DE602004009099T2

DE602004009099T2 - Verwendung von 2-thia-dibenzoäe,hüazulenen zur behandlung und prävention von erkrankungen und störungen des zentralen nervensystems

Info

Publication number: DE602004009099T2
Application number: DE602004009099T
Authority: DE
Inventors: Mladen Mercep; Milan Mesic; Dijana Pesic; Ivana Ozimec Landek; Boska Hrvacic; Barbara Stanic
Original assignee: GlaxoSmithKline Istrazivacki Centar Zagreb doo
Current assignee: Fidelta doo
Priority date: 2003-11-03
Filing date: 2004-11-03
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2024-11-04
Also published as: DE602004009099D1; EP1684702A2; HRP20030885A2; WO2005041856A3; ATE373476T1; CN1886130A; CA2544297A1; US20060241099A1; JP2007510641A; EP1684702B1; ES2291959T3; WO2005041856A2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen aus der Klasse von 2-Thiadibenzo[e,h]azulenen sowie ihrer pharmakologisch verträglichen Salze und Solvate zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen und Störungen des Zentralen Nervensystems (ZNS), wobei diese Erkrankungen und Störungen ausgewählt sind aus Depression und Modestdepression, Angst, bipolaren Störungen, Schlafstörungen, sexuellen Störungen, Psychose, Borderlinepsychose, Schizophrenie, Migräne, Persönlichkeitsstörungen und Zwangsneurosen, sozialen Phobien oder Panikattacken, organischen psychischen Störungen bei Kindern, Aggression, Gedächtnisstörungen und Persönlichkeitsstörungen bei älteren Menschen, Suchtzustände, Fettsucht, Bulimie, Schnarchen und prämenstruellen Problemen.
Unregelmäßigkeiten im Gleichgewichtszustand von biogenen Aminen (Serotonin, Norepinephrin, Dopamin) und von anderen Neurotransmittern und ihren Rezeptoren, die Teil des Zentralen Neurotransmittersystems in ZNS sind, können die Ursache von verschiedenen mentalen Erkrankungen, Schäden und Störungen sein (z. B. Depression, Schizophrenie, manisches Verhalten und Ähnliches). Pathologische Veränderungen im ZNS, die durch Neurotransmitterkonzentrationsstörungen verursacht werden, können aufgrund einer nicht ausgewogenen (zu großen oder zu kleinen) Synthese, Unregelmäßigkeiten in der Speicherung, Freisetzung, der Metabolisierung und/oder Reabsorption von biogenen Aminen und/oder bestimmten Neurotransmittern auftreten.
Die Ergebnisse von Untersuchungen, die auf das Verstehen der Pathogenese von mentalen Störungen ausgerichtet sind, haben gezeigt, dass eine Störung im Serotoningleichgewicht bei verschiedenen Krankheiten eine bedeutende Rolle spielt. Die Monoamin-Mangelhypothese war eine der ersten Erklärungen, wobei die Symptome von Depression mit einer Reduktion in der Neurotransmission von Monoaminen, insbesondere Serotonin (5-HT) und Noradrenalin, in Verbindung gebracht wurden, die auch durch neurochemische Tests sowie durch erfolgreiche Behandlung der Patienten mit Substanzen, die die monoaminerge Neurotransmission verstärken, bestätigt wurde (Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 531-543). Zusätzlich zu dem serotonergen und noradrenergen System wird auch von dem dopaminergen System eine sehr bedeutende Rolle bei ZNS-Funktionsstörungen gespielt. Das Verständnis der genauen Rolle und die Wechselwirkungen dieser Neurotransmittersysteme wird durch die große Anzahl von Rezeptorsubtypen und ihre pharmakologische Komplexität recht schwierig gemacht. So wurde festgestellt, dass z. 13. dopaminerge Neurotransmission durch 5-HT_2A-Rezeptoren reguliert wird (L. G. Spampinato, J. Neurochem. 2000, 74, 693-701) und daher 5-HT_2A-Rezeptoren auch die Zielrezeptoren bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen sein können, bei deren Pathologie eine Störung der Funktion des dopaminergen Systems eine bedeutende Rolle spielt (Psychosen und verschiedene Suchtzustände).
Glutamatrezeptoren spielen bei der Mediation von der exzitatorischen synaptischen Transmission als einer der hauptexzitatorischen Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS) eine vitale Rolle. Es ist weithin akzeptiert, dass σ1-Rezeptorliganden die Neurotransmission modulieren können, die durch zentrale Neurotransmittersysteme vermittelt wird, einschließlich glutamaterg/NMDA (F. P. Monnet, G. Debonnel, J.-L. Junien, C. de Montigny, Eur. J. Pharmacol., 1990, 179, 441-445). Viele pharmakologische und physiologische Wirkungen wurden bereits dem σ1-Rezeptor zugesprochen. Diese umfassen die Regulation von IP3-Rezeptoren und der Calciumsignalgebung am endoplasmatischen Retikulum, die Mobilisierung von Zytoskelett-Adaptorproteinen, die Modulation des Nervenwachstumsfaktor induzierten Neuritensprießens, die Modulation der Neurotransmitter-Freisetzung und das neuronale Befeuern, die Modulation von Kaliumkanälen als regulatorische Untereinheit, die Veränderung der Psychostimulanz-induzierten Genexpression und die Blockade von sich ausbreitender Depression. Verhaltensmäßig ist der σ1-Rezeptor am Lernen und am Gedächtnis, an der psychostimulanzinduzierten Sensibilisierung, der kokaininduzierten konditionierten Ortspräferenz, an Schizophrenie und Schmerzempfinden beteiligt. Es wird somit die Hypothese aufgestellt, dass der σ1-Rezeptor, zumindest teilweise, ein intrazellulärer Amplifier ist, der einen Überempfindlichkeitszustand für die Signaltransduktion in dem biologischen System hervorruft.
Zur Behandlung von pathologischen ZNS-Störungen und insbesondere bei der Therapie von psychischen Störungen wird eine signifikante Rolle als die am häufigsten angewandten Arzneimittel den Substanzen gegeben, die nach ihrer Struktur, polycyclische Verbindungen (Benzodiazepine, tricyclische und tetracyclische Antidepressiva, Monoaminoxidase-(MAO)-Inhibitoren, selektive Inhibitoren der Serotoninreabsorption etc.) sind.
Ein neuer Bereich in der Pharmakotherapie wurde durch das Einbringen des neuen tetracyclischen Antidepressivums Mianserin geöffnet (Claghorn, J.; Lesem, M. D., Prog. Drug. Res. 1996, 46, 243-262; Sperling, W.; Demling, J., Drugs Today 1997, 33, 95-102). Zahlreiche tetracyclische Derivate, die pharmakologische Wirkung bei der Behandlung der Störungen des neurochemischen Gleichgewichts in dem ZNS zeigen, sind in der Literatur offenbart. WO 99/19317 , WO 97/38991 und US 6,511,976 beschreiben die Herstellung von tetracyclischen Derivaten, die einen Tetrahydrofuranring enthalten, und die Verwendung davon als Substanzen mit antipsychotischen, kardiovaskulären und gastrokinetischen Wirkungen. US 4,145,434 offenbart die Herstellung von Dibenzo(cyclohepta-, oxepino-, thiepino-)pyrrolidin- und Dibenzopyrrolidinoazepin-Derivaten sowie die Verwendung davon als Substanzen mit einer potenziellen ZNS-Wirkung. Die Herstellung und eine antidepressive Wirkung von einigen 1,2-Diazadibenzoazepinen sind in EP 0063525 offenbart. Die Herstellung und eine potenzielle anxiolytische Wirkung von einigen tetracyclischen Isooxazolidinderivaten sind ebenfalls offenbart (Drugs Fut. 2002, 27, Suppl. A: C41; Drugs Fut. 2002, 27, Suppl. A: P182, WO 96/14320 , WO 96/14321 ). Der Einbau eines Piperidinrings in eine tetracyclische Struktur, die einen Oxepinring enthält, führte zur Bildung des Moleküls Org-4428, das eine antidepressive Wirkung zeigt (Sperling, W.; Demling, J., Drugs Today 1997, 33, 95-102). Das Molekül Org-5222 enthält einen an einen Oxepin-Nukleus kondensierten Pyrrolidinring und ist als potenziell anxiolytisch und antipsychotisch beschrieben (Sperling, W.; Demling, J., Drugs Today 1997, 33, 95-102).
