CN106727582A - 自身免疫疾病的治疗 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗自身免疫和同种免疫疾病或病况的组合物和方法，该疾病或病况包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥。所述可用于治疗自身免疫疾病的组合物包含吡咯并‑吡唑PKC抑制剂。

Description

自身免疫疾病的治疗
背景技术
在医学领域对用于治疗类风湿性关节炎和其他自身免疫和同种免疫介导的疾病和病况的化合物和方法存在需求。
发明内容
本文提供了用于治疗自身免疫和同种免疫疾病和病况的组合物和方法，该疾病和病况包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征(syndrome)、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥。所述可用于治疗自身免疫疾病的组合物包含吡咯并-吡唑PKC抑制剂。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗炎性肠病(IBD)的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗克罗恩病的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗溃疡性结肠炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经脊髓炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗舍格伦综合征的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗系统性硬皮病的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫性肝炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗移植物抗宿主病(GvHD)的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗器官移植排斥的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫和同种免疫疾病和病况的方法，该疾病和病况包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥，该方法包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
附图说明
图1示出了在类风湿性关节炎小鼠模型中从第17天到第35天以克表示的体重变化；
图2示出了在类风湿性关节炎小鼠模型中第17天相对于基线的体重变化百分比；
图3示出了在类风湿性关节炎小鼠模型中从研究第17天起以克表示的体重变化；
图4示出了类风湿性关节炎小鼠模型中的所有爪的临床关节炎得分；
图5示出了对于类风湿性关节炎小鼠模型中的所有爪使用AUC计算的临床关节炎得分；
图6示出了在类风湿性关节炎小鼠模型中随时间推移的百分发病率；
图7示出了化合物A在MRL/lpr狼疮模型中在减小尿得分方面的有效性；
图8示出了化合物A在MRL/lpr狼疮模型中在减轻淋巴结病方面的有效性；
图9示出了化合物A在MRL/lpr狼疮模型中在减轻脾肿大方面的有效性；
图10示出了化合物A在治疗脾重量增加中的有效性；
图11示出了化合物A在大鼠脑炎模型中的有效性；
图12示出了在大鼠葡萄膜炎模型中施用化合物A后的临床得分；且
图13示出了化合物A在大鼠葡萄膜炎模型中的组织学得分。
援引并入
在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了在此确定的具体目的而通过引用并入本文。
具体实施方式
某些术语
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与请求保护的主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。应当理解，前面的概述和下面的详述只是示例性的和说明性的，而不限制所请求保护的任何主题。在本申请中，单数的使用包括复数形式，除非另有具体说明。必须指出，当在本说明书和所附的权利要求书中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示物，除非上下文另有明确规定。在本申请中，“或”的使用意指“和/或”，除非另有说明。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”的使用不是限制性的。
如本文中使用的，范围和量可以表示为“约”特定值或范围。“约”也包括确切的量。因此，“约5μg”意指“约5μg”，也指“5μg”。通常，术语“约”包括预期将在实验误差范围内的量。
如本文中使用的，术语“包括”和“包含”以其开放的非限制性含义使用。如本文中使用的，术语“C1-C8”或“C2-C8”等分别是指具有1-8个或2-8个碳原子的部分。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和的单价烃基。示例性的烷基部分具有1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子范围内的碳原子。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基是如以上定义的，并且包括所述烯基部分的E和Z异构体。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键的烷基部分，其中烷基是如以上定义的。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“烷氧基”包括O-烷基，其中烷基是如以上定义的。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“羟基”包括-OH。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“氨基”意在包括-NH2基团，以及在N原子上的任何取代。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“卤素”和“卤代”表示氯、氟、溴或碘。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“三氟甲基”意在表示-CF3基团。
如本文中使用的，术语“全氟烷基”意在表示这样的烷基基团：其中所有与碳连接的氢都已被氟代替，例如CF3、CF2-CF3、C(CF2)(CF2)等。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“三氟甲氧基”意在表示-OCF3基团。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“氰基”意在表示-CN基团。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“CH2Cl2”意在表示二氯甲烷。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“C3-C12环烷基”或“C5-C8环烷基”是指本文中提及的非芳香族的、饱和或部分饱和的、单环或稠合的、螺环或未稠合的二环或三环烃，其分别包含总共3-12个碳原子，或5-8个环碳原子。示例性的环烷基包括具有3-10个碳原子的环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。环烷基的说明性实例衍生自以下结构，但不限于以下结构：
如本文中使用的，除非另有说明，术语“芳基”包括通过从芳香族烃除去一个氢而衍生的有机基团，例如苯基或萘基。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“(3-15)元杂环基”、“(3-7)元杂环基”、“(6-10)元杂环基”或“(4-10)元杂环基”包括含有一到四个各自选自O、S和N的杂原子的芳香族和非芳香族杂环基团，其中每个杂环基团分别在其环系中具有3-15、3-7、6-10或4-10个原子，并且条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳香族的杂环基团包括在其环系中只有3个原子的基团，但是芳香族的杂环基团必须在其环系中具有至少5个原子。所述杂环基团包括苯并稠合的环系。3元杂环基团的一个实例为氮丙啶，4元杂环基团的一个实例为氮杂环丁基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的一个实例为噻唑基，7元环的一个实例为氮杂基，10元杂环基团的一个实例为喹啉基。非芳香族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂环包括单环和多环的芳族环结构，“(5-12)元杂芳基”是指在其环系中具有5-12个原子的杂环的杂芳基。“(5-12)元杂芳基”的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。前述基团，例如衍生自上述列举的基团的那些，可以是在可能时为C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。另外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。上述杂环基团可以任选地在每个环的任何环碳、环硫或环氮原子上被一到两个氧代基团取代。其中2个环碳原子被氧代部分取代的杂环基团的实例为1,1-二氧代-硫代吗啉基。4-10元杂环基的其他说明性实例衍生自以下杂环，但不限于以下杂环：
如本文中使用的，除非另有说明，术语“(12-15)元杂环基”包括部分稠合或螺环构造的芳香族和非芳香族杂环基团，并且其包含至少一个N和任选的另外的1-5个各自选自O、S和N的杂原子，其中该杂环基团在其体系中分别具有12-15个原子，并且条件是所述基团的任何环都不包含两个相邻的O或S原子。杂环基团包括三环稠环和螺环体系。13元三环杂环基团的一个实例为3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑，15元螺环杂环基团的一个实例为3,4-二氢-1’H-螺色烯(spirochromene)。
除非另有说明，术语“氧代”是指＝O。
“溶剂化物”意在表示指定化合物的药学上可接受的溶剂化物形式，其保留了这种化合物的生物有效性。溶剂化物的实例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO(二甲基亚砜)、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺组合的本发明化合物。
如本文中使用的，除非另有说明，短语“药学上可接受的盐”包括可能存在于式(A)或式(B)化合物中的酸性或碱性基团的盐。性质上为碱性的式(A)或式(B)化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备式(A)或式(B)的这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒的酸加成盐的那些酸，该无毒的酸加成盐即包含药理学上可接受的阴离子的盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodode)和戊酸盐。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“治疗(treating)”意思是逆转、减轻、预防应用这种术语的病症或病况或这种病症或病况的一种或多种症状或抑制其进展。如本文中使用的，除非另有说明，术语“治疗(treatment)”是指进行“治疗(treating)”的行为，该治疗如上述刚刚定义的。
如本文中使用的，短语“治疗有效量”是指引发研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。
术语“取代的”是指所说明的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指所说明的基团没有带有取代基。术语“任选取代的”是指所说明的基团为未取代的或被一个或多个取代基取代。
根据惯例，在本文的一些结构式中，没有明确地示出碳原子和它们所结合的氢原子，例如，表示甲基基团，表示乙基基团，表示环戊基基团，等等。而且，任何环状基团(芳基、杂环基或环烷基)与不直接连接至环原子上的键一起示出，例如，表示该连接点可以在该环状基团的任何可用的环原子上。
某些式(A)或式(B)化合物可以具有不对称中心，并且因此以不同的对映体形式存在。式(A)或式(B)化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物都被认为是在本发明的范围内。关于式(A)或式(B)化合物，本发明包括其外消旋物、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式或其混合物的用途。式(A)或式(B)化合物还可以作为互变异构体存在。本发明涉及所有这类互变异构体及其混合物的用途。
包含在本发明的化合物内的某些官能团可以被替换为生物等排基团，即具有与母体基团相似的空间或电子需求但是表现出不同或改善的物理化学或其他性质的基团。合适的实例是本领域技术人员公知的，包括但不限于在Patini等人,Chem.Rev 1996,96,3147-3176以及其中引用的参考文献中描述的部分。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(A)或式(B)中所述的化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被具有的原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。可以被并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如其中并入有放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于容易制备和可检测性是特别优选的。另外，用较重的同位素如氘(即，2H)取代可以提供由更大代谢稳定性所带来的某些治疗利益，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在一些情况中可能是优选的。本发明的同位素标记的式(A)或式(B)化合物通常可以通过实施以下反应路线和/或实施例中公开的操作，通过用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“mmol”意在表示毫摩尔。如本文中使用的，除非另有说明，术语“equiv”意在表示当量。如本文中使用的，除非另有说明，术语“mL”意在表示毫升。如本文中使用的，除非另有说明，术语“U”意在表示单位。除非另有说明，如本文中使用的术语“mm”意在表示毫米。如本文中使用的，除非另有说明，术语“g”意在表示克。如本文中使用的，除非另有说明，术语“kg”意在表示千克。如本文中使用的，除非另有说明，术语“h”意在表示小时。如本文中使用的，除非另有说明，术语“min”意在表示分钟。如本文中使用的，除非另有说明，术语“μL”意在表示微升。如本文中使用的，除非另有说明，术语“μM”意在表示微摩尔。如本文中使用的，除非另有说明，术语“μm”意在表示微米。如本文中使用的，除非另有说明，术语“M”意在表示摩尔。如本文中使用的，除非另有说明，术语“N”意在表示正相的。如本文中使用的，除非另有说明，术语“nm”意在表示纳米。如本文中使用的，除非另有说明，术语“nM”意在表示纳摩尔。如本文中使用的，除非另有说明，术语“amu”意在表示原子质量单位。如本文中使用的，除非另有说明，术语“℃”意在表示摄氏度。如本文中使用的，除非另有说明，术语“m/z”意在表示质量/电荷比。如本文中使用的，除非另有说明，术语“wt/wt”意在表示重量/重量。如本文中使用的，除非另有说明，术语“v/v”意在表示体积/体积。如本文中使用的，除非另有说明，术语“mL/min”意在表示毫升/分钟。如本文中使用的，除非另有说明，术语“UV”意在表示紫外线。如本文中使用的，除非另有说明，术语“APCI-MS”意在表示大气压化学电离质谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“HPLC”意在表示高效液相色谱法。色谱法在约20℃的温度下进行，除非另有说明。如本文中使用的，除非另有说明，术语“LC”意在表示液相色谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“LCMS”意在表示液相色谱-质谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“TLC”意在表示薄层色谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“SFC”意在表示超临界流体色谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“sat”意在表示饱和的。如本文中使用的，术语“aq”意在表示含水的。如本文中使用的，除非另有说明，术语“ELSD”意在表示蒸发光散射检测。如本文中使用的，除非另有说明，术语“MS”意在表示质谱法。如本文中使用的，除非另有说明，术语“HRMS(ESI)”意在表示高分辨质谱法(电喷射离子化)。如本文中使用的，除非另有说明，术语“Anal.”意在表示分析值。如本文中使用的，除非另有说明，术语“Calcd”意在表示计算值。如本文中使用的，除非另有说明，术语“N/A”意在表示未检测。如本文中使用的，除非另有说明，术语“RT”意在表示室温。如本文中使用的，除非另有说明，术语“Mth.”意在表示方法。如本文中使用的，除非另有说明，术语意在表示购自位于美国加利福尼亚州洛杉矶的WorldMinerals的白色固体硅藻土过滤剂。如本文中使用的，除非另有说明，术语“Eg.”意在表示例如。
