WO2010110400A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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智弘 加来
英人 福士
克己 小林
滋 近藤
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10Spiro-condensed systems
    • C07D491/107Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound having an inhibitory action on cholesterol 24 hydroxylase (sometimes abbreviated as “CH24H” in the present specification), a pharmaceutical composition containing them, and the like.
  • CH24H cholesterol 24 hydroxylase
  • Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disease characterized by amyloid ⁇ protein (A ⁇ ) deposition, accumulation of phosphorylated tau (neurofibrillary tangles) in nerve cells, and nerve cell death.
  • a ⁇ amyloid ⁇ protein
  • phosphorylated tau neuroofibrillary tangles
  • nerve cell death an effective treatment has not been developed yet.
  • An acetylcholinesterase (AchE) inhibitor is mainly used as a therapeutic agent for Alzheimer's disease currently used in the medical field.
  • AchE inhibitors have been confirmed to have certain usefulness
  • treatment with AchE inhibitors is only symptomatic treatment because it aims to supplement reduced acetylcholine. For this reason, it is strongly desired to develop a radical treatment method and a preventive drug as soon as possible.
  • Non-patent Document 1 Science, 261, 921-923, 1993]. Since this discovery, correlations between multiple polymorphisms responsible for the expression of proteins that control cholesterol metabolism and the incidence of Alzheimer's disease have been shown, suggesting an association between cholesterol metabolism and Alzheimer's disease [Non-Patent Document 2]. : Neurobiology of Aging (Neurobiol.Aging), 24, 421-426, 2003, Non-Patent Document 3: Molecular Psychiatry (8), 635-638, 2003].
  • Cyp46 (synonymous with “cholesterol 24 hydroxylase (CH24H)”), a cholesterol oxidase specifically expressed in the brain, is a risk factor for Alzheimer's disease [Non-patent document 4: Neurology]. Science Letters (Neurosci. Lett.), 328, 9-12, 2002]. Cyp46 (CH24H) is expressed around the deposited amyloid of Alzheimer patients [Non-patent document 5: Journal of Biological Chemistry, 279, 34672-34681, 2004.
  • 24-HC Its metabolite 24S-hydroxycholesterol (24-HC) is increased in the cerebrospinal fluid (CSF) of Alzheimer's patients
  • CSF cerebrospinal fluid
  • 24-HC is a human neuroblast cell line SH- Inducing cell death in SY5Y cells
  • Patent Document 8 Brain Res., 818, 171-175, 1999
  • injection of 24-HC into the hippocampus of APP transgenic mice leads to gliosis, neuronal cell death, A ⁇ increase, etc.
  • Non-Patent Document 9 Neuroscience meeting 2004] has been reported.
  • Cyp46 (CH24H) is deeply involved in the pathology of Alzheimer's disease. Therefore, a compound that inhibits the activity of Cyp46 (CH24H) (ie, Cyp46 (CH24H) inhibitor) reduces neuronal 24-HC, thereby causing neuronal cell death, A ⁇ increase, brain activity in Alzheimer's disease. It is promising as a therapeutic or prophylactic agent that suppresses inflammation and has an effect of suppressing progression as well as improving symptoms.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2003/079973 describes the following compounds as cancer therapeutic agents.
  • Patent Document 2 International Publication 2005/058838 describes the following compounds as agricultural chemicals.
  • Patent Document 3 International Publication 2007/019933 describes the following compounds as anticancer agents.
  • Non-Patent Document 13 Heteroatom Chemistry (2006), 17 (7), 685-691 describes the following compounds and the like.
  • Non-Patent Document 14 Journal of the Brazilian Chemical Society (2005), 16 (4), 868-873 describes the following compounds and the like.
  • Non-Patent Document 15 Journal of Heterocyclic Chemistry (2005), 42 (4), 631-637 describes the following compounds and the like.
  • Non-Patent Document 16 Natural Product Research, Part B: Bioactive Natural Products (2007), 21 (7), 575-579) describes the following compounds and the like.
  • Non-Patent Document 17 Journal of Chemical Technology and Biotechnology (1979-1982) (1980), 30 (2), 78-84) describes the following compounds and the like.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an excellent CH24H inhibitory action and useful as a preventive or therapeutic agent for neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, multiple sclerosis, etc.). .
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, multiple sclerosis, etc.
  • Ring A a represents an optionally substituted ring
  • R 1a is (1) Formula: -X 1a -R 6a (Wherein X 1a represents a C 1-6 alkylene group, a C 2-6 alkenylene group, or a C 3-6 cycloalkylene group, R 6a represents an optionally substituted C 6-14 aryl group, A C 6-14 aryloxy group which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted; (2) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (3) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group, or (4) represents an optionally substituted heterocyclic group; R 2a represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or an optionally substituted hydroxy group, R 3a represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or an optionally substituted hydroxy group
  • Ring A represents an optionally substituted ring
  • R 1 represents an optionally substituted 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or a hydroxy group having a substituent
  • R 3 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or a hydroxy group having a substituent, or R 2 and R 3 together may form an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, or an optionally substituted ring
  • R 4 and R 5 may be the same or different
  • Each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or an optionally substituted hydroxy group, or R 4 and R 5 may together form an oxo group, a C
  • Compound (Ia) includes the compound (I)); [3] The above [2], wherein ring A is an optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon, an optionally substituted heterocycle, or an optionally substituted C 3-10 cycloalkene A compound described above; [4] R 1 is a 6-membered nitrogen-containing heterocycle optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group and an amino group
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a hydroxy group having a substituent, and R 3 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group Or a substituted hydroxy group, or R 2 and R 3 taken together are a C 1-3 alkylidene group, a C 3-8 cycloalkane, or an optionally substituted 3 to 8
  • the compound of the compound of the above [2] wherein ring A is an optionally substitute
  • Compound (Ia) has excellent CH24H inhibitory action and is useful as a preventive or therapeutic agent for neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, multiple sclerosis).
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, multiple sclerosis.
  • halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl (group) means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl.
  • C 2-6 alkenyl (group) means, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like are shown.
  • C 2-6 alkynyl (group) means, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1,1-dimethylprop-2-in-1-yl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like are shown.
  • C 1-6 alkoxy (group) means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy Etc.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl (group) means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl (group) means, for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl and the like.
  • “mono C 1-6 alkylamino (group)” means, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tert-butylamino and the like.
  • “di-C 1-6 alkylamino (group)” means, for example, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, ditert-butylamino and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl (group) refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • the “C 3-6 cycloalkyl (group)” includes, for example, those having 3 to 6 carbon atoms among the above C 3-8 cycloalkyl (group).
  • C 3-6 cycloalkyloxy (group)” means, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • C 3-8 cycloalkenyl (group) means, for example, cyclopropenyl (eg, 2-cyclopropen-1-yl), cyclobutenyl (eg, 2-cyclobuten-1-yl), cyclo Pentenyl (eg, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl) and the like are shown.
  • cyclopropenyl eg, 2-cyclopropen-1-yl
  • cyclobutenyl eg, 2-cyclobuten-1-yl
  • cyclo Pentenyl eg, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl
  • cyclohexenyl eg, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl
  • C 6-14 aryl (group) means, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • C 6-14 aryloxy (group) means, for example, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • C 7-14 aralkyl (group) means, for example, benzyl, phenethyl and the like.
  • C 7-14 aralkyloxy (group) means, for example, benzyloxy, phenethyloxy and the like.
  • the “heterocyclic group” refers to an aromatic heterocyclic group and an aliphatic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group refers to a monocyclic aromatic heterocyclic group and a condensed aromatic heterocyclic group.
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom (which may be oxidized) in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms such as furyl (eg 2-furyl, 3-furyl), thienyl (Eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl) , 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg,
  • Examples of the “fused aromatic heterocyclic group” include, for example, an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group, specifically, a ring corresponding to the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • aliphatic heterocyclic group refers to a monocyclic aliphatic heterocyclic group and a condensed aliphatic heterocyclic group.
  • the “monocyclic aliphatic heterocyclic group” is selected from, for example, an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom (which may be oxidized) in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • 3 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) monocyclic aliphatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms such as azetidinyl (eg 1-azetidinyl, 2-azetidinyl), pyrrolidinyl (Eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidyl (eg, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), oxazolidinyl (eg, oxazolidin-2-yl), thiazoly Nil (eg, thiazolidin-2-yl), dihydrothiopyranyl (eg, dihydrothiopyran-3-yl, dihydr
  • the “condensed aliphatic heterocyclic group” includes, for example, an 8- to 12-membered condensed aliphatic heterocyclic group, specifically, a ring corresponding to the above-described 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group, A group derived from a ring condensed with a C 6-14 aromatic hydrocarbon; a group derived from a ring in which rings corresponding to the 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group are condensed; A group derived from a ring obtained by condensing a ring group corresponding to a monocyclic aliphatic heterocyclic ring having 8 to 8 members and a ring corresponding to the monocyclic aromatic heterocyclic group having 5 to 7 members; Groups obtained by partial saturation, such as dihydroindolyl (eg 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), dihydroisoindolyl (eg 1,3-
  • the “6-membered nitrogen-containing heterocyclic group” refers to a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group and a 6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group.
  • examples of the “6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” include an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a ring atom other than a carbon atom and one nitrogen atom, and 6-membered nitrogen-containing monocyclic aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms (which may be oxidized), such as pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl) 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 3-pyr
  • examples of the “6-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group” include an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) in addition to a carbon atom and one nitrogen atom as a ring-constituting atom, and 6-membered nitrogen-containing monocyclic aliphatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms (which may be oxidized), piperidyl (eg, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl) 4-piperidyl), morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), tetrahydropyrimidinyl (eg, tetrahydropyrimidin-1-yl) Dihydropyridyl (eg, dihydropyridin-1-yl) Di
  • heterocyclic oxy group includes a group in which —O— is bonded to the above aromatic heterocyclic group or aliphatic heterocyclic group.
  • C 1-6 alkylene group means, for example, —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — (CH 2 ) 6 —, —CH (CH 3 ) —, —C (CH 3 ) 2 —, —CH (C 2 H 5 ) —, —CH (C 3 H 7 ) —, —CH (CH (CH 3 ) 2 ) —, — (CH (CH 3 )) 2 —, —CH 2 —CH (CH 3 ) —, —CH (CH 3 ) —CH 2 —, —CH 2 —CH 2 -C (CH 3) 2 - , - C (CH 3) 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH 2 -C (CH 3) 2 -, - C (CH 3) 2
  • C 2-6 alkenylene group means, for example, —CH ⁇ CH—, —CH 2 —CH ⁇ CH—, —CH ⁇ CH—CH 2 —, —C (CH 3 ) 2 —.
  • C 3-6 cycloalkylene group means, for example, cyclopropylene, cyclobutylene (eg, 1,2-cyclobutylene, 1,3-cyclobutylene), cyclopentylene (eg, 1, 2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene), cyclohexylene (eg, 1,2-cyclohexylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene) and the like.
  • C 1-3 alkylidene group means, for example, ⁇ CH 2 , ⁇ CH—CH 3 , ⁇ CH—CH 2 —CH 3 , ⁇ C (CH 3 ) 2 or the like.
  • ring refers to, for example, C 3-12 alicyclic hydrocarbon, C 6-14 aromatic hydrocarbon, heterocyclic ring and the like.
  • C 3-12 alicyclic hydrocarbon examples include: (1) C 3-8 cycloalkane (eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane), (2) C 3-8 cycloalkene (cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene), (3) C 4-10 cycloalkadiene (eg, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, cyclononadiene, cyclodecadiene)
  • each of these rings may be condensed with a benzene ring. Examples of such condensed rings include indane, indene, dihydronaphthalene, tetrahydr
  • C 6-14 aromatic hydrocarbon examples include benzene and naphthalene.
  • Heterocycle refers to an aromatic heterocycle and an aliphatic heterocycle.
  • “Aromatic heterocycle” refers to a monocyclic aromatic heterocycle and a fused aromatic heterocycle.
  • monocyclic aromatic heterocycle for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom (which may be oxidized) and a nitrogen atom (which may be oxidized) in addition to a carbon atom as a ring constituent atom 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) monocyclic aromatic heterocycle containing 1 to 4 atoms such as furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole , Thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine and the like.
  • fused aromatic heterocycle examples include, for example, an 8- to 12-membered fused aromatic heterocycle, specifically, the 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle and a C 6-14 aromatic hydrocarbon.
  • a ring fused with the above 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle such as quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, Benzimidazole, benzotriazole, indole, indazole, pyrrolopyrazine (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine), imidazopyridine (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridine), thienopyridine (eg, Thieno [2,3-b] pyridine), imidazopyrazine (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin),
  • the “aliphatic heterocyclic ring” refers to a monocyclic aliphatic heterocyclic ring and a condensed aliphatic heterocyclic ring.
  • Examples of the “monocyclic aliphatic heterocyclic ring” include hetero atoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms (which may be oxidized) and nitrogen atoms (which may be oxidized) in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • 3 to 8 membered (preferably 5 or 6 membered) monocyclic aliphatic heterocycles containing 1 to 4 atoms such as azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, oxazolidine, thiazolidine, Dihydrothiopyran, imidazolidine, oxazoline, thiazoline, imidazoline, dioxol, dioxolane, dihydrooxadiazole, pyran, tetrahydropyran, thiopyran, tetrahydrothiopyran, 1-oxidetetrahydrothiopyran, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyran, Tetrahydrofuran, o Cetane, pyrazolidine, pyrazoline, tetrahydropyrimidine, dihydro-triazole, tetrahydro triazole, azepane, dihydropyridine,
  • fused aliphatic heterocycle for example, an 8- to 12-membered fused aliphatic heterocycle, specifically, the above-mentioned 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocycle and C 6-14 aromatic hydrocarbon
  • R 2a in formula (Ia) represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or an optionally substituted hydroxy group.
  • R 3a in formula (Ia) represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or an optionally substituted hydroxy group.
  • R 2a and R 3a may be taken together to form an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, or an optionally substituted ring.
  • the rings formed by R 2a and R 3a form a pyrazoline ring and a spiro ring of the formula (Ia), respectively.
  • R 2a or R 3a of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group", "C 1-6 alkyl group", to 1 at substitutable positions 5 (preferably 1 to 3 ) May have a substituent.
  • substituents include a substituent selected from the following substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Substituent group A (1) a halogen atom; (2) a cyano group; (3) a nitro group; (4) hydroxy group; (5) (a) a halogen atom, (b) cyano, and (c) 1 to which may be substituted with three 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted by a halogen atom C 3- 8 cycloalkyl groups; (6) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, and (c) a C 6- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • aryl groups (7) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) a C 3-8 cycloalkyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, (d) a C 3-8 cycloalkenyl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, (e) a C 6-14 aryl group optionally having 1 to 3 halogen atoms, and (f) 1 to 3 substituents selected from 5 or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups
  • a C 1-6 alkoxy group optionally substituted by: (8) a C 2-6 alkenyloxy group (eg, vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy) which may have 1 to 3 halogen atoms; (9) a C 2-6 alkynyloxy group which may have 1 to 3 halogen atoms (eg, ethynyloxy, propynyl
  • 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group which may be substituted by 1 to 3 substituents such as furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl Morpholinyl); (62) (a) a halogen atom, (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • a membered fused aliphatic heterocyclic group eg, dihydrobenzofuranyl
  • (65) 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic oxy groups eg furyloxy, thienyloxy, pyrrolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, imidazolyloxy, pyridyl) Oxy, pyrazolyloxy
  • (66) 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic oxy groups eg, benzofuranyloxy, isobenzofuranyloxy, benzothienyloxy, isobenzothienyloxy, indolyloxy, isoindolyloxy, indazolyl) Oxy, benzimidazolyloxy, benzoxazolyloxy
  • (67) a 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocyclic oxy group eg,
  • the “C 3-8 cycloalkyl group” of the “optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group” represented by R 2a or R 3a is 1 to 5 (preferably 1 to 5) at substitutable positions. 3) substituents may be present. Examples of such a substituent include a substituent selected from the following substituent group B. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Substituent group B (1) the above substituent group A; (2) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) a hydroxy group, (d) (i) a halogen atom, (ii) a cyano group; and (iii) a C 3-optionally substituted C 3 -3 selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • aryl groups (f) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (g) an amino group optionally mono- or di-substituted with C 1-6 alkyl, (h) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, (i) an 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group, (j) a 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group, (k) an 8- to 12-membered fused aliphatic heterocyclic group, (l) a carboxyl group, and (m) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • 1-6 alkyl groups (3) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, (d) an amino group optionally mono- or disubstituted with C 1-6 alkyl, (e) a carboxyl group, and (f) a C 2-6 alkenyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy-carbonyl group; (4) (a) a halogen atom, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, and (d) a substituent substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 2a or R 3a include, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 1-6 which may be substituted, respectively.
  • the 6-14 aryl group, C 7-14 aralkyl group, aromatic heterocyclic group and aliphatic heterocyclic group each have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. It may be.
  • examples of the substituent include the substituent group A described above.
  • each substituent may be the same or different.
  • C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkenyl group and aliphatic heterocyclic group eg, 3 to 8 membered monocyclic aliphatic heterocyclic group, 8 to 12 membered condensed aliphatic heterocyclic group
  • examples of such a substituent include the substituent group B.
  • each substituent may be the same or different.
  • a C 6-14 aryl group, a C 7-14 aralkyl group and an aromatic heterocyclic group eg, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, an 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group.
  • examples of the substituent include the above-mentioned substituent group B excluding the oxo group.
  • each substituent may be the same or different.
  • the “ring” includes C 3-8 cycloalkane, C 3-8 cyclo Non-aromatic rings such as alkenes, C 4-10 cycloalkadienes and aliphatic heterocycles (eg, 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocycles, 8- to 12-membered fused aliphatic heterocycles) can be mentioned.
  • the “ring” may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • each substituent may be the same or different.
  • R 2a is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted hydroxy group.
  • R 2a is more preferably (1) hydrogen atom; (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (d) a C 7-14 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), and (e) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a hydroxy group e.g, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 7-14 aralkyloxy group eg, benzyloxy
  • a C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, methoxycarbonyl
  • a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (3) a hydroxy group optionally substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl); It is.
  • R 2a is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted hydroxy group.
  • R 2a is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (d) a C 7-14 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), and (e) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a hydroxy group e.g, a hydroxy group
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a C 7-14 aralkyloxy group eg, benzyloxy
  • a C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, methoxycarbonyl
  • a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a hydroxy group optionally substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl); It is.
  • R 3a is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted hydroxy group.
  • R 3a is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (d) a C 7-14 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), and (e) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a hydroxy group e.g, a hydroxy group
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a C 7-14 aralkyloxy group eg, benzyloxy
  • a C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, methoxycarbonyl
  • a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a hydroxy group optionally substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl); It is.
  • R 3a is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 3a is more preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • R 2a and R 3a are taken together to form an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, or an optionally substituted C 3-8 cycloalkane. More preferably, R 2a and R 3a together form an oxo group, a C 1-3 alkylidene group (eg, methylene), or a C 3-8 cycloalkane (eg, cyclobutane).
  • R 2a and R 3a together are an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkane, or a substituted Forming a 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocycle.
  • R 2a and R 3a are taken together (1) an oxo group, (2) C 1-3 alkylidene group (eg, methylene), (3) C 3-8 cycloalkane (eg, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane), or (4) 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) and a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocycle optionally substituted by three substituents (eg, azetidine, tetrahydrofuran) Form.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, tert-butoxycarbonyl
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group eg, acet
  • R 2a and R 3a are taken together to form a C 1-3 alkylidene group, a C 3-8 cycloalkane, or an optionally substituted 3- to 8-membered single unit.
  • a cycloaliphatic heterocycle is formed.
  • R 2a and R 3a are taken together (1) C 1-3 alkylidene group (eg, methylene), (2) C 3-8 cycloalkane (eg, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane), or (3) 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) and a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocycle optionally substituted by 3 substituents (eg, azetidine, tetrahydrofuran) Form.
  • C 1-3 alkylidene group eg, methylene
  • C 3-8 cycloalkane eg, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane
  • 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group
  • R 4a and R 5a in formula (Ia) are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group. , Or an optionally substituted hydroxy group.
  • R 4a and R 5a may be taken together to form an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, or an optionally substituted ring.
  • R 4a or R 5a Represented by R 4a or R 5a as the "which may C 3-6 also be cycloalkyl group substituted", R 2a or "optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group represented by R 3a And the like.
  • Examples of the “ optionally substituted hydroxy group” represented by R 4a or R 5a include the same as the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 2a or R 3a .
  • R 4a is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 4a is more preferably (1) hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group and an aromatic heterocyclic carbonyloxy (eg, pyridylcarbonyloxy) Group (eg, methyl, ethyl).
  • R 5a is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 5a is more preferably (1) Hydrogen atom or (2) C 1-6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group and an aromatic heterocyclic carbonyloxy (eg, pyridylcarbonyloxy) Group (eg, methyl, ethyl).
  • R 4a and R 5a are taken together to form a C 1-3 alkylidene group (eg, methylene).
  • R 1a in formula (Ia) is: (1) Formula: -X 1a -R 6a (Wherein X 1a represents a C 1-6 alkylene group, a C 2-6 alkenylene group, or a C 3-6 cycloalkylene group, R 6a represents an optionally substituted C 6-14 aryl group, A C 6-14 aryloxy group which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted; (2) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (3) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group, or (4) An optionally substituted heterocyclic group.
  • R 1a is a group represented by the formula: —X 1a —R 6a (the definitions of X 1a and R 6a are as described above) will be described.
  • C 6-14 aryl group of “ optionally substituted C 6-14 aryl group” represented by R 6a , “C 6- aryl group” of “ optionally substituted C 6-14 aryloxy group”
  • the “heterocyclic group (aromatic heterocyclic group, aliphatic heterocyclic group)” of “ 14 aryloxy group” and “optionally substituted heterocyclic group” is 1 to 5 at each substitutable position ( It preferably has 1 to 3 substituents.
  • substituents include the above-mentioned substituent group B is mentioned.
  • substituent group B When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • C 6-14 aryl group C 6-14 aryloxy group and aromatic heterocyclic group (eg, 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic group)
  • substituent group B examples of the substituent include the above-mentioned substituent group B excluding the oxo group.
  • each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “optionally substituted C 6-14 aryl group” represented by R 1a include those similar to the “ optionally substituted C 6-14 aryl group” represented by R 6a. .
  • Examples of the “optionally substituted C 6-14 aryloxy group” represented by R 1a include those similar to the “optionally substituted C 6-14 aryloxy group” represented by R 6a.
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1a include the same as the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 6a .
  • R 1a is preferably an optionally substituted heterocyclic group (preferably a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group).
  • R 1a is more preferably (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (d) a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups (eg, piperidyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl) It is.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups (eg, piperidyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridaziny
  • R 1a is particularly preferably (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (c) a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups (eg, piperidyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl) It is.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups (eg, piperidyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl) It is.
  • Ring A a in the formula (Ia) shows a ring which may be substituted.
  • the “ring” in the “optionally substituted ring” represented by ring A a may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • the “ring” includes C 3-8 cycloalkane, C 3-8 cycloalkene, C 4-10 cycloalkadiene and aliphatic heterocycle (eg, 3 to 8 membered monocyclic aliphatic heterocycle, 8 to In the case of a 12-membered condensed aliphatic heterocyclic ring), examples of the substituent include the substituent group B. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • each substituent may be the same or different.
  • Ring A a is preferably an optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon or an optionally substituted heterocycle (preferably a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle).
  • Ring A a is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, Methoxy), A C 6-14 aromatic hydrocarbon (eg, benzene) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: or (2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (b) a hydroxy group, and (c) a C 7-14 aralkyl (eg, benzyl) A heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring (eg, thiophene, thiazole, morpholine, pyrrolidine, piperidine, pipe
  • ring A a is preferably an optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon, an optionally substituted heterocyclic ring (preferably a 5- to 7-membered monocyclic ring). Heterocycle), or an optionally substituted C 3-10 cycloalkene.
  • Ring A a is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (b) a cyano group, (c) a nitro group, (d) a hydroxy group, (e) formyl group, (f) a carboxyl group, (g) a carbamoyl group, (h) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an amino group, (iv) a hydroxy group, (v) a carboxyl group (vi) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • a C 6-14 aromatic hydrocarbon eg, benzene, naphthalene
  • An aryl group eg, phenyl
  • (iii) an aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • ring A a is preferably an optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon or an optionally substituted heterocycle (preferably a 5- to 7-membered single ring). Cyclic heterocycle).
  • Ring A a is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (b) a cyano group, (c) a nitro group, (d) a hydroxy group, (e) formyl group, (f) a carboxyl group, (g) a carbamoyl group, (h) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an amino group, (iv) a hydroxy group, (v) a carboxyl group (vi) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • a C 6-14 aromatic hydrocarbon eg, benzene, naphthalene
  • An aryl group eg, phenyl
  • (iii) an aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • R 2 in formula (I) represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or a hydroxy group having a substituent.
  • R 3 in Formula (I) represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or a hydroxy group having a substituent.
  • R 2 and R 3 may be taken together to form an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, or an optionally substituted ring.
  • the rings formed by R 2 and R 3 form a pyrazoline ring and a spiro ring of the formula (I), respectively.
  • R 2 or R 3 may be “substituted represented by R 2a or R 3a of formula (Ia) C 3 Examples thereof include those similar to “ -6 cycloalkyl group”.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a hydroxy group having a substituent.
  • R 2 is more preferably (1) hydrogen atom; (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (d) a C 7-14 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), and (e) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a hydroxy group e.g., a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a C 7-14 aralkyloxy group eg, benzyloxy
  • a C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, methoxycarbonyl
  • a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (3) a hydroxy group substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl); It is.
  • R 2 is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted hydroxy group.
  • R 2 is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (d) a C 7-14 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), and (e) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • Rb a hydroxy group
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a C 7-14 aralkyloxy group eg, benzyloxy
  • a C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, methoxycarbonyl
  • a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a hydroxy group optionally substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl); It is.
  • R 3 is preferably a C 1-6 alkyl group which may be substituted, or a hydroxy group having a substituent.
  • R 3 is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (d) a C 7-14 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), and (e) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • a hydroxy group e.g, a hydroxy group
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a C 7-14 aralkyloxy group eg, benzyloxy
  • a C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, methoxycarbonyl
  • a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a hydroxy group substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl); It is.
  • R 3 is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 3 is more preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • R 2 and R 3 together form an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, or an optionally substituted C 3-8 cycloalkane. More preferably, R 2 and R 3 together form an oxo group, a C 1-3 alkylidene group (eg, methylene), or a C 3-8 cycloalkane (eg, cyclobutane).
  • R 2 and R 3 together are an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkane, or a substituted Forming a 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocycle.
  • R 2 and R 3 are taken together (1) an oxo group, (2) C 1-3 alkylidene group (eg, methylene), (3) C 3-8 cycloalkane (eg, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane), or (4) 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) and a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocycle optionally substituted by three substituents (eg, azetidine, tetrahydrofuran) Form.
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group eg, tert-butoxycarbonyl
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group eg, acetyl
  • R 2 and R 3 are taken together to form a C 1-3 alkylidene group, a C 3-8 cycloalkane, or an optionally substituted 3-8 membered single unit.
  • a cycloaliphatic heterocycle is formed.
  • R 2 and R 3 are taken together (1) C 1-3 alkylidene group (eg, methylene), (2) C 3-8 cycloalkane (eg, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane), or (3) 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) and a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocycle optionally substituted by 3 substituents (eg, azetidine, tetrahydrofuran) Form.
  • C 1-3 alkylidene group eg, methylene
  • C 3-8 cycloalkane eg, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane
  • 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group (e
  • R 4 and R 5 in formula (I) are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group. , Or an optionally substituted hydroxy group.
  • R 4 and R 5 may be taken together to form an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, or an optionally substituted ring.
  • the “optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group” represented by R 4 or R 5 is “optionally substituted C 3 represented by R 2a or R 3a in formula (Ia)”. Examples thereof include those similar to “ -6 cycloalkyl group”.
  • the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 4 or R 5 is the same as the “optionally substituted hydroxy group” represented by R 2a or R 3a in formula (Ia). Is mentioned.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 4 is more preferably (1) hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group and an aromatic heterocyclic carbonyloxy (eg, pyridylcarbonyloxy) Group (eg, methyl, ethyl).
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 5 is more preferably (1) hydrogen atom, or (2) C 1-6 alkyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group and an aromatic heterocyclic carbonyloxy (eg, pyridylcarbonyloxy) Group (eg, methyl, ethyl).
  • R 4 and R 5 are taken together to form a C 1-3 alkylidene group (eg, methylene).
  • R 1 in formula (I) represents an optionally substituted 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group.
  • 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (6-membered aromatic heterocyclic group, 6-membered aliphatic heterocyclic group)” of “optionally substituted 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group” represented by R 1 ) "May have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • substituent group B examples of the substituent include the substituent group B described above.
  • substituent group B examples of the substituent.
  • each substituent may be the same or different.
  • substituents include groups other than the oxo group in the above substituent group B.
  • substituent group B When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • R 1 is preferably (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (d) a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups (eg, piperidyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl) It is.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups (eg, piperidyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl)
  • R 1 is particularly preferably (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), and (c) a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups (eg, piperidyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl) It is.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups (eg, piperidyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl) It is.
  • Ring A in formula (I) represents an optionally substituted ring.
  • the "optionally substituted ring” for ring A it includes the same formula Ring A a “optionally substituted ring” represented by the (Ia).
  • Ring A is preferably an optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon or an optionally substituted heterocycle (preferably a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle).
  • Ring A is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, Methoxy), A C 6-14 aromatic hydrocarbon (eg, benzene) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: or (2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (b) a hydroxy group, and (c) a C 7-14 aralkyl (eg, benzyl) A heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring (eg, thiophene, thiazole, morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine
  • ring A is preferably an optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon, an optionally substituted heterocycle (preferably a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle. Ring), or an optionally substituted C 3-10 cycloalkene.
  • Ring A is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (b) a cyano group, (c) a nitro group, (d) a hydroxy group, (e) formyl group, (f) a carboxyl group, (g) a carbamoyl group, (h) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an amino group, (iv) a hydroxy group, (v) a carboxyl group (vi) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (
  • a C 6-14 aromatic hydrocarbon eg, benzene, naphthalene
  • An aryl group eg, phenyl
  • (iii) an aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • ring A is preferably an optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon, or an optionally substituted heterocycle (preferably a 5- to 7-membered monocycle). Formula heterocycle).
  • Ring A is more preferably (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (b) a cyano group, (c) a nitro group, (d) a hydroxy group, (e) formyl group, (f) a carboxyl group, (g) a carbamoyl group, (h) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an amino group, (iv) a hydroxy group, (v) a carboxyl group (vi) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (
  • a C 6-14 aromatic hydrocarbon eg, benzene, naphthalene
  • An aryl group eg, phenyl
  • (iii) an aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • Compound (I) is ⁇ 4- [5-Benzyl-1- (pyridin-4-ylcarbonyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl] -2-methoxyphenoxy ⁇ acetic acid, 3- ⁇ [3- (4-fluorophenyl) -5- (trichloromethyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonyl ⁇ pyrazine-2-carboxylic acid, 2- ⁇ [3- (4-fluorophenyl) -5- (trichloromethyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonyl ⁇ pyridine-3-carboxylic acid, 5- (pyridin-3-yl) -2- (pyridin-3-ylcarbonyl) -2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one, 3- ⁇ [3- (4-nitrophenyl) -5- (trichloromethyl) -4,5-dihydr
  • Compound (I) is a novel compound.
  • compound (Ia) is compound (I).
  • Preferable specific examples of compound (I) include the following:
  • Ring A is an optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon, or an optionally substituted heterocycle;
  • R 1 is an optionally substituted 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group;
  • R 2 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a hydroxy group having a substituent, and
  • R 3 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a substituted group A hydroxy group having a group, or R 2 and R 3 may together form an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, or a C 3-8 cycloalkane;
  • R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group; Compound or salt thereof.
  • Ring A is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, Methoxy), A C 6-14 aromatic hydrocarbon (eg, benzene) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: or (2) (a) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (b) a hydroxy group, and (c) a C 7-14 aralkyl (eg, benzyl) A heterocyclic ring optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (preferably a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring (eg, thiophene, thiazole, morpholine, pyrrolidine
  • Ring A is an optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon, or an optionally substituted heterocycle
  • R 1 is an optionally substituted 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group
  • R 2 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a hydroxy group having a substituent
  • R 3 has an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a substituent Is a hydroxy group, or R 2 and R 3 taken together are an oxo group, a C 1-3 alkylidene group, a C 3-8 cycloalkane, or an optionally substituted 3- to 8-membered single May form a cycloaliphatic heterocycle
  • R 4 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or R 4 And R 5 together may form a C 1-3 alkylidene group; Compound or salt thereof.
  • Ring A is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom), (b) a cyano group, (c) a nitro group, (d) a hydroxy group, (e) formyl group, (f) a carboxyl group, (g) a carbamoyl group, (h) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom), (ii) a cyano group, (iii) an amino group, (iv) a hydroxy group, (v) a carboxyl group (vi) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), and (vii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from
  • a C 6-14 aromatic hydrocarbon eg, benzene, naphthalene
  • An aryl group eg, phenyl
  • (iii) an aromatic heterocyclic group eg, pyridyl
  • a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a hydroxy group substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl);
  • R 3 is (1) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (d) a C 7-14 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), and (e) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl).
  • a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) a hydroxy group substituted with a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl); Or R 2 and R 3 together (1) C 1-3 alkylidene group (eg, methylene), (2) C 3-8 cycloalkane (eg, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane), or (3) 1 to 3 selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl) and a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl) 3- to 8-membered monocyclic aliphatic heterocycle optionally substituted by 3 substituents (eg, azetidine
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the production method of the compound (Ia) of the present invention containing the compounds (Ia-a), (Ia-b), (Ia-c), (Ia-d) and (Ia-e) described below or a salt thereof is described below.
  • Compound (Ia) of the present invention can be obtained, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto.
  • each symbol relating to the compound in the schematic diagram of the reaction formula has the same meaning as described above unless otherwise specified.
  • the compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed, and examples of the salt include the same compounds as those of Compound (Ia) and the like.
  • each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified by separation means. Furthermore, each reaction can be performed under microwave irradiation using a microwave irradiation apparatus (for example, INITIATOR manufactured by Biotage, etc.) or the like as necessary.
  • a microwave irradiation apparatus for example, INITIATOR manufactured by Biotage, etc.
  • Compound (Ia-a) can be produced, for example, by reacting compound (II) and compound (II-a) or compound (II) and compound (II-b) as shown in the following reaction scheme 1. .
  • Reaction formula 1
  • Examples of the “leaving group” represented by L 1 include an optionally substituted acyloxy group (eg, acetyloxy, benzoyloxy etc.), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), halogen Optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy [triflate], etc.), optionally substituted C 6-14 aryl And sulfonyloxy.
  • acyloxy group eg, acetyloxy, benzoyloxy etc.
  • halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.
  • halogen Optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyloxy eg, methanes
  • Examples of the “ optionally substituted C 6-14 arylsulfonyloxy” include C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl).
  • C 1-6 alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl.
  • C 1-6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.
  • substituents selected from nitro C 6-14 arylsulfonyloxy and the like may be mentioned, and specific examples include benzenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, naphthylsulfonyloxy and the like.
  • Examples of the “leaving group” represented by X 2 include a boronyl group, an optionally substituted C 1-6 alkylboranyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenylboranyl group, a substituted An optionally substituted C 1-6 alkoxyboranyl group, an optionally substituted C 6-14 arylboranyl group, an optionally substituted C 1-6 alkylstannyl group (eg, tributylstannyl, etc.) And an optionally substituted C 2-6 alkenylstannyl group, an optionally substituted C 6-14 arylstannyl group, a metal-containing substituent such as magnesium halide and zinc halide.
  • Compound (II-a) or compound (II-b) can be easily obtained as a commercial product, and EP1182195, EP1191008, US6348478, US6339099, International Publication 2003/99976, International Publication 2003/105846, International Publication 2008/62276 , International Publication 2004/5295, US5889026, Journal of Heterocyclic Chemistry, 18, 811-814 (1981), New Experimental Chemistry Course (The Chemical Society of Japan), Experimental Chemistry Course (The Chemical Society of Japan) It can also be produced through a method known per se or a method analogous thereto and steps such as deprotection.
  • the amount of compound (II-a) or compound (II-b) to be used is about 0.5 to 30 mol, preferably about 1.0 to 10 mol, per 1 mol of compound (II).
  • This reaction may be performed in the presence of a base and a metal catalyst as necessary.
  • bases include inorganic bases such as sodium hydroxide and barium hydroxide, bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium fluoride, cesium fluoride, and tripotassium phosphate.
  • Salt such as aromatic salts such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, etc.
  • Secondary amines alkali metals such as sodium metal, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, sodium methoxide, Sodium et Sid, metal alkoxides such as potassium tert-butoxide.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.1 to 30 mol, preferably 0.8 to 10 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the “metal catalyst” include complexes composed of a metal such as nickel and palladium and a ligand, such as nickel (II) acetylacetonate, nickel chloride 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane complex, tetrakis (Triphenylphosphine) palladium, palladium acetate and the like.
  • the amount of the “metal catalyst” to be used is generally about 0.1 to 1000% by weight, preferably about 1 to 20% by weight, relative to compound (II).
  • this reaction can be carried out under microwave irradiation, if desired, using a microwave irradiation apparatus (for example, INITIATOR manufactured by Biotage, etc.).
  • a microwave irradiation apparatus for example, INITIATOR manufactured by Biotage, etc.
  • This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-methyl-2-propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone , Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, pyridine, lutidine, quinoline, etc.
  • Ethers such as dioxane and 1,2-dimethoxyethane
  • the reaction temperature is about ⁇ 40 to 250 ° C., preferably about 0 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (II) is prepared by reacting compound (II-d) with compound (II-e), for example, as described in the following reaction formula 2. It can be produced by a method known per se such as acylation, halogenation, sulfonylation or the like according to Chemical Course (Edited by Chemical Society of Japan). Reaction formula 2
  • L 2 and L 3 are each a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the “leaving group” represented by L 2 or L 3 include, in addition to those similar to the “leaving group” represented by L 1 , for example, a hydroxy group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy A group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), an optionally substituted C 6-14 aryloxy group (eg, phenyloxy), an optionally substituted aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy, pyrazinyloxy, etc.) ) And the like.
  • Compound (II-e) is easily available as a commercial product, and is a method known per se described in New Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), or the like. It can also be manufactured according to other methods.
  • the amount of compound (II-e) to be used is about 0.8 to 30 mol, preferably about 0.8 to about 2.0 mol, per 1 mol of compound (II-d).
  • the reaction between compound (II-d) and compound (II-e) may be carried out in the presence of a condensing agent and a base, if necessary.
  • Examples of the “condensing agent” include imides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) hydrochloride, N, N′-carbonylimidazole and the like.
  • imides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) hydrochloride, N, N′-carbonylimidazole and the like.
  • Azolites N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diethyl cyanophosphate, phosphorus oxychloride, acetic anhydride, etc., 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1-chloro Phosphonium salts such as 2-halogenopyridinium salts such as methylpyridinium iodide, benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP reagent), bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP reagent) Etc. are used.
  • the amount of the “condensing agent” to be used is about 0.8 to 30 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (II-d).
  • base the same bases as exemplified in the above step can be used, but triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine Tertiary amines such as N-methylmorpholine, 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) monohydrate and the like are preferable.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.5 to 30 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (II-d).
  • This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent the same solvents as exemplified in the above step can be used.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide,
  • a solvent such as amides such as N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction time is usually about 10 minutes to 72 hours, preferably about 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 40 ° C. to 250 ° C., preferably about 0 ° C. to 180 ° C.
  • Compound (II-d) is prepared by reacting compound (II-c) with anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate, such as a method of reacting compound (II-c) with International Publication 2004/22055, EP1619193, US5102877, US4220791, International Publication 2007/10015, Journal of the It can be produced by a method known per se described in Chemical Society Parkin Transaction 2, Vol. 2, pages 243-246 (2001) or a method analogous thereto.
  • Compound (II-c) can be easily obtained as a commercial product.
  • anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate to be used is about 0.8 to excess, preferably about 1.0 to 10 mol, per 1 mol of compound (II-c).
  • This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. As such a solvent, the same solvents as those exemplified in the above step are used.
  • reaction temperature is about ⁇ 40 to 250 ° C., preferably about 0 to 150 ° C.
  • reaction time is about 5 minutes to 72 hours, preferably about 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (Ia-a) is obtained by reacting compound (III) with anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate to obtain a cyclized product (III-a) as described in the following reaction scheme 3, for example. Can be produced by reacting with compound (II-e). Reaction formula 3
  • the amount of anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate to be used is about 0.8 to excess, preferably about 1.0 to 10 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the reaction of compound (III) with anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate may be performed in the presence of a base, if necessary.
  • a base the same bases as those exemplified in Reaction Scheme 2 can be used.
  • the base in this step includes aromatic amines such as pyridine, tertiary amines such as triethylamine, sodium hydride, and the like. Alkali metal hydrides such as potassium hydride are preferred.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.1 to 30 mol, preferably 0.8 to 10 mol, per 1 mol of compound (III).
  • the amount of compound (II-e) to be used is about 0.8 to 30 mol, preferably about 0.8 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (III-a).
  • the reaction of compound (III-a) and compound (II-e) may be performed in the presence of a condensing agent and a base, if necessary.
  • a condensing agent for example, the same condensing agent as exemplified in Reaction Formula 2 can be used, but benzotriazol-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP reagent), Phosphonium salts such as phosphonium hexafluorophosphate (PyBroP reagent) are preferred.
  • the amount of the “condensing agent” to be used is about 0.8 to 30 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (II-e).
  • the “base” those similar to the base exemplified in Reaction Scheme 2 can be used.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.5 to 30 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (III-a).
  • This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent the same solvents as those exemplified in the above step are used, and as a solvent at the time of reacting compound (III) with anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate, alcohols such as methanol and ethanol, Nitrogen-containing aromatic hydrocarbons such as pyridine are preferred, and as a solvent in the subsequent reaction of compound (III-a) with compound (II-e), amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone and tetrahydrofuran A solvent such as ethers or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is about ⁇ 40 ° C. to 250 ° C., preferably about 0 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 5 minutes to 24 hours.
  • X 3 and L 4 are each a leaving group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the “leaving group” represented by X 3 include dialkyl phosphonates (eg, dimethyl phosphonate, diethyl phosphonate, etc.), triaryl phosphonium salts (eg, triphenyl phosphonium salt, etc.) and the like.
  • the “leaving group” represented by L 4 is the same as the “leaving group” represented by L 2 or L 3 , for example, an optionally substituted amino group (eg, N-methyl). -N-methoxyamino, morpholino, etc.).
  • Compound (III-b) can be easily obtained as a commercial product, and can also be produced according to a method known per se described in US4350703, US5532402, US2003 / 176740, US2004 / 142969, US5952355, or a method analogous thereto.
  • Compound (III-c) can be easily obtained as a commercial product, and is a method known per se described in New Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), or the like. It can also be manufactured according to other methods.
  • Compound (III-d) can be easily obtained as a commercial product, and also includes International Publication 2003/99760, US2004 / 92538, US2008 / 3127276, New Experimental Chemistry Course (The Chemical Society of Japan), Experimental Chemical Course (The Chemical Society of Japan). Etc.) can also be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (III-e) can be easily obtained as a commercial product, and is a method known per se described in New Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), or the like. It can also be manufactured according to other methods.
  • the amount of compound (III-c) to be used is about 0.8 to 30 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (III-b).
  • the amount of compound (III-e) to be used is about 0.8 to 20 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (III-d).
  • the same bases as those exemplified in Reaction Scheme 2 can be used.
  • triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyl Tertiary amines such as dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium methoxide, Metal alkoxides such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide are preferred.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.1 to 30 mol, preferably 0.8 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (III-b). This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent the same solvents as those exemplified in the above step are used, but solvents such as ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane are preferable.
  • the reaction temperature is about ⁇ 40 ° C. to 250 ° C., preferably about 0 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (Ia-b) can be prepared by reacting Compound (IV) with Compound (II-e) in the presence of a base, as described in the following Reaction Scheme 5, for example, Journal of the American Chemical Society, 80 Volume 57, pages 5996-5798 (1958), Journal of Heterocyclic Chemistry, volume 37, No. 7, pages 1659-1662 (2000), or a method analogous thereto.
  • Reaction formula 5 Reaction formula 5
  • the amount of compound (II-e) to be used is about 0.8 to 30 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • base those similar to the bases exemplified in Reaction Scheme 2 can be used.
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4- Tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine are preferred.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.1 to excess, preferably about 0.8 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent the same solvents as those exemplified in the above step are used.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, Solvents such as amides such as N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone are preferred.
  • the reaction temperature is about ⁇ 40 ° C. to 250 ° C., preferably about 0 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (IV) is prepared by reacting compound (IV-a) with anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate, as described in the following Reaction Scheme 6, for example, EP1119567, International Publication No. 2005/95351, US2006 / 411137, It can be produced by a method known per se described in US6479524, US2630437 or a method analogous thereto. Reaction formula 6
  • Compound (IV-a) is readily available as a commercial product, or Journal of the American Chemical Society, 109, No 24, pages 7488-7494 (1987), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 17, No. 24, It can also be produced according to a method known per se described in pages 6836-6840 (2007) or the like, or a method analogous thereto.
  • the amount of anhydrous hydrazine or hydrazine hydrate to be used is about 0.8 to excess, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (IV-a). This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • the reaction temperature is about ⁇ 40 ° C. to 250 ° C., preferably about ⁇ 20 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (Ia-c) is a compound of Chemistry of Heterocyclic Compound, Vol. 23, No. 9, such as a method of reacting compound (V) and compound (II-e) as described in the following reaction scheme 7, for example. It can be produced by a method known per se described in pages 967-974 (1987) or the like, or a method analogous thereto.
  • Compound (Ia-d) can be produced by a method known per se, such as a method of reducing compound (Ia-c), or a method analogous thereto, as described in the following reaction scheme 7, for example.
  • Reaction formula 7 is a compound of Chemistry of Heterocyclic Compound, Vol. 23, No. 9, such as a method of reacting compound (V) and compound (II-e) as described in the following reaction scheme 7, for example. It can be produced by a method known per se described in pages 967-974 (1987) or the like, or a method analogous thereto.
  • Compound (Ia-d) can be
  • R 7a represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl having at least one hydrogen atom on the carbon bonded to the ring
  • R 8a is a group obtained by removing hydrogen from R 7a , and other symbols are as defined above.
  • the amount of compound (II-e) to be used is about 0.8 to 30 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the method for reducing compound (Ia-c) can be carried out by a known method such as catalytic hydrogenation.
  • catalytic hydrogenation it can be carried out in a hydrogen atmosphere in the presence of a metal catalyst.
  • a suitable acid catalyst may be added.
  • the “metal catalyst” Raney nickel, platinum oxide, metal palladium, palladium / carbon, or the like is used.
  • the amount of the “metal catalyst” to be used is generally about 0.1 to 1000% by weight, preferably about 1 to 20% by weight, relative to compound (Ia-c).
  • the “acid catalyst” examples include organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid, and mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid.
  • the amount of the “acid catalyst” to be used is about 0.01 to excess per 1 mol of compound (Ia-c).
  • the hydrogen pressure is usually about 1 to about 100 atmospheres, preferably about 1 to about 5 atmospheres.
  • This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent the same solvents as those exemplified in the above step are used.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide Solvents such as amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone are preferred.
  • alcohols such as methanol and ethanol are preferred.
  • the reaction temperature is about ⁇ 40 ° C. to 250 ° C., preferably about 0 to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (Ia-e) is a new experimental chemical course (edited by the Chemical Society of Japan), such as a method of reacting compound (VI) and compound (VI-a), as described in the following reaction formula 8, for example. It can be produced according to a method known per se such as acylation described in Chemical Course (Edited by Chemical Society of Japan) or a method analogous thereto. This reaction may be performed in the presence of a base, if necessary. Reaction formula 8
  • L 5 is a leaving group
  • R 9a is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the “leaving group” represented by L 5 include the same “leaving group” represented by L 2 or L 3 .
  • the amount of compound (VI-a) to be used is about 0.8 to 30 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (VI).
  • base those similar to the base exemplified in Reaction Scheme 2 can be used.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethyl Tertiary amines such as amine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine are preferred.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.1 to 30 mol, preferably 0.8 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (IV).
  • This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent the same solvents as those exemplified in the above step can be used.
  • ethers such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, etc.
  • Solvents such as amides are preferred.
  • the reaction temperature is about ⁇ 40 ° C. to 250 ° C., preferably about 0 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (VI) is prepared by a method such as a method of reacting compound (VI-e) and compound (VI-f) as described in the following reaction scheme 9, or Journal of the Brazilian Chemical Society, Vol. 16, 868-873 pages (2005), natural product research part B: Bioactive Natural Products, Vol. 21, No. 7, pages 575-579 (2007), etc. .
  • Compound (VI-e) is synthesized, for example, as shown in the following reaction scheme 9, such as a method of reacting compound (VI-c) and compound (VI-d), pages 12, 1013-1014 ( 1986), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 16, No. 3, pages 649-653 (2006), etc., or a method analogous thereto.
  • Compound (VI-c) is a known Green's PROTECTIVE GROUPS, such as a ketalization reaction of Compound (VI-b) with alcohols such as methanol and ethanol, as shown in the following Reaction Scheme 9. in ORGANIC SYNTHESIS, New Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), etc., or a method analogous thereto. If desired, this reaction can be carried out in the presence of an acid and a dehydrating agent. Reaction formula 9
  • L 6 is a leaving group
  • R 10a is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the “leaving group” represented by L 6 include the same “leaving group” represented by L 1 .
  • Compound (VI-b) can be easily obtained as a commercial product, and is a method known per se described in New Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), or the like. It can also be manufactured according to other methods.
  • Compound (VI-d) can be easily obtained as a commercial product, and is a method known per se described in New Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), Experimental Chemistry Course (Japan Chemical Society), or the like. It can also be manufactured according to other methods.
  • Compound (VI-f) can be easily obtained as a commercial product, and can be obtained according to a method known per se described in International Publication No. 2004/14881, US2005 / 20590, EP1510207, International Publication No.
  • the amount of compound (VI-f) to be used is about 0.8 to 30 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (VI-e).
  • the amount of compound (VI-d) to be used is about 0.8 to 30 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (VI-c).
  • the amount of the alcohol to be used is about 0.5 to excess, preferably about 1.0 to 30 mol, per 1 mol of compound (VI-b).
  • the “base” used in the reaction of the compound (VI-c) and the compound (VI-d) those similar to the base exemplified in Reaction Scheme 2 can be used.
  • aromatic amines such as pyridine and lutidine Is preferred.
  • the amount of the “base” to be used is about 0.1 to 30 mol, preferably 0.8 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (VI-c).
  • Examples of the “acid” used in the ketalization reaction of compound (VI-b) include sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, inorganic acids such as hydrochloric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid. Examples include acids.
  • Examples of the “dehydrating agent” include orthoesters such as trimethyl orthoformate and triethyl orthoformate.
  • the amount of the “acid” to be used is about 0.01 to 30 mol, preferably 0.01 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (VI-b).
  • the amount of orthoester used is about 0.5 mol to excess, preferably about 0.5 to 30 mol, per 1 mol of compound (VI-b).
  • This reaction is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent the same solvents as those exemplified in the above step are used.
  • alcohols such as methanol, ethanol and n-butanol are used. preferable.
  • ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran are preferred.
  • hydrocarbons such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane are preferable.
  • the reaction temperature is about ⁇ 40 ° C. to 250 ° C., preferably about 0 ° C. to 180 ° C.
  • the reaction time is usually about 5 minutes to 72 hours, preferably about 5 minutes to 24 hours.
  • the starting compound and / or production intermediate of the compound (Ia) may form a salt and is not particularly limited as long as the reaction is achieved.
  • the compound (Ia) or the like may form. Salts similar to good salts are used.
  • the configurational isomer (E, Z form) of compound (Ia) can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc., when isomerization occurs. Pure compounds can be produced.
  • the isomerization of the double bond can be advanced by an acid catalyst, a transition metal complex, a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation or a strong base catalyst to obtain a corresponding pure isomer.
  • Compound (Ia) may have a stereoisomer depending on the type of substituent, and the present invention includes both the isomer and a mixture thereof.
  • Compound (Ia) may be a hydrate or non-hydrate.
  • each of deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction and substituent exchange reaction may be carried out alone or in combination of two or more thereof.
  • Compound (Ia) can be synthesized by combining the above.
  • the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method.
  • the compound (Ia) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (Ia) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, each can be isolated by the separation and purification means, if desired.
  • compound (Ia) is a racemate, it can be separated into d-form and l-form by a conventional optical resolution means.
  • a functional group such as an amino group, a hydroxy group, or a carboxyl group
  • it may be subjected to the reaction after introducing a protecting group generally used in peptide chemistry or the like.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • the protecting group include formyl or each optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), phenylcarbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl).
  • phenyloxycarbonyl C 7-10 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl etc.), trityl, phthaloyl and the like.
  • substituents halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), nitro and the like are used.
  • the number of substituents is, for example, about 1 to 3.
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method equivalent thereto is used.
  • reaction intermediates and starting compounds thereof are synthesized from the reaction mixture by a method known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin It can be isolated and purified by using means such as layer chromatography, preparative high performance liquid chromatography (preparative HPLC), medium pressure preparative liquid chromatography (medium pressure preparative LC) and the like.
  • the salt of compound (Ia) is obtained according to a method known per se, for example, when compound (Ia) is a basic compound, by adding an inorganic acid or an organic acid, or when compound (Ia) is an acidic compound Can be prepared by adding an organic base or an inorganic base.
  • compound (Ia) may have optical isomers, any of these individual optical isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention. If desired, these isomers are known per se. According to the means, it can be optically divided or manufactured separately.
  • compound (Ia) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, each can be isolated by the above-described separation and purification means, if desired.
  • compound (Ia) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by an ordinary optical resolution means.
  • a stereoisomer exists in the compound (Ia)
  • the case where this isomer is a single isomer or a mixture thereof is also included in the present invention.
  • Compound (Ia) may be a hydrate, and both a hydrate and a non-hydrate are included in the scope of the present invention.
  • Compound (Ia) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • Compound (Ia) may be used as a prodrug.
  • the prodrug of compound (Ia) is a compound that is converted to compound (Ia) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (Ia) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • prodrug of compound (Ia) for example, (1) Compound (Ia) in which the amino is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, amino in compound (Ia) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation, ethoxycarbonylation, tert-butoxycarbonylation, acetylation, Cyclopropylcarbonylated compounds, etc.); (2) Compound in which hydroxy of compound (Ia) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (eg, hydroxy of compound (Ia) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated (for
  • the prodrug of compound (Ia) is a compound that changes to compound (Ia) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990 "Drug Development", Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • compound (Ia), compound (I), and prodrugs thereof may be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
  • any one of the isomers and a mixture are included in the compound (Ia).
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (Ia).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • Compound (Ia) may be in the form of a crystal, and is included in compound (Ia) regardless of whether the crystal form is single or a mixture of crystal forms. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se. Compound (Ia) may be any of hydrate, non-hydrate, solvate and solvate. A compound labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) is also encompassed in compound (Ia). Furthermore, a deuterium converter in which 1 H is converted to 2 H (D) is also encompassed in compound (Ia). Compound (Ia) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • the compound of the present invention has low toxicity and is used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier to make a pharmaceutical composition, so that a mammal (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, Cattle, horses, pigs, monkeys) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases described below.
  • a mammal eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, Cattle, horses, pigs, monkeys
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light
  • excipients include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • Suitable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Is mentioned.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose,
  • Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
  • buffers such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
  • a preferred example of the soothing agent is benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye) and natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara).
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.
  • water-insoluble lake dyes Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • Suitable examples of sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, and lozenges.
  • Oral preparations such as syrup, emulsion, suspension, film (eg, orally disintegrating film); and injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, Intravenous preparations, external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc. Oral preparations are mentioned. These can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration).
  • compositions may be controlled-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • an oral preparation When manufacturing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
  • coating base used for coating examples include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base and sustained-release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name) ], Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
  • enteric film coating bases include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name) ] Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; natural products such as shellac.
  • cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • methacrylic acid copolymer L (Eudragit L (trade name) ]
  • Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer
  • sustained-release film coating base examples include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
  • the compound of the present invention has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), few side effects, and mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, Monkeys, mice, rats) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases or as diagnostic agents.
  • toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity
  • mammals eg, humans, cows, horses, dogs, cats, Monkeys, mice, rats
  • the compound of the present invention has an excellent CH24H inhibitory action, and can suppress neuronal cell death, A ⁇ increase, brain inflammation and the like. Therefore, the compound of the present invention is useful for the prevention, symptom improvement, progression inhibition or treatment of diseases involving hyperfunction of CH24H, for example, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, multiple sclerosis). .
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, multiple sclerosis.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc.
  • the dose is usually about 0.01 to 100 mg / kg body weight, preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and this amount is desirably administered once to three times a day.
  • a drug used in combination with the compound of the present invention include, for example, an acetylcholinesterase inhibitor (eg, donepezil, rivastigmine, galantamine, zanapezil (TAK-147)), an anti-dementia drug ( Eg, memantine), ⁇ amyloid protein production, secretion, accumulation, aggregation and / or deposition inhibitor, ⁇ secretase inhibitor (eg, 6- (4-biphenyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ) Ethyl] tetralin, 6- (4-biphenyl) methoxy-2- (N, N-dimethylamino) methyltetralin, 6- (4-biphenyl) me
  • Parkinson's disease drugs eg, dopamine receptor agonists (eg, L-dopa, bromocriptene, pergolide, talipexol, pripepexol, cabergoline) , Adamantazine), monoamine oxidase (MAO) inhibitors (eg Deprenyl, sergiline (selegiline), remasemide, riluzole), anticholinergic agents (eg, trihexyphenidyl, biperidene), COMT inhibitors (eg, entacapone)], amyotrophic lateral sclerosis drug (eg, riluzole, etc.) , Neurotrophic factor), abnormal behavior associated with the progression of dementia, therapeutic agents such as epile
  • the compound of the present invention may be used in combination with the following concomitant drugs: (1) Diabetes therapeutic agents: For example, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using E. coli or yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation), insulin resistance improving agent (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), TAK-379, rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleic acid) Salt), Tesaglitazar, Ragaglitazar, Muraglitazar, Edaglitazone, Metaglidasen, Naveglitazar, AMG-131, THR-0921 inhibitor, ⁇ -glucose inhibitor , Voglibose, acarbose, Glitol, emiglitate), biguanides (eg, metformin, buformin or their salts (
  • aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112
  • neurotrophic factors and their increasing drugs eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion enhancer described in WO01 / 14372 (for example, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole), TAK-583
  • nerve regeneration promoter eg, Y-128
  • PKC inhibitor eg, ruboxistaurin mesylate
  • AGE inhibitor eg, , ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), ALT-711, EXO-226, pyridoline (Pyridorin
  • statin compounds eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
  • squalene synthase inhibition Agents eg, lapaquistat acetate or salts thereof
  • fibrate compounds eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate
  • ACAT inhibitors eg, Avasimibe, eflucimibe
  • Anion exchange resin eg, cholestyramine
  • nicotinic acid drugs eg, nicomol, niceritrol
  • ethyl icosapentate plant sterols (eg, soysterol)
  • Gamma oryzanol ⁇ -
  • Antihypertensive agents For example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, 1-[[2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carvone Acid, TAK-491), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine), potassium channel openers (eg, levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121), clonidine,
  • Anti-obesity agents For example, central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampifepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; MCH receptor antagonist Drugs (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonists (eg, SR-141716, SR-147778); Ghrelin antagonists; 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498)), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, cetiristat), ⁇ 3 agonists (eg, AJ-9677, AZ40140) , Peptide appetite suppressants (eg,
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide-based preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide , Methiclotiazide
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide
  • azosemide isosorbide, ethacrynic acid, Piretanide, bumetanide, furosemide and the like
  • Chemotherapeutic agents For example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil or derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin) Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etopoxide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furtulon or neoflutulon are preferred.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil or derivatives thereof
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin
  • Plant-derived anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol
  • Immunotherapeutic agents For example, microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), immunopotentiating polysaccharides (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin) and the like, and interleukins such as IL-1, IL-2 and IL-12 are preferred.
  • microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil
  • immunopotentiating polysaccharides eg, lentinan, schizophyllan, krestin
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques
  • IL Interferon, interleukin (IL)
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor, ery
  • Antithrombotic agents For example, heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombolytic agent (eg, urokinase, tisokinase, Andreteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride) and the like.
  • heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium
  • warfarin eg, warfarin potassium
  • antithrombin drug eg, argatroban
  • thrombolytic agent eg, urokinase, t
  • Cachexia-improving drugs For example, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin) [Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989], progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol.
  • carbohydrate steroids eg, dexamethasone
  • metoclopramide drugs e.g., metoclopramide drugs
  • tetrahydrocannabinol drugs the literature is the same as above
  • fat metabolism improvers eg, eicosapentaene
  • growth hormone IGF-1
  • cachexia-inducing factors TNF- ⁇ , LIF, IL-6
  • Oncosta Examples include antibodies to tin M.
  • the above concomitant drugs may be used in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the compound of the present invention when applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a biopharmaceutical (eg, antibody, vaccine preparation), and can be applied as a combination therapy in combination with a gene therapy method or the like. Is also possible.
  • a biopharmaceutical eg, antibody, vaccine preparation
  • antibody and vaccine preparation examples include vaccine preparation against angiotensin II, vaccine preparation against CETP, CETP antibody, antibody against TNF ⁇ antibody and other cytokines, amyloid ⁇ vaccine preparation, type 1 diabetes vaccine (eg, DIAPEP-277 from Peptor) )
  • type 1 diabetes vaccine eg, DIAPEP-277 from Peptor
  • antibodies or vaccine preparations against cytokines, renin / angiotensin enzymes and their products antibodies or vaccine preparations against enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism, blood coagulation / Examples include antibodies or vaccines related to enzymes and proteins involved in the fibrinolytic system, antibodies to vaccines related to sugar metabolism and insulin resistance, and vaccine preparations.
  • GH growth factors
  • IGF insulin growth factor
  • gene therapy methods include cytokines, renin-angiotensin enzymes and their products, G proteins, G protein-coupled receptors, and genes using genes related to the phosphorylase, DNA such as NF ⁇ B decoy, etc.
  • organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, pancreas regeneration, blood vessel regeneration, cell transplantation therapy using bone marrow cells (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells), and artificial organs using tissue engineering (eg, artificial blood vessels, It can also be used in combination with a cardiomyocyte sheet.
  • bone marrow cells bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells
  • tissue engineering eg, artificial blood vessels, It can also be used in combination with a cardiomyocyte sheet.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Furthermore, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • LC-MS Measurement Conditions HPLC-mass spectrum (LC-MS) was measured under the following conditions. Micromass Quattro Micro and Agilent Technologies HP1100, Shimadzu High Performance Liquid Chromatograph Mass Spectrometer LCMS-2010A, Waters MUX System (Micromass ZQ), or Agilent Technologies Quadrupole LC / MS used. As columns, Capcelpak C18 UG-120, 1.5 ⁇ 35 mm manufactured by Shiseido Co., Ltd., or Develosil Combi-RP-5, 2.0 ⁇ 35 mm manufactured by Nomura Chemical Co., Ltd., or ZORBAX Extended-C18 manufactured by Agilent Technologies, Inc. 3.0 ⁇ 30 mm.
  • Liquid B 100% 3.00 minutes (Liquid B 100%), 3.01 minutes (Liquid A 100%), 3.80 minutes (Liquid A 100%), (Method 2) Liquid A; 0 0.05% TFA / water, solution B; 0.04% TFA / acetonitrile, gradient cycle: 0.00 minutes (solution A 90%), 0.01 minutes (solution A 90%), 2.00 minutes (solution B 95%), 2.75 minutes (Liquid B 10%), 3.50 minutes (Liquid B 10%), (Method 3) Liquid A; 0.05% TFA / water, Liquid B; 0.04% TFA / Acetonitrile, gradient cycle: 0.00 min (A solution 90%), 2.00 min (B solution 95%), 2.75 minutes (Liquid B 10%), 3.45 minutes (Liquid B 10%), (Method 4) Liquid A; 0.05% TFA / water, Liquid B; 0.04% TFA / Acetonitrile, gradient cycle: 0.00 min (
  • the solvent flow rate was 0.5 mL / min or 1.2 mL / min (in the case of Agilent Technologies Quadrupole LC / MS). Detection and ionization were carried out under the following conditions and methods. Detection: UV 220 nm Ionization method: Electron Spray Ionization (ESI)
  • Preparative HPLC conditions purification by preparative HPLC was performed under the following conditions.
  • the instrument used was a Gilson high-throughput purification system.
  • Capcelpak C18 UG-120, S-5 ⁇ M, 20 ⁇ 50 mm manufactured by Shiseido Co., Ltd., or CombiPrep Hydrosphere C18 HS-340-CC, S-5 ⁇ M, 20 ⁇ 50 mm manufactured by YMC Co., Ltd. was used.
  • a THF solution (200 mL) containing 6.2 g (63 mmol) of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride and 12.7 g (160 mmol) of pyridine contains 5.0 g (42 mmol) of 3,3-dimethylacryloyl chloride under ice cooling. After dropwise addition of a THF solution (20 mL), the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The oil obtained by concentrating the reaction solution was dissolved in ethyl acetate and washed with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • Methanesulfone was added to a toluene solution (100 mL) containing 5.36 g (40 mmol) of 2-methylacetophenone, 5.0 g (47 mmol) of trimethyl orthoformate, 7.7 g (240 mmol) of methanol, and 14.2 g (100 mmol) of sodium sulfate. 92 mg (0.8 mmol) of acid was added and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • a THF solution (30 mL) containing 3.4 g (30 mmol) of 5,5-dimethylpyrazolidin-3-one and 5.3 g (30 mmol) of pyridine-4-carbonyl chloride hydrochloride was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the powdery substance obtained by concentrating the reaction solution was mixed with 27.3 g (178 mmol) of phosphorus oxychloride and refluxed for 16 hours.
  • the reaction mixture was poured onto ice, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the powder obtained by concentrating the reaction solution was mixed with 7.96 g (117 mmol) of phosphorus oxychloride and refluxed for 16 hours.
  • the reaction mixture was poured onto ice, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give a crude product, which was purified by basic silica gel chromatography (5% ethyl acetate / hexane) to give 570 mg (15%) of the title compound as colorless crystals.
  • a THF solution (210 mL) containing an oily substance obtained by concentrating the reaction solution and 7.2 g (63 mmol) of 5,5-dimethylpyrazolidine-3-one was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the powder obtained by concentrating the reaction solution was mixed with 160 g (1.0 mol) of phosphorus oxychloride and heated at 80 ° C. for 1 hour.
  • Di-tert-butyl dicarbonate was added to an ethanol solution (100 ml) containing 4.0 g (13.0 mmol) of 4- (4-bromobenzyl) piperidin-4-ol hydrochloride and an 8N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml). After dropwise addition of 10.0 g (45.8 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The oily substance obtained by concentrating the reaction solution was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the reaction mixture obtained by concentrating the reaction solution was mixed with 18 g (117 mmol) of phosphorus oxychloride and refluxed for 16 hours.
  • the reaction mixture was poured onto ice, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product, which was purified by silica gel chromatography using basic silica gel (5% -20% ethyl acetate / hexane) to give 1.10 g (8 of the title compound). %) As yellow crystals.
  • the reaction solution was concentrated, mixed with 84 g (548 mmol) of phosphorus oxychloride, and refluxed for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured onto ice, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product, which was purified by basic silica gel chromatography (5% ethyl acetate / hexane) to give 3.04 g (35%) of the title compound as yellow crystals. It was.
  • a hexane solution (1.6 M, 145 mL, 232 mmol) containing n-butyllithium was added to a THF solution (700 mL) containing 100 g (231 mmol) of (1-methylethyl) triphenylphosphonium iodide at 0 ° C. After the resulting mixture was stirred for 1 hour, a THF solution (80 mL) containing 38.3 g (225 mmol) of ethyl 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoate was added dropwise. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting reaction mixture was poured onto ice and extracted with isopropyl ether.
  • the reaction mixture was concentrated, mixed with 30 g (198 mmol) of phosphorus oxychloride, and stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured onto ice, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the resulting crude product was purified by basic silica gel chromatography (25-75% ethyl acetate / hexane) to give 720 mg (20%) of the title compound as colorless crystals. It was.
  • the reaction mixture was diluted with aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate, and the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting crude product was purified by silica gel chromatography (25% ethyl acetate / hexane to 100% ethyl acetate) to give 43.8 g (59%) of the title compound.
  • the reaction mixture was diluted with an aqueous ammonium chloride solution and ethyl acetate, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting crude product was purified by silica gel chromatography (25% -50% ethyl acetate / hexane) to give 5.78 g (52%) of the title compound.
  • the organic layer was back-extracted with 1N hydrochloric acid, 1N aqueous sodium hydroxide solution and ethyl acetate were added to the resulting aqueous layer, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the obtained product was crystallized from diisopropyl ether to obtain 1.68 g (39%) of the title compound.
  • Reference Examples 174 to 176 shown in Table 1-17 below were synthesized.
  • the filtrate was diluted with water and ethyl acetate, the organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting crude product was purified by silica gel chromatography (11% ethyl acetate / hexane) and recrystallized from hexane-diethyl ether to obtain 11.0 g (70%) of the title compound.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product, which was purified by silica gel chromatography (10% -50% ethyl acetate / hexane) using basic silica gel.
  • the obtained crude product was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 3.86 g (76%) of the title compound as colorless crystals.
  • the oily substance obtained by concentrating the reaction solution was dissolved in DMF (2 mL), and 56 mg (0.45 mmol) of pyrimidine-4-carboxylic acid, 60 mg (0.6 mmol) of triethylamine and 280 mg of bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate ( 0.6 mmol) was added and stirred at room temperature for 16 hours.
  • To the reaction solution was added 10% aqueous sodium bicarbonate, and the mixture was stirred for 5 minutes, and then extracted with ethyl acetate.
  • the crude product obtained by concentrating the extract was purified using a Gilson high-throughput purification system to obtain 54 mg (64%) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 13 4- ⁇ [3- [2- (1-Methylethyl) phenyl] -5,5-dimethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonyl ⁇ pyridine
  • Example 48 4-[(5,5-Dimethyl-3- (piperidin-1-yl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl) carbonyl] pyridine
  • Example 50 4- ⁇ [3- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -5,5-dimethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonyl ⁇ pyridine
  • the crude product obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (20% ethyl acetate / hexane to 100% ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 581 mg (35%) of the title compound colorless. Obtained as crystals.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product, which was purified by basic silica gel chromatography (10% -50% ethyl acetate / hexane) to give a powder.
  • the obtained powder was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 242 mg (79%) of the title compound as colorless crystals.
  • Example 60 4- ⁇ [3- (4-Fluoro-2-methylphenyl) -4,5,5-trimethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonyl ⁇ pyridine
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product, which was purified by basic silica gel chromatography (10% -50% ethyl acetate / hexane) to give a powder.
  • the obtained powder was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 231 mg (71%) of the title compound as colorless crystals.
  • Example 59 4- ⁇ [4,5,5-trimethyl-3- (2-methylphenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonyl ⁇ pyridine (146 mg) obtained in Example 59 was added to the column.
  • was subjected to optical resolution under the conditions of using CHIRALPAK AD as the mobile phase and n-hexane: ethanol 90: 10 as the mobile phase.
  • the fraction that flowed out first from the column was concentrated to obtain 68 mg.
  • Example 59 4- ⁇ [4,5,5-trimethyl-3- (2-methylphenyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonyl ⁇ pyridine (146 mg) obtained in Example 59 was added to the column.
  • was subjected to optical resolution under the conditions of using CHIRALPAK AD as the mobile phase and n-hexane: ethanol 90: 10 as the mobile phase.
  • the fraction that flowed out second from the column was concentrated to obtain 69 mg.
  • Example 65 4- ⁇ [3- (3-Fluoro-2-methylphenyl) -5,5-dimethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonyl ⁇ pyridine
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product, which was purified by silica gel chromatography (25% -75% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained crude product was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 213 mg (68%) of the title compound as colorless crystals.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product, which was purified by silica gel chromatography (25% -75% ethyl acetate / hexane).
  • the obtained crude product was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 221 mg (71%) of the title compound as colorless crystals.
  • reaction solution was ice-cooled, and a THF solution (2 mL) of 2.9 g (20 mmol) of N-methoxy-N, 3-dimethylbut-2-enamide synthesized in Reference Example 1 was added dropwise, followed by stirring at the same temperature for 5 hours. did.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give an oil.
  • the crude product was purified by silica gel chromatography (25% to 75% ethyl acetate / hexane), and then purified by silica gel chromatography (5% ethyl acetate / hexane) using basic silica gel to obtain a mixture 0 containing an intermediate. Obtained .75 g as a yellow oil. 0.75 g of the obtained mixture and 466 mg (9.3 mmol) of hydrazine monohydrate were dissolved in ethanol (15 ml) and heated to reflux for 3 hours. After adding water, extraction was performed by adding ethyl acetate.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and an NMP solution (8 mL) of 0.79 g (5.6 mmol) of isonicotinic acid chloride hydrochloride was stirred at room temperature for 16 hours.
  • the reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give an oil.
  • the crude product was purified by silica gel chromatography (25% -75% ethyl acetate / hexane). The obtained crude product was recrystallized from ethyl acetate / hexane to give 208 mg (16%) of the title compound as pale yellow crystals.
  • Example 70 4- ⁇ [3- (2,6-Dimethylphenyl) -5,5-dimethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonyl ⁇ pyridine
  • Example 72 4- ⁇ [3- (3,4-Dimethylphenyl) -5,5-dimethyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] carbonyl ⁇ pyridine

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Abstract

神経変性疾患などの予防または治療剤として有用な、式(Ia)[式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。] で表される化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグを提供する。

Description

複素環化合物
 本発明は、コレステロール24ヒドロキシラーゼ(本明細書中「CH24H」と略記する場合がある)阻害作用を有する複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。
(発明の背景)
 アルツハイマー病は、アミロイドβタンパク(Aβ)の沈着、神経細胞内におけるリン酸化タウの蓄積(神経原線維変化)、および神経細胞死を特徴とする進行性の神経変性疾患である。近年、高齢化が進みアルツハイマー患者数が増加する一方で、効果的な治療法は未だ開発されていない。現在医療現場で使われているアルツハイマー病治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ(AchE)阻害剤が主流である。しかし、AchE阻害剤は、一定の有用性が確かめられているものの、低下したアセチルコリンの補充を目的としたものであるので、AchE阻害剤による治療は対症療法に過ぎない。このことから、一刻も早く根本治療法および予防薬の開発をすることが強く望まれている。
 このような中、コレステロール代謝を司るアポリポタンパク質E(ApoE)の対立遺伝子ε4をもつことが、強力なアルツハイマー病の危険因子であることが明らかになった[非特許文献1:サイエンス(Science)、261巻、921-923頁、1993年]。この発見以降も、コレステロール代謝を制御するタンパク質の発現を担う複数の遺伝子多型とアルツハイマー病発症頻度との相関が示され、コレステロール代謝とアルツハイマー病との関連が示唆されている[非特許文献2:ニューロバイオロジー オブ エイジング(Neurobiol.Aging)、24巻、421-426頁、2003年、非特許文献3:モレキュラー サイキアトリー(Mol.Psychiatry)、8巻、635-638頁、2003年]。さらに、脳において特異的に発現しているコレステロール酸化酵素であるCyp46(「コレステロール24ヒドロキシラーゼ(CH24H)」と同義)がアルツハイマー病の危険因子であることが報告された[非特許文献4:ニューロサイエンス レターズ(Neurosci.Lett.)、328巻、9-12頁、2002年]。また、Cyp46(CH24H)は、アルツハイマー患者の沈着アミロイド周囲に発現していること[非特許文献5:ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J.Biol.Chem.)、279巻、34674-34681頁、2004年]、その代謝産物である24S-ヒドロキシコレステロール(24-HC)がアルツハイマー患者の脳脊髄液(CSF)中で増加していること[非特許文献6:ニューロサイエンス レターズ(Neurosci.Lett.)、324巻、83-85頁、2002年、非特許文献7:ニューロサイエンス レターズ(Neurosci.Lett.)、397巻、83-87頁、2006年]、24-HCがヒト神経芽細胞株であるSH-SY5Y細胞における細胞死を誘発すること[非特許文献8:ブレイン リサーチ(Brain Res.)、818巻、171-175頁、1999年]、ならびに24-HCのAPPトランスジェニックマウス海馬への注入が、グリオーシス、神経細胞死、Aβ増加などをもたらすこと[非特許文献9:ニューロサイエンス ミーティング(Neuroscience meeting)2004]が報告されている。これらの知見は、Cyp46(CH24H)が、アルツハイマー病の病態に深く関与していることを示唆している。従って、Cyp46(CH24H)の活性を阻害する化合物(即ち、Cyp46(CH24H)阻害薬)は、脳内24-HCを低下させることにより、アルツハイマー病で見られる、神経細胞死、Aβ増加、脳内炎症などを抑制し、症状改善のみならず進展抑制作用を有する治療薬または予防薬として有望である。
 またアルツハイマー病の前段階の概念として、軽度認知障害(MCI)が提唱されており、この障害を有する人の約半数は将来的にアルツハイマー病へ進行すると言われている。最近、アルツハイマー病患者だけでなく、軽度認知障害患者のCSFにおいても24-HCが増加していること[非特許文献10:ニューロサイエンス レターズ(Neurosci.Lett.)、397巻、83-87頁、2006年]が報告されている。この知見は、Cyp46(CH24H)が軽度認知障害の病態に関与することを示唆しており、従って、Cyp46(CH24H)阻害薬は、アルツハイマー病の新たな治療薬またはアルツハイマー病への進行の予防薬として有望である。
 加えて近年、中枢神経系の脱髄疾患の一つである多発性硬化症のモデル動物である自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、症状の発現に先立ち血中24-HCが増加すること[非特許文献11:ジャーナル オブ ニューロサイエンス リサーチ(J.Neurosci.Res.)、85巻、1499-14505頁、2007年]が報告されている。また、多発性硬化症は、60歳以上の老人に発病することは稀であり30歳前後の若年成年に発病することが多いが、21~50歳の多発性硬化症患者において血中24-HCが増加していること[非特許文献12:ニューロサイエンス レターズ(Neurosci.Lett.)、331巻、163-166頁、2002年]も報告されている。これらの知見はCyp46(CH24H)が多発性硬化症の病態に関与していることを示唆しており、従って、Cyp46(CH24H)阻害薬は、多発性硬化症の新たな治療薬として有望である。
 本明細書に記載の化合物と類似の構造を有する化合物としては、例えば、以下が挙げられる。
 特許文献1(国際公開2003/079973)には、癌の治療薬として以下の化合物などが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 特許文献2(国際公開2005/058838)には、農薬として以下の化合物等が記載されている。
 特許文献3(国際公開2007/019933)には、抗癌剤として以下の化合物等が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 非特許文献13(Heteroatom Chemistry(2006),17(7),685-691)には以下の化合物等が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 非特許文献14(Journal of the Brazilian Chemical Society(2005),16(4),868-873)には以下の化合物等が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 非特許文献15(Journal of Heterocyclic Chemistry(2005),42(4),631-637)には以下の化合物等が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 非特許文献16(Natural Product Research, Part B: Bioactive Natural Products(2007),21(7),575-579)には以下の化合物等が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 非特許文献17(Journal of Chemical Technology and Biotechnology (1979-1982)(1980),30(2),78-84)には以下の化合物等が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ケミカルアブストラクトには、以下の化合物が登録されている。
1)登録番号:510716-29-7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
2)登録番号:499188-38-4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
3)登録番号:433245-79-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
4)登録番号:424815-62-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
5)登録番号:420835-25-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
6)登録番号:420835-16-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
7)登録番号:420835-13-8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
8)登録番号:420814-09-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
9)登録番号:352651-66-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
10)登録番号:352559-05-8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
11)登録番号:352342-36-0
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
12)登録番号:400868-18-0
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
13)登録番号:400868-17-9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
14)登録番号:1189315-30-7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
15)登録番号:1189303-68-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
16)登録番号:1189302-89-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
17)登録番号:1189263-35-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
18)登録番号:712288-13-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
国際公開第2003/079973号パンフレット 国際公開第2005/058838号パンフレット 国際公開第2007/019933号パンフレット
サイエンス(Science)、261巻、921-923頁、1993年 ニューロバイオロジー オブ エイジング(Neurobiol.Aging)、24巻、421-426頁、2003年 モレキュラー サイキアトリー(Mol.Psychiatry)、8巻、635-638頁、2003年 ニューロサイエンス レターズ(Neurosci.Lett.)、328巻、9-12頁、2002年 ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(J.Biol.Chem.)、279巻、34674-34681頁、2004年 ニューロサイエンス レターズ(Neurosci.Lett.)、324巻、83-85頁、2002年 ニューロサイエンス レターズ(Neurosci.Lett.)、397巻、83-87頁、2006年 ブレイン リサーチ(Brain Res.)、818巻、171-175頁、1999年 ニューロサイエンス ミーティング(Neuroscience meeting)2004 ニューロサイエンス レターズ(Neurosci.Lett.)、397巻、83-87頁、2006年 ジャーナル オブ ニューロサイエンス リサーチ(J.Neurosci.Res.)、85巻、1499-14505頁、2007年 ニューロサイエンス レターズ(Neurosci.Lett.)、331巻、163-166頁、2002年 Heteroatom Chemistry(2006),17(7),685-691 Journal of the Brazilian Chemical Society(2005),16(4),868-873 Journal of Heterocyclic Chemistry(2005),42(4),631-637 Natural Product Research, Part B: Bioactive Natural Products(2007),21(7),575-579 Journal of Chemical Technology and Biotechnology (1979-1982)(1980),30(2),78-84
 本発明の目的は、優れたCH24H阻害作用を有し、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、軽度認知障害、多発性硬化症など)などの予防または治療剤として有用な化合物を提供することである。
 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物(Ia)が、優れたCH24H阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
 すなわち、本発明は以下の通りである。
[1] 式(Ia):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
[式中、
環Aは、置換されていてもよい環を示し;
1aは、
(1) 式:-X1a-R6a
(ここで、X1aは、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基、またはC3-6シクロアルキレン基を示し、R6aは、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、または置換されていてもよい複素環基を示す)で表される基、
