JP5815768B2 - 縮合複素環化合物およびその用途 - Google Patents

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Description

本発明は優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、腹圧性尿失禁および／または肥満などの治療・予防薬等として有用な縮合複素環化合物、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する化合物を含有してなる骨盤臓器脱（性器脱）、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療剤、および、骨盤底筋群の収縮を増大する物質のスクリーニング方法に関する。
（発明の背景）
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例として食欲の制御があり、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激すると摂食行動が低下して体重が減少することがげっ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおいてもセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減少することが報告されている（非特許文献１参照）。その他、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を用いたラット試験で示されている（非特許文献２参照）ほか、不安など多くの中枢神経疾患にも有効であると報告されている（非特許文献３参照）。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、末梢神経機能を制御していると考えられている（非特許文献４参照）。ラットにセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される（非特許文献５参照）ほか、尿道抵抗が高まることが報告されており（特許文献１参照）、これらの作用はいずれも仙髄セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激した作用であるとされている。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬などとして期待される。
一方、複素環アミン化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（１）式
〔式中、環Ａｃは置換されていてもよい芳香環を；環Ｂｃは−Ｌｃ−Ｒｃ以外にさらに置換基を有していてもよい含窒素６ないし９員環を；Ｘｃは置換されていてもよいメチレン基を；Ａｒは置換されていてもよい芳香族基を；Ｒｃは置換されていてもよい環状基を；Ｌｃは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＳＯ２−を示す。ただし、Ｘｃはオキソ基で置換されたメチレン基でない。〕で表される化合物またはその塩（特許文献２参照）。
（２）式
で表される化合物（非特許文献６参照）。
（３）式
で表される化合物（非特許文献７参照）。
（４）式
〔式中、環Ａはさらに置換されていてもよい芳香族複素環を；
環Ｂはさらに置換されていてもよい含窒素６ないし９員環を；
Ｘａは置換されていてもよいメチレン基（ただし、−Ｃ（＝Ｏ）−を除く）を；
Ｘｂは置換されていてもよいメチレン基を；
Ｙは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＳＯ２−を、
Ｒは置換されていてもよい芳香族基を；
環Ｄは置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環を示す。
ただし、環Ｄが置換されていてもよいベンゼン環である場合、該ベンゼン環が環Ａとの結合に対してオルト位に置換基を有するか、Ｘｂが置換されたメチレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩（特許文献３参照）。
しかしながら、当該化合物はセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用について言及されていない。
「骨盤臓器脱」とは、膣前壁、膣後壁、子宮、子宮摘出後の膣断端または膀胱が下垂して膣出口部より突出する疾患であり（例えば、非特許文献８および非特許文献９参照）、この下垂は、いきみ、あるいは重い荷物を持つ等により腹圧が一過性に上昇した時により顕著になる。「直腸脱」とは、同じく直腸が下垂して肛門部より突出する症状を特徴とする（例えば、非特許文献８参照）。これらの疾患は、女性に多く、出産、加齢、肥満が危険因子として知られており、膣、子宮などを支持する骨盤底筋群および臓器周囲の結合組織が弱体化することがその一因とされている。骨盤底筋群は、ハンモック状に骨盤に附着する骨格筋であり、常時、収縮をある程度維持し、骨盤内の臓器を下から支える役割を果たしている。骨盤臓器脱および直腸脱では、この骨盤底筋群が弱体化することにより臓器重量を支えきれずに骨盤内臓器および直腸が下垂するとされ（例えば、非特許文献８および非特許文献９参照）、特に腹圧が上昇した場合には高まった圧に対抗できず、突出がより顕著になると考えられる。一方、腹圧が上昇した際には膀胱が圧迫され、膀胱-脊髄-骨盤底筋群および尿道を経由する反射により骨盤底筋群および尿道括約筋が収縮して尿道内圧を高め、尿失禁を防ぐことが報告されている（例えば、非特許文献１０参照）。このため、腹圧上昇時には、反射性に骨盤底筋群が収縮し、尿失禁のみならず骨盤内臓器の下垂も防いでいると考えられる。この反射経路または骨盤底筋群に障害があると、骨盤底筋群の十分な収縮が得られず、骨盤内臓器の支持が不十分になる。したがって、骨盤臓器脱または直腸脱の治療薬をスクリーニングするためには、骨盤底筋群の収縮反応を評価する試験系が有用である。しかしながら、これら脱（骨盤臓器脱および直腸脱）に関する基礎研究はほとんど行なわれておらず、評価系自体が存在しないのが現状である。また、インビボで骨盤底筋群の収縮力を評価する方法も報告されていない。
下部尿路症状は、蓄尿症状、排尿症状および排尿後症状からなるが、排尿後症状の主要な一つに排尿後尿滴下（post-micturition dribble）がある。排尿後尿滴下は、排尿直後に不随意に尿が出てくる愁訴であり、通常、男性では便器から離れた後、女性では立ち上がった後に起こる。この排尿後尿滴下に対し、骨盤底筋体操が有効であることが報告されており（非特許文献１１〜１３参照）、骨盤底筋群の弱体化が一因であると考えられている。
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合する化合物は多数知られており、特許文献４〜９には、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合する化合物が腹圧性尿失禁等の治療に有用であることが記載されているが、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下に対する治療効果については記載されていない。
Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ、２００６年、第１５巻、ｐ．２５７−２６６ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、１９９８年、第２８６巻、ｐ．９１３−９２４ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、２００２年、第７１巻、ｐ．５３３−５５４ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、第９２巻、ｐ．１５２３−１５３７ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００４年、第４８３巻、ｐ．３７−４３ Ｃｈｅｍｉｋｅｒ−Ｚｅｉｔｕｎｇ、１９９１年、第１１５巻、１２号、ｐ．３６７−３６９ Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．、１９７７年、第２５巻、６号、ｐ．１４４３−１４４６ Ｌａｎｃｅｔ ２００７年、第３６９巻、ｐ．１０２７−３８ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ ２００７年、第５１巻、ｐ．８８４−８８６ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２００４年、第２８７巻、ｐ．Ｆ４３４−４４１ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ １９９７年、第７９巻、ｐ．８９２−８９７ Ｕｒｏｌｏｇｉｃ Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００４年、第２４巻、ｐ．４９０−４９７、５１２ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００５年、第１４巻、ｐ．１０１４−１０１８、１０２０−１０２１
国際公開第ＷＯ０４／０９６１９６号パンフレット 国際公開第ＷＯ０４／０６７００８号パンフレット 特開２００６−０５６８８１号公報 国際公開第ＷＯ０２／０４０４５７号パンフレット 国際公開第ＷＯ０２／０８３８６３号パンフレット 国際公開第ＷＯ０３／０９７６３６号パンフレット 国際公開第ＷＯ０４／０００８２９号パンフレット 国際公開第ＷＯ０４／０００８３０号パンフレット 国際公開第ＷＯ０２／００８１７８号パンフレット
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、腹圧性尿失禁、肥満などの治療・予防薬等として有用であり、かつ、受容体選択性、薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用等を有する縮合複素環化合物を含む腹圧性尿失禁、肥満等の疾患の予防・治療剤を提供することを目的とする。
新たな治療薬を考案し、スクリーニングする上で、簡便で有用かつ効率的なインビボ評価系を構築することは重要な課題である。しかし、インビボで骨盤底筋群の反射性収縮力を評価する方法は確立されていないのが現状である。そのため、骨盤底筋群の反射性収縮力を効率よくスクリーニングできる新たな評価系が構築されれば、優れた脱（骨盤臓器脱または直腸脱）または排尿後尿滴下の治療薬を提供することができる。
本発明者らは、鋭意検討した結果、式
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環、環Ｂは、ｍとｎの組み合わせが、（ｍ，ｎ）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環を示す〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）もしくはそのプロドラッグを含有してなるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤の創製に初めて成功し、さらにこの化合物（Ｉ）が予想外にもセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤としての優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。なお、上記化合物（Ｉ）のうち、式
〔式中、環Ａ’は置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環（但し、環Ａ’は
で表される環（式中、環Ｃは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す）ではない）、環Ｂ’は、ｍ’とｎ’の組み合わせが、（ｍ’，ｎ’）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基、チオキソ基および置換基を有していてもよいイミノ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環、Ｒ０は水素原子またはオキソ基以外の置換基を有していてもよい炭化水素基を示す（但し、式
で表される化合物を除く）〕で表される化合物またはその塩は新規化合物である。
また、本発明者らは、胸髄にて脊髄を切断し、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において、麻酔雌性ラットの膀胱内圧を上昇せしめ、この時観察される尿道閉鎖反応が、ｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋とｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋に向かう神経を両側切断することにより顕著に低下することから、骨盤底筋群であるｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋とｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋による反応であることを見出した。すなわち、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて尿道閉鎖反応を観察すれば、インビボで骨盤底筋群の収縮反応を評価することが可能であり、また、この評価項目を導入することにより骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の治療薬を探索するための新たなインビボ薬効評価方法が提供されることを見出した。この方法と同じ原理により、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、直腸内圧または膣内圧の閉鎖反応を測定することでも骨盤底筋群であるｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋とｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋による収縮反応を評価することができる。また、尿道閉鎖反応の代わりに蓄尿期の尿道抵抗を評価することでもできる。尿道抵抗を示す値として、尿漏れを引き起こす膀胱内圧である漏出時圧（ｌｅａｋ ｐｏｉｎｔ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）が使用できる。下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて漏出時圧を評価することにより骨盤底筋群による収縮反応を評価できる。
さらに、本発明者らは、これらのインビボ薬効評価方法等を用いることによって、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する物質が反射性骨盤底筋群の収縮反応を増大して骨盤内臓脱、直腸脱または排尿後尿滴下を予防・治療できることを見出した。本発明者は、これらの知見に基づいて、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
〔１〕式
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環、環Ｂは、ｍとｎの組み合わせが、（ｍ，ｎ）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環を示す〕で表される化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを含有してなるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤；
〔２〕腹圧性尿失禁および／または肥満の予防・治療剤である〔１〕記載のセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤；
〔３〕式
〔式中、環Ａ’は置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環（但し、環Ａ’は
で表される環（式中、環Ｃは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す）ではない）、環Ｂ’は、ｍ’とｎ’の組み合わせが、（ｍ’，ｎ’）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基、チオキソ基および置換基を有していてもよいイミノ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環、Ｒ０は水素原子またはオキソ基以外の置換基を有していてもよい炭化水素基を示す（但し、式
で表される化合物を除く）〕で表される化合物またはその塩；
〔４〕環Ａ’が式
（式中、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４−Ｒ１６，Ｒ１８−Ｒ２６，Ｒ２８，Ｒ３０−Ｒ５４はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ３，Ｒ２７およびＲ２９はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ１７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、チオール基、置換基を有していてもよいアルケニルチオ基、置換基を有していてもよいアルキニルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される環である〔３〕記載の化合物；
〔５〕環Ａ’が、式
（式中、各記号は〔４〕と同意義である。）で表される環である〔４〕記載の化合物；
〔６〕環Ａ’が、式
（式中、各記号は〔４〕と同意義である。）で表される環である〔４〕記載の化合物；
〔７〕ｍ’とｎ’の組み合わせが、（ｍ’，ｎ’）＝（２，１），（２，２）である〔３〕記載の化合物；
〔８〕式
（式中、
Ｒ６１は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルキル基、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（６）（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）アミノ基、（ｉｖ）ヒドロキシ基、（ｖ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｖｉｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、（ｉｘ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ、（ｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｘｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｘｉｉ）カルバモイル基、（ｘｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｘｉｖ）Ｃ７−１２アラルキルオキシ基および（ｘｖ）Ｃ６−１２アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、ベンゾフラン環、ピロール環またはテトラヒドロフラン環と縮合していてもよいＣ６−１２アリール基、
（７）式−ＮＲ６８Ｒ６９
（式中、Ｒ６８は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、（ｉｖ）Ｃ６−１２アリール基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基、（ｖ）Ｃ７−１２アラルキル基を有していてもよいピロリジニル基または（ｖｉ）テトラヒドロピラニル基、
Ｒ６９は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（８）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｉｉ）Ｃ６−１２アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピロリジニル基、
（９）（ｉ）イミダゾピリジル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉｉ）Ｃ６−１２アリールオキシ基および（ｉｖ）ピロリジニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ３−８シクロアルキル環もしくはＣ６−１２アリール環と縮合していてもよい、もしくはインダン環とスピロ結合していてもよいピペリジニル基、
（１０）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基および（ｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（１１）酸化されていてもよいチオモルホリニル基、
（１２）シアノ基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいチエニル基、
（１３）フリル基、
（１４）テトラヒドロピラニル基、
（１５）（ｉ）モルホリニル基および（ｉｉ）ピロリジニル基から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基、
（１６）Ｃ１−６アルキル基を有していてもよいピラゾリル基、
（１７）Ｃ１−６アルキル基を有していてもよいイソオキサゾリル基、
（１８）Ｃ１−６アルキル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいアゼパニル基、
（１９）オキサゼパニル基、
（２０）式
で表される基（式中、Ｒ７０は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｂ）Ｃ６−１２アリールスルホニル基、（ｃ）モルホリニル基および（ｄ）ピリジル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ７−１２アラルキル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｉｘ）ピリミジニル基または
（ｘ）チエニルカルボニル基を示す）、または
（２１）式
で表される基（式中、Ｒ７１は水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）；
Ｒ６２は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ６３は水素原子；
Ｒ６４は水素原子；
Ｒ６５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１２アラルキル基；
Ｒ６６は水素原子またはＣ１−６アルキル基；および
Ｒ６７は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される化合物である〔３〕記載の化合物；
〔９〕4-(2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル、
8-ピペリジン-1-イル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-モルホリン-4-イル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-ピロリジン-1-イル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
N,N-ジエチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-アミン、
8-アゼパン-1-イル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-(2-メチルピペリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-[4-(4-フェニルブチル)ピペラジン-1-イル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-(4-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-(4-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-[4-(メチルチオ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
4-(2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)安息香酸メチル、
8-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-(3-フリル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
4-(7-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル、
4-(2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル、
2-メチル-8-モルホリン-4-イル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
2-メチル-8-ピペリジン-1-イル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
N-(sec-ブチル)-N-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-アミン、
N-イソプロピル-N-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-アミン、
8-イソプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-シクロプロピル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、
8-シクロブチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン、および
8-シクロペンチル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
から選ばれる化合物またはその塩；
〔１０〕〔３〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１１〕式
〔式中、環Ａ’は置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環（但し、環Ａ’は
で表される環（式中、環Ｃは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す）ではない）、環Ｂ’は、ｍ’とｎ’の組み合わせが、（ｍ’，ｎ’）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基、チオキソ基および置換基を有していてもよいイミノ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環、
Ｒ０は水素原子またはオキソ基以外の置換基を有していてもよい炭化水素基を示す（但し、式
で表される化合物を除く）〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１２〕哺乳動物に対して、式
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環、環Ｂは、ｍとｎの組み合わせが、（ｍ，ｎ）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環を示す〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、腹圧性尿失禁および／または肥満の予防・治療方法；
〔１３〕腹圧性尿失禁および／または肥満の予防・治療剤を製造するための式
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環、環Ｂは、ｍとｎの組み合わせが、（ｍ，ｎ）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環を示す〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
〔１４〕セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を含有してなる骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療剤；
〔１５〕哺乳動物に対して、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤の有効量を投与することを特徴とする、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療方法；
〔１６〕骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療剤を製造するためのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤の使用；
〔１７〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇させ、その時観察される尿道、直腸または膣における閉鎖反応を測定することを特徴とする、骨盤底筋群の収縮を増大する物質のスクリーニング方法；
〔１８〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、この時の漏出時圧（ｌｅａｋ ｐｏｉｎｔ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定することを特徴とする、骨盤底筋群の収縮を増大する物質のスクリーニング方法；等に関する。
また、本発明は、
〔１９〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて、その時観察される尿道、直腸または膣における閉鎖反応を測定することを特徴とする、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の治療薬のスクリーニング方法；
〔２０〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、この時の漏出時圧（ｌｅａｋ ｐｏｉｎｔ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定することを特徴とする、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の治療薬のスクリーニング方法；
〔２１〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態における、膀胱内圧上昇時の尿道、直腸または膣における閉鎖反応または尿道抵抗（漏出時圧の低下）が、骨盤底筋群の反射性収縮に関与する神経の片側切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与またはそれらの組み合わせに基づくものである上記〔１９〕または〔２０〕記載の方法；
〔２２〕動物が雌性である上記〔１９〕〜〔２１〕のいずれかに記載の方法等に関する。
図１は、ウレタン麻酔雌性ラットの下腹神経および陰部神経を両側切断した状態における、膀胱内圧上昇に誘発される尿道閉鎖反応に対する５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬の作用の典型例を示す。
（発明の詳細な説明）
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明の化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、腹圧性尿失禁、肥満などの安全な予防・治療薬として有用である。
また、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤は、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療薬をして有用である。
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ）に包含される式
〔式中、環Ａ’は置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環（但し、環Ａ’は
で表される環（式中、環Ｃは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す）ではない）、環Ｂは、ｍとｎの組み合わせが、（ｍ，ｎ）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基、チオキソ基および置換基を有していてもよいイミノ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環、Ｒ０は水素原子またはオキソ基以外の置換基を有していてもよい炭化水素基を示す（但し、式
で表される化合物を除く）〕で表される化合物またはその塩において、環Ａおよび環Ａ’で表される「置換基を有していてもよい５または６員の芳香族複素環」が有していていてもよい置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、「置換基を有していてもよいアルキル基」、「置換基を有していてもよいアルケニル基」、「置換基を有していてもよいアルキニル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」、「置換基を有していてもよいアリール基」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、
（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（ii）シアノ基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）ニトロ基、
（v）ホルミル基、
（vi）アミノ基、
（vii）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、
（viii）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等）、
（ix）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等）、
（x）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル等）、および複素環基（例、モルホリニル基、ピリジル基、イミダゾピリジル基、ベンゾイミダゾリル基等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、
（xi）Ｃ７−１２アラルキル基（例、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等）、
（xii）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
（xiii）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、
（xiv）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、
（xv）Ｃ７−１２アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ等）、
（xvi）Ｃ６−１２アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、
（xvii）カルボキシル基、
（xviii）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（xix）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、
（xx）Ｃ６−１２アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル等）、
（xxi）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル等）、
（xxii）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、
（xxiii）Ｃ７−１２アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、
（xxiv）カルバモイル基、
（xxv）チオカルバモイル基、
（xxvi）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等）、
（xxvii）モノ−またはジ−Ｃ７−１２アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等）、
（xxviii）チオール基、
（xxix）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）、
（xxx）Ｃ７−１２アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ等）、
（xxxi）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）、
（xxxii）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等）、
（xxxiii）Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（xxxiv）Ｃ７−１２アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル等）、
（xxxv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例えばピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル等）、
（xxxvi）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾピリジル等）、
（xxxvii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニル基（例えばピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル等）、
（xxxviii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環−カルボニル基（例えばフリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、１,２,３−オキサジアゾリルカルボニル、１,２,４−オキサジアゾリルカルボニル、１,３,４−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１,２,３−チアジアゾリルカルボニル、１,２,４−チアジアゾリルカルボニル、１,３,４−チアジアゾリルカルボニル、１,２,３−トリアゾリルカルボニル、１,２,４−トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル等）、
（xxxix）ウレイド基、
（xxxx）Ｃ１−６アルキルウレイド基（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等）、
（xxxxi）Ｃ６−１２アリールウレイド基（例、フェニルウレイド、１−ナフチルウレイド、２−ナフチルウレイド等）および
（xxxxii）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等）等
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）が挙げられ、置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニル基」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニル基（例、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等）等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニル基」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、ブチニル、１−ヘキシニル等）等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアラルキル基」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ７−１２アラルキル基（例、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアリール基」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル、ナフチル等）が挙げられる。なお、該「置換基を有していてもよいアリール基」は、ベンゾフラン環、ピロール環またはテトラヒドロフラン環等と縮合していてもよい。