Allerdings sind bekannte Arzneimittel, die bei der Therapie von pathologischen ZNS-Störungen und insbesondere bei der Therapie von psychischen Störungen verwendet werden, mit einem breiten Bereich von Nebenwirkungen verbunden. Es bedarf somit einer sicheren und wirksamen Behandlung von Krankheiten und Störungen des ZNS.
In WO 03/084962 sind Verbindungen der 2-Thiadibenzo[e,h]azulen-Klasse, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, das Verfahren und die Zwischenstufen zur Herstellung davon sowie ihre entzündungshemmenden Wirkungen insbesondere auf die Hemmung der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α)-Produktion und die Hemmung der Interleukin-1(IL-1)-Produktion zusammen mit ihrer analgetischen Wirkung offenbart.
Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen aus der Klasse von 2-Thiadibenzo[e,h]azulenen, wie in der zuvor genannten Beschreibung beschrieben, bei der Behandlung von Krankheiten und Störungen des ZNS wirksam sind. Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich strukturell von den technisch bekannten tetracyclischen Verbindungen, die durch eine ungesättigte tetracyclische Struktur auf das ZNS wirken, da sie einen Thiophenring als den, vierten Ring enthalten, wohingegen technisch bekannte tetracyclische Verbindungen, die auf das ZNS wirken ( WO 99/19317 , WO 97/38991 ; Sperling, W.; Demling, J., Drugs Today 1997, 33, 95-102), mindestens einen gesättigten Ring in ihrer Struktur enthalten und weiterhin durch wertvolle pharmakologische und physikochemische Eigenschaften unterschieden werden.
Nach unserem Wissen wurde die Verwendung von 2-Thiadibenzo[e,h]azulenen und von ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten, die in WO 03/084962 offenbart sind, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, Schäden und Störungen des Zentralnervensystems, die durch Störungen des neurochemischen Gleichgewichtszustandes verursacht werden, bisher weder offenbart noch vorgeschlagen.
Die vorliegende Erfindung löst das Problem der wirksamen Behandlung und Prävention von Krankheiten und Störungen des Zentralnervensystems. Demnach betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen aus der Klasse von 2-Thiadibenzo[e,h]azulenen der allgemeinen Formel I
wobei
X CH₂ oder ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S, S(=O), S(=O)₂ und NR^a, wobei R^a Wasserstoff oder ein Substituent, ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkanoyl, C_1-7-Alkyloxycarbonyl, C_7-10-Arylalkyloxycarbonyl, C_6-10-Aroyl, C_7-10-Arylalkyl, C_3-7-Alkylsilyl und C_5-10-Alkylsilylalkyloxyalkyl ist, bedeutet,
Y und Z unabhängig voneinander einen oder mehrere identische oder unterschiedliche Substituenten bedeuten, die mit einem beliebigen zugänglichen Kohlenstoffatom verknüpft sind, ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl_, C_2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Halo-C_1-4-alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C_1-4-Alkanoyl, Amino, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylamino, N-(C_1-4-alkyl)amino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)amino, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano und Nitro,
R¹ Wasserstoff, Halogen, C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Halogenatom, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C_1-4-Alkylsulfinyl; C_2-7-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Halogenatomen; C_2-7-Alkinyl; einen monocyclischen oder bicyclischen Arylrest mit 6-10 Kohlenstoffatomen und einer alternierenden Doppelbindung, wobei dieser Rest gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C_1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann und mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges zugängliches Kohlenstoffatom über eine Direktbindung oder über einen C_1-4-Alkylenrest verknüpft sein kann; ein monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit der Bedeutung aromatischer und teilweise aromatischer Reste eines monocyclischen oder bicyclischen Ringes mit 4-12 Kohlenstoffatomen, von denen wenigstens eines ein Heteroatom ist, ausgewählt aus O, S und N, wobei der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle des Restes am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über einen C_1-4-Alkylenrest darstellt, und das Heteroaryl gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl oder C_1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; ein 5- oder 6-gliedriger, vollständig gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclusrest mit wenigstens einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, wobei der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle des Restes am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über einen C_1-4-Alkylenrest darstellt, und der Heterocyclus gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl oder C_1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; Hydroxy, Hydroxy-C_2-7-alkenyl, Hydroxy-C_2-7-alkinyl, C_1-7-Alkoxy, Thiol, Thio-C_2-7-alkenyl, Thio-C_2-7-alkinyl, C_1-7-Alkylthio, Amino, N-(C_1-7-Alkyl)-amino, N,N-Di-(C_1-7-alkyl)-amino, C_1-7-Alkylamino, Amino-C_2-7-alkenyl, Amino-C_2-7-alkinyl, Amino-C_1-7-alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, Aroyl (vorzugsweise Benzoyl), Oxo-C_1-7-alkyl, C_1-7-Alkanoyloxy, Carboxy, ein C_1-7-Alkyloxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C_1-7-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di(C_1-7-Alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C_1-7-alkyl, Sulfonyl, C_1-7-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C_1-7-Alkylsulfinyl, Nitro oder einen Substituenten der Formel II:
bedeutet, wobei
R³ und R⁴ gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Aryl oder zusammen mit N einen Heterocyclus oder ein Heteroaryl bedeuten, ausgewählt aus Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl und Piperazin-1-yl,
m und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeuten,
Q₁ und Q₂ unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest:
bedeuten, wobei die Substituenten
y₁ und y₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl oder Aryl, wobei ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl die oben angegebenen Bedeutungen hat, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, Cyano, Nitro oder zusammen eine Carbonyl- oder Iminogruppe bedeuten,
R² Wasserstoff, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl bedeutet,
wobei der Begriff "Alkyl" Alkylgruppen bedeutet, die Kohlenwasserstoffreste darstellen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können, oder eine Kombination aus geradkettigen und cyclischen und verzweigten und cyclischen Kohlenwasserstoffresten darstellen, und der Begriff "Alkenyl" Alkenylgruppen bedeutet, die Kohlenwasserstoffreste darstellen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können oder eine Kombination aus geradkettigen und cyclischen oder verzweigten und cyclischen Kohlenwasserstoffresten darstellen, jedoch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen,
oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen und Störungen des Zentralen Nervensystems, wobei diese Erkrankungen und Störungen ausgewählt sind aus Depression und Modest-Depression, Angst, bipolaren Störungen, Schlafstörungen, sexuellen Störungen, Psychose, Borderlinepsychose, Schizophrenie, Migräne, Persönlichkeitsstörungen und Zwangsneurosen, sozialen Phobien oder Panikattacken, organischen psychischen Störungen bei Kindern, Aggression, Gedächtnisstörungen und Persönlichkeitsstörungen bei älteren Menschen, Suchtzuständen, Fettsucht, Bulimie, Schnarchen und prämenstruellen Problemen.
Der Begriff "Halo", "Hal" oder "Halogen" betrifft ein Halogenatom, das Fluor, Chlor, Brom oder Iod (am stärksten bevorzugt Chlor oder Brom) sein kann.
Die bevorzugten geradkettigen oder verzweigten Alkyle sind z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl und tert.-Butyl. Die bevorzugten cyclischen Alkyle sind z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Der Begriff "Halogenalkyl" betrifft Alkylgruppen, die mit mindestens einem Halogenatom substituiert sein müssen. Die besonders häufigen Halogenalkyle sind Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl oder 1,2-Dichlorpropyl.
Die besonders häufigen Alkenyle sind Ethenyl, Propenyl, Butenyl oder Cyclohexenyl.
Der Begriff "Alkinyl" betrifft Alkinylgruppen mit der Bedeutung von Kohlenwasserstoffresten, die geradkettig oder verzweigt sind und mindestens eine und höchstens zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen enthalten. Die besonders häufigen Alkinyle sind z. B. Ethinyl, Propinyl oder Butinyl.
Der Begriff "Alkoxy" betrifft gerade oder verzweigte Ketten von Alkoxygruppen. Beispiele für solche Gruppen sind Methoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy oder Methylprop-2-oxy.
Der Begriff "Aryl" betrifft Gruppen mit der Bedeutung eines aromatischen Ringes, z. B. Phenyl, sowie kondensierte aromatische Ringe. Aryl enthält einen Ring mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen oder zwei Ringe mit insgesamt 10 Kohlenstoffatomen und mit alternierenden Doppelbindungen (Resonanz) zwischen Kohlenstoffatomen. Die besonders häufig verwendeten Aryle sind z. B. Phenyl oder Naphthyl. Im Allgemeinen können Arylgruppen mit dem Rest des Moleküls über jedes verfügbare Kohlenstoffatom über eine direkte Bindung oder über eine C₁-C₄-Alkylengruppe, wie Methylen oder Ethylen, gebunden sein.
