JP2006056881A - 縮合環化合物 - Google Patents

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Abstract

【課題】 ＴＧＲ５受容体作動作用を有し、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤などの医薬として有用な新規化合物を提供する。
【解決手段】 式
Figure 2006056881

〔式中、環Ａは置換されていてもよい芳香族複素環；環Ｂは置換されていてもよい含窒素６ないし９員環；Ｘａは置換されていてもよいメチレン基（ただし、−Ｃ（＝Ｏ）−を除く）；Ｘｂは置換されていてもよいメチレン基；Ｙは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＳＯ２−；Ｒは置換されていてもよい芳香族基；環Ｄは置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環を示す。〕で表される縮合環化合物。
【選択図】 なし

Description

本発明は、ＴＧＲ５受容体作動作用を有する新規な縮合環化合物、および当該縮合環化合物を含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤および医薬に関する。
ＴＧＲ５はＧタンパク質共役型レセプタータンパク質であり、そのアゴニストまたはアンタゴニストは、中枢疾患、炎症性疾患などの治療に有用であると報告されている（特許文献１、２参照）。しかしながら、ＴＧＲ５アゴニストまたはアンタゴニストとして有用な低分子合成化合物は報告されていない。
一方、縮合環化合物としては、以下の化合物が報告されている。
１）ソマトスタチン受容体作動作用を有する、式
Figure 2006056881
［式中、Ａ環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素又は置換基を有していてもよい芳香族複素環；Ｂ環は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素又は置換基を有していてもよい芳香族複素環；Ｚは置換基を有していてもよい環状基又は置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基；Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していてもよい複素環基；Ｒ２は置換されていてもよいアミノ基；Ｄは結合手又は置換基を有していてもよい２価の炭化水素基；Ｅは結合手、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ−等（Ｒａは水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）；Ｇは結合手又は置換基を有していてもよい２価の炭化水素基；Ｌは２価の基；Ｂ環はＲ２と結合して置換基を有していてもよい非芳香族縮合含窒素複素環を形成していてもよく；Ｘは２個の水素原子、あるいは酸素原子又は硫黄原子；Ｙは窒素原子、酸素原子、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル基を示す）又はＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１又は２を示す）を示す］で表される化合物又はその塩（特許文献３参照）。
２）タキキニン拮抗作用を有し、炎症もしくはアレルギー性疾患などに有用な、式
Figure 2006056881
［式中、Ｍ環は部分構造：−Ｘ＝Ｙ＜として−Ｎ＝Ｃ＜，−ＣＯ−Ｎ＜または−ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環を示し；ＲａおよびＲｂは、両者でＡ環を形成するか、同一または異なって、独立して、水素原子またはＭ環における置換基を；Ａ環およびＢ環は、独立して、置換されていてもよい同素又は複素環を示し、少なくとも一方が置換されていてもよい複素環であり；Ｃ環は置換されていてもよい同素又は複素環を；Ｚ環は置換されていてもよい環を；ｎは１−６の整数を示す］で表される化合物またはその塩（特許文献４参照）。
３）タキキニン受容体拮抗作用を有し、頻尿、炎症またはアレルギー性疾患などに有用な、式
Figure 2006056881
［式中、Ａ環およびＢ環は１−３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を；Ｃ環は窒素原子で置換されている含窒素環を；Ｒ１およびＲ２は同一または異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を、またはＲ１およびＲ２が互いに結合してＤ環を形成し、Ｄ環は３−７員の非芳香族複素環を；ｍは１または２を；ｎは２または３を；ｑは１−４の整数を示す］で表される化合物またはその塩（特許文献５参照）。
４）タキキニン受容体拮抗作用を有し、頻尿、炎症またはアレルギー性疾患などに有用な、式
Figure 2006056881
［式中、Ａ環およびＢ環は１−３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を；Ｃ環は含窒素環を；Ｒは水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を、ｍは１または２を；ｎは２または３を示す］で表される化合物またはその塩（特許文献６参照）。
５）タキキニン受容体拮抗作用を有し、頻尿、炎症またはアレルギー性疾患などに有用な、式
Figure 2006056881
［式中、Ａ環およびＢ環は１−３個の置換基を有していてもよいベンゼン環を；ＲはＣ１−６アルキルスルホニル基等を、ｍは１または２を；ｎは２または３を；ｑは１または２を示す］で表される化合物またはその塩（特許文献７参照）。
国際公開第ＷＯ０１／７７３２５号パンフレット 国際公開第ＷＯ０２／８４２８６号パンフレット 国際公開第ＷＯ９８／４７８８２号パンフレット 欧州特許出願公開第７３３６３２号明細書 国際公開第ＷＯ０３／０５０１２３号パンフレット 国際公開第ＷＯ０３／０８０６１９号パンフレット 国際公開第ＷＯ０３／０８０６２６号パンフレット
本発明の目的は、優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有し、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤などの医薬として有用な新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１） 式
Figure 2006056881
〔式中、環Ａはさらに置換されていてもよい芳香族複素環を；
環Ｂはさらに置換されていてもよい含窒素６ないし９員環を；
Ｘａは置換されていてもよいメチレン基（ただし、−Ｃ（＝Ｏ）−を除く）を；
Ｘｂは置換されていてもよいメチレン基を；
Ｙは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＳＯ２−を；
Ｒは置換されていてもよい芳香族基を；
環Ｄは置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環を示す。
ただし、環Ｄが置換されていてもよいベンゼン環である場合、該ベンゼン環が環Ａとの結合に対してオルト位に置換基を有するか、Ｘｂが置換されたメチレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と略記することがある］；
（２） 環Ａがさらに置換されていてもよいピリジン環である前記（１）記載の化合物；
（３） 環Ｂで示される含窒素６ないし９員環が
Figure 2006056881
である前記（１）記載の化合物；
（４） Ｘａがメチレン基である前記（１）記載の化合物；
（５） Ｘｂがメチレン基または−Ｃ（＝Ｏ）−である前記（１）記載の化合物；
（６） Ｒが置換されていてもよいフェニル基である前記（１）記載の化合物；
（７） 環Ｄが式
Figure 2006056881
（式中、環Ｄ'はさらに置換されていてもよい芳香環を；
Ｒ1は水素原子または置換基を示す。）で表される環であり、
ただし、環Ｄ'が置換されていてもよいベンゼン環である場合、Ｒ１が置換基であるか、Ｘｂが置換されたメチレン基を示す、前記（１）記載の化合物。
（８） 環Ｄ'がさらに置換されていてもよいベンゼン環である前記（７）記載の化合物；
（９） 前記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（１０） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤；
（１１） ＧＬＰ−１分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、血糖低下剤、食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤、インスリン抵抗性改善剤またはサイトカイン産生抑制剤である前記（１０）記載の剤；
（１２） 前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（１３） 心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応または感染症の予防・治療剤または免疫抑制剤である前記（１２）記載の医薬；
（１４） 哺乳動物に対して、前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＴＧＲ５受容体の作動方法；
（１５） ＴＧＲ５受容体作動剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等に関する。
本発明の化合物（Ｉ）は、優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有するため、ＴＧＲ５受容体作動剤として各種疾患の予防または治療に有用である。
以下、各置換基の定義について詳述する。
環Ａで示される「芳香族複素環」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５または６員の単環式芳香族複素環が挙げられる。「芳香族複素環」の具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。
環Ａで示される芳香族複素環は、好ましくは環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子を１個または２個含む６員の芳香族複素環、さらに好ましくはピリジン環またはピリミジン環、特に好ましくはピリジン環である。例えば、以下のような芳香族複素環が挙げられる。
Figure 2006056881
好ましくは
Figure 2006056881
である。
環Ａで示される芳香族複素環は、置換可能な位置にさらに１または２個（好ましくは１個）の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル）、アミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、アミノメチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル、プロペニル）、Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル）、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、置換されていてもよい複素環基、Ｃ７−１４アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ）、ホルミルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ジアセチルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、ウレイド基、モノ−又はジ−あるいはトリ−Ｃ１−６アルキル−ウレイド基（例、１−メチルウレイド、３−メチルウレイド、３，３−ジメチルウレイド、１，３−ジメチルウレイド、１，３，３−トリメチルウレイド）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル）、複素環−スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンゾイルメトキシ）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ヒドロキシエトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシエトキシ）、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルボキシメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシカルボニルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）、Ｃ３−１４シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、シクロヘキシルメトキシ）、複素環−Ｃ１−６アルコキシ基（例、イミダゾール−１−イルプロポキシ）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ベンジルオキシカルボニルメトキシ）、ヒドロキシフェニル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、〔３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕オキシ）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メチルアミノエトキシ、エチルアミノエトキシ、ジメチルアミノエトキシ）、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニルオキシ基（例、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニルオキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルバモイルメトキシ）、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、アミノメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ）等が挙げられる。また、環Ａがピリジン環の場合、Ｎ−オキシド化されていてもよい。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）などが挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」における「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙げられる。該「Ｃ６−１４アリール基」は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル)、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ）、カルボキシル基などが挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし５個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（好ましくは２または３環式）複素環基が挙げられる。該「複素環基」の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の単環式複素環基；
ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル等の２または３環式縮合複素環基またはその還元体などが挙げられる。
該「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
環Ａは、好ましくはさらに置換されていてもよいピリジン環、さらに好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよく、Ｎ−オキシド化されていてもよいピリジン環、特に好ましくはピリジン環である。
環Ｂで示される「含窒素６ないし９員環」としては、環構成原子として、炭素原子以外に１個の窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい６ないし９員非芳香族複素環が挙げられる。
環Ｂで示される「含窒素６ないし９員環」としては、以下のような含窒素６ないし９員環（好ましくは７ないし９員環、さらに好ましくは７または８員環）が挙げられる。
Figure 2006056881
該「含窒素６ないし９員環」は、ＸａおよびＸｂ以外の置換可能な位置にさらに１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル、プロペニル）、Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル）、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、アミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、アミノメチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）、ヒドロキシ基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、オキソ基、チオキソ基、カルボキシル基、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基（例、カルボキシメチル、カルボキシエチル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルキル基（例、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ１−６アルキル基（例、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル）、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）などが挙げられる。該置換基は、好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる１ないし４個の置換基であり、具体例としては、メチル、トリフルオロメチル、アセチルなどが挙げられる。より好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
環Ｂで示される「含窒素６ないし９員環」は、好ましくは
Figure 2006056881
であり、さらに好ましくは
Figure 2006056881
である。
Ｘａで示されるメチレン基は、１または２個の置換基（ただし、オキソ基を除く）を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキリデン基（例、メチリデン、エチリデン、プロピリデン）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）などが挙げられる。
前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。好ましくはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、具体例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。
Ｘａは、好ましくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基であり、さらに好ましくはメチレン基または−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
Ｘｂで示されるメチレン基は、１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル、プロペニル）、Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル）、Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、オキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、Ｘａにおけるメチレン基の置換基として例示したものが挙げられる。
Ｘｂは、好ましくはオキソ基および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基であり、さらに好ましくはメチレン基または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
環Ｄまたは環Ｄ'で示される芳香環としては、例えば芳香族炭化水素および芳香族複素環が挙げられる。
該「芳香族炭化水素」としては、例えばＣ６−１４芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン）が挙げられる。なかでもベンゼンが好ましい。
該「芳香族複素環」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の単環式芳香族複素環および該単環式芳香族複素環とベンゼン環との縮合環などが挙げられる。「芳香族複素環」の具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジンなどが挙げられる。
環Ｄまたは環Ｄ'で示される芳香環は、好ましくは単環式芳香環、より好ましくはベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環またはチアゾール環、さらに好ましくはベンゼン環、フラン環またはチオフェン環、特に好ましくはベンゼン環である。
環Ｄで示される「非芳香族複素環」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個（好ましくは１または２個）のヘテロ原子を有する５ないし９員（好ましくは５ないし７員）の非芳香族複素環が挙げられる。「非芳香族複素環」の具体例としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン、オクタヒドロアゾシン、オクタヒドロ−１Ｈ−アゾニンなどが挙げられる。
環Ｄで示される非芳香族複素環は、好ましくは、環構成原子として、炭素原子以外に１個の窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員非芳香族含窒素複素環であり、さらに好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンであり、特に好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンである。
環Ｄで示される芳香環および非芳香族複素環は、置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば環Ａで示される芳香族複素環の置換基として例示した置換基が挙げられる。該置換基は、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル）、アミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、アミノメチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシエトキシ）、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルボキシメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシカルボニルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）、Ｃ７−１4アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基（例、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、カルバモイル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルバモイルメトキシ）、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、アミノメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ）などから選ばれ、より好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１4アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれ、さらに好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる。ただし、環Ｄがベンゼン環であり、Ｘｂが無置換のメチレン基である場合、該ベンゼン環は環Ａとの結合に対してオルト位に置換基を有する。
環Ｄ'で示される芳香環は、Ｒ１以外に、置換可能な位置にさらに１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば環Ａで示される芳香族複素環の置換基として例示した置換基が挙げられる。該置換基の好ましい例としては、環Ｄで示される芳香環および非芳香族複素環の置換基の好ましい例として例示した置換基が挙げられる。
環Ｄ'は、好ましくはそれぞれ置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素または単環式芳香族複素環、さらに好ましくはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環またはチアゾール環、さらにより好ましくはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、フラン環またはチオフェン環、特に好ましくは１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｒ１で示される「置換基」としては、例えば環Ａで示される芳香族複素環の置換基として例示した置換基が挙げられる。該置換基は、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基（例、ヒドロキシメチル）、アミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、アミノメチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシエトキシ）、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルボキシメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシカルボニルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）、Ｃ７−１4アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基（例、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、カルバモイル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルバモイルメトキシ）、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、アミノメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ）などから選ばれる。
Ｒ１は、好ましくは水素原子、またはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１4アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる置換基である。
Ｒ１は、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、特に好ましくは水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒで示される「置換されていてもよい芳香族基」において、芳香族基としては、Ｃ６−１４アリール基および芳香族複素環基が挙げられる。
該「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルが挙げられる。なかでもフェニルが好ましい。
該「芳香族複素環基」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の単環式芳香族複素環基および該単環式芳香族複素環とベンゼン環との縮合環基などが挙げられる。「芳香族複素環基」の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ベンゾジオキソリルなどが挙げられる。
該芳香族基は、好ましくはフェニル、ナフチル（好ましくは１−ナフチル基）、インダニル、ピリジル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリルなどであり、より好ましくは、フェニルである。
Ｒで示される芳香族基は、置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば環Ａで示される芳香族複素環の置換基として例示した置換基およびＣ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）が挙げられる。
該芳香族基における置換基は、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、アミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、アミノメチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルオキシ）、置換されていてもよい複素環基（例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）などである。
Ｒは、好ましくは置換されていてもよいフェニル基であり、さらに好ましくはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、アミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、アミノメチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルオキシ）、置換されていてもよい複素環基（例、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基）、Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）などから選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいフェニル基である。Ｒは、さらに好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。Ｒは、特に好ましくは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
Ｙで示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」における「Ｃ１−３アルキレン基」としては、例えば−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などが挙げられる。なかでもメチレン基が好ましい。該「Ｃ１−３アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル、プロペニル）、Ｃ２−６アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル）、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、オキソ基、チオキソ基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル）などが挙げられる。Ｙは、好ましくはオキソ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基または−ＳＯ２−であり；さらに好ましくは−ＣＨ２−（メチレン基）、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−または−ＳＯ２−であり；特に好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＳＯ２−である。
化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好ましい。
式（Ｉａ）
Figure 2006056881
〔式中、環Ａ１が置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環；
環Ｂ１が
Figure 2006056881
から選ばれ、さらに置換されていてもよい含窒素７ないし９員環；
Ｘａ１が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基；
Ｘｂ１がオキソ基および置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基；
Ｙａがオキソ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基または−ＳＯ２−；
Ｒａがハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、アミノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
環Ｄ１がそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ７−１4アラルキルオキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、フラン環またはチオフェン環；
Ｒ１ａが水素原子、またはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ７−１4アラルキルオキシ基から選ばれる置換基を示す。
ただし、環Ｄ１が置換されていてもよいベンゼン環である場合、Ｒ１ａが置換基であるか、Ｘｂ１が置換されたメチレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉｂ）
Figure 2006056881
〔式中、環Ａ２がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、Ｎ−オキシド化されていてもよいピリジン環；
環Ｂ２が
Figure 2006056881
から選ばれ、１ないし４個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素７ないし９員環；
Ｘａ２がメチレン基；
Ｘｂ２がメチレン基または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｙｂが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＳＯ２−；
Ｒｂが１ないし４個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基（Ｒｂは、特に好ましくは３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基）；
環Ｄ２が１ないし３個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環；
Ｒ１ｂが水素原子、またはハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を示す。
ただし、Ｘｂ２がメチレン基である場合、Ｒ１ｂは置換基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉｃ）
Figure 2006056881
〔式中、Ｘａ３がメチレン基；
Ｘｂ３が−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ１ｃが水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉｄ）
Figure 2006056881
〔式中、Ｘａ４がメチレン基；
Ｘｂ４がメチレン基；
Ｒ１ｄがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示し；
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉｅ）
Figure 2006056881
〔式中、環Ａはさらに置換されていてもよい芳香族複素環を；
環Ｂはさらに置換されていてもよい含窒素６ないし９員環を；
Ｘａは置換されていてもよいメチレン基（ただし、−Ｃ（＝Ｏ）−を除く）を；
Ｘｂは置換されていてもよいメチレン基を；
Ｙは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＳＯ２−を；
Ｒは置換されていてもよい芳香族基を；
環Ｄ'はさらに置換されていてもよい芳香環を；
Ｒ1は水素原子または置換基を示す。
ただし、環Ｄ'が置換されていてもよいベンゼン環である場合、Ｒ1が置換基であるか、Ｘｂが置換されたメチレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉｆ）
Figure 2006056881
〔式中、環Ａ５が
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよく、Ｎ−オキシド化されていてもよいピリジン環または
(2)ピリミジン環；
環Ｂ５が
Figure 2006056881
から選ばれ、
(1)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基および
(2)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい含窒素７ないし９員環；
Ｘａ５がハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいメチレン基；
Ｘｂ５が
(1)オキソ基および
(2)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基；
Ｙｆが
(1)オキソ基およびＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基または
(2)−ＳＯ２−；
Ｒｆが
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)アミノ−Ｃ１−６アルキル基、
(6)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル基、
(7)Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
(8)ヒドロキシ基、
(9)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(10)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリル基および
(11)Ｃ１−３アルキレンジオキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基；
環Ｄ５が
(1)置換されていてもよいベンゼン環、
(2)置換されていてもよい、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の単環式芳香族複素環（好ましくはフラン環、チオフェン環、ピリジン環またはチアゾール環）、または
(3)置換されていてもよい、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５ないし９員の非芳香族複素環（好ましくはピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン）を示す。
前記ベンゼン環、単環式芳香族複素環および非芳香族複素環は、それぞれ、
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(8)カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(10)Ｃ７−１4アラルキルオキシ基、
(11)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
(12)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(13)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基、
(14)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)カルバモイル基、
(16)カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(17)アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基および
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい。
ただし、環Ｄ５が置換されていてもよいベンゼン環である場合、該ベンゼン環が環Ａ５との結合に対してオルト位に置換基を有するか、Ｘｂ５が置換されたメチレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉｇ）
Figure 2006056881
〔式中、環Ａ６がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよく、Ｎ−オキシド化されていてもよいピリジン環；
環Ｂ６が
Figure 2006056881
から選ばれ、１ないし４個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素７ないし９員環；
Ｘａ６がメチレン基；
Ｘｂ６がメチレン基または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｙｇが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＳＯ２−；
Ｒｇが
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基および
(3)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
環Ｄ６が
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(8)カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(10)Ｃ７−１4アラルキルオキシ基、
(11)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
(12)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(13)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基、
(14)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)カルバモイル基、
(16)カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(17)アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基および
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環；
Ｒ１ｇが水素原子、または次の(1)ないし(18)から選ばれる置換基を示す。
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(8)カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(10)Ｃ７−１4アラルキルオキシ基、
(11)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
(12)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(13)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基、
(14)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)カルバモイル基、
(16)カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(17)アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基および
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基。
ただし、Ｘｂ６がメチレン基である場合、Ｒ１ｇは置換基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉｈ）
Figure 2006056881
〔式中、環Ａ７がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよく、Ｎ−オキシド化されていてもよいピリジン環；
環Ｂ７が
Figure 2006056881
から選ばれ、１ないし４個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素７ないし９員環；
Ｘａ７がメチレン基；
Ｘｂ７が−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｙｈが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＳＯ２−；
Ｒｈが
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基および
(3)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
環Ｄ７が
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(8)カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(10)Ｃ７−１4アラルキルオキシ基、
(11)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
(12)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(13)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基、
(14)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)カルバモイル基、
(16)カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(17)アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基および
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環；
Ｒ１ｈが水素原子、または次の(1)ないし(18)から選ばれる置換基を示す。
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(8)カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(10)Ｃ７−１4アラルキルオキシ基、
(11)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
(12)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(13)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基、
(14)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)カルバモイル基、
(16)カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(17)アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基および
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉｉ）
Figure 2006056881