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」としては、上記の「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基を１ないし４個、好ましくは１ないし３個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい水酸基」としては、水酸基および置換基を有する水酸基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有する水酸基」としては、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を有する水酸基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいチオール基」としては、チオール基および置換基を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するチオール基」としては、置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルケニルチオ基、置換基を有していてもよいアルキニルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキルチオ基」としては、前記の「置換基を有していてもよいアルキル基」を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニルチオ基」としては、前記の「置換基を有していてもよいアルケニル基」を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニルチオ基」としては、前記の「置換基を有していてもよいアルキニル基」を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアラルキルチオ基」としては、前記の「置換基を有していてもよいアラルキル基」を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアリールチオ基」としては、前記の「置換基を有していてもよいアリール基」を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、アミノ基および置換基を有するアミノ基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するアミノ基」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」および後述の「置換基を有していてもよい複素環基」から選ばれる置換基を１または２個有するアミノ基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」とは、（１）前記の「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基を１ないし３個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパニル）等）、（２）前記の「置換基を有していてもよいアルキル基」が有していてもよい置換基を１ないし３個有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）が挙げられる。また、該「置換基を有していてもよい複素環基」は酸化されていてもよい。例えば、複素環基が窒素原子および／または硫黄原子を含有する場合、該窒素原子および／または硫黄原子が酸化されていてもよい。
なお、該「置換基を有していてもよい複素環基」は、Ｃ３−８シクロアルキル環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環）、Ｃ６−１２アリール環（例、ベンゼン環、ナフタレン環等）と縮合していてもよく、また、Ｃ３−８シクロアルキル環（例、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環）、縮合シクロアルキル環（例、インダン環等）等とスピロ結合していてもよい。
環Ａおよび環Ａ’としては、式
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４−Ｒ１６，Ｒ１８−Ｒ２０はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ１７は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、チオール基、置換基を有していてもよいアルケニルチオ基、置換基を有していてもよいアルキニルチオ基、置換基を有していてもよいアラルキルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される環が好ましく、特に、式
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４−Ｒ６はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される環が好ましい。
Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基が好ましい。
Ｒ２としては、水素原子またはハロゲン原子が好ましい。
Ｒ３としては、水素原子が好ましい。
Ｒ４としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基が好ましい。
Ｒ５としては、水素原子またはハロゲン原子が好ましい。
Ｒ６としては、水素原子が好ましい。
また、Ｒ７〜Ｒ５４としては、水素原子が好ましい。
環Ｂは、ｍとｎの組み合わせが、（ｍ，ｎ）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環を示す。環Ｂは、置換可能な位置にオキソ基以外の置換基を有していてもよく、窒素原子上にかかる置換基を有していてもよい。環Ｂが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基および置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基が挙げられ、置換基の数は、１ないし６個、好ましくは１ないし３個である。
環Ｂを構成するｍとｎの組み合わせとしては、（ｍ，ｎ）＝（２，１），（２，２）である場合が好ましい。
環Ｂ’は、ｍ’とｎ’の組み合わせが、（ｍ’，ｎ’）＝（１，２），（２，１），（２，２），（３，１），（３，２），（４，１）であり、置換基としてオキソ基、チオキソ基および置換基を有していてもよいイミノ基以外の置換基を有していてもよい７ないし９員環を示す。環Ｂ’は、置換可能な位置にオキソ基、チオキソ基および置換基を有していてもよいイミノ基以外の置換基を有していてもよい。環Ｂ’が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基および置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基が挙げられ、置換基の数は、１ないし６個、好ましくは１ないし３個である。
環Ｂ’を構成する窒素原子上のＲ０は、(1)水素原子または(2)オキソ基以外の置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
環Ｂ’を構成するｍ’とｎ’の組み合わせとしては、（ｍ’，ｎ’）＝（２，１），（２，２）である場合が好ましい。
化合物（Ｉ）としては、
（Ａ）式
（式中、
Ｒ６１は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルキル基、
（４）Ｃ２−６アルケニル基、
（５）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（６）（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）アミノ基、（ｉｖ）ヒドロキシ基、（ｖ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｖｉｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、（ｉｘ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ、（ｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｘｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｘｉｉ）カルバモイル基、（ｘｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｘｉｖ）Ｃ７−１２アラルキルオキシ基および（ｘｖ）Ｃ６−１２アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、ベンゾフラン環、ピロール環またはテトラヒドロフラン環と縮合していてもよいＣ６−１２アリール基、
（７）式−ＮＲ６８Ｒ６９
（式中、Ｒ６８は、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、（ｉｖ）Ｃ６−１２アリール基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基、（ｖ）Ｃ７−１２アラルキル基を有していてもよいピロリジニル基または（ｖｉ）テトラヒドロピラニル基、
Ｒ６９は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（８）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｉｉ）Ｃ６−１２アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピロリジニル基、
（９）（ｉ）イミダゾピリジル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉｉ）Ｃ６−１２アリールオキシ基および（ｉｖ）ピロリジニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ３−８シクロアルキル環もしくはＣ６−１２アリール環と縮合していてもよい、もしくはインダン環とスピロ結合していてもよいピペリジニル基、
（１０）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基および（ｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（１１）酸化されていてもよいチオモルホリニル基（例、硫黄原子が酸化されていもよいチオモルホリニル基）、
（１２）シアノ基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいチエニル基、
（１３）フリル基、
（１４）テトラヒドロピラニル基、
（１５）（ｉ）モルホリニル基および（ｉｉ）ピロリジニル基から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基、
（１６）Ｃ１−６アルキル基を有していてもよいピラゾリル基、
（１７）Ｃ１−６アルキル基を有していてもよいイソオキサゾリル基、
（１８）Ｃ１−６アルキル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいアゼパニル基、
（１９）オキサゼパニル基、
（２０）式
で表される基（式中、Ｒ７０は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｂ）Ｃ６−１２アリールスルホニル基、（ｃ）モルホリニル基および（ｄ）ピリジル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ７−１２アラルキル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｉｘ）ピリミジニル基または
（ｘ）チエニルカルボニル基を示す）、または
（２１）式
で表される基（式中、Ｒ７１は水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）；
Ｒ６２は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ６３は水素原子；
Ｒ６４は水素原子；
Ｒ６５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１２アラルキル基；
Ｒ６６は水素原子またはＣ１−６アルキル基；および
Ｒ６７は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される化合物またはその塩、
（Ｂ）式
（式中、Ｒ９１は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルキル基、
（４）（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）アミノ基、（ｉｖ）ヒドロキシ基、（ｖ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｖｉｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、（ｉｘ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ、（ｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｘｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｘｉｉ）カルバモイル基、（ｘｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｘｉｖ）Ｃ７−１２アラルキルオキシ基および（ｘｖ）Ｃ６−１２アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、ベンゾフラン環と縮合していてもよいＣ６−１２アリール基、
（５）式−ＮＲ９８Ｒ９９
（式中、Ｒ９８は、（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、（ｉｉｉ）Ｃ６−１２アリール基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基または（ｉｖ）Ｃ７−１２アラルキル基を有していてもよいピロリジニル基、
Ｒ９９は、Ｃ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（６）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｉｉ）Ｃ６−１２アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピロリジニル基、
（７）（ｉ）イミダゾピリジル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ６−１２アリールオキシ基および（ｉｉｉ）ピロリジニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ３−８シクロアルキル環もしくはＣ６−１２アリール環と縮合していてもよい、もしくはインダン環とスピロ結合していてもよいピペリジニル基、
（８）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基および（ｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（９）シアノ基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいチエニル基、
（１０）フリル基、
（１１）（ｉ）モルホリニル基および（ｉｉ）ピロリジニル基から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基、
（１２）Ｃ１−６アルキル基を有していてもよいピラゾリル基、
（１３）Ｃ１−６アルキル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいアゼパニル基、
（１４）式
で表される基（式中、Ｒ１００は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）（ａ）Ｃ６−１２アリールスルホニル基、（ｂ）モルホリニル基および（ｃ）ピリジル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ７−１２アラルキル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｉｘ）ピリミジニル基または
（ｘ）チエニルカルボニル基を示す）、または
（１５）式
で表される基（式中、Ｒ１０１は水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）；
Ｒ９２、Ｒ９３、Ｒ９４、Ｒ９６およびＲ９７はそれぞれ水素原子；および
Ｒ９５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１２アラルキル基を示す）で表される化合物またはその塩、
（Ｃ）式
（式中、Ｒ１１１は
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）Ｃ１−６アルキル基、
（４）（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）アミノ基、（ｉｖ）ヒドロキシ基、（ｖ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ｖｉｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基、（ｉｘ）Ｃ１−４アルキレンジオキシ、（ｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、（ｘｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、（ｘｉｉ）カルバモイル基、（ｘｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、（ｘｉｖ）Ｃ７−１２アラルキルオキシ基および（ｘｖ）Ｃ６−１２アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、ベンゾフラン環と縮合していてもよいＣ６−１２アリール基、
（５）式−ＮＲ１１９Ｒ１２０
（式中、Ｒ１１９は、（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、（ｉｉｉ）Ｃ６−１２アリール基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基または（ｉｖ）Ｃ７−１２アラルキル基を有していてもよいピロリジニル基、
Ｒ１２０は、Ｃ１−６アルキル基を示す）で表される基、
（６）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基を有していてもよいＣ１−６アルキル基および（ｉｉ）Ｃ６−１２アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいピロリジニル基、
（７）（ｉ）イミダゾピリジル基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ６−１２アリールオキシ基および（ｉｉｉ）ピロリジニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ３−８シクロアルキル環もしくはＣ６−１２アリール環と縮合していてもよい、もしくはインダン環とスピロ結合していてもよいピペリジニル基、
（８）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基および（ｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（９）シアノ基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいチエニル基、
（１０）フリル基、
（１１）（ｉ）モルホリニル基および（ｉｉ）ピロリジニル基から選ばれる置換基を有していてもよいピリジル基、
（１２）Ｃ１−６アルキル基を有していてもよいピラゾリル基、
（１３）Ｃ１−６アルキル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいアゼパニル基、
（１４）式
で表される基（式中、Ｒ１２１は
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）（ａ）Ｃ６−１２アリールスルホニル基、（ｂ）モルホリニル基および（ｃ）ピリジル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ７−１２アラルキル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｉｘ）ピリミジニル基または
（ｘ）チエニルカルボニル基を示す）、または
（１５）式
で表される基（式中、Ｒ１２２は水素原子またはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基を示す）；
Ｒ１１２は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ１１３は水素原子またはハロゲン原子；
Ｒ１１４は水素原子またはＣ１−６アルキル基；
Ｒ１１５は水素原子またはＣ１−６アルキル基；
Ｒ１１６は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１２アラルキル基；
Ｒ１１７は水素原子またはＣ１−６アルキル基；および
Ｒ１１８は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される化合物またはその塩などが挙げられる。
なかでも、
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３０）、
８−ピペリジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（実施例４０）、
８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（実施例４１）、
８−ピロリジン−1−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩（実施例４３）、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二トリフルオロ酢酸塩（実施例４４）、
８−アゼパン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩（実施例４６）、
８−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩（実施例４９）、
８−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩（実施例５８）、
８−［４−（４−フェニルブチル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩（実施例６７）、
８−（４−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（実施例７９）、
８−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩（実施例８１）、
８−［４−（メチルチオ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩（実施例９６）、
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）安息香酸メチル 二トリフルオロ酢酸塩（実施例１０２）、
８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩（実施例１０４）、
８−（３−フリル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩（実施例１１２）、
４−（７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２２）、
４−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル)ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２６）、
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（実施例１２８）、
２−メチル−８−ピペリジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（実施例１２９）、
（＋）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（実施例１３０）、
（−）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（実施例１３１）
が好ましい。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。
以下に、本発明の化合物の製造法を説明する。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法などによって製造できる。以下「室温」は通常１０ないし３０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
次に、本発明の式（Ｉ）、式（Ｉｘ）で表される化合物またはその塩（以下、順に、化合物（Ｉ）、化合物（Ｉｘ）と称する）の製造法について説明する（但し、ｘはａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇまたはｈを表す）。
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）、化合物（Ｉｂ）および化合物（Ｉｃ）は、例えば下記Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法またはＥ法を用いて製造することができる。
〔Ａ法〕
［式中、Ｌ１は脱離基を、Ｒ８０は水素原子を、Ｒ８１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ７−１２アラルキル基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
Ｌ１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシなどのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、置換スルフィニル基（例えば、メタンスルフィニルなど）、アシルオキシ（アセトキシ、ベンゾイルオキシなど）、炭酸エステル類、トリクロロアセトイミド酸エステル類、しゅう酸エステル類、亜リン酸エステル類（例えば、亜リン酸メチルなど）、ホスホラン類、ヘテロ環あるいはアリール基（コハク酸イミド、ベンゾトリアゾール、キノリン、４−ニトロフェニルなど）で置換されたオキシ基、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが挙げられる。
（工程１）
本工程は式（Ｘ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｘ）と称する）と、式（ＸＸ）：
［式中、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、アミン体（ＸＸ）と称する）を脱水縮合し、続いて、ＴＢＤＭＳ基を除去することによって式（ＸＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩ）と称する）を製造する工程である。
化合物（Ｘ）およびアミン体（ＸＸ）は、市販であるか、公知の方法に準じて製造することができる。アミン体（ＸＸ）の使用量は化合物（Ｘ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量であり、好ましくは約１〜約２モル当量程度である。
脱水縮合は、それ自体公知の方法、例えば、社団法人 日本化学会編１９９１年刊「第４版 実験化学講座２２、有機合成ＩＶ」などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。それらの方法としては、例えば、縮合剤を用いる方法あるいは反応性誘導体を経る方法などが挙げられる。
「縮合剤を用いる方法」において使用される縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられる。これらは単独で、もしくは添加剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。縮合剤の使用量は化合物（Ｘ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量であり、好ましくは約１〜約２モル当量程度である。添加剤の使用量は化合物（Ｘ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量であり、好ましくは約１〜約２モル当量程度である。上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加してもよい。溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（例えば、ピリジンなど）、水などが例示でき、適宜混合してもよい。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウムなど）、三級アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（例えば、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、通常、化合物（Ｘ）１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。反応温度は、通常、約−８０〜約１５０℃、好ましくは約−８０〜約５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．１〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
「反応性誘導体を経る方法」において示される反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなどが挙げられる。反応性誘導体への変換は、それ自体公知の方法に準じて行うことができるが、例えば、酸ハライドへの変換としては、酸ハロゲン化物（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリルなど）を用いる方法、リンおよびリン酸のハロゲン化物（例えば、三塩化リン、五塩化リンなど）を用いる方法などが挙げられる。上記「反応性誘導体」を用いる反応は、反応性誘導体あるいは化合物（Ｘ）の種類によっても異なるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加してもよい。反応で使用される溶媒および塩基の種類、使用量、反応温度ならびに反応時間は、上記「縮合剤を用いる方法」において記載した内容と同様である。
ＴＢＤＭＳ基を除去する方法としては、それ自体公知の方法またはＷｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、酸（例えば、塩酸、硫酸、酢酸、フッ化水素、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、塩（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ピリジン−フッ化水素錯体、リチウムテトラフルオロホウ酸など）、過酸化物（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシドなど）、パラジウム触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）など）などを用いる方法が挙げられる。
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＩ）を分子内閉環反応に付すことにより式（ＸＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩ）と称する）へ変換する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジンなど）などが用いられ、なかでも水素化ナトリウムなどの金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＩ）１モルに対して約０．１〜約１０モル当量であり、好ましくは約０．１〜約５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−５０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜約１００時間、好ましくは約０．５〜約２４時間程度である。
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＩＩ）を還元反応に付すことにより式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉａ）と称する）へ変換する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、還元剤の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬（例えば、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、アラン（ＡｌＨ３）など）あるいはホウ素試薬（例えば、ボラン（ＢＨ３）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）など）などが挙げられる。なかでも水素化リチウムアルミニウムやボランが好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して約１〜約１０モル当量であり、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸など）などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、例えば、約−８０〜約２００℃、好ましくは約−８０〜約１００℃程度の範囲であり、反応時間は化合物（ＸＩＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜約１００時間、好ましくは約０．５〜約２４時間程度である。
（工程４）
本工程は、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩＩ）と称する）を、アミン体（ＸＸ）を使った還元的アミノ化反応に付し、続いてＴＢＤＭＳ基を除去することにより式（ＸＶＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶＩ）と称する）へ変換する工程である。
化合物（ＸＩＩＩ）は、市販であるか、公知の方法に準じて製造することができる。アミン体（ＸＸ）の使用量は化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量であり、好ましくは約１〜約２モル当量程度である。
還元的アミノ化反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、例えば、化合物（ＸＩＩＩ）をアミン体（ＸＸ）と反応させ、生成したイミンまたはイミニウムイオンを還元することにより行うことができる。
化合物（ＸＩＩＩ）のイミンまたはイミニウムイオンへの変換は、公知の方法を用いて行うことができ、例えば、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて添加剤を用いることにより行うことができる。
反応に不活性な溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（例えば、ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホシキド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）またはそれらの混合物が挙げられる。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることができる。このような触媒としては、例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（例えば、モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）、脱水剤（例えば、硫酸マグネシウムなど）などが挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜約５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜約１０モル当量である。
反応温度は、通常、約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
生成したイミンまたはイミニウムイオンの還元反応は、公知の方法を用いて行うことができ、例えば、反応に不活性な溶媒中、種々の還元剤を用いることにより行うことができる。このような還元反応としては、例えば、金属水素化物を用いる方法や接触水素添加反応による方法が挙げられる。
金属水素化物としては、例えば、ホウ素試薬（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウムなど）、アルミニウム試薬（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウムなど）、ボラン錯体（例えば、ボラン−ＴＨＦ錯体、カテコールボランなど）などが挙げられ、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが好適である。金属水素化物の使用量は、例えば、イミンまたはイミニウムイオン１モルに対して、約１〜約５０モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
金属水素化物による還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（例えば、ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）またはそれらの混合物が挙げられ、これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−４０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約４８時間、好ましくは約１時間〜約２４時間である。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことができる。触媒としては、例えば、パラジウム類（例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（例えば、展開ニッケル触媒など）、白金類（例えば、酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（例えば、ロジウム炭素など）などが挙げられる。なかでも、パラジウム類あるいはニッケル類が好適である。その使用量は、イミンまたはイミニウムイオン１モルに対して、約０．００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量である。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が挙げられる。
反応が行われる水素圧は、通常、約１〜約５０気圧であり、好ましくは約１〜約１０気圧である。反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約４０時間である。
本反応は、中間体であるイミンまたはイミニウムイオンを単離することなく、次の還元反応を行うこともできる。この場合、反応混合物のｐＨは約４から約５とするのが好ましい。
ＴＢＤＭＳ基を除去する方法としては、工程１に記載した方法に準じて行うことができる。
（工程５）
本工程は、式（ＸＩＶ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＶ）と称する）を、アミン体（ＸＸ）によるアミノ化反応に付し、続いてＴＢＤＭＳ基を除去することにより化合物（ＸＶＩ）へ変換する工程である。
化合物（ＸＩＶ）は、市販であるか、公知の方法に準じて製造することができる。アミン体（ＸＸ）の使用量は化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量であり、好ましくは約１〜約２モル当量程度である。
アミノ化反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、例えば、化合物（ＸＩＶ）の反応性誘導体である式（ＸＩＶａ）：
［式中、Ｌ２は脱離基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、反応性誘導体（ＸＩＶａ）と称する）とアミン体（ＸＸ）とを反応させることにより行うことができる。
Ｌ２で示される脱離基としては、上記脱離基Ｌ１と同様のものが挙げられ、なかでも塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好適である。
化合物（ＸＩＶ）から反応性誘導体（ＸＩＶａ）へ変換する方法としては、前述の「反応性誘導体を経る方法」に記載する方法と同様に行うことができる。
本反応は通常、溶媒中、塩基の存在下、反応性誘導体（ＸＩＶａ）とアミン体（ＸＸ）を反応させることにより行うことができる。
溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン類（例えば、アセトン、２−ブタノンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、水またはそれらの混合物が挙げられる。
