CN101137658B - 用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂 - Google Patents

用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101137658B
CN101137658B CN2006800078067A CN200680007806A CN101137658B CN 101137658 B CN101137658 B CN 101137658B CN 2006800078067 A CN2006800078067 A CN 2006800078067A CN 200680007806 A CN200680007806 A CN 200680007806A CN 101137658 B CN101137658 B CN 101137658B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
morphinan
epoxy
beta
dihydroxyies
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2006800078067A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101137658A (zh
Inventor
梅内秀郎
上野纮机
宫川浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Publication of CN101137658A publication Critical patent/CN101137658A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101137658B publication Critical patent/CN101137658B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明公开了用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂。该止痒剂以具有下述结构的化合物1那样的具有4，5-环氧吗啡喃骨架的具有特定化学结构的阿片κ受体激动性化合物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分。化合物1

Description

用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂
技术领域
本发明涉及用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂。
背景技术
多发性硬化症multiple sclerosis(MS)是中枢神经系统炎症性脱髓病中的一种，具有时间上、空间上多发的特点。在日本大约有1万人左右患有这种少见病症，因此被指定为特定疾病。厚生劳动省健康局疾病对策科与财团法人难病医学研究财团共同运营的疑难病情报中心是如下定义多发性硬化症的。
多发性硬化症的原因尚不明确。一般地，在神经组织观察到淋巴细胞、巨噬细胞的浸润，从血液生化学的观点来看，血液中的抗总蛋白IgG显著升高，因此被认为是炎症机理，但是在炎症部位未发现病毒等特定的病原体，因此表明病灶的形成与自身免疫机理有关。另外，反映髓鞘破坏的髓鞘碱性蛋白(MBP)有上升的情况，但这并不是多发性硬化病所特有的。多发性硬化症所产生的症状因受损的神经组织部位不同而不同，有视觉障碍、复视、小脑失调、四肢麻痹、感觉障碍等(例如非专利文献1)。
感觉障碍之一为强烈的搔痒，在脊髓后角有病变时发生(例如非专利文献2)。该搔痒的特征为每日发作几次数分钟的搔痒。搔痒的易发部位沿着颈部及胸部神经等神经支配的分节，保持着相当的两侧性。该搔痒的感觉如同小昆虫叮咬后那种难以忍受的搔痒，在夜间出现会影响睡眠(例如非专利文献3)。虽然皮肤不发疹，但是有时因为用力挠痒皮肤会发生糜烂。在恶化的初期搔痒是比较常见的，虽然搔痒会暂时变轻，但在以后长年持续。并且有时接触皮肤就会诱发搔痒。用于搔痒的抗组胺药几乎无效。另外，由于确证了卡马西平、苯妥英、美西律等抑制神经发火的药物部分有效，因而认为与多发性硬化症伴随的搔痒与普通的搔痒有所不同。有报告称，大量静脉注射类固醇3-5天的类固醇脉冲疗法(ステロィドパルス療法)有效(例如非专利文献4)，但为了治疗必需住院，而且由于将类固醇全身性给药，容易引起感染、消化道溃疡、肥胖、糖尿、骨质疏松症、情绪障碍等副作用(例如非专利文献5)。皮肤科医生将挠也不停止的痒，有时挠至产生自伤性行为的这种搔痒称为奇怪病症(例如非专利文献2)。
与多发性硬化症伴随的搔痒虽然是一种对于患者来说会感到极大不舒服，使生活质量下降的症状，但病因不明，因而无法确立有效的治疗方法，这在医疗上是很大的难题，因此强烈要求开发有效的治疗药物。
近年，认为阿片受体中的κ受体激动性化合物有止痒作用(例如非专利文献6)。有报告称，具有4，5-环氧吗啡喃骨架的阿片κ受体激动性化合物可以作为以特应性皮炎、神经性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、自体致敏性皮炎、毛虫皮炎、皮脂缺乏症、老人性皮肤搔痒症、虫刺症、光过敏症、荨麻疹、痒疹、疱疹、脓疱疹、湿疹、毛癣菌病、苔癣、牛皮癣、疥疮、寻常痤疮等皮肤病；恶性肿瘤、糖尿病、肝病、肾衰竭、肾透析、妊娠等内脏疾病等一般搔痒的治疗为对象的止痒药(参照例如专利文献1)。
但是，对于不是皮肤病或内科病，而是由于神经疾病，并且与普通搔痒在特征、治疗方法上有很大不同的与多发性硬化症相伴随的搔痒，阿片κ受体激动性化合物是否有效还不清楚。
专利文献1：日本专利第3531170号公报
非专利文献1：神经·筋疾患调查研究班(免疫性神经疾患)、盗f断·治疗指针＞多发性硬化症煤A[online]，平成17年6月20日，难病情报中心，[平成18年2月27日检索]，网址<http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/068_i.htm>。
非专利文献2：井上圣启著[综合临床]，(日本)，2004年，第53卷，第5号，p.1807-1811
非专利文献3：宫地良树编‘搔痒Q&A’，(日本)，初版，株式会社医药杂志社，1997年，p.86-87
非专利文献4：井上圣启著‘日本医事新报’，(日本)，2003年，第4157卷，p.85
非专利文献5：山村隆(监修、国立精神·神经中心神经研究所)、‘多发性硬化症的概要’，[online]，平成16年3月，特定非营利活动法人MSCarbin、[平成18年2月27日检索]，网址<http://www.mscahin.org/ms08.html>
非专利文献6：European Journal of Pharmacology(荷兰)，2002年，第435卷，第2-3号，p.259-264
发明内容
以神经疾病为原因的多发性硬化症的搔痒与普通搔痒的特征不同，因此现有的止痒剂多数都无效，有患者的QOL显著降低的问题。
本发明的课题在于提供一种现有技术中没有的用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂。
本发明人为了解决上述课题，开发用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂进行了深入研究，结果发现具有4，5-环氧吗啡喃(モルヒナン)骨架的阿片κ受体激动性化合物对作为自身免疫疾病模型广泛使用的MRL/1pr系小鼠的搔挠行为有抑制作用，因此可以作为多发性硬化症用止痒剂使用，从而完成了本发明。即本发明提供用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂，所述止痒剂以下述通式(I)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐(酸付加塩)为有效成分，
[化1]
Figure G200680007806720070912D000031
