WO2004087641A1 - ヒドラゾン誘導体 - Google Patents

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Keiichi Kawagoe
Kayoko Motoki
Takashi Odagiri
Nobuyuki Suzuki
Chun-Jen Chen
Tetsuya Mimura
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Description

明 細 書 ヒ ドラゾン誘導体 技術分野
本発明は、 アミロイド蛋白質またはァミロイド様蛋白の凝集およぴ Zまたは沈着阻害 作用を有するヒ ドラゾン誘導体に関する。 背景技術
アミロイド症とはアミロイドと呼ばれる特殊な線維状の安定なタンパク凝集体が蓄積 する疾患の総称で、 ヒトにおいてはアミロイドを形成するタンパクやその蓄積部位によ つて多様な疾患 （例、 アルツハイマー病、 ダウン症候群、 クロイツフェルト ·ャコプ病、
I I型糖尿病、 透析アミロイド一シス、 AAアミロイド一シス、 ゲルストマン ' ス ト口 イスラー · シャインカー症候群、 マックス · ウェルズ症候群、 限局性心房性アミロイド、 甲状腺髄様癌、 皮膚アミロイ ド一シス、 限局性結節性アミロイ ド一シス、 A Lアミロイ ドーシス、 AHアミロイド一シス、 家族性アミロイドポリニューロパチ一、 老人性全身 性アミロイド一シス、 脳血管アミロイド一シス、 家族性地中海熱等） が含まれる。 また、 プリオンタンパクによるアミロイド症は動物にも広く発生し、 動物種ごとに狂牛病、 ス クレイピー等の病名がつけられている。 アミロイドとはコンゴ一レッドで染色され偏光 顕微鏡観察で緑色偏光を発する幅 1 0 n m前後の枝分かれの無い線維状のタンパク凝集 体として定義され、 古典的には細胞外に蓄積したもののみを指し示す （Puchtler et al. J. Histochem. Cytochem, 10， 355-364, 1963参照） 0
しかし、 近年アミロイドの定義に合致するタンパク凝集体が細胞内に蓄積する疾患が 多数見出されており （例、 パーキンソン病、 タウォパチ一、 A L S、 C A Gリピート病 等） 、 これらの疾患と古典的なアミロイド症とを併せてコンフオメ シヨン病という名 称で総称することも提案されている （Carrell et al. Lancet, 350， 134-138, 1997参 照） 。 アミロイドを形成するタンパクは、 ）3タンパク、 プリオンタンパク、 タウタンパ ク、 α—シヌクレインなど約 2 0種類が知られており、 これらのタンパクは /3シート構 造に富むことを共通の特徴とし、 単量体では毒性を発揮しないが凝集すると臓器障害を 起こすと考えられている （Pike et al. Brain Res. , 563, 311 - 314, 1991および Lorenzo et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12243, 1994参照） 。 また、 アミロイドの形 成過程は最初に短い凝集体が形成されることが律速段階であり、 これが形成されるとこ れを凝集核として線維状の凝集体の伸長が速やかに進行するという反応様式 （ 「核依存 性凝集反応」 ） をとることが知られている （Joseph et al. Cell, 73, 1055 - 1058, 1993 参照） 。
コンフオメーション病の現在の確定診断は、 生前の臨床兆候等に基づくものが中心で あるが、 完全な確定診断には生前の生検または死後の剖検によつて病理組織学的にァミ ロイドまたはアミロイド様の凝集体の蓄積を確認することが必要である。 また何れの疾 病でも明確な症状がでる以前にこの凝集体の蓄積が進行していることが連捧剖検例によ る病理検索等によって知られている （ Braak et al. Acta Neuropathol.， 82, 239 - 259, 1991参照） 。 例として、 6 5歳以上の老人の 5〜1 0 %に発症し進行性の痴呆症を 呈するアルツハイマー病を考えると、 臨床診断法としては認知機能の低下を評価する方 法 ( A D A S (Alzheimer s disease assessment scale ) 、 MM S E (mini mental state examination) 、 長谷川式痴呆スケール） が一般的に用いられ、 これに時として画 像診断 (MR I (magnetic resonance imaging) 、 C T ^computed tomography) ) によ る脳萎縮所見等の検査、 脳脊髄液の検査等の結果を総合して評価される。 しかし、 これ らの方法ではアルツハイマー病の確定診断には不十分で、 現状として基本的に死後に剖 検をされてから診断が確定する （Khachturian et al. , Arch. Neurol. , 42, 1097- 1105， 1985参照） 。 病理検索の結果より、 アルツハイマー病脳における最も早期の病理学 的変化であるアミロイ ドの蓄積おょぴそれに伴う神経変性は明確な臨床症状が生じる 3 0〜4 0年前には始まっていることが示され、 臨床症状が出始めた時点では脳内病理像 は既にかなり進行してしまっていることがわかっている （Braak et al. Acta Neuropathol. , 82, 239 - 259， 1991参照） 。 このため、 臨床現場において薬剤 （脳機能改善 薬等） の治療効果がかなり限定されているのは、 現状の診断法では治療開始時期が遅れ るためであるという指摘カ§なされてレヽる (Gauthier et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 25， 73— 89， 2001および Sramek et al. , Ann Pharraacother, 34, 1179- 1188, 2000参照） 。
このような現状を踏まえて、 有効な治療を行う上で明確な症状の出る以前に病気の進 行を検出する新しい診断法の開発研究が進められている。 最近、 アミロイドに結合性の あるタンパクまたは化合物を放射性標識し、 これを投与し、 人体外よりアミロイドに結 合したこれらの放射性標識体の分布を S P E C T (single photon emission computed tomography) 、 P E T (positron emission tomography) によって検出す oことに成 した例が報告された。 具体的にはアミロイドに結合するタンパクである S A P (serum amyloid P component) を1 2 3 I標識したもので末梢性のァミロイド蓄積を γカメラによ つて検出するものや (Hawkins et al. Lancet, 1413-1418, 1988および Lovat et al. , Gut, 42, 727-734, 1998参照） 、 同じくアミロイ ド結合性の F D D N P (2- (1, 1 - di cyanopropen-2-y 1) - 6 - (2-fluoroethyl) -methylamino) -naphthalene) の1 8 F標識ィ匕合 物をプロープとして P E Tによって、 アルツハイマー病患者脳中における ]3タンパクや タウタンパクのアミロイドの蓄積を検出したとの報告がある （Kooresb et al. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 10， 24-35, 2002参照） 。
