WO2014163162A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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WO2014163162A1
WO2014163162A1 PCT/JP2014/059893 JP2014059893W WO2014163162A1 WO 2014163162 A1 WO2014163162 A1 WO 2014163162A1 JP 2014059893 W JP2014059893 W JP 2014059893W WO 2014163162 A1 WO2014163162 A1 WO 2014163162A1
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小池　竜樹
真人 吉川
泉 野村
吉輝 伊藤
英司 木村
春陽 安藤
智章 蓮井
俊哉 西
Original Assignee
武田薬品工業株式会社
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound having an inhibitory action on cholesterol 24 hydroxylase (sometimes abbreviated as “CH24H” in the present specification), a pharmaceutical composition containing them, and the like.
  • CH24H cholesterol 24 hydroxylase
  • Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disease characterized by amyloid ⁇ protein (A ⁇ ) deposition, accumulation of phosphorylated tau (neurofibrillary tangles) in nerve cells, and nerve cell death.
  • a ⁇ amyloid ⁇ protein
  • phosphorylated tau neuroofibrillary tangles
  • nerve cell death In recent years, while the number of Alzheimer's patients has increased due to aging, effective treatment methods have not yet been developed.
  • An acetylcholinesterase (AchE) inhibitor is mainly used as a therapeutic agent for Alzheimer's disease currently used in the medical field.
  • AchE inhibitors have been confirmed to have certain usefulness
  • treatment with AchE inhibitors is only symptomatic treatment because it aims to supplement reduced acetylcholine. For this reason, it is strongly desired to develop a radical treatment method and a preventive drug as soon as possible.
  • Non-patent Document 1 Science, 261, 921-923, 1993]. Since this discovery, correlations between multiple polymorphisms responsible for the expression of proteins that control cholesterol metabolism and the incidence of Alzheimer's disease have been shown, suggesting an association between cholesterol metabolism and Alzheimer's disease [Non-Patent Document 2]. : Neurobiology of Aging (Neurobiol.Aging), 24, 421-426, 2003, Non-Patent Document 3: Molecular Psychiatry (8), 635-638, 2003].
  • Cyp46 (synonymous with “cholesterol 24 hydroxylase (CH24H)”), a cholesterol oxidase specifically expressed in the brain, is a risk factor for Alzheimer's disease [Non-patent document 4: Neurology]. Science Letters (Neurosci. Lett.), 328, 9-12, 2002]. Cyp46 (CH24H) is expressed around the deposited amyloid of Alzheimer patients [Non-patent document 5: Journal of Biological Chemistry, 279, 34672-34681, 2004.
  • 24-HC Its metabolite 24S-hydroxycholesterol (24-HC) is increased in the cerebrospinal fluid (CSF) of Alzheimer's patients
  • CSF cerebrospinal fluid
  • 24-HC is a human neuroblast cell line SH- Inducing cell death in SY5Y cells
  • Patent Document 8 Brain Research, 818, 171-175, 1999
  • rats injected with 24-HC into the lateral brain show short-term memory impairment seen in Alzheimer's disease patients, It has been suggested that hippocampal nerves are injured by 24-HC
  • Non-patent Document 9 Neuroscience, 164, 398-403, 2009].
  • Cyp46 (CH24H) is deeply involved in the pathology of Alzheimer's disease. Therefore, a compound that inhibits the activity of Cyp46 (CH24H) (ie, Cyp46 (CH24H) inhibitor) reduces neuronal 24-HC, thereby causing neuronal cell death, A ⁇ increase, brain activity in Alzheimer's disease. It is promising as a therapeutic or prophylactic agent that suppresses inflammation and has an effect of suppressing progression as well as improving symptoms.
  • AchE inhibitors that have already been clinically applied as Alzheimer's disease therapeutic agents have an effect of improving memory impairment in mice caused by A ⁇ [Non-patent Document 10: British Journal of Pharmacology.
  • Cyp46 (CH24H) inhibitors are promising as therapeutic agents for Alzheimer's disease.
  • traumatic brain injury also referred to herein as TBI
  • TBI traumatic brain injury
  • Non-Patent Document 15 NeuroReport, 16, 909-913, 2005
  • the inflammatory reaction in the brain accompanied by activation of glial cells is a pathological change characteristic of neurodegenerative diseases
  • Non-patent document 16 Glia, 50, 427-434, 2005.
  • Treatment of neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral sclerosis by suppressing inflammation in the brain
  • Neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral sclerosis
  • Cyp46 inhibition is a new therapeutic agent for neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, cerebral infarction, glaucoma, amyotrophic lateral sclerosis or the like. Promising as a preventive drug.
  • Glaucoma is the most common cause of blindness and is considered as a major social problem, but there is no effective treatment for normal intraocular pressure-type visual field constriction, which accounts for most of it.
  • the genetic polymorphism of Cyp46 (CH24H) with a high level of 24-HC in the blood has been associated with the risk of developing glaucoma [Non-patent document 18: Investigative Opsalmology and Visual Science (Invest. Opthalmol. Vis. Sci.), 50, 5712-5717, 2009], and Cyp46 (CH24H) inhibitors are promising as therapeutic or prophylactic agents for glaucoma.
  • Non-Patent Document 19 Epilepsya, 47, 867-872, 2006]
  • Non-Patent Document 20 Epilepsya, Vol. 52, Appendix 1, pp. 39-46, 2011].
  • Non-patent Document 22 Journal of Neurology (J. Neurol., 65, 652-663, 2006)].
  • Carbamazepine a convulsant treatment drug, exhibits a short-term memory improvement action in a Y maze test in a mouse epileptic convulsion model [Non-patent Document 23: Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry (J. Neurol. Neurosurg.
  • a CH24H inhibitor showing a short-term memory improving action is promising as a new therapeutic or prophylactic agent for convulsions or epilepsy. is there.
  • ⁇ ⁇ Schizophrenia has various psychological symptoms such as hallucinations, delusions, excitement, and manic-depressive symptoms. Therefore, its therapeutic drugs are being developed from various angles. In recent years, it has been pointed out that changes in cholesterol metabolism are involved in abnormal neuronal activity observed in schizophrenia [Non-patent Document 24: Journal of Psychiatry Neuroscience, Vol. 36, 47-55, 2011]. In addition, since cytotoxic factors such as oxidative stress also contribute to the pathology of schizophrenia, neurocytotoxicity due to 24-HC may be involved in the worsening of symptoms [Non-Patent Document 25: Psychoneuroendo]. Cryology (Vol. 28, 83-96, 2003)]. Accordingly, a Cyp46 (CH24H) inhibitor that inhibits metabolism of cholesterol to 24-HC in the brain is promising as a therapeutic or prophylactic agent for schizophrenia.
  • CH24H Cyp46
  • Patent Document 1 describes the following compounds as therapeutic agents for virus infection.
  • Z is a bond or (C 1 -C 3 ) alkylene; W is selected from CH or N; A is selected from the group consisting of hydrogen, halo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy and the like; R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyano, hydroxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy and the like; R 2 is independently selected from the group consisting of hydroxy, oxo, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 14 ) cycloalkyl, and the like; R 2 ′ , R 3 , R 3 ′ and R 4 ′ are independently selected from hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 14 ) cycloalkyl, and the like; R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halo,
  • Patent Documents 2 and 3 have the following compounds as prophylactic and therapeutic agents for inflammatory diseases and cancer, etc., having an HIF inhibitory action.
  • R1 is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, -CN, halogen, etc.
  • R2 is H or C 1 -C 4 alkyl
  • R3 is H or —CH 3
  • R4 is optionally substituted phenyl or the like
  • R5 is H or —CH 3
  • R6 is H, halogen, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl or the like,
  • R4 is not 3-alkoxy-pyridazin-5-yl.
  • Patent Document 4 describes the following compounds as prophylactic / therapeutic agents for allergic diseases, etc., having a PGD2 receptor antagonistic action.
  • Ring A is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • Ring B is a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring or a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring
  • Ring C is an aromatic carbocycle or aromatic heterocycle
  • R 1 is hydroxyalkyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, etc .
  • Each R 2 independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, or the like
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyloxy or the like
  • Each R 4 independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, or the like
  • Each R 5 independently represents a halogen atom, an optionally substituted alkyl, or the like
  • M is carbonyl or sulfonyl
  • Y is a single bond, alkylene having 1 to 2 heteroatoms or optionally substituted, etc .
  • L 1 , L 2 and L 3 are each independently a single bond, alkylene having
  • Patent Document 5 describes the following compounds as therapeutic agents for neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down's syndrome, etc.), which are inhibitors such as BACE2 and Cathepsin D.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, Down's syndrome, etc.
  • inhibitors such as BACE2 and Cathepsin D.
  • R 1 is CH (R e ) C ( ⁇ O) N (R a ) R b or (CH 2 ) k N (R c ) R d , where k is 0, 1 or 2; R a and R b are independently hydrogen or optionally substituted (C 1-8 ) alkyl, etc.
  • R c and R d are independently hydrogen or optionally substituted (C 1-8 ) alkyl or the like, or R a and R b , or R c and R d are Together with the nitrogen forming an optionally substituted pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, etc .; and R e is an optionally substituted (C 1-8 ) alkyl, (C 1-4 ) alkoxy (C 1-4 ) alkyl and the like; R 2 is hydrogen or (C 1-4 ) alkyl; R 3 is hydrogen, (C 1-6 ) alkyl or optionally substituted (C 1-6 ) alkylOC ( ⁇ O) NH, and the like; Ar is an aromatic or heteroaromatic ring, which ring is optionally substituted with halogen, (C 1-4 ) alkoxy, hydroxy or (C 1-4 ) alkyl, wherein U and X 1 are , Ortho or meta to each other; U is a bond, —O—, CF 2
  • X 1 is CR f R f , where Each R f is independently hydrogen, fluorine or optionally substituted (C 1-8 ) alkyl, (C 1-4 ) alkoxy (C 1-4 ) alkyl, (C 3-7 ) cycloalkyl.
  • Y is a bond, O, S ( ⁇ O) 2 , S ( ⁇ O) 2 NR g , N (R g ) S ( ⁇ O) 2 or the like, where R g is hydrogen, (C 1-8 ) Alkyl or (C 3-7 ) cycloalkyl; and Z is O, CH 2 , CF 2 , CHF, cycloprop-1,2-ylene or a bond;
  • the number of ring atoms contained in this macrocyclic ring is 14, 15, 16, or 17.
  • Patent Document 6 discloses the following compounds as therapeutic agents for neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, multiple sclerosis, etc.) having a CH24H inhibitory action.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, multiple sclerosis, etc.
  • Ring A a represents an optionally substituted ring
  • R 1a is (1) Formula: -X 1a -R 6a (Where X 1a represents a C 1-6 alkylene group, a C 2-6 alkenylene group, or a C 3-6 cycloalkylene group, and R 6a represents an optionally substituted C 6-14 aryl group, An optionally substituted C 6-14 aryloxy group, or an optionally substituted heterocyclic group), (2) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (3) an optionally substituted C 6-14 aryloxy group, or (4) represents an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 2a represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or an optionally substituted hydroxy group
  • R 3a represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group, or an optionally substituted hydroxy group,
  • Patent Document 7 describes the following compounds as therapeutic agents for bone diseases (eg, osteoporosis, fractures, etc.) having a calcium-sensitive receptor (CaSR) antagonistic action.
  • bone diseases eg, osteoporosis, fractures, etc.
  • CaSR calcium-sensitive receptor
  • Ring A a represents an optionally substituted ring
  • R 1a is (1) Formula: -X 1a -R 6a (In the formula, X 1a represents a C 1-6 alkylene group, a C 2-6 alkenylene group, or a C 3-6 cycloalkylene group, and R 6a represents an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group.
  • R 2a represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl group,
  • the object of the present invention is to have excellent CH24H inhibitory action, epilepsy, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, trauma Cerebral infarction, cerebral infarction, glaucoma, etc.), and a compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for schizophrenia.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, trauma Cerebral infarction, cerebral infarction, glaucoma, etc.
  • the present inventors have found that the compound (I) represented by the following formula has an excellent CH24H inhibitory action, and has completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • X represents a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent;
  • R 2 represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted carbocyclic group; or R 1 and R 2 are bonded to each other; May form an optionally substituted ring;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a chain substituent;
  • R 4 represents a substituent;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a substituent;
  • R 6 represents a hydrogen atom or a substituent; or
  • R 4 and R 5 may be bonded to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may be further substituted; or
  • R 5 and R 6 may be bonded to form an optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring.
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted carbocyclic group; or R 1 and R 2 are bonded to each other; May form an optionally substituted ring;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is a substituent;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or
  • R 4 and R 5 may combine to form an optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring; or
  • R 5 and R 6 May be bonded to form an optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (provided that 4-methyl-N- (3-methyl-5- (1,3-oxazole- Except 5-yl) phenyl) benzenesulfonamide and 4-methoxy-N- (3-methyl-5-
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a halogen atom, a cyano group, a substituted methyl group, an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or an optionally substituted carbocyclic group; or R 1 and R 2 are , May combine to form an optionally substituted ring;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is a substituent;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or
  • R 4 and R 5 may combine to form an optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring; or
  • R 5 and R 6 May be bonded to form an optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring,
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (4) a C 3-8 cycloalkyl group; or
  • R 1 and R 2 may be combined to form a 5-membered heterocyclic ring which may be further substituted with a C 1-6 alkyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is (1) (a) a C 3-8 cycloalkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a heterocyclic group, (2) (a) a halogen atom, (b) a C 3-8 cycloalkyl group, (c) a C 1-6 alkoxy group, (d) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (e) a heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups.
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (4) a C 3-8 cycloalkyl group; or
  • R 1 and R 2 are combined to form a dihydrofuran ring or a pyrazole ring, each of which may be further substituted with a C 1-6 alkyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is (1) (a) a C 3-8 cycloalkyl group, and (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a pyridyl group, (2) (a) a halogen atom, (b) a C 3-8 cycloalkyl group, (c) a C 1-6 alkoxy group, (d) a C 6-14 aryl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (e) an imidazolyl group optionally substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups.
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is (1) a halogen atom, (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, or (4) a cyclopropyl group; or R 1 and R 2 may be bonded to form a dihydrofuran ring or a pyrazole ring which may be further substituted with a C 1-6 alkyl group, respectively.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is (1) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a cyclopropyl group, and (b) a pyridyl group, (2) (a) a halogen atom, (b) a cyclopropyl group, (c) a C 1-6 alkoxy group, (d) a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (e) an imidazolyl group, a pyrazolyl group which may be substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups, respectively, and A C 1-6 alkyl-carbonyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a furyl group, (3) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (4) (a) a hydroxy group, (b) a halogen atom, (c) a cyano group, and (d) a a
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a cyclopropylcarbonyl group, or (2) a tetrahydropyranylcarbonyl group or a morpholinylcarbonyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or R 5 and R 6 may combine to form a dihydropyrrole ring, The compound or salt thereof according to [1] above.
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [7] and [A] to [D].
  • the medicament according to [8] above which is a cholesterol 24 hydroxylase inhibitor.
  • the medicament according to [8] or [9] above which is a prophylactic or therapeutic agent for epilepsy or neurodegenerative disease.
  • the medicament according to [10] above, wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease or multiple sclerosis.
  • [12] The compound or salt thereof according to any one of [1] to [7] and [A] to [D] above for use in the prevention or treatment of epilepsy or neurodegenerative disease.
  • [13] The compound or salt thereof according to [12] above, wherein the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease or multiple sclerosis.
  • [15] Epilepsy or nerve in the mammal, characterized by administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of the above [1] to [7] and [A] to [D] to the mammal A method for preventing or treating degenerative diseases.
  • [17] Use of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [7] and [A] to [D] above for producing a prophylactic or therapeutic agent for epilepsy or neurodegenerative disease.
  • the neurodegenerative disease is Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease or multiple sclerosis.
  • Compound (I) has an excellent CH24H inhibitory action, and epilepsy, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, trauma Cerebral injuries, cerebral infarction, glaucoma, etc.) and schizophrenia.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, trauma Cerebral injuries, cerebral infarction, glaucoma, etc.
  • halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl (group) means, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl.
  • C 2-6 alkyl (group) means, for example, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
  • C 2-6 alkenyl (group) means, for example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like are shown.
  • C 3-10 alkenyl (group) means, for example, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl and the like are shown.
  • C 2-6 alkynyl (group) means, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1,1-dimethylprop-2-in-1-yl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like are shown.
  • C 3-10 alkynyl (group) means, for example, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl, 1-noninyl, 1-decynyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy (group) means, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy Etc.
  • C 2-6 alkenyloxy (group) means, for example, vinyloxy, 1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 1-pentenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-pentenyloxy, 4-pentenyloxy, 4-methyl-3-pentenyloxy, 1-hexenyloxy, 3-hexenyloxy , 5-hexenyloxy and the like.
  • C 2-6 alkynyloxy (group) means, for example, ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, 1-butynyloxy, 2-butynyloxy, 3-butynyloxy, 1-pentynyl Oxy, 2-pentynyloxy, 3-pentynyloxy, 4-pentynyloxy, 1,1-dimethylprop-2-yn-1-yloxy, 1-hexynyloxy, 2-hexynyloxy, 3-hexynyloxy, 4-hexynyloxy , 5-hexynyloxy and the like.
  • C 1-6 alkylenedioxy (group) means, for example, methylenedioxy, ethylenedioxy and the like.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl (group) means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl (group) means, for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl and the like.
  • “mono-C 1-6 alkylamino (group)” means, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, tert-butylamino and the like.
  • “di-C 1-6 alkylamino (group)” means, for example, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, ditert-butylamino and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl (group) refers to, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl (group) means, for example, a C 3-8 cycloalkyl (group) having 3 to 6 carbon atoms.
  • C 3-8 cycloalkyloxy (group) means, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy and the like.
  • C 3-6 cycloalkyloxy (group) means, for example, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • C 3-8 cycloalkenyl (group) means, for example, cyclopropenyl (eg, 2-cyclopropen-1-yl), cyclobutenyl (eg, 2-cyclobuten-1-yl), cyclo Pentenyl (eg, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl) and the like are shown.
  • cyclopropenyl eg, 2-cyclopropen-1-yl
  • cyclobutenyl eg, 2-cyclobuten-1-yl
  • cyclo Pentenyl eg, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl
  • cyclohexenyl eg, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl
  • C 3-8 cycloalkenyloxy (group) means, for example, cyclopropenyloxy (eg, 2-cyclopropen-1-yloxy), cyclobutenyloxy (eg, 2-cyclobutene-1) -Yloxy), cyclopentenyloxy (eg, 2-cyclopenten-1-yloxy, 3-cyclopenten-1-yloxy), cyclohexenyloxy (eg, 2-cyclohexen-1-yloxy, 3-cyclohexen-1-yloxy), etc. Indicates.
  • cyclopropenyloxy eg, 2-cyclopropen-1-yloxy
  • cyclobutenyloxy eg, 2-cyclobutene-1) -Yloxy
  • cyclopentenyloxy eg, 2-cyclopenten-1-yloxy, 3-cyclopenten-1-yloxy
  • cyclohexenyloxy eg, 2-cyclohexen-1-yloxy, 3-cycl
  • C 4-6 cycloalkadienyl group means, for example, 1,3-cyclobutadiene-1-yl, 1,3-cyclopentadien-1-yl, 1,4-cyclopentadiene- 1-yl, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 1,3-cyclohexadien-1-yl, 1,4-cyclohexadien-1-yl, 1,5-cyclohexadien-1-yl, 2, 4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl and the like are shown.
  • C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkenyl group and C 4-6 cycloalkadienyl group may each be condensed with a benzene ring to form a condensed ring group.
  • the fused ring group include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkenyl group and C 4-6 cycloalkadienyl group may be a C 7-10 bridged hydrocarbon group.
  • the C 7-10 bridged hydrocarbon group include bicyclo [2.2.1] heptyl (norbornyl), bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3. 2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, adamantyl and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkenyl group and C 4-6 cycloalkadienyl group are respectively C 3-8 cycloalkane, C 3-8 cycloalkene or C 4-6.
  • a cycloalkadiene may form a spiro ring group.
  • the above C 3-8 cycloalkane, C 3-8 cycloalkene and C 4-6 cycloalkadiene the above C 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkenyl group and C 4-6 cycloalkane are mentioned.
  • Examples include rings corresponding to alkadienyl groups. Examples of such a spiro ring group include spiro [4.5] decan-8-yl.
  • C 6-14 aryloxy (group) means, for example, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • C 7-14 aralkyloxy (group) means, for example, benzyloxy, phenethyloxy and the like.
  • X in the formula (I) represents a nitrogen atom or CR 6 .
  • X is preferably a CR 6.
  • R 6 in formula (I) represents a hydrogen atom or a substituent.
  • the “substituent” represented by R 6 include “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted hydroxy group”, “substituted” And optionally substituted amino group, “optionally substituted sulfanyl group”, “acyl group”, “halogen atom”, “cyano group”, “nitro group” and the like.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” include a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, and a C 3-10 cycloalkyl group.
  • examples of the C 1-10 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1 , 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • a C 1-6 alkyl group is preferable.
  • Examples of the C 2-10 alkenyl group include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1 -Pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl Etc. Of these, a C 2-6 alkenyl group is preferable.