Der Begriff "Heteroaryl" betrifft Gruppen mit der Bedeutung von aromatischen und teilweise aromatischen Gruppen eines monocyclischen oder bicyclischen Ringes mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, wovon mindestens eines ein Heteroatom ist, wie O, S oder N, und das verfügbare Stickstoffatom oder Kohlenstoffatom die Bindungsstelle der Gruppe mit dem Rest des Moleküls entweder über eine direkte Bindung oder über eine zuvor definierte C₁-C₄- Alkylengruppe ist. Beispiele für diesen Typ sind Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Tetrazolyl, Pirimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl oder Triazinyl.
Der Begriff "Heterocyclus" betrifft fünfgliedrige oder sechsgliedrige vollständig gesättigte oder teilweise ungesättigte heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom enthalten, wie O, S oder N, und das verfügbare Stickstoffatom oder Kohlenstoffatom die Bindungsstelle der Gruppe mit dem Rest des Moleküls entweder über eine direkte Bindung oder über eine zuvor definierte C₁-C₄-Alkylengruppe ist. Die besonders häufigen Beispiele sind Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pirazinyl oder Imidazolyl.
Der Begriff "Alkanoyl"-Gruppe betrifft gerade Acylgruppen-Ketten wie Formyl, Acetyl oder Propanoyl.
Der Begriff "Aroyl"-Gruppe betrifft aromatische Acylgruppen, wie Benzoyl.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes Alkyl" betrifft Alkylgruppen, die gegebenenfalls mit einem, zwei, drei oder mehr Substituenten substituiert sein können. Solche Substituenten können ein Halogenatom (vorzugsweise Fluor oder Chlor), Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy), Thiol, C₁-C₄-Alkylthio (vorzugsweise Methylthio oder Ethylthio), Amino, N-(C₁-C₄)-Alkylamino (vorzugsweise N-Methylamino oder N-Ethylamino), N,N-Di(C₁-C₄-alkyl)amino (vorzugsweise Dimethylamino oder Diethylamino), Sulfonyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl (vorzugsweise Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), Sulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfinyl (vorzugsweise Methylsulfinyl) sein.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes Alkenyl" betrifft Alkenylgruppen, die gegebenenfalls zusätzlich mit einem, zwei oder drei Halogenatomen substituiert sind. Solche Substituenten können z. B. 2-Chlorethenyl, 1,2-Dichlorethenyl oder 2-Brompropen-1-yl sein.
Der Begriff "gegebenenfalls substituiertes Aryl, Heteroaryl oder gegebenenfalls substituierter Heterocyclus" betrifft Aryl-, Heteroaryl- oder heterocyclische Gruppen, die gegebenenfalls zusätzlich mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein können. Die Substituenten können Halogen (vorzugsweise Chlor oder Fluor), C₁-C₄-Alkyl (vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl), Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy), Thiol, C₁-C₄-Alkylthio (vorzugsweise Methylthio oder Ethylthio), Amino, N-(C₁-C₄)Alkylamino (vorzugsweise N-Methylamino oder N-Ethylamino), N,N-Di(C₁-C₄-alkyl)amino (vorzugsweise N,N-Dimethylamino oder N,N-Diethylamino), Sulfonyl, C₁-C₄-Alkylsulfonyl (vorzugsweise Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl), Sulfinyl, C₁-C₄-Alkylsulfinyl (vorzugsweise Methylsulfinyl) sein.
Wenn X die Bedeutung von NR^a besitzt, bezieht sich R^a auf Wasserstoff oder eine Gruppe, ausgewählt aus Alkyl (vorzugsweise Methyl oder Ethyl), Alkanoyl (vorzugsweise Acetyl), Alkoxycarbonyl (vorzugsweise Methoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl), Arylmethoxycarbonyl (vorzugsweise Benzyloxycarbonyl), Aroyl (vorzugsweise Benzoyl), Arylalkyl (vorzugsweise Benzyl), Alkylsilyl (vorzugsweise Trimethylsilyl) oder Alkylsilylalkoxyalkyl (vorzugsweise Trimethylsilylethoxymethyl).
Wenn R³ und R⁴ zusammen mit N die Bedeutung Heteroaryl oder Heterocyclus besitzen, bedeutet dies, dass ein solches Heteroaryl oder ein solcher Heterocyclus mindestens ein durch ein Stickstoffatom ersetztes Kohlenstoffatom aufweist, über welches die Gruppen mit dem Rest des Moleküls verknüpft sind. Beispiele für solche Gruppen sind Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl oder Piperazin-1-yl.
In Abhängigkeit von der Natur bestimmter Substituenten können die Verbindungen der Formel I geometrische Isomere und ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen, sodass Enantiomere oder Diastereoisomere existieren können. Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Isomere und Gemische davon, einschließlich von Racematen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch sämtliche möglichen tautomeren Formen bestimmter Verbindungen der Formel I.
Wann immer im Folgenden verwendet, bedeutet der Begriff "Verbindungen der Formel I" oder "Verbindungen der vorliegenden Erfindung", dass auch die pharmazeutisch verträglichen Additionssalze und Solvate eingeschlossen sind.
Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Verbindungen der Formel I diejenigen, wobei X CH₂, O, S oder NR^a darstellt, wobei R^a Wasserstoff oder ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus C₁-C₃-Alkyl (vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl), C₁-C₃-Alkanoyl (Acetyl), C₆-C₁₀-Aroyl (vorzugsweise Benzoyl) und C₇-C₁₀-Arylalkyl (vorzugsweise Benzyl).
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Verbindungen der Formel I diejenigen, wobei Y und Z unabhängig voneinander ein oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten bedeuten, die an ein beliebiges verfügbares Kohlenstoffatom gebunden sind, ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C₁-C₄-Alkyl (vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl), Trifluormethyl, Halogen-C₁-C₄-alkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), Trifluormethoxy, C₁-C₄-Alkanoyl (vorzugsweise Acetyl), Amino, Amino-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-Alkylamino, N-(C₁-C₄-Alkyl)amino (vorzugsweise N-Methyl oder N-Ethyl), N,N-Di(C₁-C₄-alkyl)amino (vorzugsweise Dimethylamino oder Diethylamino), Thiol, C₁-C₄-Alkylthio (vorzugsweise Methylthio), Cyano und Nitro.
