JP2005194198A - チエノピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用なチエノピリジン化合物を提供する。
【解決手段】式
【化１】

［式中、R¹、R²、R³およびR⁴は同一または異なって水素原子または置換基を；R⁵は置換基を示す］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるIκＢキナーゼ阻害剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用なチエノピリジン化合物に関する。

IκBキナーゼ（本明細書中、IKKと略記することがある）は、IκBをリン酸化する分子量900キロダルトン以上のキナーゼ複合体であり、該複合体にはキナーゼサブユニットであるIKKα（IKK-1）、IKKβ（IKK-2）、制御サブユニットIKKγ（ＮＥＭＯ）などが含まれる。
IKKは、インスリン受容体基質であるIRS-1のセリン312等をリン酸化し、本来起こるべきIRS-1のチロシンのリン酸化を阻害すること(非特許文献１参照)によって、インスリン抵抗性を惹起する。したがって、IKK阻害剤は、2型糖尿病や肥満に見られるインスリン抵抗性を改善すると期待される。
また、IKKは、転写因子であるNF-κBのシグナル伝達系の一因子としても重要な寄与をしていることが知られている。NF-κBは、通常は阻害たんぱく質であるIκBと結合して不活性型として細胞質内に存在しているが、IKKがIκBをリン酸化すると、これが引き金となってIκBのユビキチン化が起こり、さらにはIκBの分解が進行する。IκBの分解にともなって遊離したNF-κBは、核内に移行して標的遺伝子の転写を活性化し、腫瘍壊死因子（Tumor Necrosis Factor：TNF）やIL-1などの炎症性サイトカイン；ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule-1)などの細胞接着因子；およびシクロオキシゲナーゼCOX2（Cyclooxygenase-2）などの酵素の産生を促進する。このように、NF-κBは、炎症や免疫応答に深く関わっている。IKKは、NF-κBのサブユニットやヒストンをリン酸化することによっても、NF-κBを活性化することが知られている。したがって、IKK阻害剤は、NF-κBの活性化を抑制し、自己免疫疾患（例、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症）や炎症性疾患（例、変形性関節症、アテローム硬化症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症）、虚血性疾患などの予防・治療剤や免疫抑制剤として有用であると期待される。さらに、NF-κBは、癌細胞において、抗アポトーシス因子や増殖因子として働いているため、NF-κBの活性化を抑制するIKK阻害剤は、癌の予防・治療剤として有用であると期待される（非特許文献２参照）。

IKK阻害剤としては、以下の化合物が報告されている。
（１）式

［式中、R¹は水素原子、ハロゲン原子等を、R²は置換または無置換のアリール等を示し、R¹とR²とは１個以上のハロゲン原子等で置換されていてもよい5または6員の飽和または不飽和環を形成していてもよい］で表される化合物（特許文献１参照）。
（２）式

［式中、XはCHまたはNを、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は水素原子等を、R⁶はNR⁶¹R⁶² （R⁶¹およびR⁶²は水素原子等を示す）を示すか、R⁵およびR⁶はピリジン環の炭素原子とともに、ハロゲン原子等で置換されていてもよく、Ｏ，ＳおよびＮから選ばれる0ないし3個のヘテロ原子を有していてもよい5−7員の飽和または不飽和環を形成していてもよい］で表される化合物（特許文献２参照）。
（３）式

［式中、R¹は3-ヒドロキシ-2-ピリジル等を、R²は水素原子またはハロゲン原子を、R³は水素原子、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン等を、R⁴はヒドロキシカルボニル等を示すか、R³とR⁴とはピリジン環の炭素原子とともに、NHでインタラプト（interrupt）されていてよく、ベンジル等で置換されていてよい、4−10員モノシクロアルキルまたはビシクロアルキルを形成していてもよく、R⁵はNR⁵¹R⁵² （R⁵¹およびR⁵²は水素原子等を示す）を示すか、R⁴とR⁵とは-R⁴⁰-CO-NH-,-R⁴⁰-SO₂-NH-,-R⁴⁰-C(=S)-NH-,-R⁴⁰-CH₂-NH-,-CR⁴¹=N-NH-または-CR⁴²=N-C=N- （R⁴⁰は-CHR⁴⁰¹-O- （R⁴⁰¹はC₁₋₆アルカノイル等を示す）等を、R⁴¹およびR⁴²は水素原子等を示す）を形成していてもよい］で表される化合物（特許文献３参照）。

国際公開第WO03／037886号パンフレット 国際公開第WO02／44153号パンフレット 国際公開第WO02／24679号パンフレット ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J. Biol. Chem.） 277巻, 48115頁 (2002年) ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（J. Clin. Invest.） 107巻, 241-246頁 (2001年)

本発明の目的は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用なチエノピリジン化合物を提供することである。

本発明は
（１）式

［式中、R¹、R²、R³およびR⁴は同一または異なって水素原子または置換基を；R⁵は置換基を示す］で表される化合物もしくはその塩［本明細書中、化合物（Ｉ）と略記することがある］またはそのプロドラッグを含有してなるIκＢキナーゼ阻害剤；
（２）化合物（Ｉ）が、式

［式中、R^1ａおよびR^3ａの少なくとも一方は置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基を、他方は水素原子または置換基を；
R^2ａおよびR^4ａは同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいメルカプト基を；
R^5ａはシアノ基または置換されていてもよいカルバモイル基を示す。］で表される化合物である前記（１）記載の剤；
などに関する。

本発明のIκBキナーゼ阻害剤は、優れた活性を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。

以下、本明細書中で用いられる各記号の定義について詳述する。
R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵で示される置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基などが挙げられる。
ここで、「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、
a) C₁₋₆アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル)；
b) C₂₋₆アルケニル基(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、2−ブテニル)；
c) C₂₋₆アルキニル基(例、エチニル、プロパルギル、2−ブチニル)；
d) 上記C₁₋₆アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC₃₋₈シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ジヒドロインデニル)；
e) 上記C₁₋₆アルキル基で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいC₃₋₈シクロアルケニル基(例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)；
f) 上記C₁₋₆アルキル基で置換されていてもよいC₆₋₁₄アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インデニル、2−アンスリル、ビフェニル)；
g) 上記C₁₋₆アルキル基で置換されていてもよいC₇₋₁₉アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル)；などが挙げられる。

該「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、C₁₋₃アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキルチオ基、C₆₋₁₄アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、アミノ基、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ)、置換されていてもよい5ないし7員の複素環基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル−カルボニル基、C₁₋₆アルコキシ−カルボニル基、C₆₋₁₄アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル）、置換されていてもよい複素環カルボニル基、C₆₋₁₄アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル）、C₇₋₁₉アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル)、カルバモイル−Ｃ₁₋₆アルキル−カルバモイル基（例、カルバモイルメチルカルバモイル、カルバモイルエチルカルバモイル）、C₆₋₁₄アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、置換されていてもよい複素環カルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキルスルホニル基、C₆₋₁₄アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルキル−カルボキサミド基、C₆₋₁₄アリール−カルボキサミド基（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミド）、C₁₋₆アルコキシ−カルボキサミド基（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミド）、C₁₋₆アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、C₁₋₆アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、C₆₋₁₄アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ）、C₁₋₆アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、C₆₋₁₄アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、5ないし6員複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）などが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個、好ましくは1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルコキシ基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいＣ₁₋₆アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ)などが挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいＣ₁₋₆アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ)などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。

前記「置換基を有していてもよい5ないし7員の複素環基」における「5ないし7員の複素環基」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし7員の複素環基などが挙げられる。該5ないし7員の複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、1−,2−または3−ピロリジニル）；イミダゾリジニル（例、1−,2−,4−または5−イミダゾリジニル）；イミダゾリニル（例、2−または4−イミダゾリニル）；ピラゾリジニル（例、2−,3−または4−ピラゾリジニル）；ピペリジニル（例、1−,2−,3−または4−ピペリジニル）；ピペラジニル（例、1−または2−ピペラジニル）；モルホリニル；チオモルホリニルなどの5ないし7員の非芳香族複素環基；および
チエニル（例、2−または3−チエニル）；フリル（例、2−または3−フリル）；ピロリル（例、1−,2−または3−ピロリル）；イミダゾリル（例、1−,2−または4−イミダゾリル）；チアゾリル（例、2−,4−または5−チアゾリル）；オキサゾリル（例、2−,4−または5−オキサゾリル）；イソチアゾリル（例、3−イソチアゾリル）；イソオキサゾリル（例、3−イソオキサゾリル）；ピリジル（例、2−,3−または4−ピリジル）；ピラゾリル（例、1−,3−または4−ピラゾリル）；ピラジニル（例、2−ピラジニル）；ピリミジニル（例、2−,4−または5−ピリミジニル）；ピリダジニル（例、3−または4−ピリダジニル）；オキサジアゾリル（例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル；1,2,4−オキサジアゾール−3−イル）；チアジアゾリル（例、1,2,4−チアジアゾール−5−イル；1,2,4−チアジアゾール−3−イル）；トリアゾリル（例、1,2,3−トリアゾール−1−イル；1,2,3−トリアゾール−4−イル；1,2,4−トリアゾール−1−イル；1,2,4−トリアゾール−3−イル）；テトラゾリル（例、1−または5−テトラゾリル）などの5ないし7員の芳香族複素環基が挙げられる。

前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル)などが挙げられる。具体例としては、アセチル、モノクロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
前記「Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環カルボニル基」における「複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル（例、2−テノイル、3−テノイル）、フロイル（例、2−フロイル、3−フロイル）、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジン−1−イルカルボニル、インドリルカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環カルバモイル基」における「複素環カルバモイル基」としては、例えば、モルホリノカルバモイル、ピペリジノカルバモイル、ピリジルカルバモイル（例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル）、チエニルカルバモイル（例、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル）、インドリルカルバモイルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル)などが挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボキサミド基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボキサミド基(例、アセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミド)などが挙げられる。具体例としては、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、プロパンアミド、ブタンアミドなどが挙げられる。

前記「置換されていてもよい5ないし7員の複素環基」、「置換されていてもよい複素環カルボニル基」および「置換されていてもよい複素環カルバモイル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、Ｃ₁₋₃アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル基、カルバモイル−Ｃ₁₋₆アルキル基（例、カルバモイルメチル）、ハロゲン化されていてもよいＣ₃₋₆シクロアルキル基、C₆₋₁₄アリール基(例、フェニル、ナフチル)、C₇₋₁₉アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル)、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ₁₋₆アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ)、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニル基、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニル基、C₆₋₁₄アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル）、モノ−またはジ−Ｃ₁₋₆アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル)、モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル）、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル基、C₆₋₁₄アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、スルファモイル基、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボキサミド基、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボキサミド基(例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミド)、Ｃ₁₋₆アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、Ｃ₁₋₆アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、5または6員芳香族複素環基（例、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）などが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいＣ₁₋₆アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル)が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ₃₋₆シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし5個、好ましくは1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を有していてもよいＣ₃₋₆シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4,4−ジクロロシクロヘキシル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロペンチル、4−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルコキシ基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルチオ基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニル基」、「Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニル基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル基」および「ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボキサミド基」としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。

R¹等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含む、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
ここで、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む4ないし14員（好ましくは4ないし10員）の芳香族複素環基などが挙げられる。該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニルなどの単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ナフト[2,3−b]チオフェニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタルイミドなどの縮合多環式(好ましくは２または３環式)芳香族複素環基などが挙げられる。

「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子を含む4ないし14員（好ましくは4ないし10員）の非芳香族複素環基などが挙げられる。該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼピニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの縮合多環式(好ましくは２または３環式)非芳香族複素環基が挙げられる。

上記「非芳香族複素環基」の中でも、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアゼパニル、アゼピニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの含窒素非芳香族複素環基（好ましくは単環式含窒素非芳香族複素環基）が好ましい。
「7ないし10員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における「置換基」としては、前記「置換されていてもよい5ないし7員の複素環基」における置換基として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。

R¹等で示される置換基として例示した「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基としては、例えば −COR⁶，−CO−OR⁶，−SO₂R⁶，−SOR⁶，−PO(OR⁶)(OR⁷) [R⁶およびR⁷は同一または異なって水素原子、炭化水素基または複素環基を示す]などが挙げられる。
R⁶およびR⁷で示される「炭化水素基」としては、R¹等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」において例示した「炭化水素基」が挙げられる。該炭化水素基は、好ましくは、C₁₋₆アルキル基、C₂₋₆アルケニル基、C₃₋₈シクロアルキル基、C₃₋₈シクロアルケニル基、C₆₋₁₄アリール基、C₇₋₁₉アラルキル基などである。

R⁶およびR⁷で示される「複素環基」としては、R¹等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」において例示した「複素環基」が挙げられる。該複素環基は、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどである。
該アシル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいC_1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；ニトロ基；ヒドロキシ基；C_1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基等が挙げられる。
アシル基の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシル基、C₁₋₆アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル）、C₂₋₆アルケニル−カルボニル基（例、クロトニル）、C₃₋₈シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、C₃₋₈シクロアルケニル−カルボニル基（例、2−シクロヘキセンカルボニル）、C₆₋₁₄アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル）、C₇₋₁₉アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、芳香族複素環カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル）、非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル）、C₁₋₆アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル)、C₆₋₁₄アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、C₇₋₁₉アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、C₁₋₆アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、C₁₋₆アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、C₆₋₁₄アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、ホスホノ基、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）などが挙げられる。

R¹等で示される置換基として例示した「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば
（1）R¹等で示される置換基としてそれぞれ例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよい複素環基」；および
（2）C₁₋₆アルキル基（例、メチル、エチル）、C₃₋₈シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、C₆₋₁₄アリール基（例、フェニル）およびC₇₋₁₉アラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいカルバモイル基；
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基が挙げられる。これらアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基を構成する窒素原子が２個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」および「置換されていてもよいスルファモイル基」は、好ましくは「ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C₁₋₆アルキル基、C₂₋₆アルケニル基、C₃₋₈シクロアルキル基、C₆₋₁₄アリール基、C₇₋₁₉アラルキル基、C₁₋₆アルキル−カルボニル基、C₆₋₁₄アリール−カルボニル基、C₇₋₁₉アラルキル−カルボニル基、芳香族複素環カルボニル基、非芳香族複素環カルボニル基、C₁₋₆アルコキシ−カルボニル基、芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」でそれぞれ置換されていてもよいアミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基である。

置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−C₂₋₆アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−C₃₋₈シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−C₆₋₁₄アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC₁₋₆アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−C₆₋₁₄アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−C₁₋₆アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert−ブトキシカルボニルアミノ）、芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−C₁₋₆アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）等が挙げられる。

置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル）、モノ−またはジ−C₂₋₆アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−C₃₋₈シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−C₆₋₁₄アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−C₆₋₁₄アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、モルホリノカルボニル基等が挙げられる。

置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−C₂₋₆アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−C₃₋₈シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−C₆₋₁₄アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−C₆₋₁₄アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）等が挙げられる。

R¹等で示される置換基として例示した「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えばR¹等で示される置換基としてそれぞれ例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよい複素環基」から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいヒドロキシ基およびメルカプト基が挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいメルカプト基」は、好ましくは「ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいC_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、C₁₋₆アルキル基、C₂₋₆アルケニル基、C₃₋₈シクロアルキル基、C₆₋₁₄アリール基、C₇₋₁₉アラルキル基、C₁₋₆アルキル−カルボニル基、C₆₋₁₄アリール−カルボニル基および芳香族複素環基から選ばれる置換基」でそれぞれ置換されていてもよいヒドロキシ基およびメルカプト基である。

置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C₁₋₆アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）、C₂₋₆アルケニルオキシ基（例、アリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ）、C₃₋₈シクロアルキルオキシ基（例、ヘキシルオキシ）、C₆₋₁₄アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、C₇₋₁₉アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、C₁₋₆アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、C₆₋₁₄アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）等が挙げられる。

置換されていてもよいメルカプト基の好適な例としては、メルカプト基、C₁₋₆アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ）、C₂₋₆アルケニルチオ基（例、アリル（allyl）チオ、クロチルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ）、C₃₋₈シクロアルキルチオ基（例、ヘキシルチオ）、C₆₋₁₄アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、C₇₋₁₉アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、C₁₋₆アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、C₆₋₁₄アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）等が挙げられる。

化合物（Ｉ）は、好ましくは式

［式中、R^1ａおよびR^3ａの少なくとも一方は置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基を、他方は水素原子または置換基を；
R^2ａおよびR^4ａは同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいメルカプト基を；
R^5ａはシアノ基または置換されていてもよいカルバモイル基を示す。］で表される化合物である。
R^1ａまたはR^3ａで示される「置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基」としては、前記R¹等で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」のうち、複素環基が含窒素非芳香族複素環基であるものが用いられる。
また、R^1ａおよびR^3ａで示される置換基としては、前記R¹等で示される置換基として例示したものが挙げられる。該置換基は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基などである。
R^2ａおよびR^4ａで示される「ハロゲン原子」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいメルカプト基」としては、ぞれぞれ前記R¹等で示される置換基として例示したものが用いられる。
R^2ａは、好ましくは水素原子である。
R^4ａは、好ましくは水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいアミノ基である。
R^5ａで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、前記R¹等で示される置換基として例示したものが用いられる。R^5ａは、好ましくはシアノ基または置換されていてもよいカルバモイル基である。

化合物（Ｉａ）の好適な具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
R^1ａおよびR^3ａの少なくとも一方が
アミノ基、オキソ基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル基、カルバモイル−Ｃ₁₋₆アルキル基、C₇₋₁₉アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニル基、C₆₋₁₄アリール−カルボニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル基、C₆₋₁₄アリールスルホニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキル−カルバモイル基、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニル基およびＣ₁₋₆アルコキシ−カルボキサミド基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい含窒素非芳香族複素環基（好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、オクタヒドロイソキノリル）；
他方が（ｉ）水素原子または（ii）
（iia）ハロゲン原子、アミノ基およびC₁₋₆アルコキシ−カルボキサミド基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいC₁₋₆アルキル基；
（iib）C₃₋₈シクロアルキル基；
（iic）ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル基、カルバモイル−Ｃ₁₋₆アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC₁₋₆アルコキシ基、C₆₋₁₄アリールオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−C₁₋₆アルキルアミノ基、カルボキシル基、C₁₋₆アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基およびカルバモイル−Ｃ₁₋₆アルキル−カルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいC₆₋₁₄アリール基(好ましくはフェニル、ビフェニル)；
（iid）ハロゲン原子、アミノ基およびC₁₋₆アルコキシ−カルボキサミド基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいC₇₋₁₉アラルキル基；
（iie）ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル基およびC₇₋₁₉アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル）；
（iif）アミノ基、オキソ基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル基、カルバモイル−Ｃ₁₋₆アルキル基、C₇₋₁₉アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキル−カルボニル基、C₆₋₁₄アリール−カルボニル基、ハロゲン化されていてもよいＣ₁₋₆アルキルスルホニル基、C₆₋₁₄アリールスルホニル基、カルバモイル基、モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキル−カルバモイル基、Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニル基およびＣ₁₋₆アルコキシ−カルボキサミド基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい含窒素非芳香族複素環基（好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、ジアゾカニル、オクタヒドロイソキノリル）；
（iig）アミノ基、モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキルアミノ基、モノ−またはジ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC₁₋₆アルキル）−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−C₆₋₁₄アリール−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキル−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくはニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−非芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくはピペリジニルカルボニルアミノ）または（モノ−またはジ−C₇₋₁₉アラルキル−カルバモイル）アミノ基；から選ばれる置換基；
R^2ａが水素原子；
R^4ａが水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ₁₋₆アルキルアミノ基、モノ−またはジ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC₁₋₆アルキル）−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ₁₋₆アルコキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−芳香族複素環カルボニルアミノ基（好ましくはニコチノイルアミノ）、またはカルバモイルアミノ基；かつ
R^5ａがシアノ基；カルバモイル基；カルバモイル基およびヒドロキシ基から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいモノ−またはジ−C₁₋₆アルキル−カルバモイル基；モルホリノカルボニル基；または芳香族複素環カルバモイル基（好ましくはピリジルカルバモイル）である化合物。