例如，使用诸如-(CR3R4)t或-(CR10R11)v的术语，R3、R4、R10和R11可以随着t或v的高于1的每次重复而变化。例如，当t或v为2时，术语-(CR3R4)v或-(CR10R11)t可以等于-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-或任何数目的落入R3、R4、R10和R11的定义范围内的类似部分。
如本文中使用的，除非另有说明，术语“Ki”意在表示酶抑制常数的值。如本文中使用的，除非另有说明，术语“Ki app”意在表示表观Ki。如本文中使用的，除非另有说明，术语“IC50”意在表示至少50％酶抑制所需的浓度。
本发明的其他方面、优点和特征从以下发明详述来看变得显而易见。
蛋白激酶C
被称为蛋白激酶C(PKC)的激酶超家族是在多种细胞信号传导途径中具有活性并且在其中充当调节物的重要激酶(Newton,2001,Chem.Rev.101,2353–2364)。PKC的具体同工型与对高血糖症的响应相关(例如，PKCβ(beta)：Das Evcimen和King,2007,PharmacolRes,.55(6):p.498-510)并且与T和B细胞的存活与功能有关(例如，PKCθ(theta)：Sun,Z.2012,Front Immunol 3,225；PKCβ：Leitges,M.等人,1996,Science 273,788-791；PKCα(alpha)：Gruber,T.等人,2009,Mol Immunol 46,2071-2079)。
T淋巴细胞和B淋巴细胞(T细胞和B细胞)都已经显示出(经常同时地)对自身免疫疾病有贡献(Wahren-Herlenius和T.2013,Lancet.382:819-31)。最近的科学报告已经揭示，PKC的具体同工型对T和B细胞的正常功能和在其对自身免疫疾病的贡献中是至关重要的。
三种同工型，PKCθ、PKCα和PKCβ，似乎对白细胞功能最为重要。PKCθ对T细胞功能是关键的(Sun,2012,Front Immunol 3,225)。具体地，PKCθ位于T细胞受体复合物的下游并对T细胞存活、功能和自身免疫刺激起关键性作用。自身免疫疾病的小鼠模型已经被用于说明PKCθ在T细胞依赖的自身免疫性中的功能(Marsland,B.J.和Kopf,M.,2008,TrendsImmunol,29(4)179-85)。PKCα在T细胞活化中起着非冗余(non-redundant)的作用(Gruber,T.等人,2009,Mol Immunol 46,2071-2079；Pfeifhofer,C.等人,2006,J Immunol 176,6004-6011；von Essen,M.等人,2006,J Immunol 176,7502-75)。而PKCβ在B细胞存活、功能和在自身免疫中观察到的功能障碍中起关键作用(Leitges,M.等人,1996,Science273,788-791；Saijo,K.等人,2002,J Exp Med 195,1647-1652；Su,T.T.等人,2002,NatImmunol 3,780-786)。最后，在小鼠中已经证明，PKCδ(delta)的抑制似乎具有诱导B细胞中的自身免疫疾病的潜力。PKCδ敲除小鼠(PKCδ-/-)具有增加的抗体(包括自身抗体)产生并且实际上显示自身免疫表型。(Mecklenbrauker,I.等人,2002,Nature 416,860-865；Miyamoto,A.等人,2002,Nature 416,865-869)。
吡咯并-吡唑PKC抑制剂
本文使用的吡咯并-吡唑PKC抑制剂先前已经在WO 2008/096260和WO 2008/125945以及相关的专利和专利申请，例如，US 8,183,255、US 8,877,761、US专利申请14/506,470、US 8,114,871和US 8,999,981中描述，其每一个均通过引用全文并入本文。如本文中使用的，术语化合物A(或cmpd A)是指5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，其在WO 2008/096260中公开并具有以下化学结构：
自身免疫疾病
类风湿性关节炎
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性的自身免疫性病症，其中身体的免疫系统攻击关节和另外的器官如皮肤、眼睛、肺和血管。在一些情况下，RA的症状包括关节疼痛、肿胀和/或僵硬、类风湿结节、低红细胞以及肺和心脏周围的炎症。
在一些情况下，RA进一步分类为类风湿因子阳性(血清反应阳性)RA、类风湿因子阴性(血清反应阴性)RA和幼年型RA(或幼年型特发性关节炎)。类风湿因子(RF)是针对IgG的Fc区域的自身抗体。在一些情况下，类风湿因子包括免疫球蛋白的一种或多种同种型，如例如，IgA、IgG、IgM、IgE或IgD。在一些情况下，类风湿因子还包括冷球蛋白，该蛋白是在低于正常体温的温度下沉淀的抗体。类风湿因子的存在或不存在(即，血清反应阳性或血清反应阴性)被用作评估RA的存在或进展中的诊断工具的一部分。幼年型RA影响年龄低于16岁的儿童，其中炎症时期持续超过6周。
在一些实施方案中，Th17和Th1都与RA的发展和进展相关。例如，Th17细胞过表达IL-17导致滑膜炎症、软骨破坏和骨侵蚀。而且，IL-17触发滑膜细胞产生IL-6、IL-8GM-CSF和PGE2，并触发人外周血巨噬细胞中TNF-α、IL-1β、IL-12、溶基质蛋白酶(stromelysin)、IL-10和IL-1R拮抗物的产生。在一些情况下，也已经观察到Th17细胞在外周血中共表达Th1细胞因子IFN-γ，提示Th17细胞的可塑性导致Th1细胞的产生。(Nistala等人,“Th17plasticity in human autoimmune arthritis is driven by the inflammatoryenvironment,”PNAS 107(33):14751-14756(2010))。
在一些情况下，PKC(例如，PKC-θ)与Th-1依赖性响应的增强相关。的确，PKC-θ-缺乏的小鼠在mBSA诱导的关节炎和胶原诱导的关节炎(CIA)小鼠模型中都展现出降低的疾病严重程度，展现出降低的PKC-θ-缺乏T细胞响应于抗原的增殖能力以及降低的IL-2水平、受损的T-bet表达以及降低的IFN-γ和IL-4水平。而且，PKC-θ-缺乏与疾病高峰之前及期间减少的T细胞增殖、Th1/Th2细胞分化和T细胞活化有关。(Healy等人,“PKC-θ-deficient miceare protected from Th1-dependent antigen-induced arthritis,”J Immunol 177:1886-1893(2006))。
在一些实施方案中，RA的治疗包括改善疾病的抗风湿药(DMARD)，如氨甲蝶呤、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、阿巴西普或阿那白滞素；生物制品，如肿瘤坏死因子α阻断剂(例如，英夫利昔单抗)、白介素1阻断剂(例如，阿那白滞素)、单克隆抗体(例如，利妥昔单抗、托珠单抗)、T细胞共刺激阻断剂(例如，阿巴西普)；非甾体抗炎药(NSAID)；COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)；糖皮质激素；或手术。
多发性硬化
多发性硬化(MS)，也称为弥漫性硬化或弥漫性脑脊髓炎，是这样一种脱髓鞘病，其中神经元的髓鞘或围绕并隔离大脑和脊髓中的神经纤维的脂肪鞘被损坏。在一些情况下，MS的症状包括身体一个或多个部分的麻木或虚弱、视力的部分或全部丧失、长期复视、麻刺或疼痛、莱尔米特征、震颤、言语不清、疲劳、头晕和肠及膀胱功能受损。
在一些实施方案中，有几种与MS相关的表型或疾病进程。在一些情况下，这些包括复发缓解(RR)、继发进行性(SPMS)、原发进行性(PPMS)、进行性复发、临床孤立综合征(CIS)以及放射学孤立综合征(RIS)。在一些情况下，复发缓解亚型从临床孤立综合征(CIS)开始。CIS是提示脱髓鞘的发作，但不符合MS的标准。继发进行性(SP)MS的特征在于急性发作之间的进行性神经衰退，而没有明确的缓解期。在一些情况下，约65％的复发缓解MS患者进展为SPMS。原发进行性(PP)MS的特征在于从病发到失能的进展，没有缓解和改善或仅有偶尔且轻微的缓解和改善。进行性复发性MS的特征在于稳定的神经衰退，伴有明确的重复发作。
在一些实施方案中，B细胞和T细胞均在MS的发展和进展中起作用。例如，促炎细胞因子如Th1细胞因子IFNγ的失调导致血脑屏障(BBB)的破裂(Compston,A.和Coles,A.“Multiple sclerosis,”Lancet372:1502-1517(2008))。此外，Th17细胞分泌IL-17和IL-22通过内皮紧密连接的破坏并通过与内皮的相互作用提高了BBB的通透性，从而允许CD4+亚群的进一步募集(Hoglund,R.A.和Maghazachi,A.A.“Multiple sclerosis and the roleof immune cells,”World J.Exp Med.4(3):27-37(2014))。因此，促炎细胞因子的存在导致补体沉积以及血管周间隙和实质的周围组织的调理作用，导致脱髓鞘的小胶质细胞和巨噬细胞的局部活化，以及神经元细胞死亡(Prineas,J.W.和Graham,J.S.“Multiplesclerosis:capping of surface immunoglobulin G on macrophages engaged inmyelin breakdown.”Ann Neurol.10:149-158(1981))。在一些情况下，B细胞进一步通过抗原呈递、细胞相互作用和/或由浆细胞产生免疫球蛋白而促成MS的病理学(Hestvik,A.L.“The double-edged sword of autoimmunity:lessons from multiple sclerosis,”Toxins 2:856-877(2010))。
在一些情况下，T细胞活化需要T细胞受体(TCR)与MHC肽复合物的相互作用与共刺激分子如CD28的接合平行进行。在一些情况下，PKC-θ与TCR特异性和CD28特异性信号相关联，导致T细胞活化、增殖和细胞因子产生。实际上，研究已经表明，PKC-θ对于抗原特异性Th1细胞在实验性过敏性脑脊髓炎(EAE)——MS的一种小鼠模型中的发展是至关重要的(Salek-Ardakani等人,“Protein kinase Cθcontrols Th1 cells in experimentalautoimmune encephalomyelitis,”J Immunol 175:7635-7641(2005))。
炎性肠病
炎性肠病(IBD)是一组消化道炎性病况。在一些情况下，IBD进一步分类为克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、贝切特病(disease)和不确定性结肠炎(indeterminate colitis)。
克罗恩病，也称为克罗恩综合征或局限性肠炎，是影响胃肠道的IBD。克罗恩病的症状包括腹痛、腹泻、发热和体重减轻。其他的并发症包括贫血、皮疹、关节炎、眼睛炎症和疲倦。虽然确切的病因不明，但在一些情况下，环境因素、免疫和细菌因素与遗传素质的组合与这种疾病的发展相关。在一些情况下，治疗包括抗生素、5-氨基水杨酸(5-ASA)药物、皮质类固醇如泼尼松、免疫调节剂如硫唑嘌呤和氨甲蝶呤、生物制品如英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗和那他珠单抗以及手术。
溃疡性结肠炎(UC，或Colitis ulcerosa)是导致结肠中的炎症和溃疡的IBD的一种形式。溃疡性结肠炎的症状包括腹泻(在某些情况下与血液和粘液混合)、体重减轻、腹痛和贫血。在一些情况下，治疗包括5-氨基水杨酸(5-ASA)药物如柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪，皮质类固醇如泼尼松(prednisone)，免疫抑制药物如硫唑嘌呤，和生物制品如英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗。
视神经炎
视神经炎是视神经的炎症。它进一步分类为视盘炎和球后神经炎。视盘炎的特征在于视神经头的炎症，球后神经炎的特征在于神经的后部的炎症。在一些情况下，多发性硬化是视神经炎的最常见的病因之一。其他的原因包括感染(例如梅毒、莱姆病、带状疱疹)、自身免疫疾病(例如狼疮、神经类肉瘤病、视神经脊髓炎)、炎性肠病，药物诱导的(例如氯霉素、乙胺丁醇、异烟肼、链霉素、奎宁、青霉胺、氨基水杨酸、吩噻嗪、保泰松)、血管炎(vasculitis)、B12缺乏和糖尿病。视神经炎的症状包括突发性视力模糊或雾状视力、伴随眼运动的疼痛、色觉受损和深度知觉受损。在一些情况下，治疗包括皮质类固醇。
视神经脊髓炎
视神经脊髓炎(也称为德维克病(Devic’s disease)、德维克综合征或NMO)是与视神经(视神经炎)和脊髓(脊髓炎)的同时炎症和脱髓鞘相关的B细胞介导的疾病。在一些情况下，症状包括视力损失、眼内痛觉、感觉障碍、乏力、手臂和腿的麻木和/或麻痹以及膀胱和肠控制的丧失。在疾病过程中，来源于外周B细胞的自身抗体NMO IgG靶向CNS星形细胞水通道蛋白4(AQP4)，导致补体激活和炎症。在一些情况下，炎性病变类似于多发性硬化(MS)的病变；然而，它们在其血管周围分布上与MS不同。视神经脊髓炎有两个变型：AQP4+NMO，其导致个人自己的免疫系统对视神经和脊髓的星形细胞的攻击，以及其中的病因未明的AQP4-NMO。
在一些实施方案中，视神经脊髓炎属于被称为视神经脊髓炎谱群疾病(NMOSD)的一系列类似疾病。在某些情况下，属于NMOSD的其他的疾病包括标准德维克病、有限形式的德维克病、亚洲视神经脊髓MS、与全身性自身免疫病相关的纵向广泛性脊髓炎或视神经炎、视神经炎或NMO-IgG阴性NMO。
舍格伦综合征
舍格伦综合征是一种慢性自身免疫疾病，其中外分泌腺如唾液腺和泪腺被白细胞或白血球破坏。在一些情况下，皮肤和诸如肾脏、血管、肺、肝、胆道系统、胰、周围神经系统和大脑等器官也受到影响。在一些情况下，舍格伦综合征被分类为原发性或继发性舍格伦综合征。症状包括口干燥病(即口干)、干燥性角膜结膜炎(即干眼)、关节疼痛、唾液腺肿胀、皮疹或皮肤干燥、阴道干燥、持续干咳和长期的疲劳。在一些情况下，治疗包括拟副交感神经激动剂如西维美林和毛果芸香碱，非甾体抗炎药(NSAID)，免疫抑制剂如氨甲蝶呤、羟氯喹或手术。
