JP4359711B2 - 薬物依存症治療薬 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は薬物依存症治療薬に関する。また、本発明は薬物依存症と深く関わっているドパミンの遊離抑制剤に関する。
背景技術
アヘン、コカイン、大麻などの天然物質、またはヘロイン、バルビタール類、覚醒剤など特定の薬物を常用していると、やめられなくなり、これらを手に入れるために生きる目的の大半が費やされるようになってしまう。そのうえ残忍な犯罪の源を作ったりさらには国勢を左右するような大事件にまで発展することさえある。このような薬物乱用の問題と、飲酒や喫煙という、生活に深く密着した嗜好品の常用との間には本質的には同様な底流が潜んでいる。
薬物依存および薬物乱用はいずれもＷＨＯにおいて定義がなされている。すなわち薬物依存とは「精神的に、時には身体的にも起こる状態で、生体と薬物の相互作用によってもたらされる。その薬物の精神的な効果を体験しようとして、あるいは薬が切れたときの不快を避けようとして、持続的または周期的に薬物を摂取したいという衝動を常に伴っている状態」とされている。薬物依存は精神的に薬物に頼っている状態、すなわち精神依存と、身体が薬物の存在に適応した状態、すなわち身体依存に分けられる。
ＷＨＯでは依存を形成する薬物を９タイプに分類している。即ち、１．アルコール、２．アンフェタミン、３．バルビツール酸誘導体、４．大麻、５．コカイン、６．幻覚発現薬、７．カート、８．オピエート、９．有機溶剤である。これら９タイプに属する依存形成薬物はすべて精神依存を示し、これに身体依存が伴うものはオピエート、バルビツール酸誘導体およびアルコールの３タイプである。これらの依存形成薬物のうち現在臨床で使用可能なものはオピエート、バルビツール酸誘導体、コカイン、アンフェタミンタイプに属している薬物である。
依存性薬物の国際条約には「麻薬に関する単一条約」（１９６１）と「向精神物質条約」（１９７１）とがあり、この２つの条約に基づき、各国が協力して麻薬の国際間流通を厳しく監視し、不正ルートに流出しないように努力が払われている。このように国際規制が一層厳しくなっているのは、世界的な薬物乱用の拡大に原因がある。近年、乱用されるおそれのある薬物の種類が増え、多様化してくる一方で、国際的な人的・物的交流の増大や情報網の発達により、麻薬、大麻、覚醒剤に加えて向精神薬についてもその乱用例が増加し、また乱用の流行地域も世界的に拡大しつつある。たとえば麻薬の乱用は北アメリカ、中・南アメリカ、東南アジア、中近東、ヨーロッパの諸国において近年著しく増加し、特にコカインの乱用が南アメリカ、北アメリカ、ヨーロッパを中心に深刻な社会問題となっている。同時に覚醒剤は日本、北アメリカ、ヨーロッパと乱用が広がっている。その他の向精神薬についてもこれら諸国に広がりつつあるのが現状である。
薬物依存の治療薬については通常、対症療法以外には特別な薬物は用いられず、自己洞察を目指した精神療法や、依存薬物のより依存の少ない薬物への置き換え、漸減法がその中心である。対症療法には、初期の急性中毒症の治療にβ−ブロッカーのジアゼパムやフルニトラゼパム、短時間作動性バルビツール酸誘導体が用いられ、急性精神病状態ではハロペリドールやフェノチアジン系の抗精神病薬が用いられてきた。しかしながら、ジアゼパムやフルニトラゼパム、バルビツール酸誘導体等の薬剤を用いた治療ではこれら中枢神経系抑制剤特有の精神作用等の副作用が懸念され、ハロペリドールやフェノチアジン系の向精神薬を用いた治療では向精神薬特有の精神作用等の副作用が懸念され、薬物依存症が向精神薬依存に置き換わる可能性も考えられる。（アルコール・薬物依存−基礎と臨床−，大原健士郎，田所作太郎編（金原出版）；薬物依存，佐藤光源，福井進編（世界保健通信社））
ある薬物が生体に摂取された結果、生体にその薬物の探索行動（ｄｒｕｇ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）あるいは摂取行動（ｄｒｕｇ−ｔａｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を以前より頻回に起こさせる薬物の効果を強化効果あるいは報酬効果と言うが、依存性薬物のこれらの効果には脳内ドパミン神経系が深く関与していることが知られている。脳内のドパミン神経系は大きく二つに分類されている。即ち、黒質−線条体系と腹側被蓋野から側坐核に投射している中脳辺縁系である。このうち、強化効果や報酬効果に関与しているのは中脳辺縁系であることが数多く報告されている。
例えば、中枢神経系興奮薬であるコカインは側坐核の神経シナプスに作用してドパミン神経終末からのドパミン遊離を促進、取込を阻害し、ドパミン受容体に結合するドパミン量を増加させて神経機能を亢進させる結果、精神依存症を発症させると考えられている。これに対して、オピオイドκ受容体作動薬は側坐核におけるドパミンの遊離抑制作用を有する（日薬理誌、１９９７年、１０９号、ｐ１６５−１７３）ことから、コカインの報酬効果を抑制し、コカインの精神依存治療薬となる可能性を秘めている。しかし、オピオイドκ受容体作動薬をコカイン依存治療薬として応用することは、現在までのところ実用化されていない。
また、オピオイドと薬物依存における報酬効果については、オピオイドが鎮痛作用を示す一方で、報酬効果のケミカルメディエーターとしても機能することが知られている。オピオイド受容体にはμ、δおよびκ受容体が存在するが、このうちモルヒネといったμ受容体作動薬が報酬効果を示すことが報告された（Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０５， ８５， １９９１）のを始めとして、β−エンドルフィンやエンケファリンといったμあるいはδ受容体作動性の内因性オピオイドペプチドも報酬効果を示すことが報告された（Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６６， １３１， １９９４）。
さらに、オピオイド受容体がドパミン神経系に関与していることも知られている。オピオイドμ受容体は中脳辺縁系の細胞体が存在する腹側被蓋野に高密度に分布し、介在ニューロンである抑制性のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）神経系を抑制して中脳辺縁系を興奮させる。その結果、μ受容体作動薬を全身投与あるいは腹側被蓋野に微量注入すると、投射先の側坐核でドパミンの遊離が著明に増加すると考えられている。一方、δおよびκオピオイド受容体は中脳辺縁系の投射先である側坐核に高密度に分布していることが知られている。δオピオイド受容体は活性化されることにより、μオピオイド受容体と同様に介在ニューロンである抑制性のＧＡＢＡ神経系を抑制して、側坐核におけるドパミンの遊離を促進すると考えられている。これに対して、κ受容体作動薬は自己投与試験で報酬効果を示さず（Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ６０２， ４５， １９９３）、先にも述べたようにオピオイドκ受容体を活性化するＵ−５０４８８Ｈなどのκ受容体作動薬を投与すると側坐核からのドパミン遊離が抑制されることが報告されている（日薬理誌、１９９７年、１０９号、ｐ１６５−１７７）。さらに、μあるいはδ受容体作動薬により誘発される報酬効果がＵ−５０４８８Ｈなどのκ受容体作動薬により抑制されることが動物実験により報告されている（Ｍ．Ｆｕｎａｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ３２， １３１５， １９９３）。即ち、κ受容体が活性化されることにより、μあるいはδ受容体作動薬の鎮痛作用は増強されるが、報酬効果は抑制されると言うものである。これらの事実からもまたオピオイドκ受容体作動薬がオピオイドμ受容体作動薬の精神依存症の治療薬となり得ると考えられる。また、オピオイドκ受容体拮抗薬は身体依存の形成を増強するのに対して、一部のオピオイドκ受容体作動薬が身体依存の形成を抑制することも報告されている（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２１３，９１，１９９１）。しかし、オピオイドκ受容体作動薬をオピオイドμ受容体作動薬の依存治療薬として応用することもまた現在までのところ実用化されていない。
オピオイドとニコチン依存（たばこ依存）については、麻薬拮抗薬ナロキソン（μ受容体拮抗薬）が二重盲見法、薬物とプラセボのクロスオーバー法での研究により、３時間にわたって慢性喫煙者の喫煙量を減少さた例が知られている（Ｋａｒｒａｓ，Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７，１５４１，１９８０）が、一方で、ナロキソンがニコチン依存ラットの退薬症候を促進し、モルヒネ（μ受容体作動薬）がニコチンの投与後に起こる退薬症候を抑制することが報告されている（Ｍａｌｉｎ，Ｄ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１２，３３９，１９９３）。また、側坐核においてはニコチン性受容体がドパミン作動神経系の終末に存在し、ドパミンの放出促進に関係していることが報告され（Ｄｉ Ｃｈｉａｒａ，Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８５，５２７４，１９８８）、さらにニコチン依存ラットにニコチン投与を中止すると側坐核のドパミン量が減少することが報告されている（Ｆｕｎｇ，Ｙ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１，６６，１９８９）。これに対して、κ受容体作動性の内因性オピオイドペプチドであるダイノルフィンを含め、κ受容体作動薬のニコチン依存症抑制作用、特に身体依存性の抑制作用は明らかにされていない。
さらに、中枢神経系抑制薬であるバルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、覚醒剤であるアンフェタミン、メタンフェタミン等、催幻覚薬であるフェンシクリジンそしてアルコール等の薬物の精神依存作用もまた、ドパミン量増加の機序にしたがっていることが数多く報告されている（Ｙａｎａｇｉｔａ Ｔ．， Ｎｉｐｐｏｎ Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ − Ｆｏｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ Ｊａｐｏｎｉｃａ． １００（２）：９７−１０７， １９９２ Ａｕｇ．；Ｓａｍｏｃｈｏｗｉｅｃ Ｊ．， Ａｎｎａｌｅｓ Ａｃａｄｅｍｉａｅ Ｍｅｄｉｃａｅ Ｓｔｅｔｉｎｅｎｓｉｓ． ４０：１９５−２１７（１９９４）；Ｋｕｐｅｒｍａｎ ＤＩ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ７７１（２）：２２１−７（１９９７）； Ｈｅｒｏｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２６４（３）：３９１−８（１９９４）； Ｓａａｄ ＳＦ． ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ４９（３）：３２２−８（１９９７）； Ｃｏｓｔａｌｌ Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ． ４２（２Ａ）：２４６−９（１９９２））。このことから、側坐核からドパミン遊離を抑制する作用を有する薬物は、これらの依存性薬物の報酬効果を抑制し、精神依存症治療薬となり得ると考えられる。
なお、κ受容体に高選択性を示す既存のＵ−５０４８８Ｈなどの作動薬は、μ受容体に作用するモルヒネなどにみられる薬物依存性は示さないことが判明している（Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０５， ８５， １９９１）。
本発明は、コカイン、オピオイドμ作動薬、ニコチン、アルコール、覚醒剤、バルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、および催幻覚薬等の薬物依存症の治療において、従来の対症療法による治療でなく、これら依存性薬物の報酬効果の発現機序に作用して精神依存の発現を抑制すると同時に、身体依存も抑制する、副作用の少ない薬物依存症治療薬を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明は、オピオイドκ受容体作動薬を有効成分とする薬物依存症治療薬である。また本発明は、オピオイドκ受容体作動薬を有効成分とするドパミンの遊離抑制剤をも提供する。
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図は、オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果を示す。
第３図は、オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果およびオピオイドκ受容体拮抗薬による拮抗試験の結果を示す。
第４図は、ナロキソン誘発退薬症候（体重減少）に及ぼすオピオイドκ受容体作動薬の効果を示す。
