WO2006095836A1 - 多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤 - Google Patents

多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2006095836A1
WO2006095836A1 PCT/JP2006/304655 JP2006304655W WO2006095836A1 WO 2006095836 A1 WO2006095836 A1 WO 2006095836A1 JP 2006304655 W JP2006304655 W JP 2006304655W WO 2006095836 A1 WO2006095836 A1 WO 2006095836A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
epoxy
hydrogen
morphinan
cyclopropylmethyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/304655
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideo Umeuchi
Koki Ueno
Hiroshi Miyakawa
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries, Inc. filed Critical Toray Industries, Inc.
Priority to EP06715476.5A priority Critical patent/EP1870413B1/en
Priority to US11/885,946 priority patent/US9051335B2/en
Priority to PL06715476T priority patent/PL1870413T3/pl
Priority to JP2007507193A priority patent/JP5119919B2/ja
Priority to ES06715476T priority patent/ES2423004T3/es
Priority to CA2604071A priority patent/CA2604071C/en
Priority to CN2006800078067A priority patent/CN101137658B/zh
Priority to AU2006221314A priority patent/AU2006221314B2/en
Priority to KR1020077020357A priority patent/KR101324539B1/ko
Publication of WO2006095836A1 publication Critical patent/WO2006095836A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an antidiarrheal agent against itching associated with multiple sclerosis.
  • MS Multiple sclerosis
  • Intractable Disease Information Center which is jointly operated by the Ministry of Health, Labor and Welfare, Health Bureau, Disease Control Division and the Foundation for Research on Intractable Diseases.
  • Non-Patent Document 2 One of the sensory disorders is severe itching (pruritus), which occurs when there is a disorder in the dorsal horn of the spinal cord (for example, Non-Patent Document 2).
  • This itch is characterized by a few minutes of itch appearing several times a day.
  • the site of itching is relatively bilateral, according to the segments of nerve branches such as the cervical and thoracic nerves.
  • the feeling of itching is an unbearable itching after being stabbed by a small insect, and when it appears at night, it disturbs sleep (for example, Non-Patent Document 3). There is no rash on the skin, but sometimes the skin is eroded by intense whispering power.
  • Non-Patent Document 5 Dermatologists express itch that does not stop even if they crawl, and itch that can be destroyed by self-injury, as a strange symptom (for example, Non-Patent Document 2).
  • Opioid ⁇ having 4,5-epoxymorphinan skeleton Receptor agonist compounds include, for example, atopic dermatitis, neurodermatitis, contact dermatitis, seborrheic dermatitis, self-sensitizing dermatitis, caterpillar dermatitis, sebum deficiency, senile skin pruritus Dermatosis, insect bites, photosensitivity, urticaria, urticaria, shingles, impetigo, eczema, ringworm, lichen, psoriasis, scabies, acne vulgaris, and malignant tumors, diabetes, liver disease, It has been reported that it can be an antidiarrheal agent for the treatment of general pruritus such as renal failure, renal dialysis, and visceral diseases such as pregnancy (
  • opioid ⁇ -receptor activity is not a cause of multiple sclerosis, which is caused by a neurological disease, not a skin disease or a medical disease, and whose characteristics and treatment are greatly different from those of normal itch. It was unclear whether the compound was effective.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3531170
  • Non-Patent Document 1 Research Group for Neurological and Muscle Disease (Immune Neurological Diseases), Stealing, Treatment Guidelines> Multiple Sclerosis A [online], June 20, 2005, Information Center for Intractable Diseases, [Heisei 18 February 27, 2005 ", Internet http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/068 ⁇ htm>
  • Non-Patent Document 2 “General Clinical” written by Seihiro Inoue, (Japan), 2004, 53rd, No. 5, p. 180
  • Non-Patent Document 3 “Yumi Q & A” edited by Ryoji Kaji, (Japan), first edition, Pharmaceutical Journal, Inc., 1997, p. 86-87
  • Non-patent literature 4 Seikei Inoue, “Nippon Medical News”, (Japan), 2003, No. 4157, p. 85
  • Non-patent literature 5 Takashi Yamamura (supervised by National Institute of Neurology and Neurology), “ Overview of Multiple Sclerosis ”, [online], March 2004, Specified Nonprofit Corporation MS Cabin, [Search February 27, 2006], Internet http: http www.mscabin.org/ms08. html>
  • Non-Patent Document 6 European Journal of Pharmacology, (Netherlands), 2002, No. 435, No. 2-3, p. 259-264
  • An object of the present invention is to provide an antidiarrheal agent for itch caused by multiple sclerosis, which is not available in the prior art.
  • the present inventors have obtained an opioid having a 4,5-epoxymorphinan skeleton.
  • a kappa receptor agonist compound has an action to suppress bowel I beating behavior in MRL / lpr mice, which are widely used as an autoimmune disease model, and is particularly useful as an antidiarrheal agent for multiple sclerosis.
  • the present invention has been completed. That is, the present invention provides the following general formula (I)
  • R 1 is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl alkyl having 4 to 7 carbon atoms, cycloalkalkyl having 5 to 7 carbon atoms, 6 to 12 carbon atoms, aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, carbon number 4 to 7 alkyl, aryl, furan 2-ylalkyl (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms) or thiophene 2-ylalkyl (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms),
  • R 2 represents hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkyl having 1 to 5 carbons, or NR 9 R 1C)
  • R 9 represents hydrogen or
  • R 1G represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, or
  • R n represents hydrogen, phenol, or alkyl having 1 to 5 carbon atoms
  • R 3 represents hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, or alkoxy having 1 to 5 carbons;
  • R 4 represents hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or aryl having 6 to 12 carbon atoms, wherein R 4 May be the same or different
  • B is a valence bond, straight-chain or branched alkylene having 1 to 14 carbon atoms (however, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino Group power of nitro, trifluoromethyl, and phenoxy groups, which may be substituted with at least one selected substituent, or 1 to 3 methylene groups may be replaced by carbonyl groups)
  • a C2-C14 linear or branched acyclic unsaturated hydrocarbon containing 1 to 3 double bonds and Z or triple bonds (provided that alkoxy having 1 to 5 carbons, alkano having 1 to 5 carbons) Substituted with at least one substituent selected from the group consisting of oxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, ami-containing nitro, cyan, trifluoromethyl and phenoxy.
  • 1 to 3 methylene groups may be replaced by a carbocycle group), or 1 to 5 carbon atoms containing 1 to 5 thioether bonds, ether bonds and Z or amino bonds. 14 straight or min Saturated or unsaturated hydrocarbons (however, the heteroatom is not directly bonded to A, and 1 to 3 methylene groups are replaced by a carbonyl group! /, May! /) Represent,
  • R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
  • Q represents N, O or S
  • T represents CH, NH
  • C 1 to C 5 alkoxy, C 1 to C 5 alkanoyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, ami-nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and Methylene dioxyca also represents a group force that may be substituted by at least one selected substituent, and
  • R 6 is hydrogen
  • R 7 is hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms or alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, or R 6 and R 7 together — 0—, —CH— Or — S
  • R 8 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons or alkanol having 1 to 5 carbons
  • R 12 and R 13 are both hydrogen, or one of them is hydrogen and the other is hydroxy, or together represents oxo.
  • the general formula (I) includes (+) body, (-) body, and (shi) body. ]
  • a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient is provided as an antidiarrheal agent against itching associated with multiple sclerosis.
  • the present invention also provides the use of a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof for the production of an antipruritic agent.
  • the present invention relates to multiple sclerosis comprising administering to a patient with multiple sclerosis an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a method is provided for preventing or reducing the associated itch.
  • the present invention there has been provided a therapeutic agent for treating itch associated with multiple sclerosis, for which there has been no effective treatment.
  • the antidiarrheal agent of the present invention has an excellent alleviating effect against itching associated with multiple sclerosis. Therefore, by administering the antidiarrheal agent of the present invention to a patient with multiple sclerosis, the patient's pruritus is reduced and the quality of life of the patient is improved.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the age of the mouse and the serum IgG antibody value or serum IgE antibody value in the MRL / lpr mice used in the examples of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the age of the mouse and the serum IgG antibody level or serum IgE antibody level in the MRL / lpr mice used in the examples of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the dose of Compound 1 of the present invention and the number of pulling actions measured in the examples of the present invention, and the comparison compound anti-histamine drug chlorchloramine. It is a figure which shows the relationship between dosage and the frequency