  • Examples of the C 2-10 alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1 -Hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl, 1-nonynyl, 1-decynyl and the like. Of these, a C 2-6 alkynyl group is preferable.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Of these, a C 3-6 cycloalkyl group is preferable.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like. Of these, a C 3-6 cycloalkenyl group is preferable.
  • Examples of the C 4-10 cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, and the like. . Of these, a C 4-6 cycloalkadienyl group is preferable.
  • the above C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkadienyl group may each be condensed with a benzene ring to form a condensed ring group.
  • Examples of the condensed ring group include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group and the C 4-10 cycloalkadienyl group may be a C 7-10 bridged hydrocarbon group.
  • Examples of the C 7-10 bridged hydrocarbon group include bicyclo [2.2.1] heptyl (norbornyl), bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3. 2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, adamantyl and the like.
  • C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkadienyl group are respectively C 3-10 cycloalkane, C 3-10 cycloalkene or C 4-10.
  • a cycloalkadiene may form a spiro ring group.
  • C 3-10 cycloalkane, C 3-10 cycloalkene and C 4-10 cycloalkadiene the above C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group and C 4-10 cycloalkane are mentioned. Examples include rings corresponding to alkadienyl groups. Examples of such a spiro ring group include spiro [4.5] decan-8-yl.
  • Examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Of these, a C 6-12 aryl group is preferable.
  • Examples of the C 7-14 aralkyl group include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like.
  • Examples of the C 8-13 arylalkenyl group include styryl and the like.
  • the C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, and C 2-10 alkynyl group exemplified as the “hydrocarbon group” have 1 to 7 (preferably 1 to 3) substitutable positions. It may have a substituent.
  • substituents examples include a substituent selected from the following substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Substituent group A (1) a halogen atom; (2) a cyano group; (3) a nitro group; (4) hydroxy group; (5) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, And (d) a C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (6) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 substituents such as furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl ); (62) (a) a halogen atom, (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • fused non-aromatic heterocyclic groups eg, dihydrobenzofuranyl
  • 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic oxy groups eg furyloxy, thienyloxy, pyrrolyloxy, oxazolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolyloxy, isothiazolyloxy, imidazolyloxy, pyridyl) Oxy, pyrazolyloxy
  • 8- to 12-membered condensed aromatic heterocyclic oxy groups eg, benzofuranyloxy, isobenzofuranyloxy, benzothienyloxy, isobenzothienyloxy, indolyloxy, isoindolyloxy, indazolyl) Oxy, benzimidazolyloxy, benzoxazolyloxy
  • 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic oxy groups eg, oxiranyloxy
  • the group and the C 8-13 arylalkenyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • Examples of such a substituent include a substituent selected from the following substituent group B.
  • Substituent group B (1) Substituent group A; (2) (a) a halogen atom, (b) a cyano group, (c) a hydroxy group, (d) (i) a halogen atom, (ii) a cyano group; and (iii) a C 3-optionally substituted C 3 -3 selected from a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • aryl groups (f) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, (g) an amino group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, (h) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, (i) an 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group, (j) a 3- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, (k) an 8- to 12-membered fused non-aromatic heterocyclic group, (l) a carboxy group, and (m) an optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” includes an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group is, for example, a 4 to 7 member (preferably 5 or 5) containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • 6-membered) monocyclic aromatic heterocyclic group and condensed aromatic heterocyclic group examples include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • Furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • pyrimidinyl eg, 2-pyrimidinyl
  • 5-pyrimidinyl pyridazinyl
  • pyridazinyl eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl
  • pyrazinyl eg, 2-pyrazinyl
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl Eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • thiazolyl e
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 4 to 7 members (preferably 5 or 6 members) containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • Monocyclic non-aromatic heterocyclic group and condensed non-aromatic heterocyclic group examples include a ring corresponding to the 4- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group, and a 5- or 6-membered aromatic containing 1 or 2 nitrogen atoms.
  • 1 or 2 rings selected from a heterocycle (eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine), a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom (eg, thiophene) and a benzene ring
  • a heterocycle eg, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine
  • a 5-membered aromatic heterocycle containing one sulfur atom eg, thiophene
  • benzene ring examples thereof include a group derived from a condensed ring and a group obtained by partial saturation of the group.
  • Azetidinyl eg, 1-azetidinyl, 2-azetidinyl, 3-azetidinyl
  • pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
  • piperidyl eg, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl
  • morpholinyl eg, morpholino
  • thiomorpholinyl eg, thiomorpholino
  • piperazinyl eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl
  • hexamethyleneiminyl eg, hexamethyleneimin-1-yl
  • oxazolidinyl eg, Oxazolidin-2-yl
  • thiazolidinyl eg, thiazolidin-2-yl
  • imidazolidinyl eg, imidazolidinyl (e
  • non-aromatic heterocyclic group and “fused non-aromatic heterocyclic group” may be bridged, and examples of such a group include 3-oxa-6-azabicyclo [3.1.1]. ] Heptyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] Octyl, 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.1] heptyl and the like.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As such a substituent, the same thing as the said substituent group B is mentioned, for example.
  • the heterocyclic group is a “non-aromatic heterocyclic group”
  • an oxo group is further included as a substituent.
  • each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, and a C 3-10 which may each be substituted. It may be substituted with a substituent selected from a cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-14 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a heterocyclic group, etc. Good hydroxy groups are mentioned.
  • the 13 arylalkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • heterocyclic group examples include “aromatic heterocyclic group” and “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”.
  • the arylalkenyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group and heterocyclic group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • examples of the substituent for the C 1-10 alkyl group, the C 2-10 alkenyl group, and the C 1-6 alkyl-carbonyl group include those similar to the substituent group A.
  • examples of the substituent of the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, the C 6-14 aryl group, the C 7-14 aralkyl group, and the C 8-13 arylalkenyl group include the substituent group B
  • substituent group B The same thing is mentioned.
  • substituent of the heterocyclic group include the same substituents as the substituent which the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” may have.
  • Examples of the “optionally substituted sulfanyl group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, and a C 3-10 which may each be substituted. It may be substituted with a substituent selected from a cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-14 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a heterocyclic group, etc. A good sulfanyl group is mentioned.
  • substituents examples include those exemplified as the substituent in the “optionally substituted hydroxy group”.
  • Examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, and a C 3-10 which may each be substituted.
  • a cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-14 aralkyl group, a C 8-13 arylalkenyl group and a heterocyclic group; an amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from an acyl group and the like Is mentioned.
  • the 13 arylalkenyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • heterocyclic group examples include the “aromatic heterocyclic group” and the “non-aromatic heterocyclic group” exemplified as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”. Is a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group.
  • alkenyl group and the heterocyclic group each may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • examples of the substituent for the C 1-10 alkyl group and the C 2-10 alkenyl group include those similar to the substituent group A described above.
  • examples of the substituent of the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, the C 6-14 aryl group, the C 7-14 aralkyl group, and the C 8-13 arylalkenyl group include the substituent group B
  • substituent group B The same thing is mentioned.
  • substituent of the heterocyclic group include the same substituents as the substituent which the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” may have.
  • acyl group exemplified as the substituent of the “optionally substituted amino group” include the same “acyl group” exemplified as the “substituent” represented by the following R 6 .
  • Examples of the “acyl group” exemplified as the “substituent” represented by R 6 include, for example, the formula: —COR A , —CO—OR A , —SO 3 R A , —S (O) 2 R A , —SOR A , -CO-NR A 'R B ', -CS-NR A 'R B ', -S (O) 2 NR A 'R B ' [wherein R A is a hydrogen atom, substituted A good hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group is shown.
  • R A ′ and R B ′ are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted heterocyclic group, or R A ′ and R B ′ are A nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom may be formed], and the like.
  • R A , R A ′ or R B ′ are the “substituent” represented by R 6 , respectively. Examples thereof include those similar to the exemplified “optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group”.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R A ′ and R B ′ together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, at least one ring-constituting atom other than a carbon atom And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 5 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
  • substituents are the same as the substituents that the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” exemplified as the “substituent” represented by R 6 may have. Can be mentioned. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • acyl group (1) formyl group; (2) a carboxy group; (3) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg acetyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; (4) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms; (5) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl); (6) a C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (7) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • X is preferably a nitrogen atom or CH, more preferably CH.
  • R 1 in formula (I) represents a hydrogen atom or a substituent.
  • Examples of the “substituent” represented by R 1 include those similar to the “substituent” represented by R 6 .
  • R 2 in the formula (I) represents a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted carbocyclic group.
  • R 2 in formula (I) may be a halogen atom, a cyano group, a substituted methyl group (preferably a methyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms), or a substituted group.
  • R 1 and R 2 in the formula (I) may be bonded to form a ring which may be further substituted.
  • the “group” may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • the said substituent group A is mentioned, for example.
  • each substituent may be the same or different.
  • the “carbocyclic group” of the “optionally substituted carbocyclic group” represented by R 2 includes a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 4-10 cycloalkadienyl group. And the same as the C 6-14 aryl group.
  • the C 3-10 cycloalkyl group, the C 3-10 cycloalkenyl group, the C 4-10 cycloalkadienyl group, and the C 6-14 aryl group are each exemplified as the substituent represented by R 6.
  • the carbocyclic group may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. As such a substituent, the same thing as the said substituent group B is mentioned, for example.
  • an oxo group is further included as a substituent. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Examples of the “ring” of the “optionally substituted ring” formed by combining R 1 and R 2 include a C 3-10 cycloalkene ring, a C 4-10 cycloalkadiene ring, an aromatic hydrocarbon Examples include a ring, an aromatic heterocycle, and a non-aromatic heterocycle having at least one double bond.
  • C 3-10 cycloalkene ring, C 4-10 cycloalkadiene ring, aromatic hydrocarbon ring, aromatic heterocycle, and non-aromatic heterocycle having at least one double bond C 3-10 cycloalkenyl group, C 4-10 cycloalkadienyl group exemplified as the “hydrocarbon group” of “optionally substituted hydrocarbon group” exemplified as the substituent represented by R 6 , and C The ring corresponding to the 6-14 aryl group, and the aromatic heterocyclic group exemplified as the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” exemplified as the substituent represented by R 6 , respectively, and And a ring corresponding to a non-aromatic heterocyclic group having at least one double bond.
  • Examples of the ring include cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene, naphthalene, furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, oxadiazole, thiadiazole, dihydrofuran, dihydro
  • Examples include thiophene, dihydropyridine, dihydropyrimidine, dihydropyridazine, dihydropyrrole, dihydroimidazole, and dihydropyrazole.
  • the ring may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • substituents include the substituent group B.
  • carbocycle is a partially saturated carbocycle
  • heterocycle is a heterocycle obtained by partial saturation of an aromatic heterocyclic group
  • an oxo group is further included as a substituent.
  • each substituent may be the same or different.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) (preferably substituted), or (4) C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
  • halogen atoms eg, chlorine atoms
  • a cyano group eg, methyl, isopropyl
  • C 3-8 cycloalkyl group eg, cyclopropyl
  • R 2 is more preferably (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom) (preferably substituted), or (2) C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl).
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, isopropyl
  • 1 to 3 halogen atoms eg, fluorine atom
  • C 3-8 cycloalkyl group eg, cyclopropyl
  • R 2 is more preferably a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted (preferably substituted) with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom).
  • R 1 and R 2 are preferably combined to form a 5-membered heterocycle (eg, dihydrofuran, pyrazole) which may be further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). Also good.
  • a 5-membered heterocycle eg, dihydrofuran, pyrazole
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • R 1 and R 2 may more preferably be bonded to form a 5-membered heterocyclic ring (eg, dihydrofuran).
  • R 1 and R 2 are more preferably not bonded to form a ring.
  • R 3 in formula (I) represents a hydrogen atom or a chain substituent.
  • the “chain substituent” represented by R 3 includes an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted C 2-10 alkenyl group, or an optionally substituted C 2-10 An alkynyl group is mentioned.
  • an optionally substituted C 1-10 alkyl group, an optionally substituted C 2-10 alkenyl group or an optionally substituted C 2-10 alkynyl group “C 1-10 alkyl group” , “C 2-10 alkenyl group” and “C 2-10 alkynyl group” are the “hydrocarbon groups” of the “optionally substituted hydrocarbon group” exemplified as the substituent represented by R 6 , respectively.
  • Examples thereof include those similar to the exemplified C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group or C 2-10 alkynyl group.
  • the “C 1-10 alkyl group”, “C 2-10 alkenyl group”, and “C 2-10 alkynyl group” have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may have. Examples of such a substituent include the substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 in formula (I) represents a substituent.
  • R 5 in formula (I) represents a hydrogen atom or a substituent.
  • R 4 and R 5 in formula (I) may combine to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may be further substituted.
  • R 5 and R 6 in formula (I) may be bonded to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may be further substituted.
  • Examples of the “substituent” represented by R 4 include those similar to the “substituent” represented by R 6 .
  • Examples of the “substituent” represented by R 5 include the same “substituent” represented by R 6 .
  • the “nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” of the “optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” formed by combining R 4 and R 5 contains at least one nitrogen atom as a ring constituent atom And non-aromatic heterocycles.
  • the “heterocyclic group” of the “optionally substituted heterocyclic group” exemplified as the substituent represented by R 6 And a ring corresponding to the non-aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom.
  • nitrogen-containing non-aromatic heterocycle examples include azetidine, pyrrolidine, dihydropyrrole, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, hexamethyleneimine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, oxazoline, thiazoline, dioxolane, dihydrooxadiazole.
  • the nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Examples of such substituent include “non-aromatic heterocyclic group” of “heterocyclic group” in “optionally substituted heterocyclic group” exemplified as the “substituent” represented by R 6.
  • the “nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” of the “optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” formed by combining R 5 and R 6 contains at least one nitrogen atom as a ring constituent atom And a non-aromatic heterocyclic ring having at least one double bond.
  • the non-aromatic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom and having at least one double bond is exemplified by the “substituent that is substituted” exemplified as the substituent represented by R 6.
  • Non-aromatic heterocyclic group of “heterocyclic group” of “good heterocyclic group”, which contains at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom and has at least one double bond The ring corresponding to a heterocyclic group is mentioned.
  • the nitrogen-containing non-aromatic heterocycle include dihydropyrrole, oxazoline, thiazoline, dihydrooxadiazole, pyrazoline, tetrahydropyrimidine, dihydrotriazole, tetrahydrotriazole, dihydrooxazine, dihydrooxazepine, tetrahydrooxazepine and the like. Can be mentioned.
  • the nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • substituents include “non-aromatic heterocyclic group” of “heterocyclic group” in “optionally substituted heterocyclic group” exemplified as the “substituent” represented by R 6.
  • substituents which may be used are the same as those described above. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • R 4 is preferably (1) (a) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (b) a heterocyclic group (eg, pyridyl) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from: (2) (a) a halogen atom (eg, fluorine atom), (b) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), (c) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (d) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), and (e) 1 to 3 C 1-6 alkyl groups A heterocyclic group optionally substituted by (eg, methyl) (eg, imidazolyl, pyrazolyl, furyl) A C 1-6 alkyl-carbony
  • R 4 is more preferably (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 heterocyclic groups (eg, pyridyl), (2) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, isobutyryl) optionally substituted by 1 to 3 heterocyclic groups (eg, imidazolyl), (3) C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl), (4) a C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom), (5) a heterocyclic carbonyl group (eg, morpholinylcarbonyl, tetrahydropyranylcarbonyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptylcarbonyl), or (6) C 6-14 arylsulfonyl group (eg,
  • R 4 is more preferably (1) a C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl), or (2) A heterocyclic carbonyl group (eg, tetrahydropyranylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, preferably tetrahydropyranylcarbonyl).
  • a C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group eg, cyclopropylcarbonyl
  • a heterocyclic carbonyl group eg, tetrahydropyranylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, preferably tetrahydropyranylcarbonyl.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 and R 5 are preferably combined and (1) a hydroxy group, (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms), (3) 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg methoxy) an optionally substituted C 6-14 aryl group (e.g., phenyl) optionally substituted C 1-6 alkyl group (Eg, methyl, ethyl), (4) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy) optionally substituted by 1 to 3 C 6-14 aryl groups (eg, phenyl), (5) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), (6) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl), (7) C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (8) (a) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), and (b) C 1-6
  • R 4 and R 5 are more preferably bonded and (1) a hydroxy group, (2) halogen atoms (eg, fluorine atoms), (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with a C 6-14 aryl group (eg, phenyl), (4) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl), (5) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), and (6)
  • a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring eg, pyrrolidine, piperidine, piperazine which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from oxo groups may be formed.
  • R 4 and R 5 may combine to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (eg, pyrrolidine) which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring eg, pyrrolidine
  • R 4 and R 5 particularly preferably do not combine to form a ring.
  • R 5 and R 6 are preferably combined to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (eg, dihydropyrrole, dihydrooxazine, tetrahydrooxazepine) that may be substituted with one oxo group. It may be.
  • a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle eg, dihydropyrrole, dihydrooxazine, tetrahydrooxazepine
  • R 5 and R 6 may more preferably be bonded to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydropyrrole, dihydrooxazine, tetrahydrooxazepine).
  • a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring eg, dihydropyrrole, dihydrooxazine, tetrahydrooxazepine.
  • R 5 and R 6 may more preferably be bonded to form a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (eg, dihydropyrrole).
  • a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring eg, dihydropyrrole
  • Suitable compounds of compound (I) are as follows.
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted carbocyclic group; or R 1 and R 2 are bonded to each other; May form an optionally substituted ring;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is a substituent;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or
  • R 4 and R 5 may combine to form an optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring; or
  • R 5 and R 6 May be bonded to form an optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (provided that 4-methyl-N- (3-methyl-5- (1,3-oxazole- Except 5-yl) phenyl) benzenesulfon
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a halogen atom, a cyano group, a substituted methyl group, an optionally substituted C 2-6 alkyl group, or an optionally substituted carbocyclic group; or R 1 and R 2 are , May combine to form an optionally substituted ring;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is a substituent;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or
  • R 4 and R 5 may combine to form an optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring; or
  • R 5 and R 6 May be bonded to form an optionally substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring, Compound (I).
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (4) is a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); or R 1 and R 2 may be combined and further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) May form a good 5-membered heterocycle (eg, dihydrofuran, pyrazole);
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) (a) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (b) a heterocyclic group (eg, pyridyl) A C 1-6 alky
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or
  • (4) is a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); or R 1 and R 2 are combined and further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), respectively.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is (1) (a) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl), and (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a pyridyl group ( E.g.
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is (1) halogen atoms (eg, chlorine atoms), (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (4) is a cyclopropyl group; or R 1 and R 2 are bonded to each other, and a dihydrofuran ring or a pyrazole ring, each of which may be further substituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), May be formed;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from (a) a cyclopropyl group, and (b) a pyridyl group, (2) (a)
  • a C 1-6 alkyl-carbonyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an imidazolyl group, a pyrazolyl group and a furyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, 3 -Methylbutyryl, 3,3-dimethylbutyryl), (3) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, tert-butoxycarbonyl), (4) (a) a hydroxy group, (b) a halogen atom (eg, fluorine atom), (c) a cyano group, and (d) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) A cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group or a cyclohexylcarbonyl group, each of which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: (5) (a)
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) a C 3-8 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl); or R 1 and R 2 may combine to form a 5-membered heterocycle (eg, dihydrofuran);
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted by 1 to 3 heterocyclic groups (eg, pyridyl), (2) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, isobutyryl) optionally substituted by 1 to 3 heterocyclic groups (eg, imidazolyl), (3) C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group (
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, isopropyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom), or (2) is a cyclopropyl group; or R 1 and R 2 may combine to form a dihydrofuran ring;
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 pyridyl groups, (2) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, isobutyryl) optionally substituted with 1 to 3 imidazolyl groups, (3) cyclopropylcarbonyl group, (4) a benzoyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, chlorine atom), (5) morpholinyl
  • X is CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl), or (2) a heterocyclic carbonyl group (eg, tetrahydropyranylcarbonyl);
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or
  • R 4 and R 5 are combined to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine) which may be substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
  • R 5 and R 6 may be combined to form a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (eg, dihydropyrrole), Compound (I).
  • X is CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a cyclopropylcarbonyl group, or (2) a tetrahydropyranylcarbonyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or
  • R 4 and R 5 may be bonded to form a pyrrolidine ring optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups; or R 5 and R 6 may be bonded to form a dihydropyrrole ring, Compound (I).
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl), or (2) a heterocyclic carbonyl group (eg, tetrahydropyranylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, preferably tetrahydropyranylcarbonyl);
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or
  • R 5 and R 6 may be bonded to form a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (eg, dihydropyrrole).
  • Compound (I) Compound (I).
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a cyclopropylcarbonyl group, or (2) a tetrahydropyranylcarbonyl group or a morpholinylcarbonyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or R 5 and R 6 may combine to form a dihydropyrrole ring, Compound (I).
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a cyclopropylcarbonyl group, or (2) a tetrahydropyranylcarbonyl group or a morpholinylcarbonyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or R 5 and R 6 may combine to form a dihydropyrrole ring, Compound (I).
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a cyclopropylcarbonyl group, or (2) a tetrahydropyranylcarbonyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or R 5 and R 6 may combine to form a dihydropyrrole ring, Compound (I).