第５図および第６図は、コカインによる精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果を示す。
第７図は、コカイン精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果を示す。
第８図は、オピオイドκ受容体作動薬のコカイン弁別効果を示す。
第９図は、オピオイドκ受容体作動薬のコカイン弁別抑制に対するオピオイドκ受容体拮抗薬による影響を示す。
第１０図は、メカミラミン誘発によるニコチン退薬症候のオピオイドκ受容体作動薬による抑制を示す。
第１１図は、オピオイドκ受容体作動薬のドパミン遊離抑制効果を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、オピオイドκ受容体作動薬を有効成分とするニコチン依存症治療薬を包含する。ここで言うオピオイドκ受容体作動薬とは、その化学構造的特異性に拘らずオピオイドκ受容体に選択性を示す化合物である。すなわち、オピオイド受容体に対する作動性の強さを評価するＧＰＩおよびＭＶＤ測定（モルモット回腸およびマウス輸精管の電気刺激に対する収縮抑制評価）を行い、次いでオピオイド受容体タイプ（μ、δ、κ）選択的拮抗薬の存在下で同様の評価を経てＫｅ値を求め、さらに各受容体でのＫｅ値を比較したとき、Ｋｅμ＞ＫｅκおよびＫｅδ＞Ｋｅκの関係にある化合物、つまり、μおよびδ受容体よりもκ受容体に選択的な化合物である。
具体的には、一般式（Ｉ）
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ9Ｒ10を表し、Ｒ9は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ10は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、Ｒ11は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−または−ＸＳＯ2−（ここでＸ、Ｙ、Ｚは各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水素、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシを表すか、あるいはＲ6とＲ7は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−を表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表されるオピオイドκ受容体作動薬またはその薬理学的に許容される酸付加塩であり、または一般式（ＩＩ）
［式中、Ｒは２つの水素または−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−であり、ＸおよびＹは独立して水素または塩素であり、ＺはＯまたはＳを表す。］で表されるオピオイドκ受容体作動薬またはその薬理学的に許容される酸付加塩であり、または一般式（ＩＩＩ）
［式中、Ｘは水素、塩素、またはトリフルオロメチルであり、Ｙは水素または塩素であり、ＺはＣＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、またはＮＣＯ2ＣＨ3を表す。］で表されるオピオイドκ受容体作動薬またはその薬理学的に許容される酸付加塩であり、または一般式（ＩＶ）
［式中、ＸおよびＹは独立して水素または塩素であり、ＺはＣＨ2、Ｏ、またはＳを表す。］で表されるオピオイドκ受容体作動薬またはその薬理学的に許容される酸付加塩であり、または一般式（Ｖ）
［式中、ＸおよびＹは独立して水素または塩素を表す。］で表されるオピオイドκ受容体作動薬またはその薬理学的に許容される酸付加塩である。
また、本発明は一般式（Ｉ）
［式中、…は二重結合又は単結合を表し、Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル、または炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル、または−ＮＲ9Ｒ10を表し、Ｒ9は水素または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ10は水素、炭素数１から５のアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を表し、Ｒ11は、水素、フェニル、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−または−ＸＳＯ2−（ここでＸ、Ｙ、Ｚは各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ4は同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水素、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシを表すか、あるいはＲ6とＲ7は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ2−、−Ｓ−を表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す。］で表されるオピオイドκ受容体作動薬またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とするニコチン依存症治療剤、コカイン依存症治療薬、オピオイドμ受容体作動薬依存症治療薬、ドパミン遊離抑制剤を包含する。
本発明で用いられるκ受容体作動薬のうち、一般式（Ｉ）に示される化合物においては、Ｒ1としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルメチル、炭素数５から７のシクロアルケニルメチル、炭素７から１３のフェニルアルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イル−アルキル、炭素１から５のチオフェン−２−イル−アルキルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、フェネチルが好ましい。
Ｒ2としては、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。
Ｒ3としては、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましく、特にヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。
Ａとしては、−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここで、ＸはＮＲ4、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表し、Ｒ4は水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルを表す）、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−ＸＳＯ2−（ここで、ＸはＮＲ4を表し、ＹはＯまたはＳを表し、ＺはＮＲ4またはＯを表し、Ｒ4は水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルを表す）が好ましく、具体的には−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ4−、−Ｏ−、−ＮＲ4ＳＯ2−、−ＯＳＯ2−等が挙げられる。中でも−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−、−ＮＲ4ＳＯ2−が好ましく、より好ましくは−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。
Ｒ4としては、水素、炭素数１から５の直鎖または分枝アルキルが好ましく、特に炭素１から５の直鎖または分枝アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルが好ましい。
Ｂとしては、炭素数１から１０の直鎖アルキレン、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ＝１〜４）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−（ｎ＝０〜４）、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）n−（ｎ＝０〜４）、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−（ｎ＝０〜４）が好ましく、中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−が好ましい。より好ましくは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−である。
Ｒ5としては、水素または下記の基本骨格：
を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましく、特に水素、フェニル、４−メチルフェニル、３−メチルフェニル、２−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、パーフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、２−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノフェニル、２−アミノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−フラニル、２−フラニル、３−チエニル、２−チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。これら一般式（Ｉ）に示すκ受容体作動薬は、例えば特許第２５２５５５２号に示される方法に従って製造することができる。
本発明で用いられる一般式（ＩＩ）に示されるオピオイドκ受容体作動薬の中では、トランス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］アセタミド、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アセタミド、（５β，７β，８α）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］ベンゼンアセタミド、（５β，７β，８α）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］ベンゾ［ｂ］フラン−４−アセタミド、（５β，７β，８α）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］ベンゼンアセタミドが好ましい。これら一般式（ＩＩ）に示すオピオイドκ受容体作動薬は、例えばＳｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２５，１１２５（１９８２）； Ｈｏｒｗｅｌｌ， Ｄ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌ．， ５５８７３７（１９８３）；Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌ．， ＥＰ１２６６１２（１９８４）；Ｈａｌｆｐｅｎｎｙ， Ｐ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３，２８６（１９９０）等に示される方法に従って製造することができる。
本発明で用いられる一般式（ＩＩＩ）に示されるオピオイドκ受容体作動薬の中では、メチル４−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−３−［（１−ピロリジニル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート、１−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］−２−［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジン、１−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−２−［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジン、１−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４，４−エチレンジオキシ−２−［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジンが好ましい。これら一般式（ＩＩＩ）に示すオピオイドκ受容体作動薬は、例えばＮａｙｌｏｒ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３６，２０７５（１９９３）； Ｖｅｃｃｈｉｅｔｔｉ， Ｖ．， ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３４，３９７（１９９１）； Ｅｕｒ．Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌ．， ＥＰ２３２６１２（１９８７）； ＥＰ２６００４１（１９８８）； ＥＰ２７５６９６（１９８８）； Ｓｃｏｐｅｓ， Ｄ．Ｉ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３５，４０９（１９９２）等に示される方法に従って製造することができる。