  • the antidiarrheal agent of the present invention contains the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylmethyl having 4 to 7 carbons, cycloalkylmethyl having 5 to 7 carbons, or phenylalkyl having 7 to 13 carbons.
  • Carbonyl, aryl, and furan 2-alkyl alkyls with 4 to 7 carbon atoms (the alkyl part has 1 to 5 carbon atoms) and thiophene 2-yl alkyls (with the alkyl part having 1 to 5 carbon atoms) are preferred.
  • Methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl and phenethyl are particularly preferred.
  • R 2 is preferably hydrogen, hydroxy, nitro, acetoxy, methoxy, methyl, ethynole, propyl, dimethylamino-substituted acetylamino-substituted benzilamino, and more preferably hydrogen, hydroxy, nitro, acetoxy, methoxy, methyl, Particularly preferred are dimethylamido hydrogen, hydroxy, acetonitrile and methoxy.
  • R 3 hydrogen, hydroxy, acetoxy, and methoxy are preferable, and hydroxy, acetoxy, and methoxy are particularly preferable.
  • XC ( Y) Z—, one X—, or one XSO ⁇ (where X represents NR 4 , Y represents O or S, and Z represents NR 4
  • R 4 is hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, which is preferably straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, particularly methyl, ethyl, propyl, butyl, Isobutyl is particularly preferred.
  • CH CH—, —C ⁇ C—, —CH 2 O, or —
  • CH 2 S 1 CH ⁇ CH or 1 C ⁇ C— is preferred.
  • R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
  • An organic group having any one of the above (wherein, Q represents O or S, and each organic group is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or 1 carbon atom)
  • each organic group is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or 1 carbon atom
  • R 5 above hydrogen, phenol, chenyl, and furanyl (however, these organic groups are alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, and 1 carbon atom).
  • More specific examples are hydrogen, phenol, 2-methylphenol, 3-methylphenol, 4-methylmethyl, 3,4-dimethylphenol, 3,5-dimethylmer, 2-methoxyphenyl. , 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4 dihydroxyphenyl, 2 fluorophenol, 3-funoleolo Feninore, 4—Funoreolofeninore, 3, 4—Diphnorolerofeninore, Noffolet Rofeninole, 2 Kuroguchi Feninore, 3 Kuroguchi Feninore, 4 Kuroguchi Feninore, 2 , 4-dichrome mouth fenore, 3, 4, dichroic mouth cinnole, 2, 4, 5 trichrome mouth fenenore, 2, 4, 6 trichrome mouth fenore, 2 bromo p
  • —O— is particularly preferable.
  • R 8 a hydrogen, an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, Arukanoiru is preferred signaling hydrogen having 1 to 5 carbon atoms, methyl, Echiru, propyl more Konomashigu hydrogen particularly preferred.
  • R 12 and R 13 are both hydrogen, which force is hydroxy, together preferably oxo is preferred, and both hydrogen or either is more preferred, and hydrogen is particularly preferred.
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl or phenethyl
  • R 2 , R 3 Are each independently hydrogen, hydroxy, acetoxy, methoxy
  • X represents NR 4 , Y represents O or S, Z represents NR 4 or O, R 4 represents hydrogen or linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms), B Is a straight-chain alkylene having 1 to 3 carbon atoms, R 6 and R 7 are joined together — O, and R 8 is hydrogen, or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof.
  • An antipruritic agent for itch caused by multiple sclerosis as a component is preferable.
  • R 4 represents a straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient for an antipruritic agent against itching associated with multiple sclerosis
  • R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
  • Organic group represented by R 5 An organic group having any one of the above (wherein, Q represents O or S, and each organic group is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or 1 carbon atom) To 5 substituted with at least one substituent selected from the group consisting of alkanoyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, ami-nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy Have been,)
  • An antidiarrheal agent against itching associated with multiple sclerosis which comprises a compound or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient is preferred.
  • A is
  • an antipruritic agent against itching associated with multiple sclerosis which comprises a compound or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, aryl, benzyl or phenethyl
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy
  • A is
  • R 5 is hydrogen or the following basic skeleton: [0036]
  • An organic group having any of the above (wherein, Q represents O or S, and each organic group is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or 1 to carbon atoms) Selected from the group consisting of 5 alkanoyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro nitro, cyan, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy and methylenedioxy
  • R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
  • Q represents O or S
  • each organic group is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or 1 to carbon atoms.
  • an antipruritic agent against itching associated with multiple sclerosis which comprises a compound or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by the general formula (I) is known per se and can be produced by a known production method.
  • those in which R 12 and R 13 are both hydrogen can be produced according to the method shown in Japanese Patent No. 2525552.
  • compounds in which R 12 and R 13 are combined to form an oxo group are described in, for example, literature (Heterocycles, 63, 865 (2004), Bioorg. Med. Chem. Lett , 5, 1505 (1995)), and is produced according to the method described in Chem. Pharm. Bull. 52, 664 (2004) and Patent No. 2525552. be able to.
  • Preferable examples of pharmacologically acceptable acid addition salts for the above-mentioned compounds include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, and phosphate. , Acetate, lactate, citrate, oxalate, dartrate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate, phthalate, etc.
  • Organic sulfonates such as salts, methane sulfonate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, camphor sulfonate, and the like.
  • hydrochloride, hydrobromide, Phosphate, tartrate, methanesulfonate, etc. are preferred, but of course not limited to these! /.
  • the dosage form for oral administration can be selected from tablets, capsules, powders, granules, etc.
  • parenteral administration can be selected from rapid intravenous infusion, continuous intravenous infusion, intramuscular injection, intradermal injection, subcutaneous injection, etc. ,Also Of course, it is not limited to this.
  • the content of the present compound in the pharmaceutical composition is not particularly limited, but it is usually prepared to be 0.:g to: LOOmg at one time for both oral and parenteral administration.
  • the dose can be appropriately selected according to the patient's symptoms and the like, but is usually 0.1 g to 20 mg, preferably 1 as the amount of the active ingredient represented by the general formula (1) per day for an adult. ⁇ g is about 10mg
  • the compound of the present invention can also be used in combination with, for example, a drug used for the prevention or treatment of multiple sclerosis.
  • corticosteroids intended for acute treatment such as cortisone acetate, hydrocortisone, hydroconoretisone phosphate, hydroconoretisone succinate, prednisolone, succinic acid Prednisolone, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, dexamethasone, dexamethasone phosphate, dexamethasone normitate, betamethasone, betamethasone phosphate, parameterzone acetate, fluprecordone acetate, etc.
  • Interferon used for the purpose of suppressing recurrence or progression such as interferon beta, interferon beta-lb (genetical recombination), etc. and immunosuppressive agents such as aza Opurine, mizoribine, mycofenol mofuethyl monosulfate, methotrexate, leflunomide, cyclophosphamide, cyclosporine, neoral, tac mouth limus hydrate, gusperimus hydrochloride, muromonab-CD3, nosiliximab, etc.
  • immunosuppressive agents such as aza Opurine, mizoribine, mycofenol mofuethyl monosulfate, methotrexate, leflunomide, cyclophosphamide, cyclosporine, neoral, tac mouth limus hydrate, gusperimus hydrochloride, muromonab-CD3, nosiliximab, etc.
  • Targeted muscle relaxants such as tolperisone hydrochloride, metcarbamol, fenprobamate, pridinol mesylate, chlorfenesine rubamate, noclofen, piracetam, eperisone hydrochloride, afloqualone, tizadine hydrochloride, squisametonium hydrochloride, dantrolene Sodium, panchrome bromide, bebromine bromide, etc., and antiepileptic drugs for the treatment of sensory disorders such as primidone, fetotoin, etotoin, trimetadione, sultiam, etosucci Acetylphenetride, clonazepam, diazepam, clobazam, carbamazepine, sodium valproate, zo-samide, etc.
  • tolperisone hydrochloride metcarbamol, fenproba
  • tricyclic antidepressants such as imibulamine hydrochloride, clomipramine hydrochloride, trimipramine maleate, amitriptyline hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, hydrochloric acid Anti-cholinestera for the treatment of dysuria, including oral flavin, amoxapine, doslevine hydrochloride, etc.
  • salt-and-bendum salt-and-bodeum
  • distigmine bromide and frequent urine treatments
  • flavoxate hydrochloride oxyptynine hydrochloride, propiverine hydrochloride, and mesna
