KR101324539B1

KR101324539B1 - 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품

Info

Publication number: KR101324539B1
Application number: KR1020077020357A
Authority: KR
Inventors: 히데오 우메우치; 코키 우에노; 히로시 미야카와
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2005-03-10
Filing date: 2006-03-09
Publication date: 2013-11-01
Also published as: US20090170888A1; PT1870413E; EP1870413B1; AU2006221314A1; CA2604071A1; CA2604071C; CN101137658B; JP5119919B2; WO2006095836A1; US9051335B2; KR20070117574A; EP1870413A4; ES2423004T3; JPWO2006095836A1; CN101137658A; EP1870413A1; PL1870413T3; AU2006221314B2

Abstract

다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품이 개시되어 있다. 상기 제품은 하기 구조를 갖는 화합물1과 같은 4,5-에폭시모르피난 골격을 갖고, 특정의 화학 구조를 갖는 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 한다.

가려움의 치료에 사용하는 제품

Description

다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품{PRODUCT FOR USE IN TREATING PRURITUS CAUSED BY MULTIPLE SCLEROSIS}

본 발명은 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품에 관한 것이다.

다발성 경화증(multiple sclerosis(MS))은 중추 신경계의 염증성 탈수(脫髓) 질환의 하나로, 시간적, 공간적으로 다발하는 것이 특징이다. 일본에서는 약 1만명 정도가 이환되어 있는 드문 질환이며, 또한 특정 질환으로 지정되어 있다. 후생 노동성 건강국 질병 대책과와 재단 법인 난병 의학 연구 재단이 공동으로 운영하고 있는 난병 정보 센터에서는 다발성 경화증을 다음과 같이 정의하고 있다.

다발성 경화증의 원인은 명확하지 않다. 일반적으로는 신경 조직에 림프구나 매크로파지의 침윤이 확인되고, 혈액 생화학적 관점에서는 총단백에 대한 혈중 IgG의 상승이 현저하다는 점에서 염증 메커니즘에 의한 것으로 여겨지고 있지만, 염증 부위에 바이러스 등의 특정의 병원체는 발견되지 않은 점에서 병소 형성에는 특별히 자기 면역 메커니즘이 관여하는 것이 시사되어 있다. 또한, 수초의 붕괴를 반영해서 미엘린 염기성 단백(MBP)이 상승하는 경우가 있지만, 다발성 경화증에 특이적이지는 않다. 다발성 경화증에서 발생하는 증상은 장해되는 신경 조직 부위에 따라 다르고, 시력 장해, 복시, 소뇌 실조, 사지의 마비, 감각 장해 등이 확인된다(예를 들면, 비특허문헌1).

감각 장해의 하나에는 심한 가려움(소양)이 있고, 척수 후각(後角)에 장해가 있는 경우에 발현된다(예를 들면, 비특허문헌2). 이 가려움은 수분간의 가려움이 1일에 수회 발작적으로 나타나는 것을 특징으로 한다. 가려움의 호발 부위는 경부 및 흉부 신경 등의 신경 지배의 분절에 따라, 비교적 양측성을 유지한다. 가려움의 느낌은 작은 곤충에게 물린 후와 같은 참기 어려운 가려움이며, 야간에 이것이 출현하면 수면을 장해한다(예를 들면, 비특허문헌3). 피부에 발진은 없지만, 때때로 심한 긁는 행위로부터 피부는 문드러진다. 가려움은 증악기의 최초기에 보여지는 일이 많고, 일단 발생한 가려움은 나아지기는 하지만, 이후 오랜 세월에 걸쳐 지속된다. 피부에 접촉함으로써 가려움이 유발되는 경우가 있다. 가려움에 대해서 항히스타민제는 거의 효과가 없다. 또한, 카르바마제핀, 페니토인, 멕실레틴 등의 신경 발화를 억제하는 약제가 일부 유효한 것이 확인되어 있다는 점에서도 다발성 경화증에 따른 가려움은 통상의 가려움과는 다른 것이 시사되어 있다. 스테로이드를 3~5일간 대량으로 점적에 의해 투여하는 스테로이드 펄스 요법이 효과적(예를 들면, 비특허문헌4)이라는 보고가 있지만, 치료를 위해서 입원할 필요가 있고, 스테로이드를 전신성으로 투여하기 때문에 감염, 소화기계 궤양, 비만, 당뇨, 골다공증, 기분 장해 등의 부작용의 과제도 많다(예를 들면, 비특허문헌5). 긁어도 멈추지 않는 가려움, 그리고 자상 행위라고 할만큼 긁어 탈을 내는 일도 있는 가려움을 피부과의는 기이한 증후라고 표현한다(예를 들면, 비특허문헌2).