本発明で用いられる一般式（ＩＶ）に示されるオピオイドκ受容体作動薬の中では、３−（１−ピロリジニルメチル）−４−［５，６−ジクロロ−１−インダンカルボニル］−テトラヒドロ−１，４−チアジンが好ましい。これら一般式（ＩＶ）に示すκ受容体作動薬は、例えばＷＯ ９４／０５６４６に示される方法に従って製造することができる。
本発明で用いられる一般式（Ｖ）に示されるオピオイドκ受容体作動薬の中では、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセタミドが好ましい。これら一般式（Ｖ）に示すκ受容体作動薬は、例えばＢａｒｌｏｗ， Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３４，３１４９（１９９１）に示される方法に従って製造することができる。
上記オピオイドκ受容体作動薬に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。
本発明のオピオイドκ受容体作動薬は、腹側被蓋野から側坐核に投射している中脳辺縁系のドパミン神経系からのドパミン遊離を抑制し、ドパミン遊離抑制剤として有用である。ドパミンは薬物依存に深く関わっており、コカイン、オピオイドμ作動薬、ニコチン、アルコール、覚醒剤、バルビツール酸誘導体やベンゾジアゼピン誘導体等の中枢神経系抑制剤、催幻覚薬等の依存性薬物は、中脳辺縁系のドパミン神経系からのドパミン遊離を促進することによって報酬効果をもたらし、薬物依存症を発現させる。したがって、本発明のオピオイドκ受容体作動薬は、ドパミン遊離促進作用を持つ薬物による依存症の治療に有用である。
本発明が対象とする薬物依存症とは依存性薬物による精神依存および身体依存を意味し、本発明の治療薬の対象疾患としてコカイン依存症、オピオイドμ受容体作動薬依存症、ニコチン（たばこ）依存症、アルコール依存症、覚醒剤依存症、中枢神経系抑制剤依存症、および催幻覚薬依存症が挙げられる。
上記依存症の原因となる薬物のうち、オピオイドμ受容体作動薬としてはモルヒネ、ヘロイン、コデイン等が、覚醒剤としてはアンフェタミン、メタンフェタミン等が、中枢神経系抑制剤としてはフェノバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタール等のバルビツール酸誘導体やジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド等のベンゾジアゼピン誘導体が、催幻覚薬としてはフェンシクリジン等が挙げられるが、もちろんこれに限定されるものではない。
本発明のオピオイドκ作動薬の薬物依存症治療効果は、精神依存の評価法として用いられているｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ法（ＣＰＰ法）や弁別試験、身体依存の評価法として用いられている拮抗薬投与による退薬症候の評価等（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １０２，４３８−４４２（１９９０）； Ｓｐｙｒａｋｉ，Ｃ．， Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ， ｐ９６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）； Ｙａｎａｇｉｔａ，Ｔ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２７，５０３（１９７５）； Ｄｅｕｅａｕ，Ｇ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １６，３０（１９６９）； 鈴木勉， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ３２，１４０（１９９５）； Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２６１，６６９（１９９２）））により試験することができ、これらの試験において精神依存、身体依存の顕著な抑制効果が確認された。
本発明のオピオイドκ受容体作動薬は医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。
非経口的組成物としては、本発明の化合物は、滅菌した発熱性物質を含有していない水、滅菌した過酸化物を含有していないエチルオレエート、脱水アルコール、ポリプロピレングリコールおよびこれらの混合物のような在来の注射できる液状担体を使用して投与することができる。
注射溶液に対する適当な製剤的補助剤は、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、粘度調整剤および抗酸化剤を含有することができる。これらの補助剤の例は、エタノール、エチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴＡ）、酒石酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤および高分子のポリエチレンオキシド粘度調整剤を包含することができる。これらの薬学的処方物は、筋肉内的、腹腔内的または静脈内的に注射することができる。
固体または液状の薬学的組成物としては、本発明の化合物は、固体または液状形態の在来の相溶性担体と組み合わせて経口的に投与することができる。これらの経口的に投与される薬学的組成物は、結合剤たとえばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム、ポリビニルピロリドンおよびこれらの混合物のような在来の成分を含有することができる。
組成物はさらに、ラクトース、マンニトール、澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、メチルセルロース、およびこれらの混合物のような充填剤を含有することができる。
これらの経口的組成物は、また、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、高分子の重合体例えばポリエチレングリコール、高分子の脂肪酸例えばステアリン酸、シリカまたは固体製剤の崩壊を容易にする添加剤例えば澱粉および湿潤剤例えば硫酸ラウリルナトリウムを含有することができる。
経口的薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、水性または、油性懸濁液、エマルジョン、または使用前に水または他の適当な液体で再構成できる粉剤のようないずれかの在来の形態になし得る。
固体または液状の形態は、風味料、甘味料および／またはアルキルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤を含有することができる。液状形態は、更に、懸濁剤、例えばソルビトール、グルコース、または他の糖シロップ、メチル−ヒドロキシメチル−またはカルボキシメチルセルロースおよびゼラチン、乳化剤例えばレシチンまたはソルビトールモノオレエートおよび在来の濃化剤を含有することができる。液状組成物は、例えばゼラチンカプセルに封入することができる。
好適には、本発明の薬学的組成物は、単位使用形態にある。このような形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有する単位投与量に再分割する。単位使用形態は製剤の不連続な量を含有する包装を有する、包装された製剤となすことができる。例えば、包装は錠剤、カプセルおよび粉剤、バイアルまたはアンプル形態をとり得る。単位使用形態は、カプセル、カシエーまたは錠剤それ自体であってもまたはこれらの包装された形態の任意の適当なものであってもよい。
その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分含量として１日０．００１ｍｇ〜１ｇであり、経口剤の場合０．００５ｍｇ〜３ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。
［実施例１］
オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果
オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対する選択的オピオイドκ受容体作動薬の効果についてｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ法（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １０２，４３８−４４２（１９９０）； Ｓｐｙｒａｋｉ，Ｃ．， Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ， ｐ９６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）；以下、ＣＰＰ法）により検討した。精神依存を形成させるオピオイドμ受容体作動薬としてモルヒネを用いた。また、選択的オピオイドκ受容体作動薬として１７−シクロプロピルメチル−３， １４β−ジヒドロキシ−４， ５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン・マレイン酸塩（化合物１）および１７−シクロプロピルメチル−３， １４β−ジヒドロキシ−４， ５α−エポキシ−６β−（Ｎ−メチル−３−メチルシンナムアミド）モルヒナン・塩酸塩（化合物２）を用いた。
実験にはＳＤ系雄性ラットを使用した。実験装置は白・黒の２−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔからなるＣＰＰ装置を用いた。実験は、動物に薬物の感覚効果と装置内環境（白・黒）との条件付けトレーニングを６日間行い、トレーニング期間終了後、条件付けをした動物を薬物の投与を行わずに装置内に入れることによりテストを行った。薬物依存性および嫌悪性は、テスト時での動物の白・黒ボックスにそれぞれ滞在する時間により評価した。
その結果、第１図および第２図に示すように、モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ．皮下投与）単独処置により、薬物側に条件付けをしたボックス内に滞在する時間が溶媒対照群と比較して有意に延長し、依存性の形成が認められたのに対し、モルヒネと化合物１あるいは化合物２とを併用した動物は対照群と比較して有意な滞在時間の延長は認められなかった。したがって化合物１および化合物２は、それぞれ０．１ｍｇ／ｋｇの皮下投与により、モルヒネにより形成される薬物依存性を抑制することが明らかになった。なお、化合物１および化合物２の単独処置では、溶媒対照群と比較して薬物処置側ボックスおよび溶媒処置側ボックスへの滞在時間の延長がいずれも認められず、精神依存性および嫌悪性は示さないことが判明した。
なお、第１図および第２図において、＊は５％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例２］
オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果およびオピオイドκ受容体拮抗薬による拮抗試験
オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対する選択的オピオイドκ受容体作動薬の効果についてＣＰＰ法（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １０２，４３８−４４２（１９９０）； Ｓｐｙｒａｋｉ，Ｃ．， Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ， ｐ９６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８））により検討した。精神依存を形成させるオピオイドμ受容体作動薬としてモルヒネを用いた。また、選択的オピオイドκ受容体作動薬として１７−シクロプロピルメチル−３， １４β−ジヒドロキシ−４， ５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物３）を用いた。実験は実施例１と同様の操作により行った。
その結果、第３図に示すように、モルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）単独処置により、薬物側に条件付けをしたボックス内に滞在する時間が延長し、依存性の形成が認められたのに対し、モルヒネと化合物３を併用した動物は、モルヒネ単独処置に比べ薬物処置側の滞在時間が有意に減少した。したがって化合物３は、０．１、０．０３ｍｇ／ｋｇの皮下投与により、モルヒネにより形成される薬物依存性を抑制することが明らかになった。さらに、化合物３で見られた抑制作用が、選択的オピオイドκ受容体拮抗薬であるｎｏｒ−ＢＮＩ（３ｍｇ／ｋｇ）の前処置により有意に拮抗されたことから、化合物３で認められた薬物依存性抑制作用が、オピオイドκ受容体を介していることが明らかになった。