  • psychostimulants aimed at improving fatigue such as pemoline and dopamine release promoters, such as amantadine hydrochloride.
  • EAE autoimmune encephalomyelitis
  • MRL / lpr mice This strain is a model animal that is widely used as a model of autoimmune disease, and inflammation or nervous abnormal behavior of central tissues has been reported (Scand. J. Rheumatol. 12, 263-273 (1995) has been reported.
  • MRL / lpr mice it was confirmed that it causes pulling behavior against itching as shown in Reference Example 1 described below.
  • the serum IgG level which is an indicator of the activity level of the blood, is more prominent in females, which is a result reminiscent of multiple sclerosis occurring more frequently in women.
  • the MRL / lpr mouse is the model that reflects the itchiness of multiple sclerosis among the existing evaluation systems, and the inventors have found that the compounds effective in this evaluation system are itchiness associated with multiple sclerosis. Found to be an antidiarrheal agent.
  • mice The pulling action was measured as a series of movements from the time the mouse lifted the hind limb to start pulling and then lowered. The results are shown in Table 1.
  • ** indicates that the difference from the control group (at the age of 8 weeks) is statistically significant (p 0.01) (multiple comparison test between time points of 1 group).
  • female MRL / lpr mice showed significant pulling behavior even at 10 weeks of age, and the average number of pulling behaviors at 20 weeks of age exceeded 300. It was shown that it is desirable to use female mice for evaluation.
  • IgG antibody titer correlates with the number of pulling behaviors.
  • the blood IgE antibody titer was not more than g / mL on average, although a slight slight increase was observed in females. This result was similar to that of multiple sclerosis, where no significant increase in IgE antibody titer was observed.
  • the ability to suppress the pulling behavior was evaluated.
  • the evaluation was divided into 5 days, and on the first day, sterilized distilled water was orally administered 30 minutes before the start of shooting of the pulling behavior, and the number of pulling behaviors at the time of solvent administration was measured for 60 minutes.
  • the eyes were orally administered to the same mice at 3 ⁇ g / kg 30 minutes before the start of shooting of the pulling behavior, and the number of bowing movements for 60 minutes was counted.
  • each mouse is individually placed in one observation cage (1 division: 10 X 14 X 30cm), and then one hour of action is performed by video recording from above in an unattended environment.
  • the videotape was reproduced and measured visually.
  • the pulling action was measured as a series of movements until the mouse lifted the hind limb to start pulling and dropped.
  • chlorfelamin an antihistamine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明 細 書
多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤
技術分野
[0001] 本発明は多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤に関する。
背景技術
[0002] 多発性硬化症 multiple sclerosis(MS)は中枢神経系の炎症性脱髄疾患のひとつで あり、時間的、空間的に多発するのが特徴である。 日本では約 1万人程度が罹患して いる希な疾患で、また特定疾患に指定されている。厚生労働省健康局疾病対策課と 財団法人難病医学研究財団が共同で運営している難病情報センターでは多発性硬 化症を次の様に定義して 、る。
[0003] 多発性硬化症の原因は明らかでない。一般的には、神経組織にリンパ球やマクロ ファージの浸潤が認められ、血液生化学的観点からは総蛋白に対する血中 IgGの上 昇が著しいことから、炎症機序によるものと考えられているが、炎症部位にウィルス等 の特定の病原体は見い出されないことから、病巣形成には特に自己免疫機序が関 与することが示唆されている。また、髄鞘の崩壊を反映してミエリン塩基性蛋白 (MBP) が上昇する場合があるが、多発性硬化症に特異的ではない。多発性硬化症で生じる 症状は、障害される神経組織部位によって異なり、視力障害、複視、小脳失調、四肢 の麻痺、感覚障害などが認められる（例えば、非特許文献 1)。
[0004] 感覚障害のひとつには、激しい痒み (そう痒）があり、脊髄後角に障害のある場合に 発現する（例えば、非特許文献 2)。この痒みは、数分間の痒みが、 1日に数回発作 的に現れることを特徴とする。痒みの好発部位は、頸部及び胸部神経などの神経支 配の分節に従い、比較的両側性を保つ。痒みの感じ方は、小さな昆虫に刺された後 のような耐え難い痒みであり、夜間にこれが出現すると睡眠を障害する (例えば、非 特許文献 3)。皮膚に発疹はないが、時に激しい搔き行為力も皮膚はびらんする。痒 みは増悪期の最初期に見られることが多ぐいったん生じた痒みは軽快はするものの 、以後長年にわたって持続する。皮膚に触れたりすることで痒みが誘発される場合が ある。痒みに対して抗ヒスタミン剤はほとんど効果がない。また、カルバマゼピン、フエ -トイン、メキシレチン等の神経発火を抑制する薬剤が一部有効であることが確認さ れていることからも多発性硬化症に伴う痒みは通常の痒みとは異なることが示唆され ている。ステロイドを 3〜5日間大量に点滴により投与するステロイドパルス療法が効 果的である (例えば、非特許文献 4)との報告があるが、治療のため入院する必要が あり、ステロイドを全身性に投与するため感染、消化器系潰瘍、肥満、糖尿、骨粗鬆 症、気分障害等の副作用の課題も多い (例えば、非特許文献 5)。搔いても止まらな い痒み、そして自傷行為というまでに搔き壊すこともある痒みを、皮膚科医は奇異な 症候であると表現する（例えば、非特許文献 2)。
[0005] 多発性硬化症に伴う痒みは患者にとって極めて不快で生活の質を低下させる症状 でありながら、はっきりとした病因も不明で、さらに有用な治療法が確立していないた め、医療上の大きな問題であり、より効果的な治療薬の開発が強く求められている。
[0006] 近年、ォピオイド受容体の κ受容体作動性化合物が止痒作用を有することが示唆 されている（例えば、非特許文献 6。 ) 0 4, 5-エポキシモルヒナン骨格を有するォピオ イド κ受容体作動性化合物は、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性 皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮 膚そう痒症、虫刺症、光過敏症、蓴麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、 乾癬、疥癬、尋常性ざ瘡などの皮膚疾患、および悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不 全、腎透析、妊娠などの内臓疾患など一般的な痒みの治療を対象とした止痒薬にな りうることが報告されている（例えば、特許文献 1参照)。
[0007] しかし、皮膚疾患や内科疾患でなく神経疾患が原因で、かつ、通常の痒みとその 特徴や治療法が大きく異なる多発性硬化症の痒みに対して、ォピオイド κ受容体作 動性ィ匕合物が有効であるかについては不明であった。
[0008] 特許文献 1 :特許第 3531170号公報
非特許文献 1：神経，筋疾患調査研究班 (免疫性神経疾患)、盗澌，治療指針〉多発 性硬化症煤 A[online]、平成 17年 6月 20日、難病情報センター、 [平成 18年 2月 27日 検索」、インター ットく http://www.nanbyou.or.jp/ sikkan/068丄 htm >
非特許文献 2 :井上聖啓著「総合臨床」、（日本)、 2004年、第 53卷、第 5号、 p. 180
7- 1811 非特許文献 3 :宫地良榭編「かゆみ Q&A」、（日本)、初版、株式会社医薬ジャーナ ル社、 1997年、 p. 86-87
非特許文献 4:井上聖啓著「日本医事新報」、（日本)、 2003年、第 4157卷、 p. 85 非特許文献 5 :山村 隆 (監修、国立精神'神経センター神経研究所)、「多発性硬化 症のあらまし」、 [online],平成 16年 3月、特定非営利活動法人 MSキャビン、 [平成 18 年 2月 27日検索]、インターネットく http：〃 www.mscabin.org/ms08.html> 非特許文献 6 : European Journal of Pharmacology, (オランダ）、 2002年、第 435卷、 第 2— 3号、 p. 259- 264
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 神経疾患が原因の多発性硬化症の痒みは、通常の痒みと特徴が異なることから、 既存の止痒剤は無効な場合が多ぐ患者の QOLは著しく低下しているという問題が めつに。
[0010] 本発明は、かかる従来技術にない多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤を提供 することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者等は、上述課題を解決すベぐ多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤 を開発するため鋭意研究を重ねた結果、 4, 5—エポキシモルヒナン骨格を有するォ ピオイド κ受容体作動性化合物が、自己免疫疾患モデルとして汎用されている MRL /lpr系マウスの弓 Iっ搔き行動を抑制する作用を有することから、特に多発性硬化症用 止痒剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明 は、下記一般式 (I)
[0012] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、二は二重結合又は単結合を表し、
R1は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5 力 7のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6力 12のァリール、炭素数 7から 13のァ ラルキル、炭素数 4から 7のァルケ-ル、ァリル、フラン 2—ィルアルキル（アルキル 部の炭素数は 1から 5)、又はチオフ ン 2—ィルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)を表し、
R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5の アルコキシ、炭素数 1から 5のアルキル、又は NR9R1C)を表し、 R9は水素又は炭素数 1 力 5のアルキルを表し、 R1Gは水素、炭素数 1から 5のアルキル、又は
— C ( = 0)Rnを表し、 R11は、水素、フエ-ル、又は炭素数 1から 5のアルキルを表し
R3は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、又は炭素数 1から 5のァ ルコキシを表し、
Aは XC (=Y) —、 一XC (=Y) Z 、 一X—、又は XSO （ここで X、 Y及び Z
2
は各々独立して NR4、 S又は Oを表し、 R4は水素、炭素数 1から 5の直鎖若しくは分 岐アルキル、又は炭素数 6から 12のァリ—ルを表し、式中 R4は同一又は異なってい てもよい）を表し、
Bは原子価結合、炭素数 1から 14の直鎖若しくは分岐アルキレン (ただし炭素数 1か ら 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素 、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァ入トリフルォロメチル及びフエノキシ力 なる群力 選ば れた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよぐ 1から 3個のメチレン基 がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、 2重結合及び Z又は 3重結合を 1から 3 個含む炭素数 2から 14の直鎖若しくは分岐の非環状不飽和炭化水素 (ただし炭素 数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素 、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァノ、トリフルォロメチル及びフエノキシ力もなる群か ら選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよぐ 1から 3個のメチ レン基がカルボ-ル基でおきかわっていてもよい）、又はチォエーテル結合、エーテ ル結合及び Z若しくはァミノ結合を 1から 5個含む炭素数 1から 14の直鎖若しくは分 岐の飽和若しくは不飽和炭化水素（ただしへテロ原子は直接 Aに結合することはなく 、 1から 3個のメチレン基がカルボ-ル基でおきかわって!/、てもよ!/、）を表し、
R5は水素又は下記の基本骨格：
[化 2]
H, S, 0
Figure imgf000007_0001
R5 が表す有機基
の何れかを持つ有機基（ただし、これらの式中、 Qは N、 O又は S表し Tは CH、 NH、
2
S又は Oを表し、 1は 0ないし 5の整数を表し、 m及び nはそれぞれ独立に 0ないし 5の 整数を表し、 mと nの合計は 5以下であり、各有機基は、炭素数 1から 5のアルキル、 炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、 塩素、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァノ、イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリ フルォロメトキシ及びメチレンジォキシカもなる群力も選ばれた少なくとも一種以上の 置換基により置換されて 、てもよ 、）を表し、
R6は水素、 R7は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ若しくは炭素数 1から 5 のアルカノィルォキシ、又は、 R6と R7は一緒になつて— 0—、— CH—、若しくは— S
2
を表し、
R8は水素、炭素数 1から 5のアルキル又は炭素数 1から 5のアルカノィルを表し、
R12及び R13は共に水素、若しくは何れか一方が水素で他方がヒドロキシ、又は一緒に なってォキソを表す。また、一般式 (I)は（+ )体、（-)体、（士）体を包含する。 ] で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発 性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤を提供する。また、本発明は、上記一般式 (I)で 表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の、止痒剤の製造のため の使用を提供する。さらに、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物又はその薬 理学的に許容される酸付加塩の有効量を多発性硬化症患者に投与することを含む 、多発性硬化症に伴う痒みを防止又は軽減する方法を提供する。
発明の効果
[0016] 本発明により、これまでに有効な治療法がなかった多発性硬化症に伴う痒みを対 象とした治療薬が提供された。本発明の止痒剤は、多発性硬化症に伴う痒みに対し て優れた軽減効果を有する。従って、本発明の止痒剤を多発性硬化症患者に投与 することにより、患者のそう痒感が軽減され、患者の生活の質が向上する。
図面の簡単な説明
[0017] [図ト 1]本発明の実施例に用いた MRL/lpr系マウスにおける週齢と血清中 IgG抗体値 又は血清中 IgE抗体値との関係を示す図である。
[図ト 2]本発明の実施例に用いた MRL/lpr系マウスにおける週齢と血清中 IgG抗体値 又は血清中 IgE抗体値との関係を示す図である。
[図 2]本発明の実施例において測定した、本発明の化合物 1の投与量と引つ搔き行 動回数の関係を示す図及び比較ィ匕合物である抗ヒスタミン薬のフエ-ルクロラミンの 投与量と引っ搔き行動回数の関係を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 上記の通り、本発明の止痒剤は、上記一般式 (I)で示される化合物又はその薬理学 的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。
[0019] 一般式（I)中、 R1 としては炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアル キルメチル、炭素数 5から 7のシクロアルケ-ルメチル、炭素 7から 13のフエ-ルアル キル、炭素数 4から 7のァルケ-ル、ァリル、フラン 2—ィルーアルキル（アルキル部 の炭素数は 1から 5)、チオフ ン 2—ィルーアルキル（アルキル部の炭素数は 1か ら 5)が好ましぐメチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチ ル、ァリル、ベンジル、フエネチルが特に好ましい。 [0020] R2 としては、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ァセトキシ、メトキシ、メチル、ェチノレ、プロピ ル、アミ入ジメチルアミ入ァセチルアミ入ベンゾィルァミノが好ましぐさらに水素、ヒ ドロキシ、ニトロ、ァセトキシ、メトキシ、メチル、ジメチルアミ入水素、ヒドロキシ、ァセト キシ、メトキシが特に好ましい。