(2) 置換されていてもよいC6-14アリール基、
(3) 置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、または
(4) 置換されていてもよい複素環基
を示し;
2aは、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、
3aは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
2aとR3aが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく;そして
4aおよびR5aは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
4aとR5aが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい]
で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物(Ia)」と略記する場合がある)、あるいはそれらのプロドラッグを含有する、コレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害剤;
[2] 式(I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
[式中、
環Aは、置換されていてもよい環を示し;
は、置換されていてもよい6員の含窒素複素環基を示し;
は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基を示し、
は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基を示すか、あるいは、
とRが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく;そして
およびRは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
とRが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい]
で表される化合物(但し、
{4-[5-ベンジル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-2-メトキシフェノキシ}酢酸、
3-{[3-(4-フルオロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピラジン-2-カルボン酸、
2-{[3-(4-フルオロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-カルボン酸、
5-(ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン、
3-{[3-(4-ニトロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピラジン-2-カルボン酸、
2-{[3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-カルボン酸、
3-{[3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピラジン-2-カルボン酸、
2-{[3-(4-ニトロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-カルボン酸、および
5-フェニル-2-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン
を除く)またはその塩(本明細書中、「化合物(I)」と略記する場合がある。また、上記化合物(Ia)は、該化合物(I)を含む。);
[3] 環Aが、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいC3-10シクロアルケンである、上記[2]記載の化合物;
[4] Rが、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素複素環基である、上記[2]記載の化合物;
[5] Rが、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であり、かつRが、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であるか、あるいは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基、C3-8シクロアルカン、または置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環を形成してもよい、上記[2]記載の化合物;
[6] Rが、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、かつRが、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であるか、あるいは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基を形成してもよい、上記[2]記載の化合物;
[7] 環Aが、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、または置換されていてもよい複素環であり;
が、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、およびアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素複素環基であり;
が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であり、かつRが、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であるか、あるいは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基、C3-8シクロアルカン、または置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環を形成してもよく;
が、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、かつRが、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であるか、あるいは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基を形成してもよい、上記[2]記載の化合物;
[8] (+)-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルまたはその塩;
[9] (-)-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルまたはその塩;
[10] 2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロベンゾニトリルまたはその塩;
[11] {2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロフェニル}メタノールまたはその塩;
[12] {5-クロロ-2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールまたはその塩;
[13] 5-クロロ-2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルまたはその塩;
[14] 化合物(I)のプロドラッグ;
[15] 化合物(I)またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬;
[16] 化合物(Ia)またはそのプロドラッグを含有してなる、神経変性疾患の予防または治療剤;
[17] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害または多発性硬化症である、上記[16]記載の剤;
[18] 化合物(Ia)またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるコレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害方法;
[19] 化合物(Ia)またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物における神経変性疾患の予防または治療方法;
[20] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、または多発性硬化症である、上記[19]記載の方法;
[21] コレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害剤を製造するための、化合物(Ia)またはそのプロドラッグの使用;
[22] 神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、化合物(Ia)またはそのプロドラッグの使用;
[23] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、または多発性硬化症である、上記[22]記載の使用。
 化合物(Ia)は、優れたCH24H阻害作用を有し、神経変性疾患(アルツハイマー病、軽度認知障害、多発性硬化症など)などの予防または治療剤として有用である。
(発明の詳細な説明)
 本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
 本明細書中、「C1-6アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等を示す。
 本明細書中、「C2-6アルケニル(基)」とは、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニル等を示す。
 本明細書中、「C2-6アルキニル(基)」とは、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1,1-ジメチルプロプ-2-イン-1-イル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等を示す。
 本明細書中、「C1-6アルコキシ(基)」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等を示す。
 本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル(基)」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等を示す。
 本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル(基)」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル等を示す。
 本明細書中、「モノC1-6アルキルアミノ(基)」とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等を示す。
 本明細書中、「ジC1-6アルキルアミノ(基)」とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ等を示す。
 本明細書中、「C3-8シクロアルキル(基)」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
 本明細書中、「C3-6シクロアルキル(基)」とは、例えば、上記C3-8シクロアルキル(基)のうち、炭素数が3ないし6個のものが挙げられる。
 本明細書中、「C3-6シクロアルキルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を示す。
 本明細書中、「C3-8シクロアルケニル(基)」とは、例えば、シクロプロペニル(例、2-シクロプロペン-1-イル)、シクロブテニル(例、2-シクロブテン-1-イル)、シクロペンテニル(例、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル)、シクロヘキセニル(例、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル)等を示す。
 本明細書中、「C6-14アリール(基)」とは、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル等を示す。
 本明細書中、「C6-14アリールオキシ(基)」とは、例えば、フェノキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ等を示す。
 本明細書中、「C7-14アラルキル(基)」とは、例えば、ベンジル、フェネチル等を示す。
 本明細書中、「C7-14アラルキルオキシ(基)」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。
 本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基および脂肪族複素環基を示す。
 本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
 該「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル(例、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例、2-チエニル、3-チエニル)、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例、2-ピラジニル)、ピロリル(例、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、チアゾリル(例、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4-チアジアゾール-2-イル)、トリアゾリル(例、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール-1-イル、テトラゾール-5-イル)、トリアジニル(例、1,2,4-トリアジン-1-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル)等が挙げられる。
 該「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、8ないし12員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環とC6-14芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基;上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基、例えば、キノリル(例、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、6-キノリル)、イソキノリル(例、3-イソキノリル)、キナゾリル(例、2-キナゾリル、4-キナゾリル)、キノキサリル(例、2-キノキサリル、6-キノキサリル)、ベンゾフラニル(例、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル)、ベンゾチエニル(例、2-ベンゾチエニル、3-ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2-ベンズオキサゾリル)、ベンズイソオキサゾリル(例、7-ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2-ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール-1-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、ベンズイミダゾール-5-イル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-5-イル)、インドリル(例、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル)、インダゾリル(例、1H-インダゾール-3-イル)、ピロロピラジニル(例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-2-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-6-イル)、イミダゾピリジル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル、1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル、2H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)、チエノピリジル(例、チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)、イミダゾピラジニル(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)、ピラゾロピリジル(例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-イル)、ピラゾロチエニル(例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン-2-イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン-3-イル)等が挙げられる。
 本明細書中、「脂肪族複素環基」とは、単環式脂肪族複素環基および縮合脂肪族複素環基を示す。
 該「単環式脂肪族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、3ないし8員(好ましくは、5または6員)の単環式脂肪族複素環基、例えば、アゼチジニル(例、1-アゼチジニル、2-アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル)、ピペリジル(例、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン-2-イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン-2-イル)、ジヒドロチオピラニル(例、ジヒドロチオピラン-3-イル、ジヒドロチオピラン-4-イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-3-イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン-2-イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン-2-イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン-2-イル、イミダゾリン-3-イル)、ジオキソリル(例、1,3-ジオキソール-4-イル)、ジオキソラニル(例、1,3-ジオキソラン-4-イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)、ピラニル(例、2-ピラニル、4-ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4-チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2-テトラヒドロチオピラニル、3-テトラヒドロチオピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル)、1-オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1-オキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル)、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン-4-イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル)、オキセタニル(例、オキセタン-2-イル、オキセタン-3-イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン-1-イル、ピラゾリジン-3-イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン-1-イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン-1-イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)、アゼパニル(例、1-アゼパニル、2-アゼパニル、3-アゼパニル、4-アゼパニル)、ジヒドロピリジル(例、ジヒドロピリジン-1-イル、ジヒドロピリジン-2-イル、ジヒドロピリジン-3-イル、ジヒドロピリジン-4-イル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-3-イル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジン-4-イル)等が挙げられる。
 該「縮合脂肪族複素環基」としては、例えば、8ないし12員の縮合脂肪族複素環基、具体的には、上記3ないし8員の単環式脂肪族複素環基に対応する環とC6-14芳香族炭化水素とが縮合した環から誘導される基;上記3ないし8員の単環式脂肪族複素環基に対応する環同士が縮合した環から誘導される基;上記3ないし8員の単環式脂肪族複素環に対応する環基と上記5ないし7員の単環式芳香族複素環基に対応する環とが縮合した環から誘導される基;これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル(例、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)、ジヒドロイソインドリル(例、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)、ジヒドロベンゾフラニル(例、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)、テトラヒドロベンゾフラニル(例、4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)、ジヒドロベンゾジオキシニル(例、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)、ジヒドロベンゾジオキセピニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-2-イル)、クロメニル(例、4H-クロメン-2-イル、2H-クロメン-3-イル)、ジヒドロクロメニル(例、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-2-イル)、ジヒドロキノリニル(例、1,2-ジヒドロキノリン-4-イル)、テトラヒドロキノリニル(例、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)、ジヒドロイソキノリニル(例、1,2-ジヒドロイソキノリン-4-イル)、テトラヒドロイソキノリニル(例、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)、ジヒドロフタラジニル(例、1,4-ジヒドロフタラジン-4-イル)等が挙げられる。
 本明細書中、「6員の含窒素複素環基」とは、6員の含窒素芳香族複素環基および6員の含窒素脂肪族複素環基を示す。
 本明細書中、「6員の含窒素芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子と1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、6員の含窒素単環式芳香族複素環基、例えば、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(例、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピラジニル(例、2-ピラジニル)、トリアジニル(例、1,2,4-トリアジン-1-イル、1,2,4-トリアジン-3-イル)等が挙げられる。
 本明細書中、「6員の含窒素脂肪族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子と1個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、6員の含窒素単環式脂肪族複素環基、ピペリジル(例、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン-1-イル)、ジヒドロピリジル(例、ジヒドロピリジン-1-イル、ジヒドロピリジン-2-イル、ジヒドロピリジン-3-イル、ジヒドロピリジン-4-イル)、テトラヒドロピリジル(例、テトラヒドロピリジン-1-イル、テトラヒドロピリジン-2-イル、テトラヒドロピリジン-3-イル、テトラヒドロピリジン-4-イル)等が挙げられる。
 本明細書中、「複素環オキシ基」とは、上記芳香族複素環基または脂肪族複素環基に-O-が結合した基が挙げられる。
 本明細書中、「C1-6アルキレン基」とは、例えば、-CH-、-(CH-、-(CH-、-(CH-、-(CH-、-(CH-、-CH(CH)-、-C(CH-、-CH(C)-、-CH(C)-、-CH(CH(CH)-、-(CH(CH))-、-CH-CH(CH)-、-CH(CH)-CH-、-CH-CH-C(CH-、-C(CH-CH-CH-、-CH-CH-CH-C(CH-、-C(CH-CH-CH-CH-等を示す。
 本明細書中、「C3-6アルキレン基」とは、例えば、上記C1-6アルキレン基のうち、炭素数が3ないし6個のものが挙げられる。
 本明細書中、「C2-6アルケニレン基」とは、例えば、-CH=CH-、-CH-CH=CH-、-CH=CH-CH-、-C(CH-CH=CH-、-CH=CH-C(CH-、-CH-CH=CH-CH-、-CH-CH-CH=CH-、-CH=CH-CH-CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH-CH-CH-、-CH-CH-CH-CH=CH-等を示す。
 本明細書中、「C3-6シクロアルキレン基」とは、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン(例、1,2-シクロブチレン、1,3-シクロブチレン)、シクロペンチレン(例、1,2-シクロペンチレン、1,3-シクロペンチレン)、シクロへキシレン(例、1,2-シクロへキシレン、1,3-シクロヘキシレン、1,4-シクロへキシレン)等を示す。
 本明細書中、「C1-3アルキリデン基」とは、例えば、=CH、=CH-CH、=CH-CH-CH、=C(CH等を示す。
 本明細書中、「環」とは、例えば、C3-12脂環式炭化水素、C6-14芳香族炭化水素、複素環等を示す。
 「C3-12脂環式炭化水素」としては、例えば、
(1)C3-8シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン)、
(2)C3-8シクロアルケン(シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン)、
(3)C4-10シクロアルカジエン(例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン)
等が挙げられ、さらにこれらの環は、それぞれ、ベンゼン環と縮合してもよい。このような縮合環としては、例えば、インダン、インデン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
 「C6-14芳香族炭化水素」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
 「複素環」は、芳香族複素環および脂肪族複素環を示す。
 「芳香族複素環」は、単環式芳香族複素環および縮合芳香族複素環を示す。
 「単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。
 「縮合芳香族複素環」としては、例えば、8ないし12員の縮合芳香族複素環、具体的には、上記5ないし7員の単環式芳香族複素環とC6-14芳香族炭化水素とが縮合した環;上記5ないし7員の単環式芳香族複素環同士が縮合した環、例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン(例、1H-ピロロ[2,3-b]ピラジン)、イミダゾピリジン(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン)、チエノピリジン(例、チエノ[2,3-b]ピリジン)、イミダゾピラジン(例、1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン)、ピラゾロピリジン(例、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン)、ピラゾロチオフェン(例、2H-ピラゾロ[3,4-b]チオフェン)、ピラゾロトリアジン(例、ピラゾロ[5,1-c][1,2,4]トリアジン)等が挙げられる。
 「脂肪族複素環」とは、単環式脂肪族複素環および縮合脂肪族複素環を示す。
 「単環式脂肪族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、3ないし8員(好ましくは、5または6員)の単環式脂肪族複素環、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロチオピラン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、1-オキシドテトラヒドロチオピラン、1,1-ジオキシドテトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、アゼパン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン等が挙げられる。
 「縮合脂肪族複素環」としては、例えば、8ないし12員の縮合脂肪族複素環、具体的には、上記3ないし8員の単環式脂肪族複素環とC6-14芳香族炭化水素とが縮合した環;上記3ないし8員の単環式脂肪族複素環同士が縮合した環;上記3ないし8員の単環式脂肪族複素環と上記5ないし7員の単環式芳香族複素環とが縮合した環;これらの環の部分飽和により得られる環、例えば、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキセピン、クロメン、ジヒドロクロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン等が挙げられる。
 以下、式(Ia)の各記号について説明する。
 式(Ia)におけるR2aは、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
 式(Ia)におけるR3aは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
 あるいは、R2aとR3aは、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。
 ここで、R2aとR3aで形成される環は、それぞれ、式(Ia)のピラゾリン環とスピロ環を形成する。
 R2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」の「C1-6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基A群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
置換基A群:
(1) ハロゲン原子;
(2) シアノ基;
(3) ニトロ基;
(4) ヒドロキシ基;
(5)(a) ハロゲン原子、
   (b) シアノ基、および
   (c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基;
(6)(a) ハロゲン原子、
   (b) シアノ基、および
   (c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基;
(7)(a) ハロゲン原子、
   (b) シアノ基、
   (c) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルキル基、
   (d) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルケニル基、
   (e) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-14アリール基、および
   (f) 5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基;
(8) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよい、C2-6アルケニルオキシ基(例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ);
(9) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2-6アルキニルオキシ基(例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ);
(10) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ);
(11) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3-8シクロアルケニルオキシ基(例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ);
(12) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-14アリールオキシ基;
(13) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC7-14アラルキルオキシ基;
(14)(a) C1-6アルキル基、
    (b) C3-6シクロアルキル基、
    (c) C6-14アリール基、
    (d) C1-6アルコキシ基、
    (e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
    (f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
    (g) 3ないし8員の単環式脂肪族複素環基、および
    (h) 8ないし12員の縮合脂肪族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(15)(a) C1-6アルキル基、
    (b) C3-6シクロアルキル基、
    (c) C6-14アリール基、
    (d) C1-6アルコキシ基、
    (e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
    (f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
    (g) 3ないし8員の単環式脂肪族複素環基、および
    (h) 8ないし12員の縮合脂肪族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(16) ホルミル;
(17) C1-6アルキル-カルボニル基;
(18) C2-6アルケニル-カルボニル基(例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル);
(19) C2-6アルキニル-カルボニル基(例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル);
(20) C3-8シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(21) C3-8シクロアルケニル-カルボニル基(例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル);
(22) C6-14アリール-カルボニル基(例、ベンゾイル、1-ナフチルカルボニル、2-ナフチルカルボニル);
(23) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル-カルボニル基(例、シクロプロピルアセチル、3-シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル);
(24) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキル-カルボニル基(例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、3-シクロヘキセニルプロピオニル、3-シクロヘキセニルプロピオニル);
(25) C7-14アラルキル-カルボニル基(例、フェニルアセチル、3-フェニルプロピオニル);
(26) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル);
(27) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基(例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル);
(28) 3ないし8員の単環式脂肪族複素環カルボニル基(例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル);
(29) 8ないし12員の縮合脂肪族複素環カルボニル基(例、ジヒドロベンゾフラニル);
(30)(a) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル基、
    (b) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
    (c) C3-8シクロアルキル-カルボニル基、
    (d) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6-14アリール-カルボニル基、
    (e) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
    (f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
    (g) 3ないし8員の単環式脂肪族複素環カルボニル基、および
    (h) 8ないし12員の縮合脂肪族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(31) スルファニル基;
(32) C1-6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(33) C2-6アルケニルスルファニル基(例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル);
(34) C2-6アルキニルスルファニル基(例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル);
(35) C3-8シクロアルキルスルファニル基(例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル);
(36) C3-8シクロアルケニルスルファニル基(例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル);
(37) C6-14アリールスルファニル基(例、フェニルスルファニル);
(38) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルファニル基(例、シクロプロピルメチルスルファニル);
(39) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルファニル基(例、シクロペンテニルメチルスルファニル);
(40) C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル);
(41) C2-6アルケニルスルフィニル基(例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル);
(42) C2-6アルキニルスルフィニル基(例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル);
(43) C3-8シクロアルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル);
(44) C3-8シクロアルケニルスルフィニル基(例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル);
(45) C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル);
(46) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルメチルスルフィニル);
(47) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルフィニル基(例、シクロペンテニルメチルスルフィニル);
(48) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル);
(49) C2-6アルケニルスルホニル基(例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル);
(50) C2-6アルキニルスルホニル基(例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル);
(51) C3-8シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル);
(52) C3-8シクロアルケニルスルホニル基(例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル);
(53) C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル);
(54) C3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルホニル基(例、シクロプロピルメチルスルホニル);
(55) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルキルスルホニル基(例、シクロペンテニルメチルスルホニル);
(56) C6-14アリール-C1-6アルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル);
(57) 5または6員の単環式芳香族複素環スルホニル基(例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル);
(58) 8ないし12員の縮合芳香族複素環スルホニル基(例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル);
(59) 3ないし8員の単環式脂肪族複素環スルホニル基(例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル);
(60) 8ないし12員の縮合脂肪族複素環スルホニル基(例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル);
(61)(a) ハロゲン原子、
    (b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
    (c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル);
(62)(a) ハロゲン原子、
    (b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、および
    (c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル);
(63)(a) ハロゲン原子、
    (b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
    (c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
    (d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル);
(64)(a) ハロゲン原子、
    (b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基、
    (c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、および
    (d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合脂肪族複素環基(例、ジヒドロベンゾフラニル);
(65) 5または6員の単環式芳香族複素環オキシ基(例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ);
(66) 8ないし12員の縮合芳香族複素環オキシ基(例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ);
(67) 3ないし8員の単環式脂肪族複素環オキシ基(例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ);
(68) 8ないし12員の縮合脂肪族複素環オキシ基(例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ);
(69) カルボキシル基;
(70) C1-6アルコキシ-カルボニル基;
(71) C2-6アルケニルオキシ-カルボニル基(例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル);
(72) C2-6アルキニルオキシ-カルボニル基(例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル);
(73) C3-8シクロアルキルオキシ-カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル);
(74) C3-8シクロアルケニルオキシ-カルボニル基(例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル);
(75) C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェノキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル);
(76) C3-8シクロアルキル-C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル);
(77) C3-8シクロアルケニル-C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル);
(78) C7-14アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル);
(79) モノC1-6アルキルチオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル);
(80) ジC1-6アルキルチオカルバモイル基(例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル);
(81) C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、2-メチルプロパノイルオキシ);および
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基。
 R2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基」の「C3-8シクロアルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基B群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
置換基B群:
(1) 上記置換基A群;
(2)(a) ハロゲン原子、
   (b) シアノ基、
   (c) ヒドロキシ基、
   (d)(i) ハロゲン原子、
      (ii) シアノ基、および
      (iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基;
   (e)(i) ハロゲン原子、
      (ii) シアノ基、および
      (iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基、
   (f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、
   (g) C1-6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   (h) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
   (i) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
   (j) 3ないし8員の単環式脂肪族複素環基、
   (k) 8ないし12員の縮合脂肪族複素環基、
   (l) カルボキシル基、および
   (m) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) C1-6アルコキシ基、
   (d) C1-6アルキルでモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   (e) カルボキシル基、および
   (f) C1-6アルコキシ-カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2-6アルケニル基;
(4)(a) ハロゲン原子、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) C1-6アルコキシ基、および
   (d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7-14アラルキル基;および
(5) オキソ基。
 R2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-14アラルキル基、芳香族複素環基(例、5ないし7員の単環式芳香族複素環基、8ないし12員の縮合芳香族複素環基)、脂肪族複素環基(例、3ないし8員の単環式脂肪族複素環基、8ないし12員の縮合脂肪族複素環基)等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
 該ヒドロキシ基の置換基として示した、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルキル-カルボニル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-14アラルキル基、芳香族複素環基および脂肪族複素環基は、それぞれ置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。
 C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基およびC1-6アルキル-カルボニル基の場合、それらの置換基としては、例えば、上記置換基群Aが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルケニル基および脂肪族複素環基(例、3ないし8員の単環式脂肪族複素環基、8ないし12員の縮合脂肪族複素環基)の場合、このような置換基としては、例えば、上記置換基群Bが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 C6-14アリール基、C7-14アラルキル基および芳香族複素環基(例、5ないし7員の単環式芳香族複素環基、8ないし12員の縮合芳香族複素環基)である場合、それらの置換基としては、例えば、オキソ基を除く上記置換基群Bが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 式(Ia)におけるR2aとR3aが、一緒になって、「置換されていてもよい環」を形成する場合、該「環」としては、C3-8シクロアルカン、C3-8シクロアルケン、C4-10シクロアルカジエンおよび脂肪族複素環(例、3ないし8員の単環式脂肪族複素環、8ないし12員の縮合脂肪族複素環)等の非芳香環が挙げられる。該「環」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 該環が、C6-14芳香族炭化水素および芳香族複素環(例、5ないし7員の単環式芳香族複素環、8ないし12員の縮合芳香族複素環)である場合、それらの置換基としては、例えば、オキソ基を除く上記置換基群Bが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 R2aは、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基である。
 R2aは、より好ましくは、
(1) 水素原子;
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (d) C7-14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
   (e) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル);または
(3)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基;
である。
 別の好適な態様では、R2aは、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基である。
 R2aは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (d) C7-14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
   (e) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル);または
(2)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基;
である。
 R3aは、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基である。
 R3aは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (d) C7-14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
   (e) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル);または
(2)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基;
である。
 別の好適な例では、R3aは、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基である。
 R3aは、より好ましくは、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。
 別の実施態様として、好ましくは、R2aとR3aが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよいC3-8シクロアルカンを形成する。
 より好ましくは、R2aとR3aが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基(例、メチレン)、またはC3-8シクロアルカン(例、シクロブタン)を形成する。
 別の好適な例では、好ましくは、R2aとR3aが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、置換されていてもよいC3-8シクロアルカン、または置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環を形成する。
 より好ましくは、R2aとR3aが、一緒になって、
(1) オキソ基、
(2) C1-3アルキリデン基(例、メチレン)、
(3) C3-8シクロアルカン(例、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン)、または
(4) C1-6アルキル基(例、メチル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)およびC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環(例、アゼチジン、テトラヒドロフラン)
を形成する。
 さらに別の好適な例では、好ましくは、R2aとR3aが、一緒になって、C1-3アルキリデン基、C3-8シクロアルカン、または置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環を形成する。
 より好ましくは、R2aとR3aが、一緒になって、
(1) C1-3アルキリデン基(例、メチレン)、
(2) C3-8シクロアルカン(例、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン)、または
(3) C1-6アルキル基(例、メチル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)およびC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環(例、アゼチジン、テトラヒドロフラン)
を形成する。
 式(Ia)におけるR4aおよびR5aは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
 あるいは、R4aとR5aは、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。
 R4aまたはR5aで表される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」としては、R2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
 R4aまたはR5aで表される「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基」としては、R2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
 R4aまたはR5aで表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、R2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」と同様のものが挙げられる。
 R4aとR5aが一緒になって形成する「置換されていてもよい環」としては、R2aとR3aが一緒になって形成する「置換されていてもよい環」と同様のものが挙げられる。
 R4aは、好ましくは、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。
 R4aは、より好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基および芳香族複素環カルボニルオキシ(例、ピリジルカルボニルオキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
 R5aは、好ましくは、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。
 R5aは、より好ましくは、
(1) 水素原子または
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基および芳香族複素環カルボニルオキシ(例、ピリジルカルボニルオキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
 あるいは、別の実施態様として、好ましくは、R4aとR5aが、一緒になって、C1-3アルキリデン基(例、メチレン)を形成する。
 式(Ia)におけるR1aは、
(1) 式:-X1a-R6a
(ここで、X1aは、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基、またはC3-6シクロアルキレン基を示し、R6aは、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、または置換されていてもよい複素環基を示す)で表される基、
(2) 置換されていてもよいC6-14アリール基、
(3) 置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、または
(4) 置換されていてもよい複素環基
を示す。
 R1aが、式:-X1a-R6a(X1aおよびR6aの定義は前述のとおり)で表される基である場合について説明する。
 R6aで表される「置換されていてもよいC6-14アリール基」の「C6-14アリール基」、「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基」の「C6-14アリールオキシ基」および「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基(芳香族複素環基、脂肪族複素環基)」は、それぞれ、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。
 脂肪族複素環基(例、3ないし8員の単環式脂肪族複素環基、8ないし12員の縮合脂肪族複素環基)の場合、それらの置換基としては、例えば、上記置換基群Bが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 C6-14アリール基、C6-14アリールオキシ基および芳香族複素環基(例、5ないし7員の単環式芳香族複素環基、8ないし12員の縮合芳香族複素環基)の場合、それらの置換基としては、例えば、オキソ基を除く上記置換基群Bが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 R1aで表される「置換されていてもよいC6-14アリール基」としては、R6aで表される「置換されていてもよいC6-14アリール基」と同様のものが挙げられる。
 R1aで表される「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基」としては、R6aで表される「置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基」と同様のものが挙げられる。
 R1aで表される「置換されていてもよい複素環基」としては、R6aで表される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
 R1aは、好ましくは、置換されていてもよい複素環基(好ましくは、6員の含窒素複素環基)である。
 R1aは、より好ましくは、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(d) アミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素複素環基(例、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル)
である。
 R1aは、特に好ましくは、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) アミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素複素環基(例、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル)
である。
 式(Ia)における環Aは、置換されていてもよい環を示す。
 環Aで表される「置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。該「環」が、C3-8シクロアルカン、C3-8シクロアルケン、C4-10シクロアルカジエンおよび脂肪族複素環(例、3ないし8員の単環式脂肪族複素環、8ないし12員の縮合脂肪族複素環)の場合、それらの置換基としては、例えば、上記置換基群Bが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 該「環」が、C6-14芳香族炭化水素および芳香族複素環(例、5ないし7員の単環式芳香族複素環、8ないし12員の縮合芳香族複素環)の場合、それらの置換基としては、例えば、オキソを除く上記置換基群Bが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 環Aは、好ましくは、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、または置換されていてもよい複素環(好ましくは、5ないし7員の単環式複素環)である。
 環Aは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
   (b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、および
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(例、ベンゼン);または
(2)(a) C1-6アルキル基(例、メチル)、
   (b) ヒドロキシ基、および
   (c) C7-14アラルキル(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(好ましくは、5ないし7員の単環式複素環(例、チオフェン、チアゾール、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン));
である。
 別の好適な例として、環Aは、好ましくは、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、置換されていてもよい複素環(好ましくは、5ないし7員の単環式複素環)、または置換されていてもよいC3-10シクロアルケンである。
 環Aは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
   (b) シアノ基、
   (c) ニトロ基、
   (d) ヒドロキシ基、
   (e) ホルミル基、
   (f) カルボキシル基、
   (g) カルバモイル基、
   (h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (ii) シアノ基、
   (iii) アミノ基、
   (iv) ヒドロキシ基、
   (v) カルボキシル基
   (vi) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
   (vii) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
   (j)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (ii) C6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
   (k) C1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
   (l) C6-14アリール基(例、フェニル)、
   (m)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
   (ii) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
   (iii) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   (n) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
   (o) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
   (p) C1-3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(例、ベンゼン、ナフタレン); 
(2)(a)(i) ヒドロキシ基、
   (ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
   (iii) 芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
   (iv) C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) ホルミル基、
   (d) シアノ基、
   (e) アミノ基、
   (f) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (h) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
   (j) C6-14アリール基(例、フェニル)、
   (k) 芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
   (l) 1ないし3個のC6-14アリール(例、フェニル)で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(好ましくは、ベンゼン環と縮合していてもよい5ないし7員の単環式複素環(例、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロベンゾフラン、));または
(3) C1-3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケニレン(例、シクロへキシレン);
である。
 さらに別の好適な例として、環Aは、好ましくは、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、または置換されていてもよい複素環(好ましくは、5ないし7員の単環式複素環)である。
 環Aは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
   (b) シアノ基、
   (c) ニトロ基、
   (d) ヒドロキシ基、
   (e) ホルミル基、
   (f) カルボキシル基、
   (g) カルバモイル基、
   (h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (ii) シアノ基、
   (iii) アミノ基、
   (iv) ヒドロキシ基、
   (v) カルボキシル基
   (vi) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
   (vii) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
   (j)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (ii) C6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
   (k) C1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
   (l) C6-14アリール基(例、フェニル)、
   (m)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
   (ii) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
   (iii) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   (n) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
   (o) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
   (p) C1-3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(例、ベンゼン、ナフタレン);または
(2)(a)(i) ヒドロキシ基、
   (ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
   (iii) 芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
   (iv) C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) ホルミル基、
   (d) シアノ基、
   (e) アミノ基、
   (f) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (h) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
   (j) C6-14アリール基(例、フェニル)、
   (k) 芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
   (l) 1ないし3個のC6-14アリール(例、フェニル)で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(好ましくは、ベンゼン環と縮合していてもよい5ないし7員の単環式複素環(例、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロベンゾフラン、));
である。
 以下、式(I)の各記号について説明する。
 式(I)におけるRは、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基を示す。
 式(I)におけるRは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基を示す。
 あるいは、RとRは、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。
 ここで、RとRで形成される環は、それぞれ、式(I)のピラゾリン環とスピロ環を形成する。
 RまたはRで表される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」としては、式(Ia)のR2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
 RまたはRで表される「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基」としては、式(Ia)のR2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
 RまたはRで表される「置換基を有するヒドロキシ基」の「置換基」としては、式(Ia)のR2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示したヒドロキシ基の置換基と同様のものが挙げられる。
 RとRが一緒になって形成する「置換されていてもよい環」としては、式(Ia)のR2aとR3aが一緒になって形成する「置換されていてもよい環」と同様のものが挙げられる。
 Rは、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基である。
 Rは、より好ましくは、
(1) 水素原子;
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (d) C7-14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
   (e) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル);または
(3)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)で置換されたヒドロキシ基;
である。
 別の好適な態様では、Rは、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基である。
 Rは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (d) C7-14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
   (e) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル);または
(2)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)で置換されていてもよいヒドロキシ基;
である。
 Rは、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基である。
 Rは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (d) C7-14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
   (e) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル);または
(2)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)で置換されたヒドロキシ基;
である。
 別の好適な例では、Rは、好ましくは、置換されていてもよいC1-6アルキル基である。
 Rは、より好ましくは、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル)である。
 別の実施態様として、好ましくは、RとRが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよいC3-8シクロアルカンを形成する。
 より好ましくは、RとRが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基(例、メチレン)、またはC3-8シクロアルカン(例、シクロブタン)を形成する。
 別の好適な例では、好ましくは、RとRが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、置換されていてもよいC3-8シクロアルカン、または置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環を形成する。
 より好ましくは、RとRが、一緒になって、
(1) オキソ基、
(2) C1-3アルキリデン基(例、メチレン)、
(3) C3-8シクロアルカン(例、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン)、または
(4) C1-6アルキル基(例、メチル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)およびC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環(例、アゼチジン、テトラヒドロフラン)
を形成する。
 さらに別の好適な例では、好ましくは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基、C3-8シクロアルカン、または置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環を形成する。
 より好ましくは、RとRが、一緒になって、
(1) C1-3アルキリデン基(例、メチレン)、
(2) C3-8シクロアルカン(例、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン)、または
(3) C1-6アルキル基(例、メチル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)およびC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環(例、アゼチジン、テトラヒドロフラン)
を形成する。
 式(I)におけるRおよびRは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
 あるいは、RとRは、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。
 RまたはRで表される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」としては、式(Ia)のR2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
 RまたはRで表される「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基」としては、式(Ia)のR2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
 RまたはRで表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、式(Ia)のR2aまたはR3aで表される「置換されていてもよいヒドロキシ基」と同様のものが挙げられる。
 RとRが一緒になって形成する「置換されていてもよい環」としては、式(Ia)のR2aとR3aが一緒になって形成する「置換されていてもよい環」と同様のものが挙げられる。
 Rは、好ましくは、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。
 Rは、より好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基および芳香族複素環カルボニルオキシ(例、ピリジルカルボニルオキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
 Rは、好ましくは、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である。
 Rは、より好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基および芳香族複素環カルボニルオキシ(例、ピリジルカルボニルオキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)である。
 あるいは、別の実施態様として、好ましくは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基(例、メチレン)を形成する。
 式(I)におけるRは、置換されていてもよい6員の含窒素複素環基を示す。
 Rで表される「置換されていてもよい6員の含窒素複素環基」の「6員の含窒素複素環基(6員の芳香族複素環基、6員の脂肪族複素環基)」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。
 6員の脂肪族複素環基の場合、その置換基としては、例えば、上記置換基群Bが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 6員の芳香族複素環基の場合、その置換基としては、例えば、上記置換基群Bのうち、オキソ基を除く基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
 Rは、好ましくは、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、
(c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(d) アミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素複素環基(例、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル)
である。
 Rは、特に好ましくは、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) アミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素複素環基(例、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル)
である。
 式(I)における環Aは、置換されていてもよい環を示す。
 環Aで表される「置換されていてもよい環」としては、式(Ia)の環Aで表される「置換されていてもよい環」と同様のものが挙げられる。
 環Aは、好ましくは、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、または置換されていてもよい複素環(好ましくは、5ないし7員の単環式複素環)である。
 環Aは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
   (b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、および
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(例、ベンゼン);または
(2)(a) C1-6アルキル基(例、メチル)、
   (b) ヒドロキシ基、および
   (c) C7-14アラルキル(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(好ましくは、5ないし7員の単環式複素環(例、チオフェン、チアゾール、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン));
である。
 別の好適な例として、環Aは、好ましくは、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、置換されていてもよい複素環(好ましくは、5ないし7員の単環式複素環)、または置換されていてもよいC3-10シクロアルケンである。
 環Aは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
   (b) シアノ基、
   (c) ニトロ基、
   (d) ヒドロキシ基、
   (e) ホルミル基、
   (f) カルボキシル基、
   (g) カルバモイル基、
   (h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (ii) シアノ基、
   (iii) アミノ基、
   (iv) ヒドロキシ基、
   (v) カルボキシル基
   (vi) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
   (vii) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
   (j)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (ii) C6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
   (k) C1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
   (l) C6-14アリール基(例、フェニル)、
   (m)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
   (ii) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
   (iii) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   (n) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
   (o) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
   (p) C1-3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(例、ベンゼン、ナフタレン); 
(2)(a)(i) ヒドロキシ基、
   (ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
   (iii) 芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
   (iv) C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) ホルミル基、
   (d) シアノ基、
   (e) アミノ基、
   (f) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (h) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
   (j) C6-14アリール基(例、フェニル)、
   (k) 芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
   (l) 1ないし3個のC6-14アリール(例、フェニル)で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(好ましくは、ベンゼン環と縮合していてもよい5ないし7員の単環式複素環(例、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロベンゾフラン、));または
(3) C1-3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)で置換されていてもよいC3-10シクロアルケン(例、シクロへキセン);
である。
 さらに別の好適な例として、環Aは、好ましくは、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、または置換されていてもよい複素環(好ましくは、5ないし7員の単環式複素環)である。
 環Aは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
   (b) シアノ基、
   (c) ニトロ基、
   (d) ヒドロキシ基、
   (e) ホルミル基、
   (f) カルボキシル基、
   (g) カルバモイル基、
   (h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (ii) シアノ基、
   (iii) アミノ基、
   (iv) ヒドロキシ基、
   (v) カルボキシル基
   (vi) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
   (vii) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
   (j)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (ii) C6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
   (k) C1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
   (l) C6-14アリール基(例、フェニル)、
   (m)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
   (ii) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
   (iii) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   (n) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
   (o) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
   (p) C1-3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(例、ベンゼン、ナフタレン);または
(2)(a)(i) ヒドロキシ基、
   (ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
   (iii) 芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
   (iv) C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) ホルミル基、
   (d) シアノ基、
   (e) アミノ基、
   (f) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (h) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
   (j) C6-14アリール基(例、フェニル)、
   (k) 芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
   (l) 1ないし3個のC6-14アリール(例、フェニル)で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(好ましくは、ベンゼン環と縮合していてもよい5ないし7員の単環式複素環(例、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロベンゾフラン、));
である。
 化合物(I)は、
{4-[5-ベンジル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-2-メトキシフェノキシ}酢酸、
3-{[3-(4-フルオロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピラジン-2-カルボン酸、
2-{[3-(4-フルオロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-カルボン酸、
5-(ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン、
3-{[3-(4-ニトロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピラジン-2-カルボン酸、
2-{[3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-カルボン酸、
3-{[3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピラジン-2-カルボン酸、
2-{[3-(4-ニトロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-カルボン酸、および
5-フェニル-2-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン
を含まない。
 化合物(I)は、新規な化合物である。
 化合物(Ia)の好適な具体例は、化合物(I)である。
 化合物(I)の好適な具体例としては、以下が挙げられる:
化合物(A1):
 式(I)において、
 環Aが、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、または置換されていてもよい複素環であり;
 Rが、置換されていてもよい6員の含窒素複素環基であり;
 Rが、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であり、かつ
 Rが、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であるか、あるいは、
 RとRが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、またはC3-8シクロアルカンを形成してもよく;
 Rが、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;かつ
 Rが、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基である;
化合物またはその塩。
化合物(B1):
 式(I)において、
 環Aが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
   (b) 1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、および
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(例、ベンゼン);または
(2)(a) C1-6アルキル基(例、メチル)、
   (b) ヒドロキシ基、および
   (c) C7-14アラルキル(例、ベンジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(好ましくは、5ないし7員の単環式複素環(例、チオフェン、チアゾール、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン));
であり;
 Rが、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) アミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素複素環基(例、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル)
であり; 
 Rが、
(1) 水素原子;
(2)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
   (c) C7-14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル);または
(3)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)で置換されたヒドロキシ基;
であり、かつ
 Rが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (b) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
   (c) C7-14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル);または
(2)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)で置換されたヒドロキシ基;
であるか、あるいは、
 RとRが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基(例、メチレン)、またはC3-8シクロアルカン(例、シクロブタン)を形成してもよく;
 Rが、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)であり;かつ
 Rが、水素原子またはC1-6アルキル基(例、メチル)である;
化合物またはその塩。
化合物(A2):
 式(I)において、
環Aが、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、または置換されていてもよい複素環であり;
が、置換されていてもよい6員の含窒素複素環基であり;
が、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であり、かつRが、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であるか、あるいは、RとRが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、C3-8シクロアルカン、または置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環を形成してもよく;
が、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、かつRが、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であるか、あるいは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基を形成してもよい;
化合物またはその塩。
化合物(B2):
 環Aが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
   (b) シアノ基、
   (c) ニトロ基、
   (d) ヒドロキシ基、
   (e) ホルミル基、
   (f) カルボキシル基、
   (g) カルバモイル基、
   (h)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (ii) シアノ基、
   (iii) アミノ基、
   (iv) ヒドロキシ基、
   (v) カルボキシル基
   (vi) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
   (vii) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
   (j)(i) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
   (ii) C6-14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
   (k) C1-6アルキルチオ基(例、メチルチオ)、
   (l) C6-14アリール基(例、フェニル)、
   (m)(i) C1-6アルキル基(例、メチル)、
   (ii) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、および
   (iii) C1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
   (n) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
   (o) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
   (p) C1-3アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素(例、ベンゼン、ナフタレン);または
(2)(a)(i) ヒドロキシ基、
   (ii) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)およびシアノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
   (iii) 芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
   (iv) C6-14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) ホルミル基、
   (d) シアノ基、
   (e) アミノ基、
   (f) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (h) C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)、
   (j) C6-14アリール基(例、フェニル)、
   (k) 芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
   (l) 1ないし3個のC6-14アリール(例、フェニル)で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい複素環(好ましくは、ベンゼン環と縮合していてもよい5ないし7員の単環式複素環(例、フラン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピロール、ピリジン、ベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロベンゾフラン、));
であり;
 Rが、