Bei wieder einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Verbindungen der Formel I diejenigen, wobei R¹ die Bedeutung besitzt von Wasserstoff, Halogen, C₁-C₇-Alkyl, gegebenenfalls mit einem, zwei, drei oder mehr Substituenten substituiert, ausgewählt aus einem Halogenatom (vorzugsweise Fluor oder Chlor, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), Thiol, C₁-C₄-Alkylthio (vorzugsweise Methylthio), Amino, N-(C₁-C₄)alkylamino (vorzugsweise N-Methyl oder N-Ethyl) und N,N-Di(C₁-C₄-alkyl)amino (vorzugsweise Dimethylamino oder Diethylamino); C₂-C₇-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Halogenatomen; C₂-C₇-Alkinyl, einer monocyclischen oder bicyclischen Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und alternierender Doppelbindung und wobei die Gruppe gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Fluor, Chlor, C₁-C₄-Alkyl (vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl), Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), Thiol, C₁-C₄-Alkylthio (vorzugsweise Methylthio), Amino, N-(C₁-C₄)-Alkylamino (vorzugsweise N-Methyl oder N-Ethyl), N,N-Di(C₁-C₄-alkyl)amino (vorzugsweise Dimethylamino oder Diethylamino), und mit dem Rest des Moleküls durch jedes verfügbare Kohlenstoffatom über direkte Bindung oder über eine C₁-C₄-Alkylengruppe verknüpft sein kann; monocyclischem oder bicyclischem Heteroaryl mit der Bedeutung von aromatischen und teilweise aromatischen Gruppen eines monocyclischen oder bicyclischen Ringes mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen und wobei mindestens eines von ihnen ein Heteroatom ist, ausgewählt aus O, S und N, wobei verfügbarer Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe mit dem Rest des Moleküls entweder über direkte Bindung oder über eine C₁-C₄-Alkylengruppen darstellt und wobei das Heteroaryl gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, C₁-C₄-Alkyl (vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl), Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), Thiol, C₁-C₄-Alkylthio (vorzugsweise Methylthio), Amino, N-(C₁-C₄)alkylamino (vorzugsweise N-Methyl oder N-Ethyl), N,N-Di(C₁-C₄-alkyl)amino (vorzugsweise Dimethylamino oder Diethylamino); einer fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen vollständig gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclusgruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus O, S und N, wobei Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle der Gruppe mit dem Rest des Moleküls entweder über direkte Bindung oder über eine C₁-C₄-Alkylengruppe darstellt und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, C₁-C₄-Alkyl (vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl), Cyano, Nitro, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), Thiol, C₁-C₄-Alkylthio (vorzugsweise Methylthio), Amino, N-(C₁-C₄)-Alkylamino (vorzugsweise N-Methyl oder N-Ethyl), N,N-Di(C₁-C₄-alkyl)amino (vorzugsweise Dimethylamino oder Diethylamino) substituiert sein kann; Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), Thiol, C₁-C₇-Alkylthio (vorzugsweise Methylthio), Amino, N-(C₁-C₇-Alkyl)amino (vorzugsweise N-Methyl oder N-Ethyl), N,N-Di(C₁-C₇-alkyl)amino (vorzugsweise Dimethylamino oder Diethylamino), C₁-C₇-Alkanoyl (vorzugsweise Acetyl), Aroyl (vorzugsweise Benzoyl), C₁-C₇-Alkanoyloxy, ein C₁-C₇-Alkyloxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₇-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di(C₁-C₇-alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C₁-C₇-alkyl, Nitro oder einem Substituenten, dargestellt durch die Formel II
substituiert sein kann, wobei
R³ und R⁴ gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Aryl darstellen oder zusammen mit N die Bedeutung Heterocyclus oder Heteroaryl, ausgewählt aus Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl und Piperazin-1-yl, besitzen;
m und n die Bedeutung einer ganzen Zahl von 0 bis 3 besitzen,
Q₁ und Q₂ unabhängig voneinander die Bedeutung von Sauerstoff besitzen.
Bei wieder einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die speziell bevorzugten Verbindungen der Formel I:
8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen;
2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen;
5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen;
8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäuremonoethylester;
5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäure-1-methylester;
5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäure-3-methylester;
2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäuremonoethylester;
8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäureethylester;
5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäuremethylester;
11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäuremethylester;
2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäureethylester;
2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-carbaldehyd;
(8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol;
(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol;
(11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol;
(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-yl)-methanol;
Dimethyl-[3-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-amin;
Dimethyl-[2-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-amin;
3-(8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin;
3-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin;
[2-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin;
[3-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin;
[2-(11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin,
3-(11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin;
[3-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-dimethyl-amin;
[2-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethyl-amin und
3-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin.
Im Allgemeinen können die Verbindungen der 2-Thia-dibenzo[e,h]azulen-Klasse, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, die durch die Formel I dargestellt sind, durch das in WO 03/084962 ausgeführte Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind speziell bei der Behandlung derjenigen Krankheiten und Störungen wirksam, bei denen das neurochemische Gleichgewicht von biogenen Aminen, wie Serotonin, Norepinephrin und Dopamin, gestört wurde, und was durch eine unausgeglichene (zu groß oder zu klein) Synthese, Unregelmäßigkeiten in der Speicherung, Freisetzung, Metabolisierung und/oder Reabsorption eines bestimmten Neurotransmitters verursacht werden kann.
Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine nennenswerte Affinität zum Binden aufweisen und einen hohen Selektivitätsgrad gegenüber Serotoninrezeptoren, insbesondere gegenüber 5-HT_2A und 5-HT_2C sowie für den σ1-Rezeptor besitzen.
Die Verbindungen der Formel I oder Salz oder Solvat davon zeigen Bindungsaffinität gegenüber 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Serotonin-Rezeptoren in der als ein IC₅₀-Wert ausgedrückten Konzentration von weniger als 1 μM und mit einem K_i-Wert von weniger als 1 μM.
Insbesondere zeigen die Verbindungen der Formel I oder ein Salz oder Solvat davon eine Bindungsaffinität gegenüber dem 5-HT_2A-Serotonin-Rezeptor in der als ein IC₅₀-Wert ausgedrückten Konzentration von weniger als etwa 200 nM und mit einem K_i-Wert von weniger als etwa 100 nM.
Insbesondere zeigen die Verbindungen der Formel I, oder ein Salz oder ein Solvat davon, eine Bindungsaffinität gegenüber dem 5-HT_2C-Serotonin-Rezeptor in der als ein IC₅₀-Wert ausgedrückten Konzentration von weniger als etwa 200 nM und mit einem K_i-Wert von weniger als etwa 100 nM.
Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine signifikante Bindungsaffinität gegenüber dem σ1-Rezeptor zeigen.
Die Verbindungen der Formel I, oder ein Salz oder Solvat davon, zeigen eine Bindungsaffinität gegenüber dem σ1-Rezeptor in der als IC₅₀-Wert ausgedrückten Konzentration von weniger als 1 μM und mit einem K_i-Wert von weniger als 1 μM.
Insbesondere zeigen die Verbindungen der Formel I, oder ein Salz oder Solvat davon, eine Bindungsaffinität gegenüber dem σ1-Rezeptor in der als ein IC₅₀-Wert ausgedrückten Konzentration von weniger als etwa 200 nM und mit einem K_i-Wert von weniger als etwa 100 nM.
Da Serotonin-Rezeptoren in der Pathophysiologie für eine Reihe von ZNS-Störungen wesentlich sind (direkt oder indirekt durch Beteiligung an der Aktivierung von einigen anderen Neurotransmittern, z. B. Dopamin und/oder Rezeptor), können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen zur Behandlung und Prävention von Krankheiten, Schäden und Störungen verwendet werden, wobei biogene Amine und ihre Rezeptoren eine wichtige Rolle spielen.
Hinsichtlich der oben erklärten förderlichen biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen stellt die Verabreichung der therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I eine wirksame Behandlung von ZNS-Krankheiten und Störungen in Verbindung mit weniger Nebenwirkungen aufgrund ihrer verbesserten Selektivität gegenüber dem σ1-Rezeptor und den 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Serotonin-Rezeptoren bereit.
Im Allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen verwendet werden, die als Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika oder als Arzneistoffe zur Behandlung von Migräne eingesetzt werden.
Die wirksame Dosis der erfindungsgemäßen aktiven Substanz und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon hängt von der Wirksamkeit der Verbindung der allgemeinen Formel I, von der Natur und Schwere der Krankheit und der Störung des ZNS sowie von dem Körpergewicht des behandelten Patienten ab und kann 0,001-10 mg/kg Körpergewicht betragen. In jedem Fall wird eine Dosierungseinheit für einen Erwachsenen eines Durchschnittsgewichts von 70 kg als 0,07-1000 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon verstanden. Eine Dosierungseinheit kann einmal oder mehrmals täglich, z. B. 2, 3 oder 4 Mal täglich, besonders häufig 1 bis 3 Mal täglich verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine wirksame Dosis der Verbindungen, die an Serotonin, Sigma-, adrenerge, Dopamin- oder muscarinische Rezeptoren binden und/oder als Inhibitoren der Reabsorption von einem oder mehreren biogenen Aminen (Serotonin, Dopamin, Norepinephrin) wirken.
Der Begriff "Salze" kann Säureadditionssalze oder Additionssalze von freien Basen umfassen. Beispiele für Säuren, die zur Bildung pharmazeutisch verträglicher Säure-Additionssalze eingesetzt werden können, umfassen Salze, die sich von nichttoxischen, anorganischen Säuren ableiten, wie Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Flurwasserstoffsäure, Phosphorsäure sowie Salze, die sich von nichttoxischen organischen Säuren ableiten, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierte Alkansäuren, Hydroxylalkansäuren, Alkandisäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren und Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Citronensäure. Beispiele für solche Salze umfassen Napadisylat, Besylat, Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat. Auch betrachtet werden Salze von Aminosäuren wie Arginat und Gluconat, Galacturonat (siehe beispielsweise Berge, S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977, 66: 1).
Die Säure-Additionssalze der basischen Verbindungen werden durch Zusammenbringen der freien Baseform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure unter Herstellung des Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt. Die freie Baseform kann durch Zusammenbringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf herkömmliche Weise regeneriert werden. Die freien Baseformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polarem Lösungsmittel, jedoch sind die Salze andererseits ihrer jeweiligen freien Base für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gleichwertig.