[0021] R3 としては、水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシが好ましぐヒドロキシ、ァセトキ シ、メトキシが特に好ましい。
[0022] Aとしては、 XC ( = Y) (ここで、 Xは NR4、 S、または Oを表し、 Yは Oを表し、 R4 は水素または炭素数 1から 5の直鎖若しくは分岐アルキルを表す）、 XC(=Y)Z— 、 一 X—、または一 XSO - (ここで、 Xは NR4を表し、 Yは Oまたは Sを表し、 Zは NR4
2
または Oを表し、 R4は水素または炭素数 1から 5の直鎖若しくは分岐アルキルを表す )が好ましぐ XC(=Y)—または一 XC(=Y)Z— (ここで、 Xは NR4を表し、 Yは O を表し、 Zは Oを表し、 R4は炭素数 1から 5の直鎖若しくは分岐アルキルを表す）がより 好ましぐ XC(=Y) - (ここで、 Xは NR4を表し、 Yは Oを表し、 R4は炭素数 1から 5 の直鎖若しくは分岐アルキルを表す）が特に好ましい。具体的には、 NR4 C( = 0 )一、 一 SC( = 0) -、 一 OC( = 0) -、 一 NR4 C( = 0)NR4 一、 NR4 C( = S) NR4 一、 -NR4 C( = 0)0—、 -NR4 C( = S)0 、 一 NR4 —、 一 NR4 SO
2 一が好ましく、一NR4 C( = 0)—、 一NR4 C( = 0)0 がより好ましく、一NR4 C( = 0)—が特に好ましい。
[0023] R4としては、水素、炭素数 1から 5の直鎖または分枝アルキルが好ましぐ炭素数 1 カゝら 5の直鎖または分枝アルキル、中でもメチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソブ チルが特に好ましい。
[0024] Bとしては、一（CH )n— (n=0〜10)、一（CH )n— C( = 0)— (n=l〜4)、一 C
2 2
H = CH-(CH )n—(n=0〜4)、一 C≡C—(CH )n—(n=0〜4)、一CH—O
2 2 2 一、 CH— S 、一（CH ) -O-CH一、
2 2 2 2
— CH = CH— CH = CH— (CH ) n— (n = 0〜4)が好ましく、
2
— (CH )n—（n=l〜3)、— CH = CH— (CH )n—（n=0〜4)、
2 2
— C≡C— (CH )n— (n=0〜4)、— CH— O—、— CH—S がより好ましぐ炭
2 2 2
素数 1から 3の直鎖アルキレン、 CH=CH―、— C≡C―、 -CH O 、または— CH S が特に好ましぐ中でも一 CH = CH または一 C≡C—が好ましい。（もちろ
2
ん、これら好ましい例には上述の各種置換基による置換、置き換えがあるものも含ま れる。 )
[0025] R5 としては、水素または下記の基本骨格：
[0026] [化 3]
Figure imgf000010_0001
R が表す有機基
[0027] の何れかを持つ有機基 (ただし、これらの式中、 Qは O又は Sを表し、各有機基は、炭 素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィル ォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァノ、イソチオシアナト 、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ及びメチレンジォキシからなる群から選ばれ た少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）が好ましぐまた上記 R5 の中でも水素、フエ-ル、チェニル、フラニル (ただしこれら有機基は炭素数 1から 5 のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒド 口キシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァ入イソチオシアナト、トリフルォ ロメチル、トリフルォロメトキシ及びメチレンジォキシ力 なる群力 選ばれた少なくとも 一種以上の置換基により置換されて 、てもよ 、）が特に好ま 、。
[0028] より具体的な例としては水素、フエ-ル、 2 メチルフエ-ル、 3 メチルフエ-ル、 4 —メチルフエ-ル、 3, 4 ジメチルフエ-ル、 3, 5 ジメルルフエ-ル、 2—メトキシフ ェニル、 3—メトキシフエニル、 4—メトキシフエニル、 3, 4—ジメトキシフエニル、 3—ヒ ドロキシフエニル、 4ーヒドロキシフエニル、 3, 4 ジヒドロキシフエニル、 2 フルォロ フエ二ノレ、 3—フノレオロフェニノレ、 4—フノレオロフェニノレ、 3, 4—ジフノレオロフェニノレ、 ノ ーフノレ才ロフエ二ノレ、 2 クロ口フエ二ノレ、 3 クロ口フエ二ノレ、 4 クロ口フエ二ノレ、 2 , 4ージクロ口フエ二ノレ、 3, 4ージクロ口フエ二ノレ、 2, 4, 5 トリクロ口フエ二ノレ、 2, 4, 6 トリクロ口フエ二ノレ、 2 ブロモフエ-ノレ、 3 ブロモフエ-ノレ、 4 ブロモフエ-ノレ、 2 二トロフエニル、 3 二トロフエニル、 4一二トロフエニル、 2 ァミノフエニル、 3 ァ ミノフエニル、 4ーァミノフエニル、 2 トリフルォロメチルフエニル、 3 トリフルォロメチ ルフエニル、 4 トリフルォロメチルフエニル、 2 トリフルォロメトキシフエニル、 3 トリ フルォロメトキシフエニル、 4 トリフルォロメトキシフエニル、 3, 4—メチレンジォキシ フエ-ル、 2 フラ -ル、 3 フラ -ル、 2 チェ-ル、 3 チェ-ルが好ましいが、も ちろんこれらに限られるものではな！/、。
[0029] R6、 R7としては、一緒になつて一 O 、 一 CH―、 一S が好ましぐ一緒になつて
2
—o—が特に好ましい。
[0030] R8としては、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルカノィルが好ま しぐ水素、メチル、ェチル、プロピルがより好ましぐ水素が特に好ましい。
[0031] R12、 R13としては、共に水素、何れ力がヒドロキシ、一緒になつてォキソが好ましぐ 共に水素または何れかがヒドロキシがよりこの好ましぐ共に水素が特に好ましい。
[0032] さらに、上記一般式 (I)で表される化合物のうち、 R1がメチル、ェチル、プロピル、ブ チル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ァリル、ベンジル又はフエネチルであり、 R2 、 R3が各々独立して水素、ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシであり、 Aが— XC (=Y) - (ここで、 Xは NR4、 S、又は Oを表し、 Yは Oを表し、 R4は水素又は炭素数 1から 5の 直鎖若しくは分岐アルキルを表す）、 XC (=Y) Z―、— X—、又は— XSO —(ここ
2 で、 Xは NR4を表し、 Yは O又は Sを表し、 Zは NR4又は Oを表し、 R4は水素又は炭素 数 1から 5の直鎖若しくは分岐アルキルを表す)であり、 Bが炭素数 1から 3の直鎖アル キレンであり、 R6と R7が一緒になつて— O であり、 R8が水素である化合物又はその 薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発性硬化症に伴う痒みに対す る止痒剤が好ましい。その中でも、一般式 (I)において、 Aが— XC (=Y)—又は— X C (=Y) Z- (ここで、 Xは NR4を表し、 Yは Oを表し、 Zは Oを表し、 R4は炭素数 1から 5の直鎖若しくは分岐アルキルを表す)である化合物又はその薬理学的に許容され る酸付加塩を有効成分とする多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤、並びに R5 が水素又は下記の基本骨格：
[0033] [化 4]
Figure imgf000011_0001
R5 が表す有機基 [0034] の何れかを持つ有機基 (ただし、これらの式中、 Qは O又は Sを表し、各有機基は、炭 素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィル ォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァノ、イソチオシアナト 、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ及びメチレンジォキシからなる群から選ばれ た少なくとも一種以上の置換基により置換されて 、てもよ 、）
である化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発性硬 化症に伴う痒みに対する止痒剤が好ましい。後者の中でも、特に、一般式 (I)におい て、 Aが
XC (=Y) 又は XC (=Y) Z （ここで、 Xは NR4を表し、 Yは Oを表し、 Zは Oを 表し、 R4は炭素数 1から 5の直鎖若しくは分岐アルキルを表す)である化合物又はそ の薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発性硬化症に伴う痒みに対 する止痒剤が好ましい。
[0035] また、上記一般式 (I)で表される化合物のうち、 R1がメチル、ェチル、プロピル、ブチ ル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ァリル、ベンジル又はフエネチルであり、 R2及 び R3が各々独立して水素、ヒドロキシ、ァセトキシ又はメトキシであり、 Aが
— XC (=Y) - (ここで、 Xは NR4を表し、 Yは Oを表し、 R4は炭素数 1から 5の直鎖若 しくは分岐アルキルを表す）であり、 Bがー CH = CH 、 一 C≡C一、—CH O
2 —、又 は— CH S であり、 R6と R7が一緒になつて— O であり、 R8が水素である化合物又
2
はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発性硬化症に伴う痒み に対する止痒剤が好ましい。それらの中でも R5 が水素又は下記の基本骨格： [0036] [化 5]
Figure imgf000012_0001
R5 が表す有機基
[0037] の何れかを持つ有機基 (ただし、これらの式中、 Qは O又は Sを表し、各有機基は炭 素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィル ォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァノ、イソチオシアナト 、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ及びメチレンジォキシからなる群から選ばれ た少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）である化合物又はその 薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発性硬化症に伴う痒みに対す る止痒剤、並びに Bがーじ11 =じ11ー又はーじ≡じーである化合物又はその薬理学 的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒 剤が好ましい。後者の中でも、特に、 R5が水素又は下記の基本骨格：
[0038] [ィ匕 6]
Figure imgf000013_0001
R5 が表す有機基
[0039] の何れかを持つ有機基 (ただし、これらの式中、 Qは O又は Sを表し、各有機基は炭 素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィル ォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァノ、イソチオシアナト 、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ及びメチレンジォキシからなる群から選ばれ た少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）である化合物又はその 薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発性硬化症に伴う痒みに対す る止痒剤が好ましい。
[0040] 一般式 (I)に示す化合物の具体例を以下に列挙する力 これに限られる物ではな い。
[0041] 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチルフエ 二ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒド ロキシ -6 β - (Ν-メチルフエ-ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-フルオロフェ-ルァセタミド）モ ルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メ チル- 3-フルオロフェ-ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -ェ ポキシ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3,4-ジフルオロフェ-ルァセタミド）モル ヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチ ル -3,4-ジフルオロフェ-ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α - エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-クロ口フエ-ルァセタミド）モルヒナ ン、 17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル- 3-クロ口フエ-ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -4-クロ口フエ-ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロ プロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -4-クロ口フエ- ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロ キシ -6 a - (N-メチル -3,4-ジクロロフエ-ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピル メチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3, 4-ジクロロフエ-ルァ セタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 α - (Ν-メチル -3-ブロモフエ-ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -3-ブロモフエ-ルァセタミド）モ ルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メ チル- 4-ブロモフエ-ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -ェポ キシ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -4-ブロモフエ-ルァセタミド）モルヒナン、 1 7-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-トリ フルォロメチルフエ-ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -ェポ キシ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3-トリフルォロメチルフエ-ルァセタミド） モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N- メチル -4-トリフルォロメチルフエ二ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -4-トリフルォロメチルフエニル ァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキ シ -6 a - (N-メチル -3--トロフエ-ルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -3-二トロフエ-ルァセタミド） モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N- メチル -シンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -シンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル- 4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-フルォロシンナムアミド）モ ルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メ チル- 3-フルォロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -ェポキ シ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -4-フルォロシンナムアミド）モルヒナン、 17- シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -4-フル ォロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジ ヒドロキシ -6 α - (N-メチル -3,4-ジフルォロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロ ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3,4-ジフルォロシ ンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロ キシ -6 a - (N-メチル -3-クロ口シンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4 ,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3-クロ口シンナムアミド）モルヒ ナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチ ル- 4-クロ口シンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -4-クロ口シンナムアミド）モルヒナン、