化合物（Ｉ）における塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。

化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。

例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトール）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、結合剤（例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。

注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノール）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油；プロピレングリコール）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール）等の添加物を用いてもよい。

本発明化合物は、優れたIκBキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なIκBキナーゼ阻害作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。
ここで、IκBキナーゼとしては、IKKα（IKK-1）、IKKβ（IKK-2）、制御サブユニットIKKγ（ＮＥＭＯ）などが挙げられる。
また、本発明化合物は、NF-κB阻害（転写阻害）作用、TNF-α阻害（産生阻害）作用なども有する。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能異常［ＩＧＴ（Impaired Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；インスリン分泌促進剤；および耐糖能異常から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。

また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。

本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満症、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（2型糖尿病、耐糖能異常あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、変形性脊椎炎、変形性関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、エンドトキシンショック、敗血症、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、自己免疫疾患（例、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症）、ウィルス性疾患（例、サイトメガロウィルス性肺炎、アデノウィルス性感冒、結膜炎、後天性免疫不全症候群、ぶどう膜炎）、血管内膜肥厚、多発性硬化症、アテローム硬化症、アルツハイマー症、網膜症等の異常血管増殖を伴った疾患、食欲不振、倦怠感、慢性疲労症候群、骨癌性疼痛等の代謝性骨疾患、移植前臓器保存時の臓器の劣化、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。また、本発明化合物は、免疫抑制剤としても用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。

本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。

本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)、GI-262570、ネトグリタゾン(Netoglitazone)、DRF-2593、BM-13.1258、KRP-297、R-119702、CS-011、FK-614、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）、BMS-298585、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)、T-131またはその塩、THR-0921）、PPARγアゴニスト、PPARγアンタゴニスト、PPARγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−237、Ｐ９３／０１、TS-021）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、11β-HSD1阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735等に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）などが挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＡＳ−3201、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばHMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。

降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；11β−HSD1阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ALT-962）、β３アゴニスト（例、CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。

利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。

さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合せて用いてもよい。
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
本発明化合物と併用薬剤とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬剤を単独で投与する場合に比べて、本発明化合物および／または併用薬剤の投与量を低減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬剤を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（３）本発明化合物と併用薬剤とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。

以下、化合物（I）［化合物（Iａ）を含む］の製造法について説明する。
化合物（I）は、自体公知の方法、例えば以下に示すA法〜I法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては化合物（I）の塩として例示したものが用いられる。
化合物（I）のうち、R⁴がアミノ基である化合物（I-1）は、例えば以下のA法によって製造される。
[A法]

[式中、Lは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す]

Lで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、-OSO₂R⁸ （R⁸はC_1-4アルキル基、C_1-4アルキル基で置換されていてもよいC_6-10アリール基を示す）などが挙げられる。
R⁸で示される「C_1-4アルキル基」および「C_1-4アルキル基で置換されていてもよいC_6-10アリール基」におけるC_1-4アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどが挙げられる。なかでもメチルが好ましい。
また、R⁸で示される「C_1-4アルキル基で置換されていてもよいC_6-10アリール基」におけるC_6-10アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。なかでもフェニルが好ましい。
R⁸は、特に好ましくはメチル、トリルなどである。
本法では、化合物（II）と化合物（III）とを反応させて化合物（I-1）を製造する。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Pharmazie 45, 102 (1990)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−7−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどのアルカリ金属C_1-6アルコキシドなどが挙げられる。
化合物（III）および塩基の使用量は、化合物（II）に対し、通常約0.5〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；N, N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（I-1）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
化合物（I-1）のアミノ基に、自体公知の方法にしたがって、所望の置換基を導入することにより、R⁴が置換されたアミノ基である化合物を製造することができる。

上記A法で原料化合物として用いられる化合物（II）および化合物（III）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
例えば、化合物（II）のうち、R¹がR^1b （R^1bは窒素原子を介して結合する基を示す）である化合物（II-1）は、以下のB法あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
R^1bで示される「窒素原子を介して結合する基」としては、前記R¹等で示される置換基としてそれぞれ例示した「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよい複素環基」が挙げられる。ただし、該「複素環基」は、窒素原子を介して結合する基に限る。
[B法]

[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では、化合物（IV）と二硫化炭素とを反応させて化合物（Ｖ）を製造し、該化合物（Ｖ）とアミン：R^1bH （R^1bは前記と同意義を示す）とを反応させて化合物（II-1）を製造する。
（工程1）
本工程では、化合物（IV）と二硫化炭素とを反応させて化合物（Ｖ）を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、J. Prakt. Chem. 31, 205 (1966) に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
二硫化炭素の使用量は、化合物（IV）に対し、通常約0.5〜約100モル当量、好ましくは約1〜約10モル当量である。
塩基としては、前記A法において例示したものが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（IV）に対し、通常約0.01〜約10モル当量、好ましくは約0.1〜約3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記A法において例示したものが用いられる。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約5時間〜約3日間である。
このようにして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（Ｖ）を単離せずに、化合物（Ｖ）を含む反応混合物をそのまま次の反応に用いてもよい。

（工程2）
本工程では、化合物（Ｖ）とアミン：R^1bH （R^1bは前記と同意義を示す）とを反応させて化合物（II-1）を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、J. Prakt. Chem. 315, 679 (1973) に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
上記アミンの使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常約0.5〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記A法において例示したものが用いられる。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約1時間〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（II-1）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（II-1）を単離せずに、化合物（II-1）を含む反応混合物をそのまま、A法の原料として用いても良い。
上記B法で原料化合物として用いられる化合物（IV）およびアミンは、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

例えば、化合物（II）のうち、R¹がR^1c （R^1cは炭素原子を介して結合する基を示す）である化合物（II-2）は、以下のC法あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
R^1cで示される「炭素原子を介して結合する基」としては、前記R¹等で示される置換基としてそれぞれ例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアシル基」および「置換されていてもよいカルバモイル基」が挙げられる。ただし、該「複素環基」および該「アシル基」は、炭素原子を介して結合する基に限る。
[C法]

[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では、化合物（VI）と2-シアノチオアセトアミドとを反応させて化合物（II-2）を製造する。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Phosphorous, Sulfur, and Silicon. 54, 215 (1990) に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
2-シアノチオアセトアミドの使用量は、化合物（VI）に対し、通常約0.5〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
塩基としては、前記A法において例示したものが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（VI）に対し、通常約0.01〜約10モル当量、好ましくは約0.1〜約3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記A法において例示したものが用いられる。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約0.5時間〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（II-2）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（II-2）を単離せずに、化合物（II-2）を含む反応混合物をそのまま、A法の原料として用いても良い。
上記C法で原料化合物として用いられる化合物（VI）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。

化合物（I）のうち、R¹がR⁶CONH- （R⁶は前記と同意義を示す）、かつR⁴がアミノ基である化合物（I-2）；および化合物（I）のうち、R¹がR⁶CH₂NH- （R⁶は前記と同意義を示す）、かつR⁴がアミノ基である化合物（I-3）は、例えば以下のD法によって製造される。
[D法]

[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では、化合物（II）のうち、R¹がアミノ基である化合物（II-3）と化合物（III）とを反応させて化合物（VII）を製造し、該化合物（VII）と化合物（VIII）とを反応させて化合物（IX）を製造し、該化合物（IX）を塩基で処理することにより化合物（I-2）を製造し、該化合物（I-2）を還元反応に付して化合物（I-3）を製造する。
（工程1）
本工程では化合物（II-3）と化合物（III）とを反応させて化合物（VII）を製造する。本反応は、通常、塩基の存在下、温和な条件下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−7−エンなどのアミン類などが挙げられる。
化合物（III）および塩基の使用量は、化合物（II-3）に対し、通常約0.5〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記A法において例示したものが用いられる。
反応温度は、通常、約-50〜約50 ℃、好ましくは約-10〜約30 ℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（VII）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（VII）を単離せずに、化合物（VII）を含む反応混合物をそのまま、次の工程2の原料として用いても良い。

（工程2）
本工程では化合物（VII）と化合物（VIII）とを反応させて化合物（IX）を製造する。本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
化合物（VIII）の使用量は、化合物（VII）に対し、通常約0.5〜約10モル当量、好ましくは約1〜約3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類； N, N−ジメチルホルムアミド、N, N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（IX）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（IX）を単離せずに、化合物（IX）を含む反応混合物をそのまま、次の工程3の原料として用いても良い。

（工程3）
本工程では化合物（IX）を塩基で処理することにより化合物（I-2）を製造する。本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、前記A法において例示したものが用いられる。
塩基の使用量は、化合物（IX）に対し、通常約0.01〜約10モル当量、好ましくは約0.1〜約3モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記A法において例示したものが用いられる。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約0.5時間〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（I-2）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（I-2）を単離せずに、化合物（I-2）を含む反応混合物をそのまま、次の工程4の原料として用いても良い。
化合物（I-2）のアミノ基に、自体公知の方法にしたがって、所望の置換基を導入することにより、R⁴が置換されたアミノ基である化合物を製造することができる。

（工程4）
本工程では化合物（I-2）を還元反応に付して化合物（I-3）を製造する。本反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
還元剤としては、例えば水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボランなどが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（I-2）に対し、通常約0.1〜約100モル当量、好ましくは約0.5〜約10モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約0.5時間〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（I-3）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
化合物（I-3）のアミノ基に、自体公知の方法にしたがって、所望の置換基を導入することにより、R⁴が置換されたアミノ基である化合物を製造することができる。
上記D法で原料化合物として用いられる化合物（II-3）および化合物（VIII）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。化合物（II-3）は、例えば上記B法にしたがって製造することができる。

化合物（I）のうち、R⁴がR⁶CONH （R⁶は前記と同意義を示す）である化合物（I-4）は、例えば以下のE法によって製造される。
[E法]

[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では化合物（I-1）と化合物（VIII）とを反応させて化合物（I-4）を製造する。
本反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、前記A法において例示したものが用いられる。
化合物（VIII）および塩基の使用量は、化合物（I-1）に対し、通常約0.5〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記A法において例示したものが用いられる。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（I-4）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（I）のうち、R⁴がHal（Halはハロゲン原子を示す）である化合物（I-5）は、例えば以下のF法によって製造される。
Halで示されるハロゲン原子としては、前記R¹等で示される置換基として例示したものが用いられる。なかでも、塩素原子が好ましい。
[F法]

[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では化合物（I-1）のアミノ基をハロゲン原子で置換して化合物（I-5）を製造する。
本反応は、自体公知の方法、例えば、Synthesis 798 (1992)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、亜硝酸tert-ブチルおよびハロゲン化第二銅の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
ハロゲン化第二銅としては、例えば塩化第二銅、臭化第二銅などが挙げられる。
亜硝酸tert-ブチルおよびハロゲン化第二銅の使用量は、化合物（I-1）に対し、通常約0.5〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類； N, N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（I-5）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（I）のうち、R⁴が水素原子である化合物（I-6）は、例えば以下のG法によって製造される。
[G法]

[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では化合物（I-1）のアミノ基を水素原子で置換して化合物（I-6）を製造する。
本反応は、自体公知の方法、例えば、J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 155 (1987)に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、亜硝酸tert-ブチルの存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
亜硝酸tert-ブチルの使用量は、化合物（I-1）に対し、通常約0.5〜約10モル当量、好ましくは約1〜約5モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（I-6）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。

化合物（I）のうち、R⁴が水素原子、かつR⁵がシアノ基である化合物（I-8）；化合物（I）中、R⁴が水素原子、かつR⁵がカルボキシル基である化合物（I-9）；および化合物（I）中、R⁴が水素原子、かつR⁵がカルバモイル基である化合物（I-10）は、例えば以下のH法によっても製造される。
[H法]

[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では、化合物（I-1）のうち、R⁵がシアノ基である化合物（I-7）のアミノ基を水素原子で置換して化合物（I-8）を製造し、該化合物（I-8）を加水分解反応に付して化合物（I-9）を製造し、該化合物（I-9）とアンモニアとを反応させて化合物（I-10）を製造する。
（工程1）
本工程では化合物（I-7）のアミノ基を水素原子で置換して化合物（I-8）を製造する。本反応は、前記G法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（I-8）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（I-8）を単離せずに、化合物（I-8）を含む反応混合物をそのまま、次の工程2の原料として用いても良い。

（工程2）
本工程では化合物（I-8）を加水分解反応に付して化合物（I-9）を製造する。本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸などの有機酸などが挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属C₁₋₆アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げられる。
酸または塩基の使用量は、通常、化合物（I-8）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（I-8）に対し、約2〜約50当量、塩基の使用量は、化合物（I-8）に対し、約2〜約500当量である。
含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；およびアセトンなどのケトン類などから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は、通常、約-50〜約150 ℃、好ましくは約-10〜約100 ℃である。
反応時間は、通常、約0.5〜約20時間である。
このようにして得られる化合物（I-9）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（I-9）を単離せずに、化合物（I-9）を含む反応混合物をそのまま、次の工程3の原料として用いてもよい。

（工程3）
本工程では化合物（I-9）とアンモニアとを反応させて化合物（I-10）を製造する。
本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（I-9）とアンモニアとを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（I-9）の反応性誘導体とアンモニアとを適宜反応させる方法等を用いて行われる。
ここで、化合物（I-9）の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物）などが挙げられる。
前記縮合剤を用いる方法において、反応は縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒で行われる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
アンモニアおよび縮合剤の使用量は、化合物（I-9）に対して、通常1〜10モル当量、好ましくは1〜3モル当量である。
縮合剤として、前記カルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシこはく酸イミド、N-ヒドロキシフタルイミド）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、前記リン酸系縮合試薬を用いる場合、通常トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を用いることにより反応効率を向上させることができる。
上記縮合促進剤および有機アミン性塩基の使用量は、化合物（I-9）に対して、通常0.1〜10モル当量、好ましくは0.3〜3モル当量である。
反応温度は、通常、-30 ℃〜100 ℃である。
反応時間は、通常、0.5〜60時間である。

前記化合物（I-9）の反応性誘導体を用いる方法において、該反応性誘導体として例えば酸ハライドを用いる場合、反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒下で行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
アンモニアの使用量は、化合物（I-9）に対し1〜10モル当量、好ましくは1〜3モル当量である。
反応温度は、通常、-30 ℃〜100 ℃である。
反応時間は、通常、0.5〜20時間である。
このようにして得られる化合物（I-10）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
化合物（I-10）のカルバモイル基に、自体公知の方法にしたがって、所望の置換基を導入することにより、R⁵が置換されたカルバモイル基である化合物を製造することができる。

化合物（I）のうち、R⁴がHal（Halは前記と同意義を示す）であり、かつR⁵がシアノ基である化合物（I-11）；R⁵がカルボキシル基である化合物（I-12）；およびR⁵がカルバモイル基である化合物（I-13）は、例えば以下のI法によっても製造される。
[I法]

[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では、化合物（I-7）のアミノ基をハロゲン原子で置換して化合物（I-11）を製造し、該化合物（I-11）を加水分解反応に付して化合物（I-12）を製造し、該化合物（I-12）とアンモニアとを反応させて化合物（I-13）を製造する。
（工程1）
本工程では化合物（I-7）のアミノ基をハロゲン原子で置換して化合物（I-11）を製造する。本反応は、前記F法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（I-11）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（I-11）を単離せずに、化合物（I-11）を含む反応混合物をそのまま、次の工程2の原料として用いても良い。

（工程2）
本工程では化合物（I-11）を加水分解反応に付して化合物（I-12）を製造する。本反応は、前記H法の工程2と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（I-12）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（I-12）を単離せずに、化合物（I-12）を含む反応混合物をそのまま、次の工程3の原料として用いても良い。
（工程3）
本工程では化合物（I-12）とアンモニアとを反応させることにより化合物（I-13）を製造する。本反応は、前記H法の工程3と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（I-13）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
化合物（I-13）のカルバモイル基に、自体公知の方法にしたがって、所望の置換基を導入することにより、R⁵が置換されたカルバモイル基である化合物を製造することができる。

前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、C_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、C_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、C_7-11アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、C_7-11アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、N，N−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、C_2-6アルケニル（例、1−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）またはニトロ基などで置換されていてもよい。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、C_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル）、C_7-11アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル）、C_2-6アルケニル基（例、1-アリル）などが挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）またはニトロ基などで置換されていてもよい。

ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、C_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチル、C_7-11アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、C_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、C_7-11アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジエチルシリルなど）、C_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、C_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）またはニトロ基などで置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、1,3-ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ-C_1-6アルキルアセタール）などが挙げられる。
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons 刊（1980）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。

化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（+）-マンデル酸、（-）-マンデル酸、（+）-酒石酸、（-）-酒石酸、（+）-1-フェネチルアミン、（-）-1-フェネチルアミン、シンコニン、（-）-シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO-OVM（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、CP-Chirasil-DeX CB（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。

３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または1,2級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、MTPA〔α-メトキシ-α-（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（-）-メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。

化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは２種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過などによって単離することができる。

本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。

本発明は、以下の参考例、実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例および実施例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：幅広いシングレット、Ｊ：カップリング定数
また、参考例および実施例中、室温とは１〜３０℃を意味し、％は特記しない限り重量％を示す。
以下の参考例に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー・クローニング、Cold Spring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている方法に従った。

本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
配列番号：１
以下の参考例１ＡにおけるＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：２
以下の参考例１ＡにおけるＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：３
以下の参考例２ＡにおけるＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：４
以下の参考例２ＡにおけるＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：５
以下の参考例５ＡにおけるＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：６
以下の参考例５ＡにおけるＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列を示す。

参考例１Ａ ヒトIKKβ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトIKKβ遺伝子のクローニングは、ヒト白血球cDNA(クロンテック； 商品名：QUICK-Clone cDNA)を 鋳型とし、Mercurio F.らが報告（Science,278, 860-866 (1997)）しているIKKβ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット：
IKKB-U： 5^’-CAAAGCTAGCatgagctggt caccttccct gac- 3^’ （配列番号：１）および
IKKB-L： 5’^-CAAAGGTACCTTACTTGTCGTCATCGTCTTTGTAGTCGGAGGCTTGCTCCAGGCAGCTGTGC-3^’ （配列番号：２）
を用いたPCR法により行った。
PCRはLATaqDNAポリメラーゼ(宝酒造)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、IKKβ遺伝子を含む2.3kbのDNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素Nhe IおよびKpn Iで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収し、制限酵素Nhe IおよびKpn Iで消化したプラスミドpFASTBAC1 (インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB-IKKBを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、目的の配列と一致していた。さらに、BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-IKKBを調製した。
参考例２Ａ ヒトIκBα遺伝子のクローニング
ヒトIκBα遺伝子のクローニングは、ヒト脾臓cDNA(クロンテック, 商品名：QUICK-Clone cDNA)を 鋳型とし、Haskill, S.らが報告（Cell, 65,1281-1289, (1991)）しているIκBα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット：
IKB-U： 5^’-AAAGAATTCatgttccaggcggccgagcgcccc -3^’ （配列番号：3）および
IKB-L： 5^’- AAACCCGGGTCA gaggcggatctcctgcagctcctt -3^’ （配列番号：4）
を用いたPCR法によりIκBαのN末54アミノ酸をコードする遺伝子の増幅を行った。
PCRはPfu DNA ポリメラーゼ（ストラタジーン）添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、IκBα遺伝子を含む183bpのDNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素EcoRIおよびSmaIで消化し、プラスミドpGEX4T-1 (アマシャム・ファルマシア社)の4.9kb EcoRI-SmaI断片へ挿入して、プラスミドpGEIKBを得た。