  • X is a nitrogen atom or CR 6 ;
  • R 1 is a hydrogen atom;
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom);
  • R 3 is a hydrogen atom;
  • R 4 is (1) a cyclopropylcarbonyl group, or (2) a tetrahydropyranylcarbonyl group;
  • R 5 is a hydrogen atom;
  • R 6 is a hydrogen atom; or R 5 and R 6 may combine to form a dihydropyrrole ring, Compound (I).
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like.
  • examples include salts.
  • the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl.
  • Examples include salts with ethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • inorganic salts such as alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts
  • a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • organic acids such as acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the compound of the present invention and its starting compound can be produced by a method known per se, for example, by the method shown in the following scheme.
  • room temperature usually indicates 0 to 40 ° C.
  • each symbol in the chemical structural formula described in the scheme is as defined above unless otherwise specified.
  • the compound in a formula also includes the case where it forms the salt, As such a salt, the thing similar to the salt of this invention compound etc. are mentioned, for example.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be easily purified.
  • a commercially available product can be used as it is.
  • the ring in formula (I) has a substituent
  • the corresponding precursor also has the same substituent.
  • the raw material compound has an amino group, a carboxy group, a hydroxy group, or a heterocyclic group
  • these groups may be protected with a protecting group that is generally used in peptide chemistry or the like.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Introduction or removal of these protecting groups a method known per se, for example, Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts Author) The method according to And so on.
  • the protecting group is preferably, for example, tert-butyl carbamate group, benzyl carbamate group, benzyl group, methyl group, ethyl group, tert-butyl group, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert- Examples thereof include a butyldiphenylsilyl group and a triisopropylsilyl group.
  • Each step described below can be performed without solvent or by dissolving or suspending the raw material compound in an appropriate solvent before the reaction.
  • one type of solvent may be used alone, or two or more types of solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Specific examples of the solvent used in the production method of the compound of the present invention include the following. Alcohols: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, tert-amyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as 1,2-dimethoxyethane: Saturated hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene: Amides such as cyclohexane and hexane: N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, hexamethylphosphoric Halogenated hydrocarbons such as triamide and N-methylpyrrolidone: Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and the like Nitriles: acetonitrile, propionitrile and the like sulfo Oxides: Organic bases such as dimethyl sulfoxide: Acid anhydrides such as triethylamine, pyridine, 2,6-lutidine: Organic acids
  • Inorganic bases Basic salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide: Sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • Organic bases triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, cyclohexyldimethyl Amine, pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0]
  • Metal alkoxides such as -5-nonene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, imidazole: sodium methoxide, sodium ethoxide, Potassium tert-butoxide, etc.
  • Metallic hydrides Metal amides such as sodium hydride and potassium hydride: Sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and other organic lithium reagents: methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert -Butyllithium, etc.
  • Specific examples of the acid or acid catalyst used in the production method of the compound of the present invention include the following.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc.
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, Lewis acids such as p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid: boron trifluoride ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride, etc.
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized according to production method A described below.
  • the symbols in each general formula in the reaction formula have the same meanings as above unless otherwise specified.
  • LG 1 to LG 5 represent a leaving group
  • PG 1 represents a protecting group at the 2-position of 1,3-oxazole
  • R a represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • two R a may be joined together to form a ring such as 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane.
  • —CH (R 7 ) (R 8 ) represents an optionally substituted C 1-10 alkyl group or an optionally substituted C 3-10 alkenyl group among the substituents represented by R 4.
  • R 9 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or The heterocyclic group which may be substituted is shown.
  • the “C 1-6 alkyl group” of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” for R a is 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may have. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A.
  • each substituent may be the same or different.
  • the “C 1-10 alkyl group” of the “group corresponding to the alkynyl group” include the same “C 1-10 alkyl group” exemplified as the “substituent” represented by R 6 .
  • the C 1-10 alkyl group may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A.
  • each substituent may be the same or different.
  • -CH (R 7) represented by (R 8) 'optionally substituted C 1-10 alkyl group which may be optionally C 3-10 alkenyl group or a substituted optionally substituted C 3-10 “C 3-10 alkenyl group” and “C 3-10 alkynyl group” of “group corresponding to alkynyl group” each have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. You may have. Examples of such a substituent include a substituent selected from the above substituent group A. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • Optionally substituted hydrocarbon group represented by R 9, is as “which may be substituted heterocyclic group", it is “substituted exemplified as the" substituent "for R 6, respectively Examples thereof include the same as “good hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group”.
  • Examples of the protecting group represented by PG 1 include a hydrogen atom, a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, and a triisopropylsilyl group.
  • Examples of the “leaving group” represented by LG 1 to LG 5 include a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyl). Oxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), C 1-6 alkylsulfonyl groups (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.) and the like.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C 1-6 alkylsulfonyloxy group eg, methanesulfonyl.
  • LG 1 to LG 5 also contain a substituent that can be converted to a leaving group, and can be converted to the leaving group by a reaction known per se in a desired step.
  • a reaction known per se in a desired step For example, when LG 1 to LG 5 are methylthio groups, they are converted to methanesulfonyl groups by an oxidation reaction.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by subjecting it to a series of steps from step A-1 to step A-2 or a series of reaction steps from step A-3 to step A-5.
  • Compound (4) can be produced by condensing compound (2) and compound (3).
  • the reaction is performed in the presence of an acid catalyst, a base, or a metal catalyst as necessary.
  • the acid catalyst include organic acids.
  • the acid catalyst is used in an amount of about 0.05 to 2 mol per 1 mol of compound (2).
  • the base include basic salts, organic bases, alkali metal hydrides, and organic lithium reagents.
  • the base is used in an amount of about 1 to 20 mol per 1 mol of compound (2).
  • the metal catalyst examples include palladium compounds (eg, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)). , [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.] or a copper compound [eg, copper (I) iodide, copper (I) bromide, etc.].
  • the metal catalyst is used in an amount of about 0.000001 to 10 mol per 1 mol of compound (2).
  • Metal catalysts include phosphine ligands (eg triphenylphosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, tri-tert-butylphosphine, etc.) or amine ligands (eg: 2-methylquinolin-8-ol, 1,10-phenanthroline, 1,2-diaminocyclohexane, N, N′-dimethyl-1,2-ethanediamine and the like.
  • phosphine ligand or an amine ligand is used, it is used in an amount of about 0.01 to 5 mol per 1 mol of compound (2).
  • Compound (3) is used in an amount of about 0.8 to 20 mol per 1 mol of compound (2).
  • a metal catalyst unstable to oxygen is used in these reactions, it is preferable to carry out the reaction in an inert gas stream such as argon gas or nitrogen gas.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, esters, A sulfoxide, a solvent such as water, or a mixed solvent thereof is preferable. While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 1 min to 200 hr.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • Compounds (2) and (3) may each be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by condensing the compound (4) and the compound (5) and then deprotecting the protecting group represented by PG 1 as necessary.
  • the reaction is carried out in the presence of a base or a metal catalyst as necessary.
  • the base include basic salts, organic bases, alkali metal hydrides, and organic lithium reagents.
  • the base is used in an amount of about 1 to 20 mol per 1 mol of compound (4).
  • the metal catalyst examples include palladium compounds (eg, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)). , [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), etc.] or a copper compound [eg, copper (I) iodide, copper (I) bromide, etc.].
  • the metal catalyst is used in an amount of about 0.000001 to 10 mol per 1 mol of compound (4).
  • Metal catalysts include phosphine ligands (eg triphenylphosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, tri-tert-butylphosphine, etc.) or amine ligands (eg: 2-methylquinolin-8-ol, 1,10-phenanthroline, 1,2-diaminocyclohexane, N, N′-dimethyl-1,2-ethanediamine and the like.
  • phosphine ligand or an amine ligand is used, it is used in an amount of about 0.01 to 5 mol per 1 mol of compound (4).
  • Compound (5) is used in an amount of about 0.8 to 10 mol per 1 mol of compound (4).
  • a metal catalyst unstable to oxygen it is preferable to carry out the reaction in an inert gas stream such as argon gas or nitrogen gas.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, esters, A sulfoxide, a solvent such as water, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 1 min to 200 hr.
  • reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • Compound (5) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Step A-3 Compound (7) can be produced by subjecting compound (6) to a reaction with p-toluenesulfonylmethyl isocyanide.
  • the reaction is carried out in the presence of a base.
  • the base include basic salts, organic bases, alkali metal hydrides, and organic lithium reagents.
  • the base is used in an amount of about 1 to 20 mol per 1 mol of compound (6).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 1 min to 200 hr.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • Compound (6) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Step A-4 Compound (8) can be produced by reducing compound (7).
  • a reduction method for example, a method by catalytic hydrogen reduction using a transition metal catalyst such as palladium or platinum, a method using a metal hydride reagent such as lithium aluminum hydride, or a metal such as iron or tin in an acidic solution is used. Methods and the like.
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 1 min to 200 hr.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C.
  • microwaves may be irradiated for the purpose of promoting the reaction.
  • the reaction is carried out in the presence of a reducing agent.
  • Compound (9) is used in an amount of about 1 mol to large excess, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (8).
  • the reducing agent include metal hydride complex compounds such as sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, and diborane.
  • the reducing agent is used in an amount of about 0.3 mol to large excess, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (8).
  • the reaction can be carried out by catalytic reduction in the presence of a catalyst such as palladium or Raney nickel, electrolytic reduction using lead or platinum as a cathode, or the like.
  • a catalyst such as palladium or Raney nickel
  • electrolytic reduction using lead or platinum as a cathode, or the like.
  • an acid for example, a mineral acid such as hydrochloric acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or acetic acid
  • the acid is used in an amount of about 0.1 to 2 mol per 1 mol of compound (8).
  • Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • reaction time is usually about 0.5 to about 72 hours, preferably about 1 to about 24 hours.
  • the reaction temperature is usually about ⁇ 30 ° C. to about 200 ° C., preferably about 0 ° C. to about 100 ° C.
  • the reaction is carried out in the presence of a base.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.
  • the base is used in an amount of about 1 to 20 mol per 1 mol of compound (8).
  • Compound (10) is used in an amount of about 1 to 20 mol per 1 mol of compound (8).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols, ethers, aromatic hydrocarbons, saturated hydrocarbons, amides, halogenated hydrocarbons, nitriles, esters, A sulfoxide, a solvent such as water, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 1 min to 100 hr.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • the compound (I) of the present invention in which R 4 is —C (O) R 9 and R 5 is a hydrogen atom is a condensation reaction between the compound (8) and the carboxylic acid (11) or a reactive derivative thereof. Can be manufactured by.
  • Examples of the reactive derivative include acid halides such as acid chlorides and acid bromides; acid amides with pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc .; mixed acid anhydrides with acetic acid, propionic acid, butyric acid, etc .; acid azides; Active esters such as acid esters, diphenoxyphosphates, p-nitrophenyl esters, 2,4-dinitrophenyl esters, esters with 1-hydroxybenzotriazole; 2-pyridylthioesters, 2-benzothiazolylthioesters, etc. And active thioesters.
  • acid halides such as acid chlorides and acid bromides
  • Active esters such as acid esters, diphenoxyphosphates, p-nitrophenyl esters, 2,4-
  • the compound (8) may be directly reacted with the carboxylic acid (11) in the presence of a suitable condensing agent.
  • the condensing agent include N, N′-disubstituted carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) hydrochloride; Azolides such as'-carbonyldiimidazole; dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene; 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1 2-halogenopyridinium salts such as methylpyridinium iodide; phosphorylcyanides such as diethylphosphoryl cyanide; 2- (7-azabenzotriazol-1-yl)
  • the reaction is considered to proceed via a reactive derivative of carboxylic acid (11).
  • the carboxylic acid (11) or a reactive derivative thereof is usually used in an amount of about 0.8 to 5 mol per 1 mol of the compound (8).
  • This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a solvent such as a base or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction can be performed in the presence of a deoxidizing agent for the purpose of removing them from the reaction system.
  • a deoxidizer include basic salts and organic bases.
  • basic salts, organic bases, and the like can be used.
  • the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 1 min to 72 hr.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Compound (8) can be produced by the method described in (Step A-4) above, a method known per se or a method analogous thereto. Alternatively, a commercially available compound (8) may be used as it is.
  • Compound (9), (10), or (11) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting it to Step A-5 and then subjecting it to the reaction shown in Step A-5. For example, after condensing compound (8) and compound (11), it may be further subjected to a condensation reaction with compound (10).
  • the compound represented by the compound (4a) or (4b) can be synthesized according to the following production method B.
  • Compound (4a) can be produced by subjecting to step B-1, and compound (4b) can be produced by subjecting to a series of reaction steps from step B-2 to step B-3.
  • Compound (4a) can be produced by a condensation reaction between compound (12) and compound (10).
  • Compound (4a) in which R 4 is —CH (R 7 ) (R 8 ) can also be produced from compound (12) and compound (9) by reductive amination reaction, and R 4 is —C (
  • the compound (4a) which is O) R 9 can also be produced by a condensation reaction between the compound (12) and the compound (11).
  • the reaction may be performed according to the same method as in step A-5.
  • Compounds (9), (10), (11) and (12) may be commercially available products, respectively, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (14) can be produced by a condensation reaction between compound (13) and compound (10).
  • Compound (14) in which R 4 is —CH (R 7 ) (R 8 ) can also be produced from compound (13) and compound (9) by reductive amination reaction, and R 4 is —C (
  • the compound (14) which is O) R 9 can also be produced by a condensation reaction between the compound (13) and the compound (11).
  • the reaction may be performed according to the same method as in step A-5.
  • Compounds (9), (10), (11) and (13) may be commercially available products, respectively, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (4b) can be produced by condensing compound (14) and compound (15).
  • the reaction may be performed according to the same method as the method of condensing compound (8) and compound (10) in step A-5.
  • Compound (15) may be a commercially available product, or can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the starting compound and / or production intermediate of the compound (I) may form a salt and is not particularly limited as long as the reaction is achieved.
  • the compound (I) or the like may be formed. Salts similar to good salts are used.
  • the configurational isomer (E, Z form) of compound (I) can be isolated and purified by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc. when isomerization occurs. Pure compounds can be produced.
  • the isomerization of the double bond can be advanced by an acid catalyst, a transition metal complex, a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation or a strong base catalyst to obtain a corresponding pure isomer.
  • Compound (I) may have a stereoisomer depending on the type of substituent, and the present invention includes both the isomer and a mixture thereof.
  • each of deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction and substituent exchange reaction may be carried out alone or in combination of two or more thereof.
  • Compound (I) can be synthesized by combining these compounds.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, or the like, each can be isolated by the separation and purification means, if desired.
  • the compound (I) is a racemate, it can be separated into d-form and l-form by a conventional optical resolution means.
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated for example, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2- Oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation, ethoxycarbonylation, tert-butoxycarbonylation, acetylation, Cyclopropylcarbonylated compounds, etc.); (2) Compound in which hydroxy of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, borated (for example, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated compounds, etc.); (2) Compound in which hydroxy of compound (
  • compound (I) can be produced from compound (I) by a method known per se.
  • the prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • compound (I) and prodrugs thereof may be collectively abbreviated as “the compound of the present invention”.
  • compound (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., any one of the isomers and a mixture are encompassed in compound (I).
  • compound (I) when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms. The crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be any of hydrate, non-hydrate, solvate and solvate.
  • Compounds labeled with isotopes are also encompassed in compound (I).
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H into 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • a co-crystal or a co-crystal salt is two or more unique at room temperature, each having different physical properties (e.g., structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be used as a PET (Positron Emission Tomography) tracer.
  • the compound of the present invention has low toxicity and is used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier to make a pharmaceutical composition, so that a mammal (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, Cattle, horses, pigs, monkeys) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases described below.
  • a mammal eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, Cattle, horses, pigs, monkeys
  • the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizing agents, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light
  • excipients include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • Suitable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Is mentioned.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates; polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxy
  • Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate.
  • a preferred example of the soothing agent is benzyl alcohol.
  • Preferable examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • the colorant examples include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye) and natural dyes (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara).
  • water-soluble edible tar dyes eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.
  • water-insoluble lake dyes Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • Suitable examples of sweeteners include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, and lozenges.
  • Oral preparations such as syrup, emulsion, suspension, film (eg, orally disintegrating film); and injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, Intravenous preparations, external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc. Oral preparations are mentioned. These can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration).
  • compositions may be controlled-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • an oral preparation When manufacturing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
  • coating base used for coating examples include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base and sustained-release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name) ], Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
  • enteric film coating bases include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name) ] Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; natural products such as shellac.
  • cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • methacrylic acid copolymer L (Eudragit L (trade name) ]
  • Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer
  • sustained-release film coating base examples include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
  • the compound of the present invention has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), few side effects, and mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, Monkeys, mice, rats) can be used as preventive or therapeutic agents for various diseases or as diagnostic agents.
  • toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity
  • mammals eg, humans, cows, horses, dogs, cats, Monkeys, mice, rats
  • the compound of the present invention has an excellent CH24H inhibitory action, and can suppress neuronal cell death, A ⁇ increase, brain inflammation and the like. Therefore, the compound of the present invention is useful for prevention, symptom improvement, progression inhibition or treatment of diseases involving hyperfunction of CH24H, for example, neurodegenerative diseases.
  • neurodegenerative disease means a disease accompanied by degeneration of neural tissue.
  • neurodegenerative diseases include, for example, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, and disorders associated with brain injury (eg, traumatic brain injury) Or complications, post-concussion syndrome, infant shake syndrome, cerebral infarction, glaucoma, neurodegenerative hearing loss, frontotemporal dementia, spinal cord injury, Lewy body dementia, and the like.
  • the compound of the present invention can be used for diseases in which hyperfunction of CH24H is involved, such as epilepsy, schizophrenia, convulsions, migraine, hepatic encephalopathy, age-related macular degeneration, pain (eg, neuropathic pain, inflammatory pain ), Threatening disorder, anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, substance use disorder, schizophrenia, palatal tremor, phantom limb pain, autism, opioid dependence, prevention of systemic lupus erythematosus, improvement of symptoms, Useful for growth inhibition or treatment.
  • diseases in which hyperfunction of CH24H is involved such as epilepsy, schizophrenia, convulsions, migraine, hepatic encephalopathy, age-related macular degeneration, pain (eg, neuropathic pain, inflammatory pain ), Threatening disorder, anxiety disorder, post-traumatic stress disorder, substance use disorder, schizophrenia, palatal tremor, phantom limb pain, autism, opioid dependence, prevention of systemic lupus erythematosus
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc.
  • the dose when administered orally to an adult patient (body weight 60 kg), the dose is usually about 0.01 to 100 mg / kg. kg body weight, preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and this amount is desirably administered once to three times a day.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is applied to each of the above-mentioned diseases, it can be appropriately used in combination with drugs or treatment methods usually used for those diseases.
  • examples of the drug used in combination with the compound of the present invention include, for example, an acetylcholinesterase inhibitor (eg, donepezil, rivastigmine, galantamine, zanapezil), an anti-dementia drug (eg, memantine), ⁇ -amyloid protein production, secretion, accumulation, aggregation and / or deposition inhibitor, ⁇ -secretase inhibitor (eg, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dimethylamino) methyltetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy
  • ⁇ -secretase inhibitor eg., PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368) (Japanese Patent Publication No. 11-514333), PPI-558 (Japanese Patent Publication No. 2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J.
  • ⁇ -amyloid vaccine eg, ⁇ -amyloidase, etc.
  • brain function stimulants eg, aniracetam, nicergoline
  • Parkinson's disease drugs eg, dopamine receptor agonists (eg, L-dopa, bromocriptene, pergolide, talipexol, pripepexol) , Cabergoline, adamantadine), monoamine oxidase (MAO) inhibitor Eg, deprenyl, sergiline (selegiline), remasemide, riluzole), anticholinergic agents (eg, trihexyphenidyl, biperidene), COMT inhibitors (eg, entacapone)], amyotrophic lateral sclerosis therapeutic agent (eg, Riluzole, etc., neurotrophic factor), abnormal behavior associated with dementia progression, therapeutic agents such as epilepsy (eg, epilepsy (eg, epile
  • the compound of the present invention may be used in combination with the following concomitant drugs: (1) Diabetes therapeutic agents: For example, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using E. coli or yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation), insulin sensitizer (eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), tessaglitazar (Tesaglitazar), Ragaglitazar, Muraglitazar, Edaglitazone, Metaglidasen, Naveglitazar, AMG-131, THR-0921, ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, carboglisose) Migri , Emiglitate), biguanides (eg, metformin, buformin or salts thereof (eg,
  • aldose reductase inhibitors eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112
  • neurotrophic factors and their increasing agents eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion enhancer described in WO01 / 14372 (for example, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole)
  • nerve regeneration promoter eg, Y-128
  • PKC inhibitor eg, ruboxistaurin mesylate
  • AGE inhibitor eg, ALT946, pimagedin
  • Pyratoxatin N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), ALT-711, EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridox
  • statin compounds eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or salts thereof (eg, sodium salt, calcium salt)
  • squalene synthase inhibition Agents eg, lapaquistat acetate or salts thereof
  • fibrate compounds eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate
  • ACAT inhibitors eg, Avasimibe, eflucimibe
  • Anion exchange resins eg, cholestyramine
  • ethyl icosapentate plant sterols (eg, soysterol)
  • Gamma oryzanol ⁇ -oryzanol
  • Antihypertensive agents For example, angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, 1-[[2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7-carvone Acid, azilsartan, azilsartan medoxomil), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine), potassium channel openers (eg, lebucromakalim, L-27152, AL 06
  • Anti-obesity agents For example, central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampifepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; MCH receptor antagonist Drugs (eg, SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834); neuropeptide Y antagonists (eg, CP-422935); cannabinoid receptor antagonists (eg, SR-141716, SR-147778); ghrelin antagonists; 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, BVT-3498)), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, cetiristat), ⁇ 3 agonists (eg, AJ-9677, AZ40140) , Peptide appetite suppressants (eg
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide-based preparations eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide , Methiclotiazide
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide
  • azosemide isosorbide, ethacrynic acid, Piretanide, bumetanide, furosemide and the like
  • Chemotherapeutic agents For example, alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil or derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin) Plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etopoxide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as flurtulon or neofluturon are preferred.
