JP2007238595A - ピラゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は医薬として有用なGlycogen Synthase Kinase 3(グリコーゲン合成酵素キナーゼ3、GSK−3)阻害作用を有するピラゾール化合物およびその用途に関する。
GSK−3は、グリコーゲン合成酵素をリン酸化して不活性化するキナーゼとして見出されたが、現在に至るまでにAcylCoA carboxylase,ATP−citrate lyase,Insulin receptor substrate−1など代謝および情報伝達関連の各種蛋白群のリン酸を介して脂肪酸酸化・合成やインスリン情報伝達の異常に関与していることが知られている。さらにGSK−3は各種構造蛋白質をリン酸化しそれらの機能を調節している事が知られており、中でもtau(タウ)蛋白質のリン酸化はアルツハイマー病の発症との関連で注目されている。またGSK−3は各種の転写因子のリン酸化にも関与し、特にactivator protein−1,cyclic AMP response element binding protein,the nuclear factor of activated T cells,heat shock factor−1,b−catenin,Myc,C/EBPやNFκ−bなどを活性化することから、その阻害剤はアルツハイマー病、脳卒中、躁鬱病、統合失調症、ガン、II型糖尿病や肥満の治療薬として期待されている。GSK−3はセリン/スレオニンキナーゼであり、αとβの別の遺伝子にコードされる2種類のアイソフォームが存在する(非特許文献13および14)。
インスリン情報伝達系においてGSK−3はAkt(プロテインキナーゼB:PKBとも記載される)によるリン酸化を介して負に制御されているが、糖尿病患者ではGSK−3遺伝子発現の亢進とインスリン機能不全が重複することにより、GSK−3の活性上昇と脂肪酸合成・インスリン抵抗性が相乗的に惹起されていると考えられる。またGSK−3はC/EBPのリン酸化を介して脂肪細胞分化・成熟過程を正に制御していることから、GSK−3活性の上昇は肥満の要因となり、ひいては糖尿病を増悪させる。実際、GSK−3阻害剤投与によりII型糖尿病モデル動物のインスリン抵抗性が改善されることが報告されている他、我々は独自の知見としてGSK−3阻害剤が脂肪細胞の分化・成熟を抑制し、抗肥満作用を発現することの他、同剤が膵β細胞の糖依存性のインスリン分泌作用を亢進させることも明らかにしている。これらの知見を考え併せると、GSK−3は肝臓、骨格筋、脂肪、膵臓などインスリン標的組織において糖尿病発症に対し相加・相乗的に関与しており、GSK−3阻害剤はこれらの要因を解除することにより肥満・糖尿病の有効な治療薬となりうると考えられる。
アルツハイマー病脳においてGSK−3の活性化がおきていることが報告されており、アルツハイマー病の2大病理所見である老人斑および神経原線維変化に関与していると考えられている。アミロイド前駆体蛋白の代謝においてGSK−3はγセクレターゼと連関し、老人斑の主要構成成分であるβアミロイド蛋白の産生を正に制御しているとされている。また神経原線維変化の主要構成成分であるtau(タウ)蛋白については、GSK−3がリン酸化を亢進し軸索輸送を障害、最終的には神経変性を惹起するとされている。GSK−3は神経細胞生存に重要なPI3キナーゼ〜Akt系情報伝達の下流に位置し、神経細胞死の際に活性化されることも知られている。すなわちGSK−3阻害剤は神経変性を抑制しうるのみならず、アルツハイマー病における2大病変を抑制しうることが予測される。我々は独自の知見としてPI3キナーゼ〜Akt系情報伝達が神経新生および再生に重要な働きを担っていることを明らかにしており、その下流に存在するGSK−3を阻害することにより神経新生が促進されることを見出した。すなわち我々の新知見を併せるとGSK−3阻害剤はアルツハイマー病における2大病変を抑制するのみならず、神経変性を抑制すると同時に神経新生を誘導し機能の再生を果たしうる可能性が考えられる。上記特性を有するGSK−3阻害剤は究極のアルツハイマー病治療薬となりうるのみならず、パーキンソン病などの神経変性疾患や脳血管障害などの治療薬としても有効であると思われる。さらには最近になり統合失調症においてAkt系情報伝達の低下が報告されており、GSK−3阻害剤は統合失調症における全く新しいタイプの治療薬になりうる事も考えられうる。
なお、GSK−3と、神経疾患、糖尿病、ガン、炎症性疾患(敗血症ショックなど)、骨粗鬆症、脱毛症などの疾患との関係について、以下のことが知られている。
神経疾患について、GSK−3は神経細胞死、神経細胞生存に関与し、GSK−3の過剰発現によりアポトーシスを誘導する(非特許文献5)。また、GSK−3は神経原線維化の原因となるタウ蛋白をリン酸化する(非特許文献6)。
糖尿病について、GSK−3はグリコーゲン合成酵素をリン酸化して活性を低下させ、骨格筋へのグルコースの取込みを阻害し、インスリンの反応性を低下させる(非特許文献7および8)。
ガンについて、GSK−3阻害剤は、ある種のガン細胞においてアポトーシスを誘導した(非特許文献9)。
炎症性疾患(敗血症ショックなど)について、GSK−3はToll−likeレセプターシグナルに関与し、炎症性及び抗炎症性サイトカインの産生を調節する。GSK−3を阻害することによって炎症性サイトカインの産生抑制と抗炎症性サイトカインの産生を増加させることから、炎症性疾患に有用である(非特許文献10)。
骨粗鬆症、脱毛症について、GSK−3は、Wntシグナルを介してβカテニンを安定化させることによって、骨量増加、毛髪の発育に関与する(非特許文献11および12)。
神経疾患について、GSK−3は神経細胞死、神経細胞生存に関与し、GSK−3の過剰発現によりアポトーシスを誘導する(非特許文献5)。また、GSK−3は神経原線維化の原因となるタウ蛋白をリン酸化する(非特許文献6)。
糖尿病について、GSK−3はグリコーゲン合成酵素をリン酸化して活性を低下させ、骨格筋へのグルコースの取込みを阻害し、インスリンの反応性を低下させる(非特許文献7および8)。
ガンについて、GSK−3阻害剤は、ある種のガン細胞においてアポトーシスを誘導した(非特許文献9)。
炎症性疾患(敗血症ショックなど)について、GSK−3はToll−likeレセプターシグナルに関与し、炎症性及び抗炎症性サイトカインの産生を調節する。GSK−3を阻害することによって炎症性サイトカインの産生抑制と抗炎症性サイトカインの産生を増加させることから、炎症性疾患に有用である(非特許文献10)。
骨粗鬆症、脱毛症について、GSK−3は、Wntシグナルを介してβカテニンを安定化させることによって、骨量増加、毛髪の発育に関与する(非特許文献11および12)。
GSK−3阻害活性を有する化合物としては、下記の化合物が知られている。
(1)プリン、ピリミジン誘導体
(1)プリン、ピリミジン誘導体
などのWO200220495に記載の化合物、
などのEP 1136099−A1記載の化合物、
などのEP 1136482−A1、EP 1136483、EP 1136486−A1、WO2002/18386−A1などに記載の化合物、
(2)アゾール誘導体
(2)アゾール誘導体
などのWO2002057259−A2に記載の化合物、
などのWO2003004478に記載の化合物、
などのWO200224694−A1、WO200250073−A1に記載の化合物、
などのWO 01/56567−A1に記載の化合物、
(3)マレイミド誘導体
(3)マレイミド誘導体
などのWO200021927、WO200038675およびWO200174771に記載の化合物、
などのWO2002/10158に記載の化合物、
(4)その他の複素環化合物
(4)その他の複素環化合物
などのChemistry & Biology 2000,7,51−63に記載の化合物、
などのWO 01/60374−A1に記載の化合物、
(5)ATP非拮抗型化合物として、チアジアゾリジノン誘導体である
(5)ATP非拮抗型化合物として、チアジアゾリジノン誘導体である
などのJ.Med.Chem.,2002,45(6),1292−1299に記載の化合物、
などが知られている。
などが知られている。
一方、ピラゾール化合物としては、下記の化合物が知られている。
(1)抗菌剤、抗真菌剤として、以下の化合物が報告されている(特許文献1)。
(a)N−メチル−2,5−ジメチル−4−{2−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、および
(b)N−メチル−4−{2−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
(1)抗菌剤、抗真菌剤として、以下の化合物が報告されている(特許文献1)。
(a)N−メチル−2,5−ジメチル−4−{2−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、および
(b)N−メチル−4−{2−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
(2)ホスホジエステラーゼIV阻害剤として、以下の化合物が報告されている(非特許文献1)。
N−(9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
N−(9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
(3)抗菌剤として、以下の化合物が報告されている(非特許文献2)。
(a)N−フェニル−4−ベンゾイルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(b)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(2−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(c)N−(4−クロロフェニル)−2−エチル−5−メチル−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、および
(d)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
(a)N−フェニル−4−ベンゾイルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(b)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(2−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(c)N−(4−クロロフェニル)−2−エチル−5−メチル−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、および
(d)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
(4)以下の化合物の合成が報告されている(非特許文献3)。
(a)N−メチル−N−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(b)N−メチル−N−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、(c)N−メチル−N−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、および
(d)N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−メチル−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
(a)N−メチル−N−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(b)N−メチル−N−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、(c)N−メチル−N−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、および
(d)N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−メチル−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
(5)農薬、殺虫剤として、以下の化合物が報告されている(非特許文献4および特許文献2)。
(a)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(b)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−(2−クロロアセチルアミノ)−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、および
(c)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−ベンゾイルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
(a)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(b)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−(2−クロロアセチルアミノ)−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、および
(c)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−ベンゾイルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
(6)炎症および癌の治療剤、CXC−ケモカイン受容体アンタゴニストとして、以下の化合物が報告されている(特許文献3および特許文献4)。
(a)N,N−ジメチル−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−5−[1−メチル−2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(b)N,N−ジメチル−5−[2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(c)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、および
(d)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
(a)N,N−ジメチル−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−5−[1−メチル−2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(b)N,N−ジメチル−5−[2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
(c)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、および
(d)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
しかしながら、これらのピラゾール化合物がGSK−3阻害作用を有することは、これまで知られていなかった。
従来のGSK−3阻害作用を有する化合物は、GSK−3阻害作用が必ずしも十分ではなく、また他のキナーゼ阻害作用との選択性が不十分であるなど、有効性や副作用の危険性などの安全面で問題が残っている。また、物性(安定性、溶解性など)、経口吸収性やターゲット臓器への移行性などが十分ではないため、医薬として実用上満足な結果が得られているとは言えず、GSK−3関連病態または疾患に有効な医薬として優れたGSK−3阻害剤の開発が切望されている。
本発明は、GSK−3関連病態または疾患の予防・治療剤として、有用でかつ安全なGSK−3阻害剤を提供することを目的とするものである。
本発明は、GSK−3関連病態または疾患の予防・治療剤として、有用でかつ安全なGSK−3阻害剤を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式(I0)および(I)で表わされるピラゾール化合物またはその塩が、その特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたGSK−3特異的阻害活性を有し、更に安定性・溶解性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物のGSK−3関連病態または疾患の予防・治療剤として安全かつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[1]式
[1]式
[式中、
R1は、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換された、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を示し、
R2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、
あるいはR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成し;
R3は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示し;
環Aは、
式
R1は、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換された、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を示し、
R2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、
あるいはR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成し;
R3は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示し;
環Aは、
式
(式中、R5は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、複素環基、または置換されていてもよいアシル基を;R6は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す。)
で表されるピラゾール環を示し;および
Xは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。]
で表される化合物(但し、N−(4−クロロフェニル)−2−エチル−5−メチル−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミドを除く)またはその塩。
[2]R2が水素原子である上記[1]記載の化合物。
[3]R1が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(36)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基
から選択される1〜5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有している、
C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基である上記[2]記載の化合物。
[4]R1が、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である上記[2]記載の化合物。
[5]R1が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(36)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基
から選択される1〜5個の置換基を置換可能な位置に有しているC1−6アルキル基である上記[1]記載の化合物。
[6]R3が水素原子である上記[1]記載の化合物。
[7]R4が置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基である上記[1]記載の化合物。
[8]R5が水素原子である上記[1]記載の化合物。
[9]R6が水素原子である上記[1]記載の化合物。
[10]R5およびR6が水素原子である上記[1]記載の化合物。
[11]Xがカルボニル基である上記[1]記載の化合物。
[12]以下から選択される上記[1]記載の化合物:
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
6−メチル−N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(3−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;および
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロプロピルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
[13]上記[1]記載の化合物のプロドラッグ。
[14]上記[1]記載の化合物または上記[13]記載のプロドラッグからなる医薬。
[15]上記[1]記載の化合物または上記[13]記載のプロドラッグを含有するGSK−3β阻害剤。
[16]上記[15]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。
[17]上記[1]記載の化合物または上記[13]記載のプロドラッグを含有する神経変性疾患または糖尿病の予防・治療剤。
[18]上記[1]記載の化合物または上記[13]記載のプロドラッグを含有する血糖低下剤。
[19]式
で表されるピラゾール環を示し;および
Xは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。]
で表される化合物(但し、N−(4−クロロフェニル)−2−エチル−5−メチル−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミドを除く)またはその塩。
[2]R2が水素原子である上記[1]記載の化合物。
[3]R1が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(36)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基
から選択される1〜5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有している、
C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基である上記[2]記載の化合物。
[4]R1が、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である上記[2]記載の化合物。
[5]R1が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(36)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基
から選択される1〜5個の置換基を置換可能な位置に有しているC1−6アルキル基である上記[1]記載の化合物。
[6]R3が水素原子である上記[1]記載の化合物。
[7]R4が置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基である上記[1]記載の化合物。
[8]R5が水素原子である上記[1]記載の化合物。
[9]R6が水素原子である上記[1]記載の化合物。
[10]R5およびR6が水素原子である上記[1]記載の化合物。
[11]Xがカルボニル基である上記[1]記載の化合物。
[12]以下から選択される上記[1]記載の化合物:
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
6−メチル−N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(3−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;および
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロプロピルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
[13]上記[1]記載の化合物のプロドラッグ。
[14]上記[1]記載の化合物または上記[13]記載のプロドラッグからなる医薬。
[15]上記[1]記載の化合物または上記[13]記載のプロドラッグを含有するGSK−3β阻害剤。
[16]上記[15]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。
[17]上記[1]記載の化合物または上記[13]記載のプロドラッグを含有する神経変性疾患または糖尿病の予防・治療剤。
[18]上記[1]記載の化合物または上記[13]記載のプロドラッグを含有する血糖低下剤。
[19]式
[式中、
R1は、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換された、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を示し、
R2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、
あるいはR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成し;
R3は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示し;
環Aは、
式
R1は、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換された、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を示し、
R2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、
あるいはR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成し;
R3は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示し;
環Aは、
式
(式中、R5は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、複素環基、または置換されていてもよいアシル基を;R6は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す。)
で表されるピラゾール環を示し;および
Xは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するGSK−3β阻害剤。
[20]上記[19]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。
[21]上記[19]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経変性疾患または糖尿病の予防・治療剤。
[22]上記[19]記載のGSK−3β阻害剤を含有する血糖低下剤。
で表されるピラゾール環を示し;および
Xは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するGSK−3β阻害剤。
[20]上記[19]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。
[21]上記[19]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経変性疾患または糖尿病の予防・治療剤。
[22]上記[19]記載のGSK−3β阻害剤を含有する血糖低下剤。
本発明はまた、以下を含む。
[23]式
[23]式
[式中、
環A0はさらに1または2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を;
Raは、置換されたカルバモイル基を;
Rbは、置換されていてもよいアシルアミノ基を示す。]
で表される化合物またはその塩(但し、以下の化合物を除く。);
1)N−メチル−2,5−ジメチル−4−{2−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
2)N−メチル−4−{2−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
3)N−(9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
4)N−フェニル−4−ベンゾイルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(2−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
6)N−(4−クロロフェニル)−2−エチル−5−メチル−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
7)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
8)N−メチル−N−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
9)N−メチル−N−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
10)N−メチル−N−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
11)N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−メチル−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
12)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
13)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−(2−クロロアセチルアミノ)−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
14)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−ベンゾイルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
15)N,N−ジメチル−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−5−[1−メチル−2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
16)N,N−ジメチル−5−[2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
17)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
18)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
[24]式(I0)で表される化合物が、
式
環A0はさらに1または2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を;
Raは、置換されたカルバモイル基を;
Rbは、置換されていてもよいアシルアミノ基を示す。]
で表される化合物またはその塩(但し、以下の化合物を除く。);
1)N−メチル−2,5−ジメチル−4−{2−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
2)N−メチル−4−{2−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
3)N−(9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
4)N−フェニル−4−ベンゾイルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(2−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
6)N−(4−クロロフェニル)−2−エチル−5−メチル−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
7)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
8)N−メチル−N−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
9)N−メチル−N−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
10)N−メチル−N−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
11)N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−メチル−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
12)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
13)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−(2−クロロアセチルアミノ)−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
14)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−ベンゾイルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
15)N,N−ジメチル−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−5−[1−メチル−2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
16)N,N−ジメチル−5−[2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
17)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
18)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
[24]式(I0)で表される化合物が、
式
[式中、
R1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、
あるいはR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成し;
R3は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を;
環Aは、
式
R1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、
R2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、
あるいはR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成し;
R3は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を;
環Aは、
式
(式中、R5は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよいアシル基を;R6は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す。)
で表されるピラゾール環を;および
Xは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。]
で表される化合物である上記[23]記載の化合物。
[25]R2が水素原子である上記[24]記載の化合物。
[26]R1が、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基である上記[24]記載の化合物。
[27]R1が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(36)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基
から選択される1〜5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基である上記[24]記載の化合物。
[28]R1が、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である上記[24]記載の化合物。
[29]R1が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基
から選択される1〜5個の置換基を置換可能な位置に有していてもよいC1−6アルキル基である上記[24]記載の化合物。
[30]R3が水素原子である上記[24]記載の化合物。
[31]R4が置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基である上記[24]記載の化合物。
[32]R5が水素原子である上記[24]記載の化合物。
[33]R6が水素原子である上記[24]記載の化合物。
[34]R5およびR6が水素原子である上記[24]記載の化合物。
[35]Xがカルボニル基である上記[24]記載の化合物。
[36]以下から選択される上記[24]記載の化合物:
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド:
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
6−メチル−N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;および
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド。
[37]上記[23]記載の化合物のプロドラッグ。
[38]上記[23]記載の化合物または上記[37]記載のプロドラッグからなる医薬。
[39]上記[23]記載の化合物または上記[37]記載のプロドラッグを含有するGSK−3β阻害剤。
[40]上記[39]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。
[41]上記[23]記載の化合物または上記[37]記載のプロドラッグを含有する神経変性疾患または糖尿病の予防・治療剤。
[42]上記[23]記載の化合物または上記[37]記載のプロドラッグを含有する血糖低下剤。
[43]式
で表されるピラゾール環を;および
Xは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。]
で表される化合物である上記[23]記載の化合物。
[25]R2が水素原子である上記[24]記載の化合物。
[26]R1が、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基である上記[24]記載の化合物。
[27]R1が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(36)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基
から選択される1〜5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、
C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基である上記[24]記載の化合物。
[28]R1が、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である上記[24]記載の化合物。
[29]R1が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基
から選択される1〜5個の置換基を置換可能な位置に有していてもよいC1−6アルキル基である上記[24]記載の化合物。
[30]R3が水素原子である上記[24]記載の化合物。
[31]R4が置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基である上記[24]記載の化合物。
[32]R5が水素原子である上記[24]記載の化合物。
[33]R6が水素原子である上記[24]記載の化合物。
[34]R5およびR6が水素原子である上記[24]記載の化合物。
[35]Xがカルボニル基である上記[24]記載の化合物。
[36]以下から選択される上記[24]記載の化合物:
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド:
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
6−メチル−N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;および
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド。
[37]上記[23]記載の化合物のプロドラッグ。
[38]上記[23]記載の化合物または上記[37]記載のプロドラッグからなる医薬。
[39]上記[23]記載の化合物または上記[37]記載のプロドラッグを含有するGSK−3β阻害剤。
[40]上記[39]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。
[41]上記[23]記載の化合物または上記[37]記載のプロドラッグを含有する神経変性疾患または糖尿病の予防・治療剤。
[42]上記[23]記載の化合物または上記[37]記載のプロドラッグを含有する血糖低下剤。
[43]式
[式中、
環A0はさらに1または2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を;
Raは、置換されたカルバモイルを;
Rbは、置換されていてもよいアシルアミノを示す。]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するGSK−3β阻害剤。
[44]上記[43]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。
[45]上記[43]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経変性疾患または糖尿病の予防・治療剤。
[46]上記[43]記載のGSK−3β阻害剤を含有する血糖低下剤。
環A0はさらに1または2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を;
Raは、置換されたカルバモイルを;
Rbは、置換されていてもよいアシルアミノを示す。]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するGSK−3β阻害剤。
[44]上記[43]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。
[45]上記[43]記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経変性疾患または糖尿病の予防・治療剤。
[46]上記[43]記載のGSK−3β阻害剤を含有する血糖低下剤。
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいC1−6アルキル基」、「置換されていてもよいC2−6アルケニル基」、「置換されていてもよいC2−6アルキニル基」、「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」、「置換されていてもよいC6−14アリール基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキル基」などが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中の「C2−6アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−へキセン−1−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「C2−6アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−へキシン−1−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「C3−8シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、オキソビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどが挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリール基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、2−アンスリルなどが挙げられる。該C6−14アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたC6−14アリールとしては、例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の「C7−16アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1−ナフチルメチル、2−ナフチルメチル、2,2−ジフェニルエチル、3−フェニルプロピル、3,3−ジフェニルプロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル、2−ビフェニリルメチル、3−ビフェニリルメチル、4−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ基」、「置換されていてもよいC1−10アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基」、「トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環スルホニルオキシ基」などが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
また、本明細書中の「C1−10アルコキシ基」としては、上記C1−6アルコキシ基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
また、本明細書中の「C1−10アルコキシ基」としては、上記C1−6アルコキシ基に加えて、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシ、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「C7−16アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、トリメチルシリルオキシ、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキルスルホニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環スルホニルオキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたスルホニルオキシ基が挙げられる。該複素環スルホニルオキシ基の好適な例としては、チエニルスルホニルオキシ、フリルスルホニルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、トリメチルシリルオキシ、tert−ブチル(ジメチル)シリルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキルスルホニルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環スルホニルオキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたスルホニルオキシ基が挙げられる。該複素環スルホニルオキシ基の好適な例としては、チエニルスルホニルオキシ、フリルスルホニルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト基」、「置換されていてもよいC1−10アルキルチオ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいC6−14アリールチオ基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ基」などが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオなどが挙げられる。また、本明細書中の「C1−10アルキルチオ基」としては、上記C1−6アルキルチオ基に加えて、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオ、テトラヒドロチオピラニルチオ、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルチオ、1−ナフチルチオ、2−ナフチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「C7−16アラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む5ないし14員(単環、2環又は3環式)複素環基、好ましくは(i)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基、(ii)5ないし10員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも5または6員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えば、チエニル(例:2−チエニル、3−チエニル)、フリル(例:2−フリル、3−フリル)、ピリジル(例:2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、チアゾリル(例:2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、オキサゾリル(例:2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、キノリル(例:2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、イソキノリル(例:1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)、ピラジニル、ピリミジニル(例:2−ピリミジニル、4−ピリミジニル)、ピロリル(例:1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例:1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、ピラゾリル(例:1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、ピリダジニル(例:3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、イソチアゾリル(例:3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、イソキサゾリル(例:3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリル)、インドリル(例:1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル)、2−ベンゾチアゾリル、2−ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル(例:1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル)、ベンゾ[b]チエニル(例:2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[b]フラニル(例:2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル)などの芳香族複素環基;例えば、ピロリジニル(例:1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、オキサゾリジニル(例:2−オキサゾリジニル)、イミダゾリニル(例:1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、ピペリジニル(例:1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、ピペラジニル(例:1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、モルホリニル(例:2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例:2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル)、テトラヒドロピラニル(例:2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、オキセタニル(例:2−オキセタニル、3−オキセタニル)、オキソピロリジニル(例:2−オキソピロリジン−1−イル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソピロリジン−4−イル、2−オキソピロリジン−5−イル、3−オキソピロリジン−1−イル)、ジオキソピロリジニル(例:2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、2,5−ジオキソピロリジン−3−イル)、テトラヒドロチオピラニル(例:2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例:1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−2−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−3−イル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例:2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イル)などの非芳香族複素環基などが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、「スルフィニル基」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基」、「置換されていてもよい複素環スルフィニル基」、「置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキルスルフィニル基」などが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、「スルホニル基」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよい複素環スルホニル基」、「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキルスルホニル基」などが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、「スルホニル基」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよい複素環スルホニル基」、「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキルスルホニル基」などが挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキルスルホニル基」としては、上述の「C1−6アルキル基」で置換されたスルホニル基が挙げられる。該C1−6アルキルスルホニル基の好適な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中の「C1−6アルキルスルフィニル基」としては、上述の「C1−6アルキル基」で置換されたスルフィニル基が挙げられる。該C1−6アルキルスルフィニル基の好適な例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
本明細書中の「複素環スルホニル基」としては、上述の「複素環基」で置換されたスルホニル基が挙げられる。該複素環スルホニル基の好適な例としては、チエニルスルホニル、フリルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環スルフィニル基」としては、上述の「複素環基」で置換されたスルフィニル基が挙げられる。該複素環スルフィニル基の好適な例としては、チエニルスルフィニル、フリルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環スルフィニル基」としては、上述の「複素環基」で置換されたスルフィニル基が挙げられる。該複素環スルフィニル基の好適な例としては、チエニルスルフィニル、フリルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリールスルホニル基」としては、上述の「C6−14アリール基」で置換されたスルホニル基が挙げられる。該C6−14アリールスルホニル基の好適な例としては、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「C6−14アリールスルフィニル基」としては、上述の「C6−14アリール基」で置換されたスルフィニル基が挙げられる。該C6−14アリールスルフィニル基の好適な例としては、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「C7−16アラルキルスルホニル基」としては、上述の「C7−16アラルキル基」で置換されたスルホニル基が挙げられる。該C7−16アラルキルスルホニル基の好適な例としては、ベンジルスルホニル、フェネチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「C7−16アラルキルスルフィニル基」としては、上述の「C7−16アラルキル基」で置換されたスルフィニル基が挙げられる。該C7−16アラルキルスルフィニル基の好適な例としては、ベンジルスルフィニル、フェネチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「C7−16アラルキルスルフィニル基」としては、上述の「C7−16アラルキル基」で置換されたスルフィニル基が挙げられる。該C7−16アラルキルスルフィニル基の好適な例としては、ベンジルスルフィニル、フェネチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、特に断りのない限り、例えば、カルボキシル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等)、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例:フェノキシカルボニル等)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例:ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等)などが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、特に断りのない限り、1ないし5個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「C1−6アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、1ないし5個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「C1−6アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C6−14アリール基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C7−16アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」および上記「C6−14アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、N−メチル−N−フェニルアミノ、N−エチル−N−フェニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」および上記「C7−16アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、N−メチル−N−ベンジルアミノ、N−エチル−N−ベンジルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)−アミノ基」としては、特に断りのない限り、前記「C1−6アルキル基」およびC1−6アルキル−カルボニル基(例:アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル)で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、N−アセチル−N−メチルアミノ、N−アセチル−N−エチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C6−14アリール基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、5ないし7員複素環基でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、5ないし7員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1又は2種、1ないし4個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基」の好適な例としては、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C1−6アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「C6−14アリール基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、1−ナフチルスルファモイル、2−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいC1−6アルキル基」、「置換されていてもよいC2−6アルケニル基」、「置換されていてもよいC2−6アルキニル基」、「置換されていてもよいC1−10アルコキシ基(置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を含む)」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基」および「置換されていてもよいC1−10アルキルチオ基(置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基を含む)」としては、例えば、(1)ハロゲン原子;(2)ヒドロキシ基;(3)アミノ基;(4)ニトロ基;(5)シアノ基;(6)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル);(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;(13)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基;(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;(16)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基;(17)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;(19)カルバモイル基;(20)チオカルバモイル基;(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例:アセチルアミノ、プロピオニルアミノ);(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;(26)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;(28)スルファモイル基;(29)モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基;(30)モノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基;(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;(34)含窒素複素環−カルボニル基(例:ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル);(35)C6−14アリール−カルボニル基;(36)C6−14アリール−チオ基;(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;(38)含窒素複素環−スルホニル基(例:ピリジルスルホニル);(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基(例:ピリジルアミノ);(40)含窒素複素環−チオ基;(41)含窒素複素環−スルフィニル基;(42)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルスルフィニル基;(43)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルスルホニル基などから選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「C1−6アルキル基」、「C2−6アルケニル基」、「C2−6アルキニル基」、「C1−10アルコキシ基(C1−6アルコキシ基を含む)」、「C1−6アルキルスルホニルオキシ基」および「C1−10アルキルチオ基(C1−6アルキルチオ基を含む)」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」、「置換されていてもよいC6−14アリール基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基」、「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環スルホニルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいC6−14アリールチオ基」および「置換されていてもよいC7−16アラルキルチオ基」としては、例えば、(1)ハロゲン原子;(2)ヒドロキシ基;(3)アミノ基;(4)ニトロ基;(5)シアノ基;(6)置換されていてもよいC1−6アルキル基;(7)置換されていてもよいC2−6アルケニル基;(8)置換されていてもよいC2−6アルキニル基;(9)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;(10)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;(11)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;(12)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキセタニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ジオキソピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル);(13)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;(14)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;(15)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;(16)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;(17)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;(18)C3−8シクロアルキル基;(19)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;(20)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;(21)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基;(22)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;(23)エステル化されていてもよいカルボキシル基;(24)カルバモイル基;(25)チオカルバモイル基;(26)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;(27)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;(28)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;(29)スルファモイル基;(30)モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基;(31)モノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基;(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;(34)含窒素複素環−カルボニル基(例:ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル);(35)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;(36)置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ);(37)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ);(38)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)−アミノ基(例、N−アセチル−N−エチルアミノ);などから選ばれる1ないし5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「C3−8シクロアルキル基」、「C6−14アリール基」、「C7−16アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「C6−14アリールオキシ基」、「C7−16アラルキルオキシ基」、「複素環スルホニルオキシ基」、「複素環チオ基」、「C6−14アリールチオ基」および「C7−16アラルキルチオ基」が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、(1)置換されていてもよいC1−6アルキル基;(2)置換されていてもよいC2−6アルケニル基;(3)置換されていてもよいC2−6アルキニル基;(4)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基;(5)置換されていてもよいC6−14アリール基;(6)置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;(7)置換されていてもよいアシル基;(8)置換されていてもよい複素環基(好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル);(9)スルファモイル基;(10)モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基;(11)モノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基などから選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が2個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアシル基」としては、特に断りのない限り、式:−COR7、−CO−OR7、−SO2R7、−SOR7、−PO(OR7)(OR8)、−CO−NR7aR8aおよび−CS−NR7aR8a[式中、R7およびR8は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、R7aおよびR8aは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、R7aおよびR8aは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい]で表される基などが挙げられる。
R7aおよびR8aが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に1または2個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいアシル基」の好適な例としては、ホルミル基;カルボキシル基;カルバモイル基;1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例:アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル);1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);C3−8シクロアルキル−カルボニル基(例:シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);C6−14アリール−カルボニル基(例:ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル);C7−16アラルキル−カルボニル基(例:フェニルアセチル、2−フェニルプロパノイル);C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例:フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル);C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例:ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル);モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;C3−8シクロアルキル−カルバモイル基(例:シクロプロピルカルバモイル);C7−16アラルキル−カルバモイル基(例:ベンジルカルバモイル);1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基;ニトロ基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基(例:フェニルスルホニル);含窒素複素環−カルボニル基(例:ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル);1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基;C6−14アリールスルフィニル基;チオカルバモイル基;などが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいC1−4アルキレンジオキシ基」における「C1−4アルキレンジオキシ基」としては、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、テトラフルオロエチレンジオキシなどが挙げられる。該C1−4アルキレンジオキシ基は、置換可能な位置に、1ないし3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基などが挙げられる。
以下、式(I0)および(I)中の各記号の定義について記述する。
式(I0)中の環A0は、さらに1または2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を示す。環A0で示されるピラゾール環は、RaおよびRbに加えて、置換可能な位置に1または2個の置換基をさらに有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられ、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基(例、C1−6アルキル基など)、置換されていてもよいアシル基(例、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基など)が挙げられる。また、ピラゾール環が置換基を2個有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該環A0としては、RaおよびRb以外に置換基を有しないものが好ましい。
式(I0)中の環A0は、さらに1または2個の置換基を有していてもよいピラゾール環を示す。環A0で示されるピラゾール環は、RaおよびRbに加えて、置換可能な位置に1または2個の置換基をさらに有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられ、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基(例、C1−6アルキル基など)、置換されていてもよいアシル基(例、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基など)が挙げられる。また、ピラゾール環が置換基を2個有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該環A0としては、RaおよびRb以外に置換基を有しないものが好ましい。
式(I0)中のRaは、置換されたカルバモイル基を示す。好ましくは(1)置換されていてもよい炭化水素基、(2)置換されていてもよい複素環基などから選ばれる1または2個の置換基でアミノ基部分が置換されたカルバモイル基が挙げられる。
該カルバモイル基のアミノ基部分が2個の置換基で置換される場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリンなどが挙げられる。
該「置換されたカルバモイル基」の好適な例としては、式
該カルバモイル基のアミノ基部分が2個の置換基で置換される場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリンなどが挙げられる。
該「置換されたカルバモイル基」の好適な例としては、式
[式中、
R1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、R2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいはR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、含窒素複素環を形成する。]で表される基が挙げられる。
R1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示し、R2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいはR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、含窒素複素環を形成する。]で表される基が挙げられる。
式(I0)中のRbは、置換されていてもよいアシルアミノ基を示す。該「置換されていてもよいアシルアミノ基」としては、特に断りのない限り、1または2個の前記「置換されていてもよいアシル基」で置換された前記「置換されていてもよいアミノ基」が挙げられる。
該「置換されていてもよいアシルアミノ基」の好適な例としては、式
該「置換されていてもよいアシルアミノ基」の好適な例としては、式
[式中、R3は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を;
Xは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。]で表される基が挙げられる。
R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を;
Xは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。]で表される基が挙げられる。
式(I0)で表される化合物としては、好ましくは式(I)で表される化合物が挙げられる。
式(I)中のR1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。好ましくは、(1)置換されていてもよいC1−6アルキル基(より好ましくは、置換されたC1−6アルキル基または無置換のC4−6アルキル基)、(2)置換されていてもよいC2−6アルケニル基、(3)置換されていてもよいC2−6アルキニル基、(4)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、(5)置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル、ビフェニリル、インダニル)、(6)置換されていてもよいC7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、3−フェニルプロピル、3,3−ジフェニルプロピル)、(7)置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(好ましくは、キノリル)、(8)置換されていてもよい5ないし10員非芳香族複素環基(好ましくは、2−オキソ−アゼパニル)などが挙げられる。
式(I)中のR1は、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。好ましくは、(1)置換されていてもよいC1−6アルキル基(より好ましくは、置換されたC1−6アルキル基または無置換のC4−6アルキル基)、(2)置換されていてもよいC2−6アルケニル基、(3)置換されていてもよいC2−6アルキニル基、(4)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、(5)置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル、ビフェニリル、インダニル)、(6)置換されていてもよいC7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、3−フェニルプロピル、3,3−ジフェニルプロピル)、(7)置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(好ましくは、キノリル)、(8)置換されていてもよい5ないし10員非芳香族複素環基(好ましくは、2−オキソ−アゼパニル)などが挙げられる。
好ましくは、式(I)中のR1は、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換された、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基(とりわけ、C1−6アルキル基)である。
より好ましくは、式(I)中のR1は、以下から選択される1〜5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有している、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基(とりわけ、C1−6アルキル基)である。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(36)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基。
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(36)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基。
また、式(I)の化合物をGSK−3関連病態または疾患の予防・治療剤として使用する場合、R1としては、ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、ヒドロキシ基またはシアノ基で置換されたC1−6アルキル基がより好ましく、とりわけ、GSK−3関連病態または疾患が神経変性疾患である場合、フッ素原子(特に、3個のフッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基が特に好ましい。
式(I)中のR2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す。好ましくは水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基などが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
式(I)中のR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。該含窒素複素環としては、好ましくは、少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環(好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン)などが挙げられる。該含窒素複素環は、置換可能な位置に1または2個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、前記「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。
式(I)中のR3は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す。好ましくは水素原子が挙げられる。
式(I)中のR4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示す。好ましくは(1)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(2)置換されていてもよいC2−6アルケニル基、(3)置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、(4)置換されていてもよいC6−14アリール基(好ましくは、フェニル、ビフェニリル)、(5)置換されていてもよいC7−16アラルキル基(好ましくは、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ビフェニルメチル)、(6)置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(好ましくは、1H−インドリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル)、(7)置換されていてもよいアミノ基[好ましくは、C1−6アルキル基およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基]が挙げられる。
式(I)中の環Aは、式
式(I)中の環Aは、式
で表されるピラゾール環を示す。
式中のR5は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示す。好ましくは(1)水素原子、(2)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(3)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基(好ましくは、フェニルカルバモイル基)、(4)非芳香族複素環基などが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
式中のR6は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す。好ましくは(1)水素原子、(2)置換されていてもよいC1−6アルキル基が挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
式中のR5は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示す。好ましくは(1)水素原子、(2)置換されていてもよいC1−6アルキル基、(3)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基(好ましくは、フェニルカルバモイル基)、(4)非芳香族複素環基などが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
式中のR6は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示す。好ましくは(1)水素原子、(2)置換されていてもよいC1−6アルキル基が挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
式(I)中のXは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。好ましくはカルボニル基が挙げられる。
式(I)で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物IA]
R1が、(1)(a)シアノ基、(b)C3−8シクロアルキル基、(c)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(例、フラニル、ピリジル、1H−インドリル)、(d)5ないし10員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、2−オキソ−ピロリル)、(e)C1−6アルコキシ基、および(f)C1−6アルキルチオ基から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)C3−8シクロアルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(b)C7−16アラルキル基(例、ベンジル)および(c)C1−4アルキレンジオキシ基(例、エチレンジオキシ)から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ビフェニリル、インダニル);
(4)(a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(b)C1−6アルコキシ基、(c)カルボキシル基および(d)C1−4アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、3−フェニルプロピル、3,3−ジフェニルプロピル);
(5)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(例、キノリル);または
(6)5ないし10員非芳香族複素環基(例、2−オキソ−アゼパニル);
R2が、水素原子、またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
あるいは、R1とR2が、隣接する窒素原子とともに、(a)ヒドロキシ基、(b)C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、(c)C1−6アルキル基で置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基(例、2,6−ジメチルフェニルアミノ)およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(e)カルバモイル基、(f)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、および(g)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)−アミノ基(例、アセチルエチルアミノ)から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよい、少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環(例、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン)を形成し;
R3が、水素原子;
R4が、(1)(a)C1−6アルコキシ基、(b)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、7,7−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)、(c)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(d)5ないし14員芳香族複素環(好ましくは5ないし10員)(例、1H−インドール)、および(e)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)C6−14アリール基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(3)C3−8シクロアルキル基;
(4)(a)ハロゲン原子、(b)ニトロ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(e)C2−6アルケニル基、(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(g)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(h)モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基、および(i)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ビフェニリル);
(5)(a)ハロゲン原子、および(b)C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ビフェニリルメチル);
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(例、1H−インドリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル);または
(7)C1−6アルキル基およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
環Aが式
R1が、(1)(a)シアノ基、(b)C3−8シクロアルキル基、(c)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(例、フラニル、ピリジル、1H−インドリル)、(d)5ないし10員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフリル、2−オキソ−ピロリル)、(e)C1−6アルコキシ基、および(f)C1−6アルキルチオ基から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)C3−8シクロアルキル基;
(3)(a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(b)C7−16アラルキル基(例、ベンジル)および(c)C1−4アルキレンジオキシ基(例、エチレンジオキシ)から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ビフェニリル、インダニル);
(4)(a)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(b)C1−6アルコキシ基、(c)カルボキシル基および(d)C1−4アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、3−フェニルプロピル、3,3−ジフェニルプロピル);
(5)5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(例、キノリル);または
(6)5ないし10員非芳香族複素環基(例、2−オキソ−アゼパニル);
R2が、水素原子、またはC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
あるいは、R1とR2が、隣接する窒素原子とともに、(a)ヒドロキシ基、(b)C7−16アラルキル基(例、ベンジル)、(c)C1−6アルキル基で置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基(例、2,6−ジメチルフェニルアミノ)およびヒドロキシ基から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(d)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6アルキル−カルボニル基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、(e)カルバモイル基、(f)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)、および(g)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−カルボニル)−アミノ基(例、アセチルエチルアミノ)から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよい、少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる1または2個のヘテロ原子を含有していてもよい5ないし7員の含窒素複素環(例、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、オクタヒドロイソキノリン)を形成し;
R3が、水素原子;
R4が、(1)(a)C1−6アルコキシ基、(b)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、7,7−ジメチル−2−オキソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)、(c)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(d)5ないし14員芳香族複素環(好ましくは5ないし10員)(例、1H−インドール)、および(e)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(2)C6−14アリール基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(3)C3−8シクロアルキル基;
(4)(a)ハロゲン原子、(b)ニトロ基、(c)シアノ基、(d)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、(e)C2−6アルケニル基、(f)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、(g)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、(h)モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基、および(i)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ)から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ビフェニリル);
(5)(a)ハロゲン原子、および(b)C1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキル基(例、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ビフェニリルメチル);
(6)ハロゲン原子で置換されていてもよい5ないし14員(好ましくは5ないし10員)芳香族複素環基(例、1H−インドリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル);または
(7)C1−6アルキル基およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基;
環Aが式
[式中、
R5が、水素原子、C1−6アルキル基、含酸素非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル基)またはモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル基);
R6が、水素原子、またはC1−6アルキル基である。]で表されるピラゾール環;
Xが、カルボニル基またはスルホニル基;である化合物。
R5が、水素原子、C1−6アルキル基、含酸素非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル基)またはモノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル基);
R6が、水素原子、またはC1−6アルキル基である。]で表されるピラゾール環;
Xが、カルボニル基またはスルホニル基;である化合物。
上記式(I0)および(I)で表される化合物のうち、以下の化合物は公知であるが、これらの化合物がGSK−3阻害作用を有することはこれまで知られていなかった。
1)N−メチル−2,5−ジメチル−4−{2−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
2)N−メチル−4−{2−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
3)N−(9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
4)N−フェニル−4−ベンゾイルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(2−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
6)N−(4−クロロフェニル)−2−エチル−5−メチル−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
7)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
8)N−メチル−N−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
9)N−メチル−N−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
10)N−メチル−N−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
11)N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−メチル−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
12)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
13)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−(2−クロロアセチルアミノ)−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
14)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−ベンゾイルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
15)N,N−ジメチル−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−5−[1−メチル−2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
16)N,N−ジメチル−5−[2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
17)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
18)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
1)N−メチル−2,5−ジメチル−4−{2−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
2)N−メチル−4−{2−[4−(4−クロロフェノキシ)フェニル]アセチルアミノ}−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
3)N−(9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
4)N−フェニル−4−ベンゾイルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(2−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
6)N−(4−クロロフェニル)−2−エチル−5−メチル−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
7)N−フェニル−2−エチル−5−メチル−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
8)N−メチル−N−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
9)N−メチル−N−(5−メチル−2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
10)N−メチル−N−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
11)N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−メチル−4−アセチルアミノ−2−エチル−5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
12)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−アセチルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
13)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−(2−クロロアセチルアミノ)−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
14)N−(4−tert−ブチルベンジル)−4−ベンゾイルアミノ−2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
15)N,N−ジメチル−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−5−[1−メチル−2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
16)N,N−ジメチル−5−[2,5−ジオキソ−4−(1−フェニルプロピルアミノ)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ]−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
17)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
18)N,N−ジメチル−5−(4−クロロ−1−メチル−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イルアミノ)−4−メタンスルホニルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
本発明の化合物(I0)および化合物(I)(特に断りのない限り、これらをまとめて化合物Aとする)の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
ここで、金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
ここで、金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
これらの塩のうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物Aが酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等の金属塩;アンモニウム塩等が、また、化合物Aが塩基性官能基を有する場合には、例えば、無機酸との塩または有機酸との塩が好ましい。
化合物Aおよびその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物Aに変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物Aに変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物Aに変化する化合物をいう。
化合物Aのプロドラッグとしては、化合物Aのアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物(例えば、化合物Aのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);化合物Aの水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物(例えば、化合物Aの水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);化合物Aのカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物(例えば、化合物Aのカルボキシ基がC1−6アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が挙げられ、なかでも化合物Aのカルボキシ基がメチル、エチル、tert−ブチルなどのC1−6アルキル基でエステル化された化合物が好ましい。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物Aから製造することができる。
また、化合物Aのプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物Aに変化するものであってもよい。
化合物Aまたはその塩は、下記の方法等により製造することができる。
ここでは、便宜上、環Aが
ここでは、便宜上、環Aが
であるものは、これと同様に製造することができる。
また、化合物(I)以外の化合物Aも、これに準じた方法で製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は、特に断りのない限り前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物(I)等と同様のものが挙げられる。化合物(I)の製造法について説明する。
また、化合物(I)以外の化合物Aも、これに準じた方法で製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は、特に断りのない限り前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物(I)等と同様のものが挙げられる。化合物(I)の製造法について説明する。
化合物(I)は、次の反応式1に記載の方法に従って、化合物(2)と化合物(3)とを、所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
反応式1
反応式1
反応式1中、Lは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
Lで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、N−メチルピリジニウムオキシ)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換されていてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換されていてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ(例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等)等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Lで示される「脱離基」としては、例えば、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基(例、フェニルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、N−メチルピリジニウムオキシ)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換されていてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換されていてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ」としては、例えば、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ(例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等)等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物(2)または化合物(3)は、市販品を容易に入手することができ、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物(3)の使用量は、化合物(2)1モルに対し、約1.0ないし10モル、好ましくは約1.0ないし2.0モルである。
化合物(3)の使用量は、化合物(2)1モルに対し、約1.0ないし10モル、好ましくは約1.0ないし2.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、金属ナトリウム等のアルカリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物(2)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし2当量である。
「酸」の使用量は、化合物(2)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし3当量である。
「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物(2)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし2当量である。
「酸」の使用量は、化合物(2)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし3当量である。
本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は約−40ないし150℃、好ましくは0ないし100℃である。反応時間は通常5分ないし24時間、好ましくは10分ないし5時間である。
以上のようにして得られた化合物(I)は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
前記反応に代え別法として、化合物(2)と化合物(3)とを、適当な縮合剤の存在下で反応させても良い。
化合物(3)の使用量は、化合物(2)1モルに対し、約0.8ないし約10.0モル、好ましくは、約0.8ないし約2.0モルである。
化合物(3)の使用量は、化合物(2)1モルに対し、約0.8ないし約10.0モル、好ましくは、約0.8ないし約2.0モルである。
「縮合剤」としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)塩酸塩等のN,N’−カルボジイミド類、N,N’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、2−クロロメチルピリジニウムヨージド、2−フルオロ−1−クロロメチルピリジニウムヨージド等の2−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、化合物(2)1モルに対し、約0.8ないし約5.0モル、好ましくは、約1.0ないし約2.0モルである。
縮合剤の使用量は、化合物(2)1モルに対し、約0.8ないし約5.0モル、好ましくは、約1.0ないし約2.0モルである。
また所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBt)・一水和物などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(2)1モルに対し、約0.5ないし約5.0モル、好ましくは、約1.0ないし約3.0モルである。
塩基の使用量は、化合物(2)1モルに対し、約0.5ないし約5.0モル、好ましくは、約1.0ないし約3.0モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約10分ないし約72時間、好ましくは約30分ないし約24時間である。反応温度は通常約−20ないし約150℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
生成物は、常法に従って反応混合物から単離でき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
反応時間は通常約10分ないし約72時間、好ましくは約30分ないし約24時間である。反応温度は通常約−20ないし約150℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
生成物は、常法に従って反応混合物から単離でき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
また、化合物(I)に包含される化合物(Ia)は、以下の反応式2に記載の方法によっても製造することができる。
反応式2
反応式2
反応式2中、Lは脱離基を示し、R7’はR4で示される置換されていてもよいアミノ基から>NH基を除いた基(すなわち、R4で示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基)を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物(Ia)は、化合物(4)と化合物(5a)、化合物(5b)または化合物(6)とを、所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
化合物(5a)、化合物(5b)または化合物(6)は、市販品を容易に入手することができ、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物(5a)、化合物(5b)または化合物(6)の使用量は、化合物(4)1モルに対し、約0.8ないし10モル、好ましくは約0.8ないし2.0モル、さらに好ましくは約0.9ないし1.2モルである。
化合物(Ia)は、化合物(4)と化合物(5a)、化合物(5b)または化合物(6)とを、所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
化合物(5a)、化合物(5b)または化合物(6)は、市販品を容易に入手することができ、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物(5a)、化合物(5b)または化合物(6)の使用量は、化合物(4)1モルに対し、約0.8ないし10モル、好ましくは約0.8ないし2.0モル、さらに好ましくは約0.9ないし1.2モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物(4)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし2当量である。
「酸」の使用量は、化合物(4)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし3当量である。
「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物(4)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし2当量である。
「酸」の使用量は、化合物(4)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし3当量である。
本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は約−40ないし150℃、好ましくは0ないし100℃である。反応時間は通常5分ないし24時間、好ましくは10分ないし5時間である。
以上のようにして得られた化合物(Ia)は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以上のようにして得られた化合物(Ia)は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
前記反応に代え別法として、化合物(4)と化合物(5a)とを、適当な縮合剤の存在下で反応させても良い。
