JP5520051B2 - 縮合ピリジン誘導体およびその用途 - Google Patents
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Description
セロトニン5−HT2C受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例として食欲の制御があり、中枢セロトニン5−HT2C受容体を刺激すると摂食行動が低下して体重が減少することがげっ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおいてもセロトニン5−HT2C受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減少することが報告されている(非特許文献1参照)。その他、中枢セロトニン5−HT2C受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン5−HT2C受容体活性化剤を用いたラット試験で示されている(非特許文献2参照)ほか、不安など多くの中枢神経疾患にも有効であると報告されている(非特許文献3参照)。セロトニン5−HT2C受容体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、末梢神経機能を制御していると考えられている(非特許文献4参照)。ラットにセロトニン5−HT2C受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される(非特許文献5参照)ほか、尿道抵抗が高まることが報告されており(特許文献1参照)、これらの作用はいずれも仙髄セロトニン5−HT2C受容体を刺激した作用であるとされている。セロトニン5−HT2C受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬などとして期待される。
特許文献2:
特許文献3:
特許文献4:
特許文献5:
しかしながら、これら化合物はセロトニン5−HT2C受容体活性化作用について言及されていない。
本発明は、腹圧性尿失禁治療薬を効率よく安定した手技でスクリーニングできる新たな評価系を構築し、優れた腹圧性尿失禁治療薬を提供することを目的とする。
本発明は、有効な治療薬のない膀胱瘤および小腸瘤に対する予防または治療薬剤を提供することを目的とする。また、それら薬物のスクリーニング方法を提供することを目的とする。
また、本発明者らは、脊髄を切断するなどの操作により排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物で、インフュージョンポンプなどを用いて急速かつ一過性に動物の膀胱内に生理食塩水を注入することによる漏出時圧の測定を可能にした。
さらに、本発明者らは、セロトニン5−HT2C受容体を活性化する物質が骨盤底筋群の反射性収縮反応を増大して膀胱瘤および小腸瘤を予防または治療できることを見出した。胸髄にて脊髄を切断し、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において、麻酔雌性ラットの膀胱内圧を上昇せしめ、この時観察される尿道閉鎖反応は、腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋に向かう神経を両側切断することにより顕著に低下することから、骨盤底筋群である腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋による反応である。すなわち、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて尿道閉鎖反応を観察すれば、インビボで骨盤底筋群の収縮反応を評価することが可能である。そこで、本発明者らはこの評価項目を導入することにより膀胱瘤および小腸瘤の治療薬を探索するための新たなインビボ薬効評価方法が提供されることを見出した。この方法と同じ原理により、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、直腸内圧または膣内圧の閉鎖反応を測定することでも骨盤底筋群である腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋による収縮反応を評価することができる。また、尿道閉鎖反応の代わりに蓄尿期の尿道抵抗を評価することもできる。尿道抵抗を示す値として、尿漏れを引き起こす膀胱内圧である漏出時圧が使用できる。下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて漏出時圧を評価することにより骨盤底筋群による収縮反応を評価できる。これら方法により、膀胱瘤および小腸瘤の治療薬を探索するための新たなインビボ薬効評価方法が提供される。
さらに、本発明者らは、これらのインビボ薬効評価方法を用いることによって、セロトニン5−HT2C受容体を活性化する物質が反射性骨盤底筋群の収縮反応を増大することを見出し、セロトニン5−HT2C受容体を活性化する物質が膀胱瘤および小腸瘤を予防または治療できることを新たに見出した。本発明者は、これらの知見に基づいて、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下に関する:
〔1〕式
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R1は、
(1)式
R3およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。)
で表される基、
(2)−OR5(R5は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
nは0または1を示す。〕
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(Ix)」と略記することがある)を含有してなるセロトニン5−HT2c受容体活性化剤。
〔2〕式
R1は、
(1)式
R3およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。)
で表される基、
(2)−OR5(R5は、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
nは0または1を示す。〕
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(I)」と略記することがある)を含有してなるセロトニン5−HT2c受容体活性化剤。
〔3〕R1が、式
R3およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。)
で表される基である上記〔1〕記載の剤。
〔4〕nが0である上記〔1〕記載の剤。
〔5〕下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療剤である上記〔1〕記載の剤。
〔6〕哺乳動物に対して、式
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R1は、
(1)式
R3およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。)
で表される基、
(2)−OR5(R5は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
nは0または1を示す。〕
で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療方法。
〔7〕哺乳動物に対して、式
R1は、
(1)式
R3およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。)
で表される基、
(2)−OR5(R5は、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
nは0または1を示す。〕
で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療方法。
〔8〕下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療剤を製造するための、式
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R1は、
(1)式
R3およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。)
で表される基、
(2)−OR5(R5は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
nは0または1を示す。〕
で表される化合物またはその塩の使用。
〔9〕下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療剤を製造するための、式
R1は、
(1)式
R3およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。)
で表される基、
(2)−OR5(R5は、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
nは0または1を示す。〕
で表される化合物またはその塩の使用。
〔10〕式
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
R7、R8、R9およびR10は、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示し、
但し、
(1)R2aおよびR2bの一方もしくは両方が置換されていてもよいアルキル基を示す、
(2)R7、R8、R9およびR10がそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示し、かつ、R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルコキシ基およびアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成している、または
(3)R7、R8、R9およびR10の少なくとも一つの基が置換基を示す。〕
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(Ia’)」と略記することがある)。
〔11〕式
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
R7、R8、R9およびR10は、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示し、
但し、
(1)R2aおよびR2bの一方もしくは両方が置換されていてもよいアルキル基を示す、
(2)R7、R8、R9およびR10がそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示し、かつ、R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルコキシ基およびアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成している、または
(3)R7、R8、R9およびR10の少なくとも一つの基が置換基を示す。〕
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(Ia)」と略記することがある)。
〔12〕R2a、R2b、R7、R8、R9およびR10の少なくとも一つの基が、置換されていてもよいアルキル基である上記〔10〕記載の化合物。
〔13〕式
(1)
Xは、水素原子を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し(但し、R2aおよびR2bの一方もしくは両方がC1−6アルキル基を示し)、
R7およびR8は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示し(但し、R7およびR8の少なくとも1つの基は水素原子を示し)、および
R9およびR10は、それぞれ水素原子を示し、あるいは
(2)
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ水素原子を示し、
R7、R9およびR10は、それぞれ水素原子を示し、および
R8はC1−6アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(Ia’−1)」と略記することがある)。
〔14〕式
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R1は、式
R3’は、水素原子、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、
R4’は、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R3’およびR4’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。)
で表される基(ただし、メチルアミノ基を除く)を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。〕
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(Ib’’)」と略記することがある)。
〔15〕式
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R1は、
(1)式
R3’は、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、
R4’は、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)
で表される基(ただし、メチルアミノ基を除く)、または
(2)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい、式
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(Ib’’−1)」と略記することがある)。
〔16〕式
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
R1は、
(1)式
R3’は、水素原子またはC1−6アルキル基を示し、および
R4’は、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)
で表される基(ただし、メチルアミノ基を除く)、または
(2)式
で表される基を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子またはC1−6アルキル基を示す(但し、R2aおよびR2bの少なくとも1つの基は水素原子を示す)。〕
で表される化合物またはその塩。
〔17〕式
R1は、式
R3’は、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、
R4’は、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R3’およびR4’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。)
で表される基(ただし、メチルアミノ基を除く)を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。〕
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(Ib)」と略記することがある)。
〔18〕式
R1は、
(1)−OR5(R5は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(2)C3−5アルキル基(炭素数3ないし5のアルキル基)、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、
(4)ヘテロアリール基、または
(5)シクロアルキル基
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。〕
で表される化合物(但し、R1がメトキシ基を示し、かつ、R2aおよびR2bがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く)またはその塩。
〔19〕式
R1は、
(1)−OR5(R5は、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(2)C3アルキル基(炭素数3のアルキル基)、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(4)ヘテロアリール基
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。〕
で表される化合物(但し、R1がメトキシ基を示し、かつ、R2aおよびR2bがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く)またはその塩(以下、「化合物(Ib’)」と略記することがある)。
〔20〕式
R1は、
(1)−OR5(R5は、水素原子、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基、
(2)C3−5アルキル基、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、およびC1−6アルキルチオ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)式
(5)C3−6シクロアルキル基
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。〕
で表される化合物(但し、R1がメトキシ基を示し、かつ、R2aおよびR2bがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く)またはその塩(以下、「化合物(Ib−1)」と略記することがある)。
〔21〕R1が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたC1−6アルキル基、およびC1−6アルキルチオ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である上記〔18〕記載の化合物。
〔22〕式
R1は、
(1)式
R3およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し、あるいは、
R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。)
で表される基、
(2)−OR5(R5は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。〕
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(Ic)」と略記することがある)。
〔23〕式
で表される化合物またはその塩(以下、「化合物(Ic’)」と略記することがある)。
〔24〕2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩。
〔25〕2-イソプロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩。
〔26〕2-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩。
〔27〕8-メチル-2-モルホリン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩。
〔28〕8-メチル-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩。
〔29〕9-メチル-2-モルホリン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-c]アゼピンまたはその塩。
〔30〕N-イソプロピル-N,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミンまたはその塩。
〔31〕上記〔10〕〜〔30〕のいずれか記載の化合物のプロドラッグ。
〔32〕上記〔10〕〜〔30〕のいずれか記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
〔33〕排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物に対し、急速かつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質のスクリーニング方法。
〔34〕排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物に対し、急速かつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、腹圧性尿失禁予防治療薬のスクリーニング方法。
〔35〕膀胱内圧上昇時の漏出時圧が低下状態にある動物を用いる上記〔33〕又は〔34〕記載の方法。
〔36〕膀胱内圧上昇時の漏出時圧の低下状態が、骨盤底筋群あるいは外尿道括約筋の反射性収縮に関与する神経の切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである上記〔35〕記載の方法。
〔37〕動物が雌性である上記〔33〕又は〔34〕記載の方法。
〔38〕セロトニン5−HT2C受容体活性化剤を含有してなる膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬。
〔39〕哺乳動物に対して、セロトニン5−HT2C受容体活性化剤の有効量を投与することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療方法。
〔40〕膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療剤を製造するためのセロトニン5−HT2C受容体活性化剤の使用。
〔41〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて、その時観察される尿道、直腸、または膣における閉鎖反応を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
〔42〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、この時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
〔43〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態における、膀胱内圧上昇時の尿道、直腸、または膣における閉鎖反応または尿道抵抗(漏出時圧の低下)が、骨盤底筋群の反射性収縮に関与する神経の片側切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである上記〔41〕又は〔42〕記載の方法。
〔44〕動物が雌性である上記〔41〕〜〔43〕のいずれか記載の方法。
[1]式
(1)式
(2)−OR5(R5はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよく、
nは0または1を示す。〕で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)と略記することがある)を含有してなるセロトニン5−HT2c受容体活性化剤。
[2]R1が、式
[3]nが0である上記[1]記載の剤。
[4]下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療剤である上記[1]記載の剤。
[5]哺乳動物に対して、式
(1)式
(2)−OR5(R5はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよく、
nは0または1を示す。〕で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療方法。
[6]下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療剤を製造するための、式
(1)式
(2)−OR5(R5はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよく、
nは0または1を示す。〕で表される化合物またはその塩の使用。
[7]式
R7、R8、R9およびR10は、それぞれ水素原子または置換基を示し、
但し、(1)R2aおよびR2bの一方もしくは両方が置換されていてもよいアルキル基を示すか、または(2)R7、R8、R9およびR10がそれぞれ水素原子または置換基を示し、かつ、R2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルコキシ基およびアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成しているか、または(3)R7、R8、R9およびR10の少なくとも一つの基が置換基を示す。)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(Ia)と略記することがある)。
[8]R2a、R2b、R7、R8、R9およびR10の少なくとも一つの基が、置換されていてもよいアルキル基である上記[7]記載の化合物。
[9]式
R2aおよびR2bは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよい。〕で表される化合物またはその塩(以下、化合物(Ib)と略記することがある)。
[10]式
(1)−OR5(R5はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(2)C3アルキル基(炭素数3のアルキル基)、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(4)ヘテロアリール基を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよい。〕で表される化合物(但し、R1がメトキシ基を示し、かつ、R2aおよびR2bがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く)またはその塩(以下、化合物(Ib’)と略記することがある)。
[11]式
(1)式
(2)−OR5(R5はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示し、
R2aおよびR2bは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよい。〕で表される化合物またはその塩(以下、化合物(Ic)と略記することがある)。
[12]上記[7]〜[11]のいずれか記載の化合物のプロドラッグ。
[13]上記[7]〜[11]のいずれか記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[15]排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物に対し、急速かつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、腹圧性尿失禁予防治療薬のスクリーニング方法。
[16]膀胱内圧上昇時の漏出時圧が低下状態にある動物を用いる上記[14]又は[15]記載の方法。
[17]膀胱内圧上昇時の漏出時圧の低下状態が、骨盤底筋群あるいは外尿道括約筋の反射性収縮に関与する神経の切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである上記[16]記載の方法。
[18]動物が雌性である上記[14]又は[15]記載の方法。
[19]セロトニン5−HT2C受容体活性化剤を含有してなる膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬。
[20]哺乳動物に対して、セロトニン5−HT2C受容体活性化剤の有効量を投与することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療方法。
[21]膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療剤を製造するためのセロトニン5−HT2C受容体活性化剤の使用。
[22]動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて、その時観察される尿道、直腸、または膣における閉鎖反応を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
[23]動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、この時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
[24]動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態における、膀胱内圧上昇時の尿道、直腸、または膣における閉鎖反応または尿道抵抗(漏出時圧の低下)が、骨盤底筋群の反射性収縮に関与する神経の片側切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである上記[22]又は[23]記載の方法。
[25]動物が雌性である上記[22]〜[24]のいずれか記載の方法。
本発明の腹圧性尿失禁予防または治療薬のスクリーニング方法は、簡便にそして安定した手技で急速かつ一過性の膀胱内圧上昇時における尿道抵抗を漏出時圧で測定するので、インビボ評価系として優れており、腹圧性尿失禁の予防または治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。他方、他の疾患の予防または治療のために用いられる物質が、腹圧性尿失禁を惹起しないことを検定する評価系としても有用である。また、本発明のスクリーニング方法を用いることで、病態に伴い発現が変動する遺伝子の同定や動態の解明、蛋白発現変動の解析、遺伝子導入による腹圧性尿失禁治療効果の検討など、腹圧性尿失禁の病態メカニズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、高い精度で効率よく行うことが可能である。
そして、本発明のスクリーニング方法で得られうる物質、例えば、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質は、腹圧性尿失禁の予防または治療剤として使用することができる。
本発明の膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法は、骨盤底筋群の収縮力を測定するので、病態に即したインビボ評価系として優れており、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。他方、他の疾患の予防または治療のために用いられる物質が、膀胱瘤および小腸瘤を惹起しないことを検定する評価系としても有用である。また、本発明のスクリーニング方法を用いることで、病態に伴い発現が変動する遺伝子の同定や動態の解明、蛋白発現変動の解析、遺伝子導入による膀胱瘤および小腸瘤の治療効果の検討など、膀胱瘤および小腸瘤の病態メカニズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、高い精度で効率よく行うことが可能である。そして、本発明のスクリーニング方法で得られうる物質、例えば、セロトニン5−HT2C受容体活性化剤を含有してなる薬剤は膀胱瘤および直腸瘤の予防または治療薬とすることができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、炭素数1〜6のアルキル基(例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)が挙げられる。
本明細書中、「C3−5アルキル基」としては、炭素数3〜5のアルキル基(例、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル等)が挙げられる。
また、本明細書中、「C3アルキル基」としては、炭素数3のアルキル基が挙げられ、n-プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ニトロ基、
(v)ホルミル基、
(vi)アミノ基、
(vii)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等)、
(viii)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等)、
(ix)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等)、
(x)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等)、
(xi)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等)から選ばれる置換基で置換されていてもよいC6−12アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等)、
(xii)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等)、
(xiii)C7−12アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ等)、
(xiv)C6−12アリールオキシ基(例、フェノキシ等)、
(xv)カルボキシル基、
(xvi)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、
(xvii)C7−12アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル等)、
(xviii)C6−12アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル等)、
(xix)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル等)、
(xx)C3−8シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等)、
(xxi)C7−12アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル等)、
(xxii)カルバモイル基、
(xxiii)チオカルバモイル基、
(xxiv)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等)、
(xxv)モノ−またはジ−C7−12アラルキル−カルバモイル基(例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等)、
(xxvi)チオール基、
(xxvii)C1−6アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等)、
(xxviii)C7−12アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ等)、
(xxix)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等)、
(xxx)C3−8シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等)、
(xxxi)C6−12アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等)、
(xxxii)C7−12アラルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル等)、
(xxxiii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環基(例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル等)、
(xxxiv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等)、
(xxxv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の非芳香族複素環−カルボニル基(例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル等)、
(xxxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する5ないし8員の芳香族複素環−カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、1,2,3−オキサジアゾリルカルボニル、1,2,4−オキサジアゾリルカルボニル、1,3,4−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、1,2,3−チアジアゾリルカルボニル、1,2,4−チアジアゾリルカルボニル、1,3,4−チアジアゾリルカルボニル、1,2,3−トリアゾリルカルボニル、1,2,4−トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル等)、
(xxxvii)ウレイド基、
(xxxviii)C1−6アルキルウレイド基(例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等)、
(xxxix)C6−12アリールウレイド基(例、フェニルウレイド、1−ナフチルウレイド、2−ナフチルウレイド等)および
(xxxx)C1−4アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等)
本明細書中、「C3−6シクロアルキル基」としては、炭素数3〜6のシクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)が挙げられる。
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Xとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
R1は、
(1)式
(2)−OR5(R5は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基を示す。
(1)式
(2)−OR5(R5は、水素原子、シクロアルキル基(特に、シクロブチル基)、シクロアルキル基(特に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)で置換されていてもよいアルキル基(特に、エチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基)、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基(特に、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、1−エチルプロピル基)、
(5)シクロアルキル基(特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基)、
(6)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいアルキル基(特に、メチル基)、アルコキシ基、アルキルチオ基(特に、メチルチオ基)およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基(特に、フェニル基)および
(7)ヘテロアリール基(特に、フリル基)が好ましく、
(1)式
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびアルキル基(特に、メチル基、エチル基)が好ましい。
化合物(Ix)としては、実施例1〜80記載の化合物等が好ましい。
R1は、
(1)式
(2)−OR5(R5はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示す。
(1)式
(2)−OR5(R5はシクロアルキル基(特に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)で置換されていてもよいアルキル基(特に、エチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基)、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基(特に、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、1−エチルプロピル基)、
(5)シクロアルキル基(特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基)、
(6)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいアルキル基(特に、メチル基)、アルコキシ基、アルキルチオ基(特に、メチルチオ基)およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基(特に、フェニル基)および
(7)ヘテロアリール基(特に、フリル基)が好ましく、
(1)式
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびアルキル基(特に、メチル基、エチル基)が好ましい。
化合物(I)としては、実施例1〜31、38〜51、53〜59、61および63〜80記載の化合物等が好ましい。
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Xとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子、メチル基およびエチル基が好ましい。
R7、R8、R9およびR10は、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示す。
R7、R8、R9およびR10としては、それぞれ同一または異なって、水素原子および置換されていてもよいアルキル基(特に、メチル基、エチル基およびn-プロピル基)が好ましい。
R2a、R2b、R7、R8、R9およびR10の少なくとも一つの基が置換されていてもよいアルキル基(特に、メチル基、エチル基およびn-プロピル基)を示す場合が好ましい。
化合物(Ia’)としては、実施例3、5、7、8、9、35〜37、48〜50、65、66および73〜78記載の化合物等が好ましい。
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子、メチル基およびエチル基が好ましい。
R7、R8、R9およびR10は、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示す。
R7、R8、R9およびR10としては、それぞれ同一または異なって、水素原子および置換されていてもよいアルキル基(特に、メチル基、エチル基およびn-プロピル基)が好ましい。
R2a、R2b、R7、R8、R9およびR10の少なくとも一つの基が置換されていてもよいアルキル基(特に、メチル基、エチル基およびn-プロピル基)を示す場合が好ましい。
化合物(Ia)としては、実施例3、5、7、8、9、48〜50、65、66および73〜78記載の化合物等が好ましい。
(1):
Xは、水素原子を示す。
R2aおよびR2bは、それぞれ同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示す(但し、R2aおよびR2bの一方もしくは両方がC1−6アルキル基を示す)。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子またはメチル基が好ましい。
R7およびR8としては、それぞれ同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基またはn-プロピル基が好ましい。
R9およびR10は、それぞれ水素原子を示す。
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Xとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
R2aおよびR2bは、それぞれ水素原子を示す。
R7、R9およびR10は、それぞれ水素原子を示す。
R8は、C1−6アルキル基を示す。
R8としては、メチル基が好ましい。
化合物(Ia’−1)としては、実施例3、5、7〜9、35〜37、48〜50、65、66および73〜78記載の化合物等が好ましい。
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Xとしては、水素原子および塩素原子が好ましい。
R3’としては、水素原子およびシクロプロピルで置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など)が好ましい。R4’としては、シクロアルキル基(例、シクロペンチル基など)およびシクロプロピルで置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など)が好ましい。また、R3’およびR4’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、アルキル基(例、メチル基など)で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基(例、ピロリジニル基、ピペリジノ基など)を形成している場合も好ましい。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびメチル基が好ましい。
化合物(Ib’’)としては、実施例10〜23、32〜34、38、39、51〜53、79および80記載の化合物等が好ましい。
[1]:
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Xとしては、水素原子および塩素原子が好ましい。
(2)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい、式
R3’としては、水素原子およびC1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など)が好ましい。R4’としては、C3−6シクロアルキル基(例、シクロペンチル基など)およびシクロプロピルで置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など)が好ましい。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびメチル基が好ましい。
Xは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Xとしては、水素原子および塩素原子が好ましい。
(2)式
で表される基を示す。
R3’としては、水素原子およびC1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など)が好ましい。R4’としては、C3−6シクロアルキル基(例、シクロペンチル基など)およびシクロプロピルで置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など)が好ましい。
R11としては、メチル基が好ましい。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびメチル基が好ましい。
化合物(Ib’’−1)としては、実施例10〜23、32〜34、38、39、51〜53、79および80記載の化合物等が好ましい。
[1]:
R1は、式
R3’としては、水素原子およびシクロプロピルで置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など)が好ましい。R4’としては、シクロプロピルで置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など)が好ましい。また、R3’およびR4’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、アルキル基(例、メチル基など)で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基(例、ピロリジニル基、ピペリジノ基など)を形成している場合も好ましい。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ水素原子が好ましい。
化合物(Ib)としては、実施例10〜23、38、39、51、53、79および80記載の化合物等が好ましい。
R1は、
(1)−OR5(R5は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(2)C3−5アルキル基(炭素数3ないし5のアルキル基)、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、
(4)ヘテロアリール基、または
(5)シクロアルキル基
を示す。
R1としては、
(1)−OR5(R5は、水素原子、シクロアルキル基(特に、シクロブチル基)、シクロアルキル基(特に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)で置換されていてもよいアルキル基(特に、エチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基)、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(2)C3−5アルキル基(特に、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、1−エチルプロピル基)、
(3)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいアルキル基(特に、メチル基)、アルコキシ基、アルキルチオ基(特に、メチルチオ基)およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基(特に、フェニル基)、
(4)ヘテロアリール基(特に、フリル基)、および
(5)シクロアルキル基(特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基)が好ましく、
(3)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(特に、メチル基)、およびC1−6アルキルチオ基(特に、メチルチオ基)から選ばれる置換基で置換されたフェニル基がより好ましい。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびアルキル基(特に、メチル基、エチル基)が好ましい。
化合物(Ib)としては、実施例4、24〜31、40〜47、54〜64および67〜72記載の化合物等が好ましい。
R1は、
(1)−OR5(R5はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(2)C3アルキル基(炭素数3のアルキル基(例、n−プロピル、イソプロピル))、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(4)ヘテロアリール基
を示す。
R5としては、シクロプロピルで置換されていてもよいアルキル基(特に、エチル基、イソプロピル基などのC1−6アルキル基)が好ましい。
(1)−OR5(R5はシクロプロピルで置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基、