  • Immunotherapeutic agents For example, microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), immunopotentiating polysaccharides (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin) and the like, and interleukins such as IL-1, IL-2 and IL-12 are preferred.
  • microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil
  • immunopotentiating polysaccharides eg, lentinan, schizophyllan, krestin
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques
  • IL Interferon, interleukin (IL)
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating factor, ery
  • Antithrombotic agents For example, heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombolytic agent (eg, urokinase, tisokinase, Andreteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), platelet aggregation inhibitors (eg, ticlopidine hydrochloride, cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride) and the like.
  • heparin eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium
  • warfarin eg, warfarin potassium
  • antithrombin drug eg, argatroban
  • thrombolytic agent eg, urokinase, t
  • Cachexia-improving drugs For example, cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin) [Cancer Research, 49, 5935-5939, 1989], progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal of Clinical Oncology, Vol.
  • carbohydrate steroids eg, dexamethasone
  • metoclopramide drugs e.g., metoclopramide drugs
  • tetrahydrocannabinol drugs the literature is the same as above
  • fat metabolism improvers eg, eicosapentaene
  • growth hormone IGF-1
  • cachexia-inducing factors TNF- ⁇ , LIF, IL-6
  • Oncosta Examples include antibodies to tin M.
  • the above concomitant drugs may be used in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the compound of the present invention when applied to each of the above-mentioned diseases, it can be used in combination with a biopharmaceutical (eg, antibody, vaccine preparation), and also applied as a combination therapy in combination with a gene therapy method or the like. Is also possible.
  • a biopharmaceutical eg, antibody, vaccine preparation
  • antibody and vaccine preparation examples include vaccine preparation against angiotensin II, vaccine preparation against CETP, CETP antibody, antibody against TNF ⁇ antibody and other cytokines, amyloid ⁇ vaccine preparation, type 1 diabetes vaccine (eg, DIAPEP-277 from Peptor) )
  • type 1 diabetes vaccine eg, DIAPEP-277 from Peptor
  • antibodies or vaccine preparations against cytokines, renin / angiotensin enzymes and their products antibodies or vaccine preparations against enzymes and proteins involved in blood lipid metabolism, blood coagulation / Examples include antibodies or vaccines related to enzymes and proteins involved in the fibrinolytic system, antibodies to vaccines related to sugar metabolism and insulin resistance, and vaccine preparations.
  • GH growth factor
  • IGF insulin growth factor
  • Examples of gene therapy methods include cytokines, renin-angiotensin enzymes and their products, G proteins, G protein-coupled receptors, and genes using genes related to the phosphorylase, DNA such as NF ⁇ B decoy, etc.
  • organ regeneration methods such as heart regeneration, kidney regeneration, pancreas regeneration, blood vessel regeneration, cell transplantation therapy using bone marrow cells (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells), and artificial organs using tissue engineering (eg, artificial blood vessels, It can also be used in combination with a cardiomyocyte sheet).
  • bone marrow cells bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells
  • tissue engineering eg, artificial blood vessels, It can also be used in combination with a cardiomyocyte sheet.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Furthermore, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified. % Indicates% by weight unless otherwise specified.
  • silica gel column chromatography when described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • octadecyl-bonded silica gel was used.
  • the ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • THF Tetrahydrofuran
  • DME 1,2-Dimethoxyethane
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • Electrospray ionization APCI Atmospheric pressure chemical ionization
  • M Molar concentration
  • IPE Diisopropyl ether
  • WSC 1- [3- (dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HPLC High-performance liquid chromatography
  • Pd 2 (dba) 3 Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
  • Pd (PPh 3 ) 4 Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)
  • Xantphos 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxant
  • molecular ion peaks [M] +, [M + H] + , [MH] -, etc.
  • a peak from which a -butoxycarbonyl group or tert-butyl group is eliminated may be observed.
  • a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion.
  • a salt a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • the elemental analysis value (Anal.) Is the calculated value (Calcd) and the measured value (Found).
  • Example 1 3-Chloro-N- (3- (1,3-oxazol-5-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) benzamide
  • Example 17 N- (3- (1,3-oxazol-5-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) cyclopropanecarboxamide 3- (1,3-oxazol-5-yl) -5- (trifluoromethyl) Triethylamine (159 ⁇ L) was added to a solution of aniline (200 mg) and cyclopropanecarbonyl chloride (95 ⁇ L) in THF (20 mL) at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 22 N- (3- (1,3-oxazol-5-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) cyclopentanecarboxamide 3- (1,3-oxazol-5-yl) -5- (trifluoromethyl) Cyclopentanecarbonyl chloride (40 ⁇ L) and pyridine (26 ⁇ L) were added to a solution of aniline (50 mg) in THF (1 mL) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, 1M hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature under nitrogen gas atmosphere and overnight at 120 ° C. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF (5 mL), 1M hydrochloric acid (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 56 3- (1,3-oxazol-5-yl) -N- (pyridin-2-ylmethyl) -5- (trifluoromethyl) aniline 3- (1,3-oxazol-5-yl) -5- (tri Sodium triacetoxyborohydride (743 mg) was added to a THF (8.7 mL) solution of fluoromethyl) aniline (200 mg), 2-pyridinecarboxaldehyde (0.092 mL) and acetic acid (0.188 mL). The reaction mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution at 0 ° C., and extracted with ethyl acetate.
  • Example 61 N- (6- (1,3-oxazol-5-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) cyclopropanecarboxamide A) 6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine A mixture of 2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (10 g) and 25% aqueous ammonium solution (20 mL) Heated at 180 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, insoluble material was filtered off, and washed with ethyl acetate and water.
  • Example 87 (4- (1,3-Oxazol-5-yl) -6- (trifluoromethyl) -2,3-dihydro-1H-indol-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone
  • A) (4-Bromo-6- (trifluoromethyl) indoline-1-yl) (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanone tetrahydro-2H-pyran-4-carbonyl chloride (201 mg) in THF (6 4-Bromo-6- (trifluoromethyl) indoline (300 mg) and pyridine (0.109 mL) were added to the solution at 0 ° C.
  • Example 96 6- (1,3-oxazol-5-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) pyrrolidin-3-ol
  • Example 107 1- (4- (3- (1,3-oxazol-5-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) piperazin-1-yl) ethanone A) tert-butyl 4- (3-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl) piperazine-1-carboxylate 3-bromo-5-fluorobenzotrifluoride (1.00 g) in DMSO (10 mL) At 20 ° C., 1- (tert-butoxycarbonyl) piperazine (0.916 g) and cesium carbonate (1.88 g) were added. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give crude 1- (3-bromo -5- (Trifluoromethyl) phenyl) piperazine (380 mg) was obtained.
  • Acetyl chloride (30 mg) and triethylamine (1 mL) were added to a solution of crude 1- (3-bromo-5- (trifluoromethyl) phenyl) piperazine (100 mg) in dichloromethane (3 mL). The reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 4 hours.
  • Example 127 3,3-Dimethyl-1- (3- (1,3-oxazol-5-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl) pyrrolidin-2-one
  • methanol 59.7 mL
  • potassium carbonate 3.46 g
  • Example 128 (1S, 4S) -5- (6- (1,3-oxazol-5-yl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptane
  • Triethylamine (0.063 mL) and bis (trichloromethyl) carbonate (134 mg) were added to a solution of 4-bromo-6- (trifluoromethyl) indoline (100 mg) in ethyl acetate (2 mL) at 0 ° C.
  • the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 20 min, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example compounds produced according to the above methods or methods similar thereto are shown in the following table.
  • MS in the table indicates actual measurement.
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 60 mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets
  • Test Example 1 Construction of human-type CH24H (CYP46) expression vector Plasmid DNA for expressing human-type CH24H in FreeStyle 293 cells was prepared as follows. Using Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975 (Invitrogen) as a template, the following two types of synthetic DNA: 5'-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3 '(SEQ ID NO: 1), and 5'-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3 '(SEQ ID NO: 2) PCR was performed to amplify the 91-1625 bp region of human-type CH24H (BC022539). The obtained fragment was cloned using TOPO TA Cloning Kit (Invitrogen). The obtained fragment was subcloned into pcDNA3.1 (+) cleaved with BamHI and XhoI to obtain human-type CH24H expression plasmid DNA (pcDNA3.1 (+) / hCH24H).
  • Test Example 2 Expression of human CH24H and lysate preparation of human CH24H Human CH24H was expressed using FreeStyle 293 Expression System (Invitrogen). According to the manual attached to the FreeStyle 293 Expression System, transient expression by FreeStyle293-F cells was performed using the plasmid DNA for human-type CH24H expression (pcDNA3.1 (+) / hCH24H) constructed in Test Example 1. After transfection, shaking culture was performed at 37 ° C., 8% CO 2 , 125 rpm for 2 days. The cells were collected by centrifugation and suspended in a suspension buffer (100 mM potassium phosphate (pH 7.4), 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20% Glycerol).
  • a suspension buffer 100 mM potassium phosphate (pH 7.4), 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20% Glycerol).
  • the suspension was crushed with a Polytron homogenizer (manufactured by Kinematica), centrifuged at 9000 ⁇ g for 10 minutes, and the supernatant was recovered. The collected supernatant was stored frozen ( ⁇ 80 ° C.) as a human-type CH24H lysate preparation.
  • Test Example 3 Measurement of CH24H inhibitory activity
  • CH24H inhibitory activity was measured using the human-type CH24H lysate prepared in Test Example 2, and the amount of 24-HC produced from cholesterol catalyzed by CH24H in the presence of the test compound. The measurement was carried out by comparing with the absence of the test compound. That is, a reaction buffer (0.1% BSA and Complete, 50 mM potassium phosphate containing EDTA-free, pH 7.4) and human CH24H lysate were added to the test compound solution at each concentration and mixed. Next, [ 14 C] cholesterol (53 mCi / mmol specific activity) 15 uM was added, and the CH24H reaction was carried out at 37 ° C. for 5 hours.
  • Test Example 4 Quantitative test of 24HC Six-week-old female C57BL / 6N mice were used as animals (3 mice in each group). The test compound was suspended at 1 mg / mL in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose [133-14255 WAKO], and repeated oral gavage was performed once a day for 3 days after weighing the mice. Half the brain was collected 16 hours after the third administration, and the amount of 24-HC was measured. After wetting the wet weight of the brain, homogenization was performed with 4 volumes of physiological saline, and this solution was used as a brain extract.
  • 24-HC contained in the brain extract was extracted with an acetonitrile solution (98% acetonitrile, 1.98% methanol, 0.02% formic acid) and quantified by HPLC. The results were shown as relative values when the average value of 24-HC amount was calculated and the control group was taken as 100%. The results are shown in Table 3 below.
  • the compound of the present invention has an excellent CH24H inhibitory action, and epilepsy, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic) (Brain injury, cerebral infarction, glaucoma, etc.) and schizophrenia are useful as preventive or therapeutic agents.
  • neurodegenerative diseases eg, Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, Huntington's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, traumatic
  • Brain injury cerebral infarction, glaucoma, etc.
  • schizophrenia are useful as preventive or therapeutic agents.

Abstract

　本発明は、式（Ｉ）で表される化合物に関し、てんかん、神経変性疾患などの予防または治療剤として有用な化合物に関する。式（Ｉ）中、各記号は本明細書中で定義した通りである。

Description

複素環化合物
　本発明は、コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（本明細書中「ＣＨ２４Ｈ」と略記する場合がある）阻害作用を有する複素環化合物、それらを含有する医薬組成物などに関する。
（発明の背景）
　アルツハイマー病は、アミロイドβタンパク（Ａβ）の沈着、神経細胞内におけるリン酸化タウの蓄積（神経原線維変化）、および神経細胞死を特徴とする進行性の神経変性疾患である。近年、高齢化が進みアルツハイマー患者数が増加する一方で、効果的な治療法は未だ開発されていない。現在医療現場で使われているアルツハイマー病治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡｃｈＥ）阻害剤が主流である。しかし、ＡｃｈＥ阻害剤は、一定の有用性が確かめられているものの、低下したアセチルコリンの補充を目的としたものであるので、ＡｃｈＥ阻害剤による治療は対症療法に過ぎない。このことから、一刻も早く根本治療法および予防薬の開発をすることが強く望まれている。
　このような中、コレステロール代謝を司るアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）の対立遺伝子ε４をもつことが、強力なアルツハイマー病の危険因子であることが明らかになった［非特許文献１：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、９２１－９２３頁、１９９３年］。この発見以降も、コレステロール代謝を制御するタンパク質の発現を担う複数の遺伝子多型とアルツハイマー病発症頻度との相関が示され、コレステロール代謝とアルツハイマー病との関連が示唆されている［非特許文献２：ニューロバイオロジー　オブ　エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２４巻、４２１－４２６頁、２００３年、非特許文献３：モレキュラー　サイキアトリー（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、８巻、６３５－６３８頁、２００３年］。さらに、脳において特異的に発現しているコレステロール酸化酵素であるＣｙｐ４６（「コレステロール２４ヒドロキシラーゼ（ＣＨ２４Ｈ）」と同義）がアルツハイマー病の危険因子であることが報告された［非特許文献４：ニューロサイエンス　レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２８巻、９－１２頁、２００２年］。また、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）は、アルツハイマー患者の沈着アミロイド周囲に発現していること［非特許文献５：ジャーナル　オブ　バイオロジカル　ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７９巻、３４６７４－３４６８１頁、２００４年］、その代謝産物である２４Ｓ－ヒドロキシコレステロール（２４－ＨＣ）がアルツハイマー患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中で増加していること［非特許文献６：ニューロサイエンス　レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２４巻、８３－８５頁、２００２年、非特許文献７：ニューロサイエンス　レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３－８７頁、２００６年］、２４－ＨＣがヒト神経芽細胞株であるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞における細胞死を誘発すること［非特許文献８：ブレイン　リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１－１７５頁、１９９９年］、ならびに２４－ＨＣを側脳質に注入したラットは、アルツハイマー病患者に見られる短期記憶障害を示し、２４－ＨＣによる海馬神経の傷害が示唆されている［非特許文献９：ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６４巻、３９８－４０３頁、２００９年］。これらの知見は、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が、アルツハイマー病の病態に深く関与していることを示唆している。従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の活性を阻害する化合物（即ち、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬）は、脳内２４－ＨＣを低下させることにより、アルツハイマー病で見られる、神経細胞死、Ａβ増加、脳内炎症などを抑制し、症状改善のみならず進展抑制作用を有する治療薬または予防薬として有望である。また、既にアルツハイマー病治療薬として臨床応用されているＡｃｈＥ阻害剤は、Ａβによって引き起こされるマウスにおける記憶障害に対して改善効果を示すこと［非特許文献１０：ブリティッシュ　ジャーナル　オブ　ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４９巻、９９８－１０１２頁、２００６年］が報告されており、Ａβ過剰発現動物モデル(ＡＰＰトランスジェニックマウス、ＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウス等)において、記憶障害に対して改善効果を示すＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、アルツハイマー病治療薬として有望である。
　またアルツハイマー病の前段階の概念として、軽度認知障害が提唱されており、この障害を有する人の約半数は将来的にアルツハイマー病へ進行すると言われている。最近、アルツハイマー病患者だけでなく、軽度認知障害患者のＣＳＦにおいても２４－ＨＣが増加していること［非特許文献７：ニューロサイエンス　レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３－８７頁、２００６年］が報告されている。この知見は、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が軽度認知障害の病態に関与することを示唆しており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、アルツハイマー病の新たな治療薬またはアルツハイマー病への進行の予防薬として有望である。
　加えて近年、中枢神経系の脱髄疾患の一つである多発性硬化症のモデル動物である自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、症状の発現に先立ち血中２４－ＨＣが増加すること［非特許文献１１：ジャーナル　オブ　ニューロサイエンス　リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）、８５巻、１４９９－１５０５頁、２００７年］が報告されている。また、多発性硬化症は、６０歳以上の老人に発病することは稀であり３０歳前後の若年成年に発病することが多いが、２１～５０歳の多発性硬化症患者において血中２４－ＨＣが増加していること［非特許文献１２：ニューロサイエンス　レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３３１巻、１６３－１６６頁、２００２年］も報告されている。これらの知見はＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）が多発性硬化症の病態に関与していることを示唆しており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、多発性硬化症の新たな治療薬または予防薬として有望である。
　さらに、外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ、本明細書ではＴＢＩとも称される）は、個人の健康に極めて有害な影響を及ぼす状態であり、現在のところ有効な治療法はない。ＴＢＩにおける組織損傷に続く修復過程においては、神経細胞膜の再構築およびグリア細胞の増殖に伴う脳内コレステロールの分配が活性化すること［非特許文献１３：プロシーディング　オブ　ナショナル　アカデミー　オブ　サイエンス（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ）、１０２巻、８３３３－８３３８頁、２００５年］が示唆されている。また、ラットＴＢＩモデルにおいては、外傷後にＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の発現増強［非特許文献１４：ジャーナル　オブ　ニューロトラウマ（J．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、２５巻、１０８７－１０９８頁、２００８年］が報告されている。さらに、２４－ＨＣが神経細胞に対する傷害性を有すること［非特許文献８：ブレイン　リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１－１７５頁、１９９９年］も報告されており、従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、ＴＢＩの新たな治療薬または予防薬として有望である。
　一方、神経変性疾患における２４－ＨＣの病理学的意義として、神経細胞における炎症惹起性遺伝子発現の増強作用［非特許文献１５：ニューロレポート　（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１６巻、９０９－９１３頁、２００５年］が報告されている。また、グリア細胞の活性化を伴う脳内炎症反応は神経変性疾患に特徴的な病理学的変化であること［非特許文献１６：グリア（Ｇｌｉａ）、５０巻、４２７－４３４頁、２００５年］が示唆されている。近年においては、ハンチントン病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対しても、脳内炎症の抑制による治療の有効性［非特許文献１７：モレキュラー　ニューロディジェネレーション（Ｍｏｌ．　Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、４巻、４７－５９頁、２００９年］が報告されている。従って、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害による２４－ＨＣ低下を介した脳内炎症抑制は、ハンチントン病、パーキンソン病、脳梗塞、緑内障、筋萎縮性側索硬化症等の神経変性疾患に対する新たな治療薬または予防薬として有望である。
　緑内障は、失明の最も多い原因であり、大きな社会問題として考えられているが、その多くを占める正常眼圧型の視野狭窄に有効な治療法はない。近年、血中２４－ＨＣの高値を伴うＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の遺伝子多型が緑内障の発症リスクと関連すること［非特許文献１８：インヴェスティゲイティブ　オプサルモロジー　アンド　ヴィジュアル　サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．　Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．　Ｖｉｓ．　Ｓｃｉ．）、５０巻、５７１２－５７１７頁、２００９年］が報告されており、Ｃｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は緑内障治療薬または予防薬として有望である。
　痙攣は、脳内の神経細胞の異常な電気的興奮に伴い発作的に起こる疾患である。痙攣はアルツハイマー病の特徴的な臨床所見の一つであり［非特許文献１９：エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４７巻、８６７－８７２頁、２００６年］、また、てんかんとアルツハイマー病の発症との関連も指摘されている［非特許文献２０：エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、５２巻補遺１、３９－４６頁、２０１１年］。Ａβ過剰発現によるアルツハイマー病モデルの一種であるＡＰＰ／ＰＳ１ダブルトランスジェニックマウスにおいても、痙攣が高頻度に発生すること［非特許文献２１：ジャーナル　オブ　ニューロサイエンス（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２９巻、３４５３－３４６２頁、２０１２年］が報告されている。さらに、てんかんモデルの一種であるカイニン酸傷害ラットモデルにおいて海馬アストロサイトがＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）の発現誘導することから、本酵素とてんかん病態との関連が指摘されている［非特許文献２２：ジャーナル　オブ　ニューロロジー（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｌ．）、６５巻、６５２－６６３頁、２００６年］。痙攣治療薬であるカルバマゼピンは、マウスてんかん性痙攣モデルにおけるＹ迷路試験で短期記憶改善作用を示すこと［非特許文献２３：ジャーナル　オブ　ニューロロジー　ニューロサージャリー　サイキアトリー（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｌ．　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４８巻、４５９－４６８頁、１９８５年］が報告されており、痙攣症状を示すモデル動物において、短期記憶改善作用を示すＣＨ２４Ｈ阻害薬は、痙攣またはてんかん等に対する新たな治療薬または予防薬として有望である。
　統合失調症は、幻覚や妄想、興奮などをはじめ、躁鬱様症状といった多様な精神症状を呈するため、様々な角度からその治療薬の開発が行われている。近年、統合失調症においてみられる神経活動の異常に、コレステロール代謝の変化が関与することが指摘されている［非特許文献２４：ジャーナル　オブ　サイキアトリー　ニューロサイエンス（Ｊ．　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、３６巻、４７－５５頁、２０１１］。また、酸化ストレスのような細胞傷害性因子も統合失調症の病態に寄与することから、２４－ＨＣによる神経細胞毒性が症状の悪化に関与する可能性がある［非特許文献２５：サイコニューロエンドクリノロジー（Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２８巻、８３－９６頁、２００３年］。従って、脳内において、コレステロールから２４－ＨＣへの代謝を阻害するＣｙｐ４６（ＣＨ２４Ｈ）阻害薬は、統合失調症治療薬または予防薬として有望である。
　特許文献１には、ウイルス感染の治療剤として以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、
Ｚは、結合または（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン；
Ｗは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ａは、水素、ハロ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ等よりなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ等よりなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル等からなる群から選択され；
Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４’は、独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ３－Ｃ１４）シクロアルキル等から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ニトリル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ等よりなる群から選択され；
ｎは、１から４の整数である。］
　特許文献２および３には、ＨＩＦ阻害作用を有し、炎症性疾患や癌等の予防治療剤として以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、－ＣＮ、ハロゲン等であり、
Ｒ２はＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３はＨ又は－ＣＨ３であり、
Ｒ４は、置換されていてもよいフェニル等であり、
Ｒ５はＨ又は－ＣＨ３であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等であり、
ただしＲ４は３－アルコキシ－ピリダジン－５－イルではなく、Ｒ４がフェニルである場合該フェニル環の２位及び５位が同時に２つのメトキシ置換基で置換される場合はなく、Ｒ３及びＲ５は同時にＨではない。］
　特許文献４には、ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト作用を有し、アレルギー性疾患等の予防治療剤として以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、
環Ａは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
環Ｂは含窒素非芳香族複素環又は含窒素芳香族複素環；
環Ｃは芳香族炭素環又は芳香族複素環；
Ｒ１はヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル等；
Ｒ２はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル等；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいアルキルオキシ等；
Ｒ４はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル等；
Ｒ５はそれぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル等；
Ｍはカルボニル又はスルホニル；
Ｙは単結合、ヘテロ原子が１～２個介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン等；
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３はそれぞれ独立して、単結合、ヘテロ原子が１～２個介在していてもよく置換されていてもよいアルキレン等；
ｋは０、１、２、３、又は４；
ｎは０、１、又は２；及び
ｑは０、１、２、又は３である。］
　特許文献５には、ＢＡＣＥ２、Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ　Ｄ等の阻害薬であって、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症候群等）の治療剤として以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、
Ｒ１はＣＨ(Ｒｅ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒａ)Ｒｂまたは(ＣＨ２)ｋＮ(Ｒｃ)Ｒｄであり、ここでｋは０、１または２であり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素または所望により置換されている(Ｃ１－８)アルキル等であり、
ＲｃおよびＲｄは、独立して、水素または所望により置換されている(Ｃ１－８)アルキル等であるか、または
ＲａおよびＲｂ、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、１－ピペリジニル等を形成し；そして
Ｒｅは所望により置換されている(Ｃ１－８)アルキル、(Ｃ１－４)アルコキシ(Ｃ１－４)アルキル等であり；
Ｒ２は水素または(Ｃ１－４)アルキルであり；
Ｒ３は水素、(Ｃ１－６)アルキルまたは所望により置換されている(Ｃ１－６)アルキルＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ等であり；
Ａｒは、芳香族性またはヘテロ芳香環であり、該環は所望によりハロゲン、(Ｃ１－４)アルコキシ、ヒドロキシまたは(Ｃ１－４)アルキルで置換されており、ここでＵおよびＸ１は、互いにオルトまたはメタ位にあり；
Ｕは結合、－Ｏ－、ＣＦ２、ＣＦ２ＣＦ２等であり、ここで
Ｒｇは水素、(Ｃ１－８)アルキルまたは(Ｃ３－７)シクロアルキルであり；
Ｖ１は水素であり、そして
Ｖ２はヒドロキシであるか、または
Ｖ１とＶ２は一体となってオキソであるかのいずれかであり；
ＷはＣＨ＝ＣＨ、シクロプロプ－１,２－イレン等であり、
Ｘ１はＣＲｆＲｆであり、ここで、
各Ｒｆは、独立して、水素、フッ素または所望により置換されている(Ｃ１－８)アルキル、(Ｃ１－４)アルコキシ(Ｃ１－４)アルキル、(Ｃ３－７)シクロアルキルまたは(Ｃ３－７)シクロアルキル(Ｃ１－４)アルキル基であり；
Ｙは結合、Ｏ、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｇ、Ｎ(Ｒｇ)Ｓ(＝Ｏ)２等であり、ここでＲｇは水素、(Ｃ１－８)アルキルまたは(Ｃ３－７)シクロアルキルであり；そして
ＺはＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨＦ、シクロプロプ－１,２－イレンまたは結合であり、
本大環状環に含まれる環原子の数は１４個、１５個、１６個または１７個である。］
　特許文献６には、ＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、多発性硬化症等）の治療薬として以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
環Ａａは、置換されていてもよい環を示し；
Ｒ１ａは、
(1) 式：－Ｘ１ａ－Ｒ６ａ
（ここで、Ｘ１ａは、Ｃ１－６アルキレン基、Ｃ２－６アルケニレン基、またはＣ３－６シクロアルキレン基を示し、Ｒ６ａは、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基、
(2) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(3) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、または
(4) 置換されていてもよい複素環基
を示し；
Ｒ２ａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ３ａは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ２ａとＲ３ａが、一緒になって、オキソ基、Ｃ１－３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく；そして
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ４ａとＲ５ａが、一緒になって、オキソ基、Ｃ１－３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。］
　特許文献７には、カルシウム感受性受容体（ＣａＳＲ）拮抗作用を有し、骨疾患（例、骨粗しょう症、骨折等）の治療薬として以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、
環Ａａは、置換されていてもよい環を示し；
Ｒ１ａは、
(1) 式：－Ｘ１ａ－Ｒ６ａ
（式中、Ｘ１ａは、Ｃ１－６アルキレン基、Ｃ２－６アルケニレン基、またはＣ３－６シクロアルキレン基を示し、Ｒ６ａは、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、置換されていてもよいＣ７－１４アラルキルオキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環オキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示す）で表される基、
(2) 置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキルオキシ基、
(4) 置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
(5) 置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基、