化合物(5a)の使用量は、化合物(4)1モルに対し、約0.8ないし約10.0モル、好ましくは、約0.8ないし約2.0モルである。
化合物(5a)の使用量は、化合物(4)1モルに対し、約0.8ないし約10.0モル、好ましくは、約0.8ないし約2.0モルである。
「縮合剤」としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)塩酸塩等のN,N’−カルボジイミド類、N,N’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、2−クロロメチルピリジニウムヨージド、2−フルオロ−1−クロロメチルピリジニウムヨージド等の2−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、化合物(4)1モルに対し、約0.8ないし約5.0モル、好ましくは、約1.0ないし約3.0モルである。
また所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBt)・一水和物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対し、約0.5ないし約5.0モル、好ましくは、約2.0ないし約3.0モルである。
縮合剤の使用量は、化合物(4)1モルに対し、約0.8ないし約5.0モル、好ましくは、約1.0ないし約3.0モルである。
また所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBt)・一水和物などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物(4)1モルに対し、約0.5ないし約5.0モル、好ましくは、約2.0ないし約3.0モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24時間である。反応温度は通常約−20ないし約150℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
生成物は、常法に従って反応混合物から単離でき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
反応時間は通常約10分ないし約48時間、好ましくは約30分ないし約24時間である。反応温度は通常約−20ないし約150℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
生成物は、常法に従って反応混合物から単離でき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
R3が置換されていてもよいアルキル基の場合、化合物(I)は、次の反応式3に記載の方法によって化合物(Ia)より製造することができる。
反応式3
反応式3
反応式3中、L’は脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。
L’で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換されていてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい2−チオベンゾチアゾリル等が挙げられる。
L’で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、ハロゲン化されていてもよいC1−5アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ等)、置換されていてもよいC6−10アリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい2−チオベンゾチアゾリル等が挙げられる。
化合物(I)は、化合物(Ia)と化合物(7)とを、所望により塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
化合物(7)の使用量は、化合物(Ia)1モルに対し約1.0ないし約10.0モル、好ましくは約1.0ないし約2.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(Ia)1モルに対し約1.0ないし約10.0モル、好ましくは約1.0ないし約2.0モルである。
化合物(7)の使用量は、化合物(Ia)1モルに対し約1.0ないし約10.0モル、好ましくは約1.0ないし約2.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(Ia)1モルに対し約1.0ないし約10.0モル、好ましくは約1.0ないし約2.0モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応温度は通常約−20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
生成物は、常法に従って反応混合物から単離でき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
反応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応温度は通常約−20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
生成物は、常法に従って反応混合物から単離でき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
また化合物(I)は、化合物(I)に包含される化合物(Ib)より、以下の反応式4に記載の方法によっても製造することができる。
反応式4
反応式4
反応式4中、記号は前記と同意義である。
化合物(I)は、R5が置換されていてもよいアルキル基の場合、化合物(Ib)と化合物(8)とを、所望により塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
化合物(8)の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し約1.0ないし約10.0モル、好ましくは約1.0ないし約2.0モルである。
化合物(I)は、R5が置換されていてもよいアルキル基の場合、化合物(Ib)と化合物(8)とを、所望により塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。
化合物(8)の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し約1.0ないし約10.0モル、好ましくは約1.0ないし約2.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し約1.0ないし約10.0モル、好ましくは約1.0ないし約2.0モルである。
塩基の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し約1.0ないし約10.0モル、好ましくは約1.0ないし約2.0モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の溶媒又はこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応温度は通常約−20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
生成物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
反応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは約1時間ないし約24時間である。反応温度は通常約−20ないし約200℃、好ましくは約0ないし約150℃である。
生成物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
化合物(I)は、R5が置換されていてもよいアシル基の場合、化合物(Ib)と化合物(9)ないし化合物(10)とを、所望により塩基または酸の存在下で反応させることにより製造することができる。
化合物(9)ないし化合物(10)の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し、約1.0ないし5モル、好ましくは約1.0ないし2.0モルである。
化合物(9)ないし化合物(10)の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し、約1.0ないし5モル、好ましくは約1.0ないし2.0モルである。
「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、金属ナトリウム等のアルカリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物(Ib)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし2当量である。
「酸」の使用量は、化合物(Ib)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし3当量である。
「酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。
「塩基」の使用量は、化合物(Ib)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし2当量である。
「酸」の使用量は、化合物(Ib)に対し、約0.1ないし10当量、好ましくは0.8ないし3当量である。
本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は約−40ないし150℃、好ましくは0ないし100℃である。反応時間は通常5分ないし24時間、好ましくは10分ないし5時間である。
以上のようにして得られた化合物(I)は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以上のようにして得られた化合物(I)は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
前記反応に代え別法として、化合物(Ib)と化合物(9)とを、適当な縮合剤の存在下で反応させても良い。
化合物(9)の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し、約0.8ないし約10.0モル、好ましくは、約0.8ないし約2.0モルである。
「縮合剤」としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)塩酸塩等のN,N’−ジカルボイミド類、N,N’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、2−クロロメチルピリジニウムヨージド、2−フルオロ−1−クロロメチルピリジニウムヨージド等の2−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し、約0.8ないし約5.0モル、好ましくは、約1.0ないし約2.0モルである。
化合物(9)の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し、約0.8ないし約10.0モル、好ましくは、約0.8ないし約2.0モルである。
「縮合剤」としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)塩酸塩等のN,N’−ジカルボイミド類、N,N’−カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、2−クロロメチルピリジニウムヨージド、2−フルオロ−1−クロロメチルピリジニウムヨージド等の2−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。
縮合剤の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し、約0.8ないし約5.0モル、好ましくは、約1.0ないし約2.0モルである。
また所望により、縮合剤とともに、塩基を共存させて反応させてもよい。「塩基」としては、例えば、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類、1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール(HOBt)・一水和物などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し、約0.5ないし約5.0モル、好ましくは、約1.0ないし約3.0モルである。
塩基の使用量は、化合物(Ib)1モルに対し、約0.5ないし約5.0モル、好ましくは、約1.0ないし約3.0モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、無水酢酸等の酸無水物類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常約10分ないし約72時間、好ましくは約30分ないし約24時間である。反応温度は通常約−20ないし約150℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
生成物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
反応時間は通常約10分ないし約72時間、好ましくは約30分ないし約24時間である。反応温度は通常約−20ないし約150℃、好ましくは約0ないし約100℃である。
生成物は、反応液のままあるいは粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
上記化合物(4)は、自体公知の方法、例えば、J.Med.Chem.,35,917−912(1992)に記載の方法または反応式5に記載の方法によって製造することができる。
反応式5
反応式5
化合物(11)は、市販品を用いるか、あるいはそれ自体公知の方法、例えば、Chemistry of Heterocyclic Compounds,19,1326−1330(1983)やRussian Chemical Bulletin(English Translation),42,1861−1864(1993)に記載の方法およびそれに準じた方法により製造される。化合物(12)は、反応式1に記載の方法と同様にして化合物(11)を化合物(3)と反応させることにより製造され、次いで還元反応により化合物(4)を製造することができる。
接触還元法では、化合物(12)を水素雰囲気下、金属触媒と反応させることにより化合物(4)を製造することができる。所望により適当な酸触媒を加えても良い。
「金属触媒」としては、ラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム付活性炭等が用いられる。「金属触媒」の使用量は、それぞれ化合物(12)に対して、通常約0.1ないし約1000重量%、好ましくは約1ないし約20重量%である。
「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸などが用いられる。「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物(12)1モルに対し、約0.01ないし過剰量である。
接触還元法では、化合物(12)を水素雰囲気下、金属触媒と反応させることにより化合物(4)を製造することができる。所望により適当な酸触媒を加えても良い。
「金属触媒」としては、ラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム付活性炭等が用いられる。「金属触媒」の使用量は、それぞれ化合物(12)に対して、通常約0.1ないし約1000重量%、好ましくは約1ないし約20重量%である。
「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸などが用いられる。「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物(12)1モルに対し、約0.01ないし過剰量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類;ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;酢酸等の有機酸類;水等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。水素圧は通常約1ないし約100気圧、好ましくは約1ないし約5気圧である。反応時間は通常約30分ないし約48時間、好ましくは約1ないし24時間である。反応温度は通常約0ないし約120℃、好ましくは約20ないし約80℃である。
生成物は、触媒を除いた後、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
生成物は、触媒を除いた後、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することができる。
有機シリル試薬(アルキルシラン試薬)を用いる方法では、化合物(4)は、化合物(12)をアルキルシラン試薬および酸と反応させることにより製造することができる。
アルキルシラン試薬としては、例えば、トリエチルシラン、フェニルジメチルシラン等が用いられる。「アルキルシラン試薬」の使用量は、それぞれ化合物(12)1モルに対し、約0.8ないし約20モル、好ましくは、約1ないし約5モルである。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸が用いられる。酸の使用量は、それぞれ化合物(12)1モルに対し、約0.1ないし過剰量である。
アルキルシラン試薬としては、例えば、トリエチルシラン、フェニルジメチルシラン等が用いられる。「アルキルシラン試薬」の使用量は、それぞれ化合物(12)1モルに対し、約0.8ないし約20モル、好ましくは、約1ないし約5モルである。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸が用いられる。酸の使用量は、それぞれ化合物(12)1モルに対し、約0.1ないし過剰量である。
本反応は、無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類等などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
上記化合物(2)は、自体公知の方法、例えば、Indian J.Chem.Sect.B,28,782−785(1989)やBull.Chem.Soc.Jpn.,52,208−211(1979)の記載に準じた方法または反応式6に記載の方法によって製造することができる。
反応式6
反応式6
反応式6中、R10は置換されていてもよいアルキル基を示し、他の記号は前記と同意義である。
化合物(13)は、市販品を用いるか、あるいはそれ自体公知の方法、例えば、Indian J.Chem.Sect.B,28,56−60(1989)やTetrahedron,3,209−224(1958)の記載に準じた方法により製造される。
化合物(14)は、反応式5に記載の方法と同様に化合物(13)を還元することにより製造することができる。
化合物(15)は、反応式2および3と同様の方法にて化合物(14)をアシル化することにより製造することができる。
化合物(2)は、塩基性ないしは酸性条件下もしくは通常用いられる方法にて、化合物(15)のエステル基をカルボキシル基とすることにより製造することができる。また必要に応じて、例えば、日本化学会編 新実験科学講座14巻の記載に準じた方法などにより、活性エステル、酸無水物、酸ハロゲン化物などにすることにより製造することができる。
化合物(13)は、市販品を用いるか、あるいはそれ自体公知の方法、例えば、Indian J.Chem.Sect.B,28,56−60(1989)やTetrahedron,3,209−224(1958)の記載に準じた方法により製造される。
化合物(14)は、反応式5に記載の方法と同様に化合物(13)を還元することにより製造することができる。
化合物(15)は、反応式2および3と同様の方法にて化合物(14)をアシル化することにより製造することができる。
化合物(2)は、塩基性ないしは酸性条件下もしくは通常用いられる方法にて、化合物(15)のエステル基をカルボキシル基とすることにより製造することができる。また必要に応じて、例えば、日本化学会編 新実験科学講座14巻の記載に準じた方法などにより、活性エステル、酸無水物、酸ハロゲン化物などにすることにより製造することができる。
前記化合物(I)の原料化合物は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物(I)等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物(I)の配置異性体(E,Z体)については、異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
化合物(I)の配置異性体(E,Z体)については、異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物(I)は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物(I)は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
化合物(I)は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合には、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、フェニルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、バレリル等)、ニトロ等が用いられる。置換基の数は、例えば、1ないし3個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、フェニルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、バレリル等)、ニトロ等が用いられる。置換基の数は、例えば、1ないし3個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
このようにして得られる化合物A、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー(分取用HPLC)、中圧分取液体クロマトグラフィー(中圧分取LC)等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物Aの塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば、化合物Aが塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物Aが酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物Aに光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物Aが、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物Aがラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離することができる。
化合物Aに立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物Aは水和物であってもよく、水和物および非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物Aは同位元素(例、3H,14C,35S,125Iなど)などで標識されていてもよい。
化合物Aに光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物Aが、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物Aがラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離することができる。
化合物Aに立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物Aは水和物であってもよく、水和物および非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物Aは同位元素(例、3H,14C,35S,125Iなど)などで標識されていてもよい。
本発明のGSK−3阻害剤は、GSK−3を選択的に阻害し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。本発明のGSK−3阻害剤は、哺乳動物(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等)に対して、優れたGSK−3選択的阻害作用を示し、(経口)吸収性、(代謝)安定性等にも優れるため、GSK−3関連病態または疾患、例えば、代謝疾患(例えば、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、耐糖能不全、肥満、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、脂質代謝異常(高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL血症、食後高脂血症等)など)、循環器疾患(例えば、高血圧症、心肥大、狭心症、動脈硬化など)、炎症性疾患(例えば、アレルギー、喘息、リュウマチ、敗血症、乾癬、大腸炎、クローン病、COPDなど)、変形性関節症、肝硬炎、アルコール性肝炎、骨粗しょう症、癌、脱毛症の予防と治療および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
神経疾患領域においては、神経幹細胞分化促進作用を有する。このことなどから、アルツハイマー病、軽度認知障害(MCI)、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、てんかん、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症、小脳脊髄変性症、Pick病、末梢神経障害等の神経変性疾患や統合失調症、うつ病、不安症、躁うつ病、PTSD(心的外傷後ストレス障害;以下PTSDと略称することがある)などの精神疾患の予防・治療剤として用いられる。また細胞保護作用・機能再生作用により、脳梗塞、心筋梗塞などの虚血性疾患の予防・治療剤として用いることができる。なかでも好ましくは、糖尿病または神経変性疾患の予防・治療剤である。
糖尿病の判定基準については、1999年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上、75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上、随時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl未満または75g経口ブドウ糖負荷試験(75gOGTT)2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満を示す状態」(正常型)でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、1997年にADA(米国糖尿病学会)から、1998年にWHOから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl未満であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOの報告によれば、該IFG(Impaired Fasting Glucose)のうち、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満である状態をIFG(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
本発明の化合物Aは、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の化合物は、境界型、耐糖能異常、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl以上であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が200mg/dl以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が126mg/dl未満であり、かつ、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl以上200mg/dl未満を示す状態である。さらに、ADAの報告によれば、空腹時血糖値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が110mg/dl以上126mg/dl未満の状態をIFG(Impaired Fasting Glucose)と呼ぶ。一方、WHOの報告によれば、該IFG(Impaired Fasting Glucose)のうち、75g経口ブドウ糖負荷試験2時間値(静脈血漿におけるグルコース濃度)が140mg/dl未満である状態をIFG(Impaired Fasting Glycemia)と呼ぶ。
本発明の化合物Aは、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、IFG(Impaired Fasting Glucose)およびIFG(Impaired Fasting Glycemia)の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の化合物は、境界型、耐糖能異常、IFG(Impaired Fasting Glucose)またはIFG(Impaired Fasting Glycemia)から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明の化合物Aを上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル(TAK−147)等)、抗痴呆剤(メマンチン等)、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤(例、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(N,N−ジメチルアミノ)メチルテトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(N,N−ジプロピルアミノ)メチルテトラリン、2−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]テトラリン、2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−(4’−メチルビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、6−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、OM99−2(WO01/00663))、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤(例、PTI−00703、ALZHEMED(NC−531)、PPI−368(特表平11−514333)、PPI−558(特表平2001−500852)、SKF−74652(Biochem.J.(1999),340(1),283−289))、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬(例、アニラセタム、ニセルゴリン等)、他のパーキンソン病治療薬[例、ドーパミン受容体作動薬(L−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等)、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬(デプレニル、セルジリン(セレギリン)、レマセミド、リルゾール等)、抗コリン剤(例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等)、COMT阻害剤(例、エンタカポン等)]、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子等)、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬(例、鎮静剤、抗不安剤等)、アポトーシス阻害薬(例、CPI−1189、IDN−6556、CEP−1347等)、神経分化・再生促進剤(例、レテプリニム、キサリプローデン(Xaliproden;SR−57746−A)、SB−216763、Y−128、VX−853、prosaptide、5,6−ジメトキシ−2−[2,2,4,6,7−ペンタメチル−3−(4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]イソインドリン、5,6−ジメトキシ−2−[3−(4−イソプロピルフェニル)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]イソインドリン、6−[3−(4−イソプロピルフェニル)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物等)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル等)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン等)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン等)、非ステロイド性抗炎症薬(例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬など)、ステロイド薬(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等)、尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン等)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、(クエン酸)シルデナフィル等)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン等)、抗不整脈薬(例、メキシレチン等)、性ホルモンまたはその誘導体(例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、骨粗鬆症治療剤(例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム等)、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬等が挙げられる。とりわけ、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン塩酸塩・一水和物等のβセクレターゼ阻害作用剤などとの併用が好ましい。
また胚性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞・神経前駆細胞もしくは胎児神経組織の移植法との併用、さらにかかる移植後の免疫抑制剤等の薬剤との併用が挙げられる。
糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS−1等)など)、インスリン抵抗性改善剤[例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、GI−262570、JTT−501、MCC−555、YM−440、KRP−297、CS−011、FK−614、WO99/58510に記載の化合物(例えば、(E)−4−[4−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]−4−フェニル酪酸)、NN−622、AZ−242、BMS−298585、ONO−5816、LM−4156、BM−13−1258、MBX−102、GW−1536等]、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等)、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、GLP−1等]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、NVP−DPP−278、PT−100、NVP−DPP−728、LAF237等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、SB−226552、AJ−9677、BMS−196085、AZ−40140等)、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド等)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸等)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等)、SGLUT(sodium−glucose cotransporter)阻害剤(例、T−1095等)等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット(SNK−860)、CT−112等)、神経栄養因子(例、NGF、NT−3、BDNF等)、神経栄養因子産生・分泌促進剤[例、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば、4−(4−クロロフェニル)−2−(2−メチル−1−イミダゾリル)−5−[3−(2−メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど)]、PKC阻害剤(例、LY−333531等)、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、EXO−226等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害薬(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522またはそれらの塩(例、ナトリウム塩等)など)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラートなど)、スクアレン合成酵素阻害剤(例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、N−[[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル]アセチル]ピペリジン−4−酢酸など)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ、エフルシマイブなど)、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミンなど)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール、ニセリトロールなど)、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール、ガンマオリザノールなど)などが挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン等)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L−27152、AL 0671、NIP−121など)、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、β3アゴニスト(例、CL−316243、SR−58611−A、UL−TG−307、SB−226552、AJ−9677、BMS−196085、AZ−40140等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルまたはその誘導体等)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン等)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL)等)、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等)などが挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12などのインターロイキンが好ましい。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウムなど)、ワルファリン(例、ワルファリンカリウムなど)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバンなど)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼなど)、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラートなど)などが挙げられる。
悪液質改善薬剤としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン等)〔キャンサー・リサーチ(Cancer Research)、第49巻、5935〜5939頁、1989年〕、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(Journal of Clinical Oncology)、第12巻、213〜225頁、1994年〕、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン等)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー(British Journal of Cancer)、第68巻、314〜318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体などが挙げられる。
さらに、本発明の化合物Aを上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例、抗体、ワクチン製剤など)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(Peptor社のDIAPEP−277など)、抗HIV抗体やHIVワクチン製剤などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。その他、GHやIGFなどの成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、G蛋白、G蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイなどのDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子(例えば、コレステロールまたはトリグリセリドまたはHDL−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など)を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白(例えば、HGF、VEGFなどの増殖因子など)に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNFなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞(骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など)を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器(人工血管や心筋細胞シート)と併用することも可能である。
本発明の化合物Aまたはその塩は、そのままあるいは薬理学的に許容し得る担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
化合物Aまたはその塩を含有する本発明の医薬は、経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等)と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。
本発明の医薬中の化合物Aまたはその塩の含有量は、医薬製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して2ないし85重量%、好ましくは5ないし70重量%である。
化合物Aまたはその塩を上記の剤形に製する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の担体、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の各種製剤添加物等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物Aまたはその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤および顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤およびカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、ショ糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80等が挙げられる。
更に、化合物Aまたはその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量添加することができる。
化合物Aまたはその塩を含有する本発明の医薬は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その1日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、糖尿病、神経変性疾患などの患者に経口投与する場合には、成人(体重約60kg)1日当りの投与量は有効成分(化合物Aまたはその塩)として約1ないし1000mg、好ましくは約3ないし300mg、さらに好ましくは約10ないし200mgであり、これらを1回または2ないし3回に分けて投与することができる。
本発明の化合物Aまたはその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤(例えば、注射剤)の形で投与する。その1回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重1kgあたり約0.01mg〜約100mg、好ましくは約0.01〜約50mg、より好ましくは約0.01〜約20mgを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物Aまたはその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液(例えば、D−ソルビトール、D−マンニトール、塩化ナトリウムなど)などが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール(例えば、エタノール)、ポリアルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤(例えば、ポリソルベート80、HCO−50)などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などが挙げられ、溶解補助剤(例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなど)などと併用してもよい。また、緩衝剤(例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液)、無痛化剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど)、安定剤(例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど)、保存剤(例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど)などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明の化合物と他の薬剤を併用する場合、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01ないし100重量部用いればよい。
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
dd:ダブレット オブ ダブレッツ(doublet of doublets)
dt:ダブレット オブ トリプレッツ(doublet of triplets)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
septet:セプテット
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
1H−NMR:プロトン核磁気共鳴
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
THF:テトラヒドロフラン
DMF:ジメチルホルムアミド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
dd:ダブレット オブ ダブレッツ(doublet of doublets)
dt:ダブレット オブ トリプレッツ(doublet of triplets)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
septet:セプテット
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
1H−NMR:プロトン核磁気共鳴
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
THF:テトラヒドロフラン
DMF:ジメチルホルムアミド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル
ESI:エレクトロスプレーイオン化法
参考例1a
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
メタノール(90mL)に塩化アセチル(9mL)を滴下した混合物に4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(9.00g,57.3mmol)を加え、室温で16時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残さにメタノールを加えて減圧下濃縮する操作を2度繰り返した。残さをメタノールおよび酢酸エチルで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを8〜9に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物9.83g(収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 3.98 (3H, s), 8.28 (1H, s)。
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
メタノール(90mL)に塩化アセチル(9mL)を滴下した混合物に4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(9.00g,57.3mmol)を加え、室温で16時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残さにメタノールを加えて減圧下濃縮する操作を2度繰り返した。残さをメタノールおよび酢酸エチルで希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを8〜9に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物9.83g(収率100%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 3.98 (3H, s), 8.28 (1H, s)。
参考例2a
4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例1aで得た4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(9.63g,56.3mmol)、10%パラジウム/炭素(1.00g)およびメタノール(150mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物7.87g(収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.93 (3H, s), 4.08 (2H, br s), 7.25 (1H, s)。
4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例1aで得た4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(9.63g,56.3mmol)、10%パラジウム/炭素(1.00g)およびメタノール(150mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。触媒をろ過後、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物7.87g(収率99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.93 (3H, s), 4.08 (2H, br s), 7.25 (1H, s)。
参考例3a
N−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(6.50g,41.4mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物に、イソプロピルアミン(4.7mL,55mmol)、HOBt(6.71g,50mmol)および(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩(9.52g,50mmol)を加えて室温で16時間撹拌した。反応液に5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5%クエン酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物5.72g(収率70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.91-4.17 (1H, m), 8.45-8.65 (1H, br m), 8.76 (1H, br s)。
N−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(6.50g,41.4mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物に、イソプロピルアミン(4.7mL,55mmol)、HOBt(6.71g,50mmol)および(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩(9.52g,50mmol)を加えて室温で16時間撹拌した。反応液に5%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を5%クエン酸水溶液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物5.72g(収率70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.91-4.17 (1H, m), 8.45-8.65 (1H, br m), 8.76 (1H, br s)。
参考例4a
4−ニトロ−3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピラゾール
参考例3aと同様にして、ピロリジンを用いて標題化合物を得た。収率74%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 1.79-1.91 (4H, m), 3.19 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 8.90 (1H, br s)。
4−ニトロ−3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピラゾール
参考例3aと同様にして、ピロリジンを用いて標題化合物を得た。収率74%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 1.79-1.91 (4H, m), 3.19 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 8.90 (1H, br s)。
参考例5a
N−シクロペンチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aと同様にして、シクロペンチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率71%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.45-1.67 (6H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 8.50-8.90 (2H, br m)。
N−シクロペンチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aと同様にして、シクロペンチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率71%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.45-1.67 (6H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 8.50-8.90 (2H, br m)。
参考例6a
4−ニトロ−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aと同様にして、アニリンを用いて標題化合物を得た。収率88%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 7.14 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.90 (1H, br s), 10.70 (1H, br s)。
4−ニトロ−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aと同様にして、アニリンを用いて標題化合物を得た。収率88%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 7.14 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.37-7.41 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.90 (1H, br s), 10.70 (1H, br s)。
参考例7a
N−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aと同様にして、ベンジルアミンを用いて標題化合物を得た。収率82%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 8.70-8.90 (1H, br m), 9.17 (1H, br s)。
N−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aと同様にして、ベンジルアミンを用いて標題化合物を得た。収率82%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.47 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 8.70-8.90 (1H, br m), 9.17 (1H, br s)。
参考例8a
4−ニトロ−N−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aと同様にして、2−フェニルエチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率81%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 2.83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.35-3.52 (2H, m), 7.18-7.35 (5H, m), 8.65-8.90 (2H, br m)。
4−ニトロ−N−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aと同様にして、2−フェニルエチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率81%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 2.83 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.35-3.52 (2H, m), 7.18-7.35 (5H, m), 8.65-8.90 (2H, br m)。
参考例9a
N−(2−フリルメチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aと同様にして、フルフリルアミンを用いて標題化合物を得た。収率78%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.32-6.34 (1H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 7.61-7.62 (1H, m), 8.70-8.90 (1H, br m), 9.15 (1H, br s)。
N−(2−フリルメチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aと同様にして、フルフリルアミンを用いて標題化合物を得た。収率78%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.32-6.34 (1H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 7.61-7.62 (1H, m), 8.70-8.90 (1H, br m), 9.15 (1H, br s)。
参考例10a
4−アミノ−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例2aで得た4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(5.39g,38.2mmol)および40%メチルアミン/メタノール溶液(25mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、残さにメタノールを加えて減圧下濃縮する操作を2度繰り返した後、残さにメタノールおよび活性炭(4.5g)を加えた。濾過後、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物5.31g(収率99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 2.71 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.58 (2H, br s), 7.09 (1H, s), 7.72-7.86 (1H, br m)。
4−アミノ−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例2aで得た4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(5.39g,38.2mmol)および40%メチルアミン/メタノール溶液(25mL)の混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、残さにメタノールを加えて減圧下濃縮する操作を2度繰り返した後、残さにメタノールおよび活性炭(4.5g)を加えた。濾過後、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物5.31g(収率99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 2.71 (3H, d, J = 4.8 Hz), 4.58 (2H, br s), 7.09 (1H, s), 7.72-7.86 (1H, br m)。
参考例11a
4−アミノ−N−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aで得たN−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(5.42g,32.2mmol)、10%パラジウム炭素(1.0g)およびメタノール(200mL)の混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物4.48g(収率83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.13 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.96-4.11 (1H, m), 4.56 (2H, br s), 7.08(1H, s), 7.46 (1H, br d, J = 8.1 Hz)。
4−アミノ−N−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例3aで得たN−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(5.42g,32.2mmol)、10%パラジウム炭素(1.0g)およびメタノール(200mL)の混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、減圧下に溶媒を留去することにより標題化合物4.48g(収率83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.13 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.96-4.11 (1H, m), 4.56 (2H, br s), 7.08(1H, s), 7.46 (1H, br d, J = 8.1 Hz)。
参考例12a
3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピラゾール−4−アミン
参考例11aと同様にして、参考例4aで得た4−ニトロ−3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピラゾールを用いて標題化合物を得た。収率92%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 1.72-7.97 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.70 (2H, br s), 7.11 (1H, s)。
3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピラゾール−4−アミン
参考例11aと同様にして、参考例4aで得た4−ニトロ−3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−ピラゾールを用いて標題化合物を得た。収率92%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 1.72-7.97 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.70 (2H, br s), 7.11 (1H, s)。
参考例13a
4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例11aと同様にして、参考例5aで得たN−シクロペンチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率96%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.40-1.95 (8H, m), 4.10-4.23 (1H, m), 4.57 (2H, br s), 7.08 (1H, s), 7.55 (1H, br d, J = 7.8 Hz)。
4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例11aと同様にして、参考例5aで得たN−シクロペンチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率96%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.40-1.95 (8H, m), 4.10-4.23 (1H, m), 4.57 (2H, br s), 7.08 (1H, s), 7.55 (1H, br d, J = 7.8 Hz)。
参考例14a
4−アミノ−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例11aと同様にして、参考例6aで得た4−ニトロ−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率93%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.70 (2H, br s), 7.03 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.79(2H, d, J = 8.4 Hz), 9.74 (1H, br s)。
4−アミノ−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例11aと同様にして、参考例6aで得た4−ニトロ−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率93%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.70 (2H, br s), 7.03 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.79(2H, d, J = 8.4 Hz), 9.74 (1H, br s)。
参考例15a
4−アミノ−N−ベンジル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例11aと同様にして、参考例7aで得たN−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率98%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 4.38 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.59 (2H, br s), 7.11 (1H, s), 7.20-7.31 (5H, m), 8.43 (1H, br t, J = 6.2 Hz)。
4−アミノ−N−ベンジル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例11aと同様にして、参考例7aで得たN−ベンジル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率98%。
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz):δ 4.38 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.59 (2H, br s), 7.11 (1H, s), 7.20-7.31 (5H, m), 8.43 (1H, br t, J = 6.2 Hz)。
参考例16a
4−アミノ−N−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例11aと同様にして、参考例8aで得た4−ニトロ−N−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率99%。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 2.80 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.40-3.47 (2H, m), 4.59 (2H, br s), 7.08 (1H, s), 7.16-7.32 (5H, m), 7.80-7.90 (1H, br m)。
4−アミノ−N−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例11aと同様にして、参考例8aで得た4−ニトロ−N−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率99%。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 2.80 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.40-3.47 (2H, m), 4.59 (2H, br s), 7.08 (1H, s), 7.16-7.32 (5H, m), 7.80-7.90 (1H, br m)。
参考例17a
4−アミノ−N−(2−フリルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例11aと同様にして、参考例9aで得たN−(2−フリルメチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率68%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.58 (2H, br s), 6.19 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.36-6.37 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.22 (1H, brt, J = 6.2 Hz)。
4−アミノ−N−(2−フリルメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例11aと同様にして、参考例9aで得たN−(2−フリルメチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率68%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.37 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.58 (2H, br s), 6.19 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.36-6.37 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.22 (1H, brt, J = 6.2 Hz)。
参考例18a
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(10.0g,63.7mmol)のメタノール(100mL)溶液に、塩化チオニル(5.1mL,70.0mmol)を0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物9.9g(収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.06 (3H, s), 8.51 (1H, s)。
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(10.0g,63.7mmol)のメタノール(100mL)溶液に、塩化チオニル(5.1mL,70.0mmol)を0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さを酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物9.9g(収率91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.06 (3H, s), 8.51 (1H, s)。
参考例19a
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例20a
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
参考例18aで得た4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(2.0g,11.7mmol)、ヨウ化メチル(2.0g,14.0mmol)、炭酸カリウム(1.62g,11.7mmol)およびアセトン(60mL)の混合物を30℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 4:1〜1:1)により精製し、標題化合物の1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(Rf値0.43)0.95g(収率44%)と標題化合物の1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(Rf値0.71)0.61g(収率28%)を得た。
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
1H-NMR (CDCl3):δ 3.99 (3H, s), 4.01 (3H, s), 8.13 (1H, s)。
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
1H-NMR (CDCl3):δ 4.02 (3H, s), 4.03 (3H, s), 8.01 (1H, s)。
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例20a
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
参考例18aで得た4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(2.0g,11.7mmol)、ヨウ化メチル(2.0g,14.0mmol)、炭酸カリウム(1.62g,11.7mmol)およびアセトン(60mL)の混合物を30℃で5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 4:1〜1:1)により精製し、標題化合物の1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(Rf値0.43)0.95g(収率44%)と標題化合物の1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル(Rf値0.71)0.61g(収率28%)を得た。
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
1H-NMR (CDCl3):δ 3.99 (3H, s), 4.01 (3H, s), 8.13 (1H, s)。
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル
1H-NMR (CDCl3):δ 4.02 (3H, s), 4.03 (3H, s), 8.01 (1H, s)。
参考例21a
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例19aで得た1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.95g,5.1mmol)とTHF(25mL)−メタノール(5mL)との混合物に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(8.0mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を塩酸で酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物0.69g(収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.08 (3H, s), 8.28 (1H, s)。
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例19aで得た1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(0.95g,5.1mmol)とTHF(25mL)−メタノール(5mL)との混合物に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(8.0mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を塩酸で酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物0.69g(収率79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.08 (3H, s), 8.28 (1H, s)。
参考例22a
N−シクロペンチル−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例21aで得た1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.56g,3.3mmol)、シクロペンチルアミン(0.31g,3.6mmol)、HOBt(0.53g,3.9mmol)およびWSC(0.75g,3.9mmol)のDMF(10mL)溶液を室温で4時間撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)により精製し、標題化合物0.71g(収率91%)を得た。融点176−177℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.56-1.75 (6H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.42-4.48 (1H, m), 8.22 (1H, s)。
N−シクロペンチル−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例21aで得た1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.56g,3.3mmol)、シクロペンチルアミン(0.31g,3.6mmol)、HOBt(0.53g,3.9mmol)およびWSC(0.75g,3.9mmol)のDMF(10mL)溶液を室温で4時間撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)により精製し、標題化合物0.71g(収率91%)を得た。融点176−177℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.56-1.75 (6H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.42-4.48 (1H, m), 8.22 (1H, s)。
参考例23a
4−アミノ−N−シクロペンチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例22aで得たN−シクロペンチル−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.61g,2.6mmol)、ギ酸アンモニウム(0.65g,10.2mmol)、10%パラジウム炭素(200mg)およびエタノール(20mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、65℃で4時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標題化合物0.44g(収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.47-1.75 (6H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.30-4.37 (1H, m), 6.91 (1H, s)。
4−アミノ−N−シクロペンチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例22aで得たN−シクロペンチル−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.61g,2.6mmol)、ギ酸アンモニウム(0.65g,10.2mmol)、10%パラジウム炭素(200mg)およびエタノール(20mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、65℃で4時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標題化合物0.44g(収率71%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.47-1.75 (6H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.30-4.37 (1H, m), 6.91 (1H, s)。
参考例24a
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
参考例21aと同様にして、参考例20aで得た1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを用い、標題化合物を得た。収率95%。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.29 (3H, s), 8.21 (1H, s)。
1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸
参考例21aと同様にして、参考例20aで得た1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを用い、標題化合物を得た。収率95%。
1H-NMR (CDCl3):δ 4.29 (3H, s), 8.21 (1H, s)。
参考例25a
N−シクロペンチル−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
参考例22aと同様にして、参考例24aで得た1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロペンチルアミンを用い、標題化合物を得た。収率47%。融点137−138℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.81 (6H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 4.18 (3H, s), 4.36-4.45 (1H, m), 8.18 (1H, s)。
N−シクロペンチル−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
参考例22aと同様にして、参考例24aで得た1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸とシクロペンチルアミンを用い、標題化合物を得た。収率47%。融点137−138℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.81 (6H, m), 2.02-2.13 (2H, m), 4.18 (3H, s), 4.36-4.45 (1H, m), 8.18 (1H, s)。
参考例26a
4−アミノ−N−シクロペンチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
参考例23aと同様にして、参考例25aで得たN−シクロペンチル−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率82%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.46-1.75 (6H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 4.14 (3H, s), 4.31-4.38 (1H, m), 7.20 (1H, s)。
4−アミノ−N−シクロペンチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
参考例23aと同様にして、参考例25aで得たN−シクロペンチル−1−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率82%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.46-1.75 (6H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 4.14 (3H, s), 4.31-4.38 (1H, m), 7.20 (1H, s)。
参考例27a
4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例18aで得た4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(5.0g,29.0mmol)およびトリエチルアミン(4.5mL,32.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、塩化トリチル(8.9g,32.0mmol)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 9:1)により精製し、標題化合物7.3g(収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.28 (3H, s), 7.14-7.19 (5H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 8.11 (1H,
s)。
4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例18aで得た4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(5.0g,29.0mmol)およびトリエチルアミン(4.5mL,32.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、塩化トリチル(8.9g,32.0mmol)を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 9:1)により精製し、標題化合物7.3g(収率61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.28 (3H, s), 7.14-7.19 (5H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 8.11 (1H,
s)。
参考例28a
4−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例27aで得た4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(7.3g,17.7mmol)、ギ酸アンモニウム(4.45g,70.8mmol)、10%パラジウム炭素(1.8g)およびエタノール(220mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、65℃で2時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物6.8g(収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.84 (3H, s), 6.82 (1H, s) 7.10-7.16 (5H, m), 7.24-7.31 (10H, m)。
4−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例27aで得た4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(7.3g,17.7mmol)、ギ酸アンモニウム(4.45g,70.8mmol)、10%パラジウム炭素(1.8g)およびエタノール(220mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、65℃で2時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物6.8g(収率95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.84 (3H, s), 6.82 (1H, s) 7.10-7.16 (5H, m), 7.24-7.31 (10H, m)。
参考例29a
4−((ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例28aで得た4−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(6.8g,17.7mmol)、ピラジンカルボン酸(2.4g,19.4mmol)、HOBt(2.9g,21.2mmol)およびWSC(4.1g,21.2mmol)のDMF(115mL)溶液を室温で2時間撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物7.5g(収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.89 (3H, s), 7.10-7.13 (5H, m) 7.41-7.46 (10H, m), 8.23 (1H, s), 8.84 (1H, m), 8.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.25 (1H, s), 11.0 (1H, s)。
4−((ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例28aで得た4−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(6.8g,17.7mmol)、ピラジンカルボン酸(2.4g,19.4mmol)、HOBt(2.9g,21.2mmol)およびWSC(4.1g,21.2mmol)のDMF(115mL)溶液を室温で2時間撹拌した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物7.5g(収率87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.89 (3H, s), 7.10-7.13 (5H, m) 7.41-7.46 (10H, m), 8.23 (1H, s), 8.84 (1H, m), 8.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.25 (1H, s), 11.0 (1H, s)。
参考例30a
4−(メチル(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例29aで得た4−((ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(2.0g,4.1mmol)のDMF(75mL)溶液に水素化ナトリウム(60%流動パラフィン分散物,0.18g,4.5mmol)を0℃にて加え、同温で20分間、室温で15分間撹拌した。この溶液を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.28mL,4.5mmol)を加え、60℃で一昼夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)により精製し、標題化合物0.91g(収率44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.40 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.94-6.97 (5H, m) 7.23-7.30 (10H, m), 8.30 (1H, dd, J = 1.5 Hz and J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.5 Hz)。
4−(メチル(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例29aで得た4−((ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(2.0g,4.1mmol)のDMF(75mL)溶液に水素化ナトリウム(60%流動パラフィン分散物,0.18g,4.5mmol)を0℃にて加え、同温で20分間、室温で15分間撹拌した。この溶液を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.28mL,4.5mmol)を加え、60℃で一昼夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)により精製し、標題化合物0.91g(収率44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.40 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.94-6.97 (5H, m) 7.23-7.30 (10H, m), 8.30 (1H, dd, J = 1.5 Hz and J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 1.5 Hz)。
参考例31a
4−(メチル(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例21aと同様にして、参考例30aで得た4−(メチル(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを用い、標題化合物を得た。収率95%。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.42 (3H, s), 6.96-6.99 (5H, m), 7.26-7.34 (11H, m), 8.32 (1H,
d, J = 1.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.88 (1H, s)。
4−(メチル(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例21aと同様にして、参考例30aで得た4−(メチル(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを用い、標題化合物を得た。収率95%。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.42 (3H, s), 6.96-6.99 (5H, m), 7.26-7.34 (11H, m), 8.32 (1H,
d, J = 1.2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.88 (1H, s)。
参考例32a
4−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例21aと同様にして、参考例27aで得た4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを用い、標題化合物を得た。収率95%。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.14-7.19 (5H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 8.09 (1H, s)。
4−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例21aと同様にして、参考例27aで得た4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを用い、標題化合物を得た。収率95%。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.14-7.19 (5H, m), 7.30-7.35 (10H, m), 8.09 (1H, s)。
参考例33a
N−シクロペンチル−4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例22aと同様にして、参考例32aで得た4−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とシクロペンチルアミンを用い、標題化合物を得た。収率93%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44-1.72 (6H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 4.33-4.40 (1H, m), 7.09-7.13 (6H, m), 7.32-7.41 (10H, m), 8.10 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
N−シクロペンチル−4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例22aと同様にして、参考例32aで得た4−アミノ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とシクロペンチルアミンを用い、標題化合物を得た。収率93%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44-1.72 (6H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 4.33-4.40 (1H, m), 7.09-7.13 (6H, m), 7.32-7.41 (10H, m), 8.10 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
参考例34a
N−シクロペンチル−N−メチル−4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例30aと同様にして、参考例33aで得たN−シクロペンチル−4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとヨウ化メチルを用い、標題化合物を得た。収率85%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.35-1.70 (8H, m), 2.96 (3H, s), 3.64-3.75 (1H, m), 7.12-7.18 (5H, m), 7.31-7.39 (10H, m), 8.17 (1H, s)。
N−シクロペンチル−N−メチル−4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例30aと同様にして、参考例33aで得たN−シクロペンチル−4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとヨウ化メチルを用い、標題化合物を得た。収率85%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.35-1.70 (8H, m), 2.96 (3H, s), 3.64-3.75 (1H, m), 7.12-7.18 (5H, m), 7.31-7.39 (10H, m), 8.17 (1H, s)。
参考例35a
4−アミノ−N−シクロペンチル−N−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例23aと同様にして、参考例34aで得たN−シクロペンチル−N−メチル−4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率95%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.25-1.74 (8H, m), 2.92 (3H, s), 3.64-3.75 (1H, m), 7.13-7.18 (5H, m), 7.26-7.33 (10H, m), 6.86 (1H, s)。
4−アミノ−N−シクロペンチル−N−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例23aと同様にして、参考例34aで得たN−シクロペンチル−N−メチル−4−ニトロ−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率95%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.25-1.74 (8H, m), 2.92 (3H, s), 3.64-3.75 (1H, m), 7.13-7.18 (5H, m), 7.26-7.33 (10H, m), 6.86 (1H, s)。
参考例36a
4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例2aで得た4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(3.00g,21.3mmol)、2−ピリジンカルボン酸(2.88g,23.4mmol)、HOBt(3.46g,25.6mmol)およびWSC(4.91g,25.6mmol)のDMF(75mL)溶液を室温で終夜撹拌した。混合液を水で希釈し、生じた白色沈殿をろ取した。これを減圧乾燥し、標題化合物3.03g(収率58%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.92 (3H, s), 7.65-7.77 (1H, m), 8.09 (1H, dt, J = 1.3 Hz and 7.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.45 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 11.20 (1H, s), 13.60 (1H, s)。
4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例2aで得た4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(3.00g,21.3mmol)、2−ピリジンカルボン酸(2.88g,23.4mmol)、HOBt(3.46g,25.6mmol)およびWSC(4.91g,25.6mmol)のDMF(75mL)溶液を室温で終夜撹拌した。混合液を水で希釈し、生じた白色沈殿をろ取した。これを減圧乾燥し、標題化合物3.03g(収率58%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.92 (3H, s), 7.65-7.77 (1H, m), 8.09 (1H, dt, J = 1.3 Hz and 7.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.45 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 11.20 (1H, s), 13.60 (1H, s)。
参考例37a
4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例36aで得た4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(3.00g,12.2mmol)のTHF(150mL)/メタノール(30mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(18mL)を加え、50℃で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、1規定塩酸水溶液を用いて、pHを6〜7に調節した。生じた白色固体をろ取し、これを減圧乾燥し、標題化合物1.31g(収率46%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.67-7.72 (1H, m), 8.09 (1H, dt, J = 1.3 Hz and 7.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.41 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 4.3 Hz), 11.13 (1H, s), 13.52 (2H, br)。
4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例36aで得た4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(3.00g,12.2mmol)のTHF(150mL)/メタノール(30mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(18mL)を加え、50℃で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、1規定塩酸水溶液を用いて、pHを6〜7に調節した。生じた白色固体をろ取し、これを減圧乾燥し、標題化合物1.31g(収率46%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.67-7.72 (1H, m), 8.09 (1H, dt, J = 1.3 Hz and 7.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.41 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 4.3 Hz), 11.13 (1H, s), 13.52 (2H, br)。
参考例38a
6−((2−アミノエチル)アミノ)ニコチノニトリル
エチレンジアミン(182mL)に6−クロロニコチノニトリル(12.5g,90.6mmol)を15分間かけて徐々に加えた。室温で2時間撹拌した後、炭酸カリウム(50.1g,362mmol)を加え、さらに30分間撹拌した。不溶物をろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮した。残さにDMF(100mL)を加え、さらに減圧濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥し、標題化合物9.57g(収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.97 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.43 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
6−((2−アミノエチル)アミノ)ニコチノニトリル
エチレンジアミン(182mL)に6−クロロニコチノニトリル(12.5g,90.6mmol)を15分間かけて徐々に加えた。室温で2時間撹拌した後、炭酸カリウム(50.1g,362mmol)を加え、さらに30分間撹拌した。不溶物をろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮した。残さにDMF(100mL)を加え、さらに減圧濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥し、標題化合物9.57g(収率65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.97 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.43 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 8.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
参考例39a
4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例1aで得た4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(27.4g,160mmol)とp−トルエンスルホン酸・一水和物(3.04g,16mmol)とのクロロホルム溶液(275mL)に2,3−ジヒドロピラン(19.0mL,330 mmol)を0℃にて加え、混合物を室温に昇温し、3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 2:1)で精製して、標題化合物34.8g(収率85%)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.62-1.77 (3H, m), 1.83-2.04 (2H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.03-4.13 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1Hz), 8.38 (1H, s)。
4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例1aで得た4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(27.4g,160mmol)とp−トルエンスルホン酸・一水和物(3.04g,16mmol)とのクロロホルム溶液(275mL)に2,3−ジヒドロピラン(19.0mL,330 mmol)を0℃にて加え、混合物を室温に昇温し、3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 2:1)で精製して、標題化合物34.8g(収率85%)を淡黄色の油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.62-1.77 (3H, m), 1.83-2.04 (2H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.03-4.13 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1Hz), 8.38 (1H, s)。
参考例40a
4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(12.8g,50mmol)と10%パラジウム炭素(50%含水,1.28g)とエタノール(125mL)との混合液を、水素雰囲気下室温にて24時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.51-1.66 (3H, m), 1.91-2.01 (3H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.00-4.04 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.16 (1H, s)。
4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(12.8g,50mmol)と10%パラジウム炭素(50%含水,1.28g)とエタノール(125mL)との混合液を、水素雰囲気下室温にて24時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.51-1.66 (3H, m), 1.91-2.01 (3H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.00-4.04 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.16 (1H, s)。
参考例41a
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例36aと同様にして、参考例40aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルと3−アセトアミド安息香酸とを用いて標題化合物を得た。収率57%。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例36aと同様にして、参考例40aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルと3−アセトアミド安息香酸とを用いて標題化合物を得た。収率57%。
参考例42a
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例41aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(10.82g,28.0mmol)のTHF(70mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(77mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を6規定塩酸により中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをメタノール−酢酸エチルより結晶化し、標題化合物8.07g(収率77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.49-1.79 (3H, m), 1.88-2.17 (3H, m), 2.08 (3H, s), 3.59-3.75 (1H, m), 3.87-4.01 (1H, m), 5.54 (1H, dd, J = 2.3, 9.6 Hz), 7.42-7.56 (2H, m), 7.75-7.89 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.45 (1H, s), 10.00 (1H, s), 10.22 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例41aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(10.82g,28.0mmol)のTHF(70mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(77mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を6規定塩酸により中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残さをメタノール−酢酸エチルより結晶化し、標題化合物8.07g(収率77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.49-1.79 (3H, m), 1.88-2.17 (3H, m), 2.08 (3H, s), 3.59-3.75 (1H, m), 3.87-4.01 (1H, m), 5.54 (1H, dd, J = 2.3, 9.6 Hz), 7.42-7.56 (2H, m), 7.75-7.89 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.45 (1H, s), 10.00 (1H, s), 10.22 (1H, s)。
参考例43a
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸
参考例42aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(7.45g,20mmol)とエタノール(50mL)との混合物にp−トルエンスルホン酸・一水和物(7.61g,40mmol)を加え、60℃にて3時間撹拌した。結晶をろ取し、エタノール、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物8.05g(収率60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 2.29 (3H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.55 (4H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.29 (1H, s), 9.92 (1H, s), 10.21 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸
参考例42aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(7.45g,20mmol)とエタノール(50mL)との混合物にp−トルエンスルホン酸・一水和物(7.61g,40mmol)を加え、60℃にて3時間撹拌した。結晶をろ取し、エタノール、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物8.05g(収率60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 2.29 (3H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.55 (4H, m), 7.75-7.90 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.29 (1H, s), 9.92 (1H, s), 10.21 (1H, s)。