(2)C3アルキル基(炭素数3のアルキル基(例、n−プロピル、イソプロピル))、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基およびC1−6アルキルチオ基から選ばれる置換基で1〜3個置換されていてもよいフェニル基または
(4)ヘテロアリール基
が好ましい。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ水素原子が好ましい。
化合物(Ib’)としては、実施例4、24〜31、45〜47、54、61、63、64、67、71および72記載の化合物等が好ましい。
R1は、
(1)−OR5(R5は、水素原子、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。)で表される基、
(2)C3−5アルキル基、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、およびC1−6アルキルチオ基アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)式
(5)C3−6シクロアルキル基
を示す。
R1としては、
(1)−OR5(R5は、水素原子、C3−6シクロアルキル基(特に、シクロブチル基)、またはC3−6シクロアルキル基(特に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、エチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基)を示す。)で表される基、
(2)C3−5アルキル基(特に、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、1−エチルプロピル基)、
(3)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(特に、メチル基)、およびC1−6アルキルチオ基(特に、メチルチオ基)から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)式
(5)C3−6シクロアルキル基(特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基)が好ましい。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびアルキル基(特に、メチル基、エチル基)が好ましい。
化合物(Ib−1)としては、実施例4、24〜31、40〜47、54〜64および67〜72記載の化合物等が好ましい。
R1は、
(1)式
(2)−OR5(R5はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(3)−SR6(R6はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。)で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示す。
(1)式
R3およびR4が隣接する窒素原子と一緒に非芳香族環状アミノ基(特に、モルホリノ基)を形成している場合がより好ましい。
R2aおよびR2bとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびアルキル基(特に、メチル基)が好ましい。
化合物(Ic)としては、実施例1および2記載の化合物等が好ましい。
R2aおよびR2bは、一方が水素原子を示し、他方がC1−6アルキル基を示す。
R2aおよびR2bとしては、一方が水素原子、他方がメチル基が好ましい。
2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩(実施例24)、
2-イソプロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩(実施例30)、
2-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩(実施例43)、
8-メチル-2-モルホリン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩(実施例5、73、74)、
8-メチル-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩(実施例48、75、76)、
9-メチル-2-モルホリン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-c]アゼピンまたはその塩(実施例2)、および
N-イソプロピル-N,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミンまたはその塩(実施例53、79、80)
が好ましい。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
本発明による化合物(Ix)が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物(Ix)に含まれる。
本発明の化合物(Ix)は、例えば、下記A法、B法、C法、D法、E法、F法、G法、H法、I法を用いて製造することができる。各スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。また、各スキームの最終生成物である化合物(Iaa)、(Ibb)、(Icc)および(Id)〜(Ii)はすべて化合物(Ix)に含まれる。なお、各スキーム中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(Ix)の塩と同様のもの等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、N,N−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、C7−11アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、C1−6アルキル基、フェニル基、トリチル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、2−テトラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリル)、C2−6アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。
これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法などが挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法や還元法などが用いられる。
(工程1)
本工程は、化合物(II)にハロゲン化剤を作用させてハロゲン化し、式(III)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(III)と称する)へと変換する工程である(なお、スキーム中では、ハロゲンは便宜上塩素原子で示されている。)。ハロゲン化は、それ自体公知の方法[例、第4版実験化学講座22巻、115頁などに記載の方法]に準じて行うことができ、例えば、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(II)は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。
ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリドなどが挙げられる。その使用量は、化合物(II)1モルに対して、約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど)あるいはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(II)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常、約−10〜約200℃、好ましくは約0〜約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜約48時間、好ましくは約0.5〜約16時間程度である。
こうして得られる化合物(III)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(III)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(III)と式(IV)で表される化合物(以下、化合物(IV)と称する)とを反応させることにより、式(V)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(V)と称する)を製造する工程である。
化合物(IV)(ベンジルアミン)は、通常、市販品を使用すればよい。化合物(IV)の使用量は、化合物(III)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約2モル当量である。
溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、芳香族アミン類(例、ピリジン等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(III)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、酢酸塩(例、酢酸ナトリウム等)、三級アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等)、芳香族アミン類(例、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン等)等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(III)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約100モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−80℃ないし約150℃、好ましくは約0℃ないし約100℃であり、反応時間は、通常、約0.1時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間である。
こうして得られる化合物(V)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(V)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(V)を還元反応に付すことにより、式(VI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(VI)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、還元剤の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬(例、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL−H)、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム(Red−Al)、アラン(AlH3)等)、ホウ素試薬(例、ボラン(BH3)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)等)等が挙げられる。なかでも水素化アルミニウムリチウムやボランが好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(V)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−80℃ないし約200℃、好ましくは約−80℃ないし約100℃の範囲であり、反応時間は、還元剤の種類、反応温度等によって異なり、通常、約0.1時間ないし約100時間、好ましくは約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(VI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(VI)にホモアリルブロミドを作用させてホモアリル化反応に付すことにより、式(VII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(VII)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ホモアリルブロミドは、通常、市販品を使用すればよい。ホモアリルブロミドの使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量である。
溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、芳香族アミン類(例、ピリジン等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(VI)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、酢酸塩(例、酢酸ナトリウム等)、三級アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等)、芳香族アミン類(例、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン等)等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約100モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−80℃ないし約150℃、好ましくは約0℃ないし約100℃であり、反応時間は、通常、約0.1時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間である。
こうして得られる化合物(VII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(VII)を分子内ヘック反応により、式(VIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(VIII)と称する)へと変換する工程である。本工程は、それ自体公知の方法[例、J.Org.Chem.2006年、71巻、1732頁などに記載の方法]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)など)などが挙げられ、必要に応じてリガンド(例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリス(2−メチルフェニル)ホスフィンなど)を添加してもよい。触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物(VII)1モルに対して、通常約0.0001〜約1モル当量、好ましくは約0.01〜約0.5モル当量程度、リガンドの使用量は、化合物(VII)1モルに対して、通常約0.0001〜約4モル当量、好ましくは約0.01〜約2モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど)あるいはそれらの混合物などが挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(VII)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常、約−10〜約200℃、好ましくは約0〜約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜約48時間、好ましくは約0.5〜約16時間程度である。
こうして得られる化合物(VIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(VIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、B法スキーム中の化合物(XI)から化合物(XII)への変換も行うことができる。
本工程は、化合物(VIII)を式:HNR3R4[式中、各記号は上記と同意義を示す。]で表されるアミンまたはその塩と反応させることにより、式(IX)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(IX)と称する)を製造する工程である。本工程は、それ自体公知の方法[例、J.Am.Chem.Soc.2003年、125巻、6653頁あるいはJ.Org.Chem.2000年、65巻、1174頁等に記載の方法]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒、塩基および式:HNR3R4で表されるアミンまたはその塩の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
式:HNR3R4で表されるアミンまたはその塩は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。アミンまたはその塩の使用量は、化合物(VIII)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量程度である。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)等が挙げられ、必要に応じて、リガンド(例、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加してもよい。遷移金属触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物(VIII)1モルに対して、通常約0.0001モル当量ないし約1モル当量、好ましくは約0.01モル当量ないし約0.5モル当量程度、リガンドの使用量は、化合物(VIII)1モルに対して、通常約0.0001モル当量ないし約4モル当量、好ましくは約0.01モル当量ないし約2モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(VIII)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常、約−10℃ないし約200℃、好ましくは約0℃ないし約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間程度である。
こうして得られる化合物(IX)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(IX)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、B法スキーム中の化合物(XII)から化合物(XIII)への変換、C法スキーム中の化合物(XV)から化合物(XVI)への変換、F法スキーム中の化合物(XXIII)から化合物(XXIV)への変換、およびG法スキーム中の化合物(XXVIII)から化合物(XXIX)への変換も行うことができる。
本工程は、化合物(IX)を還元反応に付すことにより、化合物(X)またはその塩(以下、化合物(X)と称する)を製造する工程である。本還元反応は、それ自体公知の方法[例、有機化学実験のてびき3、合成反応I、化学同人、38−40頁等に記載の方法]に準じて行うことができ、例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、種々の遷移金属触媒の存在下、水素ガスで還元を行なうことにより実施できる。
遷移金属触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、酸化パラジウム、パラジウム炭素、ウィルキンソン錯体等が挙げられる。遷移金属触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物(IX)1モルに対して、通常約0.1モル当量ないし約5モル当量、好ましくは約0.1モル当量ないし約2モル当量程度である。水素ガスは、常圧、または、加圧してもよい。また、水素源として、水素ガスの代わりにギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどを使用してもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、非プロトン性極性溶媒(例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(IX)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常、約−100℃ないし約100℃、好ましくは約−78℃ないし約50℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間程度である。
こうして得られる化合物(X)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(X)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、B法スキーム中の化合物(XIII)から化合物(XIV)への変換、およびF法スキーム中の化合物(XXII)から化合物(XXIII)への変換も行うことができる。
本工程は、化合物(X)のベンジル基を除去して式(Iaa)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(Iaa)と称する)へと変換する工程である。ベンジル基の除去は、それ自体公知の方法またはWiley−InterScience社、1999年刊、「Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.」(Theodara W.Greene,Peter G.M.Wuts著)などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、接触水素添加反応あるいは酸ハロゲン化物などで処理する方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことができる。触媒としては、例えば、パラジウム類(例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウムなど)、ニッケル類(例えば、展開ニッケル触媒など)、白金類(例えば、酸化白金、白金炭素など)、ロジウム類(例えば、ロジウム炭素など)などが挙げられる。その使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常約0.001〜約1モル当量、好ましくは約0.01〜約0.5モル当量である。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど)、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(例えば、酢酸エチルなど)、アミド類(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなど)、カルボン酸類(例えば、酢酸など)、水またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(X)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
接触水素添加反応が行われる水素圧は、通常、約1〜約50気圧であり、好ましくは約1〜約10気圧である。また、水素源として、水素ガスの代わりにギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどを使用してもよい。反応温度は、通常、約0℃〜約150℃、好ましくは約20℃〜約100℃であり、反応時間は、通常、約5分間〜約72時間、好ましくは約0.5時間〜約40時間である。
反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど)、エステル類(例えば、酢酸エチルなど)、アミド類(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(X)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常、約−80℃〜約150℃、好ましくは約0℃〜約100℃であり、反応時間は、通常、約5分間〜約72時間、好ましくは約0.5時間〜約20時間である。
クロロギ酸 1−クロロエチルを用いる場合は、化合物(X)とクロロギ酸 1−クロロエチルとを反応させた後、アルコール類(例えば、メタノール、エタノールなど)、水溶液(例えば、水酸化ナトリウム水溶液など)または水で処理することにより、化合物(Iaa)を得ることができる。その時の反応温度は、通常、約0℃〜約150℃、好ましくは約5℃〜約100℃であり、反応時間は、通常、約5分間〜約24時間、好ましくは約0.5時間〜約5時間である。
こうして得られる化合物(Iaa)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本工程により、B法スキーム中の化合物(XIV)から化合物(Ibb)への変換、C法スキーム中の化合物(XVI)から化合物(Icc)への変換、D法スキーム中の化合物(XVIII)から化合物(Id)への変換、E法スキーム中の化合物(XX)から化合物(Ie)への変換、F法スキーム中の化合物(XII)から化合物(XXI)への変換、G法スキーム中の化合物(XXIX)から化合物(Ig)への変換、H法スキーム中の化合物(XXX)から化合物(Ih)への変換、およびI法スキーム中の化合物(XXXI)から化合物(Ii)への変換も行うことができる。
本工程は、化合物(VI)にアリルブロミドを作用させてアリル化反応に付すことにより、式(XI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XI)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
アリルブロミドは、通常、市販品を使用すればよい。アリルブロミドの使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量である。
溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、芳香族アミン類(例、ピリジン等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(VI)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、酢酸塩(例、酢酸ナトリウム等)、三級アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等)、芳香族アミン類(例、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン等)等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(VI)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約100モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−80℃ないし約150℃、好ましくは約0℃ないし約100℃であり、反応時間は、通常、約0.1時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間である。
こうして得られる化合物(XI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XV)を式:R1−B(OH)2〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とカップリング反応させることにより、式(XVIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XVIII)と称する)を製造する工程である。本工程は、それ自体公知の方法[例、ケミカル レビューズ(Chemical Reviews)、1995年、95巻、2457頁等に記載の方法]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(XV)は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。
式:R1−B(OH)2で表される化合物またはその塩は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。式:R1−B(OH)2で表される化合物またはその塩の使用量は、化合物(XV)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物(XV)1モルに対して、通常約0.1モル当量ないし10モル当量、好ましくは約1モル当量ないし5モル当量程度である。
反応温度は、通常、−10℃ないし200℃、好ましくは約0℃ないし150℃程度であり、反応時間は、通常、0.5時間ないし48時間、好ましくは0.5時間ないし16時間程度である。
こうして得られる化合物(XVIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XVIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、I法スキーム中の化合物(XXVIII)から化合物(XXXI)への変換も行うことができる。
本工程は、化合物(XV)に式:R5OH〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表されるアルコールまたはその塩を作用させてアルコキシ化することにより、式(XX)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XX)と称する)へと変換する工程である。本工程は、それ自体公知の方法[例、J.Am.Soc.Chem.1997年、119巻、3395頁などに記載の方法]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
式:R5OHで表されるアルコールまたはその塩は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。アルコールまたはその塩の使用量は、化合物(XV)1モルに対して、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量である。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)など)などが挙げられ、必要に応じてリガンド(例えば、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィンなど)を添加してもよい。触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物(XV)1モルに対して、通常約0.0001〜約1モル当量、好ましくは約0.01〜約0.5モル当量程度、リガンドの使用量は、化合物(XV)1モルに対して、通常約0.0001〜約4モル当量、好ましくは約0.01〜約2モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど)あるいはそれらの混合物が用いられる。溶媒の使用量は、化合物(XV)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常、約−10〜約200℃、好ましくは約0〜約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜約48時間、好ましくは約0.5〜約16時間程度である。
こうして得られる化合物(XX)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XX)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、H法スキーム中の化合物(XXVIII)から化合物(XXX)への変換も行うことができる。
本工程は、化合物(XXI)をtert-ブトキシカルボニル化(Boc化)反応に付すことにより、式(XXII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXII)と称する)を製造する工程である。tert-ブトキシカルボニル化反応は、常法に従い、ジ炭酸-ジ-tert-ブチルを用い、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
ジ炭酸-ジ-tert-ブチルは、通常、市販品を使用すればよい。ジ炭酸-ジ-tert-ブチルの使用量は、化合物(XXI)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量である。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(XXI)に対して、通常約1モル当量ないし約5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類;クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類;トルエン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類;ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、通常、化合物(XXI)に対し、1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常約−50℃ないし約250℃、好ましくは0℃ないし120℃である。反応時間は、通常、約0.5ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(XXII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXIV)のtert-ブトキシカルボニル基(Boc基)を除去することにより、式(If)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(If)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で化合物(XXIV)に酸を作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。酸の使用量は、化合物(XXIV)1モルに対して、好ましくは約1モル当量ないし約100モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類(例、メタノール等)、エーテル類(例、テトラヒドロフラン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム等)、芳香族炭化水素類(例、トルエン等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、スルホキシド類(例、ジメチルスルホキシド等)、エステル類(例、酢酸エチル等)等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(XXIV)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常約−50℃ないし約250℃、好ましくは0℃ないし120℃である。反応時間は、通常、約0.5時間ないし約24時間である。
こうして得られる化合物(If)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本工程は、化合物(XXV)を塩基の存在下、ジハロゲノアルカンと反応させることにより、式(XXVI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXVI)と称する)を製造する工程である。本工程は、それ自体公知の方法[例、Biorg.Med.Chem.Lett.1999年、9巻、2329頁等に記載の方法]に準じて行うことができ、例えば、ジハロゲノアルカンおよび塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物(XXV)は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。
ジハロゲノアルカンとしては、例えば、1,2−ジブロモエタン、1,3−ジブロモプロパン、1,4−ジブロモブタン、1,5−ジブロモペンタン、1,6−ジブロモヘキサン、1,2−ジクロロエタン、1,3−ジクロロプロパン、1,4−ジクロロブタン、1,5−ジクロロペンタン、1,6−ジクロロヘキサン等が挙げられる。これらジハロゲノアルカンは、通常、市販品を使用すればよい。ジハロゲノアルカンの使用量は、その種類により異なるが、化合物(XXV)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約3モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約1.3モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(XXV)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常、約−10℃ないし約200℃、好ましくは約0℃ないし約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間程度である。
こうして得られる化合物(XXVI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXVI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXVI)を塩基の存在下、プロピオル酸アミドと反応させることにより、式(XXVII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXVII)と称する)を製造する工程である。本工程は、それ自体公知の方法[例、特許文献EP1595881等に記載の方法]に準じて行うことができ、例えば、プロピオル酸アミドおよび塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
プロピオル酸アミドは、通常、市販品を使用すればよい。プロピオル酸アミドの使用量は、化合物(XXVI)の種類により異なるが、化合物(XXVI)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類(例、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物(XXVI)1モルに対して、通常約0.1モル当量ないし約10モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(XXVI)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常、約−10℃ないし約200℃、好ましくは約0℃ないし約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間程度である。
こうして得られる化合物(XXVII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXVII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXVII)にハロゲン化剤を作用させてハロゲン化し、式(XXVIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXVIII)と称する)へと変換する工程である(なお、スキーム中では、ハロゲンは便宜上塩素原子で示されている。)。ハロゲン化は、それ自体公知の方法[例、特許文献EP1595881等に記載の方法]に準じて行うことができ、例えば、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリドなどが挙げられる。その使用量は、化合物(XXVII)1モルに対して、通常約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど)あるいはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(XXVII)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常、約−10〜約200℃、好ましくは約0〜約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜約48時間、好ましくは約0.5〜約16時間程度である。
こうして得られる化合物(XXVIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXVIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
例えば、化合物(Ix)が式(1j)で表される化合物またはその塩(以後、化合物(1j)と称す)である場合、以下に示すJ法を用いて製造することができる。
〔J法〕
R2aaにおける「置換されていてもよいアルキル基」は、R2aで定義した「置換されていてもよいアルキル基」と同意義である。
(工程1)
本工程は、化合物(XV)と、式:R2aa−X[式中のXは脱離基を示す。]で表される化合物またはその塩とを反応させることによって式(XXXII)で表される化合物またはその塩(以後、化合物(XXXII)と称す)を製造する工程である。
Xで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など)、置換スルホニルオキシ基(メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのC1−6アルキルスルホニルオキシ基;ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシなどのC6−14アリールスルホニルオキシ基;ベンジルスルホニルオキシなどのC7−16アラルキルスルホニルオキシ基など)、アシルオキシ基(アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基など)、ヘテロ環あるいはアリール基で置換されたオキシ基(コハク酸イミドオキシ、ベンゾトリアゾールオキシ、キノリルオキシ、4−ニトロフェノキシなど)、ヘテロ環(イミダゾールなど)などが挙げられ、特にハロゲン原子が好ましい。
式:R2aa−Xで表される化合物の使用量は、例えば、化合物(XV)1モルに対して約1〜100モル当量、好ましくは約1〜10モル当量程度である。
本反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物(XV)に式:R2aa−Xで表される化合物を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)等が挙げられ、それらを適宜混合して用いても良い。溶媒の使用量は、化合物(XV)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
塩基には、例えば、有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリンなど)、無機塩基(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど)、金属アミド(リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなど)、金属水素化物(水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム)などが含まれる。塩基の使用量は、例えば、化合物(XV)1モルに対して、約1〜100モル当量、好ましくは約1〜10モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、ヨウ化塩(ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど)などが挙げられ、その使用量は、化合物(XV)1モルに対して約0.1〜10モル当量、好ましくは約0.1〜5モル当量程度である。
反応温度は、通常、−10〜200℃、好ましくは約0〜110℃程度であり、反応時間は、通常、0.5〜48時間、好ましくは0.5〜16時間程度である。
こうして得られる化合物(XXXII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXXII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXXII)を式:HNR3R4[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表されるアミンまたはその塩と反応させることにより、式(XXXIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXXIII)と称する)を製造する工程である。本工程は、A法の工程6において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXXIII)のベンジル基を除去して化合物(1j)を製造する工程である。本工程は、A法の工程8において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔K法〕
(工程1)
本工程は、化合物(XXXII)を式:R1−M〔式中、R1−MはR1−B(OH)2あるいはR1−MgX(Xはハロゲン原子を表す)などを表し、その他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とカップリング反応させることにより、式(XXXIV)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXXIV)と称する)を製造する工程である。
カップリング反応は、それ自体公知の方法[例、ケミカル レビューズ(Chemical Reviews)、1995年、95巻、2457頁等に記載の方法]に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。また必要に応じ、塩基を加えてもよい。
式:R1−Mで表される化合物は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。式:式:R1−Mで表される化合物またはその塩の使用量は、化合物(XXXII)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約5モル当量程度である。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒(例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等)、ニッケル触媒(例、塩化ニッケル等)、鉄触媒(塩化鉄、鉄(III)アセチルアセトネート)等が挙げられ、必要に応じて、リガンド(例、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等)を添加したり、金属酸化物(例、酸化銅、酸化銀等)等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物(XXXII)1モルに対して、通常約0.0001モル当量ないし1モル当量、好ましくは約0.01モル当量ないし0.5モル当量程度、リガンドの使用量は、化合物(XXXII)1モルに対して、通常約0.0001モル当量ないし4モル当量、好ましくは約0.01モル当量ないし2モル当量程度、共触媒の使用量は、化合物(XXXII)1モルに対して、通常約0.0001モル当量ないし4モル当量、好ましくは約0.01モル当量ないし2モル当量程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン等)、アルカリ金属塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、金属水素化物(例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等)、アルカリ金属アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等)、アルカリ金属ジシラジド(例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等)等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物(XXXII)1モルに対して、通常約0.1モル当量ないし10モル当量、好ましくは約1モル当量ないし5モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等)、ニトリル類(例、アセトニトリル等)、エーテル類(例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等)、非プロトン性極性溶媒(例、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等)あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(XXXII)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
こうして得られる化合物(XXXIV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXXIV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXXIV)のベンジル基を除去して化合物(1k)を製造する工程である。本工程は、A法の工程8において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔L法〕
(工程1)
本工程は、化合物(XXXII)に式(XIX)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XIX)と称する)を作用させてアルコキシ化することにより、式(XXXV)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXXV)と称する)を製造する工程である。本工程は、E法の工程11において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXXV)のベンジル基を除去して化合物(1l)を製造する工程である。本工程はA法の工程8において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔M法〕
(工程1)