银屑病
银屑病是一种自身免疫疾病，其特征是异常皮肤的区域。在一些情况下，银屑病进一步分类为斑块状、滴状、皮褶、脓疱性和红皮性的。斑块状银屑病或寻常性银屑病占总病例的约90％。其特征在于在其上具有白色鳞屑的红色斑块的存在。在一些情况下，斑块状银屑病发生在前臂、胫部、肚脐和头皮区域。滴状银屑病的特征在于点滴形状的病变。脓疱性银屑病的特征在于小非感染性、充满脓液的水泡。皮褶银屑病的特征在于在皮褶区域内的红色斑块。红皮性银屑病的特征在于遍布身体的皮疹和在一些情况下进一步发展成银屑病的亚型。在一些情况下，银屑病与关节炎症的组合被称为银屑病关节炎。在一些实施方案中，银屑病的治疗包括非甾体抗炎药(NSAID)；免疫抑制剂如氨甲蝶呤；富马酸酯如富马酸二甲酯；生物制品，如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗；维甲酸类；维生素D3霜，或光线疗法如紫外线。
系统性硬皮病
系统性硬皮病，也被称为全身性硬化或SSc，是一种结缔组织疾病，其特征在于皮肤、血管和内脏的硬化或变硬，以及关节和肌肉的炎症。在一些情况下，系统性硬皮病进一步分类为局限性皮肤硬皮病(lcSSc)、弥散性皮肤硬皮病(dcSSc)和无皮肤硬化的系统性硬化(ssSSc)。局限性皮肤硬皮病影响脸、手和脚，并且其特征在于钙质沉着、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化和毛细管扩张。弥散性皮肤硬皮病影响整个身体的皮肤，并且在一些情况下，进展到内脏诸如肾、心脏、肺和胃肠道。无皮肤硬化的系统性硬化的特征在于不存在皮肤硬化的器官纤维化。在一些情况下，治疗包括钙通道阻滞药、前列腺素类、他达拉非、波生坦、皮质类固醇和免疫抑制药。
强直性脊柱炎
强直性脊柱炎(也称为别赫捷列夫病(Bekhterev’s disease)、马-施病(Marie-Strümpell disease)或AS)是中轴骨骼的慢性炎症疾病。强直性脊柱炎主要影响脊柱关节和骨盆的荐髂关节，尽管在一些情况下也累及外周关节和非关节结构。在一些情况下，强直性脊柱炎的特征在于椎间盘纤维环的外纤维的骨化，并且在严重的情况下伴随脊柱完全融合。强直性脊柱炎的症状包括腰部和臀部的疼痛和僵硬，脊柱活动度和胸部扩张的逐渐丧失，前屈、侧屈和腰椎扩张的限制。在一些情况下，治疗包括非甾体抗炎药(NSAID)诸如布洛芬、保泰松、双氯芬酸、吲哚美辛、萘普生和COX-2抑制剂；阿片类镇痛药、改善疾病的抗风湿药(DMARD)诸如柳氮磺胺吡啶；肿瘤坏死因子α阻滞药诸如依那西普、英夫利昔单抗、戈利木单抗和阿达木单抗；抗白介素-6抑制剂诸如托珠单抗和利妥昔单抗。
自身免疫性肝炎
自身免疫性肝炎(AIH)或类狼疮性肝炎的特征在于肝的慢性炎症。在一些情况下，症状包括疲劳、肌痛、发热、黄疸和右上象限腹痛。在一些情况下，自身免疫性肝炎进一步分类为四种亚型：阳性抗核抗体(ANA)和抗平滑肌(SMA)抗体，其特征在于升高的免疫球蛋白G；阳性肝/肾微粒体抗体(LKM-1、LKM-2或LKM-3)；抗可溶性肝抗原的阳性抗体；和没有检测到自身抗体。在一些情况下，治疗包括糖皮质激素类诸如布地奈德和泼尼松；和免疫抑制药诸如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢菌素、他克莫司、氨甲蝶呤等。
同种异体状况
器官移植排斥
当移植的组织被宿主免疫系统排斥时发生器官移植排斥。在一些情况下，移植的器官包括实体器官诸如心脏、肺、肾、肝、胃、胰或肠，或来源于实体器官的组织诸如皮肤、心脏瓣膜，静脉或角膜。在一些情况下，器官移植排斥的特征在于超急性排斥、急性排斥和慢性排斥。当移植的组织在数分钟或数小时内由于血管形成损伤而被排斥时发生超急性排斥。急性排斥发生在移植后的前六个月内，并且进一步包括急性细胞排斥和体液排斥。慢性排斥发生在移植的六个月之后。
在一些情况下，当供体-宿主人类白细胞抗原(HLA)发生不匹配时在移植中出现同种异体反应性，这导致随后的B细胞和T细胞介导的应答。例如，在B细胞介导的应答中，同种异体HLA抗原被B细胞内化并随后加工为用于在HLA II类分子上呈递的肽。CD4+T细胞识别HLA II类呈递的HLA-衍生的表位导致B细胞活化和IgM至IgG的同种型转换。这样，产生了供体特异性IgG HLA同种抗体，其能识别同种异体HLA分子，导致移植器官的排斥。在T细胞介导的应答中，同种异体反应性T细胞直接识别完整的同种异体HLA分子或通过调节B细胞活化和IgG同种型转换而参与间接识别。
在一些情况下，PKC(例如，PKC-θ、PKC-α)与活化T细胞的存活有关。实际上，研究已经表明，向PKC-θ缺陷型小鼠中注射同种异体细胞引发了相比于野生型小鼠降低的T细胞应答，并且同种异体反应性T细胞在不存在PKC-θ的情况下经历了细胞凋亡。(Sun,Z.“Intervention of PKC-θas an immunosuppressive regimen,”Frontiers inImmunology3(225):1-9(2012)；Anderson等人,“Mice deficient in PKC thetademonstrate impaired in vivo T cell activation and protection from T cell-mediated inflammatory diseases,”Autoimmunity 39:469-478(2006)；Manicassamy等人,“Protein kinase C-{theta}-mediated signals Enhance CD4+T cell survival byup-regulating Bcl-xL,”J.Immunol.176:6709-6716(2006))A second study shows thata combination of PKC-θ/PKC-αdeficiency leads to an additive T cell responsedefects(Gruber等人,“PKCθcooperates with PKCαin alloimmune responses of Tcells in vivo,”Molecular Immunology 46:2071-2079(2009))。
在一些实施方案中，对于急性排斥有若干不同的治疗选择。示例性的治疗选择包括皮质类固醇诸如泼尼松龙和氢化可的松；神经钙蛋白抑制剂诸如环孢菌素和他克莫司；抗增殖剂诸如硫唑嘌呤和霉酚酸；mTOR抑制剂诸如西罗莫司和依维莫司；生物制品诸如单克隆抗IL-2Rα受体抗体(例如，巴利昔单抗、达利珠单抗)、多克隆抗T细胞抗体(例如，抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白)和单克隆抗CD20抗体(例如，利妥昔单抗)。对于超急性排斥，唯一的治疗选择是移除组织，而对于慢性排斥，提出再移植作为优先选择。
移植物抗宿主病
移植物抗宿主病(GvHD)是同种异体干细胞移植后的并发症，并且其特征在于次要组织相容性抗原的T细胞介导的识别，所述识别之后是器官特异性血管增生、细胞因子释放和对正常组织的直接细胞介导的攻击。在一些情况下，干细胞从骨髓、外周血或脐带血中获得。在一些情况下，有两种类型的GvHD：急性或暴发性形式的GvHD(aGvHD)，和慢性形式的GvHD(cGvHD)。急性GvHD发生在移植的前100天内，而慢性GvHD发生在100天的时间范围之后。在一些情况下，GvHD的治疗包括神经钙蛋白抑制剂诸如环孢菌素和他克莫司；mTOR抑制剂诸如西罗莫司；和抗增殖剂诸如氨甲蝶呤、环磷酰胺和霉酚酸酯。
治疗方法
类风湿性关节炎
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中该类风湿性关节炎是类风湿因子阳性(血清反应阳性)RA、类风湿因子阴性(血清反应阴性)RA和幼年型RA(或幼年型特发性关节炎)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素(halide)或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶(piperadine)稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗类风湿性关节炎的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。
另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
多发性硬化
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中多发性硬化为复发缓解(RR)MS、继发进行性(SP)MS、原发进行性(PP)MS、进行性复发性MS、临床孤立综合征(CIS)或放射学孤立综合征(RIS)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗多发性硬化的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
炎性肠病
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗炎性肠病(IBD)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中IBD为克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、贝切特病或不确定性结肠炎。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗炎性肠病(IBD)的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗炎性肠病(IBD)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗炎性肠病(IBD)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗炎性肠病(IBD)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗炎性肠病(IBD)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗炎性肠病(IBD)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤
素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基，所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗炎性肠病(IBD)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗炎性肠病(IBD)的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
另一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗克罗恩病的方法，其包括向该受试者施用具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物。
另一个实施方案提供一种治疗溃疡性结肠炎的方法，其包括向该受试者施用具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物。
视神经炎
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中视神经炎为视盘炎神经炎或球后神经炎。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗视神经炎的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗视神经炎的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
视神经脊髓炎
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基，所述3-15元杂环基，独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗视神经脊髓炎(NMO)的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为(C1-C3亚烷基)-。
舍格伦综合征
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗舍格伦综合征的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗舍格伦综合征的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗舍格伦综合征的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗舍格伦综合征的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗舍格伦综合征的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗舍格伦综合征的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗舍格伦综合征的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗舍格伦综合征的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个基团选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团进一步取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗舍格伦综合征的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗舍格伦综合征的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
银屑病
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中银屑病为斑块状、滴状、皮褶、脓疱性或红皮性银屑病。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗银屑病的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗银屑病的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
系统性硬皮病
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗系统性硬皮病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中系统性硬皮病是局限性皮肤硬皮病(lcSSc)、弥漫性皮肤硬皮病(dcSSc)或无皮肤硬化的系统性硬化(ssSSc)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗系统性硬皮病的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗系统性硬皮病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗系统性硬皮病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗系统性硬皮病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗系统性硬皮病的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗系统性硬皮病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗系统性硬皮病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代、