参考例44a
N−シクロペンチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラジン−3−カルボキサミド
5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.4g,2.34mmol)とシクロペンチルアミン(0.3mL,3.04mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.60g,3.51mmol)とHOBt(0.54g,3.51mmol)とを加えて室温で15時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物156mg(収率28%)を結晶として得た。融点163−165℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.50−1.85 (6H, m), 2.20-2.20 (2H, m), 2.60 (3H, s), 4.35-4.50 (1H, m), 9.08 (1H, brs), 11.55 (1H, brs)。
N−シクロペンチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラジン−3−カルボキサミド
5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.4g,2.34mmol)とシクロペンチルアミン(0.3mL,3.04mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.60g,3.51mmol)とHOBt(0.54g,3.51mmol)とを加えて室温で15時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物156mg(収率28%)を結晶として得た。融点163−165℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.50−1.85 (6H, m), 2.20-2.20 (2H, m), 2.60 (3H, s), 4.35-4.50 (1H, m), 9.08 (1H, brs), 11.55 (1H, brs)。
参考例45a
N−シクロペンチル−5−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.25g,1.35mmol)とシクロペンチルアミン(0.17mL,1.76mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.39g,2.03mmol)とHOBt(0.31g,2.03mmol)とを加えて室温で6時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物96.9mg(収率28%)を結晶として得た。融点156−157℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.35-4.50 (1H, m), 9.08 (1H, brs), 11.65 (1H, brs)。
N−シクロペンチル−5−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
5−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.25g,1.35mmol)とシクロペンチルアミン(0.17mL,1.76mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.39g,2.03mmol)とHOBt(0.31g,2.03mmol)とを加えて室温で6時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物96.9mg(収率28%)を結晶として得た。融点156−157℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.90 (6H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.35-4.50 (1H, m), 9.08 (1H, brs), 11.65 (1H, brs)。
参考例46a
4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(9.30g,36.5mmol)とギ酸アンモニウム(10g)とメタノール(150mL)との混合液に、10%パラジウム炭素(50%含水,0.8g)を加えて24時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧留去して、4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た。本油状物と6−メチルピコリン酸(5.0g,36.5mmol)とのDMF(100mL)溶液に、WSC(6.88g,40mmol)とHOBt(5.41g,40mmol)とを加えて室温で14時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物9.02g(収率72%)を結晶として得た。融点100−102℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H ,m ), 1.95-2.20 (3H, m), 2.62 (3H, s), 3.60-3.80 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.56 (1H, s), 11.20 (1H, s)。
4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(9.30g,36.5mmol)とギ酸アンモニウム(10g)とメタノール(150mL)との混合液に、10%パラジウム炭素(50%含水,0.8g)を加えて24時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧留去して、4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た。本油状物と6−メチルピコリン酸(5.0g,36.5mmol)とのDMF(100mL)溶液に、WSC(6.88g,40mmol)とHOBt(5.41g,40mmol)とを加えて室温で14時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物9.02g(収率72%)を結晶として得た。融点100−102℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H ,m ), 1.95-2.20 (3H, m), 2.62 (3H, s), 3.60-3.80 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.56 (1H, s), 11.20 (1H, s)。
参考例47a
4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例46aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(8.8g,25.6mmol)のTHF−メタノール(80−40mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(25.6mL)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液に6規定塩酸(8.53mL)を加えて中和した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、標題化合物7.75g(収率92%)を得た。融点305−310℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.85-2.15 (3H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.51 (1H, s), 11.31 (1H, s), 13.47 (1H, s)。
4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例46aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(8.8g,25.6mmol)のTHF−メタノール(80−40mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(25.6mL)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液に6規定塩酸(8.53mL)を加えて中和した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶をろ取し、標題化合物7.75g(収率92%)を得た。融点305−310℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.85-2.15 (3H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.53 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.51 (1H, s), 11.31 (1H, s), 13.47 (1H, s)。
参考例48a
4−(ベンゾイルアミノ)―1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ―1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(7.66g,30mmol)とギ酸アンモニウム(10g)とメタノール(100mL)との混合液に、10%パラジウム炭素(50%含水,0.77g)を加えて14時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧留去して、4−アミノ―1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た。本油状物と安息香酸(3.66g,30mmol)とのDMF(70mL)溶液に、WSC(5.67g,33mmol)とHOBt(4.46g,33mmol)とを加えて室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物6.69g(収率67%)を結晶として得た。融点124−125℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.55-1.80 (3H, m), 2.00-3.20 (3H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.02-4.15 (1H, m), 5.40-5.50 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H,s), 9.95 (1H,s)。
4−(ベンゾイルアミノ)―1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ―1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(7.66g,30mmol)とギ酸アンモニウム(10g)とメタノール(100mL)との混合液に、10%パラジウム炭素(50%含水,0.77g)を加えて14時間撹拌した。触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧留去して、4−アミノ―1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た。本油状物と安息香酸(3.66g,30mmol)とのDMF(70mL)溶液に、WSC(5.67g,33mmol)とHOBt(4.46g,33mmol)とを加えて室温で4時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物6.69g(収率67%)を結晶として得た。融点124−125℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.55-1.80 (3H, m), 2.00-3.20 (3H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.02-4.15 (1H, m), 5.40-5.50 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H,s), 9.95 (1H,s)。
参考例49a
4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例48aで得た4−(ベンゾイルアミノ)―1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(6.52g,19.8mmol)のTHF−メタノール(20−50mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(19.8mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に6規定塩酸(6.67mL)を加えて中和した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物4.90g(収率78%)を得た。融点291−292℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55-7.70 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, s), 10.01 (1H, s), 13.50 (1H, s)。
4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例48aで得た4−(ベンゾイルアミノ)―1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(6.52g,19.8mmol)のTHF−メタノール(20−50mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム水溶液(19.8mL)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液に6規定塩酸(6.67mL)を加えて中和した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物4.90g(収率78%)を得た。融点291−292℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 5.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55-7.70 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, s), 10.01 (1H, s), 13.50 (1H, s)。
参考例50a
4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(25.5g,100mmol)のTHF(200mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム(100mL)を0℃にて加え、室温に昇温した。反応液を室温にて4時間撹拌後、0℃に冷却し、2規定塩酸にて弱酸性にした。混合物を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをエーテル−ヘキサンより結晶化し、標題化合物14.5g(収率60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.50-1.77 (3H, m), 1.85-2.17 (3H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 5.53 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.5 Hz), 9.09 (1H, s)。
4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(25.5g,100mmol)のTHF(200mL)溶液に2規定水酸化ナトリウム(100mL)を0℃にて加え、室温に昇温した。反応液を室温にて4時間撹拌後、0℃に冷却し、2規定塩酸にて弱酸性にした。混合物を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをエーテル−ヘキサンより結晶化し、標題化合物14.5g(収率60%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.50-1.77 (3H, m), 1.85-2.17 (3H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 3.91-4.00 (1H, m), 5.53 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.5 Hz), 9.09 (1H, s)。
参考例51a
N−(2−シアノエチル)−4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例50aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(14.5g,60mmol)と2−シアノエチルアミン(4.87mL,66mmol)とのDMF(145mL)溶液に、WSC(13.8g,72mmol)とHOBt(9.73g,72mmol)とを加えて室温で4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、標題化合物14.1g(収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.63-1.79 (3H, m), 1.82-2.05 (2H, m), 2.20-2.29 (1H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.70-3.79 (3H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 5.44 (1H, dd, J = 2.7, 9.1 Hz), 8.04 (1H, br), 8.47 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例50aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(14.5g,60mmol)と2−シアノエチルアミン(4.87mL,66mmol)とのDMF(145mL)溶液に、WSC(13.8g,72mmol)とHOBt(9.73g,72mmol)とを加えて室温で4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、標題化合物14.1g(収率80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.63-1.79 (3H, m), 1.82-2.05 (2H, m), 2.20-2.29 (1H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.70-3.79 (3H, m), 4.07-4.17 (1H, m), 5.44 (1H, dd, J = 2.7, 9.1 Hz), 8.04 (1H, br), 8.47 (1H, s)。
参考例52a
4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例51aで得たN−(2−シアノエチル)−4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(7.33g,25mmol)と10%−パラジウム炭素(50%含水,0.37g)とのエタノール(80mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応液を2時間撹拌後、触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、標題化合物4.98g(収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.57-1.77 (3H, m), 1.93-2.16 (3H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.61-3.72 (3H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.13 (2H, br), 5.22 (1H, dd, J = 2.6 Hz and 8.9 Hz), 7.11 (1H, br), 7.14 (1H, s)。
4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例51aで得たN−(2−シアノエチル)−4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(7.33g,25mmol)と10%−パラジウム炭素(50%含水,0.37g)とのエタノール(80mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応液を2時間撹拌後、触媒をろ過にて除き、ろ液を減圧下濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、標題化合物4.98g(収率76%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.57-1.77 (3H, m), 1.93-2.16 (3H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.61-3.72 (3H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.13 (2H, br), 5.22 (1H, dd, J = 2.6 Hz and 8.9 Hz), 7.11 (1H, br), 7.14 (1H, s)。
参考例53a
4−(((ピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(10.2g,40mmol)、ギ酸アンモニウム(10g)およびメタノール(150ml)の混合液に10%パラジウム炭素(50%含水,1.0g)を加えて19時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去し、4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た。本油状物およびピリジン−2−カルボン酸(4.92g,40mmol)のDMF(100ml)溶液に、WSC(6.88g,40mmol)、HOBt(5.41g,40mmol)およびトリエチルアミン(5.58ml,40mmol)を加えて室温で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、少量のシリカゲルに通して減圧留去して、標題化合物9.48g(収率72%)を結晶として得た。融点131−132℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 5.46 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.20-7.50 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.63 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.35 (1H, s)。
4−(((ピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(10.2g,40mmol)、ギ酸アンモニウム(10g)およびメタノール(150ml)の混合液に10%パラジウム炭素(50%含水,1.0g)を加えて19時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去し、4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た。本油状物およびピリジン−2−カルボン酸(4.92g,40mmol)のDMF(100ml)溶液に、WSC(6.88g,40mmol)、HOBt(5.41g,40mmol)およびトリエチルアミン(5.58ml,40mmol)を加えて室温で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、少量のシリカゲルに通して減圧留去して、標題化合物9.48g(収率72%)を結晶として得た。融点131−132℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 5.46 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.20-7.50 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.63 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.35 (1H, s)。
参考例54a
4−(((ピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例53aで得た4−(((ピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(9.0g,27.2mmol)、テトラヒドロフラン(100ml)およびメタノール(50ml)の混合液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(27.2ml)を加えて室温で8時間攪拌した。反応液に6規定塩酸(9.1ml)を加えて中和した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。析出した結晶を濾取して、標題化合物6.51g(収率76%)を得た。融点300−301℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.85-2.20 (2H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.65-7.80 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.56 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.18 (1H, s), 13.25 (1H, s)。
4−(((ピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例53aで得た4−(((ピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(9.0g,27.2mmol)、テトラヒドロフラン(100ml)およびメタノール(50ml)の混合液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(27.2ml)を加えて室温で8時間攪拌した。反応液に6規定塩酸(9.1ml)を加えて中和した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。析出した結晶を濾取して、標題化合物6.51g(収率76%)を得た。融点300−301℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.85-2.20 (2H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.65-7.80 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.56 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.18 (1H, s), 13.25 (1H, s)。
参考例55a
4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(8.71g,34.1mmol)、ギ酸アンモニウム(9g)およびメタノール(150ml)の混合液に10%パラジウム炭素(50%含水、0.8g)を加えて29時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄後、減圧留去して、4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た。本油状物および6−メチル−3−ピリジンカルボン酸(4.69g,34.1mmol)のDMF(100ml)溶液に、WSC(7.04g,41.0mmol)とHOBt(5.54g,41.0mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物7.67g(収率65%)を結晶として得た。融点142−143℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.50-1.80 (3H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.65-3.80 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.45 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 8.56 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.93 (1H, s)。
4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(8.71g,34.1mmol)、ギ酸アンモニウム(9g)およびメタノール(150ml)の混合液に10%パラジウム炭素(50%含水、0.8g)を加えて29時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄後、減圧留去して、4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た。本油状物および6−メチル−3−ピリジンカルボン酸(4.69g,34.1mmol)のDMF(100ml)溶液に、WSC(7.04g,41.0mmol)とHOBt(5.54g,41.0mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物7.67g(収率65%)を結晶として得た。融点142−143℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.50-1.80 (3H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.65 (3H, s), 3.65-3.80 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.45 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 8.56 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.93 (1H, s)。
参考例56a
4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例55aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(7.37g,21.4mmol)、テトラヒドロフラン(100ml)およびメタノール(100ml)の混合液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(21.4ml)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸(7.13ml)を加えて中和した後、水で希釈した。析出した結晶を濾取して、標題化合物5.76g(収率81%)を得た。融点304−307℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.60-3.75 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.01 (1H, s), 13.45 (1H, s)。
4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例55aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(7.37g,21.4mmol)、テトラヒドロフラン(100ml)およびメタノール(100ml)の混合液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(21.4ml)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸(7.13ml)を加えて中和した後、水で希釈した。析出した結晶を濾取して、標題化合物5.76g(収率81%)を得た。融点304−307℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.60-3.75 (1H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 5.53 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.01 (1H, s), 13.45 (1H, s)。
参考例57a
3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンニトリル
1)3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンニトリル
2−シアノ−2−メチルプロピオン酸エチル(5.0g,35.4mmol)、テトラヒドロフラン(40ml)および水(100ml)の混合液に水素化ホウ素ナトリウム(4.47g,106mmol)を少量ずつ加え、室温で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸を加えて、反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮し、標題化合物3.4g(収率97%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.36 (6H, s), 3.58 (2H, s)。
2)2−シアノ−2−メチルプロピルメタンスルホネート
1)で得た3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンニトリル(3.3g,33.3mmol)の酢酸エチル(50ml)溶液にトリエチルアミン(5.10ml,36.6mmol)とメタンスルホニルクロリド(2.71ml,35.0mmol)とを加えて室温で2時間攪拌した。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮し、標題化合物5.14g(87%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (6H, s), 3.13 (3H, s), 4.12 (2H, s)。
3)3−アジド−2,2−ジメチルプロパンニトリル
2)で得た2−シアノ−2−メチルプロピルメタンスルホネート(2.82g,15.8mmol)のDMF(20ml)溶液にアジ化ナトリウム(2.06g,31.6mmol)を加えて120℃で23時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して、標題化合物1.62g(収率83%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40 (6H, s), 3.40 (2H, s)。
4)3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンニトリル
3)で得た3−アジド−2,2−ジメチルプロパンニトリル(1.6g,12.9mmol)のメタノール(20ml)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水、0.4g)を加えて水素雰囲気下で3日間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去して、標題化合物1.2g(収率95%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.33 (6H, s), 2.75 (2H, m)。
5)3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンニトリル・塩酸塩
3)で得た3−アジド−2,2−ジメチルプロパンニトリル(9.0g,72.5mmol)のメタノール(50ml)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水、1.5g)を加えて水素雰囲気下で3日間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去した。残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(20ml)を加えて、析出する粉末を濾取して、標題化合物4.81g(収率49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.41 (6H, s), 3.06 (2H, m), 8.56 (3H, br)。
3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンニトリル
1)3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンニトリル
2−シアノ−2−メチルプロピオン酸エチル(5.0g,35.4mmol)、テトラヒドロフラン(40ml)および水(100ml)の混合液に水素化ホウ素ナトリウム(4.47g,106mmol)を少量ずつ加え、室温で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸を加えて、反応をクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮し、標題化合物3.4g(収率97%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.36 (6H, s), 3.58 (2H, s)。
2)2−シアノ−2−メチルプロピルメタンスルホネート
1)で得た3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンニトリル(3.3g,33.3mmol)の酢酸エチル(50ml)溶液にトリエチルアミン(5.10ml,36.6mmol)とメタンスルホニルクロリド(2.71ml,35.0mmol)とを加えて室温で2時間攪拌した。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮し、標題化合物5.14g(87%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (6H, s), 3.13 (3H, s), 4.12 (2H, s)。
3)3−アジド−2,2−ジメチルプロパンニトリル
2)で得た2−シアノ−2−メチルプロピルメタンスルホネート(2.82g,15.8mmol)のDMF(20ml)溶液にアジ化ナトリウム(2.06g,31.6mmol)を加えて120℃で23時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して、標題化合物1.62g(収率83%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40 (6H, s), 3.40 (2H, s)。
4)3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンニトリル
3)で得た3−アジド−2,2−ジメチルプロパンニトリル(1.6g,12.9mmol)のメタノール(20ml)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水、0.4g)を加えて水素雰囲気下で3日間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去して、標題化合物1.2g(収率95%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.33 (6H, s), 2.75 (2H, m)。
5)3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンニトリル・塩酸塩
3)で得た3−アジド−2,2−ジメチルプロパンニトリル(9.0g,72.5mmol)のメタノール(50ml)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水、1.5g)を加えて水素雰囲気下で3日間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去した。残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(20ml)を加えて、析出する粉末を濾取して、標題化合物4.81g(収率49%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.41 (6H, s), 3.06 (2H, m), 8.56 (3H, br)。
参考例58a
4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(7.5g,29.4mmol)、ギ酸アンモニウム(8g)およびメタノール(150ml)の混合液に、10%パラジウム炭素(50%含水,0.8g)を加えて24時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去し、4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た。本油状物および4−クロロピコリン酸(4.63g,29.4mmol)のDMF(100ml)溶液に、WSC(6.06g,35.3mmol)とHOBt(4.76g,35.3mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、少量のシリカゲルに通して、減圧留去して、標題化合物7.44g(収率69%)を結晶として得た。融点201−203℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 5.46 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.60-8.65 (1H, m), 11.29 (1H, s)。
4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例39aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(7.5g,29.4mmol)、ギ酸アンモニウム(8g)およびメタノール(150ml)の混合液に、10%パラジウム炭素(50%含水,0.8g)を加えて24時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧留去し、4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルを油状物として得た。本油状物および4−クロロピコリン酸(4.63g,29.4mmol)のDMF(100ml)溶液に、WSC(6.06g,35.3mmol)とHOBt(4.76g,35.3mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、少量のシリカゲルに通して、減圧留去して、標題化合物7.44g(収率69%)を結晶として得た。融点201−203℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 4.02 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 5.46 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.60-8.65 (1H, m), 11.29 (1H, s)。
参考例59a
4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例58aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(7.1g,19.5mmol)、テトラヒドロフラン(100ml)およびメタノール(100ml)の混合液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(38.9ml)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸(12.9ml)を加えて中和した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。析出した結晶を濾取して、標題化合物4.95g(収率72%)を得た。融点310−312℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.15 (1H, s), 13.28 (1H, s)。
4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例58aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(7.1g,19.5mmol)、テトラヒドロフラン(100ml)およびメタノール(100ml)の混合液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(38.9ml)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に6規定塩酸(12.9ml)を加えて中和した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。析出した結晶を濾取して、標題化合物4.95g(収率72%)を得た。融点310−312℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.50-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.15 (1H, s), 13.28 (1H, s)。
参考例60a
4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例40aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(4.41g,19.6mmol)および2−フロ酸(2.20g,19.6mmol)のDMF(55mL)溶液に、WSC(4.13g,21.5mmol)とHOBt(2.91g,21.5mmol)とを加えて室温で2日間攪拌した。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、4:1)で精製し、標題化合物5.66g(収率91%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.52-1.82 (3H, m), 1.94-2.20 (3H, m), 3.62-3.79 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.05-4.13 (1H, m), 5.38-5.51 (1H, m), 6.50-6.61 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 8.52 (1H, s), 9.94 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル
参考例40aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(4.41g,19.6mmol)および2−フロ酸(2.20g,19.6mmol)のDMF(55mL)溶液に、WSC(4.13g,21.5mmol)とHOBt(2.91g,21.5mmol)とを加えて室温で2日間攪拌した。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、4:1)で精製し、標題化合物5.66g(収率91%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.52-1.82 (3H, m), 1.94-2.20 (3H, m), 3.62-3.79 (1H, m), 4.01 (3H, s), 4.05-4.13 (1H, m), 5.38-5.51 (1H, m), 6.50-6.61 (1H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 8.52 (1H, s), 9.94 (1H, s)。
参考例61a
4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例60aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(5.65g,17.7mmol)のTHF(60mL)/メタノール(30mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(35mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に6規定塩酸を加えて、pHを1〜2とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物にヘキサンを加えて濾取し、標題化合物4.67g(収率86%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.47-1.79 (3H, m), 1.87-2.17 (3H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 5.53 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.96-8.00 (1H, m), 8.40 (1H, s), 9.95 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
参考例60aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(5.65g,17.7mmol)のTHF(60mL)/メタノール(30mL)溶液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(35mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に6規定塩酸を加えて、pHを1〜2とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物にヘキサンを加えて濾取し、標題化合物4.67g(収率86%)を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.47-1.79 (3H, m), 1.87-2.17 (3H, m), 3.58-3.74 (1H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 5.53 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.5 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.96-8.00 (1H, m), 8.40 (1H, s), 9.95 (1H, s)。
参考例62a
4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例50aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(10.0g,41.5mmol)と3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン 塩酸塩(6.20g,41.5mmol)のDMF(160mL)溶液に、WSC(9.54g,49.8mmol)、HOBt(6.73g,49.8mmol)、トリエチルアミン(11.6mL,82.9mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物9.58g(収率69%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.80 (3H, m), 1.81-2.07 (2H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.41-2.60 (2H, m), 3.65-3.82 (3H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 5.44 (1H, dd, J = 2.7 Hz and 9.1 Hz), 7.92 (1H, br s), 8.46 (1H, s)。
4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例50aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(10.0g,41.5mmol)と3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン 塩酸塩(6.20g,41.5mmol)のDMF(160mL)溶液に、WSC(9.54g,49.8mmol)、HOBt(6.73g,49.8mmol)、トリエチルアミン(11.6mL,82.9mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物9.58g(収率69%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.80 (3H, m), 1.81-2.07 (2H, m), 2.17-2.30 (1H, m), 2.41-2.60 (2H, m), 3.65-3.82 (3H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 5.44 (1H, dd, J = 2.7 Hz and 9.1 Hz), 7.92 (1H, br s), 8.46 (1H, s)。
参考例63a
4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例62aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(4.40g,13.1mmol)と10%−パラジウム炭素(50%含水,0.44g)とのメタノール(50mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応液を3時間撹拌後、触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物3.41g(収率85%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.56-1.77 (3H, m), 1.91-2.12 (3H, m), 2.34-2.53 (2H, m), 3.57-3.74 (3H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.16 (2H, s), 5.16-5.27 (1H, m), 6.97 (1H, br s), 7.14 (1H, s)。
4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例62aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(4.40g,13.1mmol)と10%−パラジウム炭素(50%含水,0.44g)とのメタノール(50mL)溶液を水素雰囲気下、室温にて撹拌した。反応液を3時間撹拌後、触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物3.41g(収率85%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.56-1.77 (3H, m), 1.91-2.12 (3H, m), 2.34-2.53 (2H, m), 3.57-3.74 (3H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.16 (2H, s), 5.16-5.27 (1H, m), 6.97 (1H, br s), 7.14 (1H, s)。
参考例64a
N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例57aで得た3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンニトリル 塩酸塩(4.2g,31mmol)と、参考例50aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(7.0g,29mmol)とのDMF(80mL)溶液にWSC(6.0g,35mmol)、HOBt(4.9g,3.0mmol)、トリエチルアミン(6.5mL,44mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)で精製し、標題化合物7.66g(収率82%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (6H, s), 1.61-1.79 (3H, m), 1.85-2.04 (2H, m), 2.24 (1H, dd, J = 12.3 Hz and 3.1 Hz), 3.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.69-3.79 (1H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 5.44 (1H, dd, J = 9.1 Hz and 2.7 Hz), 7.82 (1H, br s), 8.46 (1H, s)。
N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例57aで得た3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンニトリル 塩酸塩(4.2g,31mmol)と、参考例50aで得た4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(7.0g,29mmol)とのDMF(80mL)溶液にWSC(6.0g,35mmol)、HOBt(4.9g,3.0mmol)、トリエチルアミン(6.5mL,44mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)で精製し、標題化合物7.66g(収率82%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (6H, s), 1.61-1.79 (3H, m), 1.85-2.04 (2H, m), 2.24 (1H, dd, J = 12.3 Hz and 3.1 Hz), 3.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.69-3.79 (1H, m), 4.05-4.17 (1H, m), 5.44 (1H, dd, J = 9.1 Hz and 2.7 Hz), 7.82 (1H, br s), 8.46 (1H, s)。
参考例65a
4−アミノ−N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例64aで得たN−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(7.66g,24mmol)、ギ酸アンモニウム(6.63g,105mmol)、10%パラジウム炭素(0.53g)およびエタノール(100mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標題化合物3.67g(収率53%)を得た。融点136−137℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40 (6H, s), 1.58-1.75 (3H, m), 1.95-2.13 (3H, m), 3.55 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.63-3.74 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J= 12.1 Hz and 2.7 Hz), 4.13 (2H, s), 5.24 (1H, dd, J = 9.1 Hz and 2.7 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.15 (1H, s)。
4−アミノ−N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例64aで得たN−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−ニトロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(7.66g,24mmol)、ギ酸アンモニウム(6.63g,105mmol)、10%パラジウム炭素(0.53g)およびエタノール(100mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標題化合物3.67g(収率53%)を得た。融点136−137℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40 (6H, s), 1.58-1.75 (3H, m), 1.95-2.13 (3H, m), 3.55 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.63-3.74 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J= 12.1 Hz and 2.7 Hz), 4.13 (2H, s), 5.24 (1H, dd, J = 9.1 Hz and 2.7 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.15 (1H, s)。
参考例66a
3−アミノ−2−メチルプロパンニトリル
メタクリロニトリル(5.0g,74.5mmol)と28%アンモニア水(25mL)の混合液を、オートクレーブ中135℃で2時間加熱撹拌した。アンモニアを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、標題化合物2.77g(収率44%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.60-2.75 (1H, m), 2.89 (2H, dd, J = 6.6 Hz and 2.8 Hz)。
3−アミノ−2−メチルプロパンニトリル
メタクリロニトリル(5.0g,74.5mmol)と28%アンモニア水(25mL)の混合液を、オートクレーブ中135℃で2時間加熱撹拌した。アンモニアを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、標題化合物2.77g(収率44%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.60-2.75 (1H, m), 2.89 (2H, dd, J = 6.6 Hz and 2.8 Hz)。
以下の実施例および参考例において、液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル(LC−MS)、分取液体クロマトグラフィー及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
LC−MS測定機器:ウォーターズ社 LC−MSシステム(HPLC部:アジレント社 HP1100、MS部:マイクロマス社 ZMD)、カラム:CAPCELL PAK C18UG120、S−3μm、1.5×35mm(資生堂)、溶媒:A液;0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.60分(A液/B液=90/10)、注入量:2μL、流速:0.5mL/min、検出法:UV220nm、MS条件 イオン化法:ESI
分取液体クロマトグラフィー(分取HPLC)機器:ギルソン社ハイスループット精製システム、カラム:YMC CombiPrep ODS−A S−5μm、50×20mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5)、1.00分(A液/B液=95/5)、5.20分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、6.50分(A液/B液=95/5)、6.60分(A液/B液=95/5)
流速:20mL/min、検出法:UV220nm
NMR測定機器:バリアン社 Variangemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
LC−MS測定機器:ウォーターズ社 LC−MSシステム(HPLC部:アジレント社 HP1100、MS部:マイクロマス社 ZMD)、カラム:CAPCELL PAK C18UG120、S−3μm、1.5×35mm(資生堂)、溶媒:A液;0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=90/10)、2.00分(A液/B液=5/95)、2.75分(A液/B液=5/95)、2.76分(A液/B液=90/10)、3.60分(A液/B液=90/10)、注入量:2μL、流速:0.5mL/min、検出法:UV220nm、MS条件 イオン化法:ESI
分取液体クロマトグラフィー(分取HPLC)機器:ギルソン社ハイスループット精製システム、カラム:YMC CombiPrep ODS−A S−5μm、50×20mm
溶媒:A液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジェントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5)、1.00分(A液/B液=95/5)、5.20分(A液/B液=5/95)、6.40分(A液/B液=5/95)、6.50分(A液/B液=95/5)、6.60分(A液/B液=95/5)
流速:20mL/min、検出法:UV220nm
NMR測定機器:バリアン社 Variangemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。
参考例1
N−イソプロピル−4−((フェノキシアセチル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カ
ルボキサミド
参考例11aで得た4−アミノ−N−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(10.0mg.0.06mmol)のジクロロメタン(0.5mL)−DMF(0.5mL)溶液に、フェノキシ酢酸(10.9mg,0.072mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(11.3μL,0.072mmol)およびHOBt(11.0mg,0.072mmol)を室温で加えた。12時間後溶媒を減圧下留去し、残さをジメチルスルホキシド(1mL)に溶解後、分取HPLCで精製し、標題化合物11.1mg(収率61%)をアモルファスとして得た。
LC−MS分析:純度97%(保持時間:1.86分)。MS(ESI+):303(M+H)。
N−イソプロピル−4−((フェノキシアセチル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カ
ルボキサミド
参考例11aで得た4−アミノ−N−イソプロピル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(10.0mg.0.06mmol)のジクロロメタン(0.5mL)−DMF(0.5mL)溶液に、フェノキシ酢酸(10.9mg,0.072mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド(11.3μL,0.072mmol)およびHOBt(11.0mg,0.072mmol)を室温で加えた。12時間後溶媒を減圧下留去し、残さをジメチルスルホキシド(1mL)に溶解後、分取HPLCで精製し、標題化合物11.1mg(収率61%)をアモルファスとして得た。
LC−MS分析:純度97%(保持時間:1.86分)。MS(ESI+):303(M+H)。
参考例2〜162
参考例10aから参考例17aにおいて合成された表2に示す8種類のピラゾール骨格(B−1〜B−8)を有するアミン誘導体部分に対し、表1に示す23種類の市販品のカルボン酸(R4−CO2H)を用いて、参考例1と同様の方法により反応させ、後処理することにより、表3−1から表3−11に示す標題化合物を得た。
参考例10aから参考例17aにおいて合成された表2に示す8種類のピラゾール骨格(B−1〜B−8)を有するアミン誘導体部分に対し、表1に示す23種類の市販品のカルボン酸(R4−CO2H)を用いて、参考例1と同様の方法により反応させ、後処理することにより、表3−1から表3−11に示す標題化合物を得た。
参考例163
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
参考例22aと同様にして、参考例31aで得た4−(メチル(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とシクロペンチルアミンを用い、標題化合物を得た。収率81%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.26-1.39 (2H, m), 1.57-1.65 (4H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.43 (1H, s), 4.08-4.26 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-6.94 (5H, m), 7.16 (1H, s), 7.24-7.37 (10H, m), 8.31 (1H, dd, J = 1.8 Hz and J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
参考例22aと同様にして、参考例31aで得た4−(メチル(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とシクロペンチルアミンを用い、標題化合物を得た。収率81%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.26-1.39 (2H, m), 1.57-1.65 (4H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.43 (1H, s), 4.08-4.26 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-6.94 (5H, m), 7.16 (1H, s), 7.24-7.37 (10H, m), 8.31 (1H, dd, J = 1.8 Hz and J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
参考例164
N−(3−((シクロペンチル(メチル)アミノ)カルボニル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
参考例22aと同様にして、参考例35aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−N−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとピラジンカルボン酸を用い、標題化合物を得た。収率77%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44-1.71 (6H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.96 (3H, s), 5.21-5.31 (1H, m), 7.14-7.19 (5H, m), 7.26-7.33 (10H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68-8.73 (1H, m), 9.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 11.8 (1H, s)。
N−(3−((シクロペンチル(メチル)アミノ)カルボニル)−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
参考例22aと同様にして、参考例35aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−N−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとピラジンカルボン酸を用い、標題化合物を得た。収率77%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44-1.71 (6H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.96 (3H, s), 5.21-5.31 (1H, m), 7.14-7.19 (5H, m), 7.26-7.33 (10H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.68-8.73 (1H, m), 9.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 11.8 (1H, s)。
参考例165
4−((ビフェニル−4−スルホニル)アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例10aで得た4−アミノ−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(8.4mg,0.06mmol)のジクロロメタン(0.5ml)−DMF(0.5ml)溶液に、トリエチルアミン(0.0125mL,0.09mmol)およびビフェニル−4−スルホニルクロリド(18.2mg,0.072mmol)を室温で加えた。12時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、ジクロロメタン(2mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(2.5mL)で洗浄後、フェーズセップチューブ(ワットマン社製)により分取し、減圧下濃縮した。残さをジメチルスルホキシド(1mL)に溶解後、分取HPLCにて精製し、標題化合物6.4mg(収率30%)をアモルファスとして得た。
LC−MS分析:純度96%(保持時間:1.69分)。MS(ESI+):357(M+H)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.90 (3H, s), 6.70 (1H, brs), 7.28-7.90 (9H, m), 7.79 (1H, s), 8.86 (1H, brs)。
4−((ビフェニル−4−スルホニル)アミノ)−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例10aで得た4−アミノ−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(8.4mg,0.06mmol)のジクロロメタン(0.5ml)−DMF(0.5ml)溶液に、トリエチルアミン(0.0125mL,0.09mmol)およびビフェニル−4−スルホニルクロリド(18.2mg,0.072mmol)を室温で加えた。12時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、ジクロロメタン(2mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(2.5mL)で洗浄後、フェーズセップチューブ(ワットマン社製)により分取し、減圧下濃縮した。残さをジメチルスルホキシド(1mL)に溶解後、分取HPLCにて精製し、標題化合物6.4mg(収率30%)をアモルファスとして得た。
LC−MS分析:純度96%(保持時間:1.69分)。MS(ESI+):357(M+H)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.90 (3H, s), 6.70 (1H, brs), 7.28-7.90 (9H, m), 7.79 (1H, s), 8.86 (1H, brs)。
参考例166〜336
参考例10aから参考例17aにおいて合成された表2に示す8種類のピラゾール骨格(B−1〜B−8)を有するアミン誘導体部分に対し、表4に示す23種類の市販品のスルホニルクロリド(R4−SO2Cl)を用いて、参考例165と同様の方法により反応させ、後処理することにより、表5−1から表5−12に示す標題化合物を得た。
参考例10aから参考例17aにおいて合成された表2に示す8種類のピラゾール骨格(B−1〜B−8)を有するアミン誘導体部分に対し、表4に示す23種類の市販品のスルホニルクロリド(R4−SO2Cl)を用いて、参考例165と同様の方法により反応させ、後処理することにより、表5−1から表5−12に示す標題化合物を得た。
参考例337
N−(3−((ベンジルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.30g,1.30mmol)、ベンジルアミン(0.14g,1.30mmol)、HOBt(0.21g,1.60mmol)およびWSC(0.30g,1.60mmol)のDMF(10mL)溶液を室温で終夜撹拌した。混合液を水で希釈し、生じた白色沈殿をろ取した。固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標題化合物0.19g(収率46%)を得た。融点204−205℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.50 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.13-7.43 (5H, m), 7.59-7.74 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.11-8.22 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.02 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.61 (1H, br), 13.37 (1H, br)。
N−(3−((ベンジルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.30g,1.30mmol)、ベンジルアミン(0.14g,1.30mmol)、HOBt(0.21g,1.60mmol)およびWSC(0.30g,1.60mmol)のDMF(10mL)溶液を室温で終夜撹拌した。混合液を水で希釈し、生じた白色沈殿をろ取した。固体を酢酸エチルに溶解させ、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残さを塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、標題化合物0.19g(収率46%)を得た。融点204−205℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.50 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.13-7.43 (5H, m), 7.59-7.74 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.11-8.22 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.02 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.61 (1H, br), 13.37 (1H, br)。
参考例338
N−(3−(((2−フェニルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−フェニルエチルアミンとを用い、標題化合物0.22g(収率49%)を得た。融点214−215℃(THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.87 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.30-3.68 (2H, m), 7.01-7.43 (5H, m), 7.54-7.80 (1H, m), 7.99-8.11 (1H, m), 8.12-8.22 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 4.7 Hz), 11.62 (1H, s), 13.54 (1H, s)。
N−(3−(((2−フェニルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−フェニルエチルアミンとを用い、標題化合物0.22g(収率49%)を得た。融点214−215℃(THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.87 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.30-3.68 (2H, m), 7.01-7.43 (5H, m), 7.54-7.80 (1H, m), 7.99-8.11 (1H, m), 8.12-8.22 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 4.7 Hz), 11.62 (1H, s), 13.54 (1H, s)。
参考例339
N−(3−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−アミノインダンとを用い、標題化合物0.16g(収率35%)を得た。融点233−234℃(THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.01-3.25 (4H, m), 4.75-4.83 (1H, m), 7.14-7.25 (4H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 8.08 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 7.5 Hz),8.76 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.65 (1H, s), 13.34 (1H, br)。
N−(3−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−アミノインダンとを用い、標題化合物0.16g(収率35%)を得た。融点233−234℃(THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.01-3.25 (4H, m), 4.75-4.83 (1H, m), 7.14-7.25 (4H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 8.08 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 7.5 Hz),8.76 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.65 (1H, s), 13.34 (1H, br)。
参考例340
N−(3−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と1−アミノインダンとを用い、標題化合物0.15g(収率34%)を得た。融点234−235℃(THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.02-2.24 (1H, m), 2.33-2.48 (1H, m), 2.73-2.91 (1H, m), 2.94-3.13 (1H, m), 5.60 (1H, q, J = 8.2 Hz), 7.08-7.35 (4H, m), 7.60-7.76 (1H, m), 8.01-8.13 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.43 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.76 (1H, d, J = 4.7 Hz), 11.68 (1H, s), 13.35 (1H, br)。
N−(3−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と1−アミノインダンとを用い、標題化合物0.15g(収率34%)を得た。融点234−235℃(THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.02-2.24 (1H, m), 2.33-2.48 (1H, m), 2.73-2.91 (1H, m), 2.94-3.13 (1H, m), 5.60 (1H, q, J = 8.2 Hz), 7.08-7.35 (4H, m), 7.60-7.76 (1H, m), 8.01-8.13 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.43 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.76 (1H, d, J = 4.7 Hz), 11.68 (1H, s), 13.35 (1H, br)。
参考例341
N−(3−(アニリノカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とアニリンとを用い、標題化合物0.14g(収率35%)を得た。融点281−282℃(THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.12 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60-7.76 (1H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.01-8.13 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.7 Hz), 10.30 (1H, s), 11.57 (1H, s), 13.56 (1H, br)。
N−(3−(アニリノカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とアニリンとを用い、標題化合物0.14g(収率35%)を得た。融点281−282℃(THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.12 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.60-7.76 (1H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.01-8.13 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.7 Hz), 10.30 (1H, s), 11.57 (1H, s), 13.56 (1H, br)。
参考例342
N−(3−(((3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−フェニルプロピルアミンとを用い、標題化合物0.21g(収率47%)を得た。融点179−180℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.75-1.94 (2H, m), 2.56-2.69 (2H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 7.10-7.38 (5H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.02-8.11 (1H, m), 8.13-8.21 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.50 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.65-8.85 (1H, m), 11.64 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
N−(3−(((3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−フェニルプロピルアミンとを用い、標題化合物0.21g(収率47%)を得た。融点179−180℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.75-1.94 (2H, m), 2.56-2.69 (2H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 7.10-7.38 (5H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.02-8.11 (1H, m), 8.13-8.21 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.50 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.65-8.85 (1H, m), 11.64 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
参考例343
N−(3−(((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−トリフルオロメチルアニリンとを用い、標題化合物0.15g(収率31%)を得た。融点236−237℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66-7.75 (1H, m), 8.02-8.13 (1H, m), 8.13-8.22 (2H, m), 8.34 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.70 (1H, br), 11.49 (1H, s), 13.63 (1H, br)。
N−(3−(((3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−トリフルオロメチルアニリンとを用い、標題化合物0.15g(収率31%)を得た。融点236−237℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66-7.75 (1H, m), 8.02-8.13 (1H, m), 8.13-8.22 (2H, m), 8.34 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.80 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.70 (1H, br), 11.49 (1H, s), 13.63 (1H, br)。
参考例344
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とシクロペンチルアミンとを用い、標題化合物0.18g(収率45%)を得た。融点240−241℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.40-1.76 (6H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 4.17-4.41 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 5.6 Hz and 6.8 Hz), 8.00-8.12 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 11.66 (1H, s),
13.31 (1H, br)。
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とシクロペンチルアミンとを用い、標題化合物0.18g(収率45%)を得た。融点240−241℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.40-1.76 (6H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 4.17-4.41 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 5.6 Hz and 6.8 Hz), 8.00-8.12 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 11.66 (1H, s),
13.31 (1H, br)。
参考例345
N−(3−((イソプロピルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とイソプロピルアミンとを用い、標題化合物0.14g(収率40%)を得た。融点254−255℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 4.12-4.24 (1H, m), 7.68 (1H, ddd, J = 1.3 Hz and 4.9 Hz and 7.3 Hz), 8.07 (1H, dt, J = 1.3 Hz and 7.3 Hz), 8.11-8.17 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.73-8.77 (1H, m), 11.65 (1H, s), 13.32 (1H, br)。
N−(3−((イソプロピルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とイソプロピルアミンとを用い、標題化合物0.14g(収率40%)を得た。融点254−255℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.18 (3H, s), 1.20 (3H, s), 4.12-4.24 (1H, m), 7.68 (1H, ddd, J = 1.3 Hz and 4.9 Hz and 7.3 Hz), 8.07 (1H, dt, J = 1.3 Hz and 7.3 Hz), 8.11-8.17 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.73-8.77 (1H, m), 11.65 (1H, s), 13.32 (1H, br)。
参考例346
N−(3−((メチルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とメチルアミンとを用い、標題化合物0.13g(収率42%)を得た。融点248−249℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (Methanol-d4):δ 2.94 (3H, s), 7.52-7.67 (1H, m), 7.92-8.06 (1H, m), 8.13-8.24 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.62-8.78 (1H, m)。
N−(3−((メチルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とメチルアミンとを用い、標題化合物0.13g(収率42%)を得た。融点248−249℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (Methanol-d4):δ 2.94 (3H, s), 7.52-7.67 (1H, m), 7.92-8.06 (1H, m), 8.13-8.24 (1H, m), 8.39 (1H, s), 8.62-8.78 (1H, m)。
参考例347
N−(3−(((2−フリルメチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とフルフリルアミンとを用い、標題化合物0.22g(収率69%)を得た。融点198−199℃(THF−酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.47 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 0.7 Hz an 3.3 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.3 Hz), 7.57 6.27 (1H, dd, J = 0.7 Hz and 1.8 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 1.4 Hz and 4.8 Hz and 7.5 Hz), 8.07 (1H, dt, J = 1.4 Hz and 7.5 Hz), 8.12-8.20 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.71-8.80 (1H, m), 8.87 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.59 (1H, s), 13.37 (1H, br)。
N−(3−(((2−フリルメチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とフルフリルアミンとを用い、標題化合物0.22g(収率69%)を得た。融点198−199℃(THF−酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.47 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 0.7 Hz an 3.3 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.3 Hz), 7.57 6.27 (1H, dd, J = 0.7 Hz and 1.8 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 1.4 Hz and 4.8 Hz and 7.5 Hz), 8.07 (1H, dt, J = 1.4 Hz and 7.5 Hz), 8.12-8.20 (1H, m), 8.42 (1H, s), 8.71-8.80 (1H, m), 8.87 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.59 (1H, s), 13.37 (1H, br)。
参考例348
N−(3−(((2−(1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とトリプタミンとを用い、標題化合物0.30g(収率61%)を得た。融点250−251℃(THF−酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.97 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.59 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.94-7.03 (1H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 1.0 Hz and 4.8 Hz and 7.5 Hz), 8.08 (1H, dt, J = 1.5 Hz and 7.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.77 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.84 (1H, br), 11.65 (1H, s), 13.32 (1H, br)。
N−(3−(((2−(1H−インドール−3−イル)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とトリプタミンとを用い、標題化合物0.30g(収率61%)を得た。融点250−251℃(THF−酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.97 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.59 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.94-7.03 (1H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 1.0 Hz and 4.8 Hz and 7.5 Hz), 8.08 (1H, dt, J = 1.5 Hz and 7.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.50 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.77 (1H, d, J = 4.8 Hz), 10.84 (1H, br), 11.65 (1H, s), 13.32 (1H, br)。
参考例349
N−(3−((シクロヘキシルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とシクロヘキシルアミンとを用い、標題化合物0.18g(収率45%)を得た。融点262−263℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.93-1.89 (10H, m), 3.70-3.94 (1H, m), 7.56-7.78 (1H, m), 7.94-8.24(3H, m), 8.39 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 4.2 Hz), 11.67 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
N−(3−((シクロヘキシルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とシクロヘキシルアミンとを用い、標題化合物0.18g(収率45%)を得た。融点262−263℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.93-1.89 (10H, m), 3.70-3.94 (1H, m), 7.56-7.78 (1H, m), 7.94-8.24(3H, m), 8.39 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 4.2 Hz), 11.67 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
実施例350
N−(3−((2−((5−シアノピリジン−2−イル)アミノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と参考例38aで合成した6−((2−アミノエチル)アミノ)ニコチノニトリルとを用い、標題化合物0.35g(収率72%)を得た。融点292−293℃(THF)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.49 (4H, br), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.72 (2H, m), 7.76 (1H, br), 8.04-8.10 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (2H, s), 8.56 (1H, br), 8.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 11.61 (1H, s), 13.33 (1H, br)。
N−(3−((2−((5−シアノピリジン−2−イル)アミノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と参考例38aで合成した6−((2−アミノエチル)アミノ)ニコチノニトリルとを用い、標題化合物0.35g(収率72%)を得た。融点292−293℃(THF)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.49 (4H, br), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.65-7.72 (2H, m), 7.76 (1H, br), 8.04-8.10 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.41 (2H, s), 8.56 (1H, br), 8.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 11.61 (1H, s), 13.33 (1H, br)。
参考例351
N−(3−(((2−(4−ブロモフェニル)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と4−ブロモフェニルエチルアミンとを用い、標題化合物0.35g(収率66%)を得た。融点266−270℃(THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61-7.76 (1H, m), 7.99-8.11 (1H, m), 8.12-8.20 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 6.00 Hz), 8.67-8.81 (1H, m),
11.60 (1H, s), 13.30 (1H, br)。
N−(3−(((2−(4−ブロモフェニル)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と4−ブロモフェニルエチルアミンとを用い、標題化合物0.35g(収率66%)を得た。融点266−270℃(THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.85 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61-7.76 (1H, m), 7.99-8.11 (1H, m), 8.12-8.20 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.48 (1H, t, J = 6.00 Hz), 8.67-8.81 (1H, m),
11.60 (1H, s), 13.30 (1H, br)。
参考例352
N−(3−(((2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−(2−アミノエチル)ピリジンを用い、標題化合物0.17g(収率50%)を得た。融点267−268℃(メタノール−THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 4.8 Hz and J = 7.8), 7.61-7.79 (2H, m), 8.00-8.11 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35-8.44 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.54 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.75 (1H, d, J = 4.4 Hz), 11.59 (1H, s), 13.32 (1H, br)。
N−(3−(((2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−(2−アミノエチル)ピリジンを用い、標題化合物0.17g(収率50%)を得た。融点267−268℃(メタノール−THF−酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 4.8 Hz and J = 7.8), 7.61-7.79 (2H, m), 8.00-8.11 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35-8.44 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.54 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.75 (1H, d, J = 4.4 Hz), 11.59 (1H, s), 13.32 (1H, br)。
実施例353
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−イソプロポキシプロピルアミンを用い、標題化合物0.26g(収率61%)を得た。融点152−153℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 3.43(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.48-3.58 (1H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 8.07 (1H, dt, J = 1.8 Hz and 7.6 Hz), 8.12-8.18 (1H, m), 8.37-8.45 (2H, m), 8.73-8.78 (1H, m), 11.64 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−イソプロポキシプロピルアミンを用い、標題化合物0.26g(収率61%)を得た。融点152−153℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 3.43(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.48-3.58 (1H, m), 7.65-7.71 (1H, m), 8.07 (1H, dt, J = 1.8 Hz and 7.6 Hz), 8.12-8.18 (1H, m), 8.37-8.45 (2H, m), 8.73-8.78 (1H, m), 11.64 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
参考例354
N−(3−(((ビフェニル−4−イルメチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と4−フェニルベンジルアミンを用い、標題化合物0.28g(収率56%)を得た。融点227−228℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.53 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.27-7.38 (1H, m), 7.45 (4H, t, J = 7.9 Hz), 7.56-7.75 (5H, m), 7.99-8.10 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.43 (1H, s), 8.65-8.80 (1H, m), 9.07 (1H, t, J = 6.2 Hz), 11.61 (1H, s), 13.37 (1H, br)。
N−(3−(((ビフェニル−4−イルメチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と4−フェニルベンジルアミンを用い、標題化合物0.28g(収率56%)を得た。融点227−228℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.53 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.27-7.38 (1H, m), 7.45 (4H, t, J = 7.9 Hz), 7.56-7.75 (5H, m), 7.99-8.10 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.43 (1H, s), 8.65-8.80 (1H, m), 9.07 (1H, t, J = 6.2 Hz), 11.61 (1H, s), 13.37 (1H, br)。
実施例355
N−(3−(((2−フェノキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−フェノキシエチルアミンを用い、標題化合物0.32g(収率71%)を得た。融点182−183℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.68 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.82-7.11 (3H, m), 7.21-7.38 (2H, m), 7.61-7.77 (1H, m), 8.01-8.12 (1H, m), 8.12-8.23 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.54 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.69-8.83 (1H, m), 11.61 (1H, s),
13.35 (1H, br)。
N−(3−(((2−フェノキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−フェノキシエチルアミンを用い、標題化合物0.32g(収率71%)を得た。融点182−183℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.68 (2H, q, J = 6.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.82-7.11 (3H, m), 7.21-7.38 (2H, m), 7.61-7.77 (1H, m), 8.01-8.12 (1H, m), 8.12-8.23 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.54 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.69-8.83 (1H, m), 11.61 (1H, s),
13.35 (1H, br)。
実施例356
N−(3−(((2−メトキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−メトキシエチルアミンを用い、標題化合物0.14g(収率36%)を得た。融点166−167℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.27 (3H, s), 3.41-3.54 (4H, m), 7.60-7.82 (1H, m), 8.01-8.12 (1H, m), 8.13-8.22 (1H, m), 8.25-8.36 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.67-8.84 (1H, m), 11.60 (1H, s), 13.32 (1H, br)。
N−(3−(((2−メトキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−メトキシエチルアミンを用い、標題化合物0.14g(収率36%)を得た。融点166−167℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.27 (3H, s), 3.41-3.54 (4H, m), 7.60-7.82 (1H, m), 8.01-8.12 (1H, m), 8.13-8.22 (1H, m), 8.25-8.36 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.67-8.84 (1H, m), 11.60 (1H, s), 13.32 (1H, br)。
実施例357
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−イソプロポキシエチルアミンを用い、標題化合物0.23g(収率57%)を得た。融点163−164℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 3.37-3.46 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.54-3.68 (1H, m), 7.59-7.78 (1H, m), 8.07 (1H, dt, J = 1.8 Hz and J = 7.6
Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.40 (1H, s), 8.67-8.82 (1H, m), 11.60 (1H, s), 13.30 (1H, br)。
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−イソプロポキシエチルアミンを用い、標題化合物0.23g(収率57%)を得た。融点163−164℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 3.37-3.46 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.54-3.68 (1H, m), 7.59-7.78 (1H, m), 8.07 (1H, dt, J = 1.8 Hz and J = 7.6
Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.40 (1H, s), 8.67-8.82 (1H, m), 11.60 (1H, s), 13.30 (1H, br)。
実施例358
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−シアノエチルアミンを用い、標題化合物0.18g(収率48%)を得た。融点223−224℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.5 Hz), 7.61-7.78 (1H, m), 8.07 (1H, dt, J = 1.6 Hz and 7.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.42 (1H, s), 8.67-8.82 (2H, m), 11.57 (1H, s), 13.39 (1H, br)。
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−シアノエチルアミンを用い、標題化合物0.18g(収率48%)を得た。融点223−224℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.5 Hz), 7.61-7.78 (1H, m), 8.07 (1H, dt, J = 1.6 Hz and 7.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.42 (1H, s), 8.67-8.82 (2H, m), 11.57 (1H, s), 13.39 (1H, br)。
実施例359
N−(3−(((2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−オキソ−2−フェニルエチルアミンを用い、標題化合物0.15g(収率33%)を得た。融点270−271℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.83 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.58 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.63-7.76 (2H, m), 7.99-8.11 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, t, J = 5.8), 8.69 (1H, d, J = 4.6 Hz), 11.56 (1H, s), 13.40 (1H, br)。
N−(3−(((2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−オキソ−2−フェニルエチルアミンを用い、標題化合物0.15g(収率33%)を得た。融点270−271℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.83 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.58 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.63-7.76 (2H, m), 7.99-8.11 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.44 (1H, s), 8.60 (1H, t, J = 5.8), 8.69 (1H, d, J = 4.6 Hz), 11.56 (1H, s), 13.40 (1H, br)。