〔式中、環Ａ８がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよく、Ｎ−オキシド化されていてもよいピリジン環；
環Ｂ８が
Figure 2006056881
から選ばれ、１ないし４個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素７ないし９員環；
Ｘａ８がメチレン基；
Ｘｂ８がメチレン基；
Ｙｉが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＳＯ２−；
Ｒｉが
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基および
(3)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
環Ｄ８が
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(8)カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(10)Ｃ７−１4アラルキルオキシ基、
(11)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
(12)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(13)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基、
(14)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)カルバモイル基、
(16)カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(17)アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基および
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環；
Ｒ１ｉが
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよいアミノ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(8)カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、
(9)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(10)Ｃ７−１4アラルキルオキシ基、
(11)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
(12)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(13)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基でモノ−又はジ−置換されたアミノ基、
(14)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(15)カルバモイル基、
(16)カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ基、
(17)アミノ−Ｃ１−６アルコキシ基および
(18)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉｊ）
Figure 2006056881
〔式中、環Ａ９がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよく、Ｎ−オキシド化されていてもよいピリジン環；
環Ｂ９が
Figure 2006056881
から選ばれ、１ないし４個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素７ないし９員環；
Ｘａ９がメチレン基；
Ｘｂ９がメチレン基または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｙｊが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＳＯ２−；
Ｒｊが
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基および
(3)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
環Ｄ９が
(1)環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を有する５または６員の単環式芳香族複素環（好ましくはフラン環、チオフェン環、ピリジン環またはチアゾール環）、または
(2)環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１または４個のヘテロ原子を有する５ないし９員の非芳香族複素環（好ましくはピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン）を示す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉｋ）
Figure 2006056881
〔式中、環Ａ１０がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよく、Ｎ−オキシド化されていてもよいピリジン環；
環Ｂ１０が
Figure 2006056881
から選ばれ、１ないし４個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素７ないし９員環；
Ｘａ１０がメチレン基；
Ｘｂ１０がメチレン基または−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｙｋが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−ＳＯ２−；
Ｒｋが
(1)ハロゲン原子、
(2)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基および
(3)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
環Ｄ１０が
環構成原子として、炭素原子以外に１個の窒素原子を含み、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の非芳香族含窒素複素環（好ましくはピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン）を示す。〕で表される化合物またはその塩。
式（Ｉ）で表される化合物［式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）および（Ｉｋ）で表される化合物を含む］の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について詳述する。
なお、以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
また、以下の各製造法において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す[Ａ法]〜[Ｗ法]、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）のうち、環Ｂが、
Figure 2006056881
[式中、Ｘｃは結合手または置換されていてもよいＣ1−3アルキレン基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]である化合物（ＩＡ）は、例えば以下に示す[Ａ法]、[Ｂ法]、[Ｆ法]、[Ｋ法]および[Ｌ法]により製造することができる。
化合物（ＩＡ）は、例えば化合物（ＩＡ−１）を化合物（ＩＡ−２）と反応させることにより製造することができる。
[Ａ法]
Figure 2006056881
［式中、Ｑ1は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｑ1で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ）、イミダゾール−１−イルなどが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）などが好ましい。
本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ケトン系溶媒（例、アセトン）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）、カルボン酸系溶媒（例、酢酸）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒（例、エタノール）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、アミド系溶媒(例、ジメチルホルムアミド)などが好ましい。
また、化合物（ＩＡ−１）および／または化合物（ＩＡ−２）を溶媒として用いてもよい。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよく、該塩基を溶媒として用いてもよい。このような塩基としては例えば、
１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級（Ｃ1-6）アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）などの強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などの無機塩基；および
３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類；例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミジン類；例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。
これらのなかでも、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム）、アミン類（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）などが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜５モル当量である。
本反応は、必要により添加剤の存在下に行ってもよい。このような添加剤としては例えば、よう化ナトリウム、よう化カリウムなどが好ましい。添加剤の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
化合物（ＩＡ−２）の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＡ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−２）は、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（ＩＡ）のうち、Ｙが置換されていてもよいＣ1-３アルキレン基である化合物（ＩＡａ）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
［Ｂ法］
Figure 2006056881
[式中、Ｙ１は置換されていてもよいＣ1-２アルキレン基または結合手を、その他の記号は前記と同意義を示す]
ここで、Ｙ１で示される置換されていてもよいＣ1-２アルキレン基としては、前記Ｙで示される置換されていてもよいＣ1-３アルキレン基のうち、アルキレン部分の炭素数が１または２のものが挙げられる。
本法では、化合物（ＩＡ−１）を（ＩＡ−３）との還元的アルキル化反応に付すことにより、（ＩＡａ）を製造することができる。
本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、前記［Ａ法］において例示したものが用いられる。なかでも、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、カルボン酸系溶媒（例、酢酸）などが好ましい。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、化合物（ＩＡ−１）および／または化合物（ＩＡ−３）を溶媒として用いてもよい。
本反応は、還元剤を用いる還元；あるいはパラジウム、白金などを触媒として用いる接触還元などによって行われる。
ここで、還元剤としては、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ４）、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬＨ）、ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ）、アラン（ＡｌＨ３）などのアルミニウム試薬；テトラヒドロほう酸ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ボラン（ＢＨ３）などのほう素試薬などが挙げられる。なかでも、テトラヒドロほう酸ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどのほう素試薬が好ましい。還元剤の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
本反応は、好ましくは、テトラヒドロほう酸ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどのほう素試薬を還元剤として用いる還元；あるいはパラジウム、白金などを触媒にした接触還元によって行われる。
化合物（ＩＡ−３）の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対して、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＡａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−３）は、自体公知の方法により製造することができる。
前記[Ａ法]および[Ｂ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｃ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ1は脱離基を、Ｐａはアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ1で示される脱離基としては、前記Ｑ1として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、トルエンスルホニルオキシ）、メトキシ、ヒドロキシなどが好ましい。
Ｐａで示されるアミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル、Ｃ7-13アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ7-13アラルキル（例、ベンジル）、Ｃ2-6アルケニル（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）またはニトロなどで置換されていてもよい。Ｐａは好ましくは、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルまたはＣ7-13アラルキルオキシ−カルボニルであり、さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
本法では、化合物（ＩＡ−４）を環化反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−１）を製造することができる。
また、本法では、化合物（ＩＡ−４）をアミノ基の保護反応に付して、化合物（ＩＡ−５）を製造し、化合物（ＩＡ−５）を環化反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−６）を製造し、化合物（ＩＡ−６）をアミノ基の脱保護反応に付して、化合物（ＩＡ−１）を製造することができる。
化合物（ＩＡ−４）および（ＩＡ−５）の環化反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、前記［Ａ法］において例示したものが用いられる。なかでも、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、アミド系溶媒(例、ジメチルホルムアミド)、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール）、水などが好ましい。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよい。このような塩基としては例えば、前記［Ａ法］において例示したものが用いられる。なかでも、アルカリ金属水素化物（例、水素化ナトリウム）、アルカリ金属低級（Ｃ1-6）アルコキシド（例、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド）、アミン類（例、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなど）などが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−４）または（ＩＡ−５）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
保護反応および脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法により行われる。
例えば、Ｐａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、保護反応は、化合物（ＩＡ−４）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルとを反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることによって行われる。
ここで、反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミン系溶媒（例、ピリジン）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により水および／または塩基（例、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属塩）の存在下に行ってもよい。塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−４）１モルに対して、通常０.１〜５モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量である。
二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、化合物（ＩＡ−４）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−５０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは１〜２０時間である。
Ｐａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、脱保護反応は、例えば化合物（ＩＡ−６）と酸（例、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の酢酸エチル溶液など）とを反応させることによって行われる。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃程度である。
反応時間は、通常０．１〜２４時間、好ましくは１〜１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（ＩＡ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記[Ｃ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−４）のうち、Ｘａがメチレン基である化合物（ＩＡ−４ａ）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｄ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ２は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ２で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ）、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、トルエンスルホニルオキシ）などが好ましい。
本法では、化合物（ＩＡ−７）を酸化反応に付して、化合物（ＩＡ−８）を製造し、化合物（ＩＡ−８）を化合物（ＩＡ−９）との還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−４ａ）を製造することができる。
さらに、本法では、化合物（ＩＡ−７）をアルキルもしくはアリールスルホニル化反応、またはハロゲン化反応に付して、化合物（ＩＡ−１０）を製造し、化合物（ＩＡ−１０）を化合物（ＩＡ−９）との反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−４ａ）を製造することができる。
化合物（ＩＡ−７）の酸化反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、前記［Ａ法］において例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン）などが好ましい。
本反応は、酸化剤を用いる酸化、あるいはオキサリルクロリドとジメチルスルホキシドを用いたＳｗｅｒｎ酸化反応、ピリジンとクロム酸を用いたＪｏｎｅｓ酸化反応などによって行われる。
ここで、酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどが挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物（ＩＡ−７）１モルに対して、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
本反応は、好ましくは、Ｓｗｅｒｎ酸化反応によって行われる。
オキサリルクロリドの使用量は、化合物（ＩＡ−７）１モルに対して、通常１〜５モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量である。
ジメチルスルホキシドの使用量は、化合物（ＩＡ−７）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜１００℃、好ましくは−１００〜５０℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
化合物（ＩＡ−８）と化合物（ＩＡ−９）の還元的アミノ化反応は、前記[Ｂ法]と同様にして行われる。
化合物（ＩＡ−７）のアルキルもしくはアリールスルホニル化反応は、例えば、ジャーナル オブ ジ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.） 39, 1036 (1974)；シンセシス(Synthesis) 665 (1974) などに記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。
また、化合物（ＩＡ−７）のハロゲン化反応は、例えば、ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc.) 78, 653 (1956)；同誌75, 2053 (1953)；アンゲバンテ ヘミー インタナショナル エディション イン イングリッシュ(Angew. Chem. Int. Ed.) 14, 801 (1975)などに記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。
化合物（ＩＡ−１０）と化合物（ＩＡ−９）の反応は、前記［Ａ法］と同様にして行われる。なお、用いられる溶媒としては、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）などが好ましい。
また、塩基としては、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、アミン類（例、トリエチルアミン）などが好ましい。
このようにして得られる化合物（ＩＡ−４ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−９）は、自体公知の方法により製造することができる。
前記[Ｄ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−７）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｅ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ３は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ３で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが用いられる。なかでも、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）などが好ましい。
本法では、化合物（ＩＡ−１１）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−７）を製造することができる。
さらに、本法では、化合物（ＩＡ−１１）をエステル化またはハロゲン化反応に付して、化合物（ＩＡ−１２）を製造し、化合物（ＩＡ−１２）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−７）を製造することができる。
化合物（ＩＡ−１１）および（ＩＡ−１２）の還元反応は、還元剤を用いて、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、前記［Ａ法］において例示したものが用いられる。なかでも、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）などが好ましい。
還元剤としては、前記［Ｂ法］において例示したものが用いられる。なかでも、リチウムアルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、テトラヒドロほう酸ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムなどが好ましい。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
化合物（ＩＡ−１１）のエステル化反応は、例えばオーガニック シンセシス(Org. Syn.) Coll. Vol. 1, 241 (1941)；シンセシス(Synthesis) 961 (1979)；オーガニック シンセシス(Org. Syn.) Coll. Vol. 2, 165 (1943) などに記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。
また、化合物（ＩＡ−１１）のハロゲン化反応は、例えばオーガニック シンセシス(Org. Syn.) Coll. Vol. 1, 12 (1941)；ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー(J. Am. Chem. Soc.) 42, 599 (1920) などに記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＡ−７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１１）は、自体公知の方法、例えばオーストラリアン ジャーナル オブ ケミストリー(Aust. J. Chem.) 36, 1455 (1983)；特開平６−４１１１６などに記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＩＡ）は、例えば化合物（ＩＡ−１３）を環化反応に付すことによっても製造することができる。
[Ｆ法]
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本反応は、前記[Ｃ法]の環化反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＡ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記[Ｆ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１３）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｇ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ４は脱離基を、Ｑａ５は水素またはアルコールの保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ４で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシなどが好ましい。
Ｑａ５で示されるアルコールの保護基としては、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル）、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などが好ましい。
本法では、化合物（ＩＡ−１４）を化合物（ＩＡ−１５）と反応させることにより、化合物（ＩＡ−１６）を製造し、化合物（ＩＡ−１６）をアルコールの脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−１３）を製造することができる。
化合物（ＩＡ−１４）と化合物（ＩＡ−１５）の反応は、前記[Ａ法]と同様にして行われる。また、化合物（ＩＡ−１５）中、Ｑａ４がヒドロキシであり、Ｘｂが−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要であれば塩基の存在下、縮合剤を用いることにより行うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどが挙げられる。
縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いられる縮合剤などが挙げられ、具体的には、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどが用いられる。
化合物（ＩＡ−１５）の使用量は、化合物（ＩＡ−１４）１モルに対し、通常０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（ＩＡ−１４）１モルに対し、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−１４）１モルに対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
アルコールの脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法により行われる。
例えば、Ｑａ５がＣ1-6アルキル−カルボニルである場合、化合物（ＩＡ−１６）を例えば酸あるいは塩基の水溶液中で加水分解反応させることによって行われる。
酸としては、例えば鉱酸（例、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸）が、塩基としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム）などが挙げられる。
酸及び塩基の強さは、好ましくは１〜１０規定前後、さらに好ましくは１〜５規定である。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃である。
反応時間は、通常０.１〜２４時間、好ましくは０.１〜１０時間程度である。
このようにして得られる化合物（ＩＡ−１３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１５）は、自体公知の方法により製造することができる。
前記[Ｇ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１４）のうち、Ｘａがメチレン基である化合物（ＩＡ−１４ａ）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｈ法]
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物（ＩＡ−８）を化合物（ＩＡ−１７）との還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−１４ａ）を製造することができる。
さらに、本法では、化合物（ＩＡ−１０）を化合物（ＩＡ−１７）と反応させることにより、化合物（ＩＡ−１４ａ）を製造することができる。
化合物（ＩＡ−８）と化合物（ＩＡ−１７）の還元的アミノ化反応は、前記[Ｂ法]と同様にして行われる。
化合物（ＩＡ−１０）と化合物（ＩＡ−１７）の反応は、前記［Ａ法］と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＡ−１４ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１７）は、自体公知の方法により製造することができる。
前記[Ｇ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１４）のうち、Ｘａが置換されていてもよいＣ1-6アルキル基で置換されたメチレン基、Ｙが置換されていてもよいＣ1-３アルキレン基である化合物（ＩＡ−１４ｂ）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｉ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ６は脱離基を、Ｒａ１は置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、ＭａはＬｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌなどの有機リチウム試薬またはグリニャール試薬の金属部分を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ６で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが用いられる。なかでも、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ）、Ｃ1-6アルキルで置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ（例、トルエンスルホニルオキシ）またはハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）などが好ましい。
化合物（ＩＡ−８）を化合物（ＩＡ−１８）と反応させることにより、化合物（ＩＡ−１９）を製造することができる。
本反応は、自体公知のカルボニル基への有機リチウム試薬またはグリニャール試薬の付加反応により行われる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン）などが挙げられる。
化合物（ＩＡ−１８）の使用量は、化合物（ＩＡ−８）１モルに対して、通常０．５〜５モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量である。
反応温度は、通常−７８〜２０℃、好ましくは−７８〜０℃である。
反応時間は、通常０．１〜２４時間、好ましくは０．１〜１０時間程度である。
化合物（ＩＡ−１９）をアルキルもしくはアリールスルホニル化反応またはハロゲン化反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−２０）を製造することができる。
本反応は、前記[Ｄ法]のアルキルもしくはアリールスルホニル化反応またはハロゲン化反応と同様にして行われる。
化合物（ＩＡ−２０）をアジド化反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−２１）を製造することができる。
本反応は、アジド化試薬を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。
アジド化試薬としては、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。
アジド化試薬の使用量は、化合物（ＩＡ−２０）１モルに対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応時間は、通常０．１〜２４時間、好ましくは０.５〜１０時間である。
化合物（ＩＡ−２１）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−２２）を製造することができる。
本反応は、前記[Ｅ法]の還元反応と同様にして行われる。
化合物（ＩＡ−２２）と化合物（ＩＡ−３）を反応させることにより、化合物（ＩＡ−１４ｂ）を製造することができる。
本反応は、前記[Ｂ法]と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＡ−１４ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１８）は、自体公知の方法により製造することができる。
前記[Ｈ法]および[Ｉ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−８）は、例えば以下に示す方法によっても製造することができる。
[Ｊ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ７は脱離基を、Ｍｂは有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルのホウ素原子もしくは有機スズ試薬のトリアルキル金属部分を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ７で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、トリフルオロメチルスルホニルオキシなどが好ましい。
化合物（ＩＡ−２４）が有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルである場合、Ｍｂとしては、ジヒドロキシボラニル基、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル基などが好ましい。
また、化合物（ＩＡ−２４）が有機スズ試薬である場合、Ｍｂとしては、トリメチルスズ基、トリブチルスズ基などが好ましい。
本法では、化合物（ＩＡ−２３）を化合物（ＩＡ−２４）との有機金属触媒を用いたカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｓｔｉｌｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）に付すことにより、化合物（ＩＡ−８）を製造することができる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒（例、エタノール）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、水などが好ましい。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよい。このような塩基としては例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）などの無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−２３）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜２モル当量である。
有機金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)などのパラジウム触媒が好ましい。有機金属触媒の使用量は、化合物（ＩＡ−２３）１モルに対して、通常０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０３〜０．１モル当量である。化合物（ＩＡ−２４）の使用量は、化合物（ＩＡ−２３）１モルに対して、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＡ−８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−２４）は、自体公知の方法により製造することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−２３）は、自体公知の方法、例えばジャーナル オブ ジ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.） 58, 7832（1993）；モナッシュ（Monatsch）96，1567（1965）などに記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＩＡ）のうち、Ｘａがメチレン基である化合物（ＩＡｂ）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｋ法]
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
化合物（ＩＡ−２３）を化合物（ＩＡ−１７）との還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−２５）を製造することができる。本反応は、前記[Ｂ法]と同様にして行われる。
化合物（ＩＡ−２５）を化合物（ＩＡ−１５）と反応させることにより、化合物（ＩＡ−２６）を製造することができる。本反応は、前記[Ｇ法]における化合物（ＩＡ−１４）と化合物（ＩＡ−１５）との反応と同様にして行われる。
化合物（ＩＡ−２６）をアルコールの脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−２７）を製造することができる。本反応は、前記[Ｇ法]におけるアルコールの脱保護反応と同様にしてして行われる。
化合物（ＩＡ−２７）を環化反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−２８）を製造することができる。本反応は、前記[Ｃ法]における環化反応と同様にして行われる。
化合物（ＩＡ−２８）を有機金属触媒を用いたカップリング反応に付すことにより、化合物（ＩＡｂ）を製造することができる。本反応は、前記[Ｊ法]と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＡｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
化合物（ＩＡ）は、例えば前記化合物（ＩＡ−１４）のうちＱａ１がヒドロキシ基である化合物（ＩＡ−１４ｃ）と化合物（ＩＡ−２９）とを反応させることによっても製造することができる。
[Ｌ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ８およびＱａ９は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ８およびＱａ９で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが用いられる。なかでもハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ1-6アルコキシ、イミダゾール−１−イルなどが好ましい。
化合物（ＩＡ−１４ｃ）と化合物（ＩＡ−２９）の反応は、前記[Ａ法]と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＡ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−２９）は、自体公知の方法により製造することができる。
前記[Ｌ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１４ｃ）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｍ法]
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物（ＩＡ−１４ｄ）を脱メチル化反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−１４ｃ）を製造することができる。
脱メチル化反応は、例えば化合物（ＩＡ−１４ｄ）と酸（例、臭化水素酸）あるいは三臭化ほう素を反応させることによって行われる。
本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン）、カルボン酸系溶媒（例、酢酸）、水などが好ましい。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは−８０〜１２０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＡ−１４ｃ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１４ｄ）は、前記[Ｈ法]または[Ｉ法]、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）のうち、環Ｂが、
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]である化合物（ＩＢａ）および化合物（ＩＢｂ）は、例えば以下に示す[Ｎ法]により製造することができる。
[Ｎ法]
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
化合物（ＩＢ−１）を環化反応（Ｈｅｃｋ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）に付して、化合物（ＩＢｂ）を製造することができる。
本反応は、有機金属触媒を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えばニトリル系溶媒（例、アセトニトリル、プロピオニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）などが好ましい。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよい。このような塩基としては例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
本反応は、必要により添加剤の存在下に行ってもよい。このような添加剤としては例えば、トリアリールホスフィン（例、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン）、テトラブチルアンモニウムクロリドなどが好ましい。添加剤の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜２モル当量である。
有機金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)などのパラジウム触媒が好ましい。有機金属触媒の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常０．０１〜１モル当量、好ましくは０．０５〜０．５モル当量である。
反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
化合物（ＩＢｂ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＢａ）を製造することができる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えばアルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）などが好ましい。
本反応は、パラジウム、白金などを触媒として用いる接触還元によって行われる。
本反応は、必要により水素源として添加剤の存在下に行ってもよい。このような添加剤としては例えば、ギ酸アンモニウムなどが好ましい。添加剤の使用量は、化合物（ＩＢｂ）１モルに対して、通常１〜２０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましく０〜１００℃である。