17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 a - (N-メチル -3,4- ジクロロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3,4-ジクロロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプ 口ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-ブロモシンナ ムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 j8 - (N-メチル -3-ブロモシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -4-ブロモシンナムアミド）モルヒナン 、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -4- ブロモシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β - ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3,4-ジブロモシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロ ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3,4-ジブロモシン ナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキ シ -6 a - (N-メチル -3-トリフルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピ ルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3-トリフルォロメチル シンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒド ロキシ -6 a - (N-メチル -4-トリフルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプ 口ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -4-トリフルォロメ チルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β - ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-フルォロ- 4-ブロモシンナムアミド）モルヒナン、 17-シ クロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -3-フルォ 口- 4-ブロモシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-ブロモ -4-フルォロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3-ブ ロモ- 4-フルォロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -ェポキ シ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-フルォロ- 4-クロ口シンナムアミド）モルヒ ナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチ ル- 3-フルォロ- 4-クロ口シンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α - エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-フルォロ- 4-トリフルォロメチルシン ナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキ シ -6 β - (Ν-メチル -3-フルォロ- 4-トリフルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17- シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 a - (N-メチル -3-トリフ ルォロメチル- 4-フルォロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3-トリフルォロメチル -4-フルォロシ ンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロ キシ -6 a - (N-メチル -3-フルオロ- 4-メトキシシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプ 口ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -3-フルォロ- 4-メ トキシシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β - ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-メトキシ- 4-フルォロシンナムアミド）モルヒナン、 17- シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -3-メトキ シ- 4-フルォロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 j8 -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-ブロモ -4-メトキシシンナムアミド）モルヒナン 、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3- ブロモ -4-メトキシシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -ェポキ シ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-メトキシシンナムアミド）モルヒナン、 17-シ クロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -3-メトキシ シンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒド ロキシ -6 a - (N-メチル -4-メトキシシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチ ル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -4-メトキシシンナムアミド） モルヒナン、
17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3,4- ジメトキシシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3,4-ジメトキシシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロ プロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-エトキシシ ンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロ キシ -6 β - (Ν-メチル -3-エトキシシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-メチルシンナムアミド）モル ヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチ ル -3-メチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -4-メチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプ 口ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -4-メチルシンナ ムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ - 6 α - (Ν-メチル -3, 4-ジメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3, 4-ジメチルシンナムアミド）モ ルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メ チル- 3- (3-ピリジル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -ェ ポキシ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3- (3-ピリジル）アクリルアミド）モルヒナ ン、 17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル- 3- (2-メトキシピリジン- 5-ィル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3- (2-メトキシピリジン- 5-ィル） アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロ キシ -6 a - (N-メチル- 13 -メチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル- 13 -メチルシンナムアミド）モ ルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メ チル- 2-ニトロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル - 2-ニトロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロ プロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル - 3-ニトロシン ナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキ シ -6 β - (Ν-メチル - 3-ニトロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル - 4-ニトロシンナムアミド）モルヒナ ン、 17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル- 4-ニトロシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-ェチル -3-トリフルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17 -シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-ェチル -3-トリ フルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ -3, 14 j8 -ジヒドロキシ -6 a - (N-イソプロピル- 3-トリフルォロメチルシンナムアミド）モ ルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-ィ ソプロピル- 3-トリフルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-ブチル -3-トリフルォロメチルシンナ ムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ - 6 j8 - (N-ブチル -3-トリフルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピル メチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-イソブチル -3-トリフルォロメチ ルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒ ドロキシ -6 β - (Ν-イソブチル -3-トリフルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シ クロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 a - (N-シクロへキシルメ チル- 3-トリフルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-シクロへキシルメチル -3-トリフルォロメチ ルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒ ドロキシ -6 α - (N-フエネチル -3-トリフルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、 17-シ クロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-フエネチル -3-トリ フルォロメチルシンナムアミド）モルヒナン、
17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-フエ-ルプ 口ピル- 3-クロ口シンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ -3, 14 j8 -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-フエ-ルプロピル- 3-クロ口シンナムアミド）モルヒナン 、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-イソブチル -3-クロ口シンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-イソブチル -3-クロ口シンナムアミド）モルヒナン、 17-シクロ プロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル-トランス- 3- (3 -フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17- シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3-ヒドロキシ- 6 a - (N-メチル -トランス- 3- (3- フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3-ヒドロ キシ -6 β - (Ν-メチル-トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロ ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3-ァセトシキ -14 β -ヒドロキシ -6 a - (N_メチル-トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3 -ァセトシキ- 14 β -ヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モ ルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3-ヒドロシキ -14 β -ァセトキシ -6 a - (N-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメ チル -4,5 a -エポキシ- 3-ヒドロシキ -14 β -ァセトキシ -6 β - (Ν-メチル-トランス- 3- (3- フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β - ジァセトキシ -6 a - (N-メチル-トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シ クロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジァセトキシ- 6 β - (Ν-メチル -トランス- 3 - (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-メチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキ シ -6 a - (N-メチル-トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-メチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミ ド）モルヒナン、 17-ァリル- 4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -トラ ンス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-ァリル- 4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒ ドロキシ -6 β - (Ν-メチル-トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-ブチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 a - (N-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アタリ ルアミド）モルヒナン、 17-ブチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチ ル-トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロブチルメチル -4,5 a - エポキシ- 3,14 β -ジヒドロキシ- 6 a - (N-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド） モルヒナン、 17-シクロブチルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メ チル-トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-イソブチル -4,5 a -ェポキ シ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒ ナン、 17-イソブチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル-トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-フエネチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒ ドロキシ- 6 α - (N-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-フエネ チル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル-トランス- 3- (3-フリル）ァ クリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3-メトシキ -14 β - ヒドロキシ- 6 α - (N-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シク 口プロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3-メトシキ- 14 β -ヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -トラン ス -3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ -3, 10 α ,14 β -トリヒドロキシ- 6 a - (N-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モ ルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 10 a ,U β -トリヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル-トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 10 β，14 β -トリヒドロキシ- 6 a - (N-メチル -トランス- 3- (3-フリル） アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 10 j8 ,14 j8 -ト リヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -10-ォキソ -6 a - (N- メチル-トランス- 3- (3-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -10-ォキソ -6 β - (Ν-メチル-トランス- 3- (3-フリル )アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒド ロキシ -6 a - (N-メチル-トランス- 3- (2-フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプ 口ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -トランス- 3- (2- フリル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β - ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル-トランス- 3- (チォフェン- 3-ィル）アクリルアミド）モルヒナ ン、 17-シクロプロピルメチル -4, 5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル- トランス- 3- (チォフェン- 3-ィル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル- 4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 a - (N-メチル -トランス- 3- (チォフェン- 2-ィ ル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒ ドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -トランス- 3- (チォフェン- 2-ィル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル-トラ ンス- 3- (2- (3-ブロモチォフェン- 2-ィル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピ ルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル-トランス- 3- (2- (3-ブ 口モチォフェン- 2-ィル）アクリルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a - エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチルフエ-ルプロパノィルアミド）モルヒナン 、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチルフエ -ルプロパノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチルフエ-ルブタノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロ ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチルフエ-ルブタノィル アミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチルフエ-ルペンタノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチルフエ-ルペンタノィルアミド）モルヒ ナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチ ルフエニルへキサノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチルフエ-ルへキサノィルアミド）モルヒナン、 17-シ クロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 a - (N-メチルァセタミド） モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν- メチルァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒ ドロキシ -6 α - (N-メチルプロパノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチルプロパノィルアミド）モルヒナン、 17 -シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチルブタノィ ルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 j8 - (N-メチルブタノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -ェポキ シ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチルペンタノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロ ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチルペンタノィルアミド） モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N- メチルへキサノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 1