다발성 경화증에 따른 가려움은 환자에게 있어서 매우 불쾌하며 생활의 질을 저하시키는 증상이면서, 분명한 병의 원인도 불분명하며, 또한 유용한 치료법이 확립되어 있지 않기 때문에 의료상의 큰 문제이며, 보다 효과적인 치료약의 개발이 강하게 요구되고 있다.

최근, 오피오이드 수용체의 κ수용체 작동성 화합물이 지양 작용을 갖는 것이 시사되어 있다(예를 들면, 비특허문헌6). 4,5-에폭시모르피난 골격을 갖는 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 예를 들면, 아토피성 피부염, 신경성 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 자기 감작성 피부염, 모충 피부염, 피지 결핍증, 노인성 피부 소양증, 충자증, 광과민증, 심마진, 양진, 포진, 농가진, 습진, 백선, 태선, 건성, 개선, 심상성 좌창 등의 피부 질환, 및 악성 종양, 당뇨병, 간질환, 신부전, 신투석, 임신 등의 내장 질환 등 일반적인 가려움의 치료를 대상으로 한 지양약으로 될 수 있는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 특허문헌1 참조).

그러나, 피부 질환이나 내과 질환이 아니라 신경 질환이 원인이며, 또한, 통상의 가려움과 그 특징이나 치료법이 크게 다른 다발성 경화증의 가려움에 대해서, 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물이 유효한지에 대해서는 불분명했다.

특허문헌1: 일본 특허 제 3531170 호 공보

비특허문헌1: 신경·근질환 조사 연구반(면역성 신경 질환), 「진단·치료 지침 다발성 경화증」, [online], 평성 17년 6월 20일, 난병 정보 센터, [평성 18년 2월 27일 검색], 인터넷<http://www.nanbyou.or.jp/sikkan/068_i.htm>

비특허문헌2: 이노우에 키요하루 저 「종합 임상」, (일본), 2004년, 제 53 권, 제 5 호, p.1807-1811

비특허문헌3: 미야치 요시키 편 「가려움 Q&A」, (일본), 초판, 가부시키가이샤 의약 저널사, 1997년, p.86-87

비특허문헌4: 이노우에 키요하루 저 「일본 의사 신보」, (일본), 2003년, 제 4157 권, p.85

비특허문헌5: 야마무라 류(감수, 국립 정신·신경 센터 신경 연구소), 「다발성 경화증의 개요」, [online], 평성 16년 3월, 특정 비영리 활동 법인 MS 캐빈, [평성 18년 2월 27일 검색], 인터넷<http://www.mscabin.org/ms08.html>

비특허문헌6: European Journal of Pharmacology, (네델란드), 2002년, 제 435 권, 제 2-3 호, p.259-264

신경 질환이 원인인 다발성 경화증의 가려움은 통상의 가려움과 특징이 다르다는 점에서 기존의 지양제는 무효인 경우가 많아, 환자의 QOL은 현저하게 저하되어 있다는 문제가 있었다.

본 발명은 이러한 종래 기술에 없는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자 등은 상술한 과제를 해결하도록, 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품을 개발하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 4,5-에폭시모르피난 골격을 갖는 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물이 자기 면역 질환 모델로서 범용되어 있는 MRL/lpr계 생쥐의 긁는 행동을 억제하는 작용을 갖는다는 점에서 특히 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품으로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성되는 것에 이르렀다. 즉 본 발명은 하기 일반식(I)

[식 중, …은 이중 결합 또는 단결합을 나타내고,

R¹은 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬, 탄소수 5~7의 시클로알케닐알킬, 탄소수 6~12의 아릴, 탄소수 7~13의 아랄킬, 탄소수 4~7의 알케닐, 알릴, 푸란-2-일알킬(알킬부의 탄소수는 1~5), 또는 티오펜-2-일알킬(알킬부의 탄소수는 1~5)을 나타내고,

R²는 수소, 히드록시, 니트로, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알킬 또는 NR⁹R¹⁰을 나타내고, R⁹는 수소 또는 탄소수 1~5의 알킬을 나타내고, R¹⁰은 수소, 탄소수 1~ 5의 알킬 또는

-C(=O)R¹¹을 나타내고, R¹¹은 수소, 페닐 또는 탄소수 1~5의 알킬을 나타내고,

R³은 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시 또는 탄소수 1~5의 알콕시를 나타내고,

A는 -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- 또는 -XSO₂-(여기에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 NR⁴, S 또는 O를 나타내고, R⁴는 수소, 탄소수 1~5의 직쇄 혹은 분기 알킬, 또는 탄소수 6~12의 아릴을 나타내고, 식 중 R⁴는 동일하거나 또는 달라도 좋다)를 나타내고,