参考例３Ａ 活性型IKKβの調製
Sf-21細胞（インビトロジェン）を10％牛胎児血清を含む150ml Sf-900 II SFM培地(インビトロジェン)に1x10⁶ cells/mlとなるように播種した後、27℃で24時間培養した。得られる培養液に、参考例１Ａで得られた組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-IKKBをそれぞれ150μl添加した後、さらに60時間培養した。培養液を遠心分離（3000rpm、10min）して細胞を分離した後、PBSで細胞を1回洗浄した。細胞を10mlの細胞溶解緩衝液（25mM HEPES (pH 7.5), 1% TritonX, 130mM 塩化ナトリウム, 1mM EDTA, 1mM Dithiothreitol, 25mM β-glycerophosphate, Protease inhibitor Complete (ベーリンガー), 1mM Sodium orthovanadate）に懸濁した後、ホモジナイザー（POLYTRON）で20000rpm、30秒間処理を4回行い、細胞を破砕した。細胞の破砕液を遠心分離（40000rpm、45分間）し、得られる上清からAnti-FLAG M2 Affinity Gel (シグマ社)を用いて、活性型IKKβを精製した。
参考例４Ａ 組換え型IκBαの調製
参考例２Ａで得られたプラスミドpGEIKBを大腸菌JM109(東洋紡)に形質転換し、アンピシリン耐性株pGEIKB/JM109を取得した。pGEIKB/JM109株を50μg/mlアンピシリンを含む150mlのLB培地(10g/lトリプトン, 5g/lイーストエキストラクト, 10g/l 塩化ナトリウム)で一晩、200rpm、37℃で培養した。培養液15ml を新鮮なLB培地150mlに添加し、37℃2時間200rpmで培養後、1mM IPTG (和光純薬工業)を添加してさらに6時間培養した。培養液を8000rpmで10分間遠心して菌体を回収し、PBSで洗浄後、菌体を-80℃で凍結させた。15mlの細胞溶解緩衝液（1％TritonX含有PBS, 1mM APMSF）に懸濁した後、SONIFIER450(BRANSON)を用いて氷水中で細胞を超音波破砕した。細胞の破砕液を遠心分離（14000rpm、15分間、4℃）し、得られる上清から、Redipack GST Purification Module（アマシャム・ファルマシア社）を用いてGST-IκBα融合蛋白質を精製後、NAP-25カラム（アマシャム・ファルマシア）を用いて脱塩処理した。

参考例５Ａ NFκB 転写活性測定系の構築
pGL3-basic ベクター（プロメガ）をSal I（宝酒造）で消化後、T4 DNA ポリメラーゼ（宝酒造）処理により末端平滑化した。一方、pGFP-C1(東洋紡)をBsu36I（第一化学薬品）で消化した後、T4 DNA ポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、両者をDNA Ligation kit（宝酒造製）を用いて連結後、大腸菌JM109のコンピテントセル（宝酒造製）を形質転換することによってプラスミドpGL3-basicneoを得た。
一方、pNF-κB-Lucベクター（ストラタジーン）を参考にして以下の配列のプライマーを作製し、pNF-κB-Lucベクターを鋳型としてNFκB結合配列をPCRにより増幅した。
KPNFW: 5’-AAAGGTACCACATAAAATGAATGCAATTGTTGT-3’ （配列番号：5）
BGL2RV: 5’-AAAAGATCTTTTACCAACAGTACCGGAATGCC-3’ （配列番号：6）
PCRはPyrobest DNA ポリメラーゼ（宝酒造）添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、NFκB結合配列を含む300bpのDNA断片をゲルから回収した後、 制限酵素Kpn I〔宝酒造〕およびBgl II〔宝酒造〕で消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収し、制限酵素Kpn I〔宝酒造〕およびBgl II（宝酒造）で消化したプラスミドpGL3-basicneoへライゲーションし、レポータープラスミドpNFκBneoを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、目的の配列と一致していた。ついで、pRL-TK（プロメガ）のTK（ヘルペスウイルス由来チミジンキナーゼ）プロモーターをBgl II（宝酒造）および Hind III（宝酒造）で消化することで切り出し、Bgl IIおよび Hind III で消化したpGL3-basicneoへライゲーションし、レポータープラスミドpTKneoを作製した。
10%牛胎児血清、10mM HEPES、50μg/mL ゲンタマイシン（インビトロジェン）を含むDMEM培地（インビトロジェン）を用いてティッシュカルチャーフラスコ（コーニング）で生育させたSW1353細胞（ATCC）を0.5g/Lトリプシン-0.2g/L EDTA（インビトロジェン）処理により剥がした後、PBSで洗浄して遠心 ( 1000rpm,5分 )し、PBSに懸濁した。次に、ジーンパルサー（バイオラッド社）を用いて、下記の条件に従って、DNAを細胞に導入した。即ち、0.4cmギャップのキュベットに8×10⁶の細胞と10μgのNFκBレポータープラスミドpNFκBneoを加え、電圧0.25kV、キャパシタンス960μF下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を10% 牛胎児血清を含むDMEM培地に移し、24時間培養した。次に、上記と同様にして細胞を剥がして遠心し、ジェネティシン（和光純薬工業）を500 μg/mlになるように加えた10% 牛胎児血清を含むDMEM培地に懸濁した。得られる懸濁液を10⁴細胞/mlとなるように希釈後、96ウェルプレート（コーニングコースター）に添加して、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン耐性形質転換株を得た。
得られた形質転換株を96ウェルホワイトプレートに播種し、37℃の炭酸ガスインキュベーター中で48時間培養した。培養液に1ng/mL ヒトIL1β（ジェンザイム）を添加して4時間インキュベートした後、ルシフェラーゼ活性の増加が認められた株NFκB-Luc/SW1353 No.39を選択した。
上記と同様の方法により、pTKneoをSW1353細胞（ATCC）に導入し、ジェネティシン耐性形質転換株を取得し、構成的なルシフェラーゼ活性の発現を示した細胞株TK-luc/SW1353 No.23を選択した。

参考例1
N-メトキシ-N-メチル-3-フルアミド
3-フロ酸(25.71 g)のアセトニトリル(500 mL)溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(24.58 g)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物(3.52 g)を加え、室温で10分間撹拌した。得られる混合物にトリエチルアミン(25.50 g)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(48.31 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル(500 mL)及び水(300 mL)で分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して表題化合物(40.23 g)を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.33 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 1.8 and 0.9 Hz), 7.41 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 1.8 and 0.9 Hz).
参考例2
1-(3-フリル)エタノン
参考例1で得られたN-メトキシ-N-メチル-3-フルアミド(15.52 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液を0 ℃に冷却し、アルゴン雰囲気下、12％メチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液(200 mL)を90分間で滴下した。反応液を0 ℃で3時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(100 mL)を加え、ジエチルエーテル(100 mL x 3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をn-ヘキサンから結晶化して表題化合物(7.05 g)を淡ベージュ色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.44 (3H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.1 and 0.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.1 and 1.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 1.5 and 0.9 Hz).
参考例3
[1-(3-フリル)エチリデン]マロノニトリル
参考例2で得られた1-(3-フリル)エタノン(6.48 g)のトルエン(50 mL)溶液にマロノニトリル(4.67 g)、酢酸アンモニウム(1.90 g)、及び酢酸(3.80 g)を加え、脱水管を用いて24時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(100 mL)及び水(100 mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝3/7（容積比））にて精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物(4.30 g)を淡ベージュ色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.57 (3H, s), 7.11 (1H, dd, J = 2.1 and 1.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.1 and 1.2 Hz), 8.16 (1H, t, J = 1.2 Hz).

参考例4
6-アミノ-4-(3-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル
参考例3で得られた[1-(3-フリル)エチリデン]マロノニトリル(4.15 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(12 mL)溶液に二硫化炭素(8 mL)、及びトリエチルアミン(0.5 mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に水 (100 mL)を加え、10％メタノール含有ジクロロメタン(50 mL x 3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：アセトン/n-ヘキサン＝3/7（容積比））にて精製し、酢酸エチルから結晶化して表題化合物(1.98 g)を淡橙色結晶として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 6.95 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.0 and 1.2 Hz), 7.86 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.38-8.40 (1H, m), 9.19 (2H, br s).
参考例5
3-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸を用いて参考例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 1.46-1.76 (3H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.64-2.94 (3H, m), 3.18 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.04-4.18 (2H, m).
参考例6
3-アセチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例5で得られた3-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて参考例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.42-1.60 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.67-1.74 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.46-2.54 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 2.88-2.96 (1H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 4.00-4.20 (1H, br).

参考例7
3-(2,2-ジシアノ-1-メチルビニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例6で得られた3-アセチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (9H, s), 1.56-1.68 (2H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.94-3.04 (1H, m), 3.94-4.30 (2H, br).
参考例8
3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例7で得られた3-(2,2-ジシアノ-1-メチルビニル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.47 (1H, m), 1.41 (9H, s), 1.63-1.72 (2H, m), 1.87-1.91 (1H, m), 2.62-2.96 (3H, m), 3.89-3.97 (2H, m), 6.84 (1H, s), 9.11 (2H, br s).
参考例9
3-アセチルピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として3-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて参考例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 1.90-2.20 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.08-3.66 (5H, br).

参考例10
3-(2,2-ジシアノ-1-メチルビニル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例9で得られた3-アセチルピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (9H, s), 1.88-2.05 (1H, m), 2.13-2.27 (1H, m), 2.27 (3H, s), 3.18-3.48 (2H, m), 3.56-3.72 (3H, m).
参考例11
3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例10で得られた3-(2,2-ジシアノ-1-メチルビニル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 1.88-2.15 (2H, m), 3.22-3.44 (4H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 6.72 (1H, br s), 9.12 (2H, br s).
参考例12
(1-フェニルエチリデン)マロノニトリル
原料として1-フェニルエタノンを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.65 (3H, s), 7.48-7.57 (5H, m).
参考例13
6-アミノ-4-フェニル-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル
原料として参考例12で得られた(1-フェニルエチリデン)マロノニトリルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 6.73 (1H, s), 7.49-7.58 (5H, m), 9.23 (2H, br s).

参考例14
[1-(2,5-ジメチル-3-フリル)エチリデン]マロノニトリル
原料として1-(2,5-ジメチル-3-フリル)エタノンを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.50 (3H, s), 6.21 (1H, s).
参考例15
6-アミノ-4-(2,5-ジメチル-3-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル
原料として参考例14で得られた[1-(2,5-ジメチル-3-フリル)エチリデン]マロノニトリルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s), 6.28 (1H, s), 6.67 (1H, s), 9.19 (2H, br s).
参考例16
[1-(3-チエニル)エチリデン]マロノニトリル
原料として1-(3-チエニル)エタノンを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.66 (3H, s), 7.46-7.49 (1H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
参考例17
6-アミノ-4-(3-チエニル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル
原料として参考例16で得られた[1-(3-チエニル)エチリデン]マロノニトリルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 5.1 and 1.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 5.1 and 3.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 3.0 and 1.5 Hz), 9.20 (2H, br s).

参考例18
[1-(2-フリル)エチリデン]マロノニトリル
原料として1-(2-フリル)エタノンを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.58 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 3.9 and 1.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.5 Hz).
参考例19
6-アミノ-4-(2-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル
原料として参考例18で得られた[1-(2-フリル)エチリデン]マロノニトリルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 6.80 (1H, dd, J = 3.6 and 1.5 Hz), 7.20 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 3.6 and 0.6 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 1.5 and 0.6 Hz), 9.17 (2H, br s).
参考例20
[1-(2-チエニル)エチリデン]マロノニトリル
原料として1-(2-チエニル)エタノンを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 2.71 (3H, s), 7.25 (1H, dd, J = 5.2 and 4.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 5.2 and 1.2 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 4.0 and 1.2 Hz).
参考例21
6-アミノ-4-(2-チエニル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル
原料として参考例20で得られた[1-(2-チエニル)エチリデン]マロノニトリルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (1H, s), 7.25 (1H, dd, J = 5.1 and 3.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 3.9 and 1.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 5.1 and 1.2 Hz), 9.23 (2H, br s).

参考例22
[1-(1H-ピロール-3-イル)エチリデン]マロノニトリル
原料として1-(1H-ピロール-3-イル)エタノンを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.57 (3H, s), 6.88-6.92 (2H, m), 7.70-7.77 (1H, m), 8.60-9.00 (1H, br).
参考例23
6-アミノ-4-(1H-ピロール-3-イル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル
原料として参考例22で得られた[1-(1H-ピロール-3-イル)エチリデン]マロノニトリルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.63-6.64 (1H, m), 6.93-6.94 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.65-7.66 (1H, m), 8.96 (2H, br s), 11.59 (1H, br s)
参考例24
N-メトキシ-N,2-ジメチル-3-フルアミド
原料として市販の2-メチル-3-フランカルボン酸を用いて参考例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.54 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.63 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参考例25
1-(2-メチル-3-フリル)エタノン
原料として参考例24で得られたN-メトキシ-N,2-ジメチル-3-フルアミドを用いて参考例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.41 (3H, s), 2.59 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.1 Hz).

参考例26
[1-(2-メチル-3-フリル)エチリデン]マロノニトリル
原料として参考例25で得られた1-(2-メチル-3-フリル)エタノンを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 2.46 (3H, s), 2.54 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.0 Hz).
参考例27
6-アミノ-4-(2-メチル-3-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル
原料として参考例26で得られた[1-(2-メチル-3-フリル)エチリデン]マロノニトリルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.70 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.21 (2H, br s).
参考例28
[1-(5-メチル-2-フリル)エチリデン]マロノニトリル
原料として市販の1-(5-メチル-2-フリル)エタノンを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.46 (3H, s), 2.52 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 3.6 Hz).
参考例29
6-アミノ-4-(5-メチル-2-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル
原料として参考例28で得られた[1-(5-メチル-2-フリル)エチリデン]マロノニトリルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 3.6 Hz), 9.12 (2H, br s).

参考例30
[1-(3-メチル-2-チエニル)エチリデン]マロノニトリル
原料として市販の1-(3-メチル-2-チエニル)エタノンを用いて参考例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.31 (3H, s), 2.63 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 5.1 Hz).
参考例31
6-アミノ-4-(3-メチル-2-チエニル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル
原料として参考例30で得られた[1-(3-メチル-2-チエニル)エチリデン]マロノニトリルを用いて参考例4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 6.68 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.30 (2H, br s).
参考例32
6-アミノ-4-フェニル-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
参考例13で得られた6-アミノ-4-フェニル-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル(200 mg)と2 Mアンモニアエタノール溶液(10 mL)からなる混合物を、封管中90 ℃で4時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮した。得られた残留物に酢酸エチル(100 mL)を加え、結晶を濾取することにより、表題化合物(110 mg)を淡褐色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.96 (1H, s), 7.20-7.80 (7H, m), 12.10-12.80 (1H, br).

参考例33
2-(6-アミノ-3-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イルチオ)アセトアミド
参考例32で得られた6-アミノ-4-フェニル-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(500 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)、炭酸カリウム(608 mg)、及びヨードアセトアミド(448 mg)からなる混合物を、室温で1時間撹拌した。反応液を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルから結晶化して表題化合物(532 mg)を淡褐色結晶として得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (2H, s), 6.24 (1H, s), 7.15-7.25 (3H, m), 7.40-7.60 (6H, m).
参考例34
2-[3-シアノ-4-フェニル-6-(2-フェニルアセトアミド)ピリジン-2-イルチオ]アセトアミド
参考例33で得られた2-(6-アミノ-3-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イルチオ)アセトアミド(71 mg)、N,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)、及び2-フェニル塩化アセチル(0.036 mL)からなる混合物を、60 ℃で15時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液で中和した。この過程において生じた結晶を濾過操作により集め、酢酸エチルを用いて再結晶操作を行うことにより、表題化合物(42.5 mg)を無色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (2H, s), 4.01 (2H, s), 7.21-7.33 (6H, m), 7.49-7.58 (6H, m), 7.93 (1H, s), 11.08 (1H, s).
参考例35
2-(3-シアノ-4-フェニル-6-アセトアミドピリジン-2-イルチオ)アセトアミド
原料として参考例33で得られた2-(6-アミノ-3-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イルチオ)アセトアミドと塩化アセチルを用いて参考例34と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.51-7.61 (6H, m), 7.93 (1H, s), 10.88 (1H, s).

参考例36
2-[3-シアノ-4-フェニル-6-(2,2-ジメチルプロパンアミド)ピリジン-2-イルチオ]アセトアミド
原料として参考例33で得られた2-(6-アミノ-3-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イルチオ)アセトアミドと塩化ピバロイルを用いて参考例34と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (9H, s), 4.03 (2H, s), 7.26 (1H, br s), 7.53-7.63 (5H, m), 7.66 (1H, br s), 7.95 (1H, s), 9.89 (1H, s).
参考例37
2-(3-シアノ-4-フェニル-6-ベンズアミドピリジン-2-イルチオ)アセトアミド
原料として参考例33で得られた2-(6-アミノ-3-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イルチオ)アセトアミドと塩化ベンゾイルを用いて参考例34と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.02 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.51-7.70 (9H, m), 7.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.08 (1H, s), 11.10 (1H, s).
参考例38
2-[3-シアノ-4-フェニル-6-(ピリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イルチオ]アセトアミド
原料として参考例33で得られた2-(6-アミノ-3-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イルチオ)アセトアミドとイソニコチニルクロリド塩酸塩を用いて参考例34と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.51-7.68 (6H, m), 7.86 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, s), 8.84 (2H, d, J = 6.0 Hz), 11.37 (1H, s).
参考例39
2-[3-シアノ-4-フェニル-6-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド]ピリジン-2-イルチオ]アセトアミド
原料として参考例33で得られた2-(6-アミノ-3-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イルチオ)アセトアミドと1-(ベンジロキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボニルクロリドを用いて参考例34と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.48 (1H, m), 1.53-1.82 (2H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.82-3.30 (2H, m), 3.75-4.15 (4H, m), 5.00-5.15 (2H, m), 7.20-7.40 (6H, m), 7.45-7.65 (6H, m), 7.93 (0.8H, s), 8.30 (0.2H, s), 10.93 (1H, s).

参考例40
2-[3-シアノ-4-フェニル-6-[(N-ベンジルカルバモイル)アミノ]ピリジン-2-イルチオ]アセトアミド
参考例33で得られた2-(6-アミノ-3-シアノ-4-フェニルピリジン-2-イルチオ)アセトアミド(200 mg)とイソシアン酸ベンジル(0.104 mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)からなる混合物を、120 ℃で15時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、生じた不溶物を濾過操作により集めた。これを、アセトンで再結晶操作を行う事により、表題化合物(50.4 mg)を淡褐色非晶質として得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (2H, s), 4.38 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.20-7.35 (6H, m), 7.48-7.60 (7H, m), 7.87-7.97 (1H, m), 9.72 (1H, s).
参考例41
3-(4-アセチルフェニル)プロパン酸エチル
塩化アルミニウム (41.1 g) のジクロロメタン(90 mL) 溶液に3-フェニルプロパン酸エチル (25.0 g)、アセチルクロリド (12.0 mL) を氷冷下で加え、氷冷下 1.5 時間撹拌し、冷2 M塩酸 (600 mL) に注ぎ、酢酸エチル (1 L) で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物 (30.0 g)を油状物として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.58 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz).
参考例42
3-{4-[(ジエトキシホスホリル)アセチル]フェニル}プロパン酸エチル
参考例41 で得られた3-(4-アセチルフェニル)プロパン酸エチル (15.0 g) のジエチルエーテル (300 mL) 溶液に室温で臭素 (10.8 g) を滴下し、室温で 1 時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に亜リン酸トリエチル (17.5 mL)、 キシレン (300 mL) を加え、 140 ℃で 12 時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 3 /1 (容積比)) で精製し、表題化合物 (16.5 g)を油状物として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.23-1.37 (9H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.60 (2H, q, J = 22.5 Hz), 4.07-4.18 (6H, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz).