4 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチルへキサノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメ チル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -2-へキセノィルアミド）モ ルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メ チル- 2-へキセノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -2,4-へキサジエノィルアミド）モルヒナン、 17-シク 口プロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -2, 4-へキサ ジエノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒ ドロキシ -6 α - (N-メチル -5-メチル -2-へキセノィルアミド）モルヒナン、
17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -5-メ チル- 2-へキセノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -4-メチル -2-へキセノィルアミド）モルヒナン、 17- シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -4-メチ ル- 2-へキセノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 a - (N-メチル -3-シクロへキシルプロパノィルアミド）モルヒナン、 17 -シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル -3-シク 口へキシルプロパノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ -3, 14 j8 -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -3-シクロへキシル -2-プロぺノィルアミド）モル ヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチ ル- 3-シクロへキシル -2-プロぺノィルアミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,
5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチル -Ν'-ベンジルカルバモイル）モル ヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチ ル- Ν'-ベンジルカルバモイル）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -エポキシ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 a - (N-メチルフエノキシァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロ ピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチルフエノキシァセタミド )モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 α - (Ν -メチルチオフエノキシァセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 α -ェポキ シ -3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチルチオフエノキシァセタミド）モルヒナン、 17-シ クロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ- 6 a - (N-メチル - Ν'-フエ- ルアミノアセタミド）モルヒナン、 17-シクロプロピルメチル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジ ヒドロキシ- 6 β - (Ν-メチル -Νしフエ-ルアミノアセタミド）モルヒナン。
[0047] 上記一般式 (I)で表される化合物自体は公知であり、公知の製造方法により製造す ることができる。例えば、これら一般式 (I)に示すィ匕合物のうち R12、 R13が共に水素の ものは、特許第 2525552に示される方法に従って製造することができる。一般式 (I) に示すィ匕合物のうち R12、 R13が一緒になつてォキソ基を形成する化合物は、例えば 文献（Heterocycles, 63, 865(2004), Bioorg. Med. Chem. Lett. , 5, 1505(1995))に従 つて得られる 10-ォキソ基を有する化合物を原料として、これより Chem. Pharm. Bull. 52, 664(2004)および特許第 2525552に記載の方法に従って製造することができる。 さらに、一般式 (I)に示すィ匕合物のうち R12が水素で R13が水酸基である化合物および R12が水酸基で R13が水素である化合物は、 Chem. Pharm. Bull. 52, 664(2004)に記載 の方法に従って製造することができる。
[0048] 上記化合物に対する薬理学的に許容される酸付加塩の好ましい例としては、塩酸 塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸 塩、乳酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、ダルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル 酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸 塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、 p—トルエンス ルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩 酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、もち ろんこれらに限られるものではな！/、。
[0049] これら化合物は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、 そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬 組成物として、経口的および非経口的に投与することができる。経口投与における剤 型は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤など、非経口的な投与としては静脈内急速 注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮内注射、皮下注射などを選択できるが、も ちろんこれに限られるものではない。
[0050] 医薬組成物中の本ィ匕合物の含量は特に限定されないが、経口的および非経口的 共に 1回あたり通常 0.： g〜： LOOmgとなるように調製される。また、投与量は、患者 の症状等に応じて適宜選択することができるが、通常、成人 1日当り、一般式①で表 される有効成分の量として、 0. 1 g〜20mg、好ましくは 1 μ g〜10mg程度である
[0051] 本発明の化合物は、例えば、多発性硬化症の予防または治療に用いられる薬剤と 組み合わせて用いることも出来る。多発性硬化症の予防 ·治療薬としては、急性期の 治療を目的とした副腎皮質ステロイド、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リ ン酸ヒドロコノレチゾン、コハク酸ヒドロコノレチゾン、プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾ ロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロン 、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ノ レミ チン酸デキサメタゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸フル ドロコルチゾン、酢酸ハロプレドン等があげられ、再発または進行を抑える目的で使 用されるインターフェロン、例えば、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ- lb (遺伝子組換え)等や免疫抑制剤、例えば、ァザチォプリン、ミゾリビン、ミコフエノ 一ル酸モフエチル、メトトレキサート、レフルノミド、シクロフォスフアミド、シクロスポリン 、ネオラール、タク口リムス水和物、塩酸グスペリムス、ムロモナブ- CD3、ノ シリキシマ ブ等があげられ、運動失調の治療を目的とした筋弛緩薬、例えば、塩酸トルペリゾン 、メトカルバモール、フェンプロバメート、メシル酸プリジノール、力ルバミン酸クロルフ エネシン、ノ クロフェン、ピラセタム、塩酸エペリゾン、アフロクァロン、塩酸チザ-ジン 、塩酸スキサメトニゥム、ダントロレンナトリウム、臭化パンクロ-ゥム、臭化べクロ-ゥム 等があげられ、感覚障害の治療を目的とした抗てんかん薬、例えば、プリミドン、フエ 二トイン、エトトイン、トリメタジオン、スルチアム、エトスクシミド、ァセチルフエネトライド 、クロナゼパム、ジァゼパム、クロバザム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、ゾ- サミド等や三環系抗うつ薬、例えば、塩酸イミブラミン、塩酸クロミプラミン、マレイン酸 トリミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸口フ ブラミン、ァモキ サピン、塩酸ドスレビン等があげられ、排尿障害の治療を目的とした抗コリンエステラ ーゼ薬、例えば、塩ィ匕アンべノ-ゥム、塩ィ匕ェドボ-ゥム、臭化ジスチグミン等や頻尿 等治療薬、例えば、塩酸フラボキサート、塩酸ォキシプチニン、塩酸プロピベリン、メ スナ等があげられ、疲労の改善を目的とした精神刺激薬、例えば、ぺモリン等ゃドパ ミン遊離促進薬、例えば、塩酸アマンタジンがあげられる。
[0052] 本発明では、アレルゲン等の外的因子となりうる因子の影響が少ない SPF (Specific Pathogen Free：特定の微生物や寄生虫が!/ヽな ヽと 、う意味)環境下で高週齢になる に従 ヽ IgG産生を伴う弓 Iっ搔き行動を自然発症する MRL/lpr系マウスを病態モデル 動物として活用した。多発性硬化症の動物実験系としては、中枢神経系の構成成分 である myelin basic proteinを免疫することにより誘導される実験的アレルギー性脳脊 髓炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis： EAE)力 S報告 れて ヽる (J. Neuro Immunol. 38(3), 229-240(1992))が、この実験系は、炎症学的、免疫学的に多発性硬 化症との類似性を有するものの、多発性硬化症に随伴する症状としての痒みを誘発 することはない。従って、多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒作用を評価すること が困難であった。そこで発明者らは、 MRL/lprマウスに着目した。本系統は自己免疫 疾患のモデルとして汎用されて 、るモデル動物であり、また中枢組織の炎症または 神経性の異常行動が報告 (Scand. J. Rheumatol. 12, 263-273(1995》されている。また 、 MRL/lprマウスについて精査した結果、以下に記述する参考例 1に示したとおり痒 みに対する引つ搔き行動を起こすことが確認された。更に、引つ搔き行動回数および 免疫系の活性ィ匕を示す指標である血清 IgG値ともに、雌性においてより顕著である点 は、多発性硬化症が女性においてより高頻度に発症することを想起させる結果であ つた。従って、発明者等は、 MRL/lprマウスは現存する評価系の中で最も多発性硬 化症の痒みを反映したモデルであり、発明者等は、本評価系に有効な化合物は多 発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤になることを見出した。
[0053] 以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明する。
実施例
[0054] 参考例 1
MRL/lpr系マウスにおける弓 Iっ搔き行動回数および血清中ィムノグロブリン抗体価の 週齢変化 SPF環境にぉ 、て飼育中の雌性および雄性 MRL/lpr系マウスを観察用ケージ（1区 分： 10 X 14 X 30cm)の 1区分に 1匹ずつ個別に入れ、以後 1時間の行動を無人環境 下で上方よりビデオ撮影することにより、加齢による自然誘発性の引つ搔き行動回数 の変化について検討した。撮影は、 8週齢から 20週齢まで 2週間に 1回の頻度で同じ マウスを用いて実施した。ビデオテープの再生により引つ搔き行動を観察し、 60分間 に発生した後肢による引つ搔き行動回数を目視により計測した。なお、引つ搔き行動 は、マウスが後肢を引つ搔き開始のために上げてから降ろすまでの一連の動作を 1回 として計測した。この結果を表 1に示す。雌性マウスでは、 10週齢以上の週齢で、 1 時間の平均の引つ搔き行動回数が 40回以上を示すことが判明した。表中 **は対照 群（8週齢時）との差が統計学的に有意である（pく 0.01)ことを示す（1群の時点間の多 重比較検定)。また雄性マウスに比べ、雌性 MRL/lpr系マウスでは、 10週齢力も顕著 な引つ搔き行動が認められ、 20週齢における平均の引つ搔き行動回数は 300回を越 えたことから、評価には雌性マウスを用いることが望ましいことが示された。
[0055] さらに、加齢による血清中のィムノグロブリン抗体価（IgGおよび IgE抗体価）の変化 について検討した。サンプルは、 8週齢力 20週齢まで 2週間に 1回の頻度で同マウス 力も眼底採血により採取し、 EIA法を用いて測定した。この結果を図 1に示す。血清中 IgG抗体値は加齢に伴 、上昇し、雌性の方が雄性と比較して顕著な上昇を示した。 雌性の IgG抗体値の上昇は 14週齢でプラトーに達し、平均で 12mg/mL程度であった 。すなわち、多発性硬化症の特性である血清中 IgG抗体値の上昇が確認された。以 上のことから、 IgG抗体価の上昇は引つ搔き行動回数と相関することが示された。また 、血中 IgE抗体価は、雌性において一過性の微増が認められたものの顕著ではなぐ 平均で g/mL以下であった。本結果は顕著な IgE抗体価の上昇が認められない多 発性硬化症の特性に類似することが示された。
[0056] [表 1] 表 1 MRiyipr系マウスにおける引つ搔き行動回数の週齢変化
週齢 引つ搔き行動回数 (60分間）
weeks old 平均値 ±標準誤差
雌性 雄性
8 18.5±4.2 - 25.1±5.9
10 57.6±3.3 25.9±4.2
12 66.0± 7.2 28.6 ±5. 7
14 49.6±6.2 50.5 ±9. 1
16 110.9±41, 5 34.5 ±7.4
18 213.1±47.9 41.2±11.2
20 347.8 ±76.8 77.3±16.5
ΦΦ <0.01 (1群の時点間の多重比較，
vs. 雌性もしくは雄性 8週齢時の引つ搔き行動回数）
[0057] 実施例
MRL/lpr系マウスにおける自然誘発性引つ搔き行動に対する (-)-17-シクロプロピルメ チル -4,5 a -エポキシ- 3, 14 β -ジヒドロキシ -6 β - (Ν-メチル-トランス- 3- (3-フリル）ァ クリルアミド）モルヒナン塩酸塩 (化合物 1)の効果
自然誘発性の弓 Iっ搔き行動が認められる 20週齢の雌性 MRL/lpr系マウスを用 V、て 、そう痒に対するォピオイド κ受容体作動性化合物である化合物 1
[0058] [化 7]
Figure imgf000027_0001
化合物丄
[0059] の引つ搔き行動抑制能、すなわち止痒作用を評価した。評価は 5日間に分け実施し 、 1日目は、引つ搔き行動撮影開始 30分前に滅菌蒸留水を経口投与し溶媒投与時 の引つ搔き行動回数について 60分間計測し、 2日目は、引つ搔き行動撮影開始 30分 前に化合物丄を 3 μ g/kgで同マウスに経口投与し 60分間の弓 Iっ搔き行動回数を計測 した。 3日目は 10 μ g/kg, 4日目は 30 a g/kg, 5日目は 100 a g/kgに化合物 1の用量 を上げて同マウスに経口投与し、 2日目と同様のスケジュールで実験を実施した (n=8) 。撮影は、 SPF環境においてマウスを観察用ケージ（1区分： 10 X 14 X 30cm)の 1区分 に 1匹ずつ個別に入れ、以後 1時間の行動を無人環境下で上方よりビデオ撮影により 実施し、ビデオテープを再生し目視により計測した。なお、引つ搔き行動は、マウスが 後肢を引つ搔き開始のために上げて力 降ろすまでの一連の動作を 1回として計測し た。
[0060] また、対照化合物として、抗ヒスタミン剤のクロルフエ-ラミンを用いた。クロルフエ- ラミンは、 1日目は Omg/kg (溶媒のみ投与）、 2日目は 3mg/kg、 3日目は 10mg/kg、 4 日目は 30mg/kgに用量を上げて同マウスに引つ搔き行動測定開始の 60分前に経口 投与した (n=8)。引つ搔き行動の計測は化合物 1と同様に実施した。
[0061] なお、統計処理は溶媒のみ投与した時点を対照群とした 1群の時点間の多重比較 検定を行った。以上の検討の結果を図 2に示す。化合物丄を 30および 100 /z g/kg経 口投与したマウスにおける引つ搔き行動回数は、対照群の溶媒投与時点と比較して 減少し、対照群との差は、有意差水準 5%および 1%で統計学的に有意であった。一方 、抗ヒスタミン剤のクロルフエ-ラミンは、いずれの用量においても抑制作用を示さな かった。すなわち、化合物 1は既存薬抵抗性の多発性硬化症の痒みに対して有効で あることが示された。