B는 원자가 결합, 탄소수 1~14의 직쇄 혹은 분기 알킬렌(단 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋다), 2중 결합 및/또는 3중 결합을 1~3개 함유하는 탄소수 2~14의 직쇄 혹은 분기의 비환상 불포화 탄화수소(단, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋다), 또는 티오에테르 결합, 에테르 결합 및/혹은 아미노 결합을 1~5개 함유하는 탄소수 1~14의 직쇄 혹은 분기의 포화 혹은 불포화 탄화수소(단, 헤테로 원자는 직접 A에 결합되는 일은 없고, 1~3개의 메틸렌기가 카르보닐기로 치환되어 있어도 좋다)를 나타내고,

R⁵는 수소 또는 하기의 기본 골격:

중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 이들 식 중, Q는 N, O 또는 S를 나타내고, T는 CH₂, NH, S 또는 0를 나타내고, l은 0 내지 5의 정수를 나타내고, m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고, m과 n의 합계는 5이하이며, 각 유기기는 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 나타내고,

R⁶은 수소, R⁷은 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알콕시 혹은 탄소수 1~5의 알카노일옥시 또는, R⁶과 R⁷은 일체로 되어 -O-, -CH₂- 혹은 -S-를 나타내고,

R⁸은 수소, 탄소수 1~5의 알킬 또는 탄소수 1~5의 알카노일을 나타내고,

R¹² 및 R¹³은 모두 수소, 혹은 어느 한쪽이 수소이며 다른쪽이 히드록시 또는 일체로 되어 옥소를 나타낸다. 또한, 일반식(I)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.]로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품을 제공한다.

(발명의 효과)

본 발명에 의해, 지금까지 유효한 치료법이 없었던 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품이 제공되었다. 본 발명의 제품은 다발성 경화증에 따른 가려움에 대해서 우수한 경감 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 제품을 다발성 경화증 환자에게 투여함으로써, 환자의 소양감이 경감되어, 환자의 생활의 질이 향상된다.

도 1의 (a)는 본 발명의 실시예에 사용한 자성 MRL/lpr계 생쥐에게 있어서의 주령과 혈청중 IgG 항체값 또는 혈청중 IgE 항체값의 관계를 나타내는 도면이다.

도 1의 (b)는 본 발명의 실시예에 사용한 웅성 MRL/lpr계 생쥐에게 있어서의 주령과 혈청중 IgG 항체값 또는 혈청중 IgE 항체값의 관계를 나타내는 도면이다.

도 2는 본 발명의 실시예에 있어서 측정한 본 발명의 화합물1의 투여량과 긁는 행동 횟수의 관계를 나타내는 도면 및 비교 화합물인 항히스타민약의 페닐클로라민의 투여량과 긁는 행동 횟수의 관계를 나타내는 도면이다

상기한 바와 같이, 본 발명의 제품은 상기 일반식(I)로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로서 함유한다.

일반식(I) 중, R¹로서는 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 4~7의 시클로알킬메틸, 탄소수 5~7의 시클로알케닐메틸, 탄소수 7~13의 페닐알킬, 탄소수 4~7의 알케닐, 알릴, 푸란-2-일-알킬(알킬부의 탄소수는 1~5), 티오펜-2-일-알킬(알킬부의 탄소수는 1~5)이 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질, 페네틸이 특히 바람직하다.

R²로서는 수소, 히드록시, 니트로, 아세톡시, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 아미노, 디메틸아미노, 아세틸아미노, 벤조일아미노가 바람직하고, 또한 수소, 히드록시, 니트로, 아세톡시, 메톡시, 메틸, 디메틸아미노, 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 특히 바람직하다.

R³으로서는 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 바람직하고, 히드록시, 아세톡시, 메톡시가 특히 바람직하다.

A로서는 -XC(=Y)-(여기에서, X는 NR⁴, S 또는 O를 나타내고, Y는 O를 나타내고, R⁴는 수소 또는 탄소수 1~5의 직쇄 혹은 분기 알킬을 나타냄), -XC(=Y)Z-, -X- 또는 -XSO₂-(여기에서, X는 NR⁴를 나타내고, Y는 O 또는 S를 나타내고, Z는 NR⁴ 또는 O를 나타내고, R⁴는 수소 또는 탄소수 1~5의 직쇄 혹은 분기 알킬을 나타냄)가 바람직하고, -XC(=Y)- 또는 -XC(=Y)Z-(여기에서, X는 NR⁴를 나타내고, Y는 O를 나타내고, Z는 O를 나타내고, R⁴는 탄소수 1~5의 직쇄 혹은 분기 알킬을 나타냄)가 보다 바람직하고, -XC(=Y)-(여기에서, X는 NR⁴를 나타내고, Y는 O를 나타내고, R⁴는 탄소수 1~5의 직쇄 혹은 분기 알킬을 나타냄)가 특히 바람직하다. 구체적으로는 -NR⁴C(=O)-, -SC(=O)-, -OC(=O)-, -NR⁴C(=O)NR⁴-, -NR⁴C(=S)NR⁴-, -NR⁴C(=O)O-, -NR⁴C(=S)O-, -NR⁴-, -NR⁴SO₂-가 바람직하고, -NR⁴C(=O)-, -NR⁴C(=O)O-가 보다 바람직하고, -NR⁴C(=O)-가 특히 바람직하다.