(6) 置換されていてもよいＣ７－１４アラルキルオキシ基、
(7) 置換されていてもよい複素環基、
(8) 置換されていてもよい複素環オキシ基、または
(9) 置換されていてもよいアミノ基
を示し；
Ｒ２ａは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、
Ｒ３ａは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ２ａとＲ３ａが、一緒になって、Ｃ１－３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく；そして
Ｒ４ａおよびＲ５ａは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
Ｒ４ａとＲ５ａが、一緒になって、オキソ基、Ｃ１－３アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。］
国際公開第２０１１／０９７４９１号 国際公開第２０１０／０７５８６９号 国際公開第２０１０／０７６０３３号 国際公開第２００７／０３７１８７号 国際公開第２００６／０７４９５０号 国際公開第２０１０／１１０４００号 特開２０１０－２４８１８３号公報
サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２６１巻、９２１－９２３頁、１９９３年 ニューロバイオロジー　オブ　エイジング（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ）、２４巻、４２１－４２６頁、２００３年 モレキュラー　サイキアトリー（Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、８巻、６３５－６３８頁、２００３年 ニューロサイエンス　レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２８巻、９－１２頁、２００２年 ジャーナル　オブ　バイオロジカル　ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７９巻、３４６７４－３４６８１頁、２００４年 ニューロサイエンス　レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３２４巻、８３－８５頁、２００２年 ニューロサイエンス　レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３９７巻、８３－８７頁、２００６年 ブレイン　リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．）、８１８巻、１７１－１７５頁、１９９９年 ニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１６４巻、３９８－４０３頁、２００９年 ブリティッシュ　ジャーナル　オブ　ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４９巻、９９８－１０１２頁、２００６年 ジャーナル　オブ　ニューロサイエンス　リサーチ（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．）、８５巻、１４９９－１５０５頁、２００７年 ニューロサイエンス　レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．）、３３１巻、１６３－１６６頁、２００２年 プロシーディング　オブ　ナショナル　アカデミー　オブ　サイエンス　ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、１０２巻、８３３３－８３３８頁、２００５年 ジャーナル　オブ　ニューロトラウマ（J．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、２５巻、１０８７－１０９８頁、２００８年 ニューロレポート（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）、１６巻、９０９－９１３頁、２００５年 グリア（Ｇｌｉａ）、５０巻、４２７－４３４頁、２００５年 モレキュラー　ニューロディジェネレーション（Ｍｏｌ．　Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、４巻、４７－５９頁、２００９年 インヴェスティゲイティブ　オプサルモロジー　アンド　ヴィジュアル　サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ．　Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．　Ｖｉｓ．　Ｓｃｉ．）、５０巻、５７１２－５７１７頁、２００９年 エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、４７巻、８６７－８７２頁、２００６年 エピレプシア（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ）、５２巻補遺１、３９－４６頁、２０１１年 ジャーナル　オブ　ニューロサイエンス（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２９巻、３４５３－３４６２頁、２０１２年 ジャーナル　オブ　ニューロロジー（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｌ．）、６５巻、６５２－６６３頁、２００６年 ジャーナル　オブ　ニューロロジー　ニューロサージャリー　サイキアトリー（Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｌ．　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）、４８巻、４５９－４６８頁、１９８５年 ジャーナル　オブ　サイキアトリー　ニューロサイエンス（Ｊ．　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、３６巻、４７－５５頁、２０１１年 サイコニューロエンドクリノロジー　（Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２８巻、８３－９６頁、２００３年
　本発明の目的は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、てんかん、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用な化合物を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物（Ｉ）が、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、
Ｘは、窒素原子またはＣＲ６を示し；
Ｒ１は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基を示すか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ３は、水素原子または鎖状置換基を示し；
Ｒ４は、置換基を示し；
Ｒ５は、水素原子または置換基を示し；
Ｒ６は、水素原子または置換基を示すか；あるいは
Ｒ４とＲ５は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；または
Ｒ５とＲ６は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい。］
で表される化合物（ただし、4-メチル-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド、および4-メトキシ-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドを除く）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。
［Ａ］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、置換基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい（ただし、4-メチル-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド、および4-メトキシ-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドを除く）、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［Ｂ］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子、シアノ基、置換されたメチル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、置換基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［Ｃ］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または
(4) Ｃ３－８シクロアルキル基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい５員複素環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)Ｃ３－８シクロアルキル基、および
　 (b)複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、
　 (b)Ｃ３－８シクロアルキル基、
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ基、
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、および
　 (e)１ないし３個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、
　 (b)ハロゲン原子、
　 (c)シアノ基、および
　 (d)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基、
(6)(a)ハロゲン原子、
　 (b)１ないし３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環カルボニル基、
(7)Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基、
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基、または
(9)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(4)１ないし３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(7)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
(8)(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
　 (b)Ｃ１－６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［２］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または
(4) Ｃ３－８シクロアルキル基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)Ｃ３－８シクロアルキル基、および
　 (b)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、
　 (b)Ｃ３－８シクロアルキル基、
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ基、
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、および
　 (e)１ないし３個のＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、
　 (b)ハロゲン原子、
　 (c)シアノ基、および
　 (d)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基、
(6)(a)ハロゲン原子、
　 (b)１ないし３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
(7)Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基、
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基、または
(9)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(4)１ないし３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(7)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
(8)(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
　 (b)Ｃ１－６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または
(4)シクロプロピル基であるか；あるいは
Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)(a)シクロプロピル基、および
　 (b)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(2)(a)ハロゲン原子、
　 (b)シクロプロピル基、
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ基、
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
　 (e)１ないし３個のＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(4)(a)ヒドロキシ基、
　 (b)ハロゲン原子、
　 (c)シアノ基、および
　 (d)Ｃ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基またはシクロヘキシルカルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基、
(6)(a)ハロゲン原子、
　 (b)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
(7)シクロプロピルスルホニル基、
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または
(9)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子、
(3)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(7)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
(8)(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
　 (b)Ｃ１－６アルキルスルホニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［４］
Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基またはモルホリニルカルボニル基であり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［Ｄ］
　シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノンまたはその塩、
　N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその塩、または
　(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノンまたはその塩。
［５］　シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノンまたはその塩。
［６］　N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその塩。
［７］　(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノンまたはその塩。
［８］　上記［１］～［７］および［Ａ］～［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［９］　コレステロール２４ヒドロキシラーゼ阻害剤である、上記［８］に記載の医薬。
［１０］　てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療剤である、上記［８］または［９］に記載の医薬。
［１１］　神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１０］に記載の医薬。
［１２］　てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療に使用するための、上記［１］～［７］および［Ａ］～［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩。
［１３］　神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１２］に記載の化合物またはその塩。
［１４］　上記［１］～［７］および［Ａ］～［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール２４ヒドロキシラーゼの阻害方法。
［１５］　上記［１］～［７］および［Ａ］～［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるてんかんまたは神経変性疾患の予防または治療方法。
［１６］　神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１５］に記載の予防または治療方法。
［１７］　てんかんまたは神経変性疾患症の予防または治療剤を製造するための、上記［１］～［７］および［Ａ］～［Ｄ］の何れかに記載の化合物またはその塩の使用。
［１８］　神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、上記［１７］に記載の使用。
　化合物（Ｉ）は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、てんかん、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用である。
（発明の詳細な説明）
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキル（基）」とは、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル（基）」とは、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－１０アルケニル（基）」とは、例えば、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニル、１－ノネニル、１－デセニル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１，１－ジメチルプロプ－２－イン－１－イル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－１０アルキニル（基）」とは、例えば、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、１－オクチニル、１－ノニニル、１－デシニル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等を示す。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニルオキシ（基）」とは、例えば、ビニルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－プロペニルオキシ、２－メチル－１－プロペニルオキシ、１－ブテニルオキシ、２－ブテニルオキシ、３－ブテニルオキシ、３－メチル－２－ブテニルオキシ、１－ペンテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ペンテニルオキシ、４－ペンテニルオキシ、４－メチル－３－ペンテニルオキシ、１－ヘキセニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ、５－ヘキセニルオキシ等を示す。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニルオキシ（基）」とは、例えば、エチニルオキシ、１－プロピニルオキシ、２－プロピニルオキシ、１－ブチニルオキシ、２－ブチニルオキシ、３－ブチニルオキシ、１－ペンチニルオキシ、２－ペンチニルオキシ、３－ペンチニルオキシ、４－ペンチニルオキシ、１，１－ジメチルプロプ－２－イン－１－イルオキシ、１－ヘキシニルオキシ、２－ヘキシニルオキシ、３－ヘキシニルオキシ、４－ヘキシニルオキシ、５－ヘキシニルオキシ等を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキレンジオキシ（基）」とは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（基）」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル（基）」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル等を示す。
　本明細書中、「モノ－Ｃ１－６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ等を示す。
　本明細書中、「ジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（基）」とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｔｅｒｔ－ブチルアミノ等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルキル（基）」とは、例えば、上記Ｃ３－８シクロアルキル（基）のうち、炭素数が３ないし６個のものを示す。
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルキルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２－シクロプロペン－１－イル）、シクロブテニル（例、２－シクロブテン－１－イル）、シクロペンテニル（例、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル）、シクロヘキセニル（例、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル）等を示す。
　本明細書中、「Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ（基）」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ（例、２－シクロプロペン－１－イルオキシ）、シクロブテニルオキシ（例、２－シクロブテン－１－イルオキシ）、シクロペンテニルオキシ（例、２－シクロペンテン－１－イルオキシ、３－シクロペンテン－１－イルオキシ）、シクロヘキセニルオキシ（例、２－シクロヘキセン－１－イルオキシ、３－シクロヘキセン－１－イルオキシ）等を示す。
　本明細書中、「Ｃ４－６シクロアルカジエニル基」とは、例えば、１，３－シクロブタジエン－１－イル、１，３－シクロペンタジエン－１－イル、１，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、１，３－シクロヘキサジエン－１－イル、１，４－シクロヘキサジエン－１－イル、１，５－シクロヘキサジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イル等を示す。
　上記のＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルケニル基およびＣ４－６シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　また、上記のＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルケニル基およびＣ４－６シクロアルカジエニル基は、Ｃ７－１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７－１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
　さらに、上記のＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルケニル基およびＣ４－６シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３－８シクロアルカン、Ｃ３－８シクロアルケンまたはＣ４－６シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３－８シクロアルカン、Ｃ３－８シクロアルケンおよびＣ４－６シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルケニル基およびＣ４－６シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン－８－イル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールオキシ（基）」とは、例えば、フェノキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシ等を示す。
　本明細書中、「Ｃ７－１４アラルキルオキシ（基）」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。
　以下、式（Ｉ）の各記号について説明する。
　式（Ｉ）におけるＸは、窒素原子またはＣＲ６を示す。Ｘは、好ましくは、ＣＲ６である。
　式（Ｉ）におけるＲ６は、水素原子または置換基を示す。
　Ｒ６で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」、「シアノ基」、「ニトロ基」等が挙げられる。
　前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１－６アルキル基が好ましい。
　Ｃ２－１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニル、１－ノネニル、１－デセニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２－６アルケニル基が好ましい。
　Ｃ２－１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、１－オクチニル、１－ノニニル、１－デシニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２－６アルキニル基が好ましい。
　Ｃ３－１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３－６シクロアルキル基が好ましい。
　Ｃ３－１０シクロアルケニル基としては、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３－６シクロアルケニル基が好ましい。
　Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４－６シクロアルカジエニル基が好ましい。
　上記のＣ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基およびＣ４－１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　また、上記のＣ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基およびＣ４－１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７－１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７－１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
　さらに、上記のＣ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基およびＣ４－１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンまたはＣ４－１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンおよびＣ４－１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基およびＣ４－１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン－８－イル等が挙げられる。
　Ｃ６－１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６－１２アリール基が好ましい。
　Ｃ７－１４アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
　Ｃ８－１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
　前記「炭化水素基」として例示したＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基およびＣ２－１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、以下の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
置換基群Ａ：
(1) ハロゲン原子；
(2) シアノ基；
(3) ニトロ基；
(4) ヒドロキシ基；
(5)(a) ハロゲン原子、
　 (b) シアノ基、
　 (c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
および
　 (d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基；
(6)(a) ハロゲン原子、
　 (b) シアノ基、
　 (c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
　 (d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
(7)(a) ハロゲン原子、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキル基、
　 (d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルケニル基、
　 (e) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６－１４アリール基、および
　 (f) ５または６員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
(8) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
(9) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２－６アルキニルオキシ基（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
(10) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
(11) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３－８シクロアルケニルオキシ基（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
(12) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
(13) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ７－１４アラルキルオキシ基；
(14)(a) Ｃ１－６アルキル基、
　　(b) Ｃ３－６シクロアルキル基、
　　(c) Ｃ６－１４アリール基、
　　(d) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
　　(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
　　(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
　　(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(15)(a) Ｃ１－６アルキル基、
　　(b) Ｃ３－６シクロアルキル基、
　　(c) Ｃ６－１４アリール基、
　　(d) Ｃ１－６アルコキシ基、
　　(e) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
　　(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
　　(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、および
　　(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
(16) ホルミル基；
(17) Ｃ１－６アルキル－カルボニル基；
(18) Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル）；
(19) Ｃ２－６アルキニル－カルボニル基（例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
(20) Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(21) Ｃ３－８シクロアルケニル－カルボニル基（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
(22) Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、１－ナフチルカルボニル、２－ナフチルカルボニル）；
(23) Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルアセチル、３－シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル）；
(24) Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、３－シクロヘキセニルプロピオニル、３－シクロヘキセニルプロピオニル）；
(25) Ｃ７－１４アラルキル－カルボニル基（例、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニル）；
(26) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
(27) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基（例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
(28) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル）；
(29) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルカルボニル）；
(30)(a) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル基、
　　(b) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　(c) Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基、
　　(d) ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基、
　　(e) ５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
　　(f) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
　　(g) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
　　(h) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(31) スルファニル基；
(32) Ｃ１－６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
(33) Ｃ２－６アルケニルスルファニル基（例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
(34) Ｃ２－６アルキニルスルファニル基（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル）；
(35) Ｃ３－８シクロアルキルスルファニル基（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
(36) Ｃ３－８シクロアルケニルスルファニル基（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
(37) Ｃ６－１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル）；
(38) Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルスルファニル基（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
(39) Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキルスルファニル基（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
(40) Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)；
(41) Ｃ２－６アルケニルスルフィニル基（例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
(42) Ｃ２－６アルキニルスルフィニル基（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル）；
(43) Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
(44) Ｃ３－８シクロアルケニルスルフィニル基（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
(45) Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル）；
(46) Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
(47) Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
(48) Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
(49) Ｃ２－６アルケニルスルホニル基（例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
(50) Ｃ２－６アルキニルスルホニル基（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル）；
(51) Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
(52) Ｃ３－８シクロアルケニルスルホニル基（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
(53) Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）；
(54) Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
(55) Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
(56) Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）；
(57) ５または６員の単環式芳香族複素環スルホニル基（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(58) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環スルホニル基（例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル）；
(59) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環スルホニル基（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
(60) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環スルホニル基（例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル）；
(61)(a) ハロゲン原子、
　　(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
　　(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
(62)(a) ハロゲン原子、
　　(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
　　(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
(63)(a) ハロゲン原子、
　　(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル）；
(64)(a) ハロゲン原子、
　　(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　(d) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基（例、ジヒドロベンゾフラニル）；
(65) ５または６員の単環式芳香族複素環オキシ基（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
(66) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環オキシ基（例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
(67) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ基（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ）；
(68) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環オキシ基（例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ）；
(69) カルボキシ基；
(70) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基；
(71) Ｃ２－６アルケニルオキシ－カルボニル基（例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
(72) Ｃ２－６アルキニルオキシ－カルボニル基（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
(73) Ｃ３－８シクロアルキルオキシ－カルボニル基（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
(74) Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ－カルボニル基（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
(75) Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）；
(76) Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
(77) Ｃ３－８シクロアルケニル－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；
(78) Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）；
(79) モノ－Ｃ１－６アルキルチオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル）；
(80) ジ－Ｃ１－６アルキルチオカルバモイル基（例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル）；
(81) Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２－メチルプロパノイルオキシ）；
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基；および
(83) Ｃ１－６アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）。
　また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基およびＣ８－１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、例えば、以下の置換基群Ｂから選ばれる置換基が挙げられる。
置換基群Ｂ：
(1)置換基群Ａ；
(2)(a) ハロゲン原子、
　 (b) シアノ基、
　 (c) ヒドロキシ基、
　 (d)(i) ハロゲン原子、
　　　(ii) シアノ基、および
　　　(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基；
　 (e)(i) ハロゲン原子、
　　　(ii) シアノ基、および
　　　(iii) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、
　 (f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　 (g) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　 (h) ５または６員の単環式芳香族複素環基、
　 (i) ８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、
　 (j) ３ないし８員の単環式非芳香族複素環基、
　 (k) ８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、
　 (l) カルボキシ基、および
　 (m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
(3)(a) ハロゲン原子、
　 (b) ヒドロキシ基、
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、
　 (d) Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　 (e) カルボキシ基、および
　 (f) Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基；および
(4)(a) ハロゲン原子、
　 (b) ヒドロキシ基、
　 (c) Ｃ１－６アルコキシ基、および
　 (d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１4アラルキル基；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
　ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
　芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾール－２－イル）、トリアゾリル（例、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，３－トリアゾール－１－イル、１，２，３－トリアゾール－２－イル、１，２，３－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール－１－イル、テトラゾール－５－イル）、トリアジニル（例、１，２，４－トリアジン－１－イル、１，２，４－トリアジン－３－イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、６－キノリル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キナゾリル（例、２－キナゾリル、４－キナゾリル）、キノキサリル（例、２－キノキサリル、６－キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２－ベンゾフラニル、３－ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル、３－ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２－ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７－ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール－１－イル、ベンズイミダゾール－２－イル、ベンズイミダゾール－５－イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－５－イル）、インドリル（例、インドール－１－イル、インドール－２－イル、インドール－３－イル、インドール－５－イル）、インダゾリル（例、１Ｈ－インダゾール－３－イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル、２Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－３－イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］チオフェン－２－イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）、ピリドピリジニル（例、ピリド［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
　非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