参考例43
3-{(E)-3-[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル]-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例42 で得られた3-{4-[(ジエトキシホスホリル)アセチル]フェニル}プロパン酸エチル(4.13 g)、 3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.31 g)の THF (100 mL) 溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム (60%, 464 mg) を加え、氷冷下で 1.5 時間室温で 1 時間撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 4 /1 (容積比))で精製し、表題化合物 (680 mg)を油状物として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.27 (9H, s), 1.40 (1H, br s), 1.79-1.90 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.20-3.61 (4H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.95 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
参考例44
1-[4'-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-イル]エタノン
3’-ブロモアセトフェノン (10.0 g)、 4-ジメチルアミノフェニルボロン酸 (12.4 g)、 エタノール (50 mL)、 1 M炭酸ナトリウム水溶液 (200 mL)、 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (6.92 g) 混合液を 95 ℃で窒素雰囲気下、24 時間撹拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン、酢酸エチルから再結晶し、表題化合物 (11.9 g)を粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 2.64 (3H, s), 3.01 (6H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42-7.85 (5H, m), 8.14 (1H, s).
参考例45
(E)-1-[4'-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-イル]-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
参考例44で得られた1-[4'-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-イル]エタノン (5.00 g)、 ベンズアルデヒド (4.43 g)、 メタノール (500 mL) に、8 M水酸化ナトリウム水溶液 (25 mL) を滴下し、室温で 12時間撹拌した。反応液をろ過し、表題化合物 (6.00 g)を粉末として得た後、水で洗浄した。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ3.01 (6H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41-7.91 (12H, m), 8.19 (1H, t, J = 1.8 Hz).

参考例46
4-[(ジエトキシホスホリル)アセチル]安息香酸メチル
原料として4-アセチル安息香酸メチルを用いて参考例42と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.24-1.39 (6H, m), 3.95 (2H, d, J = 22.8 Hz), 3.96 (3H, s), 4.09-4.21 (4H, m), 8.07 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.7 Hz).
参考例47
3-{(E)-3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として参考例46 で得られた4-[(ジエトキシホスホリル)アセチル]安息香酸メチルと3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (9H, s), 1.81-2.17 (2H, m), 3.09-3.63 (5H, m), 3.96 (3H, s), 6.82 (2H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.4 Hz).
参考例48
3-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルと3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.48 (9H, s), 1.79-1.92 (1H, m), 2.09-2.33 (1H, m), 3.06-3.64 (5H, m), 6.91-7.03 (2H, m), 7.44-7.59 (3H, m), 7.90-7.93 (2H，m).

参考例49
3-[(E)-3-(2-メトキシフェニル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として[2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]ホスホン酸ジエチルと3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.46 (9H, m), 1.78-1.84 (1H, m), 2.09-2.12 (1H, m), 2.99-3.64 (5H, m), 3.87 (3H, s), 6.79 (2H, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.54-7.57 (1H, m).
参考例50
2-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として2-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (9H, m), 1.81-2.14 (4H, m), 3.49 (2H, br s), 4.51 (1H, br s), 6.88 (2H, s), 7.43-7.57 (3H, m), 7.90-7.95 (2H, m).
参考例51
3-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として3-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (9H, s), 1.52-1.97 (4H, m), 2.39-2.52 (1H, m), 2.75-2.94 (2H, m), 3.74-4.10 (2H, m), 6.93-6.95 (2H, m), 7.42-7.61 (3H，m), 7.91-7.95 (2H, m).

参考例52
3-[(E)-3-(2-メトキシフェニル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として[2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]ホスホン酸ジエチルと3-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.28-1.52 (11H, m), 1.63-1.72 (1H, m), 1.90-1.95 (1H, m), 2.34-2.42 (1H, m), 2.75-2.84 (2H，m), 3.86 (3H, s), 3.91-3.96 (2H, m), 6.72-6.73 (2H, m), 6.93-7.02 (2H, m), 7.41-7.53 (2H, m).
参考例53
4-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.30-1.47 (11H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.40-2.43 (1H, m), 2.73-2.87 (2H, m), 4.07-4.18 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 15.4, 6.0 Hz), 7.43-7.61 (3H，m), 7.90-7.96 (2H, m).
参考例54
2-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として2-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.43-1.86 (15H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 5.06 (1H, br s), 6.81-7.04 (2H, m), 7.43-7.61 (3H，m), 7.90-7.94 (2H, m).
参考例55
[(E)-5-オキソ-5-フェニルペンタ-3-エン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチル
原料として(3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチルと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.44 (9H, s), 2.49-2.56 (2H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 4.63 (1H, br s), 6.92-7.05 (2H, m), 7.45-7.60 (3H，m), 7.94 (2H, d, J = 6.3 Hz).

参考例56
[(E)-4-オキソ-4-フェニルブタ-2-エン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチル
原料として(2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチルと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.48 (9H, s), 4.02 (2H, br s), 4.79 (1H, br s), 6.98 (2H, s), 7.45-7.60 (3H, m), 7.92 (2H, d, J = 6.9 Hz).
参考例57
[(E)-1-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-4-フェニルブタ-2-エン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチル
原料として[1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]カルバミン酸tert-ブチルと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.43 (9H, s), 2.93 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.64 (2H, br s), 6.69-7.20 (6H, m), 7.42-7.61 (3H, m), 7.84-7.89 (2H, m).
参考例58
(E)-3-(3-フリル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として3-フルアルデヒドと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 6.71-6.72 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.46-7.76 (6H, m), 7.97-8.01 (2H, m).
参考例59
(E)-1-フェニル-3-(ピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン
原料として3-ピリジンカルバルデヒドと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ7.34-7.64 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.94-8.05 (3H, m), 8.62-8.65 (1H, m), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz).

参考例60
(E)-1-フェニル-3-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-エン-1-オン
原料として4-ピリジンカルバルデヒドと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.46-7.68 (7H, m), 8.03 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.69 (2H, d, J = 6.2 Hz).
参考例61
(2E)-1-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オン
原料として2-ピリジンカルバルデヒドと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.26-7.33 (1H, m), 7.47-7.81 (6H, m), 8.08-8.16 (3H, m), 8.69 (1H, d, J = 4.4 Hz).
参考例62
3-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]安息香酸メチル
原料として3-ホルミル安息香酸メチルと(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 3.96 (3H, s), 7.48-7.63 (5H, m), 7.78-7.85 (2H, m), 8.01-8.09 (3H, m), 8.33 (1H, s).
参考例63
(E)-3-シクロヘキシル-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料としてアセトフェノンとシクロヘキサンアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.02-1.86 (10H, m), 2.19-2.38 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 15.4, 6.4 Hz), 7.42-7.59 (3H, m), 7.89-7.96 (2H, m).

参考例64
(E)-3-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン
原料として3-アセチルピリジンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.68 (7H, m), 7.85 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.26-8.32 (1H, m), 8.79-8.82 (1H, m), 9.23 (1H, d, J = 2.2 Hz).
参考例65
(E)-3-フェニル-1-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-エン-1-オン
原料として4-アセチルピリジンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.46 (4H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 7.75-7.87 (3H, m), 8.84 (2H, d, J = 6.4 Hz).
参考例66
(E)-3-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オン
原料として2-アセチルピリジンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.52 (4H, m), 7.72-7.75 (2H, m), 7.85-7.90 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.74-8.76 (1H, m).
参考例67
(E)-1-(3-クロロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として3’-クロロアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.68 (8H, m), 7.79-7.92 (2H, m), 7.98-8.00 (1H, m).

参考例68
(E)-1-(3-メチルフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として3’-メチルアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.45 (3H, s), 7.38-7.85 (11H, m).
参考例69
(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として4’-クロロアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.41-7.52 (6H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz).
参考例70
(E)-1-(2-クロロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として2’-クロロアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.12 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.35-7.59 (10H, m).
参考例71
(E)-1-フェニル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-エン-1-オン
原料としてアセトフェノンと3-トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ; 7.48-7.69 (6H, m), 7.79-7.89 (3H, m), 8.04 (2H, d, J = 6.6 Hz).

参考例72
(E)-3-(3-メトキシフェニル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料としてアセトフェノンと3-メトキシベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 3.86 (3H, s), 6.96-6.99 (1H, m), 7.16-7.63 (7H, m), 7.78 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.99-8.04 (2H, m).
参考例73
(E)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として3’-ニトロアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.44-7.76 (7H, m), 7.90 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.33-8.48 (2H, m), 8.83-8.85 (1H, m).
参考例74
3-[(E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]ベンズアミド
原料として3-アセチルベンズアミドとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 6.26 (2H, br s), 7.40-7.70 (7H, m), 7.85 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.59 (1H, s).
参考例75
(E)-1-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として4’-メトキシアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 3.89 (3H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.41 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.62-7.65 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 15.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 15.3 Hz).

参考例76
(E)-1-(3-ブロモフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として3’-ブロモアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.72 (8H, m), 7.82 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.91-7.94 (1H, m), 8.13 (1H, t, J = 1.5 Hz).
参考例77
(E)-1-(ビフェニル3-イル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として3-アセチルビフェニルとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.90 (14H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.23 (1H, t, J = 1.8 Hz).
参考例78
(E)-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-エン-1-オン
原料として3’-トリフルオロメチルアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.43-7.91 (9H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, s).
参考例79
(E)-1-(4-フェノキシフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として4’-フェノキシアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.03-7.10 (4H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.36-7.43 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.62-7.65 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.94-8.04 (2H, m).

参考例80
(E)-1-(3-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として3’-メトキシアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 3.89 (3H, s), 7.11-7.67 (10H, m), 7.82 (1H, d, J = 15.8 Hz).
参考例81
(E)-3-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料としてアセトフェノンと2-フルオロベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.09-7.69 (8H, m), 7.91 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.98-8.05 (2H, m).
参考例82
(E)-1-(3-フルオロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として3’-フルオロアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。MS (ESI) 227 (M + H)^+
1H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.27-7.87 (11H, m).
参考例83
(E)-1-(4-フルオロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として4’-フルオロアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.14-7.26 (2H, m), 7.41-7.47 (4H, m), 7.54-7.67 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 15.8 Hz), 8.03-8.10 (2H, m).

参考例84
(E)-3-(3-ニトロフェニル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料としてアセトフェノンと3-ニトロベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.50-7.70 (5H, m), 7.81-7.95 (2H, m), 8.03-8.07 (2H, m), 8.08-8.29 (1H, m), 8.51-8.52 (1H, m).
参考例85
(E)-1-(2-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として2’-メトキシアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 3.90 (3H, s), 6.98-7.06 (2H, m), 7.33-7.64 (9H, m).
参考例86
(E)-1-(2-フルオロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として2’-フルオロアセトフェノンとベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。MS (ESI) 227 (M + H)^+
1H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.12-7.89 (11H, m).
参考例87
(E)-1-(2-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン
原料として2’-メトキシアセトフェノンと3-ニトロベンズアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 3.94 (3H, s), 7.01-7.03 (2H, m), 7.48-7.72 (5H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20-8.26 (1H, m), 8.44 (1H, br s).

参考例88
3-[(E)-3-シクロヘキシル-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
シクロヘキシルメチルケトン(1.38 g)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)を-78 ℃に冷却し、0.5 Mカリウム 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イド−トルエン溶液(16.6 mL)を滴下した。反応液を-78 ℃で30分撹拌後、3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.38 g)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を滴下した。反応液を-78 ℃で30分撹拌後、0 ℃まで昇温して1時間撹拌した。反応液に1 M硫酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた後に酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を1 M硫酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)及び飽和食塩水(20 mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/2（容積比））で精製した。得られたアルドール体のピリジン(15 mL)溶液を0 ℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(600 mg)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌後、85 ℃に昇温し6時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出した。抽出液を1 M硫酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)及び飽和食塩水(20 mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/3（容積比））で精製し、表題化合物(834 mg)を橙赤色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.20-1.44 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.67-1.85 (6H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 2.88-3.00 (1H, m), 3.09-3.23 (1H, m), 3.29-3.67 (3H, m), 6.22 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.0 and 16.0 Hz).
参考例89
2-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-カルボン酸を用いて参考例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.45 (9H, s), 1.58-1.75 (5H, m), 1.99 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.19 (3H, s), 3.47 (1H, br s), 3.77 (3H, s), 3.92 (1H, br s), 5.00 (1H, br s).
参考例90
2-アセチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例89で得られた2-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて参考例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.20-1.42 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.57-1.67 (3H, m), 1.93-2.21 (4H, m), 2.82 (1H, br s), 3.96 (1H, br s), 4.50-4.75 (1H, br).

参考例91
2-[(E)-3-(3-フリル)プロパ-2-エノイル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例90で得られた2-アセチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル及び3-フルアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.25-1.50 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.58-1.72 (3H, m), 2.25 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.90 (1H, t, J = 12.0 Hz), 4.02 (1H, br s), 4.75-4.97 (1H, br), 6.58 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.69 (1H, s).
参考例92
3-[(E)-3-(3-フリル)プロパ-2-エノイル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例6で得られた3-アセチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル及び3-フルアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.47 (9H, s), 1.53-1.78 (3H, m), 2.01 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.68-2.94 (3H, m), 4.04 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.21 (1H, br s), 6.53 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.70 (1H, s).
参考例93
4-アセチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として4-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて参考例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 1.49-1.59 (2H, m), 1.83 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 2.17 (3H, s), 2.40-2.51 (1H, m), 2.78 (2H, br t, J = 11.0 Hz), 4.10 (2H, br d, J = 11.0 Hz).
参考例94
4-[(E)-3-(3-フリル)プロパ-2-エノイル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例93で得られた4-アセチルピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル及び3-フルアルデヒドを用いて参考例45と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 1.55-1.68 (2H, m), 1.83 (2H, br d, J = 13.0 Hz), 2.68-2.87 (3H, m), 4.13 (2H, br d, J = 10.0 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.0 and 16.0 Hz), 6.59-6.60 (1H, m), 7.43-7.44 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.0 Hz).

参考例95
(2-オキソ-4-フェニルブチル)ホスホン酸ジメチル
3-フェニルプロパン酸エチル(3.56 g)のテトラヒドロフラン(40.0 mL)溶液を窒素気流下-78 ℃に冷却し、1.6 M n-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(28.1 mL)を30分間で滴下した。反応液を30分間撹拌した後、メチルホスホン酸ジメチル(5.58 g)のテトラヒドロフラン溶液(5.0 mL)を30分間で滴下した。反応液を3時間で-10 ℃まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL x 2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/4から1/0（容積比））で精製し、表題化合物(5.05 g)を無色油状物として得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 2.88-2.99 (4H, m), 3.04 (1H, s), 3.11 (1H, s), 3.73 (3H, s), 3.77 (3H, s), 7.17-7.21 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m).
参考例96
3-[(E)-3-オキソ-5-フェニルペンタ-1-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-ホルミルピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.33 g)及び参考例95で得られた(2-オキソ-4-フェニルブチル)ホスホン酸ジメチル(2.05 g)のアセトニトリル(30 mL)溶液を0 ℃に冷却し、塩化リチウム(340 mg)及び2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン(1.17 g)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた後に、酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝0/1から2/3（容積比））で精製し、表題化合物(1.46 g)を無色油状物として得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 1.67-1.79 (1H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.83-2.99 (5H, m), 3.05-3.17 (1H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.40-3.63 (2H, m), 6.13 (1H, d, J = 15.0 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 8.0 and 16.0 Hz), 7.16-7.21 (3H, m), 7.25-7.30 (2H, m).
参考例97
(E)-1-フェニル-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパ-2-エン-1-オン
原料として1-トリチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド及び(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.13-7.18 (7H, m), 7.34-7.39 (9H, m), 7.43-7.57 (4H, m), 7.66 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 15.0 Hz), 8.04-8.05 (1H, m), 8.06-8.08 (1H, m).

参考例98
3-ホルミルアゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
3-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.5 g)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液を-10 ℃に冷却し、1.5 M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液(4.3 mL)を滴下した後に0 ℃で1時間撹拌した。得られた反応液に1 M硫酸水素カリウム水溶液(50 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後に酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を1 M塩酸(20 mL x 2)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/1（容積比））で精製し、表題化合物(1.0 g)を無色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.43 (9H, s), 3.21-3.44 (1H, m), 4.09-4.12 (4H, m), 9.85 (1H, d, J = 2.4 Hz).
参考例99
3-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例98で得られた3-ホルミルアゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル及び(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.43 (9H, s), 3.43-3.50 (1H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.0 and 15.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.0 and 15.0 Hz), 7.46-7.61 (3H, m), 7.92-7.96 (2H, m).
参考例100
(E)-1-フェニル-3-(3-チエニル)プロパ-2-エン-1-オン
原料としてチオフェン-3-カルバルデヒド及び(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 7.34 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.35-7.61 (6H, m), 7.80 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.97-8.02 (2H, m).

参考例101
(E)-1-フェニル-3-(2-チエニル)プロパ-2-エン-1-オン
原料としてチオフェン-2-カルバルデヒド及び(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.08 (1H, dd, J = 4.0 and 5.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.47-7.60 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.98-8.02 (2H, m).
参考例102
(E)-3-(2-フリル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オン
原料として2-フルアルデヒド及び(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 6.52 (1H, dd, J = 2.0 and 3.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.42-7.64 (6H, m), 8.00-8.07 (2H, m).
参考例103
(E)-1-フェニル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン
原料として50％テトラヒドロフラン-3-カルバルデヒド水溶液から抽出して得られたテトラヒドロフラン-3-カルバルデヒド及び(2-オキソ-2-フェニルエチル)ホスホン酸ジエチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.79-1.97 (1H, m), 2.14-2.30 (1H, m), 3.02-3.22 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 7.0 and 8.0 Hz), 3.80-4.05 (3H, m), 6.89-7.07 (2H, m), 7.43-7.60 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m).
参考例104
(E)-1-(3-チエニル)オクタ-1-エン-3-オン
原料としてチオフェン-3-カルバルデヒド及び(2-オキソヘプチル)ホスホン酸ジメチルを用いて参考例43と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.36 (4H, m), 1.65-1.70 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.27-7.37 (2H, m), 7.52-7.57 (2H, m).

実施例1
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-ピペリジン-1-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
参考例4で得られた6-アミノ-4-(3-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル(469 mg)のエタノール(10 mL)溶液にピペリジン(2 mL)を加え、4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水(50 mL)で希釈し、1 M塩酸でpH3の酸性水溶液とし、ジクロロメタン(30 mL x 3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物のエタノール(10 mL)溶液に28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液(772 mg)、及びヨードアセトアミド(407 mg)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水(50 mL)で希釈し、ジクロロメタン(30 mL x 3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝3/7（容積比））にて精製し、エタノールから結晶化して表題化合物(178 mg)を淡ベージュ色結晶として得た。
¹H NMR (300 Hz, CDCl₃) δ 1.59-1.75 (6H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 5.14 (2H, br s), 6.17 (2H, br s), 6.45 (1H, s), 6.61-6.62 (1H, m), 7.57-7.58 (1H, m), 7.62-7.63 (1H, m).
実施例2
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例4で得られた6-アミノ-4-(3-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル(907 mg)のエタノール(20 mL)溶液にピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(2.18 g)を加え、4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水(100 mL)で希釈し、1 M塩酸でpH3の酸性水溶液とし、ジクロロメタン(50 mL x 3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物のエタノール(20 mL)溶液に28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(1.51 g)、及びヨードアセトアミド(795 mg)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水(100 mL)で希釈し、ジクロロメタン(50 mL x 3)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝3/7（容積比））にて精製し、エタノールから結晶化して表題化合物(590 mg)を淡ベージュ色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 3.35-3.48 (4H, m), 3.60-3.67 (4H, m), 6.20 (2H, br s), 6.70 (1H, s), 6.79 (1H, t, J = 0.9 Hz), 6.91 (2H, br s), 7.88-7.89 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 0.9 Hz).
実施例3
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例2で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(482 mg)のジクロロメタン(5 mL)懸濁液にトリフルオロ酢酸(3 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残留物を水(20 mL)で希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液でpH10の塩基性水溶液とした。析出物を濾取し、水及びエタノールで洗浄した後に乾燥して表題化合物(298 mg)を淡ベージュ色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.76-2.79 (4H, m), 3.20-3.40 (1H, br), 3.53-3.56 (4H, m), 6.19 (2H, br s), 6.45 (1H, s), 6.78-6.79 (1H, m), 6.88 (2H, br s), 7.87-7.88 (1H, m), 8.00-8.01 (1H, m).