R⁴로서는 수소, 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬이 바람직하고, 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬, 그 중에서도 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸이 특히 바람직하다.

B로서는 -(CH₂)n-(n=0~10), -(CH₂)n-C(=O)-(n=1~4), -CH=CH-(CH₂)n-(n=0~4), -C≡C-(CH₂)n-(n=0~4), -CH₂-O-, -CH₂-S-, -(CH₂)₂-O-CH₂-,

-CH=CH-CH=CH-(CH₂)n-(n=0~4)이 바람직하고,

-(CH₂)n-(n=1~3), -CH=CH-(CH₂)n-(n=0~4),

-C≡C-(CH₂)n-(n=0~4), -CH₂-O-, -CH₂-S-가 보다 바람직하고, 탄소수 1~3의 직쇄 알킬렌, -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂O- 또는 -CH₂S-가 특히 바람직하고, 그 중에서도 -CH=CH- 또는 -C≡C-가 바람직하다.(물론, 이들 바람직한 예에는 상술한 각종 치환기에 의한 치환, 대치가 있는 것도 포함된다.)

R⁵로서는 수소 또는 하기의 기본 골격:

중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 이들 식 중, Q는 O 또는 S를 나타내고, 각 유기기는 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)가 바람직하고, 또한 상기 R⁵ 중에서도 수소, 페닐, 티에닐, 푸라닐(단, 이들 유기기는 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)이 특히 바람직하다.

보다 구체적인 예로서는 수소, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 퍼플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-니트로페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐이 바람직하지만, 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.

R⁶, R⁷로서는 일체로 되어 -O-, -CH₂-, -S-가 바람직하고, 일체로 되어 -O-가 특히 바람직하다.

R⁸로서는 수소, 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알카노일이 바람직하고, 수소, 메틸, 에틸, 프로필이 보다 바람직하고, 수소가 특히 바람직하다.

R¹², R¹³으로서는 모두 수소, 어느 하나가 히드록시, 일체로 되어 옥소가 바람직하고, 모두 수소 또는 어느 하나가 히드록시가 보다 바람직하고, 모두 수소가 특히 바람직하다.

또한, 상기 일반식(I)로 나타내어지는 화합물 중, R¹이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질 또는 페네틸이며, R², R³이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아세톡시, 메톡시이며, A가 -XC(=Y)-(여기에서, X는 NR⁴, S, 또는 O를 나타내고, Y는 O를 나타내고, R⁴는 수소 또는 탄소수 1~5의 직쇄 혹은 분기 알킬을 나타냄), -XC(=Y)Z-, -X- 또는 -XS0₂-(여기에서, X는 NR⁴를 나타내고, Y는 O 또는 S를 나타내고, Z는 NR⁴ 또는 O를 나타내고, R⁴는 수소 또는 탄소수 1~5의 직쇄 혹은 분기 알킬을 나타냄)이며, B가 탄소수 1~3의 직쇄 알킬렌이며, R⁶과 R⁷이 일체로 되어 -O-이며, R⁸이 수소인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품이 바람직하다. 그 중에서도, 일반식(I)에 있어서 A가 -XC(=Y)- 또는 -XC(=Y)Z-(여기에서, X는 NR⁴를 나타내고, Y는 O를 나타내고, Z는 O를 나타내고, R⁴는 탄소수 1~5의 직쇄 혹은 분기 알킬을 나타냄)인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품 및 R⁵가 수소 또는 하기의 기본 골격:

중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 이들 식 중, Q는 O 또는 S를 나타내고, 각 유기기는 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)

인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품이 바람직하다. 후자 중에서도 특히, 일반식(I)에 있어서, A가

-XC(=Y)- 또는 -XC(=Y)Z-(여기에서, X는 NR⁴를 나타내고, Y는 O를 나타내고, Z는 O를 나타내고, R⁴는 탄소수 1~5의 직쇄 혹은 분기 알킬을 나타냄)인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품이 바람직하다.

또한, 상기 일반식(I)로 나타내어지는 화합물 중, R¹이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질 또는 페네틸이며, R² 및 R³이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시이며, A가

-XC(=Y)-(여기에서, X는 NR⁴를 나타내고, Y는 O를 나타내고, R⁴는 탄소수 1~5의 직쇄 혹은 분기 알킬을 나타냄)이며, B가 -CH=CH-, -C≡C-, -CH₂O- 또는 -CH₂S-이며, R⁶과 R⁷이 일체로 되어 -O-이며, R⁸이 수소인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품이 바람직하다. 이들 중에서도 R⁵가 수소 또는 하기의 기본 골격:

중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 이들 식 중, Q는 O 또는 S를 나타내고, 각 유기기는 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품, 및 B가 -CH=CH- 또는 -C≡C-인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품이 바람직하다. 후자 중에서도 특히, R⁵가 수소 또는 하기의 기본 골격:

중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 이들 식 중, Q는 O 또는 S를 나타내고, 각 유기기는 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)인 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품이 바람직하다.