実施例360
N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2,2,2−トリフルオロエチルアミンを用い、標題化合物0.27g(収率66%)を得た。融点235−236℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.89-4.29 (2H, m), 7.57-7.87 (1H, m), 8.08 (1H, dt, J = 1.5 Hz and 7.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.45 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.03 (1H, t, J = 6.5 Hz), 11.50 (1H, s), 13.49 (1H, br)。
N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2,2,2−トリフルオロエチルアミンを用い、標題化合物0.27g(収率66%)を得た。融点235−236℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.89-4.29 (2H, m), 7.57-7.87 (1H, m), 8.08 (1H, dt, J = 1.5 Hz and 7.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.45 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.8 Hz), 9.03 (1H, t, J = 6.5 Hz), 11.50 (1H, s), 13.49 (1H, br)。
実施例361
N−(3−(((2−(フェニルチオ)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−(フェニルチオ)エチルアミンを用い、標題化合物0.20g(収率41%)を得た。融点180−181℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.09-3.24 (2H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 7.14-7.25 (1H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.62-7.79 (1H, m), 8.02-8.11 (1H, m), 8.13-8.22 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.58-8.69 (1H, m), 8.71-8.82 (1H, m), 11.59 (1H, s), 13.35 (1H, br)。
N−(3−(((2−(フェニルチオ)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例337と同様にして、参考例37aで合成した4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−(フェニルチオ)エチルアミンを用い、標題化合物0.20g(収率41%)を得た。融点180−181℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.09-3.24 (2H, m), 3.44-3.60 (2H, m), 7.14-7.25 (1H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.39-7.47 (2H, m), 7.62-7.79 (1H, m), 8.02-8.11 (1H, m), 8.13-8.22 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.58-8.69 (1H, m), 8.71-8.82 (1H, m), 11.59 (1H, s), 13.35 (1H, br)。
参考例362
N−シクロペンチル−4−((2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率46%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44-1.84 (6H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.38-4.56 (1H, m), 4.89 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.57 (1H, s), 10.17 (1H, s), 11.20 (1H, s)。
N−シクロペンチル−4−((2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率46%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44-1.84 (6H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.38-4.56 (1H, m), 4.89 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.57 (1H, s), 10.17 (1H, s), 11.20 (1H, s)。
参考例363
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチルニコチンアミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−メチルニコチン酸を用いて標題化合物を得た。収率48%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45-1.84 (6H, m), 1.98-2.15 (2H, m), 2.80 (3H, s), 4.25-4.44 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 4.9, 7.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 8.48 (1H, s), 8.61 (1H, dd, J = 1.7, 4.9 Hz), 10.21 (1H, s), 10.53 (1H, s)。
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メチルニコチンアミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−メチルニコチン酸を用いて標題化合物を得た。収率48%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45-1.84 (6H, m), 1.98-2.15 (2H, m), 2.80 (3H, s), 4.25-4.44 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 4.9, 7.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 8.48 (1H, s), 8.61 (1H, dd, J = 1.7, 4.9 Hz), 10.21 (1H, s), 10.53 (1H, s)。
参考例364
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと6−メチルニコチン酸を用いて標題化合物を得た。収率47%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.46-1.6 (6H, m), 2.02-2.20 (2H, m), 2.64 (3H, s), 4.33-4.50 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 8.47 (1H, s), 9.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.31 (1H, br s), 10.68 (1H, s)。
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと6−メチルニコチン酸を用いて標題化合物を得た。収率47%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.46-1.6 (6H, m), 2.02-2.20 (2H, m), 2.64 (3H, s), 4.33-4.50 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 8.47 (1H, s), 9.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.31 (1H, br s), 10.68 (1H, s)。
参考例365
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシニコチンアミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−メトキシニコチン酸を用いて標題化合物を得た。収率51%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45-1.85 (6H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 4.30 (3H, s), 4.35-4.57 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 4.9, 7.5 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 2.0, 4.9 Hz), 8.52 (1H, s), 8.54 (1H, dd, J = 2.0, 7.5 Hz), 10.04 (1H, br s), 11.86 (1H, s)。
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−メトキシニコチンアミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−メトキシニコチン酸を用いて標題化合物を得た。収率51%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45-1.85 (6H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 4.30 (3H, s), 4.35-4.57 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 4.9, 7.5 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 2.0, 4.9 Hz), 8.52 (1H, s), 8.54 (1H, dd, J = 2.0, 7.5 Hz), 10.04 (1H, br s), 11.86 (1H, s)。
参考例366
N−シクロペンチル−4−((2,6−ジフルオロベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2,6−ジフルオロ安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率62%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44-1.84 (6H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 4.27-4.46 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.32-7.50 (1H, m), 8.49 (1H, s), 10.09 (1H, br s), 10.34 (1H, s)。
N−シクロペンチル−4−((2,6−ジフルオロベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2,6−ジフルオロ安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率62%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44-1.84 (6H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 4.27-4.46 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.32-7.50 (1H, m), 8.49 (1H, s), 10.09 (1H, br s), 10.34 (1H, s)。
参考例367
N−シクロペンチル−4−(シクロペンタンカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとシクロペンタンカルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率55%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.41-2.16 (16H, m), 2.77 (1H, septet, J = 8.0 Hz), 4.29-4.44 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.33 (1H, s), 9.72 (1H, s), 10.08 (1H, br s)。
N−シクロペンチル−4−(シクロペンタンカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとシクロペンタンカルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率55%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.41-2.16 (16H, m), 2.77 (1H, septet, J = 8.0 Hz), 4.29-4.44 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.33 (1H, s), 9.72 (1H, s), 10.08 (1H, br s)。
参考例368
N−シクロペンチル−4−((2−エチルブタノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとペンタン−3−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率36%。
1H-NMR (CDCl3):δ 0.93 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.47-1.85 (10H, m), 1.99-2.24 (3H, m), 4.30-4.46 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, s), 9.71 (1H, s), 10.23 (1H, br s)。
N−シクロペンチル−4−((2−エチルブタノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例13aで得た4−アミノ−N−シクロペンチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとペンタン−3−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率36%。
1H-NMR (CDCl3):δ 0.93 (6H, t, J = 7.5 Hz), 1.47-1.85 (10H, m), 1.99-2.24 (3H, m), 4.30-4.46 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.37 (1H, s), 9.71 (1H, s), 10.23 (1H, br s)。
実施例369
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−フェノキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−フェノキシエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率89%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 3.67 (2H, dt, J = 5.9, 6.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.86-7.00 (3H, m), 7.21-7.34 (2H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.79-7.90 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.63 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.22 (1H, s), 10.62 (1H, s), 13.35 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−フェノキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−フェノキシエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率89%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 3.67 (2H, dt, J = 5.9, 6.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.86-7.00 (3H, m), 7.21-7.34 (2H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.79-7.90 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.63 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.22 (1H, s), 10.62 (1H, s), 13.35 (1H, s)。
実施例370
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−メトキシエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率49%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.40-3.52 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.81-7.90 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.35-8.44 (1H, m), 10.22 (1H, s), 10.63 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−メトキシエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率49%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.40-3.52 (4H, m), 7.50 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.81-7.90 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.35-8.44 (1H, m), 10.22 (1H, s), 10.63 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
実施例371
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−アミノエチルイソプロピルエーテルを用いて標題化合物を得た。収率89%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.08 (3H, s), 3.36-3.66 (5H, m), 7.50 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.82-7.90 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.28-8.39 (1H, m), 8.32 (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.62 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−アミノエチルイソプロピルエーテルを用いて標題化合物を得た。収率89%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.08 (3H, s), 3.36-3.66 (5H, m), 7.50 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.82-7.90 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.28-8.39 (1H, m), 8.32 (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.62 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
実施例372
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と3−アミノプロピオニトリルを用いて標題化合物を得た。収率76%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.47-3.59 (2H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.77-8.87 (1H, m), 10.22 (1H, s), 10.55 (1H, s), 13.40 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と3−アミノプロピオニトリルを用いて標題化合物を得た。収率76%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.47-3.59 (2H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.77-8.87 (1H, m), 10.22 (1H, s), 10.55 (1H, s), 13.40 (1H, s)。
実施例373
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩とN,N−ジメチルエチレンジアミンを用いて標題化合物を得た。収率34%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.41 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3,34-3,44 (2H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.25 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.32 (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.63 (1H, s), 13.30 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩とN,N−ジメチルエチレンジアミンを用いて標題化合物を得た。収率34%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 2.18 (6H, s), 2.41 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3,34-3,44 (2H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.25 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.32 (1H, s), 10.22 (1H, s), 10.63 (1H, s), 13.30 (1H, s)。
実施例374
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−アミノアセトフェノンを用いて標題化合物を得た。収率18%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.06 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 7.66-7.74 (1H, m), 7.79-7.90 (1H, m), 8.02-8.13 (3H, m), 8.37 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.20 (1H, s), 10.53 (1H, s), 13.41 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−アミノアセトフェノンを用いて標題化合物を得た。収率18%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.06 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 7.66-7.74 (1H, m), 7.79-7.90 (1H, m), 8.02-8.13 (3H, m), 8.37 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.20 (1H, s), 10.53 (1H, s), 13.41 (1H, s)。
実施例375
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2,2,2−トリフルオロエチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率76%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 3.94-4.16 (2H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.78-7.89 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.05-9.17 (1H, m), 10.22 (1H, s), 10.38 (1H, s), 13.49 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2,2,2−トリフルオロエチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率76%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 3.94-4.16 (2H, m), 7.44-7.54 (2H, m), 7.78-7.89 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.05-9.17 (1H, m), 10.22 (1H, s), 10.38 (1H, s), 13.49 (1H, s)。
実施例376
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−(フェニルチオ)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−(フェニルチオ)エチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率81%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 3.13-3.21 (2H, m), 3.43-3.56 (2H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.80-7.89 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.67-8.80 (1H, m), 10.22 (1H, s), 10.60 (1H, s), 13.35 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−(フェニルチオ)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−(フェニルチオ)エチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率81%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.08 (3H, s), 3.13-3.21 (2H, m), 3.43-3.56 (2H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.80-7.89 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.67-8.80 (1H, m), 10.22 (1H, s), 10.60 (1H, s), 13.35 (1H, s)。
参考例377
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
参考例44aで得たN−シクロペンチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラジン−3−カルボキサミド(0.154g,0.65mmol)とギ酸アンモニウム(300mg)とのエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水,0.1g)を加えて15時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、ろ液を減圧留去した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和重曹水で洗浄し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をDMF(10mL)に溶解し、ピラジン−2−カルボン酸(96.3mg,0.776mmol)、WSC(167mg,0.97mmol)およびHOBt(149mg,0.97mmol)を加えて4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン−酢酸エチル 1:1)で精製し、標題化合物0.15g(収率74%)を結晶として得た。融点170−171℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40-1.80 (6H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.57 (3H, s), 4.35-4.50 (1H, m), 6.84 (1H, brs), 8.60-8.70 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 9.42 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.03 (1H, brs), 10.93 (1H, brs)。
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
参考例44aで得たN−シクロペンチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラジン−3−カルボキサミド(0.154g,0.65mmol)とギ酸アンモニウム(300mg)とのエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水,0.1g)を加えて15時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、ろ液を減圧留去した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和重曹水で洗浄し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をDMF(10mL)に溶解し、ピラジン−2−カルボン酸(96.3mg,0.776mmol)、WSC(167mg,0.97mmol)およびHOBt(149mg,0.97mmol)を加えて4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン−酢酸エチル 1:1)で精製し、標題化合物0.15g(収率74%)を結晶として得た。融点170−171℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40-1.80 (6H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.57 (3H, s), 4.35-4.50 (1H, m), 6.84 (1H, brs), 8.60-8.70 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 9.42 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.03 (1H, brs), 10.93 (1H, brs)。
参考例378
4−(ベンゾイルイルアミノ)−N−シクロペンチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例44aで得たN−シクロペンチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラジン−3−カルボキサミド(0.103g,0.43mmol)とギ酸アンモニウム(200mg)とのエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水,0.05g)を加えて15時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、ろ液を減圧留去した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和重曹水で洗浄し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をDMF(10mL)に溶解し、安息香酸(63.4mg,0.52mmol)、WSC(111mg,0.65mmol)およびHOBt(88mg,0.65mmol)を加えて4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製し、標題化合物70mg(収率52%)を非結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45-1.80 (6H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.56 (3H, s), 4.30-4.45 (1H, m), 6.82 (1H, brs), 7.40-7.60 (3H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 9.90 (1H, s)。
4−(ベンゾイルイルアミノ)−N−シクロペンチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例44aで得たN−シクロペンチル−5−メチル−4−ニトロ−1H−ピラジン−3−カルボキサミド(0.103g,0.43mmol)とギ酸アンモニウム(200mg)とのエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水,0.05g)を加えて15時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、ろ液を減圧留去した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和重曹水で洗浄し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をDMF(10mL)に溶解し、安息香酸(63.4mg,0.52mmol)、WSC(111mg,0.65mmol)およびHOBt(88mg,0.65mmol)を加えて4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製し、標題化合物70mg(収率52%)を非結晶性粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45-1.80 (6H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.56 (3H, s), 4.30-4.45 (1H, m), 6.82 (1H, brs), 7.40-7.60 (3H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 9.90 (1H, s)。
参考例379
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
参考例45aで得たN−シクロペンチル−5−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(85mg,0.34mmol)とギ酸アンモニウム(150mg)とのエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水,50mg)を加えて8時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、ろ液を減圧留去した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和重曹水で洗浄し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をDMF(10mL)に溶解し、ピラジン−2−カルボン酸(50mg,0.40mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(87mg,0.505mmol)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(68mg,0.505mmol)を加えて15時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン−酢酸エチル 1:1)で精製し、標題化合物86.7mg(収率78%)を結晶として得た。融点175−176℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.85 (6H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 3.06 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.35-4.50 (1H, m), 6.84 (1H, brs), 8.60-8.70 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 9.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.87 (1H, brs), 10.96 (1H, brs)。
N−(3−((シクロペンチルアミノ)カルボニル)−5−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
参考例45aで得たN−シクロペンチル−5−エチル−4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(85mg,0.34mmol)とギ酸アンモニウム(150mg)とのエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%含水,50mg)を加えて8時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、ろ液を減圧留去した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和重曹水で洗浄し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をDMF(10mL)に溶解し、ピラジン−2−カルボン酸(50mg,0.40mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(87mg,0.505mmol)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(68mg,0.505mmol)を加えて15時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン−酢酸エチル 1:1)で精製し、標題化合物86.7mg(収率78%)を結晶として得た。融点175−176℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40-1.85 (6H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 3.06 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.35-4.50 (1H, m), 6.84 (1H, brs), 8.60-8.70 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 9.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.87 (1H, brs), 10.96 (1H, brs)。
実施例380
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩(0.46g,1.0mmol)、アミノアセトニトリル(259mg,1.0mmol)およびトリエチルアミン(0.21mL,1.2mmol)のDMF(10mL)溶液に、WSC(206mg,1.2mmol)とHOBt(162mg,1.2mmol)とを加えて室温で4.5時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物0.28g(収率86%)を結晶として得た。融点255−260℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.08 (3H, s), 4.25-4.40 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.21 (1H, s), 10.24 (1H, s), 10.35 (1H, s), 13.48 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩(0.46g,1.0mmol)、アミノアセトニトリル(259mg,1.0mmol)およびトリエチルアミン(0.21mL,1.2mmol)のDMF(10mL)溶液に、WSC(206mg,1.2mmol)とHOBt(162mg,1.2mmol)とを加えて室温で4.5時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物0.28g(収率86%)を結晶として得た。融点255−260℃(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.08 (3H, s), 4.25-4.40 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.21 (1H, s), 10.24 (1H, s), 10.35 (1H, s), 13.48 (1H, s)。
実施例381
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−tert−ブトキシエ
チル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例380と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−tert−ブトキシエチルアミンを用いて、標題化合物0.30g(収率77%)を結晶として得た。融点124−126℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.14 (9H, s), 20.8 (3H, s), 3.35-3.50 (4H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.22-8.35 (1H, m), 8.33 (1H, s), 10.23 (1H, s), 10.62 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−tert−ブトキシエ
チル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例380と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−tert−ブトキシエチルアミンを用いて、標題化合物0.30g(収率77%)を結晶として得た。融点124−126℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.14 (9H, s), 20.8 (3H, s), 3.35-3.50 (4H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.22-8.35 (1H, m), 8.33 (1H, s), 10.23 (1H, s), 10.62 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
実施例382
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例380と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−(メチルスルホニル)エチルアミンを用いて、標題化合物0.25g(収率69%)を結晶として得た。融点230-232℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.06 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.63-3.80 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.21 (1H, s), 10.53 (1H, s), 13.38 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例380と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−(メチルスルホニル)エチルアミンを用いて、標題化合物0.25g(収率69%)を結晶として得た。融点230-232℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.06 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.63-3.80 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.21 (1H, s), 10.53 (1H, s), 13.38 (1H, s)。
実施例383
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−((4−クロロフェニル)スルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例380と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−((4−クロロフェニル)スルホニル)エチルアミンを用いて、標題化合物0.38g(収率84%)を結晶として得た。融点219−220℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.07 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 7.47 (1H, s), 7.45-7.55 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.40-8.50 (1H, m), 10.21 (1H, s), 10.42 (1H, s), 13.30 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−((4−クロロフェニル)スルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例380と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−((4−クロロフェニル)スルホニル)エチルアミンを用いて、標題化合物0.38g(収率84%)を結晶として得た。融点219−220℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.07 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 7.47 (1H, s), 7.45-7.55 (1H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.40 Hz), 7.80-7.90 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.40-8.50 (1H, m), 10.21 (1H, s), 10.42 (1H, s), 13.30 (1H, s)。
実施例384
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−2−イルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例380と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−(ピリジン−2−イルスルホニル)エチルアミンを用いて、標題化合物0.38g(収率90%)を結晶として得た。融点240−241℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.09 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.60-3.75 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.45-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.00-8.20 (3H, m), 8.30 (1H, s), 8.50-8.60 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 10.23 (1H, s), 10.45 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(2−(ピリジン−2−イルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例380と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と2−(ピリジン−2−イルスルホニル)エチルアミンを用いて、標題化合物0.38g(収率90%)を結晶として得た。融点240−241℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.09 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.60-3.75 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.45-7.60 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.00-8.20 (3H, m), 8.30 (1H, s), 8.50-8.60 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 10.23 (1H, s), 10.45 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
実施例385
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例380と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と3−イソプロポキシプロピルアミンを用いて、標題化合物0.36g(収率93%)を結晶として得た。融点140−142℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.70-1.82 (2H, m), 2.08 (3H, s), 3.30 -3.50 (4H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.45-8.55 (1H, m), 10.22 (1H, s), 10.69 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−N−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例380と同様にして、参考例43aで得た4−((3−(アセチルアミノ)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸 p−トルエンスルホン酸塩と3−イソプロポキシプロピルアミンを用いて、標題化合物0.36g(収率93%)を結晶として得た。融点140−142℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.70-1.82 (2H, m), 2.08 (3H, s), 3.30 -3.50 (4H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.45-8.55 (1H, m), 10.22 (1H, s), 10.69 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
実施例386
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)と3−アミノプロピオニトリル(0.18mL,2.4mmol)とのDMF(15mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物0.75g(収率92%)を結晶として得た。融点186−187℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.00-4.55 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.58 (1H, s), 11.53 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)と3−アミノプロピオニトリル(0.18mL,2.4mmol)とのDMF(15mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物0.75g(収率92%)を結晶として得た。融点186−187℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.00-4.55 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.58 (1H, s), 11.53 (1H, s)。
実施例387
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例386で得たN−[3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.70g,1.83mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.77g,4.03mmol)およびエタノール(25mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.53g(収率97%)を得た。融点225−227℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.61 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.55 (2H, q, J = 6.2 Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.69 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.52 (1H, s), 13.36 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン-2-カルボキサミド
実施例386で得たN−[3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.70g,1.83mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.77g,4.03mmol)およびエタノール(25mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.53g(収率97%)を得た。融点225−227℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.61 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.55 (2H, q, J = 6.2 Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.69 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.52 (1H, s), 13.36 (1H, s)。
実施例388
6―メチル−N−(1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2―トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール―4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)と2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.19mL,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で2.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物0.77g(収率94%)を結晶として得た。融点184−185℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (4H, m), 2.07 (2H, d, J = 9.9 Hz), 2.15-2.30 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.65-3.80 (1H, m), 4.05-4.20 (3H, m), 5.38 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11.51 (1H, s)。
6―メチル−N−(1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2―トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール―4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)と2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.19mL,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で2.5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物0.77g(収率94%)を結晶として得た。融点184−185℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (4H, m), 2.07 (2H, d, J = 9.9 Hz), 2.15-2.30 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.65-3.80 (1H, m), 4.05-4.20 (3H, m), 5.38 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11.51 (1H, s)。
実施例389
6−メチル―N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例388で得た6―メチル−N−(1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2―トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール―4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.72g,1.75mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.67g,3.50mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で3.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物0.45g(収率79%)を得た。融点257−258℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.61 (3H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8. 90-9.03 (1H, m), 11.44 (1H, s), 13.47 (1H, s)。
6−メチル―N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例388で得た6―メチル−N−(1−(テトラヒドロ―2H―ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2―トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール―4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.72g,1.75mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.67g,3.50mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で3.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル 1:1)で精製して、標題化合物0.45g(収率79%)を得た。融点257−258℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.61 (3H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8. 90-9.03 (1H, m), 11.44 (1H, s), 13.47 (1H, s)。
実施例390
N−(3−(((3−フェノキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.64g,2.0mmol)と3−フェノキシプロピルアミン(0.36g,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で7時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.65g(収率72%)を結晶として得た。融点106−107℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.15 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.00-2.35 (3H, m), 3.71 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.12 (2H, t, J =5.7 Hz), 4.02-4.20 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.90-7.02 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.1, 4.8 Hz), 7.87 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.73 (1H, s)。
N−(3−(((3−フェノキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.64g,2.0mmol)と3−フェノキシプロピルアミン(0.36g,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で7時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.65g(収率72%)を結晶として得た。融点106−107℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.15 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.00-2.35 (3H, m), 3.71 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.12 (2H, t, J =5.7 Hz), 4.02-4.20 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.90-7.02 (3H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.1, 4.8 Hz), 7.87 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.73 (1H, s)。
実施例391
N−(3−(((3−フェノキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例390で得たN−(3−(((3−フェノキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.60g,1.33mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.51g,2.67mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.44g(収率90%)を得た。融点182−184℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.95-2.10 (2H, m), 3.46 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.28 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 8.02-8.15 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.41 (1H, s), 8.50-8.60 (1H, m), 8.75-8.80 (1H, m), 11.64 (1H, s), 13.33 (1H, s)。
N−(3−(((3−フェノキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例390で得たN−(3−(((3−フェノキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.60g,1.33mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.51g,2.67mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.44g(収率90%)を得た。融点182−184℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.95-2.10 (2H, m), 3.46 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.90-7.00 (3H, m), 7.28 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 8.02-8.15 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.41 (1H, s), 8.50-8.60 (1H, m), 8.75-8.80 (1H, m), 11.64 (1H, s), 13.33 (1H, s)。
実施例392
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.50g,1.57mmol)と3,3,3−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩(0.235g,1.57mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.32g,1.89mmol)とHOBt(0.26g,1.89mmol)とトリエチルアミン(0.44mL,3.15mmol)とを加えて室温で8時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.56g(収率87%)を結晶として得た。融点144−145℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.75 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05-7.20 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, s), 11.62 (1H, s)。
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.50g,1.57mmol)と3,3,3−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩(0.235g,1.57mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.32g,1.89mmol)とHOBt(0.26g,1.89mmol)とトリエチルアミン(0.44mL,3.15mmol)とを加えて室温で8時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.56g(収率87%)を結晶として得た。融点144−145℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.75 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05-7.20 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, s), 11.62 (1H, s)。
実施例393
N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例392で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.51g,1.24mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.47g,2.48mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.32g(収率79%)を得た。融点241−243℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.50-2.70 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 8.00-8.15 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.42 (1H, s), 8.55-8.70 (1H, m), 8.75-8.80 (1H, m), 11.58 (1H, s), 13.38 (1H, s)。
N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例392で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.51g,1.24mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.47g,2.48mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.32g(収率79%)を得た。融点241−243℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.50-2.70 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 8.00-8.15 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.42 (1H, s), 8.55-8.70 (1H, m), 8.75-8.80 (1H, m), 11.58 (1H, s), 13.38 (1H, s)。
実施例394
N−(3−(((シアノメチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.64g,2.0mmol)とアミノアセトニトリル(0.11g,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とトリエチルアミン(0.33mL,2.4mmol)とを加えて室温で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.54g(収率76%)を結晶として得た。融点213−214℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 11.4 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.17-7.30 (1H, m), 7.40-7.55 (1H, m), 7.80-7.95 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.49 (1H, s)。
N−(3−(((シアノメチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.64g,2.0mmol)とアミノアセトニトリル(0.11g,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とトリエチルアミン(0.33mL,2.4mmol)とを加えて室温で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.54g(収率76%)を結晶として得た。融点213−214℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 11.4 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.17-7.30 (1H, m), 7.40-7.55 (1H, m), 7.80-7.95 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.49 (1H, s)。
実施例395
N−(3−(((シアノメチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例394で得たN−(3−(((シアノメチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.50g,1.41mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.54g,2.82mmol)、エタノール(20mL)およびクロロホルム(10mL)の混合物を60℃で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.35g(収率92%)を得た。融点255℃以上(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 4.31 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, s), 8.75-9.00 (1H, m), 9.10-9.20 (1H, m), 11.49 (1H, s), 13.47 (1H, s)。
N−(3−(((シアノメチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例394で得たN−(3−(((シアノメチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.50g,1.41mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.54g,2.82mmol)、エタノール(20mL)およびクロロホルム(10mL)の混合物を60℃で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.35g(収率92%)を得た。融点255℃以上(分解)。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 4.31 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, s), 8.75-9.00 (1H, m), 9.10-9.20 (1H, m), 11.49 (1H, s), 13.47 (1H, s)。
実施例396
N−(3−(((2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)と2−ピリジルエチレンジアミン・二塩酸塩(0.50g,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とトリエチルアミン(0.50mL,3.6mmol)とを加えて室温で10時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.62g(収率71%)を結晶として得た。融点178−180℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.55-3.80 (6H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 - 6.62 (1H, m), 7.35-7.70 (1H, m), 7.85 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.10-8.20 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.70-8.80 (1H, m), 11.71 (1H, s)。
N−(3−(((2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)と2−ピリジルエチレンジアミン・二塩酸塩(0.50g,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とトリエチルアミン(0.50mL,3.6mmol)とを加えて室温で10時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.62g(収率71%)を結晶として得た。融点178−180℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.55-3.80 (6H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 - 6.62 (1H, m), 7.35-7.70 (1H, m), 7.85 (1H, t, J = 8.4 Hz), 8.10-8.20 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.70-8.80 (1H, m), 11.71 (1H, s)。
実施例397
N−(3−(((2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例396で得たN−(3−(((2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.58g,1.33mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.76g,4.00mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で4時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(10mL)と水(20mL)とを加え、析出した結晶をろ取し、水、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物0.39g(収率82%)を得た。融点260−262℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 3.40-3.60 (4H, m), 6.40-6.50 (2H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.60-7.75 (1H, m), 7.95-8.03 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.40 (1H, s), 8.60-8.70 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 11.64 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
N−(3−(((2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例396で得たN−(3−(((2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.58g,1.33mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.76g,4.00mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で4時間撹拌した。反応液に飽和重曹水(10mL)と水(20mL)とを加え、析出した結晶をろ取し、水、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物0.39g(収率82%)を得た。融点260−262℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 3.40-3.60 (4H, m), 6.40-6.50 (2H, m), 6.60-6.70 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.60-7.75 (1H, m), 7.95-8.03 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.40 (1H, s), 8.60-8.70 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 11.64 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
実施例398
N−(3−(((2−アニリノエチル)アミノ)カルボニル)―1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)とN−フェニルエチレンジアミン(0.31mL,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とトリエチルアミン(0.33mL,2.4mmol)とを加えて室温で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.69g(収率79%)を結晶として得た。融点182−183℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.80 (3H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.65-3.80 (3H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 5.35 (1H, dd, J = 9.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.88 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.58 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.69 (1H, s)。
N−(3−(((2−アニリノエチル)アミノ)カルボニル)―1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)とN−フェニルエチレンジアミン(0.31mL,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とトリエチルアミン(0.33mL,2.4mmol)とを加えて室温で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.69g(収率79%)を結晶として得た。融点182−183℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.80 (3H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.65-3.80 (3H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 5.35 (1H, dd, J = 9.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.10-7.30 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.88 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.58 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.69 (1H, s)。
実施例399
N−(3−(((2−アニリノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例398で得たN−(3−(((2−アニリノエチル)アミノ)カルボニル)―1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.64g,1.47mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.84g,4.42mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を70℃で5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.28g(収率54%)を得た。融点184−186℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 3.15-3.30 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.62 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.63-7.75 (1H, m), 8.00-8.15 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, s), 8.50-8.60 (1H, m), 8.75-8.80 (1H, m), 11.63 (1H, s), 13.33 (1H, s)。
N−(3−(((2−アニリノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例398で得たN−(3−(((2−アニリノエチル)アミノ)カルボニル)―1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.64g,1.47mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.84g,4.42mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を70℃で5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.28g(収率54%)を得た。融点184−186℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 3.15-3.30 (2H, m), 3.40-3.60 (2H, m), 5.70-5.80 (1H, m), 6.50-6.60 (1H, m), 6.62 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.63-7.75 (1H, m), 8.00-8.15 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, s), 8.50-8.60 (1H, m), 8.75-8.80 (1H, m), 11.63 (1H, s), 13.33 (1H, s)。
実施例400
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)-1-(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)と2−アミノエタノール(0.14mL,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とトリエチルアミン(0.33mL,2.4mmol)とを加えて室温で10時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.53g(収率73%)を結晶として得た。融点214−215℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.20-7.40 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.65 (1H, s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)-1-(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)と2−アミノエタノール(0.14mL,2.4mmol)とのDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とトリエチルアミン(0.33mL,2.4mmol)とを加えて室温で10時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.53g(収率73%)を結晶として得た。融点214−215℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.60-3.80 (3H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.20-7.40 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 5.4 Hz), 11.65 (1H, s)。
実施例401
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例400で得たN−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.48g,1.34mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.51g,2.67mmol)およびエタノール(10mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.32g(収率87%)を得た。融点155−156℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 3.30-3.50 (3H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.20-8.30 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.63 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例400で得たN−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.48g,1.34mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.51g,2.67mmol)およびエタノール(10mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えてろ取し、標題化合物0.32g(収率87%)を得た。融点155−156℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 3.30-3.50 (3H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.20-8.30 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.63 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
実施例402
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロペンチルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(395mg,1.5mmol)とシクロペンタンカルボン酸(0.179mL,1.65mmol)とのDMF(5mL)溶液に、WSC(345mg,1.8mmol)とHOBt(243mg,1.8mmol)とを加えて室温で4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)で精製し、標題化合物444mg(収率75%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.57-2.25 (14H, m), 2.67-2.80 (3H, m), 3.63-3.75 (3H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 5.27-5.23 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.38 (1H, s), 9.39 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロペンチルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(395mg,1.5mmol)とシクロペンタンカルボン酸(0.179mL,1.65mmol)とのDMF(5mL)溶液に、WSC(345mg,1.8mmol)とHOBt(243mg,1.8mmol)とを加えて室温で4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)で精製し、標題化合物444mg(収率75%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.57-2.25 (14H, m), 2.67-2.80 (3H, m), 3.63-3.75 (3H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 5.27-5.23 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.38 (1H, s), 9.39 (1H, s)。
実施例403
N−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−フランカルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率74%。融点157−159℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65-3.79 (3H, m), 4.02-4.13 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 9.5 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 3.6 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 8.45 (1H, s), 10.27 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−フランカルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率74%。融点157−159℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65-3.79 (3H, m), 4.02-4.13 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 9.5 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 3.6 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 8.45 (1H, s), 10.27 (1H, s)。
実施例404
N−(2−シアノエチル)−4−(3−メチルベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−メチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率66%。融点113−114℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.81 (3H, m), 2.02-2.11 (1H, m), 2.13-2.48 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67-3.79 (3H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J =2.3 Hz, 9.5 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.54 (1H, s), 10.27 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(3−メチルベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−メチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率66%。融点113−114℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.81 (3H, m), 2.02-2.11 (1H, m), 2.13-2.48 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67-3.79 (3H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J =2.3 Hz, 9.5 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.54 (1H, s), 10.27 (1H, s)。
実施例405
N−(2−シアノエチル)−4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−メトキシ安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率82%。融点118−121(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.78 (3H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.12-2.43 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67-3.75 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.02-4.10 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.2 Hz and 9.3 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 8.53 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−メトキシ安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率82%。融点118−121(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.78 (3H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.12-2.43 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67-3.75 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.02-4.10 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.2 Hz and 9.3 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46-7.50 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 8.53 (1H, s)。
実施例406
N−(2−シアノエチル)−4−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとピバリン酸を用いて標題化合物を得た。収率87%。油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.31 (9H, s), 1.61-1.75 (3H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.63-3.75 (3H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 5.31 (1H, dd, J = 2.5 Hz and 9.3 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 8.40 (1H, s), 9.75 (1H, brs)。
N−(2−シアノエチル)−4−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとピバリン酸を用いて標題化合物を得た。収率87%。油状物。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.31 (9H, s), 1.61-1.75 (3H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.63-3.75 (3H, m), 3.99-4.06 (1H, m), 5.31 (1H, dd, J = 2.5 Hz and 9.3 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 8.40 (1H, s), 9.75 (1H, brs)。
実施例407
N−(2−シアノエチル)−4−(2−チエニルカルボニルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとチオフェン−2−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率88%。融点155−158℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.78 (3H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.12-2.45 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68-3.78 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.03-4.10 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.2 Hz and 9.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 3.7 Hz and 5.1 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 1.2 Hz and 5.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.2 Hz and 3.7 Hz), 8.45 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(2−チエニルカルボニルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとチオフェン−2−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率88%。融点155−158℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.78 (3H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.12-2.45 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68-3.78 (3H, m), 3.88 (3H, s), 4.03-4.10 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.2 Hz and 9.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 3.7 Hz and 5.1 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 1.2 Hz and 5.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.2 Hz and 3.7 Hz), 8.45 (1H, s)。
実施例408
4−(3−シアノベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−シアノ安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率84%。融点161−163℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.82 (3H, m), 1.99-2.26 (3H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.70-3.78 (3H, m), 4.04-4.12 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.4 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 8.11-8.17 (1H, m), 8.25-8.27 (1H, m), 8.51 (1H, s), 10.44 (1H, s)。
4−(3−シアノベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−シアノ安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率84%。融点161−163℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.82 (3H, m), 1.99-2.26 (3H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.70-3.78 (3H, m), 4.04-4.12 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.4 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81-7.86 (1H, m), 8.11-8.17 (1H, m), 8.25-8.27 (1H, m), 8.51 (1H, s), 10.44 (1H, s)。
実施例409
N−(2−シアノエチル)−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと4−メチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率74%。融点133−135℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.82 (3H, m), 2.00-2.36 (3H, m), 2.43 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.70-3.78 (3H, m), 4.02-4.12 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.5 Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.53 (1H, s), 10.28 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと4−メチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率74%。融点133−135℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.82 (3H, m), 2.00-2.36 (3H, m), 2.43 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.70-3.78 (3H, m), 4.02-4.12 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.5 Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.53 (1H, s), 10.28 (1H, s)。
実施例410
N−(2−シアノエチル)−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと4−メトキシ安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率82%。融点162−164℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.01-2.13 (2H, s), 2.15-2.36 (1H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68-3.78 (3H, m), 3.87 (3H, s), 4.02-4.12 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.5 Hz and 9.3 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.52 (1H, s), 10.24 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと4−メトキシ安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率82%。融点162−164℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.01-2.13 (2H, s), 2.15-2.36 (1H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.68-3.78 (3H, m), 3.87 (3H, s), 4.02-4.12 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.5 Hz and 9.3 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.52 (1H, s), 10.24 (1H, s)。
実施例411
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロペンチルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例402で得たN−(2−シアノエチル)−4−((シクロペンチルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率75%。融点180−181℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-2.07 (9H, m), 2.74-2.82 (3H, m), 3.69 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.72 (1H, br), 8.25 (1H, s), 9.51 (1H, s), 12.60 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロペンチルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例402で得たN−(2−シアノエチル)−4−((シクロペンチルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率75%。融点180−181℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-2.07 (9H, m), 2.74-2.82 (3H, m), 3.69 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.72 (1H, br), 8.25 (1H, s), 9.51 (1H, s), 12.60 (1H, s)。
実施例412
N−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例403で得たN−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率75%。融点(分解)260−265℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.5 Hz), 6.71-6.74 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.81 (1H, t, J =5.8 Hz), 10.49 (1H, s), 13.37 (1H, m)。
N−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例403で得たN−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率75%。融点(分解)260−265℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.5 Hz), 6.71-6.74 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.81 (1H, t, J =5.8 Hz), 10.49 (1H, s), 13.37 (1H, m)。
実施例413
N−(2−シアノエチル)−4−(3−メチルベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例404で得たN−(2−シアノエチル)−4−(3−メチルベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率82%。融点149−151℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.45 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.45 (1H, brs)。
N−(2−シアノエチル)−4−(3−メチルベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例404で得たN−(2−シアノエチル)−4−(3−メチルベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率82%。融点149−151℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.45 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.75 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.35-7.43 (3H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.52 (1H, s), 10.33 (1H, s), 10.45 (1H, brs)。
実施例414
N−(2−シアノエチル)−4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例405で得たN−(2−シアノエチル)−4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率55%。融点118−121℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.36-7.53 (3H, m), 7.84 (1H, brt, J = 5.8 Hz), 8.37 (1H, s), 10.44 (1H, s), 12.22 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例405で得たN−(2−シアノエチル)−4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率55%。融点118−121℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.36-7.53 (3H, m), 7.84 (1H, brt, J = 5.8 Hz), 8.37 (1H, s), 10.44 (1H, s), 12.22 (1H, s)。
実施例415
N−(2−シアノエチル)−4−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例406で得たN−(2−シアノエチル)−4−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率77%。融点165−166℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.33 (9H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.37 (1H, br), 8.35 (1H, s), 9.82 (1H, s), 10.53 (1H, br)。
N−(2−シアノエチル)−4−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例406で得たN−(2−シアノエチル)−4−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率77%。融点165−166℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.33 (9H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.37 (1H, br), 8.35 (1H, s), 9.82 (1H, s), 10.53 (1H, br)。
実施例416