なお、化合物３の単独処置では、溶媒対照群と比較して薬物処置側ボックスおよび溶媒処置側ボックスへの滞在時間の延長がいずれも認められず、精神依存性および嫌悪性は示さないことが判明した。
第３図において、＊はモルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）単独処置に対して５％以下の危険率で、＊＊は１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。さらに、＃＃はモルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）および化合物３（０．０３ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）の併用投与に対して１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例３］
ナロキソン誘発退薬症候（体重減少）に及ぼすオピオイドκ受容体作動薬の効果
オピオイドμ受容体作動薬による身体依存形成に対する選択的オピオイドκ受容体作動薬の効果について検討した（鈴木勉， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ３２，１４０（１９９５）； Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２６１，６６９（１９９２））。身体依存を形成させるオピオイドμ受容体作動薬としてモルヒネを用いた。また、選択的オピオイドκ受容体作動薬として１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物３）を用いた。
実験にはｄｄＹ系雄性マウスを使用した。身体依存の形成は、注射法により行った。モルヒネは、１日２回５日間、８−４５ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、用量を増加させながらマウスに反復皮下投与した。最終投与の２時間後にナロキソン（３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、ナロキソン投与直後から、６０分間の退薬症候を観察した。また、化合物３は、モルヒネと同時投与した。
その結果、第４図および第１表に示すように、モルヒネを単独処置したマウスにナロキソンを処置することにより退薬症候が認められ、モルヒネの身体依存性が形成されていることが確認された。この退薬症候は、化合物３の併用により用量依存的に軽減し、ジャンピング、身震い、下痢の発現率は、化合物３の０．０３ｍｇ／ｋｇの処置によりモルヒネ単独群と比較して有意に減少した。また、体重減少では、化合物３の０．０１および０．０３ｍｇ／ｋｇの処置によりモルヒネ単独群と比較して有意な体重減少の抑制が認められた。この結果は、オピオイドκ受容体作動薬がオピオイドμ受容体作動薬による身体依存性形成を抑制することを示している。
第４図において、●はモルヒネ単独投与、○はモルヒネおよび化合物３（０．００３ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）の併用投与、△はモルヒネおよび化合物３（０．０１ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）の併用投与、□はモルヒネおよび化合物３（０．０３ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）の併用投与を表す。＊は５％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例４］
コカインによる精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果
コカインの精神依存形成に対する選択的オピオイドκ受容体作動薬の効果についてＣＰＰ法（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １０２，４３８−４４２（１９９０）； Ｓｐｙｒａｋｉ，Ｃ．， Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ， ｐ９６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８））により検討した。選択的オピオイドκ受容体作動薬として１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（３−メチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物４）および１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−（Ｎ−メチル−トランス−３−メトキシシンナムアミド）モルヒナン・酒石酸塩（化合物５）を用いた。
実験にはＳＤ系雄性ラットを使用した。実験装置は白・黒の ２−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔからなるＣＰＰ装置を用いた。実験は、動物に薬物の感覚効果と装置内環境（白・黒）との条件付けトレーニングを６日間行い、トレーニング期間終了後、条件付けをした動物を薬物の投与を行わずに装置内に入れることによりテストを行った。薬物依存性および嫌悪性は、テスト時での動物の白・黒ボックスにそれぞれ滞在する時間により評価した。
その結果、第５図および第６図に示すように、コカイン（１０ｍｇ／ｋｇ．腹腔内投与）単独処置により、薬物側に条件付けをしたボックス内に滞在する時間が溶媒対照群に比較して有意に延長し、依存性の形成が認められたのに対し、コカインと化合物４あるいは化合物５とを併用した動物は溶媒対照群に比較して有意な滞在時間の延長は認められなかった。したがって化合物４および化合物５は、それぞれ０．１ｍｇ／ｋｇの皮下投与により、コカインにより形成される薬物依存性を抑制することが明らかになった。なお、化合物４および化合５の単独処置では、薬物処置側ボックスおよび溶媒処置側ボックスへの滞在時間の延長がいずれも認められず、精神依存および嫌悪作用は示さないことが判明した。
なお、第５図および第６図において、＊は５％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例５］
コカインによる精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果
コカインによる精神依存形成に対する選択的オピオイドκ受容体作動薬の効果についてＣＰＰ法（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １０２，４３８−４４２（１９９０）； Ｓｐｙｒａｋｉ，Ｃ．， Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ， ｐ９６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８））により検討した。選択的オピオイドκ受容体作動薬として１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン・マレイン酸塩（化合物１）を用いた。実験は実施例４と同様の操作により行った。
その結果、第７図に示すように、コカイン（４ｍｇ／ｋｇ．腹腔内投与）単独処置により、薬物側に条件付けをしたボックス内に滞在する時間が延長し、依存性の形成が認められたのに対し、コカインと化合物１とを併用した動物はコカイン単独処置と比較して薬物処置側の滞在時間が有意に減少した。したがって化合物１は０．２ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により、コカインにより形成される薬物依存性を抑制することが明らかになった。
なお、化合物１の単独処置では、溶媒対照群と比較して薬物処置側ボックスおよび溶媒処置側ボックスへの滞在時間の延長がいずれも認められず、精神依存性および嫌悪性は示さないことが判明した。
第７図において、＊＊は１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例６］
オピオイドκ受容体作動薬のコカイン弁別抑制効果
あらかじめ１０ｍｇ／ｋｇのコカインまたは生理食塩水を投与して、レバー押しによる餌取り行動を指標としてあらかじめ弁別試験（Ｙａｎａｇｉｔａ，Ｔ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２７，５０３（１９７５）； Ｄｅｕｅａｕ，Ｇ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １６，３０（１９６９））用にトレーニングしたラットに対し、選択的なκ受容体作動性オピオイド化合物である１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物３）（１０μｇ／ｋｇ）とコカイン（各濃度）を併用投与し、ラットのコカイン弁別試験を実施した。
その結果を第８図に示す。化合物３をコカインと併用投与した場合、その溶媒対照である生理食塩水併用群と比較して、コカイン１．２５、２．５および５ｍｇ／ｋｇによるレバー押し餌取り行動の割合が有意に減少した。これは化合物３がコカインの報酬効果発現を抑制したことを示しており、化合物３のコカイン精神依存治療薬としての有用性を示している。
第８図において、●は生理食塩水およびコカインの投与を、○はコカインおよび化合物３（０．０１ｍｇ／ｋｇ）の併用投与を表す。＊は５％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
また、化合物３（２０μｇ／ｋｇ）とコカイン（各濃度）を併用投与した場合、化合物３（１０μｇ／ｋｇ）の時よりコカイン弁別抑制効果がより大きくなることが判明した。さらにκ受容体拮抗薬であるｎｏｒ−ＢＮＩを前処置投与すると、第９図に示すようにレバー押しによる餌取り行動の割合は、生理食塩水併用群と同等となり、化合物３のコカイン弁別抑制作用は、オピオイドκ受容体拮抗薬により拮抗された。この結果は、コカイン弁別抑制作用がオピオイドκ受容体を介して発現することを示しており、コカインにより形成された精神依存がκ受容体作動薬により抑制できることが示された。
第９図において、●は生理食塩水およびコカインの投与を、○はコカインおよび化合物３（０．０２ｍｇ／ｋｇ）の併用投与を、□はｎｏｒ−ＢＮＩ前処置投与下でのコカインおよび化合物３（０．０２ｍｇ／ｋｇ）の併用投与を表す。＊＊は１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例７］
メカミラミン誘発によるニコチン退薬症候のオピオイドκ受容体作動薬による抑制
実験にＳＤ系雄性ラットを使用した。実験装置はＣＰＰ装置を用い、ニコチン受容体拮抗薬であるメカミラミンにより誘発されるニコチン退薬時の嫌悪モデルを用いて検討した（鈴木勉， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ３２，１４０（１９９５）； Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ３１４，２８１（１９９６）； Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２６１，６６９（１９９２））。ニコチンを注入したＡｌｚｅｔ ２００１型ｍｉｎｉ−ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ（１μｌ／ｈｒ、７日間用）をラットの背部皮下に植え込んだ。ニコチンの用量は１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように１２１．４ｍｇ／ｍｌの水溶液を調整し、ｍｉｎｉ−ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ中に注入した。ｍｉｎｉ−ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐを植え込んだ後、７日目の朝にニコチン受容体拮抗薬であるメカミラミン（１ｍｇ／ｍｌ）あるいは生理食塩水液を皮下注射し一方の区画に６０分間入れ、同じ日の夕方には朝と逆の処置（朝、メカミラミンを投与したラットには生理食塩水を、生理食塩水を投与したラットにはメカミラミンを投与）を行い、もう一方の区画に６０分間入れるという、カウンターバランス法によって条件付けを行った。また、選択的なκ受容体作動性オピオイド化合物である１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物３）はメカミラミン処置３０分前に皮下投与した。条件付けの翌日（８日目）に試験を行い、白・黒の区画に滞在する時間を１５分間測定した。