Pharmazeutisch verträgliche Base-Additionssalze werden mit Metallen oder Aminen gebildet, wie Alkali- und Erdalkalimetalle oder organische Amine. Beispiele für Metalle, die als Kationen verwendet werden, sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain.
Die Base-Additionssalze der sauren Verbindungen werden durch Zusammenbringen der freien Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base unter Herstellung des Salzes auf herkömmliche Weise hergestellt. Die freie Säureform kann durch Zusammenbringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure regeneriert werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutisch verträgliche Salze betreffen Salze von Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Phosphorsäure.
Pharmazeutisch verträgliche Solvate, die durch die Verbindungen gebildet werden, die durch die Formel I dargestellt sind, oder ihre Salze betreffen Hydrate, Ethanolate und Ähnliche (besonders häufig Hydrate).
Der Begriff "pharmazeutisch verträglich", wie im Zusammenhang mit erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet, bezieht sich auf molekulare Einheiten und andere Bestandteile solcher Zusammensetzungen, die physiologisch verträglich sind und typischerweise keine ungezielten Reaktionen bei Verabreichung an einen Säuger (z. B. einem Menschen) hervorrufen. Vorzugsweise, wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "pharmazeutisch verträglich" von einer staatlichen oder föderalen Regulierungsbehörde zugelassen oder in der US. Pharmakopöe oder in anderen allgemein anerkannten Pharmakopöen zur Verwendung in Säugern und insbesondere im Menschen aufgelistet.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden, die eine wirksame nichttoxische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie pharmazeutisch verträgliche Träger oder Lösungsmittel enthält.
Der Begriff "Träger", der auf erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen angewandt wird, bezieht sich auf ein Verdünnungsmittel, Exzipient oder Vehikel, mit dem eine wirksame Verbindung verabreicht wird. Solche pharmazeutischen Träger können sterile Flüssigkeiten sein, wie Wasser, Salzlösungen, wässrige Dextroselösungen, wässrige Glycerinlösungen und Öle, einschließlich derjenigen von Petroleum, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnussöl, Sojaöl, Mineralöl, Sesamöl. Wässrige Lösungen sind bevorzugt. Geeignete pharmazeutische Träger sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E. W. Martin, 18. Ausg., beschrieben. Besonders bevorzugt für die vorliegende Erfindung sind Träger, die zur sofortigen Freisetzung geeignet sind, d. h. Freisetzung von dem größten Teil oder des gesamten Wirkstoffes über einen kurzen Zeitraum, wie 60 Minuten oder weniger, und machen die schnelle Absorption des Arzneistoffs möglich.
Ein "pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, der bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist, der allgemein sicher, nichttoxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist und schließt einen Exzipienten ein, der zur veterinärmedizinischen Anwendung sowie zur menschlichen pharmazeutischen Anwendung verträglich ist. Ein "pharmazeutisch verträglicher Exzipient" wie in der vorliegenden Anmeldung verwendet, umfasst sowohl einen als auch mehr als einen solchen Exzipienten.
Die pharmazeutischen Formulierungen werden durch Mischen einer therapeutisch wirksamen Menge einer bestimmten Substanz als Wirkstoff mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger erhalten, der in Abhängigkeit von dem gewünschten Verabreichungsweg verschiedene Formen aufweisen kann. Diese pharmazeutischen Formulierungen betreffen insbesondere den oralen, sublingualen, rektalen, perkutanen oder parenteralen Verabreichungsweg.
Pharmazeutische Formulierungen können unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen und Herstellungswegen hergestellt werden. Formen zur oralen Verabreichung können Sirupe, Kapseln, Tabletten und ähnliche Formen sein, wo übliche feste Träger inerte Substanzen sind, wie Laktose, Stärke, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Mannit, und übliche flüssige orale Hilfsstoffe Ethanol, Glycerol, Wasser umfassen. Sämtliche Hilfsstoffe können gegebenenfalls mit Sprengmitteln, Verdünnungsmitteln, Granuliermitteln, Netzmitteln, Bindemitteln unter Verwendung herkömmlicher Verfahren gemischt werden. Parenterale Formen können unter Verwendung von Wasser oder von einem anderen sterilen Träger hergestellt werden. Wenn für die Herstellung von oralen Formulierungen einige der allgemeinen flüssigen Träger, z. B. Wasser, Glykol, Öle, Alkohole, verwendet werden, kann die Formulierung in Form von Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapseln oder sterilen injizierbaren Flüssigkeiten, z. B. Ampullen, oder von nichtwässrigen flüssigen Suspensionen vorliegen. Wenn für die Herstellung von oralen Formulierungen ein fester Träger, wie Stärke, Zucker, Kaolin, Netzmittel, Bindemittel, Sprengmittel, verwendet werden, kann die Formulierung in Form eines Pulvers, einer Kapsel, einer Tablette, von Hartgelatinekapseln oder Granulatkörnern, die in Kapseln verabreicht werden können, vorliegen, und die Menge des festen Trägers kann variieren (besonders häufig von 1 mg bis 1 g). Aufgrund ihrer leichten Anwendung sind Tabletten und Kapseln die besonders zweckmäßigen oralen Formulierungen, wobei ein fester Träger verwendet wird. Für parenterale Formulierungen ist der Träger meistens steriles Wasser, obwohl andere Bestandteile ebenfalls darin enthalten sein können, um die Löslichkeit zu verbessern. Zur Herstellung von injizierbaren Lösungen wird Natriumchloridlösung, Glucoselösung oder ein Gemisch davon verwendet. Injizierbare Lösungen können auch eine Komponente für eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes enthalten. Zweckmäßige Öle, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind z. B. Erdnussöl, Sesamöl, Baumwollöl, Maisöl, Sojaöl, synthetische Glycerolester von langkettigen Fettsäuren oder ein Gemisch von einigen der Öle. Injizierbare Suspensionen können auf eine solche Weise hergestellt werden, dass ein verwendeter geeigneter flüssiger Träger mit einem Suspendiermittel vermischt wird. In Formulierungen, die zur perkutanen Verabreichung zweckmäßig sind, wird als ein Träger eine Substanz verstanden, die das Einbringen der aktiven Substanz verbessert, und/oder ein geeignetes Netzmittel, das mit einem geeigneten Additiv beliebiger Herkunft kombiniert werden kann, verstanden, wobei die Additive keine schädlichen Wirkungen auf der Haut verursachen. Die Additive können die Hautverabreichung erleichtern und/oder können bei der Herstellung der gewünschten Formulierungen verwendet werden, die auf verschiedenen Wegen angewandt werden können, z. B. transdermal, spot-on oder in Form einer Salbe.
Zur Verbesserung der Löslichkeit und/oder Stabilität der vorliegenden Verbindungen können in pharmakologischen Formulierungen α-, β- oder γ-Cyclodextrine oder Derivate davon, insbesondere Hydroxyalkyl-substituierte Cyclodextrine, d. h. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, verwendet werden. Co-Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole, können ebenfalls die Löslichkeit und/oder Stabilität der vorliegenden Verbindungen in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen verbessern.
"Behandeln" oder "Behandlung" eines Zustandes, einer Störung oder eines Leidens umfasst:

(1) Verhindern oder Verzögern des Auftretens von klinischen Symptomen des Zustandes, der Störung oder des Leidens, das sich in einem Säuger entwickelt, der von dem Zustand, der Störung oder dem Leiden befallen oder dafür prädisponiert sein kann, allerdings noch nicht klinische oder subklinische Symptome des Zustandes, der Störung oder des Leidens erfährt oder zeigt,
(2) Hemmen des Zustandes der Störung oder des Leidens, d. h. Anhalten oder Reduzieren der Entwicklung der Krankheit oder zumindest eines klinischen oder subklinischen Symptoms davon, oder
(3) Lindern der Krankheit, d. h. Herbeiführen einer Regression des Zustandes, der Störung oder des Leidens oder mindestens von einem ihrer klinischen oder subklinischen Symptome.

Der Vorteil für ein zu behandelndes Individuum ist entweder statistisch signifikant oder mindestens für den Patienten oder den Arzt wahrnehmbar.