N−(2−シアノエチル)−4−(2−チエニルカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例407で得たN−(2−シアノエチル)−4−(2−チエニルカルボニルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率77%。融点226−227℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.83 (1H, br), 8.29 (1H, s), 10.32 (1H, s), 12.77 (1H, m)。
N−(2−シアノエチル)−4−(2−チエニルカルボニルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例407で得たN−(2−シアノエチル)−4−(2−チエニルカルボニルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率77%。融点226−227℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m), 7.66-7.69 (1H, m), 7.83 (1H, br), 8.29 (1H, s), 10.32 (1H, s), 12.77 (1H, m)。
実施例417
N−(2−シアノエチル)−4−(3−シアノベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例408で得た4−(3−シアノベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率81%。融点248−249℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.08-8.17 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.63 (1H, s), 13.42 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(3−シアノベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例408で得た4−(3−シアノベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率81%。融点248−249℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.08-8.17 (2H, m), 8.25 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.84 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.63 (1H, s), 13.42 (1H, s)。
実施例418
N−(2−シアノエチル)−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例409で得たN−(2−シアノエチル)−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率86%。融点207−209℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.40 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (2H, t, J = 8.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.83 (1H, t, J = 6.6 Hz), 10.59 (1H, s), 13.35 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例409で得たN−(2−シアノエチル)−4−(4−メチルベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率86%。融点207−209℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.40 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (2H, t, J = 8.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.83 (1H, t, J = 6.6 Hz), 10.59 (1H, s), 13.35 (1H, s)。
実施例419
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例49aで得た4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−アミノプロピオニトリルを用い、標題化合物を得た。収率90%。融点143−144℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.72 (3H, m), 2.00-2.23 (3H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.64-3.73 (3H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 2.1 Hz and J = 9.3 Hz), 7.48-7.57 (3H, m), 7.95 (2H, td, J = 1.7 Hz and J = 6.6 Hz), 8.53 (1H, s)。
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例1と同様にして、参考例49aで得た4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−アミノプロピオニトリルを用い、標題化合物を得た。収率90%。融点143−144℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.72 (3H, m), 2.00-2.23 (3H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.64-3.73 (3H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 2.1 Hz and J = 9.3 Hz), 7.48-7.57 (3H, m), 7.95 (2H, td, J = 1.7 Hz and J = 6.6 Hz), 8.53 (1H, s)。
実施例420
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例419で得た4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率97%。融点186−187℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.52 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.57-7.62 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.23 (1H, s), 8.83 (1H, brs)。
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例419で得た4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率97%。融点186−187℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.52 (2H, q, J = 6.6 Hz), 7.57-7.62 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.23 (1H, s), 8.83 (1H, brs)。
実施例421
4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例386と同様にして、参考例49aで得た4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2,2,2−トリフルオロエチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率69%。融点153−154℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.63-1.79 (3H, m), 2.04-2.21 (3H, m), 4.04-4.15 (3H, m), 5.37 (1H, dd, J = 2.4 Hz and J = 9.6 Hz), 7.46-7.55 (5H, m), 7.95 (2H, dd, J = 1.6 Hz and J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, s)。
4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例386と同様にして、参考例49aで得た4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2,2,2−トリフルオロエチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率69%。融点153−154℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.63-1.79 (3H, m), 2.04-2.21 (3H, m), 4.04-4.15 (3H, m), 5.37 (1H, dd, J = 2.4 Hz and J = 9.6 Hz), 7.46-7.55 (5H, m), 7.95 (2H, dd, J = 1.6 Hz and J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, s)。
実施例422
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例421で得た4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率70%。融点203−206℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.08 (2H, q, J = 9.3 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.37 (1H, s), 9.12 (1H, brs)。
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例421で得た4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率70%。融点203−206℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.08 (2H, q, J = 9.3 Hz), 7.57-7.67 (3H, m), 7.89 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.37 (1H, s), 9.12 (1H, brs)。
実施例423
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例386と同様にして、参考例49aで得た4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−アミノエチルイソプロピルエーテルを用いて標題化合物を得た。収率91%。融点85−87℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.18 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.61-1.78 (4H, m), 2.04, (2H, d, J = 9.3Hz), 3.46 (1H, m), 3.58-3.75 (5H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 2.4 Hz and J = 9.3 Hz), 7.43-7.55 (3H, m), 7.96 (2H, d, J = 1.6 Hz and J = 8.0 Hz), 8.51 (1H, s)。
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例386と同様にして、参考例49aで得た4−(ベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−アミノエチルイソプロピルエーテルを用いて標題化合物を得た。収率91%。融点85−87℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.18 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.61-1.78 (4H, m), 2.04, (2H, d, J = 9.3Hz), 3.46 (1H, m), 3.58-3.75 (5H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 2.4 Hz and J = 9.3 Hz), 7.43-7.55 (3H, m), 7.96 (2H, d, J = 1.6 Hz and J = 8.0 Hz), 8.51 (1H, s)。
実施例424
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例423で得た4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率81%。融点121−122℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.63-3.83 (5H, m), 7.47-7.58 (3H, m), 8.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.49 (1H, s), 9.40 (1H, brs)。
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例423で得た4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率81%。融点121−122℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.63-3.83 (5H, m), 7.47-7.58 (3H, m), 8.02 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.49 (1H, s), 9.40 (1H, brs)。
実施例425
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−アミノエチルイソプロピルエーテルを用いて標題化合物を得た。収率88%。融点134−135℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.12 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.62 (3H, m), 2.06 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.20-2.24 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.57-3.76 (6H, m), 4.06 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 2.7 Hz and J = 9.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.58(1H, s)。
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−アミノエチルイソプロピルエーテルを用いて標題化合物を得た。収率88%。融点134−135℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.12 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.62 (3H, m), 2.06 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.20-2.24 (1H, m), 2.69 (3H, s), 3.57-3.76 (6H, m), 4.06 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 2.7 Hz and J = 9.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.58(1H, s)。
実施例426
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例425で得たN−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率82%。融点150−151℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.10 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.61 (3H, s), 3.40-3.63 (5H, m), 7.53 (1H, dd, J = 3.3 Hz and J = 5.5 Hz), 7.91-7.97 (2H, m), 8.18 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.40 (1H, s)。
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例425で得たN−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率82%。融点150−151℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.10 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.61 (3H, s), 3.40-3.63 (5H, m), 7.53 (1H, dd, J = 3.3 Hz and J = 5.5 Hz), 7.91-7.97 (2H, m), 8.18 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.40 (1H, s)。
実施例427
6−メチル−N−(3−(((2−(4−フルオロフェニルオキシ)エチル)アミノ)カルボニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−(4−フルオロフェニルオキシ)エチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率20%。融点188−190℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.64-1.80 (3H, m), 2.10 (11.2 Hz), 2.25-2.28 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.74 (1H, t, 9.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.00 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 2.8 Hz and J = 9.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03-8.06 (3H, m), 8.60 (1H, s)。
6−メチル−N−(3−(((2−(4−フルオロフェニルオキシ)エチル)アミノ)カルボニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−(4−フルオロフェニルオキシ)エチルアミンを用いて標題化合物を得た。収率20%。融点188−190℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.64-1.80 (3H, m), 2.10 (11.2 Hz), 2.25-2.28 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.74 (1H, t, 9.6 Hz), 4.07 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.00 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 2.8 Hz and J = 9.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03-8.06 (3H, m), 8.60 (1H, s)。
実施例428
6−メチル−N−(3−((2−(4−フルオロフェニルオキシ)エチル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例427で得た6−メチル−N−(3−(((2−(4−フルオロフェニルオキシ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率71%。融点200−201℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.55 (3H, s), 4.86 (2H, d, J =5.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (2H, t, 7.6 Hz), 7.93-7.96 (2H, m), 8.08 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.44 (1H, s)。
6−メチル−N−(3−((2−(4−フルオロフェニルオキシ)エチル)アミノ)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例427で得た6−メチル−N−(3−(((2−(4−フルオロフェニルオキシ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率71%。融点200−201℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.55 (3H, s), 4.86 (2H, d, J =5.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (2H, t, 7.6 Hz), 7.93-7.96 (2H, m), 8.08 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.44 (1H, s)。
実施例429
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−イソプロポキシプロピルアミンを用いて標題化合物を得た。収率90%。融点105−106℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.58-1.73 (3H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.52-3.68 (7H, m), 4.04 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.33 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.45 (1H, brs), 7.72 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.55 (1H, s)。
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−イソプロポキシプロピルアミンを用いて標題化合物を得た。収率90%。融点105−106℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.58-1.73 (3H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.52-3.68 (7H, m), 4.04 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.33 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.45 (1H, brs), 7.72 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.55 (1H, s)。
実施例430
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例429で得たN−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率79%。融点169−170℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.92 (4H, m), 2.65 (3H, s), 3.58-3.64 (6H, m), 7.28 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.65 (1H, brs), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.53 (1H, s)。
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例429で得たN−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率79%。融点169−170℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.20 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.92 (4H, m), 2.65 (3H, s), 3.58-3.64 (6H, m), 7.28 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.65 (1H, brs), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.53 (1H, s)。
実施例431
N−(3−(((2−(エチル(3−メチルフェニル)アミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とN−(2−アミノエチル)−N−エチル−m−トルイジンを用いて標題化合物を得た。収率93%。融点125−126℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.78 (4H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.61-3.76 (3H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 2.2 Hz and J = 11.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.56-6.68 (2H, m), 7.04-7.18 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s)。
N−(3−(((2−(エチル(3−メチルフェニル)アミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とN−(2−アミノエチル)−N−エチル−m−トルイジンを用いて標題化合物を得た。収率93%。融点125−126℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.78 (4H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.61-3.76 (3H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 2.2 Hz and J = 11.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.56-6.68 (2H, m), 7.04-7.18 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s)。
実施例432
N−(3−(((2−(エチル(3−メチルフェニル)アミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例431で得たN−(3−(((2−(エチル(3−メチルフェニル)アミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率86%。融点203−205℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.32-3.41 (6H, m), 6.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50-7.53 (1H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.51 (1H, brs)。
N−(3−(((2−(エチル(3−メチルフェニル)アミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例431で得たN−(3−(((2−(エチル(3−メチルフェニル)アミノ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率86%。融点203−205℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.32-3.41 (6H, m), 6.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.60-6.66 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.50-7.53 (1H, m), 7.92-7.96 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.51 (1H, brs)。
実施例433
N−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)−β−アラニンエチルエステル
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とβ−アラニンエチルエステル塩酸塩を用いて標題化合物を得た。収率97%。融点126−127℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.74 (3H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 2.64-2.69 (6H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.06 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 2.1 Hz and J = 11.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, brs), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.56 (1H, s)。
N−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)−β−アラニンエチルエステル
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とβ−アラニンエチルエステル塩酸塩を用いて標題化合物を得た。収率97%。融点126−127℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.61-1.74 (3H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 2.64-2.69 (6H, m), 3.67-3.79 (3H, m), 4.06 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 2.1 Hz and J = 11.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, brs), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.56 (1H, s)。
実施例434
N−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)−β−アラニンエチルエステル
実施例387と同様にして、実施例433で得たN−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)−β−アラニンエチルエステルを用いて標題化合物を得た。収率91%。融点228−229℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.56-2.69 (5H, m), 3.55 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.0, 2.7 Hz), 7.88-8.03 (2H, m), 8.30-8.48 (2H, m), 11.56 (1H, brs), 13.31 (1H, brs)。
N−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)−β−アラニンエチルエステル
実施例387と同様にして、実施例433で得たN−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)−β−アラニンエチルエステルを用いて標題化合物を得た。収率91%。融点228−229℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.56-2.69 (5H, m), 3.55 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.0, 2.7 Hz), 7.88-8.03 (2H, m), 8.30-8.48 (2H, m), 11.56 (1H, brs), 13.31 (1H, brs)。
実施例435
N−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)−β−アラニン
実施例434で得たN−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)−β−アラニンエチルエステル(207mg,0.6mmol)と2N水酸化ナトリウム水溶液(0.6ml)のTHF(1ml)−MeOH(0.5ml)溶液を室温で4時間攪拌した。混合物に6N塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸水素ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を再結晶(THF−ヘキサン)により精製し、標題化合物140mg(収率74%)を得た。融点246−247℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.49-2.56 (2H, m), 2.60 (3H, s), 3.43-3.54 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 3.8 Hz and J = 5.2 Hz), 7.92-793 (1H, m), 8.30 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.38 (1H, s)。
N−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)−β−アラニン
実施例434で得たN−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)−β−アラニンエチルエステル(207mg,0.6mmol)と2N水酸化ナトリウム水溶液(0.6ml)のTHF(1ml)−MeOH(0.5ml)溶液を室温で4時間攪拌した。混合物に6N塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸水素ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を再結晶(THF−ヘキサン)により精製し、標題化合物140mg(収率74%)を得た。融点246−247℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.49-2.56 (2H, m), 2.60 (3H, s), 3.43-3.54 (2H, m), 5.70 (1H, dd, J = 3.8 Hz and J = 5.2 Hz), 7.92-793 (1H, m), 8.30 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.38 (1H, s)。
実施例436
N−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)グリシンメチルエステル
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とグリシンメチルエステル塩酸塩を用いて標題化合物を得た。収率75%。融点115−118℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.75 (3H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.37 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, brs), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s), 11.53 (1H, brs)。
N−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)グリシンメチルエステル
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とグリシンメチルエステル塩酸塩を用いて標題化合物を得た。収率75%。融点115−118℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.75 (3H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.67 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.27 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.37 (1H, d, J = 11.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, brs), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s), 11.53 (1H, brs)。
実施例437
N−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)グリシンエチルエステル
実施例387と同様にして、実施例436で得たN−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)グリシンメチルエステルを用いて標題化合物を得た。収率75%。融点228−229℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 3.2 Hz and J = 5.9 Hz), 7.93 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.65 (1H, brs)。
N−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)グリシンエチルエステル
実施例387と同様にして、実施例436で得たN−((4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)グリシンメチルエステルを用いて標題化合物を得た。収率75%。融点228−229℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 3.2 Hz and J = 5.9 Hz), 7.93 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.65 (1H, brs)。
実施例438
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率76%。融点137−138℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.69 (3H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.66-3.75 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.56 (1H,s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率76%。融点137−138℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.69 (3H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.66-3.75 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.03 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.56 (1H,s)。
実施例439
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例438で得たN−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率51%。融点252−253℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.59 (3H, s), 3.34-3.39 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.77 (1H, brs), 7.51 (1H, dd, J = 2.9 Hz and J = 5.7 Hz), 7.85-7.98 (2H, m), 8.17 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.38 (1H, s), 11.56 (1H, brs), 13.27 (1H, brs)。
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例438で得たN−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率51%。融点252−253℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.59 (3H, s), 3.34-3.39 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.77 (1H, brs), 7.51 (1H, dd, J = 2.9 Hz and J = 5.7 Hz), 7.85-7.98 (2H, m), 8.17 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.38 (1H, s), 11.56 (1H, brs), 13.27 (1H, brs)。
参考例440
N−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と1−アミノ−3−フェニル−2−プロパノールを用いて標題化合物を得た。収率82%。融点130−131℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.76 (3H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.14-2.24 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.03 (1H, brs), 3.36-3.49 (1H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 5.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.34 (6H, m), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s), 11.61 (1H, brs)。
N−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と1−アミノ−3−フェニル−2−プロパノールを用いて標題化合物を得た。収率82%。融点130−131℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.76 (3H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.14-2.24 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.03 (1H, brs), 3.36-3.49 (1H, m), 3.64-3.77 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 5.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.34 (6H, m), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s), 11.61 (1H, brs)。
参考例441
N−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、参考例440で得たN−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率46%。融点184−185℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.58 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 7.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 7.7 Hz and 13.8 Hz), 3.15-3.27 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.67 (1H, brs), 5.00 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.17-7.26 (5H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.91-7.93 (2H, m), 8.09 (1H, brs), 8.39 (1H, s), 11.53 (1H, brs), 13.30 (1H, brs)。
N−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、参考例440で得たN−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率46%。融点184−185℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.58 (3H, s), 2.64 (1H, dd, J = 7.7 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 7.7 Hz and 13.8 Hz), 3.15-3.27 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.67 (1H, brs), 5.00 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.17-7.26 (5H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.91-7.93 (2H, m), 8.09 (1H, brs), 8.39 (1H, s), 11.53 (1H, brs), 13.30 (1H, brs)。
実施例442
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と1−アミノ−3−プロパノールを用いて標題化合物を得た。収率82%。融点145−149℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.70-1.82 (3H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.49-3.53 (1H, m), 3.60-3.75 (6H, m), 4.08 (1H, dd, J = 2.2 Hz and J = 10.0 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 2.2 Hz and J = 10.0 Hz), 7.15 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s), 11.67 (1H, brs)。
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と1−アミノ−3−プロパノールを用いて標題化合物を得た。収率82%。融点145−149℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.70-1.82 (3H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 2.66 (3H, s), 3.49-3.53 (1H, m), 3.60-3.75 (6H, m), 4.08 (1H, dd, J = 2.2 Hz and J = 10.0 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 2.2 Hz and J = 10.0 Hz), 7.15 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s), 11.67 (1H, brs)。
実施例443
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例442で得たN−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率46%。融点196−197℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.60-1.74 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.30-3.99 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.53 (1H, brs), 7.51 (1H, dd, J = 2.5 Hz and J = 5.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.33 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.38 (1H, s), 11.57 (1H, s)。
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例442で得たN−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率46%。融点196−197℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.60-1.74 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.30-3.99 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.53 (1H, brs), 7.51 (1H, dd, J = 2.5 Hz and J = 5.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93 (1H, brs), 8.33 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.38 (1H, s), 11.57 (1H, s)。
実施例444
N−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と1−アミノ−2,2−ジメチル−3−プロパノールを用いて標題化合物を得た。収率82%。融点172−173℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 0.96 (6H, s), 1.66-1.75 (3H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.30 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.70-3.76 (1H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 4.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 2.5 Hz and J = 9.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s), 11.68 (1H, brs)。
N−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と1−アミノ−2,2−ジメチル−3−プロパノールを用いて標題化合物を得た。収率82%。融点172−173℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 0.96 (6H, s), 1.66-1.75 (3H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.24 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.30 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.70-3.76 (1H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 4.39 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 2.5 Hz and J = 9.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s), 11.68 (1H, brs)。
実施例445
N−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例444で得たN−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率60%。融点217−218℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.83 (6H, s), 2.58 (3H, s), 3.14-3.20 (4H, m), 4.81 (1H, brs), 7.50-7.53 (1H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.23 (1H, brs), 8.40 (1H, s), 11.53 (1H, brs), 13.30 (1H, brs)。
N−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例444で得たN−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率60%。融点217−218℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.83 (6H, s), 2.58 (3H, s), 3.14-3.20 (4H, m), 4.81 (1H, brs), 7.50-7.53 (1H, m), 7.92-7.94 (2H, m), 8.23 (1H, brs), 8.40 (1H, s), 11.53 (1H, brs), 13.30 (1H, brs)。
参考例446
N−(3−(((2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エタノールを用いて標題化合物を得た。収率70%。融点138−140℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.63-1.73 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 3.89 (1H, ddd, J = 3.0 Hz and J = 6.9 Hz and J = 14.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.19 (1H, brs), 5.06 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 2.5 Hz and J = 11.5 Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.58 (1H, s), 11.60 (1H, brs)。
N−(3−(((2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−アミノ−1−(4−トリフルオロメチルフェニル)エタノールを用いて標題化合物を得た。収率70%。融点138−140℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.63-1.73 (3H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.12-2.23 (1H, m), 3.49-3.61 (1H, m), 3.66-3.74 (1H, m), 3.89 (1H, ddd, J = 3.0 Hz and J = 6.9 Hz and J = 14.3 Hz), 4.06 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.19 (1H, brs), 5.06 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 2.5 Hz and J = 11.5 Hz), 7.31-7.37 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.58 (1H, s), 11.60 (1H, brs)。
参考例447
N−(3−(((2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、参考例446で得たN−(3−(((2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率30%。融点250−251℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.59 (3H, s), 3.44-3.56 (2H, m), 4.91 (1H, brs), 5.82 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.92-7.93 (2H, m), 8.16 (1H, brs), 8.38 (1H, s), 11.49 (1H, brs), 13.29 (1H, brs)。
N−(3−(((2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、参考例446で得たN−(3−(((2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−2−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率30%。融点250−251℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.59 (3H, s), 3.44-3.56 (2H, m), 4.91 (1H, brs), 5.82 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.92-7.93 (2H, m), 8.16 (1H, brs), 8.38 (1H, s), 11.49 (1H, brs), 13.29 (1H, brs)。
実施例448
N−(3−(((2−フルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−フルオロエチルアミン塩酸塩を用いて標題化合物を得た。収率84%。融点167−168℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.56-1.84 (3H, m), 1.98-2.31 (3H, m), 2.69 (3H, s), 3.67-3.80 (2H, m), 3.85 (1H, q, J = 5.2 Hz), 4.08 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.53 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.69 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 9.6, 2.2 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.58 (1H, s), 11.61 (1H, brs)。
N−(3−(((2−フルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−フルオロエチルアミン塩酸塩を用いて標題化合物を得た。収率84%。融点167−168℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.56-1.84 (3H, m), 1.98-2.31 (3H, m), 2.69 (3H, s), 3.67-3.80 (2H, m), 3.85 (1H, q, J = 5.2 Hz), 4.08 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.53 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.69 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 9.6, 2.2 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.58 (1H, s), 11.61 (1H, brs)。
実施例449
N−(3−(((2−フルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例448で得たN−(3−(((2−フルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率50%。融点220−221℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.33 (3H, s), 3.56 (1H, q, J = 5.2 Hz), 3.65 (1H, q, J = 5.2 Hz), 4.48 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.63 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 5.5, 3.3 Hz), 7.92-7.97 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.52 (1H, brs), 11.54 (1H, brs), 13.34 (1H, brs)。
N−(3−(((2−フルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例448で得たN−(3−(((2−フルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率50%。融点220−221℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.33 (3H, s), 3.56 (1H, q, J = 5.2 Hz), 3.65 (1H, q, J = 5.2 Hz), 4.48 (1H, t, J = 5.2 Hz), 4.63 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 5.5, 3.3 Hz), 7.92-7.97 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.52 (1H, brs), 11.54 (1H, brs), 13.34 (1H, brs)。
実施例450
N−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−アミノ−2−ジメチルプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率60%。融点159−160℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44 (6H, s), 1.61-1.80 (3H, m), 2.01-2.30 (3H, m), 2.69 (3H, s), 3.63 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.67-3.79 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 9.6, 2.2 Hz), 7.22 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.59 (1H, s), 11.51 (1H, brs)。
N−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
参考例386と同様にして、参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−アミノ−2−ジメチルプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率60%。融点159−160℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44 (6H, s), 1.61-1.80 (3H, m), 2.01-2.30 (3H, m), 2.69 (3H, s), 3.63 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.67-3.79 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 9.6, 2.2 Hz), 7.22 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.59 (1H, s), 11.51 (1H, brs)。
実施例451
N−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例450で得たN−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率50%。融点250−251℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.58-1.80 (3H, m), 1.97-2.30 (3H, m), 2.49 (2H, qt, J = 10.7, 6.8 Hz), 2.70 (3H, s), 3.65-3.81 (1H, m), 3.74 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 12.0, 2.6 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 7.10 (1H, brs, J = 6.0, 6.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s), 11.57 (1H, brs)。
N−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例387と同様にして、実施例450で得たN−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。収率50%。融点250−251℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.58-1.80 (3H, m), 1.97-2.30 (3H, m), 2.49 (2H, qt, J = 10.7, 6.8 Hz), 2.70 (3H, s), 3.65-3.81 (1H, m), 3.74 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.07 (1H, dd, J = 12.0, 2.6 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 7.10 (1H, brs, J = 6.0, 6.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.57 (1H, s), 11.57 (1H, brs)。
実施例452
N−(3−(((2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
1)tert−ブチル (2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)カーバメート
システアミン塩酸塩(10g,88.0mmol)の1,4−ジオキサン(100ml)懸濁液に水素化ナトリウム(60%油性、7.04g,176mmol)を加えて30分間攪拌した。次いで、2−クロロピリジン(10.5g,72.9mmol)を加えて110℃で19時間加熱攪拌した。反応液を飽和重曹水と酢酸エチルで希釈し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(23g,106mmol)を加えて4.5時間攪拌した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1−3:1)で精製して、標題化合物12.3g(収率55%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (9H, s), 3.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3.50 (2H, m), 5.34 (1H, brs), 6.99 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 4.8 Hz)。
2)N−(3−(((2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
1)で得たtert−ブチル (2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)カーバメート(0.61g,2.4mmol)を濃塩酸(4ml)に溶解して30分間攪拌した。反応液を減圧乾固し、2−(ピリジン−2−イルチオ)エタナミン・2塩酸塩を得た。本化合物と参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)とDMF(10ml)との混合液に、WSC(0.41g,2.4mmol)、HOBt(0.32g,2.4mmol)およびトリエチルアミン(0.33ml,2.4mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去して、標題化合物0.25g(収率28%)を油状物として得た。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 3.83 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.55 (2H, m), 7.86 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.50-8.58 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.74 (1H, s)。
N−(3−(((2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
1)tert−ブチル (2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)カーバメート
システアミン塩酸塩(10g,88.0mmol)の1,4−ジオキサン(100ml)懸濁液に水素化ナトリウム(60%油性、7.04g,176mmol)を加えて30分間攪拌した。次いで、2−クロロピリジン(10.5g,72.9mmol)を加えて110℃で19時間加熱攪拌した。反応液を飽和重曹水と酢酸エチルで希釈し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(23g,106mmol)を加えて4.5時間攪拌した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1−3:1)で精製して、標題化合物12.3g(収率55%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (9H, s), 3.30 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3.50 (2H, m), 5.34 (1H, brs), 6.99 (1H, dd, J = 8.4, 6.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 4.8 Hz)。
2)N−(3−(((2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
1)で得たtert−ブチル (2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)カーバメート(0.61g,2.4mmol)を濃塩酸(4ml)に溶解して30分間攪拌した。反応液を減圧乾固し、2−(ピリジン−2−イルチオ)エタナミン・2塩酸塩を得た。本化合物と参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)とDMF(10ml)との混合液に、WSC(0.41g,2.4mmol)、HOBt(0.32g,2.4mmol)およびトリエチルアミン(0.33ml,2.4mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去して、標題化合物0.25g(収率28%)を油状物として得た。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 3.83 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.55 (2H, m), 7.86 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.50-8.58 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.74 (1H, s)。
実施例453
N−(3−(((2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例452で得たN−(3−(((2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.25g,0.55mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.32g,1.66mmol)およびエタノール(10ml)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.16g(収率88%)を得た。融点162−163℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 3.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60-7.75 (2H, m), 8.07 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.42-8.50 (1H, m), 8.65-8.80 (2H, m), 11.60 (1H, s), 13.33 (1H, s)。
N−(3−(((2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例452で得たN−(3−(((2−(ピリジン−2−イルチオ)エチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.25g,0.55mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.32g,1.66mmol)およびエタノール(10ml)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.16g(収率88%)を得た。融点162−163℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 3.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.55-3.65 (2H, m), 7.10-7.20 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60-7.75 (2H, m), 8.07 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.42-8.50 (1H, m), 8.65-8.80 (2H, m), 11.60 (1H, s), 13.33 (1H, s)。
実施例454
N−(3−(((3−tert−ブトキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および3−tert−ブトキシプロピルアミン塩酸塩(0.40g,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)、HOBt(0.32g,2.4mmol)およびトリエチルアミン(0.33ml,2.4mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.76g(収率87%)を結晶として得た。融点101−103℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.25 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.59 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.60-3.80 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.85 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.54 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.77 (1H, s)。
N−(3−(((3−tert−ブトキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および3−tert−ブトキシプロピルアミン塩酸塩(0.40g,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)、HOBt(0.32g,2.4mmol)およびトリエチルアミン(0.33ml,2.4mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.76g(収率87%)を結晶として得た。融点101−103℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.25 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.59 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.60-3.80 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.85 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.54 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.77 (1H, s)。
実施例455
N−(3−(((3−tert−ブトキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例454で得たN−(3−(((3−tert−ブトキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.71g,1.65mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.31g,1.65mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を50℃で8時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2)で精製し、析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.42g(収率74%)を得た。融点193−194℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.15 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30-8.40 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 6.0 Hz), 11.62 (1H, s), 13.27 (1H, s)。
N−(3−(((3−tert−ブトキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例454で得たN−(3−(((3−tert−ブトキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.71g,1.65mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.31g,1.65mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を50℃で8時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2)で精製し、析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.42g(収率74%)を得た。融点193−194℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.15 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 7.60-7.75 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30-8.40 (1H, m), 8.38 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 6.0 Hz), 11.62 (1H, s), 13.27 (1H, s)。
実施例456
N−(3−(((シアノプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.64g,2.0mmol)と4−アミノブチロニトリル塩酸塩(0.347g,2.88mmol)とのDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)、HOBt(0.32g,2.4mmol)およびトリエチルアミン(0.54ml,3.9mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2)で精製し、析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.31g(収率41%)を結晶として得た。融点155−157℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.61 (1H, s)。
N−(3−(((シアノプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.64g,2.0mmol)と4−アミノブチロニトリル塩酸塩(0.347g,2.88mmol)とのDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)、HOBt(0.32g,2.4mmol)およびトリエチルアミン(0.54ml,3.9mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2)で精製し、析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.31g(収率41%)を結晶として得た。融点155−157℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.00-7.10 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.61 (1H, s)。
実施例457
N−(3−(((シアノプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例456で得たN−(3−(((シアノプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.27g,0.71mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.27g,1.41mmol)およびエタノール(15ml)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.20g(収率95%)を得た。融点231−233℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.53 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.37 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.41 (1H, s), 8.55-8.75 (1H, m), 8.76 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.61 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
N−(3−(((シアノプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例456で得たN−(3−(((シアノプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.27g,0.71mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.27g,1.41mmol)およびエタノール(15ml)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.20g(収率95%)を得た。融点231−233℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.53 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.37 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.65-7.75 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.41 (1H, s), 8.55-8.75 (1H, m), 8.76 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.61 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
実施例458
N−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および参考例57aで得た2−シアノ−2−メチルプロピルアミン(0.40g,4.0mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.63g(収率79%)を結晶として得た。融点138−140℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44 (6H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.65 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 5.39 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.61 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.56 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および参考例57aで得た2−シアノ−2−メチルプロピルアミン(0.40g,4.0mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.63g(収率79%)を結晶として得た。融点138−140℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44 (6H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.65 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 5.39 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.61 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.56 (1H, s)。
実施例459
N−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例458で得たN−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド(0.59g,1.49mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.57g,2.98mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で12時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.29g(収率62%)を得た。融点238−240℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.34 (6H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.65-8.75 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 5.0 Hz), 11.54 (1H, s), 13.41 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例458で得たN−(3−(((2−シアノ−2−メチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド(0.59g,1.49mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.57g,2.98mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で12時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.29g(収率62%)を得た。融点238−240℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.34 (6H, s), 3.50 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.65-8.75 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 5.0 Hz), 11.54 (1H, s), 13.41 (1H, s)。
参考例460
N−(3−(((2−シアノ−2−メチル−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および3−アミノ−2−ベンジル−2−メチルプロパンニトリル(0.52g,3.0mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.90g(収率95%)を結晶として得た。融点187−190℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.25 (3H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.05 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.60-3.85 (3H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 5.39 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 11.55 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノ−2−メチル−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および3−アミノ−2−ベンジル−2−メチルプロパンニトリル(0.52g,3.0mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.90g(収率95%)を結晶として得た。融点187−190℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.25 (3H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.05 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.60-3.85 (3H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 5.39 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 11.55 (1H, s)。
参考例461
N−(3−(((2−シアノ−2−メチル−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例460で得たN−(3−(((2−シアノ−2−メチル−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.86g,1.82mmol)のエタノール−クロロホルム(15−15ml)溶液にp−トルエンスルホン酸・1水和物(0.69g,3.64mmol)を加えて、60℃で7時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.54g(収率76%)を結晶として得た。融点196−197℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.26 (3H, s), 2.84 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.03 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 7.25-7.40 (5H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.45 (1H, s), 8.70-8.80 (2H, m), 11.54 (1H, s), 13.43 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノ−2−メチル−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例460で得たN−(3−(((2−シアノ−2−メチル−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.86g,1.82mmol)のエタノール−クロロホルム(15−15ml)溶液にp−トルエンスルホン酸・1水和物(0.69g,3.64mmol)を加えて、60℃で7時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.54g(収率76%)を結晶として得た。融点196−197℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.26 (3H, s), 2.84 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.03 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.50-3.60 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 7.25-7.40 (5H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.05-8.15 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.45 (1H, s), 8.70-8.80 (2H, m), 11.54 (1H, s), 13.43 (1H, s)。
実施例462
4−(((4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸エチル
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.27g,4.0mmol)および4−アミノブタン酸エチル・塩酸塩(0.74g,4.4mmol)のDMF(20ml)溶液に、WSC(0.825g,4.8mmol)とHOBt(0.65g,4.8mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、標題化合物0.88g(収率46%)を結晶として得た。融点114−115℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.80 (3H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 5.35-5.40 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 8.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.56 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 11.69 (1H, s)。
4−(((4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸エチル
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.27g,4.0mmol)および4−アミノブタン酸エチル・塩酸塩(0.74g,4.4mmol)のDMF(20ml)溶液に、WSC(0.825g,4.8mmol)とHOBt(0.65g,4.8mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、標題化合物0.88g(収率46%)を結晶として得た。融点114−115℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.80 (3H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 5.35-5.40 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 8.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.56 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 11.69 (1H, s)。
実施例463
4−(((4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸エチル
実施例462で得た4−(((4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸エチル(0.84g,1.96mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.74g,3.91mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2)で精製して、析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.55g(収率81%)を得た。融点179−180℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.40 (1H, s), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 11.62 (1H, s), 13.30 (1H, s)。
4−(((4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸エチル
実施例462で得た4−(((4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸エチル(0.84g,1.96mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.74g,3.91mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2)で精製して、析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.55g(収率81%)を得た。融点179−180℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-1.90 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.40 (1H, s), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 3.6 Hz), 11.62 (1H, s), 13.30 (1H, s)。
実施例464
4−(((4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸
実施例463で得た4−(((4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸エチル(0.40g,1.16mmol)、エタノール(5ml)およびテトラヒドロフラン(3ml)の混合液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.63ml,4.63mmol)を加えて室温で4.5時間攪拌した。反応液に1規定塩酸(4.63ml)を加えて中和し、減圧濃縮した。析出した結晶に水を加えて濾取し、標題化合物0.36g(収率98%)を得た。融点227−228℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.70-1.90 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.67 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.62 (1H, s), 12.06 (1H, s), 13.30 (1H, s)。
4−(((4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸
実施例463で得た4−(((4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−イル)カルボニル)アミノ)ブタン酸エチル(0.40g,1.16mmol)、エタノール(5ml)およびテトラヒドロフラン(3ml)の混合液に、1規定水酸化ナトリウム水溶液(4.63ml,4.63mmol)を加えて室温で4.5時間攪拌した。反応液に1規定塩酸(4.63ml)を加えて中和し、減圧濃縮した。析出した結晶に水を加えて濾取し、標題化合物0.36g(収率98%)を得た。融点227−228℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.70-1.90 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.67 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.40-8.55 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.62 (1H, s), 12.06 (1H, s), 13.30 (1H, s)。
実施例465
N−(3−(((2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および2−アミノ−2−メチルプロパノール(0.21g,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で17時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.53g(収率75%)を結晶として得た。融点194−195℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (6H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.95 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 9.9, 1.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.59 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.54 (1H, s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および2−アミノ−2−メチルプロパノール(0.21g,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で17時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.53g(収率75%)を結晶として得た。融点194−195℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (6H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.95 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.35 (1H, dd, J = 9.9, 1.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.40-7.50 (1H, m), 7.87 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.59 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.54 (1H, s)。
実施例466
N−(3−(((2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例465で得たN−3−(((2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.54g,1.39mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.53g,2.79mmol)およびエタノール(10ml)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−1:4)で精製して、標題化合物0.27g(収率64%)を得た。融点193−195℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.37 (6H, s), 3.45 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.10-5.22 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.60-7.75 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.50 (1H, s), 13.27 (1H, s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例465で得たN−3−(((2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.54g,1.39mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.53g,2.79mmol)およびエタノール(10ml)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2−1:4)で精製して、標題化合物0.27g(収率64%)を得た。融点193−195℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.37 (6H, s), 3.45 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.10-5.22 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.60-7.75 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 4.5 Hz), 11.50 (1H, s), 13.27 (1H, s)。
実施例467
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および3−ヒドロキシプロピルアミン(0.15ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.74g(収率99%)を結晶として得た。融点139−140℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.50-1.90 (5H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.64 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.65-3.80 (2H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.10-7.25 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 11.1, 6.3 Hz), 7.86 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.58 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 11.62 (1H, s)。
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および3−ヒドロキシプロピルアミン(0.15ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.74g(収率99%)を結晶として得た。融点139−140℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.50-1.90 (5H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.64 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.65-3.80 (2H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.10-7.25 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 11.1, 6.3 Hz), 7.86 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.58 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 11.62 (1H, s)。
実施例468
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例467で得たN−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.70g,1.87mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.71g,3.75mmol)およびエタノール(15ml)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物0.42g(収率77%)を得た。融点209−211℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.60-1.80 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.06 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.39 (1H, s), 8.35-8.50 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.63 (1H, s), 13.28 (1H, s)。
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例467で得たN−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.70g,1.87mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.71g,3.75mmol)およびエタノール(15ml)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物0.42g(収率77%)を得た。融点209−211℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.60-1.80 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 4.50-4.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.06 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.39 (1H, s), 8.35-8.50 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 11.63 (1H, s), 13.28 (1H, s)。
実施例469
N−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノール(0.25g,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で21時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.69g(収率86%)を結晶として得た。融点189−190℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 0.96 (6H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 5.37 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, s), 8.65-8.75 (1H, m), 11.57 (1H, s)。
N−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノール(0.25g,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で21時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.69g(収率86%)を結晶として得た。融点189−190℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 0.96 (6H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.25 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.31 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.65-3.80 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 5.37 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.59 (1H, s), 8.65-8.75 (1H, m), 11.57 (1H, s)。
実施例470
N−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例469で得たN−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.64g,1.59mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.61g,3.19mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:3)で精製し、析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.36g(収率71%)を得た。融点217−218℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 0.84 (6H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 4.77 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.67 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.2 Hz), 11.57 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
N−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例469で得たN−(3−(((3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.64g,1.59mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.61g,3.19mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:3)で精製し、析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.36g(収率71%)を得た。融点217−218℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 0.84 (6H, s), 3.10-3.30 (4H, m), 4.77 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.67 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 4.2 Hz), 11.57 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