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗系统性硬皮病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗系统性硬皮病的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
强直性脊柱炎
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗强直性脊柱炎的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗强直性脊柱炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗强直性脊柱炎的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
自身免疫性肝炎
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫性肝炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫性肝炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫性肝炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫性肝炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫性肝炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗自身免疫性肝炎的方法，其中R6为-(-Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫性肝炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫性肝炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫性肝炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗自身免疫性肝炎的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
移植物抗宿主病
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗移植物抗宿主病(GvHD)的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中GvHD是急性GvHD或慢性GvHD。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗GvHD的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗GvHD的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗GvHD的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗GvHD的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗GvHD的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗GvHD的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗GvHD的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗多发性硬化的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗GvHD的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗GvHD的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
器官移植排斥
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗器官移植排斥的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗器官移植排斥的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗器官移植排斥的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗器官移植排斥的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗器官移植排斥的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗器官移植排斥的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗器官移植排斥的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗器官移植排斥的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗器官移植排斥的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗器官移植排斥的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
狼疮肾炎
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗狼疮肾炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗狼疮肾炎的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗狼疮肾炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的患者中治疗狼疮肾炎的方法，其包括施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗狼疮肾炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗狼疮肾炎的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗狼疮肾炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗狼疮肾炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗狼疮肾炎的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗狼疮肾炎的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
自身免疫或同种免疫疾病
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
N2-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，
5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，
4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇，
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，和
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其包括向该受试者施用包含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-异丁基嘧啶-2,4-二胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；
N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；
N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；
N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4yl-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；
5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；
N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或
2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。
另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中所述化合物是N2-(环丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供一种在有需要的患者中治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其包括施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；
4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；
3-叔丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和
5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(I)：
其中：
X为C或N；
R1选自芳基或其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z为与连接点相邻的O、S或N杂原子，且其中R1任选地进一步被0至3个R9基团取代且其中R9基团中的两个可以任选地环化以形成与它所连接至的芳基或杂环基稠合的芳基或含有N或S的5-6元杂环基环；
R2为H或任选地进一步被0至3个R9基团取代的C1-C6烷基；
当X为N时，R3可以连接至环上的任意碳且选自H、C1-C6烷基、卤素或全氟烷基；
当X为C时，R3为氟并且连接至X；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或者R4和R5可以一起环化以形成3至5元螺-环烷基；其中所述C3-C12环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任一个独立地任选地进一步被0至3个R9基团取代；
R6选自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或者R6可以与R4一起环化以形成与它们所连接至的哌嗪或哌啶稠合的4至7元杂环基环；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的任一个可以独立地进一步被0至3个R9基团取代；
每个R7和R8独立地为C1-C2烷基，或者R7和R8一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R9独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–卤素、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、CN或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3亚烷基)m-芳基或-(C1-C3亚烷基)m-(3-8元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0至3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
每个m独立地为0或1；且
条件是如果X＝N，则R2、R3、R4和R5不都为H。
另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中R7和R8均为甲基。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中X为N。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中R1为吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中R1为5元杂环基。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中R1选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中R2或R4为甲基。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中R6为–(Rd)m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中R6为–(Rd)m四氢吡喃。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中R6为四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中R2为(S)构型的–CH3。另一个实施方案提供所述治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中R6为-(Rd)m-ORa。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物选自：
N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和
N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(A)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1、R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R6和R7各自独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6和R7可以一起任选地环化以形成C3-C7环烷基且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代；
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1；
条件是当X为N时，R6和R7不都为H，而当X为C-R11时，R6和R7均为H。
另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，X为N且R6和R7各自独立地为H或C1-C6烷基但不都为H。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，A为C且B为N。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，R6和R7均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，R6为H且R7为甲基。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，R4为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基、所述3-15元杂环基独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，R1为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，R8为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(A)化合物，每个Rd和Re独立地为–(C1-C3亚烷基)。