その結果を第１０図に示す。メカミラミンの皮下注射によって条件付けされたｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔから退避した時間をマイナスとし、このマイナスの値が大きくなるほどニコチン退薬時の嫌悪効果が強く現れていることを示している。メカミラミン誘発嫌悪効果は化合物３（１０，３０μｇ／ｋｇ）の前処置により用量依存的に抑制された。さらに、生理食塩水前処置群の嫌悪効果と比較して化合物３（３０μｇ／ｋｇ）の前処置により有意な嫌悪効果の抑制が認められた。すなわち、ニコチンによる身体依存が抑制された。
第１０図において、＊は５％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例８］
オピオイドκ受容体作動薬のドパミン遊離抑制効果
６週齢以降のＳＤ系雄性ラットから、断頭後前脳を摘出し、氷冷したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅメディウム中で正中線にそって縦に切り分け、ティッシュチョッパーにて５００μｍ間隔でスライスした。側坐核を含んでいるスライスから側坐核の領域を内径２ｍｍのパンチで打ち抜き、Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅメディウム中で９５％Ｏ２−５％ＣＯ２を通気しながら２０分間プレインキュベーションした後、灌流装置にスライス２４枚分／チャンバーとして入れ、ノミフェンシン１０μＭを加えたＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅメディウムで３０分間灌流した。その後灌流液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎ、回収間隔を５分ごととしてサンプルの回収を行った。２０分、６０分後にそれぞれ２０ｍＭ ｈｉｇｈ Ｋ＋刺激を１０分間加えドパミンの遊離を促した。オピオイドκ受容体作動薬である１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物３）は蒸留水に溶解した後メディウムで希釈し、２回目の刺激の２０分前に添加した。回収したサンプルのドパミン量は、ＨＰＬＣ−ＥＣＤにて、流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、加電圧４００ｍＶ、移動相０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）、プレカラム付きＥｉｃｏｍｐａｋ ＣＡ−５０ＤＳ（２．１φ×１５０ｍｍ）カラムで測定した。
その結果を第１１図に示す。化合物３は、薬物報酬効果に関与している、Ａ１０神経終末の射先である側坐核においてドパミン遊離抑制作用を持つことが示された。
第１１図において、＊は５％以下の危険率で、＊＊は１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
産業上の利用可能性
本発明の薬物依存症治療薬は、依存性薬物の報酬効果の発現を抑制することにより精神依存の形成を抑制すると同時に、身体依存も抑制する、副作用の少ない薬剤として有効である。
本発明は薬物依存症治療薬に関する。また、本発明は薬物依存症と深く関わっているドパミンの遊離抑制剤に関する。
背景技術
アヘン、コカイン、大麻などの天然物質、またはヘロイン、バルビタール類、覚醒剤など特定の薬物を常用していると、やめられなくなり、これらを手に入れるために生きる目的の大半が費やされるようになってしまう。そのうえ残忍な犯罪の源を作ったりさらには国勢を左右するような大事件にまで発展することさえある。このような薬物乱用の問題と、飲酒や喫煙という、生活に深く密着した嗜好品の常用との間には本質的には同様な底流が潜んでいる。
薬物依存および薬物乱用はいずれもＷＨＯにおいて定義がなされている。すなわち薬物依存とは「精神的に、時には身体的にも起こる状態で、生体と薬物の相互作用によってもたらされる。その薬物の精神的な効果を体験しようとして、あるいは薬が切れたときの不快を避けようとして、持続的または周期的に薬物を摂取したいという衝動を常に伴っている状態」とされている。薬物依存は精神的に薬物に頼っている状態、すなわち精神依存と、身体が薬物の存在に適応した状態、すなわち身体依存に分けられる。
ＷＨＯでは依存を形成する薬物を９タイプに分類している。即ち、１．アルコール、２．アンフェタミン、３．バルビツール酸誘導体、４．大麻、５．コカイン、６．幻覚発現薬、７．カート、８．オピエート、９．有機溶剤である。これら９タイプに属する依存形成薬物はすべて精神依存を示し、これに身体依存が伴うものはオピエート、バルビツール酸誘導体およびアルコールの３タイプである。これらの依存形成薬物のうち現在臨床で使用可能なものはオピエート、バルビツール酸誘導体、コカイン、アンフェタミンタイプに属している薬物である。
依存性薬物の国際条約には「麻薬に関する単一条約」（１９６１）と「向精神物質条約」（１９７１）とがあり、この２つの条約に基づき、各国が協力して麻薬の国際間流通を厳しく監視し、不正ルートに流出しないように努力が払われている。このように国際規制が一層厳しくなっているのは、世界的な薬物乱用の拡大に原因がある。近年、乱用されるおそれのある薬物の種類が増え、多様化してくる一方で、国際的な人的・物的交流の増大や情報網の発達により、麻薬、大麻、覚醒剤に加えて向精神薬についてもその乱用例が増加し、また乱用の流行地域も世界的に拡大しつつある。たとえば麻薬の乱用は北アメリカ、中・南アメリカ、東南アジア、中近東、ヨーロッパの諸国において近年著しく増加し、特にコカインの乱用が南アメリカ、北アメリカ、ヨーロッパを中心に深刻な社会問題となっている。同時に覚醒剤は日本、北アメリカ、ヨーロッパと乱用が広がっている。その他の向精神薬についてもこれら諸国に広がりつつあるのが現状である。
薬物依存の治療薬については通常、対症療法以外には特別な薬物は用いられず、自己洞察を目指した精神療法や、依存薬物のより依存の少ない薬物への置き換え、漸減法がその中心である。対症療法には、初期の急性中毒症の治療にβ−ブロッカーのジアゼパムやフルニトラゼパム、短時間作動性バルビツール酸誘導体が用いられ、急性精神病状態ではハロペリドールやフェノチアジン系の抗精神病薬が用いられてきた。しかしながら、ジアゼパムやフルニトラゼパム、バルビツール酸誘導体等の薬剤を用いた治療ではこれら中枢神経系抑制剤特有の精神作用等の副作用が懸念され、ハロペリドールやフェノチアジン系の向精神薬を用いた治療では向精神薬特有の精神作用等の副作用が懸念され、薬物依存症が向精神薬依存に置き換わる可能性も考えられる。（アルコール・薬物依存−基礎と臨床−，大原健士郎，田所作太郎編（金原出版）；薬物依存，佐藤光源，福井進編（世界保健通信社））
ある薬物が生体に摂取された結果、生体にその薬物の探索行動（ｄｒｕｇ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）あるいは摂取行動（ｄｒｕｇ−ｔａｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を以前より頻回に起こさせる薬物の効果を強化効果あるいは報酬効果と言うが、依存性薬物のこれらの効果には脳内ドパミン神経系が深く関与していることが知られている。脳内のドパミン神経系は大きく二つに分類されている。即ち、黒質−線条体系と腹側被蓋野から側坐核に投射している中脳辺縁系である。このうち、強化効果や報酬効果に関与しているのは中脳辺縁系であることが数多く報告されている。
例えば、中枢神経系興奮薬であるコカインは側坐核の神経シナプスに作用してドパミン神経終末からのドパミン遊離を促進、取込を阻害し、ドパミン受容体に結合するドパミン量を増加させて神経機能を亢進させる結果、精神依存症を発症させると考えられている。これに対して、オピオイドκ受容体作動薬は側坐核におけるドパミンの遊離抑制作用を有する（日薬理誌、１９９７年、１０９号、ｐ１６５−１７３）ことから、コカインの報酬効果を抑制し、コカインの精神依存治療薬となる可能性を秘めている。しかし、オピオイドκ受容体作動薬をコカイン依存治療薬として応用することは、現在までのところ実用化されていない。
また、オピオイドと薬物依存における報酬効果については、オピオイドが鎮痛作用を示す一方で、報酬効果のケミカルメディエーターとしても機能することが知られている。オピオイド受容体にはμ、δおよびκ受容体が存在するが、このうちモルヒネといったμ受容体作動薬が報酬効果を示すことが報告された（Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０５， ８５， １９９１）のを始めとして、β−エンドルフィンやエンケファリンといったμあるいはδ受容体作動性の内因性オピオイドペプチドも報酬効果を示すことが報告された（Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｐｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ６６， １３１， １９９４）。
さらに、オピオイド受容体がドパミン神経系に関与していることも知られている。オピオイドμ受容体は中脳辺縁系の細胞体が存在する腹側被蓋野に高密度に分布し、介在ニューロンである抑制性のγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）神経系を抑制して中脳辺縁系を興奮させる。その結果、μ受容体作動薬を全身投与あるいは腹側被蓋野に微量注入すると、投射先の側坐核でドパミンの遊離が著明に増加すると考えられている。一方、δおよびκオピオイド受容体は中脳辺縁系の投射先である側坐核に高密度に分布していることが知られている。δオピオイド受容体は活性化されることにより、μオピオイド受容体と同様に介在ニューロンである抑制性のＧＡＢＡ神経系を抑制して、側坐核におけるドパミンの遊離を促進すると考えられている。これに対して、κ受容体作動薬は自己投与試験で報酬効果を示さず（Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ６０２， ４５， １９９３）、先にも述べたようにオピオイドκ受容体を活性化するＵ−５０４８８Ｈなどのκ受容体作動薬を投与すると側坐核からのドパミン遊離が抑制されることが報告されている（日薬理誌、１９９７年、１０９号、ｐ１６５−１７７）。さらに、μあるいはδ受容体作動薬により誘発される報酬効果がＵ−５０４８８Ｈなどのκ受容体作動薬により抑制されることが動物実験により報告されている（Ｍ．Ｆｕｎａｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ３２， １３１５， １９９３）。即ち、κ受容体が活性化されることにより、μあるいはδ受容体作動薬の鎮痛作用は増強されるが、報酬効果は抑制されると言うものである。これらの事実からもまたオピオイドκ受容体作動薬がオピオイドμ受容体作動薬の精神依存症の治療薬となり得ると考えられる。また、オピオイドκ受容体拮抗薬は身体依存の形成を増強するのに対して、一部のオピオイドκ受容体作動薬が身体依存の形成を抑制することも報告されている（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２１３，９１，１９９１）。しかし、オピオイドκ受容体作動薬をオピオイドμ受容体作動薬の依存治療薬として応用することもまた現在までのところ実用化されていない。
オピオイドとニコチン依存（たばこ依存）については、麻薬拮抗薬ナロキソン（μ受容体拮抗薬）が二重盲見法、薬物とプラセボのクロスオーバー法での研究により、３時間にわたって慢性喫煙者の喫煙量を減少さた例が知られている（Ｋａｒｒａｓ，Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２７，１５４１，１９８０）が、一方で、ナロキソンがニコチン依存ラットの退薬症候を促進し、モルヒネ（μ受容体作動薬）がニコチンの投与後に起こる退薬症候を抑制することが報告されている（Ｍａｌｉｎ，Ｄ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１１２，３３９，１９９３）。また、側坐核においてはニコチン性受容体がドパミン作動神経系の終末に存在し、ドパミンの放出促進に関係していることが報告され（Ｄｉ Ｃｈｉａｒａ，Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８５，５２７４，１９８８）、さらにニコチン依存ラットにニコチン投与を中止すると側坐核のドパミン量が減少することが報告されている（Ｆｕｎｇ，Ｙ．Ｋ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１，６６，１９８９）。これに対して、κ受容体作動性の内因性オピオイドペプチドであるダイノルフィンを含め、κ受容体作動薬のニコチン依存症抑制作用、特に身体依存性の抑制作用は明らかにされていない。