実施例471
N−(3−(((2−ヒドロキシブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および2−ヒドロキシブチルアミン(0.23ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.76g(収率98%)を結晶として得た。融点160−161℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.80 (5H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 5.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.20-7.35 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.5, 4.8 Hz), 7.87 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 11.65 (1H, s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および2−ヒドロキシブチルアミン(0.23ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.76g(収率98%)を結晶として得た。融点160−161℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.01 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.80 (5H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 5.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.20-7.35 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.5, 4.8 Hz), 7.87 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 4.8 Hz), 11.65 (1H, s)。
実施例472
N−(3−(((2−ヒドロキシブチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例471で得たN−(3−(((2−ヒドロキシブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.72g,1.86mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.71g,3.69mmol)およびエタノール(15ml)の混合物を60℃で3.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物0.41g(収率73%)を得た。融点202−203℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 0.91 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.15-2.55 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 8.00-8.20 (3H, m), 8.41 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 5.7 Hz), 11.60 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシブチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例471で得たN−(3−(((2−ヒドロキシブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.72g,1.86mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.71g,3.69mmol)およびエタノール(15ml)の混合物を60℃で3.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物0.41g(収率73%)を得た。融点202−203℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 0.91 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.15-2.55 (2H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.50-3.65 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 8.00-8.20 (3H, m), 8.41 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 5.7 Hz), 11.60 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
参考例473
N−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピルアミン(0.36g,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.88g(収率98%)を結晶として得た。融点132−134℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.70 (1H, brs), 2.81 (1H, dd, J = 13.5, 8.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 13.5, 5.4 Hz), 3.35-3.50 (1H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 5.35 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 4.2 Hz), 11.64 (1H, s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピルアミン(0.36g,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.88g(収率98%)を結晶として得た。融点132−134℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.70 (1H, brs), 2.81 (1H, dd, J = 13.5, 8.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 13.5, 5.4 Hz), 3.35-3.50 (1H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 5.35 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.86 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.57 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 4.2 Hz), 11.64 (1H, s)。
参考例474
N−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例473で得たN−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.83g,1.85mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.70g,3.69mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.55g(収率82%)を得た。融点180−181℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.60-2.70 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.15-7.40 (5H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.59 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例473で得たN−(3−(((2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.83g,1.85mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.70g,3.69mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルカラムに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.55g(収率82%)を得た。融点180−181℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.60-2.70 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.15-7.40 (5H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.15-8.20 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 11.59 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
実施例475
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(0.31g,3.0mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:5)で精製して、標題化合物0.65g(収率81%)を結晶として得た。融点138−139℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.31 (6H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 1.82 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.00-2.15 (1H, m), 3.64 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.86 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.55 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 11.73 (1H, s)。
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.63g,2.0mmol)および4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(0.31g,3.0mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:5)で精製して、標題化合物0.65g(収率81%)を結晶として得た。融点138−139℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.31 (6H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 1.82 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.00-2.15 (1H, m), 3.64 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.86 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.55 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 3.9 Hz), 11.73 (1H, s)。
実施例476
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例475で得たN−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.60g,1.49mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.57g,2.99mmol)およびエタノール(10ml)の混合物を60℃で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物0.37g(収率80%)を得た。融点193−194℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.15 (6H, s), 1.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.30-3.50 (2H, m), 4.44 (1H, s), 7.65-7.75 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.39 (1H, s), 8.35-8.45 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.63 (1H, s), 13.27 (1H, s)。
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例475で得たN−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.60g,1.49mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.57g,2.99mmol)およびエタノール(10ml)の混合物を60℃で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物0.37g(収率80%)を得た。融点193−194℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.15 (6H, s), 1.65 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.30-3.50 (2H, m), 4.44 (1H, s), 7.65-7.75 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.39 (1H, s), 8.35-8.45 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.63 (1H, s), 13.27 (1H, s)。
実施例477
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)および2−(2−イソプロピル)エチルアミン(0.29ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去し、標題化合物0.80g(収率96%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.20 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.55-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.65-3.80 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 8.49 (1H, s), 9.11 (1H, s), 10.58 (1H, s)。
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)および2−(2−イソプロピル)エチルアミン(0.29ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去し、標題化合物0.80g(収率96%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.20 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.55-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.65-3.80 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.37 (1H, dd, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 8.49 (1H, s), 9.11 (1H, s), 10.58 (1H, s)。
実施例478
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例477で得たN−[3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−メチルニコチンアミド(0.80g,1.93mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.73g,3.85mmol)およびエタノール(15ml)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3−酢酸エチル)で精製して、標題化合物0.48g(収率75%)を得た。融点168−169℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.08 (6H, d, J = 7.5 Hz), 2.56 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 3.50-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05-8.15 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.30-8.40 (1H, m), 8.92 (1H, s), 10.67 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例477で得たN−[3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−6−メチルニコチンアミド(0.80g,1.93mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.73g,3.85mmol)およびエタノール(15ml)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3−酢酸エチル)で精製して、標題化合物0.48g(収率75%)を得た。融点168−169℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 1.08 (6H, d, J = 7.5 Hz), 2.56 (3H, s), 3.40-3.50 (2H, m), 3.50-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05-8.15 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.30-8.40 (1H, m), 8.92 (1H, s), 10.67 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
実施例479
6−メチル−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)および2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.19ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.51g(収率62%)を結晶として得た。融点132−133℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.65-3.80 (1H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 5.37 (1H, dd, J = 9.6, 2.7 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.52 (1H, s), 9.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.27 (1H, s)。
6−メチル−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)および2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.19ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.51g(収率62%)を結晶として得た。融点132−133℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.65-3.80 (1H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 5.37 (1H, dd, J = 9.6, 2.7 Hz), 7.10-7.20 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.52 (1H, s), 9.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.27 (1H, s)。
実施例480
6−メチル−N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例479で得た6−メチル−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(0.48g,1.17mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.44g,2.33mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:4)で精製して、標題化合物0.30g(収率79%)を得た。融点218−219℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.57 (3H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, s),8.92 (1H, s), 9.00-9.20 (1H, m), 10.41 (1H, s), 13.34 (1H, s)。
6−メチル−N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
実施例479で得た6−メチル−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド(0.48g,1.17mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.44g,2.33mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:4)で精製して、標題化合物0.30g(収率79%)を得た。融点218−219℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.57 (3H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.34 (1H, s),8.92 (1H, s), 9.00-9.20 (1H, m), 10.41 (1H, s), 13.34 (1H, s)。
実施例481
6−メチル−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.50g,1.5mmol)および3,3,3−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩(0.22g,1.5mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.31g,1.8mmol)とHOBt(0.24g,1.8mmol)とトリエチルアミン(0.42ml,3.0mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去した。析出した結晶にヘキサン−ジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.45g(収率71%)を結晶として得た。融点147−148℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.70 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 5.30-5.40 (1H, m), 7.05-7.20 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.50 (1H, s), 9.10 (1H, s), 10.42 (1H, s)。
6−メチル−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.50g,1.5mmol)および3,3,3−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩(0.22g,1.5mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.31g,1.8mmol)とHOBt(0.24g,1.8mmol)とトリエチルアミン(0.42ml,3.0mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去した。析出した結晶にヘキサン−ジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.45g(収率71%)を結晶として得た。融点147−148℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 2.64 (3H, s), 3.70 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 5.30-5.40 (1H, m), 7.05-7.20 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 8.50 (1H, s), 9.10 (1H, s), 10.42 (1H, s)。
実施例482
6−メチル−N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
実施例481で得た6−メチル−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド(0.41g,0.96mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.37g,1.93mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.30g(収率93%)を得た。融点196−197℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.56 (3H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 3.53 (2H, q, J = 5.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 8.92 (1H, s), 10.61 (1H, s), 13.37 (1H, s)。
6−メチル−N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
実施例481で得た6−メチル−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド(0.41g,0.96mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.37g,1.93mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.30g(収率93%)を得た。融点196−197℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.56 (3H, s), 2.50-2.70 (2H, m), 3.53 (2H, q, J = 5.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 8.92 (1H, s), 10.61 (1H, s), 13.37 (1H, s)。
実施例483
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)および3−アミノプロピオンニトリル(0.18ml,2.4mmol)のDMF(15ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.60g(収率86%)を結晶として得た。融点118−120℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65-3.80 (3H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 9.3, 2.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.50 (1H, s), 9.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.34 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)および3−アミノプロピオンニトリル(0.18ml,2.4mmol)のDMF(15ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.60g(収率86%)を結晶として得た。融点118−120℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65-3.80 (3H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 9.3, 2.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.50 (1H, s), 9.09 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.34 (1H, s)。
実施例484
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド
実施例483で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(0.62g,1.62mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.62g,3.24mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5−酢酸エチル)で精製して、標題化合物0.34g(収率70%)を得た。融点201−203℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.56 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05-8.15 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.78-8.90 (1H, m), 8.92 (1H, s), 10.58 (1H, s), 13.37 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド
実施例483で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(0.62g,1.62mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.62g,3.24mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:5−酢酸エチル)で精製して、標題化合物0.34g(収率70%)を得た。融点201−203℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.56 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05-8.15 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.78-8.90 (1H, m), 8.92 (1H, s), 10.58 (1H, s), 13.37 (1H, s)。
実施例485
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)および2−アミノエタノール(0.14ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.70g(収率94%)を結晶として得た。融点140−140℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.62 (2H, q, J = 5.1 Hz), 3.65-4.80 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.20-7.40 (2H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.49 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.48 (1H, s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)および2−アミノエタノール(0.14ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.70g(収率94%)を結晶として得た。融点140−140℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.62 (2H, q, J = 5.1 Hz), 3.65-4.80 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.20-7.40 (2H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.49 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.48 (1H, s)。
実施例486
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例485で得たN−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.65g,1.74mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.66g,3.48mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物0.39g(収率77%)を得た。融点233−235℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.56 (3H, s), 3.36 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.52 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.75-4.85 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.30-8.40 (1H, m), 8.91 (1H, s), 10.71 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
N−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例485で得たN−(3−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.65g,1.74mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.66g,3.48mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルから再結晶して、標題化合物0.39g(収率77%)を得た。融点233−235℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.56 (3H, s), 3.36 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.52 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.75-4.85 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.30 (1H, s), 8.30-8.40 (1H, m), 8.91 (1H, s), 10.71 (1H, s), 13.31 (1H, s)。
実施例487
4−クロロ−N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
参考例59aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.70g,2.0mmol)および3−アミノプロピオニトリル(0.18ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧留去し、少量のシリカゲルに通して減圧留去して、標題化合物0.58g(収率72%)を結晶として得た。融点218−219℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.95 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.75 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.35-5.40 (1H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.51 (1H, s)。
4−クロロ−N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
参考例59aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.70g,2.0mmol)および3−アミノプロピオニトリル(0.18ml,2.4mmol)のDMF(10ml)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)とを加えて室温で24時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後,減圧留去し、少量のシリカゲルに通して減圧留去して、標題化合物0.58g(収率72%)を結晶として得た。融点218−219℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.95 (3H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.75 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.70-3.80 (1H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 5.35-5.40 (1H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.51 (1H, s)。
実施例488
4−クロロ−N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例487で得た4−クロロ−N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド(0.55g,1.37mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.52g,2.74mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物0.40g(収率92%)を得た。融点261−263℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.81 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.74 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.75-8.85 (1H, m), 11.56 (1H, s), 13.40 (1H, s)。
4−クロロ−N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例487で得た4−クロロ−N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド(0.55g,1.37mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.52g,2.74mmol)およびエタノール(20ml)の混合物を60℃で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶をエタノールから再結晶して、標題化合物0.40g(収率92%)を得た。融点261−263℃。
1H-NMR (d6-DMSO):δ 2.81 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.74 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.75-8.85 (1H, m), 11.56 (1H, s), 13.40 (1H, s)。
実施例489
N−(2−シアノエチル)−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例410で得たN−(2−シアノエチル)−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率75%。融点199−200℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.85 (3H, s), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.54 (1H, s), 13.36 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例410で得たN−(2−シアノエチル)−4−(4−メトキシベンゾイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率75%。融点199−200℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.85 (3H, s), 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 10.54 (1H, s), 13.36 (1H, s)。
実施例490
N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと4−トリフルオロメチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率83%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.62-1.81 (3H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72-3.81 (3H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.5 Hz and 9.3 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.53 (1H, s), 10.44 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと4−トリフルオロメチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率83%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.62-1.81 (3H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72-3.81 (3H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.5 Hz and 9.3 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.53 (1H, s), 10.44 (1H, s)。
実施例491
N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−トリフルオロメチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率67%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.62-1.81 (3H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72-3.81 (3H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.5 Hz and 9.3 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.53 (1H, s), 10.44 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−トリフルオロメチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率67%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.62-1.81 (3H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72-3.81 (3H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.5 Hz and 9.3 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.53 (1H, s), 10.44 (1H, s)。
実施例492
N−(2−シアノエチル)−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例490で得たN−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率82%。融点245−246℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.37 (1H, s), 8.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.74 (1H, s), 13.45 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例490で得たN−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−((4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率82%。融点245−246℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.37 (1H, s), 8.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.74 (1H, s), 13.45 (1H, s)。
実施例493
N−(2−シアノエチル)−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例491で得たN−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率83%。融点188−190℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.86 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.13-8.20 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.86 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.71 (1H, s), 13.44 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例491で得たN−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−((3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率83%。融点188−190℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.86 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.13-8.20 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.86 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.71 (1H, s), 13.44 (1H, s)。
実施例494
4−((5−ブロモ−2−フロイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと5−ブロモフラン−2−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率87%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.76 (3H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.66-3.78 (3H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.15 (1H, s)。
4−((5−ブロモ−2−フロイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと5−ブロモフラン−2−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率87%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.76 (3H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.66-3.78 (3H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.4 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 8.44 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.15 (1H, s)。
実施例495
N−(2−シアノエチル)−4−((5−メチル−2−フロイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと5−メチルフラン−2−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率83%。融点195−196℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.54-1.82 (3H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.11-2.30 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.64-3.81 (3H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 5.34 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 9.5 Hz), 6.13 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.07 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−((5−メチル−2−フロイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと5−メチルフラン−2−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率83%。融点195−196℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.54-1.82 (3H, m), 1.97-2.10 (2H, m), 2.11-2.30 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.64-3.81 (3H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 5.34 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 9.5 Hz), 6.13 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.22-7.32 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.07 (1H, s)。
実施例496
4−((5−ブロモ−2−フロイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例494で得た4−((5−ブロモ−2−フロイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率66%。融点220−222℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.83 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.49 (1H, s), 10.43 (1H, s), 13.37 (1H, s)。
4−((5−ブロモ−2−フロイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例494で得た4−((5−ブロモ−2−フロイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率66%。融点220−222℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.83 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.49 (1H, s), 10.43 (1H, s), 13.37 (1H, s)。
実施例497
N−(2−シアノエチル)−4−((5−メチル−2−フロイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例495で得たN−(2−シアノエチル)−4−((5−メチル−2−フロイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率74%。融点135−137℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.66-3.77 (3H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.3 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 3.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 3.6 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 1.7 Hz), 8.47 (1H, s), 10.28 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−((5−メチル−2−フロイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例495で得たN−(2−シアノエチル)−4−((5−メチル−2−フロイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率74%。融点135−137℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.66-3.77 (3H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.3 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 3.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 3.6 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 1.7 Hz), 8.47 (1H, s), 10.28 (1H, s)。
実施例498
4−((3−アセチルベンゾイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−アセチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率82%。融点192−194℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.30 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67-3.80 (3H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 9.4 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.07-8.18 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.56 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.45 (1H, s)。
4−((3−アセチルベンゾイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−アセチル安息香酸を用いて標題化合物を得た。収率82%。融点192−194℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 2.00-2.30 (3H, m), 2.69 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.67-3.80 (3H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 9.4 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.07-8.18 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8.56 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.45 (1H, s)。
実施例499
N−(2−シアノエチル)−4−((2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率73%。融点176−177℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.79 (3H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3,28 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.65-3.80 (3H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 4.66 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.23 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 8.51 (1H, s), 10.17 (1H, brs)。
N−(2−シアノエチル)−4−((2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率73%。融点176−177℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.79 (3H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3,28 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.65-3.80 (3H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 4.66 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 2.2, 9.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.23 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 8.51 (1H, s), 10.17 (1H, brs)。
実施例500
N−(2−シアノエチル)−4−(3−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとフラン−3−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率74%。融点135−137℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.66-3.77 (3H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.3 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 3.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 3.6 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 1.7 Hz), 8.47 (1H, s), 10.28 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(3−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとフラン−3−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率74%。融点135−137℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.80 (3H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.11-2.25 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.66-3.77 (3H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.3 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 3.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 3.6 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 1.7 Hz), 8.47 (1H, s), 10.28 (1H, s)。
実施例501
4−((3−アセチルベンゾイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例498で得た4−((3−アセチルベンゾイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率79%。融点205−208℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.66 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.5 Hz), 6.73 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.81 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.49 (1H, s), 13.37 (1H, s)。
4−((3−アセチルベンゾイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例498で得た4−((3−アセチルベンゾイル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率79%。融点205−208℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.66 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.5 Hz), 6.73 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.81 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.49 (1H, s), 13.37 (1H, s)。
実施例502
N−(2−シアノエチル)−4−((2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例499で得たN−(2−シアノエチル)−4−((2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率32%。融点206−207℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, s), 8.82 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.47 (1H, s), 13.34 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−((2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例499で得たN−(2−シアノエチル)−4−((2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率32%。融点206−207℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.28 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, s), 8.82 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.47 (1H, s), 13.34 (1H, s)。
実施例503
N−(2−シアノエチル)−4−(3−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例500で得たN−(2−シアノエチル)−4−(3−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率84%。融点250−252℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.52 (2H, q, J = 6.3 Hz), 6.77-6.79 (1H, m), 7.83-7.85 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.79 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.10 (1H, s), 13.34 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−(3−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例500で得たN−(2−シアノエチル)−4−(3−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率84%。融点250−252℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.52 (2H, q, J = 6.3 Hz), 6.77-6.79 (1H, m), 7.83-7.85 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.79 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.10 (1H, s), 13.34 (1H, s)。
実施例504
N−(2−シアノエチル)−4−((5−フェニル−2−フロイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと5−フェニル−2−フランカルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率82%。融点200−202℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.59-1.80 (3H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.12-2.32 (1H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03-4.12 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 9.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.32-7.40 (1H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.77-7.85 (2H, m), 8.48 (1H, s), 10.37 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−((5−フェニル−2−フロイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと5−フェニル−2−フランカルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率82%。融点200−202℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.59-1.80 (3H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.12-2.32 (1H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.03-4.12 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 9.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.32-7.40 (1H, m), 7.41-7.52 (2H, m), 7.77-7.85 (2H, m), 8.48 (1H, s), 10.37 (1H, s)。
実施例505
4−((1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと1−ベンゾフラン−2−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率89%。融点192−194℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.58-1.82 (3H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.66-3.83 (3H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 5.37 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 9.5 Hz), 7.23-7.35 (2H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 1.1 Hz, 7.15 Hz, 8.25 Hz), 7.56 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 8.25 Hz), 7.66-7.71 (1H, m), 8.53 (1H, s), 10.47 (1H, s)。
4−((1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例402と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと1−ベンゾフラン−2−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率89%。融点192−194℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.58-1.82 (3H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.66-3.83 (3H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 5.37 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 9.5 Hz), 7.23-7.35 (2H, m), 7.44 (1H, ddd, J = 1.1 Hz, 7.15 Hz, 8.25 Hz), 7.56 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 8.25 Hz), 7.66-7.71 (1H, m), 8.53 (1H, s), 10.47 (1H, s)。
実施例506
4−((1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例505で得た4−((1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率85%。融点231−233℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.70 (1H, s), 7.80 (2H, dd, J = 12.1 Hz, 8.3 Hz), 8.38 (1H, s), 8.87 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.74 (1H, s), 13.47 (1H, s)。
4−((1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例505で得た4−((1−ベンゾフラン−2−イルカルボニル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率85%。融点231−233℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.70 (1H, s), 7.80 (2H, dd, J = 12.1 Hz, 8.3 Hz), 8.38 (1H, s), 8.87 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.74 (1H, s), 13.47 (1H, s)。
実施例507
N−(2−シアノエチル)−4−((5−フェニル−2−フロイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例504で得たN−(2−シアノエチル)−4−((5−フェニル−2−フロイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率73%。融点228−230℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 8.32 (1H, s), 8.82 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.64 (1H, s), 13.42 (1H, s)。
N−(2−シアノエチル)−4−((5−フェニル−2−フロイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例401と同様にして、実施例504で得たN−(2−シアノエチル)−4−((5−フェニル−2−フロイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率73%。融点228−230℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.84 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.54 (2H, t, J = 7.6 Hz), 8.32 (1H, s), 8.82 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.64 (1H, s), 13.42 (1H, s)。
実施例508
4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(500mg,1.64mmol)、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン 塩酸塩(269mg,1.80mmol)、トリエチルアミン(0.457mL,3.28mmol)のDMF(15mL)溶液に、WSC(377mg,1.97mmol)とHOBt(269mg,1.97mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)で精製し、標題化合物523mg(収率80%)を固体として得た。融点149−150℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.57-1.78 (3H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.39-2.57 (2H, m), 3.61-3.80 (3H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.5 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.6 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.17-7.25 (1H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 8.46 (1H, s), 10.35 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(500mg,1.64mmol)、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン 塩酸塩(269mg,1.80mmol)、トリエチルアミン(0.457mL,3.28mmol)のDMF(15mL)溶液に、WSC(377mg,1.97mmol)とHOBt(269mg,1.97mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)で精製し、標題化合物523mg(収率80%)を固体として得た。融点149−150℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.57-1.78 (3H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 2.39-2.57 (2H, m), 3.61-3.80 (3H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.5 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.6 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.17-7.25 (1H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 8.46 (1H, s), 10.35 (1H, s)。
実施例509
4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(500mg,1.64mmol)、2−アミノエタノール(0.119mL,1.80mmol)のDMF(15mL)溶液に、WSC(377mg,1.97mmol)とHOBt(266mg,1.97mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)で精製し、標題化合物333mg(収率58%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.77 (3H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.12-2.27 (1H, m), 2.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.58-3.76 (3H, m), 3.85 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.00-4.12 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.23-7.33 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 8.46 (1H, s), 10.40 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(500mg,1.64mmol)、2−アミノエタノール(0.119mL,1.80mmol)のDMF(15mL)溶液に、WSC(377mg,1.97mmol)とHOBt(266mg,1.97mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)で精製し、標題化合物333mg(収率58%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.77 (3H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.12-2.27 (1H, m), 2.52 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.58-3.76 (3H, m), 3.85 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.00-4.12 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.23-7.33 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 8.46 (1H, s), 10.40 (1H, s)。
実施例510
4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−イソプロポキシエタンアミンを用いて標題化合物を油状物として得た。収率80%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.18 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.55-1.78 (3H, m), 1.97-2.28 (3H, m), 3.52-3.78 (6H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.48-7.58 (1H, m), 8.45 (1H, s), 10.51 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2−イソプロポキシエタンアミンを用いて標題化合物を油状物として得た。収率80%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.18 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.55-1.78 (3H, m), 1.97-2.28 (3H, m), 3.52-3.78 (6H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.48-7.58 (1H, m), 8.45 (1H, s), 10.51 (1H, s)。
実施例511
N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率53%。融点138−139℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (6H, s), 1.61-1.81 (3H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.13-2.30 (1H, m), 3.61 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.67-3.78 (1H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.6 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.7 Hz and J = 3.6 Hz), 7.14-7.30 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.48 (1H, s), 10.30 (1H, s)。
N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンニトリルを用いて標題化合物を得た。収率53%。融点138−139℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (6H, s), 1.61-1.81 (3H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.13-2.30 (1H, m), 3.61 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.67-3.78 (1H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.6 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.7 Hz and J = 3.6 Hz), 7.14-7.30 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.48 (1H, s), 10.30 (1H, s)。
実施例512
4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2,2,2−トリフルオロエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率90%。融点157−158℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.82 (3H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.13-2.29 (1H, m), 3.64-3.79 (1H, m), 4.01-4.19 (3H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.5 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 0.8 Hz and J = 3.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.8 Hz), 8.48 (1H, s), 10.23 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2,2,2−トリフルオロエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率90%。融点157−158℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.82 (3H, m), 1.96-2.12 (2H, m), 2.13-2.29 (1H, m), 3.64-3.79 (1H, m), 4.01-4.19 (3H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.5 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 0.8 Hz and J = 3.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.8 Hz), 8.48 (1H, s), 10.23 (1H, s)。
実施例513
N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2,2−ジフルオロエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率90%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.56-1.80 (3H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 3.64-3.92 (3H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.5 Hz), 5.72-6.17 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 0.8 Hz and J = 3.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.7 Hz), 8.47 (1H, s)。
N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2,2−ジフルオロエタンアミンを用いて標題化合物を得た。収率90%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.56-1.80 (3H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 3.64-3.92 (3H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.36 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.5 Hz), 5.72-6.17 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 0.8 Hz and J = 3.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.7 Hz), 8.47 (1H, s)。
実施例514
4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−イソプロポキシプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−イソプロポキシプロパン−1−アミンを用いて標題化合物を油状物として得た。収率95%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.21 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.54-1.78 (3H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 3.51-3.75 (6H, m), 4.01-4.11 (1H, m), 5.33 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 3.6 Hz), 7.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.8 Hz), 8.44 (1H, s), 10.56 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−イソプロポキシプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と3−イソプロポキシプロパン−1−アミンを用いて標題化合物を油状物として得た。収率95%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.21 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.54-1.78 (3H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 1.96-2.11 (2H, m), 2.12-2.29 (1H, m), 3.51-3.75 (6H, m), 4.01-4.11 (1H, m), 5.33 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 3.6 Hz), 7.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.8 Hz), 8.44 (1H, s), 10.56 (1H, s)。
実施例515
4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と4−アミノ−2−メチルブタン−2−オールを用いて標題化合物を得た。収率76%。融点134−135℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.32 (6H, s), 1.54-1.76 (3H, m), 1.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.96-2.11 (2H, m), 2.11-2.26 (1H, m), 3.52-3.77 (3H, m), 3.98-4.13 (1H, m), 5.34 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.5 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 3.6 Hz), 7.37-7.47 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 8.44 (1H, s), 10.51 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と4−アミノ−2−メチルブタン−2−オールを用いて標題化合物を得た。収率76%。融点134−135℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.32 (6H, s), 1.54-1.76 (3H, m), 1.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.96-2.11 (2H, m), 2.11-2.26 (1H, m), 3.52-3.77 (3H, m), 3.98-4.13 (1H, m), 5.34 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.5 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 3.6 Hz), 7.37-7.47 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 8.44 (1H, s), 10.51 (1H, s)。
実施例516
N−(シアノメチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とアミノアセトニトリルを用いて標題化合物を得た。収率94%。融点191−192℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.57-1.80 (3H, m), 1.95-2.27 (3H, m), 3.63-3.78 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.16-7.31 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.8 Hz), 8.48 (1H, s), 10.15 (1H, s)。
N−(シアノメチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例509と同様にして、参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸とアミノアセトニトリルを用いて標題化合物を得た。収率94%。融点191−192℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.57-1.80 (3H, m), 1.95-2.27 (3H, m), 3.63-3.78 (1H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.16-7.31 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.8 Hz), 8.48 (1H, s), 10.15 (1H, s)。
実施例517
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(613mg,2.00mmol)、4−ピリダジンカルボン酸(273mg,2.20mmol)のDMF(8.0mL)溶液に、WSC(460mg,2.40mmol)とHOBt(325mg,2.40mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.508g(収率62%)を得た。融点217−218℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.83 (3H, m), 1.96-2.25 (3H, m), 2.37-2.59 (2H, m), 3.64-3.79 (3H, m), 4.00-4.16 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 7.12 (1H, br s), 7.90 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 5.3 Hz), 8.50 (1H, s), 9.43 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 5.3 Hz), 9.69-9.73 (1H, m), 10.76 (1H, s)。
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(613mg,2.00mmol)、4−ピリダジンカルボン酸(273mg,2.20mmol)のDMF(8.0mL)溶液に、WSC(460mg,2.40mmol)とHOBt(325mg,2.40mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.508g(収率62%)を得た。融点217−218℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.83 (3H, m), 1.96-2.25 (3H, m), 2.37-2.59 (2H, m), 3.64-3.79 (3H, m), 4.00-4.16 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 7.12 (1H, br s), 7.90 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 5.3 Hz), 8.50 (1H, s), 9.43 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 5.3 Hz), 9.69-9.73 (1H, m), 10.76 (1H, s)。
実施例518
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと5−ピリミジンカルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率51%。融点159−160℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.80 (3H, m), 1.99-2.25 (3H, m), 2.39-2.57 (2H, m), 3.65-3.80 (3H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.50 (1H, s), 9.28 (2H, s), 9.38 (1H, s), 10.60 (1H, s)。
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと5−ピリミジンカルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率51%。融点159−160℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.80 (3H, m), 1.99-2.25 (3H, m), 2.39-2.57 (2H, m), 3.65-3.80 (3H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.50 (1H, s), 9.28 (2H, s), 9.38 (1H, s), 10.60 (1H, s)。
実施例519
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと4−ピリミジンカルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率68%。融点211−212℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.58-1.82 (3H, m), 1.96-2.30 (3H, m), 2.38-2.59 (2H, m), 3.65-3.81 (3H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.7 Hz and 9.5 Hz), 7.12 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.08-8.20 (1H, m), 8.56 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 11.66 (1H, s)。
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと4−ピリミジンカルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率68%。融点211−212℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.58-1.82 (3H, m), 1.96-2.30 (3H, m), 2.38-2.59 (2H, m), 3.65-3.81 (3H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.7 Hz and 9.5 Hz), 7.12 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.08-8.20 (1H, m), 8.56 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 11.66 (1H, s)。
実施例520
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとニコチン酸を用いて標題化合物を得た。収率84%。融点137−138℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.59-1.81 (3H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.12-2.27 (1H, m), 2.38-2.58 (2H, m), 3.64-3.78 (3H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.39-7.48 (1H, m), 8.16-8.27 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.78 (1H, dd, J = 1.6 Hz and 4.8 Hz), 9.22 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.50 (1H, s)。
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとニコチン酸を用いて標題化合物を得た。収率84%。融点137−138℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.59-1.81 (3H, m), 1.97-2.12 (2H, m), 2.12-2.27 (1H, m), 2.38-2.58 (2H, m), 3.64-3.78 (3H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 5.37 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.39-7.48 (1H, m), 8.16-8.27 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.78 (1H, dd, J = 1.6 Hz and 4.8 Hz), 9.22 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.50 (1H, s)。
実施例521
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとキノリン−3−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率82%。融点196−197℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.83 (3H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.14-2.30 (1H, m), 2.40-2.59 (2H, m), 3.66-3.80 (3H, m), 4.04-4.15 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.57-7.71 (1H, m), 7.76-7.89 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 0.9 Hz and 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.63 (1H, s)。
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとキノリン−3−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率82%。融点196−197℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.83 (3H, m), 1.98-2.13 (2H, m), 2.14-2.30 (1H, m), 2.40-2.59 (2H, m), 3.66-3.80 (3H, m), 4.04-4.15 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.57-7.71 (1H, m), 7.76-7.89 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 0.9 Hz and 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.57 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.63 (1H, s)。
実施例522
6−メチル−N−(3−((2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
実施例509と同様にして、参考例56で得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−アミンを用いて標題化合物を得た。収率81%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.83 (3H, m), 1.99-2.27 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.66-3.79 (1H, m), 4.02-4.22 (3H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.5 Hz and 9.3 Hz), 7.14 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 8.1 Hz), 8.53 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.26 (1H, s)。
6−メチル−N−(3−((2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
実施例509と同様にして、参考例56で得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸と2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロパン−1−アミンを用いて標題化合物を得た。収率81%。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.55-1.83 (3H, m), 1.99-2.27 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.66-3.79 (1H, m), 4.02-4.22 (3H, m), 5.38 (1H, dd, J = 2.5 Hz and 9.3 Hz), 7.14 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 8.1 Hz), 8.53 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.26 (1H, s)。
実施例523
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−1−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとイソキノリン−1−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率71%。融点199−200℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.83 (3H, m), 1.99-2.14 (2H, m), 2.15-2.31 (1H, m), 2.40-2.61 (2H, m), 3.66-3.81 (3H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 5.40 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.66-7.77 (2H, m), 7.81-7.92 (2H, m), 8.65-8.70 (2H, m), 9.61-9.70 (1H, m), 11.81 (1H, s)。
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−1−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとイソキノリン−1−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率71%。融点199−200℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.83 (3H, m), 1.99-2.14 (2H, m), 2.15-2.31 (1H, m), 2.40-2.61 (2H, m), 3.66-3.81 (3H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 5.40 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.66-7.77 (2H, m), 7.81-7.92 (2H, m), 8.65-8.70 (2H, m), 9.61-9.70 (1H, m), 11.81 (1H, s)。
実施例524
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとキノリン−2−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率73%。融点175−176℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.83 (3H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.14-2.31 (1H, m), 2.42-2.63 (2H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.59-7.68 (1H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 0.9 Hz and 8.1 Hz), 8.29-8.39 (3H, m), 8.63 (1H, s), 11.79 (1H, s)。
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとキノリン−2−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率73%。融点175−176℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60-1.83 (3H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.14-2.31 (1H, m), 2.42-2.63 (2H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 9.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.59-7.68 (1H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J = 0.9 Hz and 8.1 Hz), 8.29-8.39 (3H, m), 8.63 (1H, s), 11.79 (1H, s)。
実施例525
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとイソキノリン−3−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率57%。融点199−200℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.83 (3H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.42-2.60 (2H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.68-7.82 (2H, m), 8.04 (2H, dd, J = 8.1 Hz and 18.1 Hz), 8.58-8.68 (2H, m), 9.34 (1H, s), 11.80 (1H, s)。
N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド
実施例517と同様にして、参考例63aで得た4−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとイソキノリン−3−カルボン酸を用いて標題化合物を得た。収率57%。融点199−200℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61-1.83 (3H, m), 1.99-2.15 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 2.42-2.60 (2H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J = 2.3 Hz and 9.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.68-7.82 (2H, m), 8.04 (2H, dd, J = 8.1 Hz and 18.1 Hz), 8.58-8.68 (2H, m), 9.34 (1H, s), 11.80 (1H, s)。
実施例526
4−(2−フロイルアミノ)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例508で得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(493mg,1.23mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.515g,2.71mmol)およびエタノール(12mL)の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶に酢酸エチルとヘキサンを加えて濾取し、標題化合物222mg(収率57%)を固体として得た。融点194−195℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.52-2.68 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.4 Hz), 7.17-7.28 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.28 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.53 (1H, s), 13.37 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例508で得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(493mg,1.23mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.515g,2.71mmol)およびエタノール(12mL)の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶に酢酸エチルとヘキサンを加えて濾取し、標題化合物222mg(収率57%)を固体として得た。融点194−195℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.52-2.68 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.4 Hz), 7.17-7.28 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.28 (1H, s), 8.68 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.53 (1H, s), 13.37 (1H, s)。