塩基としては、例えば、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、アミン体（ＸＸ）１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
反応性誘導体（ＸＩＶａ）の使用量は、例えば、アミン体（ＸＸ）１モルに対して、約１〜約５モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることもできる。このような添加物としては、例えば、ヨウ化物の塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）などが挙げられ、その使用量は、アミン体（ＸＸ）１モルに対して、約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約０．１〜約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間である。
ＴＢＤＭＳ基を除去する方法としては、工程１に記載した方法に準じて行うことができる。
（工程６）
本工程は、式（ＸＶ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶ）と称する）を、式（ＸＸＩ）：
［式中、Ｒ８２は水素原子を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、カルボニル化合物（ＸＸＩ）と称する）による還元的アルキル化反応に付し、続いてＴＢＤＭＳ基を除去することにより化合物（ＸＶＩ）へ変換する工程である。
化合物（ＸＶ）およびカルボニル化合物（ＸＸＩ）は、市販であるか、公知の方法に準じて製造することができる。カルボニル化合物（ＸＸＩ）の使用量は化合物（ＸＶ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量であり、好ましくは約１〜約２モル当量程度である。
還元的アルキル化反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、例えば、化合物（ＸＶ）をカルボニル化合物（ＸＸＩ）と反応させ、生成したイミンまたはイミニウムイオンを還元することにより行うことができる。
化合物（ＸＶ）のイミンまたはイミニウムイオンへの変換ならびに還元反応は、工程４に記載する方法と同様に行うことができ、中間体であるイミンまたはイミニウムイオンを単離することなく、次の還元反応を行うこともできる。
ＴＢＤＭＳ基を除去する方法としては、工程１に記載した方法に準じて行うことができる。
（工程７）
本工程は、化合物（ＸＶＩ）を分子内閉環反応により化合物（Ｉａ）へ変換する工程であり、工程２に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程８）
本工程は、化合物（ＸＶ）と式（ＸＸＩＩ）：
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＩＩ）と称する）を脱水縮合し、続いて、ＴＢＤＭＳ基を除去することによって式（ＸＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶＩＩ）と称する）を製造する工程である。
化合物（ＸＶ）および化合物（ＸＸＩＩ）は、市販であるか、公知の方法に準じて製造することができる。化合物（ＸＸＩＩ）の使用量は化合物（ＸＶ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量であり、好ましくは約１〜約２モル当量程度である。
脱水縮合させる方法としては、工程１に記載した方法と同様に行うことができる。
ＴＢＤＭＳ基を除去する方法としては、工程１に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程９）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）を分子内閉環反応により式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶＩＩＩ）と称する）へ変換する工程であり、工程２に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程１０）
本工程は、化合物（ＸＩ）を還元反応により化合物（ＸＶＩ）へ変換する工程であり、工程３に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程１１）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）を還元反応により化合物（ＸＶＩ）へ変換する工程であり、工程３に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程１２）
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩ）を還元反応により化合物（Ｉａ）へ変換する工程であり、工程３に記載した方法と同様に行うことができる。
（工程１３）
本工程は、化合物（Ｉａ）のベンジル基を除去して式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｂ）と称する）へ変換する工程である。
ベンジル基を除去する方法としては、それ自体公知の方法またはＷｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ社１９９９年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、接触水素添加反応あるいは酸ハロゲン化物などで処理する方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことができる。触媒としては、例えば、パラジウム類（例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム等など）、ニッケル類（例えば、展開ニッケル触媒など）、白金類（例えば、酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（例えば、ロジウム炭素など）などが挙げられる。その使用量は、化合物（Ｉａ）１モルに対して、約０．００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量である。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が挙げられる。
反応が行われる水素圧は、通常、約１〜約５０気圧であり、好ましくは約１〜約１０気圧である。反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約４０時間である。
酸ハロゲン化物で処理する方法としては、例えば、クロロギ酸 １−クロロエチル、クロロギ酸 ２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチル、クロロギ酸 β−トリメチルシリルエチルなどが用いられ、なかでもクロロギ酸 １−クロロエチルを用いる方法が好適である。クロロギ酸 １−クロロエチルの使用量は化合物（Ｉａ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約２モル当量である。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は、通常、約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約２０時間である。
クロロギ酸 １−クロロエチルを用いる場合は、化合物（Ｉａ）とクロロギ酸 １−クロロエチルを反応させた後、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液など）または水で処理することにより化合物（Ｉｂ）を得ることができる。その時の反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約５℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約５時間である。
（工程１４）
本工程は、化合物（Ｉｂ）をアルキル化反応または還元的アルキル化反応に付すことにより、式（Ｉｃ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｃ）と称する）へ変換する工程である。
アルキル化反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、例えば、化合物（Ｉｂ）とアルキル化剤である式（ＸＸＩＩＩ）：
Ｒ８１−ＯＨ （ＸＸＩＩＩ）
〔式中、Ｒ８１は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩（以下、化合物（ＸＸＩＩＩ）と称する）またはその反応性誘導体とを反応させることによって化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。
化合物（ＸＸＩＩＩ）の反応性誘導体としては、例えば、式（ＸＸＩＩＩａ）：
Ｒ８１−Ｌ３ （ＸＸＩＩＩａ）
〔式中、Ｌ３は脱離基を示し、Ｒ８１は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、反応性誘導体（ＸＸＩＩＩａ）と称する）が用いられる。
Ｌ３で示される脱離基としては、上記脱離基Ｌ１と同様のものが用いられる。
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉｂ）に反応性誘導体を反応させることにより行うことができる。溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン類（例えば、アセトン、２−ブタノンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、水またはそれらの混合物が挙げられる。塩基としては、例えば、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（Ｉｂ）１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
反応性誘導体としては、例えば、ハライド類（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル類、またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。反応性誘導体の使用量は、例えば、化合物（Ｉｂ）１モルに対して約１〜約５モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることもできる。このような添加物としては、例えば、ヨウ化物の塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（Ｉｂ）１モルに対して約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約０．１〜約５モル当量程度である。
反応温度は、通常、約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１１０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間程度である。
還元的アルキル化反応はそれ自体公知の方法により行うことができるが、例えば、化合物（Ｉｂ）を式（ＸＸＩＶ）：
〔式中、Ｒ８３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−５アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよいＣ７−１１アラルキル基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩（以下、カルボニル化合物（ＸＸＩＶ）と称する）と反応させ、生成したイミンまたはイミニウムイオンを還元反応に付すことによって行うことができる。
イミンまたはイミニウムイオンの生成反応およびその還元反応は、工程４において記載した方法に準じて行うことができる。
本工程において、中間体であるイミンまたはイミニウムイオンを単離することなく、次の還元反応を行ない、化合物（Ｉｂ）から直接化合物（Ｉｃ）を得ることもできる。この場合、反応混合物のｐＨは約４から約５とするのが好ましい。
化合物（Ｉａ）のＡ環部分に脱離基Ｌ４を有する場合、次に示すＢ法によりＡｒを導入することができる。
〔Ｂ法〕
［式中、Ｌ４は脱離基を、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよい複素環基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
Ｌ４で示される脱離基としては、前述のＬ１で示される脱離基と同様なものが挙げられ、なかでもハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルフィニル基（例えば、メチルスルフィニルなど）や置換スルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）などが好適である。
Ａｒで示される置換基を有していてもよいアリール基としては、前述の「置換基を有していてもよいアリール基」と同様のものが挙げられる。
Ａｒで示される置換基を有していてもよい複素環基としては、前述の「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
化合物（Ｉｅ）は例えば、式（Ｉｄ）：
［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｄ）と称する）を式（ＸＸＶ）：
ＡｒＢ（ＯＨ）２ （ＸＸＶ）
［式中、Ａｒは上記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とのカップリング反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁など］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム （０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしてもよい。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（Ｉｄ）１モルに対して、約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（Ｉｄ）１モルに対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度、共触媒の使用量は、化合物（Ｉｄ）１モルに対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類などが好適である。塩基の使用量は化合物（Ｉｄ）１モルに対して約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
本工程で得られた化合物（Ｉｅ）は工程１３および工程１４に記載する方法により化合物（Ｉｂ）あるいは化合物（Ｉｃ）へ導くことができる。
化合物（Ｉａ）のＡ環部分に脱離基Ｌ４を有する場合、次に示すＣ法によりＲ８５を導入することができる。
〔Ｃ法〕
［式中、Ｒ８５は置換基を有していてもよいアミノ基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
Ｒ８５で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、前述の「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。
本工程は、それ自体公知の方法［例、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．２００３年、１２５巻、６６５３頁あるいはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年、６５巻、１１７４頁など］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ニッケル触媒（例えば、塩化ニッケルなど）などが用いられ、必要に応じてリガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど）を添加してもよい。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（Ｉｄ）１モルに対して、約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（Ｉｄ）１モルに対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．２モル当量程度である。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機アミン類などが好適である。塩基の使用量は化合物（Ｉｄ）１モルに対して約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
本工程で得られた化合物（Ｉｆ）は工程１３および工程１４に記載する方法により化合物（Ｉｂ）あるいは化合物（Ｉｃ）へ導くことができる。
化合物（Ｉａ）のＡ環部分に反応性のアミノ基を有する場合、次に示すＤ法によりＲ８６を導入することができる。
〔Ｄ法〕
［式中、Ｒ８６は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル基または置換基を有していてもよいアルキル−スルホニル基を、式：
で表される環としては、例えば、式：
で表される基が挙げられ、当該環は置換基を有していてもよい。その他の各記号は上記と同意義を示す。］
本工程は、式（Ｉｇ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｇ）と称する）とアルキル化剤、アシル化剤またはスルホニル化剤である式：
Ｒ８６−ＯＨ （ＸＸＶＩ）
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはその塩（以下、化合物（ＸＸＶＩ）と称する）またはその反応性誘導体とを反応させることによって、式（Ｉｈ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｈ）と称する）へ変換する工程である。
Ｒ８６で示される置換基を有していてもよいアルキル基としては、前述の「置換基を有していてもよいアルキル基」と同様のものが挙げられる。
化合物（ＸＸＶＩ）の反応性誘導体としては、例えば、式：
Ｒ８６−Ｌ５ （ＸＸＶＩａ）
〔式中、Ｌ５は脱離基を、Ｒ８６は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、反応性誘導体（ＸＸＶＩａ）と称する）が用いられる。
Ｌ５で示される脱離基としては、前記脱離基Ｌ１で示されるものと同様のものが挙げられる。
アルキル化剤としての上記反応性誘導体を用いる反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉｈ）に反応性誘導体（ＸＸＶＩａ）を反応させることにより行うことができる。溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、ケトン類（例えば、アセトン、２−ブタノンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、水またはそれらの混合物が用いられる。塩基としては、例えば、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）が用いられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（Ｉｇ）１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
反応性誘導体（ＸＸＶＩａ）としては、例えば、ハライド類（例えば、クロリド、ブロミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステル類またはスルホン酸エステル類（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが用いられ、特にハライド類が好ましく使用される。反応性誘導体（ＸＸＶＩａ）の使用量は、例えば、化合物（Ｉｇ）１モルに対して約１〜約５モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることもできる。このような添加物としては、例えば、ヨウ化物の塩（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）などが挙げられ、その使用量は化合物（Ｉｇ）１モルに対して約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約０．１〜約５モル当量程度である。
反応温度は、通常、約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１１０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間程度である。
アシル化剤あるいはスルホニル化剤としての反応性誘導体（ＸＸＶＩａ）を用いる反応は、反応性誘導体（ＸＸＶＩａ）あるいは化合物（Ｉｇ）の種類によっても異なるが、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加してもよい。溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、芳香族アミン類（例えば、ピリジンなど）、水またはそれらの混合物が用いられる。また、塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウムなど）、三級アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）、芳香族アミン類（例えば、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（Ｉｇ）１モルに対して、約１〜約１００モル当量、好ましくは約１〜約１０モル当量程度である。
アシル化剤としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシアン酸エステルなどが挙げられる。
これらアシル化剤あるいはスルホニル化剤の使用量は、通常、化合物（Ｉｇ）１モルに対して約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。反応温度は、通常、約−１０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃程度であり、反応時間は、通常、約１５分間〜約２４時間、好ましくは約３０分間〜約１６時間程度である。
本工程で得られた化合物（Ｉｈ）は工程１３および工程１４に記載する方法により化合物（Ｉｂ）あるいは化合物（Ｉｃ）へ導くことができる。
上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニウムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
化合物（Ｉａ）のＡ環部分に脱離基Ｌ４を有する場合、次に示すＥ法によりＲ８７を導入することができる。
〔Ｅ法〕
［式中、Ｒ８７は置換基を有していてもよいアルキル基を、その他の各記号は上記と同意義を示す。］
Ｒ８７で示される置換基を有していてもよいアルキル基としては、前述の「置換基を有していてもよいアルキル基」と同様のものが挙げられる。
（工程１５）
本工程は式（Ｉｉ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｉ）と称する）と、有機金属化合物（Ｒ８７ＭｇＸ，Ｒ８７ ３ＺｎＭｇＸ，Ｒ８７ＭｎＸ，Ｒ８７ ２Ｍｎ，Ｒ８７ ３ＭｎＭｇＸなど［式中、Ｒ８７は上記と同意義を、Ｘはハロゲン原子を示す。］）またはその塩とを、例えば、遷移金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でカップリング反応に付すことによって、式（Ｉｊ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｊ）と称する）を製造する工程である。
用いられる有機金属化合物としては、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、有機亜鉛試剤、有機マンガン試剤などがある。用いられる遷移金属触媒としては、例えば、鉄触媒（例えば、塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）アセチルアセトナート、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナートなど）、ニッケル触媒（例えば、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）など）などが用いられ、必要に応じてリガンド（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀など）などを共触媒として用いたりしてもよい。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、化合物（Ｉｉ）１モルに対して、約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、化合物（Ｉｉ）１モルに対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度、共触媒の使用量は、化合物（Ｉｉ）１モルに対して、約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。
用いられる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなど）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
こうして得られる化合物（Ｉｊ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
（工程１６）
本工程は、化合物（Ｉｊ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去することにより、式（Ｉｋ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｋ）と称する）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で酸を作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（Ｉｊ）１モルに対して、好ましくは約１モル〜約１００モルである。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例、トルエン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（Ｉｊ）に対し、通常１倍容量〜１００倍容量である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１２０℃である。反応時間は、通常、約０．５時間〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（Ｉｋ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本工程で得られた化合物（Ｉｋ）は工程１４に記載する方法により化合物（Ｉｃ）へ導くことができる。
このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など］などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下化合物（Ｉ）と略記する）は優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する。
また、本発明の化合物（Ｉ）は、毒性が低く、安全である。
従って、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、
（1）下部尿路症状〔例えば、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、前立腺肥大症に伴う下部尿路症状、骨盤内臓痛、慢性前立腺炎に伴う下部尿路症状、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状、排尿後尿滴下等の排尿異常等〕
（2）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満［例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満 (exogenous obesity)、過インシュリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満 (infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症(alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)］、前立腺肥大症、性的機能不全等〕
（3）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常等〕、睡眠障害
（4）性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全等〕
（5）消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等〕
（6）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕
（7）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕
（8）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕
（9）感染症〔HIV感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
（10）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
（11）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（PTCA）、アテレクトミー（DCA）、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
（12）疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕
（13）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕
（14）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
（15）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕
（16）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕
（17）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕
（18）その他の疾患
（ａ）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
（ｂ）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（DIC）、多発性骨髄症等〕
（ｃ）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱、直腸脱等〕
（ｄ）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕
（ｅ）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
（ｆ）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕
（ｇ）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕
（ｈ）運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症
（ｉ）慢性疲労症候群
（ｊ）乳児突然死症候群
（ｋ）吃逆（しゃっくり）
（ｌ）動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患の予防、治療薬として有用である。
これらの疾患のうち、特に、本発明化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤、過活動膀胱および／または腹圧性尿失禁等の下部尿路症状改善剤やこれらの下部尿路症状の予防、治療薬として有用である。
また、本発明化合物を含め、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤は、骨盤臓器脱（Pelvic Organ Prolapse）（例えば、膣前壁脱、膣尖端の脱、膣後壁脱、子宮脱など）、直腸脱または排尿後尿滴下など、骨盤底筋群の脆弱化が一因で起こる疾患の予防・治療に用いることもできる。
骨盤臓器脱および直腸脱は、骨盤底筋群の収縮力が不十分であり、骨盤内臓器（子宮など）や直腸が膣出口部や直腸出口部から外部に突出する疾患である。
本発明化合物以外のセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤としては、例えば、結合試験による５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が約１０００ｎＭ以下、好ましくは約１００ｎＭ以下の阻害活性を有するものがより好ましい。具体的には、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、
ＥＰ０５７２８６３、ＥＰ０８６３１３６、ＥＰ１２１３０１７、ＵＳＰ３２５３９８９、ＵＳＰ３６７６５５８、ＵＳＰ３６５２５８８、ＵＳＰ４０８２８４４、ＵＳＰ４９７１９６９、ＵＳＰ５４９４９２８、ＵＳＰ５６４６１７３、ＵＳＰ６３１０２０８、ＷＯ９７／４２１８３、ＷＯ９８／３０５４６、ＷＯ９８／３０５４８、ＷＯ９８／３３５０４、ＷＯ９９／０２１５９、ＷＯ９９／４３６４７（ＵＳＰ６２８１２４３）、ＷＯ００／１２４７５（ＵＳＰ６３８０２３８）、ＷＯ００／１２５０２（ＵＳＰ６３６５５９８）、ＷＯ００／１２５１０（ＵＳＰ６４３３１７５）、ＷＯ００／１２４７５、ＷＯ００／１２４８１（ＵＳＰ６５５２０６２）、ＷＯ００／１２４８２、ＷＯ００／１２５０２、ＷＯ００／１６７６１、ＷＯ００／１７１７０、ＷＯ００／２８９９３、ＷＯ００／３５９２２（ＵＳＰ６３７２７４５）、ＷＯ００／４４７３７、ＷＯ００／４４７５３、ＷＯ００／６４８９９、ＷＯ００／７７００１、ＷＯ００／７７００２、ＷＯ００／７７０１０、ＷＯ００／７６９８４（ＵＳＰ６４６５４６７）、ＷＯ０１／０９１１１、ＷＯ０１／０９１２２、ＷＯ０１／０９１２３（ＵＳＰ６６３８９３６）、ＷＯ０１／０９１２６、ＷＯ０１／１２６０２、ＷＯ０１／１２６０３（ＵＳＰ６７０６７５０）、ＷＯ０１／４０１８３、ＷＯ０１／６６５４８（ＵＳＰ６５８３１３４）、ＷＯ０１／７０２０７、ＷＯ０１／７０２２３、ＷＯ０１／７２７５２（ＵＳＰ６７３４３０１）、ＷＯ０１／８３４８７、ＷＯ０２／０４４５６、ＷＯ０２／０４４５７、ＷＯ０２／０８１７８、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０２／２４７００、ＷＯ０２／２４７０１、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４０４５６、ＷＯ０２／４０４５７、ＷＯ０２／４２３０４、ＷＯ０２／４４１５２（ＵＳＰ６４７９５３４）、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／５１８４４（ＵＳＰ６６１０６８５）、ＷＯ０２／５９１２４、ＷＯ０２／５９１２７、ＷＯ０２／５９１２９、ＷＯ０２／７２５８４、ＷＯ０２／７４７４６、ＷＯ０２／８３８６３、ＷＯ０２／９８３５０、ＷＯ０２／９８４００、ＷＯ０２／９８８６０、ＷＯ０３／００６６３、ＷＯ０３／００６６６、ＷＯ０３／０４５０１、ＷＯ０３／０６４６６、ＷＯ０３／１１２８１、ＷＯ０３／１４１１８、ＷＯ０３／１４１２５、ＷＯ０３／２４９７６、ＷＯ０３／２８７３３、ＷＯ０３／３３４９７、ＷＯ０３／５７１６１、ＷＯ０３／５７２１３、ＷＯ０３／５７６７３、ＷＯ０３／５７６７４、ＷＯ０３／６２２０５、ＷＯ０３／６４４２３、ＷＯ０３／８６３０６、ＷＯ０３／８７０８６、ＷＯ０３／８９４０９、ＷＯ０３／９１２５０、ＷＯ０３／９１２５１、ＷＯ０３／９１２５７、ＷＯ０３／９７６３６、ＷＯ０４／００８２９、ＷＯ０４／００８３０（ＵＳＰ６６６７３０３）、ＷＯ０４／５６３２４、ＷＯ０４／７８７１８、ＷＯ０４／８１０１０、ＷＯ０４／０８７１５６、ＷＯ０４／８７６６２、ＷＯ０４／８７６９２、ＷＯ０４／８９８９７、ＷＯ０４／０９６１９６、ＷＯ０４／９６２０１、ＷＯ０４／１１２７６９、ＵＳ２００４／１９２７５４、ＷＯ０５／００８４９、ＷＯ０５／０３０９６、ＥＰ１５００３９１、ＷＯ０５／１６９０２、ＷＯ０５／１９１８０、ＵＳ２００５／０８００７４、ＷＯ０５／４０１４６、ＷＯ０５／４１８５６、ＷＯ０５／４２４９０、ＷＯ０５／４２４９１、ＷＯ０５／４４８１２、ＷＯ０５／０８２８５９、ＷＯ０５／０００３０９、ＷＯ０５／０１９１７９、ＷＯ０５／１２１１１３、ＷＯ０５／０４９６２３、ＷＯ０５／１０５０８２、ＷＯ０５／１０９９８７、ＷＯ０５／１２１１１３、ＷＯ０５／１１３５３５、ＵＳ２００６／００３９９０、ＵＳ２００６／０１４７７７、ＵＳ２００６／０１４７７８、ＷＯ０６／０００９０２、ＷＯ０６／０２８９６１、ＷＯ０６／０２０８１７、ＷＯ０６／０２００４９、ＷＯ０６／０１９９４０、ＷＯ０６／００４９３１、ＵＳ２００６／０２５６０１、ＷＯ０６／０４４７６２、ＷＯ０６／０４７０３２、ＷＯ０６／０５０００７、ＷＯ０６／０５２８８７、ＷＯ０６／０７７０２５、ＷＯ０６／０６５６００、ＷＯ０６／１０３５１１、ＷＯ０６／１１６１６５、ＷＯ０６／０４７２２８、ＷＯ０６／１１７３０４、ＵＳ２００６／２４１１７２、ＵＳ２００６／２４１１７６、ＷＯ０６／１１６１３６、ＷＯ０６／１１６１４８、ＷＯ０６／１１６１５１、ＷＯ０６／１１６１７１、ＷＯ０６／１１６１７０、ＷＯ０６／１１６２１８、ＷＯ０６／１１６１６９、ＷＯ０６／０７７０２５、ＵＳ２００７／０３２４８１、ＷＯ０７／０２５１４４、ＷＯ０７／０２８０８２、ＷＯ０７／０２８１３２、ＷＯ０７／０２８１３１、ＷＯ０７／０２８０８３、ＷＯ０７／０３０１５０、ＵＳ２００７／００４９６１３などに記載の化合物が用いられる。これらの中でも、特に、
（１）ＷＡＹ−１６１５０３
（２）ｍ−ＣＰＰ
（３）ＰＮＵ−２２３９４Ａ
（４）Ｒｏ６０−０１７５
（５）ＯＲＧ−１２９６２
（６）Ｎｏｒｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ
（７）ＭＫ−２１２
（８）Ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ
（９）ＷＯ００／１２５１０（ＵＳＰ６４３３１７５）に記載されている下記構造式で表される化合物
（１０）ＷＯ０２／５１８４４（ＵＳＰ６６１０６８５）に記載されている下記構造式で表される化合物
（１１）ＷＯ０１／６６５４８（ＵＳＰ６５８３１３４）に記載されている下記構造式で表される化合物
（１２）ＷＯ００／１２４８２に記載されている下記構造式で表される化合物
（１３）ＷＯ０３／２４９７６に記載されている下記構造式で表される化合物
（１４）ＡＬＸ−２２１８
（１５）ＡＬＸ−２２２６
（１６）Ｒｏ６０−０３３２
（１７）ＶＥＲ−２６９２
（１８）ＶＥＲ−６９２５
（１９）ＶＥＲ−７３９７
（２０）ＶＥＲ−７４９９
（２１）ＶＥＲ−７４４３
（２２）ＶＥＲ−３９９３
（２３）ＹＭ−３４８
（２４）ＷＯ０３／５７２１３に記載されている下記構造式で表される化合物
（２５）ＷＯ０３／５７６７４に記載されている下記構造式で表される化合物
（２６）ＷＯ０２／９８８６０に記載されている下記構造式で表される化合物
（２７）ＶＥＲ−５５９３
（２８）ＶＥＲ−５３８４
（２９）ＶＥＲ−３３２３
（３０）ＷＯ０２／４４１５２（ＵＳＰ６４７９５３４）に記載されている下記構造式で表される化合物
（３１）ＷＯ００／４４７３７に記載されている下記構造式で表される化合物
（３２）ＡＰＤ−３５６
（３３）ＡＲ−１０Ａ
（３４）ＷＯ０２／４０４５６に記載されている下記構造式で表される化合物
（３５）ＢＶＴ−９３３
（３６）ＷＯ０２／０８１７８に記載されている下記構造式で表される化合物
（３７）ＰＮＵ−２４３９２２
（３８）ＷＯ０３／００６６６に記載されている下記構造式で表される化合物
（３９）ＷＯ０１／０９１２３（ＵＳＰ６６３８９３６）に記載されている下記構造式で表される化合物
（４０）ＷＯ０１／０９１２２に記載されている下記構造式で表される化合物
（４１）ＷＯ０１／０９１２６に記載されている下記構造式で表される化合物
（４２）Ｏｒｇ−３７６８４
（４３）Ｏｒｇ−３６２６２（Ｒｏ６０−０５２７）
（４４）ＥＰ０５７２８６３に記載されている下記構造式で表される化合物
（４５）Ｒｏ６０−００１７（Ｏｒｇ−３５０１３）
（４６）ＶＥＲ−３８８１
（４７）ＷＯ０２／７２５８４に記載されている下記構造式で表される化合物
（４８）Ｒｏ０７２１２５６
（４９）ＰＮＵ−１８１７３１Ａ
（５０）ＷＯ０２／５９１２７に記載されている下記構造式で表される化合物
（５１）ＷＯ０３／１４１１８に記載されている下記構造式で表される化合物
（５２）ＷＯ０３／３３４９７に記載されている下記構造式で表される化合物
（５３）ＩＬ−６３９
（５４）ＩＫ−２６４
（５５）ＶＲ−１０６５
（５６）Ｒｏ６０−０７５９
（５７）Ｒｏ６０−０８６９
（５８）ＷＯ００／６４８９９に記載されている下記構造式で表される化合物
（５９）ＰＮＵ−５７３７８Ｅ