Eine "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die bei Verabreichung an einen Säuger zur Behandlung eines Zustandes, einer Störung oder eines Leidens, ausreicht, um eine solche Behandlung zu bewirken. Die "therapeutisch wirksame Menge" variiert in Abhängigkeit von der Verbindung, der Krankheit und ihrer Schwere und dem Alter, Gewicht, dem physikalischen Zustand und der Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers.
Dosierungen und Verabreichungsvorgabe können in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, physikalischem Zustand sowie des durch Anwenden der erfindungsgemäßen Verbindungen erzielten Vorteils und der Nebenwirkungen in dem Patienten oder dem zu behandelnden Säugerindividuum und der Beurteilung des Arztes, wie es den Fachleuten bekannt ist, eingestellt werden.
Der Begriff Wirt oder Individuum der dessen bedarf, wie hier verwendet, bezieht sich auf einen Säuger, vorzugsweise einen Menschen.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das neurochemische Gleichgewicht wurde durch In-vitro-Forschungen wie ein Radionuklid-markierter Radioligand-Bindungsassay für 5-HT_2A-(Bonhaus, D. W. Br., J. Pharmacol. 1995, 115: 622; Saucier, C., J. Neurochem. 1997, 68: 1998) und 5-HT_2C-Rezeptoren (Wolf, W. A., J. Neurochem. 1997, 69: 1449), In-vitro-Bindungsassay für den σ1-Rezeptor (Thomson, W. und Donn, R., Arthritis Res. 2002, 4: 302-306) und durch In-vivo-Untersuchungen in einem Schwanz-Suspensionstest (Vogel, H. G. und Vogel, W. H., Drug Discovery and Evaluation Pharmacological Assays, Springer 1997, 304), in Amphetamin-induzierter Hyperlokomotion in Mäusen (Millan, M. J. et al., 1998, J. Pharmacol. Exp. Ther. 287: 167-186) in einem erzwungenen Schwimmtest in Mäusen (Porsolt, R. D. et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 229: 327-336), in einem Metachlorphenylpiperazin (m-CPP)-Test an Ratten (Drug Dev. Res. 1989, 18: 119-144) und in Apomorphin-, Tryptamin-, Norepinephrin(ATN)-Test in Ratten (Arch. Int. Pharmacodyn. 1977, 227: 238-253) bestimmt.
In-vitro-Verfahren zur Bestimmung der Bindungsaffinität an 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Rezeptoren
Eine kleine Konzentration eines Radioliganden mit einer großen Affinität zum Binden an einen Rezeptor wurde mit einer Gewebeprobe, die mit einem bestimmten Rezeptor (1-5 mg Gewebe) angereichert war, in einem Puffermedium (0,2-5 ml) inkubiert. Rekombinante menschliche HT_2A- und HT_2C-Rezeptoren wurden in CHO-K1- oder COS-7-Zellen exprimiert und wurden auch zum kompetitiven Binden verwendet. Während der Inkubation band der Radioligand an den Rezeptor. Wenn ein Bindungsgleichgewicht erreicht war, wurden die Rezeptoren, an die der Radioligand gebunden war, von denjenigen abgetrennt, an die der Ligand nicht gebunden war, und die Radioaktivität des Rezeptor-Radioligand-Komplexes wurde gemessen. Die Wechselwirkung der getesteten Verbindungen mit Rezeptoren wurde in kompetitiven Bindungsexperimenten getestet. Verschiedene Konzentrationen getesteter Verbindungen wurden dem Inkubationsgemisch zugesetzt, das ein präpariertes mit entsprechenden Rezeptoren und dem Radioligand angereichertes Gewebe enthielt. Das Radioligand-Binden wurde durch die Testverbindungen proportional zu der Affinität einer bestimmten Verbindung für den Rezeptor und zu der Konzentration der Verbindung gehemmt.
Der zur Bestimmung des Bindens an den 5-HT_2A-Rezeptor verwendete Radioligand war [³H]-Ketanserin, und das verwendete Gewebe war menschlicher Cortex oder rekombinanter 5-HT_2A-Rezeptor, exprimiert in CHO-K1.
Der für die Bestimmung des Bindens an den 5-HT_2C-Rezeptor verwendete Radioligand war [³H]-Mesulergin, und das verwendete Gewebe Choroid plexus oder rekombinanter 5-HT_2C-Rezeptor, exprimiert in CHO-K1-Zellen.
Verbindungen, die eine IC₅₀ und einen K_i in Konzentrationen von niedriger als 1 μM zeigten, wurden als aktiv betrachtet. Die Verbindungen [3-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin, [2-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin, Dimethyl-[3-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-amin, Dimethyl-[2-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-amin, [2-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin, 3-(11-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin und 3-(8-Oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propylamin zeigten Bindungsaffinität gegenüber dem 5-HT_2A- und 5-HT_2C-Serotonin-Rezeptor, ausgedrückt als IC₅₀-Wert von weniger als 200 nM und als K_i-Wert von weniger als 100 nM.
Es wird vermutet, dass ähnliche Ergebnisse für andere erfindungsgemäße Verbindungen beobachtet werden.
In-vitro-Verfahren zur Bestimmung der Bindungsaffinität an den σ1-Rezeptor
Jurkat-Zellen wurden in Medium, RPMI, angereichert mit 10 % fetalem Rinderserum, 100 U/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin, wachsen gelassen, gesammelt und ihre Suspension homogenisiert. Nach Zentrifugation wurde die Membranfraktion abgetrennt, in Phosphatpuffer (pH = 7,5) resuspendiert und in kleinen Aliquoten in flüssigem Stickstoff bis zum Gebrauch aufbewahrt. Das Binden verschiedener radioaktiv-markierter Liganden an Jurkat-Zellmembranen wurde, wie bereits beschrieben (Ramamoorthy et al., 1995), gemessen. Zur Charakterisierung der σ-Bindungsstellen in der Jurkat-Zelllinie wurde [³H]Haloperidol als Erstes als der Ligand verwendet. Haloperidol ist ein hochaffiner Ligand gegenüber sowohl Typ-1- als auch Typ-2-σ-Rezeptoren. Die Bindungsassays erfolgten unter Verwendung von Jurkat-Zellmembranen in Gegenwart von [³H]Haloperidol (10 nM) allein, um das gesamte Binden zu bestimmen, und in Gegenwart von [³H]Haloperidol (10 nM) und unmarkiertem Haloperidol (10 μM), um das nichtspezifische Binden zu bestimmen.
Die Membranen wurden mit den Liganden 3 Stunden bei Raumtemperatur in Phosphatpuffer inkubiert. Nach dem Waschen des Filters wurde die Radioaktivität, die mit dem Filter verknüpft war, durch Flüssigszintillationsspektrometrie bestimmt.
Verbindungen, die IC₅₀- und K_i-Werte in Konzentrationen von niedriger als 1 μM zeigten, wurden als aktiv betrachtet. Die Verbindungen [3-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin, [2-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin, Dimethyl-[2-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-amin und [2-(5-Chlor-8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin zeigten eine Bindungsaffinität gegenüber dem σ1-Rezeptor, ausgedrückt als IC₅₀-Wert, von weniger als 200 nM und einem Ki-Wert von weniger als 100 nM.
Es wird vermutet, dass ähnliche Ergebnisse für andere erfindungsgemäße Verbindungen beobachtet werden.
Erzwungener Schwimmtest in Mäusen
Männliche CD1-Mäuse mit einem Gewicht von 20-25 g wurden für das Experiment verwendet. Gruppen von 10 Tieren wurden mit den Testverbindungen, Imipramin (positive Kontrolle), oder dem Vehikel (negative Kontrolle) per os durch Sondengabe 30 min vor der Testung behandelt, um die Wirksamkeit zu bestimmen. An dem Tag des Experiments wurden die Tiere in einen Glaszylinder (Höhe 18,2 cm, Durchmesser 13,3 cm) verbracht, der mit 22°C warmem Wasser bis zu der Höhe von 10 cm gefüllt war. Nach zwei Minuten wurde damit begonnen, dass die als das Ende des Strampelns der Tiere definierte Immobilität und das beginnende sich Treibenlassen, wobei die Bewegungen auf diejenigen reduziert waren, die für das Tier unerlässlich waren, um seinen Kopf über der Wasseroberfläche zu halten, dokumentiert wurden, und sie wurden dann 4 Minuten lang überwacht.