さらに、中枢神経系抑制薬であるバルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、覚醒剤であるアンフェタミン、メタンフェタミン等、催幻覚薬であるフェンシクリジンそしてアルコール等の薬物の精神依存作用もまた、ドパミン量増加の機序にしたがっていることが数多く報告されている（Ｙａｎａｇｉｔａ Ｔ．， Ｎｉｐｐｏｎ Ｙａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ − Ｆｏｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ Ｊａｐｏｎｉｃａ． １００（２）：９７−１０７， １９９２ Ａｕｇ．；Ｓａｍｏｃｈｏｗｉｅｃ Ｊ．， Ａｎｎａｌｅｓ Ａｃａｄｅｍｉａｅ Ｍｅｄｉｃａｅ Ｓｔｅｔｉｎｅｎｓｉｓ． ４０：１９５−２１７（１９９４）；Ｋｕｐｅｒｍａｎ ＤＩ． ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ７７１（２）：２２１−７（１９９７）； Ｈｅｒｏｎ Ｃ． ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２６４（３）：３９１−８（１９９４）； Ｓａａｄ ＳＦ． ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ４９（３）：３２２−８（１９９７）； Ｃｏｓｔａｌｌ Ｂ． ｅｔ ａｌ．， Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ． ４２（２Ａ）：２４６−９（１９９２））。このことから、側坐核からドパミン遊離を抑制する作用を有する薬物は、これらの依存性薬物の報酬効果を抑制し、精神依存症治療薬となり得ると考えられる。
なお、κ受容体に高選択性を示す既存のＵ−５０４８８Ｈなどの作動薬は、μ受容体に作用するモルヒネなどにみられる薬物依存性は示さないことが判明している（Ｔ．Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０５， ８５， １９９１）。
本発明は、コカイン、オピオイドμ作動薬、ニコチン、アルコール、覚醒剤、バルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体、および催幻覚薬等の薬物依存症の治療において、従来の対症療法による治療でなく、これら依存性薬物の報酬効果の発現機序に作用して精神依存の発現を抑制すると同時に、身体依存も抑制する、副作用の少ない薬物依存症治療薬を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明は、オピオイドκ受容体作動薬を有効成分とする薬物依存症治療薬である。また本発明は、オピオイドκ受容体作動薬を有効成分とするドパミンの遊離抑制剤をも提供する。
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図は、オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果を示す。
第３図は、オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果およびオピオイドκ受容体拮抗薬による拮抗試験の結果を示す。
第４図は、ナロキソン誘発退薬症候（体重減少）に及ぼすオピオイドκ受容体作動薬の効果を示す。
第５図および第６図は、コカインによる精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果を示す。
第７図は、コカイン精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果を示す。
第８図は、オピオイドκ受容体作動薬のコカイン弁別効果を示す。
第９図は、オピオイドκ受容体作動薬のコカイン弁別抑制に対するオピオイドκ受容体拮抗薬による影響を示す。
第１０図は、メカミラミン誘発によるニコチン退薬症候のオピオイドκ受容体作動薬による抑制を示す。
第１１図は、オピオイドκ受容体作動薬のドパミン遊離抑制効果を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、オピオイドκ受容体作動薬を有効成分とするニコチン依存症治療薬を包含する。ここで言うオピオイドκ受容体作動薬とは、その化学構造的特異性に拘らずオピオイドκ受容体に選択性を示す化合物である。すなわち、オピオイド受容体に対する作動性の強さを評価するＧＰＩおよびＭＶＤ測定（モルモット回腸およびマウス輸精管の電気刺激に対する収縮抑制評価）を行い、次いでオピオイド受容体タイプ（μ、δ、κ）選択的拮抗薬の存在下で同様の評価を経てＫｅ値を求め、さらに各受容体でのＫｅ値を比較したとき、Ｋｅμ＞ＫｅκおよびＫｅδ＞Ｋｅκの関係にある化合物、つまり、μおよびδ受容体よりもκ受容体に選択的な化合物である。
具体的には、一般式（Ｉ）
また、本発明は一般式（Ｉ）
本発明で用いられるκ受容体作動薬のうち、一般式（Ｉ）に示される化合物においては、Ｒ1としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルメチル、炭素数５から７のシクロアルケニルメチル、炭素７から１３のフェニルアルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン−２−イル−アルキル、炭素１から５のチオフェン−２−イル−アルキルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、フェネチルが好ましい。
Ｒ2としては、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。
Ｒ3としては、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましく、特にヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。
Ａとしては、−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここで、ＸはＮＲ4、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表し、Ｒ4は水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルを表す）、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−ＸＳＯ2−（ここで、ＸはＮＲ4を表し、ＹはＯまたはＳを表し、ＺはＮＲ4またはＯを表し、Ｒ4は水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルを表す）が好ましく、具体的には−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲ4−、−Ｏ−、−ＮＲ4ＳＯ2−、−ＯＳＯ2−等が挙げられる。中でも−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4−、−ＮＲ4ＳＯ2−が好ましく、より好ましくは−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。
Ｒ4としては、水素、炭素数１から５の直鎖または分枝アルキルが好ましく、特に炭素１から５の直鎖または分枝アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチルが好ましい。
Ｂとしては、炭素数１から１０の直鎖アルキレン、−（ＣＨ2）n−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ＝１〜４）、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−（ｎ＝０〜４）、−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）n−（ｎ＝０〜４）、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）n−（ｎ＝０〜４）が好ましく、中でも炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−が好ましい。より好ましくは炭素数１から３の直鎖アルキレン、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−である。
Ｒ5としては、水素または下記の基本骨格：
本発明で用いられる一般式（ＩＩ）に示されるオピオイドκ受容体作動薬の中では、トランス−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］アセタミド、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−アセタミド、（５β，７β，８α）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］ベンゼンアセタミド、（５β，７β，８α）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］ベンゾ［ｂ］フラン−４−アセタミド、（５β，７β，８α）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４，５］デク−８−イル］ベンゼンアセタミドが好ましい。これら一般式（ＩＩ）に示すオピオイドκ受容体作動薬は、例えばＳｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２５，１１２５（１９８２）； Ｈｏｒｗｅｌｌ， Ｄ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌ．， ５５８７３７（１９８３）；Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌ．， ＥＰ１２６６１２（１９８４）；Ｈａｌｆｐｅｎｎｙ， Ｐ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３３，２８６（１９９０）等に示される方法に従って製造することができる。
本発明で用いられる一般式（ＩＩＩ）に示されるオピオイドκ受容体作動薬の中では、メチル４−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−３−［（１−ピロリジニル）メチル］−１−ピペラジンカルボキシレート、１−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］−２−［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジン、１−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−２−［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジン、１−［（３，４−ジクロロフェニル）アセチル］−４，４−エチレンジオキシ−２−［（１−ピロリジニル）メチル］ピペリジンが好ましい。これら一般式（ＩＩＩ）に示すオピオイドκ受容体作動薬は、例えばＮａｙｌｏｒ， Ａ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３６，２０７５（１９９３）； Ｖｅｃｃｈｉｅｔｔｉ， Ｖ．， ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３４，３９７（１９９１）； Ｅｕｒ．Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌ．， ＥＰ２３２６１２（１９８７）； ＥＰ２６００４１（１９８８）； ＥＰ２７５６９６（１９８８）； Ｓｃｏｐｅｓ， Ｄ．Ｉ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３５，４０９（１９９２）等に示される方法に従って製造することができる。
本発明で用いられる一般式（ＩＶ）に示されるオピオイドκ受容体作動薬の中では、３−（１−ピロリジニルメチル）−４−［５，６−ジクロロ−１−インダンカルボニル］−テトラヒドロ−１，４−チアジンが好ましい。これら一般式（ＩＶ）に示すκ受容体作動薬は、例えばＷＯ ９４／０５６４６に示される方法に従って製造することができる。
本発明で用いられる一般式（Ｖ）に示されるオピオイドκ受容体作動薬の中では、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチル］アセタミドが好ましい。これら一般式（Ｖ）に示すκ受容体作動薬は、例えばＢａｒｌｏｗ， Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３４，３１４９（１９９１）に示される方法に従って製造することができる。
上記オピオイドκ受容体作動薬に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。
本発明のオピオイドκ受容体作動薬は、腹側被蓋野から側坐核に投射している中脳辺縁系のドパミン神経系からのドパミン遊離を抑制し、ドパミン遊離抑制剤として有用である。ドパミンは薬物依存に深く関わっており、コカイン、オピオイドμ作動薬、ニコチン、アルコール、覚醒剤、バルビツール酸誘導体やベンゾジアゼピン誘導体等の中枢神経系抑制剤、催幻覚薬等の依存性薬物は、中脳辺縁系のドパミン神経系からのドパミン遊離を促進することによって報酬効果をもたらし、薬物依存症を発現させる。したがって、本発明のオピオイドκ受容体作動薬は、ドパミン遊離促進作用を持つ薬物による依存症の治療に有用である。