一个实施方案提供一种在有需要的受试者中治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其包括向该受试者施用包含化合物或其药学上可接受的盐的组合物，该化合物具有式(B)，或其药学上可接受的盐：
其中
X为C-R11或N，其中R11为H、卤代、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；
A和B独立地为C或N；
R1为Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R2和R3各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2和R3可以一起任选地环化以形成与它们所连接至的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可独立地进一步任选地被0-3个R12基团取代；
R4和R5各自独立地选自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R12基团取代，
R8为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或–(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
R9和R10各自独立地为C1-C2烷基或可以一起环化以形成环丙基或环丁基；
每个R12独立地为H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12环烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15元杂环基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m–卤素、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中所述烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自–F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羟基、C1-C6烷氧基或氧代的基团取代；
每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8环烷基)、-(Rd)m-(C3-C8环烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7元杂环基)，且每个Ra、Rb和Rc独立地任选地进一步被1-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基氨基的基团取代；或者，当连接至同一个氮时，Ra和Rb可以一起任选地形成3-7元杂环基，该3-7元杂环基可以任选地进一步被0-3个选自卤素、羟基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基的基团取代；
每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-、-(C2-C5亚烯基)-或-(C2-C5亚炔基)-；
且每个m独立地为0或1。
另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(B)化合物，A为N且B为C。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(B)化合物，R9和R10均为甲基。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(B)化合物，R4为-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(B)化合物，R4为甲基。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(B)化合物，R1为–(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一个实施方案提供一种治疗选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎)、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)和器官移植排斥的自身免疫或同种免疫疾病的方法，其中对于式(B)化合物，每个Rd和Re独立地为-(C1-C3亚烷基)-。
药物组合物和剂型
在一些情况下，在本文所述的方法中使用的吡咯并-吡唑化合物作为片剂或胶囊、作为油性或水性悬浮液、锭剂、糖锭、粉末、颗粒、乳液、糖浆或酏剂口服施用。用于口服应用的组合物可以包含一种或多种调味剂、甜味剂、着色剂和防腐剂，以便生产药学上精致和适口的制品。片剂可以含有药学上可接受的赋形剂以便有助于制备这样的片剂。作为本领域中的惯例，这些片剂可以用药学上可接受的肠溶衣如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯进行包衣，以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收，以提供在更长时间内的持续作用。
用于口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们还可以是软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液通常包含与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性成分。这类赋形剂可以是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，环氧乙烷与长链脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七(氧化乙烯)十六烷醇(heptadecaethylenoxycetanol)，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与脂肪酸己糖醇酐的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。
在一些情况下，在本文所述的方法中使用的吡咯并-吡唑化合物是无菌的可注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据已知的方法，使用上述那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌的可注射制品还可以配制为在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的悬浮液，例如配制为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。为此可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于可注射剂的制备。
将要用于本文公开的治疗方法的吡咯并-吡唑化合物的剂量水平为约0.5mg/kg体重至约100mg/kg体重。优选的剂量范围是约30mg/kg体重至约100mg/kg体重。
实施例
这些实施例仅为了说明的目的而提供，并不限制本文提供的权利要求的范围。
化合物A是指5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，其在WO 2008/096260中公开并具有以下化学结构：
化合物A引起的PKC抑制的汇总在表1中提供。用于这些测定的方法已有描述(Grant等人2010,Eur J Pharmacol.627:16-25)。化合物A是传统PKC酶的强力的、ATP竞争性并且可逆的抑制剂，其对于重组PKCβ的Ki＝5.3nM并且对于重组PKCα的Ki＝10.4nM。它还是新型同工型PKCθ的强力抑制剂，IC50＝25.6nM。此外，它对传统同工型PKCγ显示出一定的效力，IC50＝57.5nM。另外，如对这些同工型的较低效力所显示的(表1)，它对PKC的传统、新型和非典型同工型的其他成员显示出高度的选择性。化合物A不显著抑制PKCδ。
表1
实施例1：类风湿性关节炎的II型胶原关节炎小鼠模型中的测试
进行了此研究以确定化合物A对抑制小鼠中与II型胶原关节炎相关的炎症、软骨破坏、血管翳形成和骨再吸收的潜在效力。
测试系统
到达时6-7周龄的雄性DBA/1OlaHsd小鼠(N＝56)从Harlan,Inc.,Indianapolis,Indiana获得。在研究第17天加入时小鼠重约15–24克(平均21g)。
使动物在达到BBP后适应环境至少4天。通过在尾根部用不同数字的墨水标记描绘动物编号来标识这些动物。在加入后，所有笼子均标有方案编号、分组编号和动物编号。
胶原制备
通过用注射器手工混合约5min，使等体积的4mg/ml II型胶原溶液(在0.01N乙酸中)和5mg/ml弗氏完全佐剂(补充有加热杀死的结核分枝杆菌的1mg/ml FCA)乳化，此时当置于水中时此材料的珠子保持其形态。最终浓度为2mg/ml的II型胶原和2.5mg/ml的弗氏完全佐剂。
实验设计
在研究开始之前，为遵守有关规定，基础研究设计和动物使用得到了BolderBioPATH的机构动物关怀与使用委员会(Institutional Animal Care and UseCommittee)(IACUC)的批准(IACUC方案#BBP-001)。
将小鼠用异氟烷麻醉，剃掉尾根部的毛，并在第0天和第21天在尾根部皮内注射100μl的含有牛II型胶原(BBP Batch#8)(1mg/ml)的弗氏完全佐剂(Sigma Aldrich，目录号R134067)。在研究第17天，对小鼠称重并随机分至治疗组中。治疗在第18天开始并持续直至研究第35天(表1)。关节炎在研究第24-35天出现。小鼠在第35天处死。在研究第18-35天为每个爪(右前、左前、右后、左后)给出临床得分。
在施用第一剂量之前24小时内，一次性制备了针对每个剂量水平的剂量制剂。不使用时，将剂量制剂储存在2℃-8℃冰箱中并且避光。临在给药时间之前移取每个上午和下午给药所需的量，而将剩余的给药溶液保存在冰箱中。在实验期间每7-10天制备新一批给药溶液。
将载体在纯水中制备为0.5％甲基纤维素(400cps)溶液。
将地塞米松制备为2mg/ml储备液。通过用50.745mL 1％羧甲基纤维素(BBP批次2015)稀释0.255mL的储备溶液而制备0.2mg/kg溶液。
制备了浓度为60、90和120mg/kg的化合物A，其在纯水中含有0.5％(w/v)甲基纤维素。化合物A的给药浓度根据校正因子1.04来计算。
表1.分组和治疗信息
1每日两次(BID)给药以约10-12h的间隔进行。
2根据动物的最新体重每天计算化合物A的剂量(mg/kg)。
在研究第17、20、22、24、26、28、30、32、34和35天对小鼠称重。
使用以下标准在研究第18-35天为每个爪(右前、左前、右后、左后)给出每日临床得分：
0＝正常
1＝一只后爪或前爪关节受到影响，或最少的弥漫性红斑和肿胀。
2＝两只后爪或前爪关节受到影响，或轻微的弥漫性红斑和肿胀。
3＝三只后爪或前爪关节受到影响，或中度的弥漫性红斑和肿胀。
4＝四只后爪或前爪关节受到影响，或明显的弥漫性红斑和肿胀。
5＝全部爪受到影响，严重的弥漫性红斑和严重肿胀，无法弯曲足趾。
在研究第35天，将小鼠用异氟烷(VetOne，目录号502017)麻醉并通过心脏穿刺放血以获得血浆(K2EDTA)和血清。血浆和血清样品在-80℃冻存。
同样在研究第35天，在终末放血后，通过颈脱位法对动物施以安乐死。收集前爪、后爪和膝，并放置于10％中性缓冲盐水(NBF)中以供显微镜检查。
根据Bolder BioPATH,Inc.的规程处理动物尸体。
统计学分析
通过确定研究第18-35天的给药曲线下面积(AUC)分析了爪得分的临床数据(动物的平均值)。为了计算AUC，将每只小鼠的每日平均得分输入Microsoft Excel中，并计算治疗天数与最终天数之间的面积。确定了每组的平均值。单向方差分析(单向ANOVA)或Kruskal-Wallis检验(非参数的)与合适的多重比较后检验(Dunnett’s或Dunn’s)一起被用于评估在该研究中收集的数据。使用Student’s双尾t检验比较正常与疾病对照以供模型验证。除非说明，Bolder BioPATH,Inc.仅在原始(未转换的)数据上进行统计学分析。统计学检验作出了某些关于方差的正态性和齐性的假设，并且如果检验产生了对这些假设的违背，则可能需要进一步分析。P值四舍五入到小数点后三位。所有检验的显著性均设置为p<0.050。使用Prism 6.0d软件(GraphPad)进行统计学分析。使用下式计算抑制百分比：
％变化＝B/A X 100
A＝正常平均值-疾病对照平均值
B＝治疗平均值-疾病对照平均值
生命阶段和尸检参数
载体处理的小鼠有体重损失(测量为相对于基线的变化百分比)，该体重损失在关节炎的发作时开始并在研究第34天达到峰值-11.66％。与载体对照相比，在用120mg/kg化合物A治疗的小鼠中，疾病诱导的体重损失在第20和34天得到抑制。用化合物A治疗的结果是剂量响应性的。与载体对照相比，在用地塞米松(Dex)治疗的小鼠中，体重损失在第20天增加。载体对照小鼠的绝对体重损失(第17-35天)为–1.68g。绝对体重损失不受处理的影响(图1-3、表2)。
每天测量的关节炎得分随时间与载体对照不同。与载体对照相比，在用120mg/kg化合物A(*在第27–35天p<0.05)或地塞米松(*D29–35)治疗的小鼠中，临床关节炎得分朝向正常值减小。与载体对照相比，在用120mg/kg化合物A(72％减小)或地塞米松(100％)治疗的小鼠中，表示为曲线下面积(AUC)的关节炎得分减小。用化合物A治疗的结果是剂量响应性的(图4-5、表2)。
绝对体重损失不受影响。到研究第30天，载体对照小鼠有100％的发病率。在用90或120mg/kg化合物A(在研究终止时分别为92％和83％的发病率)或地塞米松(0％)治疗的小鼠中，发病率减少(图6、表1、表2)。
地塞米松，一种具有抗炎效果的类固醇药物，被用作此研究的阳性对照。与载体对照小鼠相比，用地塞米松(0.1mg/kg)治疗显示了在抑制临床关节炎得分AUC中的效果。另外，与幼稚的(年龄匹配的，未患病的)小鼠相比，载体对照小鼠显示出临床关节炎得分AUC的增加。
表2.临床数据的汇总
(SE)＝在圆括号中显示的标准误差，AUC＝曲线下面积
载体＝(纯水中的0.5％甲基纤维素(400cps))
*p<0.05 ANOVA(使用Dunnett’s事后检验)或K-W检验(使用Dunn’s事后检验)，相对于载体对照
p<0.05相对于载体的Student’s t-检验(与幼稚的动物相比较)
实施例2：作为与氨甲蝶呤的联合疗法，化合物A相比于安慰剂在活动性类风湿性关节炎中的双盲、概念验证安全性和活性研究
研究设计：分配：随机化
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、照护者、研究者、结果评价者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
20％改善的美国风湿病学会标准(ACR20)[时间范围：第4周][指定为安全性问题：否]