일반식(I)에 나타내는 화합물의 구체예를 이하에 열거하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-플루오로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-플루오로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3,4-디플루오로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시 -6β-(N-메틸-3,4-디플루오로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-클로로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-클로로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-클로로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-클로로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3,4-디클로로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3,4-디클로로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-브로모페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-브로모페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-브로모페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-브로모페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-트리플루오로메틸페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-트리플루오로메틸페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-트리플루오로메틸페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-트리플루오로메틸페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α- (N-메틸-3-니트로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-니트로페닐아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3,4-디플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3,4-디플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-클로로신남아미드)모르피난,

17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3,4-디클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3,4-디클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시- 3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-브로모신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-브로모신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-브로모신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-브로모신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3,4-디브로모신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3,4-디브로모신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-플루오로-4-브로모신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-플루오로-4-브로모신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-브로모-4-플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-브로모-4-플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-플루오로-4-클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-플루오로-4- 클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-플루오로-4-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-플루오로-4-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-트리플루오로메틸-4-플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-트리플루오로메틸-4-플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-플루오로-4-메톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-플루오로-4-메톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-메톡시-4-플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-메톡시-4-플루오로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-브로모-4-메톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-브로모-4-메톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-메톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-메톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-메톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-메톡시신남아미드)모르피난,

17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3,4-디메톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3,4-디메톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-에톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-에톡시신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3,4-디메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3,4-디메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-(3-피리딜)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-(3-피리딜)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-(2-메톡시피리딘-5-일)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-(2-메톡시피리딘-5-일)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-β-메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-β-메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-2-니트로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-2-니트로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-니트로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-니트로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-니트로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-니트로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-에틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-에틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-이소프로필-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-이소프로필-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-부틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-부틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-이소부틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-이소부틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-시클로헥실메틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭 시-3,14β-디히드록시-6β-(N-시클로헥실메틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-페네틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-페네틸-3-트리플루오로메틸신남아미드)모르피난,

17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-페닐프로필-3-클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-페닐프로필-3-클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-이소부틸-3-클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-이소부틸-3-클로로신남아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-아세톡시-14β-히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-아세톡시-14β-히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-히드록시-14β-아세톡시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-히드록시-14β-아세톡시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모 르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디아세톡시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디아세톡시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-알릴-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-알릴-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-부틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-부틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로부틸메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로부틸메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-이소부틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-이소부틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-페네틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-페네틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-메톡시-14β-히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3-메톡시-14β-히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸 릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,10α,14β-트리히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,10α,14β-트리히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,10β,14β-트리히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,10β,14β-트리히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난,

17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-10-옥소-6α-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-10-옥소-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(2-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(2-푸릴)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(티오펜-3-일)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(티오펜-3-일)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(티오펜-2-일)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(티오펜-2-일)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-트랜스-3-(2-(3-브로모티오펜-2-일)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프 로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(2-(3-브로모티오펜-2-일)아크릴아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸페닐푸로파노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸페닐프로파노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸페닐부타노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸페닐부타노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸페닐펜타노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸페닐펜타노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸페닐헥사노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸페닐헥사노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸프로파노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸프로파노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸부타노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸부타노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸펜타노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸펜타노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸헥사노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸헥사노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-2-헥세노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-2-헥세노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-2,4-헥사디에노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-2,4-헥사디에노일아미드)모르피난, 17-시클프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-5-메틸-2-헥세노일아미드)모르피난,

17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-5-메틸-2-헥세노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-4-메틸-2-헥세노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-4-메틸-2-헥세노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-시클로헥실프로파노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-시클로헥실프로파노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-3-시클로헥실-2-프로페노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-3-시클로헥실-2-프로페노일아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-N'-벤질카르바모일)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β- 디히드록시-6β-(N-메틸-N'-벤질카르바모일)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸페녹시아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸페녹시아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸티오페녹시아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸티오페녹시아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6α-(N-메틸-N'-페닐아미노아세트아미드)모르피난, 17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-N'-페닐아미노아세트아미드)모르피난.

상기 일반식(I)로 나타내어지는 화합물 자체는 공지이며, 공지의 제조 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 이들 일반식(I)에 나타내는 화합물 중 R¹², R¹³이 모두 수소인 것은 일본 특허 제 2525552에 나타내어지는 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반식(I)에 나타내는 화합물 중 R¹², R¹³이 일체로 되어 옥소기를 형성하는 화합물은 예를 들면 문헌(Heterocycles, 63, 865(2004), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1505(1995))에 따라 얻어지는 10-옥소기를 갖는 화합물을 원료로 해서, 이것으로부터 Chem. Pharm. Bull. 52, 664(2004) 및 일본 특허 제 2525552에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 일반식(I)에 나타내는 화합물 중 R¹²가 수소이며 R¹³이 수산기인 화합물 및 R¹²가 수산기이며 R¹³이 수소인 화합물은 Chem. Pharm. Bull. 52, 664(2004)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기 화합물에 대한 약리학적으로 허용되는 산부가염의 바람직한 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 유산염, 구연산염, 옥살산염, 글루타르산염, 말산염, 주석산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레인산염, 안식향산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 주석산염, 메탄술폰산염 등이 바람직하지만, 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.