[式中，
Figure G200680007806720070912D000032
表示双键或单键，
R1表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为5～7的环烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为4～7的烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)或噻吩-2-基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)，
R2表示氢、羟基、硝基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷基或NR9R10；R9表示氢或碳原子数为1～5的烷基；R10表示氢、碳原子数为1～5的烷基或-C(＝O)R11，R11表示氢、苯基或碳原子数为1～5的烷基，
R3表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷酰氧基或碳原子数为1～5的烷氧基，
A表示-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(在此，X、Y和Z各自独立地表示NR4、S或O，R4表示氢、碳原子数为1～5的直链或支链烷基或碳原子数为6～12的芳基，式中R4可以相同，也可以不同)，
B表示价键、碳原子数为1～14的直链或支链亚烷基(可以被选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上取代基取代，1～3个亚甲基可以被羰基替代)、含有1～3个双键和/或三键的碳原子数为2～14的直链或支链非环状不饱和烃(可以被选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上取代基取代，1～3个亚甲基可以被羰基替代)、或者包含1～5个硫醚键、醚键和/或氨基键的碳原子数是1～14的直链或支链饱和或不饱和烃(其中，杂原子不直接与A键合，1～3个亚甲基可以被羰基替代)，
R5是氢或具有以下基本骨架中的任意一个的有机基团：
[化2]
Figure G200680007806720070912D000041
R5所表示的有机基团
(在这些式中，Q表示N、O或S；T表示CH2、NH、S或O；1表示0～5的整数；m和n分别独立地表示0～5的整数，m和n合计为5以下；各有机基团可以被选自碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基(ィンチォシァナト)、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中的至少一种以上取代基取代)，
R6是氢，R7是氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基或碳原子数为1～5的烷酰氧基，或者R6和R7合在一起表示-O-、-CH2-或-S-。
R8表示氢、碳原子数为1～5的烷基或碳原子数为1～5的烷酰基，
R12和R13都表示氢；或其中任何一个表示氢，另一个表示羟基；或合在一起表示氧代基。通式(I)包括(+)体、(-)体、(±)体]。另外，本发明提供通式(I)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐在制备止痒剂中的用途。另外，本发明还提供防止或减轻与多发性硬化症伴随的搔痒的方法，其包括向多发性硬化症患者施与有效量的上述通式(I)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐。
本发明提供以至今没有有效治疗方法的与多发性硬化症伴随的搔痒为对象的治疗药。本发明的止痒剂对与多发性硬化症伴随的搔痒具有很好的减轻效果。因此，通过对多发性硬化症患者施与本发明的止痒剂，患者的搔痒感减轻，患者的生活质量得到提高。
附图说明
[图1-1]本发明实施例中使用的MRL/lpr系小鼠的周龄和血清中IgG抗体值或血清中IgE抗体值的关系图。
[图1-2]本发明实施例中使用的MRL/lpr系小鼠的周龄和血清中IgG抗体值或血清中lgE抗体值的关系图。
[图2]本发明实施例中测定的本发明的化合物1的施与量与搔痒行为次数的关系图，以及作为比较化合物的抗组胺药氯苯那敏施与量与搔痒行为次数的关系图。
具体实施方式
如上所述，本发明的止痒剂含有上述通式(I)表示的化合物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分。
在通式(I)中，作为R1，优选碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基甲基、碳原子数为5～7的环烯基甲基、碳原子数为7～13的苯基烷基、碳原子数为4～7的烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)、噻吩-2-基-烷基(烷基部分的碳原子数为1～5)，特别优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基、苯乙基。
作为R2，优选氢、羟基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基，特别优选氢、羟基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、二甲基氨基、氢、羟基、乙酰氧基、甲氧基。
作为R3，优选氢、羟基、乙酰氧基、甲氧基，特别优选羟基、乙酰氧基、甲氧基。
作为A，优选-XC(＝Y)-(在此，X表示NR4、S或O，Y表示O，R4表示氢或碳原子数为1～5的直链或支链烷基)、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(在此，X表示NR4，Y表示O或S，Z表示NR4或O，R4表示氢或碳原子数为1～5的直链或支链烷基)，更优选-XC(＝Y)-或-XC(＝Y)Z-(在此，X表示NR4，Y表示O，Z表示O，R4表示碳数为1～5的直链或支链烷基)，特别优选-XC(＝Y)-(在此，X表示NR4，Y表示O，R4表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基)。具体地，优选-NR4C(＝O)-、-SC(＝O)-、-OC(＝O)-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝S)O-、-NR4-、-NR4SO2-，更优选-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝O)O-，特别优选-NR4C(＝O)-。
作为R4，优选氢、碳原子数为1～5的直链或支链烷基，特别优选碳原子数为1～5的直链或支链烷基，其中特别优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基。
作为B，优选-(CH2)n-(n＝0～10)、-(CH2)n-C(＝O)-(n＝1～4)、-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0～4)、-C≡C-(CH2)n-(n＝0～4)、-CH2-O-、-CH2-S-、-(CH2)2-O-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0～4)，
更优选-(CH2)n-(n＝1～3)、-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0～4)、-C≡C-(CH2)n-(n＝0～4)、-CH2-O-、-CH2-S-，特别优选碳原子数为1～3的直链亚烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-或-CH2S-，其中优选-CH＝CH-或-C≡C-。(当然，在这些优选例中也包括由上述各种取代基取代、替代的化合物。)