実施例4
3-アミノ-4-フェニル-6-ピペリジン-1-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例13で得られた6-アミノ-4-フェニル-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.57-1.80 (6H, m), 3.60-3.85 (4H, m), 5.10 (2H, br s), 5.78 (2H, br s), 6.42 (1H, s), 7.39-7.51 (5H, m).
実施例5
3-アミノ-6-(モルホリン-4-イル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例13で得られた6-アミノ-4-フェニル-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびモルホリンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.64-3.68 (4H, m), 3.81-3.84 (4H, m), 5.14 (2H, br s), 5.80 (2H, br s), 6.42 (1H, s), 7.40-7.51 (5H, m).
実施例6
3-アミノ-4-フェニル-6-(ピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例13で得られた6-アミノ-4-フェニル-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピロリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.00-2.05 (4H, m), 3.54 (4H, br s), 5.10 (2H, br s), 5.78 (2H, br s), 6.17 (1H, s), 7.40-7.49 (5H, m).
実施例7
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例13で得られた6-アミノ-4-フェニル-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 3.53-3.56 (4H, m), 3.66-3.70 (4H, m), 5.13 (2H, br s), 5.80 (2H, br s), 6.42 (1H, s), 7.39-7.50 (5H, m).

実施例8
3-アミノ-4-フェニル-6-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例7で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.62 (1H, br s), 2.98 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.66 (4H, t, J = 5.1 Hz), 5.12 (2H, br s), 5.79 (2H, br s), 6.42 (1H, s), 7.39-7.49 (5H, m).
実施例9
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(ピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例8で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよびピペリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 1.50-1.75 (8H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.60-2.95 (2H, br), 3.35-3.52 (1H, br), 3.55-3.70 (4H, m), 4.00-4.20 (1H, br), 4.30-4.35 (1H, m), 5.22 (2H, br s), 6.48 (1H, s), 6.70-7.05 (1H, br).
実施例10
3-アミノ-6-(ピペリジン-1-イル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例9で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-ピペリジン-1-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.61-1.70 (9H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 2.64-2.73 (2H, m), 3.13-3.29 (2H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 3.62-3.65 (4H, m), 5.14 (2H, br s), 6.45 (2H, br s), 6.48 (1H, s).
実施例11
4-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例8で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよびピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (18H, s), 1.50-1.95 (4H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 2.62-2.96 (2H, br), 3.36-3.50 (1H, br), 3.54-3.57 (4H, m), 3.64-3.66 (4H, m), 4.00-4.20 (1H, br), 4.30-4.35 (1H, m), 5.17 (2H, br s), 6.48 (1H, s), 6.80-7.00 (1H, br).

実施例12
3-アミノ-6-(ピペラジン-1-イル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド二トリフルオロ酢酸塩
実施例11で得られた4-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(192 mg)のジクロロメタン(3 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(3 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残留物をジエチルエーテルから結晶化して表題化合物(153 mg)を淡ベージュ色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.96 (4H, m), 2.84-2.92 (1H, m), 3.05-3.22 (5H, br), 3.37-3.42 (2H, m), 3.42-4.00 (7H, m), 5.80 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.70-9.02 (4H, m).
実施例13
3-アミノ-4-(2,5-ジメチル-3-フリル)-6-(ピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例15で得られた6-アミノ-4-(2,5-ジメチル-3-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.60-1.75 (6H, m), 2.22 (3H, s), 2.33 (3H, s), 3.60-3.66 (4H, m), 5.11 (2H, br s), 6.03 (1H, s), 6.25 (2H, br s), 6.37 (1H, s).
実施例14
3-アミノ-6-(ピペリジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例17で得られた6-アミノ-4-(3-チエニル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.57-1.77 (6H, m), 3.57-3.70 (4H, m), 5.12 (2H, br s), 5.95 (2H, br s), 6.47 (1H, s), 7.19-7.22 (1H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m).
実施例15
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)- 4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例17で得られた6-アミノ-4-(3-チエニル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H,s), 3.54-3.57 (4H, m), 3.66-3.70 (4H, m), 5.15 (2H, br s), 5.97 (2H, br s), 6.47 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 5.1 and 1.5 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 3.0 and 1.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 5.1 and 3.0 Hz).

実施例16
3-アミノ-6-(ピペラジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例15で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)- 4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75-2.78 (4H, m), 3.20-3.40 (1H, br), 3.52-3.56 (4H, m), 5.92 (2H, br s), 6.62 (1H, s), 6.86 (2H, br s), 7.27 (1H, dd, J = 4.8 and 1.5 Hz), 7.73-7.77 (2H, m).
実施例17
3-アミノ-4-(2-フリル)-6-(ピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例19で得られた6-アミノ-4-(2-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.60-1.75 (6H, m), 3.65-3.69 (4H, m), 5.17 (2H, br s), 6.47 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J = 3.3 and 1.8 Hz), 6.67 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 3.3 and 0.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 0.6 Hz).
実施例18
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例19で得られた6-アミノ-4-(2-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H,s), 3.53-3.59 (4H, m), 3.67-3.72 (4H, m), 5.20 (2H, br s), 6.52 (2H, br s), 6.61 (1H, dd, J = 3.4 and 2.0 Hz), 6.68 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 3.4 and 0.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.0 and 0.8 Hz).
実施例19
3-アミノ-4-(2-フリル)-6-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
原料として実施例18で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例12と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20-3.23 (4H, m), 3.86-3.89 (4H, m), 6.63 (2H, br s), 6.76-6.78 (1H, m), 7.01 (2H, br s), 7.01 (1H, s), 7.06-7.08 (1H, m), 7.97-7.98 (1H, m), 8.83 (2H, br s).

実施例20
3-アミノ-6-(ピペリジン-1-イル)-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例21で得られた6-アミノ-4-(2-チエニル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.64 (6H, m), 3.61-3.65 (4H, m), 6.02 (2H, br s), 6.70 (1H, s), 6.89 (2H, br s), 7.23 (1H, dd, J = 4.8 and 3.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 4.8 Hz).
実施例21
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)- 4-(2-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例21で得られた6-アミノ-4-(2-チエニル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (9H, s), 3.40-3.45 (4H, m), 3.61-3.65 (4H, m), 6.03 (2H, br s), 6.75 (1H, s), 6.94 (2H, br s), 7.24 (1H, dd, J = 4.8 and 3.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 3.6 and 1.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 4.8 and 1.2 Hz).
実施例22
3-アミノ-6-ピペラジン-1-イル-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
原料として実施例21で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)- 4-(2-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例12と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.19-3.22 (4H, m), 3.84-3.87 (4H, m), 6.06 (2H, br s), 6.85 (1H, s), 6.99 (2H, br s), 7.25 (1H, dd, J = 5.1 and 3.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 3.3 and 1.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 5.1 and 1.2 Hz), 8.85 (2H, br s).
実施例23
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例4で得られた6-アミノ-4-(3-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよび1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (5H, s), 1.29 (4H, s), 1.68-1.88 (2H, m), 3.19-3.34 (2H, m), 3.47-3.57 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 6.17 (2H, br s), 6.51 (1H, s), 6.72-6.75 (1H, m), 6.84 (2H, br s), 7.86-7.87 (1H, m), 7.96-7.97 (1H, m).

実施例24
3-アミノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
原料として実施例23で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例12と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.10 (2H, m), 3.17-3.21 (2H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 3.72-3.76 (2H, m), 3.95-3.99 (2H, m), 6.20 (2H, br s), 6.59 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J = 1.8 and 0.9 Hz), 6.89 (2H, br s), 7.89 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.8 and 0.9 Hz), 8.63 (2H, br s).
実施例25
1-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペリジン-4-イルカルバミン酸 tert-ブチル
原料として参考例19で得られた6-アミノ-4-(2-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペリジン-4-イルカルバミン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.38-1.50 (2H, m), 1.46 (9H,s), 2.05-2.09 (2H, m), 3.04-3.15 (2H, m), 3.65-3.82 (1H, br), 4.35-4.54 (3H, m), 5.18 (2H, br s), 6.50 (2H, br s), 6.60 (1H, dd, J = 3.3 and 1.8 Hz), 6.70 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J = 3.3 and 0.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 1.8 and 0.9 Hz).
実施例26
3-アミノ-6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例25で得られた1-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペリジン-4-イルカルバミン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.31-1.44 (2H, m), 1.58 (2H,br s), 1.91-1.96 (2H, m), 2.92-3.09 (3H, m), 4.38-4.42 (2H, m), 5.16 (2H, br s), 6.50 (2H, br s), 6.59-6.61 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.76-6.78 (1H, m), 7.63-7.64 (1H, m).
実施例27
3-アミノ-4-(2-フリル)-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例19で得られた6-アミノ-4-(2-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペラジン-2-オンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMS-d6) δ 3.33 (2H,br s), 3.83-3.86 (2H, m), 4.15 (2H, s), 6.64 (2H, br s), 6.75-6.76 (1H, m), 6.89 (1H, s), 6.97 (2H, br s), 7.10 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.17 (1H, br s).

実施例28
3-アミノ-6-(ピペリジン-1-イル)-4-(1H-ピロール-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例23で得られた6-アミノ-4-(1H-ピロール-3-イル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.66 (6H, br s), 3.65-3.67 (4H, m), 5.09 (2H, br s), 6.35 (2H, br s), 6.39-6.42 (1H, m), 6.48 (1H, s), 6.92 (1H,q, J = 2.4 Hz), 6.96-6.98 (1H, m), 8.55 (1H, br s).
実施例29
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(ピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例11で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよびピペリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 1.57-1.72 (6H, m), 2.00-2.20 (1H, br), 2.25-2.53 (1H, br), 3.30-4.04 (9H, m), 5.19 (2H, br s), 6.30 (2H, br s), 6.43 (1H, s).
実施例30
3-アミノ-6-(ピペリジン-1-イル)-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例29で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(ピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.67 (7H, br s), 2.07-2.25 (2H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J = 10.5 and 5.1 Hz), 3.23-3.31 (1H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.60-3.77 (5H, m), 5.10 (2H, br s), 6.49 (1H, s), 7.26-7.45 (2H, br).
実施例31
3-アミノ-6-(ピペリジン-1-イル)-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
原料として実施例29で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(ピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例12と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.65 (6H, m), 2.07-2.20 (1H, m), 2.36-2.47 (1H, m), 3.20-3.45 (3H, m), 3.55-3.70 (5H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.50-5.50 (2H, br), 6.71 (1H, s), 6.95 (2H, br s), 8.77-9.05 (2H, br).

実施例32
3-アミノ-6-(ピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例11で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよびピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、4-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを得た。続いて、得られた4-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00-2.20 (1H, m), 2.27-2.50 (1H, m), 2.92 (4H, br s), 3.20-3.40 (5H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.66 (4H, br s), 4.18-4.30 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.88 (2H, br s), 6.96 (2H, br s).
実施例33
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(モルホリン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例8で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよびモルホリンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.07-2.11 (1H, m), 2.74-2.90 (2H, m), 3.40-3.55 (1H, br), 3.62-3.64 (4H, m), 3.80-3.83 (4H, m), 4.00-4.16 (1H, br), 4.30-4.34 (1H, m), 5.18 (2H, br s), 6.46 (1H, s), 6.80-7.00 (1H, br).
実施例34
3-アミノ-6-モルホリン-4-イル-4-ピペリジン-3-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例33で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(モルホリン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.65-1.80 (3H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 3.15-3.19 (1H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.62 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.82 (4H, t, J = 4.8 Hz), 5.20 (2H, br s), 6.47 (1H, s), 6.49 (2H, br s).
実施例35
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(ピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例8で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよびピロリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 1.95-2.12 (5H, m), 2.60-2.95 (2H, br), 3.30-3.55 (5H, m), 4.00-4.20 (1H, br), 4.31-4.36 (1H, m), 5.13 (2H, br s), 6.19 (1H, s), 6.75-6.95 (1H, br).

実施例36
3-アミノ-4-(ピペリジン-3-イル)-6-(ピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例35で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(ピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.60-1.88 (4H, m), 2.00-2.04 (4H, m), 2.12-2.16 (1H, m), 2.64-2.71 (2H, m), 3.15-3.18 (1H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.39-3.43 (1H, m), 3.51-3.55 (4H, m), 5.13 (2H, br s), 6.19 (1H, s), 6.48 (2H, br s).
実施例37
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(アゼパン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例8で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよびアゼパンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.48 (9H, s), 1.55-1.58 (6H, m), 1.75-1.95 (6H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.60-2.95 (2H, br), 3.30-3.50 (1H, br), 3.62-3.70 (4H, m), 4.00-4.20 (1H, br), 4.32-4.36 (1H, m), 5.13 (2H, br s), 6.32 (1H, s), 6.70-6.95 (1H, br).
実施例38
3-アミノ-6-(アゼパン-1-イル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例37で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(アゼパン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.54-1.83 (12H, m), 2.13-2.16 (1H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 3.14-3.29 (2H, m), 3.39-3.43 (1H, m), 3.68 (4H, t, J = 6.0 Hz), 5.13 (2H, br s), 6.33 (1H, s), 6.46 (2H, br s).
実施例39
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(アゾカン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例8で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよびアゾカンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 1.49-1.69 (8H, m), 1.77-1.85 (6H, m), 2.08-2.12 (1H, m), 2.60-2.95 (2H, br), 3.30-3.50 (1H, br), 3.59-3.74 (4H, m), 4.00-4.20 (1H, br), 4.33-4.38 (1H, m), 5.12 (2H, br s), 6.31 (1H, s), 6.70-6.95 (1H, br).

実施例40
3-アミノ-6-(アゾカン-1-イル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例39で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(アゾカン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.45-1.90 (14H, m), 2.13-2.17 (1H, m), 2.64-2.74 (2H, m), 3.14-3.29 (2H, m), 3.40-3.44 (1H, m), 3.64-3.68 (4H, m), 5.12 (2H, br s), 6.32 (1H, s), 6.46 (2H, br s).
実施例41
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(デカヒドロイソキノリン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例8で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよびデカヒドロイソキノリンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS (ESI) 514 (M + H)⁺
実施例42
3-アミノ-6-(デカヒドロイソキノリン-2-イル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例41で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(デカヒドロイソキノリン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS (ESI) 414 (M + H)⁺
実施例43
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(4-メチルピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例8で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよび4-メチルピペリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15-1.28 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.57-1.90 (7H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.60-2.94 (4H, m), 3.30-3.50 (1H, br), 4.00-4.20 (1H, br), 4.31-4.44 (3H, m), 5.15 (2H, br s), 6.48 (1H, s), 6.75-6.95 (1H, br).

実施例44
3-アミノ-6-(4-メチルピペリジン-1-イル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例43で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(4-メチルピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.97 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.15-1.28 (2H, m), 1.60-1.88 (7H, m), 2.12-2.15 (1H, m), 2.63-2.71 (2H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.16 (1H, br d, J = 12.0 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.40 (1H, br d, J = 12.0 Hz), 4.38 (2H, br d, J = 13.2 Hz), 5.17 (2H, br s), 6.47 (2H, br s), 6.47 (1H, s).
実施例45
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例8で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよび3,5-ジメチルピペリジンを用いて実施例1と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS (ESI) 488 (M + H)⁺
実施例46
3-アミノ-6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例45で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(3,5-ジメチルピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1-ピペリジンカルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS (ESI) 388 (M + H)⁺

実施例47
3-アミノ-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例8で得られた3-(6-アミノ-5-シアノ-2-チオキソ-2H-チオピラン-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルおよびピペラジン-2-オンを用いて実施例1と同様の操作を行い、3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを得た。
得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.97 (5H, m), 2.50-2.61 (2H, m), 2.96-3.00 (1H, m), 3.10-3.14 (1H, m), 3.23 (3H, br s), 3.78-3.82 (2H, m), 4.09 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.80 (2H, br s), 6.91 (2H, br s), 8.14 (1H, br s).
実施例48
3-アミノ-6-[4-(2-アミノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル]-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例8で得られた3-アミノ-4-フェニル-6-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(56 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に炭酸カリウム(33 mg)及びヨードアセトアミド(26 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン(15 mL)及び水(15 mL)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をエタノールから結晶化して表題化合物(51 mg)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.67 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.08 (2H, s), 3.72 (4H, t, J = 5.1 Hz), 5.13 (2H, br s), 5.43 (1H, br s), 5.79 (2H, br s), 6.43 (1H, s), 7.01 (1H, br s), 7.39-7.42 (2H, m), 7.48-7.50 (3H, m).
実施例49
3-(アセチルアミノ)-6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例16で得られた3-アミノ-6-(ピペラジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドおよびアセチルクロリドを用いて実施例48と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.50-3.75 (8H, m), 6.76 (1H, s), 7.00-7.15 (1H, br), 7.17 (1H, dd, J = 5.1 and 1.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 3.0 and 1.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 5.1 and 3.0 Hz), 7.65-7.80 (1H, br), 9.21 (1H, s).

実施例50
3-アミノ-6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例16で得られた3-アミノ-6-(ピペラジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドおよびベンゾイルクロリドを用いて実施例48と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.38-3.85 (8H, m), 5.94 (2H, br s), 6.71 (1H, s), 6.91 (2H, br s), 7.29 (1H, dd, J = 4.5 and 1.5 Hz), 7.44-7.49 (5H, m), 7.76 (1H, dd, J = 3.0 and 1.5 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 4.5 and 3.0 Hz).
実施例51
3-アミノ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例16で得られた3-アミノ-6-(ピペラジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドおよびヨードメタンを用いて実施例48と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, s), 2.38-2.41 (4H, m), 3.60-3.63 (4H, m), 5.94 (2H, br s), 6.68 (1H, s), 6.88 (2H, br s), 7.29 (1H, dd, J = 4.8 and 1.5 Hz), 7.75-7.79 (2H, m).
実施例52
3-アミノ-6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例16で得られた3-アミノ-6-(ピペラジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドおよびベンジルクロリドを用いて実施例48と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.49 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.60-3.66 (4H, m), 5.92 (2H, br s), 6.66 (1H, s), 6.88 (2H, br s), 7.26-7.35 (6H, m), 7.75 (1H, dd, J = 2.7 and 1.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 4.8 and 2.7 Hz).
実施例53
6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-アミノ-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例16で得られた3-アミノ-6-(ピペラジン-1-イル)-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(30 mg) のピリジン(2 mL)溶液に無水酢酸(17 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水(20 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。析出物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄した後に乾燥して表題化合物(28 mg)を淡ベージュ色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (3H, s), 3.54-3.72 (8H, m), 5.94 (2H, br s), 6.71 (1H, s), 6.90 (2H, br s), 7.28-7.30 (1H, m), 7.75-7.80 (2H, m).

実施例54
4-(1-アセチルピペリジン-3-イル)-3-アミノ-6-(ピペリジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例10で得られた3-アミノ-6-(ピペリジン-1-イル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(78 mg) のジクロロメタン(5 mL)溶液に4-ジメチルアミノピリジン(27 mg)および無水酢酸(17 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液をジクロロメタン(15 mL)で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）にて精製し、エタノールから結晶化して表題化合物(58 mg)を淡ベージュ色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.60-1.70 (7H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.50-2.58 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.60-3.65 (4H, m), 3.89-3.93 (1H, m), 4.75-4.79 (1H, m), 5.15 (2H, br s), 6.46 (1H, s), 6.84 (2H, br s).
実施例55
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(2-メチル-3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例27で得られた6-アミノ-4-(2-メチル-3-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 2.24 (3H, s), 3.43 (4H, br s), 3.62 (4H, br s), 6.12 (2H, br s), 6.59 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.88 (2H, br s), 7.73 (1H, s).
実施例56
3-アミノ-4-(2-メチル-3-フリル)-6-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例55で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(2-メチル-3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 2.32-2.48 (1H, br s), 2.76 (4H, br s), 3.52 (4H, br s), 6.11 (2H, br s), 6.58 (2H, s), 6.85 (2H, br s), 7.72 (1H, s).
実施例57
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(5-メチル-2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例29で得られた6-アミノ-4-(5-メチル-2-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.41 (3H, s), 3.44 (4H, br s), 3.64 (4H, br s), 6.34-6.38 (1H, m), 6.67 (2H, br s), 6.88 (1H, s), 6.92-6.98 (3H, m).