このようにして得られる化合物（ＩＢａ）および化合物（ＩＢｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記[Ｎ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢ−１）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｏ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ10は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ10で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシなどが好ましい。
化合物（ＩＡ−１４）を化合物（ＩＢ−２）と反応させることにより、化合物（ＩＢ−１）を製造することができる。本反応は、前記[Ｇ法]における化合物（ＩＡ−１４）と化合物（ＩＡ−１５）との反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＢ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢ−２）は、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）のうち、環Ｂが、
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]である化合物（ＩＣ）は、例えば以下に示す[Ｐ法]により製造することができる。
[Ｐ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ11は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ11で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）などが好ましい。
本法では、化合物（ＩＣ−１）をチオウレアを用いた環化反応に付すことにより、化合物（ＩＣ）を製造することができる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えばアルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）などが好ましい。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよい。このような塩基としては例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＣ−１）１モルに対して、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
チオウレアの使用量は、化合物（ＩＣ−１）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは５０〜１２０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＣ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記[Ｐ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣ−１）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｑ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ12は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ12で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシなどが好ましい。
化合物（ＩＡ−１４）を化合物（ＩＣ−２）と反応させることにより、化合物（ＩＣ−１）を製造することができる。本反応は、前記[Ｇ法]における化合物（ＩＡ−１４）と化合物（ＩＡ−１５）との反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＣ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣ−２）は、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）のうち、環Ｂが、
Figure 2006056881
[式中、Ｒｄ１は水素原子または炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]である化合物（ＩＤ）は、例えば以下に示す[Ｒ法]により製造することができる。
ここで、Ｒｄ１で示される炭化水素基としては、前記環Ｂにおける置換基として例示したＣ１−６アルキル基などが挙げられる。
[Ｒ法]
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
化合物（ＩＤ−１）を化合物（ＩＡ−２９）と反応させることにより、化合物（ＩＤ）を製造することができる。化合物（ＩＤ−１）と化合物（ＩＡ−２９）の反応は、前記[Ａ法]と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＤ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記[Ｒ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＤ−１）のうち、Ｘａがメチレン基、Ｙが置換されていてもよいＣ1-３アルキレン基である化合物（ＩＤ−１ａ）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｓ法]
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物（ＩＤ−３）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＤ−２）を製造することができる。本反応は、前記[Ｅ法]の還元反応と同様にして行われる。
化合物（ＩＤ−２）を化合物（ＩＡ−３）と反応させることにより、化合物（ＩＤ−１ａ）を製造することができる。本反応は、前記［Ｂ法］と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＤ−１ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＤ−３）は、自体公知の方法、例えばシンセシス(Synthesis) 366 (1980) ; ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー (J. Heterocyclic. Chem.) 24, 1169 (1987)などに記載の方法、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。
化合物（ＩＤ）は、例えば化合物（ＩＤ−４）を環化反応に付すことによっても製造することができる。
[Ｔ法]
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本反応は、前記[Ｃ法]の環化反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＤ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
前記[Ｔ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＤ−４）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
[Ｕ法]
Figure 2006056881
[式中、Ｑａ1３は脱離基を、Ｐｂはアミノ基の保護基を、その他の記号は前記と同意義を示す。]
Ｑａ1３で示される脱離基としては、前記Ｑ１として例示したものが用いられる。なかでも、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシなどが好ましい。
Ｐｂで示されるアミノ基の保護基としては、前記Ｐａとして例示したものが用いられる。Ｐｂは好ましくは、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルまたはＣ7-13アラルキルオキシ−カルボニルであり、さらに好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
本法では、化合物（ＩＡ−１４）を化合物（ＩＤ−５）と反応させることにより、化合物（ＩＤ−６）を製造し、化合物（ＩＤ−６）をアミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物（ＩＤ−４）を製造することができる。
化合物（ＩＡ−１４）と化合物（ＩＤ−５）の反応は、前記[Ｇ法]における化合物（ＩＡ−１４）と化合物（ＩＡ−１５）の反応と同様にして行われる。
化合物（ＩＤ−６）のアミノ基の脱保護反応は、前記[Ｃ法]におけるアミノ基の脱保護反応と同様にしてして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＤ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＤ−５）は、自体公知の方法により製造することができる。
前記[Ｈ法]および[Ｉ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−８）のうち、環Ｄが環Ｄ３（環Ｄ３は置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を示す）である化合物（ＩＡ−８ａ）は、例えば以下に示す方法により製造することができる。
環Ｄ３で示される「置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環」としては、環Ｄとして例示した「置換されていてもよい非芳香族複素環」のうち、非芳香族複素環が少なくとも１個の窒素原子を含み、該窒素原子を介して環Ａに結合する環（好ましくはピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン）が挙げられる。
[Ｖ法]
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
本法では、化合物（ＩＡ−２３）を化合物（ＩＡ−３０）と反応させることにより、化合物（ＩＡ−８ａ）を製造することができる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒（例、エタノール）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）などが好ましい。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよい。このような塩基としては例えば、
アミン類（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などが好ましい。塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−２３）１モルに対して、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−２３）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜２モル当量である。
化合物（ＩＡ−３０）の使用量は、化合物（ＩＡ−２３）１モルに対して、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＡ−８ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−３０）は、自体公知の方法により製造することができる。
前記[Ｇ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１６）は、例えば以下に示す方法によっても製造することができる。
[Ｗ法]
Figure 2006056881
[式中の記号は前記と同意義を示す。]
化合物（ＩＡ−２６ａ）を化合物（ＩＡ−２４）との有機金属触媒を用いたカップリング反応に付すことにより、化合物（ＩＡ−１６）を製造することができる。本反応は、前記[Ｊ法]と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＩＡ−１６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
化合物（Ｉ）のＲ、Ｙ、環Ａ、環Ｂおよび環Ｄが有する置換基において、その置換基に変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を有する場合、自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって官能基を変換することにより種々の化合物を製造することができる。
例えば、カルボキシル基の場合、例えばエステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換等の反応により変換可能である。アミノ基の場合、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。ヒドロキシ基の場合、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。カルボニル基の場合、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。チオール基の場合、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。エステル基の場合、還元、加水分解等の反応により変換可能である。スルホ基の場合、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。ハロゲン原子の場合、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
また、前記した化合物（Ｉ）の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル；置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）、フェニルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）など）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、フェニル、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、アリル、ベンジル、フェニル、トリチル、トリアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられ、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に、ＴＧＲ５受容体作動剤として安全に用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
上記医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方（例えば第１３改正）に記載の方法にしたがって製造することができる。該医薬組成物中の本発明化合物の含量は、例えば組成物全体の０．１〜１００重量％である。
医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
本発明化合物はＴＧＲ５受容体作動作用を有し、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤などとして有用である。
ここで、「ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤」における生理機能としては、サイトカイン産生、免疫反応、ＧＬＰ（グルカゴン様ペプチド）−１分泌、インスリン分泌、食欲、膵臓の再生、膵β細胞分化、膵β細胞増殖、インスリン抵抗性などが挙げられ、該生理機能の調節剤（亢進または抑制剤）としては、例えばサイトカイン産生抑制剤、免疫抑制剤、ＧＬＰ−１分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、血糖低下剤、食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤、インスリン抵抗性改善剤などが挙げられる。前記サイトカインとしては、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、インターロイキン（IL）６などが挙げられる。
また、「ＴＧＲ５が関与する病態または疾患」としては、例えば心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病を含む）、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応、感染症などが挙げられる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常）、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
さらに、「ＴＧＲ５が関与する病態または疾患」としては、例えばアルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、心肥大、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、直腸癌、肺炎、気管支炎、肺線維症、クローン病、アトピー性皮膚炎、免疫不全、白血病、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石、消化管潰瘍、腸炎なども挙げられる。
本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、安全に投与することができる。 本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などにより異なるが、例えば、該化合物を免疫抑制剤または糖尿病の予防・治療剤として成人（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、一日あたり、約０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。また、本発明化合物を免疫抑制剤または糖尿病の予防・治療剤として成人（体重：約６０ｋｇ）に非経口投与（例えば静脈注射）する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、一日あたり、約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、薬物Ｘと略記する場合がある）と組み合わせて用いることができる。
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例：ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例：ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(ＣＳ−０１１)、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール(Tesaglitazar)(AZ−242)、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13-1258)、MBX-102、ナベグリタザール(Naveglitazar)(LY-519818)、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921、ムラグリタザール(Muraglitazar)）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例：トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例：プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例：Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例：AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：Ro-28-1675）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例：トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＡＳ−３２０１、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例：ＮＧＦ、ＮＴ−３、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例：ルボキシスタウリン メシレート(Ruboxistaurin mesylate、ＬＹ−３３３５３１)等）、ＡＧＥ阻害剤（例：ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例：チオプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例：プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例：WO97/10224に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例：ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール）、ニコチン酸製剤（例：ニコチン酸、アシピモックス）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例：ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例：マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例：SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例：CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例：オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例：レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例：リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例：P-57等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例：エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例：スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例：サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例：ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例：ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン(aragatroban)など）、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬（例：ＤＸ−９０６５aなど）、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害薬、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例：塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンB1、ビタミンB12等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン）等が挙げられる。
上記薬物Ｘは、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物と薬物Ｘとを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、本発明化合物および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の化合物と薬物Ｘとを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明化合物と薬物Ｘを組み合わせて使用する際、本発明化合物と薬物Ｘの投与時期は限定されず、本発明化合物と薬物Ｘとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Ｘの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
また、本発明化合物と薬物Ｘの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と薬物Ｘとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と薬物Ｘとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；薬物Ｘの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd：ダブルダブルダブレット（double double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
br：ブロード（broad）
brs：ブロードシングレット（broad singlet）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl３：重クロロホルム
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例および試験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例、実施例および試験例中、室温とは１〜３０℃を意味し、％は特記しない限り重量％を示す。
以下の参考例および実施例において、1H-NMRの測定およびMicrowaveを用いた反応は、下記の機器を用いて行った。
1H-NMR：Bruker社 DPX300（300 MHz）
Microwave：Biotage社 Initiator
参考例１
(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
2-クロロ-4-フェニルニコチン酸(30.0 g)のテトラヒドロフラン(250 ml)溶液に塩化チオニル(30 ml)を加え、５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(200 ml)に溶解した。このテトラヒドロフラン溶液を、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(17.0 g)の水(300 ml)溶液に撹拌下にて滴下した。滴下終了後、反応液を室温で1５時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た。得られた油状物を、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンより結晶化することにより、表題化合物を無色結晶(22.4 g)として得た。
表題化合物は次の方法で製造することもできる。2-クロロ-4-フェニルニコチン酸(22.4g)のテトラヒドロフラン(200 ml)溶液に塩化チオニル(21 ml)を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、析出した固体をろ取し、ヘキサンで洗浄した。得られた粉末状固体をテトラヒドロフラン(200 ml)に溶解し、ドライアイス-アセトンバスで冷却しつつ、リチウムアルミニウムヒドリド(4.5 g)を少量ずつ加えた。冷却下５分間攪拌した後、水を加えて反応混合物をクエンチした。析出した固体をろ去した後、ろ液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を無色油状物(15.1 g)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 3.15-3.45 (1H, br), 4.67 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 5.2Hz), 7.35-7.60 (5H, m), 8.30 (1H, dd, J = 5.2, 1.0Hz).
参考例２
2-クロロ-3-(クロロメチル)-4-フェニルピリジン 塩酸塩
参考例１で得た(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール(15.1 g)のテトラヒドロフラン(150 ml)溶液に塩化チオニル(10 ml)を加え、３０分間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物を淡黄色粉末(12.6 g)として得た。
1H-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 4.65 (2H, s), 7.40-7.70 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.2Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.2Hz).
参考例３
[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ニコチン酸(8.4 g)を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(6.25 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (1H, t, J= 6.6 Hz), 4.67 (2H, d, J= 6.6 Hz), 7.07-7.25 (3H, m), 7.39-7.56 (2H, m), 8.36 (1H, d, J= 5.1 Hz).
参考例４
[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ニコチン酸(8.5 g)を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(6.38 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17-2.25 (1H, m), 4.51-4.75 (2H, br), 7.16-7.53 (5H, m), 8.40 (1H, d, J= 5.0 Hz).
参考例５
(2-クロロ-6-メチル-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール
2-クロロ-6-メチル-4-フェニルニコチン酸(3.3 g)を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(2.45 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20 (1H, t, J= 6.7 Hz), 2.57 (3H, s), 4.65 (2H, d, J= 6.7 Hz), 7.07 (1H, s), 7.41-7.55 (5H, m).
参考例６
[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩
参考例２で得た2-クロロ-3-(クロロメチル)-4-フェニルピリジン 塩酸塩(1.5 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 ml)溶液に3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.84 g)および炭酸カリウム(0.96 g)を加え、80℃で７時間攪拌した。反応溶液を冷却後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、表題化合物のフリー塩基体を無色油状物として得た。さらに、塩化水素の４規定酢酸エチル溶液(30 ml)を加え、エタノール-酢酸エチルから析出させることにより、表題化合物を白色粉末(1.20 g)として得た。
1H-NMR (フリー塩基; CDCl3) δ: 3.82 (4H, s), 7.17 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.39 (5H, s), 7.72 (3H, brs), 8.34 (1H, d, J= 5.0 Hz).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.12-4.32 (4H, br), 7.38 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.42 (5H, s), 8.13 (1H, s), 8.22 (2H, s), 8.50 (1H, d, J= 5.0 Hz).
参考例７
酢酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル
参考例６で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩(0.40 g)のアセトニトリル(8 ml)懸濁液にアセトキシアセチルクロリド(0.17 g)およびトリエチルアミン(0.35 ml)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(0.38 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06-2.27 (3H, br), 4.09-4.23 (2H×1/4, br), 4.30-4.45 (2H×3/4, br), 4.52 (2H, s), 4.65-4.83 (2H×3/4, br), 4.91-5.08 (2H×1/4, br), 6.94-7.16 (3H, m), 7.34 (3H, brs), 7.35-7.52 (2H, br), 7.59-7.78 (1H, br), 8.23-8.41 (1H, br).
参考例８
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例７で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル(0.35 g)のテトラヒドロフラン(2 ml)-エタノール(3 ml)溶液に4M 水酸化ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を冷却後、1規定塩酸水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(0.24 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97 (2H, s), 4.04 (2H×1/3, s), 4.44 (2H×2/3, s), 4.59 (2H×2/3, s), 5.06 (2H×1/3, s), 6.92-7.19 (3H, m), 7.20-7.55 (5H, m), 7.62-7.81 (1H, m), 8.23-8.43 (1H, m).
参考例９
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2-クロロ-N-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アセトアミド
参考例６で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミン 二塩酸塩 (0.35 g)および2-クロロアセチルクロリド(0.11 ml)を用い、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(0.30 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (2H×3/4, s), 3.91 (2H×1/4, brs), 4.34 (2H×1/4, brs), 4.40 (2H×3/4, s), 4.81 (2H×3/4, s), 4.99 (2H×1/4, brs), 6.93-7.15 (3H, m), 7.21-7.52 (5H, m), 7.61-7.77 (1H, br), 8.27-8.42 (1H, m).
参考例１０
[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン
参考例３で得た[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(2.5 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に塩化チオニル(1.5 ml)を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(30 ml)に溶かし、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(3.84 g)のジメチルホルムアミド(20 ml)溶液および炭酸カリウム(2.18 g)を加えた後、８０℃で６時間撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶(3.37 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.95 (1H, brs), 3.77 (2H, s), 3.86 (2H, s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.15 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.38-7.45 (2H, m), 7.73-7.77 (3H, m), 8.34 (1H, d, J= 5.0 Hz).
参考例１１
酢酸2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル
参考例１０で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン(0.71 g)を用い、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(0.75 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.27 (3H, br), 4.14-5.04 (6H, m), 6.88-7.20 (5H, m), 7.34 (2H, brs), 7.60-7.82 (1H, br), 8.25-8.40 (1H, br).
参考例１２
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例１１で得た酢酸 2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル(0.74 g)を用い、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(0.51 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.03 (2H×2/5, s), 4.11 (2H, s), 4.43 (2H×3/5, s), 4.58 (2H×3/5, s), 5.03 (2H×2/5, s), 6.88-7.20 (5H, m), 7.25 (2H×2/5, s), 7.32 (2H×3/5, s), 7.69 (1H×3/5, s), 7.76 (1H×2/5, s), 8.31 (1H×3/5, d, J= 4.8 Hz), 8.37 (1H×2/5, d, J= 4.3 Hz).
参考例１３
2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド
オキサリルクロリド(2.5 ml)のジクロロメタン(15 ml)溶液を-78℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(4.0 ml)のジクロロメタン(20 ml)溶液を滴下した後、-78℃で10分攪拌した。次いで、反応液に参考例３で得た[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(4.5 g)のジクロロメタン(80 ml)溶液を滴下し、-78℃で15分攪拌した後、-50℃に昇温して45分攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン(16 ml)を加え、室温まで昇温した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル-ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(4.15 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.12-7.42 (5H, m), 8.54 (1H, d, J= 5.0 Hz), 10.25 (1H, s).
参考例１４
{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン
{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}アミン 塩酸塩(0.50 g)のメタノール(15 ml)懸濁液にトリエチルアミン(0.35 ml)を加えた後、参考例１３で得た2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.40 g)および酢酸(0.50 ml)を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.21 g)を加え、室温でさらに１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.71 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, d, J= 6.6 Hz), 3.53-3.70 (2H, m), 3.80-3.89 (1H, m), 7.01-7.10 (2H, m), 7.13 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.33-7.41 (2H, m), 7.73 (3H, s), 8.32 (1H, d, J= 5.0 Hz).
参考例１５
酢酸2-({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル
参考例１４で得た{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン(0.70 g)を用い、参考例７と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色油状物(0.84 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, d, J= 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 4.51-4.91 (5H, m), 7.08 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.12-7.24 (4H, m), 7.41 (2H, s), 7.64 (1H, s), 8.29 (1H, d, J= 4.9 Hz).
参考例１６
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例１５で得た酢酸 2-({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル(0.83 g)を用い、参考例８と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色結晶(0.19 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, d, J= 7.1 Hz), 3.37-3.50 (1H, br), 3.89-5.02 (5H, m), 6.97-7.28 (5H, m), 7.40 (2H, s), 7.66 (1H, s), 8.29 (1H, d, J= 4.3 Hz).
参考例１７
[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ニコチン酸を用い、参考例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (1H, t, J= 6.7Hz), 4.68 (2H, d, J= 6.6Hz), 7.10-7.38 (4H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.38 (1H, d, J= 5.0 Hz).
参考例１８
[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-6-メチル-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミン
参考例５で得た(2-クロロ-6-メチル-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール(0.7 g)を用い、参考例１０と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(0.51 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 3.78 (2H, s), 3.79 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.37 (5H, s), 7.71 (3H, br).
参考例１９
酢酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-6-メチル-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル
参考例１８で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-6-メチル-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミン(0.5 g)を用い、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(0.50 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17-2.23 (3H, br), 2.48 (3H, brs), 4.10-5.04 (6H, m), 6.90 (1H, s), 6.95-7.02 (2H, m), 7.20-7.51 (5H, m), 7.66 (1H, s).
参考例２０
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[(2-クロロ-6-メチル-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例１９で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-6-メチル-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル(0.5 g)を用い、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(0.34 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (3H×3/4, s), 2.54 (3H×1/4, s), 3.32-3.39 (1H, m), 3.89-3.99 (2H, m), 4.04 (2H×1/4, s), 4.45 (2H×3/4, s), 4.54 (2H×3/4, s), 5.02 (2H×1/4, s), 6.90 (1H, s), 6.91-7.06 (2H, m), 7.15-7.54 (5H, m), 7.69 (1H×3/4, s), 7.72 (1H×1/4, s).
参考例２１
2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド
参考例４で得た[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(5.3 g)を用い、参考例１３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色結晶(4.90 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.09-7.35 (4H, m), 7.36-7.57 (1H, m), 8.58 (1H, d, J= 5.0 Hz), 10.37 (1H, s).