（６０）ＷＯ０３／０６４６６に記載されている下記構造式で表される化合物
（６１）ＷＯ０２／７４７４６に記載されている下記構造式で表される化合物
（６２）ＷＯ０２／４２３０４に記載されている下記構造式で表される化合物
（６３）ＷＡＹ−４７０
（６４）ＷＡＹ−６２９
（６５）ＷＯ９７／４２１８３に記載されている下記構造式で表される化合物
（６６）ＷＯ０２／４８１２４に記載されている下記構造式で表される化合物
（６７）ＷＡＹ−１６２５４５
（６８）ＷＡＹ−１６３９０９
（６９）ＩＸ−０６５
（７０）Ａ−３７２１５
（７１）ＷＯ０５／４２４９１に記載されている下記構造式で表される化合物
（７２）ＷＯ０５／１６９０２に記載されている下記構造式で表される化合物
（７３）ＷＯ０４／９９１５０に記載されている下記構造式で表される化合物
（７４）ＰＡＬ−２８７
（７５）ＳＣＡ−１３６
などが好ましく用いられる。
本発明の化合物（Ｉ）を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防・治療用製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の製剤において、化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
本発明の化合物（Ｉ）を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（Ｉ）は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。
例えば、注射剤とするには、化合物（Ｉ）を分散剤（例、Tween ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
本発明の予防・治療剤においては、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明の物質と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ））、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール）等。
（２）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（３）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。
（４）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（５）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（６）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。
（７）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（８）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（９）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（１０）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１１）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１２）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミンなど）なども使用することができる。
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩などが挙げられる。
併用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤における化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、化合物（Ｉ）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は化合物（Ｉ）または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁および／または肥満の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり化合物（Ｉ）として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物（Ｉ）の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、1週間に約０．１〜約１００ｍｇの化合物（Ｉ）が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物（Ｉ）を投与してもよいし、化合物（Ｉ）を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物（Ｉ）を投与する方法が挙げられる。化合物（Ｉ）を先に投与する場合、化合物（Ｉ）を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
以下、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療剤のスクリーニング方法、骨盤底筋群の収縮力を増大する物質のスクリーニング方法について記載する。
本発明のスクリーニング方法は、動物に被験物質を投与した場合と投与しない場合において、その被験物質の当該動物（例、非ヒト哺乳動物）の骨盤底筋群の収縮反応への影響を、膀胱内圧上昇時の尿道における反射性閉鎖反応や尿道抵抗（漏出時圧）を調べることにより実施することができる。また、本発明のスクリーニング方法で用いる動物は、下腹神経（ｈｙｐｏｇａｓｔｒｉｃ ｎｅｒｖｅ）および陰部神経（ｐｕｄｅｎｄａｌ ｎｅｒｖｅ）を両側切断した動物を用いることを特徴とする。尿道の閉鎖圧に影響を及ぼす筋組織として、平滑筋である内尿道括約筋、横紋筋である外尿道括約筋、および骨盤底筋群などがあり、骨盤底筋群にはｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋およびｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋が含まれる。内尿道括約筋は下腹神経により支配され、外尿道括約筋は陰部神経により支配され、また、ｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋およびｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋はｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋およびｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋に向かう神経により支配される（種を超えた統一した名前は付けられていない）。膀胱に接続した貯水槽を一定の高さまで上昇させると中位尿道において反射性の尿道収縮反応が観察されるが（“Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ”、２００４年、第２８７巻、ｐ．Ｆ４３４−４４１参照）、下腹神経、陰部神経を両側切断した動物を用いて膀胱内圧を上昇させ、このとき尿道収縮反応あるいは漏出時圧を観察すれば、骨盤底筋群（ｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋およびｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋）が主体である尿道閉鎖反応あるいは尿道抵抗が測定でき、骨盤底筋群の収縮反応を評価できる。
「膀胱内圧上昇時の骨盤底筋群の反射性収縮反応」の具体的な測定方法は、後述する実施例に詳細に記載されている。また、「膀胱内圧上昇時の漏出時圧（ｌｅａｋ ｐｏｉｎｔ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）」とは、排尿筋の収縮なしに尿漏れが生じた時の膀胱内圧をいい、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。
「膀胱内圧上昇時の骨盤底筋群の反射性収縮反応」を応用すれば、直腸または膣内の反射性閉鎖反応を測定することでも骨盤底筋群の反射性収縮反応を評価できる。
本発明で用いる「動物」の性としては雌性が好ましく、種としてはサル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、スナネズミなどの非ヒト動物が挙げられ、とりわけラット（Ｗｉｓｔａｒ、ＳＤなど）が最も好ましい。
本発明で用いる「動物」の週齢、体重、分娩の有無等については、目的とするスクリーニングに適用可能である限り、特に制限はないが、これらの条件を適宜変更させてもよい。本発明で用いる「動物」は、正常な動物（病態などを示さない動物）を用いてもよいが、骨盤底筋群の収縮に関与する神経が一部切断もしくは損傷した状態又は骨盤底筋群の重量が減少した状態にあるものも使用できる。骨盤底筋群の反射性収縮力を低下状態にさせるには、骨盤底筋群の反射性収縮に関与する神経（例えば、骨盤神経、ｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｏｕｓ筋およびｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｏｕｓ筋に向かう神経など）を物理的、化学的もしくは生物学的に一部切断又は損傷させるか、出産させるか、卵巣を摘出するか、機械的に膣を拡大させるか、糖尿病を誘発するか、薬物を投与するか、あるいは、それらを組み合わせればよい。
薬物としては、例えば、神経筋接合部遮断薬であるα−バンガロトキシン、ｄ−ツボクラリン、パンクロニウム、デカメソニウム、スキサメソニウムなどが用いられる。
これらのモデル動物は、既知の方法、例えば、Ｕｒｏｌｏｇｙ， １９９８年，第５２巻， ｐ．１４３−１５１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ， ２００１年，第１６６巻， ｐ．３１１−３１７に記載の方法に従って作製することができる。
被験物質としては、公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質などの他に、例えば温血哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）の組織抽出物、細胞培養上清などが用いられる。
このスクリーニング方法を用いることにより、被験物質を投与しない場合に比べて、投与した場合の反射性閉鎖反応あるいは漏出時圧が増大することを指標として、骨盤底筋群の収縮力を増大する物質をスクリーニングすることができる。
例えば、ラットを用いて本スクリーニング方法を行うことにより、被験物質を投与しない場合に比べて、投与した場合の骨盤底筋群の収縮反応が約１０％、好ましくは約２０％、より好ましくは約５０％以上増大した場合、当該被験物質は骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下に対して改善効果を有すると判断できる。
本発明におけるスクリーニング方法は、動物における腹圧の急激な上昇時の骨盤底筋群の収縮反応を測定するものであり、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。
例えば、約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ）の被験物質を本発明のスクリーニング方法において非ヒト哺乳動物に投与し、骨盤底筋群の収縮反応を指標に、その被験物質の治療効果を調べることにより骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療薬の評価を行うことができる。ここで、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の治療という概念には、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の改善、進展抑制、重症化予防も含まれる。また、被験物質を本発明の評価方法において動物に投与する時期としては、反射性骨盤底筋群収縮力（あるいは漏出時圧）低下処置前あるいは後から、さらには、収縮力（あるいは漏出時圧）測定中などの時期が挙げられ、各々の投与時期に応じて、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防や治療を目的とした薬物の評価を行うことができる。
また、本発明で用いる動物は、正常な動物（病態を示さない動物）を用いてもよいが、例えば、尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱低緊張症、糖尿病、糖尿病性神経症、高血圧、肥満、高脂血症、動脈硬化症、胃潰瘍、喘息、慢性閉鎖性呼吸器疾患、子宮がん、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷などの病態を示す動物（例えば、肥満ラット（Ｗｉｓｔａｒ Ｆａｔｔｙ ラット）など）を用いて、前記した反射性骨盤底筋群収縮の測定を実施してもよい。このような病態を示す動物に前記した骨盤底筋群の収縮力（あるいは漏出時圧）の測定を実施する場合、新たな骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下のモデル動物の探索が可能であり、かかる合併症の予防・治療用医薬物質のスクリーニングに有効に適用することも可能であるが、例えば、前記病態（例、胃潰瘍などの消化器系疾患など）のみに有効であり、骨盤臓器脱、直腸脱および排尿後尿滴下には影響を及ぼさない医薬物質をスクリーニングすることにも適用でき、あるいは、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下を惹起する被験物質を選定すべき医薬物質から除外することを目的とするスクリーニングにも適用できる。
更に、本発明のスクリーニング方法は、被験物質を適用し、骨盤底筋群の収縮力（あるいは漏出時圧）の上昇効果を検定することによって、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療用医薬物質のスクリーニングに有効に適用することのみならず、被験物質を適用し、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下に改善効果を示す被験物質を骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下、あるいは骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下とある種の疾患との合併症の予防・治療用医薬物質として選定すること；などの目的でスクリーニングに有効に適用することができる。本発明のスクリーニング方法で得られる物質は、前記した本発明の物質と同様に製剤化して、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療剤として使用することができる。
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３０℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｍ：分子イオンピーク
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈz：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
Ａｃ：アセチル基
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｎ：規定濃度
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 一水和物
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
５−ＨＴ：セロトニン（または５−ヒドロキシトリプタミン）
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳによる分析
測定機器：ウォーターズ社 ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ：アジレント社 ＨＰ１１００
ＭＳ：マイクロマス社 ＺＭＤ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ
実施例、参考例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
下記実施例における高極性分取ＨＰＬＣ精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、５．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）
流速：２０ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
実施例１
４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（工程１）
２−クロロニコチン酸（７．８８ｇ）、公知の方法（例えば、ＷＯ９９／３１０８５に記載する方法）により合成したＮ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミン（１３．３ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１１．５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（１４．４ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＮ−ベンジル−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−クロロニコチンアミド（１１．８ｇ，５８％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．００−０．１０（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．９３（９Ｈ，ｍ），３．００−４．７０＆５．３２−５．３７（６Ｈ，ｍ），７．０８−７．７４（７Ｈ，ｍ），８．３８−８．４４（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１１．８ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（１３４ｍＬ）を０℃で加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を１０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮した。残渣を６Ｎ塩酸（４３ｍＬ）に懸濁し、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を１０℃まで冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより２−｛ベンジル［（２−クロロピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝エタノール（６．９２ｇ，８６％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７１（２Ｈ，ｔ），３．５６−３．７６（７Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ）
（工程３）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％油性、１．９９ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、工程２で得られた化合物（６．９０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を０℃で加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を１０℃まで冷却した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→６６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標題化合物（４．５１ｇ，７５％）が淡黄色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０８−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．２５（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ），７．２５−７．４０（６Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２
４−ベンジル−８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
２−クロロ−６−メチルニコチン酸を用い、実施例１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４７（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５−７．３８（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３
４−ベンジル−８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
２，６−ジクロロニコチン酸を用い、実施例１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０８−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．２１−４．２５（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５−７．３５（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４
４−ベンジル−８−クロロ−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸を用い、実施例１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１０−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．２２（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５
４−ベンジル−８−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
２，６−ジクロロニコチン酸およびＮ−ベンジル−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−アミンを用い、実施例１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），４．０９−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例６
４−ベンジル−８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
２，６−ジクロロニコチン酸およびＮ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−１−アミンを用い、実施例１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９１−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５−７．３６（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例７
４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
３−フルオロイソニコチン酸を用い、実施例１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１１−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．２５−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例８
４−ベンジル−９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（工程１）
３−フルオロイソニコチン酸（１０．０ｇ）およびＤＭＦ（０．１５５ｍＬ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２０．５ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣にＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。このＴＨＦ溶液を−７８℃にまで冷却した後、Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミン（２０．７ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１１．０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＮ−ベンジル−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−フルオロイソニコチンアミド（２７．２ｇ，９９％）が淡黄色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．００−０．１０（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．９３（９Ｈ，ｍ），２．７４＆３．２３＆３．５６−３．９１＆４．５６＆４．８８（６Ｈ，ｍ），７．０８−７．４０（６Ｈ，ｍ），８．４２−８．５４（２Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（２６．２ｇ）のＴＨＦ（１３５ｍＬ）溶液に７０％ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（１６．２ｇ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。さらにｍ−ＣＰＢＡ（１６．２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＮ−ベンジル−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−フルオロイソニコチンアミド １−オキシド（１９．０ｇ，７０％）が淡黄色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−０．０１−０．０９（６Ｈ，ｍ），０．８５−０．９３（９Ｈ，ｍ），３．２１−３．３１＆３．５６−３．６８＆３．８６−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．５６−４．９０（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．９４−８．２０（２Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（１．２０ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に６Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶液に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液で中性とした後、生成物を酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶液で３回抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；６６％酢酸エチル／ヘキサン→５％アンモニア／酢酸エチル）で精製することによりＮ−ベンジル−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド １−オキシド（０．６３ｇ，７３％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０９＆２．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．８３（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４８（５Ｈ，ｍ），８．００−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．１５（１Ｈ，ｍ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．６０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％油性、０．３４ｇ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８０％酢酸エチル／ヘキサン→５％アンモニア／酢酸エチル）で精製することにより４−ベンジル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン ８−オキシド（０．２７ｇ，４８％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５８−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．９０−８．００（３Ｈ，ｍ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（０．２３ｇ）のオキシ塩化リン（１．０ｍＬ）溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより４−ベンジル−９−クロロ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（０．２３ｇ，９４％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
（工程６）
工程５で得られた化合物（２．４０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（４１．５ｍＬ）を０℃で加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を１０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および６Ｎ塩酸（１５ｍＬ）に懸濁し、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を１０℃まで冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標題化合物（１．８０ｇ，７９％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１４−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例９
４−ベンジル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｇ］［１，４］オキサゾシン
（工程１）
水素化リチウムアルミニウム（８．６０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に２−クロロニコチン酸（２２．４ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を０℃で加え、５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を０℃まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を加えた。析出物をろ別した後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１４．０ｇ，６８％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４２−２．７５（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），７．８８−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．３２（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（１８．５ｇ）のクロロホルム（９５ｍＬ）−ＤＭＦ（０．６３ｍＬ）混合溶液に塩化チオニル（１４．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後、残渣を水−酢酸エチル混合溶液に注いだ。炭酸水素ナトリウムで中和した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮することにより２−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン（２０．５ｇ，８９％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．７４（２Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（２０．５ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（１２．４ｇ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後、残渣を水−酢酸エチル混合溶液に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより（２−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１１．７ｇ，６１％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８７（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ），７．８８−７．９３（１Ｈ，ｄｄｄ ｌｉｋｅ），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（１１．７ｇ）の水（６６ｍＬ）溶液に濃硫酸（５５．６ｍＬ）を０℃で加え、９０℃で４時間撹拌した。反応溶液を氷冷水に注いだ後、析出物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、濃縮することにより（２−クロロピリジン−３−イル）酢酸（１０．５ｇ，８０％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７５（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（３．４０ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（４．５３ｇ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（４．６０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＷＳＣ・ＨＣｌ（５．８０ｇ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；８０％酢酸エチル／ヘキサン→２％メタノール／酢酸エチル）で精製することによりＮ−ベンジル−２−（２−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド（６．２０ｇ，１００％）が淡黄色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．４９−３．９８（６Ｈ，ｍ），４．６９−４．７１（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ）
（工程６）
工程５で得られた化合物（２．００ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（３２．０ｍＬ）を０℃で加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を１０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮した。残渣を６Ｎ塩酸（３２ｍＬ）に懸濁し、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を１０℃まで冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３３→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより２−（ベンジル（２−（２−クロロピリジン−３−イル）エチル）アミノ）エタノール（０．８８ｇ，４６％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４０−２．６０（１Ｈ，ｂｒ），２．７４−２．８４（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，５，４．５Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ）
（工程７）
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％油性、０．２４ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、工程６で得られた化合物（０．８８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃で加え、８０℃で６時間撹拌した。反応溶液を１０℃まで冷却した後、水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標題化合物（０．５９ｇ，７７％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７７−２．８７（６Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．１８（２Ｈ，ｄｔ ｌｉｋｅ），７．００−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１６−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０
４−ベンジル−９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｇ］［１，４］オキサゾシン 一塩酸塩
２−クロロ−６−メチルニコチン酸を用い、実施例９に記載する方法と同様にして反応し、得られた生成物を１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１１
４−（４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル)ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
（方法１）
実施例３で得られた化合物（０．２７５ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．２０５ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（０．０４８ｇ）およびｔＢｕＯＮａ（０．１３４ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液をアルゴンガスで脱気した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０４６ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標題化合物（０．２７０ｇ，６４％）が白色粉末として得られた。
（方法２）
実施例３で得られた化合物（１．３０ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（０．９７ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１１３ｇ）およびｔＢｕＯＮａ（０．６３７ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液をアルゴンガスで脱気した後、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（０．０５３ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、５０℃で６時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標題化合物（０．７９５ｇ，４０％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），３．０４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５６（８Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．２２（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２