R5优选氢或具有下述基本骨架中的任一个的有机基团：
[化3]
Figure G200680007806720070912D000071
R5所表示的有机基团
(在这些式中，Q表示O或S；各有机基团可被选自碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中的至少一种以上取代基取代)；上述R5中，特别优选氢、苯基、噻吩基、呋喃基(这些有机基团可被选自碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中的至少一种以上取代基取代)。
作为具体例子，优选氢、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，4-二羟基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、全氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4，5-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基，当然并不限于这些取代基。
作为R6、R7，优选合在一起为-O-、-CH2-、-S-，特别优选合在一起为-O-。
作为R8，优选氢、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷酰基，更优选氢、甲基、乙基、丙基，特别优选氢。
作为R12、R13，优选都为氢、任一个为羟基、合在一起为氧代基，更优选都为氢或任一个为羟基，特别优选都为氢。
此外，优选以通式(I)表示的化合物中的R1是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基或苯乙基；R2、R3各自独立地为氢、羟基、乙酰氧基、甲氧基；A是-XC(＝Y)-(在此，X表示NR4、S或O，Y表示O，R4表示氢或碳原子数为1～5的直链或支链烷基)、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(在此，X表示NR4，Y表示O或S，Z表示NR4或O，R4表示氢或碳原子数为1～5的直链或支链烷基)；B是碳原子数为1～3的直链亚烷基；R6和R7合在一起为-O-；R8是氢的化合物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂。其中优选以通式(I)中的A是-XC(＝Y)-或-XC(＝Y)Z-(在此，X表示NR4，Y表示O，Z表示O，R4是碳原子数为1～5的直链或支链烷基)的化合物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的用于与多发性硬化症相伴随的搔痒的止痒剂、以及R5是氢或具有下述的基本骨架中的任一个的有机基团
[化4]
Figure G200680007806720070912D000081
Q：O，S
R5所表示的有机基团
(这些式中，Q表示O或S；各有机基团可以被选自碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中的至少一种以上取代基取代)的化合物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂。在后者中，特别优选在通式(I)中，A为
-XC(＝Y)-或-XC(＝Y)Z-(在此，X表示NR4，Y表示O，Z表示O，R4表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基)的化合物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂。
另外，优选以通式(I)表示的化合物中的R1是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环丙基甲基、烯丙基、苄基或苯乙基；R2和R3各自独立地是氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基；A为-XC(＝Y)-(在此，X表示NR4，Y表示O，R4表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基)；B是-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-或-CH2S-；R6和R7合在一起为-O-；R8是氢的化合物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的用于与多发性硬化症相伴随的搔痒的止痒剂。在这些中，优选R5是氢或具有下述基本骨架中的任一个的有机基团
[化5]
Figure G200680007806720070912D000091
Q：O，S
R5所表示的有机基团
(这些式中，Q表示O或S；各有机基团可以被选自碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中的至少一种以上取代基取代)的化合物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂、以及B是-CH＝CH-或-C≡C-的化合物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂。在后者中，优选R5是氢或具有下述基本骨架中的任意一个的有机基团
[化6]
Figure G200680007806720070912D000092
Q：O，S
R5所表示的有机基团
(这些式中，Q表示O或S；各有机基团可以被选自碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰酸酯基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲二氧基中的至少一种以上取代基取代)的化合物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂。
通式(I)表示的化合物的具体例子列举如下，但并不限于此。
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-氟苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-氟苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3，4-二氟苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3，4-二氟苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-氯苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-氯苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-氯苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-氯苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3，4-二氯苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3，4-二氯苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-溴苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-溴苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-溴苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-溴苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-三氟甲基苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-三氟甲基苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-三氟甲基苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-三氟甲基苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-硝基苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-硝基苯基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3，4-二氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3，4-二氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-氯肉桂酰氨基)吗啡喃、