Claims

請求の範囲
下記一般式 (I)
Figure imgf000029_0001
( I )
[式中、二は二重結合又は単結合を表し、
R1は炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5 から 7のシクロアルケ-ルアルキル、炭素数 6力ら 12のァリール、炭素数 7から 13のァ ラルキル、炭素数 4から 7のァルケ-ル、ァリル、フラン 2—ィルアルキル（アルキル 部の炭素数は 1から 5)、又はチオフ ン 2—ィルアルキル（アルキル部の炭素数は 1から 5)を表し、
R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、炭素数 1から 5の アルコキシ、炭素数 1から 5のアルキル、又は NR9R1C)を表し、 R9は水素又は炭素数 1 から 5のアルキルを表し、 R1Gは水素、炭素数 1から 5のアルキル、又は
— C ( = 0)Rnを表し、 R11は、水素、フエ-ル、又は炭素数 1から 5のアルキルを表し
R3は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、又は炭素数 1から 5のァ ルコキシを表し、
Aは XC (=Y) —、 一XC (=Y) Z 、 一X—、又は XSO （ここで X、 Y及び Z
2
は各々独立して NR4、 S又は Oを表し、 R4は水素、炭素数 1から 5の直鎖若しくは分 岐アルキル、又は炭素数 6から 12のァリ—ルを表し、式中 R4は同一又は異なってい てもよい）を表し、
Bは原子価結合、炭素数 1から 14の直鎖若しくは分岐アルキレン (ただし炭素数 1か ら 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素 、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァ入トリフルォロメチル及びフエノキシ力 なる群力 選ば れた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよぐ 1から 3個のメチレン基 がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、 2重結合及び Z又は 3重結合を 1から 3 個含む炭素数 2から 14の直鎖若しくは分岐の非環状不飽和炭化水素 (ただし炭素 数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素 、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァノ、トリフルォロメチル及びフエノキシ力もなる群か ら選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよぐ 1から 3個のメチ レン基がカルボ-ル基でおきかわっていてもよい）、又はチォエーテル結合、エーテ ル結合及び Z若しくはァミノ結合を 1から 5個含む炭素数 1から 14の直鎖若しくは分 岐の飽和若しくは不飽和炭化水素（ただしへテロ原子は直接 Aに結合することはなく 、 1から 3個のメチレン基がカルボ-ル基でおきかわって!/、てもよ!/、）を表し、
R5は水素又は下記の基本骨格：
[化 2]
H, S, 0
Figure imgf000030_0001
R5 が表す有機基
の何れかを持つ有機基（ただし、これらの式中、 Qは N, O又は Sを表し、 Tは CH、 N
2
H、 S又は Oを表し、 1は 0ないし 5の整数を表し、 m及び nはそれぞれ独立に 0ないし 5 の整数を表し、 mと nの合計は 5以下であり、各有機基は、炭素数 1から 5のアルキル 、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィルォキシ、ヒドロキシ、弗素 、塩素、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァ入イソチオシアナト、トリフルォロメチル、トリ フルォロメトキシ及びメチレンジォキシカもなる群力も選ばれた少なくとも一種以上の 置換基により置換されて 、てもよ 、）を表し、
R6は水素、 R7は水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ若しくは炭素数 1から 5 のアルカノィルォキシ、又は、 R6と R7は一緒になつて— O—、— CH ―、若しくは—
2
S を表し、
R8は水素、炭素数 1から 5のアルキル又は炭素数 1から 5のアルカノィルを表し、 R12及び R13は共に水素、若しくは何れか一方が水素で他方がヒドロキシ、又は一緒に なってォキソを表す。また、一般式 (I)は（+ )体、（-)体、（士）体を包含する。 ] で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする多発 性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤。
[2] 一般式（I)にお 、て、 R1がメチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプ 口ピルメチル、ァリル、ベンジル又はフエネチルであり、 R2、 R3が各々独立して水素、 ヒドロキシ、ァセトキシ、メトキシであり、 Aがー XC (=Y) （ここで、 Xは NR4、 S、又は Oを表し、 Yは Oを表し、 R4は水素又は炭素数 1から 5の直鎖若しくは分岐アルキルを 表す）、 XC (=Y) Z 、 一 X—、又は一 XSO - (ここで、 Xは NR4を表し、 Yは O又
2
は Sを表し、 Zは NR4又は Oを表し、 R4は水素又は炭素数 1から 5の直鎖若しくは分岐 アルキルを表す)であり、 Bが炭素数 1から 3の直鎖アルキレンであり、 R6と R7がー緒 になって—O であり、 R8が水素である化合物又はその薬理学的に許容される酸付 加塩を有効成分とする請求項 1記載の多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤。
[3] 一般式 (I)において、 Aが一 XC (=Y) 又は一 XC (=Y) Z— (ここで、 Xは NR4を 表し、 Yは Oを表し、 Zは Oを表し、 R4は炭素数 1から 5の直鎖若しくは分岐アルキル を表す)である化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請 求項 2記載の多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤。
[4] 一般式 (I)において、 R5が水素又は下記の基本骨格：
[化 3]
Figure imgf000031_0001
R5 が表す有機基 の何れかを持つ有機基 (ただし、これらの式中、 Qは O又は Sを表し、各有機基は、炭 素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィル ォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァノ、イソチオシアナト 、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ及びメチレンジォキシからなる群から選ばれ た少なくとも一種以上の置換基により置換されて 、てもよ 、）
である化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求項 2記 載の多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤。
[5] 一般式 (I)において、 Aが一 XC (=Y)—又は一 XC (=Y) Z— (ここで、 Xは NR4を 表し、 Yは Oを表し、 Zは Oを表し、 R4は炭素数 1から 5の直鎖若しくは分岐アルキル を表す)である化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請 求項 4記載の多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤。
[6] 一般式（I)にお 、て、 R1がメチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプ 口ピルメチル、ァリル、ベンジル又はフエネチルであり、 R2及び R3が各々独立して水 素、ヒドロキシ、ァセトキシ又はメトキシであり、 Aがー XC (=Y)—（ここで、 Xは NR4を 表し、 Yは Oを表し、 R4は炭素数 1から 5の直鎖若しくは分岐アルキルを表す)であり、 Bが
— CH = CH―、— C≡C―、 -CH O—、又は— CH S—であり、 R6と R7がー緒に
2 2
なって—O—であり、 R8が水素である化合物又はその薬理学的に許容される酸付カロ 塩を有効成分とする請求項 1記載の多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤。
[7] 一般式 (I)において、 R5 が水素又は下記の基本骨格：
[化 4]
Figure imgf000032_0001
R5 が表す有機基
の何れかを持つ有機基 (ただし、これらの式中、 Qは O又は Sを表し、各有機基は炭 素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィル ォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァノ、イソチオシアナト 、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ及びメチレンジォキシからなる群から選ばれ た少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）である化合物又はその 薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求項 6記載の多発性硬化症に 伴う痒みに対する止痒剤。
[8] 一般式 (I)において、 Bが一 CH = CH—又は一 C≡C—である化合物又はその薬 理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求項 6記載の多発性硬化症に伴 う痒みに対する止痒剤。
[9] 一般式 (I)にお 、て、 R5が水素又は下記の基本骨格：
Figure imgf000033_0001
R5 が表す有機基
の何れかを持つ有機基 (ただし、これらの式中、 Qは O又は Sを表し、各有機基は炭 素数 1から 5のアルキル、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 1から 5のアルカノィル ォキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミ入ニトロ、シァノ、イソチオシアナト 、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ及びメチレンジォキシからなる群から選ばれ た少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）である化合物又はその 薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする請求項 8記載の多発性硬化症に 伴う痒みに対する止痒剤。
[10] 請求項 1な!、し 9の 、ずれか 1項に記載の一般式 (I)で表される化合物又はその薬 理学的に許容される酸付加塩の、止痒剤の製造のための使用。
[11] 請求項 1な 、し 9の 、ずれか 1項に記載の一般式 (I)で表される化合物又はその薬 理学的に許容される酸付加塩の有効量を多発性硬化症患者に投与することを含む 、多発性硬化症に伴う痒みを防止又は軽減する方法。
PCT/JP2006/304655 2005-03-10 2006-03-09 多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤 WO2006095836A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06715476.5A EP1870413B1 (en) 2005-03-10 2006-03-09 Antipruritic agent for pruritus caused by multiple sclerosis
US11/885,946 US9051335B2 (en) 2005-03-10 2006-03-09 Antipruritic agent for pruritus caused by multiple sclerosis
PL06715476T PL1870413T3 (pl) 2005-03-10 2006-03-09 Środek przeciwświądowy w przypadku świądu spowodowanego stwardnieniem rozsianym
JP2007507193A JP5119919B2 (ja) 2005-03-10 2006-03-09 多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤
ES06715476T ES2423004T3 (es) 2005-03-10 2006-03-09 Agente antiprurítico para el prurito provocado por la esclerosis múltiple
CA2604071A CA2604071C (en) 2005-03-10 2006-03-09 Antipruritic agent for pruritus caused by multiple sclerosis
CN2006800078067A CN101137658B (zh) 2005-03-10 2006-03-09 用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂
AU2006221314A AU2006221314B2 (en) 2005-03-10 2006-03-09 Antipruritic agent for pruritus caused by multiple sclerosis
KR1020077020357A KR101324539B1 (ko) 2005-03-10 2006-03-09 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005066666 2005-03-10
JP2005-066666 2005-03-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006095836A1 true WO2006095836A1 (ja) 2006-09-14