本発明が対象とする薬物依存症とは依存性薬物による精神依存および身体依存を意味し、本発明の治療薬の対象疾患としてコカイン依存症、オピオイドμ受容体作動薬依存症、ニコチン（たばこ）依存症、アルコール依存症、覚醒剤依存症、中枢神経系抑制剤依存症、および催幻覚薬依存症が挙げられる。
上記依存症の原因となる薬物のうち、オピオイドμ受容体作動薬としてはモルヒネ、ヘロイン、コデイン等が、覚醒剤としてはアンフェタミン、メタンフェタミン等が、中枢神経系抑制剤としてはフェノバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタール等のバルビツール酸誘導体やジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド等のベンゾジアゼピン誘導体が、催幻覚薬としてはフェンシクリジン等が挙げられるが、もちろんこれに限定されるものではない。
本発明のオピオイドκ作動薬の薬物依存症治療効果は、精神依存の評価法として用いられているｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ法（ＣＰＰ法）や弁別試験、身体依存の評価法として用いられている拮抗薬投与による退薬症候の評価等（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １０２，４３８−４４２（１９９０）； Ｓｐｙｒａｋｉ，Ｃ．， Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ， ｐ９６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）； Ｙａｎａｇｉｔａ，Ｔ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２７，５０３（１９７５）； Ｄｅｕｅａｕ，Ｇ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １６，３０（１９６９）； 鈴木勉， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ３２，１４０（１９９５）； Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２６１，６６９（１９９２）））により試験することができ、これらの試験において精神依存、身体依存の顕著な抑制効果が確認された。
本発明のオピオイドκ受容体作動薬は医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口または非経口的に投与することができる。
非経口的組成物としては、本発明の化合物は、滅菌した発熱性物質を含有していない水、滅菌した過酸化物を含有していないエチルオレエート、脱水アルコール、ポリプロピレングリコールおよびこれらの混合物のような在来の注射できる液状担体を使用して投与することができる。
注射溶液に対する適当な製剤的補助剤は、安定剤、可溶化剤、緩衝剤、粘度調整剤および抗酸化剤を含有することができる。これらの補助剤の例は、エタノール、エチレンジアミン四酢酸塩（ＥＤＴＡ）、酒石酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤および高分子のポリエチレンオキシド粘度調整剤を包含することができる。これらの薬学的処方物は、筋肉内的、腹腔内的または静脈内的に注射することができる。
固体または液状の薬学的組成物としては、本発明の化合物は、固体または液状形態の在来の相溶性担体と組み合わせて経口的に投与することができる。これらの経口的に投与される薬学的組成物は、結合剤たとえばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム、ポリビニルピロリドンおよびこれらの混合物のような在来の成分を含有することができる。
組成物はさらに、ラクトース、マンニトール、澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、メチルセルロース、およびこれらの混合物のような充填剤を含有することができる。
これらの経口的組成物は、また、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、高分子の重合体例えばポリエチレングリコール、高分子の脂肪酸例えばステアリン酸、シリカまたは固体製剤の崩壊を容易にする添加剤例えば澱粉および湿潤剤例えば硫酸ラウリルナトリウムを含有することができる。
経口的薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、水性または、油性懸濁液、エマルジョン、または使用前に水または他の適当な液体で再構成できる粉剤のようないずれかの在来の形態になし得る。
固体または液状の形態は、風味料、甘味料および／またはアルキルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤を含有することができる。液状形態は、更に、懸濁剤、例えばソルビトール、グルコース、または他の糖シロップ、メチル−ヒドロキシメチル−またはカルボキシメチルセルロースおよびゼラチン、乳化剤例えばレシチンまたはソルビトールモノオレエートおよび在来の濃化剤を含有することができる。液状組成物は、例えばゼラチンカプセルに封入することができる。
好適には、本発明の薬学的組成物は、単位使用形態にある。このような形態においては、製剤は活性成分の適当な量を含有する単位投与量に再分割する。単位使用形態は製剤の不連続な量を含有する包装を有する、包装された製剤となすことができる。例えば、包装は錠剤、カプセルおよび粉剤、バイアルまたはアンプル形態をとり得る。単位使用形態は、カプセル、カシエーまたは錠剤それ自体であってもまたはこれらの包装された形態の任意の適当なものであってもよい。
その使用量は症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分含量として１日０．００１ｍｇ〜１ｇであり、経口剤の場合０．００５ｍｇ〜３ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。
［実施例１］
オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果
オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対する選択的オピオイドκ受容体作動薬の効果についてｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ法（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １０２，４３８−４４２（１９９０）； Ｓｐｙｒａｋｉ，Ｃ．， Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ， ｐ９６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）；以下、ＣＰＰ法）により検討した。精神依存を形成させるオピオイドμ受容体作動薬としてモルヒネを用いた。また、選択的オピオイドκ受容体作動薬として１７−シクロプロピルメチル−３， １４β−ジヒドロキシ−４， ５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン・マレイン酸塩（化合物１）および１７−シクロプロピルメチル−３， １４β−ジヒドロキシ−４， ５α−エポキシ−６β−（Ｎ−メチル−３−メチルシンナムアミド）モルヒナン・塩酸塩（化合物２）を用いた。
その結果、第１図および第２図に示すように、モルヒネ（３ｍｇ／ｋｇ．皮下投与）単独処置により、薬物側に条件付けをしたボックス内に滞在する時間が溶媒対照群と比較して有意に延長し、依存性の形成が認められたのに対し、モルヒネと化合物１あるいは化合物２とを併用した動物は対照群と比較して有意な滞在時間の延長は認められなかった。したがって化合物１および化合物２は、それぞれ０．１ｍｇ／ｋｇの皮下投与により、モルヒネにより形成される薬物依存性を抑制することが明らかになった。なお、化合物１および化合物２の単独処置では、溶媒対照群と比較して薬物処置側ボックスおよび溶媒処置側ボックスへの滞在時間の延長がいずれも認められず、精神依存性および嫌悪性は示さないことが判明した。
なお、第１図および第２図において、＊は５％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例２］
オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果およびオピオイドκ受容体拮抗薬による拮抗試験
オピオイドμ受容体作動薬による精神依存形成に対する選択的オピオイドκ受容体作動薬の効果についてＣＰＰ法（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １０２，４３８−４４２（１９９０）； Ｓｐｙｒａｋｉ，Ｃ．， Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ， ｐ９６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８））により検討した。精神依存を形成させるオピオイドμ受容体作動薬としてモルヒネを用いた。また、選択的オピオイドκ受容体作動薬として１７−シクロプロピルメチル−３， １４β−ジヒドロキシ−４， ５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物３）を用いた。実験は実施例１と同様の操作により行った。
なお、化合物３の単独処置では、溶媒対照群と比較して薬物処置側ボックスおよび溶媒処置側ボックスへの滞在時間の延長がいずれも認められず、精神依存性および嫌悪性は示さないことが判明した。
第３図において、＊はモルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）単独処置に対して５％以下の危険率で、＊＊は１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。さらに、＃＃はモルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）および化合物３（０．０３ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）の併用投与に対して１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例３］
ナロキソン誘発退薬症候（体重減少）に及ぼすオピオイドκ受容体作動薬の効果
オピオイドμ受容体作動薬による身体依存形成に対する選択的オピオイドκ受容体作動薬の効果について検討した（鈴木勉， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ３２，１４０（１９９５）； Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２６１，６６９（１９９２））。身体依存を形成させるオピオイドμ受容体作動薬としてモルヒネを用いた。また、選択的オピオイドκ受容体作動薬として１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物３）を用いた。
実験にはｄｄＹ系雄性マウスを使用した。身体依存の形成は、注射法により行った。モルヒネは、１日２回５日間、８−４５ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたって、用量を増加させながらマウスに反復皮下投与した。最終投与の２時間後にナロキソン（３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、ナロキソン投与直後から、６０分間の退薬症候を観察した。また、化合物３は、モルヒネと同時投与した。
その結果、第４図および第１表に示すように、モルヒネを単独処置したマウスにナロキソンを処置することにより退薬症候が認められ、モルヒネの身体依存性が形成されていることが確認された。この退薬症候は、化合物３の併用により用量依存的に軽減し、ジャンピング、身震い、下痢の発現率は、化合物３の０．０３ｍｇ／ｋｇの処置によりモルヒネ単独群と比較して有意に減少した。また、体重減少では、化合物３の０．０１および０．０３ｍｇ／ｋｇの処置によりモルヒネ単独群と比較して有意な体重減少の抑制が認められた。この結果は、オピオイドκ受容体作動薬がオピオイドμ受容体作動薬による身体依存性形成を抑制することを示している。
［実施例４］
コカインによる精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果