実施例58
3-アミノ-4-(5-メチル-2-フリル)-6-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例57で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(5-メチル-2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 2.79 (4H, br s), 3.20-3.40 (1H, br), 3.55 (4H, br s), 6.33-6.37 (1H, m), 6.65 (2H, br s), 6.81-6.84 (1H, m), 6.89-6.95 (3H, m).
実施例59
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-メチル-2-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例31で得られた6-アミノ-4-(3-メチル-2-チエニル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリルおよびピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (9H, s), 2.04 (3H, s), 3.36-3.50 (4H, m), 3.60-3.68 (4H, m), 5.84 (2H, br s), 6.71 (1H, s), 6.92 (2H, br s), 7.08 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.8 Hz).
実施例60
3-アミノ-4-(3-メチル-2-チエニル)-6-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例59で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-メチル-2-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (3H, s), 2.68-2.84 (4H, m), 3.20-3.40 (1H, br), 3.47-3.61 (4H, m), 5.83 (2H, br s), 6.66 (1H, s), 6.89 (2H, br s ), 7.08 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例61
3,6-ジアミノ-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
参考例32で得られた6-アミノ-4-フェニル-2-チオキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(500 mg)、メタノール(15 mL)、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(849 mg)、及びヨードアセトアミド(448 mg)からなる混合物を、15時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルから結晶化して表題化合物(531 mg)を淡褐色結晶として得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.70 (2H, s), 6.25 (1H, s), 6.64 (2H, s), 6.79 (2H, s), 7.37-7.46 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m).

実施例62
3-アミノ-4-フェニル-6-(2-フェニルアセトアミド)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
参考例34で得られた2-[3-シアノ-4-フェニル-6-(2-フェニルアセトアミド)ピリジン-2-イルチオ]アセトアミド(70 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)、及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(0.029 mL)からなる混合物を、2.5時間90 ℃で撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水で希釈した。この過程において生じた沈殿物を濾過操作により集め、アセトン-ジイソプロピルエーテル混合溶媒を用いて再結晶し、表題化合物(50 mg)を淡褐色非晶質として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (2H, s), 5.83 (2H, s), 7.11 (2H, s), 7.20-7.35 (5H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.50-7.58 (3H, m), 7.94 (1H, s), 11.15 (1H, s).
実施例63
3-アミノ-4-フェニル-6-アセトアミドチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例35で得られた2-(3-シアノ-4-フェニル-6-アセトアミドピリジン-2-イルチオ)アセトアミドを用いて実施例62と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 5.85 (2H, s), 7.13 (2H, s), 7.45-7.50 (2H, m), 7.53-7.59 (3H, m), 7.97 (1H, s), 10.94 (1H, s).
実施例64
3-アミノ-4-フェニル-6-(2,2-ジメチルプロパンアミド)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例36で得られた2-[3-シアノ-4-フェニル-6-(2,2-ジメチルプロパンアミド)ピリジン-2-イルチオ]アセトアミドを用いて実施例62と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (9H, s), 5.86 (2H, s), 7.13 (2H, s), 7.45-7.51 (2H, m), 7.53-7.59 (3H, m), 7.98 (1H, s), 10.30 (1H, s).
実施例65
3-アミノ-4-フェニル-6-ベンズアミドチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例37で得られた2-(3-シアノ-4-フェニル-6-ベンズアミドピリジン-2-イルチオ)アセトアミドを用いて実施例62と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.89 (2H, s), 7.17 (2H, s), 7.45-7.70 (8H, m), 8.05 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s), 11.25 (1H, s).

実施例66
3-アミノ-4-フェニル-6-(ピリジン-4-カルボキサミド)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例38で得られた2-[3-シアノ-4-フェニル-6-(ピリジン-4-カルボキサミド)ピリジン-2-イルチオ]アセトアミドを用いて実施例62と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.89 (2H, s), 7.19 (2H, s), 7.47-7.65 (5H, m), 7.93 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.79 (2H, d, J = 5.8 Hz), 11.56 (1H, s).
実施例67
3-アミノ-4-フェニル-6-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例39で得られた2-[3-シアノ-4-フェニル-6-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド]ピリジン-2-イルチオ]アセトアミドを用いて実施例62と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.48 (1H, m), 1.52-1.80 (2H, m), 1.90-2.02 (1H, m), 2.62-2.75 (1H, m), 2.85-3.20 (2H, m), 3.75-4.12 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.84 (2H, s), 7.13 (2H, s), 7.20-7.40 (5H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.52-7.57 (3H, m), 7.95 (1H, s), 11.03 (1H, s).
実施例68
3-アミノ-4-フェニル-6-(ピペリジン-3-カルボキサミド)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
実施例67で得られた3-アミノ-4-フェニル-6-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(80 mg)、ペンタメチルベンゼン(223 mg)、及びトリフルオロ酢酸(3 mL)からなる混合物を、室温で15時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加えた後、不溶物を濾過操作により集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物(68.2 mg)を淡黄色非晶質として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.75 (2H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.85-3.22 (5H, m), 5.85 (2H, s), 7.15 (2H, s), 7.44-7.49 (2H, m), 7.53-7.58 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.53 (2H, br s), 11.18 (1H, s).
実施例69
3-アミノ-4-フェニル-6-[(N-ベンジルカルバモイル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例40で得られた2-[3-シアノ-4-フェニル-6-[(N-ベンジルカルバモイル)アミノ]ピリジン-2-イルチオ]アセトアミドを用いて実施例62と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.42 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.80 (2H, s), 7.06 (2H, s), 7.22-7.40 (6H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.52-7.60 (3H, m), 8.08-8.16 (1H, m), 9.74 (1H, s).

実施例70
3-アミノ-4-フェニル-6-[(2-フェニルエチル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例62で得られた3-アミノ-4-フェニル-6-(2-フェニルアセトアミド)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(40 mg)の無水テトラヒドロフラン(5 mL)溶液に、1 Mボランテトラヒドロフラン溶液(1 mL)を加え、室温で7時間撹拌した。この反応液に1 M塩酸(4 mL)を注意深く加えた後、1.5時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却後、1 M水酸化ナトリウム水溶液(6 mL)と水(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝2/1から4/1（容積比））にて精製し、表題化合物(15.7 mg)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.96 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.65-3.73 (2H, m), 4.88-4.93 (1H, m), 5.23 (2H, s), 5.79 (2H, br s), 6.14 (1H, s), 7.20-7.34 (5H, m), 7.35-7.43 (2H, m), 7.45-7.50 (3H, m).
実施例71
3-アミノ-4-フェニル-6-{[(3-ピペリジニル)メチル]アミノ}チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
原料として実施例67で得られた3-アミノ-4-フェニル-6-[1-(ベンジルオキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボキサミド]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例70および実施例68と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.35-1.50 (1H, m), 1.85-2.05 (3H, m), 2.33-2.45 (1H, m), 2.82-3.02 (2H, m), 3.35-3.50 (3H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 5.42 (3H, br s), 6.20 (2H, br s), 6.44 (1H, s), 7.38-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 8.63 (1H, br s), 9.01 (1H, br s).
実施例72
4-[3-アミノ-2-シアノ-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として参考例19で得られた6-アミノ-4-(2-フリル)-2-チオキソ-2H-チオピラン-5-カルボニトリル、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン、及びヨードアセトニトリルを用いて実施例2と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 3.38-3.47 (4H, m), 3.63-3.73 (4H, m), 6.11 (2H, br s), 6.75-6.80 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.08-7.11 (1H, m), 8.01-8.03 (1H, m).
実施例73
4-[3-クロロ-2-シアノ-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例72で得られた4-[3-アミノ-2-シアノ-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50 mg)と無水塩化第二銅(24 mg)の無水アセトニトリル(2 mL)溶液に、亜硝酸tert-ブチル(0.023 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/4から1/2（容積比））にて精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物(9.7 mg)を淡褐色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (9H, s), 3.53-3.58 (4H, m), 3.71-3.76 (4H, m), 6.54-6.57 (1H, m), 6.68-6.71 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.59-7.61 (1H, m).

実施例74
4-[2-シアノ-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例72で得られた4-[3-アミノ-2-シアノ-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(100 mg)の無水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、亜硝酸tert-ブチル(0.124 mL)を加え、1時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/4から1/2（容積比））にて精製し、表題化合物(46.8 mg)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.50 (9H, s), 3.56-3.61 (4H, m), 3.72-3.76 (4H, m), 6.60-6.63 (1H, m), 6.95-6.99 (2H, m), 7.64-7.66 (1H, m), 8.19 (1H, s).
実施例75
3-アミノ-4-(2-フリル)-6-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
実施例72で得られた4-[3-アミノ-2-シアノ-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50 mg)をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で2時間撹拌した。この反応液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取HPLC（溶出液：アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸＝10/90/0.1から95/5/0.1（容積比））にて精製し、表題化合物(23.8 mg)を淡褐色非晶質として得た。
¹H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 3.30-3.35 (4H, m), 3.95-4.00 (4H, m), 6.68-6.71 (1H, m), 6.97-6.99 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.80-7.92 (1H, m).
実施例76
4-(2-フリル)-6-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
原料として実施例74で得られた4-[2-シアノ-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例75と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 3.33-3.38 (4H, m), 4.00-4.04 (4H, m), 6.66-6.69 (1H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.79-7.81 (1H, m), 8.34 (1H, s).
実施例77
4-(2-フリル)-6-(ピペラジン-1-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
実施例74で得られた4-[2-シアノ-4-(2-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50 mg)、水酸化カリウム(2.24 g)、エタノール(10 mL)、及び水(10 mL)からなる混合物を4時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、1 M塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(35 mg)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニア錯体(28 mg)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残留物をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で2時間撹拌した。この反応液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取HPLC（溶出液：アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸＝10/90/0.1から95/5/0.1（容積比））にて精製し、表題化合物(13.4 mg)を淡褐色非晶質として得た。
¹H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 3.31-3.38 (4H, m), 3.95-4.00 (4H, m), 6.68 (1H, dd, J = 3.6, 2.4 Hz), 7.26 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.36 (1H, s).

実施例78
3-アミノ-6-[4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)フェニル]-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(1) 3-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例43 で得られた3-{(E)-3-[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル]-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(670 mg)、 2-シアノチオアセトアミド (180 mg)、 ピペリジン (0.0889 mL)、 エタノール (10 mL) を 90 ℃で 3時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸 (1 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に2-ヨードアセトアミド (319 mg)、 ナトリウムエトキシド (235 mg)、 エタノール (20 mL)を加え、 室温で10分、85 ℃で 15分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 1 /1 (容積比))で精製し、表題化合物 (368 mg)を油状物として得た。
(2) 3-(4-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}フェニル)プロパン酸
上記(1)で得られた3-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (350 mg)、 THF (15 mL)、 メタノール (15 mL)、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を 80 ℃で 30分間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に 1 M塩酸 (3 mL) を加え、ろ過して、表題化合物 (253 mg)を粉末として得た後、水で洗浄した。
(3) 3-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-[4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)フェニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
上記(2)で得られた3-(4-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}フェニル)プロパン酸 (100 mg)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (30.0 mg)、 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (75.2 mg)、 DMF (2 mL) 混合液を 0 ℃で1時間、室温で1時間撹拌した後、25%アンモニア水 (1 mL) を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、ろ過して、表題化合物 (83.3 mg)を粉末として得た後、水で洗浄した。
(4) 3-アミノ-6-[4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)フェニル]-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
上記（3）で得られた3-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-[4-(3-アミノ-3-オキソプロピル)フェニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (45.0 mg)の ジクロロメタン(2 mL)溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え、室温で 4 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエーテルを加え、表題化合物 (30.0 mg)を粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.20-2.31 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.89 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.30-3.52 (3H, m), 3.72 (1 H, br s), 4.49 (1H, br s), 6.79 (1H, s), 6.92 (2H, br s), 7.33 (3H, s), 7.38 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.00 (2H, br s).
実施例79
3-アミノ-6-[4'-(ジメチルアミノ)ビフェニル3-イル]-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
参考例45で得られた(E)-1-[4'-(ジメチルアミノ)ビフェニル3-イル]-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オン(3.00 g)、 2-シアノチオアセトアミド (916 mg)、 ピペリジン (0.453 mL)、 エタノール (50 mL) 混合液を 90 ℃で 2時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸 (5 mL) を加え、室温で２時間撹拌した。得られる粉末をろ取し、エタノールで洗浄後、2-ヨードアセトアミド (499 mg, 2.70 mmol)、 28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (945 mg, 4.90 mmol)、 メタノール (50 mL)、 テトラヒドロフラン (20 mL)を加え 80 ℃で 12時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却した後、ろ過して、表題化合物 (790 mg)を粉末として得た後、メタノールで洗浄した。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 2.95 (6H, s), 5.89 (2H, br s), 6.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, br s), 7.50-7.72 (9H, m), 7.89 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.36 (1H, s).

実施例80
3-アミノ-6-{4-[N-(2-カルバモイルエチル)カルバモイル]フェニル}-4-ピロリジン-3-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
(1) 3-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例47で得られた3-{(E)-3-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(520 mg)、 2-シアノチオアセトアミド (145 mg)、 ピペリジン (0.0717 mL)、 エタノール (10 mL) を95 ℃で6時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸 (1 mL)を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に2-ヨードアセトアミド (261 mg)、 28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液 (544 mL)およびメタノール (15 mL) の混合溶液を加え、85 ℃で0.5時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却した後、ろ過し、表題化合物(220 mg)を粉末として得た後、エーテルで洗浄した。
(2) 4-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}安息香酸
上記（1）で得られた3-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (210 mg)、 テトラヒドロフラン (10 mL)、 メタノール (10 mL)および1 M水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) の混合液を85 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に1 M塩酸 (3 mL)を加え、ろ過し、表題化合物(196 mg)を粉末として得た後、水で洗浄した。
(3) 3-(3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-{4-[N-(2-カルバモイルエチル)カルバモイル]フェニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
上記（2）で得られた4-{3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル}安息香酸 (100 mg)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (31.8 mg)、 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (79.9 mg)、 β-アラニンアミド塩酸塩 (38.8 mg)、 トリエチルアミン (0.0573 mL)およびDMF (2 mL) の混合液を0 ℃で1時間、室温で12時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、ろ過し、表題化合物 (82.5 mg) を粉末として得た後、水で洗浄した。
(4) 3-アミノ-6-{4-[N-(2-カルバモイルエチル)カルバモイル]フェニル}-4-ピロリジン-3-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
上記（3）で得られた3-(3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-{4-[N-(2-カルバモイルエチル)カルバモイル]フェニル}チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (43.0 mg)のジクロロメタン(4 mL)溶液に氷冷下 トリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエーテルを加え、表題化合物 (20.0 mg)を粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.23-2.52 (4H, m), 3.33-3.50 (5H, m), 3.73 (1 H, br s), 4.51 (1H, br s), 6.85 (2H, br s), 7.37 (2H, br s), 7.96 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.65 (1H, br s), 9.05 (2H, br s).
実施例81
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
参考例48 で得られた3-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (1.00 g)、 2-シアノアセトアミド (332 mg)、 ピペリジン (0.164 mL)およびエタノール (10 mL) を 90 ℃で2 時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸 (3 mL) を加え、室温で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に2-ヨードアセトアミド (640 mg)、 28% ナトリウムメトキシド−メタノール溶液 (1.22 g)およびメタノール (30 mL) を加え、混合溶液 を 80 ℃で 1.5 時間撹拌した。氷冷下、反応液に水 (50 mL) に注ぎ、酢酸エチル(100 mL) で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 1 /1 (容積比))で精製し、表題化合物 (509 mg) を油状物として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.51 (9H, s), 2.21 (1H, br s), 2.48 (1H, br s), 3.59-4.17 (5H, m), 5.43 (2H, br s), 6.38 (2H, br s), 7.46-7.48 (3H, m), 7.54 (1H, s), 8.03 (2H, br s).

実施例82
3-アミノ-6-フェニル-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例81 で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (250 mg) のジオキサン (10 mL)−メタノール (10 mL) 混合溶液に 4 N 塩酸 酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、室温で 12 時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣に1 N 水酸化ナトリウム水溶液 (50 mL)を加え、ろ過し、表題化合物 (145 mg)を粉末として得た後、水で洗浄した。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.93-2.02 (1H, m), 2.26-2.34 (1H, m), 2.89-2.99 (2H, m), 3.07-3.13 (1H, m), 3.28-3.34 (1H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 7.19 (2H, br s), 7.25 (2H, br s), 7.44-7.52 (3H, m), 7.81 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 6.6 Hz).
実施例83
3-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
(1) 3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として参考例49で得られた3-[(E)-3-(2-メトキシフェニル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
(2) 3-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として上記（1）で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例82 と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ1.85-1.91 (1H, m), 2.25-2.29 (1H, m), 2.83-3.05 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.01-4.08 (1H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17-7.20 (5H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.73-7.77 (2H, m).
実施例84
3-アミノ-6-(2-ヒドロキシフェニル)-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例83 で得られた3-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド (100 mg) のジクロロメタン (10 mL) 溶液に氷冷下、三臭化ホウ素 (3 mL) を加え、室温で4日間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、濃縮した。1 M水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、表題化合物(90.0 mg)を粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.25-2.29 (1H, m), 2.49-2.51 (1H, m), 3.34-3.43 (3H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 4.45-4.50 (1H, m), 6.98-7.03 (4H, m), 7.34-7.37 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.77 (1H, br s).

実施例85
3-アミノ-6-フェニル-4-(ピロリジン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩
(1) 2-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として参考例50で得られた2-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
(2) 3-アミノ-6-フェニル-4-ピロリジン-2-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩
原料として上記（1）で得られた2-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、最終工程でのアルカリでの中和は行わない以外は実施例82と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, br s), 2.63 (1H, br s), 3.41-3.63 (2H, m), 5.59 (1H, br s), 7.45-7.59 (5H, m), 8.29-8.32 (3H, m), 9.59 (1H, br s), 10.03 (1H, br s).
実施例86
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として参考例51で得られた3-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.85-2.14 (11H, m), 2.72-2.99 (3H, m), 3.58-3.79 (2H, m), 4.07-4.43 (2H, m), 5.39 (2H, s), 7.04 (2H, br s), 7.47-7.53 (3H, m), 7.58 (1H, s), 8.03-8.08 (2H, m).
実施例87
3-アミノ-6-フェニル-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド二塩酸塩
原料として実施例86で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて、最終工程でのアルカリでの中和は行わない以外は実施例82と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ1.99-2.08 (4H, m), 2.95-3.46 (5H, m), 4.17 (2H, br s), 7.34 (3H, br s), 7.52-7.55 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.19-8.23 (2H, m), 9.29-9.40 (2H, m).
実施例88
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として参考例52で得られた3-[(E)-3-(2-メトキシフェニル)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.50 (9H, s), 1.61-2.12 (4H, m), 2.79-2.92 (2H, m), 3.64 (1H, br s), 3.88 (3H, s), 4.14 (1H, br s), 4.37-4.44 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.01-7.14 (4H, m), 7.36-7.46 (1H，m), 7.72 (1H, s), 7.80-7.84 (1H, m).

実施例89
3-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例88で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例82と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ1.69 (3H, br s), 2.04 (1H, br s), 2.49-2.61 (2H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.19-3.31 (1H, m), 3.52 (1H, br s), 3.87 (3H, s), 6.90 (2H, br s), 7.05-7.21 (4H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.74-7.77 (2H, m).
実施例90
3-アミノ-6-(2-ヒドロキシフェニル)-4-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例89で得られた3-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-ピペリジン-3-イルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例84と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ1.85 (2H, br s), 2.03 (2H, br s), 2.82 (1H, br s), 3.02 (1H, br s), 3.32 (2H, br s), 3.87 (1H, br s), 6.96-7.02 (4H, m), 7.35-7.40 (4H, m), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例91
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として参考例53で得られた4-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.50 (9H, s), 1.80-2.12 (4H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 4.35-4.40 (2H, m), 5.43 (2H, s), 6.38 (2H, s), 7.47-7.53 (3H, m), 7.57 (1H, s), 8.03-8.08 (2H, m).
実施例92
3-アミノ-6-フェニル-4-(ピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例91で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例82と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.67-1.93 (4H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 6.86 (2H, br s), 7.27 (2H, br s), 7.50-7.53 (3H, m), 7.75 (1H, s), 8.15-8.19 (2H, m).