이들 화합물은 의약품 용도로까지 순화되어, 필요한 안전성 시험에 합격한 후, 그대로 또는 공지의 약리학적으로 허용되는 산, 담체, 부형제 등과 혼합한 의약 조성물로서, 경구적 및 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구 투여에 있어서의 제형은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제 등, 비경구적인 투여로서는 정맥내 급속 주입, 정맥내 지속 주입, 근육내 주사, 피내 주사, 피하 주사 등을 선택할 수 있지만, 물론 이것에 한정되는 것은 아니다.

의약 조성물 중의 본 화합물의 함량은 특별히 한정되지 않지만, 경구적 및 비경구적 모두 1회당 보통 0.1㎍~100㎎으로 되도록 조제된다. 또한, 투여량은 환자의 증상 등에 따라 적당하게 선택할 수 있지만, 통상 성인 1일당, 일반식(I)로 나타내어지는 유효 성분의 양으로서, 0.1㎍~20㎎, 바람직하게는 1㎍~10㎎정도이다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 다발성 경화증의 예방 또는 치료에 사용되는 약제와 조합해서 사용할 수도 있다. 다발성 경화증의 예방·치료약으로서는, 급성 기의 치료를 목적으로 한 부신피질 스테로이드, 예를 들면, 초산 코르티손, 히드로 코르티손, 인산 히드로코르티손, 숙신산 히드로코르티손, 프레드니솔론, 숙신산 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 초산 메틸프레드니솔론, 숙신산 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 초산 트리암시놀론, 덱사메타손, 인산 덱사메타손, 팔미틴산 덱사메타손, 베타메타손, 인산 베타메타손, 초산 파라메타손, 초산 플루드로코르티손, 초산 할로프레돈 등을 들 수 있고, 재발 또는 진행을 억제하는 목적으로 사용되는 인터페론, 예를 들면 인터페론 베타, 인터페론 베타-1b(유전자 재조합) 등이나 면역 억제제, 예를 들면 아자티오프린, 미조리빈, 미코페놀산 모페틸, 메토트렉사트, 레플루노미드, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 네오랄, 타크로리무스 수화물, 염산 구스페리무스, 무로모납-CD3, 바실릭시맙 등을 들 수 있고, 운동 실조의 치료를 목적으로 한 근이완약, 예를 들면 염산 톨페리손, 메토카르바몰, 펜프로바메이트, 메실산 프리디놀, 카르바민산 클로르페네신, 바클로펜, 피라세탐, 염산 에페리손, 아플로쿠알론, 염산 티자니딘, 염산 숙사메토늄, 단트롤렌나트륨, 브롬화 판쿠로늄, 브롬화 베쿠로늄 등을 들 수 있고, 감각 장해의 치료를 목적으로 한 항간질약, 예를 들면 프리미돈, 페니토인, 에토토인, 트리메타디온, 술티암, 에토숙시미드, 아세틸페네트라이드, 클로나제팜, 디아제팜, 클로바잠, 카르바마제핀, 밸프로산 나트륨, 조니사미드 등이나 3환계 항우울약, 예를 들면 염산 이미프라민, 염산 클로미프라민, 말레인산 트리미프라민, 염산 아미트리프틸린, 염산 노르트리프틸린, 염산 로페프라민, 아목사핀, 염산 도술레핀 등을 들 수 있고, 배뇨 장해의 치료를 목적으로 한 항콜린에스테라아제약, 예를 들면 염화 암베노늄, 염화 에드보늄, 브롬화 디스티그민 등이나 빈뇨 등 치료약, 예를 들면 염산 플라복사이트, 염산 옥시부티닌, 염산 프로피베린, 메스나 등을 들 수 있고, 피로의 개선을 목적으로 한 정신 자극약, 예를 들면 페몰린 등이나 도파민 유리 촉진약, 예를 들면 염산 아만타딘을 들 수 있다.