(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b) C1-6アルキル基(例、メチル)、および
(c) アミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素複素環基(例、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル)
であり;
 Rが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (d) C7-14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
   (e) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル);または
(2)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)で置換されたヒドロキシ基;
であり、かつ
 Rが、
(1)(a) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
   (b) ヒドロキシ基、
   (c) C1-6アルコキシ基(例、メトキシ)、
   (d) C7-14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、および
   (e) C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル);または
(2)C1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)で置換されたヒドロキシ基;
であるか、あるいは
 RとRが、一緒になって、
(1) C1-3アルキリデン基(例、メチレン)、
(2) C3-8シクロアルカン(例、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン)、または
(3) C1-6アルキル基(例、メチル)、C1-6アルコキシ-カルボニル基(例、tert-ブトキシカルボニル)およびC1-6アルキル-カルボニル基(例、アセチル)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環(例、アゼチジン、テトラヒドロフラン)
を形成してもよく;
 Rが、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基および芳香族複素環カルボニルオキシ(例、ピリジルカルボニルオキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であり、かつ
 Rが、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子(例、フッ素原子)、ヒドロキシ基および芳香族複素環カルボニルオキシ(例、ピリジルカルボニルオキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)であるか、あるいは
 RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基(例、メチレン)を形成してもよい;化合物またはその塩。
化合物(C):
 (+)-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル;
 (-)-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル;
 2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロベンゾニトリル;
 {2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロフェニル}メタノール;
 {5-クロロ-2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール;および
 5-クロロ-2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル;
およびそれらの塩。
 化合物(Ia)が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩;アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
 このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
 後述する化合物(Ia-a)、(Ia-b)、(Ia-c)、(Ia-d)および(Ia-e)を含む本発明の化合物(Ia)またはその塩の製造法について以下に述べる。
 本発明の化合物(Ia)は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。以下、反応式の略図中の化合物に関する各記号は、特に断りのない限り前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物(Ia)等と同様のものが挙げられる。
 また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。さらに、各反応は、必要に応じて、マイクロウェーブ照射装置(例えばBiotage社製 INITIATOR等)等を用いて、マイクロウェーブ照射下において実施することも可能である。
 化合物(Ia-a)は、例えば次の反応式1に記載のように、化合物(II)と化合物(II-a)あるいは化合物(II)と化合物(II-b)を反応させることにより製造できる。
反応式1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
(式中、LおよびXは脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。)
 Lで示される「脱離基」としては、例えば、置換されていてもよいアシルオキシ基(例、アセチルオキシ、ベンゾイルオキシ等)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ(例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ[トリフラート]等)、置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ等が挙げられる。「置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ」としては、例えばC1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等)およびニトロから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ等が挙げられ、具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、m-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ,ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
 Xで示される「脱離基」としては、例えば、ボロニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルボラニル基、置換されていてもよいC2-6アルケニルボラニル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシボラニル基、置換されていてもよいC6-14アリールボラニル基、置換されていてもよいC1-6アルキルスタニル基(例、トリブチルスタニルなど)、置換されていてもよいC2-6アルケニルスタニル基、置換されていてもよいC6-14アリールスタニル基、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化亜鉛などの含金属置換基などが挙げられる。
 化合物(II-a)または化合物(II-b)は、市販品として容易に入手でき、また、EP1182195,EP1191008,US6348478,US6339099,国際公開2003/99796,国際公開2003/105846,国際公開2008/62276,国際公開2004/5295,US5889026,ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー,18巻,811-814(1981年),新実験化学講座(日本化学会編),実験化学講座(日本化学会編)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法および脱保護などの工程を経て製造することもできる。
 化合物(II-a)または化合物(II-b)の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約0.5ないし30モル、好ましくは約1.0ないし10モルである。
 この反応は、必要に応じて塩基および金属触媒の共存下で行ってもよい。
 該「塩基」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リン酸三カリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン等の第3級アミン類、金属ナトリウム等のアルカリ金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
 該「塩基」の使用量は、化合物(II)1モルに対し、約0.1ないし30モル、好ましくは0.8ないし10モルである。
 該「金属触媒」としてはニッケル、パラジウムなどの金属および配位子からなる錯体等が挙げられ、例えばニッケル(II)アセチルアセトナート、塩化ニッケル1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン錯体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられる。
 該「金属触媒」の使用量は、化合物(II)に対して、通常約0.1ないし1000重量%、好ましくは約1ないし20重量%である。さらにこの反応は、所望によりマイクロウェーブ照射装置(例えばBiotage社製 INITIATOR等)を用いて、マイクロウェーブ照射下においても実施することができる。
 本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジン、ルチジン、キノリンなどの含窒素芳香族炭化水素類および水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は約-40ないし250℃、好ましくは約0ないし180℃である。反応時間は通常約5分ないし72時間、好ましくは約5分ないし24時間である。
 化合物(II)は、例えば次の反応式2に記載のように、化合物(II-d)と化合物(II-e)を反応後、続いて、新実験化学講座(日本化学会編)、実験化学講座(日本化学会編)などに記載の自体公知のアシル化、ハロゲン化、スルホニル化等の反応を行う方法またはこれらに準じた方法によって製造できる。
反応式2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
(式中、LおよびLはそれぞれ脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。)
 LまたはLで示される「脱離基」としては、Lで示される「脱離基」と同様のものに加えて、例えば、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ等)、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基(例、フェニルオキシ)、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ等)等が挙げられる。
 化合物(II-e)は、市販品として容易に入手でき、また、新実験化学講座(日本化学会編),実験化学講座(日本化学会編)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 化合物(II-e)の使用量は、化合物(II-d)1モルに対し、約0.8ないし30モル、好ましくは、約0.8ないし約2.0モルである。
 化合物(II-d)と化合物(II-e)の反応は、必要に応じて縮合剤および塩基等の共存下で行ってもよい。
 該「縮合剤」としては、例えば、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)塩酸塩等のイミド類、N,N’-カルボニルイミダゾール等のアゾライト類、N-エトキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリン、シアノリン酸ジエチル、オキシ塩化リン、無水酢酸等の脱水剤、2-クロロメチルピリジニウムヨージド、2-フルオロ-1-クロロメチルピリジニウムヨージド等の2-ハロゲノピリジニウム塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP試薬)、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBroP試薬)などのホスホニウム塩類などが用いられる。
 該「縮合剤」の使用量は、化合物(II-d)1モルに対し、約0.8ないし30モル、好ましくは、約1.0ないし2.0モルである。
 該「塩基」としては、上記工程で例示した塩基と同様のものが用いられるが、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン等の第3級アミン類、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(HOBt)一水和物などが好ましい。
 該「塩基」の使用量は、化合物(II-d)1モルに対し、約0.5ないし30モル、好ましくは、約1.0ないし3.0モルである。
 本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては上記工程で例示した溶媒と同様のものが用いられるが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類等の溶媒またはこれらの混合溶媒等が好ましい。
 反応時間は通常約10分ないし72時間、好ましくは約30分ないし24時間である。反応温度は通常約-40℃ないし250℃、好ましくは約0℃ないし180℃である。
 化合物(II-d)は、化合物(II-c)と無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を反応させる方法などの、国際公開2004/22055,EP1619193,US5102877,US4220791,国際公開2007/10015,ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサエティー パーキン トランザクション2,2巻,243-246ページ(2001年)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法によって製造できる。
 化合物(II-c)は、市販品として容易に入手でき、また、国際公開2004/50595,国際公開2004/37776,新実験化学講座(日本化学会編),実験化学講座(日本化学会編)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物の使用量は化合物(II-c)1モルに対し、約0.8ないし過剰量、好ましくは約1.0ないし10モルである。
 本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては上記工程で例示した溶媒と同様のものが用いられ、化合物(II-c)と無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物との反応の際は、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-メチル-2-プロパノールなどのアルコール類が好ましい。反応温度は約-40ないし250℃、好ましくは約0ないし150℃である。反応時間は約5分ないし72時間、好ましくは約5分ないし24時間である。
 化合物(Ia-a)は、例えば次の反応式3に記載のように、化合物(III)と無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を反応させ、環化体(III-a)を得た後、続いて化合物(II-e)と反応させることにより製造できる。
反応式3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
(式中の各記号は前記と同意義である。)
 無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物の使用量は化合物(III)1モルに対し、約0.8ないし過剰量、好ましくは約1.0ないし10モルである。
 化合物(III)と無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物の反応は、必要に応じて塩基の共存下で行ってもよい。
 該「塩基」としては、反応式2で例示した塩基と同様のものが用いられるが、本工程の塩基としては、ピリジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン等の第3級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類等が好ましい。
 該「塩基」の使用量は、化合物(III)1モルに対し、約0.1ないし30モル、好ましくは0.8ないし10モルである。
 化合物(II-e)の使用量は、化合物(III-a)1モルに対し、約0.8ないし30モル、好ましくは、約0.8ないし3.0モルである。
 化合物(III-a)と化合物(II-e)の反応は、必要に応じて縮合剤および塩基等の共存下で行ってもよい。
 該「縮合剤」としては、例えば、反応式2で例示した縮合剤と同様のものが用いられるが、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP試薬)、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBroP試薬)などのホスホニウム塩類などが好ましい。該「縮合剤」の使用量は、化合物(II-e)1モルに対し、約0.8ないし30モル、好ましくは、約1.0ないし3.0モルである。
 該「塩基」としては、反応式2で例示した塩基と同様のものが用いられる。該「塩基」の使用量は、化合物(III-a)1モルに対し、約0.5ないし30モル、好ましくは、約1.0ないし3.0モルである。
 本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては上記工程で例示した溶媒と同様のものが用いられるが、化合物(III)と無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物との反応時の溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール類やピリジンなどの含窒素芳香族炭化水素類が好ましく、続く化合物(III-a)と化合物(II-e)との反応時の溶媒としては1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類およびテトラヒドロフランなどのエーテル類などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
 反応温度は約-40℃ないし250℃、好ましくは約0℃ないし180℃である。反応時間は通常約5分ないし72時間、好ましくは約5分ないし24時間である。
 化合物(III)は、例えば次の反応式4に記載のように、化合物(III-b)と化合物(III-c)を塩基の存在下反応させる方法などの、US6046218,US2007/232583に記載のWittig反応あるいはHorner-Wadsworth-Emmons反応として知られている自体公知の方法、または化合物(III-d)と化合物(III-e)を反応させる方法などのUS6369226,US2003/229079,国際公開2004/96794に記載の自体公知の方法、あるいはこれらに準じた方法によって製造できる。
反応式4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
(式中、XおよびLはそれぞれ脱離基であり、他の記号は前記と同意義である。)
 Xで示される「脱離基」としては、例えばジアルキルホスホナート(例、ジメチルホスホナート、ジエチルホスホナート等)、トリアリールホスホニウム塩(例、トリフェニルホスホニウム塩等)等が挙げられる。
 Lで示される「脱離基」としては、LまたはLで示される「脱離基」と同様のものに加えて、例えば、置換されていてもよいアミノ基(例、N-メチル-N-メトキシアミノ、モルホリノ等)等が挙げられる。
 化合物(III-b)は、市販品として容易に入手でき、また、US4350703,US5532402,US2003/176740,US2004/142969,US5952355に記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 化合物(III-c)は、市販品として容易に入手でき、また、新実験化学講座(日本化学会編),実験化学講座(日本化学会編)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 化合物(III-d)は、市販品として容易に入手でき、また、国際公開2003/99760,US2004/92538,US2008/312276,新実験化学講座(日本化学会編),実験化学講座(日本化学会編)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 化合物(III-e)は、市販品として容易に入手でき、また、新実験化学講座(日本化学会編),実験化学講座(日本化学会編)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 化合物(III-c)の使用量は、化合物(III-b)1モルに対し、約0.8ないし30モル、好ましくは約1.0ないし3.0モルである。
 化合物(III-e)の使用量は、化合物(III-d)1モルに対し、約0.8ないし20モル、好ましくは約1.0ないし3.0モルである。
 化合物(III-b)と化合物(III-c)の反応に用いられる塩基としては、反応式2で例示した塩基と同様のものが用いられるが、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン等の第3級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシド等の金属アルコキシド類等が好ましい。
 該「塩基」の使用量は、化合物(III-b)1モルに対し、約0.1ないし30モル、好ましくは0.8ないし3.0モルである。
 本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては上記工程で例示した溶媒と同様のものが用いられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類などの溶媒が好ましい。反応温度は約-40℃ないし250℃、好ましくは約0℃ないし180℃である。反応時間は通常約5分ないし72時間、好ましくは約5分ないし24時間である。
 化合物(Ia-b)は、例えば次の反応式5に記載のように、化合物(IV)と化合物(II-e)を塩基の存在下で反応させる方法など、ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティー,80巻,5796-5798ページ(1958年),ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー,37巻,No7,1659-1662ページ(2000年)に記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法によって製造できる。
反応式5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
(式中の各記号は前記と同意義である。)
 化合物(II-e)の使用量は、化合物(IV)1モルに対し、約0.8ないし30モル、好ましくは約1.0ないし3.0モルである。
 該「塩基」としては、反応式2で例示した塩基と同様のものが用いられるが、例えば、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン等の第3級アミン類が好ましい。
 該「塩基」の使用量は、化合物(IV)1モルに対し、約0.1ないし過剰量、好ましくは約0.8ないし3.0モルである。
 本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては上記工程で例示した溶媒と同様のものが用いられるが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類などの溶媒が好ましい。
 反応温度は約-40℃ないし250℃、好ましくは約0℃ないし180℃である。反応時間は通常約5分ないし72時間、好ましくは約5分ないし24時間である。
 化合物(IV)は、例えば次の反応式6に記載のように、化合物(IV-a)と無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を反応させる方法など、EP1119567,国際公開2005/95351,US2006/41137,US6479524,US2630437に記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法によって製造できる。
反応式6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
(式中の各記号は前記と同意義である。)
 化合物(IV-a)は、市販品として容易に入手でき、またはジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサエティー,109巻,No24,7488-7494ページ(1987年),バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ,17巻,No24,6836-6840ページ(2007年)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物の使用量は、化合物(IV-a)1モルに対し、約0.8ないし過剰量、好ましくは約1.0ないし3.0モルである。
 本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては上記工程で例示した溶媒と同様のものが用いられるが、メタノール、エタノールなどのアルコール類が好ましい。反応温度は約-40℃ないし250℃、好ましくは約-20℃ないし180℃である。
 反応時間は通常約5分ないし72時間、好ましくは約5分ないし24時間である。
 化合物(Ia-c)は、例えば次の反応式7に記載のように、化合物(V)と化合物(II-e)を反応させる方法などの、ケミストリー オブ ヘテロサイクリック コンパウンド,23巻,No9,967-974ページ(1987年)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法によって製造できる。また、化合物(Ia-d)は、例えば次の反応式7に記載のように、化合物(Ia-c)を還元する方法などの自体公知の方法またはこれらに準じた方法によって製造できる。
反応式7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
(式中、R7aは、環に結合する炭素上に少なくとも1つ以上の水素原子を有する、置換されていてもよいC1-6アルキル基または置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基であり、R8aはR7aから水素を除いた基であり、他の各記号は前記と同意義である。)
 化合物(II-e)の使用量は、化合物(V)1モルに対し、約0.8ないし30モル、好ましくは約1.0ないし3.0モルである。
 化合物(Ia-c)を還元する方法としては、例えば、接触水素添加などの公知の方法で実施することができる。
 接触水素添加の場合、金属触媒の存在下、水素雰囲気下にて実施することができる。所望により、適当な酸触媒を加えてもよい。
 該「金属触媒」としては、ラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウム、パラジウム/炭素等が用いられる。該「金属触媒」の使用量は、化合物(Ia-c)に対して、通常約0.1ないし1000重量%、好ましくは約1ないし20重量%である。
 該「酸触媒」としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸などが用いられる。該「酸触媒」の使用量は、それぞれ化合物(Ia-c)1モルに対し、約0.01ないし過剰量である。水素圧は通常約1ないし約100気圧、好ましくは約1ないし約5気圧である。
 本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては上記工程で例示した溶媒と同様のものが用いられるが、化合物(V)と化合物(II-e)の反応においてはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類などの溶媒が好ましい。また、化合物(Ia-c)から化合物(Ia-d)を得る反応においてはメタノール、エタノールなどのアルコール類が好ましい。
 反応温度は約-40℃ないし250℃、好ましくは約0ないし180℃である。反応時間は通常約5分ないし72時間、好ましくは約5分ないし24時間である。
 化合物(Ia-e)は、例えば次の反応式8に記載のように、化合物(VI)と化合物(VI-a)を反応させる方法などの、新実験化学講座(日本化学会編),実験化学講座(日本化学会編)などに記載のアシル化等自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造できる。本反応は必要に応じて、塩基の共存下に行ってもよい。
反応式8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
(式中、Lは脱離基であり、R9aは置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、他の各記号は前記と同意義である。)
 Lで示される「脱離基」としては、LまたはLで示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
 化合物(VI-a)の使用量は、化合物(VI)1モルに対し、約0.8ないし30モル、好ましくは約1.0ないし3.0モルである。
 該「塩基」としては、反応式2で例示した塩基と同様のものが用いられるが、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリン等の第3級アミン類が好ましい。
 該「塩基」の使用量は、化合物(IV)1モルに対し、約0.1ないし30モル、好ましくは0.8ないし3.0モルである。
 本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては上記工程で例示した溶媒と同様のものが用いられるが、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1-メチル-2-ピロリドンなどのアミド類などの溶媒が好ましい。
 反応温度は約-40℃ないし250℃、好ましくは約0℃ないし180℃である。反応時間は通常約5分ないし72時間、好ましくは約5分ないし24時間である。
 化合物(VI)は、例えば次の反応式9に記載のように、化合物(VI-e)と化合物(VI-f)を反応させる方法などの、方法またはジャーナル オブ ザ ブラジリアン ケミカル ソサエティー,16巻,868-873ページ(2005年),ナチュラル プロダクト リサーチ パートB:バイオアクティブ ナチュラル プロダクツ,21巻,No7,575-579ページ(2007年)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法によって製造できる。
 化合物(VI-e)は、例えば次の反応式9に記載のように、化合物(VI-c)と化合物(VI-d)を反応させる方法などの、シンセシス,12巻,1013-1014ページ(1986年),バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ,16巻,No3,649-653ページ(2006年)などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法によって製造できる。本反応は所望により、塩基共存下で実施することができる。
 化合物(VI-c)は、例えば次の反応式9に記載のように、化合物(VI-b)とメタノール、エタノールなどのアルコール類とのケタール化反応などの、自体公知のGreene‘s PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS,新実験化学講座(日本化学会編),実験化学講座(日本化学会編)等に記載の方法またはこれらに準じた方法によって製造できる。本反応は所望により、酸および脱水剤共存下で実施することができる。
反応式9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
(式中、Lは脱離基であり、R10aは置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、他の各記号は前記と同意義である。)
 Lで示される「脱離基」としては、Lで示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
 化合物(VI-b)は、市販品として容易に入手でき、また、新実験化学講座(日本化学会編),実験化学講座(日本化学会編)等に記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 化合物(VI-d)は、市販品として容易に入手でき、また、新実験化学講座(日本化学会編),実験化学講座(日本化学会編)等に記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 化合物(VI-f)は、市販品として容易に入手でき、また、国際公開2004/14881,US2005/20590,EP1510207,国際公開2004/14370などに記載の自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
 化合物(VI-f)の使用量は、化合物(VI-e)1モルに対し、約0.8ないし30モル、好ましくは約1.0ないし3.0モルである。
 化合物(VI-d)の使用量は、化合物(VI-c)1モルに対し、約0.8ないし30モル、好ましくは約1.0ないし3.0モルである。
 アルコールの使用量は、化合物(VI-b)1モルに対し、約0.5ないし過剰量、好ましくは約1.0ないし30モルである。
 化合物(VI-c)と化合物(VI-d)の反応に用いられる「塩基」としては、反応式2で例示した塩基と同様のものが用いられるが、例えばピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類が好ましい。
 該「塩基」の使用量は、化合物(VI-c)1モルに対し、約0.1ないし30モル、好ましくは0.8ないし3.0モルである。
 化合物(VI-b)のケタール化反応に用いられる「酸」としては、例えばメタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸類、塩酸などの無機酸類、トリフルオロ酢酸などの有機酸類等が挙げられる。また、「脱水剤」としては例えばオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトエステル類が挙げられる。
 該「酸」の使用量は、化合物(VI-b)1モルに対し、約0.01ないし30モル、好ましくは0.01ないし3.0モルである。また、オルトエステル類の使用量は、化合物(VI-b)1モルに対し、約0.5モルないし過剰量、好ましくは約0.5ないし30モルである。
 本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては上記工程で例示した溶媒と同様のものが用いられるが、化合物(VI-e)と化合物(VI-f)の反応においてはメタノール、エタノール、n-ブタノールなどのアルコール類が好ましい。また、化合物(VI-c)と化合物(VI-d)の反応においてはジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。また、化合物(VI-b)のケタール化等の反応においてはベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類が好ましい。反応温度は約-40℃ないし250℃、好ましくは約0℃ないし180℃である。
 反応時間は通常約5分ないし72時間、好ましくは約5分ないし24時間である。
 前記化合物(Ia)の原料化合物および/または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物(Ia)等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
 化合物(Ia)の配置異性体(E,Z体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
 なお、化合物(Ia)は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
 化合物(Ia)は水和物であっても非水和物であってもよい。
 いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(Ia)を合成することができる。
 上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(Ia)は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
 なお、化合物(Ia)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(Ia)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
 また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
 保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、フェニルカルボニル、C1-6アルコキシ-カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、C7-10アラルキルオキシ-カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1-6アルキル-カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、バレリル等)、ニトロ等が用いられる。置換基の数は例えば1ないし3個程度である。
 また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
 このようにして得られる化合物(Ia)、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー(分取用HPLC)、中圧分取液体クロマトグラフィー(中圧分取LC)等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
 化合物(Ia)の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物(Ia)が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物(Ia)が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
 化合物(Ia)に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
 化合物(Ia)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(Ia)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離することができる。
 化合物(Ia)に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
 また、化合物(Ia)は水和物であってもよく、水和物および非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。また、化合物(Ia)は同位元素(例、H,14C,35S,125Iなど)などで標識されていてもよい。
 化合物(Ia)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物(Ia)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(Ia)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(Ia)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(Ia)に変化する化合物をいう。
 化合物(Ia)のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物(Ia)のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(Ia)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2) 化合物(Ia)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(Ia)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3) 化合物(Ia)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(Ia)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(Ia)から製造することができる。
 また、化合物(Ia)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(Ia)に変化するものであってもよい。
 本明細書中、化合物(Ia)、化合物(I)、およびそれらのプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
 化合物(Ia)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(Ia)に包含される。例えば、化合物(Ia)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(Ia)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。
 化合物(Ia)は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(Ia)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
 化合物(Ia)は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
 同位元素(例、H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(Ia)に包含される。
 さらに、HをH(D)に変換した重水素変換体も、化合物(Ia)に包含される。
 化合物(Ia)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
 本発明化合物は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物(例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル)に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
 ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
 賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D-マンニトール、D-ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
 滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
 結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
 崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
 溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
 溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D-マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
 懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
 等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトール、D-ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
 緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
 無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
 防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
 抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
 着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号および3号、食用黄色4号および5号、食用青色1号および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β-カロチン、クロロフィル、ベンガラ)が挙げられる。
 甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
 前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム)等の経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
 これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
 これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。
 医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
 なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約0.1~100重量%である。
 経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
 コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
 糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
 水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子;ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーE〔オイドラギットE(商品名)〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子;プルラン等の多糖類が挙げられる。
 腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL-30D55(商品名)〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)〕等のアクリル酸系高分子;セラック等の天然物が挙げられる。
 徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)〕、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
 上記したコーティング基剤は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
 本発明化合物は、毒性(例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性)が低く、副作用も少なく、哺乳動物(例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット)に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
 本発明化合物は、優れたCH24H阻害作用を有し、神経細胞死、Aβ増加、脳内炎症などを抑制し得る。
 従って、本発明化合物は、CH24Hの機能亢進が関与する疾患、例えば、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、軽度認知障害、多発性硬化症)の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
 本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人患者(体重60kg)に経口投与する場合、通常1回量として約0.01~100mg/kg体重、好ましくは0.05~30mg/kg体重、さらに好ましくは0.1~10mg/kg体重であり、この量を1日1回~3回投与するのが望ましい。
 本発明化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
 本発明化合物と組み合わせて用いられる薬剤(以下、「併用薬剤」と略記する)としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル(TAK-147))、抗痴呆剤(例、メマンチン)、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤(例、6-(4-ビフェニル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-(4-ビフェニル)メトキシ-2-(N,N-ジメチルアミノ)メチルテトラリン、6-(4-ビフェニル)メトキシ-2-(N,N-ジプロピルアミノ)メチルテトラリン、2-(N,N-ジメチルアミノ)メチル-6-(4’-メトキシビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、6-(4-ビフェニル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル]テトラリン、2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-6-(4’-メチルビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-6-(4’-メトキシビフェニル-4-イル)メトキシテトラリン、6-(2’,4’-ジメトキシビフェニル-4-イル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6-(3’,4’-ジメトキシビフェニル-4-イル)メトキシ-2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、OM99-2(国際公開01/00663))、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤(例、PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(特表平11-514333)、PPI-558(特表平2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.(1999),340(1),283-289))、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬(例、アニラセタム、ニセルゴリン)、他のパーキンソン病治療薬[(例、ドーパミン受容体作動薬(例、L-ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン)、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬(例、デプレニル、セルジリン(セレギリン)、レマセミド、リルゾール)、抗コリン剤(例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン)、COMT阻害剤(例、エンタカポン)]、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子)、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬(例、鎮静剤、抗不安剤)、アポトーシス阻害薬(例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神経分化・再生促進剤(例、レテプリニム、キサリプローデン(Xaliproden;SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、prosaptide、5,6-ジメトキシ-2-[2,2,4,6,7-ペンタメチル-3-(4-メチルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]イソインドリン、5,6-ジメトキシ-2-[3-(4-イソプロピルフェニル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]イソインドリン、6-[3-(4-イソプロピルフェニル)-2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル)、抗てんかん薬(例、ラモトリジン)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン)、非ステロイド性抗炎症薬(例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、抗サイトカイン薬(例、TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬)、ステロイド薬(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン)、尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、(クエン酸)シルデナフィル)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、性ホルモンまたはその誘導体(例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール)、骨粗鬆症治療剤(例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム)、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬;クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬;代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤;ホスホジエステラーゼ阻害薬)等が挙げられる。
 また胚性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞・神経前駆細胞もしくは胎児神経組織の移植法との併用、さらにこのような移植後の免疫抑制剤等の薬剤との併用が挙げられる。
 さらに、本発明化合物は、以下の併用薬剤と組み合わせて用いてもよい:
(1)糖尿病治療剤
 例えば、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、TAK-379、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬(例、TAK-875)]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、GPR40アゴニスト、GLP-1受容体アゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T-1095)、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)等が挙げられる。
(2)糖尿病性合併症治療剤
 例えば、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール)、TAK-583)、神経再生促進薬(例、Y-128)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、ALT-711、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1(ASK-1)阻害薬等が挙げられる。
(3)高脂血症治療剤
 例えば、スタチン系化合物(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、ラパキスタットアセテート(lapaquistat acetate)またはその塩)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol))等が挙げられる。
(4)降圧剤
 例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、TAK-491)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121)、クロニジン等が挙げられる。
(5)抗肥満剤
 例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR-141716、SR-147778);グレリン拮抗薬;11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498))、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット)、β3アゴニスト(例、AJ-9677、AZ40140)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
(6)利尿剤
 例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
(7)化学療法剤
 例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5-フルオロウラシルまたはその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等が挙げられる。なかでも5-フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
(8)免疫療法剤
 例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等が挙げられ、なかでもIL-1、IL-2、IL-12等のインターロイキンが好ましい。
(9)抗血栓剤
 例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム)、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ)、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート)等が挙げられる。
(10)悪液質改善薬剤
 例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)〔Cancer Research、第49巻、5935~5939頁、1989年〕、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔Journal of Clinical Oncology、第12巻、213~225頁、1994年〕、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔British Journal of Cancer、第68巻、314~318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF-1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF-α、LIF、IL-6、オンコスタチンMに対する抗体等が挙げられる。
 上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
 さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤(例、抗体、ワクチン製剤)と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。
 抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンIIに対するワクチン製剤、CETPに対するワクチン製剤、CETP抗体、TNFα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、1型糖尿病ワクチン(例、Peptor社のDIAPEP-277)、抗HIV抗体やHIVワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。
 その他、GHやIGF等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
 また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、G蛋白、G蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、NFκBデコイ等のDNAデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子(例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはHDL-コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子)を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白(例、HGF、VEGF等の増殖因子)に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、TNF等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
 また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞(骨髄単核細胞、骨髄幹細胞)を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器(例、人工血管、心筋細胞シート)と併用することも可能である。
 本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
 併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01~100重量部用いればよい。
 以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
 実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
 LC:液体クロマトグラフィー
 MS:質量分析スペクトル
 ESI:エレクトロスプレーイオン化法
 M:分子イオンピーク
 NMR:核磁気共鳴スペクトル
 Hz:ヘルツ
 J:カップリング定数
 m:マルチプレット
 quin:クインテット
 q:クワルテット
 t:トリプレット
 d:ダブレット
 s:シングレット
 br:ブロード
 brs:ブロードシングレット
 N:規定濃度
 DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
 THF:テトラヒドロフラン
 NMP:1-メチル-2-ピロリドン
 DMSO:ジメチルスルホキシド
 CDCl:重クロロホルム
LC-MS測定条件
 下記の実施例において、HPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
 測定機器としてはマイクロマス社 Quattro Microおよびアジレントテクノロジー社 HP1100、あるいは島津製作所 高速液体クロマトグラフ質量分析計LCMS-2010A、あるいはウォーターズ社 MUXシステム(マイクロマス社 ZQ)、あるいはアジレントテクノロジー社 Quadrupole LC/MSを使用した。
 カラムとしては資生堂(株)製 Capcelpak C18 UG-120,1.5×35 mm、あるいは野村化学(株)製 Develosil Combi-RP-5,2.0×35 mm、あるいはアジレントテクノロジー社 ZORBAX Extend-C18,3.0×30 mmを使用した。
 溶媒としては(方法1)A液;5 mM酢酸アンモニウム/2%アセトニトリル/水、B液;5mM酢酸アンモニウム/95%アセトニトリル/水、グラジエントサイクル:0.00分(A液100%),2.00分(B液100%),3.00分(B液100%),3.01分(A液100%),3.80分(A液100%)、(方法2)A液;0.05%TFA/水、B液;0.04%TFA/アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液90%),0.01分(A液90%),2.00分(B液95%),2.75分(B液10%),3.50分(B液10%)、(方法3)A液;0.05%TFA/水、B液;0.04%TFA/アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液90%),2.00分(B液95%),2.75分(B液10%),3.45分(B液10%)、(方法4)A液;0.05%TFA/水、B液;0.04%TFA/アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.01分(A液90%),2.00分(B液95%),2.75分(B液95%),2.76分(B液10%),3.45分(B液10%)、(方法5)A液;10mM酢酸アンモニウム/10%アセトニトリル/水、B液;10mM酢酸アンモニウム/90%アセトニトリル/水、グラジエントサイクル:0.00分(A液90%),0.2分(A液90%),1.50分(B液100%),2.00分(B液100%)に示す、方法1-方法5の条件を用いた。
 溶媒の流速は0.5mL/minあるいは1.2mL/min(アジレントテクノロジー社 Quadrupole LC/MSの場合)の条件を用いた。
 検出およびイオン化法は以下に示す条件、方法により実施した。
検出:UV 220 nm
イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization:ESI)
分取HPLC条件
 下記の実施例において、分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
 機器はギルソン社ハイスループット精製システムを使用した。
 カラムとしては資生堂(株)製 Capcelpak C18 UG-120,S-5μM,20×50mm、あるいはYMC(株)製 CombiPrep Hydrosphere C18 HS-340-CC,S-5μM,20×50mmを使用した。
 溶媒としてはA液;0.1%トリフルオロ酢酸含有水,B液;0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、グラジエントサイクル:0.00分(A液/B液=95/5),1.10分(A液/B液=95/5),5.00分(A液/B液=0/100),6.40分(A液/B液=0/100),6.50分(A液/B液=95/5)の条件を用いた。溶媒の流速は20mL/minの条件を用いた。
 検出は以下に示す条件、方法により実施した。
検出法:UV 220nm
分取HPLCによる精製後に得られる溶出液は無処理で濃縮して実施例化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離、あるいはポリマーラボラトリー社PL-HCOMP固相抽出カラムに通じてトリフルオロ酢酸を除いた後濃縮して、実施例化合物をフリー体として単離した。
その他の測定条件
 H-NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー社製AV-400M(400MHz)またはAV-300M(300MHz)またはバリアン社製Mercury(300MHz)で測定し、全δ値をppmで示した。また、OH, NHプロトンなどブロードで確認できないものについては記載していない。融点は融点測定装置B-545(ビュッヒ社製)または微量融点測定装置MP-500V(ヤナコ社製)で測定し、未補正である。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容積混合比である。%は特に断らない限り重量パ-セントを意味する。本明細書中における室温(常温)とは、約10℃から約35℃の温度を表す。
参考例1
N-メトキシ-N,3-ジメチルブタ-2-エンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩6.2g(63mmol)およびピリジン12.7g(160mmol)を含むTHF溶液(200mL)に氷冷下、3,3-ジメチルアクリロイルクロライド5.0g(42mmol)を含むTHF溶液(20mL)を滴下した後、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮して得た油状物を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸および飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物を5.0g(90%)を無色油状物として得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.91(3H,s),2.14(3H,s),3.20(3H,s),3.68(3H,s),6.12(1H,s).LC-MS,144(M+1).
参考例2
3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 マグネシウム末1.75g(72mmol)のTHF懸濁液(75mL)にo-ブロモトルエン12.0g(70mmol)を滴下して加えた後、30分間加熱還流した。反応液を氷冷し、参考例1で合成したN-メトキシ-N,3-ジメチルブタ-2-エンアミド5.0g(35mmol)のTHF溶液(10mL)をゆっくり滴下した後、同温度で2時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加え30分間攪拌した後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物4.9gを無色油状物として得た(収率80%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.98(3H,s),2.17(3H,s),2.47(3H,s),6.44(1H,s),7.21-7.55(4H,m).LC-MS,175(M+1).
参考例3
3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ブロモベンゼンおよびN-メトキシ-N,3-ジメチルブタ-2-エンアミドを参考例2と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率91%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.02(3H,s),2.22(3H,s),6.75(1H,s),7.42-7.47(2H,m),7.50-7.55(1H,m),7.91-7.94(2H,m).LC-MS,161(M+1).
参考例4
1-[(2-(1-メチルエチル)フェニル]-3-メチルブタ-2-エン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 1-ブロモ-2-イソプロピルベンゼンおよびN-メトキシ-N,3-ジメチルブタ-2-エンアミドを参考例2と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率39%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.24(6H,d,J=8.0Hz),1.97(3H,s),2.18(3H,s),3.33-3.39(1H,m),6.40(1H,s),7.18-7.27(2H,m),7.29-7.39(2H,m).LC-MS,203(M+1).
参考例5
3-メチル-1-(3-メチルチオフェン-2-イル)ブタ-2-エン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 2-ブロモ-3-メチルチオフェンおよびN-メトキシ-N,3-ジメチルブタ-2-エンアミドを参考例2と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率72%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.98(3H,s),2.21(3H,s),2.58(3H,s),6.56(1H,s),6.93(1H,d,J=4.9Hz),7.37(1H,d,J=4.9Hz).LC-MS,181(M+1).
参考例6
3-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-2-エン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 マグネシウム末540mg(22.2mmol)のTHF懸濁液(25mL)に0℃でo-ブロモベンゾトリフルオリド5.0g(22.2mmol)をゆっくり滴下した後、同温度で1時間攪拌した。3,3-ジメチルアクリロイルクロライド2.63g(22.2mmol)のTHF溶液(25mL)を0℃に冷却し、上記調製したグリニャール試薬溶液をゆっくり滴下した。同温で1時間攪拌した後、反応液に1N塩酸を加え30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し、抽出液を飽和重曹水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物4.1g(81%)を無色油状物として得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.99(3H,s),2.21(3H,s),6.35(1H,s),7.44-7.71(4H,m).LC-MS,229(M+1).
参考例7
1-(2-クロロフェニル)-3-メチルブタ-2-エン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 1-ブロモ-2-クロロベンゼンおよび3,3-ジメチルアクリロイルクロライドを参考例6と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率47%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.99(3H,s),2.23(3H,s),6.45(1H,s),7.29-7.45(4H,m).LC-MS,195(M+1).
参考例8
(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(2-メチルフェニル)ブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
〔工程1〕
1-(1,1-ジメトキシエチル)-2-メチルベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 2-メチルアセトフェノン5.36g(40mmol)、オルトギ酸トリメチル5.0g(47mmol)、メタノ-ル7.7g(240mmol)、および硫酸ナトリウム14.2g(100mmol)を含むトルエン溶液(100mL)にメタンスルホン酸92mg(0.8mmol)を加え室温で20時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。粗生成物を塩基性シリカゲルカラム(0~10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物5.5g(76%)を無色油状物として得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.56(3H,s),2.46(3H,s),3.19(6H,s),7.09-7.24(3H,m),7.60-7.68(1H,m).
〔工程2〕
(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(2-メチルフェニル)ブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 参考例8の工程1で合成した1-(1,1-ジメトキシエチル)-2-メチルベンゼン900mg(5mmol)、ピリジン790mg(10mmol)をTHF(15mL)に溶解し、0℃に冷却後無水トリフルオロ酢酸2.1g(10mmol)をゆっくり滴下した。室温で18時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し0.1N塩酸水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥ご濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物1.0g(82%)を無色油状物として得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.22(3H,s),3.94(3H,s),5.96(1H,s),7.11-7.18(1H,m),7.20-7.30(2H,m),7.33-7.40(1H,m).LC-MS,245(M+1).
参考例9
(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-フェニルブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 アセトフェノンを参考例8と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率56%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.97(3H,s),5.83(1H,s),7.39-7.44(2H,m),7.46-7.52(3H,m).LC-MS,231(M+1).
参考例10
(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(3-メトキシフェニル)ブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 3-メトキシアセトフェノンを参考例8と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率49%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.82(3H,s),3.96(3H,s),5.82(1H,s),6.99-7.11(3H,m),7.31-7.35(1H,m).LC-MS,261(M+1).
参考例11
(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(チオフェン-2-イル)ブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 2-アセチルチオフェンを参考例8と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率31%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.99(3H,s),5.82(1H,s),7.15-7.17(1H,m),7.62-7.64(2H,m).LC-MS,237(M+1).
参考例12
(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 4-フルオロアセトフェノンを参考例8と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率77%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.97(3H,s),5.82(1H,s),7.07~7.18(2H,m),7.49~7.56(2H,m).LC-MS,249(M+1).
参考例13
(3Z)-4-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 5-アセチル-2,4-ジメチルチアゾールを参考例8と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率49%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.30(3H,s),2.70(3H,s),3.94(3H,s),5.96(1H,s).LC-MS,266(M+1).
参考例14
(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(2-メトキシフェニル)ブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 2-メトキシアセトフェノンを参考例8と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率63%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.78(3H,s),3.93(3H,s),5.93(1H,s),6.93-7.04(2H,m),7.19-7.21(1H,m),7.42-7.45(1H,m).LC-MS,261(M+1).
参考例15
(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 2-トリフルオロメチルアセトフェノンを参考例8と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率27%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.96(3H,s),5.97(1H,s),7.29-7.31(1H,m),7.56-7.63(2H,m),7.73-7.75(1H,s).LC-MS,299(M+1).
参考例16
(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 2-フルオロアセトフェノンを参考例8と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率37%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.97(3H,s),5.97(1H,s),7.08~7.15(1H,m),7.18~7.22(1H,m),7.29~7.34(1H,m),7.43~7.49(1H,m).LC-MS,249(M+1).
参考例17
(3Z)-4-(2-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシブタ-3-エン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 2-クロロアセトフェノンを参考例8と同様の操作に付して表題化合物を無色油状物として得た(収率29%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.97(3H,s),5.99(1H,s),7.21-7.28(1H,m),7.33-7.46(3H,m).LC-MS,265(M+1).
参考例18
1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-3-(2-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 参考例8で合成した(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(2-メチルフェニル)ブタ-3-エン-2-オン488mg(2mmol)およびイソニコチノヒドラジド411mg(3mmol)をn-ブタノール10mLに溶解し、マイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて155℃で20分間加熱攪拌した。反応液を濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(30%~70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物495mg(71%)を無色固体として得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.41(3H,s),3.69(1H,d,J=19Hz),3.80(1H,d,J=19Hz),6.43(1H,s),7.25-7.31(2H,m),7.34-7.37(2H,m),7.76(2H,d,J=6.1Hz),8.77(2H,d,J=6.1Hz).LC-MS,350(M+1).
参考例19
1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 参考例15で合成した(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-3-エン-2-オンを参考例18と同様の操作に付し、表題化合物を無色固体として得た(収率31%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.62(1H,d,J=19.2Hz),3.74(1H,d,J=19.2Hz),6.41(1H,s),7.45-7.70(3H,m),7.74(2H,d,J=6.0Hz),7.79-7.81(1H,m),8.75(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,404(M+1).
参考例20
3-(2-クロロフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 参考例17で合成した(3Z)-4-(2-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシブタ-3-エン-2-オンを参考例18と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率75%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.82(1H,d,J=19.2Hz),3.95(1H,d,J=19.2Hz),6.39(1H,s),7.26-7.41(3H,m),7.60-7.63(1H,m),7.80(2H,d,J=6.0Hz),8.78(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,370(M+1).
参考例24
3-フェニル-1-(ピリジン-2-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 参考例9で合成した(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-フェニルブタ-3-エン-2-オンとピリジン-2-カルボヒドラジドを参考例18と同様の操作に付し、表題化合物を無色固体として得た(収率93%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.65(1H,d,J=16.0Hz),3.84(1H,d,J=16.0Hz),7.45-7.55(6H,m),7.61-7.80(1H,m),7.90-8.03(1H,m),8.61-8.69(1H,m).LC-MS,336(M+1).
参考例25
1-[(3-メチルピリジン-4-イル)カルボニル]-3-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 参考例9で合成した(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-フェニルブタ-3-エン-2-オンと3-メチルピリジン-4-カルボヒドラジドを参考例18と同様の操作に付し、表題化合物を無色固体として得た(収率59%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.37(3H,s),3.63(1H,d,J=18.6Hz),3.77(1H,d,J=18.6Hz),7.32(1H,d,J=4.9Hz),7.36-7.42(2H,m),7.42-7.49(1H,m),7.50-7.56(2H,m),8.54-8.60(2H,m).LC-MS,350(M+1).
参考例26
3-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1-[(4-メチルピリジン-3-イル)カルボニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 参考例13で合成した(3Z)-4-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシブタ-3-エン-2-オンと4-メチルピリジン-3-カルボヒドラジドを参考例18と同様の操作に付し、表題化合物を無色固体として得た(収率65%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.41(6H,s),2.64(3H,s),3.57(1H,d,J=16.0Hz),3.70(1H,d,J=16.0Hz),7.20(1H,d,J=5.1Hz),8.55(1H,d,J=5.1Hz),8.63(1H,s).LC-MS,385(M+1).
参考例27
3-(2-メトキシフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 参考例14で合成した(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(2-メトキシフェニル)ブタ-3-エン-2-オンとイソニコチノヒドラジドを参考例18と同様の操作に付し、表題化合物を無色固体として得た(収率63%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:3.76(1H,d,J=20.0Hz),3.89(3H,s),3.91(1H,d,J=20.0Hz),6.94-7.02(2H,m),7.40-7.49(1H,m),7.72-7.74(1H,m),7.82(2H,d,J=4.5Hz),8.79(2H,d,J=4.5Hz).LC-MS,366(M+1).
参考例28
3-(2-フルオロフェニル)-1-[(3-メチルピリジン-4-イル)カルボニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 参考例16で合成した(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシブタ-3-エン-2-オンと3-メチルピリジン-4-カルボヒドラジドを参考例18と同様の操作に付し、表題化合物を無色固体として得た(収率62%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.37(3H,s),3.73(1H,d,J=20.0Hz),3.89(1H,d,J=20.0Hz),7.08-7.16(2H,m),7.31(1H,d,J=5.1Hz),7.40-7.44(1H,m),7.62-7.64(1H,m),8.52-8.62(2H,m).LC-MS,368(M+1).
参考例29
3-フェニル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー,42巻,No4,631-638ページ(2005年)に記載の自体公知の方法を参考にして、表題化合物を得た。LC-MS,336(M+1).
 参考例8~参考例17で合成した(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(2-メチルフェニル)ブタ-3-エン-2-オン、(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-フェニルブタ-3-エン-2-オン、(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(3-メトキシフェニル)ブタ-3-エン-2-オン、(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(チオフェン-2-イル)ブタ-3-エン-2-オン、(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-(4-フルオロフェニル)-4-メトキシブタ-3-エン-2-オン、(3Z)-4-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾ-ル-5-イル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシブタ-3-エン-2-オン、(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-(2-メトキシフェニル)ブタ-3-エン-2-オン、(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-3-エン-2-オン、(3Z)-1,1,1-トリフルオロ-4-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシブタ-3-エン-2-オン、および(3Z)-4-(2-クロロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-4-メトキシブタ-3-エン-2-オンを参考例18と同様の操作に付して以下の表1-1~表1-12に記載の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
参考例70
4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 5,5-ジメチルピラゾリジン-3-オン3.4g(30mmol)およびピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩5.3g(30mmol)を含むTHF溶液(30mL)を室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮して得た粉状物をオキシ塩化リン27.3g(178mmol)と混合し、16時間還流した。反応混合物を氷上に注いだ後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%~30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物を2.2g(31%)を黄色粉状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.66(6H,s),3.21(2H,s),7.46(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.65(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,238(M+1).
参考例71
4,4-ジメチル-5-(2-メチルフェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 エチル 2,2-ジメチル-3-オキソ-3-フェニルプロパノアート3.8g(16.2mmol)およびヒドラジン1水和物1.6g(32.4mmol)を含むエタノール溶液(5mL)を16時間還流した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物を2.4g(74%)を無色粉状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.20(6H,s),2.32(3H,s),7.24-7.36(4H,m),11.46(1H,brs).LC-MS,203(M+1).
参考例72
ジエチル[2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 亜リン酸トリエチル23.2g(139mmol)をTHF(10mL)で希釈した溶液に国際公開2006/36024に記載の方法を参考にして合成した2-ブロモ-1-(2-メチルフェニル)エタノン33.0g(155mmol)のTHF(50mL)溶液を滴下し、室温で5日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)によって精製し、表題化合物30.3g(72%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.09-1.17(6H,m),2.39(3H,s),3.73(1H,s),3.80(1H,s),3.89-4.08(4H,m),7.26-7.37(2H,m),7.40-7.49(1H,m),7.87(1H,d,J=7.5Hz).
参考例73
2-シクロブチリデン-1-(2-メチルフェニル)エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 カリウムtert-ブトキシド4.15g(37.0mmol)をTHF(50mL)に溶解した溶液に参考例72で合成したジエチル[2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナート10.0g(37.0mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液にシクロブタノン2.59g(37.0mmol)を滴下した後、60℃で16時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物3.57g(52%)を黄色油状物として得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.02(2H,quin,J=7.8Hz),2.32(3H,s),2.74-2.84(2H,m),2.85-2.94(2H,m),6.37(1H,quin,J=2.3Hz),7.22-7.31(2H,m),7.33-7.46(2H,m).
参考例74
4,4-ジフルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 参考例72で合成したジエチル[2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナート7.0g(25.9mmol)およびカリウムt-ブトキシド2.9g(25.9mmol)をテトラヒドロフラン(70ml)に溶解し室温にて30分攪拌したのち、1,1-ジフルオロアセトン2.0ml(24.7mmol)を加え、さらに30分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(100ml)に注ぎ、酢酸エチル(200ml)にて抽出したのち、有機層を濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~10%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、表題化合物をシス体およびトランス体の混合物として5.0g(23.8mmol,92%)得た。
H-NMR(300MHz,CDCl)δ:2.00-2.18(3H,m),2.48-2.59(3H,m),5.78-6.32(1H,m),6.69-6.82(1H,m),7.19-7.32(2H,m),7.35-7.48(1H,m),7.54-7.62(1H,m).
参考例75
4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 US2007/213341に記載の方法に従い合成したエチル 2,3-ジメチルブタ-2-エノアート2.84g(20mmol)およびヒドラジン無水物0.71g(22mmol)を含むエタノール溶液(16mL)を室温で30分攪拌した後、16時間還流した。反応液を濃縮して得た残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製した。得られた粗生成物1.89gおよびピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩2.89g(16mmol)を含むTHF溶液(30mL)を室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮して得た粉状物をオキシ塩化リン7.96g(117mmol)と混合し、16時間還流した。反応混合物を氷上に注いだ後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物570mg(15%)を無色結晶として得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.23(3H,d,J=7.5Hz),1.55(3H,s),1.73(3H,s),3.05(1H,q,J=7.5Hz),7.51(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.67(2H,dd,J=1.5,4Hz).LC/MS,252(M+1).
参考例76
4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 3-フルオロピリジン-3-カルボン酸1.4g(10mmol)、チオニルクロリド(15mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3滴)を含む混合物を2時間還流加熱した。反応液を濃縮して得た油状物1.6gおよびジャーナル オブ オーガニック ケミストリー 55巻 No24,6037-6047(1990年)に記載の方法を参考にして合成した5,5-ジメチルピラゾリジン-3-オン1.1g(10mmol)を含むTHF溶液(25mL)を室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得た粉状物をオキシ塩化リン9.9g(65mmol)と混合し、80度で1.5時間加熱した。反応混合物を氷上に注いだ後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.4g(55%)を黄色粉状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.77(6H,s),3.07(2H,s),7.34(1H,t,J=4.8Hz),8.47(1H,dd,J=1.2,4.8Hz),8.50(1H,d,J=1.2Hz).LC/MS,256(M+1).
参考例77
4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 ピリミジン-4-カルボン酸0.25g(2mmol)、チオニルクロリド(4mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(3滴)を含む混合物を2時間還流加熱した。反応液を濃縮して得た油状物0.29gおよび5,5-ジメチルピラゾリジン-3-オン0.23g(2mmol)を含むTHF溶液(25mL)を室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮して得た粉状物をオキシ塩化リン7.7g(50mmol)と混合し、80度で1.5時間加熱した。反応混合物を氷上に注いだ後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物0.045g(9%)を黄色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),3.06(2H,s),7.48(1H,dd,J=1.5,5.1Hz),8.85(1H,d,J=5.1Hz),9.28(1H,d,J=1.5Hz).LC/MS,239(M+1).