本工程は、化合物(XXXII)のベンジル基を除去して式(XXXVI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXXVI)と称する)を製造する工程である。本工程は、A法の工程8において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXXVI)をtert-ブトキシカルボニル化(Boc化)反応に付すことにより、式(XXXVII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXXVII)と称する)を製造する工程である。本工程は、F法の工程12において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXXVII)を式:HNR3R4[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表されるアミンまたはその塩と反応させることにより、式(XXXVIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXXVIII)と称する)を製造する工程である。本工程は、A法の工程6において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XXXVIII)にハロゲン化剤を作用させてハロゲン化し、式(XXXIX)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XXXIX)と称する)へと変換する工程である。ハロゲン化は、それ自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン単体、N−ハロゲン化コハク酸イミド、N−ハロゲン化ピリジニウム塩、N−フルオロ−N’−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロホウ酸)などが挙げられる。その使用量は、化合物(XXXVIII)1モルに対して、通常約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲン化炭化水素類(例えば、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなど)、ニトリル類(例えば、アセトニトリルなど)、エーテル類(例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど)、非プロトン性極性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど)あるいはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物(XXXVIII)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、通常、約−10〜約200℃、好ましくは約0〜約150℃程度であり、反応時間は、通常、約0.5〜約48時間、好ましくは約0.5〜約16時間程度である。
こうして得られる化合物(XXXIX)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XXXIX)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XXXIX)のtert-ブトキシカルボニル基(Boc基)を除去することにより、化合物(1m)を製造する工程である。本工程はF法の工程13において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔N法〕
(工程1)
本工程は、化合物(XXXII)を式:R1−M〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とカップリング反応させることにより、式(XL)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XL)と称する)を製造する工程である。本工程は、K法の工程1において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XL)のベンジル基を除去して化合物(1n)を製造する工程である。本工程は、A法の工程8において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔O法〕
(工程1)
本工程は、化合物(XXXII)に化合物(XIX)を作用させてアルコキシ化することにより、式(XLI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XLI)と称する)を製造する工程である。本工程は、E法の工程11において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XLI)のベンジル基を除去して化合物(1o)を製造する工程である。本工程は、A法の工程8において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔P法〕
(工程1)
本工程は、式(XLII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XLII)と称する)を酸および塩基の存在下、ベンジルアミンおよびホルムアルデヒドと反応させることにより、式(XLIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XLIII)と称する)を製造する工程である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘプタン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、アルコール類(メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが用いられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ホルムアルデヒドおよびベンジルアミンの使用量は、例えば、化合物(XLII)1モルに対して、それぞれ約1〜100モル当量、好ましくは約1〜5モル当量程度である。
用いられる酸としては、例えば、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸など)、カルボン酸類(ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など)、スルホン酸類(メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)、ルイス酸類(塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど)、が挙げられる。中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが好適である。酸の使用量は、化合物(XLII)1モルに対して、例えば、約0.1〜10モル当量であり、好ましくは約1〜5モル当量程度である。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類(例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリンなど)、アルカリ金属塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)、金属水素化物(水素化カリウム、水素化ナトリウムなど)、アルカリ金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシドなど)、アルカリジシラジド(例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど)などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(XLII)1モルに対して、通常約0.1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量程度である。
反応温度は、通常、約0℃〜200℃、好ましくは約20℃〜150℃程度であり、反応時間は、通常、0.5〜48時間、好ましくは0.5〜24時間程度である。
こうして得られる化合物(XLIII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLIII)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLIII)にアルコキシカルボニル化剤を反応させ、式(XLIV)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XLIV)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
アルコキシカルボニル化剤としては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどが挙げられる。その使用量は、化合物(XLIII)1モルに対して、約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン等)、アルコール類(例、メタノール、エタノール等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、芳香族アミン類(例、ピリジン等)等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(XLIII)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、酢酸塩(例、酢酸ナトリウム等)、三級アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等)、芳香族アミン類(例、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン等)等が挙げられる。中でも、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド等が好適である。塩基の使用量は、化合物(XLIII)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約100モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−80℃ないし約150℃、好ましくは約0℃ないし約100℃であり、反応時間は、通常、約0.1時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間である。
こうして得られる化合物(XLIV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLIV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLIV)をエナミン生成反応に付すことにより、式(XLV)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XLV)と称する)を製造する工程である。エナミン生成反応では、化合物(XLIV)をアンモニアまたはその塩と縮合させることによりエナミンとすることが出来る。
エナミン生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘプタン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、アルコール類(メタノール、エタノール、2−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが用いられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(XLIV)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、例えば、鉱酸類(塩酸、臭化水素酸、硫酸など)、カルボン酸類(ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など)、スルホン酸類(メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など)、ルイス酸類(塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど)、酢酸塩(酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど)、モレキュラーシーブス(モレキュラーシーブス3A、4A、5Aなど)が挙げられる。触媒の使用量は、化合物(XLIV)1モルに対して、例えば、約0.01〜50モル当量であり、好ましくは約0.1〜10モル当量程度である。
反応温度は、通常、約0℃〜200℃、好ましくは約20℃〜150℃程度であり、反応時間は、通常、0.5〜48時間、好ましくは0.5〜24時間程度である。
こうして得られる化合物(XLV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLV)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLV)にハロゲン化ホルミル酢酸アルキルを作用させてアシル化反応に付した後、続いて環化反応に付すことにより、式(XLVI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XLVI)と称する)へと変換する工程である。
アシル化反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ハロゲン化ホルミル酢酸アルキルとしては、例えば、クロロホルミル酢酸エチル、ブロモホルミル酢酸エチル、クロロホルミル酢酸メチル、ブロモホルミル酢酸メチル等が挙げられる。その使用量は、化合物(XLV)1モルに対して、約1〜約10モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
塩基としては例えば、無機塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩)、金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなど)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など)などが用いられ、中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XLV)1モルに対して約1〜100モル当量であり、好ましくは約1〜20モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘプタン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが用いられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(XLV)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
環化反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては例えば、無機塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩)、金属アルコキシド(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなど)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など)などが用いられ、中でもナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XLV)1モルに対して約1〜100モル当量であり、好ましくは約1〜20モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類(トルエン、キシレンなど)、脂肪族炭化水素類(ヘプタン、ヘキサンなど)、ハロゲン化炭化水素類(クロロホルム、ジクロロメタンなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)などが用いられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(XLV)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
こうして得られる化合物(XLVI)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLVI)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLVI)を加水分解反応に付し、続いてハロゲン化剤を作用させてハロゲン化し、式(XLVII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XLVII)と称する)へと変換する工程である(なお、スキーム中では、ハロゲンは便宜上塩素原子で示されている。)。
加水分解反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、無機塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど)あるいは有機塩基(トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など)などが用いられ、なかでも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物(XLVI)1モルに対して約1〜100モル当量であり、好ましくは約1〜20モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルムなど)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど)、ニトリル類(アセトニトリルなど)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなど)、スルホキシド類(ジメチルスルホキシドなど)、水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(XLVI)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
反応温度は、例えば、約−50〜200℃、好ましくは約0〜100℃程度の範囲であり、反応時間は、化合物(XLVI)の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約0.5〜24時間、好ましくは約0.5〜2時間程度である。
ハロゲン化反応は、G法の工程16において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XLVII)を還元反応に付すことにより、式(XLVIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XLVIII)と称する)を製造する工程である。本工程は、A法の工程7において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(XLVIII)にベンジルブロミドを作用させてベンジル化反応に付すことにより、式(XLIX)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(XLIX)と称する)を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ベンジルブロミドは、通常、市販品を使用すればよい。ベンジルブロミドの使用量は、化合物(XLVIII)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約10モル当量であり、好ましくは約1モル当量ないし約3モル当量である。
溶媒としては、例えば、炭化水素類(例、ベンゼン、トルエン等)、エーテル類(例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等)、エステル類(例、酢酸エチル等)、ハロゲン化炭化水素類(例、クロロホルム、ジクロロメタン等)、アミド類(例、N,N−ジメチルホルムアミド等)、芳香族アミン類(例、ピリジン等)、水等が挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物(XLVIII)に対し、通常1倍容量ないし100倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)、炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)、酢酸塩(例、酢酸ナトリウム等)、三級アミン類(例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等)、芳香族アミン類(例、ピリジン、ピコリン、N,N−ジメチルアニリン等)等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(XLVIII)1モルに対して、通常約1モル当量ないし約100モル当量、好ましくは約1モル当量ないし約5モル当量である。
反応温度は、通常、約−80℃ないし約150℃、好ましくは約0℃ないし約100℃であり、反応時間は、通常、約0.1時間ないし約48時間、好ましくは約0.5時間ないし約16時間である。
こうして得られる化合物(XLIX)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物(XLIX)は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程は、化合物(XLIX)にハロゲン化剤を作用させてハロゲン化し、式(L)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(L)と称する)へと変換する工程である(なお、スキーム中では、ハロゲンは便宜上塩素原子で示されている。)。本工程は、G法の工程16において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(L)を式:HNR3R4[式中、各記号は前記と同意義を示す。]で表されるアミンまたはその塩と反応させることにより、式(LI)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(LI)と称する)を製造する工程である。本工程は、A法の工程6において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(LI)のベンジル基を除去して化合物(1p)を製造する工程である。本工程は、A法の工程8において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔Q法〕
(工程1)
本工程は、化合物(L)を式:R1−M〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とカップリング反応させることにより、式(LII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(LII)と称する)を製造する工程である。本工程は、K法の工程1において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(LII)のベンジル基を除去して化合物(1q)を製造する工程である。本工程は、A法の工程8において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
〔R法〕
(工程1)
本工程は、化合物(L)に化合物(XIX)を作用させてアルコキシ化することにより、式(LIII)で表される化合物またはその塩(以下、化合物(LIII)と称する)を製造する工程である。本工程は、E法の工程11において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
本工程は、化合物(LIII)のベンジル基を除去して化合物(1r)を製造する工程である。本工程は、A法の工程8において記載した方法と同様の方法により行うことができる。
化合物(Ix)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物(Ix)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法(例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物(Ix)に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物(Ix)に包含される。
また、化合物(Ix)の重水素変換体も化合物(Ix)に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
ラセミ体と光学活性な化合物(例、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO−OVM(東ソー社製)あるいは、CHIRALシリーズ(ダイセル化学工業社製)等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液等)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(Ix)が分子内に水酸基または1級、2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(Ix)がカルボキシルを有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物(Ix)の結晶は、化合物(Ix)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法(封管法、気流法)、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法(引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法)、帯溶融法(ゾーンレベリング法、フロートゾーン法)、特殊成長法(VLS法、液相エピタキシー法)等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の化合物(Ix)の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物(Ix)の結晶(以下、「本発明の結晶」と略記する)は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質(例、体内動態(吸収性、分布、代謝、排泄)、薬効発現等)にも優れ、医薬として極めて有用である。
また、化合物(Ix)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で化合物(Ix)に変化するものであってもよい。
本発明の化合物(Ix)またはそのプロドラッグ(以下、「本発明の化合物」と略記する)は優れたセロトニン5−HT2C受容体活性化作用を有する。
また、本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。
(1)下部尿路疾患(下記に記載する下部尿路症状を有するすべての疾患を含み、例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎等を含む);
蓄尿症状(昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、低下及び欠如等)、排尿症状(尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等)、排尿後症状(残尿感、排尿後尿滴下等)、性交に伴う症状(性交痛、膣乾燥、尿失禁等)、骨盤臓器脱に伴う症状(異物感、腰痛等)、生殖器痛・下部尿路痛(膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等)、生殖器・尿路痛症候群(膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等)、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群(過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等)、多尿、尿路結石(尿管結石、尿道結石)等、
(2)代謝性疾患〔例えば、糖尿病(インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等)、耐糖能異常、肥満[例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満(exogenous obesity)、過インシュリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満(infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症(alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)]、前立腺肥大症、性的機能不全等〕
(3)中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等)、精神疾患(例、統合失調症(精神分裂病)、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等)、中枢および末梢神経障害(例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等)、記憶障害(例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等)、脳血管障害(例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等)、脳血管障害の再発および後遺症(例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等)、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、睡眠障害等〕
(4)性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全等〕
(5)消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌(例えば、ヘリコバクター・ピロリ等)に起因する異常(例えば、胃炎、胃潰瘍等)、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等〕
(6)炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕
(7)骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ(慢性関節リウマチ)、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕
(8)呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕
(9)感染症〔HIV感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
(10)癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌、肛門癌)、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌(舌癌、咽頭癌、喉頭癌)、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌(子宮体癌、子宮頸癌)、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
(11)循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群(例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等)、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション(経皮的冠動脈形成術(PTCA)、アテレクトミー(DCA)、ステント留置等)後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション(血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等)及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患(例、心筋梗塞、狭心症等)、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症(例、アテローム性動脈硬化症等)、心不全(急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全)、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
(12)疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕
(13)自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕
(14)肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
(15)膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕
(16)腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕
(17)内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕
(18)その他の疾患〔例えば、
(a)移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
(b)血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群(DIC)、多発性骨髄症等〕
(c)婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱、直腸脱、膀胱瘤、小腸瘤等〕
(d)皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕
(e)眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
(f)耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕
(g)環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕
(h)運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症等
(i)慢性疲労症候群
(j)乳児突然死症候群
(k)吃逆(しゃっくり)
(l)動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患〕、
の予防、治療薬として有用である。
また、本発明の化合物を含め、セロトニン5−HT2C受容体活性化剤は、膀胱瘤および小腸瘤など、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位置から脱出することが原因で起こる疾患(例えば、直腸脱など)の予防または治療に用いることもできる。
骨盤臓器脱、直腸脱、膀胱瘤および小腸瘤は、骨盤底筋群の収縮力が不十分であり、膀胱、子宮、小腸、直腸などが膣出口部や直腸出口部から外部に突出する疾患である。
上記疾患のうち、特に、本発明の化合物は、セロトニン5−HT2C受容体活性化剤、過活動膀胱、腹圧性尿失禁等の下部尿路症状改善剤やこれらの下部尿路症状の予防、治療薬、肥満の予防、治療剤、骨盤臓器脱の予防、治療剤として有用である。
EP0572863、EP0863136、EP1213017、USP3253989、USP3676558、USP3652588、USP4082844、USP4971969、USP5494928、USP5646173、USP6310208、WO97/42183、WO98/30546、WO98/30548、WO98/33504、WO99/02159、WO99/43647(USP6281243)、WO00/12475(USP6380238)、WO00/12502(USP6365598)、WO00/12510(USP6433175)、WO00/12475、WO00/12481(USP6552062)、WO00/12482、WO00/12502、WO00/16761、WO00/17170、WO00/28993、WO00/35922(USP6372745)、WO00/44737、WO00/44753、WO00/64899、WO00/77001、WO00/77002、WO00/77010、WO00/76984(USP6465467)、WO01/09111、WO01/09122、WO01/09123(USP6638936)、WO01/09126、WO01/12602、WO01/12603(USP6706750)、WO01/40183、WO01/66548(USP6583134)、WO01/70207、WO01/70223、WO01/72752(USP6734301)、WO01/83487、WO02/04456、WO02/04457、WO02/08178、WO02/10169、WO02/24700、WO02/24701、WO02/36596、WO02/40456、WO02/40457、WO02/42304、WO02/44152(USP6479534)、WO02/48124、WO02/51844(USP6610685)、WO02/59124、WO02/59127、WO02/59129、WO02/72584、WO02/74746、WO02/83863、WO02/98350、WO02/98400、WO02/98860、WO03/00663、WO03/00666、WO03/04501、WO03/06466、WO03/11281、WO03/14118、WO03/14125、WO03/24976、WO03/28733、WO03/33497、WO03/57161、WO03/57213、WO03/57673、WO03/57674、WO03/62205、WO03/64423、WO03/86306、WO03/87086、WO03/89409、WO03/91250、WO03/91251、WO03/91257、WO03/97636、WO04/00829、WO04/00830(USP6667303)、WO04/56324、WO04/78718、WO04/81010、WO04/087156、WO04/87662、WO04/87692、WO04/89897、WO04/096196、WO04/96201、WO04/112769、US2004192754、WO05/00849、WO05/03096、EP1500391、WO05/16902、WO05/19180、US2005080074、WO05/40146、WO05/41856、WO05/42490、WO05/42491、WO05/44812、WO05/082859、WO05/000309、WO05/019179、WO05/121113、WO05/049623、WO05/105082、WO05/109987、WO05/121113、WO05/113535、US06/003990、US06/014777、US06/014778、WO06/000902、WO06/028961、WO06/020817、WO06/020049、WO06/019940、WO06/004931、US06/025601、WO06/044762、WO06/047032、WO06/050007、WO06/052887、WO06/077025、WO06/065600、WO06/103511、WO06/116165、WO06/047228、WO06/117304、US06/241172、US06/241176、WO06/116136、WO06/116148、WO06/116151、WO06/116171、WO06/116170、WO06/116218、WO06/116169、WO06/077025、US07/032481、WO07/025144、WO07/028082、WO07/028132、WO07/028131、WO07/028083、WO07/030150、US2007/0049613、WO07/140213、WO07/084622、WO08/052075、WO08/052078、WO08/052086、WO08/052087、WO08/052088、WO08/010073、US08/0146583、WO08/117169、WO08/009125、US08/0255092、US08/0269196などに記載の化合物が用いられる。これらの中でも、特に、
(1)WAY−161503
(34)WO02/40456に記載されている下記構造式で表される化合物
(36)WO02/08178に記載されている下記構造式で表される化合物
(56)Ro60−0759
(75)SCA−136
などが好ましく用いられる。
本発明の化合物を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルム等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤等の液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防または治療剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平9−263545号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の化合物を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤(例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等)、結合剤(例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等)、滑沢剤(例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等)、崩壊剤(例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等)、希釈剤(例、注射用水、生理食塩水等)、必要に応じて添加剤(例、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等)等と常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形剤または注射剤等の液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、本発明の化合物は局所投与製剤に成形して関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤(例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位等への注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等)等として投与することもできる。
本発明の化合物と配合又は併用し得る薬物(以下、併用薬物と略記する)としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
(1)他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリンα1受容体アゴニスト(例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン)、アドレナリンβ2受容体アゴニスト(例、クレンブテロール(Clenbuterol))、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質(例、デュロキセチン)、3環性抗うつ薬(例、塩酸イミプラミン)、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬(例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン)、女性ホルモン薬(例、結合型エストロゲン(プレマリン)、エストリオール)等。
(2)糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメント又は誘導体(例、INS−1等)等〕、インスリン感受性増強剤(例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、JTT−501、MCC−555、YM−440、GI−262570、KRP−297、FK−614、CS−011等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等)、スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等)やその他のインスリン分泌促進剤(例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、GLP−1、ナテグリニド等)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、NVP−DPP−728、PT−100、P32/98等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、AJ−9677、AZ40140等)、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸等)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、SGLT(sodium−glucose cotransporter)阻害剤(例、T−1095等)等。
(3)糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット(SNK−860)、ミナルレスタット(ARI−509)、CT−112等)、神経栄養因子(例、NGF、NT−3等)、AGE阻害剤(例、ALT−945、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウムブロミド(ALT−766)、EXO−226等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド等)等。
(4)抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩(例、ナトリウム塩等)等)、スクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等)等。
(5)降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等)、クロニジン等。
(6)抗肥満剤
中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、AJ−9677、AZ40140等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)等。
(7)利尿剤
キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
(8)化学療法剤
アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシル等)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
(9)免疫療法剤
微生物又は細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL)等)、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等)等、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等。
(10)動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(Journal of Clinical Oncology)、第12巻、213〜225頁、1994年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(British Journal of Cancer)、第68巻、314〜318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等。
(11)消炎剤
ステロイド剤(例、デキサメサゾン等)、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等)等。
(12)その他
糖化阻害剤(例、ALT−711等)、神経再生促進薬(例、Y−128、VX853、prosaptide等)、中枢神経系作用薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン、カルバマゼピン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT−594)、エンドセリン受容体拮抗薬(例、ABT−627)、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、インドールアミン取り込み阻害薬(例、フロキセチン、パロキセチン)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬(例、ギャバペンチン)、GABA取り込み阻害薬(例、チアガビン)、α2受容体作動薬(例、クロニジン)、局所鎮痛薬(例、カプサイシン)、プロテインキナーゼC阻害剤(例、LY−333531)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン類)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、シルデナフィル)、ドーパミン受容体作動薬(例、アポモルフィン)、ドーパミン受容体拮抗薬(例、ハロペリドール)、セロトニン受容体作動薬(例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン)、セロトニン受容体拮抗薬(例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン)、セロトニン取り込み阻害薬(例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン)、睡眠導入剤(例、トリアゾラム、ゾルピデム)、抗コリン剤、α1受容体遮断薬(例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル)、筋弛緩薬(例、バクロフェン)、カリウムチャンネル開口薬(例、ニコランジル)、カルシウムチャンネル遮断薬(例、ニフェジピン)、アルツハイマー病予防・治療薬(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン)、パーキンソン病治療薬(例、L−ドーパ)、多発性硬化症予防・治療薬(例、インターフェロンβ−1a)、ヒスタミンH1受容体阻害薬(例、塩酸プロメタジン)、プロトンポンプ阻害薬(例、ランソプラゾール、オメプラゾール)、抗血栓薬(例、アスピリン、シロスタゾール)、NK−2受容体アンタゴニスト、HIV感染症治療薬(サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン)、慢性閉塞性肺疾患治療薬(サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト)等。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩(例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等)等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩(例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等)が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬(例、ジスチグミン等)等も使用することができる。