美国风湿病学会≥20％(ACR20)响应的参与者的百分比。如果满足以下3个相对于基线的改善的标准，则参与者是响应者：在68个触痛关节计数中的≥20％改善；在66个肿胀关节计数中的≥20％改善；和在5个下列参数的至少3个中的≥20％改善：患者的疼痛的评估(在100mm直观类比标度[VAS]上测量)；患者的疾病活动性的整体评估(在100mm VAS上测量)；医师的疾病活动性的整体评估(在100mm VAS上测量)；患者的身体功能的自我评估(健康评估问卷-失能指数(HAQ-DI))；C-反应蛋白。
次要结果评价：
具有不良事件的参与者的数目[时间范围：最高达8周][指定为安全性问题：是]
在稳定的MTX疗法的背景上化合物A与安慰剂相比在受试者中的安全性和耐受性。不良事件(AE)是在研究过程中可能在受试者中出现或恶化的任何有害、非故意或不利的医学事件。在某些情况下，它是一种新的间发疾病、恶化伴随疾病、损伤或任何伴随的受试者健康的损害，包括实验室检测值(如由以下标准指定的)，而与病因学无关。任何恶化(即，在预存在的状况的频率或强度方面任何临床上显著的不利变化)应被视为AE。
50％改善的美国风湿病学会标准(ACR50)[时间范围：第4周][指定为安全性问题：否]
美国风湿病学会≥50％(ACR50)响应的参与者的百分比。如果满足以下3个相对于基线的改善的标准，则参与者是响应者：
a.在68个触痛关节计数中的≥50％改善；
b.在66个肿胀关节计数中的≥50％改善；和
c.在5个下列参数的至少3个中的≥50％改善：
i.患者的疼痛的评估(在100mm直观类比标度[VAS]上测量)；
ii.患者的疾病活动性的整体评估(在100mm VAS上测量)；
iii.医师的疾病活动性的整体评估(在100mm VAS上测量)；
iv.患者的身体功能的自我评估(健康评估问卷-失能指数(HAQ-DI))；
v.C-反应蛋白。
70％改善的美国风湿病学会标准(ACR70)[时间范围：第4周][指定为安全性问题：否]
具有美国风湿病学会≥70％(ACR70)响应的参与者的百分比。如果满足以下从基线的改善的3个标准，则参与者是响应者：
a.在68个触痛关节计数中的≥70％改善；
b.在66个肿胀关节计数中的≥70％改善；和
c.在5个下列参数的至少3个中的≥70％改善：
i.患者的疼痛的评估(在100mm直观类比标度[VAS]上测量)；
ii.患者的疾病活动性的整体评估(在100mm VAS上测量)；
iii.医师的疾病活动性的整体评估(在100mm VAS上测量)；
iv.患者的身体功能的自我评估(健康评估问卷-失能指数(HAQ-DI))；
v.C-反应蛋白。
资格
具有研究资格的年龄：18岁至80岁
具有研究资格的性别：女
接受健康志愿者：否
入选标准
在签署知情同意书时为≥18岁的女性。
必须满足RA的2010年ACR/EULAR分类标准，患有RA至少6个月，并且必须在随机分组时继续具有活动性RA，尽管在随机分组前至少4周用稳定剂量的MTX(7.5至25mg/周口服或胃肠外)治疗至少3个月。
必须在随机分组前已用MTX治疗至少3个月，并且必须在随机分组前至少4周使用7.5至25mg/周的稳定剂量(口服或胃肠外，而非两者)。受试者将被要求维持其稳定剂量直到研究的第28天/第4周。以5mg/周(即，叶酸)的最小剂量需要口服叶酸盐补充，同时受试者正在服用MTX。可以使用甲酰四氢叶酸代替叶酸，并且可以给药最高达口服10mg/周。
允许使用柳氮磺胺吡啶作为伴随用药，但受试者必须在随机分组前使用稳定的剂量至少4周并且直到研究的第28天/第4周。
允许使用羟氯喹或氯喹作为伴随用药，但受试者必须在随机分组前使用稳定的剂量至少4周并且直到研究的第28天/第4周。
肾病膳食改善配方(MDRD)估计的肾小球滤过率(MDRD eGFR)≥60mL/min/1.73m2+
排除标准：
目前正在使用DMARD(除柳氮磺胺吡啶、羟氯喹或氯喹和MTX外)治疗，包括生物制品。之前的使用仅在随机分组前充分清除(4周或5周的半衰期，以较长者为准)之后才允许。
使用任何细胞消耗疗法的先前治疗，包括在6个月的筛选内的试验剂(例如，CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19和抗CD20)。
在随机分组之前2周内用静脉γ球蛋白、血浆去除术或柱治疗。
在随机分组前两周内不允许关节内或胃肠外皮质类固醇。
实施例3：用以在未对氨甲蝶呤响应的类风湿性关节炎患者中评估化合物A的不同剂量的II期双盲、安慰剂对照的多剂量研究
研究设计：分配：随机化
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、照护者、研究者、结果评价者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
主要有效性参数是在给药后3个月的ACR20响应率[时间范围：12周][指定为安全性问题：否]
次要结果评价：
随时间的ACR 20/50响应[时间范围：12周][指定为安全性问题：否]
在基线和终点的疾病活动性评分(DAS)[时间范围：12周][指定为安全性问题：否]
肿胀关节计数(28个关节计数)相对于基线的平均变化(SD)[时间范围：12周][指定为安全性问题：否]
触痛关节计数(28个关节计数)相对于基线的平均变化(SD)[时间范围：12周][指定为安全性问题：否]
通过直观类比标度(VAS)确定的医师的疾病活动性的整体评估相对于基线的平均变化(SD)[时间范围：12周][指定为安全性问题：否]
通过VAS确定的患者的疾病活动性的整体评估相对于基线的平均变化(SD)[时间范围：12周][指定为安全性问题：否]
通过VAS确定的患者的疼痛的评估相对于基线的平均变化(SD)[时间范围：12周][指定为安全性问题：否]
HAQ-DI相对于基线的平均变化(SD)[时间范围：12周][指定为安全性问题：否]
CRP相对于基线的平均变化(SD)[时间范围：12周][指定为安全性问题：否]
肝功能试验异常，特别是ALT和碱性磷酸酶的频率和严重程度[时间范围：12周][指定为安全性问题：是]
造血细胞减少的频率和严重程度主要影响嗜中性粒细胞、红细胞和淋巴细胞计数。[时间范围：12周][指定为安全性问题：是]
临床上显著的不良事件，尤其是皮疹、体位性头晕以及血压和其他相关临床结果的改变的频率和严重程度[时间范围：12周][指定为安全性问题：是]
资格
具有研究资格的年龄：18岁至75岁
具有研究资格的性别：均可
接受健康志愿者：否
入选标准：
男性和女性，18至75岁，具有活动性RA至少12个月(功能类别I-III，例如，无需卧床或坐轮椅)，他们一直在接受每周一次的氨甲蝶呤剂量(10-25mg/周)最少180天，并且他们一直在接受至少15mg的稳定MTX剂量，而至少30天没有任何给药途径的改变或叶酸补充的改变。
活动性RA被定义为(a)6个肿胀关节(28个关节计数)；且(b)6个触痛关节(28个关节计数)；且(c)CRP水平>中央参考实验室的ULN。患者可以接受最高达10mg/天的口服泼尼松或类固醇等同物、NSAID疗法、羟氯喹、氯喹、米诺环素、柳氮磺胺吡啶和多西环素。剂量必须已稳定至少30天，并且在清除、筛查和治疗周期过程中必须没有改变，除非因耐受性的要求而改变。
如研究者基于医疗史、体格检查和在筛选期间的实验室筛选试验(包括不存在临床上显著的发现，如HIV、HBV或HCV，在筛选前6个月内拍摄的胸部X-光片上不显示间质性肺炎或活动性肺感染，和TB皮肤试验阴性，或在过去90天内定义为已知ALT>1.2xULN的异常肝功能)所确定的，患者在其他方面是健康良好的。
在研究者看来，患者具有理解本研究的性质和参与后的任何危险，以及与研究者令人满意地沟通并参与且遵守整个方案的要求的能力。
排除标准：
患者在历史上有过或同时具有在研究者看来能影响该研究的进行(这些将被包含在排除日志中)的临床上显著的疾病或医疗状况(除关节炎外)或实验室异常。
患者有物质滥用、药物成瘾或酗酒史。
患者在研究期间不能戒酒。
患者在获准进入研究前30天内已接受了任何试验药。
已接受了以下治疗中的任一种的任何患者必须遵守所指定的清除期：
a.口服或可注射的金、硫唑嘌呤、青霉胺、阿那白滞素在第1天给药前需要30天的清除期
b.环孢菌素、阿巴西普、依那西普、英夫利昔单抗或阿达木单抗在第1天给药前需要60天的清除期
c.来氟米特在筛选前需要60天的清除期，除非患者已经在第1天给药前经历了至少30天的考来烯胺清除
d.环磷酰胺在第1天给药前需要180天的清除期
e.美罗华(Rituxan)在第1天给药前需要180天的清除期和正常CD19计数
f.胃肠外或关节内皮质类固醇在第1天给药前需要30天的清除期
排除具有以下实验室异常的患者：ALT>1.2X ULN，肌酸酐>ULN，嗜中性粒细胞计数<2500/mm3或淋巴细胞计数<800/mm3，Hgb<10g/dL，血小板计数<125000/mm3。
实施例4：评价化合物A在患有银屑病的受试者中的有效性和安全性
进行为期2周的、使用多个逐渐升高的剂量的、双盲、安慰剂对照的研究，以评价每日两次施用口服化合物A的安全性、耐受性和药代动力学，并探索口服化合物A在中度至重度银屑病患者中的药效学。
年龄介于18至65岁、患有稳定的斑块状银屑病且无其他临床上显著的异常的患者加入研究。患者在研究的第1周和第2周住院，并且在在研究的第3周和第4周期间作为门诊患者每周进一步密切监测。各包括8名患者的4个连续群组用剂量逐渐升高的口服化合物A(每个群组中的6名患者)或用安慰剂(每个群组中的2名患者)治疗2周。施用逐渐升高的化合物A的剂量。仅在先前的较低剂量下证明了耐受性和安全之后，才允许开始下一个更高的剂量水平。从第-1天开始且在整个研究期间，包括在第21和28天的随访期，密切监测血压、脉搏率、ECG评估以及血液学/血液化学实验室参数。在第-1天和第14天确定肌酸酐清除率。每周使用PASI评估疾病严重程度，PASI是广泛应用于银屑病的临床研究的经过验证的得分。在基线(第0天)、第7天和第14天(治疗期结束)从所有患者的典型银屑病斑块取皮肤活检(5mm)。如Bangert等人(Immunopathologic features of allergic contactdermatitis in humans:participation of plasmacytoid dendritic cells in thepathogenesis of the disease？J.Invest.Dermatol.121:1409-1418(2003))所述与K16评价一起分析表皮增厚以及CD3+、CD14+、CD15+、CD207+和Ki-67+细胞计数。
实施例5：在银屑病患者中评估银屑病区和严重性指数(PASI)响应的化合物A的双盲、随机化的、安慰剂对照的研究
研究设计：分配：随机化
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、研究者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
如通过PASI响应或PASI75(相对于基线PASI改善至少75％的患者)所评估的，斑块状银屑病相对于基线的变化[时间范围：至12周治疗][指定为安全性问题：否]
次要结果评价：
ECG和实验室参数、不良事件率以及由于不良事件而需要中断或终止研究药物的患者的百分比[时间范围：可达12周治疗][指定为安全性问题：是]
与安慰剂相比，在接受化合物A的患者中银屑病的PASI和研究者整体评估(IGA)的变化[时间范围：可达12周治疗][指定为安全性问题：否]
在无治疗随访期间的疾病复发(PASI、IGA)和治疗中断(包括不良事件)的影响[时间范围：在无治疗随访期间][指定为安全性问题：否]
资格
具有研究资格的年龄：18岁至75岁
具有研究资格的性别：均可
接受健康志愿者：否
入选标准：
诊断为中度和重度斑块状银屑病至少12个月(有或无银屑病关节炎作为共病)，需要全身性治疗
满足以下所有三个标准的疾病的严重程度：
a.PASI得分为10或更大
b.受斑块状银屑病影响的总体表面积(BSA)为10％或更高
c.研究者整体评估(IGA)得分为3或更大
排除标准：
·血液学异常
·休息5分钟时，心率<50或>90次
·QT延长综合征的家族史
·快速性心律失常史
·传导异常史，即PR>200msec，二或三度AV阻滞，完全的左或右束支阻滞，预激综合征
·失控或不稳定型心绞痛；在之前的12个月内有心肌梗死史
·已知有充血性心力衰竭史
·经皮冠状动脉介入(PCI)或心脏消融史
·中风或短暂性缺血发作(TIA)史
·植入式心脏起搏器或除颤器
·任何器官系统的恶性肿瘤史
·当前有滴状、泛发性红皮性或脓疱性银屑病
·当前有药物相关的银屑病
实施例6：在系统性硬皮病的紧皮-1(TSK-1)小鼠模型中的测试
本研究中使用五周龄的雄性和雌性紧皮-1(TSK-1)小鼠。将动物按体重随机分至治疗组或非治疗对照组之一。在随机分组后开始治疗并持续10周。在10周结束时，处死小鼠。切下受损皮肤区域，在4％福尔马林中固定，并在石蜡中包埋。通过测量在每只小鼠的上背部的四个不同部位处肉膜下方的皮下结缔组织的厚度来确定TSK-1小鼠的皮下厚度。
通过羟脯氨酸测定来评价受损皮肤样品中的胶原蛋白含量。在120℃下、在6M HCl中消化钻取活检标本(3mm直径)3小时后，将样品的pH调节至7。此后，使样品与0.06M的氯胺T混合并在室温下温育20分钟。然后，加入3.15M高氯酸和20％对二甲基氨基苯甲醛，并将样品在60℃下温育另外20分钟。用分光光度计在557nm处测定吸光度。对于胶原纤维的直接可视化，进行三色染色。
实施例7：用以评价化合物A在治疗系统性硬化患者中的纤维化的有效性和耐受性的24周概念验证研究
研究设计：终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：单组分配
遮掩：开放标签
主要目的：治疗
主要结果评价：
在分析的各个时间点改进的Rodnan皮肤评分(MRSS)相对于基线的变化百分比[时间范围：24周][指定为安全性问题：否]
次要结果评价：
根据MRSS值评估的无响应、部分响应、完全响应、缓解或复发的评估[时间范围：48周][指定为安全性问题：否]
资格
具有研究资格的年龄：18岁及更大
具有研究资格的性别：均可
接受健康志愿者：否
入选标准：
等于或超过18岁并且患有早期弥漫性系统性硬化(从第一次非雷诺氏症状起病程<18个月)的男性和女性患者
在没有累及躯干的情况下改进的Rodnans皮肤评分(MRSS)至少为20的患者，或者在累及躯干的患者中MRSS至少为16
排除标准：
除系统性硬化外的并发结缔组织病
显著的预先存在的心脏、肝、肺、消化系统、血液和其他疾病、癌症
可能会潜在地影响研究结果的并行的医药治疗(或在第一次给药前最近六周期间)
对研究药物过敏
实施例8：在克罗恩病的CD45RB高转移小鼠模型(TNBS诱发的结肠炎)中的测试
雄性SJL小鼠经由直肠导管用TNBS激发以在结肠中诱发特征在于强烈充血、水肿和肠壁增厚的炎症。化合物A给药开始于第0天，并一直持续到第4天。小鼠在研究第0-4天称重。在研究第4天，对小鼠进行尸检。移取结肠，测量其长度，并评估总形态变化。根据以下标准在尸检时对出血、狭窄形成、溃疡形成、粪便血液、粘液和腹泻进行评分：
0＝正常，未观察到血液
1＝最小/轻度损伤，少量血，粪便软
2＝中度/明显的损伤，淡色的血液，软至液体的粪便
3＝严重损伤，带血的内含物，液体粪便或无粪便
实施例9：用以在抗肿瘤坏死因子α疗法已经失败或不能忍受该疗法的患有中度至重度克罗恩病的受试者中评价化合物A的有效性和安全性的8周、随机化、双盲、安慰剂对照的2期研究
研究设计：分配：随机化
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、照护者、研究者、结果评价者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
该研究的主要终点是在第8周的克罗恩病活动指数(CDAI)响应，由CDAI得分<150或相比于基线至少100分的CDAI降低来定义[时间范围：第8周][指定为安全性问题：否]
次要结果评价：
在第8周的克罗恩病活动指数(CDAI)缓解，如由CDAI得分<150所定义的[时间范围：第8周][指定为安全性问题：否]
在第8周克罗恩病活动指数(CDAI)相比于基线至少降低100分[时间范围：第8周][指定为安全性问题：否]
在第8周克罗恩病活动指数(CDAI)相比于基线至少降低70分[时间范围：第8周][指定为安全性问题：否]
在第12周的克罗恩病活动指数(CDAI)响应(由CDAI<150定义的缓解或CDAI相比于基线至少降低100分)[时间范围：第12周][指定为安全性问题：否]
在第8周克罗恩病活动指数(CDAI)相比于基线的变化[时间范围：第8周][指定为安全性问题：否]