コカインの精神依存形成に対する選択的オピオイドκ受容体作動薬の効果についてＣＰＰ法（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １０２，４３８−４４２（１９９０）； Ｓｐｙｒａｋｉ，Ｃ．， Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ， ｐ９６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８））により検討した。選択的オピオイドκ受容体作動薬として１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（３−メチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物４）および１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−（Ｎ−メチル−トランス−３−メトキシシンナムアミド）モルヒナン・酒石酸塩（化合物５）を用いた。
その結果、第５図および第６図に示すように、コカイン（１０ｍｇ／ｋｇ．腹腔内投与）単独処置により、薬物側に条件付けをしたボックス内に滞在する時間が溶媒対照群に比較して有意に延長し、依存性の形成が認められたのに対し、コカインと化合物４あるいは化合物５とを併用した動物は溶媒対照群に比較して有意な滞在時間の延長は認められなかった。したがって化合物４および化合物５は、それぞれ０．１ｍｇ／ｋｇの皮下投与により、コカインにより形成される薬物依存性を抑制することが明らかになった。なお、化合物４および化合５の単独処置では、薬物処置側ボックスおよび溶媒処置側ボックスへの滞在時間の延長がいずれも認められず、精神依存および嫌悪作用は示さないことが判明した。
なお、第５図および第６図において、＊は５％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例５］
コカインによる精神依存形成に対するオピオイドκ受容体作動薬の抑制効果
コカインによる精神依存形成に対する選択的オピオイドκ受容体作動薬の効果についてＣＰＰ法（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １０２，４３８−４４２（１９９０）； Ｓｐｙｒａｋｉ，Ｃ．， Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ， ｐ９６， Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８））により検討した。選択的オピオイドκ受容体作動薬として１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン・マレイン酸塩（化合物１）を用いた。実験は実施例４と同様の操作により行った。
その結果、第７図に示すように、コカイン（４ｍｇ／ｋｇ．腹腔内投与）単独処置により、薬物側に条件付けをしたボックス内に滞在する時間が延長し、依存性の形成が認められたのに対し、コカインと化合物１とを併用した動物はコカイン単独処置と比較して薬物処置側の滞在時間が有意に減少した。したがって化合物１は０．２ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により、コカインにより形成される薬物依存性を抑制することが明らかになった。
なお、化合物１の単独処置では、溶媒対照群と比較して薬物処置側ボックスおよび溶媒処置側ボックスへの滞在時間の延長がいずれも認められず、精神依存性および嫌悪性は示さないことが判明した。
第７図において、＊＊は１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例６］
オピオイドκ受容体作動薬のコカイン弁別抑制効果
あらかじめ１０ｍｇ／ｋｇのコカインまたは生理食塩水を投与して、レバー押しによる餌取り行動を指標としてあらかじめ弁別試験（Ｙａｎａｇｉｔａ，Ｔ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２７，５０３（１９７５）； Ｄｅｕｅａｕ，Ｇ．Ａ． ｅｔ ａｌ．， Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １６，３０（１９６９））用にトレーニングしたラットに対し、選択的なκ受容体作動性オピオイド化合物である１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物３）（１０μｇ／ｋｇ）とコカイン（各濃度）を併用投与し、ラットのコカイン弁別試験を実施した。
その結果を第８図に示す。化合物３をコカインと併用投与した場合、その溶媒対照である生理食塩水併用群と比較して、コカイン１．２５、２．５および５ｍｇ／ｋｇによるレバー押し餌取り行動の割合が有意に減少した。これは化合物３がコカインの報酬効果発現を抑制したことを示しており、化合物３のコカイン精神依存治療薬としての有用性を示している。
第８図において、●は生理食塩水およびコカインの投与を、○はコカインおよび化合物３（０．０１ｍｇ／ｋｇ）の併用投与を表す。＊は５％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
また、化合物３（２０μｇ／ｋｇ）とコカイン（各濃度）を併用投与した場合、化合物３（１０μｇ／ｋｇ）の時よりコカイン弁別抑制効果がより大きくなることが判明した。さらにκ受容体拮抗薬であるｎｏｒ−ＢＮＩを前処置投与すると、第９図に示すようにレバー押しによる餌取り行動の割合は、生理食塩水併用群と同等となり、化合物３のコカイン弁別抑制作用は、オピオイドκ受容体拮抗薬により拮抗された。この結果は、コカイン弁別抑制作用がオピオイドκ受容体を介して発現することを示しており、コカインにより形成された精神依存がκ受容体作動薬により抑制できることが示された。
第９図において、●は生理食塩水およびコカインの投与を、○はコカインおよび化合物３（０．０２ｍｇ／ｋｇ）の併用投与を、□はｎｏｒ−ＢＮＩ前処置投与下でのコカインおよび化合物３（０．０２ｍｇ／ｋｇ）の併用投与を表す。＊＊は１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例７］
メカミラミン誘発によるニコチン退薬症候のオピオイドκ受容体作動薬による抑制
実験にＳＤ系雄性ラットを使用した。実験装置はＣＰＰ装置を用い、ニコチン受容体拮抗薬であるメカミラミンにより誘発されるニコチン退薬時の嫌悪モデルを用いて検討した（鈴木勉， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ３２，１４０（１９９５）； Ｓｕｚｕｋｉ，Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， ３１４，２８１（１９９６）； Ｍａｌｄｏｎａｄｏ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， ２６１，６６９（１９９２））。ニコチンを注入したＡｌｚｅｔ ２００１型ｍｉｎｉ−ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ（１μｌ／ｈｒ、７日間用）をラットの背部皮下に植え込んだ。ニコチンの用量は１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように１２１．４ｍｇ／ｍｌの水溶液を調整し、ｍｉｎｉ−ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ中に注入した。ｍｉｎｉ−ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐを植え込んだ後、７日目の朝にニコチン受容体拮抗薬であるメカミラミン（１ｍｇ／ｍｌ）あるいは生理食塩水液を皮下注射し一方の区画に６０分間入れ、同じ日の夕方には朝と逆の処置（朝、メカミラミンを投与したラットには生理食塩水を、生理食塩水を投与したラットにはメカミラミンを投与）を行い、もう一方の区画に６０分間入れるという、カウンターバランス法によって条件付けを行った。また、選択的なκ受容体作動性オピオイド化合物である１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物３）はメカミラミン処置３０分前に皮下投与した。条件付けの翌日（８日目）に試験を行い、白・黒の区画に滞在する時間を１５分間測定した。
その結果を第１０図に示す。メカミラミンの皮下注射によって条件付けされたｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔから退避した時間をマイナスとし、このマイナスの値が大きくなるほどニコチン退薬時の嫌悪効果が強く現れていることを示している。メカミラミン誘発嫌悪効果は化合物３（１０，３０μｇ／ｋｇ）の前処置により用量依存的に抑制された。さらに、生理食塩水前処置群の嫌悪効果と比較して化合物３（３０μｇ／ｋｇ）の前処置により有意な嫌悪効果の抑制が認められた。すなわち、ニコチンによる身体依存が抑制された。
第１０図において、＊は５％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
［実施例８］
オピオイドκ受容体作動薬のドパミン遊離抑制効果
６週齢以降のＳＤ系雄性ラットから、断頭後前脳を摘出し、氷冷したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅメディウム中で正中線にそって縦に切り分け、ティッシュチョッパーにて５００μｍ間隔でスライスした。側坐核を含んでいるスライスから側坐核の領域を内径２ｍｍのパンチで打ち抜き、Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅメディウム中で９５％Ｏ２−５％ＣＯ２を通気しながら２０分間プレインキュベーションした後、灌流装置にスライス２４枚分／チャンバーとして入れ、ノミフェンシン１０μＭを加えたＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ−Ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅメディウムで３０分間灌流した。その後灌流液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎ、回収間隔を５分ごととしてサンプルの回収を行った。２０分、６０分後にそれぞれ２０ｍＭ ｈｉｇｈ Ｋ＋刺激を１０分間加えドパミンの遊離を促した。オピオイドκ受容体作動薬である１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩（化合物３）は蒸留水に溶解した後メディウムで希釈し、２回目の刺激の２０分前に添加した。回収したサンプルのドパミン量は、ＨＰＬＣ−ＥＣＤにて、流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度２５℃、加電圧４００ｍＶ、移動相０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）、プレカラム付きＥｉｃｏｍｐａｋ ＣＡ−５０ＤＳ（２．１φ×１５０ｍｍ）カラムで測定した。
その結果を第１１図に示す。化合物３は、薬物報酬効果に関与している、Ａ１０神経終末の射先である側坐核においてドパミン遊離抑制作用を持つことが示された。
第１１図において、＊は５％以下の危険率で、＊＊は１％以下の危険率で統計学的に有意であることを示す。
産業上の利用可能性
本発明の薬物依存症治療薬は、依存性薬物の報酬効果の発現を抑制することにより精神依存の形成を抑制すると同時に、身体依存も抑制する、副作用の少ない薬剤として有効である。
Claims (4)
- 下記一般式（Ｉ）
［式中、…は単結合を表し、Ｒ 1 は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ 2 はヒドロキシを表し、Ｒ 3 はヒドロキシを表し、Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−（ここでＸはＮＲ 4 を表し、ＹはＯを表し、Ｒ 4 は炭素数１から５の直鎖または分岐アルキルを表す）を表し、Ｂは２重結合を１個含む炭素数２の非環状不飽和炭化水素を表し、Ｒ 5 は下記の基本骨格：
を持つ有機基を表し、Ｒ 6 とＲ 7 は一緒になって−Ｏ−を表し、Ｒ 8 は水素を表す］で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする薬物依存症治療薬。 - 一般式（Ｉ）においてＲ 1 がシクロプロピルメチルであり、Ａが−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１記載の薬物依存症治療薬。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩が、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン・塩酸塩である請求項１記載の薬物依存症治療薬。
- 薬物依存症がニコチン依存症、コカイン依存症、オピオイドμ受容体作動薬依存症、アルコール依存症、覚醒剤依存症、中枢神経系抑制剤依存症、及び催幻覚薬依存症のいずれかである請求項１から３のいずれか１項記載の薬物依存症治療薬。
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