参考例78
4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3,5-ジフルオロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 3,5-ジフルオロピリジン-4-カルボン酸10.0g(63mmol)、オキザリルクロリド12.0g(94mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を含む混合物を室温で攪拌した。反応液を濃縮して得た油状物および5,5-ジメチルピラゾリジン-3-オン7.2g(63mmol)を含むTHF溶液(210mL)を室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮して得た粉状物をオキシ塩化リン160g(1.0mol)と混合し、80度で1時間加熱した。反応混合物を氷上に注いだ後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物11.7g(68%)を黄色粉状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.78(6H,s),3.09(2H,s),8.38(2H,s).LC/MS,274(M+1).
参考例79
tert-ブチル 4-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-オール 塩酸塩4.0g(13.0mmol)および8N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を含むエタノ-ル溶液(100ml)に、ジ-tert-ブチル ジカルボナ-ト10.0g(45.8mmol)を滴下した後、室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮して得た油状物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン(30ml)に溶解し、シアン化銅950mg(8.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)936mg(0.809mmol)を加え、100℃で48時間加熱攪拌した。反応液を10%重曹水に注ぎ5分間攪拌した後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物500mg(12%)を無色油状物として得た。LC-MS,217(M-Boc).
参考例80
4-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ベンゾニトリル 塩酸塩
 参考例79で合成したtert-ブチル 4-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート500mg(1.58mmol)を0.4N塩化水素-酢酸エチル溶液に溶解し、室温にて4時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた固形物を乾燥し、表題化合物400mg(100%)を得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.44-1.60(2H,m),1.60-1.79(2H,m),2.82(2H,s),2.89-3.16(4H,m),4.93(1H,s),7.44(2H,d,J=8.3Hz),7.76(2H,d,J=8.3Hz).
参考例81
1-ベンジル-4-[(フェニルスルホニル)メチル]ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 メチルフェニルスルホン10.0g(64.0mmol)を含むTHF溶液に氷冷下、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液)40ml(64.0mmol)を滴下し、室温にて30分攪拌したのち、1-ベンジルピペリジン-4-オン12.0ml(64.7mmol)を含むTHF溶液(100ml)を滴下した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物を8.0g(36%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.69-1.83(2H,m),1.87-1.98(2H,m),2.37-2.52(2H,m),2.53-2.65(2H,m),3.30(2H,s),3.51(2H,s),7.20-7.35(5H,m),7.52-7.71(3H,m),7.88-7.96(2H,m).LC-MS,346(M+1).
参考例82
4-[(フェニルスルホニル)メチル]ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 参考例81で合成した1-ベンジル-4-[(フェニルスルホニル)メチル]ピペリジン-4-オール2.1g(6.0mmol)をエタノ-ル80mlに溶解し、10%水酸化パラジウム-炭素2.1gを加えた後、水素雰囲気下室温にて72時間激しく攪拌した。反応液を濾過したのち濃縮し、表題化合物1.55g(100%)を得た。H-NMR(300MHz,MeOH-d)δ:1.72-1.84(4H,m),2.67-2.81(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.41(2H,s),7.55-7.74(3H,m),7.89-8.00(2H,m).LC-MS,256(M+1).
参考例83
tert-ブチル 3-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 tert-ブチル 3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート5.8g(31.3mmol)を含むTHF溶液(60ml)に、氷冷下ベンジルマグネシウムブロミド(1M THF溶液)47ml(47mmol)を滴下したのち室温にて30分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.4g(16%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.45(9H,s),1.67-2.08(4H,m)2.92(1H,brs),3.21-3.60(4H,m),7.17-7.41(5H,m).
参考例84
3-ベンジルピロリジン-3-オール 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 参考例83で合成したtert-ブチル 3-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート1.4g(5.05mmol)を0.4N塩化水素-酢酸エチル溶液に溶解し、室温にて4時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた固形物を乾燥して表題化合物1.07g(100%)を得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.69-2.03(2H,m),2.86-3.07(4H,m),3.14-3.32(2H,m),7.12-7.38(5H,m).
参考例85
4-(1-メチルエチル)ピペリジン-4-オール 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 tert-ブチル 4-オキソピぺリジン-1-カルボキシラート10.0g(50.1mmol)、塩化亜鉛1.03g(7.56mmol)を含むTHF溶液(100ml)に、氷冷下i-プロピルマグネシウムクロリド(2MTHF溶液)28ml(56mmol)を滴下したのち室温にて30分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~40%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート1.2g(4.93mmol)を無色油状物として得た。得られたtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(1-メチルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート1.2g(4.93mmol)を0.4N塩化水素-酢酸エチル溶液30mlに溶解し、室温にて2時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた固形物を乾燥し、表題化合物0.88g(10%)を得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:0.85(6H,d,J=6.8Hz),1.47-1.62(3H,m),1.61-1.79(2H,m),2.84-3.21(4H,m),4.12-4.61(1H,m),8.70-9.22(1H,m).
参考例86
(2E)-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ペンタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ペンタ-2-エン-1-オン混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 参考例72で合成したジエチル [2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナ-ト8.0g(29.6mmol)およびt-ブトキシカリウム3.40g(30.3mmol)を含んだTHF溶液(80ml)に2-ブタノン3.20ml(35.7mmol)を加え、60℃にて24時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.0g(18%)を無色油状物として得た。LC-MS,189(M+1).
参考例87
(2E)-3,4-ジメチル-1-(2-メチルフェニル)ペンタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-3,4-ジメチル-1-(2-メチルフェニル)ペンタ-2-エン-1-オン混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 参考例72で合成したジエチル [2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナ-ト8.0g(29.6mmol)およびt-ブトキシカリウム3.40g(30.3mmol)を含んだTHF溶液(80ml)に3-メチルブタン-2-オン3.50ml(35.7mmol)を加え、60℃にて24時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.2g(20%)を無色油状物として得た。LC-MS,203(M+1).
参考例88
(2E)-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ヘキサ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ヘキサ-2-エン-1-オン混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 参考例72で合成したジエチル [2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナ-ト7.6g(28.1mmol)およびt-ブトキシカリウム3.40g(30.3mmol)を含んだTHF溶液(80ml)にペンタン-2-オン3.20ml(30.0mmol)を加え、60℃にて24時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.2g(20%)を無色油状物として得た。LC-MS,203(M+1).
参考例89
(2E)-4-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-1-(2-メチルフェニル)ペンタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-1-(2-メチルフェニル)ペンタ-2-エン-1-オン混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 参考例72で合成したジエチル [2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナ-ト20.0g(74.0mmol)およびt-ブトキシカリウム8.50g(75.8mmol)を含んだTHF溶液(200ml)に3-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-オン9.0ml(85.6mmol)を加え60℃にて24時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.55g(10%)を無色油状物として得た。LC-MS,219(M+1).
参考例90
tert-ブチル 3-[2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチリデン]アゼチジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 参考例72で合成したジエチル [2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナ-ト8.0g(29.6mmol)およびt-ブトキシカリウム3.30g(29.6mmol)を含んだTHF溶液(80ml)にtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート5.0g(29.2mmol)を加え室温にて24時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物5.80g(68%)を無色油状物として得た。LC-MS,288(M+1).
参考例91
4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3,5-ジフルオロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 3,5-ジフルオロピリジン-4-カルボン酸12.5g(78.6mmol)、ジメチルホルムアミド0.1mlを含んだTHF溶液(120ml)に、室温にて塩化オキザリル10ml(118.2mmol)を滴下し1時間攪拌した。反応液を濃縮したのちTHF(160ml)に溶解し、4,5,5-トリメチルピラゾリジン-3-オン10.2g(78.6mmol)を加え、室温にて78時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた固形物を減圧下乾燥したのち、オキシ塩化リン175g(1.14mol)を加え60℃にて1時間攪拌した。反応液を氷水にあけたのち重曹にて中性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物5.80g(68%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.24(3H,d,J=7.6Hz),1.55(3H,s),1.58(3H,s),3.10(1H,q,J=7.6Hz),8.38(2H,s).LC-MS,288(M+1).
参考例92
(2E)-4-フルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4-フルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン混合物
 参考例72で合成したジエチル [2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナ-ト3.74g(13.9mmol)およびt-ブトキシカリウム1.55g(13.9mmol)を含んだTHF溶液(80ml)に1-フルオロプロパン-2-オン1.0ml(13.9mmol)を加え室温にて24時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物0.37g(14%)を無色油状物として得た。LC-MS,193(M+1).
参考例93
4-フルオロ-3-(フルオロメチル)-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 参考例72で合成したジエチル [2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナ-ト12.0g(44.4mmol)およびt-ブトキシカリウム5.0g(44.5mmol)を含んだTHF溶液(120ml)に1,3-ジフルオロプロパン-2-オン4.1g(43.6mmol)を加え室温にて1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物4.5g(48%)を無色油状物として得た。LC-MS,211(M+1).
参考例94
(2E)-ベンジル 4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタ-2-エノアートおよび(2Z)-ベンジル 4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタ-2-エノアート混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 ベンジル (ジエトキシホスホリル)アセタ-ト90g(314mmol)を含むTHF溶液に、氷冷下水素化ナトリウム7.55g(60%油性、314mmol)を加えた。室温にて30分攪拌した後、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン35g(315mmol)を滴下した。室温にてさらに30分攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にて薄めた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物44.5g(58%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:2.23-2.25(3H,m),5.19(2H,s),6.35(1H,m),7.28-7.45(5H,m).LC-MS,245(M+1).
参考例95
4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 参考例94で合成したベンジル4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブタ-2-エノアートのEZ混合物9.5g(38.9mmol)、ヒドラジン1水和物2.1ml(43.3mmol)を含むエタノ-ル溶液(10ml)を130℃にて3時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、THF(50ml)に溶解し、イソニコチン酸塩化物塩酸塩6.90g(38.8mmol)を加え、室温にて72時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた固形物を減圧下乾燥したのち、オキシ塩化リン70g(243mmol)を加え80℃にて1時間攪拌した。反応液を氷水にあけたのち重曹にて中性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物2.0g(18%)を無色針状結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.98(3H,s),3.60(1H,d,J=21.0Hz),3.75(1H,d,J=21.0Hz),7.47-7.55(2H,m),8.66-8.75(2H,m).LC-MS,292(M+1).
参考例96
4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 3-フルオロピリジン-4-カルボン酸10.0g(70.9mmol)、ジメチルホルムアミド0.1mlを含んだTHF溶液(100ml)に、室温にて塩化オキザリル10ml(118.2mmol)を滴下し1時間攪拌した。反応液を濃縮したのちTHF(150ml)に溶解し、4,5,5-トリメチルピラゾリジン-3-オン9.1g(71.0mmol)を加え、室温にて78時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた固形物を減圧下乾燥したのち、オキシ塩化リン150g(0.978mol)を加え60℃にて1時間攪拌した。反応液を氷水にあけたのち重曹にて中性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物6.0g(31%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.16(3H,d,J=7.6Hz),1.48(3H,s),1.68(3H,s),3.35(1H,q,J=7.6Hz),7.51(1H,dd,J=5.3,4.5Hz),8.52(1H,dd,J=4.5,1.5Hz),8.67(1H,d,J=1.5Hz).LC-MS,270(M+1).
参考例97
5-メトキシピリミジン-4-カルボニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 5-メトキシピリミジン-4-カルボン酸500mg(3.24mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド0.01mlを含んだTHF溶液(5ml)に塩化オキザリル0.58ml(6.86mmol)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、表題化合物580mgを得た。
参考例98
5-クロロピリミジン-4-カルボニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 5-クロロピリミジン-4-カルボン酸500mg(3.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド0.01mlを含んだTHF溶液(5ml)に塩化オキザリル0.58ml(6.86mmol)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、表題化合物590mgを得た。
参考例99
5-メチルピリミジン-4-カルボニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 5-メチルピリミジン-4-カルボン酸100mg(0.724mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド0.01mlを含んだTHF溶液(5ml)に塩化オキザリル0.20ml(2.36mmol)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、表題化合物190mgを得た。
参考例100
5-フルオロピリミジン-4-カルボニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 参考例107で合成した5-フルオロピリミジン-4-カルボン酸80mg(0.563mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド0.01mlを含んだTHF溶液(5ml)に塩化オキザリル0.20ml(2.36mmol)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、表題化合物100mgを得た。
参考例101
ピリミジン-4-カルボニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
 ピリミジン-4-カルボン酸550mg(4.43mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド0.01mlを含んだTHF溶液(5ml)に塩化オキザリル0.57ml(6.74mmol)を滴下し、室温にて1時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し、表題化合物600mgを得た。
参考例102
4-{[3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
 1,1-ジフルオロプロパン-2-オンを用いて、参考例94および参考例95と同様にして、表題化合物10gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.75(3H,s),3.26-3.41(1H,m),3.58-3.68(1H,m)6.49-6.95(1H,m),7.50-7.58(2H,m),8.68-8.75(2H,m).LC-MS,274(M+1).
参考例103
4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-フルオロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 3-フルオロピリジン-4-カルボン酸を用いて、参考例97および参考例95と同様にして、表題化合物5gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.99(3H,s),3.61-3.73(1H,m),3.74-3.86(1H,m),7.51-7.60(1H,m),8.53-8.58(1H,m),8.71(1H,s).LC-MS,310(M+1).
参考例104
4-{[3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-フルオロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 1,1-ジフルオロプロパン-2-オンおよび3-フルオロピリジン-4-カルボン酸を用いて、参考例94,95および97と同様にして、表題化合物10gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.77(3H,s),3.31-3.45(1H,m),3.61-3.73(1H,m),6.47-6.96(1H,m)7.51-7.61(1H,m)8.52-8.61(1H,m),8.72(1H,s).LC-MS,292(M+1).
参考例107
5-フルオロピリミジン-4-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 エチル 5-ブロモピリミジン-4-カルボキシラートを100mgおよびフッ化セシウム70mgをジメチルスルホキシド2.0mlに溶解し、マイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて130℃で2時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル5mlで薄め、水2mlで3回洗浄した後、飽和食塩水3mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムで精製し、エチル 5-フルオロピリミジン-4-カルボキシラート10mgを油状物として得た。エチル 5-フルオロピリミジン-4-カルボキシラート250mgをエタノ-ル5mlに溶解し、6N水酸化ナトリウム水溶液0.24mlを加え、室温で30分攪拌した。CG50(イオン交換樹脂)1.0gを加え、さらに30分攪拌し、反応液を濾過した。濾液を濃縮し、5-フルオロピリミジン-4-カルボン酸150mgを得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:8.65-8.66(1H,m),8.80-8.81(1H,m).LC-MS,141(M+1).
参考例108
5-フルオロピリミジン-4-カルボニル クロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 5-フルオロピリミジン-4-カルボン酸3.0gを用いて、参考例101と同様にして、粗生の表題化合物4.0gを得た。
参考例109
4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-5-フルオロピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 ベンジル 3-メチルブタ-2-エノアートおよび参考例108で合成した5-フルオロピリミジン-4-カルボニル クロリドを用いて、参考例95と同様にして、表題化合物2.1gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.71(6H,s),3.32(2H,s),9.08(1H,d,J=1.5Hz),9.15(1H,d,J=3.4Hz).LC-MS,308(M+1).
参考例110
4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-5-フルオロピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 参考例108で合成した5-フルオロピリミジン-4-カルボニル クロリドを用いて参考例95と同様にして、表題化合物1.8gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.98-2.04(3H,m),3.67-3.78(1H,m),3.78-3.90(1H,m)9.12(1H,d,J=1.5Hz),9.17(1H,d,J=3.0Hz).LC-MS,311(M+1).
参考例111
エチル 2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 2-クロロ-5-フルオロピリミジン5gおよび炭酸ジエチル40gをジエチルエ-テル200mlに溶解し、テトラメチルピペリジン5.9gおよびn-ブチルリチウム25ml(1.6M ヘキサン溶液)を混合した溶液を-78℃にて滴下した。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で薄め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し、表題化合物1.65gを得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.44(3H,t,J=7.2Hz),4.51(2H,q,J=7.2Hz),8.70(1H,d,J=1.5Hz).
参考例112
エチル 5-フルオロピリミジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
 参考例111で合成したエチル 2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-カルボキシラート1.65g,10%パラジウム-炭素200mgおよびトリエチルアミン2.04gをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、水素雰囲気下室温にて激しく攪拌した。反応終了後セライト濾過し、そのろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し表題化合物1.2gを得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.46(3H,t,J=7.2Hz),4.53(2H,q,J=7.2Hz),8.82(1H,d,J=2.7Hz),9.18(1H,d,J=2.7Hz).
参考例113
5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 2-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル8g,ビスピナコラートジボロン11.3g,1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン-パラジウムジクロリド ジクロロメタン付加物905mgおよび酢酸カリウム7.25gをジオキサン150mlに溶解し、80℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、そのろ液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し表題化合物5.3gを得た。H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.38(12H,s)7.55(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),7.67(1H,d,J=2.0Hz),7.83(1H,d,J=8.0Hz).
参考例114
5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 2-ブロモ-5-クロロベンズアルデヒド10g,ビスピナコラートジボロン11.3g,1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン付加物905mg,酢酸カリウム10gおよびジメチルスルホキシド5mlをテトラヒドロフラン150mlに溶解し、80℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、そのろ液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し表題化合物7.0gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.35(12H,s),7.71-7.93(3H,m),10.35(1H,s).
参考例115
6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 4-ブロモ-1-クロロ-2-フルオロベンゼン75gをテトラヒドロフラン700mlに溶解し、n-ブチルリチウム250ml(1.6M ヘキサン溶液),ジイソプロピルアミン60mlおよびテトラヒドロフラン250mlから別途調製したリチウムジイソプロピルアミドを-78℃にて滴下した。同温度にて1時間攪拌したのち、N,N-ジメチルホルムアミド33mlを滴下しさらに2時間攪拌した。反応液を酢酸100mlおよび水500mlで薄め、ジエチルエ-テル500mlで抽出した。有機層を水100ml,飽和食塩水100mlで順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し表題化合物77gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:7.68(2H,m),7.82(1H,m).
参考例116
5-クロロ-4-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 参考例115で合成した6-ブロモ-3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド3.0g,ビスピナコラートジボロン3.6g,1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン付加物500mg、酢酸カリウム2.7gおよびジメチルスルホキシド1mlをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、80℃で12時間攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、そのろ液を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥したのち減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し、3-クロロ-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド2.9gを得た。3-クロロ-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド2.9gをメタノ-ル20mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム3.0gを加え、60℃にて4時間攪拌したのち1N塩酸100mlを加えさらに80℃で12時間攪拌した。酢酸エチル800mlで3回抽出したのち合わせた有機層を水100ml,飽和食塩水100mlで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ-にて精製し粗生の表題化合物1.2gを得た。
参考例117
4,5-ジクロロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
 4-ブロモ-1,2-ジクロロベンゼンを原料とし、参考例115および参考例116と同様に合成を行い粗生の表題化合物5.0gを得た。
参考例118
4-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
 4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを原料とし、参考例115および参考例116と同様に操作を行い粗生の表題化合物1.0gを得た。
参考例119
4-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 4-ブロモ-2-フルオロ-1-(トリフルオロメチル)ベンゼンを原料とし、参考例115および参考例116と同様に操作を行い粗生の表題化合物600mgを得た。
参考例120
4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
 US2007/213341に記載の方法に従い合成したエチル 2,3-ジメチルブタ-2-エノアート6.35g(45mmol)およびヒドラジン無水物1.57g(49mmol)を含むエタノール溶液(16mL)を室温で30分攪拌した後、16時間還流した。反応液を濃縮して得た残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、粗生成物2.81g(中間体A)を得た。ピリミジン-4-カルボン酸2.72g(22mmol)、塩化オキザリル4.17g(33mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を含むTHF溶液(45mL)を室温下1時間攪拌した。反応液を濃縮して得た油状物および中間体Aを含むTHF溶液(70mL)を室温で16時間攪拌した。反応液を濃縮して得た反応混合物をオキシ塩化リン40g(260mmol)と混合し、80℃で1.5時間加熱した。反応混合物を氷上に注いだ後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(5%~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.47g(27%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.24(3H,d,J=7.5Hz),1.58(3H,s),1.77(3H,s),3.09(1H,q,J=7.5Hz),7.46(1H,dd,J=1.5,5.1Hz),8.84(1H,d,J=5.1Hz),9.28(1H,d,J=1.5Hz).LC-MS,253(M+1).
参考例121
エチル 3-クロロ-5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
 ジエチル (1-メチルエチリデン)プロパンジオアート25.19g(126mmol)およびヒドラジン無水物6.93g(138mmol)を含むエタノール溶液(100mL)を室温で30分攪拌した後、16時間還流した。反応液を濃縮して得た残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製した。得られた粗生成物8.18gおよびピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩6.84g(48mmol)を含むTHF溶液(110mL)を室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮して得た反応混合物をオキシ塩化リン18g(117mmol)と混合し、16時間還流した。反応混合物を氷上に注いだ後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(5%~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.10g(8%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.75(3H,s),1.81(3H,s),3.81(1H,s),4.25-4.36(2H,m),7.53(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.69(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,310(M+1).
参考例123
4-[(3-クロロ-4-エチル-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 US2007/213341に記載の方法に従い合成したエチル 2-エチル-3-メチルブタ-2-エノアート7.00g(45mmol)およびヒドラジン無水物2.50g(78mmol)を含むエタノール溶液(16mL)を室温で30分攪拌した後、16時間還流した。反応液を濃縮して得た残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製した。得られた粗生成物4.71gとピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩6.49g(36mmol)を含むTHF溶液(67mL)を室温で6時間攪拌した。反応液を濃縮した後、オキシ塩化リン84g(548mmol)と混合し、1時間還流した。反応混合物を氷上に注いだ後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物3.04g(35%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.22(3H,d,J=7.5Hz),1.62-1.87(8H,m),2.88(1H,dd,J=5.4,7.5Hz),7.50(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.67(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,266(M+1).
参考例124
2-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
 2-ブロモ-1-フルオロ-3-メチルベンゼン1.13g(6mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビス-1,3,2-ジオキサボロラン1.83g(7.2mmol)、酢酸カリウム1.18g(12mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体245mg(0.30mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を110℃で16時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物300mg(21%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.38(12H,s),2.43(3H,s),6.81(1H,t,J=7.8Hz),6.92(1H,d,J=7.8Hz),7.21(1H,d,J=7.8Hz).
参考例125
エチル 3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ブタ-2-エノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
 (1-メチルエチル)トリフェニルホスホニウムヨージド100g(231mmol)を含むTHF溶液(700mL)に、0℃でn-ブチルリチウムを含むヘキサン溶液(1.6M、145mL、232mmol)を加えた。得られた混合物を1時間攪拌した後、エチル 3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパノアート38.3g(225mmol)を含むTHF溶液(80mL)を滴下した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。得られた反応混合物を氷上に注ぎ、イソプロピルエーテルで抽出した。有機層を濃縮して得た粗生成物の不溶物をろ過して除いた後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)によって精製し、表題化合物6g(14%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.32(3H,t,J=7.2Hz),1.95(3H,q,J=2.1Hz),2.00(3H,q,J=2.1Hz),4.27(2H,q,J=7.2Hz).
参考例126
4-{[3-クロロ-5,5-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
 参考例125で合成したエチル 3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ブタ-2-エノアート6g(31mmol)およびヒドラジン一水和物1.70g(34mmol)を含むエタノール溶液(10mL)を室温で30分攪拌した後、60℃で1時間攪拌した。反応液を濃縮して得た残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチル)によって精製した。得られた粗生成物2.1gとピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩2.06g(12mmol)を含むTHF溶液(20mL)を室温で64時間攪拌した。反応液を濃縮した後、オキシ塩化リン30g(198mmol)と混合し、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷上に注いだ後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(25-75%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物720mg(20%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.86(6H,s),3.67(1H,q,J=6.0Hz),7.50(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.71(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,306(M+1).
参考例127
(1-ブロモシクロペンチル)(フェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
 シクロペンチルフェニルケトン15.0g(86.1mmol)を酢酸(50mL)に溶解し、臭素13.8g(86.1mmol)を酢酸(20mL)に溶解した溶液を滴下した後、60℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよび飽和重曹水で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物20.9g(96%)を褐色油状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.69-1.87(2H,m),1.87-2.06(2H,m),2.31-2.48(4H,m),7.48-7.60(2H,m),7.60-7.70(1H,m),8.05-8.15(2H,m).
参考例128
(2E)-4-メトキシ-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4-メトキシ-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
 ジエチル [2-フェニル-2-オキソエチル]ホスホナートおよび1-メトキシプロパン-2-オンを用いて、参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率57%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.48-2.07(3H,m),3.33-3.54(3H,m),3.56-4.06(2H,m),6.02-7.05(1H,m),7.46-7.57(2H,m),7.58-7.68(1H,m),7.87-8.02(2H,m).
参考例129
(2E)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
 ジエチル [2-フェニル-2-オキソエチル]ホスホナートおよび1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オンを用いて、参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率85%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.04(3H,m),7.46-7.54(1H,m),7.54-7.63(2H,m),7.65-7.76(1H,m),7.94-8.05(2H,m).
参考例130
(2E)-4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
 ジエチル [2-フェニル-2-オキソエチル]ホスホナートおよび1-ベンジルオキシプロパン-2-オンを用いて、参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率57%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.52-2.09(3H,m),3.56-4.19(2H,m),4.54-4.83(2H,m),6.19-7.11(1H,m),7.24-7.43(5H,m),7.44-7.57(2H,m),7.58-7.67(1H,m),7.86-8.00(2H,m).
参考例131
2-ブロモ-1-(2-ブロモフェニル)エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
 ピリジニウムブロミドペルブロミド80.3g(251mmol)を酢酸(100mL)および臭化水素酸(50mL)に懸濁し、2’-ブロモアセトフェノン50.0g(251mmol)を滴下した後、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離した。有機層を1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物69.0g(99%)を油状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:4.86(2H,s),7.37-7.86(4H,m).
参考例132
ジエチル [2-(2-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
 2-ブロモ-1-(2-ブロモフェニル)エタノンを用いて、参考例72と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率50%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.15(6H,t,J=7.0Hz),3.74-3.88(2H,m),3.91-4.04(4H,m),7.38-7.56(2H,m),7.67-7.83(2H,m).
参考例133
(2E)-1-(2-ブロモフェニル)-4-メトキシ-3-メチルブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-1-(2-ブロモフェニル)-4-メトキシ-3-メチルブタ-2-エン-1-オン混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
 参考例132で合成したジエチル [2-(2-ブロモフェニル)-2-オキソエチル]ホスホナートおよび1-メトキシプロパン-2-オンを用いて、参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率29%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.45-2.08(3H,m),3.30-4.04(5H,m),5.95-6.57(1H,m),7.30-7.77(4H,m).
参考例134
(2E)-4-メトキシ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4-メトキシ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
 1-メトキシプロパン-2-オンを用いて、参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率50%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.43-2.04(3H,m),2.30-2.42(3H,m),3.27-4.02(5H,m),5.94-6.68(1H,m),7.24-7.34(2H,m),7.36-7.45(1H,m),7.47-7.81(1H,m).
参考例135
(2E)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
 1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オンを用いて、参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率85%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.01(3H,m),2.48(3H,s),7.21-7.27(1H,m),7.33-7.41(2H,m),7.47-7.56 (1H,m),7.67-7.74(1H,m).
参考例136
(2E)-2-メチル-4-(2-メチルフェニル)-4-オキソブタ-2-エン-1-イル アセタートおよび(2Z)-2-メチル-4-(2-メチルフェニル)-4-オキソブタ-2-エン-1-イル アセタート混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
 1-アセトキシプロパン-2-オンを用いて、参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率61%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.94-2.16(6H,m),2.25-2.42(3H,m),3.66-5.12(2H,m),6.55-7.07(1H,m),7.24-7.86(4H,m).
参考例137
2-シクロペンチリデン-1-(2-メチルフェニル)エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
 シクロペンタノンを用いて、参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率25%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.51-1.87(4H,m),2.11-2.45(5H,m),2.45-2.76(2H,m),5.38-6.71(1H,m),7.17-7.86(4H,m).
参考例138
2-シクロヘキシリデン-1-(2-メチルフェニル)エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 シクロヘキサノンを用いて、参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率57%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.38-1.73(5H,m),1.83-3.60(8H,m),5.42-6.45 (1H,m),7.20-7.83(4H,m).
参考例139
1-(2-メチルフェニル)-2-(テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
 テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オンを用いて、参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率74%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.91-2.44(5H,m),2.78(1H,t,J=5.1Hz),3.54-4.10(5H,m),5.53-6.56(1H,m),7.19-7.86(4H,m).
参考例140
N-メトキシ-N-メチルシクロペンタ-1-エン-1-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
 1-シクロペンテン-1-カルボン酸10.0g(89.1mmol)およびDMF(0.05mL)をTHF(150mL)に溶解し、5℃に冷却後、塩化オキザリル(10.1mL)を滴下した後、反応液を4時間撹拌した。反応液をメトキシメチルアミン塩酸塩13.1g(134mmol)、炭酸水素ナトリウム30.0g(356mmol)を水(150mL)に懸濁した溶液に滴下した。室温で16時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(9%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物13.7g(99%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.83(2H,quin,J=7.5Hz),2.44(2H,m),2.51-2.59(2H,m),3.13(3H,s),3.61(3H,s),6.43(1H,quin,J=2.3Hz).
参考例141
(シクロペンタ-1-エン-1-イル)(2-メチルフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
 2-ブロモトルエン13.8g(80.5mmol)をTHF(50mL)に溶解し、-78℃に冷却後、1.6mol/Lのn-ブチルリチウムヘキサン溶液(50.3mL)を滴下し、反応液を30分撹拌した。反応液に参考例140で合成したN-メトキシ-N-メチルシクロペンタ-1-エン-1-カルボキサミド5.00g(32.2mmol)をTHF(20mL)に溶解した溶液を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物1.20g(20%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.87-1.99(2H,m),2.22(3H,s),2.53-2.64(4H,m),6.30-6.39(1H,m),7.18-7.48(4H,m).
参考例142
エチル 2-シクロブチリデンプロパノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
 トリエチル 2-ホスホノプロピオネートを用いて参考例73と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率93%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.58-1.64(3H,m),1.95(2H,quin,J=7.9Hz),2.71-2.82(2H,m),2.91-3.05(2H,m),4.06(2H,q,J=6.9Hz).
参考例143
(7-クロロ-8-メチル-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-5-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
 7-クロロ-8-メチル-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エンを用いて、参考例95と同様の操作に付して表題化合物を得た(収率17%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.32(3H,d,J=7.2Hz),1.62-1.82(1H,m),1.88-2.06(1H,m),2.17(1H,m),2.36(1H,m),3.06-3.30(2H,m),3.55(1H,q,J=7.3Hz),7.48-7.53(3H,m),8.64-8.70(3H,m).
参考例144
(シクロペンタ-1-エン-1-イル)(フェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
 (1-ブロモシクロペンチル)(フェニル)メタノン12.6g(49.8mmol)をピリジン(20mL)に溶解し、90℃で12時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、続いて1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン~20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物4.51g(53%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.86-2.02(2H,m),2.55-2.69(4H,m),6.51-6.63(1H,m),7.43-7.55(2H,m),7.56-7.64(1H,m),7.66-7.75(2H,m).
参考例145
tert-ブチル 4-(ベンジルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
 5℃に冷却したピリジン(30mL)にピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル5.00g(26.8mmol)を溶解し、ベンジルスルホン酸クロリド5.12g(26.8mmol)を加えた。その後、反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、続いて5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(塩基性シルカゲル、酢酸エチル)で精製し、ヘキサンー酢酸エチルから再結晶して表題化合物4.20g(56%)を無色結晶として得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.44(9H,s),2.99-3.11(4H,m),3.32-3.41(4H,m),4.23(2H,s),7.39(5H,m).
参考例146
1-(ベンジルスルホニル)ピペラジン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
 参考例145で合成したtert-ブチル 4-(ベンジルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキシラート3.50g(10.3mmol)を酢酸エチル(50mL)に溶解し、4N塩化水素-酢酸エチル溶液13mLを加えた。反応液を室温で24時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチルで洗浄して表題化合物2.57g(90%)を無色結晶として得た。H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:3.01-3.12(4H,m),3.27-3.36(4H,m),4.55(2H,s),7.32-7.50(5H,m),9.12(2H,brs).LC-MS 241(M+1).
参考例147
tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
 -78℃に冷却した2-ピコリン23.5g(253mmol)をTHF(2100mL)に溶解した溶液に1.6mol/Lのn-ブチルリチウムヘキサン溶液166mL(265mmol)を滴下し、室温まで昇温した。反応液を再び-78℃に冷却後、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル50.3g(253mmol)をTHF(150mL)に溶解した溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温し、室温で14時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、表題化合物43.8g(59%)を得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.45(9H,s),1.47-1.52(2H,m),1.57-1.93(2H,m),2.89(2H,s),3.11-3.34(2H,m),3.62-3.94(2H,m),5.97(1H,brs),7.11(1H,d,J=7.6Hz),7.18(1H,dd,J=7.0,5.5Hz),7.64(1H,td,J=7.7,1.7Hz),8.47-8.53(1H,m).
参考例148
4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
 参考例147で合成したtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート35.8g(122mmol)をTHF(30mL)およびメタノール(30mL)に溶解し、4N塩化水素-酢酸エチル溶液120mLを滴下した。反応液を室温で1時間撹拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をエタノールおよび酢酸エチルで結晶化して表題化合物16.2g(50%)を結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.57(2H,d,J=13.6Hz),1.81-1.98(1H,m),2.89-3.17(4H,m)3.27(2H,s),7.93(1H,t,J=6.7Hz),7.98(1H,d,J=7.9Hz),8.46-8.56(1H,m),8.83(1H,dd,J=5.8,0.9Hz),8.86-9.20(2H,m).
参考例149
エチル 4-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
 マグネシウム1.2g(50mmol)をジエチルエーテル(80mL)に懸濁し、触媒量のヨウ素を加えて攪拌した。反応液に3-フルオロベンジルブロミド9.92g(52mmol)をジエチルエーテル(10mL)に溶解した溶液を滴下し、2時間加熱還流した。反応液を冷却した後、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸エチル6.76g(40mmol)をジエチルエーテル(10mL)に溶解した溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物5.78g(52%)を得た。LC-MS,282(M+1).
 参考例149に示す操作を参考にして、以下の表1-13に示す参考例150~参考例158に示す化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000157
参考例159
4-(3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
 参考例149で合成したエチル 4-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート5.78g(21mmol)をエタノール(50mL)に懸濁し、8N水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えて、終夜加熱還流した。反応液を水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。続いて、有機層を1N塩酸で逆抽出し、得られた水層に1N水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、得られた生成物をジイソプロピルエーテルで結晶化して、表題化合物1.68g(39%)を得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.48-1.72(4H,m),1.74-2.09(2H,brs),2.78(2H,s),2.87-2.98(4H,m),6.94-7.02(2H,m),7.25-7.37(2H,m).
 参考例159に示す操作を参考にして、以下の表1-14に示す参考例160~参考例167に示す化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000159
参考例168
tert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
 マグネシウム2.92g(120mmol)をジエチルエーテル(50mL)に懸濁し、ジブロモエタン0.896mL(10.4mmol)を加えて20分室温で攪拌した。反応液を0℃に冷却後、4-ブロモベンジルブロミド25.0g(100mmol)をジエチルエーテル(150mL)に溶解した溶液を30分かけて滴下し、室温まで昇温してさらに30分攪拌した。反応液を冷却した後、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル15.9g(80mmol)をジエチルエーテル(200mL)に溶解した溶液を30分かけて滴下し、室温でさらに3時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物11.7g(38%)を得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.45(9H,s),1.47(2H,brs),1.55(2H,dd,J=12.0,3.6Hz),2.71(2H,s)3.08(2H,t,J=11.6Hz),3.85(2H,brs),7.07(2H,d,J=8.4Hz), 7.44(2H,d,J=8.4Hz).
 参考例168に示す操作を参考にして、以下の表1-15に示す参考例169~参考例170に示す化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000161
参考例171
tert-ブチル 4-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
 参考例168で合成したtert-ブチル 4-(4-ブロモベンジル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート35.0g(95mmol)、炭酸ナトリウム10.5g(99mmol)、ヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム12.0g(28.4mmol)および酢酸パラジウム1.06g(4.73mmol)を2-プロパノール(7.5mL)およびDMA(150mL)に懸濁し、120℃で12時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、ジクロロメタンで希釈し、不溶物をセライトでろ別した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物17.0g(57%)を得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.46(9H,s),1.47(2H,brs),1.55-1.56(2H,m),2.82(2H,s),3.09(2H,t,J=11.6Hz),3.87(2H,brs),7.33(2H,d,J=8.4Hz),7.62(2H,d,J=8.4Hz).
 参考例171に示す操作を参考にして、以下の表1-16に示す参考例172~参考例173に示す化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000163
 参考例146の操作を参考にして、以下の表1-17に示す参考例174~176を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000164
参考例177
3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
 窒素雰囲気下、2-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド12.8g(63.1mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビス-1,3,2-ジオキサボロラン16.0g(63.1mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン コンプレックス1.55g(1.89mmol)、酢酸カリウム12.4g(126mmol)をジオキサン(150mL)に懸濁し、90℃で6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をろ別した。ろ液を水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(11%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサンージエチルエーテルから再結晶して表題化合物11.0g(70%)を得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.45(12H,s),7.27(1H,m),7.53(1H,td,J=13.2,5.2Hz),7.63(1H,d,J=7.2Hz),10.01(1H,s).
 参考例177に示す操作を参考にして、以下の表1-18に示す参考例178~参考例180に示す化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000166
参考例181
7-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
 3-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド7.00g(28.0mmol)をメタノール(100mL)に懸濁し、テトラヒドロほう酸ナトリウム1.69g(44.8mmol)を室温で少量ずつ加えた。反応液を室温で30分さらに60℃で2時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をTHF(100mL)に懸濁し、6N塩酸(50mL)を加えて、室温で8時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮してTHFを除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ヘキサンージエチルエーテルから再結晶して表題化合物2.90g(68%)を得た。H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:5.02(2H,s),7.06(1H,t,J=8.0Hz),7.25(1H,d,J=7.6Hz),7.51-7.57(1H,m),9.27(1H,s).
 参考例181に示す操作を参考にして、以下の表1-19に示す参考例182~参考例185に示す化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
参考例185
5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
 2-ブロモ-5-クロロベンズアルデヒド13.0g,ビスピナコールジボラン18.1g,1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンパラジウムジクロリド ジクロロメタン付加物1.45g,酢酸カリウム11.6gを1,4-ジオキサン150mlに溶解し、80℃で4時間攪拌した。反応液を室温に戻した後析出する固形物を濾過し、そのろ液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で分液した。有機層を乾燥した後減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物9.6gを得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.38(12H,s),7.55(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.85(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz),10.59(1H,s).
参考例186
エチル 5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
 参考例121で合成したエチル 3-クロロ-5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート4.30g(13.88mmol)、o-メチルフェニルボロン酸2.08g(15.27mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.80g(0.69mmol)を含むアセトニトリル(26mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(14mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマト(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物3.86g(76%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.21(3H,t,J=7.2Hz),1.76(3H,s),1.84(3H,s),2.38(3H,s),4.10-4.20(3H,m),7.19-7.30(4H,m),7.59(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.68(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,366(M+1).
参考例187
5-クロロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
 参考例185で合成した5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド8.50gをメタノール100mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム2.40gを加え、室温にて30分攪拌したのち、60℃にて2時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水にて分液したのち有機層を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン100mlおよび6N塩酸60mlを加え、室温にて8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出し有機層を乾燥した後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物9.6gを得た。H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:4.95(2H,s),7.36(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.47(1H,s),7.70(1H,d,J=8.0Hz),9.28(1H,s).
参考例188
5-フルオロ-2-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
 2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド26.1g(129mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン39.2g(154mmol)、酢酸カリウム25.2g(257mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体5.25g(6.43mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)溶液を100℃で16時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%-25%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物16.6g(52%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ1.38(12H,s),7.27(1H,td,J=2.7,8.1Hz),7.65(1H,dd,J=2.7,9.3Hz),7.92(1H,dd,J=6.3,8.1Hz),10.62(1H,d,J=3.3Hz),融点 55-58℃.
実施例1
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-フルオロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン1.5g(8.62mmol)とヒドラジン1水和物1.5g(30mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、マイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて150℃で30分間加熱攪拌した。反応液を濃縮して得た油状物をDMF(25mL)に溶解し、氷冷下3-フルオロピリジン-4-カルボン酸1.8g(13mmol)、トリエチルアミン2.6g(26mmol)およびヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム6.1g(13mmol)を加えて同温で1時間、室温で16時間攪拌した。反応液を10%重曹水に注ぎ5分間攪拌した後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%~95%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物700mg(26%)を無色固体として得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.80(6H,s),2.20(3H,s),3.30(2H,brs),7.18-7.42(5H,m),8.45-8.48(2H,m).LC-MS、312(M+1),元素分析C1818OFとして、計算値(%)、C,69.44;H,5.83;N,13.50;実測値(%)、C,69.45;H,5.82;N,13.54.
実施例2
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよびイソニコチン酸を実施例1と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率47%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),2.36(3H,s),3.27(2H,brs),7.21-7.31(3H,m),7.33-7.36(1H,m),7.53-7.62(2H,m),8.61-8.71(2H,m).LC-MS,294(M+1),元素分析C1819Oとして、計算値(%)、C,73.69;H,6.53;N,14.32;実測値(%)、C;73.43;H,6.53;N,14.31.
実施例3
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよびピリミジン-4-カルボン酸を実施例1と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率58%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.82(6H,s),2.21(3H,s),3.29(2H,brs),7.18-7.31(4H,m),7.52(1H,d,J=5.0Hz),8.85(1H,d,J=5.0Hz),9.29(1H,s).LC-MS,295(M+1)、元素分析C1718Oとして、計算値(%)、C,69.37;H,6.16;N,19.03;実測値(%)、C;69.18;H,6.14;N,19.03.
実施例4
4-({5,5-ジメチル-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル}カルボニル)ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
 参考例6で合成した3-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-2-エン-1-オンおよびピリダジン-4-カルボン酸を実施例1と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率29%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),3.23(2H,brs),7.49(1H,d,J=7.4Hz),7.54-7.64(2H,m),7.74-7.83(2H,m),9.28(1H,d,J=5.3Hz),9.50(1H,s).LC-MS,349(M+1).元素分析C1715OFとして、計算値(%)、C,58.62;H,4.34;N,16.08;実測値(%)、C;58.63;H,4.34;N,16.05.
実施例5
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリダジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよびピリダジン-4-カルボン酸を実施例1と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率28%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.80(6H,s),2.39(3H,s),3.31(2H,brs),7.24-7.38(4H,m),7.82-7.84(1H,m),7.83(1H,d,J=5.0Hz),9.52(1H,s).LC-MS,295(M+1).
実施例6
3-クロロ-4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよび3-クロロイソニコチン酸を実施例1と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率26%)。H-NMR(400MHz、DMSO-d)δ:1.70(6H,s),2.02(3H,s),3.41(2H,brs),7.27-7.43(4H,m),7.51(1H,brs),8.59(1H,d,J=4.9Hz),8.71(1H,s).LC-MS,328(M+1).
実施例7
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-メチルピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよび3-メチルイソニコチン酸を実施例1と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率36%)。H-NMR(400MHz,DMSO-d)δ:1.73(6H,s),2.00(3H,s),2.35(3H,s),3.43(2H,brs),7.27-7.46(4H,m),7.82(1H,brs),8.60-8.85(2H,m).LC-MS,308(M+1).