Der Prozentsatz an Tieren, die ein passives Verhalten zeigten, wurde berechnet, und mit einer mit einem Vehikel behandelten Kontrollgruppe verglichen. Die Verbindungen, die in einer Dosis von 10 mg/kg die Immobilität von Tieren um 30 % oder mehr gegenüber der Kontrollgruppe reduzierten, wurden als aktiv betrachtet.
Die Verbindung [3-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin in den Testdosen von 0,1 mg/kg und 0,01 mg/kg zeigte eine herabgesetzte Immobilität in einem Bereich von 30 bis 40 %.
Es wird vermutet, dass für andere erfindungsgemäße Verbindungen ähnliche Ergebnisse beobachtet werden.
Schwanzsuspensionstest in Mäusen
Männliche Balb/cJ-Mäuse des Gewichts von 20-25 g wurden für das Experiment verwendet. Gruppen von 9 Tieren wurden mit den Testverbindungen, Imipramin (positive Kontrolle) oder dem Vehikel (negative Kontrolle) durch intraperitoneale Injektion, subkutane Injektion oder per oral durch Sondengabe 30 min vor der Testung behandelt, um die potenzielle antidepressive Aktivität zu messen. Die Mäuse wurden an ihren Schwänzen in einer Höhe von etwa 90 cm aufgehängt und wurden 5 min lang beobachtet. Die Mäuse, die während des Beobachtungszeitraums 1 Minute lang vollkommen bewegungslos hingen, wurden als depressiv betrachtet. In Tieren, die mit einer Substanz mit einer antidepressiven Wirkung behandelt wurden, war der Immobilitätszeitraum verkürzt.
Der Prozentsatz von Tieren, die ein passives Verhalten zeigten, wurde berechnet und mit einem Vehikel behandelten Kontrollgruppe verglichen. Die Signifikanz von Ergebnissen wurde unter Verwendung des Genauigkeitstests nach Fischer ausgewertet. Die Verbindungen, die in einer Dosis von 10 mg/kg die Immobilität von Tieren um 40 % und mehr gegenüber einer Kontrollgruppe reduzierten, wurden als wirksam betrachtet. Die Verbindungen [3-(2,8-Dithiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-dimethylamin, [2-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylamin, Dimethyl-[3-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-propyl]-amin und Dimethyl-[2-(8-oxa-2-thia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-amin in der Testdosis von 1 mg/kg, 0,1 mg/kg und 0,01 mg/kg zeigten eine Reduktion der Immobilität um 40-100 %.
Es wird vermutet, dass für andere erfindungsgemäße Verbindungen ähnliche Ergebnisse festgestellt werden.
Amphetamin-induzierte Hyperlokomotion in Mäusen
Männliche Swiss OFA-Mäuse mit einem Gewicht von 30-35 g wurden entweder mit Vehikel (Kochsalzlösung) oder Testverbindungen 30 Minuten vor der Hyperlokomotionsinduktion behandelt. Dexamphetaminsulfat wurde intraperitoneal bei 2 mg/kg verabreicht. Dreißig Minuten später wurden die Tiere in eine 80 × 80 cm Holzschachtel in einem Raum mit niedriger Lichtintensität (100 Lux) zur Aufzeichnung der Lokomotoraktivität verbracht. Die Lokomotoraktivität wurde während eines 30-min-Zeitraums unter Verwendung eines Videobildanalysators bestimmt. Die Gesamtdauer von Bewegung, Auftreten von Bewegung und zurückgelegter Gesamtdistanz wurden gemessen. Haloperidol wurde in der Dosis von 0,25 mg/kg (hergestellt in 0,5 % Methylcellulose) getestet und diente als Referenzsubstanz.
Verbindungen wurden als wirksam betrachtet, wenn sie in einer Dosis von 10 mg/kg die Amphetamin-induzierte Hyperlokomotion in Versuchstieren um 30 % und mehr im Vergleich zur Vehikel behandelten Kontrollgruppe herabsetzten.
Die Verbindung [2-(2,8-Dithia-dibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)-ethyl]-dimethylammoniumcitrat, hergestellt in Kochsalzlösung und per os in den Testdosen von 1 mg/kg und 0,1 mg/kg verabreicht, zeigte eine 40- bis 60%ige Hemmung der Amphetamin-induzierten Hyperlokomotion in Mäusen.
Es wird vermutet, dass für andere erfindungsgemäße Verbindungen ähnliche Ergebnisse beobachtet werden.
Metachlorphenylpiperazin (m-CPP)-Test an Ratten
Die getestete Substanz wurde bei Ratten per os 1 Stunde vor dem Test verabreicht, und m-CPP in einer Dosis von 1 mg/kg wurde intravenös 15 Minuten vor dem Test verabreicht. Zu Beginn des Experiments wurden die behandelten Tiere einem offenen Feldtest an Ratten (Drug Dev. Res. 1989, 18, 119-144) unterzogen: das Gerät bestand aus einer offenen Kiste mit den Abmessungen 80 × 65 × 35 cm, die in einer Wand eine Öffnung mit einem Durchmesser von 10 cm aufwies, über die sie mit einem nicht beleuchteten Abteil verbunden war mit den Dimensionen 25 × 21 × 21 cm, und die Öffnung war mit einer Lichtquelle (IR-Quelle von Kleverlux^®; 12 V/20 W) aus dem Abstand von 66 cm beleuchtet; eine Stunde nach der Verabreichung der getesteten Substanz wurden die Tiere in das dunkle (nicht beleuchtete) Abteil verbracht, sodass ihre Köpfe von dem beleuchteten Ausgang weggedreht waren, und das Passieren der Tiere von dem dunklen Abteil zu dem hellen wurde 10 Minuten lang gemessen.
Als eine wirksame Dosis der Substanz wurde eine Dosis definiert, bei der die durch m-CPP ausgelöste Wirkung um 40 % und mehr reduziert war.
Apomorphin, Tryptamin, Norepinephrin(ATN)-Test in Ratten
Zu Beginn des Experiments (t = 0) wurde den Tieren intravenös 1,25 mg/kg Apomorphin, anschließend 40 mg/kg Tryptamin (t = 60 Minuten) und 1,25 mg/kg Norepinephrin (t = 90 Minuten) injiziert.
Es wurde ein Zustand der außergewöhnlichen Erregung und des normalen Verhaltens während 60 Minuten (Apomorphintest) festgestellt, anschließend bilaterale klonische Konvulsionen der Hinterpfoten und ein allgemeiner Tremor des Körpers im Tryptamintest (Beobachtungszeitraum 5 Minuten) und Letalität während 120 Minuten nach der Injektion in dem Norepinephrintest.
Der Prozentsatz an Tieren, die ein passives Verhalten zeigten, wurde berechnet und mit einem Träger behandelten Kontrollgruppe verglichen.
Die Verbindungen, die in einer Dosis von 10 mg/kg den Zeitrahmen der Dauer der beobachteten Wirkungen (Mobilität) um 40 % gegenüber einer Kontrollgruppe reduzierten, wurden bei den In-vivo-Testungen als wirksam betrachtet.
Einige der vorliegenden in den obigen Assays getesteten Verbindungen zeigten eine Wirkung in mindestens zwei der Tests, obwohl diese Ergebnisse nur eine Erläuterung der biologischen Wirkung der Verbindungen darstellen.