Family

ID=36953428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/304655 WO2006095836A1 (ja) 2005-03-10 2006-03-09 多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9051335B2 (ja)
EP (1) EP1870413B1 (ja)
JP (1) JP5119919B2 (ja)
KR (1) KR101324539B1 (ja)
CN (1) CN101137658B (ja)
AU (1) AU2006221314B2 (ja)
CA (1) CA2604071C (ja)
ES (1) ES2423004T3 (ja)
PL (1) PL1870413T3 (ja)
PT (1) PT1870413E (ja)
WO (1) WO2006095836A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008133297A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Toray Industries, Inc. ジスキネジアの治療または予防剤
WO2009044883A1 (ja) 2007-10-05 2009-04-09 Toray Industries, Inc. モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬
WO2011093441A1 (ja) 2010-01-29 2011-08-04 東レ株式会社 胆道疾患の治療又は予防剤
US8183256B2 (en) 2007-06-22 2012-05-22 Toray Industries, Inc. Remedy or preventive for integration dysfunction syndrome
WO2012105475A1 (ja) 2011-01-31 2012-08-09 東レ株式会社 悪液質の治療又は予防剤

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102266317A (zh) * 2011-06-24 2011-12-07 中国人民解放军第三军医大学 丙戊酸及其衍生物的应用
CN102526732A (zh) * 2011-12-20 2012-07-04 同济大学 靶向调节组蛋白乙酰化水平的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途
WO2016152953A1 (ja) * 2015-03-24 2016-09-29 東レ株式会社 モルヒナン誘導体及びその医薬用途
AU2019229892A1 (en) 2018-03-08 2020-09-03 University Of Kansas Treatment of demyelinating diseases
US11135197B2 (en) 2020-02-07 2021-10-05 Argentum Pharmaceuticals Llc Dosage regimen of an S1P receptor modulator

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014383A1 (fr) * 1999-08-24 2001-03-01 Toray Industries, Inc. Remedes contre les douleurs neuropathiques et modeles animaux de douleurs neuropathiques
JP2001163784A (ja) * 1999-12-06 2001-06-19 Toray Ind Inc 角膜または結膜用止痒剤
JP2002308769A (ja) * 2001-04-12 2002-10-23 Toray Ind Inc 止痒剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0578243A (ja) * 1990-12-11 1993-03-30 Shiseido Co Ltd 鎮痒剤及び鎮痒組成物
ATE291429T1 (de) * 1996-11-25 2005-04-15 Toray Industries Mittel gegen juckreiz
WO2001041705A2 (en) 1999-11-29 2001-06-14 Adolor Corporation Novel methods for the treatment and prevention of dizziness and pruritus
EP1696877A4 (en) * 2003-11-13 2010-06-09 Gen Hospital Corp PROCESS FOR PAIN TREATMENT

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001014383A1 (fr) * 1999-08-24 2001-03-01 Toray Industries, Inc. Remedes contre les douleurs neuropathiques et modeles animaux de douleurs neuropathiques
JP2001163784A (ja) * 1999-12-06 2001-06-19 Toray Ind Inc 角膜または結膜用止痒剤
JP2002308769A (ja) * 2001-04-12 2002-10-23 Toray Ind Inc 止痒剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Sogo Rinsho", PARTIAL TRANSLATION OF KIYOHARU INOUE, vol. 53, no. 5, 2004, pages 1807 - 1811
See also references of EP1870413A4 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008133297A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Toray Industries, Inc. ジスキネジアの治療または予防剤
US8183256B2 (en) 2007-06-22 2012-05-22 Toray Industries, Inc. Remedy or preventive for integration dysfunction syndrome
WO2009044883A1 (ja) 2007-10-05 2009-04-09 Toray Industries, Inc. モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬
EP2196206A1 (en) * 2007-10-05 2010-06-16 Toray Industries, Inc. Remedy for relieving skin troubles comprising morphinan derivative or pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as the active ingredient
EP2196206A4 (en) * 2007-10-05 2010-09-22 Toray Industries MEDICAMENT FOR TREATING SKIN PROBLEMS WITH A MORPHINE DERIVATIVE OR PHARMACOLOGICALLY COMPATIBLE ACIDIC ACID SALT AS AN ACTIVE SUBSTANCE
AU2008308005B2 (en) * 2007-10-05 2012-06-07 Toray Industries, Inc. Remedy for relieving skin troubles comprising morphinan derivative or pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as the active ingredient
KR101173509B1 (ko) 2007-10-05 2012-08-14 도레이 카부시키가이샤 모르피난 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 피부 성상 개선 치료약
JP5613417B2 (ja) * 2007-10-05 2014-10-22 東レ株式会社 モルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする皮膚性状改善治療薬
WO2011093441A1 (ja) 2010-01-29 2011-08-04 東レ株式会社 胆道疾患の治療又は予防剤
US10131672B2 (en) 2010-01-29 2018-11-20 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for biliary diseases
WO2012105475A1 (ja) 2011-01-31 2012-08-09 東レ株式会社 悪液質の治療又は予防剤
US9006262B2 (en) 2011-01-31 2015-04-14 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for cachexia

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070117574A (ko) 2007-12-12
AU2006221314B2 (en) 2012-09-06
ES2423004T3 (es) 2013-09-17
US9051335B2 (en) 2015-06-09
US20090170888A1 (en) 2009-07-02
JP5119919B2 (ja) 2013-01-16
CN101137658A (zh) 2008-03-05
PT1870413E (pt) 2013-10-01
EP1870413A1 (en) 2007-12-26
EP1870413B1 (en) 2013-07-10
CN101137658B (zh) 2011-06-08
AU2006221314A1 (en) 2006-09-14
KR101324539B1 (ko) 2013-11-01
CA2604071A1 (en) 2006-09-14
EP1870413A4 (en) 2009-12-23
PL1870413T3 (pl) 2013-12-31
CA2604071C (en) 2013-10-08
JPWO2006095836A1 (ja) 2008-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006095836A1 (ja) 多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤
EP0897726B1 (en) Antipruritic agent
US6262062B1 (en) Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans
KR101732042B1 (ko) 담도 질환의 치료 또는 예방제
KR101285645B1 (ko) 진통제
KR101477043B1 (ko) 디스키네시아의 치료 또는 예방제
JP4453254B2 (ja) レストレス・レッグズ症候群治療薬
JP2011074018A (ja) 線維筋痛症の治療剤又は予防剤
US8183256B2 (en) Remedy or preventive for integration dysfunction syndrome
JP2015520145A (ja) 呼吸抑制の治療
WO2019100057A1 (en) Use of morphinans for treating cocaine addiction, pruritis, and seizure disorders
EP1645270A2 (en) Control of pain with endogenous cannabinoids
JP3007097B2 (ja) 睡眠薬組成物
JP2005075747A (ja) 痒み抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680007806.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007507193

Country of ref document: JP

Ref document number: 1020077020357

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006221314

Country of ref document: AU

Ref document number: 2006715476

Country of ref document: EP

Ref document number: 2604071

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006221314

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060309

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006221314

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006715476

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11885946

Country of ref document: US