実施例8
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3,5-ジフルオロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよび3,5-ジフルオロイソニコチン酸を実施例1と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率22%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),2.16(3H,s),3.32(2H,brs),7.18-7.31(4H,m),8.39(2H,brs).LC-MS,330(M+1).
実施例9
4-[(5,5-ジメチル-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
 参考例3で合成した3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン48mg(0.3mmol)およびヒドラジン1水和物75mg(1.5mmol)をエタノール(1mL)に溶解しマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて150℃で30分間加熱攪拌した。反応液を濃縮して得た油状物をDMF(2mL)に溶解しピリミジン-4-カルボン酸56mg(0.45mmol)、トリエチルアミン60mg(0.6mmol)およびヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム280mg(0.6mmol)を加えて室温で16時間攪拌した。反応液に10%重曹水を加え5分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮して得た粗生成物をギルソン社ハイスループット精製システムで精製し表題化合物54mg(64%)を無色固体として得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.82(6H,s),3.23(2H,brs),7.28-7.58(6H,m),8.80-8.89(1H,m),9.33(1H,brs).LC-MS,281(M+1).
実施例10
4-{[5,5-ジメチル-3-(3-メチルチオフェン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
 参考例5で合成した3-メチル-1-(3-メチルチオフェン-2-イル)ブタ-2-エン-1-オンおよびイソニコチン酸を実施例9と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率29%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.78(6H,s),2.23(3H,s),3.21(2H,brs),6.91(1H,d,J=5.0Hz),7.29(1H,d,J=5.0Hz),7.70(2H,d,J=5.3Hz),8.69(2H,brs).LC-MS,300(M+1).
実施例11
4-{[5,5-ジメチル-3-(3-メチルチオフェン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-フルオロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
 参考例5で合成した3-メチル-1-(3-メチルチオフェン-2-イル)ブタ-2-エン-1-オンおよび3-フルオロピリジン-4-カルボン酸を実施例9と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率33%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),2.18(3H,s),3.23(2H,brs),6.88(1H,d,J=5.0Hz),7.20-7.29(1H,m),7.43(1H,d,J=5.0Hz),8.42-8.54(2H,m).LC-MS,319(M+1).
実施例12
3-クロロ-4-({5,5-ジメチル-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル}カルボニル)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
 参考例6で合成した3-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-2-エン-1-オンおよび3-クロロイソニコチン酸を実施例9と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率5%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.82(6H,s),3.22(2H,brs),7.29(1H,d,J=4.7Hz),7.43-7.53(2H,m),7.54-7.71(2H,m),8.51(1H,d,J=4.7Hz),8.59(1H,s).LC-MS,382(M+1).
実施例13
4-{[3-[2-(1-メチルエチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
 参考例4で合成した1-[(2-(1-メチルエチル)フェニル]-3-メチルブタ-2-エン-1-オンおよびイソニコチン酸を実施例9と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率19%)。H-NMR(400MHz、CDCl)δ:1.06(6H,d,J=6.8Hz),1.80(6H,s),3.25(2H,brs),3.52-3.62(1H,m),7.19-7.24(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.34-7.42(2H,m),7.55(2H,d,J=5.9Hz),8.66(2H,d,J=5.9Hz).LC-MS,322(M+1).
実施例14
4-({5,5-ジメチル-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル}カルボニル)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 参考例6で合成した3-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-2-エン-1-オンおよびイソニコチン酸を実施例9と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率24%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:1.80(6H,s),3.20(2H,s),7.47-7.57(3H,m),7.60(2H,d,J=5.6Hz),7.74-7.76(1H,m),8.66(2H,d,J=5.6Hz).LC-MS,348(M+1).
実施例15
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン-2-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよび2-アミノピリジン-4-カルボン酸を実施例9と同様の操作に付して表題化合物を無色固体として得た(収率39%)。H-NMR(400MHz、DMSO-d)δ:1.67(6H,s),2.31(3H,s),3.38-3.40(2H,m),6.98(1H,d,J=6.3Hz),7.10(1H,s),7.26-7.38(3H,m),7.50(1H,d,J=7.2Hz),8.01(1H,d,J=6.3Hz),8.17(2H,brs).LC-MS,309(M+1).
実施例16
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピペリジン 塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1およびBoc-イソニペコチン酸を実施例1と同様の操作に付し、2N HCl-酢酸エチル溶液で処理することにより、表題化合物を無色固体として得た(収率39%)。H-NMR(400MHz、DMSO-d)δ:1.54(6H,s),1.71-1.83(2H,m),1.91-1.99(2H,m),2.56(3H,s),2.85-3.03(3H,m),3.23-3.36(5H,m),7.28-7.38(3H,m),7.49(1H,d,J=7.4Hz).LC-MS,300(M+1).
 参考例2~参考例7で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン、3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン、1-[2-(1-メチルエチル)フェニル]-3-メチルブタ-2-エン-1-オン、3-メチル-1-(3-メチルチオフェン-2-イル)ブタ-2-エン-1-オン、3-メチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタ-2-エン-1-オンおよび1-(2-クロロフェニル)-3-メチルブタ-2-エン-1-オンを実施例1と同様の操作に付して以下の表2-1~表2-7に記載の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000189
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000190
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000191
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000195
実施例44
4-ベンジル-1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1mmol)および4-ベンジルピペリジン-4-オール383mg(2mmol)をトルエン(1.5mL)およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.5mL)に溶解し、マイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて170℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物105mg(26%)を黄色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.52-1.72(10H,m),2.77(2H,s),2.81(2H,s),3.11-3.20(2H,m),3.38-3.43(2H,m),7.17-7.34(5H,m),7.65(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.57(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,393(M+1).
実施例45
4-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]モルホリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1mmol)およびモルホリン436mg(5mmol)を含むトルエン(0.5mL)溶液をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて170℃で90分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物288mg(100%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.74(6H,s),2.82(2H,s),3.20(4H,t,J=5.1Hz),3.71(4H,t,J=5.1Hz),7.63(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.62(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,289(M+1),融点168-169℃.
実施例46
1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-4-メチルピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1mmol)および1-メチルピペラジン501mg(5mmol)を含むトルエン(0.5mL)溶液をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて170℃で15分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物190mg(63%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.74(6H,s),2.31(3H,s),2.42(4H,t,J=4.8Hz),2.82(2H,s),3.23(4H,t,J=4,8Hz),7.65(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.62(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,302(M+1),融点128-129℃.
実施例47
1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ピペラジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1mmol)およびピペラジン431mg(5mmol)を含むトルエン(1mL)溶液をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて170℃で15分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノ-ル/酢酸エチル)で精製し表題化合物155mg(54%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.60(6H,s),2.36(1H,brs),2.66(4H,t,J=4.8Hz),2.91(2H,s),3.05(4H,t,J=4,8Hz),7.56(2H,d,J=6.0Hz),8.62(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,288(M+1),融点160-161℃.
実施例48
4-[(5,5-ジメチル-3-(ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1mmol)およびピペリジン426mg(5mmol)を含むトルエン(0.5mL)溶液をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて170℃で15分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物258mg(90%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.58(6H,s),1.73(6H,s),2.81(2H,s),3.15-3.19(4H,m),7.68(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.62(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,287(M+1),融点140-141℃.
実施例49
4-[(5,5-ジメチル-3-(ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1mmol)およびピロリジン356mg(5mmol)を含むトルエン(0.5mL)溶液をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて170℃で15分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物244mg(90%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.74(6H,s),1.90-1.95(4H,m),2.85(2H,s),3.26-3.71(4H,m),7.74(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.61(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,273(M+1),融点135-136℃.
実施例50
4-{[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン119mg(0.5mmol)、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸85mg(0.55mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)29mg(0.025mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1.1mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で5分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物120mg(77%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.68(6H,s),2.27(3H,s),3.36(2H,s),7.12-7.15(2H,m),7.50-7.55(3H,m),8.65(2H,d,J=5.4Hz).LC-MS,312(M+1),融点131-133℃.
実施例51
4,4-ジメチル-5-(2-メチルフェニル)-2-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
 参考例71で合成した4,4-ジメチル-5-(2-メチルフェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン202mg(1mmol)およびイソニコチノイルクロリド塩酸塩267mg(1.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)およびトリエチルアミン(3mL)に溶解し、室温で30分間攪拌した。混合物を70℃で18時間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物169mg(55%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.48(6H,s),2.38(3H,s),7.24-7.39(4H,m),7.64(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.75(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),LC-MS.308(M+1),融点112-114℃.
実施例52
4-{[4,4-ジメチル-5-メチリデン-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
 3,4,4-トリメチル-5-フェニル-4H-ピラゾール5.6g(30mmol)およびイソニコチノイルクロリド塩酸塩5.3g(30mmol)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10~30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチルで再結晶し、表題化合物4.3g(49%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.61(6H,s),4.84(1H,d,J=1.5Hz),6.25(1H,d,J=1.5Hz),7.36-7.43(3H,m),7.68-7.74(4H,m),8.73-8.75(2H,m).LC-MS,292(M+1),融点122-123℃.
実施例53
4-[(4,4,5-トリメチル-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 実施例52で合成した4-{[4,4-ジメチル-5-メチリデン-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン300mg(1.03mmol)および10%パラジウム/炭素粉末(30mg)をエタノール(3mL)に溶解し、1気圧の水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。反応液をろ過したのち、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製したのち酢酸エチルより再結晶を行い、表題化合物78.5mg(26%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ1.40(3H,s),1.41(3H, d,J=7.0Hz),1.49(3H,s),4.42(1H, q, J=7.0Hz),7.35-7.48(3H,m),7.66-7.73(2H,m),7.74-7.81(2H,m),8.09-8.76(2H,m),LC/MS,294(M+1),融点87-88℃.
実施例54
7-(2-メチルフェニル)-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5,6-ジアザスピロ[3,4]オクタ-6-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 参考例73で合成した2-シクロブチリデン-1-(2-メチルフェニル)エタノン1.00g(5.37mmol)およびヒドラジン水和物538mg(10.7mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下60℃で3時間攪拌した。反応液を冷却後、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、濃縮して得られた残渣をNMP(10mL)に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩1.15g(6.44mmol)をTHF(10mL)に懸濁した溶液にゆっくり加えた。反応液を室温で4時間攪拌した後、飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離した後、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物581mg(35%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ1.76-2.08(2H,m),2.11-2.24(2H,m),2.25(3H,s),3.33-3.44(2H,m),3.79(2H,s),7.20-7.39(3H,m),7.48-7.55(1H,m),7.56-7.62(2H,m),8.63-8.72(2H,m).LC/MS,306(M+1),融点119℃.
実施例55
3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 参考例18で合成した1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-3-(2-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール150mg(0.43mmol)とトリエチルアミン101mg(1mmol)をTHF10mLに溶解し、塩化アセチル41mg(0.52mmol)を加えた後、室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、5%重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物150mg(85%)を無色固体として得た。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.25(3H,s),2.33(3H,s),3.77-3.82(2H,m),7.22-7.35(4H,m),7.66(2H,d,J=6.0Hz),8.72(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,392(M+1).
実施例56
1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 参考例19で合成した1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オールを参考例21と同様の操作に付し表題化合物を無色固体として得た(収率78%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.28(3H,s),3.72(1H,d,J=19.2Hz),3.80(1H,d,J=19.2Hz),7.57-7.65(5H,m),7.77(1H,d,J=7.2Hz),8.70(2H,d,J=6.4Hz).LC-MS,446(M+1).
実施例57
3-(2-クロロフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
 参考例20で合成した3-(2-クロロフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オールを参考例21と同様の操作に付し表題化合物を無色固体として得た(収率85%)。H-NMR(400MHz,CDCl)δ:2.25(3H,s),3.93(1H,d,J=19.2Hz),4.04(1H,d,J=19.2Hz),7.26-7.45(3H,m),7.65-7.67(3H,m),8.73(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,412(M+1).
実施例58
4-{[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
 参考例74で合成した4,4-ジフルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン2.0g(9.51mmol)およびヒドラジン・1水和物0.92ml(18.8mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、室温にて30分攪拌した。反応液を水(20ml)に注ぎ、酢酸エチル(50ml×2)で抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水(10ml)にて洗浄し、濃縮した。得られた油状物をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、イソニコチン酸クロリド塩酸塩1.70g(9.55mmol)を加えたのち、さらに1-メチル-2-ピロリドン(10ml)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水(30ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml×2)にて抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%~10%酢酸エチル/ヘキサン)にて精製したのち、酢酸エチルより再結晶を行い表題化合物1.18g(4.03mmol,42%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.83(3H,s),2.38(3H,s),3.12(1H,d,J=18.0Hz)3.89(1H,d,J=18.0Hz),6.78(1H,t,J=58.0Hz),7.22-7.38(3H,m),7.37-7.45(1H,m),7.59-7.69(2H,m),8.68-8.76(2H,m).LC/MS,330.2(M+1).融点 135~136℃.
実施例59
4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
 参考例75で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン252mg(1.0mmol)、(2-メチルフェニル)ボロン酸150mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.05mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、粉状物を得た。得られた粉状物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、表題化合物242mg(79%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.12(3H,d,J=7.2Hz),1.66(3H,s),1.71(3H,s),2.34(3H,s),3.34(1H,q,J=7.5Hz),7.20-7.34(4H,m),7.57(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.65(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC/MS,308(M+1).融点 92-94℃.
実施例60
4-{[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
 参考例75で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン252mg(1.0mmol)、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸169mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.05mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物を100℃で1時間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、粉状物を得た。得られた粉状物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、表題化合物231mg(71%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.11(3H,d,J=7.5Hz),1.65(3H,s),1.71(3H,s),2.33(3H,s),3.30(1H,q,J=7.5Hz),6.90-6.96(2H,m),7.24-7.32(1H,m),7.55(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.66(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC/MS,326(M+1).融点 95-96℃.
実施例61
4-{[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
 実施例58で得られた4-{[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン (395mg)をカラムとしてCHIRALCEL OD、移動相としてn-ヘキサン:イソプロパノール=50:50を用いる条件で光学分割を行った。カラムより最初に流出した画分を濃縮して194mgを得た。本画分は、カラムとしてCHIRALCEL OD 4.6mmIDx250mmL、移動相としてn-ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン=500:500:1、流速0.5mL/minの分析条件下において9.7分にピークを認めた。
実施例62
4-{[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
 実施例58で得られた4-{[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン (395mg)をカラムとしてCHIRALCEL OD、移動相としてn-ヘキサン:イソプロパノール=50:50を用いる条件で光学分割を行った。カラムより2番目に流出した画分を濃縮して185mgを得た。本画分は、カラムとしてCHIRALCEL OD 4.6mmIDx250mmL、移動相としてn-ヘキサン:イソプロパノール:ジエチルアミン=500:500:1、流速0.5mL/minの分析条件下において15.7分にピークを認めた。
実施例63
4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
 実施例59で得られた4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン(146mg)をカラムとしてCHIRALPAK AD、移動相としてn-ヘキサン:エタノール=90:10を用いる条件で光学分割を行った。カラムより最初に流出した画分を濃縮して68mgを得た。本画分は、カラムとしてCHIRALPAK AD 4.6mmIDx250mmL、移動相としてn-ヘキサン:エタノール=90:10、流速1.0mL/minの分析条件下において7.9分にピークを認めた。
実施例64
4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
 実施例59で得られた4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン(146mg)をカラムとしてCHIRALPAK AD、移動相としてn-ヘキサン:エタノール=90:10を用いる条件で光学分割を行った。カラムより2番目に流出した画分を濃縮して69mgを得た。本画分は、カラムとしてCHIRALPAK AD 4.6mmIDx250mmL、移動相としてn-ヘキサン:エタノール=90:10、流速1.0mL/minの分析条件下において9.6分にピークを認めた。
実施例65
4-{[3-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン236mg(1.0mmol)、(3-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸169mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で5分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物213mg(68%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),2.26(3H,d,J=2.4Hz),3.25(2H,s),7.04-7.21(3H,m),7.58(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.68(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,312(M+1).融点114-116℃.
実施例66
4-{[3-(5-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン236mg(1.0mmol)、(5-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸169mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で5分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物221mg(71%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.79(6H,s),2.30(3H,s),3.22(2H,s),6.94-7.05(2H,m),7.14-7.19(1H,m),7.57(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.67(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,312(M+1).融点121-122℃.
実施例67
2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
 マグネシウム末583mg(24mmol)のTHF懸濁液(25mL)に、2-プロピルマグネシウムクロリド(1M THF溶液,6.0mL,6.0mmol)を窒素雰囲気下20℃以下で加えた。得られた混合物に2-ブロモピリジン4.7g(30mmol)のTHF溶液(2mL)を窒素雰囲気下20℃以下で加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を氷冷し、参考例1で合成したN-メトキシ-N,3-ジメチルブタ-2-エンアミド2.9g(20mmol)のTHF溶液(2mL)を滴下した後、同温度で5時間攪拌した。反応液に飽和アンモニウムクロリド水溶液を加えた後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、中間体を含む混合物0.75gを黄色油状物として得た。得られた混合物0.75gとヒドラジン1水和物466mg(9.3mmol)をエタノール(15ml)に溶解し、3時間加熱還流した。水を加えた後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た混合物とイソニコチン酸クロリド塩酸塩0.79g(5.6mmol)のNMP溶液(8mL)を室温下16時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物208mg(16%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),3.37(2H,s),7.29(1H,dd,J=4.8,8.1Hz),7.64(2H,dd,J=1.5,4.8Hz),7.66-7.72(1H,m),7.84(1H,d,J=8.1Hz),8.59(1H,d,J=4.8Hz),8.71(2H,dd,J=1.5,4.8Hz).LC-MS,281(M+1).融点134-136℃.
実施例68
4-{[3-(2,3-ジメチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、2,3-ジメチルフェニルボロン酸165mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物233mg(76%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),2.30(3H,s),2.31(3H,s),3.23(2H,s),7.10-7.21(3H,m),7.60(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.66(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,308(M+1).融点117-118℃.
実施例69
4-{[3-(2,4-ジメチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、2,4-ジメチルフェニルボロン酸165mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物242mg(79%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.78(6H,s),2.32(3H,s),2.33(3H,s),3.24(2H,s),7.00-7.06(2H,m),7.21-7.24(1H,m),7.59(2H,dd,J=1.8,4.5Hz),8.66(2H,dd,J=1.8,4.5Hz).LC-MS,308(M+1).融点117-119℃.
実施例70
4-{[3-(2,6-ジメチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、2,6-ジメチルフェニルボロン酸165mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物113mg(37%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.82(6H,s),2.29(6H,s),3.03(2H,s),7.05(2H,d,J=7.8Hz),7.17(1H,t,J=7.8Hz),7.56(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.62(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,308(M+1).融点143-145℃.
実施例71
4-{[3-(2,5-ジメチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、2,5-ジメチルフェニルボロン酸165mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物232mg(75%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.78(6H,s),2.30(3H,s),2.33(3H,s),3.26(2H,s),7.09(2H,s),7.13(1H,s),7.59(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.66(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,308(M+1).融点152-153℃.
実施例72
4-{[3-(3,4-ジメチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、3,4-ジメチルフェニルボロン酸165mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物212mg(69%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.78(6H,s),2.27(3H,s),2.29(3H,s),3.18(2H,s),7.14(1H,d,J=7.8Hz),7.31-7.35(2H,m),7.66(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.70(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,308(M+1).融点127-129℃.
実施例73
3-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、3-ピリジンボロン酸135mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(2%~20%メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物245mg(87%)を無色結晶として得た。
H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),3.22(2H,s),7.33(1H,ddd,J=0.6,4.8,7.8Hz),7.63(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),7.93(1H,dt,J=2.1,4.8Hz),8.63(1H,dd,J=1.5,4.8Hz),8.71(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.77(1H,dd,J=0.6,2.1Hz).LC-MS,281(M+1).融点136-137℃.
実施例74
4-[(4,5,5-トリメチル-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
 参考例75で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン252mg(1.0mmol)、フェニルボロン酸134mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物239mg(81%)を無色結晶として得た。
H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.24(3H,d,J=7.2Hz),1.57(3H,s),1.78(3H,s),3.26(1H,q,J=7.2Hz),7.37-7.41(3H,m),7.60-7.65(4H,m),8.70(2H,dd,J=1.8,4.5Hz).LC-MS,294(M+1).融点148-150℃.
実施例75
4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
 参考例120で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン253mg(1.0mmol)、o-メチルフェニルボロン酸150mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物287mg(93%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.12(3H,d,J=7.2Hz),1.70(3H,s),1.73(3H,s),2.23(3H,s),3.37(1H,q,J=7.2Hz),7.17-7.31(4H,m),7.47(1H,dd,J=1.5,5.1Hz),8.80(1H,d,J=5.1Hz),9.26(1H,d,J=1.5Hz).LC-MS,309(M+1).融点96-99℃.
実施例76
4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
 実施例75で合成した4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジンのラセミ体(147mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/エタノール=500/500)にて分取し、保持時間の小さい画分を濃縮して表題化合物69mgを得た。
実施例77
4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
 実施例75で合成した4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジンのラセミ体(147mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:N-ヘキサン/エタノール=500/500)にて分取し、保持時間の大きい画分を濃縮して表題化合物65mgを得た。
実施例78
4-[(4,5,5-トリメチル-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
 参考例120で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン253mg(1.0mmol)、フェニルボロン酸134mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物256mg(87%)を油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.24(3H,d,J=7.2Hz),1.62(3H,s),1.79(3H,s),3.31(1H,q,J=7.2Hz),7.32-7.42(3H,m),7.52-7.58(3H,m),8.86(1H,d,J=5.4Hz),9.31(1H,d,J=1.8Hz).LC-MS,295(M+1).
実施例80
3-フルオロ-4-{[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
 参考例76で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン256mg(1.00mmol)、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸169mg(1.10mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)39mg(0.033mmol)を含むアセトニトリル(1.5mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で5分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物307mg(93%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),2.19(3H,s),3.26(2H,s),6.88-6.93(2H,m),7.26-7.30(1H,m),7.39(1H,t,J=4.8Hz),8.47-8.48(2H,m).LC-MS,330(M+1).融点82-83℃.
実施例82
4-{[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
 参考例77で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン239mg(1.0mmol)、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸154mg(1.00mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)1.16g(1.00mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.1mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物117mg(38%)を黄色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),2.20(3H,s),3.25(2H,s),6.87-6.93(2H,m),7.25-7.30(1H,m),7.50(1H,dd,J=1.5,5.1Hz),8.84(1H,d,J=5.1Hz),9.27(1H,d,J=1.5Hz).LC-MS,313(M+1).
実施例84
1-{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、(2-アセチルフェニル)ボロン酸180mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物256mg(80%)を無色結晶として得た。
H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.80(6H,s),2.13(3H,s),3.18(2H,s),7.34-7.49(6H,m),8.68(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,322(M+1).融点101-103℃.
実施例85
{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸167mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(75-100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物251mg(81%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),3.13(1H,t,J=7.5Hz),3.33(2H,s),4.42(2H,d,J=7.5Hz),7.33-7.44(4H,m),7.47(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.72(2H,d,J=6.0Hz).LC/MS,310(M+1).融点118-120℃.
実施例86
1-(2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
 参考例76で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン256mg(1.00mmol)、(2-アセチルフェニル)ボロン酸180mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(1.5mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で5分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物300mg(88%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),2.05(3H,s),3.20(2H,s),7.30-7.48(5H,m),8.47-5.52(2H,m).LC-MS,340(M+1).
実施例87
(2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
 参考例76で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン256mg(1.00mmol)、[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸167mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(1.5mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で5分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルをもちいたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物310mg(95%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),3.04(1H,t,J=7.2Hz),3.36(2H,s),4.39(2H,d,J=7.2Hz),7.32-7.43(5H,m),8.51-8.56(2H,m).LC-MS,328(M+1).融点124-126℃.
実施例88
2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン236mg(1.0mmol)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル252mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で5分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物81mg(27%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.82(6H,s),3.39(2H,s),7.49(1H,t,J=5.7Hz),7.61(1H,t,J=5.7Hz),7.66-7.76(4H,m),8.71(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,305(M+1).融点156-158℃.
実施例89
2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
 参考例76で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン256mg(1.00mmol)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル252mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(1.5mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で5分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルをもちいたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物173mg(54%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.82(6H,s),3.42(2H,s),7.41-7.71(5H,m),8.49-8.53(2H,m).LC-MS,323(M+1).
実施例90
[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル]メチル ピリジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
 参考例186で合成したエチル 5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート1.00g(2.74mmol)を水素化ホウ素リチウム596mg(27.4mmol)を含むTHF溶液(20mL)に加え、5時間還流した。反応物を水に注ぎ、飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(25%-100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物400mg(34%)を黄色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.75(3H,s),1.94(3H,s),2.33(3H,s),3.75(1H,t,J=5.4Hz),4.53(2H,d,J=5.4Hz),7.16-7.40(4H,m),7.57(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),7.60(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.68(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.73(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,429(M+1).
実施例91
[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
 実施例90で合成した[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル]メチル ピリジン-4-カルボキシラート333mg(0.77mmol)を水酸化ナトリウム347mg(8.69mmol)を含む水溶液(8mL)とTHF(2mL)の混合物に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を1N塩酸で中和した後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(50%-100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物210mg(84%)を黄色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.69(3H,s),1.94(3H,s),2.35(3H,s),3.39-3.42(1H,m),3.77-3.90(3H,m),7.19-7.38(4H,m),7.55(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.57(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,324(M+1).
実施例92
4-{[5,5-ジメチル-4-メチレン-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
 実施例91で合成した[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール210mg(0.65mmol)に濃塩酸(2.5mL)を加え、100℃で5時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%-50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物106mg(54%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.40(6H,s),2.30(3H,s),4.82(1H,d,J=1.5Hz),6.25(1H,d,J=1.5Hz),7.25-7.29(4H,m),7.60(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.66(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,306(M+1).融点102-104℃.
実施例93
4-{[4-エチル-5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
 参考例123で合成した4-[(3-クロロ-4-エチル-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン266mg(1.0mmol)、o-メチルフェニルボロン酸150mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物275mg(86%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:0.87(3H,t,J=7.5Hz),1.58-1.87(8H,m),2.36(3H,s),3.24(1H,t,J=6.0z),7.19-7.34(4H,m),7.55(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.65(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,322(M+1).融点113-115℃.
実施例94
4-{[3-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、参考例124で合成した2-(2-フルオロ-6-メチルフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン300mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%メタノール/酢酸エチル)で精製し、表題化合物132mg(42%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.78(6H,s),2.31(3H,s),3.21(2H,d,J=2.4Hz),6.90-7.02(2H,m),7.20-7.27(1H,m),7.56(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.65(2H,d,J=4.5Hz).LC-MS,312(M+1).
実施例95
2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、(2-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸181mg(1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物16mg(5%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),3.37(2H,s),7.27-7.35(1H,m),7.43(1H,dd,J=2.7,8.1Hz),7.64-7.70(3H,m),8.70(2H,d,J=4.5Hz).LC-MS,323(M+1).融点181-183℃.
実施例96
4-ベンジル-1-[5,5-ジメチル-1-(ピリミジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
 参考例77で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン239mg(1.0mmol)、4-ベンジルピペリジン-4-オール287mg(1.5mmol)およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.5mL)を含むトルエン溶液(1.5mL)をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて170℃で1時間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物160mg(41%)を黄色粉状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.47-1.65(4H,m),1.75(6H,s),2.75(2H,s),2.83(2H,s),3.05-3.14(2H,m),3.33(2H,d,J=12.6Hz),7.15(2H,d,J=6.0Hz),7.25-7.34(3H,m),7.49(1H,dd,J=1.2,4.8Hz),8.76(1H,d,J=4.8Hz),9.23(1H,d,J=1.2Hz).LC-MS,394(M+1).
実施例97
1-{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
 実施例84で合成した1-{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}エタノン321mg(1.0mmol)を水素化ホウ素ナトリウム113mg(3.0mmol)を含むメタノール溶液(6mL)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物260mg(80%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:0.88(3H,d,J=6.3Hz),1.66(3H,s),1.72(3H,s),3.23(1H,d,J=17.7Hz),3.52(1H,d,J=17.7Hz),4.94(1H,d,J=3.9Hz),5.04-5.12(1H,m),7.29(1H,t,J=7.8Hz),7.39-7.49(4H,m),7.68(1H,d,J=7.8Hz),8.64(2H,d,J=4.8Hz).LC-MS,324(M+1).融点159-163℃.
実施例98
1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン475mg(2.0mmol)、4-ヒドロキシピペリジン1011mg(10.0mmol)、およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.5mL)を含むトルエン(1.5mL)溶液をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて170℃で1時間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~15%メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物94mg(24%)を無色結晶として得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.26-1.38(2H,m),1.60(6H,s),1.66-1.73(2H,m),2.85-2.93(4H,m),3.39-3.44(2H,m),3.56-3.66(1H,m),4.72(1H,d,J=3.9Hz),7.56(2H,dd,J=1.8,4.5Hz),8.58(2H,dd,J=1.8,4.5Hz).LC-MS,303(M+1).融点60-62℃.
実施例99
4-ベンジル-1-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
 参考例120で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン252mg(1.0mmol)、4-ベンジルピペリジン-4-オール287mg(1.5mmol)、およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.5mL)を含むトルエン(1.5mL)溶液をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて170℃で1時間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(75%~100%メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物145mg(36%)を黄色アモルファスとして得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.17(3H,d,J=7.5Hz),1.48-1.73(10H,m),2.67-2.77(3H,m),3.09-3.21(2H,m),3.39-3.47(2H,m),7.17-7.19(2H,m),7.25-7.35(3H,m),7.64(2H,d,J=6.0Hz),8.60(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,407(M+1).
実施例100
{2-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
 参考例120で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン500mg(2.0mmol)、[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸453mg(3.0mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)115mg(0.10mmol)を含むアセトニトリル(6.0mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(4.5mL)の混合物を1時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物519mg(95%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.18(3H,d,J=7.5Hz),1.70(3H,s),1.71(3H,s),3.04(1H,dd,J=5.1,10.2Hz),3.47(1H,q,J=7.5Hz),4.30(1H,dd,J=10.2,12.6Hz),4.46(1H,dd,J=5.1,12.6Hz),7.38-7.47(6H,m),8.70(2H,dd,J=1.8,4.5Hz).LC-MS,324(M+1).融点106-107℃.
実施例101
{2-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
 実施例100で合成した{2-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールのラセミ体(490mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=500/500)にて分取し、保持時間の小さい画分を濃縮して表題化合物244mgを得た。
実施例102
{2-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
 実施例100で合成した{2-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールのラセミ体(490mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=500/500)にて分取し、保持時間の大きい画分を濃縮して表題化合物228mgを得た。
実施例103
1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン475mg(2.0mmol)、4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール塩酸塩686mg(3.0mmol)、およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.5mL)を含むNMP(1.0mL)溶液を170℃で4時間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(75%~100%メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物279mg(36%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.37-1.58(10H,m),2.86(2H,s),2.90(2H,s),3.05-3.12(2H,m),3.27-3.32(2H,m),4.89(1H,s),7.20-7.29(2H,m),7.56(2H,d,J=6.0Hz),7.67-7.72(1H,m),8.45-8.47(1H,m),8.57(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,394(M+1).融点133-134℃.
実施例104
1-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
 参考例76で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン511mg(2.0mmol)、4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール塩酸塩686mg(3.0mmol)、およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.5mL)を含むNMP(1.0mL)溶液を170℃で4時間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(75%~100%メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物291mg(35%)を無色アモルファスとして得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.47-1.52(4H,m),1.73(6H,s),2.84(2H,s),2.88(2H,s),3.21-3.26(4H,m),6.06(1H,brs),7.08-7.20(2H,m),7.36(1H,t,J=5.1Hz),7.60-7.68(1H,m),8.38-8.48(3H,m).LC-MS,412(M+1).
実施例105
1-{1-[(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
 参考例78で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3,5-ジフルオロピリジン547mg(2.0mmol)、4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール塩酸塩686mg(3.0mmol)、およびN-エチル-N-(1-メチルエチル)プロパン-2-アミン(0.5mL)を含むNMP(1.0mL)溶液を170℃で4時間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(75%~100%メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物285mg(33%)を無色アモルファスとして得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.46-1.52(4H,m),1.73(6H,s),2.85(2H,s),2.88(2H,s),3.20-3.26(4H,m),6.07(1H,brs),7.10(1H,d,J=7.8Hz),7.17(1H,ddd,J=0.9,4.8,7.8Hz),7.63(1H,td,J=1.8,7.8Hz),8.29(2H,s),8.46-8.48(1H,m).LC-MS,430(M+1).
実施例106
2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン475mg(2.0mmol)、参考例188で合成した5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド550mg(2.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)116mg(0.10mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物523mg(80%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.83(6H,s),3.28(2H,s),7.28-7.34(1H,m),7.45-7.59(4H,m),8.68(2H,d,J=6.0Hz),10.20(1H,d,J=2.4Hz).LC-MS,326(M+1).融点105-107℃.
実施例107
5-フルオロ-2-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
 参考例75で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン503mg(2.0mmol)、5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド550mg(2.2mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)116mg(0.10mmol)を含むアセトニトリル(4.0mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(3.0mL)の混合物を100℃で1時間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物522mg(77%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.16(3H,d,J=7.5Hz),1.68(3H,s),1.75(3H,s),3.41(1H,q,J=7.5Hz),7.30-7.36(1H,m),7.45-7.69(4H,m),8.66(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),10.10(1H,d,J=2.4Hz).LC-MS,340(M+1).融点95-97℃.
実施例108
{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
 実施例106で合成した2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロベンズアルデヒド400mg(1.2mmol)を水素化ホウ素ナトリウム93mg(2.5mmol)を含むメタノール溶液(8mL)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物363mg(90%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.68(6H,s),3.37(2H,s),4.43(2H,d,J=5.1Hz),5.26(1H,t,J=5.1Hz),7.17(1H,td,J=2.4,8.1Hz),7.43(1H,dd,J=2.4,11.4Hz),7.53-7.64(3H,m),8.67(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,328(M+1).融点148-150℃.
実施例109
{5-フルオロ-2-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
 実施例107で合成した5-フルオロ-2-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアルデヒド370mg(1.1mmol)を水素化ホウ素ナトリウム82mg(2.2mmol)を含むメタノール溶液(10mL)に加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物220mg(59%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.03(3H,d,J=7.5Hz),1.55(3H,s),1.62(3H,s),3.57(1H,q,J=7.5Hz),4.36(1H,dd,J=5.1,16.5Hz),4.49(1H,dd,J=5.1,16.5Hz),5.28(1H,t,J=5.1Hz),7.17(1H,td,J=2.7,8.4Hz),7.39(1H,dd,J=2.7,10.8Hz),7.52-7.63(3H,m),8.66(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,342(M+1).融点134-136℃.
実施例110
2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンジル アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
 実施例85で合成した{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール309mg(1.0mmol)を含むトリエチルアミン溶液(3mL)に無水酢酸306mg(3.0mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水を用いて中和した後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物254mg(72%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),2.11(3H,s),3.27(2H,s),5.20(2H,s),7.32-7.44(3H,m),7.50(1H,d,J=7.2Hz),7.57(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.70(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,352(M+1).融点149-151℃.
実施例111
4-({3-[2-(メトキシメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル}カルボニル)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
 実施例85で合成した{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール357mg(1.2mmol)と水素化ナトリウム46mg(60% in oil、1.2mmol)を含むDMF溶液(7mL)にヨウ化メチル164mg(1.2mmol)加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物77mg(21%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),3.26(3H,s),3.28(2H,s),4.43(2H,s),7.29-7.44(3H,m),7.56(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),7.65(1H,d,J=7.8Hz),8.70(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,324(M+1).融点137-138℃.
実施例112
5-フルオロ-2-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
 参考例75で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン252mg(1.0mmol)、5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル494mg(2.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)385mg(0.33mmol)、およびリン酸三カリウム318mg(1.5mmol)を含むDMF溶液(2.0mL)を100℃で2時間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物41mg(12%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.17(3H,d,J=7.5Hz),1.69(3H,s),1.72(3H,s),3.52(1H,q,J=7.5Hz),7.31-7.37(1H,m),7.45(1H,dd,J=2.7,7.8Hz),7.57(1H,dd,J=5.1,9.0Hz),7.65(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.68(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,337(M+1).融点167-169℃.
実施例113
4-{[5-エチル-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
 参考例86で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ペンタ-2-エン-1-オン300mg(1.59mmol)を含んだエタノール溶液(3ml)にヒドラジン水和物160mg(3.19mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン2mlに溶解し、室温にてイソニコチン酸クロリド塩酸塩340mg(1.91mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物15.0mg(3%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.79(3H,s),1.92(1H,dq,J=14.7,7.3Hz),2.35(3H,s),2.47(1H,dq,J=14.7,7.3Hz),3.19(1H,s),3.33(1H,s),7.27(1H,m),7.20-7.33(2H,m),7.35-7.41(1H,m),7.53-7.65(2H,m),8.64-8.73(2H,m).LC-MS,308(M+1).
実施例114
4-{[5-メチル-5-(1-メチルエチル)-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
 参考例87で合成した3,4-ジメチル-1-(2-メチルフェニル)ペンタ-2-エン-1-オン580mg(2.87mmol)を含んだエタノール溶液(3mL)にヒドラジン水和物287mg(5.73mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン(3mL)に溶解し、室温にてイソニコチン酸クロリド塩酸塩520mg(2.92mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物70.0mg(8%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:0.85(3H,d,J=7.0Hz),1.00(3H,d,J=7.0Hz),1.19(3H,s),2.22(3H,s),2.89(1H,m),3.08(1H,d,J=18.0Hz),3.51(1H,d,J=18.0Hz),7.10-7.36(3H,m),7.50-7.54(2H,m),7.54-7.61(1H,m),8.62-8.70(2H,m).LC-MS,322(M+1).
実施例115
4-{[5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-5-プロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
 参考例88で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ヘキサ-2-エン-1-オン765mg(3.78mmol)を含んだエタノール溶液(8ml)にヒドラジン水和物370mg(7.63mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン5mlに溶解し、室温にてイソニコチン酸クロリド塩酸塩675mg(3.79mmol)を加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物10.0mg(3%)を無色油状物として得た。LC-MS,322(M+1).
実施例116
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-5-メトキシピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン4.1g(23.6mmol)を含んだエタノール溶液(8ml)にヒドラジン水和物2.3ml(47.8mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン10mlに溶解し、参考例97で合成した5-メトキシピリミジン-4-カルボニルクロリド580mgを室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物310mg(29%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),2.07(3H,s),3.27(2H,s),3.92(3H,s),7.11-7.31(4H,s),8.43(1H,s),8.87(1H,s).LC-MS,325(M+1).融点95-96℃.元素分析C1820として、計算値(%)、C,66.6;H6.2;N,17.3;実測値(%)、C,66.8;H,6.24;N,17.23.
実施例117
5-クロロ-4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン4.1g(23.6mmol)を含んだエタノール溶液(8ml)にヒドラジン水和物2.3ml(47.8mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン10mlに溶解し、参考例98で合成した5-クロロピリミジン-4-カルボニルクロリド590mgを室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物300mg(29%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.83(6H,s),2.08(3H,s),3.30(2H,s),7.11-7.35(4H,m),8.76(1H,s),9.12(1H,s).LC-MS,329(M+1).
実施例118
4-{[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
 参考例74で合成した4,4-ジフルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン1.0g(4.76mmol)を含んだエタノール溶液(10ml)にヒドラジン水和物0.46ml(9.48mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン10mlに溶解し、参考例101で合成したピリミジン-4-カルボニルクロリド600mgを室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物200mg(14%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.87(3H,s),2.24(3H,s),3.14(1H,d,J=17.8Hz),3.91(1H,d,J=17.8Hz),6.77(1H,t,J=57.0Hz),7.18-7.35(3H,m),7.35-7.41(1H,m),7.56(1H,dd,J=4.9,1.6Hz),8.88(1H,d,J=4.9Hz),9.33(1H,d,J=1.6Hz).LC-MS,331(M+1).融点96-97℃.元素分析C1716OFとして、計算値(%)、C,61.81;H,4.88;N,16.96;実測値(%)、C,61.88;H,5.00;N,16.84.
実施例119
2-[5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル]プロパン-2-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
 参考例89で合成した4-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-1-(2-メチルフェニル)ペンタ-2-エン-1-オン1.55g(7.10mmol)を含んだエタノール溶液(15ml)にヒドラジン水和物0.70ml(14.4mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン10mlに溶解し、ピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩2.0g(11.2mmol)を室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物350mg(15%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.31(3H,s),1.38(3H,s),1.71(3H,s),2.31(3H,s),3.21(1H,d,J=18.0Hz),3.41(1H,d,J=18.0Hz),6.24(1H,s),7.20-7.44(4H,m),7.49-7.59(2H,m),8.63-8.77(2H,m).LC-MS,338(M+1).融点138-139℃.元素分析C2023として、計算値(%)、C,71.19;H,6.87;N,12.45;実測値(%)、C,71.12;H,6.76;N,12.45.
実施例120
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-5-メチルピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン0.41g(2.36mmol)を含んだエタノール溶液(0.8ml)にヒドラジン水和物0.23ml(4.78mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン1mlに溶解し、参考例99で合成した5-メチルピリミジン-4-カルボニルクロリド190mgを室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物10mg(4%)を無色油状物として得た。LC-MS,309(M+1).
実施例121
4-{[5-tert-ブチル-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
 参考例86を参考に合成を行った3,4,4-トリメチル-1-(2-メチルフェニル)ペンタ-2-エン-1-オン0.3g(1.39mmol)を含んだエタノール溶液(10ml)にヒドラジン水和物0.14ml(2.86mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン3mlに溶解し、ピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩1.0g(5.60mmol)を室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物3mg(6%)を無色油状物として得た。LC-MS,336(M+1).
実施例122
tert-ブチル 7-(2-メチルフェニル)-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,5,6-トリアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
 参考例90で合成したtert-ブチル 3-[2-(2-メチルフェニル)-2-オキソエチリデン]アゼチジン-1-カルボキシラート5.80g(20.0mmol)を含んだエタノール溶液(60ml)にヒドラジン水和物1.96ml(40.4mmol)を加え、40℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン10mlに溶解し、ピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩4.0g(22.4mmol)を室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.1g(14%)を無色板状結晶として得た。LC-MS,407(M+1).
実施例123
7-(2-メチルフェニル)-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,5,6-トリアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
 実施例122で合成したtert-ブチル 7-(2-メチルフェニル)-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,5,6-トリアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート2.20g(5.41mmol)を含んだトリフルオロメチルベンゼン溶液(25ml)にトリフルオロ酢酸5mlを加え、40℃で2時間攪拌した。反応液を塩基性樹脂に通し、中和した後再結晶を行い精製し、表題化合物1.1g(66%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ2.32(3H,s),4.00(2H,s),4.36-4.40(2H,m),4.91-5.00(2H,m),7.25-7.42(3H,m),7.47-7.55(1H,m),7.77-7.85(2H,m),8.75-8.87(2H,m),9.14(1H,brs).LC-MS,307(M+1).融点163-164℃.
実施例124
2-アセチル-7-(2-メチルフェニル)-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,5,6-トリアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
 実施例123で合成した7-(2-メチルフェニル)-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,5,6-トリアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン660mg(2.15mmol)、トリエチルアミン2.0ml(11.48mmol)を含んだTHF溶液(10ml)に塩化アセチル0.2ml(2.81mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物600mg(80%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:2.00(3H,s),2.40(3H,s),3.80(2H,s),4.12(1H,d,J=9.8Hz),4.21(1H,d,J=8.3Hz),5.06(1H,d,J=9.8Hz),5.29(1H,d,J=8.3Hz),7.23-7.44(4H,m),7.65-7.73(2H,m),8.68-8.80(2H,m).LC-MS,349(M+1).融点221-222℃.元素分析C2020として、計算値(%)、C,68.95;H,5.79;N,16.08;実測値(%)、C,68.56;H,5.83;N,15.84.