参考例２２
{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチル
参考例２１で得た2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.5 g)のメタノール溶液(20 ml)に、氷冷下、エタノールアミン(0.20 ml)および酢酸(0.65 ml)を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にシアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.27 g)を加え、室温で30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10 ml)および二炭酸ジ-tert-ブチル(0.79 g)の酢酸エチル(20 ml)溶液を加え、室温で2時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.68 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 2.93-2.99 (2H×5/6, m), 3.26-3.35 (2H×1/6, m), 3.36-3.47 (2H×5/6, m), 3.66-3.78 (2H×1/6, m), 4.58-4.77 (2H, br), 7.12 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.15-7.31 (3H, m), 7.35-7.52 (1H, m), 8.39 (1H, d, J= 4.9 Hz).
参考例２３
6-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例２２で得た{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチル(0.67 g)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液に水素化ナトリウム(60% in oil)(0.10 g)を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(0.45 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01-1.50 (9H, br), 3.44-4.71 (6H, m), 6.94 (1H, d, J= 4.7 Hz), 7.09-7.55 (4H, m), 8.17-8.46 (1H, m).
参考例２４
6-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例２３で得た6-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸 tert-ブチル(0.43 g)の酢酸エチル(5 ml)溶液に塩化水素の４規定酢酸エチル溶液(5 ml)を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣をエーテルから析出させることにより、表題化合物の塩酸塩を白色粉末(0.38 g)として得た。得られた塩酸塩(0.38 g)を酢酸エチル(10 ml)に懸濁し、２M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を無色油状物(0.26 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.70-3.92 (2H, br), 4.12-4.41 (2H, br), 6.95 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.12-7.32 (3H, m), 7.36-7.49 (1H, m), 8.19 (1H, d, J= 5.0 Hz).
参考例２５
[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン
参考例２１で得た2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.50 g)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.52 g)を用い、参考例１４と同様の操作をすることにより、表題化合物を淡黄色油状物(0.50 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, s), 3.79 (2H, brs), 7.05-7.47 (5H, m), 7.66 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 4.9 Hz).
参考例２６
酢酸2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル
参考例２５で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン(0.49 g)を用い、参考例７と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色結晶(0.48 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.30 (3H, br), 4.12-5.02 (6H, m), 6.85-7.56 (7H, m), 7.58-7.81 (1H, br), 8.27-8.47 (1H, br).
参考例２７
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例２６で得た酢酸 2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル(0.44 g)を用い、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(0.30 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26-3.49 (1H, m), 3.94-5.09 (6H, m), 6.88-7.60 (7H, m), 7.64-7.85 (1H, br), 8.32-8.44 (1H, m).
参考例２８
[2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ニコチン酸(2.4 g)のテトラヒドロフラン(60 ml)溶液に塩化チオニル(3.2 g) を加え、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物をテトラヒドロフラン(60 ml)に溶解し、0℃においてテトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.5 g)を少量ずつ加えた後、徐々に昇温して室温において2時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を無色油状物(1.9 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27 (1H, t, J = 6.6Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.6Hz), 7.19 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.41-7.48 (4H, m), 8.37 (1H, d, J = 5.0Hz).
参考例２９
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例２８で得た[2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノールを原料として参考例２および参考例６〜８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39 (1H, m), 4.03 (2H×2/5, d, J = 3.7 Hz), 4.09 (2H×2/5, s), 4.14 (2H×3/5, d, J = 4.3 Hz), 4.42 (2H×3/5, s), 4.57 (2H×3/5, s), 5.01 (2H×2/5, s), 6.92-6.97 (2H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H×3/5, s), 7.77 (1H×2/5, s), 8.30 (1H×3/5, d, J = 4.7 Hz), 8.37 (1H×2/5, d, J = 4.4 Hz).
参考例３０
[2-クロロ-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸を原料として参考例２８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (1H, t, J = 6.7Hz), 2.42 (3H, s), 4.69 (2H, d, J = 6.7Hz), 7.20 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.34 (1H, d, J = 4.9Hz).
参考例３１
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例３０で得た[2-クロロ-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メタノールを原料として参考例２および参考例６〜８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.30 (3H×1/3, s), 2.40 (3H×2/3, s), 3.38 (1H, m), 4.00-4.08 (2H + 2H×1/3, m), 4.41 (2H×2/3, m), 4.59 (2H×2/3, m), 5.07 (2H×1/3, s), 6.87-6.90 (2H, m), 7.03-7.05 (1H + 1H×2/3, m), 7.20-7.31 (3H + 1H×1/3, m), 7.66 (1H×2/3, s), 7.71 (1H×1/3, s), 8.27 (1H×2/3, m), 8.35 (1H×1/3, m).
参考例３２
1-[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]エタノール
参考例１３で得た2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(1.8 g)のテトラヒドロフラン(40 ml) 溶液に、０℃においてメチルマグネシウムブロミドの1 mol/lテトラヒドロフラン溶液(10 ml)を加え、０℃において２０分間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を無色結晶(1.9 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.68 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.05 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.12-7.19 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 4.9 Hz).
参考例３３
1-[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]エチル メタンスルホネート
参考例３２で得た1-[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]エタノール(1.9 g)およびトリエチルアミン(1.4 g)のジクロロメタン(20 ml)溶液に、０℃においてメタンスルホニルクロリド(1.5 g)のジクロロメタン(10 ml)溶液を加え、徐々に室温に昇温し３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸、１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を無色結晶(2.5 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.87 (3H, s), 5.94 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 4.9 Hz).
参考例３４
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]エタンアミン
参考例３３で得た1-[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]エチル メタンスルホネート(1.2 g)およびアジ化ナトリウム(0.47 g)のジメチルホルムアミド(10 ml)溶液を、６０℃において２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、3-(1-アジドエチル)-2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジンを無色油状物(1.0 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 5.03 (1H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.14-7.24 (4H, m), 8.34 (1H, d, J = 4.9 Hz).
上記で得た3-(1-アジドエチル)-2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン(0.67 g)およびリチウムアルミニウムヒドリド(0.18 g) のジエチルエーテル(15 ml)懸濁液を、０℃において４時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール(20 ml)に溶解し、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (0.68 g)および酢酸(0.5 ml)を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.35 g)を加え、室温でさらに２時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.81 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (3H, d, J= 7.1 Hz), 2.58 (1H, brs), 3.42 (1H, d, J= 14.4 Hz), 3.69 (1H, d, J= 14.4 Hz), 4.01 (1H, q, J= 7.1 Hz), 6.99-7.01 (4H, m), 7.05 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.60 (2H, s), 7.69 (1H, s), 8.31 (1H, d, J= 4.9 Hz).
参考例３５
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{1-[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例３４で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-{1-[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]エチル}アミンを原料として参考例７および８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, brs), 3.23 (1H, m), 3.73 (2H×2/5, m), 4.14 (2H×3/5, m), 4.42 (2H×3/5, d, J= 18.0 Hz), 4.77 (2H×2/5, d, J= 18.0 Hz), 5.54 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.20-7.44 (4H, m), 7.45 (2H, s), 7.79 (1H, s), 8.31 (1H, d, J= 4.8 Hz).
参考例３６
[2-クロロ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)ニコチン酸を原料として参考例２８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.62 (2H, s), 7.01-7.09 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.44 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 5.0 Hz).
参考例３７
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例３６で得た[2-クロロ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノールを原料として参考例１３、１４、７および８と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26 (1H×2/5, m), 3.45 (1H×3/5, m), 4.01 (2H×2/5, d, J= 4.0 Hz), 4.17 (2H×2/5, s), 4.31 (2H×3/5, d, J= 4.0 Hz), 4.38 (2H×3/5, s), 4.42 (2H×3/5, s), 4.93 (2H×2/5, s), 6.87 (2H×2/5, m), 7.03 (2H×3/5, m), 7.18 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.30-7.50 (3H, m), 7.67 (1H×3/5, s), 7.77 (1H×2/5, s), 8.36 (1H×3/5, d, J= 4.7 Hz), 8.46 (1H×2/5, d, J= 4.5 Hz).
参考例３８
6-(2,6-ジフルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例３６で得た[2-クロロ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノールを原料として参考例１３および２２〜２４と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.25 (2H, m), 3.78 (2H, s), 4.24 (2H, m), 6.96-7.05 (3H, m), 7.39 (1H, m), 8.21 (1H, d, J= 4.9 Hz).
参考例３９
[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ニコチン酸を原料として参考例２８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.93-7.05 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.40 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.0 Hz).
参考例４０
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例３９で得た[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノールを原料として参考例１３、１４、７および８と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.03 (1H, s), 4.11-4.13 (2H, m), 4.32-4.65 (2H, m), 4.93 (1H, brs), 6.74-7.00 (3H, m), 7.10 (1H, m), 7.33 (2H, s), 7.69 (1H×1/2, s), 7.78 (1H×1/2, s), 8.33-8.42 (1H, m).
参考例４１
酢酸4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-4-オキソブチル
参考例６で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミンのフリー塩基体 (1.54 g)のアセトニトリル(30 ml)溶液に4-アセトキシブタノイルクロリド(0.84 g)およびトリエチルアミン(1.05 g)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を無色油状物(1.03 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-1.94 (3H, m), 2.04-2.06 (2H, m), 2.17-2.22 (2H, m), 4.04-4.08 (2H, m), 4.21 (2H×1/6, s), 4.36 (2H×5/6, s), 4.79 (2H×5/6, s), 5.02 (2H×1/6, s), 7.00-7.07 (3H, m), 7.26-7.43 (5H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 8.27-8.35 (1H, m).
参考例４２
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシブタンアミド
参考例４１で得た酢酸 4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-4-オキソブチルを原料として参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.96 (2H, m), 2.05 (1H×2/5, brs), 2.22 (1H×3/5, brs), 2.30 (2H, m), 3.62-3.64 (2H, m), 4.24 (2H×2/5, s), 4.37 (2H×3/5, s), 4.82 (2H×3/5, s), 5.02 (2H×2/5, s), 7.00-7.08 (3H, m), 7.28-7.43 (5H, m), 7.64 (1H×3/5, s), 7.69 (1H×2/5, s), 8.27 (1H×3/5, d, J = 4.8 Hz), 8.33 (1H×2/5, d, J = 4.7 Hz).
参考例４３
酢酸4-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-4-オキソブチル
参考例１０で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミンを原料として参考例４１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-1.95 (3H, m), 2.04-2.05 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 4.05-4.10 (2H, m), 4.26 (2H×2/5, s), 4.37 (2H×3/5, s), 4.78 (2H×3/5, s), 4.99 (2H×2/5, s), 7.01-7.12 (5H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.65 (1H×1/2, s), 7.71 (1H×1/2, s), 8.26-8.30 (1H, m).
参考例４４
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-4-ヒドロキシブタンアミド
参考例４３で得た酢酸 4-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-4-オキソブチルを原料として参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-2.00 (3H, m), 2.34 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.29 (2H×2/5, s), 4.38 (2H×3/5, s), 4.80 (2H×3/5, s), 4.99 (2H×2/5, s), 6.97-7.14 (5H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 7.65 (1H×3/5, s), 7.73 (1H×2/5, s), 8.29 (1H×3/5, d, J = 4.8 Hz), 8.33 (1H×2/5, d, J = 4.6 Hz).
参考例４５
2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミン（7.2 g）のテトラヒドロフラン（120 ml）溶液を−７８℃で撹拌下、n-ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（36 ml）をゆっくり滴下した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、同温度で2-クロロ-4-ヨードピリジン（11.5 g）のテトラヒドロフラン（80 ml）溶液をゆっくり滴下した。反応溶液を−７８℃で３時間撹拌した後、同温度でギ酸エチル（4.2 g）を加え、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、さらに室温まで昇温して１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を黄色結晶(6.2 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ：7.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.21 (1H, s).
参考例４６
酢酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として、参考例１４および７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20-2.26 (3H, m), 4.50-4.64 (2H, m), 4.74-4.85 (2H, m), 5.13 (2H, m), 7.41-7.77 (5H, m).
参考例４７
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-クロロ-4,5-ジヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例４６で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル(0.50 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)およびエタノール(10 ml)溶液に、2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.45 ml)を加え、０℃で２０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、硫酸水素カリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を無色非結晶性固体(0.26 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.77 (2H, s), 4.84 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.68 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 5.5 Hz).
参考例４８
[2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)ニコチン酸を原料として参考例２８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.79 (3H, s), 4.54 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.01-7.19 (4H, m), 7.44 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 4.9 Hz).
参考例４９
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例４８で得た[2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メタノールを原料として参考例２および参考例６〜８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (1H, m), 3.71 (3H×1/4, s), 3.78 (3H×3/4, s), 3.88-4.13 (3H + 1H×1/4, m), 4.36 (1H×3/4, d, J= 14.4 Hz), 4.50 (1H×3/4, d, J= 14.4 Hz), 4.65 (1H×3/4, d, J= 15.4 Hz), 4.79 (1H×1/4, d), 5.09 (1H×1/4, d), 6.82-7.08 (4H, m), 7.26 (1H, m), 7.41-7.48 (2H, m), 7.68 (1H×3/4, s), 7.73 (1H×1/4, s), 8.27 (1H×3/4, d, J= 4.8 Hz), 8.35 (1H×1/4, d, J= 4.8 Hz).
参考例５０
7-(2-メトキシフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
工程１
参考例４８で得た[2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(1.50 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液に塩化チオニル(1.42 g)を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物にテトラヒドロフラン(60 ml)と3-アミノ-1-プロパノール(2.28 g)を加え、２８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、3-({[2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)プロパン-1-オールを黄色油状物(1.86 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.49 (2H, m), 2.60 (2H, m), 3.62-3.82 (7H, m), 6.98-7.15 (4H, m), 7.43 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 4.9 Hz).
工程２
工程１で得た3-({[2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)プロパン-1-オール(1.86 g)のテトラヒドロフラン(40 ml)溶液に水素化ナトリウム(60% in oil) (0.47 g)を加え、２４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(40 ml)に溶かし、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.70 g)を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、7-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-5(6H)-カルボン酸 tert-ブチルを非結晶性固体(1.21 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.18 (9H×2/3, s), 1.36 (9H×1/3, s), 1.93 (2H, m), 3.42 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.20-4.50 (4H, m), 6.94-7.06 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.39 (1H, m), 8.25 (1H, m).
工程３
工程２で得た7-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-5(6H)-カルボン酸 tert-ブチル(1.20 g)の酢酸エチル(10 ml)溶液に塩化水素の４規定酢酸エチル溶液(10 ml)を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、7-(2-メトキシフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを無色結晶(0.82 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.70 (2H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.41 (2H, m), 6.94-7.05 (3H, m), 7.12 (1H, m), 7.38 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 5.0 Hz).
参考例５１
6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例３９で得た[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノールを原料として参考例１３および２２〜２４と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.25 (2H, m), 6.90-7.02 (3H, m), 7.27 (1H, m), 8.19 (1H, d, J= 5.0 Hz).
参考例５２
2-クロロ-4-(3-チエニル)ニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒド(1.20 g)のトルエン(30 ml)、エタノール(15 ml)および水(15 ml)の混合液に、3-チオフェンボロン酸(0.60 g)と炭酸カリウム(1.42 g)を加え、減圧下で２０分間脱気した。反応系をアルゴンで置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.23 g)を加え、アルゴン雰囲気下で６時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を淡黄色結晶(752 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.15 (1H, dd, J = 1.4, 4.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.24 (1H, s).
参考例５３
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(3-チエニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例５２で得た2-クロロ-4-(3-チエニル)ニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７および８と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.44 (1H, m), 4.05 (2H×1/3, m), 4.09 (2H×1/3, s), 4.18 (2H×2/3, d, J= 4.2 Hz), 4.45 (2H×2/3, s), 4.64 (2H×2/3, s), 5.10 (2H×1/3, s), 6.88 (1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.26 (1H, m), 7.32 (2H×2/3, s), 7.48 (2H×1/3, m), 7.66 (1H×2/3, s), 7.74 (1H×1/3,ｓ), 8.25 (1H×2/3, d, J= 4.8 Hz), 8.32 (1H×1/3, d).
参考例５４
7-(3-チエニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例５２で得た2-クロロ-4-(3-チエニル)ニコチンアルデヒドを原料として参考例２２〜２４と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.37 (2H, t, J= 5.7 Hz), 7.11 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.26 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.57 (1H, m), 8.25 (1H, d, J= 5.1 Hz).
参考例５５
2-クロロ-4-(3-フリル)ニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 6.57 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.53 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.35 (1H, s).
参考例５６
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(3-フリル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例５５で得た2-クロロ-4-(3-フリル)ニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７および８と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.49 (1H, brs), 4.15 (2H×1/3, s), 4.19 (2H×1/3, s), 4.37 (2H×2/3, s), 4.48 (2H×2/3, s), 4.67 (2H×2/3, s), 5.11 (2H×1/3, s), 6.32 (1H, s), 6.95-6.97 (1H, m), 7.30 (2H, s), 7.40 (2H×2/3, s), 7.55 (2H×1/3, s), 7.65 (1H×2/3, s), 7.75 (1H×1/3,ｓ), 8.24 (1H×2/3, d, J= 4.8 Hz), 8.30 (1H×1/3, d, J= 4.6 Hz).
参考例５７
{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン
参考例２１で得た2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(0.60 g)を用い、参考例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(1.01 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.25 (3H, d, J= 6.6Hz), 3.33-3.88 (3H, m), 6.94-7.46 (5H, m), 7.65 (2H, s), 7.67 (1H, s), 8.35 (1H, d, J= 5.0Hz).
参考例５８
酢酸2-({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル
参考例５７で得た{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン(1.0 g)を用い、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(1.17 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.36 (3H, d, J= 7.1Hz), 2.17 (3H, s), 4.29-5.09 (5H, m), 7.02-7.60 (5H, m), 7.42 (2H, brs), 7.62 (1H, s), 8.20-8.42 (1H, br).
参考例５９
N-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例５８で得た酢酸 2-({1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル(1.17 g)を用い、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(0.51 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.40 (3H, d, J= 7.1Hz), 3.33-3.56 (1H, m), 3.88-5.09 (5H, m), 6.98-7.70 (5H, m), 7.43 (2H, brs), 7.66 (1H, s), 8.20-8.50 (1H, br).
参考例６０
{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}(3-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸 tert-ブチル
参考例２１で得た2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(1.5 g)および3-アミノ-1-プロパノール(0.72 g)を用い、参考例２２と同様の操作をすることにより、表題化合物を黄色油状物(2.72 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.77 (11H, m), 2.79-4.92 (6H, m), 7.04-7.58 (5H, m), 8.39 (1H, d, J= 4.9Hz).
参考例６１
7-(2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-5(6H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例６０で得た{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}(3-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸 tert-ブチル(2.72 g)を用い、参考例２３と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色油状物(1.17 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.01-1.47 (9H, m), 1.78-2.11 (2H, m), 3.38-3.72 (2H, br), 4.37 (2H, t, J= 5.9Hz), 4.47 (2H, brs), 6.92-7.51 (5H, m), 8.18-8.38 (1H, br).
参考例６２
7-(2-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例６１で得た7-(2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-5(6H)-カルボン酸 tert-ブチル(1.15 g)を用い、参考例２４と同様の操作をすることにより、表題化合物を淡黄色粉末(0.59 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.67-1.77 (2H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.42 (2H, t, J= 5.8Hz), 7.00 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.09-7.49 (4H, m), 8.30 (1H, d, J= 5.1Hz).
参考例６３
{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}(4-ヒドロキシブチル)カルバミン酸 tert-ブチル
参考例２１で得た2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(1.4 g)および4-アミノ-1-ブタノール(0.79 g)を用い、参考例２２と同様の操作をすることにより、表題化合物を黄色油状物(1.99 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16-1.30 (4H×3/4, m), 1.34 (9H×3/4, s), 1.44 (9H×1/4, s), 1.51-1.69 (4H×1/4, m), 2.62-2.84 (2H×3/4, br), 3.08-3.22 (2H×1/4, br), 3.42-3.76 (2H, m), 4.41-4.78 (2H, br), 7.12 (1H, d, J= 4.9Hz), 7.11-7.31 (3H, m), 7.33-7.50 (1H, m), 8.37 (1H, d, J= 4.9Hz).
参考例６４
8-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン-6(7H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例６３で得た{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}(4-ヒドロキシブチル)カルバミン酸 tert-ブチル(1.98 g)を用い、参考例２３と同様の操作をすることにより、表題化合物を淡黄色粉末(0.71 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.11 (9H×3/7, s), 1.31 (9H×4/7, s), 1.45-2.12 (4H, m), 3.32-3.78 (2H, m), 4.01-4.94 (4H, m), 6.86 (1H×4/7, d, J= 5.1Hz), 6.94 (1H×3/7, d, J= 5.0Hz), 7.06-7.44 (4H, m), 8.16-8.23 (1H, m).
参考例６５
8-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
参考例６４で得た8-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン-6(7H)-カルボン酸 tert-ブチル(680 mg)を用い、参考例２４と同様の操作をすることにより、表題化合物を淡黄色粉末(458 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.56-1.71 (4H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.61-4.67 (2H, m), 6.88 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.08-7.30 (3H, m), 7.31-7.48 (1H, m), 8.20 (1H, d, J= 5.1Hz).