４−（４−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４で得られた化合物を用い、実施例１１の方法２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），３．０４−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３
４−ベンジル−８−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三塩酸塩
実施例１１で得られた化合物（０．１５ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（０．３５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルで粉末にすることにより標題化合物（０．１５ｇ，１００％）が白色アモルファス晶として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．３４−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．６０（６Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２−７．７０（２Ｈ，ｍ），９．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２５（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４
４−（４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３で得られた化合物および１−Ｂｏｃ−ホモピペラジンを用い、実施例１１の方法２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．４４（９Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（８Ｈ，ｍ），３．７３−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５
４−ベンジル−８−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三塩酸塩
実施例１４で得られた化合物を用い、実施例１３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．６５（６Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（２Ｈ，ｍ），９．３６（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６
４−（４−ベンジル−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５で得られた化合物を用い、実施例１１の方法１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５１（９Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．３Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．０Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７
４−ベンジル−３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三塩酸塩
実施例１６で得られた化合物を用い、実施例１３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４４＆１．５３（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１０−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．４６（３Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５６（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．４０＆１１．７６（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１８
４−（４−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６で得られた化合物を用い、実施例１１の方法１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５０（８Ｈ，ｂｒｓ），３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７，３５（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９
４−ベンジル−２−メチル−８−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三塩酸塩
実施例１８で得られた化合物を用い、実施例１３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．２０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｂｒｓ），３．８５−４．８０（７Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），７．４５−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ），９．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０
４−ベンジル−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例６で得られた化合物およびモルホリンを用い、実施例１１の方法１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｄｄｄ ｌｉｋｅ），３．４７（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１
４−ベンジル−２−メチル−８−ピペリジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例６で得られた化合物およびピペリジンを用い、実施例１１の方法１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５７−１．６５（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．６４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６０−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２
４−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１６で得られた化合物（０．２３ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に１０％水酸化パラジウム（０．０２３ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．１７ｇ，９２％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４９（８Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．０Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄｔ ｌｉｋｅ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），６，２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３
4−（３，４−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８-イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２２で得られた化合物（０．３０ｇ）およびパラホルムアルデヒド（０．０５２ｇ）の酢酸（０．２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）混合溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２７４ｇ）を加え、室温で２５時間撹拌した。さらにパラホルムアルデヒド（０．０５２ｇ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２７４ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標題化合物（０．１２２ｇ，３９％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｍ），３．４９（８Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
３，４−ジメチル−８−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三塩酸塩
実施例２３で得られた化合物（０．０８６ｇ）の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３．０ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。析出物をろ取し、ＭｅＯＨ−酢酸エチルから再結晶することにより標題化合物（０．０６３ｇ，７１％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５＆１，４７（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝６．８＆６．４Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．１５（４Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．７３（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．９０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２４＆４．１８（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｓ×２），４．４４（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），６．６８＆６．７２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３＆８．５Ｈｚ），７．６６＆７．７２（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．３＆８．３Ｈｚ），９．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．０８＆１１．６９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂｒｓ×２）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６３（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２５
４−（４−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８で得られた化合物を用い、実施例１１の方法２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），３．０９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．０９（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６
４−ベンジル−９−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
実施例２５で得られた化合物（０．４５０ｇ）の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合溶液を室温で１４時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０％酢酸エチル／ヘキサン→１％アンモニア／酢酸エチル）で精製することにより４−ベンジル−９−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．２１ｇ，６１％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０１−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．０９（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
得られた油状物（０．２１ｇ）を１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物（０．１２５ｇ）が白色粉末として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２７
２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
（工程１）
実施例１で得られた化合物（４．３６ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液にクロロギ酸 １−クロロエチル（２．４ｍＬ）を室温で加え、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｅｔ３Ｎ（０．６４ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→６６％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ，５４％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．３８−４．５２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１４−８．２４（１Ｈ，ｂｒ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４４−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４２（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ），９．９７（３Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１５１（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２８
８−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２で得られた化合物を用い、実施例２７に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４１（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２６−４．４０（４Ｈ，ｍ），６．６０−７．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．９２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１６５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２９
８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
（工程１）
実施例３で得られた化合物を用い、実施例２７の工程１に記載する方法と同様にして８−クロロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルが白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．３５−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５−７．６４（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．４９−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４，３９−４．４３（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．８０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３０
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１１で得られた化合物を用い、実施例２２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．４９（８Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１
８−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三塩酸塩
実施例３０で得られた化合物を用い、実施例１３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１１（４Ｈ，ｂｒｓ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．４０−９．８５（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３５（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３２
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル 二塩酸塩
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物および１−ピペラジンカルボン酸ベンジルを用い、実施例１１の方法２に記載する方法と同様にして８−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．４８−３．６５（８Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１５−４．４４（４Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８−７．４０（６Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例２６に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３５−３．５８（６Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９０−５．２０（４Ｈ，ｂｒ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．６２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６９（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例３３
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル
（工程１）
実施例３２の工程１で得られた化合物（１．１１ｇ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に１０％水酸化パラジウム（０．２０ｇ）を加え、１気圧の水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより８−ピペラジン−１−イル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ，５７％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．９８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１５−４．４２（４Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．４５（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２６ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にクロロギ酸メチル（０．１２ｍＬ）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより８−［４−（メトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ，６９％）が無色油状物として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．４８−３．６０（８Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．４２（４Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．２１ｇ）、４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）混合溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後、残渣に水および酢酸エチルを加え、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮することにより標題化合物（０．１３ｇ，８３％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６０（８Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピル
実施例３３の工程１で得られた化合物およびクロロギ酸イソプロピルを用い、実施例３３の工程２および３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．４５−３．６０（８Ｈ，ｍ），３．７７−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．４５（４Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３３の工程１で得られた化合物および塩化アセチルを用い、実施例３３の工程２および３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１４（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６
８−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３３の工程１で得られた化合物および塩化イソブチリルを用い、実施例３３の工程２および３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７
８−［４−（３，３−ジメチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３３の工程１で得られた化合物および塩化ｔｅｒｔ−ブチルアセチルを用い、実施例３３の工程２および３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０７（９Ｈ，ｓ），２．３０（２Ｈ，ｓ），３．２０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６４（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
Ｎ−イソプロピル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
実施例３３の工程１で得られた化合物およびイソシアン酸イソプロピルを用い、実施例３３の工程２および３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１６−４．２８（３Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９
８−（４−イソプロピルスルホニルピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例３３の工程１で得られた化合物および塩化イソプロピルスルホニルを用い、実施例３３の工程２および３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１６−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０
８−ピペリジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物およびピペリジンを用い、実施例１１の方法２に記載する方法と同様にして８−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｂｒｓ），３．４８（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７６−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．４０（４Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．４０（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例３３の工程３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（６Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），３．１８−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．４４−４．５４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．１９（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．ｌＨｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１
８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例２９の工程１で得られた化合物およびモルホリンを用い、実施例４０に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．８１（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３で得られた化合物および１−Ｂｏｃ−ホモピペラジンを用い、実施例１１の方法２および実施例２２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．４４（９Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３
８−ピロリジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物のトルエン溶液（０．２０ｍｏｌ／Ｌ，５００μＬ）に、ピロリジンのトルエン溶液（０．２２ｍｏｌ／Ｌ，５００μＬ）、ＸＰｈｏｓ（１４．４ｍｇ)、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ (２．４ｍｇ)、およびｔＢｕＯＮａ（１３．５ｍｇ）を室温で加え、反応容器をアルゴンガスで脱気した。反応容器をマイクロウェーブ反応装置で８０℃、６分間照射した。反応溶液に水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた残渣にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下に留去し、残渣を水（１ｍＬ）に溶解した。高極性分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（２．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
以下の実施例４４〜７５に記載する化合物は、実施例２９の工程１で得られた化合物およびそれぞれ対応するアミン誘導体を用い、実施例４３に記載する方法と同様に反応し、処理することにより合成した。
実施例４４
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例４５
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３８（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例４６
８−アゼパン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例４７
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例４８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７０（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例４９
８−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例５０
８−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例５１
８−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６４（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例５２
８−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６４（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例５３
８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４９（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例５４
８−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０３（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例５５
８−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１３（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例５６
Ｎ−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例５７
８−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例５８
８−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例５９
８−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例６０
８−［４−（２−チエニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例６１
８−（５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例６２
８−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９６（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例６３
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９８（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例６４
８−｛４−［２−（フェニルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例６５
８−［４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６５（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例６６
８−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 四トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８（Ｍ−４ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例６７
８−［４−（４−フェニルブチル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６７（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例６８
８−［４−（２−ピリジン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 四トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０（Ｍ−４ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例６９
１’−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］ 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３６（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例７０
８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９０（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例７１
８−（２−フェニルモルホリン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例７２
８−［２−（４−メトキシフェニル）モルホリン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４２（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例７３
８−［２−（２−クロロフェニル）モルホリン−４−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４６（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例７４
Ｎ−（３，３−ジフェニルブチル）−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８８（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例７５
８−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８８（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例７６
８−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物（０．２８５ｇ）、フェニルボロン酸（０．１８３ｇ）および炭酸カリウム（０．１３８ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）混合溶液をアルゴンガスで脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（０．１１６ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより８−フェニル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．０４０ｇ，１２％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．８５−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５８（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．７５（５Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例３３の工程３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２７−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．２８（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９７−８．０２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例７７
８−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例２９の工程１で得られた化合物および４−メトキシフェニルボロン酸を用い、実施例７６に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．２６（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例７８
８−（４−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例２９の工程１で得られた化合物および４−メチルフェニルボロン酸を用い、実施例７６に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３９（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．２６（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例７９
８−（４−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例２９の工程１で得られた化合物および４−クロロフェニルボロン酸を用い、実施例７６に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２７−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．２４−４．２７（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例８０
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ベンゾニトリル
実施例２９の工程１で得られた化合物および４−シアノフェニルボロン酸を用い、実施例７６に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２９−３．３２（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．２９（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例８１
８−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物のＤＭＥ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，１．０ｍＬ）に、４−フルオロフェニルボロン酸（２１０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ）および２．０ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（０．０５０ｍＬ）を室温で加え、反応容器をアルゴンガスで脱気した。反応容器をマイクロウェーブ反応装置で１５０℃、６分間照射した。反応溶液に水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを減圧下に留去し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた残渣にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下に留去し、残渣を水（１ｍＬ）に溶解した。高極性分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物（８．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
以下の実施例８２〜１２０に記載する化合物は、実施例２９の工程１で得られた化合物およびそれぞれ対応するフェニルボロン酸誘導体を用い、実施例８１に記載する方法と同様に反応し、処理することにより合成した。
実施例８２
８−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６１（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例８３