NK−2受容体アンタゴニストとしては、例えば、GR159897、GR149861、SR48968(saredutant)、SR144190、YM35375、YM38336、ZD7944、L−743986、MDL105212A、ZD6021、MDL105172A、SCH205528、SCH62373、R−113281等のピペリジン誘導体、RPR−106145等のペルヒドロイソインドール誘導体、SB−414240等のキノリン誘導体、ZM−253270等のピロロピリミジン誘導体、MEN11420(nepadutant)、SCH217048、L−659877、PD−147714(CAM−2291)、MEN10376、S16474等のプソイドペプチド誘導体、その他、GR100679、DNK333、GR94800、UK−224671、MEN10376、MEN10627、又はそれらの塩等が挙げられる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
(1)本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例、本発明の化合物またはその医薬組成物;併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器脱の成人患者に経口的に投与する場合、1日当たり体重1kgあたり本発明の化合物として約0.005〜50mg、好ましくは約0.05〜10mg、さらに好ましくは約0.2〜4mgを1〜3回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明の化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物(例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物)、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約0.1から約100mgの本発明の化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物1kg体重あたり約0.001〜2000mg、好ましくは約0.01〜500mg、さらに好ましくは、約0.1〜100mg程度であり、これを通常1日1〜4回に分けて投与する。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
「漏出時圧(leak point pressure)」とは、排尿筋の収縮なしに尿漏れが生じた時の膀胱内圧をいい、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。本発明のスクリーニング方法においては、脊髄を切断するなどの操作により排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物で、好ましくはインフュージョンポンプなど速度調整ができる機器を用いて、急速かつ一過性に動物の膀胱内に生理食塩水を注入し、尿失禁が誘発された時の膀胱内圧を漏出時圧とする。膀胱内への生理食塩水の注入速度は、好ましくは1秒〜1時間、より好ましくは5秒〜30秒で膀胱内液の漏出が観察されるように設定する。漏出時圧の具体的な測定方法は、後述する実施例に詳細に記載されている。
本発明で用いる「動物」の週齢、体重、分娩の有無等については、目的とするスクリーニングに適用可能である限り、特に制限はないが、これらの条件を適宜変更させてもよい。本発明で用いる「動物」は、正常な動物(病態などを示さない動物)を用いてもよいが、膀胱内圧上昇時の漏出時圧が低下状態にあるものを用いるのが好ましい。ここで、漏出時圧の低い状態としては、尿道収縮反射に関与する神経が切断もしくは損傷した状態又は骨盤底筋群及び外尿道括約筋の重量が減少した状態にあるものが好ましい。骨盤底筋群及び外尿道括約筋の反射性収縮力を低下状態にさせるには、尿道収縮反射に関与する神経(例えば、骨盤神経、陰部神経、腸骨尾骨筋/恥骨尾骨筋に向かう神経など)を物理的、化学的もしくは生物学的に切断又は損傷させるか、出産させるか、卵巣を摘出するか、機械的に膣を拡大させるか、糖尿病を誘発するか、薬物を投与するか、あるいは、それらを組み合わせればよい。
薬物としては、例えば、神経筋接合部遮断薬であるα−バンガロトキシン、d−ツボクラリン、パンクロニウム、デカメソニウム、スキサメソニウムや、神経毒であるA型ボツリヌス毒素などが用いられる。
これらのモデル動物は、既知の方法、例えば、Urology,1998年,第52巻,p.143−151、The Journal of Urology,2001年,第166巻,p.311−317、The Journal of Urology,2006年,第176巻,p.819−823に記載の方法に従って作製することができる。
被験物質としては、公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質などの他に、例えば温血哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど)の組織抽出物、細胞培養上清などが用いられる。
このスクリーニング方法を用いることにより、被験物質を投与しない場合に比べて、投与した場合の漏出時圧が上昇することを指標として、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質をスクリーニングすることができる。
例えば、ラットを用いて本スクリーニング方法を行うことにより、被験物質を投与しない場合に比べて、投与した場合の漏出時圧が約5cmH2O、好ましくは約10cmH2O以上、より好ましくは約15cmH2O以上上昇した場合、当該被験物質は腹圧性尿失禁の改善効果を有すると判断できる。
例えば、約0.0001〜約1000mg/kg(好ましくは、約0.001〜約100mg/kg)の被験物質を本発明のスクリーニング方法において非ヒト哺乳動物に投与し、漏出時圧を指標に、その被験物質の治療効果を調べることにより腹圧性尿失禁予防または治療薬の評価を行うことができる。ここで、腹圧性尿失禁の予防という概念には、尿道抵抗低下抑制が含まれ、腹圧性尿失禁の治療という概念には、腹圧性尿失禁の改善、進展抑制、重症化予防も含まれる。また、被験物質を本発明の評価方法において動物に投与する時期としては、漏出時圧低下処置前あるいは後から、さらには、漏出時圧測定中などの時期が挙げられ、各々の投与時期に応じて、腹圧性尿失禁の予防や治療を目的とした薬物の評価を行うことができる。
また、本発明で用いる動物は、正常な動物(病態を示さない動物)を用いてもよいが、例えば、腹圧性尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱低緊張症、糖尿病、糖尿病性神経症、高血圧、肥満、高脂血症、動脈硬化症、胃潰瘍、喘息、慢性閉鎖性呼吸器疾患、子宮がん、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷などの病態を示す動物(例えば、肥満ラット(Wistar Fatty ラット)など)を用いて、前記した漏出時圧測定を実施してもよい。このような病態を示す動物に前記した漏出時圧測定を実施する場合、新たな腹圧性尿失禁モデル動物の探索が可能であり、かかる合併症の予防または治療用医薬物質のスクリーニングに有効に適用することも可能であるが、例えば、前記病態(例、胃潰瘍などの消化器系疾患など)のみに有効であり、腹圧性尿失禁には影響を及ぼさない医薬物質をスクリーニングすることにも適用でき、あるいは、腹圧性尿失禁を惹起する被験物質を選定すべき医薬物質から除外することを目的とするスクリーニングにも適用できる。
本発明のスクリーニング方法で得られる物質は、前記した本発明の物質と同様に製剤化して、腹圧性尿失禁の予防または治療剤として使用することができる。
本発明のスクリーニング方法は、動物に被験物質を投与した場合と投与しない場合において、その被験物質の当該動物(例、非ヒト哺乳動物)の骨盤底筋群の収縮反応への影響を、膀胱内圧上昇時の尿道における反射性閉鎖反応や尿道抵抗(漏出時圧)を調べることにより実施することができる。また、本発明のスクリーニング方法で用いる動物は、下腹神経(hypogastric nerve)および陰部神経(pudendal nerve)を両側切断した動物を用いることを特徴とする。尿道の閉鎖圧に影響を及ぼす筋組織として、平滑筋である内尿道括約筋、横紋筋である外尿道括約筋、および骨盤底筋群などがあり、骨盤底筋群には腸骨尾骨筋および恥骨尾骨筋が含まれる。内尿道括約筋は下腹神経により支配され、外尿道括約筋は陰部神経により支配され、また、腸骨尾骨筋および恥骨尾骨筋は腸骨尾骨筋および恥骨尾骨筋に向かう神経により支配される(種を超えた統一した名前は付けられていない)。膀胱に接続した貯水槽を一定の高さまで上昇させると中位尿道において反射性の尿道収縮反応が観察されるが(American Journal of Physiology Renal Physiology、2004年、第287巻、p.F434−441参照)、下腹神経、陰部神経を両側切断した動物を用いて膀胱内圧を上昇させ、このとき尿道収縮反応あるいは漏出時圧を観察すれば、骨盤底筋群(腸骨尾骨筋および恥骨尾骨筋)が主体である尿道閉鎖反応あるいは尿道抵抗が測定でき、骨盤底筋群の収縮反応を評価できる。また、「膀胱内圧上昇時の漏出時圧」とは、排尿筋の収縮なしに尿漏れが生じた時の膀胱内圧をいい、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。「膀胱内圧上昇時の骨盤底筋群の反射性収縮反応」を応用すれば、膣内の反射性閉鎖反応を測定することでも骨盤底筋群の反射性収縮反応を評価できる。膀胱内圧上昇時の尿道または膣における反射性閉鎖反応や尿道抵抗(漏出時圧)を調べることにより、これら値を高める薬物を見出すことができれば、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬を見出すことができる。
本発明で用いる「動物」の週齢、体重、分娩の有無等については、目的とするスクリーニングに適用可能である限り、特に制限はないが、これらの条件を適宜変更させてもよい。本発明で用いる「動物」は、正常な動物(病態などを示さない動物)を用いてもよいが、骨盤底筋群の収縮に関与する神経が一部切断もしくは損傷した状態又は骨盤底筋群の重量が減少した状態のような、骨盤底筋群の機能が低下した動物も使用できる。骨盤底筋群の反射性収縮力を低下状態にさせる、もしくは、骨盤底筋群の重量が減少させるには、骨盤底筋群の反射性収縮反射に関与する神経(例えば、骨盤神経、腸骨尾骨筋および恥骨尾骨筋に向かう神経など)を物理的、化学的もしくは生物学的に一部切断又は損傷させるか、出産させるか、卵巣を摘出するか、機械的に膣を拡大させるか、糖尿病を誘発するか、薬物を投与するか、あるいは、それらを組み合わせればよい。
薬物としては、例えば、神経筋接合部遮断薬であるα−バンガロトキシン、d−ツボクラリン、パンクロニウム、デカメソニウム、スキサメソニウムなど、および神経毒であるA型ボツリヌス毒素などが用いられる。
これらのモデル動物は、既知の方法、例えば、Urology,1998年,第52巻,p.143−151、Journal of Urology,2001年,第166巻,p.311−317、The Journal of Urology,2006年,第176巻,p.819−823に記載の方法に従って作製することができる。
被験物質としては、公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質などの他に、例えば温血哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど)の組織抽出物、細胞培養上清などが用いられる。
例えば、ラットを用いて本スクリーニング方法を行うことにより、被験物質を投与しない場合に比べて、投与した場合の骨盤底筋群の収縮反応が約100%、好ましくは約20%、より好ましくは約50%以上増大した場合、当該被験物質は膀胱瘤および小腸瘤に対して改善効果を有すると判断できる。
例えば、約0.0001〜約1000mg/kg(好ましくは、約0.001〜約100mg/kg)の被験物質を本発明のスクリーニング方法において非ヒト哺乳動物に投与し、骨盤底筋群の収縮反応を指標に、その被験物質の治療効果を調べることにより膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬の評価を行うことができる。ここで、膀胱瘤および小腸瘤の治療という概念には、膀胱瘤および小腸瘤の改善、進展抑制、重症化予防も含まれる。また、被験物質を本発明の評価方法において動物に投与する時期としては、反射性骨盤底筋群収縮力(あるいは漏出時圧)低下処置前あるいは後から、さらには、収縮力(あるいは漏出時圧)測定中などの時期が挙げられ、各々の投与時期に応じて、膀胱瘤および小腸瘤の予防や治療を目的とした薬物の評価を行うことができる。
また、本発明で用いる動物は、正常な動物(病態を示さない動物)を用いてもよいが、例えば、尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱低緊張症、糖尿病、糖尿病性神経症、高血圧、肥満、高脂血症、動脈硬化症、胃潰瘍、喘息、慢性閉鎖性呼吸器疾患、子宮がん、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷などの病態を示す動物(例えば、肥満ラット(Wistar Fatty ラット)など)を用いて、前記した反射性骨盤底筋群収縮の測定を実施してもよい。このような病態を示す動物に前記した骨盤底筋群の収縮力(あるいは漏出時圧)の測定を実施する場合、新たな膀胱瘤および小腸瘤のモデル動物の探索が可能であり、かかる合併症の予防または治療用医薬物質のスクリーニングに有効に適用することも可能であるが、例えば、前記病態(例、胃潰瘍などの消化器系疾患など)のみに有効であり、膀胱瘤および小腸瘤には影響を及ぼさない医薬物質をスクリーニングすることにも適用でき、あるいは、膀胱瘤および小腸瘤を惹起する被験物質を選定すべき医薬物質から除外することを目的とするスクリーニングにも適用できる。
実施例のカラムクロマトグラフィーは、MORITEX社製Purif−8もしくはPurif−α2を用い、UV検出器による観察下に行った。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、MORITEX社Purif−Packを用いた。室温とあるのは通常約10℃から30℃の温度を意味する。
実施例における略号の意味は以下の通りである。
LC:液体クロマトグラフィー
MS:質量分析スペクトル
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
M:分子量
NMR:核磁気共鳴スペクトル
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数
m:マルチプレット
q:クワルテット
t:トリプレット
d:ダブレット
dd:ダブルダブレット
s:シングレット
dt:ダブルトリプレット
brs:ブロードシングレット
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル基
Ph:フェニル基
N:規定濃度
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
DME:ジメトキシエタン
MeOH:メタノール
NMP:1−メチル−ピロリジン−2−オン
(Boc)2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
XPhos:ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
5−HT:セロトニン(または5−ヒドロキシトリプタミン)
LC−MSによる分析
測定機器:ウォーターズ社 LC−MSシステム
HPLC:アジレント社 HP1100
MS:マイクロマス社 ZQ
HPLC条件
カラム:CAPCELL PAK C18UG120、S−3μm、1.5×35mm(資生堂)
溶媒:A液;0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.05%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.60分(A液/B液=90/10)
注入量:2μL、流速:0.5mL/min、検出法:UV220nm
MS条件
イオン化法:ESI
機器:ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム:CombiPrep ODS−A S−5μm、50×20mm(YMC)
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5)、1.00分(A液/B液=95/5)、5.20分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、6.50分(A液/B液=95/5)、6.60分(A液/B液=95/5)
流速:25mL/min、検出法:UV220nm
9−メチル−2−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−c]アゼピン
(工程1)
2,6−ジクロロニコチン酸(50.0g)およびDMF(10mL)のトルエン(1L)溶液に、二塩化オキサリル(22.3mL)を氷冷下滴下し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣にTHF(200mL)を加えた。この溶液にベンジルアミン(30.7g)のTHF(300mL)溶液を加え、1N水酸化ナトリウム水溶液(500mL)を加えた。室温で一時間撹拌した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、N−ベンジル−2,6−ジクロロニコチンアミド(56.2g,77%)を固体として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ4.67(2H,d,J=5.6Hz),6.79(1H,brs),7.28−7.49(6H,m),8.15(1H,d,J=8.1Hz)
MS(ESI+):281(M+H)
工程1で得られた化合物(30.0g)のTHF(200mL)溶液に、1mol/L BH3・THF錯体のTHF溶液(373mL)を氷冷下加え、70℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、氷冷下メタノールを加え、濃縮した。残渣に6N塩酸(200mL)を加え、2時間加熱還流した。反応溶液に室温で2N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、N−ベンジル−1−(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)メタンアミン(15.8g,55%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ3.82(2H,s),3.87(2H,s),7.23−7.37(6H,m),7.81(1H,d,J=7.9Hz)
MS(ESI+):267(M+H)
工程2で得られた化合物(8.88g)のアセトニトリル(100mL)溶液に、炭酸カリウム(9.18g)、ヨウ化ナトリウム(0.498g)、および4−ブロモ−1−ブテン(4.94g)を加え、85℃で30時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:5→10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、N−ベンジル−N−[(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル]ブタ−3−エン−1−アミン(6.17g,58%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.25−2.32(2H,m),2.56(2H,t,J=7.3Hz),3.64(4H,s),4.95−5.07(2H,m),5.68−5.82(1H,m),7.23−7.34(6H,m),7.92(1H,d,J=7.9Hz)
MS(ESI+):322(M+H)
工程3で得られた化合物(7.68g)、炭酸カリウム(6.61g)、テトラブチルアンモニウムブロミド(15.4g)、酢酸パラジウム(0.537g)、およびトリ(2−メチルフェニル)ホスフィン(0.727g)のDMF(50mL)混合溶液を、窒素雰囲気下、130℃で20時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、セライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:7→25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、6−ベンジル−2−クロロ−9−メチレン−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−c]アゼピン(1.90g,28%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.52−2.58(2H,m),2.94−3.02(2H,m),3.58(2H,s),3.67(2H,s),5.25−5.28(1H,m),5.60(1H,d,J=1.5Hz),7.02−7.05(1H,m),7.09−7.12(1H,m),7.16−7.30(5H,m)
MS(ESI+):285(M+H)
工程4で得られた化合物(0.500g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.253g)、モルホリン(0.305g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0643g)、XPhos(0.100g)およびトルエン(5mL)からなる混合物を、窒素雰囲気下、100℃で20時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトを用いてろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:10→30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、6−ベンジル−9−メチレン−2−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−c]アゼピン(0.317g,54%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.61−2.69(2H,m),2.97−3.06(2H,m),3.46−3.55(4H,s),3.65(2H,s),3.71(2H,s),3.79−3.88(4H,m),5.18−5.27(1H,m),5.60−5.69(1H,m),6.46(1H,d,J=8.5Hz),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.18−7.39(5H,m)
MS(ESI+):336(M+H)
工程5で得られた化合物(0.317g)および10%パラジウム/炭素触媒(0.200g)のメタノ−ル(3mL)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ過にて除去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:70→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、9−メチル−2−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド−[3,2−c]アゼピン(0.160g,69%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.37(3H,d,J=6.8Hz),1.43−1.59(1H,m),1.59−1.82(1H,m),3.05−3.17(1H,m),3.17−3.28(1H,m),3.29−3.40(1H,m),3.42−3.55(4H,m),3.79−3.88(6H,m),6.34(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz)
MS(ESI+):248(M+H)
9−メチル−2−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−c]アゼピン 塩酸塩
実施例1で得られた化合物(0.160g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)の混合物を室温で16時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、9−メチル−2−モルホリン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−c]アゼピン 塩酸塩(0.134g,73%)を固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.30(3H,d,J=7.0Hz),1.52−1.70(1H,m),1.82−1.94(1H,m),3.22−3.38(3H,m),3.43−3.50(4H,m),3.64−3.73(4H,m),4.10−4.28(2H,m),6.63(1H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,d,J=8.5Hz),8.90(2H,brs)
MS(ESI+):248(M−HCl+H)
8−エチル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
(工程1)
実施例1の工程3で得られた化合物(2.00g)、炭酸カリウム(1.72g)、酢酸パラジウム(0.139g)、およびトリ(2−メチルフェニル)ホスフィン(0.417g)のDMF(60mL)混合溶液を、窒素雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いてろ過した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:5→30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エキソ体とエンド体の1:3の混合物を油状物として得た。得られた混合物(0.627g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.211g)、モルホリン(0.383g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0807g)、XPhos(0.126g)およびトルエン(5mL)からなる混合物を、窒素雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いてろ過した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:10→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、エキソ体とエンド体の1:3の混合物を油状物として得た。この混合物をHPLCで分離することにより、(8E)−6−ベンジル−8−エチリデン−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.517g,29%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.73(3H,d,J=7.4Hz),3.44−3.53(6H,m),3.57(2H,s),3.69(2H,s),3.75−3.87(4H,m),6.47(1H,d,J=8.5Hz),6.86−6.98(1H,m),7.13(1H,d,J=8.5Hz),7.22−7.40(5H,m)
MS(ESI+):336(M+H)
工程1で得られた化合物(0.052g)、10%パラジウム/炭素触媒(0.10g)、およびメタノ−ル(5mL)の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;10%→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、8−エチル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.0078g,20%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.37−1.58(1H,m),1.91−2.09(1H,m),2.44−2.58(1H,m),2.88(1H,dd,J=12.8Hz,6.2Hz),3.17(1H,dd,J=12.8Hz,5.1Hz),3.28−3.50(4H,m),3.68−3.85(6H,m),6.37(1H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,d,J=8.5Hz)
MS(ESI+):248(M+H)
2−(4−フルオロフェニル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例1の工程2で得られた化合物(23.0g)および炭酸カリウム(11.9g)のDMF(400mL)懸濁液にアリルブロミド(10.4g)を滴下し、反応液を10時間室温で撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、N−ベンジル−N−[(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)メチル]プロパ−2−エン−1−アミン(17.6g,67%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ3.10(2H,d,J=6.4Hz),3.64(4H,d,J=3.0Hz),5.11−5.29(2H,m),5.79−5.97(1H,m),7.20−7.37(6H,m),7.94(1H,d,J=8.1Hz)
MS(ESI+):307(M+H)
工程1で得られた化合物(10.0g)、酢酸パラジウム(0.731g)、トリ(2−メチルフェニル)ホスフィン(1.98g)および炭酸カリウム(6.75g)のDMF(400mL)懸濁液を、窒素雰囲気下、115℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−2−クロロ−8−メチレン−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(3.32g,38%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ3.51(2H,s),3.69(4H,s),5.16(1H,s),6.34(1H,s),7.12(1H,d,J=8.0Hz),7.22−7.40(6H,m)
工程2で得られた化合物(2.00g)のジクロロエタン(20mL)溶液にクロロギ酸 1−クロロエチル(1.27g)を加え、90℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール(20mL)を加え、還流下2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、2−クロロ−8−メチレン−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩(1.78g,95%)を茶色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ4.18(2H,brs),4.41(2H,brs),5.55(1H,s),6.34(1H,s),7.52(1H,d,J=8.3Hz),7.84(1H,d,J=8.3Hz),9.78(2H,brs)
工程3で得られた化合物(1.78g)および(Boc)2O(2.30g)のTHF/1N水酸化ナトリウム水溶液(20mL/20mL)混合溶液を室温で16時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、2−クロロ−8−メチレン−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(1.42g,72%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.47(9H,s),4.33(2H,s),4.62(2H,s),5.29(1H,brs),6.31(1H,s),7.18(1H,d,J=8.1Hz),7.40(1H,d,J=8.1Hz)
工程4で得られた化合物(1.42g)およびパラジウム−フィブロイン触媒(1.00g)のメタノール(30mL)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、触媒をメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、2−クロロ−8−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.280g,20%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1,33(3H,d,J=7.2Hz),1.50(9H,s),3.04(1H,brs),3.60(2H,brs),4.45(1H,brs),4.74(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=8.1Hz)
工程5で得られた化合物(0.200g)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.148g)および炭酸カリウム(0.0978g)のDME/水(10mL/1mL)混合溶液にアルゴン雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(0.0817g)を加え、反応容器をマイクロウェーブ反応装置で160℃、20分間照射した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、2−(4−フルオロフェニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.204g,84%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.41(3H,d,J=7.0Hz),1.51(9H,s),3.07−3.21(1H,m),3.44−3.89(2H,m),4.44−4.91(2H,m),7.08−7.18(2H,m),7.40−7.53(2H,m),7.94−8.03(2H,m)
MS(ESI+):343(M+H)
工程6で得られた化合物(0.204g)の4N塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)の溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶して、2−(4−フルオロフェニル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン塩酸塩(0.0797g,48%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.45(3H,d,J=7.1Hz),3.18(1H,brs),3.26−3.37(1H,m),3.61−3.69(1H,m),4.36(2H,brs),7.29−7.38(2H,m),7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.89(1H,d,J=8.3Hz),8.14−8.20(2H,m),9.49(2H,brs)
MS(ESI+):243(M−HCl+H)
8−メチル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩
(工程1)
実施例4の工程5で得られた化合物(0.130g)、モルホリン(0.0801g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0168g)、XPhos(0.0801g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.0663g)およびトルエン(5mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で3時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過することより除去した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、8−メチル−2−モルホリン−4−イル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.0559g,36%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.49(9H,s),2.82−2.98(1H,m),3.40−3.56(5H,m),3.57−3.77(1H,m),3.82(4H,t,J=4.8Hz),4.40−4.60(2H,m),6.48(1H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,d,J=8.5Hz)
工程1で得られた化合物(0.0559g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(2mL)の混合溶液を室温で16時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をエタノールから再結晶して、8−メチル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩(0.0127g,32%)を橙色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.31(3H,d,J=6.4Hz),2.97−3.21(2H,m),3.39−3.49(4H,m),3.49−3.59(1H,m),3.69(4H,t,J=4.7Hz),4.14(2H,brs),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.43(1H,d,J=8.7Hz),9.43(2H,brs)
MS(ESI+):234(M−2HCl+H)
2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン
(工程1)
1−ベンジル−4−ピペリドン(12.8g)およびピロリジン(11.2mL)のトルエン(42mL)溶液を共沸条件下で生成した水を除きながら18時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にアクリルアミド(9.60g)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(0.600g)を加え、90℃で1時間、続いて120℃で2時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、生成した固体をろ過し、この固体をアセトンおよびエーテルで洗浄した。ろ液を合わせて濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。得られた残渣および固体を合わせ、パラ−トルエンスルホン酸一水和物(0.600g)およびジオキサン(42mL)を加え、還流下18時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、6−ベンジル−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(10.4g,64%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.08−2.25(4H,m),2.50(2H,t,J=8.1Hz),2.64(2H,t,J=5.7Hz),2.94(2H,s),3.61(2H,s),6.74(1H,brs),7.21−7.38(5H,m)
MS(ESI+):243(M+H)
工程1で得られた化合物(10.0g)、クロラニル(10.7g)、および塩化ホスホリル(31.6g)のトルエン(130mL)溶液を窒素雰囲気下、18時間還流した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。残渣を4N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−2−クロロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(2.98g,28%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.83(2H,t,J=6.1Hz),3.02(2H,t,J=6.1Hz),3.58(2H,s),3.71(2H,s),7.07(1H,d,J=8.0Hz),7.20−7.40(6H,m)
MS(ESI+):259(M+H)
工程2で得られた化合物(0.500g)、モルホリン(0.337g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0708g)、XPhos(0.111g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.279g)およびトルエン(5mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:10→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.481g,81%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.76−2.83(2H,m),2.83−2.91(2H,m),3.44(4H,t,J=4.9Hz),3.51(2H,s),3.68(2H,s),3.81(4H,t,J=4.9Hz),6.42(1H,d,J=8.7Hz),7.12(1H,d,J=8.7Hz),7.23−7.41(5H,m)
MS(ESI+):310(M+H)
工程3で得られた化合物(0.350g)および10%パラジウム/炭素触媒(0.100g)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.162g,65%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.77(2H,t,J=6.1Hz),3.18(2H,t,J=6.1Hz),3.42−3.49(4H,m),3.79−3.85(4H,m),3.90(2H,s),6.45(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,d,J=8.3Hz)
MS(ESI+):220(M+H)
2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(0.500g)、(3R)−メチルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.580g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0708g)、XPhos(0.111g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.464g)およびトルエン(5mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.234g,38%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.17(3H,d,J=6.8Hz),2.86(4H,brs),3.15(1H,dt,J=3.7Hz,12.5Hz),3.52(2H,brs),3.56−3.66(1H,m),3.67−3.74(2H,m),3.74−3.83(3H,m),3.94−4.02(1H,m),4.20−4.31(1H,m),6.37(1H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.24−7.48(5H,m)
MS(ESI+):324(M+H)
工程1で得られた化合物(0.150g)および10%パラジウム/炭素触媒(0.100g)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過して除去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.128mL)を加えた。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、濃縮した。得られた固体をろ取した後、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0908g,73%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.08(3H,d,J=6.4Hz),2.89(2H,t,J=6.3Hz),3.00(1H,dt,J=3.8Hz,12.7Hz),3.39(2H,t,J=6.4Hz),3.42−3.50(1H,m),3.56−3.63(1H,m),3.67−3.75(1H,m),3.80−3.97(2H,m),4.11(2H,s),4.22−4.33(1H,m),6.69(1H,d,J=8.7Hz),7.39(1H,d,J=8.7Hz),9.36(2H,brs)
MS(ESI+):234(M−HCl+H)
2−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(0.500g)、(3S)−メチルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.580g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0708g)、XPhos(0.111g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.464g)およびトルエン(5mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去した。目的物を酢酸エチルを用いて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−2−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.276g,44%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.17(3H,d,J=6.6Hz),2.77−2.92(4H,m),3.15(1H,dt,J=3.8Hz,12.4Hz),3.52(2H,brs),3.56−3.67(1H,m),3.71(2H,brs),3.75−3.84(3H,m),3.94−4.03(1H,m),4.20−4.31(1H,m),6.37(1H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.24−7.47(5H,m)
MS(ESI+):324(M+H)
工程1で得られた化合物(0.200g)および10%パラジウム/炭素触媒(0.100g)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過して除去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.167mL)を加えた。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、濃縮した。得られた固体をろ取した後、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、2−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.137g,80%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.09(3H,d,J=6.4Hz),2.85−2.93(2H,m),3.00(1H,dt,J=3.6Hz,12.6Hz),3.34−3.50(3H,m),3.55−3.64(1H,m),3.67−3.75(1H,m),3.80−3.96(2H,m),4.11(2H,brs),4.22−4.33(1H,m),6.70(1H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),9.32(2H,brs)
MS(ESI+):234(M−HCl+H)
2−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物および(3R)−3−エチルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例7に記載する方法と同様にして2−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.177g,33%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.84(3H,t,J=7.4Hz),1.38−1.55(1H,m),1.64−1.83(1H,m),2.88(2H,t,J=6.1Hz),3.01(1H,dt,J=3.6Hz,12.7Hz),3.29−3.54(4H,m),3.78−4.07(4H,m),4.10(2H,s),6.69(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz),9.39(2H,brs)
MS(ESI+):248(M−HCl+H)
2−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(0.500g)、ピロリジン(0.275g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0708g)、XPhos(0.111g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.279g)およびトルエン(5mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−2−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.272g,48%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.92−2.01(4H,m),2.75−2.83(2H,m),2.84−2.91(2H,m),3.37−3.46(4H,m),3.49(2H,s),3.68(2H,s),6.16(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.23−7.42(5H,m)
MS(ESI+):294(M+H)