実施例527
4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例509で得た4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率44%。融点220−221℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.30-3.41 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.77 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.96 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.31 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.61 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例509で得た4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率44%。融点220−221℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.30-3.41 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.77 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J = 1.7 Hz and 3.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.96 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.31 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.61 (1H, s), 13.32 (1H, s)。
実施例528
4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例510で得た4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率60%。融点149−150℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.35-3.53 (4H, m), 3.53-3.64 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 3.6 Hz), 7.93-7.99 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.57 (1H, s), 13.32 (1H, br s)。
4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例510で得た4−(2−フロイルアミノ)−N−(2−イソプロポキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率60%。融点149−150℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.35-3.53 (4H, m), 3.53-3.64 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 3.6 Hz), 7.93-7.99 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.57 (1H, s), 13.32 (1H, br s)。
実施例529
N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例511で得たN−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率67%。融点217−218℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.34 (6H, s), 3.47 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 1.5 Hz and 3.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.96-7.97 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.76-8.77 (1H, m), 10.48 (1H, s), 13.39 (1H, s)。
N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例511で得たN−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率67%。融点217−218℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.34 (6H, s), 3.47 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 1.5 Hz and 3.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.96-7.97 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.76-8.77 (1H, m), 10.48 (1H, s), 13.39 (1H, s)。
実施例530
4−(2−フロイルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例512で得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率64%。融点232−233℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.00-4.06 (2H, m), 6.70-6.72 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.95-7.96 (1H, m), 8.28 (1H, s), 9.08 (1H, br s), 10.35 (1H, s), 13.45 (1H, s)。
4−(2−フロイルアミノ)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例512で得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率64%。融点232−233℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.00-4.06 (2H, m), 6.70-6.72 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.95-7.96 (1H, m), 8.28 (1H, s), 9.08 (1H, br s), 10.35 (1H, s), 13.45 (1H, s)。
実施例531
N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例513で得たN−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率35%。融点229−230℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.59-3.78 (2H, m), 5.91-6.38 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.17-7.29 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.8 Hz), 8.29 (1H, s), 8.81 (1H, t, J = 5.4 Hz), 10.45 (1H, br s), 13.44 (1H, br s)。
N−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例513で得たN−(2,2−ジフルオロエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率35%。融点229−230℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.59-3.78 (2H, m), 5.91-6.38 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.17-7.29 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.8 Hz), 8.29 (1H, s), 8.81 (1H, t, J = 5.4 Hz), 10.45 (1H, br s), 13.44 (1H, br s)。
実施例532
4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例514で得た4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−イソプロポキシプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率50%。融点136−137℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.65-1.82 (2H, m), 3.28-3.46 (4H, m), 3.46-3.58 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 1.9 Hz and 3.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.93-7.99 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.62 (1H, s), 13.27 (1H, br s)。
4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−イソプロポキシプロピル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例514で得た4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−イソプロポキシプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率50%。融点136−137℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.65-1.82 (2H, m), 3.28-3.46 (4H, m), 3.46-3.58 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 1.9 Hz and 3.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.93-7.99 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.62 (1H, s), 13.27 (1H, br s)。
実施例533
4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例515で得た4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率31%。融点182−183℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.15 (6H, s), 1.59-1.68 (2H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 4.43 (1H, br s), 6.72 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.15-7.28 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.64 (1H, br s), 13.28 (1H, br s)。
4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例515で得た4−(2−フロイルアミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率31%。融点182−183℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.15 (6H, s), 1.59-1.68 (2H, m), 3.28-3.44 (2H, m), 4.43 (1H, br s), 6.72 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.5 Hz), 7.15-7.28 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 1.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.64 (1H, br s), 13.28 (1H, br s)。
実施例534
N−(シアノメチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例516で得たN−(シアノメチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率18%。融点246−247℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.30 (2H, d, J = 4.1 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 3.6 Hz), 7.93-8.02 (1H, m), 8.31 (1H, s), 9.19 (1H, br s), 10.35 (1H, s), 13.48 (1H, br s)。
N−(シアノメチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例526と同様にして、実施例516で得たN−(シアノメチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率18%。融点246−247℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.30 (2H, d, J = 4.1 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 3.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 0.8 Hz and 3.6 Hz), 7.93-8.02 (1H, m), 8.31 (1H, s), 9.19 (1H, br s), 10.35 (1H, s), 13.48 (1H, br s)。
実施例535
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
実施例517で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド(477mg,1.14mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.471g,2.51mmol)およびエタノール(10mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.324gを固体として得た。収率87%。融点281−282℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.51-2.68 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 6.9 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 5.3 Hz), 8.36 (1H, s), 8.73 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.51 (1H, dd, J = 1.3 Hz and 5.3 Hz), 9.58 (1H, dd, J = 1.3 Hz and 2.4 Hz), 10.79 (1H, br s), 13.45 (1H, br s)。
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド
実施例517で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリダジン−4−カルボキサミド(477mg,1.14mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.471g,2.51mmol)およびエタノール(10mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.324gを固体として得た。収率87%。融点281−282℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.51-2.68 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 6.9 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 5.3 Hz), 8.36 (1H, s), 8.73 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.51 (1H, dd, J = 1.3 Hz and 5.3 Hz), 9.58 (1H, dd, J = 1.3 Hz and 2.4 Hz), 10.79 (1H, br s), 13.45 (1H, br s)。
実施例536
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例518で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率81%。融点271−272℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.50-2.67 (2H, m), 3.53 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.70 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.21 (2H, s), 9.39 (1H, s), 10.65 (1H, br s), 13.41 (1H, br s)。
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例518で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−5−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率81%。融点271−272℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.50-2.67 (2H, m), 3.53 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.70 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.21 (2H, s), 9.39 (1H, s), 10.65 (1H, br s), 13.41 (1H, br s)。
実施例537
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例519で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率60%。融点233−234℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.49-2.69 (2H, m), 3.55 (2H, q, J = 6.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.3 Hz and 5.1 Hz), 8.44 (1H, s), 8.67 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 11.66 (1H, s), 13.45 (1H, br s)。
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例519で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率60%。融点233−234℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.49-2.69 (2H, m), 3.55 (2H, q, J = 6.8 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 1.3 Hz and 5.1 Hz), 8.44 (1H, s), 8.67 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 11.66 (1H, s), 13.45 (1H, br s)。
実施例538
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
実施例535と同様にして、実施例520で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミドを用い、標題化合物を得た。収率84%。融点267−268℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.46-2.71 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 4.9 Hz and 7.9 Hz), 8.18-8.28(1H, m), 8.34 (1H, s), 8.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.80 (1H, dd, J = 1.5 Hz and 4.9 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.67 (1H, br s), 13.39 (1H, br s)。
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
実施例535と同様にして、実施例520で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミドを用い、標題化合物を得た。収率84%。融点267−268℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.46-2.71 (2H, m), 3.54 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 4.9 Hz and 7.9 Hz), 8.18-8.28(1H, m), 8.34 (1H, s), 8.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.80 (1H, dd, J = 1.5 Hz and 4.9 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.67 (1H, br s), 13.39 (1H, br s)。
実施例539
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例521で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率87%。融点236−237℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.53-2.70 (2H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 7.74 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.86-7.97 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.40 (1H, s), 8.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.77 (1H, br s), 13.42 (1H, br s)。
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例521で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率87%。融点236−237℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.53-2.70 (2H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 7.74 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.86-7.97 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.40 (1H, s), 8.72 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.77 (1H, br s), 13.42 (1H, br s)。
実施例540
6−メチル−N−(3−((2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
実施例535と同様にして、実施例522で得た6−メチル−N−(3−((2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミドを用い、標題化合物を得た。収率43%。融点193−194℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.57 (3H, s), 4.01-4.22 (2H, m), 7.47 (1H, d, 8.1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 8.1 Hz), 8.36 (1H, s), 8.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.06 (1H, br s), 10.39 (1H, br s), 13.50 (1H, br s)。
6−メチル−N−(3−((2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド
実施例535と同様にして、実施例522で得た6−メチル−N−(3−((2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミドを用い、標題化合物を得た。収率43%。融点193−194℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.57 (3H, s), 4.01-4.22 (2H, m), 7.47 (1H, d, 8.1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.4 Hz and 8.1 Hz), 8.36 (1H, s), 8.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.06 (1H, br s), 10.39 (1H, br s), 13.50 (1H, br s)。
実施例541
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−1−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例523で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−1−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率30%。融点245−246℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.52-2.69 (2H, m), 3.56 (2H, q, 6.9 Hz), 7.75-7.93 (2H, m), 8.07-8.20 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.63 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.49-9.59 (1H, m), 11.78 (1H, s), 13.40 (1H, br s)。
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−1−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例523で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−1−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率30%。融点245−246℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.52-2.69 (2H, m), 3.56 (2H, q, 6.9 Hz), 7.75-7.93 (2H, m), 8.07-8.20 (2H, m), 8.51 (1H, s), 8.63 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.49-9.59 (1H, m), 11.78 (1H, s), 13.40 (1H, br s)。
実施例542
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例524で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率35%。融点268−269℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.53-2.74 (2H, m), 3.60 (2H, q, 6.9 Hz), 7.72-7.83 (1H, m), 7.88-7.98 (1H, m), 8.16 (2H, t, J = 9.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, s), 8.58-8.71 (2H, m), 11.77 (1H, s), 13.40 (1H, br s)。
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例524で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−2−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率35%。融点268−269℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.53-2.74 (2H, m), 3.60 (2H, q, 6.9 Hz), 7.72-7.83 (1H, m), 7.88-7.98 (1H, m), 8.16 (2H, t, J = 9.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.48 (1H, s), 8.58-8.71 (2H, m), 11.77 (1H, s), 13.40 (1H, br s)。
実施例543
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例525で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率75%。融点274−275℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.54-2.72 (2H, m), 3.58 (2H, q, 6.9 Hz), 7.78-7.99 (2H, m), 8.28 (2H, dd, J = 8.1 Hz and 13.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.63 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.69 (1H, s), 9.48 (1H, s), 11.76 (1H, s), 13.39 (1H, br s)。
N−(3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−カルボキサミド
実施例535と同様にして、実施例525で得たN−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−((3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)イソキノリン−3−カルボキサミドを用い、標題化合物を得た。収率75%。融点274−275℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.54-2.72 (2H, m), 3.58 (2H, q, 6.9 Hz), 7.78-7.99 (2H, m), 8.28 (2H, dd, J = 8.1 Hz and 13.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.63 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.69 (1H, s), 9.48 (1H, s), 11.76 (1H, s), 13.39 (1H, br s)。
実施例544
N−((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.55g,3.0mmol)と4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(10mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去、乾燥後、得られた塩酸塩と参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.76g,2.5mmol)のDMF(15mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で21時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)で精製し、標題化合物0.30g(収率27%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.64-1.75 (3H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.69-2.86 (2H, m), 3.71-3.76 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 4.42-4.50 (1H, m), 5.33-5.37 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 1.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, m), 7.54-7.55 (1H, m), 8.45 (1H, J = 2.1 Hz), 10.29 (1H, s)。
N−((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.55g,3.0mmol)と4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(10mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去、乾燥後、得られた塩酸塩と参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.76g,2.5mmol)のDMF(15mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で21時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)で精製し、標題化合物0.30g(収率27%)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.64-1.75 (3H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.69-2.86 (2H, m), 3.71-3.76 (1H, m), 4.07-4.10 (1H, m), 4.42-4.50 (1H, m), 5.33-5.37 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 1.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, m), 7.54-7.55 (1H, m), 8.45 (1H, J = 2.1 Hz), 10.29 (1H, s)。
実施例545
N−((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例544で得たN−((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.30g,0.80mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.30g,1.60mmol)およびエタノール(7mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶に酢酸エチルを加えて濾取し、標題化合物0.19g(収率81%)を得た。融点245−246℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.79-2.86 (2H, m), 4.28-4.46 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 3.6 Hz and 1.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.95-7.99 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.53 (1H, s), 13.41 (1H, br s)。
N−((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例544で得たN−((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.30g,0.80mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.30g,1.60mmol)およびエタノール(7mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶に酢酸エチルを加えて濾取し、標題化合物0.19g(収率81%)を得た。融点245−246℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.79-2.86 (2H, m), 4.28-4.46 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 3.6 Hz and 1.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.95-7.99 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.53 (1H, s), 13.41 (1H, br s)。
実施例546
N−((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例544と同様にして、((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.55g,3.0mmol)と参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.76g,2.5mmol)を用い、標題化合物0.45g(収率40%)を得た。融点154−155℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.59-1.78 (3H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.11-2.30 (1H, m), 2.65-2.88 (2H, m), 3.66-3.79 (1H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 5.30-5.41 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 1.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 3.6 Hz and 0.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 0.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.29 (1H, s)。
N−((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例544と同様にして、((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.55g,3.0mmol)と参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.76g,2.5mmol)を用い、標題化合物0.45g(収率40%)を得た。融点154−155℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.59-1.78 (3H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.11-2.30 (1H, m), 2.65-2.88 (2H, m), 3.66-3.79 (1H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 4.40-4.52 (1H, m), 5.30-5.41 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 1.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 3.6 Hz and 0.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 0.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.29 (1H, s)。
実施例547
N−((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例545と同様にして、実施例546で得たN−((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.40g,1.08mmol)を用い、標題化合物0.13g(収率43%)を得た。融点245−246℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.79-2.86 (2H, m), 4.29-4.46 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 1.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.6 Hz and 0.8 Hz), 7.95-7.99 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.53 (1H, s), 13.40 (1H, br s)。
N−((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例545と同様にして、実施例546で得たN−((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.40g,1.08mmol)を用い、標題化合物0.13g(収率43%)を得た。融点245−246℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.79-2.86 (2H, m), 4.29-4.46 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 1.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.6 Hz and 0.8 Hz), 7.95-7.99 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.53 (1H, s), 13.40 (1H, br s)。
実施例548
N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.55g,3.0mmol)と4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(10mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去、乾燥後、得られた塩酸塩と参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)とのDMF(15mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.87g(収率73%)を得た。融点166−167℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.57-1.79 (3H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.14-2.29 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.71-2.88 (2H, m), 3.64-3.80 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.43-4.58 (1H, m), 5.32-5.40 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.55 (1H, s)。
N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.55g,3.0mmol)と4規定塩化水素/酢酸エチル溶液(10mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去、乾燥後、得られた塩酸塩と参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)とのDMF(15mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.87g(収率73%)を得た。融点166−167℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.57-1.79 (3H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.14-2.29 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.71-2.88 (2H, m), 3.64-3.80 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.43-4.58 (1H, m), 5.32-5.40 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.55 (1H, s)。
実施例549
N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例548で得たN−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.82g,2.07mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.79g,4.14mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.51g(収率78%)を得た。融点214−215℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.68-2.95 (2H, m), 2.70 (3H, s), 4.47-4.60 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.56 (1H, s), 10.41 (1H, br s), 11.60 (1H, s)。
N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例548で得たN−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.82g,2.07mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.79g,4.14mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.51g(収率78%)を得た。融点214−215℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.68-2.95 (2H, m), 2.70 (3H, s), 4.47-4.60 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.56 (1H, s), 10.41 (1H, br s), 11.60 (1H, s)。
実施例550
N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
(2S)−1−シアノプロパン−2−アミン塩酸塩(0.36g,3.0mmol)と参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で19時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.59g(収率60%)を得た。融点157−158℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.79 (3H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.66-2.88 (2H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 12.2 Hz and 2.4 Hz), 4.36-4.52 (1H, m), 5.32-5.41 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.27 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.4 Hz), 8.50-8.52 (1H, m), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.38 (1H, s)。
N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
(2S)−1−シアノプロパン−2−アミン塩酸塩(0.36g,3.0mmol)と参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で19時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.59g(収率60%)を得た。融点157−158℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.79 (3H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.66-2.88 (2H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 4.09 (1H, dd, J = 12.2 Hz and 2.4 Hz), 4.36-4.52 (1H, m), 5.32-5.41 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.27 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.4 Hz), 8.50-8.52 (1H, m), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.38 (1H, s)。
実施例551
N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例550で得たN−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.55g,1.39mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.57g,3.0mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で7時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.37g(収率85%)を得た。融点195−196℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.65 (3H, s), 2.66-2.94 (2H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.2 Hz and 2.4 Hz), 8.49 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.43 (2H, s)。
N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例550で得たN−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.55g,1.39mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.57g,3.0mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で7時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.37g(収率85%)を得た。融点195−196℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.65 (3H, s), 2.66-2.94 (2H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.2 Hz and 2.4 Hz), 8.49 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.43 (2H, s)。
実施例552
4−クロロ−N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
(2S)−1−シアノプロパン−2−アミン塩酸塩(0.36g,3.0mmol)と参考例59aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.88g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で21時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.99g(収率95%)を得た。融点192−193℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.79 (3H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.66-2.90 (2H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.43-4.58 (1H, m), 5.33-5.42 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 5.3 Hz and 2.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.62 (1H, d, J = 5.3 Hz), 11.52 (1H, s)。
4−クロロ−N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
(2S)−1−シアノプロパン−2−アミン塩酸塩(0.36g,3.0mmol)と参考例59aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.88g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で21時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.99g(収率95%)を得た。融点192−193℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.79 (3H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 2.66-2.90 (2H, m), 3.67-3.80 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.43-4.58 (1H, m), 5.33-5.42 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 5.3 Hz and 2.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.62 (1H, d, J = 5.3 Hz), 11.52 (1H, s)。
実施例553
4−クロロ−N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例552で得た4−クロロ−N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.90g,2.16mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.82g,3.3mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.62g(収率86%)を得た。融点289−289℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.82 (1H, s), 2.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.31-4.46 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 5.3 Hz and 2.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 4.9 Hz), 11.59 (1H, s), 13.45 (1H, br s)。
4−クロロ−N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例552で得た4−クロロ−N−(3−(((1S)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.90g,2.16mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.82g,3.3mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.62g(収率86%)を得た。融点289−289℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.82 (1H, s), 2.84 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.31-4.46 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 5.3 Hz and 2.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 4.9 Hz), 11.59 (1H, s), 13.45 (1H, br s)。
実施例554
N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
(2R)−1−シアノプロパン−2−アミン塩酸塩(0.36g,3.0mmol)と参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で19時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.75g(収率76%)を得た。融点168−169℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.59-1.80 (3H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.14-2.32 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.71-2.88 (2H, m), 3.66-3.79 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.43-4.60 (1H, m), 5.31-5.41 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.55 (1 H, s)。
N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
(2R)−1−シアノプロパン−2−アミン塩酸塩(0.36g,3.0mmol)と参考例47aで得た4−(((6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で19時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.75g(収率76%)を得た。融点168−169℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.59-1.80 (3H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.14-2.32 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.71-2.88 (2H, m), 3.66-3.79 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.43-4.60 (1H, m), 5.31-5.41 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.55 (1 H, s)。
実施例555
N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例554で得たN−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.70g,1.77mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.67g,3.54mmol)およびエタノール(18mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.36g(収率65%)を得た。融点216−217℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.61 (3H, s), 2.83 (2H, dd, J = 6.9 Hz and 2.0 Hz), 4.35-4.51 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.55 (1H, s), 13.39 (1H, br s)。
N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
実施例554で得たN−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド(0.70g,1.77mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.67g,3.54mmol)およびエタノール(18mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.36g(収率65%)を得た。融点216−217℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.61 (3H, s), 2.83 (2H, dd, J = 6.9 Hz and 2.0 Hz), 4.35-4.51 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 8.9 Hz), 11.55 (1H, s), 13.39 (1H, br s)。
実施例556
N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
(2R)−1−シアノプロパン−2−アミン塩酸塩(0.36g,3.0mmol)と参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で19時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.55g(収率55%)を得た。融点154−155℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.78 (3H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.68-2.88 (2H, m), 3.66-3.79 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 5.32-5.41 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.3 Hz), 8.50-8.52 (1H, m), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.38 (1H, s)。
N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
(2R)−1−シアノプロパン−2−アミン塩酸塩(0.36g,3.0mmol)と参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で19時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.55g(収率55%)を得た。融点154−155℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.78 (3H, m), 1.98-2.12 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.68-2.88 (2H, m), 3.66-3.79 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 5.32-5.41 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.3 Hz), 8.50-8.52 (1H, m), 9.10 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.38 (1H, s)。
実施例557
N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例556で得たN−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.5g,1.26mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.48g,2.52mmol)およびエタノール(10mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.32g(収率80%)を得た。融点193−194℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.57 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, m), 4.31-4.46 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.3 Hz), 8.33 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.63 (1H, br s), 13.42 (1H, br s)。
N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例556で得たN−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.5g,1.26mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.48g,2.52mmol)およびエタノール(10mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.32g(収率80%)を得た。融点193−194℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.57 (3H, s), 2.80-2.88 (2H, m), 4.31-4.46 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.3 Hz), 8.33 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.63 (1H, br s), 13.42 (1H, br s)。
実施例558
4−クロロ−N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
(2R)−1−シアノプロパン−2−アミン塩酸塩(0.36g,3.0mmol)と参考例59aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.88g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.91g(収率87%)を得た。融点192−193℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.82 (3H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.14-2.32 (1H, m), 2.66-2.90 (2H, m), 3.73 (1H, t, J = 10.9 Hz), 4.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.42-4.58 (1H, m), 5.33-5.41 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 5.3 Hz and 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.7 Hz), 11.52 (1H, s)。
4−クロロ−N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
(2R)−1−シアノプロパン−2−アミン塩酸塩(0.36g,3.0mmol)と参考例59aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.88g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL,3.5mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.91g(収率87%)を得た。融点192−193℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.82 (3H, m), 2.01-2.14 (2H, m), 2.14-2.32 (1H, m), 2.66-2.90 (2H, m), 3.73 (1H, t, J = 10.9 Hz), 4.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.42-4.58 (1H, m), 5.33-5.41 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 5.3 Hz and 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (1H, d, J = 4.7 Hz), 11.52 (1H, s)。
実施例559
4−クロロ−N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例558で得た4−クロロ−N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.85g,2.04mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.78g,4.08mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.62g(収率91%)を得た。融点288−289℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.79-2.87 (2H, m), 4.31-4.48 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 5.3 Hz and 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 5.3 Hz), 11.59 (1H, s), 13.45 (1H, br s)。
4−クロロ−N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例558で得た4−クロロ−N−(3−(((1R)−2−シアノ−1−メチルエチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.85g,2.04mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.78g,4.08mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.62g(収率91%)を得た。融点288−289℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.79-2.87 (2H, m), 4.31-4.48 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 5.3 Hz and 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.43 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 5.3 Hz), 11.59 (1H, s), 13.45 (1H, br s)。
実施例560
N−(3−((2−シアノプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例66aで得た3−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(0.25g,3.0mmol)と参考例54aで得た4−(((ピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.79g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去して標題化合物0.96g(quant.)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.64-1.80 (3H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.42-3.60 (1H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 5.34-5.42 (1H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.83-7.93 (1H, m), 8.20-8.27 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.70-8.76 (1H, m), 11.56 (1H, s)。
N−(3−((2−シアノプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例66aで得た3−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(0.25g,3.0mmol)と参考例54aで得た4−(((ピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.79g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去して標題化合物0.96g(quant.)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.64-1.80 (3H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.15-2.29 (1H, m), 3.02-3.17 (1H, m), 3.42-3.60 (1H, m), 3.67-3.82 (2H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 5.34-5.42 (1H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.83-7.93 (1H, m), 8.20-8.27 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.70-8.76 (1H, m), 11.56 (1H, s)。
実施例561
N−(3−((2−シアノプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例560で得たN−(3−((2−シアノプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.96g,2.5mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(1.03g,5.4mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.50g(収率67%)を得た。融点166−167℃(THF−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.10-3.26 (1H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.49-3.63 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.03-8.11 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.72-8.83 (2H, m), 11.57 (1H, s), 13.40 (1H, br s)。
N−(3−((2−シアノプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例560で得たN−(3−((2−シアノプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.96g,2.5mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(1.03g,5.4mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.50g(収率67%)を得た。融点166−167℃(THF−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.10-3.26 (1H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.49-3.63 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 8.03-8.11 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.72-8.83 (2H, m), 11.57 (1H, s), 13.40 (1H, br s)。
実施例562
N−(2−シアノプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例66aで得た3−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(0.084g,1.0mmol)と参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.26g,0.85mmol)のDMF(4mL)溶液にWSC(0.17g,1.0mmol)、HOBt(0.14g,1.0mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.21g(収率67%)を得た。融点148−156℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.62-1.77 (3H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.11-2.29 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.45-3.61 (1H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.29-5.41 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 1.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 0.8 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 0.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.1 Hz), 10.27 (1 H, s)。
N−(2−シアノプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例66aで得た3−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(0.084g,1.0mmol)と参考例61aで得た4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.26g,0.85mmol)のDMF(4mL)溶液にWSC(0.17g,1.0mmol)、HOBt(0.14g,1.0mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.21g(収率67%)を得た。融点148−156℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.62-1.77 (3H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 2.11-2.29 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.45-3.61 (1H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.29-5.41 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 1.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 0.8 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 1.8 Hz and 0.8 Hz), 8.47 (1H, d, J = 1.1 Hz), 10.27 (1 H, s)。
実施例563
N−(2−シアノプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例562で得たN−(2−シアノプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.21g,0.57mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.22g,1.14mmol)およびエタノール(5mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.14g(収率82%)を得た。融点248−249℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.11-3.23 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 1.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.6 Hz and 0.8 Hz), 7.96-7.98 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.51 (1H, s), 13.40 (1H, br s)。
N−(2−シアノプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例562で得たN−(2−シアノプロピル)−4−(2−フロイルアミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.21g,0.57mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.22g,1.14mmol)およびエタノール(5mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.14g(収率82%)を得た。融点248−249℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.11-3.23 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 3.5 Hz and 1.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.6 Hz and 0.8 Hz), 7.96-7.98 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.85 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.51 (1H, s), 13.40 (1H, br s)。
実施例564
N−(3−((2−シアノプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
参考例66aで得た3−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(0.25g,3.0mmol)と参考例56で得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去して標題化合物0.85g(収率86%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.63-1.79 (3H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.99-3.13 (1H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 3.65-3.80 (2H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 5.34-5.42 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.36 (1H, s)。
N−(3−((2−シアノプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
参考例66aで得た3−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(0.25g,3.0mmol)と参考例56で得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去して標題化合物0.85g(収率86%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.63-1.79 (3H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 2.64 (3H, s), 2.99-3.13 (1H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 3.65-3.80 (2H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 5.34-5.42 (1H, m), 7.23-7.33 (2H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.36 (1H, s)。
実施例565
N−(3−(2−シアノプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例564で得たN−(3−((2−シアノプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.85g,2.14mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.81g,4.28mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物480mg(収率72%)を得た。融点113−114℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.57 (3H, s), 3.11-3.25 (1H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.3 Hz), 8.33 (1H, s), 8.88 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.59 (1H, s), 13.41 (1H, br s)。
N−(3−(2−シアノプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例564で得たN−(3−((2−シアノプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.85g,2.14mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.81g,4.28mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物480mg(収率72%)を得た。融点113−114℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.57 (3H, s), 3.11-3.25 (1H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.50-3.63 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.3 Hz), 8.33 (1H, s), 8.88 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.59 (1H, s), 13.41 (1H, br s)。
実施例566
N−(3−((3−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
4−アミノブタン−2−オール(0.25g,2.8mmol)と参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去して標題化合物1.00g(quant.)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.24 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.57-1.82 (5H, m), 1.99-2.25 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.29-3.46 (2H, m), 3.65-3.76 (1H, m), 3.78-3.95 (2H, m), 5.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.4 Hz), 8.50 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.53 (1H, s)。
N−(3−((3−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
4−アミノブタン−2−オール(0.25g,2.8mmol)と参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去して標題化合物1.00g(quant.)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.24 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.57-1.82 (5H, m), 1.99-2.25 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.29-3.46 (2H, m), 3.65-3.76 (1H, m), 3.78-3.95 (2H, m), 5.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.4 Hz), 8.50 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.53 (1H, s)。
実施例567
N−(3−((3−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例566で得たN−(3−((3−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(1.00g,2.5mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.95g,5.0mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加え、結晶を濾取し標題化合物375mg(収率47%)を得た。融点171−172℃(THF−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.48-1.69 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.33-3.41 (2H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.75 (1H, br s), 13.30 (1H, br s)。
N−(3−((3−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例566で得たN−(3−((3−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(1.00g,2.5mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.95g,5.0mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加え、結晶を濾取し標題化合物375mg(収率47%)を得た。融点171−172℃(THF−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.48-1.69 (2H, m), 2.57 (3H, s), 3.33-3.41 (2H, m), 3.62-3.77 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.4 Hz), 8.30 (1H, s), 8.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.75 (1H, br s), 13.30 (1H, br s)。
実施例568
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
6−メチルニコチン酸(0.38g,2.8mmol)と参考例65aで得た4−アミノ−N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.73g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.75g(収率73%)を得た。融点149−150℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (6H, s), 1.64-1.79 (3H, m), 2.07 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.11-2.26 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.59 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.67-3.79 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 9.7 Hz and 2.5 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.0 Hz and 2.3 Hz), 8.52 (1H, s), 9.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.37 (1H, s)。
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
6−メチルニコチン酸(0.38g,2.8mmol)と参考例65aで得た4−アミノ−N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.73g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.75g(収率73%)を得た。融点149−150℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (6H, s), 1.64-1.79 (3H, m), 2.07 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.11-2.26 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.59 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.67-3.79 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 9.7 Hz and 2.5 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.0 Hz and 2.3 Hz), 8.52 (1H, s), 9.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.37 (1H, s)。
実施例569
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例568で得たN−3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.70g,1.71mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.65g,3.4mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取し標題化合物380mg(収率68%)を得た。融点186−187℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.34 (6H, s), 2.57 (3H, s), 3.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.3 Hz), 8.34 (1H, s), 8.78 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.57 (1H, br s), 13.43 (1H, br s)。
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例568で得たN−3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.70g,1.71mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.65g,3.4mmol)およびエタノール(15mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取し標題化合物380mg(収率68%)を得た。融点186−187℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.34 (6H, s), 2.57 (3H, s), 3.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.1 Hz and 2.3 Hz), 8.34 (1H, s), 8.78 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.57 (1H, br s), 13.43 (1H, br s)。
実施例570
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルニコチンアミド
5−メチルニコチン酸(0.38g,2.8mmol)と参考例65aで得た4−アミノ−N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.73g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.87g(収率84%)を得た。融点167−168℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44 (6H, s), 1.64-1.82 (3H, m), 2.07 (2H, dd, J = 13.3 Hz and 2.7 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.60 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.67-3.80 (1H, m), 4.03-4.17 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J = 9.6 Hz and 2.4 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.37 (1H, s)。
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルニコチンアミド
5−メチルニコチン酸(0.38g,2.8mmol)と参考例65aで得た4−アミノ−N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.73g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.87g(収率84%)を得た。融点167−168℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44 (6H, s), 1.64-1.82 (3H, m), 2.07 (2H, dd, J = 13.3 Hz and 2.7 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.60 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.67-3.80 (1H, m), 4.03-4.17 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J = 9.6 Hz and 2.4 Hz), 7.21-7.29 (1H, m), 7.98-8.04 (1H, m), 8.53 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.37 (1H, s)。
実施例571
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルニコチンアミド
実施例570で得たN−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルニコチンアミド(0.80g,1.95mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.74g,3.9mmol)およびエタノール(18mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物60mg(収率9%)を得た。融点211−214℃(THF−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.34 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.78 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.84 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.56 (1H, s), 13.44 (1H, br s)。
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルニコチンアミド
実施例570で得たN−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルニコチンアミド(0.80g,1.95mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.74g,3.9mmol)およびエタノール(18mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、結晶を濾取して標題化合物60mg(収率9%)を得た。融点211−214℃(THF−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.34 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.78 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.84 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.56 (1H, s), 13.44 (1H, br s)。
実施例572
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミド
キノリン−3−カルボン酸(0.48g,2.8mmol)と参考例65aで得た4−アミノ−N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.73g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.89g(収率80%)を得た。融点155−156℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (6H, s), 1.62-1.80 (3H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 3.62 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.69-3.82 (1H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J= 9.5 Hz and 2.5 Hz), 7.25-7.33 (1H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 7.79-7.88 (1H, m), 7.99 (1H, dd, J= 8.5 Hz and 0.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.58 (1H, s)。
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミド
キノリン−3−カルボン酸(0.48g,2.8mmol)と参考例65aで得た4−アミノ−N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.73g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、濾取して標題化合物0.89g(収率80%)を得た。融点155−156℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (6H, s), 1.62-1.80 (3H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 3.62 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.69-3.82 (1H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J= 9.5 Hz and 2.5 Hz), 7.25-7.33 (1H, m), 7.59-7.69 (1H, m), 7.79-7.88 (1H, m), 7.99 (1H, dd, J= 8.5 Hz and 0.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.59 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.58 (1H, s)。
実施例573
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミド
実施例572で得たN−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミド(0.85g,1.9mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.72g,3.8mmol)およびエタノール(18mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.35g(収率51%)を得た。融点214−215℃(THF−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.35 (6H, s), 3.51 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.71-7.79 (1H, m), 7.88-7.97 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.41 (1H, s), 8.80 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.72 (1H, s), 13.47 (1H, br s)。
N−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミド
実施例572で得たN−(3−((2−シアノ−2−メチルプロピル)カルバモイル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)キノリン−3−カルボキサミド(0.85g,1.9mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.72g,3.8mmol)およびエタノール(18mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物に酢酸エチルを加え、結晶を濾取して標題化合物0.35g(収率51%)を得た。融点214−215℃(THF−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.35 (6H, s), 3.51 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.71-7.79 (1H, m), 7.88-7.97 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.41 (1H, s), 8.80 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.87 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.72 (1H, s), 13.47 (1H, br s)。
実施例574
N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−((2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
ピバル酸(0.29g,2.8mmol)と参考例65aで得た4−アミノ−N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.73g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)で精製して標題化合物0.84g(収率89%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.31 (9H, s), 1.42 (6H, s), 1.60-1.78 (3H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.58 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.62-3.76 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 5.33 (1H, dd, J = 9.4 Hz and 2.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.41 (1H, s), 9.76 (1H, s)
N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−((2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
ピバル酸(0.29g,2.8mmol)と参考例65aで得た4−アミノ−N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.73g,2.5mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で20時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1)で精製して標題化合物0.84g(収率89%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.31 (9H, s), 1.42 (6H, s), 1.60-1.78 (3H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.09-2.23 (1H, m), 3.58 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.62-3.76 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 5.33 (1H, dd, J = 9.4 Hz and 2.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.41 (1H, s), 9.76 (1H, s)
実施例575
N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−((2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例574で得たN−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−((2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.80g,2.13mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.81g,4.26mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.38g(収率61%)を得た。融点191−192℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.21 (9H, s), 1.32 (6H, s), 3.46 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.92 (1H, s), 13.26 (1H, br s)。
N−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−((2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例574で得たN−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−4−((2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.80g,2.13mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(0.81g,4.26mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。析出した結晶にジエチルエーテルを加えて濾取し、標題化合物0.38g(収率61%)を得た。融点191−192℃(酢酸エチル)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.21 (9H, s), 1.32 (6H, s), 3.46 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.19 (1H, s), 8.64 (1H, s), 9.92 (1H, s), 13.26 (1H, br s)。
実施例576
4−((アダマンタン−1−イルカルボニル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(527mg,2mmol)と1−アダマンタンカルボン酸(397mg,2.2mmol)とのDMF(7mL)溶液に、WSC(460mg,2.4mmol)とHOBt(324mg,2.4mmol)とを加えて室温で16時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)で精製し、油状物を得た。得られた油状物をエタノール(10mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸・一水和物(418mg,2.2mmol)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルより再結晶し、標題化合物334mg(収率51%)を得た。融点233−234℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.62-1.77 (4H, m), 1.82-1.91 (6H, m), 1.99-2.07 (3H, m), 2.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.50 (2H, q, J=6.1 Hz), 8.19 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.92 (1H, s), 13.25 (1H, s).