実施例93
2-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
原料として参考例54で得られた2-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.27 (9H, s), 1.68-1.80 (4H, m), 2.11-2.13 (2H, m), 3.53-3.56 (1H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 5.37 (2H, s), 5.62 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77 (2H, s), 7.42-7.53 (3H, m), 7.59 (1H, s), 8.01-8.04 (2H, m).
実施例94
3-アミノ-6-フェニル-4-(ピペリジン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例93で得られた2-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを用いて実施例82と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.48-2.03 (6H, m), 2.74 (1H, br s), 3.20 (1H, br s), 4.04 (1H, br s), 7.13 (2H, br s), 7.51-7.57 (3H, m), 7.98 (1H, s), 8.18-8.22 (2H, m), 8.84 (2H, br s).
実施例95
{2-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]エチル}カルバミン酸tert-ブチル
原料として参考例55で得られた[(E)-5-オキソ-5-フェニルペンタ-3-エン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチルを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.47 (9H, s), 3.37 (4H, br s), 4.96 (1H, br s), 5.34 (2H, br s), 7.26 (2H, br s), 7.47-7.53 (4H, m), 8.04-8.09 (2H, m).
実施例96
3-アミノ-4-(2-アミノエチル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例95で得られた{2-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]エチル}カルバミン酸tert-ブチルを用いて実施例82と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.88 (2H, br s), 3.21 (2H, br s), 3.30 (2H, br s), 6.31 (2H, br s), 7.34 (2H, br s), 7.46-7.60 (4H, m), 8.02-8.18 (2H, m).

実施例97
{[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル
原料として参考例56で得られた[(E)-4-オキソ-4-フェニルブタ-2-エン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチルを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 4.76 (2H, s), 5.70(3H, br s), 6.85 (2H, br s), 7.47 (3H, br s), 7.62 (1H, s), 8.06 (2H, br s).
実施例98
3-アミノ-4-(アミノメチル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例97で得られた{[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチルを用いて実施例82と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.90(2H, br s), 4.19 (2H, s), 7.14 (2H, br s), 7.48-7.58 (3H, m), 7.89 (1H, s), 8.10 (2H, br s), 8.15-8.20 (2H, m).
実施例99
{1-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)エチル}カルバミン酸tert-ブチル
原料として参考例57で得られた[(E)-1-(4-フルオロベンジル)-4-オキソ-4-フェニルブタ-2-エン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチルを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ1.34 (9H, s), 3.09-3.34 (2H, m), 5.87 (1H, br s), 6.50 (2H, s), 6.89-6.95 (2H, m), 7.14 (2H, s), 7.21-7.26 (2H，m), 7.45-7.53 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.13-8.16 (2H, m).
実施例100
3-アミノ-4-[1-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)エチル]-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例99で得られた{1-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2-(4-フルオロフェニル)エチル}カルバミン酸tert-ブチルを用いて実施例82と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20-3.25 (4H, m), 5.02 (1H, br s), 7.02-7.23 (5H, m), 7.50-7.54 (4H, m), 7.93 (2H, br s), 8.10-8.14 (3H, m).

実施例101
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例58で得られた(E)-3-(3-フリル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5.37 (2H, s), 6.31 (2H, s), 6.69- 6.70 (1H, m), 7.45-7.52 (3H, m), 7.56 (1H, m), 7.63-7.64 (1H, m), 7.72 (1H，s), 8.06-8.09 (2H, m).
実施例102
3-アミノ-6-フェニル-4-(ピリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例59で得られた(E)-1-フェニル-3-(ピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.78 (2H, br s), 6.03 (2H, br s), 7.46- 7.55 (5H, m), 7.87-7.91 (1H, m), 8.09-8.12 (2H，m), 8.78-8.80 (2H, m).
実施例103
3-アミノ-6-フェニル-4-(ピリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例60 で得られた(E)-1-フェニル-3-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81 と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.95 (2H, s), 7.31 (2H, s), 7.50- 7.56 (3H, m), 7.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.83 (1H, s), 8.21-8.26 (2H，m), 8.77 (2H, d, J = 5.8 Hz).
実施例104
3-アミノ-6-フェニル-4-(ピリジン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例61で得られた(E)-1-フェニル-3-(ピリジン-2-イル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ5.39 (2H, s), 6.94 (2H, s), 7.43-7.55 (4H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 7.93-7.99 (1H, m), 8.10-8.14 (2H，m), 8.80 (1H, d, J = 3.0 Hz).

実施例105
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]安息香酸メチル
原料として参考例62で得られた3-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]安息香酸メチルを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.95 (3H, s), 5.80 (2H, s), 6.33 (2H, s), 7.44-7.75 (6H, m), 8.09-8.21 (4H, m).
実施例106
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]安息香酸
実施例105で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]安息香酸メチル(300 mg)、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL)、 テトラヒドロフラン (15 mL)およびメタノール (15 mL)の混合液を80 ℃で30分間撹拌し、室温に冷却後、1 M塩酸 (3 mL)を加えた。溶媒を減圧留去後、ろ過し、表題化合物 (279 mg)を粉末として得た後、水で洗浄した。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.87 (2H, s), 7.28 (2H, s), 7.50-7.73 (3H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.83-7.87 (2H, m), 8.08-8.15 (2H, m), 8.23-8.26 (2H, m).
実施例107
3-アミノ-4-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例106で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]安息香酸 (100 mg)、ヒドロキシベンゾトリアゾール (39.3 mg)、 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (98.7 mg)およびDMF (2 mL) の混合液を0 ℃で1.5時間した後、25%アンモニア水 (56.4 mg)を加え、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を水に注ぎ、ろ過して、表題化合物 (97.0 mg)を粉末として得た後、水で洗浄した。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.88 (2H, s), 7.27 (2H, s), 7.50-7.77 (6H, m), 7.83 (1H, s), 8.05-8.08 (3H, m), 8.22-8.26 (2H, m).
実施例108
3-アミノ-4-シクロヘキシル-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例63で得られた(E)-3-シクロヘキシル-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ1.38-2.15 (10H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 5.39 (2H, br s), 6.47 (2H, br s), 7.41-7.55 (3H, m), 7.59 (1H，s), 8.04-8.08 (2H, m).

実施例109
3-アミノ-4-フェニル-6-(ピリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例64で得られた(E)-3-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 5.91 (2H, br s), 7.29 (2H, br s), 7.51- 7.60 (6H, m), 7.89 (1H, s), 8.56-8.68 (2H，m), 9.39 (1H, d, J = 1.8 Hz).
実施例110
3-アミノ-4-フェニル-6-(ピリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例65で得られた(E)-3-フェニル-1-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.37 (2H, s), 5.95 (2H, s), 7.49-7.62 (6H, m), 7.99 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.76 (2H, d, J = 6.2 Hz).
実施例111
3-アミノ-4-フェニル-6-(ピリジン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例66で得られた(E)-3-フェニル-1-ピリジン-2-イルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.36 (2H, s), 5.97 (2H, s), 7.31- 7.38 (1H, m), 7.52 (5H, s), 7.82-7.90 (1H, m), 8.29 (1H，s), 8.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 3.0 Hz).
実施例112
3-アミノ-6-(3-クロロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例67で得られた(E)-1-(3-クロロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.36 (2H, s), 5.93 (2H, s), 7.41-7.58 (8H, m), 7.96-8.00 (1H, m), 8.12 (1H, s).

実施例113
3-アミノ-6-(3-メチルフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例68で得られた(E)-1-(3-メチルフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 2.45 (3H, s), 5.34 (2H, s), 5.92 (2H, s), 7.25-7.28 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.57 (5H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.94 (1H, s).
実施例114
3-アミノ-6-(4-クロロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例69で得られた(E)-1-(4-クロロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.35 (2H, s), 5.92 (2H, s), 7.44-7.58 (8H, m), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz).
実施例115
3-アミノ-6-(2-クロロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例70で得られた(E)-1-(2-クロロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.39 (2H, s), 5.97 (2H, s), 7.33-7.72 (10H, m).
実施例116
3-アミノ-6-フェニル-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例71で得られた(E)-1-フェニル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.40 (2H, s), 5.79 (2H, s), 7.48-7.55 (4H, m), 7.69-7.80 (4H, m), 8.09-8.13 (2H, m).

実施例117
3-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例72で得られた(E)-3-(3-メトキシフェニル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ3.87 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.01 (2H, s), 7.01-7.08 (3H, m), 7.41-7.57 (5H, m), 8.08-8.13 (2H, m).
実施例118
3-アミノ-4-(3-ヒドロキシフェニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例117で得られた3-アミノ-4-(3-メトキシフェニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例84と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 6.10 (4H, br s), 6.90-7.01 (3H, m), 7.31-7.62 (5H, m), 8.09 (2H, d, J = 5.8 Hz), 9.37 (1H, br s).
実施例119
3-アミノ-6-(3-ニトロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例73で得られた(E)-1-(3-ニトロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz,CDCl₃) δ5.92 (2H, br s), 6.25 (2H, br s), 7.50-7.58 (5H, m), 7.65 (1H, s), 7.70 (1H，t, J = 8.1 Hz), 8.27-8.30 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.98 (1H, t, J = 1.8 Hz).
実施例120
3-アミノ-6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例74で得られた3-[(E)-3-フェニルプロパ-2-エノイル]ベンズアミドを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz,CDCl₃) δ5.90 (2H, br s), 7.27 (2H, br s), 7.47 (1H, br s), 7.57-7.65 (6H, m), 7.90 (1H, s), 8.00 (1H，d, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.66 (1H, s).

実施例121
3-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例75で得られた(E)-1-(4-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz,CDCl₃) δ 3.88 (3H, s), 5.33 (2H, br s), 5.91 (2H, br s), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50-7.57 (6H, m), 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz).
実施例122
3-アミノ-6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例121で得られた3-アミノ-6-(4-メトキシフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例84と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.88 (2H, br s), 6.15 (2H, br s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47-7.54 (6H, m), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.33 (1H, s).
実施例123
3-アミノ-6-(3-ブロモフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例76で得られた(E)-1-(3-ブロモフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.36 (2H, br s), 5.93 (2H, br s), 7.36 (1H, t, J = 7.8 H), 7.48-7.59 (7H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.28 (1H，t, J = 1.8 Hz).
実施例124
3-アミノ-6-(ビフェニル3-イル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例77で得られた(E)-1-(ビフェニル-3-イル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.36 (2H, br s), 5.94 (2H, br s), 7.37-7.70 (13H, m), 8.09 (1H，d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, s).

実施例125
3-アミノ-4-フェニル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例78で得られた(E)-3-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.92 (2H, br s), 6.06 (2H, br s), 7.43-7.73 (8H, m), 8.31 (1H，d, J = 7.6 Hz), 8.40 (1H, s).
実施例126
3-アミノ-6-(3-アミノフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例119で得られた3-アミノ-6-(3-ニトロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド (200 mg)、 鉄紛 (660 mg)、 塩化カルシウム (133 mg)、 エタノール (20 mL)および水 (5 mL)の混合液を95 ℃で3時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて、ろ去した後、ろ液を濃縮した。残渣に水を加え、ろ過し、表題化合物 (180 mg)を粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.24 (2H, br s), 5.87 (2H, br s), 6.66 (2H, br s), 7.10-7.62(10H, m).
実施例127
3-アミノ-6-(4-フェノキシフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例79で得られた(E)-1-(4-フェノキシフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.35 (2H, br s), 5.92 (2H, br s), 7.05-7.57 (13H, m), 8.08 (2H，d, J = 8.8 Hz).
実施例128
3-アミノ-6-(3-メトキシフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例80で得られた(E)-1-(3-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.91 (3H, s), 5.34 (2H, br s), 5.92 (2H, br s), 6.98-7.01 (1H, m), 7.39 (1H，t, J = 8.1 Hz), 7.41-7.69 (8H, m).

実施例129
3-アミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例128で得られた3-アミノ-6-(3-メトキシフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例84と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.54 (2H, br s), 5.91 (2H, br s), 6.93-6.98 (2H, m), 7.27-7.66 (8H, m), 8.44 (1H, br s).
実施例130
3-アミノ-6-メチル-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料としてベンジリデンアセトンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.68 (3H, s), 5.31 (2H, br s), 5.89 (2H, br s), 6.97 (1H, s), 7.40-7.52 (5H, m).
実施例131
3-アミノ-4-メチル-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料としてフェニルプロペニルケトンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.86 (3H, s), 5.37 (2H, br s), 6.44 (2H, br s), 7.43-7.55 (4H, m), 8.04-9.09 (2H, m).
実施例132
3-アミノ-4-フェニル-6-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として(E)-1,1,1-トリフルオロ-4-フェニルブタ-3-エン-2-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.41 (2H, br s), 5.95 (2H, br s), 7.48-7.59 (6H, m).

実施例133
3-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例81で得られた(E)-3-(2-フルオロフェニル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.37 (2H, br s), 5.85 (2H, br s), 7.29-7.52 (7H, m), 7.60 (1H，s), 8.09-8.12 (2H, m).
実施例134
3-アミノ-6-(3-フルオロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例82で得られた(E)-1-(3-フルオロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.36 (2H, br s), 5.93 (2H, br s), 7.11-7.20 (1H, m), 7.40-7.58 (7H, m), 7.83-7.89 (2H, m).
実施例135
3-アミノ-6-(4-フルオロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例83で得られた(E)-1-(4-フルオロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.60 (2H, br s), 5.92 (2H, br s), 7.13-7.22 (2H, m), 7.47-7.57 (6H, m), 8.07-8.14 (2H, m).
実施例136
3-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例84で得られた(E)-3-(3-ニトロフェニル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.74 (2H, br s), 5.91 (2H, br s), 7.49-7.52 (3H, m), 7.58 (1H，s), 7.74-7.92 (2H, m), 8.10-8.14 (2H, m), 8.44 (2H, br s).
実施例137
3-アミノ-4-(3-アミノフェニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例136で得られた3-アミノ-4-(3-ニトロフェニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例126と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.43 (2H, br s), 6.09 (2H, br s), 6.61-6.74 (3H, m), 7.18-7.23 (3H, m), 7.46-7.53 (3H, m), 7.71 (1H, s), 8.18-8.22 (2H, m).

実施例138
3-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例85で得られた(E)-1-(2-メトキシフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 3.85 (3H, s), 5.34 (2H, br s), 5.93 (2H, br s), 6.99-7.52 (8H, m), 7.69 (1H，s), 7.87-7.91 (1H, m).
実施例139
3-アミノ-6-(2-ヒドロキシフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例138で得られた3-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例84と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.35 (2H, br s), 5.94 (2H, br s), 6.89-6.97 (1H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.47-7.60 (6H, m), 7.69 (1H, s), 7.82-7.87 (1H, m).
実施例140
3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例86で得られた(E)-1-(2-フルオロフェニル)-3-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.37 (2H, br s), 5.95 (2H, br s), 7.12-7.57 (8H, m), 7.65 (1H，d, J = 2.2 Hz), 8.07-8.16 (1H, m).
実施例141
3-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例87で得られた(E)-1-(2-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフェニル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例81と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 3.87 (3H, s), 5.75 (2H, br s), 6.01 (2H, br s), 7.01-7.16 (4H, m), 7.39-7.48 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H，d, J = 9.2 Hz), 7.79-7.93 (2H, m).

実施例142
3-アミノ-6-(2-ヒドロキシフェニル)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例141で得られた3-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例84と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 5.80 (1H, br s), 6.08 (2H, br s), 6.69 (1H, br s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.78-8.11 (5H, m), 8.44 (2H, br s).
実施例143
3-アミノ-4-(3-アミノフェニル)-6-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例141で得られた3-アミノ-6-(2-メトキシフェニル)-4-(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例126と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (3H, s), 5.44 (2H, br s), 6.11 (2H, br s), 6.51-6.75 (3H, m), 7.01-7.26 (5H, m), 7.46-7.82 (3H, m).
実施例144
3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
(1) 3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル
2-クロロニコチノニトリル (5.00 g)およびチオグリコール酸メチル (3.23 mL) のDMF (80 mL)溶液に、28%ナトリウムエトキシド (6.94 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ろ過して、表題化合物 (6.45 g)を粉末として得た後、水で洗浄した。
(2) 3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル
上記（1）で得られた3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル(2.00 g)、 ジメチルアミノピリジン (162 mg)、 二炭酸ジtert-ブチル (4.19 g)およびアセトニトリル (100 mL)の混合液を 100 ℃で15分間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に注ぎ、ろ過して、表題化合物 (3.91 g)を粉末として得た後、水とヘキサンで順に洗浄した。
(3) [2-(アミノカルボニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル
上記（2）で得られた3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸メチル (408 mg)のテトラヒドロフラン (4 mL)−メタノール (４ mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応液に2 M塩酸 (2 mL)を加え、溶媒を減圧留去し、粉末をろ取し、水で洗浄した。この粉末 (294 mg)、 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (286 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (230 mg)およびジメチルホルムアミド (3 mL)の混合液を氷冷下で1時間撹拌し、28%アンモニア水 (220 mg)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物 (220 mg)を粉末として得た。
(4) 3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
上記（3）で得られた[2-(アミノカルボニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル]カルバミン酸 tert-ブチル(200 mg)のメタノール (10 mL)溶液に4 M塩酸酢酸エチル溶液 (10 mL)を加え、室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣に飽和重曹水(10 mL)を加え、1時間撹拌した。反応液をろ過し、表題化合物 (82.0 mg)を粉末として得た後、水で洗浄した。
¹H NMR (200 MHz,DMSO-d6) δ 7.11 (2H, br s), 7.17 (2H, br s), 7.40 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz).

実施例145
3-[(クロロアセチル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例144で得られた3-アミノチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド (193 mg)および飽和重曹水 (30 mL)のアセトン (10 mL)溶液に、クロロアセチルクロリド (3.00 mL)を加え、50 ℃で4時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、ろ過し、表題化合物 (89.0 mg)を粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz,CDCl₃) δ 4.29 (2H, s), 6.29 (2H, br s), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 8.71 (1H, dd, J = 1.4, 4.8 Hz), 11.26 (1H, br s).
実施例146
3-[(モルホリン-4-イルアセチル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例145で得られた3-[(クロロアセチル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド (50.0 mg)およびモルホリン (0.0810 mL)のエタノール (4 mL)溶液を80 ℃で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ヘキサン/酢酸エチル= 20/1 (容積比))で精製し、表題化合物 (2.5 mg)を粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz,CDCl₃) δ 2.65-2.69 (4H, m), 3.28-3.35 (5H, m), 3.82-3.87 (4H, m), 7.46 (1H, dd, J = 4.4, 8.4 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 1.8, 4.4 Hz).
実施例147
3-(アセチルアミノ)-6-(2-フルオロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例140で得られた 3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド (100 mg)およびピリジン (0.0891 mL)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液に、氷冷下、アセチルクロリド (0.0391 mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物 (62.0 mg)を粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz,CDCl₃) δ 2.66 (3H, s), 7.14-7.46 (10H, m), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.04-8.13 (1H, m), 8.88 (1H, s).