参考例６６
[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール
2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ニコチン酸(10.0 g)を用い、参考例１と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色結晶(5.19 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.07-2.13 (1H, m), 4.38-4.46 (1H, m), 4.66-4.73 (1H, m), 7.14 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.25-7.61 (4H, m), 8.39 (1H, d, J= 5.0Hz).
参考例６７
[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン
参考例６６で得た[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(0.8 g)および塩化チオニル(0.46 ml)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を、１時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(15 ml)に溶かし、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.15 g)および炭酸カリウム(0.52 g)を加えた後、８０℃で１５時間撹拌した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を淡黄色油状物(0.66 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.58-3.88 (4H, m), 7.11 (1H, d, J= 4.9Hz), 7.15-7.49 (4H, m), 7.65 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.38 (1H, d, J= 5.0Hz).
参考例６８
酢酸2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル
参考例６７で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン(650 mg)を用い、参考例７と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色油状物(707 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.00-2.28 (3H, m), 4.08-5.13 (6H, m), 6.83-7.58 (7H, m), 7.61-7.84 (1H, m), 8.40 (1H, d, J= 4.9Hz).
参考例６９
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例６８で得た酢酸 2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル(700 mg)を用い、参考例８と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色結晶(486 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.15-3.38 (1H, m), 3.62-5.20 (6H, m), 6.72-7.59 (7H, m), 7.62-7.82 (1H, m), 8.30-8.50 (1H, m).
参考例７０
{[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチル
工程１
参考例６６で得た[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(1.0 g)および塩化チオニル(0.57 ml)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液を、１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶かし、エタノールアミン(0.95 ml)を加えて４時間加熱還流した。反応液を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2-({[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)エタノールを黄色油状物(1.15 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51-2.66 (2H, m), 3.40 (2H, t, J= 5.1Hz), 3.57-3.88 (2H, m), 7.10 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.20-7.31 (1H, m), 7.32-7.55 (2H, m), 7.57-7.67 (1H, m), 8.36 (1H, d, J= 4.9Hz).
工程２
工程１で得られた2-({[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)エタノール(1.15 g)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.68 g)の酢酸エチル(50 ml)溶液にトリエチルアミン(1.0 ml)を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を無色油状物(1.26 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.35 (9H, s), 2.81-3.11 (2H, br), 3.33-3.52 (2H, m), 4.44-4.80 (2H, m), 7.08 (1H, d, J= 4.9Hz), 7.12-7.23 (1H, m), 7.31-7.57 (3H, m), 8.39 (1H, d, J= 4.9Hz).
参考例７１
6-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例７０で得た{[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸 tert-ブチル(1.25 g)を用い、参考例２３と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色油状物(0.93 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21 (9H×2/3, brs), 1.38 (9H×1/3, brs), 3.45-3.83 (1H, m), 3.99-4.67 (5H, m), 6.87 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.20-7.58 (4H, m), 8.20 (1H, d, J= 4.9 Hz).
参考例７２
6-(2-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例７１で得た6-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸 tert-ブチル(930 mg)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(583 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.15-3.33 (2H, m), 3.72 (2H, dd, J= 13.4, 15.3Hz), 4.12-4.38 (2H, m), 6.87 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.15-7.56 (4H, m), 8.19 (1H, d, J= 5.0Hz).
参考例７３
2-{[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}プロパン-1,3-ジオール
参考例１で得た(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール(2.0 g)および塩化チオニル(1.3 ml)のテトラヒドロフラン(20 ml)溶液を、１時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(25 ml)に溶かし、2-アミノプロパン-1,3-ジオール(2.07 g)のジメチルホルムアミド(7 ml)溶液を加えて８０℃で１８時間撹拌した。反応液を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、表題化合物を無色結晶(2.03 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.59-2.68 (1H, m), 3.45-3.62 (4H, m), 3.83 (2H, s), 7.17 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.33-7.59 (5H, m), 8.33 ( 1H, d, J= 5.0Hz).
参考例７４
3-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例７３で得た2-{[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}プロパン-1,3-ジオール(2.02 g)のテトラヒドロフラン(140 ml)溶液に水素化ナトリウム(60% in oil)(0.55 g)を加え、８時間加熱還流した。反応液を冷却して水でクエンチした後、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.26 g)およびトリエチルアミン(1.4 ml)を加えて室温で１５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルおよびジエチルエーテルから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(0.84 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.01-1.50 (9H, m), 2.34-2.60 (1H, br), 3.61-3.90 (2H, m), 4.31-5.04 (5H, m), 6.90 (1H, d, J= 4.8Hz), 7.20-7.59 (5H, m), 8.13 (1H, d, J= 4.5Hz).
参考例７５
(6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル)メタノール
参考例７４で得た3-(ヒドロキシメチル)-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸 tert-ブチル(280 mg)を用い、参考例２４と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色結晶(121 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.26-3.57 (1H, m), 3.58-3.90 (3H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 4.37-4.60 (1H, m), 6.96 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.23-7.59 (5H, m), 8.14 (1H, d, J= 5.0Hz).
参考例７６
[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル][3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミン
参考例１で得た(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール(400 mg)および3-(トリフルオロメトキシ)ベンジルアミン(500 mg)を用い、参考例６７と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色油状物(634 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.74 (2H, s), 3.78 (2H, s), 7.02-7.58 (10H, m), 8.32 (1H, d, J= 5.0Hz).
参考例７７
酢酸2-{[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル][3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル
参考例７６で得た[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル][3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミン(620 mg)を用い、参考例７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(792 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.02-2.33 (3H, m), 3.90-5.11 (6H, m), 6.63-7.61 (10H, m), 8.22-8.51 (1H, br).
参考例７８
N-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド
参考例７７で得た酢酸 2-{[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル][3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル(780 mg)を用い、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物(535 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.26-3.49 (1H, m), 3.91 (2H, brs), 3.92 (2H×5/9, s), 4.35 (3H×4/9, s), 4.53 (2H×4/9, s), 4.98 (2H×5/9, s), 6.62-7.57 (10H, m), 8.26-8.45 (1H, m).
参考例７９
2-{[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}プロパン-1-オール
参考例１で得た(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール(1.0 g)および2-アミノプロパン-1-オール(0.97 ml)を用い、参考例７０の工程１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色固体(1.32 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.98 (3H, d, J= 6.5Hz), 2.62-2.73 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.42-3.49 (1H, m), 3.66-3.94 (2H, m), 7.16 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.34-7.58 (5H, m),
8.32 (1H, d, J= 5.0Hz).
参考例８０
3-メチル-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例７９で得た2-{[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}プロパン-1-オール(1.32 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に水素化ナトリウム(60% in oil)(273 mg)を加え、１８時間加熱還流した。反応液を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル(50 ml)に溶かした後、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.19 g)およびトリエチルアミン(0.76 ml)を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を無色油状物(1.21 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.89-1.60 (12H, m), 4.02-4.45 (3H, m), 4.47-5.00 (2H, br), 6.88 (1H, d, J= 4.9Hz), 7.15-7.58 (5H, m), 8.12 (1H, d, J= 4.8Hz).
参考例８１
3-メチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例８０で得た3-メチル-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸 tert-ブチル(1.15 g)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を白色粉末(0.78 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.10 (3H, d, J= 6.6Hz), 3.27-3.48 (1H, m), 3.58-3.88 (2H, m), 3.92-4.15 (1H, m), 4.31-4.52 (1H, m), 6.96 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.21-7.53 (5H, m), 8.15 (1H, d, J= 5.0Hz).
参考例８２
2-{[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-メチルプロパン-1-オール
参考例１で得た(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノール(1.6 g)および2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(1.59 g)を用い、参考例７０の工程１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色油状物(2.17 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.02 (6H, s), 3.23 (2H, s), 3.68 (2H, s), 7.17 (1H, d, J= 4.9Hz), 7.38-7.55 (5H, m), 8.32 (1H, d, J= 4.9Hz).
参考例８３
3,3-ジメチル-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸 tert-ブチル
参考例８２で得た2-{[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-メチルプロパン-1-オール(2.17 g)を用い、参考例８０と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(2.03 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21 (9H, s), 1.53 (6H, s), 4.30 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.85 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.24-7.51 (5H, m), 8.12 (1H, d, J= 5.0Hz).
参考例８４
3,3-ジメチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例８３で得た3,3-ジメチル-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボン酸 tert-ブチル(2.0 g)を用い、参考例２４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色粉末(1.21 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.21 (6H, s), 3.87 (2H, s), 4.12 (2H, s), 6.88 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.19-7.52 (5H, m), 8.11 (1H, d, J= 5.0Hz).
参考例８５
4,6-ジクロロピリミジン-5-カルバルデヒド
氷冷下、オキシ塩化リン(86 ml)にジメチルホルムアミド(28.0 g)を加え、室温で1時間攪拌し、この溶液に4,6-ジヒドロキシピリミジン(20.0 g)を少量ずつ加えた。発熱が止まった後、室温で30分攪拌し、さらに3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に氷(400 g)を徐々に加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、表題化合物を黄色結晶(17.3 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 8.89 (1H, s), 10.46 (1H, s).
参考例８６
4-クロロ-6-メトキシピリミジン-5-カルバルデヒド
参考例８５で得た4,6-ジクロロピリミジン-5-カルバルデヒド(17.3 g)のメタノール(300 ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(5.50 g)を加え、室温で24時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して、表題化合物を白色結晶(6.01 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.15 (3H, s), 8.66 (1H, s), 10.42 (1H, s).
参考例８７
4-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリミジン-5-カルバルデヒド
参考例８６で得た4-クロロ-6-メトキシピリミジン-5-カルバルデヒド(5.39 g)のジメトキシエタン(90 ml)溶液に、4-フルオロフェニルボロン酸(4.62 g)、飽和炭酸ナトリウム(9.92 g)水溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.80 g)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して表題化合物を白色結晶(3.18 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.16 (3H, s), 7.12-7.26 (2H, m), 7.55-7.68 (2H, m), 8.90 (1H, s), 10.11 (1H, s).
参考例８８
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[4-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリミジン-5-イル]メチル}アミン 塩酸塩
参考例８７で得た4-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリミジン-5-カルバルデヒド(0.30 g)のメタノール(10 ml)溶液に、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(0.38 g)および酢酸(0.2 ml)を加え、室温で3時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.20 g)を加え、さらに18時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して得られた無色油状物を酢酸エチル(5 ml)に溶かし、塩化水素の４規定酢酸エチル溶液(0.35 ml)を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノールから析出させることにより、表題化合物を白色粉末(0.31 g)として得た。
1H-NMR (塩酸塩; CDCl3)δ: 3.95 (2H, brs), 4.10 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.14 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, s), 8.09 (2H, s), 8.72 (1H, s), 10.58 (1H, s).
参考例８９
5-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-6-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-オール
参考例８８で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[4-(4-フルオロフェニル)-6-メトキシピリミジン-5-イル]メチル}アミン 塩酸塩(0.29 g)に、臭化水素酸(48%; 10 ml)および酢酸(1 ml)を加え、100℃で1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を白色粉末(0.22 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.69 (2H, s), 3.93 (2H, s), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, s), 7.81 (2H, s), 8.17 (1H, s).
参考例９０
2-クロロ-4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.04 (6H, s), 6.75 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.05 (1H, s).
参考例９１
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-({2-クロロ-4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ピリジン-3-イル}メチル)-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例９０で得た2-クロロ-4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７および８と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.18 (1H×1/3, s), 2.94 (6H×1/3, s), 3.01 (6H×2/3, s), 3.45 (1H×2/3, s), 4.00 (2H×1/3, s), 4.03 (2H×1/3, s), 4.24 (2H×2/3, s), 4.38 (2H×2/3, s), 4.66 (2H×2/3, s), 5.15 (2H×1/3, s), 6.49 (2H×1/3, d, J= 8.4 Hz), 6.68 (2H×2/3, d, J= 8.6 Hz), 6.83 (2H×1/3, d, J= 8.4 Hz), 6.91 (2H×2/3, d, J= 8.6 Hz), 7.02 (1H, m), 7.18 (2H×1/3, s), 7.29 (2H×2/3, s), 7.63 (1H, m), 8.18-8.30 (1H, m).
参考例９２
4-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.09 (2H, s), 6.87-6.92 (2H, m), 7.08 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.36-7.45 (6H, m), 8.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.14 (1H, s).
参考例９３
N-({4-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロピリジン-3-イル}メチル)-N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例９２で得た4-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７および８と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (2H×1/3, s), 3.97 (2H×1/3, s), 4.04 (2H×2/3, s), 4.35 (2H×2/3, s), 4.50 (2H×2/3, s), 5.02-5.09 (2H + 2H×1/3, m), 6.57-6.63 (2H, m), 6.90-7.08 (2H, m), 7.18-7.43 (8H, m), 7.66 (1H×2/3, s), 7.73 (1H×1/3, s), 8.26 (1H×2/3, d), 8.34 (1H×1/3, d).
参考例９４
4-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.02 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, m), 7.18-7.33 (7H, m), 7.39 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.08 (1H, s).
参考例９５
N-({4-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロピリジン-3-イル}メチル)-N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例９４で得た4-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７および８と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.35 (1H, m), 3.72-4.00 (2H + 2H×1/2, m), 4.13 (1H, m), 4.34 (1H + 1H×1/2, m), 4.47 (1H×1/2, m), 4.96-5.03 (2H + 1H×1/2, m), 6.87-6.90 (2H, m), 7.04-7.18 (5H, m), 7.28-7.31 (4H, m), 7.43 (1H, m), 7.65 (1H×2/3, s), 7.72 (1H×1/3, s), 8.30 (1H×2/3, d), 8.36 (1H×1/3, d).
参考例９６
2-クロロ-4-フェニルニコチンアルデヒド
参考例１で得た(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノールを原料として参考例１３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 7.24-7.35 (3H, m), 7.44-7.51 (3H, m), 8.54 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.19 (1H, s).
参考例９７
7-(2-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
工程１
参考例６６で得た[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(0.51 g)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、塩化チオニル(0.29 ml)を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(15 ml)に溶解し、3-アミノ-1-プロパノール(0.46 ml)を加えて、１５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル(20 ml)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.88 g)およびトリエチルアミン(0.56 ml)を加えて、室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、無色油状物(0.65 g)を得た。得られた油状物をテトラヒドロフラン(30 ml)に溶解し、水素化ナトリウム(0.19 g)を加えて、５時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、7-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-5(6H)-カルボン酸 tert-ブチルを無色油状物(0.52 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.21-1.35 (9H, m), 1.91 (2H, m), 3.44 (1H, m), 3.68 (1H, m), 4.20-4.45 (4H, m), 6.94 (1H, m), 7.20-7.46 (4H, m), 8.29 (1H, m).
工程２
工程１で得た7-(2-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-5(6H)-カルボン酸 tert-ブチル(0.52 g)の酢酸エチル(5 ml)溶液に塩化水素の４規定酢酸エチル溶液(5 ml)を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、得られた残渣を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、7-(2-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを淡黄色結晶(0.31 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70 (2H, m), 2.91-3.19 (2H, m), 3.73 (2H, s), 4.41 (2H, t, J= 5.8 Hz), 6.94 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.21-7.50 (4H, m), 8.30 (1H, d, J= 5.1 Hz).
参考例９８
(2’-クロロ-3,4’-ビピリジン-3’-イル)メタノール
2’-クロロ-3,4’-ビピリジン-3’-カルボン酸エチル(3.75 g)のジエチルエーテル(140 ml)溶液に、リチウムアルミニウムヒドリド(0.81 g)を少量ずつ加え、室温で1８時間撹拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、さらに1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を無色結晶(1.61 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.36-7.52 (1H, m), 7.82-7.98 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.63-8.80 (2H, m).
参考例９９
7-ピリジン-3-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例９８で得た(2’-クロロ-3,4’-ビピリジン-3’-イル)メタノールを原料として参考例１３および２２〜２４と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.86 (2H, s), 4.41 (2H, t, J= 6.0 Hz), 7.05 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.40 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.33 (1H, d, J= 5.0 Hz), 8.67 (1H, m), 8.72 (1H, d, J= 2.1 Hz).
参考例１００
[2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]カルバミン酸 tert-ブチル
Boc-グリシン(0.31 g)およびトリエチルアミン(0.25 ml)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に、−10℃においてクロロギ酸イソブチル(0.24 g)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を加え、−10℃において３０分間撹拌した。反応液に、−10℃において参考例１０で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン(0.70 g) のテトラヒドロフラン(15 ml)溶液を加え、徐々に室温に昇温し４８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を無色油状物(0.76 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.46 (9H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 4.22 (2H×1/3, s), 4.38 (2H×2/3, s), 4.71 (2H×2/3, s), 4.97 (2H×1/3, s), 5.37 (1H, m), 6.91-7.15 (5H, m), 7.31 (2H, s), 7.67-7.74 (1H, m), 8.29-8.36 (1H, m).
参考例１０１
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}グリシンアミド
参考例１００で得た[2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]カルバミン酸 tert-ブチル(0.73 g)の酢酸エチル(4 ml)溶液に、塩化水素の４規定酢酸エチル溶液(4 ml)を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルから析出させることにより、表題化合物を無色結晶(0.47 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (2H, brs), 3.30-3.46 (2H, m), 4.20 (2H×1/3, s), 4.39 (2H×2/3, s), 4.69 (2H×2/3, s), 5.00 (2H×1/3, s), 6.91-7.17 (5H, m), 7.35 (2H, s), 7.67-7.74 (1H, m), 8.29-8.34 (1H, m).
参考例１０２
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]グリシンアミド
参考例６で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミンを原料として参考例１００および１０１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (2H, brs), 3.20 (2H, m), 4.13 (2H×1/3, s), 4.40 (2H×2/3, s), 4.70 (2H×2/3, s), 5.03 (2H×1/3, s), 7.01-7.08 (3H, m), 7.26-7.44 (5H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 8.28-8.34 (1H, m).
参考例１０３
(2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル)メチルカルバミン酸 tert-ブチル
参考例６で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミンおよびBoc-サルコシンを原料として参考例１００と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26-1.46 (9H, m), 2.85 (3H, m), 3.88-4.00 (2H+2H×1/3, m), 4.31-4.36 (2H×2/3, m), 4.73-4.98 (2H, m), 7.00-7.07 (3H, m), 7.26-7.45 (5H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 8.27-8.33 (1H, m).
参考例１０４
4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.12 (2H, s), 7.06 (2H, m), 7.26-7.30 (3H, m), 7.33-7.47 (5H, m), 8.49 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.15 (1H, s).
参考例１０５
N-({4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロピリジン-3-イル}メチル)-N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例１０４で得た4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７および８と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (1H, m), 4.03 (2H×1/3, s), 4.03 (2H×1/3, s), 4.14 (2H×2/3, s), 4.41 (2H×2/3, s), 4.61 (2H×2/3, s), 4.98-5.10 (2H + 2H×1/3, m), 6.83-7.08 (5H, m), 7.22-7.44 (7H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 8.25 (1H×2/3, d, J = 4.8 Hz), 8.34 (1H×1/3, d, J = 4.2 Hz).
参考例１０６
2-クロロ-4-[2-(メチルチオ)フェニル]ニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.43 (1H, m), 8.56 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.19 (1H, s).
参考例１０７
N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-({2-クロロ-4-[2-(メチルチオ)フェニル]ピリジン-3-イル}メチル)-2-ヒドロキシアセトアミド
参考例１０６で得た2-クロロ-4-[2-(メチルチオ)フェニル]ニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７および８と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H×1/3, s), 2.40 (3H×2/3, s), 3.25 (1H, m), 3.59-4.60 (5H, m), 4.73-5.11 (1H, m), 6.69-6.90 (1H, m), 7.05-7.45 (6H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 8.29-8.39 (1H, m).
参考例１０８
2-クロロ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として参考例５２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.13 (3H, s), 7.24 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.47 (2H, m), 8.03 (2H, m), 8.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.40 (1H, s).
参考例１０９
酢酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}-2-クロロピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル
参考例４６で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル(0.60 g)の1,2-ジメトキシエタン(15 ml)混合液に、tert-ブチル N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]カルバメート(0.35 g)と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(1 ml)を加え、減圧下で５分間脱気した。反応系をアルゴンで置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.11 g)を加え、アルゴン雰囲気下で３時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を非結晶性固体(0.65 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 2.09-2.14 (3H, m), 4.02 (1H×3/5, m), 4.22-4.69 (5H, m), 5.00 (1H×2/5, m), 5.71 (1H×3/5, s), 6.23 (1H×2/5, s), 6.81-6.86 (1H, m), 7.05-7.19 (2H, m), 7.35-7.44 (3H, m), 7.69-7.77 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.8 Hz).
参考例１１０
[4-(2-クロロ-3-ホルミルピリジン-4-イル)フェニル]カルバミン酸 tert-ブチル
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒド(0.45 g)の1,2-ジメトキシエタン(20 ml)混合液に、4-(N-Boc-アミノ)フェニルボロン酸(0.43 g)と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(1.2 ml)を加え、減圧下で５分間脱気した。反応系をアルゴンで置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.19 g)を加え、アルゴン雰囲気下で６０時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を淡黄色結晶(0.43 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.53 (9H, s), 6.62 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.16 (1H, s).