工程1で得られた化合物(0.200g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.200g)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(10mL)およびメタノール(5mL)の混合溶液に溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.229mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、2−ピロリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.100g,61%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.86−1.98(4H,m),2.87(2H,t,J=6.3Hz),3.28−3.42(6H,m),4.09(2H,s),6.36(1H,d,J=8.7Hz),7.31(1H,d,J=8.7Hz),9.29(2H,brs)
MS(ESI+):204(M+H)
2−ピペリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物およびピペリジンを用い、実施例10に記載する方法と同様にして2−ピペリジン−1−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0785g,23%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.44−1.66(6H,m),2.87(2H,t,J=6.3Hz),3.39(2H,t,J=6.3Hz),3.44−3.54(4H,m),4.09(2H,s),6.73(1H,d,J=8.7Hz),7.34(1H,d,J=8.7Hz),9.30(2H,brs)
MS(ESI+):218(M−HCl+H)
N,N−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(0.500g)、ジメチルアミン塩酸塩(0.315g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0708g)、XPhos(0.111g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.650g)およびトルエン(10mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−N,N−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.495g,96%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ2.76−2.83(2H,m),2.83−2.90(2H,m),3.03(6H,s),3.49(2H,s),3.68(2H,s),6.32(1H,d,J=8.7Hz),7.06(1H,d,J=8.7Hz),7.23−7.42(5H,m)
MS(ESI+):268(M+H)
工程1で得られた化合物(0.475g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.200g)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(10mL)およびメタノール(5mL)の混合溶液に溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.444mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、N,N−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.204g,54%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ2.89−3.15(8H,m),3.40(2H,brs),4.11(2H,brs),6.71(1H,brs),7.46(1H,brs),9.56(2H,brs)
MS(ESI+):178(M−HCl+H)
N,N−ジエチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物およびジエチルアミンを用い、実施例10に記載する方法と同様にしてN,N−ジエチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.101g,23%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.07(6H,t,J=7.0Hz),2.86(2H,t,J=6.2Hz),3.38(2H,t,J=6.2Hz),3.46(4H,q,J=7.0Hz),4.07(2H,s),6.50(1H,d,J=8.9Hz),7.29(1H,d,J=8.9Hz),9.33(2H,brs)
MS(ESI+):206(M−HCl+H)
N−メチル−N−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物およびN−メチルプロピルアミンを用い、実施例10に記載する方法と同様にしてN−メチル−N−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.203g,46%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.84(3H,t,J=7.4Hz),1.44−1.59(2H,m),2.87(2H,t,J=6.2Hz),2.97(3H,s),3.28−3.49(4H,m),4.07(2H,s),6.53(1H,d,J=8.7Hz),7.31(1H,d,J=8.7Hz),9.43(2H,brs)
MS(ESI+):206(M−HCl+H)
N−エチル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物およびN−メチルエチルアミンを用い、実施例10に記載する方法と同様にしてN−エチル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.286g,34%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.05(3H,t,J=7.0Hz),2.91(2H,brs),2.98(3H,brs),3.37(2H,brs),3.55(2H,q,J=7.0Hz),4.09(2H,brs),6.57(1H,brs),7.36(1H,brs),9.39(2H,brs)
MS(ESI+):192(M−HCl+H)
N−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(1.00g)、イソプロピルアミン(0.457g)、XPhos(0.221g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.561g)およびトルエン(20mL)からなる混合物にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.142g)を加え、反応溶液を100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、不溶物をセライトを用いてろ過することにより除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:5→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−N−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.540g,50%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.20(6H,d,J=6.4Hz),2.74−2.87(4H,m),3.48(2H,s),3.65−3.81(3H,s),6.18(1H,d,J=8.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.23−7.43(5H,m)
MS(ESI+):282(M+H)
工程1で得られた化合物(0.100g)および10%パラジウム/炭素触媒(0.100g)のメタノール(5mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過することにより除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(10mL)およびメタノール(5mL)の混合溶液に溶解し、2N塩化水素−メタノール溶液(0.148mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール/酢酸エチルから再結晶することにより、N−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.0170g,21%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.11(6H,d,J=6.4Hz),2.78−2.86(2H,m),3.36(2H,t,J=6.4Hz),3.87−4.00(1H,m),4.03(2H,s),6.34(2H,m),7.17(1H,d,J=8.5Hz),9.04(2H,brs)
MS(ESI+):192(M−HCl+H)
N−イソプロピル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
実施例16の工程1で得られた化合物(0.440g)、ホルマリン(2.66mL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.32g)、および酢酸(0.200mL)のジクロロメタン溶液(5mL)を室温で16時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:5→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−N−イソプロピル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.206g,48%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.13(6H,d,J=6.4Hz),2.75−2.89(4H,m),2.80(3H,s),3.48(2H,s),3.68(2H,s),4.73−4.90(1H,m),6.30(1H,d,J=8.7Hz),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.23−7.42(5H,m)
MS(ESI+):296(M−HCl+H)
工程1で得られた化合物(0.204g)および10%パラジウム/炭素触媒(0.100g)のメタノール(5mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過することにより除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.173mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール/酢酸エチルから再結晶することにより、N−イソプロピル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.0970g,58%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.09(6H,t,J=6.8Hz),2.77(3H,s),2.87(2H,t,J=6.3Hz),3.39(2H,t,J=6.3Hz),4.09(2H,s),4.74−4.89(1H,m),6.54(1H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,d,J=8.7Hz),9.23(2H,brs)
MS(ESI+):206(M−HCl+H)
N−イソブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(0.500g)、イソブチルアミン(0.580mL)、(R)−1−[(S)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセニル]エチル ジ−tert−ブチルホスフィン(SL−J009−1)(0.0321g)、ナトリウム tert−ブトキシド(0.279g)およびトルエン(10mL)からなる混合物にアルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム(0.0130g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、6−ベンジル−N−イソブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.483g,80%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.97(6H,t,J=6.8Hz),1.75−1.90(1H,m),2.75−2.85(4H,m),3.00(2H,t,J=6.4Hz),3.48(2H,s),3.67(2H,s),4.55(1H,brs),6.18(1H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,d,J=8.4Hz),7.25−7.40(5H,m)
工程1で得られた化合物(0.0600g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.0100g)のメタノール(2mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、N−イソブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.0240g,58%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.98(6H,t,J=6.6Hz),1.82−1.91(2H,m),2.77(2H,t,J=5.8Hz),3.01(2H,dd,J=6.2Hz,6.2Hz),3.17(2H,t,J=5.8Hz),3.86(2H,s),4.53(1H,brs),6.22(1H,d,J=8.4Hz),7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS(ESI+):206(M+H)
N−イソブチル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン
(工程1)
実施例18の工程1で得られた化合物(0.423g)、パラホルムアルデヒド(0.129g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.455g)、および酢酸(1mL)のジクロロメタン溶液(8mL)を室温で2時間撹拌した。パラホルムアルデヒド(0.129g)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.455g)を再度加えた後、室温で16時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルおよび1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−N−イソブチル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.304g,69%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.88(6H,t,J=6.3Hz),1.90−2.10(1H,m),2.77−2.84(4H,m),3.03(3H,s),3.27(2H,d,J=7.3Hz),3.48(2H,s),3.68(2H,s),6.27(1H,d,J=8.6Hz),7.03(1H,d,J=8.6Hz),7.25−7.41(5H,m)
工程1で得られた化合物(0.275g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.0300g)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下、40℃で16時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた固体をヘキサンから再結晶し、N−イソブチル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.163g,84%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.90(6H,t,J=6.7Hz),1.61(1H,brs),2.00−2.10(1H,m),2.74(2H,t,J=6.0Hz),3.04(3H,s),3.16(2H,t,J=6.0Hz),3.28(2H,t,J=7.5Hz),3.86(2H,s),6.30(1H,d,J=8.6Hz),7.06(1H,d,J=8.6Hz)
MS(ESI+):220(M+H)
N−(シクロプロピルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物および1−シクロプロピルメタンアミンを用い、実施例18の工程1に記載する方法と同様にして6−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.464g,82%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.20−0.25(2H,m),0.48−0.54(2H,m),1.00−1.20(1H,m),2.75−2.84(4H,m),3.05(2H,t,J=6.4Hz),3.48(2H,s),3.67(2H,s),4.61(1H,s),6.18(1H,d,J=8.3Hz),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.26−7.39(5H,m)
工程1で得られた化合物(0.060g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.010g)のメタノール(2mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;50→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.056mL)を加えた後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、N−(シクロプロピルメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.020g,41%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.27−0.32(2H,m),0.50−0.56(2H,m),1.00−1.20(1H,m),3.11(2H,brs),3.32(2H,brs),3.38(2H,brs),3.90(1H,brs),4.10(2H,s),7.0−7.10(1H,m),7.65−7.80(1H,m),9.78−9.88(2H,m)
MS(ESI+):204(M−HCl+H)
N−(シクロプロピルメチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン パラ−トルエンスルホン酸塩
(工程1)
実施例20の工程1で得られた化合物を用い、実施例19の工程1に記載する方法と同様にして6−ベンジル−N−(シクロプロピルメチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.349g,82%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.20−0.25(2H,m),0.43−0.49(2H,m),0.95−1.10(1H,m),2.77−2.85(4H,m),3.05(3H,s),3.41(2H,d,J=6.6Hz),3.49(2H,s),3.68(2H,s),6.34(1H,d,J=8.6Hz),7.05(1H,d,J=8.6Hz),7.25−7.41(5H,m)
工程1で得られた化合物(0.327g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.030g)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下、40℃で16時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→10%メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた油状物およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(0.164g)をメタノールに溶解し、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、N−(シクロプロピルメチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.164g,40%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.22−0.27(2H,m),0.39−0.45(2H,m),0.95−1.05(1H,m),2.29(3H,s),2.88(2H,brs),3.03(3H,s),3.40−3.45(4H,m),4.12(2H,brs),6.62(1H,brs),7.11(2H,d,J=8.0Hz),7.34(1H,brs),7.47(2H,d,J=8.0Hz),8.90(2H,brs)
MS(ESI+):218(M−C7H8O3S+H)
N−メチル−N−[(1R)−1−メチルプロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン パラ−トルエンスルホン酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物および(2R)−ブタン−2−アミンを用い、実施例18の工程1および実施例19の工程1に記載する方法と同様にして6−ベンジル−N−メチル−N−[(1R)−1−メチルプロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.174g,53%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.82(3H,t,J=7.4Hz),1.09(3H,t,J=6.8Hz),1.40−1.60(2H,m),2.77(3H,s),2.77−2.90(4H,m),3.48(2H,s),3.67(2H,s),4.50−4.65(1H,m),6.30(1H,d,J=8.7Hz),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.25−7.40(5H,m)
工程1で得られた化合物(0.174g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.0200g)のメタノール(5mL)懸濁液を水素雰囲気下、40℃で16時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた油状物およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(0.124g)をメタノールに溶解した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、N−メチル−N−[(1R)−1−メチルプロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.180g,82%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.75(3H,t,J=7.3Hz),1.07(3H,t,J=6.6Hz),1.40−1.60(2H,m),2.29(3H,s),2.76(3H,brs),2.76−2.95(2H,m),3.40−3.50(2H,m),4.12(2H,brs),4.57(1H,brs),6.55(1H,brs),7.11(2H,d,J=7.9Hz),7.33(1H,brs),7.47(2H,d,J=7.9Hz),8.88(2H,brs)
MS(ESI+):220(M−C7H8O3S+H)
[α]D 25 −11.8(c 0.1,MeOH)
N−メチル−N−[(1S)−1−メチルプロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン パラ−トルエンスルホン酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物および(2S)−ブタン−2−アミンを用い、実施例22に記載する方法と同様にしてN−メチル−N−[(1S)−1−メチルプロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.157g,80%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.75(3H,t,J=7.4Hz),1.07(3H,t,J=6.4Hz),1.40−1.60(2H,m),2.29(3H,s),2.77(3H,brs),2.77−2.95(2H,m),3.40−3.50(2H,m),4.12(2H,brs),4.59(1H,brs),6.55(1H,brs),7.11(2H,d,J=7.9Hz),7.34(1H,brs),7.47(2H,d,J=7.9Hz),8.88(2H,brs)
MS(ESI+):220(M−C7H8O3S+H)
[α]D 25 +7.8(c 0.1,MeOH)
2−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(0.500g)および鉄(III)アセチルアセトネート(0.0682g)のTHF/NMP(10mL/1mL)混合溶液に1mol/L イソプロピルマグネシウムクロリドのエーテル溶液(9.70mL)を氷冷下加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−2−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.313g,61%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.26(6H,d,J=6.8Hz),2.85(2H,t,J=5.9Hz),2.96−3.06(3H,m),3.58(2H,s),3.70(2H,s),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.21(1H,d,J=8.0Hz),7.24−7.42(5H,m)
MS(ESI+):267(M−HCl+H)
工程1で得られた化合物(0.299g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.200g)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(10mL)およびメタノール(5mL)の混合溶液に溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.280mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、2−イソプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.180g,76%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.21(6H,d,J=6.8Hz),2.90−3.01(1H,m),3.05(2H,t,J=6.4Hz),3.45(2H,t,J=6.4Hz),4.24(2H,s),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),9.51(2H,brs)
MS(ESI+):177(M−HCl+H)
2−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物および1mol/L シクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして2−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0749g,21%)を茶色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.60−1.75(2H,m),2.73(2H,t,J=7.4Hz),3.13(2H,brs),3.45(2H,brs),4.27(2H,brs),7.22−7.37(1H,m),7.70(1H,brs),9.79(2H,brs)
MS(ESI+):177(M−HCl+H)
2−(3−フリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(2.00g)のジクロロエタン(30mL)溶液にクロロギ酸 1−クロロエチル(0.917mL)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール(20mL)を加え、還流下1時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテル(30mL)を加え、析出物をろ取した。得られた固体(1.55g)および(Boc)2O(1.69g)のTHF/1N水酸化ナトリウム水溶液(23mL/23mL)混合溶液を室温で16時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、2−クロロ−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(1.56g,75%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.49(9H,s),2.97(2H,t,J=6.0Hz),3.73(2H,d,J=6.0Hz),4.56(2H,s),7.17(1H,d,J=8.2Hz),7.38(1H,d,J=8.2Hz)
工程1で得られた化合物(0.300g)、3−フリルボロン酸(0.187g)および炭酸カリウム(0.154g)のDME/水(6mL/0.6mL)混合溶液にアルゴン雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(0.129g)を加え、反応容器をマイクロウェーブ反応装置にて150℃で20分間照射した。反応溶液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、2−(3−フリル)−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.310g,92%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.50(9H,s),2.95−3.05(2H,m),3.73−3.77(2H,m),4.58(2H,s),6.87(1H,dd,J=1.7Hz,0.7Hz),7.29(1H,d,J=8.2Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.47(1H,dd,J=1.7Hz,1.7Hz),7.99(1H,s)
工程2で得られた化合物(0.310g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。析出物をろ取した後、得られた固体をメタノ−ル/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、2−(3−フリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩(0.224g,80%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ3.20−3.24(2H,m),3.47(2H,brs),4.30−4.33(2H,m),7.16(1H,s),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.82(1H,s),7.85(1H,d,J=8.3Hz),8.51(1H,s),8.70(1H,brs),9.82(2H,brs)
MS(ESI+):201(M−2HCl+H)
2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩
実施例26の工程1で得られた化合物および4−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例26に記載する方法と同様にして2−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩(0.265g,85%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ3.23(2H,brs),3.49(2H,brs),4.34(2H,brs),7.35(2H,d,J=8.6Hz),7.86(1H,d,J=8.2Hz),7.93(1H,d,J=8.2Hz),8.12−8.16(2H,m),8.75(1H,brs),9.97(2H,brs)
MS(ESI+):229(M−2HCl+H)
2−[4−(メチルチオ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩
実施例26の工程1で得られた化合物および4−(メチルチオ)フェニルボロン酸を用い、実施例26に記載する方法と同様にして2−[4−(メチルチオ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩(0.317g,99%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ3.17(3H,s),3.20(2H,t,J=6.0Hz),3.49(2H,brs),4.32−4.35(2H,m),5.24(1H,brs),7.38(2H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,d,J=8.2Hz),7.90(1H,d,J=8.2Hz),8.04(2H,d,J=8.7Hz),9.76(2H,brs)
MS(ESI+):257(M−2HCl+H)
2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩
実施例26の工程1で得られた化合物および4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用い、実施例26に記載する方法と同様にして2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩(0.284g,87%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ3.19−3.23(2H,m),3.51(2H,brs),4.36(2H,brs),6.79(1H,brs),7.83−7.88(3H,m),8.01(1H,d,J=8.1Hz),8.31(2H,d,J=8.1Hz),9.82(2H,brs)
MS(ESI+):257(M−2HCl+H)
2−イソプロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
イソプロピルアルコール(0.089mL)のトルエン溶液(5mL)に、水素化ナトリウム(0.093g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で30分撹拌した。実施例6の工程2で得られた化合物(0.30g)、BINAP(0.022g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.016g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、6−ベンジル−2−イソプロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.18g,55%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.31(6H,d,J=6.2Hz),2.77−2.81(2H,m),2.87−2.95(2H,m),3.51(2H,s),3.69(2H,s),5.20−5.30(1H,m),6.44(1H,d,J=8.4Hz),7.14(1H,d,J=8.4Hz),7.25−7.39(5H,m)
工程1で得られた化合物(0.18g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.020g)のメタノール(3mL)懸濁液を水素雰囲気下40℃で16時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、油状物を得た。得られた油状物に4N塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、2−イソプロポキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.037g,26%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.27(6H,d,J=6.2Hz),2.96(2H,t,J=6.2Hz),3.42(2H,brs),4.17(2H,s),5.18−5.26(1H,m),6.65(1H,d,J=8.5Hz),7.54(1H,d,J=8.5Hz),9.46(2H,brs)
MS(ESI+):193(M−HCl+H)
2−(1−シクロプロピルエトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
1−シクロプロピルエタノール(0.11mL)のトルエン溶液(5mL)に、水素化ナトリウム(0.093g)を加え、窒素雰囲気下、70℃で30分撹拌した。実施例6の工程2で得られた化合物(0.30g)、BINAP(0.022g)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.016g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、6−ベンジル−2−(1−シクロプロピルエトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.27g,77%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.20−0.35(1H,m),0.35−0.60(3H,m),1.03−1.12(1H,m),1.35(3H,d,J=6.2Hz),2.76−2.80(2H,m),2.84−2.88(2H,m),3.50(2H,s),3.68(2H,s),4.58−4.67(1H,m),6.47(1H,d,J=8.3Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.24−7.39(5H,m)
工程1で得られた化合物(0.27g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.020g)のメタノール(3mL)懸濁液を水素雰囲気下40℃で16時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、油状物を得た。得られた油状物に4N塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、2−(1−シクロプロピルエトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.058g,25%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.20−0.40(2H,m),0.40−0.60(2H,m),1.00−1.20(1H,m),1.30(3H,d,J=6.2Hz),2.91−2.95(2H,m),3.39−3.43(2H,m),4.17(2H,s),4.50−4.70(1H,m),6.67(1H,d,J=8.4Hz),7.53(1H,d,J=8.4Hz),9.38(2H,brs)
MS(ESI+):219(M−HCl+H)
3−クロロ−N−イソブチル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
(工程1)
実施例26の工程1で得られた化合物およびN,2−ジメチルプロパン−1−アミンを用い、実施例6の工程3に記載する方法と同様にして2−[メチル(2−メチルプロピル)アミノ]−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(1.02g,86%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.90(6H,d,J=6.8Hz),1.48(9H,s),1.95−2.15(1H,m),2.75−2.81(2H,m),3.04(3H,s),3.28(2H,d,J=7.3Hz),3.65−3.70(2H,m),4.42(2H,s),6.34(1H,d,J=8.6Hz),7.13(1H,d,J=8.6Hz)
MS(ESI+):320(M+H)
工程1で得られた化合物(0.200g)およびN−クロロこはく酸イミド(0.100g)のジクロロメタン溶液(3mL)を室温で二日間撹拌した。反応溶液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、3−クロロ−2−[メチル(2−メチルプロピル)アミノ]−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.115g,52%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.88(6H,d,J=6.6Hz),1.49(9H,s),1.90−2.05(1H,m),2.75−2.82(2H,m),2.95(3H,s),3.19(2H,d,J=7.4Hz),3.67−3.70(2H,m),4.45(2H,s),7.27(1H,s)
MS(ESI+):354(M+H)
工程2で得られた化合物(0.115g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(3mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に4N塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、3−クロロ−N−イソブチル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.0260g,28%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.82(6H,d,J=6.6Hz),1.90−2.00(1H,m),2.92(3H,s),3.21(2H,d,J=7.5Hz),3.35−3.45(2H,m),3.57(2H,m),4.16(2H,brs),7.64(1H,s),9.32(2H,brs)
MS(ESI+):254(M−HCl+H)
3−クロロ−N−イソプロピル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 二塩酸塩
(工程1)
実施例26の工程1で得られた化合物およびイソプロピルアミンを用い、実施例18の工程1および実施例19の工程1に記載する方法と同様にして2−[メチル(1−メチルエチル)アミノ]−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.591g,65%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.15(6H,d,J=6.6Hz),1.48(9H,s),2.78−2.82(2H,m),2.82(3H,s),3.66−3.70(2H,m),4.42(2H,s),4.75−4.90(1H,m),6.37(1H,d,J=8.7Hz),7.16(1H,d,J=8.7Hz)
工程1で得られた化合物を用い、実施例32の工程2および工程3に記載する方法と同様にして3−クロロ−N−イソプロピル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 二塩酸塩(0.082g,84%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.13(6H,d,J=6.6Hz),2.71(3H,s),2.91−2.95(2H,m),3.40−3.45(2H,m),4.00−4.15(1H,m),4.16(2H,s),4.51(1H,brs),7.66(1H,s),9.42(2H,brs)
MS(ESI+):240(M−2HCl+H)
3−クロロ−N−エチル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
実施例26の工程1で得られた化合物およびN−メチルエチルアミンを用い、実施例32に記載する方法と同様にして3−クロロ−N−エチル−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.039g,47%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.14(3H,t,J=7.0Hz),2.86(3H,s),2.87−3.00(2H,m),3.32(2H,q,J=7.0Hz),3.45(2H,m),4.16(2H,s),7.66(1H,s),9.21(1H,brs),9.33(1H,brs)
MS(ESI+):226(M−HCl+H)
3−クロロ−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩
(工程1)
実施例26の工程1で得られた化合物および(3R)−3−メチルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例7の工程1に記載する方法と同様にして2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.441g,36%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.20(3H,d,J=6.6Hz),1.49(9H,s),2.80(2H,t,J=5.9Hz),3.17(1H,dt,J=3.8Hz,12.4Hz),3.61(1H,dt,J=3.2Hz,12.1Hz),3.69(2H,t,J=5.9Hz),3.77−3.78(2H,m),3.85(1H,dd,J=2.7Hz,13.0Hz),4.00(1H,dd,J=2.8Hz,11.3Hz),4.10−4.15(1H,m),4.44(2H,s),6.44(1H,d,J=8.6Hz),7.21(1H,d,J=8.6Hz)
MS(ESI+):368(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例32の工程2および実施例26の工程3に記載する方法と同様にして3−クロロ−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩(0.057g,62%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.02(3H,d,J=6.6Hz),2.95−3.05(3H,m),3.30−3.51(4H,m),3.62−3.81(3H,m),3.85−3.89(1H,m),4.20(2H,s),5.25(1H,brs),7.76(1H,s),9.60(2H,brs)
MS(ESI+):268(M−2HCl+H)
3−フルオロ−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩
(工程1)
実施例35の工程1で得られた化合物(0.0930g)とN−フルオロ−N’−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロほう酸)(0.110g)のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、室温で二日間撹拌した。反応溶液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をHPLCにて分離することにより3−フルオロ−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.00580g,6%)を油状物として得た
1H−NMR(CDCl3):δ1.21(3H,d,J=6.8Hz),1.49(9H,s),2.75−2.80(2H,m),3.33−3.43(1H,m),3.53−3.58(1H,m),3.61−3.74(4H,m),3.82−3.95(2H,m),4.13−4.16(1H,m),4.45(2H,s),6.97(1H,d,J=13.2Hz)
MS(ESI+):352(M+H)
工程1で得られた化合物を用い、実施例26の工程3に記載する方法と同様にして3−フルオロ−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩(0.00119g,22%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.13(3H,d,J=6.6Hz),2.85−2.95(2H,m),3.20−3.30(2H,m),3.50−3.75(6H,m),3.87(1H,d,J=11.4Hz),4.05−4.15(1H,m),4.17(2H,s),7.46(1H,d,J=14.1Hz),9.13(2H,brs)
MS(ESI+):252(M−2HCl+H)
3−ブロモ−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩
実施例35の工程1で得られた化合物およびN−ブロモこはく酸イミドを用い、実施例32の工程2および実施例26の工程3に記載する方法と同様にして3−ブロモ−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 二塩酸塩(0.352g,73%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.97(3H,d,J=6.0Hz),2.90−3.05(3H,m),3.28−3.36(1H,m),3.41−3.47(3H,m),3.65−3.83(4H,m),4.20(2H,s),7.39(1H,s),9.67(2H,brs)
MS(ESI+):312(M−2HCl+H)
N−メチル−N−[(1R)−1−メチルプロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 臭化水素酸塩
実施例22の工程1で得られた化合物(1.650g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.165g)のメタノール(30mL)懸濁液を水素雰囲気下、40℃で16時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた油状物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:30→70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、臭化水素酸−エタノール溶液および酢酸エチルを加えた。溶液を濃縮した後、得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、N−メチル−N−[(1R)−1−メチルプロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 臭化水素酸塩(0.879g,55%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.74(3H,t,J=7.4Hz),1.05(3H,t,J=6.6Hz),1.45−1.60(2H,m),2.74(3H,brs),2.84−2.88(2H,m),3.40−3.44(2H,m),4.11(2H,s),4.50−4.70(1H,m),6.56(1H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,d,J=8.8Hz),8.87(2H,brs)