본 발명에서는 알레르겐 등의 외적 인자가 될 수 있는 인자의 영향이 적은 SPF(Specific Pathogen Free: 특정의 미생물이나 기생충이 없다는 의미) 환경하에서 고주령이 됨에 따라 IgG 산생을 수반하는 긁는 행동을 자연 발증시키는 MRL/lpr계 생쥐를 병태 모델 동물로서 활용했다. 다발성 경화증의 동물 실험계로서는 중추 신경계의 구성 성분인 myelin basic protein을 면역시킴으로써 유도되는 실험적 알레르기성 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis:EAE)이 보고되어 있지만(J.Neuroimmunol. 38(3), 229-240(1992)), 이 실험계는 염증학적, 면역학적으로 다발성 경화증과의 유사성을 갖지만, 다발성 경화증에 수반되는 증상으로서의 가려움을 유발하는 일은 없다. 따라서, 다발성 경화증에 따른 가려움에 대한 지양 작용을 평가하는 것이 곤란했다. 그래서 발명자들은 MRL/lpr 생쥐에 착안했다. 본 계통은 자기 면역 질환의 모델로서 범용되어 있는 모델 동물이며, 또한 중추 조직의 염증 또는 신경성의 이상 행동이 보고(Scand.J.Rheumatol. 12, 263-273(1995))되어 있다. 또한, MRL/lpr 생쥐에 대해서 정밀히 조사한 결과, 이하에 기술하는 참고예1에 나타낸 바와 같이 가려움에 대한 긁는 행동을 일으키는 것이 확인되었다. 또한, 긁는 행동 횟수 및 면역계의 활성화를 나타내는 지표인 혈청 IgG값 모두, 자성에게 있어서 보다 현저한 점은 다발성 경화증이 여성에게 있어서 보다 고빈도로 발증하는 것을 상기시키는 결과였다. 따라서, 발명자 등은 MRL/lpr 생쥐는 현존하는 평가계 중에서 가장 다발성 경화증의 가려움을 반영한 모델이며, 발명자 등은 본 평가계에 유효한 화합물은 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품이 되는 것을 발견했다.

이하, 본 발명을 실시예에 기초해서 보다 구체적으로 설명한다.

(실시예)

참고예1

MRL/lpr계 생쥐에게 있어서의 긁는 행동 횟수 및 혈청중 면역 글로불린 항체값의 주령 변화

SPF 환경에 있어서 사육중인 자성 및 웅성 MRL/lpr계 생쥐를 관찰용 케이지(1구분:10×14×30㎝)의 1구분에 1마리씩 개별로 넣고, 이후 1시간의 행동을 무인 환경하에서 상방으로부터 비디오 촬영함으로써, 가령에 따른 자연 유발성의 긁는 행동 회수의 변화에 대해서 검토했다. 촬영은 8주령부터 20주령까지 2주간에 1회의 빈도로 동일한 생쥐를 이용하여 실시했다. 비디오 테이프의 재생에 의해 긁는 행동을 관찰하고, 60분 사이에 발생한 뒷다리에 의한 긁는 행동 횟수를 육안으로 계측했다. 또한, 긁는 행동은 생쥐가 긁는 것을 개시하기 위해 뒷다리를 올리고 나서 내릴 때까지의 일련의 동작을 1회로 해서 계측했다. 이 결과를 표 1에 나타낸다. 자성 생쥐에서는 10주령 이상의 주령에서, 1시간의 평균의 긁는 행동 횟수가 40회 이상을 나타내는 것이 판명되었다. 표 중 **는 대조군(8주령시)과의 차가 통계학적으로 유의인(p〈0.01) 것을 나타낸다(1군의 시점간의 다중 비교 검정). 또한 웅성 생쥐에 비해서, 자성 MRL/lpr계 생쥐에서는 10주령부터 현저한 긁는 행동이 확인되고, 20주령에 있어서의 평균의 긁는 행동 횟수는 300회를 초과했다는 점에서 평가에는 자성 생쥐를 사용하는 것이 바람직한 것이 나타내어졌다.

또한, 가령에 의한 혈청중의 면역 글로불린 항체값(IgG 및 IgE 항체값)의 변화에 대해서 검토했다. 샘플은 8주령에서 20주령까지 2주간에 1회의 빈도로 동생쥐로부터 안저 채혈에 의해 채취하고, EIA법을 이용해서 측정했다. 이 결과를 도 1에 나타낸다. 혈청중 IgG 항체값은 가령에 따라 상승하고, 자성쪽이 웅성과 비교해서 현저한 상승을 나타냈다. 자성의 IgG 항체값의 상승은 14주령에서 플래토에 도달하고, 평균으로 12㎎/mL정도였다. 즉, 다발성 경화증의 특성인 혈청중 IgG 항체값의 상승이 확인되었다. 이상의 점에서 IgG 항체값의 상승은 긁는 행동 횟수와 상관하는 것이 나타내어졌다. 또한, 혈중 IgE 항체값은 자성에 있어서 일과성의 미증이 확인되었지만 현저하지는 않고, 평균으로 2㎍/mL이하였다. 본 결과는 현저한 IgE 항체값의 상승이 확인되지 않은 다발성 경화증의 특성에 유사한 것이 나타내어졌다.