参考例１１１
酢酸2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(2-ホルミルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル
参考例４６で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチルを原料として参考例１０９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07-2.13 (3H, m), 4.20-4.50 (4H, m), 4.60-5.00 (2H, m), 7.02 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.42 (2H, s), 7.55-8.00 (4H, m), 8.39 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.80 (1H, s).
参考例１１２
4-アゼパン-1-イル-2-クロロニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として参考例１２３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.58 (4H, m), 1.83 (4H, m), 3.29 (4H, m), 6.74 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 6.3 Hz), 10.39 (1H, s).
参考例１１３
2-クロロ-4-(2-メチルフェニル)ニコチンアルデヒド
2-クロロ-4-(2-メチルフェニル)ニコチン酸を原料として参考例１および１３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.08 (3H, s), 7.02-7.07 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.24-7.41 (3H, m), 8.55 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.17 (1H, s).
参考例１１４
7-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例９４で得た4-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロニコチンアルデヒドを原料として参考例２２〜２４と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.23 (1H, m), 4.36 (1H, m), 5.02 (2H, m), 6.96 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.03-7.15 (3H, m), 7.20-7.41 (6H, m), 8.26 (1H, d, J= 4.9 Hz).
参考例１１５
(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル メタンスルホネート
参考例１で得た(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メタノールを原料として参考例３３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.02 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.37-7.40 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 8.46 (1H, d, J = 4.9 Hz).
参考例１１６
[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミン
参考例１１５で得た(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル メタンスルホネート(1.50 g)およびアジ化ナトリウム(0.67 g) のジメチルホルムアミド(20 ml)溶液を、６０℃において２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、3-(アジドメチル)-2-クロロ-4-フェニルピリジンを無色結晶(1.23 g)として得た。
上記で得た3-(アジドメチル)-2-クロロ-4-フェニルピリジン(1.23 g)およびリチウムアルミニウムヒドリド(0.39 g) のジエチルエーテル(100 ml)懸濁液を、０℃において４時間撹拌した。水を加えて反応混合物をクエンチし、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物を淡黄色固体(0.95 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (2H, s), 3.86 (2H, s), 7.14 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.36-7.39 (2H, m), 7.44-7.48 (3H, m), 8.54 (1H, d, J= 5.0 Hz).
参考例１１７
[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル][2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミン
参考例１１６で得た[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミン(0.35 g)のメタノール(20 ml)に溶液に、2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド (0.37 g)および酢酸(1.0 ml)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.22 g)を加え、室温でさらに１時間撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を無色油状物(0.43 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (1H, s), 3.68 (2H, s), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.79 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.16 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.41-7.48 (5H, m), 8.31 (1H, d, J= 5.0 Hz).
参考例１１８
[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]{2-メトキシ-5-[5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]ベンジル}アミン
参考例１１６で得た[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミンおよび2-メトキシ-5-[5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]ベンズアルデヒドを原料として参考例１１７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (1H, s), 3.76 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.99 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.25 (1H, m), 7.31-7.44 (6H, m), 8.32 (1H, d, J= 5.0 Hz).
参考例１１９
酢酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2’-クロロ-3,4’-ビピリジン-3’-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル
参考例４６で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチルを原料として参考例１０９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.17 (3H, m), 4.33 (2H, m), 4.42-4.96 (4H, m), 7.08 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.32-7.76 (5H, m), 8.36-8.42 (2H, m), 8.69 (1H, m).
参考例１２０
酢酸2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2’-クロロ-2,4’-ビピリジン-3’-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル
参考例４６で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル(0.58 g)の1,2-ジメトキシエタン(15 ml)混合液に、トリメチル(2-ピリジル)スズ(1.60 g)を加え、減圧下で５分間脱気した。反応系をアルゴンで置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.11 g)を加え、アルゴン雰囲気下で３２時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を非結晶性固体(0.16 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-2.21 (3H, m), 4.51-5.05 (6H, m), 7.13-7.15 (2H, m), 7.35-7.79 (5H, m), 8.30-8.66 (2H, m).
参考例１２１
酢酸2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル
参考例４６で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチルおよび2-トリブチルスタニルチアゾールを原料として参考例１２０と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-2.26 (3H, m), 4.54-4.64 (2H+2H×1/6, m), 5.15 (2H×5/6, s), 5.27-5.35 (2H, m), 7.23-8.30 (7H, m).
参考例１２２
酢酸2-{({4-[2-(アミノカルボニル)フェニル]-2-クロロピリジン-3-イル}メチル)[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチル
参考例４６で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-ヨードピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチルおよび2-シアノフェニルボロン酸を原料として参考例１０９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.04-2.14 (3H, m), 4.20-5.00 (6H, m), 5.47 (1H, m), 6.00-6.60 (1H, m), 6.90-7.70 (8H, m), 8.34 (1H, m).
参考例１２３
2-クロロ-4-ピペリジン-1-イルニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒド(0.50 g)のエタノール(15 ml)溶液に、ピペリジン(0.20 g)とトリエチルアミン(0.39 g)を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を淡黄色油状物(0.30 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.69-1.78 (6H, m), 3.27 (4H, m), 6.77 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 6.1 Hz), 10.31 (1H, s).
参考例１２４
2-クロロ-4-モルホリン-4-イルニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として参考例１２３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.28 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.91 (4H, t, J = 4.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.39 (1H, s).
参考例１２５
2-クロロ-4-ピロリジン-1-イルニコチンアルデヒド
参考例４５で得た2-クロロ-4-ヨードニコチンアルデヒドを原料として参考例１２３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.01 (4H, m), 3.21 (4H, m), 6.60 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 6.3 Hz), 10.44 (1H, s).
実施例１
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-フェニル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例８で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]-2-ヒドロキシアセトアミド(210 mg)のテトラヒドロフラン(10 ml)溶液に水素化ナトリウム(35 mg)を加え、５時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(75 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.43 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.96-7.01 (3H, m), 7.31-7.46 (5H, m), 7.74 (1H, s), 8.29 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例２
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-フェニル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]チアゼピン-3(2H)-オン
参考例９で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2-クロロ-N-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アセトアミド(280 mg)のエタノール(10 ml)溶液にチオ尿素(82 mg)を加え、５時間加熱還流した。反応液に炭酸カリウム(230 mg)を加え、さらに１２時間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(140 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.05 (2H, s), 4.39 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.85 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.20 (2H, s), 7.40-7.52 (3H, m), 7.70 (1H, s), 8.33 (1H, d, J= 4.9 Hz).
実施例３
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１２で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド(510 mg)を用い、実施例１と同様にして、表題化合物を無色結晶(246 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.43 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.91-7.09 (5H, m), 7.40 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.28 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例４
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１６で得たN-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド(150 mg)を用い、実施例１と同様にして、表題化合物を無色結晶(47 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, d, J= 7.0 Hz), 4.03-4.42 (2H, m), 4.94-5.07 (2H, m), 6.00 (1H, q, J= 7.0 Hz), 6.86 (1H, d, J= 5.0 Hz), 6.87-6.92 (2H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.38 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例５
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8-メチル-6-フェニル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例２０で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[(2-クロロ-6-メチル-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]-2-ヒドロキシアセトアミド(300 mg)を用い、実施例１と同様にして、表題化合物を無色結晶(21 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.51 (3H, s), 4.37 (2H, s), 4.60 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.92-6.98 (2H, m), 7.28-7.43 (3H, m), 7.37 (2H, s), 7.74 (1H, s).
実施例６
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
工程１
参考例１０で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン(0.60 g)のジクロロメタン(20 ml)溶液にトリエチルアミン(0.14 g)を加え、さらに2-アセトキシイソブチルクロリド(1.07 g)のジクロロメタン(10 ml)溶液を滴下し、室温で8時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して酢酸 2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-1,1-ジメチル-2-オキソエチルを無色結晶(0.37 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.59 (3H, s), 1.65 (3H, s), 2.04 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.70-6.90 (4H, m), 7.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.68 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.0 Hz).
工程２
工程1で得た化合物(0.29 g)のエタノール(3 ml)/テトラヒドロフラン(2 ml)混合溶液に、4N水酸化ナトリウム水溶液(1.25 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残留物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルから結晶化させることにより、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミドを無色結晶(0.18 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.44 (6H, s), 2.86 (1H, s), 4.60 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.90-6.95 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.22-7.27 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 5.0 Hz).
工程３
工程２で得た化合物(0.20 g)を用い、実施例１と同様の方法で表題化合物を無色結晶(0.06 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.76 (6H, s), 4.44 (2H, s), 4.60 (2H, s), 6.89-7.17 (5H, m), 7.35 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 4.9 Hz).
実施例７
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(3-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
工程１
参考例１７で得た[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メタノール(1.41 g)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液に塩化チオニル(1.42 g)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して得られた残留物のジメチルホルムアミド(30 ml)溶液に、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.44 g)および炭酸カリウム(1.64 g)を加え、110℃で12時間攪拌した。反応溶液を冷却後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミンを無色油状物(0.68 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.93 (1H, brs), 3.79 (2H, s), 3.86 (2H, s), 7.04-7.44 (5H, m),
7.75 (3H, s), 8.35 (1H, d, J= 5.0 Hz).
工程２
工程１で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン(0.68 g)のジクロロメタン(35 ml)溶液に、アセトキシアセチルクロリド(0.26 g)およびトリエチルアミン(0.19 g)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、酢酸エチルから再結晶することにより、酢酸 2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]メチル}アミノ)-2-オキソエチルを白色粉末(0.79 g)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.93-2.18 (3H, m), 4.11-4.40 (2H, m), 4.60 (1H, s), 4.64-4.88 (2H, m), 4.99 (1H, s), 6.89-7.67 (7H, m), 7.71-7.94 (1H, m), 8.35 (1H, d, J = 4.7 Hz).
工程３
工程２で得た酢酸 2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル(0.45 g)のテトラヒドロフラン(3 ml)-エタノール(5 ml)溶液に4規定水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、酢酸エチルから再結晶することにより、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミドを白色粉末(0.27 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.40 (1H, brs), 3.95-4.18 (2.6H, m), 4.44 (1.3H, s), 4.58 (1.3H, s), 5.02 (0.8H, s), 6.63-6.75 (1H, m), 6.80 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.95-7.48 (5H, m), 7.69 (0.6H, s), 7.76 (0.4H, s), 8.32 (0.6H, d, J = 4.8 Hz), 8.39 (0.4H, d, J = 4.6 Hz).
工程４
工程３で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(3-フルオロフェニル)-3-ピリジニル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド(0.27 g)のテトラヒドロフラン(15 ml)溶液に水素化ナトリウム(60% in oil)(0.06 g)を加え、6時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物を白色粉末(0.15 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.43 (2H, s), 4.65 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.61-6.78 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.04-7.16 (1H, m), 7.22-7.44 (3H, m), 7.76 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例８
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例３５で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{1-[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]エチル}-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (3H, d, J= 6.8 Hz), 3.97 (1H, d, J= 15.1 Hz), 4.33 (1H, q, J= 6.8 Hz), 4.71 (1H, d, J= 17.2 Hz), 5.05 (1H, d, J= 17.2 Hz), 5.41 (1H, d, J= 15.1 Hz), 6.78 (2H, m), 6.88 (2H, m), 6.95 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.42 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.30 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例９
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(4-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例２９で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.43 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.88-6.93 (3H, m), 7.33 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.41 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.29 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例１０
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(4-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例３１で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.87 (2H, d, J= 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.16 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.38 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.26 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例１１
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-c]アゼピン-7-オン
工程１
参考例１０で得た[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミン(0.60 g)のジクロロメタン(30 ml)溶液に、アクリロイルクロリド(0.54 g)およびトリエチルアミン(0.25 g)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1規定の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、酢酸エチルから再結晶することにより、N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アクリルアミドを白色粉末(0.40 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.39 (2H, brs), 4.94 (2H, brs), 5.65-5.72 (1H, m), 6.20-6.55 (2H, m), 6.90-7.20 (5H, m), 7.33 (2H, brs), 7.69 (1H, brs), 8.30 (1H, d, J = 4.7 Hz).
工程２
工程１で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アクリルアミド(0.3 g)のプロピオニトリル(7 ml)溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.06 g)とN-エチルジイソプロピルアミン(0.15 ml)を加え、120℃で4時間攪拌した。反応液を冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチル-ジエチルエーテル混合溶液(2:1)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を白色粉末(0.04 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.24 (2H, s), 4.47 (2H, brs), 6.72 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.03-7.22 (7H, m), 7.42 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.75 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例１２
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-(4-フルオロフェニル)-5,6,8,9-テトラヒドロ-7H-ピリド[3,2-c]アゼピン-7-オン
実施例１１で得た6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロ-7H-ピリド[3,2-c]アゼピン-7-オン(0.10 g)のエタノール(10 ml)溶液に、10%パラジウム炭素(0.15 g)とギ酸アンモニウム(0.27 g)を加え、3時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を10%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を無色非晶性固体(0.07 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.11(2H, t, J = 7.1 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.40 (2H, s), 4.50 (2H, s), 6.88-6.94 (3H, m), 7.04-7.13 (3H, m), 7.71 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例１３
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロピリミド[5,4-f]オキサゼピン-7(8H)-オン
参考例８９で得た5-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}メチル)-6-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-オール(0.20 g)のジクロロエタン(30 ml)に、トリエチルアミン(0.046 g)およびブロモアセチルクロリド(0.071 g)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して白色固体を得た。この固体をジイソプロピルエーテルから再結晶させることにより、表題化合物を白色粉末(0.041 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.54 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.06-7.18 (4H, m), 7.33 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.75 (1H, s).
実施例１４
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例２４で得た6-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(170 mg)、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(280 mg)および炭酸カリウム(97 mg)のジメチルホルムアミド(10 ml)懸濁液を、８０℃で５時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(190 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.12 (2H, t, J= 4.6Hz), 3.43-3.75 (4H, m), 4.16-4.44 (2H, m), 6.82-7.02 (4H, m), 7.13-7.29 (1H, m), 7.61 (2H, s), 7.66 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 5.0Hz).
実施例１５
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例２４で得た6-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(250 mg)、炭酸カリウム(0.14 g)およびヨウ化カリウム(68 mg)のジメチルホルムアミド(20 ml)懸濁液に、メタンスルホン酸1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル(0.52 g)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応溶液を冷却後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(140 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.36 (3H, m), 2.88-3.92 (5H, m), 4.18-4.53 (2H, m), 6.85 (1H, d, J= 5.0 Hz), 6.87-7.08 (3H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.59 (2H, brs), 7.62 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例１６
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例２７で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド(280 mg)を用い、実施例１と同様にして表題化合物を無色結晶(170 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.95-5.28 (6H, m), 6.84-6.93 (1H, m), 6.94 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.03-7.18 (2H, m), 7.37-7.50 (1H, m), 7.38 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.31 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例１７
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例３７で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(2,6-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.28 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.90-6.96 (3H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.74 (1H, s), 8.33 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例１８
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-(2-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例５９で得たN-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-N-{[2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド(510 mg)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(346 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.04-1.52 (3H, m), 3.59-3.98 (1H, m), 4.20-5.31 (3H, m), 5.87-6.10 (1H, br), 6.41-7.87 (8H, m), 8.15-8.39 (1H, br).
実施例１９
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7-(2-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例６２で得た7-(2-フルオロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン(260 mg)および3,5-(ビストリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(410 mg)のアセトニトリル(10 ml)溶液に、トリエチルアミン(0.19 ml)を加えて室温で6時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(414 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.95-2.06 (2H, m), 3.48-3.87 (2H, br), 4.32 (2H, s), 4.46 (2H,
t, J= 6.2Hz), 7.10 (1H, d, J= 5.1Hz), 7.13-7.59 (4H, m), 7.80 (2H, s), 8.00 (1H, s), 8.36 (1H, d, J= 5.1Hz).
実施例２０
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
参考例６５で得た8-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン(190 mg)を用い、実施例１４と同様の操作をすることにより、表題化合物を淡黄色結晶(151 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.46-1.84 (4H, m), 3.13-3.35 (2H, br), 3.57 (2H, s), 3.41-4.05 (2H, br), 4.45-4.88 (2H, br), 6.61-6.81 (2H, m), 6.90-7.07 (2H, m), 7.14-7.36 (3H, m), 7.63 (1H, s), 8.19 (1H, d, J= 5.1Hz).
実施例２１
6-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-8-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン
参考例６５で得た8-(2-フルオロフェニル)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン(200 mg)を用い、実施例１５と同様の操作をすることにより、表題化合物を淡黄色結晶(45 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.94-1.27 (3H, br), 1.48-1.93 (4H, m), 3.02-3.88 (5H, m), 4.40-5.01 (2H, br), 6.61-6.83 (1H, br), 6.91-7.15 (2H, m), 7.18-7.41 (4H, m), 7.64 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 5.1Hz).
実施例２２
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例３８で得た6-(2,6-ジフルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(0.43 g)、ヨウ化カリウム(0.14 g)および炭酸カリウム(0.24 g)のジメチルホルムアミド(25 ml)溶液に3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.78 g)を加え、80℃で15時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(99 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.63 (2H, s), 4.32 (2H, m), 6.71 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.16 (1H, m), 7.62 (2H, s), 7.65 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例２３
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン 二塩酸塩
参考例３８で得た6-(2,6-ジフルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(234 mg)、ヨウ化カリウム(140 mg)および炭酸カリウム(698 mg)のジメチルホルムアミド(10 ml)混合液にメタンスルホン酸 1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルエステル(1.84 g)を加え、80℃で24時間加熱撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製した後、得られた表題化合物のフリー塩基体を酢酸エチル(2 ml)に溶かし、塩化水素の４規定酢酸エチル溶液(2 ml)を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール-ジイソプロピルエーテルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(44 mg)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (3H, brs), 3.55 (2H, m), 4.00-4.90 (5H, m), 6.98-7.44 (5H, m), 8.03-8.30 (4H, m), 11.90 (1H, brs).
実施例２４
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例３８で得た6-(2,6-ジフルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(1.04 g)、ヨウ化カリウム(268 mg)および炭酸カリウム(555 mg)のジメチルホルムアミド(50 ml)混合液にメタンスルホン酸 1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルエステル(2.17 g)を加え、80℃で9時間加熱撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(564 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.09 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.51 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.62 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.77 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.34 (2H, m), 6.72-6.81 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20 (1H, m), 7.61 (3H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例２５
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例４０で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.08 (1H, m), 4.42 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.90-4.95 (2H, m), 5.10 (1H, m), 6.83-6.90 (4H, m), 7.41 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.31 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例２６
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例６９で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(2-クロロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド(450 mg)を用い、実施例１と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色結晶(249 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.95 (1H, d, J= 15.8Hz), 4.43 (2H, dd, J= 15.4, 27.4Hz), 4.86 (1H, d, J= 15.2Hz), 5.01 (2H, dd, J= 15.4, 42.8Hz), 6.83 (1H, dd, J= 1.6, 6.0Hz), 6.90 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.16-7.51 (3H, m), 7.39 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.32 (1H, d, J= 5.0Hz).
実施例２７
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例７２で得た6-(2-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(140 mg)を用い、実施例１４と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色結晶(93 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.00-3.22 (2H, m), 3.33-3.73 (4H, m), 4.15-4.48 (2H, m), 6.84 (1H, d, J= 5.0Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 6.98-7.34 (3H, m), 7.60 (2H, s), 7.67 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 5.0Hz).
実施例２８
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-(2-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例７２で得た6-(2-クロロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(230 mg)を用い、実施例１５と同様の操作をすることにより、表題化合物を無色結晶(113 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.18-1.27 (3H, m), 2.80-3.46 (3H, m), 3.50-3.90 (2H, m), 4.12-4.52 (2H, m), 6.71-6.95 (2H, m), 6.98-7.37 (3H, m), 7.50-7.72 (3H, m), 8.09-8.28 (1H, m).
実施例２９
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8-フェニル-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン-5(2H)-オン
参考例４２で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシブタンアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (2H, m), 2.60 (1H, brs), 3.33 (2H, brs), 3.90 (1H, brs), 4.40 (2H, brs), 5.00 (2H, brs), 7.04-7.06 (3H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.44-7.46 (3H, m), 7.62 (1H, s), 8.30 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例３０
6-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8-(4-フルオロフェニル)-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[2,3-b][1,5]オキサゾニン-5(2H)-オン
参考例４４で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-4-ヒドロキシブタンアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (2H, m), 2.55 (1H, brs), 3.33 (2H, brs), 3.90 (1H, brs), 4.45 (2H, brs), 5.00 (2H, brs), 7.01 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.29 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例３１
{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル}メタノール
参考例７５で得た(6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3-イル)メタノール(110 mg)を用い、実施例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(136 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:2.18-2.34 (1H, m), 3.19-3.38 (1H, m), 3.55-3.97 (5H, m), 4.24 (1H, d, J= 16.7Hz), 4.42-4.59 (2H, m), 6.91 (1H, d, J= 5.0Hz), 6.91-7.07 (2H, m), 7.18-7.39 (3H, m), 7.47 (2H, s), 7.66 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 5.0Hz).