実施例125
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-5-フルオロピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
 参考例2で合成した3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン0.11g(0.631mmol)を含んだエタノール溶液(1.0ml)にヒドラジン水和物0.06ml(1.23mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン1mlに溶解し、参考例100で合成した5-フルオロピリミジン-4-カルボニルクロリド100mgを室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物10mg(6%)を無色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.83(6H,s),2.14(3H,s),3.32(2H,s),7.12-7.36(4H,m),8.64-8.69(1H,m),9.06-9.12(1H,m).LC-MS,313(M+1).融点174-175℃.
実施例126
3,5-ジフルオロ-4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
 参考例91で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3,5-ジフルオロピリジン0.18g(0.669mmol)、(2-メチルフェニル)ボロン酸100mg(0.736mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム40mg(0.0346mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を含んだアセトニトリル溶液(5ml)を100℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物45mg(20%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.12(3H,d,J=7.5Hz),1.71(3H,s),1.73(3H,s),2.20(3H,s),3.43(1H,q,J=7.5Hz),7.18-7.34(4H,m),8.37(2H,d,J=5.3Hz).LC-MS,344(M+1).融点92-93℃.元素分析C1919OFとして、計算値(%)、C,66.46;H,5.58;N,12.24;実測値(%)、C,66.36;H,5.72;N,12.21.
実施例127
2-メチル-7-(2-メチルフェニル)-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,5,6-トリアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
 実施例123で合成した7-(2-メチルフェニル)-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,5,6-トリアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン1.25g(4.08mmol)、30%ホルムアルデヒド水溶液(3ml)、酢酸(5ml)を含むエタノール溶液(25ml)に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム1.75g(8.26mmol)を加え、室温で48時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%~100%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物100mg(8%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:2.34(3H,s),2.65(3H,s),3.61(2H,d,J=7.5Hz),3.88(2H,s),4.55(2H,d,J=7.5Hz),7.18-7.35(3H,m),7.35-7.43(1H,m),7.62(2H,d,J=7.5Hz),8.66-8.74(2H,m).LC-MS,321(M+1).融点124-125℃.
実施例128
4-{[5-メチル-3-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
 4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン1.0g(6.54mmol)を含んだエタノール溶液(1.0ml)にヒドラジン水和物0.64ml(13.0mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン10mlに溶解し、参考例101で合成したピリミジン-4-カルボニルクロリド1.2g(8.86mmol)を室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.00g(46%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:2.12(3H,s),3.31(1H,d,J=18.1Hz),3.78(1H,d,J=18.1Hz),7.33-7.48(3H,m),7.48-7.54(2H,m),7.57(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.91(1H,d,J=4.9Hz),9.34(1H,d,J=1.5Hz).LC-MS,335(M+1).融点146-147℃.元素分析C1613OFとして、計算値(%)、C,57.49;H,3.92;N,16.76;実測値(%)、C,57.47;H,3.94;N,16.69.
実施例129
4-{[5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
 参考例74を参考に合成を行った4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン1.0g(6.62mmol)を含んだエタノール溶液(1.0ml)にヒドラジン水和物0.64ml(13.0mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン10mlに溶解し、参考例101で合成したピリミジン-4-カルボニルクロリド1.0g(6.69mmol)を室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物890mg(39%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:2.12(3H,s),2.17(3H,s),3.37(1H,d,J=18.1Hz),3.82(1H,d,J=18.1Hz),7.18-7.35(4H,m),7.53(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.88(1H,d,J=4.9Hz),9.30(1H,d,J=1.5Hz).LC-MS,349(M+1).融点82-83℃.元素分析C1715OFとして、計算値(%)、C,58.62;H,4.34;N,16.08;実測値(%)、C,58.62;H,4.24;N,15.99.
実施例130
4-{[5,5-ビス(フルオロメチル)-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
 参考例93で合成した4-フルオロ-3-(フルオロメチル)-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン4.5g(21.4mmol)を含んだエタノール溶液(60ml)にヒドラジン水和物2.07ml(42.7mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン10mlに溶解し、ピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩4.0g(22.4mmol)を室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物1.1g(16%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:2.38(3H,s),3.62-3.74(2H,m),4.78-4.87(1H,m),4.93-5.00(1H,m),5.00-5.09(1H,m),5.14-5.26(1H,m),7.21-7.37(3H,m),7.40-7.47(1H,m),7.58-7.70(2H,m),8.64-8.76(2H,m).LC-MS,330(M+1).融点117-118℃.元素分析C1817OFとして、計算値(%)、C,65.64;H,5.20;N,12.76;実測値(%)、C,65.69;H,5.37;N,12.62.
実施例131
4-{[5-(フルオロメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
 参考例92で合成した4-フルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン0.34g(1.77mmol)を含んだエタノール溶液(6ml)にヒドラジン水和物0.17ml(3.50mmol)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物をN-メチルピロリドン3mlに溶解し、ピリジン-4-カルボニルクロリド塩酸塩320mg(1.80mmol)を室温にて加え、2時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけ、5分間攪拌した後酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物150mg(27%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.75(3H,d,J=2.3Hz),2.36(3H,s),3.21(1H,dd,J=17.3,1.9Hz),3.71(1H,dd,J=17.3,1.6Hz),4.61(1H,dd,J=46.0,9.2Hz),5.24(1H,dd,J=47.5,9.2Hz),7.20-7.42(4H,m),7.59-7.67(2H,m),8.66-8.75(2H,m).LC-MS,312(M+1).融点97-98℃.元素分析C1818OFとして、計算値(%)、C,69.44;H,5.83;N,13.50;実測値(%)、C,69.06;H,5.84;N,13.40.
実施例132
(2-{1-[(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
 参考例91で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3,5-ジフルオロピリジン0.20g(0.742mmol)、[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸150mg(0.987mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム42mg(0.0363mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を含んだアセトニトリル溶液(5ml)を100℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物100mg(38%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.17(3H,d,J=7.5Hz),1.69(3H,s),1.75(3H,s),2.86(1H,m),3.48(1H,q,J=7.2Hz),4.29(1H,m),4.46(1H,m),7.33-7.51(4H,m),8.49(1H,m),8.55(1H,m).LC-MS,360(M+1).融点92-93℃.元素分析C1919として、計算値(%)、C,63.50;H,5.33;N,11.69;実測値(%)、C,63.77;H,5.34;N,11.33.
実施例133
3,5-ジフルオロ-4-{[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
 参考例91で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3,5-ジフルオロピリジン0.216g(0.802mmol)、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸150mg(0.974mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム46mg(0.0398mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を含んだアセトニトリル溶液(5ml)を100℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物120mg(41%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.10(3H,d,J=7.5Hz),1.69(3H,s),1.72(3H,s),2.18(3H,s),3.37(1H,q,J=7.5Hz),6.84-6.99(1H,m),7.26(2H,m),8.37(2H,d,J=3.0Hz).LC-MS,362(M+1).融点110-111℃.元素分析C1918として、計算値(%)、C,63.15;H,5.02;N,11.63;実測値(%)、C,63.20;H,5.18;N,11.56.
実施例134
{2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン300mg(1.03mmol)、[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸200mg(1.32mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム370mg(0.320mmol)、リン酸三カリウム328mg(1.55mmol)を含んだN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5ml)を100℃で2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物120mg(32%)を無色針状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:2.13(3H,s),2.71(1H,t,J=7.5Hz),3.45(1H,d,J=18.1Hz),3.85(1H,d,J=18.1Hz),4.36-4.54(2H,m),7.36-7.54(6H,m),8.71-8.80(2H,m).LC-MS,364(M+1).融点112-113℃.
実施例135
2-{1-[(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
 参考例91で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3,5-ジフルオロピリジン0.160g(0.556mmol)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル200mg(0.873mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム220mg(0.190mmol)、リン酸三カリウム177mg(0.834mmol)を含んだN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5ml)を100℃で2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物40mg(20%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.19(3H,d,J=7.4Hz),1.73(3H,s),1.76(3H,s),3.65(1H,q,J=7.4Hz),7.45-7.56(2H,m),7.56-7.66(1H,m),7.68-7.75(1H,m),8.31-8.47(2H,m).LC-MS,355(M+1).融点143-144℃.
実施例136
{5-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン95mg(0.326mmol)、5-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール54mg(0.355mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム100mg(0.087mmol)、リン酸三カリウム100mg(0.471mmol)を含んだN,N-ジメチルホルムアミド溶液(5ml)を100℃で2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物30mg(24%)を無色針状結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.96-2.13(3H,m),3.70(1H,d,J=18.2Hz),3.95(1H,d,J=18.2Hz),4.27-4.54(2H,m),5.26-5.41(1H,m),7.14-7.34(1H,m),7.39-7.53(1H,m),7.53-7.77(3H,m),8.70-8.83(2H,m).LC-MS,382(M+1).融点167-168℃.元素分析C1815として、計算値(%)、C,56.70;H,3.96;N,11.02;実測値(%)、C,56.72;H,4.03;N,10.98.
実施例137
3-フルオロ-4-{[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
 参考例96で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン0.250g(0.993mmol)、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸200mg(1.30mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム60mg(0.0519mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を含んだアセトニトリル溶液(5ml)を100℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物120mg(35%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.00(3H,d,J=7.2Hz),1.60(6H,s),2.13(3H,s),3.61(1H,q,J=7.2Hz),7.03-7.19(2H,m),7.45-7.59(2H,m),8.44-8.55(1H,m),8.64(1H,s).LC-MS,344(M+1).融点107-108℃.元素分析C1919OFとして、計算値(%)、C,66.46;H,5.58;N,12.24;実測値(%)、C,66.40;H,5.63;N,12.27.
実施例138
1-(2-{1-[(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
 参考例91で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3,5-ジフルオロピリジン0.20g(0.731mmol)、(2-アセチルフェニル)ボロン酸180mg(1.09mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム43mg(0.037mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を含んだアセトニトリル溶液(5ml)を100℃で2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物100mg(37%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.10(3H,d,J=7.5Hz),1.69(3H,s),1.77(3H,s),2.27(3H,s),3.40(1H,q,J=7.5Hz),7.31-7.39(1H,m),7.42-7.56(3H,m),8.34(1H,s),8.39(1H,s).LC-MS,372(M+1).融点94-95℃.元素分析C2019として、計算値(%)、C,64.68;H,5.16;N,11.31;実測値(%)、C,64.85;H,5.24;N,11.28.
実施例139
3-フルオロ-4-{[4,5,5-トリメチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
 参考例96で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン0.250g(0.993mmol)、(2-メチルフェニル)ボロン酸180mg(1.09mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム43mg(0.0372mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を含んだアセトニトリル溶液(5ml)を100℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物120mg(37%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.11(3H,d,J=7.5Hz),1.67(3H,s),1.72(3H,s),2.23(3H,s),3.37(1H,q,J=7.5Hz),7.17-7.34(4H,m),7.35-7.46(1H,m),8.41-8.51(2H,m).LC-MS,326(M+1).融点69-70℃.
実施例140
(2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
 参考例96で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン0.250g(0.993mmol)、[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸200mg(1.32mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム60mg(0.0519mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(1ml)を含んだアセトニトリル溶液(5ml)を100℃で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物150mg(44%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.17(3H,d,J=7.2Hz),1.69(3H,s),1.75(3H,s),2.86(1H,dd,J=10.3,4.9Hz),3.48(1H,q,J=7.2Hz),4.29(1H,dd,J=12.8,10.3Hz),4.46(1H,dd,J=12.8,4.9Hz),7.35-7.49(5H,m),8.49-8.53(1H,m),8.55(1H,s).LC-MS,342(M+1).融点93-94℃.元素分析C1920Fとして、計算値(%)、C,66.85;H,5.91;N,12.31;実測値(%)、C,66.93;H,5.98;N,12.31.
実施例141
4-ベンジル-1-{1-[(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
 参考例91で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3,5-ジフルオロピリジン0.20g(0.742mmol)、4-ベンジルピペリジン-4-オール450mg(2.35mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1ml)を含んだN,N-ジメチルアセトアミド溶液(5ml)を150℃で2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物100mg(30%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.15(3H,d,J=7.2Hz),1.41-1.71(4H,m),1.50(3H,s),1.74(3H,s),2.76(1H,q,J=7.2Hz),2.75(2H,s),2.98-3.19(2H,m),3.21-3.41(2H,m),7.13-7.21(2H,m),7.22-7.39(3H,m),8.31(2H,s).LC-MS,443(M+1).融点66-67℃. 
実施例142
1-{1-[(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
 参考例91で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3,5-ジフルオロピリジン0.20g(0.742mmol)、4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール二塩酸塩600mg(2.26mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2ml)を含んだN,N-ジメチルアセトアミド溶液(5ml)を150℃で2時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%~50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、表題化合物80mg(24%)を無色板状結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.15(3H,d,J=7.1Hz),1.39-1.50(4H,m),1.51(3H,s),1.75(3H,s),2.76(1H,q,J=7.1Hz),2.86-2.92(2H,m),3.09-3.38(4H,m),7.07-7.14(1H,m),7.14-7.22(1H,m),7.58-7.70(1H,m),8.25-8.35(2H,m),8.44-8.53(1H,m).LC-MS,444(M+1).融点139-140℃.元素分析C2327として、計算値(%)、C,62.29;H,6.14;N,15.79;実測値(%)、C,62.17;H,6.08;N,15.49.
実施例143
4-[(5-メチル-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
 1-フェニルブタ-2-エン-1-オン2.00g(13.7mmol)およびヒドラジン水和物754mg(15.1mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下80℃で1時間攪拌した。反応液を5℃に冷却後、イソニコチノイルクロリド塩酸塩2.91g(16.4mmol)をゆっくり加え、反応液を室温で6時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題化合物1.07g(24%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.54(3H,d,J=6.4Hz),2.91(1H,dd,J=17.5,4.5Hz),3.52(1H,dd,J=17.5,10.7Hz),4.83-5.01(1H,m),7.35-7.49(3H,m),7.63-7.72(2H,m),7.75-7.83(2H,m),8.71-8.78(2H,m).
実施例144
4-{[3-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
 (2E)-4,4,4-トリフルオロ-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン300mg(1.50mmol)およびヒドラジン水和物75.1mg(1.50mmol)をピリジン(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下60℃で2時間攪拌した。反応液を5℃に冷却後、イソニコチノイルクロリド塩酸塩769mg(4.90mmol)をゆっくり加え、反応液を室温で24時間攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題化合物38.6mg(8%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:3.61(1H,dd,J=18.5,3.8Hz),3.80(1H,dd,J=18.5,7.0Hz),5.58-5.74(1H,m),7.43-7.57(3H,m),7.72-7.78(4H,m),8.75-8.80(2H,m).
実施例145
4-{[5-(メトキシメチル)-5-メチル-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
 参考例128で合成した(2E)-4-メトキシ-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4-メトキシ-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン混合物400mg(2.10mmol)およびヒドラジン水和物105mg(2.10mmol)をTHF(3mL)および1-メチル-2-ピロリドン(3mL)に溶解し、窒素雰囲気下70℃で6時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、イソニコチノイルクロリド塩酸塩391mg(2.21mmol)をゆっくり加え、さらにジイソプロピルエチルアミン544mg(4.21mmol)を加えた。反応液を60℃で16時間攪拌した後、飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物60mg(9%)を黄色油状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.64(3H,s),3.23(1H,d,J=17.9Hz),3.31(3H,s),3.48-3.62(2H,m),4.11(1H,d,J=9.4Hz),7.39-7.49(3H,m),7.56-7.66(4H,m),8.67-8.74(2H,m).
実施例146
4-{[5-メチル-3-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
 参考例129で合成した(2E)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン混合物1.00g(4.67mmol)およびヒドラジン水和物467mg(9.34mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下80℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣を1-メチル-2-ピロリドン(10mL)に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩992mg(5.60mmol)をゆっくり加えた。反応液を室温で6時間攪拌した後、飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題化合物835mg(61%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.02(3H,s),3.65(1H,d),3.92(1H,d,J=18.6Hz),7.41-7.55(3H,m),7.59-7.71(4H,m),8.70-8.77(2H,m).
実施例147
4-({5-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-メチル-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル}カルボニル)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
 参考例130で合成した(2E)-4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4-(ベンジルオキシ)-3-メチル-1-フェニルブタ-2-エン-1-オン混合物1.00g(3.76mmol)およびヒドラジン水和物564mg(11.3mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下80℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた残渣を1-メチル-2-ピロリドン(10mL)に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩797mg(4.51mmol)をゆっくり加えた。反応液を室温で6時間攪拌した後、飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、表題化合物320mg(29%)を得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.65(3H,s),3.26(1H,d,J=18.2Hz),3.58(1H,d,J=18.2Hz),3.67(1H,d,J=9.5Hz),4.22(1H,d,J=9.5Hz),4.55(2H,s),7.18-7.35(5H,m),7.39-7.50(3H,m),7.56-7.68(4H,m),8.67-8.74(2H,m).
実施例148
4-{[3-(2-ブロモフェニル)-5-(メトキシメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
 参考例133で合成した(2E)-1-(2-ブロモフェニル)-4-メトキシ-3-メチルブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-1-(2-ブロモフェニル)-4-メトキシ-3-メチルブタ-2-エン-1-オン混合物1.60g(5.95mmol)およびヒドラジン水和物595mg(11.9mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下60℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を1-メチル-2-ピロリドン(10mL)に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩1.27g(7.1mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた溶液に加え、室温で16時間攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、表題化合物1.20g(54%)を得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.63(3H,s),3.25-3.40(4H,m),3.55-3.70(2H,m),4.11(1H,d,J=9.4Hz),7.31-7.41(1H,m),7.42-7.50(1H,m),7.54-7.63(3H,m),7.71(1H,d,J=7.9Hz),8.60-8.73(2H,m).
実施例149
4-{[5-(メトキシメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
 参考例134で合成した(2E)-4-メトキシ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4-メトキシ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン混合物1.05g(5.14mmol)およびヒドラジン水和物515mg(10.3mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下60℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を1-メチル-2-ピロリドン(10mL)に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩1.10g(6.17mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた溶液に加え、室温で6時間攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、4-{[5-(メトキシメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン470mgを無色の無定形固体として得た。続いて、酢酸エチルに溶解後、4規定塩酸酢酸エチルを加え、得られた固体をろ別して、表題化合物360mg(19%)を黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.65(3H,s),2.21(3H,s),3.27-3.37(4H,m),3.52-3.67(2H,m),4.11(1H,d,J=9.4Hz),7.20-7.40(3H,m),7.44-7.56(1H,m),7.88(2H,d,J=6.4Hz),8.86(2H,d,J=6.4Hz).
実施例151
4-{[5-(メトキシメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
 参考例134で合成した(2E)-4-メトキシ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4-メトキシ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン混合物300mg(1.47mmol)およびヒドラジン水和物147mg(2.94mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、窒素雰囲気下で3時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルおよび飽和食塩水で希釈した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を1-メチル-2-ピロリドン(10mL)に溶解し、別途調製した溶液(ピリミジン-4-カルボン酸182mg(1.47mmol)をTHF(25mL)に懸濁後、塩化オキザリル0.128mL(1.47mmol)およびDMF(0.05mL)を加えて室温で3時間攪拌した溶液)にゆっくり加えた。反応液を室温で2時間攪拌した後、飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題化合物38mg(8%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.64(3H,s),2.05(3H,s),3.22-3.31(1H,m),3.36(3H,s),3.57(1H,d,J=6.4Hz),3.60-3.65(1H,m),4.09(1H,d,J=9.4Hz),7.16-7.36(3H,m),7.41-7.50(1H,m),7.55-7.64(1H,m),8.93(1H,d,J=5.3Hz),9.24(1H,d,J=1.1Hz).
実施例152
4-{[5-(メトキシメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
 実施例149に記載の方法で合成した4-{[5-(メトキシメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジンのラセミ体(180mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=900/100)にて分取し、保持時間の小さい画分を濃縮して表題化合物87mgを得た。
実施例153
4-{[5-(メトキシメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
 実施例149に記載の方法で合成した4-{[5-(メトキシメチル)-5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジンのラセミ体(180mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=900/100)にて分取し、保持時間の大きい画分を濃縮して表題化合物81mgを得た。
実施例154
{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
 参考例102で合成した4-{[3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジンおよび[5-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用いて実施例134と同様の操作に付して表題化合物を無色結晶として得た(収率30%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.75(3H,s),3.43(1H,d,J=18.5Hz),3.85(1H,d,J=18.5Hz),4.33-4.54(2H,m),5.13-5.21(1H,m),6.56-6.99(1H,m),7.32(1H,td,J=8.5,2.6Hz),7.50(1H,dd,J=10.2,2.6Hz),7.60-7.66(2H,m),7.70(1H,dd,J=8.7,6.0Hz),8.69-8.77(2H,m).
実施例155
2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
 参考例103で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-フルオロピリジンを用いて実施例135と同様の操作に付して表題化合物を無色結晶として得た(収率16%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.04(3H,s),3.80(1H,d,J=18.9Hz),4.05(1H,d,J=18.9Hz),7.54(1H,t,J=5.3Hz),7.61-7.73(1H,m),7.73-7.98(3H,m),8.50(1H,d,J=4.9Hz),8.61(1H,s).
実施例156
4-{[5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
 参考例135で合成した(2E)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オンおよび(2Z)-4,4,4-トリフルオロ-3-メチル-1-(2-メチルフェニル)ブタ-2-エン-1-オン混合物1.00g(4.38mmol)およびヒドラジン水和物439mg(8.76mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下60℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を1-メチル-2-ピロリドン(10mL)に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩936mg(5.26mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた溶液に加え、室温で4時間攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題化合物903mg(59%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.02(3H,s),2.21(3H,s),3.71(1H,d,J=18.5Hz),3.92(1H,d,J=18.5Hz),7.22-7.40(3H,m),7.52-7.60(3H,m),8.67-8.73(2H,m).
実施例157
[5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル]メチル アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
 参考例136で合成した(2E)-2-メチル-4-(2-メチルフェニル)-4-オキソブタ-2-エン-1-イル アセタートおよび(2Z)-2-メチル-4-(2-メチルフェニル)-4-オキソブタ-2-エン-1-イル アセタート混合物1.50g(6.46mmol)およびヒドラジン水和物388mg(7.75mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下60℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を1-メチル-2-ピロリドン(10mL)に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩1.38g(7.75mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた溶液に加え、室温で4時間攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%~80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、145mg(6%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.72(3H,s),1.98(3H,s),2.26(3H,s),3.37(1H,d,J=17.7Hz),3.58(1H,d,J=18.1Hz),4.31(1H,d,J=11.3Hz),4.78(1H,d,J=10.9Hz),7.21-7.38(3H,m),7.47-7.52(1H,m),7.53-7.58(2H,m),8.63-8.71(2H,m).
実施例158
[5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
 実施例157で合成した[5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-イル]メチル アセタート213mg(0.606mmol)をエタノール(3mL)/THF(0.5mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、44mg(23%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.60(3H,s),2.24(3H,s),3.15-3.35(1H,m),3.52(1H,dd,J=11.0,6.1Hz),3.62(1H,d,J=17.8Hz),4.20(1H,dd,J=11.2,5.9Hz),5.21(1H,t,J=5.9Hz),7.19-7.37(3H,m),7.44-7.53(1H,m),7.53-7.61(2H,m),8.60-8.71(2H,m).
実施例159
2-[5-(メトキシメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
 窒素雰囲気下、実施例148で合成した4-{[3-(2-ブロモフェニル)-5-(メトキシメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン810mg(2.09mmol)、シアン化亜鉛135mg(1.15mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)120mg(0.104mmol)をDMF(10mL)に懸濁した溶液を130℃で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよびアンモニア水で希釈した後、有機層を分離し、続いてアンモニア水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、粗精製物として、目的の表題化合物を得た。続いて、得られた粗精製物を酢酸エチルに溶解後、1N塩酸で抽出した。得られた水層を、重曹水で中和した後、酢酸エチルで抽出し、減圧下濃縮した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、377mg(54%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.66(3H,s),3.25-3.40(4H,m),3.55-3.70(2H,m),4.13(1H,d,J=9.4Hz),7.54-7.70(3H,m),7.72-7.83(2H,m),7.91(1H,d,J=7.9Hz),8.53-8.71(2H,m).
実施例160
3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-1,2-ジアザスピロ[4.4]ノナ-2-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
 参考例137で合成した2-シクロペンチリデン-1-(2-メチルフェニル)エタノン850mg(4.24mmol)およびヒドラジン水和物425mg(8.49mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下60℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を1-メチル-2-ピロリドン(10mL)に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩907mg(5.09mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた溶液に加え、室温で4時間攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、574mg(42%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.62-1.84(4H,m),1.85-2.02(2H,m),2.26(3H,s),2.57-2.74(2H,m),3.47(2H,s),7.18-7.38(3H,m),7.46-7.60(3H,m),8.61-8.71(2H,m).
実施例161
3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-1,2-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
 参考例138で合成した2-シクロヘキシリデン-1-(2-メチルフェニル)エタノン1.00g(4.67mmol)およびヒドラジン水和物467mg(9.33mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下60℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を1-メチル-2-ピロリドン(10mL)に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩997mg(5.60mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた溶液に加え、室温で4時間攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、310mg(20%)を淡褐色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.14-1.32(1H,m),1.35-1.56(2H,m),1.61-1.84(5H,m),2.22(3H,s),2.56-2.75(2H,m),3.41(2H,s),7.16-7.38(3H,m),7.47-7.55(2H,m),7.55-7.63(1H,m),8.60-8.70(2H,m).
実施例162
3-(2-メチルフェニル)-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-8-オキサ-1,2-ジアザスピロ[4.5]デカ-2-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
 参考例139で合成した1-(2-メチルフェニル)-2-(テトラヒドロ-4H-ピラン-4-イリデン)エタノン1.60g(7.40mmol)およびヒドラジン水和物741mg(14.8mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下60℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルおよび水で希釈した後、有機層を分離し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を1-メチル-2-ピロリドン(10mL)に溶解し、イソニコチノイルクロリド塩酸塩1.58g(8.88mmol)をTHF(10mL)に懸濁させた溶液に加え、室温で4時間攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、562mg(23%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.65(2H,d,J=12.8Hz),2.24(3H,s),2.92(2H,td,J=12.8,4.9Hz),3.43-3.61(4H,m),3.96(2H,dd,J=11.7,4.5Hz),7.20-7.39(3H,m),7.50-7.65(3H,m),8.61-8.71(2H,m).
実施例164
7-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-8-メチル-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
 参考例143で合成した(7-クロロ-8-メチル-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-5-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン150mg(0.569mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)32.9mg(0.028mmol)および(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸103mg(0.626mmol)をアセトニトリル(2mL)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.85mL)に懸濁し、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~80%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題化合物70mg(36%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.12(3H,d,J=7.5Hz),1.70-1.90(1H,m),1.94-2.10(1H,m),2.11-2.30(4H,m),2.32-2.47(1H,m),3.05(1H,q,J=9.8Hz),3.32-3.45(1H,m),3.92(1H,q,J=7.5Hz),7.07-7.21(2H,m),7.45-7.68(3H,m),8.66(2H,d,J=6.0Hz).
実施例165
{2-[8-メチル-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
 参考例143で合成した(7-クロロ-8-メチル-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-5-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン150mg(0.569mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)32.9mg(0.028mmol)および[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸102mg(0.626mmol)をアセトニトリル(2mL)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.85mL)に懸濁し、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題化合物112mg(59%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.14(3H,d,J=7.2Hz),1.68-1.90(1H,m),1.92-2.27(2H,m),2.29-2.47(1H,m),3.05(1H,q,J=9.8Hz),3.34-3.44(1H,m),3.95(1H,q,J=7.2Hz),4.29-4.42(1H,m),4.43-4.56(1H,m),5.04(1H,t,J=5.5Hz),7.29-7.49(2H,m),7.53-7.68(4H,m),8.68(2H,d,J=6.0Hz).
実施例166
2-[8-メチル-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
 参考例143で合成した(7-クロロ-8-メチル-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-5-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン150mg(0.569mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)32.9mg(0.028mmol)および2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル391mg(1.71mmol)をアセトニトリル(2mL)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.85mL)に懸濁し、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分攪拌した。反応液を飽和重曹水および酢酸エチルで希釈した後、有機層を分離し、有機層を1規定塩酸で逆抽出した。得られた抽出液を酢酸エチルで洗浄後、飽和重曹水を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで再抽出した。得られた有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、表題化合物28mg(15%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.19(3H,d,J=7.6Hz),1.72-1.91(1H,m),1.95-2.10(1H,m),2.13-2.30(1H,m),2.35-2.48(1H,m),3.04-3.21(1H,m),3.25-3.41(1H,m),4.03(1H,q,J=7.2Hz),7.58-7.71(3H,m),7.78-7.99(3H,m),8.64(2H,d,J=6.1Hz).
実施例167
1-[8-メチル-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
 参考例143で合成した(7-クロロ-8-メチル-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-5-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン150mg(0.569mmol)、4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール塩酸塩166mg(0.626mmol)およびジイソプロピルエチルアミン0.40mL(2.28mmol)を1-メチル-2-ピロリドン(3mL)に溶解し、170℃で16時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、表題化合物73mg(31%)を無色アモルファスとして得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.11(3H,d,J=6.8Hz),1.22-1.60(5H,m),1.60-1.81(1H,m),1.85-2.06(2H,m),2.17-2.34(1H,m),2.66-2.90(3H,m),3.01-3.19(2H,m),3.24-3.31(2H,m),3.41-3.58(1H,m),4.91(1H,s),7.22(1H,dd,J=7.0,5.5Hz),7.29(1H,d,J=8.0Hz),7.54(2H,d,J=5.7Hz),7.63-7.76(1H,m),8.46(1H,d,J=3.8Hz),8.59(2H,d,J=6.1Hz).
実施例168
4-ベンジル-1-[8-メチル-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル]ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
 参考例143で合成した(7-クロロ-8-メチル-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-5-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン150mg(0.569mmol)、4-ベンジルピペリジン-4-オール120mg(0.626mmol)およびジイソプロピルエチルアミン0.40mL(2.28mmol)を1-メチル-2-ピロリドン(3mL)に溶解し、170℃で16時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン~100%酢酸エチル)で精製し、表題化合物100mg(42%)を淡黄色アモルファスとして得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.11(3H,d,J=7.2Hz),1.22-1.55(4H,m),1.57-2.06(3H,m),2.13-2.37(1H,m),2.62-2.85(3H,m),2.95-3.16(2H,m),3.35-3.42(3H,m),3.42-3.58(1H,m),4.41(1H,s),7.09-7.32(5H,m),7.50-7.61(2H,m),8.59(2H,d,J=6.1Hz).
実施例169
8-メチル-7-(2-メチルフェニル)-5-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
 参考例143で合成した(7-クロロ-8-メチル-5,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-5-イル)(ピリジン-4-イル)メタノンおよび(2-メチルフェニル)ボロン酸を実施例166と同様の操作に付して表題化合物を無色アモルファスとして得た(収率45%)。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.13(3H,d,J=7.2Hz),1.69-2.22(3H,m),2.23(3H,s),2.30-2.47(1H,m),2.93-3.17(1H,m),3.37-3.45(1H,m)3.92(1H,q,J=7.2Hz),7.21-7.38(3H,m),7.48-7.65(3H,m),8.66(2H,d,J=6.1Hz).
 以下実施例170~実施例512を表2-8~表2-42に示す。
 実施例50と同様な操作により、実施例170~実施例317、実施例353~実施例477に記載の化合物を合成した。
 実施例44と同様な操作により、実施例318~実施例352、実施例478~実施例512に記載の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000317
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000318
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000319
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000320
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000321
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000322
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000323
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000324
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000325
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000326
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000327
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000328
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000329
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000330
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000331
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000332
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000333
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000334
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000335
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000336
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000337
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000338
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000339
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000340
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000341
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000342
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000343
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000344
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000345
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000346
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000347
 
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000349
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000350
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000351
 
実施例513
{4-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸182mg(1.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.05mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL)の混合物を1時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物195mg(63%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.69(6H,s),3.32(2H,s),4.52(2H,d,J=6.0Hz),5.28(1H,t,J=6.0Hz),7.36(2H,d,J=8.1Hz),7.56(2H,d,J=8.1Hz),7.61(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.69(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,310(M+1).融点139-141℃.
実施例514
4-{[5,5-ジメチル-3-(2-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
 参考例126で合成した4-{[3-クロロ-5,5-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン209mg(0.68mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチルフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン224mg(1.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)263mg(0.23mmol)、およびリン酸三カリウム218mg(1.0mmol)を含むDMF溶液(0.5mL)を80℃で30分間加熱した後、100℃で10分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物116mg(7%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.75(3H,s),2.03(3H,d,J=0.21Hz),2.37(3H,s),3.91(1H,q,J=9.3Hz),7.23-7.31(4H,m),7.54(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.68(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,362(M+1).融点119-121℃.
実施例515
{3-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸182mg(1.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.05mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL)の混合物を1時間還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物215mg(70%)を淡黄色油状物として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.69(6H,s),3.32(2H,s),4.50(2H,d,J=5.4Hz),5.26(1H,t,J=5.4Hz),7.37-7.55(4H,m),7.60(2H,d,J=6.0Hz),8.69(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,310(M+1).
実施例516
4-({3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル}カルボニル)ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
 参考例77で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン239mg(1.0mmol)、[4-(ベンジルオキシ)フェニル]ボロン酸274mg(1.20mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.05mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL)の混合物を1時間還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(25%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物65mg(17%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.69(6H,s),3.30(2H,s),5.13(2H,s),7.03(2H,d,J=9.0Hz),7.30-7.45(7H,m),7.62(1H,d,J=4.8Hz),8.93(1H,d,J=4.8Hz),9.24(1H,s).LC-MS,387(M+1).融点167-169℃.
実施例517
2-[4,5,5-トリメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
 参考例120で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン252mg(1.0mmol)、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル458mg(2.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)385mg(0.33mmol)、およびリン酸三カリウム318mg(1.5mmol)を含むDMF溶液(2.0mL)を100℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物27mg(8%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.09(3H,d,J=7.5Hz),1.62(6H,s),3.67(1H,q,J=7.5Hz),7.61-7.63(3H,m),7.79-7.81(2H,m),7.93(1H,d,J=7.8Hz),8.61-8.63(2H,m).LC-MS,319(M+1).融点103-105℃.
実施例518
{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
 実施例85で合成した{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール500mg(1.6mmol)と水素化ナトリウム46mg(60% in oil、1.2mmol)を含むDMF溶液(7mL)を1時間攪拌した。得られた混合物にシアン化ナトリウム170mg(3.5mmol)加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物29mg(6%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),3.30(2H,s),3.78(2H,s),7.40-7.43(4H,m),7.54(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.72(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,319(M+1).融点162-163℃.
実施例519
4-{[3-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、4-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸182mg(1.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.05mmol)を含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(1.5mL)の混合物を1時間還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物215mg(70%)を淡黄色油状物として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),2.30(3H,s),3.22(2H,s),7.03-7.24(3H,m),7.57(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.67(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,329(M+1).
実施例520
{4-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン292mg(1.0mmol)、6-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール228mg(1.5mmol)、トリエチルアミン304mg(3.0mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)347mg(0.30mmol)を含むアセトニトリル(2mL)溶液をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて100℃で30分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物32mg(8%)を淡黄色アモルファスとして得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.99(3H,s),3.68(1H,d,J=18.6Hz),3.98(1H,d,J=18.6Hz),4.34(2H,d,J=5.4Hz),5.16(1H,t,J=5.4Hz),7.27-7.34(1H,m),7.45(1H,dd,J=2.7,8.1Hz),7.55(2H,d,J=4.2Hz),7.64-7.69(1H,m),8.70(2H,d,J=4.2Hz).LC-MS,382(M+1).
実施例522
(4-フルオロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
 参考例103で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-フルオロピリジン310mg(1.0mmol)、6-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール167mg(1.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)347mg(0.30mmol)およびリン酸三カリウム233mg(1.1mmol)を含むDMF(2mL)溶液をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて100℃で30分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物18mg(5%)を淡黄色アモルファスとして得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.01(3H,s),3.76(1H,d,J=18.6Hz),4.03(1H,d,J=18.6Hz),4.12-4.21(2H,m),5.14(1H,brs),7.29-7.70(4H,m),8.57(1H,d,J=4.8Hz),8.72(1H,s).LC-MS,400(M+1).融点101-103℃.
実施例523
2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
 参考例102で合成した4-{[3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン547mg(2.0mmol)、4-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル741mg(3.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)770mg(0.66mmol)および炭酸セシウム977mg(3.0mmol)を含むDMF(4mL)溶液を100℃で2時間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物137mg(19%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.87(3H,s),3.22(1H,d,J=18.3Hz),3.94(1H,d,J=18.3Hz),6.76(1H,t,J=57.3Hz),7.19-7.25(1H,m),7.60(1H,dd,J=1.8,9.0Hz),7.73(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),7.78(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),8.75(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,359(M+1).融点223-225℃.
実施例524
{5-クロロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン292mg(1.0mmol)、5-クロロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール253mg(1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)358mg(0.33mmol)および炭酸セシウム489mg(1.5mmol)を含むDMF(4mL)溶液を100℃で2時間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物55mg(14%)を淡黄色アモルファスとして得た。
H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.00(3H,s),3.69(1H,d,J=18.6Hz),3.95(1H,d,J=18.6Hz),4.34-4.38(2H,m),5.32(1H,t,J=5.7Hz),7.42(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),7.56(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),7.61(1H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,d,J=2.1Hz),8.71(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,399(M+1).融点131-133℃.
実施例525
5-クロロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン292mg(1.0mmol)、参考例113で合成した5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル395mg(1.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)385mg(0.33mmol)および炭酸セシウム489mg(1.5mmol)を含むDMF(4mL)溶液を100℃で2時間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物38mg(10%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.03(3H,s),3.76(1H,d,J=18.9Hz),3.99(1H,d,J=18.9Hz),7.61(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),7.83(1H,d,J=8.7Hz),7.90(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),8.11(1H,d,J=2.1Hz),8.64(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,394(M+1).融点131-133℃.
実施例526
(5-フルオロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
 参考例76で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン511mg(2.00mmol)、5-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール334mg(2.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)116mg(0.10mmol)、およびリン酸三カリウム467mg(2.2mmol)を含むDMF(8mL)溶液を110℃で1時間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物166mg(24%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.68(6H,s),3.42(2H,s),4.23(2H,d,J=2.7Hz),5.22(1H,t,J=2.7Hz),7.13-7.19(1H,m),7.37-7.42(1H,m),7.51-7.56(2H,m),8.53(1H,d,J=4.5Hz),8.67(1H,s).LC-MS,346(M+1).融点123-125℃.
実施例527
5-クロロ-2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン475mg(2.0mmol)、参考例113で合成した5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル791mg(3.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)693mg(0.6mmol)を含むDMF(2mL)溶液およびリン酸三カリウム467mg(2.2mmol)の混合物を100℃で30分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物174mg(26%)を淡黄色アモルファスとして得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.81(6H,s),3.36(2H,s),7.55(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),7.62(1H,dd,J=0.6,8.7Hz),7.65(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),7.70(1H,dd,J=0.6,2.1Hz),8.70(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,340(M+1).
実施例528
5-クロロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
 参考例76で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン511mg(2.00mmol)、参考例113で合成した5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル791mg(3.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)693mg(0.60mmol)、およびリン酸三カリウム467mg(2.2mmol)を含むDMF(2mL)溶液をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて100℃で30分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィー(10%~50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物155mg(22%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.71(6H,s),3.45(2H,s),7.50(1H,t,J=4.8Hz),7.78(1H,d,J=8.7Hz),7.86(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),8.02(1H,d,J=2.4Hz),8.45(1H,d,J=4.8Hz),8.57(1H,s).LC-MS,358(M+1).融点131-133℃.
実施例529
1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-1H-ピロール-2-カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン475mg(2.0mmol)を水素化ナトリウム120mg(60% in oil、3.0mmol)と1H-ピロール-2-カルボニトリル276mg(3.0mmol)を含むDMF溶液(4mL)と混合し、50℃で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物536mg(91%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.85(6H,s),3.43(2H,s),6.37(1H,dd,J=3.0,3.3Hz),7.02(1H,dd,J=1.8,3.3Hz),7.20(1H,dd,J=1.8,3.0Hz),7.64(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.70(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,294(M+1).融点146-148℃.
実施例530
{1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-1H-ピロール-2-イル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)を水素化ナトリウム60mg(60% in oil、1.5mmol)と1H-ピロール-2-カルバルデヒド143mg(1.5mmol)を含むDMF溶液(4mL)と混合し、50℃で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を水素化ホウ素ナトリウム145mg(3.9mmol)を含むメタノール溶液(4mL)と混合し、3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物55mg(18%)を淡黄色アモルファスとして得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.76(6H,s),3.40(1H,d,J=17.7Hz),3.54(1H,d,J=17.7Hz),4.69(2H,d,J=4.8Hz),4.83(1H,d,J=4.8Hz),6.10-6.20(2H,m),6.99-7.01(1H,m),7.52(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.64(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,299(M+1).
実施例531
1-{1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-1H-ピロール-2-イル}エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン713mg(3.0mmol)を水素化ナトリウム180mg(60% in oil、4.5mmol)と1-(1H-ピロール-2-イル)エタノン491mg(4.5mmol)を含むDMF溶液(4mL)と混合し、50℃で3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物880mg(95%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.60(6H,s),2.16(3H,s),3.27(2H,s),7.26-7.47(5H,s),8.57(2H,d,J=6.0Hz).LC-MS,311(M+1).融点103-105℃.
実施例532
4-{[3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン-8-イル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン238mg(1.0mmol)、8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-エン293mg(1.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むDMF(4mL)溶液およびリン酸三カリウム233mg(1.1mmol)の混合物を100℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで固体化し、表題化合物59mg(17%)を淡黄色油状物として得た。
H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.70(6H,s),2.45-2.54(4H,m),2.94(2H,s),4.00(4H,s),4.08-4.16(2H,m),5.95-5.99(1H,m),7.62(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.65(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,342(M+1).
実施例533
1-{1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-1H-ピロール-2-イル}エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
 実施例531で合成した1-{1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-1H-ピロール-2-イル}エタノン400mg(1.3mmol)を水素化ホウ素ナトリウム146mg(3.9mmol)を含むメタノール溶液(4mL)と混合し、3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物356mg(88%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.14(3H,d,J=6.0Hz),1.71(6H,s),3.41(1H,d,J=17.7Hz),3.54(1H,d,J=17.7Hz),4.70(1H,d,J=4.8Hz),4.79-4.87(1H,m),6.14-6.20(2H,m),6.99-7.01(1H,m),7.52(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.64(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,313(M+1).融点149-151℃.
実施例534
4-({5,5-ジメチル-3-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル}カルボニル)ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン475mg(2.0mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン572mg(2.0mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)116mg(0.10mmol)を含むアセトニトリル(20mL)溶液および1.0M炭酸ナトリウム(15mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(75%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物371mg(51%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.79(6H,s),3.27(2H,s),3.78(2H,q,J=1.5,4.5Hz),7.34-7.39(4H,m),7.47(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),8.68(2H,dd,J=1.5,4.5Hz).LC-MS,362(M+1).融点114-116℃.