Claims

Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei X CH₂ oder ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S, S(=O), S(=O)₂ und NR^a, wobei R^a Wasserstoff oder ein Substituent, ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkanoyl, C_1-7-Alkyloxycarbonyl, C_7-10-Arylalkyloxycarbonyl, C_6-10-Aroyl, C_7-10-Arylalkyl, C_3-7-Alkylsilyl und C_5-10-Alkylsilylalkyloxyalkyl ist, bedeutet, Y und Z unabhängig voneinander einen oder mehrere identische oder unterschiedliche Substituenten bedeuten, die mit einem beliebigen zugänglichen Kohlenstoffatom verknüpft sind, ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, Trifluormethyl, Halo-C_1-4-alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C_1-4-Alkanoyl, Amino, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylamino, N-(C_1-4-alkyl)amino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)amino, Thiol, C_1-4-Alkylthio_, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, Carboxy, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Cyano und Nitro, R¹ Wasserstoff, Halogen, C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Halogenatom, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C_1-4- Alkylsulfonyl, Sulfinyl und C_1-4-Alkylsulfinyl; C_2-7-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Halogenatomen; C_2-7-Alkinyl; ein monocyclischer oder bicyclischer Arylrest mit 6-10 Kohlenstoffatomen und einer alternierenden Doppelbindung, wobei dieser Rest gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C_1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann und mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges zugängliches Kohlenstoffatom über eine Direktbindung oder über einen C_1-4-Alkylenrest verknüpft sein kann; ein monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit der Bedeutung aromatischer oder teilweise aromatischer Reste eines mono- oder bicyclischen Ringes mit 4-12 Kohlenstoffatomen, von denen wenigstens eines ein Heteroatom ist, ausgewählt aus O, S und N, wobei der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle des Restes am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über einen C_1-4-Alkylenrest darstellt, und das Heteroaryl gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, THiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl oder C_1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; ein 5- oder 6-gliedriger, vollständig gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclusrest mit wenigstens einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, wobei der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle des Restes am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über einen C_1-4-Alkylenrest darstellt, und der Heterocyclus gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl oder C_1-4-Alkylsulfinyl substituiert sein kann; Hydroxy, Hydroxy-C_2-7-alkenyl, Hydroxy-C_2-7-alkinyl, C_1-7-Alkoxy, Thiol, Thio-C_2-7-alkenyl, Thio-C_2-7-alkinyl, C_1-7-Alkylthio, Amino, N-(C_1-7-Alkyl)-amino, N,N-Di-(C_1-7-alkyl)-amino, C_1-7-Alkylamino, Amino-C_2-7-alkenyl, Amino-C_2-7-alkinyl, Amino-C_1-7-alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, Aroyl (vorzugsweise Benzoyl), Oxo-C_1-7-alkyl, C_1-7-Alkanoyloxy, Carboxy, ein C_1-7-Alkyloxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C_1-7-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di(C_1-7-Alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C_1-7-alkyl, Sulfonyl, C_1-7-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C_1-7-Alkylsulfinyl, Nitro oder einen Substituenten der Formel II:
bedeutet, wobei R³ und R⁴ gleichzeitig oder unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, Aryl oder zusammen mit N einen Heterocyclus oder ein Heteroaryl bedeuten, ausgewählt aus Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl und Piperazin-1-yl, m und n eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeuten, Q₁ und Q₂ unabhängig voneinander Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest:
bedeuten, wobei die Substituenten y₁ und y₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkyl oder Aryl, wobei ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Aryl die oben angegebenen Bedeutungen hat, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Sulfonyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfinyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, Cyano, Nitro oder zusammen eine Carbonyl- oder Iminogruppe bedeuten, R² Wasserstoff, Carboxy oder Alkyloxycarbonyl bedeutet, wobei der Ausdruck "Alkyl" Alkylgruppen bedeutet, die Kohlenwasserstoffreste darstellen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können, oder eine Kombination aus geradkettigen und cyclischen und verzweigten und cyclischen Kohlenwasserstoffresten darstellen, und der Ausdruck "Alkenyl" Alkenylgruppen bedeutet, die Kohlenwasserstoffreste darstellen, die geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein können oder eine Kombination aus geradkettigen und cyclischen oder verzweigten und cyclischen Kohlenwasserstoffresten darstellen, jedoch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen für die Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen und Störungen des Zentralen Nervensystems, wobei diese Erkrankungen und Störungen ausgewählt sind aus Angst, Depression, Modest-Depression, bipolaren Störungen, Schlafstörungen, sexuellen Störungen, Psychose, Borderline-Psychose, Schizophrenie, Migräne, Persönlichkeitsstörungen und Zwangsneurosen, Sozialphobie oder Panikattacken, organischen psychischen Störungen bei Kindern, Aggression, Gedächtnisstörungen und Persönlichkeitsstörungen bei älteren Menschen, Suchtzuständen, Adipositas, Bulimie, Schnarchen und prämenstruellen Störungen.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Erkrankungen und Störungen des Zentralen Nervensystems ausgewählt sind aus Angst, Depression, Schlafstörungen, Borderline-Psychose und Schizophrenie.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei X CH₂ oder ein Heteroatom, ausgewählt aus O, S und NR^a, darstellt, wobei R^a Wasserstoff oder einen Substituenten, ausgewählt aus C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkanoyl, C_6-10-Aroyl, C_7-10-Arylalkyl, bedeutet.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 3, wobei Y und Z unabhängig voneinander einen oder mehrere identische oder unterschiedliche Substituenten bedeuten, die mit einem beliebigen zugänglichen Kohlenstoffatom verknüpft sind, ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C_1-4-Alkyl, Trifluormethyl, Halo-C_1-4-alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Trifluormethoxy, C_1-4-Alkanoyl, Amino, Amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylamino, N-(C_1-4-Alkyl)amino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)amino, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Cyano und Nitro.
Verwendung gemäß den Ansprüchen 1, 3 oder 4, wobei R¹ Wasserstoff, Halogen, C_1-7-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Substituenten, ausgewählt aus Halogenatom, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino und N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino; C_2-7-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei, drei oder mehr Halogenatomen; C_2-7-Alkinyl; einen monocyclischen oder bicyclischen Arylrest mit 6-10 Kohlenstoffatomen und einer alternierenden Doppelbindung, wobei dieser Rest gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino substituiert sein kann und mit dem Rest des Moleküls durch ein beliebiges zugängliches Kohlenstoffatom über eine Direktbindung oder über einen C_1-4-Alkylenrest verknüpft sein kann; ein monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl mit der Bedeutung aromatischer und teilweise aromatischer Reste eines mono- oder bicyclischen Ringes mit 4-12 Kohlenstoffatomen, von denen wenigstens eines ein Heteroatom ist, ausgewählt aus O, S und N, wobei der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle des Restes am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über einen C_1-4-Alkylenrest darstellt, und das Heteroaryl gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino substituiert sein kann; ein 5- oder 6-gliedriger, vollständig gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclusrest mit wenigstens einem Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, wobei der zugängliche Kohlenstoff oder Stickstoff die Bindungsstelle des Restes am Rest des Moleküls über eine Direktbindung oder über einen C_1-4-Alkylenrest darstellt, und der Heterocyclus gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, Cyano, Nitro, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-4)-Alkylamino, N,N-Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, Thiol, C_1-4-Alkylthio, Amino, N-(C_1-7-Alkyl)-amino, N,N-Di-(C_1-7-alkyl)-amino, C_1-7-Alkanoyl, Aroyl, C_1-7-Alkanoyloxy, C_1-7-Alkyloxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C_1-7-Alkyl)carbamoyl, N,N-Di(C_1-7-Alkyl)carbamoyl, Cyano, Cyano-C_1-7-alkyl, Nitro oder einen Substituenten der Formel II:
bedeutet, wobei R³ und R⁴ gleichzeitig oder unabhängig voneinander die Bedeutung Wasserstoff, C_1-4- Alkyl, Aryl oder zusammen mit N die Bedeutung eines Heterocyclus oder eines Heteroaryls haben, ausgewählt aus Morpholin-4-yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Imidazol-1-yl und Piperazin-1-yl, m und n eine ganze Zahl von 0 bis 3, Q₁ und Q₂ unabhängig voneinander Sauerstoff bedeuten.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und ihre Solvate ausgewählt sind aus 8-Oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen, 2,8-Dithiadibenzo[e,h]azulen, 5-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen, 8-Oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäuremonoethylester, 5-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäure-1-methylester, 5-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäure-3-methylester, 2,8-Dithiadibenzo[e,h]azulen-1,3-dicarbonsäuremonoethylester, 8-Oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäureethylester, 5-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäuremethylester, 11-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäuremethylester, 2,8-Dithiadibenzo[e,h]azulen-1-carbonsäureethylester, 2,8-Dithiadibenzo[e,h]azulen-1-carbaldehyd, (8-Oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-yl)methanol, (5-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-yl)methanol, (11-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-yl)methanol, (2,8-Dithiadibenzo[e,h]azulen-1-yl)methanol, Dimethyl-[3-(8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)propyl]amin, Dimethyl-[2-(8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)ethyl]amin, 3-(8-Oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)propylamin, 3-(5-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)propylamin, [2-(5-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)ethyl]dimethylamin, [3-(5-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)propyl]dimethylamin, [2-(11-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)ethyl]dimethylamin, 3-(11-Chlor-8-oxa-2-thiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)propylamin, [3-(2,8-Dithiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)propyl]dimethylamin, [2-(2,8-Dithiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)ethyl]dimethylamin und 3-(2,8-Dithiadibenzo[e,h]azulen-1-ylmethoxy)propylamin.