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3，4-二氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3，4-二氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-溴肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-溴肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-溴肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-溴肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3，4-二溴肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3，4-二溴肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-氟-4-溴肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-氟-4-溴肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-溴-4-氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-溴-4-氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-氟-4-氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-氟-4-氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-氟-4-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-氟-4-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-三氟甲基-4-氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-三氟甲基-4-氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-氟-4-甲氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-氟-4-甲氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-甲氧基-4-氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-甲氧基-4-氟肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-溴-4-甲氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-溴-4-甲氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-甲氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-甲氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-甲氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-甲氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3，4-二甲氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3，4-二甲氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-乙氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-乙氧基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3，4-二甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3，4-二甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-(3-吡啶基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-(3-吡啶基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-β-甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-β-甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-2-硝基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-2-硝基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-硝基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-硝基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-硝基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-硝基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-乙基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-乙基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-异丙基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-异丙基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-丁基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-丁基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-异丁基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-异丁基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-环己基甲基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-环己基甲基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-苯乙基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-苯乙基-3-三氟甲基肉桂酰氨基)吗啡喃、
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-苯基丙基-3-氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-苯基丙基-3-氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-异丁基-3-氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-异丁基-3-氯肉桂酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-乙酰氧基-14β-羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-乙酰氧基-14β-羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙酰氧基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-羟基-14β-乙酰氧基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二乙酰氧基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二乙酰氧基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-烯丙基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-丁基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-丁基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丁基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丁基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-异丁基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-异丁基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-苯乙基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-苯乙基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3-甲氧基-14β-羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，10α，14β-三羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，10α，14β-三羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，10β，14β-三羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，10β，14β-三羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-10-氧代-6α-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-10-氧代-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(2-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(2-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(噻吩-3-基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(噻吩-3-基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(噻吩-2-基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(噻吩-2-基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-反式-3-(2-(3-溴噻吩-2-基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(2-(3-溴噻吩-2-基)丙烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基苯基丙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基苯基丙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基苯基丁酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基苯基丁酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基苯基戊酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基苯基戊酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基苯基己酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基苯基己酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基丙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基丙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基丁酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基丁酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基戊酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基戊酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基己酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基己酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-2-己烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-2-己烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-2，4-己二烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-2，4-己二烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-5-甲基-2-己烯酰氨基)吗啡喃、