　非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル、３－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、３－ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン－１－イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン－２－イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン－２－イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－３－イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン－２－イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン－２－イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン－２－イル、イミダゾリン－３－イル）、ジオキソリル（例、１，３－ジオキソール－４－イル）、ジオキソラニル（例、１，３－ジオキソラン－４－イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）、ピラニル（例、４－ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２－テトラヒドロピラニル、３－テトラヒドロピラニル、４－テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４－チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２－テトラヒドロチオピラニル、３－テトラヒドロチオピラニル、４－テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－３－イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン－１－イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン－１－イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，５－ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）、クロメニル（例、４Ｈ－クロメン－２－イル、２Ｈ－クロメン－３－イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－クロメン－２－イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－４－イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４－ジヒドロフタラジン－４－イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
　上記「単環式非芳香族複素環基」および「縮合非芳香族複素環基」は架橋されていてもよく、そのような基としては、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］へプチル、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］へプチル等が挙げられる。
　前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基およびＣ８－１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
　複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。
　前記したＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基およびＣ１－６アルキル－カルボニル基の置換基としては、前記置換基群Ａと同様のものが挙げられる。
　また、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基およびＣ８－１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
　前記「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいスルファニル基が挙げられる。
　該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
　前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基およびＣ８－１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
　複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられ、なかでも好ましくは、５ないし７員の単環式芳香族複素環基である。
　これらＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ８－１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　ここで、Ｃ１－１０アルキル基およびＣ２－１０アルケニル基の置換基としては、上記置換基群Ａと同様のものが挙げられる。
　また、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基およびＣ８－１３アリールアルケニル基の置換基としては、上記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
　「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、次に示すＲ６で示される「置換基」として例示する「アシル基」と同様のものが挙げられる。
　Ｒ６で示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：－ＣＯＲＡ、－ＣＯ－ＯＲＡ、－ＳＯ３ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、－ＳＯＲＡ、－ＣＯ－ＮＲＡ’ＲＢ’、－ＣＳ－ＮＲＡ’ＲＢ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。
　ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ６で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
　ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
　該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ６で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。
　Ｒ６は、好ましくは水素原子である。
　ある実施態様では、Ｘは、好ましくは窒素原子またはＣＨであり、より好ましくはＣＨである。
　式（Ｉ）におけるＲ１は、水素原子または置換基を示す。
　Ｒ１で示される「置換基」としては、Ｒ６で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
　式（Ｉ）におけるＲ２は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基を示す。
　別の態様として、式（Ｉ）におけるＲ２は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されたメチル基（好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたメチル基）、置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基を示す。
　また、式（Ｉ）におけるＲ１とＲ２は、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよい。
　Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」および「置換されていてもよいＣ２－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」および「Ｃ２－６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ２で示される「置換されていてもよい炭素環基」の「炭素環基」としては、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６－１４アリール基と同様のものが挙げられる。ここで、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６－１４アリール基としては、それぞれＲ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６－１４アリール基と同様のものが挙げられる。
　該炭素環基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂと同様のものが挙げられる。また、該炭素環基が飽和または部分飽和の炭素環基である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１とＲ２が、結合して形成する「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、Ｃ３－１０シクロアルケン環、Ｃ４－１０シクロアルカジエン環、芳香族炭化水素環、芳香族複素環、および、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環が挙げられる。ここで、Ｃ３－１０シクロアルケン環、Ｃ４－１０シクロアルカジエン環、芳香族炭化水素環、芳香族複素環、および、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環としては、それぞれＲ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ４－１０シクロアルカジエニル基、およびＣ６－１４アリール基に対応する環、ならびに、それぞれＲ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」として例示した芳香族複素環基、および少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。該環としては、例えば、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ナフタレン、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール等が挙げられる。
　該環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記置換基群Ｂが挙げられる。また、該炭素環が部分飽和の炭素環である場合、および、該複素環が芳香族複素環基の部分飽和により得られる複素環である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１は、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ２は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい（好ましくは、置換された）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(4)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。
　Ｒ２は、より好ましくは、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい（好ましくは、置換された）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(2)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。
　Ｒ２は、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい（好ましくは、置換された）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）である。
　Ｒ１とＲ２は、好ましくは、結合して、さらにＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５員複素環（例、ジヒドロフラン、ピラゾール）を形成していてもよい。
　Ｒ１とＲ２は、より好ましくは、結合して、５員複素環（例、ジヒドロフラン）を形成していてもよい。
　Ｒ１とＲ２は、さらに好ましくは、結合して環を形成しない。
　式（Ｉ）におけるＲ３は、水素原子または鎖状置換基を示す。
　Ｒ３で示される「鎖状置換基」としては、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基または置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基が挙げられる。ここで、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ２－１０アルケニル基または置換されていてもよいＣ２－１０アルキニル基の「Ｃ１－１０アルキル基」、「Ｃ２－１０アルケニル基」、「Ｃ２－１０アルキニル基」としては、それぞれＲ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基またはＣ２－１０アルキニル基と同様のものが挙げられる。
　該「Ｃ１－１０アルキル基」、「Ｃ２－１０アルケニル基」、「Ｃ２－１０アルキニル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記置換基群Ａが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ３は、好ましくは水素原子である。
　式（Ｉ）におけるＲ４は、置換基を示す。
　式（Ｉ）におけるＲ５は、水素原子または置換基を示す。
　また、式（Ｉ）におけるＲ４とＲ５は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成してもよい。
　あるいは、式（Ｉ）におけるＲ５とＲ６は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい。
　具体的には、ＸがＣＲ６の場合、式（Ｉ－１）で示されるように、Ｒ５とＲ６は、一緒になって、Ｒ５が結合する窒素原子とＲ６が結合する炭素原子と共に、ａ２で示されるさらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい（ここでａ１は、ベンゼン環を示す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　Ｒ４で示される「置換基」としては、Ｒ６で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
　Ｒ５で示される「置換基」としては、Ｒ６で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
　Ｒ４とＲ５が結合して形成する「置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環」の「含窒素非芳香族複素環」としては、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有する非芳香族複素環が挙げられる。ここで、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有する非芳香族複素環としては、Ｒ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」の「非芳香族複素環基」であって、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有する非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。該含窒素非芳香族複素環としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン等が挙げられる。
　該含窒素非芳香族複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ６で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の「非芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ５とＲ６が結合して形成する「置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環」の「含窒素非芳香族複素環」としては、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環が挙げられる。ここで、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環としては、Ｒ６で示される置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」の「非芳香族複素環基」であって、環構成原子として少なくとも１つの窒素原子を含有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族複素環基に対応する環が挙げられる。
　該含窒素非芳香族複素環としては、例えば、ジヒドロピロール、オキサゾリン、チアゾリン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール、ジヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン等が挙げられる。
　該含窒素非芳香族複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ６で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」の「非芳香族複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ４は、好ましくは、
(1)(a)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
　 (b)複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
　 (e)１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、３－メチルブチリル、３，３－ジメチルブチリル）、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert－ブトキシカルボニル）、
(4)(a)ヒドロキシ基、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (c)シアノ基、および
　 (d)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)１ないし３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル）、
(7)Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(8)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、または
(9)Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
である。
　Ｒ４は、より好ましくは、
(1)１ないし３個の複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2)１ないし３個の複素環基（例、イミダゾリル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、イソブチリル）、
(3)Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(5)複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル）、または
(6)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）
である。
　Ｒ４は、さらに好ましくは、
(1)Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、または
(2)複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、好ましくは、テトラヒドロピラニルカルボニル）である。
　Ｒ５は、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ４とＲ５は、好ましくは、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4)１ないし３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert－ブトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(8)(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、イミダゾリジン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）を形成していてもよい。
　Ｒ４とＲ５は、より好ましくは、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(4)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(5)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(6)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン）を形成していてもよい。
　Ｒ４とＲ５は、さらに好ましくは、結合して、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン）を形成していてもよい。
　Ｒ４とＲ５は、特に好ましくは、結合して環を形成しない。
　Ｒ５とＲ６は、好ましくは、結合して、１個のオキソ基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサゼピン）を形成していてもよい。
　Ｒ５とＲ６は、より好ましくは、結合して、含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサゼピン）を形成していてもよい。
　Ｒ５とＲ６は、さらに好ましくは、結合して、５員含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール）を形成していてもよい。
　化合物（Ｉ）の好適な化合物は以下のとおりである。
［化合物Ａ－１］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基であるか；あるいは
　Ｒ１とＲ２が、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、置換基であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ４とＲ５が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよく；または
　Ｒ５とＲ６が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい（ただし、4-メチル-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド、および4-メトキシ-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドを除く）、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ－２］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、ハロゲン原子、シアノ基、置換されたメチル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基であるか；あるいは
　Ｒ１とＲ２が、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、置換基であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ４とＲ５が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよく；または
　Ｒ５とＲ６が、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－１］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(4) Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であるか；あるいは
　Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５員複素環（例、ジヒドロフラン、ピラゾール）を形成していてもよく；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)(a)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
　 (b)複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
　 (e)１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、３－メチルブチリル、３，３－ジメチルブチリル）、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert－ブトキシカルボニル）、
(4)(a)ヒドロキシ基、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (c)シアノ基、および
　 (d)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)１ないし３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環カルボニル基（例、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、チエニルカルボニル、フリルカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピリジルカルボニル、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル）、
(7)Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(8)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、または
(9)Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4)１ないし３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert－ブトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(8)(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、イミダゾリジン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン）を形成していてもよく；または
　Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサゼピン）を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－２］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(4) Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であるか；あるいは
　Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１－６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)(a)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
　 (b)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
　 (e)１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、３－メチルブチリル、３，３－ジメチルブチリル）、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert－ブトキシカルボニル）、
(4)(a)ヒドロキシ基、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (c)シアノ基、および
　 (d)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)１ないし３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
(7)Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(8)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）、または
(9)Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4)１ないし３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert－ブトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(8)(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
　Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ－３］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1)ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(2)シアノ基、
(3)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(4)シクロプロピル基であるか；あるいは
　Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１－６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)(a)シクロプロピル基、および
　 (b)ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)シクロプロピル基、
　 (c)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
　 (d)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
　 (e)１ないし３個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、３－メチルブチリル、３，３－ジメチルブチリル）、
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert－ブトキシカルボニル）、
(4)(a)ヒドロキシ基、
　 (b)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (c)シアノ基、および
　 (d)Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基またはシクロヘキシルカルボニル基、
(5)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基、
(6)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
　 (b)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、および
　 (c) オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
(7)シクロプロピルスルホニル基、
(8)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または
(9)Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（例、tert－ブトキシカルボニル）、
(7)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(8)(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、および
　 (b)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(9)アジド基、および
(10)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
　Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－１］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(2) Ｃ３－８シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であるか；あるいは
　Ｒ１とＲ２が、結合して、５員複素環（例、ジヒドロフラン）を形成していてもよく；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)１ないし３個の複素環基（例、ピリジル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2)１ないし３個の複素環基（例、イミダゾリル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、イソブチリル）、
(3)Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(5)複素環カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル）、または
(6)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル）
であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(4)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(5)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(6)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン）を形成していてもよく；または
　Ｒ５とＲ６が、結合して、含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサゼピン）を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ－２］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、
(1)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、または
(2)シクロプロピル基であるか；あるいは
　Ｒ１とＲ２が、結合して、ジヒドロフラン環を形成していてもよく；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)１ないし３個のピリジル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(2)１ないし３個のイミダゾリル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル、イソブチリル）、
(3)シクロプロピルカルボニル基、
(4)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいベンゾイル基、
(5)モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基または２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、または
(6)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニルスルホニル基
であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ４とＲ５が、結合して、
(1)ヒドロキシ基、
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(3)フェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）、
(4)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）、
(5)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
(6)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、ピペリジン環またはピペラジン環を形成していてもよく；または
　Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－１］
　Ｘが、ＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、または
(2)複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル）であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ４とＲ５が、結合して、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン）を形成していてもよく；または
　Ｒ５とＲ６が、結合して、５員含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール）を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ－２］
　Ｘが、ＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ４とＲ５が、結合して、１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいピロリジン環を形成していてもよく；または
　Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ－１］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、または
(2)複素環カルボニル基（例、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、好ましくは、テトラヒドロピラニルカルボニル）であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ５とＲ６が、結合して、５員含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール）を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ－２］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基またはモルホリニルカルボニル基であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ－３］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基またはモルホリニルカルボニル基であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｆ－１］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｆ－２］
　Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
　Ｒ１が、水素原子であり；
　Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたＣ１－６アルキル基（例、メチル）であり；
　Ｒ３が、水素原子であり；
　Ｒ４が、
(1)シクロプロピルカルボニル基、または
(2)テトラヒドロピラニルカルボニル基であり；
　Ｒ５が、水素原子であり；
　Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
　Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｇ－１］
シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノンまたはその塩、
N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその塩、または
(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノンまたはその塩。
［化合物Ｇ－２］
シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノンまたはその塩。
［化合物Ｇ－３］
　N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその塩。
［化合物Ｇ－４］
　(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノンまたはその塩。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
［製造方法］
　本発明化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常０～４０℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同義である。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式(I)中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
　原料化合物がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。保護基として好ましくは、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルカルバマート基、ベンジルカルバマート基、ベンジル基、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等が挙げられる。
　以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。この場合、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明化合物の製造法において用いられる溶媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、２－メトキシエタノール等
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ-メチルピロリドン等
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等
有機塩基類：トリエチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン等
酸無水物類：無水酢酸等
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：塩酸、硫酸等
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等
水
　本発明化合物の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４.３.０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬：メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等
　本発明化合物の製造法において用いられる酸、又は酸触媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等
ルイス酸：三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
　本発明化合物(I)は、以下に説明する製造法Ａに従い合成することができる。
　反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同義である。式中、ＬＧ１～ＬＧ５は脱離基を示し、ＰＧ１は１，３－オキサゾールの２位の保護基を示し、Ｒａは水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、後者の場合において、２つのＲａ同士が一緒になって、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン等の環を形成していてもよい。式中、－ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）は、Ｒ４で示される置換基のうち、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０アルケニル基または置換されていてもよいＣ３－１０アルキニル基に対応する基（ただし、１位の炭素原子は飽和である）を示し、Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。
　Ｒａで示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　－ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）で示される「置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０アルケニル基または置換されていてもよいＣ３－１０アルキニル基に対応する基」の「Ｃ１－１０アルキル基」は、Ｒ６で示される「置換基」として例示した「Ｃ１－１０アルキル基」と同様のものが挙げられる。
　該Ｃ１－１０アルキル基は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　－ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）で示される「置換されていてもよいＣ１－１０アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０アルケニル基または置換されていてもよいＣ３－１０アルキニル基に対応する基」の「Ｃ３－１０アルケニル基」、「Ｃ３－１０アルキニル基」は、それぞれ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記の置換基群Ａから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ９で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ６で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
　ＰＧ１で示される保護基としては、例えば、水素原子、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基等が挙げられる。
　ＬＧ１～ＬＧ５で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、Ｃ１－６アルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)等が挙げられる。また、ＬＧ１～ＬＧ５は脱離基に変換可能な置換基も含み、所望の工程で自体公知の反応によって脱離基へと変換できる。例えば、ＬＧ１～ＬＧ５がメチルチオ基である場合に、酸化反応によってメタンスルホニル基に変換する場合等が挙げられる。
　[製造法Ａ]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　本発明化合物（Ｉ）は、工程Ａ－１から工程Ａ－２までの一連の工程、もしくは工程Ａ－３から工程Ａ－５までの一連の反応工程に付すことにより製造することができる。
(工程Ａ－１)
　化合物(４)は、化合物(２)と化合物(３)を縮合させることによって製造することができる。反応は、必要に応じて酸触媒、塩基、または金属触媒の存在下で行う。該酸触媒としては、例えば、有機酸類等が挙げられる。酸触媒は、化合物(２)１モルに対し約０．０５～２モル用いる。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、または有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物(２)１モルに対し約１～２０モル用いる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、［１，１－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(II)等〕、または銅化合物〔例：ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)等〕が好ましい。金属触媒は、化合物(２)１モルに対し約０．０００００１～１０モル用いる。金属触媒は、ホスフィン配位子〔例：トリフェニルホスフィン、４，５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９－ジメチルキサンテン、トリ－tert－ブチルホスフィン等〕、またはアミン配位子〔例：２－メチルキノリン－８－オール、１，１０－フェナントロリン、１，２－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン等〕とともに用いることができる。ホスフィン配位子もしくはアミン配位子を用いる場合には、化合物(２)１モルに対し、約０．０１～５モル用いる。化合物(３)は化合物(２)１モルに対し約０．８～２０モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分～２００時間である。反応温度は好ましくは、０～２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物(２)および(３)は、それぞれ市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
(工程Ａ－２)
　本発明化合物(I)は、化合物(４)と化合物(５)を縮合させた後、必要に応じてＰＧ１で示される保護基を脱保護することによって製造することができる。反応は、必要に応じて塩基、または金属触媒の存在下で行う。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、または有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物(４)１モルに対し約１～２０モル用いる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、［１，１－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］ジクロロパラジウム(II)等〕、または銅化合物〔例：ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)等〕が好ましい。金属触媒は、化合物(４)１モルに対し約０．０００００１～１０モル用いる。金属触媒は、ホスフィン配位子〔例：トリフェニルホスフィン、４，５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９－ジメチルキサンテン、トリ－tert－ブチルホスフィン等〕、またはアミン配位子〔例：２－メチルキノリン－８－オール、１，１０－フェナントロリン、１，２－ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－エタンジアミン等〕とともに用いることができる。ホスフィン配位子もしくはアミン配位子を用いる場合には、化合物(４)１モルに対し、約０．０１～５モル使用する。化合物(５)は化合物(４)１モルに対し約０．８～１０モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分～２００時間である。反応温度は好ましくは、０～２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物(５)は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
(工程Ａ－３)
　化合物(７)は、化合物(６)をｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニドとの反応に付すことにより製造することができる。反応は塩基の存在下で行う。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、または有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物(６)１モルに対し約１～２０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分～２００時間である。反応温度は好ましくは、０～２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物(６)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
(工程Ａ－４)