多个剂量的化合物A的药代动力学(PK)评价[时间范围：第0周(访视3)、第4周(访视5)、第8周(访视6)、第24周(访视10)、第112周(访视32)，给药前；第0周(访视3)、第4周(访视5)，给药后][指定为安全性问题：否]
多个剂量的化合物A的免疫原性(IM)评价[时间范围：第0周(访视3)、第8周(访视6)、第24周(访视10)、第112周(访视32)，给药后][指定为安全性问题：否]
资格
具有研究资格的年龄： 18岁至65岁
具有研究资格的性别： 均可
接受健康志愿者： 否
入选标准：
筛选前至少6个月被诊断为回肠、回肠-结肠或结肠CD。
在筛选时年龄为18-65岁的男性或女性。
中度-重度活动性克罗恩病(CD)，这通过在第1天的克罗恩病活动指数(CDAI)得分高于或等于220且低于或等于450来定义。
无已知的活动性结核病(TB)史。
接受用于治疗CD的至少一种抗TNFα剂并且最初不响应。
排除标准：
妊娠或哺乳女性。
存在回肠造口术和/或结肠造口术。
短肠综合征。
肠穿孔或梗阻。
癌症史。
实施例10：在溃疡性结肠炎的CD45RB高转移小鼠模型(硫酸葡聚糖诱发的结肠炎)中的测试
使雄性SJL小鼠暴露于3％DSS水溶液5、7或8天以诱发伴有结肠糜烂的炎症和腺损失。化合物A给药在第0天开始并持续直到研究终止。对小鼠进行称重并每日测量耗水量。在尸检时，从每只小鼠中移取整个结肠并确定其长度。使用下列标准对于肉眼可见的变化对结肠进行评分：
0＝正常
1＝很少形成颗粒物至半固体粪便
2＝具有或不具有明确的血液迹象的半固体至流体粪便
3＝带血的粪便
4＝带血的流体
5＝无内含物
存活到研究结束的动物包含在最终结肠长度和得分的分析中。
实施例11：用以在患有活动性的中度至重度溃疡性结肠炎的患者中评价化合物A的有效性、安全性和耐受性的随机化、双盲、安慰剂对照的研究。
研究设计：分配：随机化
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、研究者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
治疗28天后的缓解诱发率(使用部分梅奥得分(Partial Mayo Score)和改良巴龙得分(Modified Baron Score))，也将行内窥镜活检。[时间范围：贯穿整个研究的部分梅奥得分，在给药期结束时活检][指定为安全性问题：否]
次要结果评价：
安全性和耐受性评价(生命体征、心电图[ECG]、血液样品、严重的不良事件、不良事件)[时间范围：贯穿整个研究][指定为安全性问题：是]
血液中的药物浓度的测量[时间范围：仅在给药期期间][指定为安全性问题：否]
血液中的药物浓度与疾病活动性之间的关系[时间范围：仅在给药期][指定为安全性问题：否]
资格
具有研究资格的年龄： 18岁至75岁
具有研究资格的性别： 均可
接受健康志愿者： 否
入选标准：
18-75岁男性或女性
活动性的中度至重度疾病
对传统疗法(例如，类固醇、美沙拉嗪)响应低下或无法忍受
排除标准：
对药物的变态反应
极低或极高的体重
用特定的其他药物(例如，抗生素)持续治疗
诊断为原发性硬化性胆管炎
肾病损
中毒性巨结肠
特定的其他疾病、癌症、心脏异常、实验室检查所见异常的存在或历史。
酒精或药物滥用史
HIV、乙型肝炎或丙型肝炎检测结果呈阳性
实施例12：多发性硬化的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型
本研究使用患有实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的雄性SJL小鼠。根据体重将动物随机分至治疗组或非治疗对照组之一。在随机分组后开始用化合物A治疗并持续12周。每日对动物进行称重并根据标准化的5分EAE失能量表进行评分。在12周结束时，对小鼠进行尸检。移取组织，在4％PFA中后固定过夜，在30％蔗糖中脱水过夜，随后包埋以供切片和免疫染色。
实施例13：在复发多发性硬化患者中评价化合物A的有效性和安全性的6个月、双盲、随机化、安慰剂对照的多中心研究
研究设计：分配：随机化
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、研究者、结果评价者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
在第3个月和第6个月均无钆增强的T1-加权磁共振成像(MRI)病变的患者数[时间范围：第3个月和第6个月][指定为安全性问题：否]次要结果评价：
直到第6个月无MS复发(仅确认的复发)的患者数[时间范围：可达第6个月][指定为安全性问题：否]
无新的或新扩大的T2病变的患者数[时间范围：可达第3个月及可达第6个月][指定为安全性问题：否]
在6个月时的年化复发率(ARR)[时间范围：6个月][指定为安全性问题：否]
资格
具有研究资格的年龄： 18岁至60岁
具有研究资格的性别： 均可
接受健康志愿者： 否
入选标准：
年龄为18-60岁的男性和女性患者
诊断为多发性硬化的患者
排除标准：
存在非MS的免疫系统慢性疾病或具有其病史的患者
存在恶性肿瘤、肺或心脏疾病等或具有其病史的患者。
妊娠或哺乳(哺乳期)女性
实施例14：视神经脊髓炎的NMO/实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型
本研究使用患有实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的雄性SJL小鼠。根据体重将动物随机分至治疗组或非治疗对照组之一。在随机分组后开始用化合物A治疗并持续12周。每日对动物进行称重并根据标准化的5分EAE失能量表进行评分。在12周结束时，对小鼠进行尸检。移取表达AQP4的组织，在4％PFA中后固定过夜，并在30％蔗糖中脱水过夜。随后将组织进行包埋以供切片和免疫染色。
实施例15：化合物A在视神经脊髓炎中的12个月治疗效果的开放标签研究
研究设计：终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：单组指定
遮掩：开放标签
主要目的：治疗
主要结果评价：
神经脊髓炎(NMO)每年发作的中值数[时间范围：基线，治疗12个月后][指定为安全性问题：否]
次要结果评价：
在化合物A治疗的12个月中经历NMO发作的受试者数[时间范围：12个月][指定为安全性问题：否]
扩展失能状态量表(EDDS)得分的变化[时间范围：基线，12个月][指定为安全性问题：否]EDSS是一种顺序临床评定量表，其范围为0(神经学检查正常)至10(死亡)，以半分为增量。
至少一只眼的视敏度变化了至少一分的受试者数[时间范围：12个月][指定为安全性问题：否]视敏度使用视神经脊髓(Opticospinal)病损得分(OSIS)的视敏度子量表针对恶化进行测量。该子量表的范围为0(正常)至8(无光感)。
离床活动(Ambulation)变化至少1分的受试者数[时间范围：12个月][指定为安全性问题：否]离床活动通过Hauser离床活动指数来测量，其范围为0(无症状；完全能自由活动)至9(限于轮椅；不能独立地自行移动)。
化合物A的中值血清浓度[时间范围：6周、3个月、6个月、9个月、12个月][指定为安全性问题：否]
溶血百分比[时间范围：基线、6周、3个月、6个月、9个月、12个月][指定为安全性问题：否]溶血的百分比是补体活性的量度。小于20％的溶解被认为是完全补体抑制。
在脑脊液(CSF)中的化合物A平均浓度[时间范围：3个月][指定为安全性问题：否]
在CSF中的平均补体蛋白5(C5)浓度[时间范围：基线，3个月][指定为安全性问题：否]
资格
具有研究资格的年龄： 18岁及以上
具有研究资格的性别： 均可
接受健康志愿者： 否
入选标准：
诊断为NMO，如按照2006年标准或NMO血清反应阳性谱群疾病(复发的ON或纵向延伸横贯性脊髓炎(LETM))所定义的。所有的患者都是NMO-IgG血清反应阳性的。
在最近6个月中至少2次复发或在最近12个月(在先前的6个月中至少发生1次复发)中至少3次复发的临床证据。
年龄≥18岁
排除标准：
如果在随机分组时满足下列标准中的任何一项，则候选人将被排除在研究之外：
与ON或脊髓炎的复发无关的进行性神经退化。
在研究过程中妊娠、哺乳或计划怀孕。
患者将不得参加任何其他临床治疗研究或将不会在筛选的30天内参加任何其他实验性治疗研究。
有脾切除术史的患者，这是因为发生脑膜炎球菌感染的风险潜在增加。
实施例16：视神经炎的实验性自身免疫性葡萄膜炎大鼠模型
视神经是在多发性硬化(MS)中经常累及的部位，并且视神经炎通常作为MS的呈现体征而出现。已经进行了许多尝试来使用自身免疫性或病毒感染建立脱髓鞘视神经炎(如在MS中所见)的动物模型，并且这些动物模型的综述已由Levkovitch-Verbin(Animalmodels of optic nerve diseases.Eye(2004)18,1066–1074.doi:10.1038/sj.eye.6701576)提出。本研究使用实验性自身免疫性葡萄膜炎的Lewis大鼠模型。根据体重将动物随机分至治疗组或非治疗对照组之一。将化合物A制备为口服悬浮液并口服给药，每日一次两个剂量：10和20mg/kg。将其效力与接受25mg/kg给药的阳性对照环孢菌素的动物进行比较。环孢菌素的该剂量被设计成将该模型抑制95-100％并相当于在人类中无法忍受的暴露。通过临床分级并通过在实验完成时评估所制备的眼切片的组织学来评估在该模型中的效力。
实施例17：视神经炎中化合物A的双盲随机化对照试验
研究设计：分配：随机化
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、照护者、研究者、结果评价者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
扫描激光偏振仪确定的视网膜神经纤维层厚度[时间范围：基线，6和12个月][指定为安全性问题：否]
主要结果将是在阿米洛利组与安慰剂组之间，在基线时受影响的眼与未受影响的对侧眼之间，在6个月时视网膜神经纤维厚度的差异。
另外的测量将会在12个月时进行。
次要结果评价：
光学相干体层摄影术确定的视网膜神经纤维层厚度的差异。[时间范围：基线，6和12个月][指定为安全性问题：否]在测试组与安慰剂组之间，在基线时受影响的眼与未受影响的对侧眼之间，在6个月和12个月时的厚度差异。
通过3T扫描确定的测试组与安慰剂组之间白质和灰质损伤的非传统MRI替代标志物和连接性的差异。[时间范围：基线，6和12个月][指定为安全性问题：否]
a.弥散加权成像(DWI)-测量；分数各向异性(FA)、平均扩散率
(MD)、后视束的轴向和径向扩散率(RD)
b.灰质体积的高分辨率T1-加权图像测量
c.视皮质中N-乙酰天冬氨酸(NAA)的磁共振波谱学(MRS)测量
d.活动性的静止状态功能性MRI(RS fMRI)图谱
e.磁化传递成像(MIT)得出的白质和灰质的磁化传递比(MTR)
视觉功能[时间范围：基线，6和12个月][指定为安全性问题：否]
a.高和低的对比(2.5％和1.25％)视敏度。
b.Farnsworth Munsell 100色调(FM100)色觉测试。
视觉电生理学[时间范围：0和6个月][指定为安全性问题：否]
在阿米洛利组与安慰剂组之间的视觉诱发电位和图像视网膜电图的差异，作为视觉功能的附加量度
生活质量问卷调查[时间范围：基线，6和12个月][指定为安全性问题：否]
a)25分国家研究所健康视觉功能问卷调查
b)10分神经眼科补充调查
资格
具有研究资格的年龄： 18岁至55岁
具有研究资格的性别： 均可
接受健康志愿者： 否
入选标准：
具有单侧视神经炎的首次发作的参与者
目前诊断为复发缓解MS和新发ON的参与者如果符合以下标准则是合格的：
a.先前没有视神经炎的发作，
b.疾病的持续时间≤10年
c.EDSS(扩展失能状态量表)≤3。
d.在招募时，没有除β干扰素或醋酸格拉替雷外的免疫调节治疗
能够在视觉症状发作的28天内随机分组
视敏度≤6/9
参与者愿意并能够提供参加本研究的知情同意并能够遵守研究访视
男性或女性，年龄为18-55岁。
在加入研究之前持续至少4周稳定剂量的当前定期用药。
参与者具有临床上可接受的脲和电解质水平且估计的肾小球滤过率(eGFR)>60
排除标准：
先前诊断为视神经炎
不包括β干扰素或醋酸格拉替雷的任何伴随的免疫抑制或免疫调节疗法。
在研究期间妊娠、哺乳或计划怀孕的女性参与者。
MRI的任何禁忌症—严重的幽闭恐怖症、金属植入物、起搏器等。
病危或不适合安慰剂用药的参与者
肾功能受损：eGFR≤60、无尿、急性或慢性肾功能不全及糖尿病肾病的证据
血清钾升高(K+>5.5mmol/l)
糖尿病
在任一只眼中存在可能影响患病眼或对侧眼结果的显著的伴随眼病。
任何其他显著的疾病或病症，在研究者看来，该疾病或病症可能由于参加本研究而使参与者面临风险，或可能影响研究结果或参与者参加本研究的能力。
在过去12周中已经参加涉及研究产品的另一项研究性研究的参与者。
实施例18：在狼疮的MRL/lpr小鼠模型中的测试
测试了化合物A在狼疮的MRL/lpr小鼠模型中的效力(Shlomchik MJ等人,1994,JExp Med 180:1295–1306；Cohen PL和Eisenberg R.A.1991,Annu Rev Immunol,9:243-69；Honigberg,L.A.等人,2010,Proc Natl Acad Sci U S A.107:13075-80)。本研究中使用8-9周龄的雌性MRL/MpJ-Tnfrsf6lpr/J小鼠。当小鼠达到12周龄时，将它们按体重随机分至治疗组或非治疗对照组之一。在随机分组后开始治疗，并持续12周。从研究第1周开始以及随后的每周，使用Clinitech Multistick测试条(Bayer)检测来自每只动物的尿液中的蛋白尿。每天观察动物的显著临床体征、濒死性和死亡率。一旦病变在载体处理组的50％的动物中变得明显，即每周记录所有动物的淋巴结病(颈、臂和腹股沟)的得分。
将化合物A制备为口服悬浮液。初始给药以60和90mg/kg这两个剂量水平每日两次(BID)进行，总剂量为120和180mg/kg/天。进行分开的、独立的药代动力学实验，这些实验显示出在60mg/kg剂量下在小鼠中有意外低的和不足的化合物A暴露。因此，在初始4周的给药后将此较低剂量加倍。最后8周的给药剂量为180和240mg/kg/天。
在多轮效力测量中，化合物A在该模型中显示出良好的效力。两种剂量均显示出尿液中蛋白质的显著减少(图7)，淋巴结病得分(图8)、平均绝对脾重量(图9)和平均淋巴结重量(图10)的降低。
来自动物的临床化学值显示出血尿素氮(BUN)值的剂量依赖性减少，提示通过治疗减轻了肾损伤。表3中的数据表明在较高剂量下BUN的降低是统计学显著的。在两个治疗组中发现21/23(91％)的动物其BUN≤33mg/dL(在小鼠BUN值的正常范围内)，与之相比，在对照、非治疗组中仅为2/11(18％)。
表3
综上，化合物A在SLE的MRL/lpr小鼠模型中显示出多种效力度量(包括尿液中的蛋白质、淋巴结病得分、脾重量和淋巴结重量)的显著降低。
实施例19：在实验性自身免疫性脑炎中的测试
在Lewis大鼠的实验性自身免疫性脑炎(EAE)模型中对化合物A进行了测试。在Lewis大鼠中通过MBP69-88/CFA免疫和百日咳毒素注射来诱发EAE(Hashim等人,1986,JNeurosci Res.；16(3):467-78)。将化合物A制备为口服悬浮液，并以7.5、15和30mg/kg这三种剂量每日两次(BID)口服给药，总每日剂量为15、30和60mg/kg。将效力与接受以0.5mg/kg剂量每日一次给药的阳性对照FTY720(也称为芬戈莫德；一种被批准用于人类的化合物)的动物进行比较。当48％的大鼠具有EAE的指征时，在第8天开始治疗。化合物A显示出优异的效力和明确的剂量响应。在15和30mg/kg BID下，与载体对照组相比，其显著降低了最大EAE严重程度以及末期严重程度，见图11。在最高剂量(30mg/kg BID)下，其显著降低了EAE发生率(表4)。这些结果表明，化合物A在本研究中以剂量依赖的方式有效降低了EAE严重程度。
表4
综上，化合物A在实验性自身免疫性脑炎模型中显示出临床得分的剂量依赖性减少，并且在所采用的最高剂量时，显示优于芬戈莫德(一种被批准用于人类的化合物)。
实施例20：在葡萄膜炎模型中的测试