17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-5-甲基-2-己烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-4-甲基-2-己烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-4-甲基-2-己烯酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-环己基丙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-环己基丙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-3-环己基-2-丙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-3-环己基-2-丙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-N’-苄基氨基甲酰基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-N’-苄基氨基甲酰基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基苯氧基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基苯氧基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲硫基苯氧基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲硫基苯氧基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6α-(N-甲基-N’-苯基氨基乙酰氨基)吗啡喃、17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-N’-苯基氨基乙酰氨基)吗啡喃。
上述通式(I)表示的化合物本身是公知的，可根据公知的制备方法制备。例如，通式(I)表示的化合物中的R12、R13都为氢的化合物可以根据日本专利第2525552所示的方法制备。通式(I)表示的化合物中R12、R13合在一起形成氧代基的化合物例如可以将根据文献(Heterocycles，63，865(2004)，Bioorg.Med.Chem.Lett.，5，1505(1995))得到的具有10-氧代基的化合物作为原料，由其根据Chem.Pharm.Bull.52，664(2004)和日本专利第2525552中记载的方法进行制备。另外，通式(I)表示的化合物中R12是氢、R13是羟基的化合物和R12是羟基、R13是氢的化合物可根据Chem.Pharm.Bull.52，664(2004)中记载的方法制备。
作为上述化合物的药理学上允许的酸加成盐的优选例子，优选盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、苯二甲酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等，其中优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等，当然并不仅限于此。
这些化合物纯化至医药品用途，并经必要的安全性试验检查合格后，可直接或以公知的药理学上允许的酸、与载体、赋形剂等混合得到的药物组合物的形式口服和非口服给药。口服给药的剂型可选择片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等，作为非口服给药可选择静脉内快速注射、静脉持续注射、肌肉注射、皮内注射、皮下注射等，当然并不仅限于此。
对医药组合物中的本化合物的含量没有特别的限定，但口服和非口服都调制为每次通常0.1μg～100mg的量。给药量可根据患者的症状等进行适当选择，但以通式(I)表示的有效成分的量计，通常成人每天为0.1μg～20mg、优选1μg～10mg左右。
本发明的化合物也可以与例如用于多发性硬化症的预防或治疗的药物联合使用。作为多发性硬化症的预防、治疗药物，有以急性期的治疗为目的的肾上腺皮质激素类，例如醋酸可的松、氢化可的松、磷酸氢化可的松、琥珀酸氢化可的松、氢化泼尼松、琥珀酸氢化泼尼松、甲基氢化泼尼松、醋酸甲基氢化泼尼松、琥珀酸甲基氢化泼尼松、曲安西龙(triamcinolone)、醋酸曲安西龙、地塞米松、磷酸地塞米松、棕榈酸地塞米松、倍他米松、磷酸倍他米松、醋酸帕拉米松、醋酸氟氢可的松、醋酸卤泼尼松等；以抑制再发或发展为目的使用的干扰素，例如干扰素β、干扰素β1b(基因重组)等或者免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、咪唑立宾、霉酚酸酯、甲氨喋呤、来氟洛米(leflunomide)、环磷酰胺、环孢素、ネォラ一ル(neoral)、他克莫司水合物、盐酸胍立莫司、鼠单克隆抗体(muromonab)-CD3、舒莱(basiliximab)等；以治疗运动失调为目的的肌松药，例如盐酸甲哌酮、美索巴莫、苯丙氨酯、甲磺酸普立地诺、氯苯甘油酸酯、巴氯芬、吡拉西坦、盐酸乙哌立松、氟喹酮、盐酸替扎尼定、盐酸琥珀酰胆碱、丹曲林钠、泮库溴铵、维库溴铵等；以治疗感觉障碍为目的的抗颠痫药物，例如扑米酮、苯妥英、乙苯妥英、三甲双酮、舒噻嗪、乙琥胺、乙酰苯丁酰脲、氯硝安定、地西泮、氯巴占(clobazam)、卡马西平、丙戊酸钠、唑尼沙胺等或者三环类抗抑郁药，例如盐酸丙米嗪、盐酸氯米帕明、马来酸曲米帕明、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、盐酸洛非帕明、阿莫沙平、盐酸度硫平等；以治疗排尿障碍为目的的抗胆碱酯酶药，例如安贝氯铵、氯化ェドボニゥム、溴地斯的明等或者尿频等的治疗药，例如盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林、美斯纳等；以改善疲劳为目的的精神刺激药，例如匹莫林等；多巴胺游离促进药，例如盐酸金刚烷胺。
本发明中，将在变应原等可成为外因的因子的影响小的SPF(Specific Pathogen Free：表示没有特定的微生物、寄生虫)环境下随着周龄的增加自然发生与IgG的产生伴随的搔挠行为的MRL/lpr系小鼠作为病态模型动物使用。作为多发性硬化症的动物实验系统，报道了通过用中枢神经系统的构成成分髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein)进行免疫而诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmuneencephalomyelitis：EAE)(J.Neuroimmunol.38(3)，229-240(1992)，该实验系统在炎症学、免疫学方面与多发性硬化症有类似性，但是不诱发与多发性硬化症伴随的搔痒症状。因此，难以评价对与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒作用。因此发明人着眼于MRL/lpr系小鼠。本系统是作为自身免疫疾病模型而广泛应用的模型动物，据报道有中枢组织的炎症或神经性异常行为(Scand.J.Rheumatol.12，263-273(1995))。对MRL/lpr系小鼠进行了深入研究，结果如下述参考例1所述，发现发生了对搔痒的搔挠行为。另外，搔痒行为次数和表示免疫系统活化的指标血清IgG值都在雌性中更显著，这点使联想到多发性硬化症在女性中发病率高。因此发明人发现MRL/lpr系小鼠是现有评价体系中最能反应多发性硬化症搔痒的模型，对本评价体系有效的化合物可以作为与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂。
以下根据实施例具体说明本发明。
实施例
参考例1
MRL/lpr系小鼠搔痒行为次数和血清中免疫球蛋白抗体价的周龄变化