MS(ESI+):220(M−HBr+H)
[α]D 25 −13.9°(c 1.0,MeOH)
N−メチル−N−[(1S)−1−メチルプロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 臭化水素酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物および(2S)−ブタン−2−アミンを用い、実施例18の工程1、実施例19の工程1および実施例38に記載する方法と同様にしてN−メチル−N−[(1S)−1−メチルプロピル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 臭化水素酸塩(0.739g,58%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.74(3H,t,J=7.4Hz),1.05(3H,t,J=6.1Hz),1.45−1.60(2H,m),2.74(3H,brs),2.84−2.88(2H,m),3.40−3.44(2H,m),4.11(2H,s),4.50−4.70(1H,m),6.56(1H,d,J=8.7Hz),7.32(1H,d,J=8.9Hz),8.88(2H,brs)
MS(ESI+):220(M−HBr+H)
[α]D 25 +14.3°(c 1.0,MeOH)
2−イソブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物および1mol/L イソブチルマグネシウムブロミドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして2−イソブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.138g,31%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.87(6H,d,J=6.4Hz),1.93−2.09(1H,m),2.57(2H,d,J=7.2Hz),3.06(2H,t,J=6.3Hz),3.45(2H,brs),4.26(2H,brs),7.13(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,d,J=8.0Hz),9.50(2H,brs)
MS(ESI+):191(M−HCl+H)
2−(1−メチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物および1mol/L sec−ブチルマグネシウムブロミドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして2−(1−メチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.979g,22%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.77(3H,t,J=7.4Hz),1.19(3H,d,J=6.8Hz),1.47−1.76(2H,m),2.67−2.81(1H,m),3.07(2H,t,J=6.1Hz),3.41−3.48(2H,m),4.25(2H,brs),7.16(1H,d,J=8.0Hz),7.59(1H,d,J=8.0Hz),9.76(2H,brs)
MS(ESI+):191(M−HCl+H)
2−(1−エチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 臭化水素酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(0.500g)および鉄(III)アセチルアセトネート(0.0682g)のTHF/NMP(10mL/1mL)混合溶液に1mol/L 1−エチルプロピルマグネシウムブロミドのTHF溶液(9.70mL)を氷冷下加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液に8N水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−2−(1−エチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.160g,28%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.77(3H,t,J=7.6Hz),1.59−1.72(4H,m),2.45−2.57(1H,m),2.84(2H,t,J=6.1Hz),3.03(2H,t,J=6.1Hz),3.59(2H,s),3.70(2H,s),6.85(1H,d,J=8.0Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.25−7.42(5H,m)
MS(ESI+):295(M+H)
工程1で得られた化合物(0.299g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.200g)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(10mL)およびメタノール(5mL)の混合溶液に溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.280mL)を加え、室温で30分間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、5%臭化水素−メタノール溶液(0.901mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、2−(1−エチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 臭化水素酸塩(0.0704g,45%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.71(6H,t,J=7.4Hz),1.55−1.71(4H,m),2.45−2.59(1H,m),3.07(2H,t,J=6.2Hz),3.49(2H,brs),4.30(2H,brs),7.14(1H,d,J=7.7Hz),7.60(1H,d,J=7.7Hz),9.05(2H,brs)
MS(ESI+):205(M−HBr+H)
2−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(0.500g)、シクロプロピルボロン酸(0.199g)、およびリン酸カリウム(1.23g)のトルエン/水(8mL/0.4mL)混合溶液にアルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム(0.0217g)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.0542g)を加え、反応溶液を100℃で24時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いろ過により除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:10→80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−2−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.401g,78%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.87−0.97(4H,m),1.94−2.06(1H,m),2.78−2.85(2H,m),2.92−2.99(2H,m),3.56(2H,s),3.69(2H,s),6.78(1H,d,J=8.0Hz),7.12(1H,d,J=8.0Hz),7.23−7.41(5H,m)
MS(ESI+):265(M+H)
工程1で得られた化合物(0.401g)のトルエン(5mL)溶液にクロロギ酸 1−クロロエチル(0.198mL)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール(5mL)を加え、還流下2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた固体をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、2−シクロプロピル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.187g,59%)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.83−0.98(4H,m),2.98(2H,t,J=6.3Hz),3.42(2H,t,J=6.3Hz),4.21(2H,s),7.16(1H,d,J=8.0Hz),7.49(1H,d,J=8.0Hz),9.56(2H,brs)
MS(ESI+):175(M−HCl+H)
2−シクロブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物および1mol/L シクロブチルマグネシウムブロミドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして2−シクロブチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.325g,74%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.75−1.89(1H,m),1.89−2.08(1H,m),2.21−2.29(4H,m),3.04―3.15(2H,m),3.45(2H,brs),3.56−3.72(1H,m),4.26(2H,brs),7.24(1H,brs),7.62(1H,brs),9.53(2H,brs)
MS(ESI+):189(M−HCl+H)
2−tert−ブトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例6の工程2で得られた化合物(5.00g)、BINAP(0.361g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.265g)、ナトリウムtert−ブトキシド(3.71g)およびトルエン(100mL)からなる混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いろ過により除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、6−ベンジル−2−tert−ブトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(5.11g,89%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.54(9H,s),2.76−2.83(2H,m),2.85−2.93(2H,m),3.51(2H,s),3.69(2H,s),6.42(1H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,d,J=8.3Hz),7.24−7.42(5H,m)
MS(ESI+):297(M+H)
工程1で得られた化合物(0.500g)および10%パラジウム/炭素触媒(0.200g)のメタノール(20mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過することにより除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/メタノール(5mL/5mL)に溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.422mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール/酢酸エチルから再結晶することにより、2−tert−ブトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.303g,74%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.54(9H,s),2.96(2H,t,J=6.2Hz),3.42(2H,t,J=6.2Hz),4.16(2H,s),6.58(1H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,d,J=8.5Hz),9.42(2H,brs)
MS(ESI+):207(M−HCl+H)
2−(1−シクロペンチルエトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン パラ−トルエンスルホン酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物および1−シクロペンチルエタノールを用い、実施例45の工程1および実施例21の工程2に記載する方法と同様にして2−(1−シクロペンチルエトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.182g,75%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.22(3H,d,J=6.3Hz),1.21−1.40(2H,m),1.45−1.63(4H,m),1.63−1.80(2H,m),2.04−2.15(1H,m),2.29(3H,s),2.94(2H,t,J=6.4Hz),3.45(2H,t,J=6.4Hz),4.20(2H,s),4.95−5.10(1H,m),6.66(1H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=7.9Hz),7.47(2H,d,J=7.9Hz),7.53(1H,d,J=8.5Hz),8.91(2H,brs)
MS(ESI+):247(M−C7H8O3S+H)
2−(1−シクロヘキシルエトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン パラ−トルエンスルホン酸塩
実施例6の工程2で得られた化合物および1−シクロヘキシルエタノールを用い、実施例45の工程1および実施例21の工程2に記載する方法と同様にして2−(1−シクロヘキシルエトキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.248g,80%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.90−1.30(5H,m),1.19(3H,d,J=6.2Hz),1.45−1.90(6H,m),2.29(3H,s),2.94(2H,t,J=6.4Hz),3.45(2H,t,J=6.4Hz),4.20(2H,s),4.90−5.05(1H,m),6.65(1H,d,J=8.5Hz),7.11(2H,d,J=7.9Hz),7.47(2H,d,J=7.9Hz),7.53(1H,d,J=8.5Hz),8.93(2H,brs)
MS(ESI+):261(M−C7H8O3S+H)
8−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(16.5mL)のTHF(200mL)溶液に1.6mol/L n−ブチルリチウムヘキサン溶液(58.0mL)を−78℃で滴下し、1時間撹拌した。この反応溶液に、実施例6の工程2で得られた化合物(20.0g)のTHF(50mL)溶液をアルゴン雰囲気下−78℃で滴下し、1時間撹拌した。得られた反応溶液に、ヨウ化メチル(5.05mL)をアルゴン雰囲気下−78℃で滴下し、1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した後、エーテルおよび水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、6−ベンジル−2−クロロ−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(17.8g,84%)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.37(3H,d,J=6.8Hz),2.52(1H,dd,J=11.4,6.1Hz),2.87(1H,dd,J=11.4,4.9Hz),3.01−3.15(1H,m),3.50−3.63(2H,m),3.62−3.76(2H,m),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz),7.25−7.41(5H,m)
MS(ESI+):273(M+H)
工程1で得られた化合物および(3R)−メチルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例7に記載する方法と同様にして8−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0803g,15%)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.06−1.15(3H,m),1.32(3H,d,J=6.4Hz),2.97−3.18(3H,m),3.40−3.57(2H,m),3.57−3.77(2H,m),3.79−3.99(2H,m),4.12(2H,brs),4.24−4.39(1H,m),6.73(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,d,J=8.5Hz),9.53(2H,brs)
MS(ESI+):248(M−HCl+H)
2−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物および(3R)−エチルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例7に記載する方法と同様にして2−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.177g,33%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.80−0.90(3H,m),1.26−1.35(3H,m),1.38−1.56(1H,m),1.65−1.84(1H,m),2.95−3.15(3H,m),3.37−3.57(3H,m),3.79−4.19(6H,m),6.67(1H,d,J=8.7Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),9.59(2H,brs)
MS(ESI+):262(M−HCl+H)
8−メチル−2−(3−プロピルモルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物および3−プロピルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例7に記載する方法と同様にして8−メチル−2−(3−プロピルモルホリン−4−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0777g,23%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.81−0.93(3H,m),1.12−1.47(6H,m),1.64−1.82(1H,m),2.94−3.15(3H,m),3.36−3.66(3H,m),3.77−3.99(3H,m),4.11(2H,brs),4.15−4.29(1H,m),6.67(1H,d,J=8.7Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),9.52(2H,brs)
MS(ESI+):276(M−HCl+H)
2−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物および2,5−ジメチルピロリジンを用い、実施例10に記載する方法と同様にして2−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.140g,27%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.23(3H,d,J=6.4Hz),1.26(3H,d,J=6.4Hz),1.32(3H,d,J=6.4Hz),1.63−1.75(2H,m),1.94−2.09(2H,m),2.94−3.11(2H,m),3.46−3.56(1H,m),3.89−4.04(2H,m),4.09(2H,brs),6.38(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,d,J=8.7Hz),9.45(2H,brs)
MS(ESI+):246(M−HCl+H)
N−シクロペンチル−N,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物(0.500g)、シクロペンチルアミン(0.312g)、XPhos(0.105g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.266g)およびトルエン(10mL)からなる混合物にアルゴン雰囲気下、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0671g)を加え、反応溶液を100℃で16時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、不溶物をセライトを用いてろ過することにより除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:5→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物、ホルマリン(2.27mL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.31g)、および酢酸(0.4mL)のDMF溶液(10mL)を室温で16時間撹拌した。反応溶液に水および8N水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−N−シクロペンチル−N,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン(0.114g,18%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.32(3H,d,J=6.8Hz),1.46−1.78(6H,m),1.78−1.93(2H,m),2.36−2.46(1H,m),2.83−3.00(2H,m),2.86(3H,s),3.41−3.53(2H,m),3.59−3.72(2H,m),4.84−4.97(1H,m),6.31(1H,d,J=8.7Hz),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.21−7.43(5H,m)
MS(ESI+):336(M+H)
工程1で得られた化合物(0.114g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.200g)のメタノール(10mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過して除去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.0850mL)を加えた。反応溶液を室温で30分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、N−シクロペンチル−N,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.0551g,58%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.31(3H,d,J=6.4Hz),1.44−1.64(4H,m),1.64−1.85(4H,m),2.83(3H,s),2.96−3.12(2H,m),3.46−3.59(1H,m),4.09(2H,s),4.81−4.95(1H,m),6.57(1H,d,J=8.7Hz),7.31(1H,d,J=8.7Hz),9.37(2H,brs)
MS(ESI+):246(M−HCl+H)
N−イソプロピル−N,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物およびイソプロピルアミンを用い、実施例52に記載する方法と同様にしてN−イソプロピル−N,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.108g,23%)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.10(3H,d,J=6.4Hz),1.12(3H,d,J=6.4Hz),1.32(3H,d,J=6.4Hz),2.81(3H,s),3.05(2H,brs),3.45−3.57(1H,m),4.07−4.13(2H,m),4.68−4.85(1H,m),6.58(1H,brs),7.27−7.42(1H,m),9.37(2H,brs)
MS(ESI+):220(M−HCl+H)
2−イソプロピル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物および1mol/L イソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして2−イソプロピル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0893g,27%)を白色粉末として得た。
H−NMR(DMSO−d6):δ1.22(6H,d,J=6.8Hz),1.36(3H,d,J=6.8Hz),2.92−3.05(1H,m),3.05−3.28(2H,m),3.58(1H,dd,J=11.9,5.1Hz),4.26(2H,s),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),9.38(2H,brs)
MS(ESI+):191(M−HCl+H)
2−イソブチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物および1mol/L イソブチルマグネシウムブロミドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして2−イソブチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.161g,43%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.88(6H,d,J=6.4Hz),1.35(3H,d,J=6.8Hz),1.94−2.14(1H,m),2.58(2H,d,J=7.2Hz),3.05−3.29(2H,m),3.58(1H,dd,J=11.7,5.3Hz),4.26(2H,s),7.11(1H,d,J=8.0Hz),7.54(1H,d,J=8.0Hz),9.51(2H,brs)
MS(ESI+):205(M−HCl+H)
8−メチル−2−(1−メチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物および1mol/L sec−ブチルマグネシウムブロミドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして8−メチル−2−(1−メチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0671g,19%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.77(3H,t,J=7.4Hz),1.15−1.22(3H,m),1.35(3H,d,J=6.8Hz),1.47−1.79(2H,m),2.68−2.82(1H,m),3.06−3.27(2H,m),3.54−3.64(1H,m),4.27(2H,s),7.14(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),9.44(2H,brs)
MS(ESI+):205(M−HCl+H)
2−シクロプロピル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物およびシクロプロピルボロン酸を用い、実施例43に記載する方法と同様にして2−シクロプロピル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.260g,63%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.85−1.00(4H,m),1.31(3H,d,J=6.8Hz),2.02−2.14(1H,m),3.01−3.23(2H,m),3.55(1H,m),4.23(2H,brs),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),9.53(2H,brs)
MS(ESI+):189(M−HCl+H)
2−シクロブチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 臭化水素酸塩
(工程1)
クロロシクロブタン(1.00g)、削り状マグネシウム(3.36g)およびTHF(50mL)の混合物にヨウ素(1かけら)を加え、還流下10分間加熱した。クロロシクロブタン(9.00g)のTHF(50mL)溶液を反応溶液に滴下し、さらに還流下16時間加熱した後、室温まで冷却した。
実施例4の工程5で得られた化合物(0.486g)および鉄(III)アセチルアセトネート(0.0608g)のTHF/NMP(5mL/1mL)混合溶液に工程1で得られた溶液(8.60mL)を氷冷下加え、室温で6時間撹拌した。反応溶液に1N塩酸を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、2−シクロブチル−8−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸tert−ブチル(0.0872g,17%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.33(3H,d,J=7.2Hz),1.49(9H,s),1.81−1.95(1H,m),1.95−2.13(1H,m),2.21−2.41(4H,m),2.99−3.13(1H,m),3.48−3.81(3H,m),4.28−4.85(2H,m),7.02(1H,d,J=8.0Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz)
MS(ESI+):303(M+H)
工程2で得られた化合物(0.132g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(6mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:5→100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、生成物をメタノールで溶解した。5%臭化水素メタノール溶液(0.389mL)を加え、室温で30分撹拌後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、2−シクロブチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 臭化水素酸塩(0.0404g,33%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.38(3H,d,J=6.8Hz),1.77−1.91(1H,m),1.91−2.08(1H,m),2.18−2.31(4H,m),3.09−3.28(2H,m),3.54−3.70(2H,m),4.29(2H,s),7.16(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),9.03(2H,brs)
MS(ESI+):203(M−HBr+H)
2−シクロペンチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物および1mol/L シクロペンチルマグネシウムブロミドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして2−シクロペンチル−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0954g,21%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.51(3H,d,J=7.0Hz),1.55−1.88(6H,m),1.96−2.10(2H,m),3.08−3.21(2H,m),3.35−3.50(1H,m),3.66(1H,dd,J=12.6,5.3Hz),4.36(2H,s),7.04(1H,d,J=7.9Hz),7.30(1H,d,J=7.9Hz),10.20(2H,brs)
MS(ESI+):217(M−HCl+H)
8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン 塩酸塩
(工程1)
実施例48の工程1で得られた化合物(0.500g)、BINAP(0.0342g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0252g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.352g)およびトルエン(5mL)からなる混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いろ過により除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配;0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、6−ベンジル−2−tert−ブトキシ−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(0.422g,74%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.31(3H,d,J=6.8Hz),1.56(9H,s),2.38(1H,dd,J=10.9,7.2Hz),2.89−3.06(2H,m),3.41−3.59(2H,m),3.61−3.72(2H,m),6.40(1H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.23−7.42(5H,m)
MS(ESI+):311(M+H)
工程1で得られた化合物(0.422g)および20%水酸化パラジウム/炭素触媒(0.200g)のメタノール(5mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過することにより除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/メタノール(5mL/1mL)に溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.340mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン 塩酸塩(0.260g,95%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.32(3H,d,J=7.0Hz),2.91−3.14(2H,m),3.33−3.48(1H,m),3.95(2H,brs),6.29(1H,d,J=9.2Hz),7.30(1H,d,J=9.2Hz),9.35(1H,brs),9.67(1H,brs)
MS(ESI+):165(M−HCl+H)
2−イソプロポキシ−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物および2−プロパノールを用い、実施例30に記載する方法と同様にして2−イソプロポキシ−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩を白色粉末(0.170g,38%)として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.29(6H,d,J=6.1Hz),1.33(3H,d,J=6.8Hz),3.00−3.23(2H,m),3.55(1H,dd,J=11.7,5.3Hz),4.18(2H,s),5.15−5.29(1H,m),6.64(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=8.3Hz),9.58(2H,brs)
MS(ESI+):207(M−HCl+H)
2−シクロブトキシ−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物およびシクロブタノールを用い、実施例30に記載する方法と同様にして2−シクロブトキシ−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.124g,27%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.32(3H,d,J=6.8Hz),1.56−1.85(2H,m),1.93−2.14(2H,m),2.31−2.47(2H,m),2.99−3.21(2H,m),3.55(1H,dd,J=11.2,4.6Hz),4.18(2H,s),5.02−5.15(1H,m),6.68(1H,d,J=8.5Hz),7.54(1H,d,J=8.5Hz),9.53(2H,brs)
MS(ESI+):219(M−HCl+H)
8−メチル−2−[(1S)−1−メチルプロポキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物および(2S)−ブタン−2−オールを用い、実施例30に記載する方法と同様にして8−メチル−2−[(1S)−1−メチルプロポキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.136g,29%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.85−0.94(3H,m),1.25(3H,d,J=6.4Hz),1.30−1.37(3H,m),1.52−1.75(2H,m),2.98−3.24(2H,m),3.50−3.59(1H,m),4.17(2H,s),4.97−5.17(1H,m),6.65(1H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),9.69(2H,brs)
MS(ESI+):221(M−HCl+H)
8−メチル−2−[(1R)−1−メチルプロポキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例48の工程1で得られた化合物および(2R)−ブタン−2−オールを用い、実施例30に記載する方法と同様にして8−メチル−2−[(1R)−1−メチルプロポキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.147g,31%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.84−0.95(3H,m),1.25(3H,d,J=5.3Hz),1.29−1.37(3H,m),1.52−1.75(2H,m),3.02−3.21(2H,m),3.52−3.61(1H,m),4.19(2H,s),4.98−5.17(1H,m),6.66(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=8.3Hz),9.41(2H,brs)
MS(ESI+):221(M−HCl+H)
8,8−ジメチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
ホルマリン(61.1mL)のエタノール(150mL)溶液にベンジルアミン(36.4mL)を氷冷下滴下し、得られた反応液を3−メチルブタン−2−オン(30.6g)、および濃塩酸(31.0mL)のエタノール(150mL)溶液に還流下滴下した。反応溶液を16時間還流下撹拌した後、室温に冷却した。N−エチルジイソプロピルアミン(50.2mL)およびホルマリン(8.15mL)を反応溶液に加え、16時間還流下撹拌し、室温に冷却した。反応溶液に水酸化カリウム(20.7g)の水(70mL)溶液を加えた後、エタノールを減圧下留去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:5→15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、1−ベンジル−3,3−ジメチルピペリジン−4−オン(51.8g,71%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.13(6H,s),2.40(2H,s),2.52(2H,t,J=6.2Hz),2.72(2H,t,J=6.2Hz),3.56(2H,s),7.23−7.41(5H,m)
MS(ESI+):218(M+H)
工程1で得られた化合物(25.0g)のTHF(100mL)溶液を炭酸ジエチル(34.0g)および水素化ナトリウム(13.8g)のTHF(100mL)懸濁液に還流下滴下し、16時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下加え、エーテルおよび水を加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、1−ベンジル−5,5−ジメチル−4−オキソピペリジン−3−カルボン酸エチル(27.8g,84%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.16(6H,s),1.27(3H,t,J=7.2Hz),2.27(2H,s),3.19(2H,s),3.59(2H,s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),7.24−7.39(5H,m),12.21(1H,s)
MS(ESI+):290(M+H)
工程2で得られた化合物(33.1g)および酢酸アンモニウム(88.1g)のメタノール(300mL)溶液を96時間撹拌した後、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、4−アミノ−1−ベンジル−5,5−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(33.0g,定量的収率)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.15(6H,s),1.25(3H,t,J=7.1Hz),2.21(2H,s),3.25(2H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz),7.21−7.40(5H,m)
MS(ESI+):289(M+H)
工程3で得られた化合物(33.0g)およびトリエチルアミン(31.9mL)のTHF(400mL)溶液にクロロホルミル酢酸エチル(21.0g)を氷冷下滴下した後、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をエタノール(500mL)で溶解し、氷冷下ナトリウムエトキシド(23.3g)を徐々に加えた後、室温で16時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を20%酢酸エチル/ヘキサン溶液で洗浄し、水で溶解した。水層を1N塩酸により中和した後、生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体を集め、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄することにより、6−ベンジル−4−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,6−ナフチリジン−3−カルボン酸エチル(15.0g,37%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.35(6H,s),1.38(3H,t,J=7.2Hz),2.38(2H,s),3.42(2H,s),3.68(2H,s),4.37(2H,q,J=7.2Hz),7.24−7.41(5H,m),11.39(1H,brs),13.62(1H,s)
MS(ESI+):356(M+H)
工程4で得られた化合物(14.0g)および2N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)の混合物を還流下24時間撹拌し、室温に冷却した。反応溶液を1N塩酸により中和し、生じた固体をろ取した後、エタノール/酢酸エチル混合溶液で洗浄し、乾燥した。得られた固体(10.0g)のDMF(100mL)溶液にオキシ塩化リン(10.0g)を氷冷下滴下し、90℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生じた固体をろ取した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣および固体を合わせ、エタノール/酢酸エチル混合溶液で洗浄し、乾燥することにより、6−ベンジル−4−クロロ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(6.32g,64%)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.32(6H,s),2.39(2H,s),3.44(2H,s),3.68(2H,s),6.49(1H,s),7.24−7.40(5H,m),11.24(1H,brs)
MS(ESI+):303(M+H)
工程5で得られた化合物(6.32g)および20%水酸化パラジウム−炭素触媒(2.00g)のメタノール(100mL)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ過により除去した後、ろ液を濃縮することにより、8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(3.30g,89%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.36(6H,s),3.16(2H,s),3.95(2H,s),6.29(1H,d,J=9.5Hz),7.31(1H,d,J=9.5Hz),9.59(1H,brs),11.42(1H,brs)
工程6で得られた化合物(3.00g)、炭酸カリウム(4.65g)、臭化ベンジル(2.88g)およびDMF(50mL)からなる混合物を室温で24時間撹拌し、反応液を水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体をエタノール−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で洗浄することにより、6−ベンジル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2(1H)−オン(3.23g,71%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.21(6H,s),2.32(2H,s),3.26(2H,s),3.60(2H,s),6.11(1H,d,J=9.2Hz),7.13(1H,d,J=9.2Hz),7.21−7.39(5H,m),11.24(1H,brs)
MS(ESI+):269(M+H)
工程7で得られた化合物(3.50g)、オキシ塩化りん(10.0g)、およびDMF(5mL)のトルエン(30mL)溶液を110℃で2時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を濃縮した後、氷水に注ぎ、8N水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、6−ベンジル−2−クロロ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン(3.46g,93%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.32(6H,s),2.52(2H,s),3.56(2H,s),3.67(2H,s),7.02(1H,d,J=8.0Hz),7.20(1H,d,J=8.0Hz),7.24−7.42(5H,m)
MS(ESI+):287(M+H)
工程8で得られた化合物を用い、実施例7に記載する方法と同様にして8,8−ジメチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0642g,16%)を橙色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.09(3H,d,J=6.8Hz),1.32(6H,s),3.01(1H,td,J=12.5,3.8Hz),3.26(2H,brs),3.41−3.53(1H,m),3.58−3.65(1H,m),3.69−3.76(1H,m),3.83(1H,dd,J=13.3,1.9Hz),3.93(1H,dd,J=11.2,3.6Hz),4.12(2H,brs),4.27−4.37(1H,m),6.67(1H,d,J=8.7Hz),7.38(1H,d,J=8.7Hz),9.42(2H,brs)
MS(ESI+):262(M−HCl+H)
8,8−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例65の工程8で得られた化合物を用い、実施例6の工程3および工程4に記載する方法と同様にして8,8−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.241g,61%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.32(6H,s),3.25(2H,s),3.40−3.47(4H,m),3.66−3.72(4H,m),4.12(2H,s),6.74(1H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),9.44(2H,brs)
MS(ESI+):248(M−HCl+H)
2−イソプロピル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例65の工程8で得られた化合物および1mol/L イソプロピルマグネシウムクロリドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして2−イソプロピル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0535g,16%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.23(6H,d,J=6.8Hz),1.40(6H,s),2.99−3.15(1H,m),3.26−3.35(2H,m),4.26(2H,brs),7.22(1H,brs),7.62(1H,brs),9.82(2H,brs)