在该测试中使用的动物模型是实验性自身免疫性葡萄膜炎的Lewis大鼠模型——一种公知的葡萄膜炎模型(Nussenblatt RB等人,1981,J Clin Invest.67(4):1228-1231；Mochizuki M等人,1985,Invest Ophthalmol Vis Sci.26(2):226-232)。将化合物A制备为口服悬浮液，并以10和20mg/kg这两种剂量每日一次口服给药。将效力与接受以25mg/kg给药的阳性对照环孢菌素的动物进行比较。环孢菌素的该剂量被设计成将该模型抑制95-100％并等同于在人类中无法忍受的暴露。通过临床分级并通过在实验完成时评估所制备的眼切片的组织学来评估在该模型中的效力。如根据临床得分(图12)和组织病理学得分(图13)所评估的，化合物A在该模型中是有效的，显示出疾病严重程度的剂量依赖性降低。
综上，在非常温和的剂量下，化合物A在葡萄膜炎的实验性自身免疫模型中引发了大于50％的临床得分降低和大于75％的组织病理学得分降低。
实施例21：评价化合物A与安慰剂相比在患有慢性、中度至重度活动性系统性红斑狼疮(SLE)的受试者中的有效性和安全性
研究设计：分配：随机化
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、照护者、研究者、结果评价者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
以系统性红斑狼疮(SLE)响应者指数实现响应[时间范围：第169天(或6个月)][指定为安全性问题：否]
在第169天(或6个月)以SLE响应者指数实现响应的参与者人数和百分比
次要结果评价：
以系统性红斑狼疮(SLE)响应者指数实现响应[时间范围：第365天(或1年)][指定为安全性问题：否]
在第365天(或1年)以SLE响应者指数实现响应的参与者人数和百分比。
资格
具有研究资格的年龄：18岁至75岁
具有研究资格的性别：均可
接受健康志愿者：否
入选标准：
·满足11条美国风湿病学会(ACR)系统性红斑狼疮(SLE)标准中的至少4条，包括在筛选时阳性抗核抗体(ANA)高于或等于1:80或抗双链DNA或抗Smith抗体升高
·具有慢性病活动性长于或等于24周的儿科或成人SLE
·体重大于或等于40kg
·基于SLE病活动性评分(SLEDAI)和不列颠群岛狼疮评估组指数(British IslesLupus Assessment Group Index)(BILAG)以及医师整体评估(Physicians GlobalAssessment)的活动性中度至重度SLE病
·在随机分组的2年内经宫颈抹片检查(Pap smear)无宫颈恶性肿瘤的迹象
·女性受试者必须愿意避孕
·由潜伏TB引起的结核病(TB)试验阴性或TB试验新见阳性，必须在随机分组时或之前对此开始治疗
排除标准：
·在筛选前，活动性重度SLE导致的肾病或不稳定的肾病
·活动性重度或不稳定的神经精神性SLE
·临床上显著的活动性感染，包括正在发生的和慢性的感染
·人类免疫缺陷病毒(HIV)史
·确认乙型肝炎试验呈阳性或丙型肝炎试验呈阳性
·严重疱疹感染史，如疱疹性脑炎、眼部疱疹、弥散性疱疹
·筛选前4周内使用活疫苗或减毒疫苗
·有显著血液学异常的受试者
实施例22：评估化合物A在患有葡萄膜炎的受试者中的有效性和安全性
研究设计：分配：随机化
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、照护者、研究者、结果评价者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
眼内炎症的控制[时间范围：在第6个月访视时][指定为安全性问题：否]不存在眼内炎症(例如，小于痕量的AC细胞；无玻璃体的混浊；非活动性脉络膜视网膜病变)。
不良事件的评价[时间范围：基线至最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：是]
显著的实验室值变化[时间范围：基线至最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：是]
显著的生命体征变化[时间范围：基线至最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：是]
次要结果评价：
·眼内炎症的控制[时间范围：第12个月临床访视][指定为安全性问题：否]
·对于在进入该研究时具有非活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点相对于基线在双眼中没有新的活动性炎性脉络膜视网膜病变或炎性视网膜血管病变的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·对于在进入该研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点相对于第8周在双眼中没有新的活动性炎性脉络膜视网膜病变或炎性视网膜血管病变的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·根据SUN标准，经裂隙灯检查，在每个研究时间点双眼的AC细胞等级<＝0.5+的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·根据NEI/SUN标准，经间接检眼镜检查，在每个研究时间点双眼的玻璃体混浊等级<＝0.5+的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·对于在进入该研究时具有非活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点相对于基线在双眼的ETDRS上BCVA恶化不>＝15个字母的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·对于在进入该研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点相对于第8周在双眼的ETDRS上BCVA恶化不>＝15个字母的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·对于当进入该研究时具有非活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点每只眼的中央视网膜厚度(1mm子域)相对于基线的变化百分比。[时间范围：基线至最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·对于当进入该研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点每只眼的中央视网膜厚度(1mm子域)相对于第8周的变化百分比。[时间范围：第8周至最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·对于当进入该研究时具有非活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点NEI视觉功能问卷(VFQ-25)得分相对于基线的变化。[时间范围：基线至最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·对于当进入该研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点NEI视觉功能问卷(VFQ-25)得分相对于第8周的变化。[时间范围：第8周至最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·对于在进入该研究时具有非活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点实现免疫抑制负荷相对于基线>＝50％的降低的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性问题：否]
·对于在进入该研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者，在每个研究时间点实现免疫抑制负荷相对于第8周>＝50％的降低的受试者比例。[时间范围：最终访视(最终访视可发生在可达282周的任何时间点)][指定为安全性0问题：否]
其他结果评价：
·IOP升高[时间范围：在3个月、6个月和12个月访视时][指定为安全性问题：是]
将评估高眼压和IOP>30和10mm Hg或更大的IOP升高。
·进展为白内障或需要白内障手术[时间范围：在3个月、6个月和12个月访视时][指定为安全性问题：是]
详细说明：
背景：中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎被认为是严重的眼内炎症，可导致永久性的视力丧失。据估计，这些形式的葡萄膜炎占据了失明的第五或第六大原因并易于影响劳动阶层年龄患者，因此导致工作时间的损失以及生产力和生活质量的下降。因为眼的后段无法通过皮质类固醇滴充分治疗，往往使用全身性药物疗法，包括口服皮质类固醇或泼尼松。泼尼松在三级医疗中心如我们的中心治疗的约四分之一到三分之一的病例中可能具有众多的副作用，需要额外的药物如免疫抑制药来控制疾病和/或使口服泼尼松适当减量至后续的水平，该水平当经长时间段递送时具有低副作用谱。通常，每日7.5mg或更低的剂量的长期泼尼松疗法被认为具有足够低的副作用谱，足以适合长期疗法。然而，需要频繁的免疫抑制药来使得给药至该水平。有些时候，患者无法忍受任何剂量的口服皮质类固醇或无法忍受较高剂量的口服皮质类固醇(每日30-60mg)，因此由于泼尼松的伴随副作用而避免这种治疗方式。虽然可进行眼周和玻璃体内皮质类固醇注射，但这些方式的治疗标准是要等到在实行这种疗法之前该疾病重新活动，因此无法获得长期抑制剂量。氟轻松植入物(Bausch and Lomb,Tampa,FL)已由FDA批准用于治疗中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎，并且它与高剂量口服皮质类固醇同样地在控制葡萄膜炎中有效，但却避免了与高剂量皮质类固醇的使用相关的全身性副作用。然而，这种形式的局部疗法具有高比率的眼睛副作用，包括导致青光眼和/或需要青光眼手术和白内障的高眼压。此外，每两年半至三年，该植入物会耗尽皮质类固醇，因此可能需要重复手术插入另一个植入物。因此，非常需要口服施用的、非基于类固醇的、有效治疗葡萄膜炎的疗法。
资格
适合研究的年龄：18岁及以上
适合研究的性别：均可
接收健康的志愿者：否
入选标准：
·威胁视力的活动性中间葡萄膜炎或后葡萄膜炎。
·患者必须是18岁或以上并签署知情同意书。
·眼介质必须足够清澈以获得OCT和眼底照片。
·在加入后的前3个月不应计划选择性的眼内手术。
排除标准：
·传染性葡萄膜炎
·巩膜炎史
·活动性的或疑似的角膜或结膜的病毒感染
·分枝杆菌或真菌疾病史
·HIV阳性
·年龄<18岁
·不受控制的IOP
·晚期青光眼
·伴随晶状体后囊破裂的无晶状体
·伴随晶状体后囊破裂的ACIOL
·将妨碍通过眼底照相或OCT评估来评价后极的介质不透明性。
·在加入的3个月内计划选择性眼手术
实施例23：评估化合物A在患有自身免疫性脑炎的受试者中的有效性和安全性
研究设计：分配：随机化
终点分类：安全性/有效性研究
干预模型：平行指定
遮掩：双盲(受试者、照护者、研究者、结果评价者)
主要目的：治疗
主要结果评价：
·评价化合物A在治疗自身免疫性脑炎中的安全性和耐受性。[时间范围：12个月][指定为安全性问题：是]
·自身免疫性脑炎的自然史是皮质功能的进行性恶化；因此，运动功能、认知和/或发作频率的度量稳定或改善的任何迹象将是效力的证据，并在[时间范围：12个月][指定为安全性问题：否]进行评估
次要结果评价：
·将确定在治疗后6个月发作频率(与患者的基线发作频率相比)降低50％(响应者比率)的患者百分比。[时间范围：12个月][指定为安全性问题：否]
资格
适合研究的年龄： 18岁及以上
适合研究的性别： 均可
接收健康的志愿者： 否
入选标准：
·脑病症状(心智状态和意识水平的变化)持续超过24小时；
·具有至少一个或多个下列临床特征：发热、癫痫、局灶性神经功能缺失症状、CSF的变化(脑脊液炎性的)、EEG的变化(脑电图)、影像学异常；
·临床上被怀疑的脑炎，但常规检测方法无法明确病因。
排除标准：
·代谢性脑病；
·具有临床上明确的病原体的传染性脑炎，该病原体指特定的病原微生物，包括：细菌、病毒、真菌、寄生虫、螺旋体等；
·具有临床上明确的诊断的非传染性脑炎，包括：多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员为提示性的各种修改或变化将被包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。

Claims (21)

1.一种在有需要的患者中治疗自身免疫或同种免疫疾病的方法，其包括向该患者施用包含5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、视神经炎、视神经脊髓炎、舍格伦综合征、银屑病、系统性硬皮病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病或器官移植排斥。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是类风湿性关节炎。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述类风湿性关节炎是类风湿因子阳性(血清反应阳性)RA、类风湿因子阴性(血清反应阴性)RA或幼年型RA。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是多发性硬化。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述多发性硬化是复发缓解(RR)多发性硬化、继发进行性(SP)多发性硬化、原发进行性(PP)多发性硬化、进行性复发性多发性硬化、临床孤立综合征(CIS)或放射学孤立综合征(RIS)。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是炎性肠病。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、改道性结肠炎、贝切特病或不确定性结肠炎。
9.如权利要求1或7所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是克罗恩病。
10.如权利要求1或7所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是溃疡性结肠炎。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是视神经炎。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述视神经炎是视盘炎神经炎或球后神经炎。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是视神经脊髓炎。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是舍格伦综合征。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是银屑病。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是系统性硬皮病。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是强直性脊柱炎。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是自身免疫性肝炎。
19.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是移植物抗宿主病。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述移植物抗宿主病是急性移植物抗宿主病或慢性移植物抗宿主病。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述自身免疫或同种免疫疾病是器官移植排斥。
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