実施例３２
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例４７で得た4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-クロロ-4,5-ジヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン(0.26 g)のトルエン(10 ml)、エタノール(5 ml)および水(5 ml)の混合液に、4-フルオロフェニルボロン酸(0.12 g)と炭酸カリウム(0.21 g)を加え、減圧下で２０分間脱気した。反応系をアルゴンで置換した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.035 g)を加え、アルゴン雰囲気下で２時間加熱還流した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を無色非結晶性固体(0.10 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.51 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.02-7.10 (4H, m), 7.35 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 5.5 Hz).
実施例３３
6-フェニル-4-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例７８で得たN-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]-2-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アセトアミド(520 mg)を用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(430 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:4.41 (2H, s), 4.53 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.79 (1H, brs), 6.85-7.53 (9H, m), 8.26 (1H, d, J= 5.1Hz).
実施例３４
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-メトキシフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例４９で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.70 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.39 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.59 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.69 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.84 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 6.89-6.96 (3H, m), 7.34 (2H, s), 7.40 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例３５
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7-(2-メトキシフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例５０で得た7-(2-メトキシフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン(363 mg) およびトリエチルアミン(275 mg)のテトラヒドロフラン(15 ml)溶液に、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(553 mg)を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(362 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (2H, m), 3.48 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.76 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.42 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.10 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.82 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例３６
4-{1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例５１で得た6-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピンを用い、実施例２４と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, m), 2.95-3.30 (2H, m), 3.43 (1H, m), 3.58-3.85 (2H, m), 4.25-4.50 (2H, m), 6.72 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.86 (1H, m), 7.60 (2H, s), 7.65 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例３７
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(3-チエニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例５３で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(3-チエニル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.51 (2H, s), 4.66 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J= 1.2, 4.9 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J= 2.9, 4.9 Hz), 7.44 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.26 (1H, d, J= 4.9 Hz).
実施例３８
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7-(3-チエニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例５４で得た7-(3-チエニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを用い、実施例３５と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92 (2H, m), 3.66 (2H, t, J= 3.8 Hz), 4.40 (2H, t, J= 5.8 Hz), 4.51 (2H, s), 7.14 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.96 (2H, s), 8.04 (1H, s), 8.30 (1H, d, J= 4.9 Hz).
実施例３９
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(3-フリル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例５６で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(3-フリル)ピリジン-3-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.59 (2H, s), 4.72 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.17 (1H, dd, J= 0.9, 1.7 Hz), 6.98 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.23 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.49 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例４０
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-メチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例８１で得た3-メチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(180 mg)を用い、実施例１４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(148 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.19 (3H, d, J= 6.7Hz), 3.18-3.38 (1H, m), 3.57 (1H, d, J= 16.3Hz), 3.75 (2H, dd, J= 14.7, 35.2 Hz), 4.11 (1H, d, J= 16.2 Hz), 4.20-4.42 (2H, m), 6.87 (1H, d, J= 5.0Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.12-7.33 (3H, m), 7.54 (2H, s), 7.64 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 5.0Hz).
実施例４１
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3-メチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例８１で得た3-メチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(120 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(180 mg)を用い、実施例１９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(195 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.15-1.41 (3H, m), 3.96-4.70 (4H, m), 5.01-5.32 (1H, m), 6.70-8.01 (9H, m), 8.11-8.29 (1H, m).
実施例４２
4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-3-メチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例８１で得た3-メチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(120 mg)を用い、実施例１９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を無色結晶(229 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.31 (3H, d, J= 6.5Hz), 4.06-4.83 (5H, m), 6.84 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.20-7.36 (2H, m), 7.41-7.61 (3H, m), 7.76-7.97 (4H, m).
実施例４３
4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-3,3-ジメチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン
参考例８４で得た3,3-ジメチル-6-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(125 mg)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(200 mg)のアセトニトリル(8 ml)溶液に、トリエチルアミン(0.09 ml)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液に、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(185 mg)、トリエチルアミン(0.09 ml)およびアセトニトリル(2 ml)を追加し、６０℃で４時間、さらに７０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから再結晶することにより、表題化合物を無色結晶(140 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.56 (3H, s), 1.57 (3H, s), 4.28 (2H, brs), 4.88 (2H, s), 6.94 (1H, d, J= 5.0Hz), 7.14-7.36 (2H, m), 7.42-7.60 (3H, m), 7.73 (2H, s), 7.90 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 4.9Hz).
実施例４４
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例９１で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-({2-クロロ-4-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ピリジン-3-イル}メチル)-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.00 (6H, s), 4.52 (2H, s), 4.65 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.63 (2H, m), 6.88 (2H, m), 6.96 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.43 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.21 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例４５
6-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例９３で得たN-({4-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロピリジン-3-イル}メチル)-N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.32 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.97 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.51 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.64 (1H, m), 6.96 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.01 (1H, m), 7.22-7.40 (8H, m), 7.72 (1H, s), 8.27 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例４６
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(3-ヒドロキシフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
実施例４５で得た6-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン(0.32 g)のメタノール(20 ml)溶液に、10%パラジウム炭素(0.04 g)を加え、水素雰囲気下において室温で９時間撹拌した。パラジウム炭素をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.27 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.43 (2H, s), 4.67 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.42 (1H, d), 6.57 (1H, s), 6.90 (1H, m), 6.98 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.16 (1H, m), 7.45 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 5.0 Hz), 9.03 (1H, s).
実施例４７
(3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェノキシ)酢酸 tert-ブチル
実施例４６で得た4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(3-ヒドロキシフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン(0.20 g)および炭酸カリウム(0.11 g)のジメチルホルムアミド(8 ml)混合液に、ブロモ酢酸tert-ブチル(0.25 g)を加え、室温で８時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.21 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 4.41 (2H, s), 4.52 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.57 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.63 (1H, m), 6.88 (1H, m), 6.97 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.26 (1H, m), 7.42 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.28 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例４８
(3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェノキシ)酢酸 0.5トリフルオロ酢酸塩
実施例４７で得た(3-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェノキシ)酢酸 tert-ブチル(0.15 g)を、トリフルオロ酢酸(6 ml)に溶かし、0℃で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.13 g)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.54 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.43 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.60 (1H, s), 6.85 (1H, d, J= 4.9 Hz), 6.92 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.52 (2H, s), 7.94 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 4.9 Hz), 13.00 (1H, brs).
実施例４９
6-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例９５で得たN-({4-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロピリジン-3-イル}メチル)-N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (1H, d, J= 15.9 Hz), 4.33 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.55 (1H,
d, J= 15.9 Hz), 4.69 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.77 (1H, d, J= 15.1 Hz), 4.96 (2H, m), 5.02 (1H, d, J= 15.1 Hz), 6.82 (1H, m), 6.90 (1H, d, J= 5.1 Hz), 6.93-7.10 (4H, m), 7.26-7.41 (6H, m), 7.72 (1H, s), 8.26 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例５０
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-ヒドロキシフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
実施例４９で得た6-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オンを用い、実施例４６と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.07 (1H, d, J= 15.6 Hz), 4.45 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.57 (1H, d, J= 15.6 Hz), 4.77 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.89 (1H, d, J= 15.3 Hz), 5.09 (1H, d, J= 15.3 Hz), 5.35 (1H, s), 6.80 (1H, m), 6.81-6.92 (2H, m), 6.96 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.31 (1H, m), 7.38 (2H, s), 7.73 (1H, s), 8.26 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例５１
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
実施例５０で得た4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-ヒドロキシフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン(0.15 g)および炭酸カリウム(0.12 g)のジメチルホルムアミド(10 ml)混合液に、2-クロロエチルメチルエーテル(0.15 g)を加え、60℃で２２時間加熱撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.12 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.77 (1H, d, J= 16.0 Hz), 3.97 (2H, m), 4.34 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.79 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.80 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.87 (1H, d, J= 16.0 Hz), 5.19 (1H, d, J= 15.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J= 1.8, 7.5 Hz), 6.86-6.96 (3H, m), 7.34 (2H, s), 7.37 (1H, m), 7.71 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例５２
4-(3,5-ジクロロベンジル)-6-フェニル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例９６で得た2-クロロ-4-フェニルニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.41 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.81 (2H, d, J= 1.7 Hz), 7.00 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.35-7.54 (3H, m), 8.28 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例５３
4-(3,5-ジフルオロベンジル)-6-フェニル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例９６で得た2-クロロ-4-フェニルニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.43 (2H, s), 4.48 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.40-6.55 (2H, m), 6.59-6.73 (1H, m), 7.00 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.33-7.53 (3H, m), 8.28 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例５４
4-(3,5-ジメトキシベンジル)-6-フェニル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例９６で得た2-クロロ-4-フェニルニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.66 (6H, s), 4.39 (2H, s), 4.47 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.10 (2H, d, J= 2.2 Hz), 6.28-6.33 (1H, m), 6.93 (1H, d, J= 5.1 Hz), 6.96-7.06 (2H, m), 7.32-7.48 (3H, m), 8.23 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例５５
6-フェニル-4-(3,4,5-トリメトキシベンジル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例９６で得た2-クロロ-4-フェニルニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.64 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.40 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.10 (2H, s), 6.88 (1H, d, J= 5.1 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.35-7.40 (3H, m), 8.21 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例５６
4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)-6-フェニル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例９６で得た2-クロロ-4-フェニルニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.39 (2H, s), 4.42 (2H, s), 4.92 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.34 (1H, dd, J= 1.6, 7.8 Hz), 6.48 (1H, d, J= 1.6 Hz), 6.57 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.97 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.42-7.45 (3H, m), 8.25 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例５７
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7-(2-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例９７で得た7-(2-クロロフェニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを原料として実施例１９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (2H, m), 3.33-3.53 (1H, m), 3.72-3.91 (1H, m), 4.15-4.32 (2H, m), 4.34-4.56 (2H, m), 7.03 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.37-7.48 (4H, m), 7.84 (2H, s), 8.01 (1H, s), 8.37 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例５８
{3-[(3-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メチル]ベンジル}カルバミン酸 tert-ブチル
参考例９６で得た2-クロロ-4-フェニルニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 4.19 (2H, d, J= 5.7 Hz), 4.37 (2H, s), 4.51 (2H, s), 4.72 (1H, m), 4.95 (2H, s), 6.84 (2H, m), 6.95 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.12-7.16(2H, m), 7.36-7.47 (3H, m), 8.24 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例５９
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7-ピリジン-3-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例９９で得た7-ピリジン-3-イル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを原料として実施例１９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.40 (2H, s), 4.47 (2H, m), 7.10 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.47 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.83 (2H, s), 8.02 (1H, s), 8.38 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.56 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.75 (1H, m).
実施例６０
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(4-フルオロフェニル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-3-オン 塩酸塩
参考例１０１で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-{[2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}グリシンアミド(0.30 g)のエタノール(2 ml)およびトルエン(3 ml)の混合溶液を、Microwaveを用いて180℃において９０分間加熱した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をジエチルエーテル-エタノールより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.10 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.45 (2H, s), 4.47-4.54 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.56 (1H, d, J= 6.0 Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.29 (2H, s), 7.75-7.81 (2H, m), 8.59 (1H, m).
実施例６１
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-3-オン
参考例１０２で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]グリシンアミド(0.35 g)のエタノール(10 ml)混合液に、トリエチルアミン(1 ml)を加え、ステンレス容器中に封管し、160℃において１５時間加熱した。室温に冷却後、得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテルから析出させることにより表題化合物を無色結晶(0.21 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.32-4.39 (4H, m), 4.49 (2H, s), 4.41 (1H, m), 6.45 (1H, d, J= 5.1 Hz), 6.99-7.05 (2H, m), 7.27 (2H, s), 7.31-7.48 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.98 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例６２
1-アセチル-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-3-オン
実施例６１で得た4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-3-オン(0.10 g)の無水酢酸(5 ml)混合液を、70℃において３時間加熱した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジエチルエーテル-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.08 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.08 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.49 (2H, s), 4.84 (2H, s), 7.05-7.17 (2H, m), 7.22-7.32 (3H, m), 7.35-7.54 (3H, m), 7.75 (1H, s), 8.56 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例６３
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-1-メチル-6-フェニル-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ピリド[2,3-e][1,4]ジアゼピン-3-オン
参考例１０３で得た(2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチル)メチルカルバミン酸 tert-ブチルを原料として参考例１０１および実施例６１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.33 (3H, s), 4.33 (2H, s), 4.36 (2H, s), 4.50 (2H, s), 6.48 (1H, d, J= 5.0 Hz), 6.90-7.03 (2H, m), 7.30 (2H, s), 7.30-7.47 (3H, m), 7.71 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例６４
(2-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェノキシ)酢酸tert-ブチル
実施例５０で得た4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-ヒドロキシフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オンを用い、実施例４７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 4.16 (1H, d, J= 16.2 Hz), 4.35 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.37 (1H, d, J= 16.5 Hz), 4.45 (1H, d, J= 16.5 Hz), 4.79 (1H, d, J= 16.2 Hz), 4.82 (1H, d, J= 15.4 Hz), 4.91 (1H, d, J= 15.0 Hz), 5.17 (1H, d, J= 15.4 Hz), 6.67 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J= 1.6, 7.3 Hz), 6.87-6.92 (2H, m), 7.31 (1H, m), 7.40 (2H, s), 7.66 (1H, s), 8.26 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例６５
(2-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェノキシ)酢酸
実施例６４で得た(2-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェノキシ)酢酸tert-ブチルを用い、実施例４８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.07 (1H, d, J= 16.2 Hz), 4.31 (1H, d, J= 16.2 Hz), 4.39 (1H, d, J= 15.9 Hz), 4.51 (1H, d, J= 15.9 Hz), 4.77 (1H, d, J= 13.9 Hz), 4.92-5.04 (2H, m), 5.25 (1H, d, J= 13.9 Hz), 6.56 (1H, m), 6.80-8.89 (3H, m), 7.29 (1H, m), 7.50 (2H, s), 7.92 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 4.8 Hz).
実施例６６
2-(2-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェノキシ)アセトアミド
実施例５０で得た4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-ヒドロキシフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン(0.14 g)および炭酸カリウム(0.12 g)のジメチルホルムアミド(8 ml)混合液に、2-クロロアセトアミド(0.05 g)を加え、室温で１４時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.06 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (1H, d, J= 15.3 Hz), 4.39 (1H, d, J= 15.3 Hz), 4.41 (2H, s), 4.65 (1H, d, J= 15.3 Hz), 4.76 (1H, d, J= 15.3 Hz), 4.86 (1H, d, J= 15.3 Hz), 5.15 (1H, d, J= 15.3 Hz), 5.36 (1H, brs), 5.70 (1H, brs), 6.81 (1H, dd, J= 1.8, 7.5 Hz), 6.90-7.04 (3H, m), 7.35 (2H, s), 7.44 (1H, m), 7.74 (1H, s), 8.32 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例６７
6-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１０５で得たN-({4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-2-クロロピリジン-3-イル}メチル)-N-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.47 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.98 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.90-6.97 (5H, m), 7.35-7.47 (7H, m), 7.75 (1H, s), 8.25 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例６８
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
実施例６７で得た6-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オンを用い、実施例４６と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.47 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.98 (2H, s), 5.26 (1H, s), 6.81 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.87 (2H, d, J= 8.6 Hz), 6.95 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.41 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.25 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例６９
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-[2-(メチルチオ)フェニル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１０７で得たN-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-N-({2-クロロ-4-[2-(メチルチオ)フェニル]ピリジン-3-イル}メチル)-2-ヒドロキシアセトアミドを用い、実施例１と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.90 (1H, d, J= 15.9 Hz), 4.42 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.47 (1H, d, J= 15.9 Hz), 4.75 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.91 (1H, d, J= 15.3 Hz), 5.10 (1H, d, J= 15.3 Hz), 6.72 (1H, m), 6.90 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.10 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.37-7.43 (3H, m), 7.75 (1H, s), 8.30 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例７０
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
実施例６９で得た4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-[2-(メチルチオ)フェニル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン(0.13 g)のクロロホルム(8 ml)溶液に、m-クロロ過安息香酸(77％含；0.14 g)を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、表題化合物を無色結晶(0.07 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.82 (3H, s), 3.64 (1H, d, J= 16.5 Hz), 4.29 (1H, d, J= 15.1 Hz), 4.68 (1H, d, J= 16.5 Hz), 4.85 (1H, d, J= 14.7 Hz), 4.96 (1H, d, J= 15.1 Hz), 5.19 (1H, d, J= 14.7 Hz), 6.69 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.81 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.41 (2H, s), 7.50 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.76 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.30 (1H, d, J= 4.8 Hz).
実施例７１
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１０８で得た2-クロロ-4-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.91 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.19 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.43 (2H, s), 7.78 (1H, s), 7.96 (2H, d, J= 8.1 Hz), 8.34 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例７２
(2-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル
参考例１０９で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}-2-クロロピリジン-3-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチルを原料として参考例８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 4.01 (1H, d, J= 15.7 Hz), 4.29 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.40 (1H, d, J= 15.7 Hz), 4.87 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.95 (1H, d, J= 15.3 Hz), 5.07 (1H, d, J= 15.3 Hz), 5.79 (1H, s), 6.73 (1H, dd, J= 1.5, 7.5 Hz), 6.95 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.04 (1H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 7.75 (1H, s), 7.95 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.35 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例７３
6-(2-アミノフェニル)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
実施例７２で得た(2-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(0.32 g)を、トリフルオロ酢酸(10 ml)に溶かし、0℃で１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.25 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (2H, s), 4.11 (1H, d, J= 15.6 Hz), 4.45 (1H, d, J= 15.6 Hz), 4.54 (1H, d, J= 14.9 Hz), 4.73 (1H, d, J= 14.9 Hz), 4.95 (1H, d, J= 15.3 Hz), 5.06 (1H, d, J= 15.3 Hz), 6.68-6.78 (3H, m), 6.98 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.23 (1H, m), 7.42 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.32 (1H, d, J= 4.9 Hz).
実施例７４
N-アセチル-N-(2-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェニル)アセトアミド
実施例７３で得た6-(2-アミノフェニル)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン(0.12 g)および4-ジメチルアミノピリジン(0.10 g)のピリジン(8 ml)溶液に、無水酢酸(0.56 g)を加え、室温で４５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.07 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 2.26 (3H, s), 4.08 (1H, d, J= 16.3 Hz), 4.27 (1H, d, J= 16.3 Hz), 4.51 (1H, d, J= 14.9 Hz), 4.94 (2H, s), 4.98 (1H, d, J= 14.9 Hz), 6.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 7.52-7.56 (3H, m), 7.76 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 5.0 Hz).
実施例７５
(4-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル
参考例１１０で得た[4-(2-クロロ-3-ホルミルピリジン-4-イル)フェニル]カルバミン酸 tert-ブチルを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 4.45 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.90-6.95 (3H, m), 7.35-7.38 (4H, m), 7.73 (1H, s), 8.26 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例７６
6-(4-アミノフェニル)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
実施例７５で得た(4-｛4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル｝フェニル)カルバミン酸 tert-ブチルを原料として実施例７３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (2H, s), 4.49 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.96 (2H, s), 6.62 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.79 (2H, d, J= 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.43 (2H, s), 7.75 (1H, s), 8.23 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例７７
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
実施例９８で得た2-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}ベンズアルデヒド(78 mg)のメタノール(10 ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(11 mg)を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、表題化合物を無色結晶(45 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (1H, s), 3.97 (1H, d, J= 15.9 Hz), 4.29-4.39 (3H, m), 4.45 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.71 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.92 (1H, d, J= 15.3 Hz), 5.05 (1H, d, J= 15.3 Hz), 6.77 (1H, d, J= 7.2 Hz), 6.93 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.27 (1H, m), 7.40 (2H, s), 7.45 (1H, m), 7.53 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.75 (1H, s), 8.27 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例７８
6-[2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル]-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
ベンジルアルコール(125 mg)のテトラヒドロフラン(30 ml)溶液に水素化ナトリウム(30 mg)を加え、２０分間加熱還流した。この反応液に、実施例１７で得られた4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン(250 mg)のテトラヒドロフラン(15 ml)溶液を加えて、さらに２０時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより表題化合物を無色非結晶性固体(151 mg)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.12 (1H, d, J= 15.6 Hz), 4.25 (1H, d, J= 15.6 Hz), 4.73 (1H, d, J= 14.4 Hz), 4.87 (1H, d, J= 15.4 Hz), 4.99 (1H, d, J= 15.4 Hz), 5.12 (1H, d, J= 14.4 Hz), 5.19 (1H, d, J= 11.5 Hz), 5.39 (1H, d, J= 11.5 Hz), 6.94-7.01 (3H, m), 7.21 (2H, s), 7.35 (5H, m), 7.45 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例７９
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
実施例７８で得た6-[2-(ベンジルオキシ)-6-フルオロフェニル]-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オンを用い、実施例４６と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (1H, d, J= 15.4 Hz), 4.32 (1H, d, J= 15.4 Hz), 4.72 (1H, d, J= 14.2 Hz), 5.16 (1H, d, J= 14.2 Hz), 5.42 (1H, d, J= 15.1 Hz), 5.49 (1H, d, J= 15.1 Hz), 6.35 (1H, m), 6.94-6.99 (2H, m), 7.23 (1H, d, J= 6.6 Hz), 7.44 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.87 (2H, s), 11.74 (1H, brs).