実施例535
{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリミジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
 参考例77で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリミジン239mg(1.0mmol)、5-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール167mg(1.1mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)58mg(0.050mmol)を含むアセトニトリル(20mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(15mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルによるシリカゲルクロマトグラフィー(75%~100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、表題化合物105mg(32%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.69(6H,s),3.39(2H,s),4.20(2H,d,J=5.4Hz),5.16(1H,t,J=5.1Hz),7.16(1H,td,J=1.8,8.4Hz),7.39(1H,dd,J=1.8,10.8Hz),7.53(1H,dd,J=5.4,8.1Hz),7.66(1H,dd,J=1.5,5.1Hz),8.95(1H,d,J=5.1Hz),9.25(1H,d,J=1.5Hz).LC-MS,329(M+1).融点110-112℃.
実施例536
5-フルオロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
 参考例96で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン430mg,5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル590mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム800mgおよびリン酸カリウム510mgをN,N-ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で薄め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水5ml,飽和食塩水5mlで洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮したのち、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物150mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.08(3H,d,J=7.5Hz),1.61(3H,s)1.64(3H,s),3.71(1H,q,J=7.5Hz),7.47-7.55(1H,m),7.64-7.74(1H,m),7.80-7.93(2H,m),8.43-8.50(1H,m),8.58(1H,s).LC-MS,355(M+1).融点99-100℃.元素分析C1916として、計算値(%)、C,64.40;H,4.55;N,15.81;実測値(%)、C,64.41;H,4.56;N,15.67.
実施例538
4-ベンジル-1-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
 参考例96で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジンを用いて、実施例141と同様にして表題化合物100mgを得た。LC-MS,425(M+1).
実施例539
1-(2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)エタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
 参考例96で合成した4-[(3-クロロ-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジンを用いて、実施例138と同様にして表題化合物120mgを得た。LC-MS,354(M+1).
実施例540
2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルを用いて、実施例536と同様にして、表題化合物100mを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.08(3H,d,J=7.2Hz),1.62(3H,s),1.64(3H,s),3.72(1H,q,J=7.2Hz),7.51(1H,t,J=5.3Hz),7.58-7.66(1H,m),7.74-7.81(2H,m),7.84-7.91(1H,m),8.43-8.51(1H,m),8.58(1H,s).LC-MS,337(M+1).融点150-151℃.元素分析C1917OFとして、計算値(%)、C,67.84;H,5.09;N,16.66;実測値(%)、C,67.90;H,5.10;N,16.60.
実施例541
1-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン240mgおよび4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-オール二塩酸塩400mgをジイソプロピルエチルアミン3mlおよびN,N-ジメチルアセトアミド5mlに溶解し、マイクロウェーブ照射下150℃にて30分攪拌した。反応液を水3mlで薄め、酢酸エチル10mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物200mgを得た。H-NMR(300MHz,CDCl)δ:1.47-1.63(4H,m),1.98-2.08(3H,m),2.81-2.96(3H,m),3.21-3.49(5H,m),6.16(1H,s),7.08-7.14(1H,m),7.16-7.24(1H,m),7.60-7.72(3H,m),8.46-8.52(1H,m),8.58-8.68(2H,m).LC-MS,448(M+1).融点71-72℃.
実施例542
(5-フルオロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-4,5,5-トリメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
 [4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用いて、実施例137と同様にして表題化合物300mを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.02(3H,d、J=7.2Hz),1.58(3H,s),1.62(3H,s),3.64(1H,q,J=7.2Hz),4.20(1H,d,J=16.0Hz),4.37(1H,d,J=16.0Hz),5.23(1H,brs),7.11-7.26(1H,m),7.32-7.46(1H,m),7.50-7.66(2H,m),8.49-8.58(1H,m),8.66(1H,s).融点85-86℃.元素分析C1919として、計算値(%)、C,63.50;H,5.33;N,11.69;実測値(%)、C,63.69;H,5.43;N,11.65.
実施例545
2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン310mg,2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル400mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム200mgおよびリン酸カリウム200mgをN,N-ジメチルホルムアミド3.0mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水3mlで薄め、酢酸エチル10mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物30mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.04(3H,s),3.79(1H,d,J=18.5Hz),3.99(1H,d,J=18.5Hz),7.62-7.71(3H,m),7.76-7.88(2H,m),7.91-7.97(1H,m),8.64-8.70(2H,m).LC-MS,359(M+1).融点147-148℃.元素分析C1813OFとして、計算値(%)、C,60.34;H,3.66;N,15.64;実測値(%)、C,60.32;H,3.71;N,15.55.
実施例547
{2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
 実施例134で合成した{2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールのラセミ体(600mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=500/500)にて分取し、保持時間の小さい画分を濃縮して表題化合物280mgを得た。
実施例548
{2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
 実施例134で合成した{2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールのラセミ体(600mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=500/500)にて分取し、保持時間の大きい画分を濃縮して表題化合物270mgを得た。
実施例549
2-{5-メチル-1-[(1-オキシドピリジン-4-イル)カルボニル]-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
 実施例575で合成した(-)-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル(1000mg)を酢酸エチル(10ml)に溶解し3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(830mg)を加え、室温にて12時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物(730mg)を得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)ppmδ:2.20(3H,s),3.70-3.83(1H,m),3.94-4.05(1H,m),7.65-7.74(1H,m),7.78-7.92(4H,m),7.96-8.00(1H,m),8.18-8.25(2H,m).LC-MS,375(M+1).融点206-207℃.元素分析C1813として、計算値(%)、C,57.76;H,3.50;N,14.97;実測値(%)、C,57.68;H,3.51;N,14.97.
実施例550
5-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン535mg,5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル900mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム635mgおよびリン酸三カリウム460mgをN,N-ジメチルホルムアミド3.0mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水3mlで薄め、酢酸エチル10mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物100mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.03(3H,s),3.77(1H,d,J=19.0Hz),3.99(1H,d,J=19.0Hz),7.57-7.67(2H,m),7.68-7.80(1H,m),7.87-7.94(1H,m),7.94-8.01(1H,m),8.62-8.70(2H,m).LC-MS,377(M+1).融点178-179℃.元素分析C1812OFとして、計算値(%)、C,57.45;H,3.21;N,14.89;実測値(%)、C,57.57;H,3.33;N,14.78.
実施例551
4-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン400mg、4-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル500mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム475mgおよびリン酸三カリウム300mgをN,N-ジメチルホルムアミド3.0mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水3mlで薄め、酢酸エチル10mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物80mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.13(3H,s),3.50(1H,d,J=18.5Hz),3.90(1H,d,J=18.5Hz),7.21-7.30(1H,m),7.32-7.43(1H,m),7.61-7.70(2H,m),7.72-7.84(1H,m),8.70-8.81(2H,m).LC-MS,377(M+1).融点190-191℃.元素分析C1812OFとして、計算値(%)、C,57.45;H,3.21;N,14.89;実測値(%)、C,57.58;H,3.25;N,14.95.
実施例552
(5-フルオロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
 参考例103で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-フルオロピリジン、および[4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用いて、実施例137と同様にして表題化合物200mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.01(3H,s),3.79(1H,d,J=19.0Hz),3.99(1H,d,J=19.0Hz),4.14(1H,dd,J=17.5,6.1Hz),4.26(1H,dd,J=17.5,6.0Hz),5.27(1H,dd,J=6.1,6.0Hz),7.14-7.25(1H,m),7.38-7.47(1H,m),7.55-7.71(2H,m),8.54-8.62(1H,m),8.72(1H,s).LC-MS,400(M+1).融点155-156℃.元素分析C1814として、計算値(%)、C,54.14;H,3.53;N,10.12;実測値(%)、C,52.54;H,3.76;N,9.77.
実施例553
5-フルオロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
 参考例103で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-フルオロピリジンおよび4-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルを用いて、実施例545と同様にして表題化合物100mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.03(3H,s),3.71-3.86(1H,m),3.97-4.16(1H,m),7.49-7.61(1H,m),7.66-7.80(1H,m),7.81-7.96(2H,m),8.45-8.54(1H,m),8.61(1H,s).LC-MS,395(M+1).融点112-113℃.元素分析C1811OFとして、計算値(%)、C,54.83;H,2.81;N,14.21;実測値(%)、C,54.72;H,2.93;N,13.98.
実施例554
{5-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
 実施例136で合成した{5-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールのラセミ体(150mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=500/500)にて分取し、保持時間の小さい画分を濃縮して表題化合物70mgを得た。
実施例555
{5-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
 実施例136で合成した{5-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールのラセミ体(150mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=500/500)にて分取し、保持時間の大きい画分を濃縮して表題化合物70mgを得た。
実施例556
{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
 参考例102で合成した4-{[3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン2.5gおよび[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸2.7g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム3.2gおよびリン酸三カリウム1.95gをN,N-ジメチルホルムアミド25mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水30mlで薄め、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物1.2gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.76(3H,s),3.43(1H,d,J=18.5Hz),3.83(1H,d,J=18.5Hz),4.37-4.61(2H,m),5.11(1H,t,J=5.3Hz),6.54-7.00(1H,m),7.32-7.40(1H,m),7.44-7.53(1H,m),7.58-7.75(4H,m),8.69-8.79(2H,m).LC-MS,346(M+1).融点117-118℃.元素分析C1817として、計算値(%)、C,62.60;H,4.96;N,12.17;実測値(%)、C,62.56;H,4.96;N,12.12.
実施例557
{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
 参考例102で合成した4-{[3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン2.5gおよび5-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール2.7g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム3.2gおよびリン酸三カリウム1.95gをN,N-ジメチルホルムアミド25mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水30mlで薄め、酢酸エチル100mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物1.8gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.76(3H,s),3.42(1H,d,J=18.8Hz),3.83(1H,d,J=18.8Hz),4.36-4.58(2H,m),5.29-5.37(1H,m),6.55-6.99(1H,m),7.14-7.26(1H,m),7.42-7.51(1H,m),7.60-7.66(2H,m),7.68-7.75(1H,m),8.70-8.78(2H,m).LC-MS,364(M+1).融点135-136℃.元素分析C1816として、計算値(%)、C,59.50;H,4.44;N,11.57;実測値(%)、C,59.50;H,4.48;N,11.49.
実施例558
2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
 参考例102で合成した4-{[3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン5.5gおよび2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル10.0g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム6.20gおよびリン酸三カリウム4.30gをN,N-ジメチルホルムアミド250mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水300mlで薄め、酢酸エチル500mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物2.8gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.79(3H,s),3.41-3.57(1H,m),3.83-3.98(1H,m),6.56-7.04(1H,m),7.64-7.71(1H,m),7.71-7.76(2H,m),7.77-7.85(1H,m),7.89(2H,s),8.64-8.71(2H,m).LC-MS,341(M+1).融点160-161℃.元素分析C1814OFとして、計算値(%)、C,63.53;H,4.15;N,16.46;実測値(%)、C,63.28;H,4.26;N,16.34.
実施例559
2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
 参考例102で合成した4-{[3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン5.5gおよび5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル10g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム7.0gおよびリン酸三カリウム4.30gをN,N-ジメチルホルムアミド250mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水300mlで薄め、酢酸エチル500mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物3.0gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.78(3H,s),3.40-3.55(1H,m),3.85-3.97(1H,m),6.59-7.02(1H,m),7.67-7.78(3H,m),7.91-8.03(2H,m),8.63-8.74(2H,m).LC-MS,359(M+1).融点193-194℃.元素分析C1813OFとして、計算値(%)、C,60.34;H,3.66;N,15.64;実測値(%)、C,59.57;H,3.74;N,15.24.
実施例560
5-クロロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
 参考例103で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-フルオロピリジン、および参考例113で合成した5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルを用いて、実施例137と同様な操作により表題化合物17mgを得た。LC-MS,411(M+1).
実施例561
(5-クロロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
 参考例103で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-3-フルオロピリジン、および5-クロロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールを用いて、実施例137と同様な操作により表題化合物20mgを得た。LC-MS,416(M+1).
実施例562
{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
 参考例102で合成した4-{[3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン、および[6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用いて、実施例556と同様な操作により表題化合物200mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.77(3H,s),3.23-3.33(1H,m),3.66-3.79(1H,m),4.37-4.47(1H,m),4.47-4.59(1H,m),5.26-5.34(1H,m),6.77(1H,t,J=57.0Hz),7.16-7.28(1H,m),7.39-7.55(2H,m),7.55-7.62(2H,m),8.67-8.74(2H,m).LC-MS,364(M+1).融点127-128℃.
実施例563
{3-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
 [6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用いて、実施例545と同様な操作により表題化合物200mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.02(3H,s),3.53-3.68(1H,m),3.69-3.83(1H,m),4.31-4.54(2H,m),5.24-5.34(1H,m),7.15-7.28(1H,m),7.37-7.60(4H,m),8.64-8.74(2H,m).LC-MS,382(M+1).融点96-97℃.元素分析C1815として、計算値(%)、C,56.70;H,3.96;N,11.02;実測値(%)、C,56.83;H,4.05;N,10.93.
実施例564
5-クロロ-2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
 参考例102で合成した4-{[3-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン6.0gおよび参考例113で合成した5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル4.0g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム7.1gおよびリン酸三カリウム4.40gをN,N-ジメチルホルムアミド250mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水300mlで薄め、酢酸エチル500mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物1.0gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.78(3H,s),3.47(1H,d,J=18.6Hz),3.89(1H,d,J=18.6Hz),6.80(1H,t,J=57.0Hz),7.71(2H,d,J=6.1Hz),7.90(2H,s),8.14(1H,s),8.68(2H,d,J=6.1Hz).LC-MS,375(M+1).融点144-145℃.元素分析C1813OClFとして、計算値(%)、C,57.89;H,3.50;N,14.95;実測値(%)、C,57.73;H,3.59;N,14.76.
実施例565
{5-クロロ-2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン10.0gおよび5-クロロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール7g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム700mgおよびリン酸三カリウム7.0gをN,N-ジメチルホルムアミド250mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水300mlで薄め、酢酸エチル500mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物10.0gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.68(6H,s),3.37(2H,s),4.43(2H,d,J=5.7Hz),5.26(1H,t,J=5.7Hz),7.37-7.45(1H,m),7.49-7.61(3H,m),7.64-7.73(1H,m),8.64-8.74(2H,m).LC-MS,344(M+1).融点163-164℃.元素分析C1818Clとして、計算値(%)、C,62.88;H,5.28;N,12.22;実測値(%)、C,62.73;H,5.39;N,12.11.
実施例566
{5-クロロ-2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
 参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジン300mgおよび5-クロロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オール300mg、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム70mgを含むアセトニトリル(2mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(2.2mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて150℃で30分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物を塩基性シリカゲルを用いたシリカゲルクロマトグラフィー(10%~60%メタノール/酢酸エチル)で精製し、表題化合物180mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.68(6H,s),3.37(2H,s),4.43(2H,d,J=5.7Hz),5.26(1H,t,J=5.7Hz),7.37-7.45(1H,m),7.49-7.61(3H,m),7.64-7.73(1H,m),8.64-8.74(2H,m).LC-MS,344(M+1).融点163-164℃.元素分析C1818Clとして、計算値(%)、C,62.88;H,5.28;N,12.22;実測値(%)、C,62.73;H,5.39;N,12.11.
実施例567
(5-クロロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
 参考例76で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジンを用いて、実施例565と同様にして表題化合物200mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.68(6H,s),3.42(2H,s),4.25(2H,d,J=5.3Hz),5.21(1H,t,J=5.3Hz),7.37-7.44(1H,m),7.47-7.52(1H,m),7.52-7.60(1H,m),7.65(1H,s),7.50-7.81(1H,m),8.68(1H,s).LC-MS,362(M+1).融点102-103℃.元素分析C1817ClFとして、計算値(%)、C,59.76;H,4.74;N,11.61;実測値(%)、C,59.44;H,4.77;N,11.49.
実施例568
4-ベンジル-1-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
 4-ベンジルピペリジン-4-オールを用いて、実施例541と同様にして表題化合物400mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.29-1.54(4H,m),1.91(3H,s),2.68(2H,s),2.99-3.16(2H,m),3.23(1H,d,J=17.5Hz),3.27-3.36(2H,m),3.43(1H,d,J=17.5Hz),4.42(1H,s),7.14-7.32(5H,m),7.51-7.61(2H,m),8.58-8.68(2H,m).LC-MS,447(M+1).融点206-207℃.元素分析C2325として、計算値(%)、C,61.87;H,5.64;N,12.55;実測値(%)、C,61.88;H,5.62;N,12.61.
実施例569
(3-フルオロ-2-{1-[(3-フルオロピリジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}フェニル)メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
 参考例76で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-3-フルオロピリジン、および[6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用いて、実施例565と同様にして表題化合物100mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.70(6H,s),3.30(2H,d,J=2.3Hz),4.35(2H,d,J=5.7Hz),5.20(1H,t,J=5.7Hz),7.13-7.23(1H,m),7.36-7.50(2H,m),7.51-7.57(1H,m),8.48-8.55(1H,m),8.64(1H,s).LC-MS,346(M+1).融点96-97℃.元素分析C1817として、計算値(%)、C,62.60;H,4.96;N,12.17;実測値(%)、C,62.53;H,4.70;N,12.18.
実施例570
{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000404
 [6-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用いて、実施例50と同様にして表題化合物300mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.68(6H,s),3.21-3.29(2H,m),4.46(2H,d,J=5.7Hz),5.22(1H,J=6.1Hz),7.14-7.26(1H,m),7.37-7.49(2H,m),7.52(2H,d,J=6.1Hz),8.65(2H,d,J=6.1Hz).LC-MS,328(M+1).融点124-125℃.元素分析C1818Fとして、計算値(%)、C,66.04;H,5.54;N,12.84;実測値(%)、C,66.07;H,5.54;N,12.91.
実施例571
2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000405
 実施例575で合成した(-)-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル(1000mg)を酢酸エチル3mlに溶解し、4N塩化水素-酢酸エチル溶液(1ml)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた固形物を減圧下乾燥し、表題化合物(700mg)を得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.06(3H,s),3.71-3.84(1H,m),3.97-4.11(1H,m),7.63-7.72(1H,m),7.78-7.97(5H,m),8.77-8.88(2H,m).LC-MS,359(M+1).融点229-230℃.元素分析C1814OClFとして、計算値(%)、C,54.76;H,3.57;N,14.19;Cl,8.98;F,14.44%;実測値(%)、C,54.69;H,3.72;N,14.11;Cl,8.95;F,14.31.
実施例572
{2-フルオロ-6-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000406
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン、および[3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用いて、実施例556と同様にして表題化合物200mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.00(3H,s),3.70(1H,d,J=18.5Hz),3.96(1H,d,J=18.5Hz),4.50-4.60(2H,m),4.66-4.73(1H,m),7.25-7.38(1H,m),7.38-7.67(4H,m),8.65-8.75(2H,m).LC-MS,382(M+1).融点155-156℃.元素分析C1815として、計算値(%)、C,56.70;H,3.96;N,11.02;実測値(%)、C,56.74;H,4.08;N,11.04.
実施例573
{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-6-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000407
 [3-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用いて、実施例50と同様にして表題化合物100mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.70(6H,s),3.37(3H,s),4.44-4.63(3H,m),7.23-7.33(1H,m),7.34-7.48(2H,m),7.59(2H,d,J=4.9Hz).LC-MS,328(M+1).融点163-164℃.元素分析C1818Fとして、計算値(%)、C,66.04;H,5.54;N,12.84;実測値(%)、C,66.08;H,5.53;N,12.84.
実施例574
(+)-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000408
 実施例545で合成した2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルのラセミ体(18.0g)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OJ、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/エタノール/tert-ブチルメチルエーテル=500/100/400)にて分取し、保持時間の小さい画分を濃縮して表題化合物7.2gを得た。比旋光度[α] 25124.2°(c=0.958,MeOH).
実施例575
(-)-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000409
 実施例545で合成した2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルのラセミ体(18.0g)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OJ、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/エタノール/tert-ブチルメチルエーテル=500/100/400)にて分取し、保持時間の大きい画分を濃縮して表題化合物7.5gを得た。比旋光度[α] 25-124.7°(c=0.985,MeOH).
実施例576
{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000410
 実施例556で合成した{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールのラセミ体(3000mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=700/300)にて分取し、保持時間の小さい画分を濃縮して表題化合物1490mgを得た。
実施例577
{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000411
 実施例556で合成した{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールのラセミ体(3000mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=700/300)にて分取し、保持時間の大きい画分を濃縮して表題化合物1480mgを得た。
実施例578
2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000412
 実施例558で合成した2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルのラセミ体(1240mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OJ、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/エタノール=700/300)にて分取し、保持時間の小さい画分を濃縮して表題化合物600mgを得た。
実施例579
2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000413
 実施例558で合成した2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルのラセミ体(1240mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OJ、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/エタノール=700/300)にて分取し、保持時間の大きい画分を濃縮して表題化合物600mgを得た。
実施例580
5-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000414
 実施例550で合成した5-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルのラセミ体(4590mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OJ、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/エタノール=500/500)にて分取し、保持時間の大きい画分を濃縮して表題化合物2160mgを得た。
実施例581
2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]チオフェン-3-カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000415
 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-3-カルバルデヒドを用いて、実施例50と同様にして表題化合物10mgを得た。LC-MS,314(M+1).
実施例582
3-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]チオフェン-2-カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000416
 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェン-2-カルバルデヒドを用いて、実施例50と同様にして表題化合物10mgを得た。LC-MS,314(M+1).
実施例583
{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000417
 実施例557で合成した{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロフェニル}メタノールのラセミ体(7200mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=700/300)にて分取し、保持時間の小さい画分を濃縮して表題化合物3250mgを得た。
実施例584
{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000418
 実施例557で合成した{2-[5-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロフェニル}メタノールのラセミ体(7200mg)をHPLC(カラム:CHIRALPAK AD(MF013)、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/2-プロパノール=700/300)にて分取し、保持時間の大きい画分を濃縮して表題化合物3160mgを得た。
実施例585
{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]チオフェン-3-イル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000419
 実施例582で合成した3-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]チオフェン-2-カルバルデヒド10mgをメタノール1.0mlに溶解し水素化ホウ素ナトリウム2.0mgを加えた。室温にて5分攪拌したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物6mgを得た。LC-MS,316(M+1).
実施例586
{3-クロロ-6-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000420
 参考例116で合成した5-クロロ-4-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールを用いて、実施例50と同様にして表題化合物1.0gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.70(6H,s),3.38(2H,s),4.56-4.65(2H,m),4.70-4.82(1H,m),7.37-7.45(1H,m),7.55-7.67(3H,m),8.19-8.72(2H,m).LC-MS,362(M+1).融点157-158℃.元素分析C1817ClFとして、計算値(%)、C,59.76;H,4.74;N,11.61;実測値(%)、C,59.97;H,4.75;N,11.74.
実施例587
{6-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-2,3-ジフルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000421
 4,5-ジフルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールを用いて、実施例50と同様にして表題化合物3.0gを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.70(6H,s),3.37(2H,s),4.56-4.65(2H,m),4.68-4.79(1H,m),7.36-7.53(2H,m),7.56-7.61(2H,m),8.62-8.70(2H,m).LC-MS,346(M+1).融点114-115℃.元素分析C1817として、計算値(%)、C,62.60;H,4.96;N,12.17;実測値(%)、C,62.66;H,4.99;N,12.19.
実施例588
{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-4-フルオロフェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000422
 6-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールを用いて、実施例50と同様にして表題化合物300mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.68(6H,s),3.38(2H,s),4.36-4.47(2H,m),5.05-5.14(1H,m),7.23-7.41(2H,m),7.54-7.60(2H,m),7.63-7.72(1H,m),8.65-8.72(2H,m).LC-MS,328(M+1).融点172-173℃.元素分析C1818Fとして、計算値(%)、C,66.04;H,5.54;N,12.84;実測値(%)、C,65.98;H,5.58;N,12.69.
実施例589
{2,3-ジフルオロ-6-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000423
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン、および4,5-ジフルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールを用いて、実施例556と同様にして表題化合物1.2mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.01(3H,s),3.58-3.77(1H,m),3.88-4.02(1H,m),4.51-4.67(2H,m),4.81-4.95(1H,m),7.38-7.55(2H,m),7.61(2H,d,J=5.7Hz),8.69(2H,d,J=5.7Hz).LC-MS,400(M+1).融点104-105℃.元素分析C1814として、計算値(%)、C,54.14;H,3.53;N,10.52;実測値(%)、C,54.18;H,3.59;N,10.59.
実施例590
{2,3-ジクロロ-6-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000424
 参考例117で合成した4,5-ジクロロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールを用いて、実施例50と同様にして表題化合物900mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.69(6H,s),3.35(2H,s),4.69-4.76(2H,m),4.80-4.87(1H,m),7.51(1H,d,J=8.3Hz),7.55-7.60(2H,m),7.67(1H,d,J=8.3Hz),8.62-8.68(2H,m).LC-MS,378(M+1).融点131-132℃.元素分析C1817Clとして、計算値(%)、C,57.16;H,4.53;N,11.11;実測値(%)、C,57.50;H,4.38;N,11.22.
実施例591
{3-クロロ-2-フルオロ-6-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000425
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン、および参考例116で合成した5-クロロ-4-フルオロ-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールを用いて、実施例556と同様にして表題化合物400mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.01(3H,s),3.70(1H,d,J=18.7Hz),3.96(1H,d,J=18.7Hz),4.54-4.62(2H,m),4.87-4.95(1H,m),7.43-7.50(1H,m),7.59-7.62(2H,m),7.62-7.68(1H,m),8.66-8.72(2H,m).LC-MS,416(M+1).融点119-120℃.元素分析C1814ClFとして、計算値(%)、C,52.00;H,3.39;N,10.11;実測値(%)、C,52.04;H,3.31;N,10.34.
実施例592
{6-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000426
 参考例118で合成した4-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールを用いて、実施例50と同様にして表題化合物600mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.70(6H,s),3.31(2H,s),4.57-4.66(2H,m),4.79-4.89(1H,m),7.46-7.53(1H,m),7.56-7.65(3H,m),8.63-8.69(2H,m).LC-MS,412(M+1).融点127-128℃.元素分析C1917として、計算値(%)、C,55.48;H,4.17;N,10.22;実測値(%)、C,54.92;H,4.21;N,10.02.
実施例593
1-{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000427
 実施例85で合成した{2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノール600mgおよびトリフェニルホスフィン610mgをテトラヒドロフラン12mlに溶解し、室温にてジエチルアゾジカルボキシレ-ト1.0ml(40%トルエン溶液)を滴下した。同温度にて30分攪拌したのち反応液を飽和重曹水で薄め、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄したのち濃縮した。残留物をエタノール20mlに溶解し、ヒドラジン1水和物0.94mlを加え、70℃にて2時間攪拌した。反応液を水で薄め酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物200mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.70(6H,s),3.38(2H,s),3.67(2H,s),7.27-7.36(1H,m),7.36-7.44(1H,m),7.46-7.53(2H,m),7.53-7.58(2H,m),8.64-8.70(2H,m).LC-MS,309(M+1).融点121-122℃.元素分析C1920として、計算値(%)、C,70.11;H,6.54;N,18.17;実測値(%)、C,69.82;H,6.37;N,18.02.
実施例594
{6-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル}メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000428
 参考例119で合成した4-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)-2,1-ベンゾオキサボロール-1(3H)-オールを用いて、実施例50と同様にして表題化合物600mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.71(6H,s),3.41(2H,s),4.58-4.68(2H,m),4.85-4.96(1H,m),7.53-7.63(3H,m),7.75-7.86(1H,m),8.62-8.70(2H,m).LC-MS,396(M+1).融点75-76℃.元素分析C1917として、計算値(%)、C,57.72;H,4.33;N,10.63;実測値(%)、C,57.87;H,4.26;N,10.60.
実施例595
5-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000429
 実施例550で合成した5-フルオロ-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルのラセミ体(4590mg)をHPLC(カラム:CHIRALCEL OJ、ダイセル化学工業製、50mm ID×500mm L、移動相:n-ヘキサン/エタノール=500/500)にて分取し、保持時間の小さい画分を濃縮して表題化合物2190mgを得た。
実施例596
2-{1-[(5-フルオロピリミジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000430
 参考例109で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]-5-フルオロピリミジン1.0gおよび2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル4.0g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.1gおよびリン酸三カリウム0.7gをN,N-ジメチルホルムアミド25mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水30mlで薄め、酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物150mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.73(6H,s),3.49(2H,s),7.57-7.65(1H,m),7.60-7.72(1H,m),7.74-7.80(1H,m),7.79-7.86(1H,m),8.95-8.99(1H,m),9.05-9.11(1H,m).LC-MS,324(M+1).融点145-146℃.元素分析C1714OFとして、計算値(%)、C,63.15;H,4.36;N,21.66;実測値(%)、C,63.16;H,4.29;N,21.71.
実施例597
5-フルオロ-4-{[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000431
 (4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例596と同様にして表題化合物200mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.70(6H,s),2.03(3H,s),3.45(2H,s),7.06-7.20(2H,m),7.47-7.58(1H,m),9.07(1H,d,J=1.2Hz),9.13(1H,d,J=3.4Hz).LC-MS,331(M+1).融点108-109℃.元素分析C1716OFとして、計算値(%)、C,61.81;H,4.88;N,16.96;実測値(%)、C,61.80;H,4.88;N,16.90.
実施例598
4-({5,5-ジメチル-3-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル}カルボニル)-5-フルオロピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000432
 [2-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸を用いて、実施例596と同様にして表題化合物150mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.72(6H,s),3.43(2H,s),7.60-7.84(4H,m),9.01(1H,d,J=1.2Hz),9.08(1H,d,J=3.4Hz).LC-MS,367(M+1).融点135-136℃.元素分析C1714OFとして、計算値(%)、C,55.74;H,3.85;N,15.29;実測値(%)、C,55.80;H,3.81;N,15.07.
実施例599
5-クロロ-2-{1-[(5-フルオロピリミジン-4-イル)カルボニル]-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000433
 参考例113で合成した5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルを用いて、実施例596と同様にして表題化合物100mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.72(6H,s),3.48(2H,s),7.69(1H,d,J=8.9Hz),7.88(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz),8.97(1H,d,J=1.3Hz),9.07(1H,d,J=3.4Hz).LC-MS,358(M+1).融点182-183℃.元素分析C1713OClFとして、計算値(%)、C,57.07;H,3.66;N,19.58;実測値(%)、C,57.27;H,3.71;N,19.30.
実施例600
5-フルオロ-4-{[3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000434
 参考例110で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}-5-フルオロピリミジン1.0gおよび(4-フルオロフェニル)ボロン酸4.0g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.1gおよびリン酸三カリウム0.7gをN,N-ジメチルホルムアミド25mlに溶解し、100℃で1時間攪拌した。反応液を水30mlで薄め、酢酸エチル50mlで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し表題化合物100mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.00-2.06(3H,m),3.71-3.83(1H,m),3.96-4.08(1H,m),7.22-7.34(2H,m),7.56-7.66(2H,m),9.09-9.15(1H,m),9.16-9.21(1H,m).LC-MS,371(M+1).元素分析C1611OFとして、計算値(%)、C,51.90;H,2.99;N,15.13;実測値(%)、C,52.01;H,2.92;N,15.25.
実施例601
5-フルオロ-4-{[5-メチル-3-(2-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000435
 (2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例600と同様にして表題化合物150mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:1.99(3H,s),2.04(3H,s),3.77-3.88(1H,m),3.95-4.07(1H,m),7.19-7.42(3H,m),7.52-7.61(1H,m),9.09-9.15(1H,m),9.15-9.21(1H,m).LC-MS,367(M+1).
実施例602
5-フルオロ-4-{[3-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000436
 (4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例600と同様にして表題化合物100mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.00(3H,s),2.03(3H,s),3.75-3.89(1H,m),3.94-4.09(1H,m),7.10-7.23(2H,m),7.57-7.70(1H,m),9.12(1H,d,J=1.5Hz),9.17(1H,d,J=3.0Hz).LC-MS,385(M+1).元素分析C1713OFとして、計算値(%)、C,53.13;H,3.41;N,14.58;実測値(%)、C,52.98;H,3.42;N,14.46.
実施例603
2-{1-[(5-フルオロピリミジン-4-イル)カルボニル]-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000437
 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルを用いて、実施例600と同様にして表題化合物100mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.05(3H,s),3.78-3.88(1H,m),4.06-4.17(1H,m),7.62-7.72(1H,m),7.78-7.92(3H,m),9.01(1H,d,J=1.5Hz),9.11(1H,d,J=3.4Hz).LC-MS,378(M+1).
実施例604
5-クロロ-2-{1-[(5-フルオロピリミジン-4-イル)カルボニル]-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル}ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000438
 参考例113で合成した5-クロロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリルを用いて、実施例600と同様にして表題化合物150mgを得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.04(3H,s),3.73-3.89(1H,m),4.07-4.17(1H,m),7.79-7.85(1H,m),7.88-7.96(1H,m),8.03-8.08(1H,m),8.99-9.04(1H,m),9.09-9.14(1H,m).LC-MS,412(M+1).元素分析C1710OClFとして、計算値(%)、C,49.59;H,2.45;N,17.01;実測値(%)、C,49.45;H,2.47;N,16.97.
実施例605
4-({1-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000439
 0.64mol/Lの4-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ベンゾニトリル塩酸塩のN,N-ジメチルアセトアミド溶液(0.25mL、0.16mmol)にジイソプロピルエチルアミン0.028mL(0.16mmol)を加え、0.32mol/Lの参考例70で合成した4-[(3-クロロ-5,5-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)カルボニル]ピリジンのN,N-ジメチルアセトアミド溶液(0.25mL、0.08mmol)を滴下した。マイクロ波照射下、160℃、30分反応を行った。反応溶媒を減圧下留去し、残渣をアセトニトリル(1mL)に溶解して分取HPLCで精製することにより、表題化合物(4.7mg)を得た。MS(ESI+):418(M+H).
 実施例605と同様の方法により、以下の表2-43~表2-47に示す実施例606~実施例637に記載の化合物を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000440
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000441
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000442
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000443
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000444
実施例638
2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000445
 参考例95で合成した4-{[3-クロロ-5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン29.2g(100mmol)、(2-ホルミルフェニル)ボロン酸16.5g(110mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)578mg(5.0mmol)を含むアセトニトリル(200mL)および1M炭酸ナトリウム水溶液(150mL)の混合物をマイクロウェーブ合成装置(Biotage社、INITIATOR)を用いて140℃で10分間加熱攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物30.0g(83%)を淡黄色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.15(3H,s),3.46(1H,d,J=18.0Hz),3.74(1H,d,J=18.0Hz),7.45-7.68(5H,m),7.90(1H,dd,J=2.1,7.8Hz),8.70(2H,dd,J=1.5,4.5Hz),10.17(1H,s).LC-MS,362(M+1).融点88-90℃.
実施例639
2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000446
 実施例638で合成した2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアルデヒド30.0g(83.0mmol)と塩化ヒドロキシルアンモニウム20.9g(300mmol)を含むギ酸溶液(300mL)を1時間加熱還流した。得られた反応混合物を濃縮して得た粗生成物を飽和重曹水で中和した後、酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%~75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して表題化合物18.05g(50%)を無色結晶として得た。H-NMR(300MHz,DMSO-d)δ:2.04(3H,s),3.79(1H,d,J=18.5Hz),3.99(1H,d,J=18.5Hz),7.62-7.71(3H,m),7.76-7.88(2H,m),7.91-7.97(1H,m),8.64-8.70(2H,m).LC-MS,359(M+1).
製剤例1(カプセルの製造)        
 1)実施例1の化合物          30 mg
 2)微粉末セルロース          10 mg
 3)乳糖                19 mg
 4)ステアリン酸マグネシウム       1 mg
              計      60 mg
 1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例2(錠剤の製造)               
 1)実施例1の化合物           30 g
 2)乳糖                 50 g
 3)トウモロコシデンプン         15 g
 4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
 5)ステアリン酸マグネシウム        1 g
            1000錠  計 140 g
 1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
試験例1:ヒト型CH24H(CYP46)発現ベクターの構築
 ヒト型CH24HをFreeStyle 293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975(Invitrogen社)を鋳型として、以下の2種類の合成DNA:
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’(配列番号1)、および
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’(配列番号2)
を用いてPCRを行い、ヒト型CH24H(BC022539)の91-1625bpの領域を増幅した。得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(Invitrogen社)を用いてクローニングした。得られた断片をBamHIとXhoIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)とした。
試験例2:ヒト型CH24Hの発現とヒト型CH24Hのライゼート調製
 ヒト型CH24Hの発現はFreeStyle 293 Expression System(Invitrogen社)を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、試験例1で構築したヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)を用いてFreeStyle293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8% CO2、125rpmで2日間振とう培養を行った。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液(100mM potassium phosphate (pH7.4)、0.1mM EDTA、1mM DTT、20% Glycerol)に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー(キネマチカ社製)で破砕し、9000×gで10分間遠心分離し、その上清を回収し、ライゼート標品として凍結(-80℃)保存した。
試験例3:CH24H阻害活性の測定
 CH24H阻害活性の測定は、試験例2で調製したヒト型CH24Hライゼートを用い、コレステロールからCH24Hにより触媒されて生成する24S-水酸化コレステロール(24HC)の生成量を被験化合物存在下で測定し、被験化合物非存在下と比較することで実施した。すなわち、各濃度の被験化合物溶液に反応緩衝液(0.1% BSAおよびComplete, EDTA-freeを含む50mM potassium phosphate、pH7.4)およびヒト型CH24Hライゼートを加え混合した。次いで[14C]コレステロール(53mCi/mmol比活性)15uMを加え、37℃、5時間、CH24H反応を行い、反応終了後、クロロホルム/メタノール/蒸留水(2:2:1v/v)からなる停止液を加え、生成した24HCを振とう抽出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:トルエン=4:6)を行い、得られた14C-24HC画分をBAS2500(富士フイルム)で測定した。
 阻害率(%)は被験化合物非存在下での放射活性に対する被験化合物存在下での放射活性比から算出した。結果を以下の表3に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000447
 
試験例4:In vivo PD試験
 動物は6週齢の雌性C57BL/6Nを使用した(各群5匹)。マウスの体重を測定後、被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]に懸濁して10 mg/kgになるように調製し、経口投与を行った。投与8または18時間後に半脳を回収し、24-ヒドロキシコレステロール(24HC)量を測定した。
 脳の湿重量を計量後、約5倍量(0.6mL)のsalineでホモジナイズを行い、この溶液をbrain extractとした。Brain extractに含まれる24HCはアセトニトリル溶液(98%アセトニトリル、1.98%メタノール、0.02%蟻酸)で抽出し、UPLCで分離、定量した。結果は、24HC量の平均値を算出後、コントロール群を100%とした時の相対値として以下の表Bに示す。
試験例5:Tg2576マウスを用いた可溶性Aβ42量の測定
 動物は12ヶ月齢の雌性Tg2576を使用した(各群10-15匹)。マウスの体重を測定後、被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]に懸濁して10mg/kgになるように調製し、6週間、毎日経口投与を行い、その後大脳皮質を回収した。
 大脳皮質(半脳)に14倍量のTSバッファー(20 mM Tris-HCl, pH7.5/ 150 mM NaCl/ 1×Complete, Roche)を添加し、30秒間ホモジナイズした。ホモジネートを15000 rpm, 4℃で10分間遠心した際の上清をTS抽出画分とし、可溶性Aβ42の定量に供した。可溶性画分の原液をELISAのサンプルとした。ELISAによる可溶性Aβ42の測定は既報(Am J Pathol. 1994 Aug;145(2):452-60)の方法に従って行い、結果は、可溶性Aβ42量の平均値を算出後、コントロール群を100%とした時の相対値として以下の表4に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000448
 本発明化合物は、優れたCH24H阻害作用を有し、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、軽度認知障害、多発性硬化症など)などの予防または治療剤として有用である。
 本出願は、日本で出願された特願2009-077589を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (23)

  1.  式(Ia):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001

    [式中、
    環Aは、置換されていてもよい環を示し;
    1aは、
    (1) 式:-X1a-R6a
    (ここで、X1aは、C1-6アルキレン基、C2-6アルケニレン基、またはC3-6シクロアルキレン基を示し、R6aは、置換されていてもよいC6-14アリール基、置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、または置換されていてもよい複素環基を示す)で表される基、
    (2) 置換されていてもよいC6-14アリール基、
    (3) 置換されていてもよいC6-14アリールオキシ基、または
    (4) 置換されていてもよい複素環基
    を示し;
    2aは、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、
    3aは、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
    2aとR3aが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく;そして
    4aおよびR5aは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
    4aとR5aが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい]
    で表される化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグを含有する、コレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害剤。
  2.  式(I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002

    [式中、
    環Aは、置換されていてもよい環を示し;
    は、置換されていてもよい6員の含窒素複素環基を示し;
    は、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基を示し、
    は、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基を示すか、あるいは、
    とRが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく;そして
    およびRは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
    とRが、一緒になって、オキソ基、C1-3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい]
    で表される化合物(但し、
    {4-[5-ベンジル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-2-メトキシフェノキシ}酢酸、
    3-{[3-(4-フルオロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピラジン-2-カルボン酸、
    2-{[3-(4-フルオロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-カルボン酸、
    5-(ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イルカルボニル)-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン、
    3-{[3-(4-ニトロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピラジン-2-カルボン酸、
    2-{[3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-カルボン酸、
    3-{[3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピラジン-2-カルボン酸、
    2-{[3-(4-ニトロフェニル)-5-(トリクロロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]カルボニル}ピリジン-3-カルボン酸、および
    5-フェニル-2-(ピリジン-4-イルカルボニル)-2,4-ジヒドロ-3H-ピラゾール-3-オン
    を除く)またはその塩。
  3.  環Aが、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、または置換されていてもよい複素環である、請求項2記載の化合物。
  4.  Rが、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、およびアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素複素環基である、請求項2記載の化合物。
  5.  Rが、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であり、かつRが、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であるか、あるいは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基、C3-8シクロアルカン、または置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環を形成してもよい、請求項2記載の化合物。
  6.  Rが、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、かつRが、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であるか、あるいは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基を形成してもよい、請求項2記載の化合物。
  7.  環Aが、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素、置換されていてもよい複素環、または置換されていてもよいC3-10シクロアルケンであり;
    が、ハロゲン原子、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基およびアミノ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい6員の含窒素複素環基であり;
    が、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であり、かつRが、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換基を有するヒドロキシ基であるか、あるいは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基、C3-8シクロアルカン、または置換されていてもよい3ないし8員の単環式脂肪族複素環を形成してもよく;
    が、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であり、かつRが、水素原子または置換されていてもよいC1-6アルキル基であるか、あるいは、RとRが、一緒になって、C1-3アルキリデン基を形成してもよい、請求項2記載の化合物。
  8.  (+)-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルまたはその塩。
  9.  (-)-2-[5-メチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルまたはその塩。
  10.  2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロベンゾニトリルまたはその塩。
  11.  {2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]-5-フルオロフェニル}メタノールまたはその塩。
  12.  {5-クロロ-2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールまたはその塩。
  13.  5-クロロ-2-[5,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルカルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルまたはその塩。
  14.  請求項2記載の化合物のプロドラッグ。
  15.  請求項2記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬。
  16.  請求項1記載の式(Ia)の化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグを含有してなる、神経変性疾患の予防または治療剤。
  17.  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害または多発性硬化症である、請求項16記載の剤。
  18.  請求項1記載の式(Ia)の化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるコレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害方法。
  19.  請求項1記載の式(Ia)の化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、当該哺乳動物における神経変性疾患の予防または治療方法。
  20.  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、または多発性硬化症である、請求項19記載の方法。
  21.  コレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害剤を製造するための、請求項1記載の式(Ia)の化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグの使用。
  22.  神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の式(Ia)の化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグの使用。
  23.  神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、または多発性硬化症である、請求項22記載の使用。
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