８−（２−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６１（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例８４
８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７９（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例８５
８−（３，５−ジクロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９６（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例８６
８−（２，６−ジクロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９６（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例８７
８−（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９６（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例８８
８−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例８９
８−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例９０
８−（３，５−ジメチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例９１
８−（２，４−ジメチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例９２
８−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７１（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例９３
８−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５７（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例９４
８−（２−エトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７１（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例９５
８−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７１（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例９６
８−［４−（メチルチオ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７３（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例９７
３−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）アニリン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４２（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例９８
１−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）フェニル］エタノン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６９（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例９９
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ベンズアミド 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７０（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１００
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル)アニリン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７０（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１０１
Ｎ−［３−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）フェニル］アセトアミド 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８４（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１０２
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）安息香酸メチル 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１０３
８−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１０４
８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１０５
８−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９５（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１０６
８−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１７（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１０７
８−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３３（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１０８
８−ビフェニル−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０３（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１０９
８−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８３（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１１０
８−（１−ナフチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７７（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１１１
８−（２−ナフチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７７（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１１２
８−（３−フリル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１７（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１１３
３−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）フェノール 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１１４
５−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）チオフェン−２−カルボニトリル 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５８（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１１５
８−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２８（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１１６
８−ピリジン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２８（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１１７
８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３１（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１１８
８−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４，３２６（Ｍ−２ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１１９
８−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１３（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１２０
８−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７（Ｍ−３ＴＦＡ＋Ｈ）
実施例１２１
８−クロロ−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（工程１）
実施例４で得られた化合物を用い、実施例２７の工程１に記載する方法と同様にして８−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．８２−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例３３の工程３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２２
４−（７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４で得られた化合物を用い、実施例１１の方法２および実施例２２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２３
８−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
実施例５で得られた化合物（０．２０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液にクロロギ酸 １−クロロエチル（０．０８２ｍＬ）を室温で加え、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルおよび水に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；４０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより無色油状物が得られた。得られた油状物に１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル溶液を加えることにより標題化合物（０．０６６ｇ，５９％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．０Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１２４
３−メチル−８−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２２で得られた化合物を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（５Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．１０−９．４０（３Ｈ，ｍ），９．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４９（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１２５
８−クロロ−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
実施例６で得られた化合物を用い、実施例１２３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．４０−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），９．８０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１２６
４−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１８で得られた化合物を用い、実施例２２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．３Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．４９（８Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．０５−４．２５（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２７
２−メチル−８−ピペラジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三塩酸塩
実施例１２６で得られた化合物を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１０（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７１（４Ｈ，ｂｒｓ），４，０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ），４．２５−４．４０（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４９（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１２８
２−メチル−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例２０で得られた化合物を用い、実施例２２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．８Ｈｚ），３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２９
２−メチル−８−ピペリジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例２１で得られた化合物を用い、実施例２２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６１（６Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），１．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．４Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．４７（４Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２２．４，１５．２Ｈｚ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３０
（＋）−（Ｒ）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例１２８で得られた化合物（１．３０ｇ）を、キラルＨＰＬＣを用いて光学分割した。保持時間小の画分を減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．４４ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１
流速：８５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出法：ＵＶ２５４ｎｍ
［α］Ｄ ２５ ＋７７．２（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３１
（−）−（Ｓ）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例１２８で得られた化合物（１．３０ｇ）を、キラルＨＰＬＣを用いて光学分割した。保持時間大の画分を減圧下に濃縮することにより標題化合物（０．５１ｇ）が白色粉末として得られた。
キラルＨＰＬＣ条件
実施例１３０に同じ
［α］Ｄ ２５ −７８．６（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３２
２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例７で得られた化合物を用い、実施例２２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２４−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．０６−４．１０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，０．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３３
４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
実施例８で得られた化合物を用い、実施例１１の方法２および実施例２２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ），３．３２−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．０２−４．０６（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３４
９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例８で得られた化合物（０．３０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にクロロギ酸 １−クロロエチル（０．１３ｍＬ）を室温で加え、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルおよび水に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０％酢酸エチル／ヘキサン→０．１％アンモニア水／酢酸エチル）で精製することにより標題化合物（０．０８５ｇ，４２％）が白色粉末として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３５
９−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
実施例８で得られた化合物およびモルホリンを用い、実施例１１の方法２および実施例２２に記載する方法と同様に反応ならびに精製を行い、１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１３６
９−ピペリジン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
実施例８で得られた化合物およびピペリジンを用い、実施例１１の方法２および実施例２２に記載する方法と同様に反応ならびに精製を行い、１当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチルで処理することにより標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１３７
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｇ］［１，４］オキサゾシン 一塩酸塩
実施例９で得られた化合物を用い、実施例２７に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９７−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．６０（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．３０（１Ｈ，ｍ），９．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１６５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１３８
９−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｇ］［１，４］オキサゾシン 一塩酸塩
実施例１０で得られた化合物を用い、実施例２７に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２４（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１〜１３８に記載される化合物は以下の通りである（表１〜１４）。
実施例１３９
２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二塩酸塩
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物（０．３００ｇ）、リチウムアミド（０．２４２ｇ）、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＳＬ−Ｊ００９−１）（０．０１８ｇ）およびｔＢｕＯＮａ（０．２０３ｇ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）溶液をアルゴンガスで脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００７ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１．５時間還流した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン（０．１２０ｇ，４３％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．１６（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．２９−４．４０（４Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７−７．４０（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７５（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．８７（５Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１６６（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４０
８−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物（０．３０ｇ）および３−メチルピペリジン（１．２ｍＬ）の混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより８−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２ｇ，６１％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２（１Ｈ，ｄｔ ｌｉｋｅ），１．４２（９Ｈ，ｓ）,１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），２．７３（１Ｈ，ｄｔ ｌｉｋｅ），３．７８（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．１０−４．４５（６Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．４０（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１５ｇ）および４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（２ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をペンタンから再結晶することにより標題化合物（０．０７ｇ，６７％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０２−１．１６（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．８５（５Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．８Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．５，１２．８Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（４Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４１
８−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例２９の工程１で得られた化合物と４−メチルピペリジンを用い、実施例１４０に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１３−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．６，１２．６Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．２５（４Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４２
８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物と４−メトキシピペリジンを用い、実施例１４０の工程１および実施例２４に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．８４−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２５（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．４２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４３
（Ｓ）−（＋）−８−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物（０．３００ｇ）、２−メチルピペリジン（１８５．７μＬ）、ＸＰｈｏｓ（０．０３０ｇ）およびｔＢｕＯＮａ（０．１５２ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液をアルゴンガスで脱気した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１９ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製後、ペンタンから再結晶することにより８−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０６ｇ，２９％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．７，１２．９Ｈｚ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．３８（５Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．０９ｇ）および４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水層がアルカリ性となるまで水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより８−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．０３４ｇ，５２％）を淡黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．９０（７Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．０３−４．５０（３Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（工程３）
工程１および工程２を繰り返して得られた化合物（０．０７７ｇ）を、キラルＨＰＬＣを用いて光学分割した。保持時間小の画分を減圧下に濃縮することにより（Ｓ）−（＋）−８−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．３３ｇ）を白色粉末として得た。
キラルＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ ５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１
流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
検出法：ＵＶ２６０ｎｍ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．０３３ｇ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し標題化合物（０．０４０ｇ，定量的）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３８＆１．５０−１．７５（ｔｏｔａｌ ６Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．４０（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．２５（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．５２（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），７．５６（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），９．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）
［α］Ｄ ２５ ＋６７．３（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４４
（Ｒ）−（−）−８−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
（工程１）
実施例１４３の工程１および工程２を繰り返して得られた化合物（０．０７７ｇ）を、キラルＨＰＬＣを用いて光学分割した。保持時間大の画分を減圧下に濃縮することにより（Ｒ）−（−）−８−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．３３ｇ）を白色粉末として得た。
キラルＨＰＬＣ条件
実施例１４３の工程３に同じ
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１４３の工程４に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
［α］Ｄ ２５ −６７．４（ｃ １．０，ＭｅＯＨ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４５
８−（２−エチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二臭化水素酸塩
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物と２−エチルピペリジンを用い、実施例１４３の工程１に記載する方法と同様にして８−（２−エチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．７５（８Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｔ ｌｉｋｅ），３．７７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．１１−４．３７（６Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．３６（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）および４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、臭化水素酸−エタノール溶液を加えた。析出物をろ取し、メタノール−酢酸エチルから再結晶することにより標題化合物（０．０５４ｇ，４５％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８６（３Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），１．３８＆１．５０−２．００（８Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ），３．６９（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．９４（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．２１（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ），４．８６（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１４６
８−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物と３，３−ジメチルピペリジンを用い、実施例１４３の工程１に記載する方法と同様にして８−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（６Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．３８−１．７０（４Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．７７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．２０−４．４０（４Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．４０（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１５ｇ）および４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、メタノール−酢酸エチルから再結晶することにより標題化合物（０．１０ｇ，７６％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９７（６Ｈ，ｓ），１．５２（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．８６（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４７
８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
実施例４１で得られた化合物（１．０ｇ）の酢酸エチル溶液に、１．２当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（１．２８ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下に留去した。残渣をメタノール−エタノール−ＩＰＥから再結晶することにより標題化合物（０．９９ｇ，８６％）を淡黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．４９（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．５６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１４８
８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一臭化水素酸塩
実施例４１で得られた化合物と臭化水素酸−エタノール溶液を用い、実施例１４７に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．４９（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．５８（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．７５（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．２９−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１４９
７−フルオロ−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物とモルホリンを用い、実施例１４０の工程１に記載する方法と同様にして８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（９Ｈ，ｂｒｓ），３．３５（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．６０−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３４（２Ｈ，ｍ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１００ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、１−フルオロピリジン トリフラート（０．０８ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより７−フルオロ−８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．４７（４Ｈ，ｂｒ），３．８０（６Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．２８−４．３６（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２７（１Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にし、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．５１（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．５６−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５０
７−クロロ−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一臭化水素酸塩
（工程１）
実施例１４９の工程１で得られた化合物（０．３００ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロこはく酸イミド（０．１４３ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより７−クロロ−８−モルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．３５（４Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．７９−３．８５（６Ｈ，ｍ），４．１７−４．５０（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に臭化水素酸−エタノール溶液（１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、臭化水素酸−エタノール溶液を加えた。析出物をろ取し、標題化合物（０．０３ｇ，２５％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．３８（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．３４−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７０（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１５１
７−ブロモ−８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