MS(ESI+):205(M−HCl+H)
8,8−ジメチル−2−(1−メチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例65の工程8で得られた化合物および1mol/L sec−ブチルマグネシウムブロミドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして8,8−ジメチル−2−(1−メチルプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0701g,20%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.26(3H,d,J=6.1Hz),1.35(6H,s),1.52−1.77(2H,m),3.27(2H,s),4.16(2H,s),4.99−5.12(1H,m),6.63(1H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,d,J=8.7Hz),9.73(2H,brs)
MS(ESI+):219(M−HCl+H)
2−シクロプロピル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例65の工程8で得られた化合物およびシクロプロピルボロン酸を用い、実施例43に記載する方法と同様にして2−シクロプロピル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.105g,32%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.83−1.01(4H,m),1.33(6H,s),2.04−2.23(1H,m),3.21−3.35(2H,m),4.18−4.27(2H,m),7.16(1H,d,J=8.0Hz),7.51(1H,d,J=8.0Hz),9.67(2H,brs)
MS(ESI+):203(M−HCl+H)
2−シクロブチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例65の工程8で得られた化合物および1mol/L シクロブチルマグネシウムブロミドのTHF溶液を用い、実施例24に記載する方法と同様にして2−シクロブチル−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.194g,55%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.38(6H,s),1.78−1.91(1H,m),1.91−2.07(1H,m),2.19−2.31(4H,m),3.33(2H,s),3.54−3.68(1H,m),4.26(2H,s),7.12(1H,d,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=8.0Hz),9.41(2H,brs)
MS(ESI+):217(M−HCl+H)
2−イソプロポキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例65の工程8で得られた化合物および2−プロパノールを用い、実施例30に記載する方法と同様にして2−イソプロポキシ−8,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0667g,19%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.30(6H,d,J=6.1Hz),1.35(6H,s),3.28(2H,s),4.17(2H,s),5.14−5.28(1H,m),6.62(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=8.3Hz),9.59(2H,brs)
MS(ESI+):221(M−HCl+H)
8,8−ジメチル−2−[(1S)−1−メチルプロポキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例65の工程8で得られた化合物および(2S)−ブタン−2−オールを用い、実施例30に記載する方法と同様にして8,8−ジメチル−2−[(1S)−1−メチルプロポキシ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.115g,31%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.26(3H,d,J=6.1Hz),1.35(6H,s),1.52−1.77(2H,m),3.27(2H,s),4.16(2H,s),4.99−5.12(1H,m),6.63(1H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,d,J=8.7Hz),9.73(2H,brs)
MS(ESI+):235(M−HCl+H)
(8R*)−8−メチル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例48の工程1で得られた化合物(13.7g)およびクロロギ酸 1−クロロエチル(8.64g)のトルエン溶液を80℃で2時間撹拌した後、室温にて16時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にメタノール(50mL)を加え、1時間還流し、室温に冷却した。反応溶液にジイソプロピルエーテル(100mL)を加え、生じた固体をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体および(Boc)2O(14.2g)のTHF/1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL/100mL)混合溶液を室温で16時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、2−クロロ−8−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(12.1g,98%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.33(3H,d,J=7.0Hz),1.49(9H,s),2.98−3.12(1H,m),3.50−3.77(2H,m),4.35−4.51(1H,m),4.74(1H,brs),7.14(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=8.1Hz)
MS(ESI+):283(M+H)
工程1で得られた化合物(12.1g)を、ダイセル化学工業(株)製CHIRALPAK AD(50×500mm)を用い、UV220nmで検出下、2% 2−プロパノール/ヘキサン溶媒(流速80mL/min)にて光学分割を行い、溶出時間の早い化合物C(5.99g、99.9%ee)および溶出時間の遅い化合物B(5.92g、99.9%ee)を得た。
工程2で得られた化合物C(0.500g)、モルホリン(0.308g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0648g)、XPhos(0.101g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.255g)およびトルエン(10mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:2→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、(8R*)−8−メチル−2−モルホリン−4−イル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.555g,94%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.49(9H,s),2.81−2.98(1H,m),3.36−3.57(5H,m),3.60−3.79(1H,m),3.80−3.84(4H,m),4.34−4.64(2H,m),6.48(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz)
MS(ESI+):334(M+H)
工程3で得られた化合物(0.555g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)の混合液を室温で3時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に8N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.416mL)を加えた。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、(8R*)−8−メチル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.354g,78%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.31(3H,d,J=6.9Hz),2.97−3.16(2H,m),3.40−3.47(4H,m),3.49−3.58(1H,m),3.65−3.72(4H,m),4.13(2H,s),6.75(1H,d,J=8.9Hz),7.41(1H,d,J=8.9Hz),9.47(2H,brs)
MS(ESI+):234(M−HCl+H)
(8S*)−8−メチル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例73の工程2で得られた化合物B(0.500g)、モルホリン(0.308g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0648g)、XPhos(0.101g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.255g)およびトルエン(10mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:2→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、(8S*)−8−メチル−2−モルホリン−4−イル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.267g,45%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.49(9H,s),2.88(1H,brs),3.33−3.57(5H,m),3.59−3.78(1H,m),3.78−3.86(4H,m),4.33−4.66(2H,m),6.48(1H,d,J=8.7Hz),7.22(1H,d,J=8.7Hz)
MS(ESI+):334(M+H)
工程1で得られた化合物(0.267g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)の混合液を室温で3時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に8N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.200mL)を加えた。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、(8S*)−8−メチル−2−モルホリン−4−イル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.192g,89%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.31(3H,d,J=6.4Hz),2.98−3.15(2H,m),3.39−3.48(4H,m),3.48−3.61(1H,m),3.64−3.74(4H,m),4.14(2H,s),6.75(1H,d,J=8.7Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),9.25−9.52(2H,m)
MS(ESI+):234(M−HCl+H)
(8R*)−8−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例73の工程2で得られた化合物C(0.500g)、(3R)−3−メチルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.483g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0648g)、XPhos(0.101g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.425g)およびトルエン(10mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:2→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、(8R*)−8−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.295g,48%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.19(3H,d,J=6.6Hz),1.28(3H,d,J=7.0Hz),1.49(9H,s),2.89(1H,brs),3.16(1H,td,J=12.4,3.8Hz),3.31−3.56(1H,m),3.57−3.85(5H,m),4.00(1H,dd,J=11.3,2.8Hz),4.28−4.39(1H,m),4.40−4.65(2H,m),6.42(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,d,J=8.5Hz)
MS(ESI+):348(M+H)
工程1で得られた化合物(0.295g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)の混合液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に8N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.212mL)を加えた。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、(8R*)−8−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.165g,68%)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.09(3H,d,J=6.4Hz),1.30(3H,d,J=6.8Hz),2.93−3.16(3H,m),3.40−3.65(3H,m),3.68−3.76(1H,m),3.83(1H,dd,J=13.3,1.9Hz),3.93(1H,dd,J=11.4,3.4Hz),4.12(2H,s),4.26−4.36(1H,m),6.69(1H,d,J=8.7Hz),7.39(1H,d,J=8.7Hz),9.49(2H,brs)
MS(ESI+):248(M−HCl+H)
(8S*)−8−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例73の工程2で得られた化合物B(0.500g)、(3R)−3−メチルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.483g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0648g)、XPhos(0.101g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.425g)およびトルエン(10mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:2→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、(8S*)−8−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.363g,59%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.21(3H,d,J=6.8Hz),1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.49(9H,s),2.80−2.96(1H,m),3.16(1H,td,J=12.7,3.8Hz),3.29−3.54(1H,m),3.56−3.84(4H,m),3.86−3.94(1H,m),3.96−4.04(1H,m),4.21−4.32(1H,m),4.34−4.64(2H,m),6.41(1H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz)
MS(ESI+):348(M+H)
工程1で得られた化合物(0.363g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)の混合液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に8N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.273mL)を加えた。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、(8S*)−8−メチル−2−[(3R)−3−メチルモルホリン−4−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.211g,82%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.31(3H,d,J=6.8Hz),2.95−3.15(3H,m),3.31−3.66(3H,m),3.67−3.76(1H,m),3.86−3.97(2H,m),4.13(2H,brs),4.24−4.35(1H,m),6.68(1H,d,J=8.9Hz)7.39(1H,d,J=8.9Hz),9.40(2H,brs)
MS(ESI+):248(M−HCl+H)
(8R*)−2−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
(工程1)
実施例73の工程2で得られた化合物C(0.500g)、(3R)−3−エチルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.508g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0648g)、XPhos(0.101g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.425g)およびトルエン(10mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:2→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、(8R*)−2−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−8−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.135g,21%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ0.90(3H,t,J=7.6Hz),1.27(3H,d,J=6.8Hz),1.49(9H,s),1.54−1.67(1H,m),1.76−1.94(1H,m),2.80−2.97(1H,m),3.17(1H,td,J=12.5,3.8Hz),3.30−3.55(1H,m),3.55−3.86(4H,m),3.90−4.01(2H,m),4.04−4.15(1H,m),4.34−4.63(2H,m),6.39(1H,d,J=8.7Hz),7.18(1H,d,J=8.7Hz)
MS(ESI+):362(M+H)
工程1で得られた化合物(0.135g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)のメタノール(1mL)溶液を室温で3時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に8N水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.0774mL)を加えた。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、(8R*)−2−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.0809g,73%)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.84(3H,t,J=7.6Hz),1.30(3H,d,J=6.8Hz),1.37−1.54(1H,m),1.64−1.82(1H,m),2.95−3.14(3H,m),3.37−3.61(3H,m),3.80−3.94(3H,m),4.06−4.19(3H,m),6.68(1H,d,J=8.7Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),9.23−9.49(2H,m)
MS(ESI+):262(M−HCl+H)
(8S*)−2−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩
実施例73の工程2で得られた化合物B(0.500g)、(3R)−3−エチルモルホリン パラ−トルエンスルホン酸塩(0.508g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0648g)、XPhos(0.101g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.425g)およびトルエン(10mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:2→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物(0.304g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)のメタノール(1mL)溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に8N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.210mL)を加えた。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、(8S*)−2−[(3R)−3−エチルモルホリン−4−イル]−8−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン 塩酸塩(0.228g,91%)を淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ0.85(3H,t,J=7.4Hz),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.38−1.54(1H,m),1.66−1.83(1H,m),2.94−3.13(3H,m),3.36−3.59(3H,m),3.79−4.08(4H,m),4.11(2H,s),6.67(1H,d,J=8.7Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz),9.29−9.52(2H,m)
MS(ESI+):262(M−HCl+H)
(8R*)−N−イソプロピル−N,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
(工程1)
実施例73の工程2で得られた化合物C(0.500g)、イソプロピルアミン(0.209g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0648g)、XPhos(0.101g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.255g)およびトルエン(10mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:2→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物(0.340g)、ホルマリン(0.287g)、および酢酸(0.200g)のアセトニトリル(10mL)溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.353g)を加え、室温で48時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、(8R*)−2−(イソプロピルメチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.170g,30%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.14(3H,d,J=7.0Hz),1.16(3H,d,J=7.0Hz),1.29(3H,d,J=6.8Hz),1.44−1.51(9H,m),2.77−2.95(4H,m),3.28−3.56(1H,m),3.56−3.87(1H,m),4.27−4.63(2H,m),4.76−4.93(1H,m),6.35(1H,d,J=8.7Hz),7.14(1H,d,J=8.7Hz)
MS(ESI+):320(M+H)
工程1で得られた化合物(0.170g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)のメタノール(1mL)溶液を室温で16時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に8N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.133mL)を加えた。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、(8R*)−N−イソプロピル−N,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.101g,74%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.09(3H,d,J=6.4Hz),1.11(3H,d,J=6.4Hz),1.31(3H,d,J=6.4Hz),2.79(3H,s),2.95−3.13(1H,m),3.38(1H,brs),3.46−3.59(1H,m),4.10(2H,brs),4.70−4.87(1H,m),6.54(1H,d,J=8.7Hz),7.32(1H,d,J=8.7Hz),9.37(2H,brs)
MS(ESI+):220(M−HCl+H)
(8S*)−N−イソプロピル−N,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩
(工程1)
実施例73の工程2で得られた化合物B(0.500g)、イソプロピルアミン(0.209g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0648g)、XPhos(0.101g)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.255g)およびトルエン(10mL)からなる混合物を窒素雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:2→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物(0.373g)、ホルマリン(0.315g)、および酢酸(0.220g)のアセトニトリル(10mL)溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.388g)を加え、室温で24時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:0→30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することにより、(8S*)−2−(イソプロピルメチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−カルボン酸 tert−ブチル(0.207g,37%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3):δ1.11−1.18(6H,m),1.23−1.31(3H,m), 1.49(9H,s),2.79−2.95(4H,m),3.30−3.56(1H,m),3.56−3.87(1H,m),4.30−4.63(2H,m),4.77−4.92(1H,m),6.35(1H,d,J=8.7Hz),7.14(1H,d,J=8.7Hz)
MS(ESI+):320(M+H)
工程1で得られた化合物(0.207g)および4N塩化水素−酢酸エチル溶液(5mL)のメタノール(1mL)溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に8N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、4N塩化水素−酢酸エチル溶液(0.162mL)を加えた。反応溶液を室温で10分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、(8S*)−N−イソプロピル−N,8−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−アミン 塩酸塩(0.118g,71%)を黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.11(3H,d,J=6.8Hz),1.31(3H,d,J=6.8Hz),2.79(3H,s),3.04(1H,brs),3.38−3.59(2H,m),4.10(2H,brs),4.71−4.87(1H,m),6.54(1H,d,J=8.7Hz),7.32(1H,d,J=8.7Hz),9.35(2H,brs)
MS(ESI+):220(M−HCl+H)
(1)実施例1の化合物 10mg
(2)乳糖 60mg
(3)コーンスターチ 35mg
(4)ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2mg
実施例1で得られた化合物10mg、乳糖60mgおよびコーンスターチ35mgの混合物を、10重量%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液0.03mL(ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして3mg)を用いて顆粒化した後、40℃で乾燥し、篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2mgと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
(1)実施例1の化合物 10mg
(2)乳糖 70mg
(3)コーンスターチ 50mg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例1で得られた化合物10mgおよびステアリン酸マグネシウム3mgを可溶性デンプンの水溶液0.07mL(可溶性デンプンとして7mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70mgおよびコーンスターチ50mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
(1)ロフェコキシブ 5.0mg
(2)食塩 20.0mg
(3)蒸留水 全量2.0mLとする
ロフェコキシブ5.0mgおよび食塩20.0mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量2.0mLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に2mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し、注射用溶液を得る。
(1)ロフェコキシブ 50mg
(2)ラクトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10.6mg
(4)トウモロコシ澱粉(のり状) 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
(6)カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg
計 120mg
常法に従い上記(1)〜(6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
製剤例1または2で製造された製剤と、参考製剤例1または2で製造された製剤とを組み合わせる。
実施例化合物のセロトニン5−HT2C受容体アゴニスト活性は下記の方法による細胞内カルシウム濃度変化によって評価した。5−HT2Cは転写後、2番目の細胞内ループにRNAエディッティングを受けて、3個のアミノ酸に違いが生じ、14個の受容体アイソフォームができる。このアイソフォームのVSV型を安定に発現する5−HT2C安定発現CHO細胞をユーロスクリーン社から購入し、1%透析牛血清と400μg/ml G418を含むUltraCHO(バイオウィッティッカー社)培地で培養した。この細胞を384穴黒色透明底プレート(PE バイオシステムズ社)に5000cell/wellで播種し、CO2インキュベーターで24時間培養した後、Calcium Kit−Fluo3(同仁化学研究所)を用いて、5−HT2C受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った。2.5mM プロベネシド、0.04%プルロニックF−127および2.5μg Fluo−3 AM(カルシウム指示蛍光色素)を含むカルシウムキット・バッファーを調製し、Fluo−3 ローディング液とした(同仁化学研究所 カルシウムキット添付品)。このローディング液を37℃に保温後、細胞播種プレートのウェル内の培地を除き、各ウェルに40μLずつ添加し、37℃で1時間反応させ、Fluo−3 AMを細胞内へ取り込ませた後、洗浄を行った。実施例化合物はカルシウムキット・バッファーで希釈し、384穴プレート(レンプ社)の各ウェルに40μLずつ分注して、実施例化合物のプレートとした。蛍光測定画像解析プレートリーダー(FLIPR、モレキュラー デバイス社)に、細胞播種プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。Fluo−3の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一致する。細胞内蛍光強度変化の測定は、FLIPRのCCDカメラで1秒毎に取得し、化合物添加前に5秒間測定後、FLIPR内の自動分注機を用いて、希釈した実施例化合物の溶液を細胞播種プレートの各ウェルに20μLずつ添加した。
アゴニスト活性は、化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた蛍光変化量で評価した。試験化合物の活性は5−HTによる最大反応に対する比率で表した(表6)。
〔実験方法〕
体重180−350gのSD系雌性ラットをウレタン(和光純薬)で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をT8−9レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン(武田薬品工業)麻酔を追加した。ラットを仰臥位で固定し、カテーテル(PE−100;Clay Adams)を膀胱内に2本留置した。一本のカテーテルは、エバンスブルー色素(Merck)で着色させた生理食塩水で満たし、三方活栓を介してインフュージョンポンプ(KD Scientific)に固定した50mlシリンジ(テルモ)を連結した。もう一本のカテーテルは圧トランスデューサー(DX−100;日本光電)に接続し、トランスデューサーの信号をアンプ(血圧用増幅ユニットAP−641G;日本光電)、データ解析装置(BIOPAC;MP100)を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。また、データはソフトウェア(BIOPAC;AcqKnowledge)を用いてコンピュータ上で解析した。インフュージョンポンプを用いて膀胱内に生理食塩水を時速360mlの速度で注入し、尿道口からの尿失禁が観察された瞬間にインフュージョンを停止し、三方活栓を開くことにより膀胱内の溶液を排出させた。インフュージョンを行った際の最大膀胱内圧を漏出時圧とした。また漏出時圧は値が安定するまで3回以上測定し、最後3回の平均値をデータとし、デュロキセチン(duloxetine)投与の前後で比較した。なお、デュロキセチンはN,N−ジメチルホルムアミド(DMA)/ポリエチレングリコール400(PEG400)(1:1)に溶解し、0.5ml/kgの割合で静脈内投与した。
脊髄切断ウレタン麻酔ラットの膀胱内に時速360mlで生理食塩水を注入した際には、膀胱内圧は注入開始直後あるいは数秒してから上昇し始め、その上昇速度は毎秒10cmH2O程度であり、注入開始後5〜10秒程度で尿失禁が観察された。インフュージョンにより測定された漏出時圧は、10例の平均で65.7cmH2Oであった。腹圧性尿失禁治療薬であり、実験動物においても漏出時圧を高めることが報告されているデュロキセチン(例えば、American Journal of Physiology−Renal Physiology、2007年、第293巻、p.F920−F926など)を静脈内投与し、その前後で漏出時圧を比較したところ、漏出時圧を有意に上昇させた(表7)。
〔実験方法〕
体重180−350gのSD系雌性ラットをウレタン(和光純薬)で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をT8−9レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン(武田薬品工業)麻酔を追加した。ラットを仰臥位で固定し、カテーテル(PE−100;Clay Adams)を膀胱内に2本留置した。一本のカテーテルは、エバンスブルー色素(Merck)で着色させた生理食塩水で満たし、三方活栓を介してインフュージョンポンプ(KD Scientific)に固定した50mlシリンジ(テルモ)を連結した。もう一本のカテーテルは圧トランスデューサー(DX−100;日本光電)に接続し、トランスデューサーの信号をアンプ(血圧用増幅ユニットAP−641G;日本光電)、データ解析装置(BIOPAC;MP100)を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。また、データはソフトウェア(BIOPAC;AcqKnowledge)を用いてコンピュータ上で解析した。インフュージョンポンプを用いて膀胱内に生理食塩水を時速360mlの速度で注入し、尿道口からの尿失禁が観察された瞬間にインフュージョンを停止し、三方活栓を開くことにより膀胱内の溶液を排出させた。インフュージョンを行った際の最大膀胱内圧を漏出時圧とし、安定するまで繰り返し測定し、最後3回の平均値をデータとした。セロトニン5−HT2C受容体アゴニスト、WAY−161503、WAY−163909、APD−356、化合物Aを静脈内投与し、その前後で漏出時圧を比較した。なお、全ての薬物はDMA/PEG400(1:1)に溶解し、0.5ml/kgの割合で静脈内投与した。
〔結果〕
試験した全てのセロトニン5−HT2C受容体アゴニスト、すなわちWAY−161503、WAY−163909、APD−356および化合物Aの静脈内投与は、用量依存性に漏出時圧を上昇させた(表8)。
〔実験方法〕
体重190−310gのSD系雌性ラットをウレタン(和光純薬)で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をT8−9レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン(武田薬品工業)麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。また、動物によっては腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋に向かう神経も両側切断した。カテーテル(PE−90、Clay Adams)を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサー及び生理食塩水の貯水槽(60mlシリンジ)に接続した。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル(SPR−524,Millar Instruments Inc.)を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から10.0〜15.0mmの尿道部位に位置するように調整した。
マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化(以後、便宜上尿道内圧と表記)をアンプ(血圧用増幅ユニットAP−641G;日本光電)、データ解析装置(MP−100;biopack;500Hzでサンプリング)を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。生理食塩水の貯水槽の位置を50cm高めることで膀胱内圧を急激に50cmH2Oに30秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を3回測定し、最後の2回の平均値を薬物投与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を500ポイントでスムージング処理することにより1秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内圧上昇時の最大値から膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とした。
脊髄を切断して排尿反射を消失させ、内尿道括約筋、外尿道括約筋および尾骨筋を支配する下腹神経と陰部神経を両側切断したラットを用い、膀胱内圧を0cmH2Oから50cmH2Oまで急激に上昇させたところ、尿道内圧の上昇反応(尿道閉鎖反応)が観察された(図1)。試験を行った20例の尿道閉鎖反応の平均値±SEMは、5.6±0.7cmH2Oであった。
下腹神経および陰部神経に加えて、腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋に向かう神経も両側切断したラットでは、膀胱内圧上昇による尿道閉鎖反応の平均値±SEMは、1.3±0.4cmH2Oであり(4例)、腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋に向かう神経を切断していないラットと比較して有意に低下していた(P<0.05、両側検定、Studentのt検定)。この成績から、下腹神経および陰部神経を両側切断したラットの膀胱内圧を0cmH2Oから50cmH2Oまで急激に上昇させて得られる尿道閉鎖反応は、主に腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋による収縮反応によることが示された。
〔実験方法〕
体重200−310gのSD系雌性ラットをウレタン(和光純薬)で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をT8−9レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン(武田薬品工業)麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。カテーテル(PE−90、Clay Adams)を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサー及び生理食塩水の貯水槽(60mlシリンジ)に接続した。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル(SPR−524,Millar Instruments Inc.)を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から10.0〜15.0mmの尿道部位に位置するように調整した。
マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化(以後、便宜上尿道内圧と表記)をアンプ(血圧用増幅ユニットAP−641G;日本光電)、データ解析装置(MP−100;biopack;500Hzでサンプリング)を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。生理食塩水の貯水槽の位置を50cm高めることで膀胱内圧を急激に50cmH2Oに30秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を3回測定し、最後の2回の平均値を薬物投与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を500ポイントでスムージング処理することにより1秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内圧上昇時の最大値から膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とした。薬物投与前の値を測定した後、5−HT2C受容体作動薬であるWAY−163909、APD−356または化合物Aを静脈内投与し、その10分後に尿道閉鎖反応を再び評価した。なお、薬物は全てN,N−ジメチルホルムアミド/ポリエチレングリコール400(1:1)に溶解し、0.5ml/kgの割合で静脈内投与した。
下腹神経および陰部神経を両側切断した雌性脊髄離断ラットを用い、膀胱内圧を0cmH2Oから50cmH2Oまで急激に上昇させて誘導される尿道内圧の上昇反応(尿道閉鎖反応)に対する各種5−HT2C受容体作動薬(WAY−163909、APD−356および化合物A)の作用を検討した。その結果、化学構造上の基本骨格の異なるこれら3種の5−HT2C受容体作動薬は、いずれも膀胱内圧上昇により誘導される尿道閉鎖反応を上昇させた(表9および図1)。特に、選択的5−HT2C受容体作動薬であるWAY−163909および化合物Aにより、反射性尿道閉鎖反応の上昇が認められた。これらの成績から、骨盤底筋群である腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋による尿道閉鎖反応が、5−HT2C受容体刺激により増強されることが明らかになった(表9)。
本発明の腹圧性尿失禁予防または治療薬のスクリーニング方法は、簡便にそして安定した手技で急速かつ一過性の膀胱内圧上昇時における尿道抵抗を漏出時圧で測定するので、インビボ評価系として優れており、腹圧性尿失禁の予防または治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。他方、他の疾患の予防または治療のために用いられる物質が、腹圧性尿失禁を惹起しないことを検定する評価系としても有用である。また、本発明のスクリーニング方法を用いることで、病態に伴い発現が変動する遺伝子の同定や動態の解明、蛋白発現変動の解析、遺伝子導入による腹圧性尿失禁治療効果の検討など、腹圧性尿失禁の病態メカニズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、高い精度で効率よく行うことが可能である。
そして、本発明のスクリーニング方法で得られうる物質、例えば、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質は、腹圧性尿失禁の予防または治療剤として使用することができる。
本発明の膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法は、骨盤底筋群の収縮力を測定するので、病態に即したインビボ評価系として優れており、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。他方、他の疾患の予防または治療のために用いられる物質が、膀胱瘤および小腸瘤を惹起しないことを検定する評価系としても有用である。また、本発明のスクリーニング方法を用いることで、病態に伴い発現が変動する遺伝子の同定や動態の解明、蛋白発現変動の解析、遺伝子導入による膀胱瘤および小腸瘤の治療効果の検討など、膀胱瘤および小腸瘤の病態メカニズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、高い精度で効率よく行うことが可能である。そして、本発明のスクリーニング方法で得られうる物質、例えば、セロトニン5−HT2C受容体活性化剤を含有してなる薬剤は膀胱瘤および直腸瘤の予防または治療薬とすることができる。
Claims (9)
- 排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の非ヒト動物に対し、公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質、温血哺乳動物の組織抽出物又は細胞培養上清を投与し、インフュージョンポンプを用いて5秒〜30秒で膀胱内液の漏出が観察されるような速度でかつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質のスクリーニング方法。
- 排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の非ヒト動物に対し、公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質、温血哺乳動物の組織抽出物又は細胞培養上清を投与し、インフュージョンポンプを用いて5秒〜30秒で膀胱内液の漏出が観察されるような速度でかつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、腹圧性尿失禁予防治療薬のスクリーニング方法。
- 膀胱内圧上昇時の漏出時圧が低下状態にある非ヒト動物を用いる請求項1又は2記載の方法。
- 膀胱内圧上昇時の漏出時圧の低下状態が、骨盤底筋群あるいは外尿道括約筋の反射性収縮に関与する神経の切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである請求項3記載の方法。
- 非ヒト動物が雌性である請求項1又は2記載の方法。
- 非ヒト動物に公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質、温血哺乳動物の組織抽出物又は細胞培養上清を投与し、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて、その時観察される尿道、直腸、または膣における閉鎖反応を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