　化合物(８)は、化合物(７)を還元することにより製造することができる。還元方法としては、例えば、パラジウムや白金などの遷移金属触媒を用いた接触水素還元による方法、水素化アルミニウムリチウムなどの金属ヒドリド試薬を用いる方法、あるいは酸性溶液中、鉄やスズなどの金属を用いる方法等が挙げられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分～２００時間である。反応温度は好ましくは、０～２００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
(工程Ａ－５)
　Ｒ４が－ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）であり、かつ、Ｒ５が水素原子である本発明化合物（Ｉ)は、化合物(８)と化合物(９)から還元的アミノ化反応によって製造することができる。Ｒ４が置換基であり、かつ、Ｒ５が水素原子またはＲ４と同一の置換基である本発明化合物（Ｉ)は、化合物(８)と化合物(１０)との縮合反応によって製造することができる。Ｒ４が－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、かつ、Ｒ５が水素原子である本発明化合物（Ｉ)は、化合物(８)と化合物(１１)との縮合反応によって製造することができる。
　化合物(８)と化合物(９)を縮合させる場合、反応は還元剤の存在下行う。化合物(９)は化合物(８)１モルに対して、約１モルないし大過剰、好ましくは約１～１０モル使用する。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、ジボラン等が挙げられる。還元剤は、化合物(８)１モルに対して、約０．３モルないし大過剰、好ましくは約１～１０モル使用する。また、還元剤を用いるかわりに、パラジウムやラネーニッケル等の触媒存在下の接触還元、鉛、白金を陰極とした電解還元などにより反応を行うこともできる。反応には、酸(例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸やトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸)を添加してもよい。酸は、化合物(８)１モルに対して、約０．１～２モル用いる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、カルボン酸類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は、通常、約０．５～約７２時間、好ましくは約１～約２４時間である。反応温度は、通常、約－３０℃～約２００℃、好ましくは約０℃～約１００℃である。
　化合物(８)と化合物(１０)を縮合させる場合、反応は、塩基の存在下行う。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。塩基は、化合物(８)１モルに対し約１～２０モル用いる。化合物(１０)は、化合物(８)１モルに対し約１～２０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分～１００時間である。反応温度は好ましくは、０～１００℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。
　Ｒ４が－Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり、かつ、Ｒ５が水素原子である本発明化合物(Ｉ)は、化合物(８)とカルボン酸(１１)、またはその反応性誘導体との縮合反応によって製造することができる。該反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物；ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド；酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物；酸アジド；ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、１－ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル等の活性エステル；２－ピリジルチオエステル、２－ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、化合物(８)を適当な縮合剤の存在下、直接カルボン酸(１１)と反応させてもよい。該縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ'－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－(３－ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＷＳＣ)塩酸塩等のＮ，Ｎ'－ジ置換カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ'－カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類；Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤；２－クロロメチルピリジニウムヨージド、２－フルオロ－１－メチルピリジニウムヨージド等の２－ハロゲノピリジニウム塩；ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類；２－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル)－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスフェイト(ＨＡＴＵ)、Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾールー１－イル)－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウム　テトラフルオロボレイト(ＴＡＴＵ)等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸(１１)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸(１１)もしくはその反応性誘導体は、化合物(８)１モルに対し通常約０．８～５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常１分～７２時間である。反応温度は好ましくは、０～１００℃である。化合物(８)は上記（工程Ａ－４）記載の方法、または自体公知の方法もしくはそれに準じた方法により製造することができる。あるいは、化合物（８）は市販品をそのまま用いてもよい。化合物(９)、(１０)、もしくは(１１)は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
　また、本発明化合物(I)は、工程Ａ－５に付した後、さらに工程Ａ－５に示す反応に付すことによっても製造することもできる。例えば、化合物(８)と化合物(１１)を縮合させた後、さらに、化合物(１０)との縮合反応に付す場合等が挙げられる。
　化合物(４)のうち、化合物(４ａ)、もしくは(４ｂ)で表される化合物は、下記の製造法Ｂに従い合成することができる。
　[製造法Ｂ]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　化合物(４ａ)は工程Ｂ－１により、化合物(４ｂ)は工程Ｂ－２から工程Ｂ－３までの一連の反応工程に付すことによりそれぞれ製造することができる。
(工程Ｂ－１)
　化合物(４ａ)は、化合物(１２)と化合物(１０)との縮合反応によって製造することができる。Ｒ４が－ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）である化合物(４ａ)は、化合物(１２)と化合物(９)から還元的アミノ化反応によっても製造することができ、Ｒ４が－Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物(４ａ)は、化合物(１２)と化合物(１１)との縮合反応によっても製造することができる。反応は、工程Ａ－５と同様の方法に従って行えばよい。化合物(９)、(１０)、(１１)および(１２)は、それぞれ市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
(工程Ｂ－２)
　化合物(１４)は、化合物(１３)と化合物(１０)との縮合反応によって製造することができる。Ｒ４が－ＣＨ（Ｒ７）（Ｒ８）である化合物(１４)は、化合物(１３)と化合物(９)から還元的アミノ化反応によっても製造することができ、Ｒ４が－Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物(１４)は、化合物(１３)と化合物(１１)との縮合反応によって製造することもできる。反応は、工程Ａ－５と同様の方法に従って行えばよい。化合物(９)、(１０)、(１１)および(１３)は、それぞれ市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
(工程Ｂ－３)
　化合物(４ｂ)は、化合物(１４)と化合物(１５)を縮合させることによって製造することができる。反応は、工程Ａ－５のうち、化合物(８)と化合物(１０)を縮合させる方法と同様の方法に従って行えばよい。化合物(１５)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
　前記化合物(I)の原料化合物および／または製造中間体は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物(I)等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
　化合物(I)の配置異性体(Ｅ，Ｚ体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
　なお、化合物(I)は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
　いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
　上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
　なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
　化合物(I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物(I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物(I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物(I)に変化する化合物をいう。
　化合物(I)のプロドラッグとしては、例えば、
(1) 化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等)；
(2) 化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等)；
(3) 化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
　また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
　本明細書中、化合物(I)およびそのプロドラッグを纏めて「本発明化合物」と略記する場合がある。
　化合物(I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物(I)に包含される。例えば、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法(濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等)によりそれぞれを単品として得ることができる。
　化合物(I)は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　化合物(I)は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
　同位元素(例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１8Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
　さらに、１Ｈを２Ｈ(Ｄ)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
　化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物(I)は、ＰＥＴ(Positron Emission Tomography)トレーサーとして用いても良い。
　本発明化合物は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
　ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
　前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。
　これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１～１００重量％である。
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
　上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
　本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
　本発明化合物は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、神経細胞死、Ａβ増加、脳内炎症などを抑制し得る。
　従って、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、神経変性疾患の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
　本明細書において、「神経変性疾患」とは、神経組織の変性を伴う疾患を意味する。
　神経変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳損傷（例、外傷性脳損傷）に伴う障害あるいは合併症、脳震盪後症候群、乳児のゆさぶられ症候群、脳梗塞、緑内障、神経変性性難聴、前頭側頭型認知症、脊髄損傷、レビー小体型認知症などが挙げられる。
　また、本発明化合物は、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、例えば、てんかん、統合失調症、痙攣、偏頭痛、肝性脳症、加齢黄斑変性、疼痛（例、神経因性疼痛、炎症性疼痛）、脅迫性障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、物質使用障害、精神分裂病、眼球口蓋振戦、幻肢痛、自閉症、オピオイド依存、全身性エリテマトーデスなどの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
　さらに、CH24Hが関与する炎症が関与する疾患、例えば、AIDS関連認知症症候群、大うつ、放射線性嗜眠症候群、ダウン症、などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
　なお、２０１２年１０月３日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ２０１３／０５４８２２、２０１３年１０月１５日にＰＣＴ出願されたＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０７８００８、および２０１３年１２月１０日にＰＣＴ出願されたＰＣＴ／ＪＰ２０１３／０８３１４０の出願明細書にそれぞれ記載されているＣＨ２４Ｈ阻害作用を有するすべての化合物も上記に記載した神経変性疾患、ＣＨ２４Ｈの機能亢進が関与する疾患、さらにＣＨ２４Ｈが関与する炎症が関与する疾患、などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人患者（体重６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５～３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。
　本発明化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬剤または治療法と適宜併用することが可能である。
　本発明化合物と組み合わせて用いられる薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル）、抗痴呆剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチル－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メチルビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（２’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（３’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９－２（国際公開第０１／００６６３号））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ－００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ－５３１）、ＰＰＩ－３６８（特表平１１－５１４３３３号公報）、ＰＰＩ－５５８（特表２００１－５００８５２号公報）、ＳＫＦ－７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３－２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、他のパーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ－ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ－１１８９、ＩＤＮ－６５５６、ＣＥＰ－１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ－５７７４６－Ａ）、ＳＢ－２１６７６３、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６－ジメトキシ－２－［２，２，４，６，７－ペンタメチル－３－（４－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、５，６－ジメトキシ－２－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、６－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)等が挙げられる。
　また胚性幹細胞および神経組織より調製した神経幹細胞・神経前駆細胞もしくは胎児神経組織の移植法との併用、さらにこのような移植後の免疫抑制剤等の薬剤との併用が挙げられる。
　さらに、本発明化合物は、以下の併用薬剤と組み合わせて用いてもよい：
（１）糖尿病治療剤
　例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン（Edaglitazone）、メタグリダセン（Metaglidasen）、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬（例、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩）］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993（exendin-4）、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
（２）糖尿病性合併症治療剤
　例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール)）、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate））、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ－フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
（３）高脂血症治療剤
　例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ラパキスタットアセテート（lapaquistat acetate）またはその塩）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））等が挙げられる。
（４）降圧剤
　例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）ビフェニル-4-イル］メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、アジルサルタン、アジルサルタン　メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
（５）抗肥満剤
　例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬；１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、AJ-9677、AZ40140）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
（６）利尿剤
　例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
（７）化学療法剤
　例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等が挙げられる。なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
（８）免疫療法剤
　例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２等のインターロイキンが好ましい。
（９）抗血栓剤
　例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート）等が挙げられる。
（１０）悪液質改善薬剤
　例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）〔Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第４９巻、５９３５～５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１２巻、２１３～２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ、第６８巻、３１４～３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体等が挙げられる。
　上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
　さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。
　抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ－２７７）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。
　その他、ＧＨやＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
　また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ－コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
　また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用することも可能である。
　本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
　THF ：テトラヒドロフラン
　DME ：1,2-ジメトキシエタン
　DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
　DMA ：N,N-ジメチルアセトアミド
　DMSO ：ジメチルスルホキシド
　ESI ：エレクトロスプレーイオン化
　APCI ：大気圧化学イオン化
　M ：モル濃度
　IPE ：ジイソプロピルエーテル
　WSC ：1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド
　HOBt ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
　HPLC ：高速液体クロマトグラフィー
　Pd2(dba)3 ：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
　Pd(PPh3)4 ：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
　Xantphos ：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
　IPA : イソプロピルアルコール
　1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。大気圧イオン化 (API、Atomospheric Pressure Ionization) 法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found)を記載した。通常、分子イオンピーク ([M]+、[M+H]+、[M-H]-など) が観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
実施例1
3-クロロ-N-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
A) N-メトキシ-N-メチル-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
　3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)安息香酸（10g）のDMF (100 mL) 溶液に、0℃でN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（4.56 g）、HOBt(6.90 g)、WSC塩酸塩（9.78 g）とトリエチルアミン(6.50 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (11.73 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.34-3.40 (3H, m), 3.58 (3H, d, J = 4.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.66 (2H, s).
B) 3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
　N-メトキシ-N-メチル-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(11.73 g)のTHF（300　mL）溶液に、0℃で水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（36.5 mL, 54.82 mmol）を加えた。反応混合物を0℃で2.5時間撹拌した後、１M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (7.68 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.20 (1H, s).
C) 5-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール
　3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.77 g)とｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（1.735 g）のメタノール（50 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（2.233 g）を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.86 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 258.9
D) 3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン
　5-(3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール(800 mg)をTHF（20 mL）およびエタノール（10 mL）に溶解させ、10％パラジウム炭素(80 mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (675 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.98 (2H, brs), 6.86 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.92 (1H, s).
E) 3-クロロ-N-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
　3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(300 mg) および3-クロロベンゾイルクロリド(202 μL)のTHF（15 mL）溶液に室温でトリエチルアミン（275 μL）を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (409 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58-7.65 (1H, m), 7.69-7.74 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 1.7, 0.9 Hz), 7.92 (1H, s), 7.96 (1H, dq, J = 7.5, 0.9 Hz), 8.06-8.09 (1H, m), 8.20-8.24 (1H, m), 8.43-8.48 (1H, m), 8.56 (1H, s), 10.76 (1H, brs).
実施例4
3-クロロ-N-(3-イソプロピル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
A) 5-(3-ブロモ-5-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール
　3-ブロモ-5-ニトロベンズアルデヒド(1.90 g)とｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（1.774 g）のメタノール（30 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（2.283 g）を加え、60℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物 (2.200 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 270.0
B) 5-(3-ニトロ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)-1,3-オキサゾール
　5-(3-ブロモ-5-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール(673 mg)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(564 μL)と、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(176 mg)のDME(15 mL)-水(5 mL)溶液に、室温にて炭酸カリウム(691 mg)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下90℃で3.5時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (529 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (3H, s), 5.33 (1H, brs), 5.56 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.96-8.05 (2H, m), 8.26 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.39 (1H, t, J = 1.7 Hz).
C) 3-イソプロピル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)アニリン
　5-(3-ニトロ-5-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル)-1,3-オキサゾール(525 mg)をエタノール（25 mL）に溶解させ、10％パラジウム炭素(50 mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (418 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 203.1
D) 3-クロロ-N-(3-イソプロピル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
　3-イソプロピル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)アニリン(218 mg)および3-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(159 μL)のピリジン（10 mL）溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (356 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.79-2.95 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.19-7.44 (4H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.79 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.91 (1H, s).
実施例9
3-クロロ-N-(7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド
A) 5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,3-オキサゾール
　5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルバルデヒド(580 mg) とｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（549 mg）のメタノール（20 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（706 mg）を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して、標題化合物 (616 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 267.9
B) N-(ジフェニルメチレン)-7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン
　5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-1,3-オキサゾール(605 mg)、ジフェニルメタンイミン(459 μL)、Pd2(dba)3 (104 mg)、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル(142 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド(328 mg)およびトルエン（25 mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下85℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライト濾過した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (392 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.11 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.53-6.56 (1H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 7.12-7.20 (2H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.36-7.51 (4H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s).
C) 7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン
　N-(ジフェニルメチレン)-7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(390 mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(111 mg)、酢酸ナトリウム(175 mg)、およびメタノール（20 mL）の混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (167 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 203.0
D) 3-クロロ-N-(7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ベンズアミド
　7-(1,3-オキサゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-アミン(80 mg) および3-クロロベンゾイルクロリド(55.7 μL)のTHF（10 mL）溶液に室温でトリエチルアミン（66.2 μL）を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24-3.34 (2H, m), 4.73 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, s), 7.53-7.61 (1H, m), 7.63-7.72 (2H, m), 7.89-7.96 (2H, m), 8.02 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.47 (1H, s), 10.31 (1H, brs).
実施例17
N-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
　3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(200 mg) およびシクロプロパンカルボニルクロリド(95 μL)のTHF（20 mL）溶液に室温でトリエチルアミン（159 μL）を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (246 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88-0.96 (2H, m), 1.11-1.18 (2H, m), 1.48-1.57 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.59-7.63 (2H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.13-8.17 (1H, m).
実施例22
N-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド
　3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(50 mg)のTHF（1 mL）溶液に0℃でシクロペンタンカルボニルクロリド(40 μL)およびピリジン（26 μL）を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物に１M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (13.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.07 (8H, m), 2.72 (1H, quin, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, brs), 7.46 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.17 (1H, s).
実施例36
シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノン
A) 3-ブロモ-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)アニリン
　3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(15.0 g)の酢酸（120 mL）溶液に、0℃で1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(14.76 g)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（10 mL）を加えて、10分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (20.30 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.58 (2H, brs), 6.84 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.3 Hz).
B) 3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-2-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン
　3-ブロモ-2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)アニリン(20.3 g)のトリエチルアミン（160 mL）溶液に、エチニルトリメチルシラン（8.62 mL）、ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II) ジクロリド（1.947 g）、およびヨウ化銅(I)（0.528 g）を加えた。反応混合物を窒素ガス雰囲気下80℃で終夜撹拌した後、不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (15.46 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30 (9H, s), 4.56 (2H, brs), 6.84 (1H, s), 7.14 (1H, s).
C) 3-ブロモ-2-エチニル-5-(トリフルオロメチル)アニリン
　3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)-2-((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(15.4 g)のメタノール（230 mL）溶液に、室温で炭酸カリウム（6.33 g）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてpH7-8に調整した。不溶物を濾去し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (10.30 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.78 (1H, s), 4.59 (2H, brs), 6.86 (1H, s), 7.16 (1H, s).
D) 4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール
　3-ブロモ-2-エチニル-5-(トリフルオロメチル)アニリン（10.3 g）のN-メチル-2-ピロリドン（30 mL）溶液を、カリウムtert-ブトキシド(10.2 g)とN-メチル-2-ピロリドン（180 mL）の混合物に0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8.28 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.41 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.64 (1H, s), 8.55 (1H, brs).
E) 4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン
　4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール(4.00 g)のトリフルオロ酢酸（30 mL）溶液に、0℃でトリエチルシラン（7.26 mL）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.47 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.02-3.13 (2H, m), 3.67 (2H, td, J = 8.6, 1.8 Hz), 4.05 (1H, brs), 6.68 (1H, s), 7.05 (1H, s).
F) (4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン
　4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン(1.50 g)のTHF（30 mL）溶液に、0℃でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.614 mL)およびピリジン（0.59　mL）を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1M 塩酸、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をIPEから結晶化して標題化合物 (1.47 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (2H, dq, J = 7.5, 3.7 Hz), 1.16 (2H, quin, J = 3.7 Hz), 1.75 (1H, brs), 3.25 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.37 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, s), 8.41 (1H, brs).
G) 2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール
　1,3-オキサゾール（2 g）のTHF（90 mL）溶液に、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6M, 19.7 mL）を－78℃で滴下した。窒素雰囲気下、反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、トリイソプロピルシリルトリフラート（8.5 mL）を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去して、標題化合物（6.7 g）を得た。
MS (APCI+): [M+H]+ 226.3.
H) 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール
　2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール（6.7 g）のTHF（200 mL）溶液に、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6M, 22.3 mL）を－78℃で滴下した。窒素雰囲気下、反応混合物を－78℃で1時間撹拌した後、トリイソプロピルボラート（8.2 mL）を加え、－78℃で2時間撹拌した。室温に昇温後、終夜撹拌した。反応混合物に、2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール（3.51 g）のTHF（20 mL）溶液および酢酸（2.3 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (8.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (18H, d, J = 7.2 Hz), 1.35 (12H, s), 1.44 (3H, dq, J = 14.8, 7.5 Hz), 7.73 (1H, s).
I) シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノン
　(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン(700 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(883 mg)、炭酸カリウム（579 mg）、Pd(PPh3)4（242 mg）、DME（7 mL）と水（1.4 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチル/ DMF (2/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF/酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (320 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-0.97 (4H, m), 2.01 (1H, dt, J = 12.2, 6.3 Hz), 3.46 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.46 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, s), 7.74 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.57 (1H, s).
実施例53
シクロプロピル(9-(1,3-オキサゾール-5-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5(2H)-イル)メタノン
A) 2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール
　1-クロロ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(20 g) のDMSO（100 mL）溶液に、粉末化した水酸化ナトリウム（8.87 g）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水中に加えて、6M 塩酸を用いてpH1に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。1-クロロ-2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1 g)、DMSO（5 mL）および水酸化ナトリウム（0.45 g）を用いて上と同様の操作を行い、二つのロットを混合し、以下の操作を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (17.47 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.52 (1H, m), 7.80-7.98 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.5 Hz).