4−((アダマンタン−1−イルカルボニル)アミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(527mg,2mmol)と1−アダマンタンカルボン酸(397mg,2.2mmol)とのDMF(7mL)溶液に、WSC(460mg,2.4mmol)とHOBt(324mg,2.4mmol)とを加えて室温で16時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、1:1)で精製し、油状物を得た。得られた油状物をエタノール(10mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸・一水和物(418mg,2.2mmol)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。析出した結晶を酢酸エチルより再結晶し、標題化合物334mg(収率51%)を得た。融点233−234℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.62-1.77 (4H, m), 1.82-1.91 (6H, m), 1.99-2.07 (3H, m), 2.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.50 (2H, q, J=6.1 Hz), 8.19 (1H, s), 8.74 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.92 (1H, s), 13.25 (1H, s).
実施例577
N−(2−シアノエチル)−4−((2−メチル−2−フェニルプロパノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例576と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−メチル−2−フェニルプロピオン酸を用いて標題化合物を得た。収率61%。融点87−89℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.57 (6H, s), 2.72 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.42 (2H, q, J=6.4 Hz), 7.20-7.29 (1H, m, J=6.0 Hz), 7.30-7.43 (4H, m), 8.19 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.68 (1H, s).
N−(2−シアノエチル)−4−((2−メチル−2−フェニルプロパノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例576と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−メチル−2−フェニルプロピオン酸を用いて標題化合物を得た。収率61%。融点87−89℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.57 (6H, s), 2.72 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.42 (2H, q, J=6.4 Hz), 7.20-7.29 (1H, m, J=6.0 Hz), 7.30-7.43 (4H, m), 8.19 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.68 (1H, s).
実施例578
N−(2−シアノエチル)−4−(((4−メトキシフェニル)アセチル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例576と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと4−メトキシフェニル酢酸を用いて標題化合物を得た。収率49%。融点87−89℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.76 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.46 (2H, q, J=6.2 Hz), 3.66 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.17 (1H, s), 8.62 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.58 (1H, s), 13.21 (1H, brs)
N−(2−シアノエチル)−4−(((4−メトキシフェニル)アセチル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例576と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと4−メトキシフェニル酢酸を用いて標題化合物を得た。収率49%。融点87−89℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.76 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.46 (2H, q, J=6.2 Hz), 3.66 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.17 (1H, s), 8.62 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.58 (1H, s), 13.21 (1H, brs)
参考例579
4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−クロロベンゾチアゾール(0.78mL,6mmol)のn−ブタノール(10mL)溶液を90℃にて16時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物495mg(収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.80 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.51 (2H, q, J=6.3 Hz), 7.13 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.31 (1H, dt, J=1.1, 7.7 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.50 (1H, s), 8.65 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.90 (1H, s), 13.29 (1H, brs).
4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−クロロベンゾチアゾール(0.78mL,6mmol)のn−ブタノール(10mL)溶液を90℃にて16時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物495mg(収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.80 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.51 (2H, q, J=6.3 Hz), 7.13 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.31 (1H, dt, J=1.1, 7.7 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.50 (1H, s), 8.65 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.90 (1H, s), 13.29 (1H, brs).
参考例580
N−(2−シアノエチル)−4−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例579と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−ブロモチアゾールを用いて標題化合物を得た。収率11%。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.50 (2H, q, J=6.3 Hz), 6.88 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.61 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.59 (1H, s), 13.19 (1H, s)
N−(2−シアノエチル)−4−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
参考例579と同様にして、参考例52aで得た4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−ブロモチアゾールを用いて標題化合物を得た。収率11%。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.79 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.50 (2H, q, J=6.3 Hz), 6.88 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.61 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.59 (1H, s), 13.19 (1H, s)
実施例581
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロプロピルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(538mg,2mmol)とシクロプロパンカルボン酸(0.263mL,3.3mmol)とのDMF(7.5mL)溶液に、WSC(690mg,3.6mmol)とHOBt(486mg,3.6mmol)とを加えて室温で4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、2:1)で精製した。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物286mg(収率37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 0.75-0.86 (4H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 2.79 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.50 (2H, q, J=6.3 Hz), 8.14 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.78 (1H, s), 13.20 (1H, s).
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロプロピルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(538mg,2mmol)とシクロプロパンカルボン酸(0.263mL,3.3mmol)とのDMF(7.5mL)溶液に、WSC(690mg,3.6mmol)とHOBt(486mg,3.6mmol)とを加えて室温で4時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン、2:1)で精製した。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、標題化合物286mg(収率37%)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 0.75-0.86 (4H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 2.79 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.50 (2H, q, J=6.3 Hz), 8.14 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.78 (1H, s), 13.20 (1H, s).
実施例582
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロペンチルアセチル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとシクロペンチル酢酸を用いて標題化合物を得た。収率37%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.10-1.24 (2H, m), 1.47-1.63 (4H, m), 1.69-1.81 (2H, m), 2.10-2.26 (1H, m), 2.36 (2H, d, J=7.4 Hz), 2.78 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.3 Hz), 8.19 (1H, s), 8.67 (1H, t, J=6.0 Hz), 9.55 (1H, s), 13.22 (1H, s).
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロペンチルアセチル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとシクロペンチル酢酸を用いて標題化合物を得た。収率37%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.10-1.24 (2H, m), 1.47-1.63 (4H, m), 1.69-1.81 (2H, m), 2.10-2.26 (1H, m), 2.36 (2H, d, J=7.4 Hz), 2.78 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.3 Hz), 8.19 (1H, s), 8.67 (1H, t, J=6.0 Hz), 9.55 (1H, s), 13.22 (1H, s).
実施例583
N−(2−シアノエチル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸を用いて標題化合物を得た。収率37%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.32 (6H, s), 2.78 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.4 Hz), 5.85 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.65 (1H, t, J=5.8 Hz), 10.54 (1H, s), 13.23 (1H, s).
N−(2−シアノエチル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオン酸を用いて標題化合物を得た。収率37%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.32 (6H, s), 2.78 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.4 Hz), 5.85 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.65 (1H, t, J=5.8 Hz), 10.54 (1H, s), 13.23 (1H, s).
実施例584
N−(2−シアノエチル)−4−((3−フェニルプロパノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−フェニルプロピオン酸を用いて標題化合物を得た。収率34%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.71 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.78 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.90 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.1 Hz), 7.11-7.34 (5H, m), 8.20 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.8 Hz), 9.60 (2H, s), 13.23 (1H, s).
N−(2−シアノエチル)−4−((3−フェニルプロパノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと3−フェニルプロピオン酸を用いて標題化合物を得た。収率34%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.71 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.78 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.90 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.1 Hz), 7.11-7.34 (5H, m), 8.20 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.8 Hz), 9.60 (2H, s), 13.23 (1H, s).
実施例585
N−(2−シアノエチル)−4−((2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸を用いて標題化合物を得た。収率40%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=7.1 Hz), 2.02-2.17 (1H, m), 2.78 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.5 Hz), 3.89 (1H, dd, J=5.5, 3.2 Hz), 5.98 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.27 (1H, s), 8.65 (1H, t, J=5.9 Hz), 10.45 (1H, s), 13.26 (1H, s).
N−(2−シアノエチル)−4−((2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドと2−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸を用いて標題化合物を得た。収率40%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.76 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.96 (3H, d, J=7.1 Hz), 2.02-2.17 (1H, m), 2.78 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.5 Hz), 3.89 (1H, dd, J=5.5, 3.2 Hz), 5.98 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.27 (1H, s), 8.65 (1H, t, J=5.9 Hz), 10.45 (1H, s), 13.26 (1H, s).
実施例586
N−(2−シアノキシエチル)−4−((シクロプロピルアセチル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとシクロプロピル酢酸を用いて標題化合物を得た。収率25%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.20-0.30 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 0.92-1.09 (1H, m), 2.28 (2H, d, J=7.1 Hz), 2.78 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.4 Hz), 8.20 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.88 (1H, s), 13.23 (1H, s).
N−(2−シアノキシエチル)−4−((シクロプロピルアセチル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとシクロプロピル酢酸を用いて標題化合物を得た。収率25%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 0.20-0.30 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 0.92-1.09 (1H, m), 2.28 (2H, d, J=7.1 Hz), 2.78 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.49 (2H, q, J=6.4 Hz), 8.20 (1H, s), 8.66 (1H, t, J=5.9 Hz), 9.88 (1H, s), 13.23 (1H, s).
実施例587
N−(2−シアノエチル)−4−((メトキシアセチル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとメトキシ酢酸を用いて標題化合物を得た。収率37%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.77 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.41 (3H, s), 3.49 (2H, q, J=6.0 Hz), 4.01 (2H, s), 8.24 (1H, s), 8.69 (1H, t, J=5.8 Hz), 10.19 (1H, s), 13.29 (1H, s).
N−(2−シアノエチル)−4−((メトキシアセチル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例581と同様にして、4−アミノ−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとメトキシ酢酸を用いて標題化合物を得た。収率37%。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.77 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.41 (3H, s), 3.49 (2H, q, J=6.0 Hz), 4.01 (2H, s), 8.24 (1H, s), 8.69 (1H, t, J=5.8 Hz), 10.19 (1H, s), 13.29 (1H, s).
実施例588
4−クロロ−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例59aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.05g,3.0mmol)と2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.29mL,3.6mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.62g,3.6mmol)とHOBt(0.49g,3.6mmol)を加えて室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物をヘキサンとジエチルエーテルの混合液から結晶化させて、標題化合物1.23g(収率97%)を得た。融点189−190℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60 - 1.80 (3H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 3.65 - 3.80 (1H, m), 4.05 - 4.20 (3H, m), 5.38 (1H, d, J =9.6 Hz), 7.10 - 7.20 (1H, m), 7.40 - 7.50 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.48 (1H, s)。
4−クロロ−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例59aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.05g,3.0mmol)と2,2,2−トリフルオロエチルアミン(0.29mL,3.6mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.62g,3.6mmol)とHOBt(0.49g,3.6mmol)を加えて室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去した。残留物をヘキサンとジエチルエーテルの混合液から結晶化させて、標題化合物1.23g(収率97%)を得た。融点189−190℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60 - 1.80 (3H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 3.65 - 3.80 (1H, m), 4.05 - 4.20 (3H, m), 5.38 (1H, d, J =9.6 Hz), 7.10 - 7.20 (1H, m), 7.40 - 7.50 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.48 (1H, s)。
実施例589
4−クロロ−N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例588で得た4−クロロ−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(1.2g,2.78mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(1.06g,5.56mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、標題化合物0.49g(収率50%)を結晶として得た。融点240−241℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.00 - 4.20 (2H, m), 7.80 - 7.90 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.74 (1H, t, J = 5.4 Hz), 11.48 (1H, s), 13.26 (1H, s)。
4−クロロ−N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例588で得た4−クロロ−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(1.2g,2.78mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(1.06g,5.56mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、標題化合物0.49g(収率50%)を結晶として得た。融点240−241℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 4.00 - 4.20 (2H, m), 7.80 - 7.90 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.74 (1H, t, J = 5.4 Hz), 11.48 (1H, s), 13.26 (1H, s)。
実施例590
4−クロロ−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例59aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.70g,2.0mmol)と3,3,3−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩(0.33g,2.2mmol)のDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)、HOBt(0.32g,2.4mmol)、トリエチルアミン(0.61mL)を加えて室温で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去した。残留物をヘキサンとジエチルエーテルの混合液から結晶化させて、標題化合物0.61g(収率68%)を得た。融点189−190℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60 - 1.80 (3H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.40 - 2.60 (2H, m), 3.74 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.70 - 3.80 (1H, m), 4.05 - 4.15 (1H, m), 5.37 (1H, d, J =9.6 Hz), 7.10 - 7.20 (1H, m), 7.40 - 7.50 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.59 (1H, s)。
4−クロロ−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
参考例59aで得た4−(((4−クロロピリジン−2−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.70g,2.0mmol)と3,3,3−トリフルオロプロピルアミン塩酸塩(0.33g,2.2mmol)のDMF(10mL)溶液に、WSC(0.41g,2.4mmol)、HOBt(0.32g,2.4mmol)、トリエチルアミン(0.61mL)を加えて室温で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去した。残留物をヘキサンとジエチルエーテルの混合液から結晶化させて、標題化合物0.61g(収率68%)を得た。融点189−190℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60 - 1.80 (3H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.40 - 2.60 (2H, m), 3.74 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.70 - 3.80 (1H, m), 4.05 - 4.15 (1H, m), 5.37 (1H, d, J =9.6 Hz), 7.10 - 7.20 (1H, m), 7.40 - 7.50 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 11.59 (1H, s)。
実施例591
4−クロロ−N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例590で得た4−クロロ−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.58g,1.30mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.49g,2.60mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、標題化合物0.33g(収率70%)を結晶として得た。融点255−256℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.50 - 2.70 (2H, m), 3.45 - 3.60 (2H, m), 7.80 - 7.90 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.60 - 8.70 (1H, m), 7.84 (1H, t, J = 5.1 Hz), 11.56 (1H, s), 13.40 (1H, s)。
4−クロロ−N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例590で得た4−クロロ−N−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.58g,1.30mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.49g,2.60mmol)およびエタノール(20mL)の混合物を60℃で6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、標題化合物0.33g(収率70%)を結晶として得た。融点255−256℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.50 - 2.70 (2H, m), 3.45 - 3.60 (2H, m), 7.80 - 7.90 (1H, m), 8.14 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.60 - 8.70 (1H, m), 7.84 (1H, t, J = 5.1 Hz), 11.56 (1H, s), 13.40 (1H, s)。
実施例592
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6- メチルニコチンアミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)と3−イソプロポキシプロピルアミン(0.42mL,3.0mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)とHOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去して、標題化合物1.0g(収率94%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.21 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.60 - 1.80 (3H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.50 - 3.65 (4H, m), 3.65 - 3.80 (1H, m), 4.00 - 4.15 (1H, m), 5.34 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.22 (1H, s), 7.50 - 7.60 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.48 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.65 (1H, s)。
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6- メチルニコチンアミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.83g,2.5mmol)と3−イソプロポキシプロピルアミン(0.42mL,3.0mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.52g,3.0mmol)とHOBt(0.41g,3.0mmol)を加えて室温で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通し、減圧留去して、標題化合物1.0g(収率94%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.21 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.60 - 1.80 (3H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.50 - 3.65 (4H, m), 3.65 - 3.80 (1H, m), 4.00 - 4.15 (1H, m), 5.34 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.22 (1H, s), 7.50 - 7.60 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.48 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.65 (1H, s)。
実施例593
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例592で得たN−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.98g,2.28mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.87g,4.56mmol)、エタノール(15mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、標題化合物0.67g(収率85%)を得た。融点162−164℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.70 - 1.85 (2H, m), 3.30 - 3.40 (3H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 - 8.15 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.50 - 8.60 (1H, m), 8.92 (1H, s), 10.76 (1H, s), 13.33 (1H, s)。
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例592で得たN−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.98g,2.28mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.87g,4.56mmol)、エタノール(15mL)の混合物を60℃で5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製して、標題化合物0.67g(収率85%)を得た。融点162−164℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.09 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.70 - 1.85 (2H, m), 3.30 - 3.40 (3H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 - 8.15 (1H, m), 8.30 (1H, s), 8.50 - 8.60 (1H, m), 8.92 (1H, s), 10.76 (1H, s), 13.33 (1H, s)。
実施例594
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)と4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(0.31g,3.0mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)を加えて室温で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水(50mL)を加えて、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去し、残留物を酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物0.66g(収率80%)を結晶として得た。融点153−154℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.32 (6H, s), 1.60 - 1.80 (3H, m), 1.81 (3H, s), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.61 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.65 - 3.80 (1H, m), 4.00 - 4.15 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 - 7.60 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.48 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.61 (1H, s)。
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
参考例56aで得た4−(((6−メチルピリジン−3−イル)カルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.66g,2.0mmol)と4−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(0.31g,3.0mmol)のDMF(10mL)溶液にWSC(0.41g,2.4mmol)とHOBt(0.32g,2.4mmol)を加えて室温で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水(50mL)を加えて、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して、減圧留去し、残留物を酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物0.66g(収率80%)を結晶として得た。融点153−154℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.32 (6H, s), 1.60 - 1.80 (3H, m), 1.81 (3H, s), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.61 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.65 - 3.80 (1H, m), 4.00 - 4.15 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 - 7.60 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.48 (1H, s), 9.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.61 (1H, s)。
実施例595
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例594で得たN−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.62g,1.49mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.57g,2.98mmol)、エタノール(20mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物0.30g(収率61%)を得た。融点195−196℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.14 (6H, s), 1.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.56 (3H, s), 3.30 - 3.50 (2H, m), 4.41 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.45 - 8.60 (1H, m), 8.91 (1H, s), 10.75 (1H, s), 13.28 (1H, s)。
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド
実施例594で得たN−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド(0.62g,1.49mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.57g,2.98mmol)、エタノール(20mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物0.30g(収率61%)を得た。融点195−196℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.14 (6H, s), 1.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.56 (3H, s), 3.30 - 3.50 (2H, m), 4.41 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.45 - 8.60 (1H, m), 8.91 (1H, s), 10.75 (1H, s), 13.28 (1H, s)。
実施例596
N−(3−((((S)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−(2−シアノ−1−メチルエチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.55g,3.0mmol)を4規定 塩化水素/酢酸エチル溶液(10mL)に溶解し、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残留物と参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.79g,2.5mmol)をDMF(10mL)に溶解し、WSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去し、ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物0.94g(収率98%)を得た。融点146−148℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.60 - 1.80 (3H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 3.70 - 3.80 (1H, m), 4.05 - 4.20 (1H, m), 4.40 - 4.60 (1H, m), 5.30 - 5.40 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 - 7.50 (1H, m), 7.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 11.56 (1H, s)。
N−(3−((((S)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−(2−シアノ−1−メチルエチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.55g,3.0mmol)を4規定 塩化水素/酢酸エチル溶液(10mL)に溶解し、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残留物と参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.79g,2.5mmol)をDMF(10mL)に溶解し、WSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去し、ジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物0.94g(収率98%)を得た。融点146−148℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.60 - 1.80 (3H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.8, 3.6 Hz), 3.70 - 3.80 (1H, m), 4.05 - 4.20 (1H, m), 4.40 - 4.60 (1H, m), 5.30 - 5.40 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 - 7.50 (1H, m), 7.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.57 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 11.56 (1H, s)。
実施例597
N−(3−((((S)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例596で得たN−(3−((((S)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド(0.90g,2.35mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.90g,4.71mmol)、エタノール(20mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物0.38g(収率55%)を得た。融点231−232℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.30 - 4.50 (1H, m), 7.60 - 7.70 (1H, m), 8.00 - 8.12 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.70 - 8.80 (1H, m), 11.59 (1H, s), 13.40 (1H, s)。
N−(3−((((S)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例596で得たN−(3−((((S)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド(0.90g,2.35mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.90g,4.71mmol)、エタノール(20mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物0.38g(収率55%)を得た。融点231−232℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.30 - 4.50 (1H, m), 7.60 - 7.70 (1H, m), 8.00 - 8.12 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.70 - 8.80 (1H, m), 11.59 (1H, s), 13.40 (1H, s)。
実施例598
N−(3−((((R)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
(R)−(2−シアノ−1−メチルエチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.55g,3.0mmol)を4規定 塩化水素/酢酸エチル(10mL)に溶解し、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残留物と参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.79g,2.5mmol)をDMF(10mL)に溶解し、WSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物0.83g(収率87%)を得た。融点146−148℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.80 (3H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.8, 4.2 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 3.70 - 3.80 (1H, m), 4.05 - 4.20 (1H, m), 4.40 - 4.60 (1H, m), 5.30 - 5.40 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 - 7.50 (1H, m), 7.87 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.70 - 8.80 (1H, m), 11.56 (1H, s)。
N−(3−((((R)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド
(R)−(2−シアノ−1−メチルエチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.55g,3.0mmol)を4規定 塩化水素/酢酸エチル(10mL)に溶解し、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残留物と参考例54aで得た4−((ピリジン−2−イルカルボニル)アミノ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.79g,2.5mmol)をDMF(10mL)に溶解し、WSC(0.52g,3.0mmol)、HOBt(0.41g,3.0mmol)、トリエチルアミン(0.52mL)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルに通して減圧留去した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させて、標題化合物0.83g(収率87%)を得た。融点146−148℃。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.80 (3H, m), 2.00 - 2.15 (2H, m), 2.15 - 2.30 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 16.8, 4.2 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 3.70 - 3.80 (1H, m), 4.05 - 4.20 (1H, m), 4.40 - 4.60 (1H, m), 5.30 - 5.40 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 - 7.50 (1H, m), 7.87 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.70 - 8.80 (1H, m), 11.56 (1H, s)。
実施例599
N−(3−((((R)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例598で得たN−(3−((((R)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド(0.80g,2.09mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.80g,4.18mmol)、エタノール(20mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2)で精製して、標題化合物0.46g(収率74%)を得た。融点234−235℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.30 - 4.50 (1H, m), 7.60 - 7.70 (1H, m), 8.00 - 8.12 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.70 - 8.80 (1H, m), 11.59 (1H, s), 13.40 (1H, s)。
N−(3−((((R)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例598で得たN−(3−((((R)−2−シアノ−1−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボキサミド(0.80g,2.09mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(0.80g,4.18mmol)、エタノール(20mL)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1−1:2)で精製して、標題化合物0.46g(収率74%)を得た。融点234−235℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.30 - 4.50 (1H, m), 7.60 - 7.70 (1H, m), 8.00 - 8.12 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.70 - 8.80 (1H, m), 11.59 (1H, s), 13.40 (1H, s)。
実施例600
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド・p−トルエンスルホン酸塩
実施例484で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(60mg,0.20mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(38.3mg,0.20mmol)、メタノール(5mL)の混合液を加熱し、溶解させた後、約2mLまで濃縮し、放置した。析出した結晶を濾取して、標題化合物73.9mg(収率78%)を得た。融点244−245℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.28 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.50 - 3.60 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 - 8.90 (1H, m), 9.07 (1H, s), 10.64 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド・p−トルエンスルホン酸塩
実施例484で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(60mg,0.20mmol)、p−トルエンスルホン酸・1水和物(38.3mg,0.20mmol)、メタノール(5mL)の混合液を加熱し、溶解させた後、約2mLまで濃縮し、放置した。析出した結晶を濾取して、標題化合物73.9mg(収率78%)を得た。融点244−245℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.28 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.50 - 3.60 (2H, m), 7.10 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.46 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 - 8.90 (1H, m), 9.07 (1H, s), 10.64 (1H, s)。
実施例601
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド・塩酸塩
実施例484で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(60mg,0.20mmol)とエタノール(5ml)の混合液に4規定 塩化水素/酢酸エチル(2mL)を加えて、30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、エタノール(3ml)を加えて結晶を濾取して、標題化合物60mg(収率89%)を得た。融点>220℃(indefinite)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.27 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 -8.90 (1H, m), 9.06 (1H, s), 10.66 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド・塩酸塩
実施例484で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(60mg,0.20mmol)とエタノール(5ml)の混合液に4規定 塩化水素/酢酸エチル(2mL)を加えて、30分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、エタノール(3ml)を加えて結晶を濾取して、標題化合物60mg(収率89%)を得た。融点>220℃(indefinite)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.27 (3H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.54 (2H, q, J = 6.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 -8.90 (1H, m), 9.06 (1H, s), 10.66 (1H, s)。
実施例602
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
実施例484で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(77mg,0.26mmol)、メタンスルホン酸(27.3mg,0.284mmol)、メタノール(3mL)の混合液を加熱し、溶解させた。溶媒を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取して、標題化合物88mg(収率72%)を得た。融点225−226℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.33 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.80 -8.90 (1H, m), 9.04 (1H, s), 10.63 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩
実施例484で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(77mg,0.26mmol)、メタンスルホン酸(27.3mg,0.284mmol)、メタノール(3mL)の混合液を加熱し、溶解させた。溶媒を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取して、標題化合物88mg(収率72%)を得た。融点225−226℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.33 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.80 -8.90 (1H, m), 9.04 (1H, s), 10.63 (1H, s)。
実施例603
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド・1/2硫酸塩
実施例484で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(55mg,0.19mmol)、硫酸(22.9mg,0.22mmol)、メタノール(3mL)の混合液を加熱し、溶解させた。溶媒を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取して、標題化合物64.9mg(収率89%)を得た。融点239−241℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.62 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, s), 8.80 -8.90 (1H, m), 8.99 (1H, s), 10.61 (1H, s), 13.20 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド・1/2硫酸塩
実施例484で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(55mg,0.19mmol)、硫酸(22.9mg,0.22mmol)、メタノール(3mL)の混合液を加熱し、溶解させた。溶媒を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取して、標題化合物64.9mg(収率89%)を得た。融点239−241℃。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.62 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, s), 8.80 -8.90 (1H, m), 8.99 (1H, s), 10.61 (1H, s), 13.20 (1H, s)。
実施例604
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド・臭化水素酸塩
実施例484で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(52mg,0.19mmol)、47%臭化水素酸(32.2mg,0.19mmol)、メタノール(3mL)の混合液を加熱し、溶解させた。溶媒を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取して、標題化合物60.3mg(収率91%)を得た。融点>240℃(indefinite)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.66 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.30 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, s), 8.30 - 8.40 (1H, m), 8.80 -8.90 (1H, m), 9.03 (1H, s), 10.63 (1H, s)。
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド・臭化水素酸塩
実施例484で得たN−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド(52mg,0.19mmol)、47%臭化水素酸(32.2mg,0.19mmol)、メタノール(3mL)の混合液を加熱し、溶解させた。溶媒を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取して、標題化合物60.3mg(収率91%)を得た。融点>240℃(indefinite)。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.66 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.30 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, s), 8.30 - 8.40 (1H, m), 8.80 -8.90 (1H, m), 9.03 (1H, s), 10.63 (1H, s)。
上記参考例および実施例で得られた化合物を、以下の表6−1から表6−20にまとめる。なお、表中、略号THPはテトラヒドロピラニルを表す。
実験例1
a)実験材料
ヒトGSK3β遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトGSK3β遺伝子のクローニングは、ヒト脳cDNA(クロンテック;商品名:QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、GenBankにアクセッション番号NM_002093で登録されているGSK3β遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット:GSK3b−U:5’−AAAGAATTCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCAGGGCGGCCCAGAACCACCTCCTT−3’(配列番号:1)およびGSK3b−L:5’−AAAAGTCGACTCAGGTGGAGTTGGAAGCTGATGCAGAAG−3’(配列番号:2)を用いたPCR法により行った。
PCRはKOD plus DNAポリメラーゼ(東洋紡)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、GSK3β遺伝子を含む1.2kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoR IおよびSal Iで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収し、制限酵素EcoR IおよびSal Iで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB−GSK3Bを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、目的の配列と一致していた。さらに、BAC−TO−BAC Baculovirus Expression System(インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−GSK3Bを調製した。
a)実験材料
ヒトGSK3β遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトGSK3β遺伝子のクローニングは、ヒト脳cDNA(クロンテック;商品名:QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、GenBankにアクセッション番号NM_002093で登録されているGSK3β遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット:GSK3b−U:5’−AAAGAATTCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGTCAGGGCGGCCCAGAACCACCTCCTT−3’(配列番号:1)およびGSK3b−L:5’−AAAAGTCGACTCAGGTGGAGTTGGAAGCTGATGCAGAAG−3’(配列番号:2)を用いたPCR法により行った。
PCRはKOD plus DNAポリメラーゼ(東洋紡)添付のプロトコールに従って行った。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、GSK3β遺伝子を含む1.2kbのDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoR IおよびSal Iで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収し、制限酵素EcoR IおよびSal Iで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB−GSK3Bを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、目的の配列と一致していた。さらに、BAC−TO−BAC Baculovirus Expression System(インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−GSK3Bを調製した。
組換え型GSK3β酵素の調製
Sf−21細胞(インビトロジェン)を10%牛胎児血清を含む150ml Sf−900 II SFM培地(インビトロジェン)に1x106 cells/mlとなるように播種した後、27℃で24時間培養した。得られる培養液に、前述で得られた組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−IKKBをそれぞれ150μl添加した後、さらに60時間培養した。培養液を遠心分離(3000rpm、10min)して細胞を分離した後、PBSで細胞を1回洗浄した。細胞を10mlの細胞溶解緩衝液(25mM HEPES(pH 7.5),1% TritonX,130mM 塩化ナトリウム,1mM EDTA,1mM Dithiothreitol,25mM β−glycerophosphate,Protease inhibitor Complete(ベーリンガー),1mM Sodium orthovanadate)に懸濁した後、ホモジナイザー(POLYTRON)で20000rpm、30秒間処理を4回行い、細胞を破砕した。細胞の破砕液を遠心分離(40000rpm、45分間)し、得られる上清からAnti−FLAG M2 Affinity Gel(シグマ社)を用いて、GSK3βを精製した。
Sf−21細胞(インビトロジェン)を10%牛胎児血清を含む150ml Sf−900 II SFM培地(インビトロジェン)に1x106 cells/mlとなるように播種した後、27℃で24時間培養した。得られる培養液に、前述で得られた組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−IKKBをそれぞれ150μl添加した後、さらに60時間培養した。培養液を遠心分離(3000rpm、10min)して細胞を分離した後、PBSで細胞を1回洗浄した。細胞を10mlの細胞溶解緩衝液(25mM HEPES(pH 7.5),1% TritonX,130mM 塩化ナトリウム,1mM EDTA,1mM Dithiothreitol,25mM β−glycerophosphate,Protease inhibitor Complete(ベーリンガー),1mM Sodium orthovanadate)に懸濁した後、ホモジナイザー(POLYTRON)で20000rpm、30秒間処理を4回行い、細胞を破砕した。細胞の破砕液を遠心分離(40000rpm、45分間)し、得られる上清からAnti−FLAG M2 Affinity Gel(シグマ社)を用いて、GSK3βを精製した。
b)実験方法
GSK3β阻害活性の測定
前述にて得られた組換え型GSK3β酵素100ngとグリコーゲン合成酵素由来の基質ペプチド(YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQpSEDEEE(配列番号:3)、pSはリン酸化セリンを示す)100ngを含む37.5μl反応溶液(25mM HEPES(pH 7.5)、10mM 酢酸マグネシウム、1mM DTT、0.01%ウシ血清アルブミン(和光純薬))にDMSOに溶解した試験化合物を2.5μl添加した後、室温で5分間保温した。得られる混合液にATP溶液(2.5μM ATP)を10μl添加し、室温で30分間反応させた後、反応溶液にKinase Glo Reagent(プロメガ)を50μl添加して反応を停止させた。室温で10分間反応させた後、ARVO multilabel counter(パーキンエルマーライフサイエンス)を用いて発光量を測定した。発光量を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50値)をPRISM3.0(グラフパッドソフトウェア)にて算出した結果を表7に示す。
GSK3β阻害活性の測定
前述にて得られた組換え型GSK3β酵素100ngとグリコーゲン合成酵素由来の基質ペプチド(YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQpSEDEEE(配列番号:3)、pSはリン酸化セリンを示す)100ngを含む37.5μl反応溶液(25mM HEPES(pH 7.5)、10mM 酢酸マグネシウム、1mM DTT、0.01%ウシ血清アルブミン(和光純薬))にDMSOに溶解した試験化合物を2.5μl添加した後、室温で5分間保温した。得られる混合液にATP溶液(2.5μM ATP)を10μl添加し、室温で30分間反応させた後、反応溶液にKinase Glo Reagent(プロメガ)を50μl添加して反応を停止させた。室温で10分間反応させた後、ARVO multilabel counter(パーキンエルマーライフサイエンス)を用いて発光量を測定した。発光量を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50値)をPRISM3.0(グラフパッドソフトウェア)にて算出した結果を表7に示す。
実験例2 神経細胞死抑制活性の測定
TP−14妊娠SDラット(日本クレア)の胎児より大脳皮質を取り出し、神経細胞培養システム(住友ベークライト)を用いて神経細胞を調製した。大脳皮質を細胞分散液キットに含まれる酵素液(住友ベークライト)に入れ、37℃で30分間インキュベートした。ピペッティングすることにより、細胞を懸濁した。1000rpmで5分間遠心し、細胞を集めた。上清を廃棄し、細胞分散液(住友ベークライト)を入れ、ピペッティングすることにより、細胞を懸濁した。除去液(住友ベークライト)の上に細胞懸濁液を乗せ、1000rpmで5分間遠心し、細胞を集めた。上清を廃棄し、神経細胞培養液(住友ベークライト)で細胞を懸濁し、100μlをポリDリジン・ラミニン96ウェルプレート(ベクトンディッキンソン)へ1x105cells/wellとなるように播種した。その後、該プレートを37℃で4日間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した。該96ウェルプレートに試験化合物を50μl添加し、LY294002を終濃度50μMとなるように50μL/well添加した。その後24時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した。その後培地を100μl抜き取り、Cell Titer Glo溶液(プロメガ)を100μl添加することで、生細胞量を測定した。神経細胞死を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50値)をPRISM3.0(グラフパッドソフトウェア)にて算出した。結果を表8に示す。
[表8]
参考例番号 IC50値(nM)
79 70
98 440
TP−14妊娠SDラット(日本クレア)の胎児より大脳皮質を取り出し、神経細胞培養システム(住友ベークライト)を用いて神経細胞を調製した。大脳皮質を細胞分散液キットに含まれる酵素液(住友ベークライト)に入れ、37℃で30分間インキュベートした。ピペッティングすることにより、細胞を懸濁した。1000rpmで5分間遠心し、細胞を集めた。上清を廃棄し、細胞分散液(住友ベークライト)を入れ、ピペッティングすることにより、細胞を懸濁した。除去液(住友ベークライト)の上に細胞懸濁液を乗せ、1000rpmで5分間遠心し、細胞を集めた。上清を廃棄し、神経細胞培養液(住友ベークライト)で細胞を懸濁し、100μlをポリDリジン・ラミニン96ウェルプレート(ベクトンディッキンソン)へ1x105cells/wellとなるように播種した。その後、該プレートを37℃で4日間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した。該96ウェルプレートに試験化合物を50μl添加し、LY294002を終濃度50μMとなるように50μL/well添加した。その後24時間、炭酸ガスインキュベーター中で培養した。その後培地を100μl抜き取り、Cell Titer Glo溶液(プロメガ)を100μl添加することで、生細胞量を測定した。神経細胞死を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50値)をPRISM3.0(グラフパッドソフトウェア)にて算出した。結果を表8に示す。
[表8]
参考例番号 IC50値(nM)
79 70
98 440
実験例3 培養肝細胞を用いた糖放出抑制作用の測定
H4IIE−C3細胞(ラット肝由来)を24穴または96穴コラーゲンコートプレート(ファルコン社製)に播種し、sub−confluent状態まで10%FBS、25mM Glucose含有ダルベッコウ変法イーグル培地(DMEM:GIBCO社製)中で培養した。その後一晩0%FBS、5.6mM Glucose含有DMEMでstarvation処理した後、10μMに調整した試験化合物と糖産生刺激剤(Dexamethasone(500nM)、8CPT−cAMP(0.1mM))を加えたDMEMに交換し、5時間前処置した。PBSで洗浄後、試験化合物と糖産生刺激剤を添加したPhenol Red−free、Glucose−freeのDMEMにて3時間培養し、培地中に放出されたGlucose量を測定した。Glucose測定には、Molecular Probes社製のグルコース測定キット(A−22189)を使用した。得られた糖放出抑制活性の結果を以下に示す。なお、糖放出抑制活性は、GSK3β阻害剤無添加群の放出グルコース量を100%とした時の相対値で示した。
実施例387 69%
実施例412 74%
実施例413 64%
実施例416 62%
実施例420 62%
実施例426 55%
実施例430 76%
実施例455 79%
実施例470 75%
実施例480 69%
H4IIE−C3細胞(ラット肝由来)を24穴または96穴コラーゲンコートプレート(ファルコン社製)に播種し、sub−confluent状態まで10%FBS、25mM Glucose含有ダルベッコウ変法イーグル培地(DMEM:GIBCO社製)中で培養した。その後一晩0%FBS、5.6mM Glucose含有DMEMでstarvation処理した後、10μMに調整した試験化合物と糖産生刺激剤(Dexamethasone(500nM)、8CPT−cAMP(0.1mM))を加えたDMEMに交換し、5時間前処置した。PBSで洗浄後、試験化合物と糖産生刺激剤を添加したPhenol Red−free、Glucose−freeのDMEMにて3時間培養し、培地中に放出されたGlucose量を測定した。Glucose測定には、Molecular Probes社製のグルコース測定キット(A−22189)を使用した。得られた糖放出抑制活性の結果を以下に示す。なお、糖放出抑制活性は、GSK3β阻害剤無添加群の放出グルコース量を100%とした時の相対値で示した。
実施例387 69%
実施例412 74%
実施例413 64%
実施例416 62%
実施例420 62%
実施例426 55%
実施例430 76%
実施例455 79%
実施例470 75%
実施例480 69%
本発明のピラゾール化合物は、GSK−3β関連病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
Claims (22)
- 式
R1は、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換された、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を示し、
R2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、
あるいはR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成し;
R3は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示し;
環Aは、
式
で表されるピラゾール環を示し;および
Xは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。]
で表される化合物(但し、N−(4−クロロフェニル)−2−エチル−5−メチル−4−(4−ニトロベンゾイルアミノ)−2H−ピラゾール−3−カルボキサミドを除く)またはその塩。 - R2が水素原子である請求項1記載の化合物。
- R1が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(36)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基
から選択される1〜5個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有している、
C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基である請求項2記載の化合物。 - R1が、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル基である請求項2記載の化合物。
- R1が、
(1)ハロゲン原子;
(2)ヒドロキシ基;
(3)アミノ基;
(4)ニトロ基;
(5)シアノ基;
(7)モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基;
(8)モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基;
(9)モノ−又はジ−C7−16アラルキル−アミノ基;
(10)N−C1−6アルキル−N−C6−14アリール−アミノ基;
(11)N−C1−6アルキル−N−(C1−6アルキル−C6−14アリール)−アミノ基;
(12)N−C1−6アルキル−N−C7−16アラルキル−アミノ基;
(14)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(15)C1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキルチオ基;
(18)エステル化されていてもよいカルボキシル基;
(19)カルバモイル基;
(20)チオカルバモイル基;
(21)モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基;
(22)モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基;
(23)モノ−又はジ−5ないし7員複素環−カルバモイル基;
(24)カルボキシル基で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基;
(25)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(27)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環オキシ基;
(31)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−アミノ基、C6−14アリール基、モノ−又はジ−C6−14アリール−アミノ基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−C6−14アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−C1−6アルキル−スルファモイル基およびモノ−又はジ−C6−14アリール−スルファモイル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(32)C1−6アルキルスルホニルオキシ基;
(33)トリ−C1−6アルキル−シリルオキシ基;
(34)含窒素複素環−カルボニル基;
(35)C6−14アリール−カルボニル基;
(36)C6−14アリール−チオ基;
(37)ハロゲン化されていてもよいC6−14アリール−スルホニル基;
(38)含窒素複素環−スルホニル基;および
(39)シアノ基で置換されていてもよい含窒素複素環−アミノ基
から選択される1〜5個の置換基を置換可能な位置に有しているC1−6アルキル基である請求項1記載の化合物。 - R3が水素原子である請求項1記載の化合物。
- R4が置換されていてもよいC6−14アリール基または置換されていてもよい複素環基である請求項1記載の化合物。
- R5が水素原子である請求項1記載の化合物。
- R6が水素原子である請求項1記載の化合物。
- R5およびR6が水素原子である請求項1記載の化合物。
- Xがカルボニル基である請求項1記載の化合物。
- 以下から選択される請求項1記載の化合物:
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(ベンゾイルアミノ)−N−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(2−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−ヒドロキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(3−(((2−イソプロポキシエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
6−メチル−N−(3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−(((2−シアノエチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルピリジン−3−カルボキサミド;
N−(3−(((3−イソプロポキシプロピル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
N−(3−(((3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)カルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−メチルニコチンアミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(3−フロイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−(2−シアノエチル)−4−(2,2−ジメチルプロパノイルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;および
N−(2−シアノエチル)−4−((シクロプロピルカルボニル)アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。 - 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物または請求項13記載のプロドラッグからなる医薬。
- 請求項1記載の化合物または請求項13記載のプロドラッグを含有するGSK−3β阻害剤。
- 請求項15記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。
- 請求項1記載の化合物または請求項13記載のプロドラッグを含有する神経変性疾患または糖尿病の予防・治療剤。
- 請求項1記載の化合物または請求項13記載のプロドラッグを含有する血糖低下剤。
- 式
R1は、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオ基、置換されていてもよいスルフィニル基、置換されていてもよいスルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、および置換されていてもよいカルボニル基から選択される1〜5個の置換基でそれぞれ置換された、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、またはC2−6アルキニル基を示し、
R2は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、
あるいはR1とR2は、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成し;
R3は、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基を示し;
R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示し;
環Aは、
式
で表されるピラゾール環を示し;および
Xは、カルボニル基、またはスルホニル基を示す。]
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するGSK−3β阻害剤。 - 請求項19記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経幹細胞分化促進剤。
- 請求項19記載のGSK−3β阻害剤を含有する神経変性疾患または糖尿病の予防・治療剤。
- 請求項19記載のGSK−3β阻害剤を含有する血糖低下剤。
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JP2007502682A JPWO2006085685A1 (ja) | 2005-02-09 | 2006-02-09 | ピラゾール化合物 |
JP2006215087A JP2007238595A (ja) | 2005-12-22 | 2006-08-07 | ピラゾール化合物 |
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JP2007238595A true JP2007238595A (ja) | 2007-09-20 |
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Family Applications (1)
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