将在SPF环境下饲养的雌性和雄性MRL/lpr系小鼠各1只放在观察用笼子(1分区(区分)：10×14×30cm)的1个分区中，在无人环境下从上方对之后1个小时的行为进行摄影，由此研究随着周龄的增加，自然诱发性搔痒行为次数的变化。摄影是对同一只小鼠从其8周到20周以2周1次的频率进行的。通过录像的回放对其搔痒行为进行观察，计测在60分钟发生的后肢的搔痒行为次数。要说明的是，搔痒行为是小鼠为了开始挠痒，后肢从抬起到放下这一连续动作作为一次来计测。该结果如表1所示。在雌性小鼠中，在10周龄以上的周龄，1小时的平均搔痒行为次数为40次以上。表中**表示与对照组(8周龄时)的差在统计学上有显著性(P＜0.01)(1组的时间点的多重比较检验)。发现与雄性小鼠相比，雌性MRL/lpr系小鼠从10周龄开始有显著的搔痒行为，在20周龄的平均搔痒行为次数超过300次，因此表明评价使用雌性小鼠较好。
另外，对随周龄的增加血清中的免疫球蛋白抗体价(IgG和IgE抗体价)的变化进行研究。样本是对同一只小鼠从其8周龄到20周龄以2周1次的频率进行眼底采血，用EIA法测定。其结果如图1所示。血清中IgG抗体值随着周龄的增加而上升，雌性与雄性相比显示了显著的上升。雌性IgG抗体值的上升在14周龄时达到平台，平均为12mg/mL左右。即，观察到多发性硬化症的特征：血清中IgG抗体值上升。由上可知，IgG抗体价的上升与搔痒行为次数相关。另外，血中IgE抗体价在雌性中有一过性微增，但并不显著，平均在2μg/mL以下。本结果与没有显著IgE抗体价上升的多发性硬化症的特征是类似的。
[表1]
表1  MRL/lpr系小鼠的搔痒行为次数的周龄变化
Figure G200680007806720070912D000211
**P＜0.01(1组的时间点的多重检验，
vs雌性或雄性8周龄时的搔痒行为次数)
实施例
(-)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃盐酸盐(化合物1)对MRL/lpr系小鼠自然诱发性搔痒行为的效果
使用确认有自然诱发性搔痒行为的20周龄雌性MRL/lpr系小鼠，评价阿片κ受体激动性化合物即化合物1
[化7]
化合物1
对抑制搔痒行为的能力，即止痒作用。评价分5天进行，第1天，在开始拍摄搔痒行为30分钟前，经口施与灭菌蒸馏水，计测施与溶剂时的搔痒行为次数60分钟；第2天，在开始拍摄搔痒行为30分钟前对同一只小鼠经口以3μg/kg施与化合物1，计测60分钟的搔痒行为次数。第3天是10μg/kg，第4天是30μg/kg，第5天是100μg/kg，提高化合物1的用量，对同一只小鼠采用与第二天同样的方式进行实验(n＝8)。摄影是在SPF环境下在小鼠观察用笼子(1分区：10×14×30cm)放入小鼠，1个分区中1只，在无人环境下从上方对以后1小时的行为进行摄影，然后回放录影通过目视进行计测。要说明的是，搔痒行为是小鼠为了挠痒，后肢从抬起到放下这一连续动作作为一次来测量。
用抗组胺药氯苯那敏作为对照化合物。氯苯那敏的用量，第1天是0mg/kg(只施与溶剂)、第2天是3mg/kg、第3天是10mg/kg、第4天是30mg/kg，用量增加，在开始测定搔痒行为前60分钟给同一只小鼠口服给药(n＝8)。搔痒行为的计测与化合物1同样实施。
统计处理是将只施与溶剂的时刻做为对照组，进行1组的时间点多重比较检验。以上研究的结果如图2所示。经口施与化合物130和100μg/kg的小鼠的搔痒行为次数与对照组的施与溶剂的时刻比较减少，与对照组的差在显著性水平5％和1％具有显著性差异。此外抗组胺药氯苯那敏在任何用量都没有显示抑制作用。即，表明了化合物1对于对现有药物具有抗药性的与多发性硬化症伴随的搔痒是有效的。

Claims (2)

1.(-)-17-环丙基甲基-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6β-(N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰氨基)吗啡喃或其药理学上允许的酸加成盐在制备用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂中的用途。
2.权利要求1的用途，其中，所述的药理学上允许的酸加成盐是盐酸盐。
CN2006800078067A 2005-03-10 2006-03-09 用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂 Expired - Fee Related CN101137658B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005066666 2005-03-10
JP066666/2005 2005-03-10
PCT/JP2006/304655 WO2006095836A1 (ja) 2005-03-10 2006-03-09 多発性硬化症に伴う痒みに対する止痒剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101137658A CN101137658A (zh) 2008-03-05
CN101137658B true CN101137658B (zh) 2011-06-08

Family

ID=36953428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800078067A Expired - Fee Related CN101137658B (zh) 2005-03-10 2006-03-09 用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9051335B2 (zh)
EP (1) EP1870413B1 (zh)
JP (1) JP5119919B2 (zh)
KR (1) KR101324539B1 (zh)
CN (1) CN101137658B (zh)
AU (1) AU2006221314B2 (zh)
CA (1) CA2604071C (zh)
ES (1) ES2423004T3 (zh)
PL (1) PL1870413T3 (zh)
PT (1) PT1870413E (zh)
WO (1) WO2006095836A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102266317A (zh) * 2011-06-24 2011-12-07 中国人民解放军第三军医大学 丙戊酸及其衍生物的应用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2418104T3 (es) 2007-04-24 2013-08-12 Toray Industries, Inc. Agente terapéutico o profiláctico para la discinesia
PL2168580T3 (pl) 2007-06-22 2016-06-30 Toray Industries Środek do leczenia lub zapobiegania schizofrenii
PL2196206T3 (pl) * 2007-10-05 2020-02-28 Toray Industries, Inc. Środek do łagodzenia problemów skórnych zawierający pochodną morfinanu lub jego farmakologicznie dopuszczalną kwasową sól addycyjną jako substancję czynną
US10131672B2 (en) 2010-01-29 2018-11-20 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for biliary diseases
MX2013008749A (es) 2011-01-31 2013-10-17 Toray Industries Agente terapeutico o profilactico para caquexia.