実施例１４９の工程１で得られた化合物とＮ−ブロモこはく酸イミドを用い、実施例１５０の工程１に記載した方法および実施例１４６の工程２に記載した方法と同様にし、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．３５（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．６２（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．８０（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．３２（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５２
８−チオモルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物とチオモルホリンを用い、実施例１４３の工程１に記載する方法と同様にして８−チオモルホリン−４−イル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．６６（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．７９（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），３．９１（４Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．２０−４．４０（４Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．５０（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７６（４Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），３．７１（２Ｈ，ｍ），４．００（４Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｍ），４．９０（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５２（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５３
８−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二臭化水素酸塩
（工程１）
実施例１５２の工程１で得られた化合物（０．３３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（０．２４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、８−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．７９（４Ｈ，ｂｒ），３．８０（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．００−４．２５（６Ｈ，ｍ），４．２５−４．５０（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．５０（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１２ｇ）および４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、臭化水素酸−エタノール溶液を加えた。析出物をろ取し、メタノール−酢酸エチルから再結晶することにより標題化合物（０．０４ｇ，２９％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．６１（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．５６（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．９４（４Ｈ，ｍ），４．２４−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．８３（３Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６７（Ｍ−２ＨＢｒ）
実施例１５４
８−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物と１，１−ジオキシドチオモルホリンを用い、実施例１４３の工程１および実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０９（４Ｈ，ｂｒ），３．３９−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ）,４．００（４Ｈ，ｂｒ），４．１８（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．２８（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．４６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８４（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１５５
８−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物（０．３００ｇ）、２，５−ジメチルピロリジン（２５８．０μＬ）およびｔＢｕＯＮａ（０．１５２ｇ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液をアルゴンガスで脱気した後、１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン−（アリル）−パラジウム（２）−クロライド（０．０５１ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、２時間還流した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３５％酢酸エチル／ヘキサン）、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１４ｇ，８６％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．１９−４．４０（４Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０−７．４０（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１４３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６５−１．８０（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），４．１７（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５６
８−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一臭化水素酸塩
実施例１５５の工程１で得られた化合物を用い、実施例１５３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．９３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１５７
８−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例２９の工程１で得られた化合物と２−メチルピロリジンを用い、実施例１４３の工程１，工程２，工程３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
キラルＨＰＬＣ条件
実施例１４３の工程３に同じ、保持時間小
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５８
８−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例２９の工程１で得られた化合物と２−メチルピロリジンを用い、実施例１４３の工程１，工程２，工程３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
キラルＨＰＬＣ条件
実施例１４３の工程３に同じ、保持時間大
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５９
８−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とホモモルホリン 一塩酸塩を用い、実施例１４３の工程１および実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．６４−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．２５（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．０７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６０
Ｎ−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物（０．３００ｇ）、イソプロピルアミン（０．１３６ｍＬ）、ＳＬ−Ｊ００９−１（０．００６ｇ）およびｔＢｕＯＮａ（０．１５２ｇ）のＤＭＥ（２ｍＬ）溶液をアルゴンガスで脱気した後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１．５時間還流した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより８−イソプロピルアミノ−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０２ｇ，６３％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），３．７５−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．２７−４．４０（３Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．４０（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．９１−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．８６（４Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０８（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１６１
７−クロロ−Ｎ−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二塩酸塩
実施例１６０の工程１で得られた化合物とＮ−クロロこはく酸イミドを用い、実施例１５０の工程１および実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．１６−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．８５（４Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４２（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６２
（２Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン ０．５こはく酸塩
（工程１）
（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（５．０ｇ）およびイミダゾール（５．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１０．０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出物をろ過して除去し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にベンズアルデヒド（６．８ｍＬ）およびトルエン（２００ｍＬ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて水を留去しながら４時間還流した。溶媒を減圧下に留去したのち、メタノール（２００ｍＬ）を加えた後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２．０ｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。水を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−１−アミン（１２．９ｇ，６９％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０７（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５８（２Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），３．８０（２Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），３．９４−４．０５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（５Ｈ，ｍ）
（工程２）
２−クロロニコチン酸（６．８７ｇ）とＤＭＦ／トルエン（２ｍＬ／１７０ｍＬ）に、塩化オキサリル（３．０７ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮した後、トリエチルアミン（１２．４９ｍＬ）およびＴＨＦ（１７０ｍＬ）を加えた。混合物に工程１で得られた化合物（１０．０ｇ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−２，６−ジクロロニコチンアミド（１４．９９ｇ，９２％）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．８０−０．９７（３Ｈ，ｍ），２．７５−３．２５＆３．５０−５．００＆５．２５−５．６０（ｔｏｔａｌ ５Ｈ，ｍ），７．０４−７．８０（７Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１の工程２、工程３および実施例２７の工程１に記載する方法と同様にして（２Ｓ）−８−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（９Ｈ，ｓ），１．３９−１．４４（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０＆３．４５−３．６０（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５＆４．００−４．１０（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５−７．６１（１Ｈ，ｍ）
（工程４）
工程３で得られた化合物とイソプロピルアミンを用い、実施例１６０の工程１に記載する方法と同様にして（２Ｓ）−８−（イソプロピルアミノ）−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．２０−３．３０＆３．３５−３．５０＆３．６５−３．８５＆３．９８−４．２５＆４．３０−４．５０（ｔｏｔａｌ ７Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．４０（１Ｈ，ｍ）
（工程５）
工程４で得られた化合物（０．１０ｇ）および４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、０．５Ｍこはく酸−メタノール溶液を加えた。析出物をろ取し、メタノール−酢酸エチルから再結晶することにより標題化合物（０．０７ｇ，７８％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１４．０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．８０−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．０５（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ−０．５Ｃ４Ｈ６Ｏ４＋Ｈ）
実施例１６３
（２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン ０．５こはく酸塩
（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用い、実施例１６２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１４．０Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），３．５０（２Ｈ，ｂｒ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），３．９８（１Ｈ，ｄｔ ｌｉｋｅ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ−０．５Ｃ４Ｈ６Ｏ４＋Ｈ）
実施例１６４
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 一塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とＮ−エチルイソプロピルアミンを用い、実施例１４３の工程１および実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．２８−３．４５（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．２３（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．６０−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．２９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６５
Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 一臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とＮ−エチルイソプロピルアミンを用い、実施例１４３の工程１および実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１３−１．２０（９Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１６６
Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 一塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とＮ−エチルプロピルアミンを用い、実施例１４３の工程１および実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．６１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１６７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン
実施例２９の工程１で得られた化合物とＮ−ベンジルイソプロピルアミンを用い、実施例１４３の工程１および実施例１４０の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０５（１Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．３４−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．０５−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９−７．３１（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６８
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物とｓｅｃ−ブチルアミンを用い、実施例１６０の工程１および実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），４．８３（４Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１６９
Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物と（Ｒ）−２−アミノブタンを用い、実施例１６０の工程１および実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５０−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．６０−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８３（４Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１７０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物と（Ｓ）−２−アミノブタンを用い、実施例１６０の工程１および実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５５−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｂｒ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ），４．８３（４Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１７１
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 一臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とｓｅｃ−ブチルアミンを用い、実施例１６０の工程１に記載する方法と同様にして８−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６９（１Ｈ，ｂｒ），３．７８（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．１３（２Ｈ，ｂｒ），４．２７−４．３５（３Ｈ，ｂｒ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．３７（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．６８ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．１３ｇ）を加え、１５分間室温で撹拌した。その後、よう化メチル（３９７μＬ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を注いだ。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより８−［ｓｅｃ−ブチル（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｇ，２９％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ），４．２９−４．３８（２Ｈ，ｂｒ），４．５７（１Ｈ，ｂｒ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．４０（１Ｈ，ｍ）
（工程３）
工程２で得られた化合物を用い、実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．２−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１７２
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 一塩酸塩
実施例１７１で得られた化合物（０．０１０ｇ）に、酢酸エチルおよび水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をアルカリ性とした。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にジエチルエーテルを加えた後、１．２当量の４Ｎ塩化水素／酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、エタノール−ＩＰＥから再結晶することにより標題化合物（０．００６ｇ，６９％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｂｒ），４．１９−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１７３
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二塩酸塩
実施例１７１の工程２で得られた化合物を用い、実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９０（３Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．８７−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．６４（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．９２（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），７．８４（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１７４
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン
実施例２９の工程１で得られた化合物とシクロプロピルメチルアミンを用い、実施例１６０の工程１および実施例１４３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２３（２Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），０．５３（２Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），１．００−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．２１（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７５
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とシクロプロピルメチルアミンを用い、実施例１７１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．３０（２Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），０．５２（２Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），１．００−１．１１（１Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．８５（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１７６
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン
実施例２９の工程１で得られた化合物とＮ−（シクロプロピルメチル）プロピルアミンを用い、実施例１４３の工程１および実施例１４３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２４（２Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），０．４９（２Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９５−１．１５（１Ｈ，ｍ），１．２５（１Ｈ，ｂｒ），１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．３６−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７７
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン
実施例２９の工程１で得られた化合物とＮ−イソプロピルメチルアミンを用い、実施例１５５の工程１および実施例１４３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．８１（２Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），４．１８（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．６０−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７８
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 一臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とイソプロピルアミンを用い、実施例１６０の工程１、実施例１７１の工程２、実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．９４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１７９
７−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 一塩酸塩
（工程１）
実施例１６０の工程１で得られた化合物を用い、実施例１７１の工程２に記載する方法と同様にして８−[イソプロピル（メチル）アミノ]−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．１５−４．４０（５Ｈ，ｍ），７．３６−７．４６（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１６１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．２９−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１８０
７−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 一塩酸塩
実施例１６０の工程１で得られた化合物を用い、実施例１７９に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．２８−４．５０（３Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３００（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１８１
（２Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 一こはく酸塩
（工程１）
実施例１６２の工程４で得られた化合物（０．３９ｇ）、酢酸（１０５μＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（０．１１ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ）を加え、室温で撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィーを用いて追跡し、原料が消失するまでパラホルムアルデヒド、酢酸、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを追加した。溶媒を減圧下に留去した後、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、（２Ｓ）−８−[イソプロピル（メチル）アミノ]−２−メチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６ｇ，８６％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（６Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），１．３７（３Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４０＆３．４５−３．６０（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０＆３．９０−４．００（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｍ），４．０９−４．４２（３Ｈ，ｍ），４．７５−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１−７．３７（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１６２の工程５に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３５（４Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１０．００（ｂｒ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−Ｃ４Ｈ６Ｏ４＋Ｈ）
実施例１８２
（２Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，２−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン ０．５こはく酸塩
（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用い、実施例１６２の工程１，２，３，４および実施例１８１に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５０（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−０．５Ｃ４Ｈ６Ｏ４＋Ｈ）
実施例１８３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とｔｅｒｔ−ブチルアミンを用い、実施例１６０の工程１および実施例１５３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），３．７０−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．８６（４Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１８４
Ｎ−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 一臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とイソブチルアミンを用い、実施例１６０の工程１および実施例１５３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８０−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｍ），４．８５（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２２（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１８５
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とイソブチルアミンを用い、実施例１６０の工程１、実施例１８１の工程１および実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９５−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．８３（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３６（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１８６
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とエチルメチルアミンを用い、実施例１４３の工程１、実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｑ），３．７４（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．８４（３Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０８（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１８７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物と２．０Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液を用い、実施例１４３の工程１、実施例１５３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１２（６Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．８５（３Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９４（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１８８
Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とＮ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−アミンを用い、実施例１４３の工程１、実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７３（２Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．７５（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．６５−４．７５（２Ｈ，ｍ），４．９１（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６４（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１８９
Ｎ−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とシクロプロピルアミンを用い、実施例１６０の工程１および実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．４５−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．７５−０．８１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．２３（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．８５（４Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０６（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１９０
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とシクロプロピルアミンを用い、実施例１６０の工程１、実施例１７１の工程２および実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．００（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．８５（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ），７．６２（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１９１
Ｎ−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とシクロブチルアミンを用い、実施例１６０の工程１および実施例１５３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７０−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．８６（４Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），７．４５（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１９２