B) 2-ブロモ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール
　2-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(4 g)、塩化鉄（III）(0.313 g)および酢酸（24 mL）の混合物に、0℃で臭素（1.286 mL）の酢酸(8 mL)溶液を滴下した。反応混合物を40℃で2時間、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.37 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (1H, dd, J = 2.3, 0.8 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 2.3, 0.6 Hz).　フェノール性水酸基の１Hは観測されなかった。
C) シクロプロピル(9-(1,3-オキサゾール-5-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5(2H)-イル)メタノン
　2-ブロモ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(1.30 g)のエタノール（10 mL）溶液に、60℃で次亜硫酸ナトリウム（3.17 g）の水（10 mL）溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールを得た。
　得られた粗2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールのDMA（30 mL）溶液に0℃でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.454 mL）を加えた。0℃で3時間撹拌した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、N-(3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
　得られたN-(3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドと1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.342 mL)のDMF（31.5 mL）溶液に、室温で炭酸カリウム(1.088 g)を加えた。反応混合物は窒素ガス雰囲気下室温で1時間、120℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、 (9-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-5(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノンを得た。
　得られた (9-ブロモ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-5(2H)-イル)(シクロプロピル)メタノン、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(643 mg)、炭酸カリウム（421 mg）、Pd(PPh3)4（176 mg）、DME（12 mL）と水（2 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（5 mL）に溶解させ、１M　塩酸（5 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (58.8 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74 (2H, brs), 1.12 (2H, brs), 1.23-1.47 (1H, m), 1.85-2.48 (2H, m), 2.97 (1H, brs), 3.79-4.16 (1H, m), 4.63 (1H, brs), 4.90(1H, brs), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.60-7.76 (1H, m), 7.93-8.08 (2H, m).
実施例54
シクロプロピル(8-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)メタノン
A) (8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)(シクロプロピル)メタノン
　2-ブロモ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(1.78 g)のエタノール（15 mL）溶液に、60℃で次亜硫酸ナトリウム（4.33 g）の水（15 mL）溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールを得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールを得た。
　得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールと1,2-ジブロモエタン(0.516 mL)のDMF（39.8 mL）溶液に、室温で炭酸カリウム(1.377 g)を加えた。反応混合物を窒素ガス雰囲気下室温で1時間、120℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを得た。
　得られた8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンのTHF（11 mL）溶液に0℃でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.24 mL）およびトリエチルアミン(0.307 mL)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.373 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (2H, dd, J = 7.9, 3.0 Hz), 1.21 (2H, dd, J = 4.5, 3.0 Hz), 1.92-2.03 (1H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.43-4.56 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.1, 0.6 Hz), 7.70-7.82 (1H, m).
B) シクロプロピル(8-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)メタノン
　(8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-イル)(シクロプロピル)メタノン(372 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(449 mg)、炭酸カリウム（353 mg）、Pd(PPh3)4（123 mg）、DME（12 mL）と水（2 mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (91 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-0.94 (2H, m, J = 7.8, 2.7, 2.7 Hz), 0.94-1.02 (2H, m, J = 4.9, 2.6, 2.6 Hz), 2.07-2.18 (1H, m), 4.14 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.56-4.62 (2H, m, J = 5.1 Hz), 7.69 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.10 (1H, brs), 8.52 (1H, s).
実施例56
3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン
　3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン（200 mg）、2-ピリジンカルボキサルデヒド(0.092 mL)と酢酸（0.188 mL）のTHF（8.7 mL）溶液にナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（743 mg）を加えた。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (126 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.90 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.18 (2H, s), 7.27 (1H, ddd, J = 7.4, 4.9, 1.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.70-7.81 (2H, m), 8.44 (1H, s), 8.53-8.58 (1H, m).
実施例61
N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
A) 6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン
　2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン（10 g）と25%アンモニウム水溶液（20 mL）の混合物を封管中で180℃で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (7.98 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.89 (2H, brs), 6.58 (1H, s), 6.85 (1H, s).
B) N-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
　6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(1.275 g)のTHF（50 mL）溶液に0℃でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.647 mL）およびトリエチルアミン(0.904 mL)を加えた。反応混合物を60℃で5時間撹拌した後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物(847 mg) を得た。
MS (API+): 265.0 [M+H]+
C) N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
　N-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド(846 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(1.348 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液（1.598 mL）、Pd(PPh3)4（369 mg）およびDME（12 mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去した後、濾液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（5 mL）に溶解させ、１M　塩酸（5 mL）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (614 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (4H, d, J = 6.4 Hz), 2.03-2.22 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.63 (1H, s), 11.44 (1H, s).
実施例62
tert-ブチル 8-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート
A) tert-ブチル 8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-カルボキシラート
　2-ブロモ-6-ニトロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(1.78 g)のエタノール（15 mL）溶液に、60℃で次亜硫酸ナトリウム（4.33 g）の水（15 mL）溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールを得た。
　得られた2-アミノ-6-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)フェノールと1,2-ジブロモエタン(0.516 mL)のDMF（39.8 mL）溶液に、室温で炭酸カリウム(1.377 g)を加えた。反応混合物は窒素ガス雰囲気下室温で1時間、120℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを得た。
　得られた8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンのTHF溶液に0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(0.398 mL）およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (210 mg)を加えた。室温で3日間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(0.377 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (9H, s), 3.87 (2H, s), 4.41 (2H, s), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.15 (1H, s).
B) tert-ブチル 8-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-カルボキシラート
　tert-ブチル8-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-4(3H)-カルボキシラート(377 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(416 mg)、炭酸カリウム（327 mg）、Pd(PPh3)4（114 mg）、DME（6 mL）と水（1 mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（3 mL）に溶解させ、１M　塩酸（3 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (165 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (9H, s), 3.89-3.95 (2H, m, J = 4.7 Hz), 4.48-4.55 (2H, m, J = 4.3 Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 8.15 (1H, brs), 8.51 (1H, s).
実施例80
2-メチル-1-(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)プロパン-1-オン
A) 1-(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
　4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン(300 mg)のTHF（6 mL）溶液に0℃でイソブチリルクロリド(0.143 mL)およびピリジン（0.118　mL）を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (328 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.70-2.87 (1H, m), 3.17-3.30 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, s), 8.53 (1H, brs).
B) 2-メチル-1-(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)プロパン-1-オン
　1-(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(328 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(411 mg)、炭酸カリウム（270 mg）、Pd(PPh3)4（113 mg）、DME（3 mL）と水（0.6 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（6 mL）に溶解させ、１M　塩酸（1 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (167 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.74-2.92 (1H, m), 3.42 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.31 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.62 (1H, brs).
実施例83
モルホリン-4-イル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノン
A) (4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(モルホリノ)メタノン
　4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン(100 mg)の酢酸エチル（2 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.063 mL）とビス(トリクロロメチル)カルボナート（134 mg）を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（2 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（0.063　mL）とモルホリン（0.039 mL）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.35-3.44 (4H, m), 3.72-3.81 (4H, m), 4.03 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, s).
B) モルホリン-4-イル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノン
　(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(モルホリノ)メタノン(110 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(122 mg)、炭酸カリウム（80 mg）、Pd(PPh3)4（33.5 mg）、DME（1 mL）と水（0.2 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、白色固体を得た。得られた白色固体をTHF（4 mL）に溶解させ、１M　塩酸（1 mL）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (46 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.27 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.39-3.46 (4H, m), 3.75-3.82 (4H, m), 4.09 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.54 (1H, s), 8.00 (1H, s).
実施例87
(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン
A) (4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン
　テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド(201 mg)のTHF（6 mL）溶液に0℃で 4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン(300 mg)およびピリジン（0.109　mL）を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を1M 塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M 塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (394 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.92-2.12 (2H, m), 2.73 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.25 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 11.9 Hz), 4.09 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.25 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, s), 8.52 (1H, brs).
B) (4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン
　(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン(394 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(439 mg)、3M炭酸カリウム水溶液（0.695 mL）、Pd(PPh3)4（120 mg）およびDME（4 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（3 mL）に溶解させ、１M　塩酸（1 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (180 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76 (2H, d, J = 13.6 Hz), 1.93-2.13 (2H, m), 2.77 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.36-3.58 (4H, m), 4.10 (2H, dd, J = 11.7, 1.9 Hz), 4.32 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.61 (1H, brs).
実施例89
4,4-ジフルオロ-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン
A) 1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4-ジフルオロピペリジン
　3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド（1.48 g）のDMSO（10 mL）溶液に、20℃で4, 4-ジフルオロピペリジン塩酸塩（1.15 g）、トリエチルアミン（887 mg）と炭酸セシウム（2.86 g）を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。上記と同様にして3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド（1.48 g）、DMSO（10 mL）、4, 4-ジフルオロピペリジン塩酸塩（1.15 g）、トリエチルアミン（887 mg）と炭酸セシウム（2.86 g）を用いて得られた反応混合物を合わせ、以下の操作を行った。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (369 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.15 (4H, m), 3.38-3.43 (4H, m), 7.03 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 0.8 Hz).
B) 4,4-ジフルオロ-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン
　1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,4-ジフルオロピペリジン(150 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(169 mg)、炭酸カリウム（179 mg）、Pd(PPh3)4（25 mg）、1,4-ジオキサン（9 mL）と水（3 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下80℃で40時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (80 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.19 (4H, m), 3.45-3.48 (4H, m), 7.10 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 4.8 Hz).
実施例95
(3S)-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-オール
A) (S)-1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-オール
　3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド (1.07 g)、(S)-3-ピロリジノール(0.391 mL)、炭酸セシウム（1.72 g） およびDMSO（10 mL） の混合物を120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.05 g) を得た。
MS (API+): 310.0 [M+H]+
B) (3S)-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-オール
　(S)-1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-3-オール (1.05 g)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(1.312 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液（1.868 mL）、Pd(PPh3)4（392 mg）およびDME(15 mL)の混合物を120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（10 mL）に溶解させ、１M　塩酸（10 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (513 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (1H, d, J = 4.5 Hz), 2.07-2.32 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.46 (1H, td, J = 8.9, 3.4 Hz), 3.54-3.66 (2H, m), 4.68 (1H, s), 6.72 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.93 (1H, s).
実施例96
1-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
A) 1-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
　2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン (1.00 g)、(S)-3-ピロリジノール(0.385 mL)、N-エチルジイソプロピルアミン（0.801 mL） およびN-メチル-2-ピロリドン（10 mL） の混合物を120℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.29 g) を得た。
MS (API+): 267.1[M+H]+
B) 1-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール
　1-(6-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-オール (1.23 g)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(1.79 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液（2.55 mL）、Pd(PPh3)4（535 mg）およびDME(15 mL)の混合物を120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（10 mL）に溶解させ、１M　塩酸（10 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (986 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.00 (2H, s), 3.38-3.66 (4H, m), 4.42 (1H, brs), 5.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.67 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.53 (1H, s).
実施例107
1-(4-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
A) tert-ブチル 4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　3-ブロモ-5-フルオロベンゾトリフルオリド（1.00 g）のDMSO（10 mL）溶液に、20℃で1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン（0.916 g）と炭酸セシウム（1.88 g）を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (471 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 3.22 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.60 (4H, t, J = 5.2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.23 (1H, s).
B) 1-(4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
　tert-ブチル4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(570 mg)を4M 塩化水素／酢酸エチル溶液（6 mL）に溶解させ、20℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン (380 mg) を得た。
粗1-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン（100 mg）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、アセチルクロリド（30 mg）およびトリエチルアミン（1 mL）を加えた。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (70 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (3H, s), 3.21-3.28 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.78 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.23 (1H, s).
C) 1-(4-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
　1-(4-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(120 mg)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(132 mg)、炭酸カリウム（141 mg）、Pd(PPh3)4（20 mg）、1,4-ジオキサン（9 mL）と水（3 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下80℃で40時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (58 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 3.25-3.34 (4H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.08 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.94 (1H, s).
実施例127
3,3-ジメチル-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン
A) 5-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール
　3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3.02 g) とｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（2.56 g）のメタノール（59.7 mL）溶液に、室温にて炭酸カリウム（3.46 g）を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物 (3.24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.57 (1H, s).
B) 3,3-ジメチル-1-(3-(1,3-オキサゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-2-オン
　5-(3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-オキサゾール(300 mg)、3,3-ジメチルピロリジン-2-オン（0.126 mL）、Xantphos（59.4 mg）の1,4-ジオキサン(3 mL)溶液にPd2(dba)3（47 mg）と炭酸セシウム（502 mg）を加えた。反応混合物を120℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し標題化合物 (68.2 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (6H, s), 2.08 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.37 (1H, s).
実施例128
(1S,4S)-5-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
　4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン(100 mg)の酢酸エチル（2 mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.063 mL）とビス(トリクロロメチル)カルボナート（134 mg）を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（2 mL）に溶解させ、トリエチルアミン（0.126　mL）と2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 塩酸塩（61.2 mg）を加えた。室温で2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)メタノンを得た。
　得られた2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル(4-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)インドリン-1-イル)メタノン、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)-1,3-オキサゾール(147 mg)、炭酸カリウム（105 mg）、Pd(PPh3)4（44 mg）、DME（2 mL）と水（0.5 mL）の混合物を窒素ガス雰囲気下120℃で30分間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF（2 mL）に溶解させ、１M　塩酸（0.5 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (34 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.89 (2H, m), 3.26-3.41 (3H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J = 7.4, 1.3 Hz), 3.90-4.24 (3H, m), 4.45-4.65 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.64-7.77 (2H, m), 8.56 (1H, s).
　上記の方法またはそれらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
製剤例１（カプセルの製造）　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）　　　　　　　　　　　　　　　
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
試験例１：ヒト型CH24H（CYP46）発現ベクターの構築
　ヒト型CH24HをFreeStyle 293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975（Invitrogen社）を鋳型として、以下の2種類の合成DNA：
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’（配列番号１）、および
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’（配列番号２)
を用いてPCRを行い、ヒト型CH24H（BC022539）の91-1625bpの領域を増幅した。得られた断片をTOPO TA Cloning Kit（Invitrogen社）を用いてクローニングした。得られた断片をBamHIとXhoIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)とした。
試験例２：ヒト型CH24Hの発現とヒト型CH24Hのライゼート調製
　ヒト型CH24Hの発現はFreeStyle 293 Expression System（Invitrogen社）を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、試験例１で構築したヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)を用いてFreeStyle293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8% CO2、125rpmで2日間振とう培養を行った。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液（100mM potassium phosphate (pH7.4)、0.1mM EDTA、1mM DTT、20% Glycerol）に懸濁した。その懸濁物をポリトロンホモジナイザー（キネマチカ社製）で破砕し、9000×gで10分間遠心分離し、その上清を回収した。回収した上清をヒト型CH24Hライゼート標品として凍結（-80 ℃）保存した。
試験例３：CH24H阻害活性の測定
　CH24H阻害活性の測定は、試験例２で調製したヒト型CH24Hライゼートを用い、コレステロールからCH24Hにより触媒されて生成する24-HCの生成量を被験化合物存在下で測定し、被験化合物非存在下と比較することで実施した。すなわち、各濃度の被験化合物溶液に反応緩衝液(0.1% BSAおよびComplete、EDTA-freeを含む50mM potassium phosphate、pH7.4)およびヒト型CH24Hライゼートを加え混合した。次いで[14C]コレステロール（53mCi/mmol比活性）15uMを加え、37℃、5時間、CH24H反応を行い、反応終了後、クロロホルム/メタノール/蒸留水(2：2：1v/v)からなる停止液を加え、生成した24-HCを振とう抽出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：トルエン=4：6）を行い、得られた14C-24HC画分をBAS2500（富士フイルム）で測定した。
　阻害率(%)は被験化合物非存在下での放射活性に対する被験化合物存在下での放射活性比から算出した。結果を以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
試験例４：24HCの定量試験
　動物は6週齢の雌性C57BL/6Nマウスを使用した(各群3匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5％水溶液に1 mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、3日間強制経口反復投与を行った。3回目投与後16時間後に半脳を回収し、２４－ＨＣ量を測定した。
　脳の湿重量を計量後、4倍容量の生理食塩水でホモジナイズを行い、この溶液を脳抽出物とした。脳抽出物に含まれる２４－ＨＣはアセトニトリル溶液(98%アセトニトリル、1.98%メタノール、0.02%蟻酸)で抽出し、HPLCにより定量した。結果は、２４－ＨＣ量の平均値を算出後、コントロール群を１００％とした時の相対値として示した。結果を以下の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　本発明化合物は、優れたＣＨ２４Ｈ阻害作用を有し、てんかん、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障など）、統合失調症などの予防または治療剤として有用である。
　本出願は、日本国で２０１３年４月４日に出願された特願２０１３－０７９０２４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (18)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    Ｘは、窒素原子またはＣＲ６を示し；
    Ｒ１は、水素原子または置換基を示し；
    Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよい炭素環基を示すか；あるいは
    Ｒ１とＲ２は、結合して、さらに置換されていてもよい環を形成していてもよく；
    Ｒ３は、水素原子または鎖状置換基を示し；
    Ｒ４は、置換基を示し；
    Ｒ５は、水素原子または置換基を示し；
    Ｒ６は、水素原子または置換基を示すか；あるいは
    Ｒ４とＲ５は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成してもよく；または
    Ｒ５とＲ６は、結合して、さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成していてもよい。］
    で表される化合物（ただし、4-メチル-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド、および4-メトキシ-N-(3-メチル-5-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミドを除く）またはその塩。
  2. Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
    Ｒ１が、水素原子であり；
    Ｒ２が、
    (1)ハロゲン原子、
    (2)シアノ基、
    (3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または
    (4) Ｃ３－８シクロアルキル基であるか；あるいは
    Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
    Ｒ３が、水素原子であり；
    Ｒ４が、
    (1)(a)Ｃ３－８シクロアルキル基、および
    　 (b)ピリジル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2)(a)ハロゲン原子、
    　 (b)Ｃ３－８シクロアルキル基、
    　 (c)Ｃ１－６アルコキシ基、
    　 (d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、および
    　 (e)１ないし３個のＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
    (3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (4)(a)ヒドロキシ基、
    　 (b)ハロゲン原子、
    　 (c)シアノ基、および
    　 (d)Ｃ１－６アルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル－カルボニル基、
    (5)(a)ハロゲン原子、および
    　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基、
    (6)(a)ハロゲン原子、
    　 (b)１ないし３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
    　 (c) オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
    (7)Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基、
    (8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基、または
    (9)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
    であり；
    Ｒ５が、水素原子であり；
    Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
    Ｒ４とＲ５が、結合して、
    (1)ヒドロキシ基、
    (2)ハロゲン原子、
    (3)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (4)１ないし３個のＣ６－１４アリール基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
    (6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (7)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
    (8)(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
    　 (b)Ｃ１－６アルキルスルホニル基
    から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    (9)アジド基、および
    (10)オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
    Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
    Ｒ１が、水素原子であり；
    Ｒ２が、
    (1)ハロゲン原子、
    (2)シアノ基、
    (3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または
    (4)シクロプロピル基であるか；あるいは
    Ｒ１とＲ２が、結合して、さらにＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロフラン環またはピラゾール環を形成していてもよく；
    Ｒ３が、水素原子であり；
    Ｒ４が、
    (1)(a)シクロプロピル基、および
    　 (b)ピリジル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (2)(a)ハロゲン原子、
    　 (b)シクロプロピル基、
    　 (c)Ｃ１－６アルコキシ基、
    　 (d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
    　 (e)１ないし３個のＣ１－６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基およびフリル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
    (3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (4)(a)ヒドロキシ基、
    　 (b)ハロゲン原子、
    　 (c)シアノ基、および
    　 (d)Ｃ１－６アルキル基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基またはシクロヘキシルカルボニル基、
    (5)(a)ハロゲン原子、および
    　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基、
    (6)(a)ハロゲン原子、
    　 (b)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、および
    　 (c) オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニルカルボニル基、オキセタニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルカルボニル基、３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプチルカルボニル基または３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクチルカルボニル基、
    (7)シクロプロピルスルホニル基、
    (8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルスルホニル基、または
    (9)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基
    であり；
    Ｒ５が、水素原子であり；
    Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
    Ｒ４とＲ５が、結合して、
    (1)ヒドロキシ基、
    (2)ハロゲン原子、
    (3)１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
    (4)１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
    (5)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、
    (6)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
    (7)Ｃ１－６アルキルスルホニル基、
    (8)(a)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、および
    　 (b)Ｃ１－６アルキルスルホニル基
    から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
    (9)アジド基、および
    (10)オキソ基
    から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ジヒドロピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環または２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環を形成していてもよく；または
    Ｒ５とＲ６が、結合して、１個のオキソ基でそれぞれ置換されていてもよい、ジヒドロピロール環、ジヒドロオキサジン環またはテトラヒドロオキサゼピン環を形成していてもよい、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. Ｘが、窒素原子またはＣＲ６であり；
    Ｒ１が、水素原子であり；
    Ｒ２が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ３が、水素原子であり；
    Ｒ４が、
    (1)シクロプロピルカルボニル基、または
    (2)テトラヒドロピラニルカルボニル基またはモルホリニルカルボニル基であり；
    Ｒ５が、水素原子であり；
    Ｒ６が、水素原子であるか；あるいは
    Ｒ５とＲ６が、結合して、ジヒドロピロール環を形成していてもよい、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　シクロプロピル(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メタノンまたはその塩。
  6. 　N-(6-(1,3-オキサゾール-5-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその塩。
  7. 　(4-(1,3-オキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノンまたはその塩。
  8. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  9. 　コレステロール２４ヒドロキシラーゼ阻害剤である、請求項８記載の医薬。
  10. 　てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項８記載の医薬。
  11. 　神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１０記載の医薬。
  12. 　てんかんまたは神経変性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  13. 　神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
  14. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール２４ヒドロキシラーゼの阻害方法。
  15. 　請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるてんかんまたは神経変性疾患の予防または治療方法。
  16. 　神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１５記載の予防または治療方法。
  17. 　てんかんまたは神経変性疾患症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  18. 　神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項１７記載の使用。
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