実施例148
3-(ブチリルアミノ)-6-(2-フルオロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料としてn-ブチリルクロリドを用いて実施例147と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz,CDCl₃) δ 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.39 (2H, m), 1.68 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.00 (2H, br s), 7.13-7.47 (8H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.06-8.12 (2H, m).
実施例149
6-(2-フルオロフェニル)-4-フェニル-3-[(ピリジン-3-イルカルボニル)アミノ]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料としてニコチノイルクロリドを用いて実施例147と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz,CDCl₃) δ 6.98-8.13 (14H, m), 8.59-8.67 (2H, m), 10.08 (1H, s).
実施例150
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-シクロヘキシルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
参考例88で得られた3-[(E)-3-シクロヘキシル-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(834 mg)のエタノール(9.0 mL)溶液に2-シアノエタンチオアミド(285 mg)及びピペリジン(116 mg)を加え、6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、1 M硫酸水素ナトリウム水溶液(4 mL)を加えた。析出物を濾取し、水及びエタノールで洗浄した後に乾燥した。得られた固形物のメタノール(4.0 mL)溶液に、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液(428 mg)及びヨードアセトアミド(226 mg)を加え、６時間加熱還流した。反応液を0 ℃に冷却した後、1 M硫酸水素ナトリウム(4 mL)を加えた。析出物を濾取し、水で洗浄した後に乾燥し、表題化合物(428 mg)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.60 (5H, m), 1.41 (9H, s), 1.68-1.86 (5H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.24-2.40 (1H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 3.25-3.52 (3H, m), 3.64-3.80 (1H, m), 4.16-4.28 (1H, m), 6.91 (2H, br s), 7.10 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.19 (2H, br s).
実施例151
3-アミノ-6-シクロヘキシル-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例150で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-シクロヘキシルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.58 (5H, m), 1.68-1.92 (6H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.72 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 6.0 and 11.0 Hz), 2.90-2.96 (1H, m), 3.02-3.09 (1H, m), 3.25-3.33 (2H, m), 3.93-4.03 (1H, m), 7.13 (2H, br s), 7.17 (3H, br s).

実施例152
2-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例91で得られた2-[(E)-3-(3-フリル)プロパ-2-エノイル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 1.26-1.75 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.81-1.91 (1H, m), 2.66 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.86-2.95 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.73 (2H, br s), 5.46 (1H, br s), 6.29 (2H, br s), 6.63-6.64 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 2.0 Hz).
実施例153
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
原料として実施例152で得られた2-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例12と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.90 (5H, m), 2.20 (1H, br s), 3.05 (1H, br), 3.30-3.45 (1H, m), 4.51 (1H, br s), 6.37 (2H, br s), 6.84-6.85 (1H, m), 7.31 (2H, br s), 7.40 (1H, s), 7.94-7.95 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.0 Hz), 9.04 (1H, br s), 9.29 (1H, br s).
実施例154
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例92で得られた3-[(E)-3-(3-フリル)プロパ-2-エノイル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 1.51-1.91 (3H, m), 2.09 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 2.79-2.97 (2H, m), 3.08 (1H, br), 4.10 (1H, br), 4.26 (1H, br), 5.39 (2H, br s), 6.27 (2H, br s), 6.63-6.64 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.60 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.66 (1H, s).
実施例155
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
原料として実施例154で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例12と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.94 (3H, m), 2.06 (1H, br d, J = 6.0 Hz), 2.88-3.02 (1H, br), 3.21-3.30 (3H, m), 3.50 (1H, br d, J = 8.0 Hz), 6.32 (2H, br s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.24 (2H, br s), 7.25 (1H, s), 7.92 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.06-8.07 (1H, m), 8.45-8.90 (2H, br).

実施例156
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例94で得られた4-[(E)-3-(3-フリル)プロパ-2-エノイル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 1.59 (1H, dd, J = 4.0 and 13.0 Hz), 1.67 (1H, d, J = 11.0 Hz), 1.86 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.83 (2H, br s), 2.93-3.02 (1H, m), 4.07 (2H, br d, J = 14.0 Hz), 6.30 (2H, br s), 6.82-6.83 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.19 (2H, br s), 7.89-7.91 (1H, m), 8.04-8.05 (1H, m).
実施例157
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
原料として実施例156で得られた4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例12と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-2.10 (4H, m), 3.02-3.19 (3H, m), 3.39 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 6.31 (2H, br s), 6.82-6.83 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.22 (2H, br s), 7.91-7.93 (1H, m), 8.05-8.06 (1H, m), 8.30-8.70 (2H, br).
実施例158
3-アミノ-6-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例157で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を用いて実施例52と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.87 (4H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.76-2.84 (1H, m), 2.93 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3.50 (2H, s), 6.31 (2H, br s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.20 (2H, br s), 7.23-7.34 (5H, m), 7.90-7.91 (1H, m), 8.05-8.06 (1H, m).
実施例159
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-2-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例153で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(137 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.4 mL)溶液を0 ℃に冷却し、炭酸カリウム(104 mg)及び塩化メタンスルホニル(37.8 mg)を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液に水(4.0 mL)を加え，室温で1時間撹拌した。析出物を濾取し、水及びエタノールで洗浄した後に乾燥し、表題化合物(72 mg)を黄色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.40 (1H, m), 1.50-1.68 (3H, br), 1.86-1.99 (1H, m), 2.47 (1H, br s), 3.03 (3H, s), 3.19-3.30 (1H, m), 3.72 (1H, br d, J = 12.0 Hz), 5.20 (1H, br d, J = 4.0 Hz), 6.33 (2H, br s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.25 (2H, br s), 7.27 (1H, s), 7.93-7.94 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.0 Hz).

実施例160
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例155で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を用いて実施例159と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.87 (3H, m), 2.02 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 2.72-2.79 (1H, m), 2.90 (3H, s), 2.95-3.12 (2H, m), 3.60 (1H, br d, J = 12.0 Hz), 3.75 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 6.31 (2H, br s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.22 (2H, br s), 7.27 (1H, s), 7.90-7.91 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例161
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例157で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を用いて実施例159と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.99 (2H, m), 2.02 (2H, br d, J = 13.0 Hz), 2.80-2.98 (3H, m), 2.90 (3H, s), 3.37 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 6.31 (2H, br s), 6.84 (1H, br d, J = 1.0 Hz), 7.19 and 7.20 (3H, s x 2), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例162
6-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3-アミノ-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例157で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(137 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.4 mL)溶液を0 ℃に冷却し、トリエチルアミン(75.9 mg)及び無水酢酸(33.4 mg)を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液に水(4.0 mL)を加え，室温で1時間撹拌した。析出物を濾取し、水及びエタノールで洗浄した後に減圧下に乾燥し、表題化合物(87 mg)を淡褐色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.89 (4H, m), 1.98 (3H, s), 2.61 (1H, br t, J = 11.0 Hz), 3.01-3.18 (2H, m), 3.92 (1H, br d, J = 14.0 Hz), 4.51 (1H, br d, J = 13.0 Hz), 6.30 (2H, br s), 6.82-6.83 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.19 (2H, br s), 7.90-7.91 (1H, m), 8.04-8.05 (1H, m).
実施例163
6-(1-アセチルピペリジン-3-イル)-3-アミノ-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例155で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を用いて実施例162と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS (ESI) 385 (M + H)⁺

実施例164
6-(1-アセチルピペリジン-2-イル)-3-アミノ-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例153で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-2-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を用いて実施例162と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS (ESI) 385 (M + H)⁺
実施例165
4-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸メチル
実施例157で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(64.3 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液を0 ℃に冷却し、炭酸カリウム(48.7 mg)及びクロロ炭酸メチル(14.6 mg)を加えた後、室温で8時間撹拌した。反応液に水(4.0 mL)を加え，室温で1時間撹拌した。析出物を濾取し、水及びエタノールで洗浄した後に乾燥し、表題化合物(46.0 mg)を淡褐色結晶として得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.92 (4H, m), 2.82-3.08 (3H, m), 3.61 (3H, s), 4.11 (2H, br d, J = 13.0 Hz), 6.31 (2H, br s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.20 (2H, br s), 7.91 (1H, d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例166
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-6-イル]ピペリジン-1-カルボン酸メチル
原料として実施例155で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を用いて実施例165と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.58 (1H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.02 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 2.80-3.20 (3H, br), 3.59 (3H, s), 3.96-4.06 (1H, br), 4.10-4.20 (1H, br), 6.30 (2H, br s), 6.83 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.21 (2H, br s), 7.90-7.91 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例167
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-3-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例155で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(137 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.4 mL)溶液を0 ℃に冷却し、トリエチルアミン(75.9 mg)及び塩化ベンゼンスルホニル(63.6 mg)を加えた後、室温で18時間撹拌した。反応液に水(4.0 mL)を加え，室温で1時間撹拌した。析出物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄した後に乾燥し、表題化合物(142 mg)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.70 (2H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.44-2.58 (1H, m), 3.04-3.16 (1H, m), 3.68 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 3.82 (1H, br d, J = 9.0 Hz), 6.31 (2H, br s), 6.82-6.83 (1H, m), 7.21 (2H, br s), 7.23 (1H, s), 7.61-7.77 (5H, m), 7.90-7.91 (1H, m), 8.05 (1H, s).

実施例168
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-[1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例157で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を用いて実施例167と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.87 (2H, m), 1.98 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 2.33-2.41 (2H, m), 2.73-2.89 (1H, m), 3.79 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 6.30 (2H, br s), 6.81-6.82 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.21 (2H, br s), 7.65-7.81 (5H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例169
3-アミノ-6-[1-(アミノカルボニル)ピペリジン-3-イル]-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例155で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(137 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.4 mL)溶液を0 ℃に冷却し、トリエチルアミン(75.9 mg)及びイソシアナト(トリメチル)シラン(41.5 mg)を加えた後、室温で16時間撹拌した。反応液に水(4.0 mL)を加え，室温で1時間撹拌した。析出物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄した後に減圧下に乾燥し、表題化合物(108 mg)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.52 (1H, m), 1.66-1.84 (2H, m), 2.00 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 2.67-2.74 (1H, m), 2.83-2.99 (2H, m), 3.99 (1H, br d, J = 13.0 Hz), 4.13 (1H, br d, J = 12.0 Hz), 5.96 (2H, br s), 6.31 (2H, br s), 6.84 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.22 (3H, br s), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例170
3-アミノ-6-[1-(アミノカルボニル)ピペリジン-4-イル]-4-(3-フリル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例157で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩を用いて実施例169と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.69 (2H, m), 1.83 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 2.73-2.81 (2H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 5.95 (2H, br s), 6.32 (2H, br s), 6.84-6.85 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.21 (2H, br s), 7.90-7.91 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 1.0 Hz).
実施例171
3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(1-{[(2-フェニルエチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例157で得られた3-アミノ-4-(3-フリル)-6-(ピペリジン-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩(64.3 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液を0 に冷却し、トリエチルアミン(75.9 mg)及び(2-イソシアナトエチル)ベンゼン(58.8 mg)を加えた後、室温で16時間撹拌した。反応液に水(4.0 mL)を加え，室温で1時間撹拌した。析出物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄した後に乾燥し、表題化合物(132 mg)を淡褐色結晶として得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.67 (2H, m), 1.81 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 2.70-2.80 (4H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 4.07 (2H, br d, J = 13.0 Hz), 6.31 (2H, br s), 6.60 (1H, br t, J = 6.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.13-7.30 (8H, m), 7.91 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.0 Hz).

実施例172
3-(3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(2-フェニルエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1-ピロリジンカルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例96で得られた3-[(E)-3-オキソ-5-フェニルペンタ-1-エン-1-イル]ピロリジン-1-カルボン酸を用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.50 (9H, s), 1.98-2.08 (1H, m), 2.26-2.46 (1H, br), 3.04-3.19 (4H, m), 3.30-3.69 (3H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.49 (2H, br s), 6.36 (2H, br s), 6.80 (1H, br d, J = 13.0 Hz), 7.17-7.29 (5H, m).
実施例173
3-アミノ-6-(2-フェニルエチル)-4-(ピロリジン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例172で得られた3-(3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-(2-フェニルエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1-ピロリジンカルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.82 (1H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 6.0 and 11.0 Hz), 2.83-3.11 (7H, m), 3.19-3.31 (2H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 7.12-7.28 (9H, m).
実施例174
3-アミノ-6-フェニル-4-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例97で得られた(E)-1-フェニル-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.27 (2H, br s), 7.17-7.23 (6H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.36-7.49 (12H, m), 7.56 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.97-8.01 (2H, m), 8.47 (2H, br s).
実施例175
3-アミノ-4-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例174で得られた3-アミノ-6-フェニル-4-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.06 (2H, br s), 7.48-7.55 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.23-8.28 (3H, m), 8.95 (2H, br s), 12.88 (1H, br s).

実施例176
3-アミノ-4-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例175で得られた3-アミノ-4-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例52と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.34 (2H, s), 7.06 (2H, br s), 7.32-7.41 (5H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 8.04 (1H, s), 8.17-8.23 (3H, m), 8.40 (1H, s), 8.95 (2H, br s).
実施例177
3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
原料として参考例99で得られた3-[(E)-3-オキソ-3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル]アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.46 (9H, s), 4.25 (2H, br s), 4.45-4.52 (3H, m), 5.44 (2H, br s), 6.21 (2H, br s), 7.48-7.56 (3H, m), 7.72 (1H, s), 8.07-8.11 (2H, m).
実施例178
3-アミノ-4-(アゼチジン-3-イル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例177で得られた3-[3-アミノ-2-(アミノカルボニル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを用いて実施例3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
MS (ESI) 325 (M + H)⁺
実施例179
3-アミノ-6-フェニル-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例100で得られた(E)-1-フェニル-3-(3-チエニル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.10 (2H, br s), 7.24 (2H, br s), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48-7.55 (3H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 7.90 (1H, br s), 8.18-8.22 (2H, m).

実施例180
3-アミノ-6-フェニル-4-(2-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例101で得られた(E)-1-フェニル-3-(2-チエニル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.18 (2H, br s), 7.28 (3H, br s), 7.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49 and 7.51 (3H, br s x 2), 7.83 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.18 (1H, s), 8.20 (1H, s).
実施例181
3-アミノ-4-(2-フリル)-6-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例102で得られた(E)-3-(2-フリル)-1-フェニルプロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.83 (3H, br s), 7.30 (2H, br s), 7.31 (1H, s), 7.50-7.58 (3H, m), 8.03-8.04 (2H, m), 8.21-8.24 (2H, m).
実施例182
3-アミノ-6-フェニル-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例103で得られた(E)-1-フェニル-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.10-2.21 (1H, m), 2.44-2.55 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J = 7.0 and 15.0 Hz), 3.95-4.03 (2H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 4.33-4.39 (1H, m), 6.97 (2H, br s), 7.28 (2H, br s), 7.45-7.54 (3H, m), 7.77 (1H, s), 8.12 and 8.15 (2H, s x 2).

実施例183
3-アミノ-6-ペンチル-4-(3-チエニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として参考例104で得られた(E)-1-(3-チエニル)オクタ-1-エン-3-オンを用いて実施例150と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24-1.38 (4H, m), 1.65-1.70 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.04 (2H, br s), 7.11 (1H, s), 7.15 (2H, br s), 7.31 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.79 and 7.80 (2H, s x 2).
実施例184
3-[(アミノカルボニル)アミノ]-4-フェニル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
実施例125で得られた3-アミノ-4-フェニル-6-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド(230 mg)のテトラヒドロフラン溶液を0 ℃に冷却し、イソシアン酸トリクロロアセチル(115 mg)を加えて室温で3時間撹拌した。反応液にイソシアン酸トリクロロアセチル(41.8 mg)を加えた後、室温で2時間撹拌した。得られた反応液に1 Mアンモニアメタノール溶液(4.0 mL)を加えて室温で14時間撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄した後に乾燥し、表題化合物(194 mg)を白色結晶として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.63 (2H, br s), 7.40-7.54 (6H, m), 7.56-7.70 (1H, br), 7.29-7.86 (2H, m), 7.94-8.02 (2H, m), 8.57 (2H, br s).
実施例185
3-[(アミノカルボニル)アミノ]-6-(3-フルオロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミド
原料として実施例134で得られた3-アミノ-6-(3-フルオロフェニル)-4-フェニルチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキサミドを用いて実施例184と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.63 (2H, br s), 7.29-7.60 (8H, m), 7.86 (1H, br s), 7.95 (2H, br s), 8.03-8.12 (2H, m).

実験例１ IKKβ阻害活性の測定
参考例３Ａで得られた活性型IKKβ 10ngと2.5μg IκBα基質蛋白質溶液を含む37.5μl反応溶液（25mM HEPES (pH 7.5)、10 mM酢酸マグネシウム）にDMSOに溶解した試験化合物を2.5 μl添加した後、30℃で5分間保温した。得られる混合液にATP溶液（2.5μM ATP、0.01μCi [γ-³²P]ATP）を10μl添加し、30℃で60分間反応させた後、反応溶液に20％TCA溶液を50μl添加して反応を停止させた。反応溶液を4℃、20分間放置した後、セルハーベスター（パッカードジャパン）を用いて、GF/C filter（パッカードジャパン）に酸不溶画分をトランスファーし、250mMリン酸溶液で洗浄した。洗浄後のプレートを45℃で60分間乾燥した後、マイクロシンチ0（パッカードジャパン）を40μl添加し、トップカウント（パッカードジャパン）を用いて放射活性を測定した。³²P の酸不溶画分への取り込み量を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC₅₀値)をPRISM3.0(グラフパッドソフトウェア)にて算出した。結果を表１に示す。
［表１］

試験化合物 IC₅₀値
（実施例番号） （ｎＭ）
26 38−64

実験例２ TNFα産生阻害活性の測定
1% 非働化牛胎児血清、10mM HEPESおよび50μg/mL ゲンタマイシン（インビトロジェン）を含むRPMI1640培地（インビトロジェン）で希釈したTHP-1細胞（ATCC）80μlを96ウェルプレートへ1x10⁵cells/wellとなるように播種した。該96ウェルプレートに試験化合物を10μl添加し、37℃で、1時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、LPS（和光純薬工業）を最終濃度1μg/mlとなるように添加した。得られる混合物を37℃で、4時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した後、1000rpmで5分間遠心分離した。得られる上清中のTNFα濃度をELISAキット（バイオソース社）を用いて測定した。TNFα産生量を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC₅₀値)をPRISM3.0(グラフパッドソフトウェア)にて算出した。細胞毒性はCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (プロメガ)を用いて測定した。結果を表２に示す。
［表２］

試験化合物 IC₅₀値
（実施例番号） （ｎＭ）
26 860

実験例３ NFκB 転写阻害活性の測定
参考例５Ａで得られたNFκB-Luc/SW1353 No.39細胞を10%牛胎児血清、10mM HEPES、50μg/mL ゲンタマイシン（インビトロジェン）および500μg/mLジェネティシンを含むDMEM培地（インビトロジェン）で1×10⁵cells/mlの濃度になるように希釈した。得られる希釈液100μl (1×10⁴ 細胞)を96well opaque plate (コーニングコースター)に播種し、37℃で一晩、炭酸ガスインキュベーター中で培養した。培地を吸引後、96well opaque plateに、新しいDMEM培地80μlおよび試験化合物10μlを添加し、37℃炭酸ガスインキュベーター内で1時間培養した。得られる培養液に、ヒトIL1β（ジェンザイム）またはヒトTNFα（ジェンザイム）をそれぞれの最終濃度が0.03ng/mLおよび0.1ng/mLとなるように10μLずつ添加し、37℃炭酸ガスインキュベーター内で4時間培養した。 培地を吸引後、96well opaque plateに、ピッカジーンLT7.5 (東洋インキ)を50μl添加し、室温で30分間インキュベートした。ついで、マルチラベルカウンターARVO (パーキンエルマー)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。ルシフェラーゼ活性を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC₅₀値)をPRISM3.0 (グラフパッドソフトウェア)にて算出した。さらに、対照として、参考例５Ａで得られた細胞株TK-luc/SW1353 No.23を用いて、上記と同様の方法を用いてTKプロモーター活性に対する試験化合物の阻害活性を測定し、ルシフェラーゼ活性を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC₅₀値)をPRISM3.0 (グラフパッドソフトウェア)にて算出した。結果を表３に示す。
［表３］

試験化合物 IC₅₀値
（実施例番号） （ｎＭ）
26 950

製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。

以下に前記実施例で得られた化合物の構造式を示す。

本発明のIκBキナーゼ阻害剤は、優れた活性を有し、糖尿病の予防・治療剤などの医薬として有用である。

Claims (2)

1. 式
   

   

   
   ［式中、R¹、R²、R³およびR⁴は同一または異なって水素原子または置換基を；R⁵は置換基を示す］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるIκＢキナーゼ阻害剤。
2. 化合物（Ｉ）が、式
   

   

   
   ［式中、R^1ａおよびR^3ａの少なくとも一方は置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基を、他方は水素原子または置換基を；
   R^2ａおよびR^4ａは同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいメルカプト基を；
   R^5ａはシアノ基または置換されていてもよいカルバモイル基を示す。］で表される化合物である請求項１記載の剤。