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とシクロブチルアミンを用い、実施例１６０の工程１、実施例１７１の工程２および実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６５−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．２１（４Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｂｒ），４．２１（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．８５（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１９３
Ｎ−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とシクロペンチルアミンを用い、実施例１６０の工程１および実施例１５３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０−１．８５（６Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．７２（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．０４−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．８６（４Ｈ，ｓ），４．５５−４．７２（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｂｒ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１９４
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−アミン 二臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物とシクロペンチルアミンを用い、実施例１６０の工程１、実施例１７１の工程２および実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５０−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．８５（３Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−２ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１９５
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド 二塩酸塩
（工程１）
実施例３３の工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／ジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１μＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、８−{４−[（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル]ピペラジン−１−イル}−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．４０−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．２１−４．４０（５Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．５０（１Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（９Ｈ，ｓ），３．３０−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．４４（６Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３４（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１９６
８−[４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル]−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
（工程１）
実施例３３の工程１で得られた化合物（０．１０ｇ）と３−フェニルプロパナール（１１８μＬ）にチタン−テトライソプロポキシド（６６４μＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。ポリ（メチルヒドロシラン）（１０６μＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、８−[４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル]−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２ｇ，４％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８０−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），２．５１（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５１（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．７８（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），４．２０−４．４０（４Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（３Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１４６の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９９−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｑ ｌｉｋｅ），３．０８−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．４３（２Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．５５（２Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），４．００−４．４０（６Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１９７
８−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（工程１）
実施例３３の工程１で得られた化合物（０．２８ｇ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に臭化ベンジル（１０９μＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルと水を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより８−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｇ，６８％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（９Ｈ，ｓ），２．５３（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．５１（４Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），４．２０−４．３９（４Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．４０（６Ｈ，ｍ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例１４３の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｄｄ ｌｉｋｅ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３４（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９８
２−[４−（２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）ピペラジン−１−イル]プロパン酸エチル １．４臭化水素酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物と２−ピペラジン−１−イルプロピオン酸エチルを用い、実施例１４３の工程１および実施例１４５の工程２に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｂｒ），２．９９（４Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），３．５９（２Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），３．７０（４Ｈ，ｂｒｓ ｌｉｋｅ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．３４（５Ｈ，ｍ），４．８２（２．４Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３５（Ｍ−１．４ＨＢｒ＋Ｈ）
実施例１９９
８−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
（工程１）
実施例２９の工程１で得られた化合物（０．５００ｇ）、４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（０．６００ｇ）および炭酸カリウム（０．２４３ｇ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合溶液をアルゴンガスで脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（０．２０３ｇ）を加え、反応容器をマイクロウェーブ反応装置で１５０℃、１０分間照射した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶液から再結晶し、８−［（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８３ｇ，６４％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（９Ｈ，ｂｒｓ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例３３の工程３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３０−４．４３（４Ｈ，ｍ），５．１８（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．６３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３３（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２００
８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例１９９に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３２−４．３６（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｓ），９．６４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１７（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０１
８−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物および３，５−ジメチルイソキサゾール−４−ボロン酸を用い、実施例１９９に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（４Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４６（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０２
８−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物およびインドール−５−ボロン酸を用い、実施例１９９に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３１−４．４３（４Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２８−８．３１（１Ｈ，ｍ），９．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６６（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０３
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 三塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物およびインドール−６−ボロン酸を用い、実施例１９９に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３２−４．４４（４Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），１１．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６６（Ｍ−３ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０４
８−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物および２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸を用い、実施例１９９に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４９−３．５７（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．５４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６９（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０５
８−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
(工程１)
実施例２９の工程１で得られた化合物（０．５００ｇ）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．０６２０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および１−メチルピロリジノン（１ｍＬ）混合溶液に１Ｍイソプロピルマグネシウムクロリドエーテル溶液（８．７８ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、８−イソプロピル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３６ｇ，２７％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．９３−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３５−４．５０（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０−７．６０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９３（Ｍ＋Ｈ）
(工程２)
工程１で得られた化合物を用い、実施例３３の工程３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８６−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３５（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９３（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０６
８−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物および３Ｍエチルマグネシウムブロミドエーテル溶液を用い、実施例２０５に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．７１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７９（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０７
８−ｓｅｃ−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物および１Ｍｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液を用い、実施例２０５に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３８（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．６６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０７（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０８
８−（１−メチルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
(工程１)
２−ブロモペンタン（５．００ｇ）、削り状マグネシウム（４．０２ｇ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物にヨウ素（１かけら）を加え、還流下１０分間加熱した。２−ブロモペンタン（２０．０ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下し、さらに還流下１６時間加熱した後、室温まで冷却した。
(工程２)
実施例２９の工程１で得られた化合物（０．５００ｇ）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．０６２０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および１−メチルピロリジノン（１ｍＬ）混合溶液に工程１で得られた溶液（８．７８ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、８−（１−メチルブチル）−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７２ｇ，３０％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０９−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．８０（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．５１（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０−７．５８（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２１（Ｍ＋Ｈ）
(工程３)
工程２で得られた化合物を用い、実施例３３の工程３に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０１−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３９−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２８−４．３４（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．７４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２１（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２０９
８−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物および３−ブロモペンタンを用い、実施例２０８に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５４−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３０−４．３５（４Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．６１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２１（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２１０
８−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物および０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミドエーテル溶液を用い、実施例２０５に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９０−０．９８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５−４．３０（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９１（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２１１
８−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物およびクロロシクロブタンを用い、実施例２０８に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７４−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２９（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．６９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２１２
８−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物および１ＭシクロペンチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液を用い、実施例２０５に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．６４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１９（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２１３
８−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン
実施例２１２で得られた化合物を８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた固体をイソプロピルエーテルおよび石油エーテルの混合溶液から再結晶し、標題化合物（０．２０９ｇ，３６％）を淡褐色の固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６２−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１４
８−シクロヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物および１ＭシクロヘキシルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液を用い、実施例２０５に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．８５（５Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．６４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３３（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２１５
８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 二塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物および４−クロロテトラヒドロピランを用い、実施例２０８に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６１−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９０−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．３１（４Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．５０−９．７０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３５（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例２１６
８−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン 一塩酸塩
実施例２９の工程１で得られた化合物およびトランス−プロペニルボロン酸を用い、実施例１９９に記載する方法と同様にして標題化合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８８（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．６Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２７−４．３３（４Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．６Ｈｚ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），９．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）
実施例１３９〜２１６に記載される化合物は以下の通りである（表１５〜２２）。
製剤例１
（１）実施例１の化合物 １０ｍｇ
（２）乳糖 ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例２
（１）実施例１の化合物 １０ｍｇ
（２）乳糖 ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ ５．０ｍｇ
（２）食塩 ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水 全量２．０ｍＬとする
ロフェコキシブ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ ５０ｍｇ
（２）ラクトース ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ
計 １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。
試験例１
実施例化合物のセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト活性は下記の方法による細胞内カルシウム濃度変化によって評価した。５−ＨＴ２Ｃは転写後、２番目の細胞内ループにＲＮＡエディッティングを受けて、３個のアミノ酸に違いが生じ、１４個の受容体アイソフォームができる。このアイソフォームのＶＳＶ型を安定に発現する５−ＨＴ２Ｃ安定発現ＣＨＯ細胞をユーロスクリーン社から購入し、１％透析牛血清と４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含むＵｌｔｒａＣＨＯ（バイオウィッティッカー社）培地で培養した。この細胞を３８４穴黒色透明底プレート（ＰＥ バイオシステムズ社）に５０００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種し、ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した後、Ｃａｌｃｉｕｍ Ｋｉｔ−Ｆｌｕｏ３（同仁化学研究所）を用いて、５−ＨＴ２Ｃ受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った。２．５ｍＭ プロベネシド、０．０４％プルロニックＦ−１２７と２．５μｇ Ｆｌｕｏ−３ ＡＭ（カルシウム指示蛍光色素）を含むカルシウムキット・バッファーを調製し、Ｆｌｕｏ−３ ローディング液とした（同仁化学研究所 カルシウムキット添付品）。 このローディング液を３７℃に保温後、細胞播種プレートのウェル内の培地を除き、各ウェルに４０μＬずつ添加し、３７℃で１時間反応させ、Ｆｌｕｏ−３ ＡＭを細胞内へ取り込ませた後、洗浄を行った。実施例化合物はカルシウムキット・バッファーで希釈し、３８４穴プレート（レンプ社)の各ウェルに４０μＬずつ分注して、実施例化合物のプレートとした。蛍光測定画像解析プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ 、モレキュラー デバイス社）に、細胞播種プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。Ｆｌｕｏ−３の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一致する。細胞内蛍光強度変化の測定はＦＬＩＰＲのＣＣＤカメラで１秒毎に取得し、化合物添加前に５秒間測定後、ＦＬＩＰＲ内の自動分注機を用いて、希釈した実施例化合物の溶液を細胞播種プレートの各ウェルに２０μＬずつ添加した。
アゴニスト活性は化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた蛍光変化量で評価した。試験化合物の活性は５−ＨＴによる最大反応に対する比率で表した（表２３）。
表２３より、本発明の化合物が優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体作動活性を有することがわかった。
実施例２１７
〔実験方法〕
体重１９０−３１０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８−９レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン（武田薬品工業）麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。また、動物によってはｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋とｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋に向かう神経も両側切断した。カテーテル（ＰＥ−９０、Ｃｌａｙ Ａｄａｍｓ）を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサーおよび生理食塩水の貯水槽（６０ｍｌシリンジ）に接続した。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル（ＳＰＲ−５２４， Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から１０．０〜１５．０ｍｍの尿道部位に位置するように調整した。
マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化（以後、便宜上尿道内圧と表記）をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＭＰ−１００；ｂｉｏｐａｃｋ；５００ Ｈｚでサンプリング）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。生理食塩水の貯水槽の位置を５０ｃｍ高めることで膀胱内圧を急激に５０ｃｍＨ２Ｏに３０秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を３回測定し、最後の２回の平均値を薬物投与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を５００ポイントでｓｍｏｏｔｈｉｎｇ処理することにより１秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内圧上昇時の最大値から膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とした。
〔結果〕
脊髄を切断して排尿反射を消失させ、内尿道括約筋、外尿道括約筋およびｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋を支配する下腹神経と陰部神経を両側切断したラットを用い、膀胱内圧を０ｃｍＨ２Ｏから５０ｃｍＨ２Ｏまで急激に上昇させたところ、尿道内圧の上昇反応（尿道閉鎖反応）が観察された（図１）。試験を行った２０例の尿道閉鎖反応の平均値±ＳＥＭは５．６±０．７ ｃｍＨ２Ｏであった。
下腹神経および陰部神経に加えて、ｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋とｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋に向かう神経も両側切断したラットでは、膀胱内圧上昇による尿道閉鎖反応の平均値±ＳＥＭは、１．３±０．４ ｃｍＨ２Ｏであり（４例）、ｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋とｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋に向かう神経を切断していないラットと比較して有意に低下していた（Ｐ＜０．０５、両側検定、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）。この成績から、下腹神経および陰部神経を両側切断したラットの膀胱内圧を０ｃｍＨ２Ｏから５０ｃｍＨ２Ｏまで急激に上昇させて得られる尿道閉鎖反応は、主にｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋とｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋による収縮反応によることが示された。
実施例２１８
〔実験方法〕
体重２００−３１０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８−９レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン（武田薬品工業）麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。カテーテル（ＰＥ−９０、Ｃｌａｙ Ａｄａｍｓ）を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサーおよび生理食塩水の貯水槽（６０ｍｌシリンジ）に接続した。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル（ＳＰＲ−５２４， Ｍｉｌｌａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から１０．０〜１５．０ｍｍの尿道部位に位置するように調整した。
マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化（以後、便宜上尿道内圧と表記）をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＭＰ−１００；ｂｉｏｐａｃｋ；５００ Ｈｚでサンプリング）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。生理食塩水の貯水槽の位置を５０ｃｍ高めることで膀胱内圧を急激に５０ｃｍＨ２Ｏに３０秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を３回測定し、最後の２回の平均値を薬物投与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を５００ポイントでｓｍｏｏｔｈｉｎｇ処理することにより１秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内圧上昇時の最大値から膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とした。薬物投与前の値を測定した後、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるＷＡＹ−１６３９０９、ＡＰＤ−３５６または実施例４１の化合物を静脈内投与し、その１０分後に尿道閉鎖反応を再び評価した。なお、薬物は全てＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ポリエチレングリコール４００（１：１）に溶解し、０．５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。
〔結果〕
下腹神経および陰部神経を両側切断した雌性脊髄離断ラットを用い、膀胱内圧を０ｃｍＨ２Ｏから５０ｃｍＨ２Ｏまで急激に上昇させて誘導される尿道内圧の上昇反応（尿道閉鎖反応）に対する各種５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬（ＷＡＹ−１６３９０９、ＡＰＤ−３５６および実施例４１の化合物）の作用を検討した。その結果、化学構造上の基本骨格の異なるこれら３種の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬は、いずれも膀胱内圧上昇により誘導される尿道閉鎖反応を上昇させた（表２４、図１）。特に、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるＷＡＹ−１６３９０９および実施例４１の化合物により反射性尿道閉鎖反応の上昇が認められた。これらの成績から、骨盤底筋群であるｉｌｉｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋とｐｕｂｏｃｏｃｃｙｇｅｕｓ筋による尿道閉鎖反応が５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激により増強されることが明らかになった。
本発明の化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、腹圧性尿失禁および／または肥満などの安全な予防・治療薬として有用である。
本発明の骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療薬のスクリーニング方法は、骨盤底筋群の収縮力を測定するので、病態に即したインビボ評価系として優れており、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。他方、他の疾患の予防・治療のために用いられる物質が、骨盤臓器脱、直腸脱および排尿後尿滴下を惹起しないことを検定する評価系としても有用である。また、本発明のスクリーニング方法を用いることで、病態に伴い発現が変動する遺伝子の同定や動態の解明、蛋白発現変動の解析、遺伝子導入による骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の治療効果の検討など、骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の病態メカニズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、高い精度で効率よく行うことが可能である。
本出願は、日本で出願された特願２００６−１３６２３６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (2)

  1. もしくはその塩、または
    もしくはその塩であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を含有してなる骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療剤。
  2. 骨盤臓器脱、直腸脱または排尿後尿滴下の予防・治療剤を製造するための
    もしくはその塩、または
    もしくはその塩であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤の使用。
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