実施例８０
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１１３で得た2-クロロ-4-(2-メチルフェニル)ニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 3.96 (1H, d, J= 15.3 Hz), 4.38 (1H, d, J= 15.3 Hz), 4.54 (2H, s), 4.91 (1H, d, J= 15.6 Hz), 5.08 (1H, d, J= 15.6 Hz), 6.77 (1H, m), 6.92 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.13-7.36 (5H, m), 7.76 (1H, s), 8.29 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例８１
N-(4-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}フェニル)アセトアミド
実施例７６で得た6-(4-アミノフェニル)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オンを用い、実施例７４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.63 (2H, s), 4.98 (2H, s), 6.92-6.95 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.38 (2H, s), 7.51 (2H, d, J= 8.7 Hz), 7.73 (1H, s), 8.27 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例８２
7-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
参考例１１４で得た7-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを用い、実施例３５と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.94 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.72 (1H, m), 4.15 (1H, d, J= 14.7 Hz), 4.29 (1H, d, J= 14.7 Hz), 4.33-4.43 (2H, m), 4.98 (2H, s), 7.03-7.15 (5H, m), 7.23-7.31 (4H, m), 7.44 (1H, m), 7.81 (2H, s), 7.98 (1H, s), 8.32 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例８３
2-(5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-7-イル)フェノール
実施例８２で得た7-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシンを用い、実施例４６と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (2H, m), 3.67-3.74 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.48 (2H, m), 5.04 (1H, s), 7.02-7.10 (3H, m), 7.12 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.39 (1H, m), 7.79 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.34 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例８４
5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-7-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン
実施例８３で得た2-(5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-7-イル)フェノール(0.15 g)、ヨウ化ナトリウム(0.02 g)および炭酸カリウム(0.11 g)のジメチルホルムアミド(10 ml)混合液に、2-クロロエチルメチルエーテル(0.14 g)を加え、80℃で２０時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.12 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.40-3.52 (3H, m), 3.81 (1H, m), 4.00 (2H, m), 4.27 (2H, m), 4.44 (2H, m), 6.96 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J= 4.9 Hz), 7.13 (1H, m), 7.31 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.44 (1H, m), 7.81 (2H, s), 7.98 (1H, s), 8.30 (1H, d, J= 4.9 Hz).
実施例８５
{2-[2-(5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-7-イル)フェノキシ]エチル}カルバミン酸 tert-ブチル
実施例８３で得た2-(5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-7-イル)フェノール(0.27 g)および炭酸カリウム(0.21 g)のジメチルホルムアミド(10 ml)混合液に、2-(Boc-アミノ)エチルブロミド(0.23 g)を加え、60℃で４時間撹拌した。得られた反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、ヘキサン-ジエチルエーテルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.33 g)として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (9H, s), 2.00 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.97 (2H, m), 4.17-4.31 (2H, m), 4.43 (2H, m), 4.65 (1H, m), 6.99 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.12 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.80 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.33 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例８６
{2-[2-(5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-7-イル)フェノキシ]エチル}アミン 二塩酸塩
実施例８５で得た{2-[2-(5-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[2,3-b][1,5]オキサゾシン-7-イル)フェノキシ]エチル}カルバミン酸 tert-ブチル(0.20 g)の酢酸エチル(4 ml)溶液に、塩化水素の4規定酢酸エチル溶液(4 ml)を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール-ジイソプロピルエーテルより再結晶することにより表題化合物を無色結晶(0.18 g)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81-1.88 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.05-4.16 (3H, m), 4.31-4.35 (3H, m), 7.10-7.25 (4H, m), 7.48 (1H, m), 7.89 (2H, s), 7.99 (3H, s), 8.28 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.46 (1H, s).
実施例８７
4-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-6-フェニル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１１７で得た[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル][2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミンを原料として参考例７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.56 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.67 (1H, d, J= 8.9 Hz), 6.89 (1H, d, J= 2.6 Hz), 6.93 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.03-7.08 (3H, m), 7.40-7.44 (3H, m), 8.23 (1H, d, J= 5.0 Hz).
実施例８８
4-{2-メトキシ-5-[5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]ベンジル}-6-フェニル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１１８で得た[(2-クロロ-4-フェニルピリジン-3-イル)メチル]{2-メトキシ-5-[5-(トリフルオロメチル)-1H-テトラゾール-1-イル]ベンジル}アミンを原料として参考例７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.70 (3H, s), 4.50 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.89 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.98 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.12-7.16 (3H, m), 7.33 (1H, dd, J= 2.7, 8.2 Hz), 7.40-7.42 (3H, m), 8.25 (1H, d, J= 5.1 Hz).
実施例８９
6-(2-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例２１で得た2-クロロ-4-(2-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.38 (1H, m), 4.58-4.72 (3H, m), 4.97 (2H, m), 6.95 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.00 (1H, m), 7.08-7.21 (4H, m), 7.42 (1H, m), 7.53 (1H, m), 8.28 (1H, d, J= 5.0 Hz), 8.33 (1H, d, J= 4.5 Hz).
実施例９０
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１１９で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2’-クロロ-3,4’-ビピリジン-3’-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチルを原料として参考例８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.43 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.97 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.25 (2H, m), 7.39 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.33-8.35 (2H, m), 8.65 (1H, m).
実施例９１
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-ピリジン-2-イル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１２０で得た酢酸 2-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル][(2’-クロロ-2,4’-ビピリジン-3’-イル)メチル]アミノ}-2-オキソエチルを原料として参考例８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.76 (2H, s), 4.89 (2H, s), 5.00 (2H, s), 7.15 (1H, d, J= 5.1 Hz), 7.33-7.36 (2H, m), 7.54 (2H, s), 7.71 (1H, s), 7.77 (1H, m), 8.36 (1H, d, J= 5.1 Hz), 8.64 (1H, m).
実施例９２
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-(1,3-チアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１２１で得た酢酸 2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチルを原料として参考例８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.98 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.36 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.52 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.70 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.90 (1H, d, J= 3.3 Hz), 8.37 (1H, d, J= 5.4 Hz).
実施例９３
2-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}ベンズアミド
参考例１２２で得た酢酸 2-{({4-[2-(アミノカルボニル)フェニル]-2-クロロピリジン-3-イル}メチル)[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエチルを原料として参考例８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.95 (1H, d, J= 16.2 Hz), 4.32 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.47 (1H, d, J= 16.2 Hz), 4.92 (1H, d, J= 15.0 Hz), 4.94 (1H, d, J= 15.0 Hz), 5.09 (1H, d, J= 15.0 Hz), 5.52 (2H, m), 6.80 (1H, d, J= 7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.36 (1H, m), 7.41 (2H, s), 7.48 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.73 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 4.8 Hz).
実施例９４
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-ピペリジン-1-イル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１２３で得た2-クロロ-4-ピペリジン-1-イルニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (6H, m), 2.73 (4H, m), 4.49 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.60 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.67 (2H, s), 7.79 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 5.5 Hz).
実施例９５
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-モルホリン-4-イル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１２４で得た2-クロロ-4-モルホリン-4-イルニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.74 (4H, t, J= 4.5 Hz), 3.63 (4H, t, J= 4.5 Hz), 4.53 (2H, s), 4.82 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.61 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.65 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.14 (1H, d, J= 5.5 Hz).
実施例９６
4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-ピロリジン-1-イル-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１２５で得た2-クロロ-4-ピロリジン-1-イルニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (4H, m), 3.11 (4H, m), 4.61 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.38 (1H, d, J= 6.0 Hz), 7.66 (2H, s), 7.80 (1H, s), 7.92 (1H, d, J= 6.0 Hz).
実施例９７
6-アゼパン-1-イル-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-4,5-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-3(2H)-オン
参考例１１２で得た4-アゼパン-1-イル-2-クロロニコチンアルデヒドを原料として参考例１４、７、８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (8H, m), 3.05 (4H, m), 4.51 (2H, s), 4.84 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.61 (1H, d, J= 5.7 Hz), 7.66 (2H, s), 7.79 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 5.7 Hz).
実施例９８
2-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-6-イル}ベンズアルデヒド
参考例１１１で得た酢酸 2-([3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]{[2-クロロ-4-(2-ホルミルフェニル)ピリジン-3-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチルを原料として参考例８および実施例１と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.91 (1H, d, J= 15.6 Hz), 4.34 (1H, d, J= 15.1 Hz), 4.41 (1H, d, J= 15.6 Hz), 4.76 (1H, d, J= 15.1 Hz), 4.92 (1H, d, J= 15.6 Hz), 5.11 (1H, d, J= 15.6 Hz), 6.86 (1H, d, J= 7.3 Hz), 6.91 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.35 (2H, s), 7.51-7.63 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J= 1.3, 7.6 Hz), 8.32 (1H, d, J= 5.0 Hz), 9.71 (1H, s).
以下に前記実施例で得られた化合物の構造式を示す。
Figure 2006056881
Figure 2006056881
Figure 2006056881
Figure 2006056881
Figure 2006056881
Figure 2006056881
Figure 2006056881
Figure 2006056881
Figure 2006056881
Figure 2006056881
Figure 2006056881
Figure 2006056881
製剤例１
１）実施例１６記載の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。このようにして、実施例１６記載の化合物 ３０mgを含有するカプセル剤を得る。
製剤例２
１）実施例１６記載の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
上記１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。得られる整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１６記載の化合物 ３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
試験例１ ヒトＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
ＷＯ ０２／８４２８６に記載の方法にて作製したヒトＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞を４×１０4細胞／ｗｅｌｌの濃度で９６ウェルプレートに撒いて３７℃で一晩培養後、ｃＡＭＰ産生量の測定に用いた。アッセイバッファーとしては、Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ， Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ， Ｓｉｇｍａ社）および ０．５ｍＭ ３−Ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ（ＩＢＭＸ， Ｓｉｇｍａ社）を添加したものを用いた。アッセイバッファーで希釈した試験化合物を細胞に添加後、３７℃で３０分間インキュベーションし、上清を吸引した。試験化合物の刺激により上昇した細胞内ｃＡＭＰ量をＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ ＥＦＣ Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＡＢＩ社）キットを用いて定量した。
ＴＧＲ５の内因性アゴニストであるリトコール酸（ＬＣＡ）を１μＭとなるように添加した場合のｃＡＭＰ産生量を１００％とした相対値（コントロール％）として試験化合物によるｃＡＭＰの産生量を算出し、さらに、試験化合物のｃＡＭＰ産生量が５０％となる濃度（ＥＣ５０値）を算出した。その結果、ＥＣ５０値（ｎＭ）は、リトコール酸が３００〜６００であり、実施例１、実施例１５、実施例１６、実施例１７、実施例１８、実施例１９、実施例２２、実施例２４、実施例３１、実施例３７、実施例３９、実施例５７、実施例５９、実施例６８、実施例６９、実施例７６、実施例８０、実施例９０、実施例９１、実施例９２および実施例９４の化合物が１００未満であった。
すなわち、本発明化合物が優れたｃＡＭＰ産生上昇活性を有し、ヒトＴＧＲ５に対する優れたアゴニストであることが確認された。
試験例２ ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞株からのＧＬＰ−１分泌上昇作用
ヒト大腸がん由来細胞株ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞（ＡＴＣＣ）はＧｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１（ＧＬＰ−１）を分泌する細胞である。ＧＬＰ−１は膵臓に作用してインスリンを分泌させるなど血糖値コントロールに有用なペプチドである。ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００Ｕ／ｍｌぺニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したもの）に懸濁して９６ウェルプレートに撒いて２日培養した後、以下の実験に使用した。また、実験バッファーとしては、改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢＨ、１１６ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２４ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３）にグルコースを５．５ｍＭ、ＢＳＡを０．１％になるよう添加したものを用いた。
まず、実験バッファーにて細胞を１回洗浄した後、３７℃、５％ＣＯ２条件下でプレインキュベーションしたのち、実験バッファーにて希釈した試験化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２時間培養した。細胞の培養上清を回収し、凍結保存したのち、ＧＬＰ−１測定用ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ社）にてＧＬＰ−１含量を測定した。
ついで、試験化合物を用いずに上記実験を行った場合のＧＬＰ−１含量を１００％とし、試験化合物添加時のＧＬＰ−１含量を相対値（コントロール％）として算出した。結果を表２に示す。
表２に示す通り、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＬＣＡ（タウロリトコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］および本発明化合物によるＮＣＩ−Ｈ７１６細胞からのＧＬＰ−１分泌上昇が確認された。
Figure 2006056881
試験例３ ラット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌上昇作用
ラット（Ｗｉｓｔａｒ、オス、日本チャールズリバー）の回腸末端部と結腸の粘膜を採取し、以下の方法で酵素処理により細胞に分解した。
酵素液としては、５ｍｇ／ｍｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ（Ｓｉｇｍａ社）、５ｍｇ／ｍｌ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（Ｓｉｇｍａ社）、０．５ｍｇ／ｍｌ ＤＮａｓｅＩ（Ｓｉｇｍａ社）を培地に溶かしたものを用いた。該培地としては、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に４．５ｇ／ｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ、５％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００ ｕｎｉｔｓ／ｍｌ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００μｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、５０μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）を添加したものを用いた。
ラットの回腸末端部と結腸の粘膜を、３７℃で酵素液による消化反応に付した後、ピペットに通過させて細胞に分解する操作を７回行った。細胞を回収し、改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢＨ、１１６ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２４ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３）に５．５ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅ、０．１％ＢＳＡを添加した緩衝液（インキュベーションバッファー）で洗浄した後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で３０分間プレインキュベーションした。上記のインキュベーションバッファーに、０．１μＭ ホルボールエステル（Ｗａｋｏ）、１％ＤＰＰIV阻害剤（Ｌｉｎｃｏ社）および試験化合物を添加して得られる緩衝液を、前記プレインキュベーション後の細胞に添加し、１５０分間インキュベートした。細胞の培養上清を回収し、凍結保存したのち、ＧＬＰ−１測定用ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ社）にてＧＬＰ−１含量を測定した。
ついで、試験化合物を用いずに上記実験を行った場合のＧＬＰ−１含量を１００％とし、試験化合物添加時のＧＬＰ−１含量を相対値（コントロール％）として算出した。結果を表３に示す。
表３に示す通り、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＤＣＡ（タウロデオキシコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］および本発明化合物によるラット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌促進活性が確認された。
Figure 2006056881
試験例４ ラットにおけるＧＬＰ−１ならびにインスリン分泌促進作用
まず、被験ラットに対して自由行動下採血用の手術を行った。すなわち、成熟雄性F344/DuCrjラット（日本チャールズリバー社、体重230〜250 g）をペントバルビタール50 mg/kgの腹腔内投与にて麻酔した。解剖用パッドの上に該ラットの背位を固定し、左側の頚静脈を露出させた。ポリエチレンチューブSP35(内径0.5 mm、外径0.9 mm、夏目製作所)を約30 cmの長さに切り、200単位/mlのヘパリン含有生理食塩水で満たした後、頚静脈に約3.2 cm挿入し固定した。該チューブのもう一端はラットの背側の皮下を通して頚部（背側）より露出させた。術後、ラットを18-24時間絶食させ、以下の実験に用いた。
なお、採血を行う場合、容量1 mlのツベルクリン用注射筒と25ゲージ注射針（いずれもテルモ社）を用いて、血液凝固防止剤として3 mg/ml EDTAを含む300 KIU/ml アプロチニン（aprotinin）溶液（3 μl）を含む採血用チューブに、300 μlの血液を採取した。
化合物投与群には、実施例１６の化合物を6 mg/mlまたは20 mg/mlの濃度で溶解した0.5%メトローズ（信越化学工業）水溶液5 ml/kg体重(化合物投与量：30または100 mg/kg体重)を経口投与した。対照群には、0.5%メトローズ水溶液5 ml/kg体重を経口投与した。
化合物投与1時間後、ラットに40%グルコース溶液（大塚製薬）5 ml/kg体重を経口投与し、経口糖負荷の開始時点から−60、0、10、30、60、120分後にラット頚静脈より300 μlずつ採血した。得られる血液を微量高速冷却遠心機(MR‐150、トミー精工)を用いて遠心(13,000 rpm、5分間)し、上清（血漿）中のGLP-1およびインスリン濃度を測定した。なお、血中GLP-1濃度は、アクティブGLP-1測定ELISAキット（LINCO社）を用いて測定した。血中インスリン濃度は、ラットインスリン[125I]アッセイシステム（Amersham社）を用いて測定した。
また、対照群においても、化合物投与群と同様に経口糖負荷を行い、血中GLP-1およびインスリン濃度を測定した。結果を図１および図２に示す。
図１は、無麻酔下のラットに実施例１６の化合物を経口投与し、その１時間後に経口糖負荷した際の血中GLP-1濃度の変動を調べた結果を示す。図中、（−○−）、（−●−）および（−▲−）は、それぞれ対照群、化合物30 mg/kg体重投与群および化合物100 mg/kg体重投与群の血中GLP-1濃度を表す。縦軸は血中GLP-1濃度（平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＥ）（ｎ＝８−１０））を、横軸は経口糖負荷の開始時点を0とした場合の経過時間を示す。＊は対照群に比べてＰ値が０．０５以下であることを示す。
図２は、無麻酔下のラットに実施例１６の化合物を経口投与し、その１時間後に経口糖負荷した際の血中インスリン濃度の変動を調べた結果を示す。図中、（−○−）、（−●−）および（−▲−）は、それぞれ対照群、化合物30 mg/kg体重投与群および化合物100 mg/kg体重投与群の血中インスリン濃度を表す。縦軸は血中インスリン濃度（平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＥ）（ｎ＝６））を、横軸は経口糖負荷の開始時点を0とした場合の経過時間を示す。＊は対照群に比べてＰ値が０．０５以下、＊＊は対照群に比べて、Ｐ値が０．０１以下であることを示す。
図１に示す通り、化合物投与群では対照群に比し血中GLP-1濃度の上昇が確認され、化合物100 mg/kg体重投与群では糖負荷10分後に有意な上昇が確認された。また、図２に示す通り、化合物投与群では対照群に比し糖負荷10分後および30分後に有意な血中インスリン濃度の上昇が確認された。
本発明化合物は、優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有するため、ＴＧＲ５受容体作動剤、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤、およびＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
試験例４において血中GLP-1濃度の変動を調べた結果を示すグラフである。 試験例４において血中インスリン濃度の変動を調べた結果を示すグラフである。

Claims (15)

  1. 式
    Figure 2006056881
    〔式中、環Ａはさらに置換されていてもよい芳香族複素環を；
    環Ｂはさらに置換されていてもよい含窒素６ないし９員環を；
    Ｘａは置換されていてもよいメチレン基（ただし、−Ｃ（＝Ｏ）−を除く）を；
    Ｘｂは置換されていてもよいメチレン基を；
    Ｙは置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−または−ＳＯ２−を；
    Ｒは置換されていてもよい芳香族基を；
    環Ｄは置換されていてもよい芳香環または置換されていてもよい非芳香族複素環を示す。
    ただし、環Ｄが置換されていてもよいベンゼン環である場合、該ベンゼン環が環Ａとの結合に対してオルト位に置換基を有するか、Ｘｂが置換されたメチレン基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
  2. 環Ａがさらに置換されていてもよいピリジン環である請求項１記載の化合物。
  3. 環Ｂで示される含窒素６ないし９員環が
    Figure 2006056881
    である請求項１記載の化合物。
  4. Ｘａがメチレン基である請求項１記載の化合物。
  5. Ｘｂがメチレン基または−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１記載の化合物。
  6. Ｒが置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
  7. 環Ｄが式
    Figure 2006056881
    （式中、環Ｄ'はさらに置換されていてもよい芳香環を；
    Ｒ1は水素原子または置換基を示す。）で表される環であり、
    ただし、環Ｄ'が置換されていてもよいベンゼン環である場合、Ｒ１が置換基であるか、Ｘｂが置換されたメチレン基を示す、請求項１記載の化合物。
  8. 環Ｄ'がさらに置換されていてもよいベンゼン環である請求項７記載の化合物。
  9. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  10. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤。
  11. ＧＬＰ−１分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、血糖低下剤、食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤、インスリン抵抗性改善剤またはサイトカイン産生抑制剤である請求項１０記載の剤。
  12. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  13. 心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応または感染症の予防・治療剤または免疫抑制剤である請求項１２記載の医薬。
  14. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＴＧＲ５受容体の作動方法。
  15. ＴＧＲ５受容体作動剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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