterior medial izquierdo durante tres minutos para destruir un lado (lado izquierdo) de las células nerviosas dopaminérgicas de la sustancia negracuerpo estriado. En una solución salina fisiológica que contenía ácido ascórbico 0,05%, se disolvió 6hidroxidopamina a 8 µg/2 µL. Con el fin de proteger las células nerviosas noradrenérgicas, se administró por vía intraperitoneal clorhidrato de desipramina (25 mg/kg) 30 minutos antes de la cirugía. Siete días después de la inyección de 6-hidroxidopamina, se administró L-DOPA (40 mg/kg, administración oral) una vez al día (en un día cuando se llevó a cabo la observación de la conducta, de forma dividida dos veces al día mediante administración
5 oral; 20 mg/kg en la observación de la conducta y 20 mg/kg después de la observación de la conducta). La administración repetida se llevó a cabo con una frecuencia de no menos de cinco días a la semana durante tres semanas para inducir discinesia. Con respecto a la evaluación de la discinesia, las siguientes cuatro comportamientos fueron empleados como indicativos.
10 1. Presencia de comportamientos de rotación: comportamientos de rotación hacia el lado contralateral al lado en el que se infundió 6-hidroxidopamina.
2. Cuerpo: postura de flexión hacia el lado contralateral al lado en el que se infundió 6-hidroxidopamina, cuya postura
se origina a partir de dismiotonía del cuello o la parte superior del cuerpo. 15
3.
Brazos: movimientos anormales cuya extremidad superior del lado contralateral al lado en el que se infundió 6hidroxidopamina se mueve sin rumbo fijo.
4.
Boca: movimientos de la boca sin rumbo y protrusión de la lengua.
20 La clasificación de los comportamientos anteriores se evaluó mediante la escala de puntuación de la discinesia que se muestra en la tabla 1 siguiente.
Tabla 1
Puntuación
Escala de puntuación de la discinesia
0
No se observa discinesia
1
Se observa discinesia en no más del 50% del tiempo de observación
2
Se observa discinesia en no menos del 50% del tiempo de observación
3
Se observa discinesia continuamente durante el tiempo de observación (Estímulos sensoriales tales como el sonido pueden interrumpir la discinesia)
4
Se observa discinesia continuamente durante el tiempo de observación (Estímulos sensoriales tales como el sonido no pueden interrumpir la discinesia)
25 La puntuación máxima de la discinesia para cada elemento de evaluación, tal como se muestra en la tabla 1, de cuatro puntos, respectivamente. Para la puntuación, se realizó la observación de un minuto por cada individuo, que se repitió un total de 12 veces. Cada observación se repitió con un intervalo de nueve minutos. En consecuencia, la cantidad total de tiempo que se requiere para evaluar es de 120 minutos. En este caso, una puntuación máxima
30 posible por observación es de 16 puntos, y, con la observación siendo repetida 12 veces, una puntuación total máxima por individuo es de 192 puntos. La observación se llevó a cabo mediante la colocación de cada rata por separado en una sección de una jaula de observación (una sección: 30x30x36 cm).
Para la evaluación del agente de ensayo, el ensayo se llevó a cabo utilizando un individuo idéntico. En otras
35 palabras, se obtuvo una puntuación para la discinesia tras la administración de un vehículo para el agente de ensayo y L-DOPA antes de la administración del agente de ensayo. El resultado obtenido se definió como una puntuación de control. A continuación, se administraron el agente de ensayo y L-DOPA. Se evaluaron los efectos del agente de ensayo en la discinesia inducida por L-DOPA y la puntuación obtenida se comparó con la puntuación de control.
40 Se evaluó el efecto supresor del compuesto 1 para una rata en la que la discinesia fue inducida por L-DOPA. De forma simultánea con la administración de L-DOPA (20 mg/kg) por vía oral, se administraron por vía subcutánea 3 ó 10 µg/kg del compuesto 1 para evaluar su efecto sobre la discinesia. Como compuestos comparativos, se utilizaron β-funaltrexamina (10 ó 30 mg/kg, administración subcutánea) y U50488 (3 ó 10 mg/kg, administración subcutánea).
45 La estructura del compuesto 1 se representa por la fórmula (II) siguiente.
Tal como se muestra en la figura 1, el compuesto 1 suprimió la discinesia de forma significativa a una dosis de 10 µg/kg (n = 7-8). Con el compuesto U50488, que tiene la misma actividad agonista de receptores κ de opioides, no hubo diferencia a 3 mg/kg, mientras que la discinesia se suprimió de forma significativa a una dosis de 10 mg/kg (figura 2, n = 7-8). La β-funaltrexamina no influyó en la discinesia inducida por L-DOPA en absoluto en ambas dosis
5 de 10 y 30 mg/kg (figura 3, n = 7-8, figura 4, n = 4). Estos resultados de los ensayos revelan que el compuesto 1 puede suprimir la discinesia inducida por L-DOPA en la dosis más pequeña.
En la figura 1 y la figura 2, el símbolo "**" indica significación estadística en un nivel de significación de no más de un 1% con respecto al grupo tratado con vehículo (administración subcutánea). En la figura 1, figura 2, figura 3, y figura 10 4, NS indica no estadísticamente significativa (prueba de comparación múltiple de Williams paramétrica).

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Agente terapéutico o profiláctico para utilizar en el tratamiento de discinesia, que comprende como componente eficaz un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en la que la línea doble compuesta por una línea de trazos y una línea continua representa un doble enlace o un 10 enlace sencillo, R1 es cicloalquilalquilo C4-C7, R2 es alquilo C1-C5 lineal o ramificado, y B es -CH=CH-.
  2. 2. Agente terapéutico o profiláctico para utilizar en el tratamiento de discinesia, según la reivindicación 1, en el que en dicha fórmula (I), R1 es ciclopropilmetilo y R2 es metilo.
    15 3. Agente terapéutico o profiláctico para utilizar en el tratamiento de discinesia, según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto representado por dicha fórmula (I) es (-)-17-(ciclopropilmetil)-3,14β-dihidroxi-4,5α-epoxi-6β-[Nmetil-trans-3-(3-furil)acrilamido]morfinano.
ES08752029T 2007-04-24 2008-04-24 Agente terapéutico o profiláctico para la discinesia Active ES2418104T3 (es)

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