실시예

MRL/lpr계 생쥐에게 있어서의 자연 유발성 긁는 행동에 대한 (-)-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난 염산염(화합물1)의 효과

자연 유발성의 긁는 행동이 확인되는 20주령의 자성 MRL/lpr계 생쥐를 이용해서, 소양에 대한 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물인 화합물1

의 긁는 행동 억제 능력, 즉 지양 작용을 평가했다. 평가는 5일간으로 나누어 실시하고, 1일째에는 긁는 행동 촬영 개시 30분전에 멸균 증류수를 경구 투여 하여 용매 투여시의 긁는 행동 횟수에 대해서 60분간 계측하고, 2일째에는 긁는 행동 촬영 개시 30분전에 화합물1을 3㎍/㎏으로 동생쥐에게 경구 투여하여 60분간의 긁는 행동 횟수를 계측했다. 3일째에는 10㎍/㎏, 4일째에는 30㎍/㎏, 5일째에는 100㎍/㎏으로 화합물1의 용량을 높여서 동생쥐에게 경구 투여하고, 2일째와 동일한 스케줄로 실험을 실시했다(n=8). 촬영은 SPF 환경에 있어서 생쥐를 관찰용 케이지(1구분:10×14×30㎝)의 1구분에 1마리씩 개별로 넣고, 이후 1시간의 행동을 무인 환경하에서 상방으로부터 비디오 촬영에 의해 실시하고, 비디오 테이프를 재생하여 육안으로 계측했다. 또한, 긁는 행동은 생쥐가 긁는 것을 개시하기 위해 뒷다리를 올리고 나서 내릴 때까지의 일련의 동작을 1회로 해서 계측했다.

또한, 대조 화합물로서, 항히스타민제의 클로르페니라민을 사용했다. 클로르페니라민은 1일째에는 0㎎/㎏(용매만 투여), 2일째에는 3㎎/㎏, 3일째에는 10㎎/㎏, 4일째에는 30㎎/㎏으로 용량을 높여서 동생쥐에게 긁는 행동 측정 개시의 60분전에 경구 투여했다(n=8). 긁는 행동의 계측은 화합물1과 마찬가지로 실시했다.

또한, 통계 처리는 용매만 투여한 시점을 대조군으로 한 1군의 시점간의 다중 비교 검정을 행했다. 이상의 검토의 결과를 도 2에 나타낸다. 화합물1을 30 및 100㎍/㎏ 경구 투여한 생쥐에게 있어서의 긁는 행동 횟수는 대조군의 용매 투여 시점과 비교해서 감소하고, 대조군과의 차는 유의차 수준 5% 및 1%에서 통계학적으로 유의였다. 한편, 항히스타민제의 클로르페니라민은 어느 용량에 있어서나 억제 작용을 나타내지 않았다. 즉, 화합물1은 기존약 저항성의 다발성 경화증의 가려움에 대해서 유효한 것이 나타내어졌다.

Claims

하기 일반식(I)

[식 중, …은 이중 결합 또는 단결합을 나타내고,

R¹은 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬, 탄소수 7~13의 아랄킬, 또는 알릴을 나타내고,

R²는 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 또는 탄소수 1~5의 알콕시를 나타내고,

R³은 수소, 히드록시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시 또는 탄소수 1~5의 알콕시를 나타내고,

A는 -XC(=Y)- (여기에서, X는 NR⁴를 나타내고, Y는 O를 나타내고, R⁴는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타낸다)를 나타내고,

B는 2중 결합 또는 3중 결합을 1개 함유하는 탄소수 2의 비환상 불포화 탄화수소를 나타내고,

R⁵는 수소 또는 하기의 기본 골격:

중 어느 하나를 갖는 유기기(단, 이들 식 중 Q는 O 또는 S를 나타내고, 각 유기기는 탄소수 1~5의 알킬, 탄소수 1~5의 알콕시, 탄소수 1~5의 알카노일옥시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 아미노, 니트로, 시아노, 이소티오시아네이토, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 메틸렌디옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 이상의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 나타내고,

R⁶과 R⁷은 일체로 되어 -O-를 나타내고,

R⁸은 수소를 나타내고,

R¹² 및 R¹³은 모두 수소, 혹은 어느 한쪽이 수소이며 다른쪽이 히드록시 또는 일체로 되어 옥소를 나타낸다. 또한, 일반식(I)은 (+)체, (-)체, (±)체를 포함한다.]

로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품.
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제 1 항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, R¹이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 알릴, 벤질 또는 페네틸이며, R² 및 R³이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아세톡시 또는 메톡시인 것을 특징으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품.
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제 1 항에 있어서, 일반식(I)로 나타내어지는 화합물이 (-)-17-시클로프로필메틸-4,5α-에폭시-3,14β-디히드록시-6β-(N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드)모르피난인 것을 특징으로 하는 다발성 경화증에 따른 가려움의 치료에 사용하는 제품.
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