- 非ヒト動物に公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質、温血哺乳動物の組織抽出物又は細胞培養上清を投与し、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、この時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
- 非ヒト動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態における、膀胱内圧上昇時の尿道、直腸、または膣における閉鎖反応または尿道抵抗(漏出時圧の低下)が、骨盤底筋群の反射性収縮に関与する神経の片側切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである請求項6又は7記載の方法。
- 非ヒト動物が雌性である請求項6〜8のいずれか記載の方法。
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WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
EP3500570B1 (en) * | 2016-08-19 | 2022-10-05 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
WO2023205196A1 (en) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | Merck Sharp & Dohme Llc | Process for preparing agglomerated crystalline medium-chain fatty acid sodium salts |
CN115634220B (zh) * | 2022-12-23 | 2023-04-07 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 二甲双胍在制备预防和/或治疗电磁辐射致生殖损伤的产品中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003076427A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Pfizer Limited | Quinazoline compounds useful in therapy |
JP2004159919A (ja) * | 2002-11-13 | 2004-06-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 腹圧性尿失禁予防治療薬のスクリーニング方法 |
WO2005111036A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-24 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivatives useful as histamine h3 receptor ligands |
WO2006022420A1 (ja) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法 |
WO2007106349A2 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Neurogen Corporation | Piperazinyl oxoalkyl tetrahydroisoquinolines and related analogues |
Family Cites Families (175)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3253989A (en) | 1963-02-11 | 1966-05-31 | American Cyanamid Co | Process for producing anorexia |
US3652588A (en) | 1969-10-23 | 1972-03-28 | Upjohn Co | 6-alkyl-1 2 3 4 5 6-hexahydroazepino(4 5-b)indoles |
US3676558A (en) | 1970-08-28 | 1972-07-11 | Upjohn Co | Anorexigenic compositions comprising 6-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino 4,5-indoles as active ingredient and process of treatment |
US4082844A (en) | 1976-02-09 | 1978-04-04 | Merck & Co., Inc. | 6-chloro-2-(1-piperazinyl)pyrazine |
JPS5857379A (ja) | 1981-10-01 | 1983-04-05 | Nippon Kayaku Co Ltd | 5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン誘導体およびその製造法 |
EP0370560B1 (en) | 1988-11-24 | 1994-01-12 | Akzo Nobel N.V. | Pharmaceutical composition containing 1-[mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazines |
EP0572863A1 (de) | 1992-06-05 | 1993-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | ZNS Pyrazinoindole |
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TW334423B (en) | 1993-10-22 | 1998-06-21 | Hoffmann La Roche | Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives |
JP2992677B2 (ja) | 1995-06-05 | 1999-12-20 | 武田薬品工業株式会社 | 骨形成促進医薬組成物 |
US5955495A (en) | 1996-05-03 | 1999-09-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating diseases of the CNS |
DK0958285T3 (da) | 1997-01-08 | 2004-05-17 | Hoffmann La Roche | Tricykliske benzo[e]isoindoler og benzol[h]isoquinoliner |
MA26461A1 (fr) | 1997-01-08 | 2004-12-20 | Hoffmann La Roche | Nouveaux benzo (e) isoindoles et benzo (h) isoquinoleines, medicaments les contenant, procedes pour leur preparation, et leur utilisation dans le traitement ou la prevention des troubles du systeme nerveux central. |
JP3560986B2 (ja) | 1997-01-13 | 2004-09-02 | 山之内製薬株式会社 | 5―ht2c受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 |
WO1998033504A1 (en) | 1997-02-03 | 1998-08-06 | Akzo Nobel N.V. | Treatment of urinary incontinence |
EP0863136B1 (en) | 1997-02-25 | 2003-09-24 | Akzo Nobel N.V. | Derivatives of azetidine and pyrrolidine |
US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
RU2198873C2 (ru) | 1998-02-26 | 2003-02-20 | Акцо Нобель Н.В. | Производные азетидина и пирролидина |
GB9819020D0 (en) | 1998-09-01 | 1998-10-28 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds III |
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US6664286B1 (en) | 1998-09-18 | 2003-12-16 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Serotonergic 5ht2 agonists for treating glaucoma |
GB9820767D0 (en) | 1998-09-23 | 1998-11-18 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds VIII |
WO2000028993A1 (en) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Nortran Pharmaceuticals, Inc. | Serotonin ligands as pro-erectile compounds |
IL143323A0 (en) | 1998-12-17 | 2002-04-21 | American Home Prod | 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino (1,2-a) quinoxalin-5 (6h) one derivatives being 5ht2c agonists |
US6372745B1 (en) | 1999-12-06 | 2002-04-16 | American Home Products Corporation | 2,3,4,4A-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-A]quinoxalin-5(6H)one derivatives |
WO2000044737A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Eli Lilly And Company | Aminoalkylbenzofurans as serotonin (5-ht(2c)) agonists |
GB9902047D0 (en) | 1999-01-29 | 1999-03-17 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds XI |
PE20010052A1 (es) | 1999-04-23 | 2001-01-27 | Upjohn Co | Compuestos de azepinindol tetraciclico como agonistas o antagonistas del receptor de 5-ht |
CN1242995C (zh) | 1999-05-21 | 2006-02-22 | 比奥维特罗姆股份公司 | 化合物,它们的用途和制备方法 |
US6465467B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-10-15 | Biovitrum Ab | Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases |
JP4916633B2 (ja) | 1999-06-15 | 2012-04-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー | 置換複素環縮合ガンマ−カルボリン |
CA2378879A1 (en) | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Yao-Chang Xu | Serotonergic benzothiophenes |
JP2003506370A (ja) | 1999-07-29 | 2003-02-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ベンゾフリルピペラジンセロトニンアゴニスト |
AU768310B2 (en) | 1999-07-29 | 2003-12-04 | Eli Lilly And Company | Benzofurylpiperazines and benzofurylhomopiperazines: serotonin agonists |
ES2209951T3 (es) | 1999-07-29 | 2004-07-01 | Eli Lilly And Company | Benzofuranos serotoninergicos. |
GB9918965D0 (en) | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxi |
GB9918962D0 (en) | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxii |
AU2042301A (en) | 1999-12-03 | 2001-06-12 | Alcon Universal Limited | 1-aminoalkyl-1H-indoles for treating glaucoma |
EP1132389A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Vernalis Research Limited | New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity |
EP1328525A2 (en) | 2000-03-14 | 2003-07-23 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-[1,4]diazepino[1,7-a]indole compounds |
MXPA02009071A (es) | 2000-03-17 | 2003-05-23 | Alcon Inc | Compuestos con actividad agonista de 5-ht 1a para tratar glaucoma.. |
PL358296A1 (en) | 2000-03-17 | 2004-08-09 | Alcon Inc | 5ht2 agonists for controlling iop and treating glaucoma |
AU5256301A (en) | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Froindazole derivative |
WO2002004456A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Pharmacia & Upjohn Company | SUBSTITUTED 2,3,7,8,9,10,11,12-OCTAHYDROAZEPINO[4,5-b]PYRANO[3,2-e]INDOLES |
SE0002754D0 (sv) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Pharmacia & Upjohn Ab | New pharmaceutical combination formulation and method of treatment with the combination |
JP4180365B2 (ja) | 2000-07-31 | 2008-11-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピペラジン誘導体 |
US6586421B2 (en) | 2000-09-20 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted azepino[4,5b]indoline derivatives |
AR038762A1 (es) | 2000-10-16 | 2005-01-26 | Hoffmann La Roche | Derivados de indolina, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento |
WO2002036596A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Wyeth | CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES |
DE60106641T2 (de) | 2000-11-03 | 2005-12-01 | Wyeth | Cyclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1-hi]indole als 5ht2c antagonisten |
PL361690A1 (en) | 2000-11-20 | 2004-10-04 | Biovitrum Ab | Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5ht-2 receptor |
BR0115436A (pt) | 2000-11-20 | 2004-01-06 | Biovitrum Ab | Compostos de piperazinilpirazina atuando como antagonistas do receptor 5ht-2 de serotonina |
EP1213017A3 (en) | 2000-12-05 | 2003-11-12 | Akzo Nobel N.V. | Use of a 5-HT2C receptor agonist for the treatment of hot flushes |
GB0030710D0 (en) | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
EP1399445B9 (en) | 2000-12-20 | 2010-07-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists |
BR0116429A (pt) | 2000-12-20 | 2006-05-09 | Bristol Myers Squibb Co | piridoindóis substituìdos como agonistas e antagonistas da serotonina |
ES2260335T3 (es) | 2000-12-20 | 2006-11-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Derivados de pirazinoquinoxalina como agonistas y antagonistas de serotonina. |
WO2002051849A1 (fr) | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteurs cdk4 |
CN1250549C (zh) | 2000-12-27 | 2006-04-12 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吲哚衍生物及其作为5-ht2b和5-ht2c受体配体的应用 |
GB0106177D0 (en) | 2001-03-13 | 2001-05-02 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
WO2002074746A1 (fr) | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de benzazepine |
WO2002083863A2 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Sepracor, Inc. | Thiazole and other heterocyclic ligands and use thereof |
CN1512879A (zh) | 2001-06-01 | 2004-07-14 | �Ƹ��� | 新的芳氨基丙烷类似物及其用于治疗青光眼的用途 |
ES2258631T3 (es) | 2001-06-01 | 2006-09-01 | Alcon, Inc. | Piranoindazoles y su uso para el tratamiento de glaucoma. |
WO2002098860A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Alcon, Inc. | Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma |
US6825198B2 (en) | 2001-06-21 | 2004-11-30 | Pfizer Inc | 5-HT receptor ligands and uses thereof |
MXPA04000036A (es) | 2001-07-05 | 2004-05-21 | Upjohn Co | Benzofuranos sustituidos con (hetero) arilo como ligandos 5-ht. |
JP2005522408A (ja) | 2001-07-13 | 2005-07-28 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | 5−HT受容体リガントとしてのヘキサヒドロアゼピノ(4,5−g)インドールおよびインドリン |
US6667303B1 (en) | 2001-07-30 | 2003-12-23 | Wyeth | Aryl substituted 1,4-diazepanes and method of use thereof |
GB0118892D0 (en) | 2001-08-02 | 2001-09-26 | Vernalis Res Ltd | Method of treatment |
EP1414826A1 (en) | 2001-08-06 | 2004-05-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Therapeutically useful tetracyclic ligands |
US20030060462A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-27 | Hoffman Robert L. | Therapeutic compounds |
EP1414819B1 (en) | 2001-08-08 | 2005-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES |
BR0212676A (pt) | 2001-09-21 | 2006-05-23 | Upjohn Co | compostos terapêuticos ligantes de 5-ht, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e seus usos |
US6930105B2 (en) | 2001-10-18 | 2005-08-16 | Pharmacia & Upjohn Company | Tetracyclicazaindoles and indolines having 5-HT activity |
US20050176759A1 (en) | 2001-12-21 | 2005-08-11 | Mahmood Ahmed | 7-sulfonyl-3-benzazepine derivatives as modulators of the dopamine receptor and their use for the treatment cns disorders |
AU2002360818A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor |
AU2002360819A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Bayer Corporation | Cyclohexano- and cycloheptapyrazole derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor |
WO2003057674A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor |
WO2003057161A2 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF |
GB0202015D0 (en) | 2002-01-29 | 2002-03-13 | Hoffmann La Roche | Piperazine Derivatives |
US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
DE10217006A1 (de) | 2002-04-16 | 2003-11-06 | Merck Patent Gmbh | Substituierte Indole |
JP2005529117A (ja) | 2002-04-19 | 2005-09-29 | グラクソ グループ リミテッド | 5HT2c受容体に対する親和性を有する化合物及びその治療における使用 |
TW200307540A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
TWI312781B (en) | 2002-04-25 | 2009-08-01 | [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents | |
TW200307682A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
SE0201544D0 (sv) | 2002-05-17 | 2002-05-17 | Biovitrum Ab | Novel compounds and thier use |
AU2003243089B2 (en) | 2002-06-19 | 2010-01-07 | Biovitrum Ab (Publ) | Novel compounds, their use and preparation |
SI1529043T1 (sl) | 2002-06-19 | 2006-12-31 | Biovitrum Ab | Postopek za pripravo 2-metil piperazinskih derivatov |
ATE509929T1 (de) | 2002-12-19 | 2011-06-15 | Bristol Myers Squibb Co | Substituierte tricyclische gamma-carbolineals serotonin-rezeptor-agonisten und antagonisten |
AU2004210149A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
GB0305024D0 (en) | 2003-03-05 | 2003-04-09 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0305553D0 (en) | 2003-03-11 | 2003-04-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US20040192754A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-09-30 | Shapira Nathan Andrew | Methods for treating idiopathic hyperhidrosis and associated conditions |
PL1626720T3 (pl) | 2003-04-04 | 2009-02-27 | H Lundbeck As | Pochodne 4-(2-fenylosulfanylo-fenylo)-piperydyny jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
UA81300C2 (en) | 2003-04-04 | 2007-12-25 | Lundbeck & Co As H | Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture |
DE10315285A1 (de) | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Chromenonindole |
GB0308025D0 (en) | 2003-04-07 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US20080146583A1 (en) | 2003-05-15 | 2008-06-19 | Pfizer Inc | Treatment of Incontinence |
CL2004000826A1 (es) | 2003-04-25 | 2005-03-04 | Pfizer | Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129 |
CN1784221B (zh) | 2003-04-29 | 2010-07-07 | 奥雷西根治疗公司 | 影响体重减轻的组合物 |
US20050004164A1 (en) | 2003-04-30 | 2005-01-06 | Caggiano Thomas J. | 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use |
JP4782003B2 (ja) | 2003-06-17 | 2011-09-28 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 5ht2cレセプター関連疾患の処置に有用なベンズアゼピン誘導体 |
BRPI0411613B8 (pt) | 2003-06-17 | 2021-05-25 | Arena Pharm Inc | sal de 3-benzazepinas |
AU2004265243A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-02-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | N-phenyl-piperazine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5HT2c receptor associated diseases |
HUP0301906A3 (en) | 2003-06-23 | 2006-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Use of bicyclo[2.2.1]heptane derivatives for producing of pharmaceutical compositions having neuroprotectiv activity |
GB0314967D0 (en) | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
WO2005000309A2 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Chemical compounds |
EP1500391A1 (en) | 2003-07-24 | 2005-01-26 | Neuro3D | Therapeutic use of bicycloheptane derivatives |
TW200510324A (en) | 2003-08-11 | 2005-03-16 | Lilly Co Eli | 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist |
US7244843B2 (en) | 2003-10-07 | 2007-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of serotonin receptors |
WO2005042491A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
WO2005042490A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
US20050261347A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-11-24 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
US7728155B2 (en) | 2003-10-24 | 2010-06-01 | Wyeth Llc | Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents |
US7435837B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-14 | Wyeth | Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same |
HRP20030885A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 2-THIA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYYTEM DISEASES AND DISORDERS |
HRP20030953A2 (en) | 2003-11-21 | 2005-10-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | PREPARATION OF 1-AZA-2-OXA-DIBENZO[e,h]AZULENES AND THEIR USE FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES AND DISORDERS |
ES2468741T3 (es) | 2004-02-25 | 2014-06-16 | Eli Lilly And Company | 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C |
US7592454B2 (en) | 2004-04-14 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists |
CA2565514A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-24 | Egis Gyogyszergyar Nyrt. | 3-(((4-phenyl)-piperazine-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one derivatives and related compounds for the treatment of central nervous system disorders |
CA2567483A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Pfizer Products Inc. | Pyrazinylmethyl lactam derivatives |
AR049512A1 (es) | 2004-06-14 | 2006-08-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de tetrahidrofurano tetraciclicos. composiciones farmaceuticas |
WO2006000902A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Pfizer Products Inc. | Dihydrobenzofuran compounds and uses thereof |
KR101216984B1 (ko) | 2004-06-30 | 2013-01-02 | 아더시스 인코포레이티드 | 세로토닌 수용체 조절자로서의 치환된 아제핀 유도체 |
US7618980B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)quinolines as 5HT ligands |
US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
AU2005274927B2 (en) | 2004-07-15 | 2011-11-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
CN101516372A (zh) | 2004-07-29 | 2009-08-26 | 阿特西斯公司 | 作为血清素受体调节剂的三环的茚并吡咯衍生物 |
AU2005272773A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Omeros Corporation | Novel serotonin receptor ligands and their uses thereof |
WO2006028961A2 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-16 | Athersys, Inc. | Tricyclic heteroaryl piperazines, pyrrolidines and azetidines as serotonin receptor modulators |
AU2005300045A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-05-04 | Organix, Inc. | Indole compounds useful as serotonin selective agents |
WO2006044762A2 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor |
GT200500297A (es) | 2004-10-21 | 2006-10-27 | Sintesis asimetrica de dehidrobenzofuranos sustituidos | |
WO2006050007A2 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Wyeth | Substituted indolizines and derivatives as cns agents |
AR051946A1 (es) | 2004-11-05 | 2007-02-21 | Wyeth Corp | Formulaciones de derivados de [1,4] diazepina [6,7,1-ij] quinolina |
AU2005316825A1 (en) | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | N-biaryl and N-arylheteroaryl piperazine derivatives as modulators of the 5HT2C receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
DE602006021539D1 (en) | 2005-01-18 | 2011-06-09 | Vernalis Res Ltd | Morpholine als 5ht2c-agonisten |
AP2007004144A0 (en) | 2005-03-31 | 2007-08-31 | Pfizer Prod Inc | Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives |
EP1879875A1 (en) | 2005-04-22 | 2008-01-23 | Wyeth | Crystal forms opf {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride |
PE20061335A1 (es) | 2005-04-22 | 2006-12-29 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de benzodioxano y benzodioxolano como moduladores del receptor 5-ht2c |
US7365095B2 (en) | 2005-04-22 | 2008-04-29 | Wyeth | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
BRPI0610037A2 (pt) | 2005-04-22 | 2010-05-25 | Wyeth Corp | derivados de dihidrobenzofurano e uso dos mesmos |
PE20071432A1 (es) | 2005-04-22 | 2007-01-24 | Wyeth Corp | Derivados de dihidrobenzofurano como agonistas o agonistas parciales de receptores metaloninergicos |
BRPI0610509A2 (pt) | 2005-04-22 | 2010-06-29 | Wyeth Corp | tratamento de dependência a drogas |
CA2604916A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof |
US7368477B2 (en) | 2005-04-22 | 2008-05-06 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof |
MX2007013023A (es) | 2005-04-22 | 2007-12-13 | Wyeth Corp | Tratamiento del dolor. |
GT200600162A (es) | 2005-04-24 | 2007-03-14 | Metodos para modular la funcion de la vejiga | |
KR100895758B1 (ko) | 2005-05-03 | 2009-04-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 5-ht2 리간드로서 테트라사이클릭 아자피라지노인돌린 |
US7598255B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
US20090203750A1 (en) | 2005-08-24 | 2009-08-13 | Alan Kozikowski | 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents |
US7795436B2 (en) | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
DK1924560T3 (da) | 2005-09-01 | 2009-10-19 | Lilly Co Eli | 6-substituerede-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepiner som 5-HT2C-receptoragonister |
CN101253153A (zh) | 2005-09-01 | 2008-08-27 | 伊莱利利公司 | 作为5-HT<sub>2c</sub>受体激动剂的6-取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬 |
JP5249031B2 (ja) | 2005-09-01 | 2013-07-31 | イーライ リリー アンド カンパニー | 5−HT2C受容体アゴニストとしての6−N結合型へテロ環置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]アゼピン |
AU2006287202B2 (en) | 2005-09-01 | 2013-01-24 | Eli Lilly And Company | 6-arylalkylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2c receptor agonists |
CN101404882A (zh) | 2006-01-19 | 2009-04-08 | 阿特西斯公司 | 作为5-羟色胺5-HT2c受体配体的噻吩基和吡咯基氮杂类及其用途 |
JP4678329B2 (ja) | 2006-04-28 | 2011-04-27 | 富士ゼロックス株式会社 | 画像形成装置 |
WO2007132841A1 (ja) * | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合複素環化合物およびその用途 |
WO2007140213A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Forest Laboratories Holdings Limited | Pyridoazepine derivatives |
US20100004249A1 (en) * | 2006-07-11 | 2010-01-07 | Takahiro Matsumoto | Bicyclic heterocyclic compound and use thereof |
WO2008007661A1 (fr) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composé hétérocyclique tricycique et son utilisation |
WO2008010073A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Pfizer Products Inc. | Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine |
AU2007276631A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Cascade Therapeutics Inc. | Tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepines as 5-HT2c ligands |
WO2008052078A2 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Wyeth | Benzoxathiine and benzoxathiole derivatives and uses thereof |
CL2007003044A1 (es) | 2006-10-24 | 2008-07-04 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de benzoxazina; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y abuso o dependencia de sustancias entre otros. |
AR063373A1 (es) | 2006-10-24 | 2009-01-21 | Wyeth Corp | Derivados de benzodioxano y sus usos |
CL2007003043A1 (es) | 2006-10-24 | 2008-05-30 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de cromano; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y ansiedad entre otros. |
AR063372A1 (es) | 2006-10-25 | 2009-01-21 | Wyeth Corp | Derivados de cromano, su sintesis e intermediarios |
AU2008231543B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-07-28 | Pfizer Limited | Pyrimido [4, 5-D] azepine derivatives as 5-HT2C agonists |
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Patent Citations (5)
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WO2003076427A1 (en) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Pfizer Limited | Quinazoline compounds useful in therapy |
JP2004159919A (ja) * | 2002-11-13 | 2004-06-10 | Takeda Chem Ind Ltd | 腹圧性尿失禁予防治療薬のスクリーニング方法 |
WO2005111036A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-24 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivatives useful as histamine h3 receptor ligands |
WO2006022420A1 (ja) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法 |
WO2007106349A2 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Neurogen Corporation | Piperazinyl oxoalkyl tetrahydroisoquinolines and related analogues |
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