CN102526732A (zh) * 2011-12-20 2012-07-04 同济大学 靶向调节组蛋白乙酰化水平的药物在制备用于预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途
WO2016152953A1 (ja) * 2015-03-24 2016-09-29 東レ株式会社 モルヒナン誘導体及びその医薬用途
EP3761982A4 (en) 2018-03-08 2021-12-15 Victoria Link Ltd TREATMENT OF DEMYELINIZATION DISEASES
US11135197B2 (en) 2020-02-07 2021-10-05 Argentum Pharmaceuticals Llc Dosage regimen of an S1P receptor modulator

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1219624A1 (en) * 1999-08-24 2002-07-03 Toray Industries, Inc. Remedies for neuropathic pain and model animals of neuropathic pain
CN1530111A (zh) * 1996-11-25 2004-09-22 ������������ʽ���� 止痒药物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0578243A (ja) * 1990-12-11 1993-03-30 Shiseido Co Ltd 鎮痒剤及び鎮痒組成物
WO2001041705A2 (en) 1999-11-29 2001-06-14 Adolor Corporation Novel methods for the treatment and prevention of dizziness and pruritus
JP2001163784A (ja) 1999-12-06 2001-06-19 Toray Ind Inc 角膜または結膜用止痒剤
JP2002308769A (ja) * 2001-04-12 2002-10-23 Toray Ind Inc 止痒剤
WO2005048926A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 The General Hospital Corporation Methods for treating pain

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1530111A (zh) * 1996-11-25 2004-09-22 ������������ʽ���� 止痒药物
EP1219624A1 (en) * 1999-08-24 2002-07-03 Toray Industries, Inc. Remedies for neuropathic pain and model animals of neuropathic pain

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102266317A (zh) * 2011-06-24 2011-12-07 中国人民解放军第三军医大学 丙戊酸及其衍生物的应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20090170888A1 (en) 2009-07-02
JP5119919B2 (ja) 2013-01-16
CA2604071C (en) 2013-10-08
KR101324539B1 (ko) 2013-11-01
AU2006221314B2 (en) 2012-09-06
EP1870413A4 (en) 2009-12-23
ES2423004T3 (es) 2013-09-17
EP1870413A1 (en) 2007-12-26
WO2006095836A1 (ja) 2006-09-14
JPWO2006095836A1 (ja) 2008-08-21
PL1870413T3 (pl) 2013-12-31
AU2006221314A1 (en) 2006-09-14
EP1870413B1 (en) 2013-07-10
PT1870413E (pt) 2013-10-01
KR20070117574A (ko) 2007-12-12
CA2604071A1 (en) 2006-09-14
US9051335B2 (en) 2015-06-09
CN101137658A (zh) 2008-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101137658B (zh) 用于与多发性硬化症伴随的搔痒的止痒剂
EA028046B1 (ru) Производные бензимидазол-пролина
NZ588698A (en) Methods for treating disorders using nmda nr2b-subtype selective antagonist
CN103025332A (zh) 治疗代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病的治疗剂
CN103282035A (zh) 治疗代谢综合征、2型糖尿病、肥胖或前驱糖尿病的治疗剂
EP2510949A1 (en) Therapeutic agent for fibromyalgia
CN101356176B (zh) 功能性肠病的治疗或预防药
CN100398154C (zh) 精神神经疾病治疗药
AU657015B2 (en) The use of d-fenfluramine and fenfluramine compounds in the treatment of hypertension in insulin-resistant subjects
MX2013010592A (es) Agonista del receptor de 5-ht4 como agente procinetico.
JP2021511338A (ja) 睡眠障害の治療及び予防
US6221858B1 (en) Pyridyl-and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
CN107531670B (zh) 二芳基亚甲基哌啶衍生物及其作为δ阿片受体激动剂的用途
AU2019338236A1 (en) A GABAA receptor ligand
Sueda et al. Spontaneous coronary artery spasm detected by computed tomography coronary angiography: Provoked spasm site similar to intracoronary injection of ergonovine but not acetylcholine
CN1276753C (zh) 用于治疗类阿片依赖性的吡啶－2－基－甲胺衍生物
Ruíz et al. Downbeat nystagmus related with epidural opioid side effect
TW202027752A (zh) 使用ccr-3抑制劑治療老化相關損傷之方法及組合物
WO2016099394A1 (en) Novel selective delta-opioid receptor agonists useful for the treatment of pain, anxiety and depression.
CN106727582A (zh) 自身免疫疾病的治疗
JP2005075747A (ja) 痒み抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110608

Termination date: 20210309