しかし、 前者はヒ トの血液製剤を原料とすることと、 S A Pが末梢投与では脳内に移 行しないことから臨床での使用 '適用症が大幅に制限されている （Lovat et al. , Alzheimer Disease and Associated Disorders, Vol. 12, No. 3， pp. 208-210, 1998参 照） 。 後者は、 非特異的な組織結合が多く、 より特異性の高い結合特性のある化合物の 開発が望まれている。
コンフオメーシヨン病においては、 アミロイドの形成'組織沈着を抑制し、 望ましく は再溶角？させることが有効な治療法であると考えられるが、 この目的に用いることので きる広く許容された治療薬は未だ無く、 治療法としては何れの疾患でも対症療法のみが 行われているというのが現状である。 実験レベルでは、 アミロイドまたはそれを構成す るタンパクに結合する薬剤を用いてアミロイドの形成を阻害する薬剤をアミロイド症の 治療薬として応用する研究が行われている （Kisilivsky et al. Nature Medicin, 4, 772-773, 1998、 Soto et al. Nature Medicin, 4, 882-886, 1998および Tomiyama et al. J Biol Chem. , 271, 6839-6844, 1"6参照） 。 アミロイドに特異的に結合することがで きる化合物はァミロイドの形成を抑制したり、 形成されたアミロイドの細胞 ·組織への 結合を抑制し、 更には溶解することによって、 ヒトおよび動物の種々のコンフオメーシ ヨン病の治療薬になる （Burgevin et al. Neuro Report, 5, 2429-2432, 1994参照） と 共に、 その化合物を何らかの方法で標識 （放射性標識、 ビォチン標識等） し、 その標識 を検出する装置を用いることによって、 アミロイドの蓄積をヒトおよび動物の生体内、 生体外で簡便に検査する体内 ·体外診断薬としても応用することが可能である （Klunk et al. Neurobiol Aging, 16, 514-548, 1995参照） 。 発明の開示
本発明は、 アミロイド蛋白質またはアミロイド様蛋白の凝集および または沈着阻害 作用を有するヒドラゾン誘導体を提供するものである。
本発明者等は鋭意検討した結果、 アミロイド （様） 蛋白質の凝集阻害作用および形成 された凝集体の細胞への結合の阻害作用を有し、 アミロイドと呼ばれる特殊な線維状の 安定なタンパク凝集体が蓄積することに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤とし て有用な化合物を見出し、 さらに何らかの方法で標識 （放射性標識、 ビォチン標識等） し、 その標識を検出する装置を用いることによって、 アミロイドの蓄積をヒトおよぴ動 物の生体内、 生体外で簡便に検査する体内 ·体外診断薬としても応用することができる ィ匕合物を見出し、 本発明を完成させた。
本努明の化合物は、 アミロイド （様） 蛋白質が関与するアルツハイマー病の他、 ダウ ン症候群、 クロイツフェルト 'ヤコプ病、 I I型糖尿病、 透析アミロイ ド一シス、 AA アミロイ ド一シス、 ゲノレストマン ' ストロイスラー ' シャインカー症候群、 マックス . ウェルズ症候群、 限局' [·生心房性アミロイド、 甲状腺髄様癌、 皮膚アミロイド一シス、 限 局性結節性アミロイド一シス、 A Lアミロイ ド シス、 AHアミロイド一シス、 家族性 アミロイドポリニューロパチ一、 老人性全身性アミロイドーシス、 脳血管アミロイドー シス、 家族性地中海熱、 パーキンソン病、 タウォパチ一、 A L S、 C A Gリピート病な どのコンフオメーション病の治療および診断薬として用いることができる。
即ち、 本発明は、 以下の一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶 媒和物を提供するものである。 ' Ar— X一 G (!)
Figure imgf000006_0001
(式中、 1^ぉょび1 2は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アル キニノレ基、 ァラルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ハ ロゲノアルキル基、 ハロゲノアルケニル基、 ハロゲノアルキニル基、 カルボキシル基、 ァノレコキシカルボ-ル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N , N—ジ アルキル力ルバモイル基、 N—ヒ ドロキシアルキル力ルバモイル基、 置換基を有するこ ともあるァリール基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素 環基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素 環基、 置換基を有することもあるァリールアルケニル基、 置換基を有することもある飽 和もしくは不飽和の複素環アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環アルケニル基を意味し、 置換基は以下の群 （A) から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個を意味する。
群 （A) ：
ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ノヽロゲノアルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 ヒ ドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボ キシアルコキシ基、 アルコキシカルボニルアルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 N—ァ ルキルァミノアルキルカルボニル基、 N, N—ジアルキルァミノアルキルカルポニル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニルアルコキシ基、 モルホリノカルボニルァ ルコキシ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 アミノスルホ -ル基、 N—アルキルアミ ノスルホ-ル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 アルキルスルホ -ル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 テトラゾリル基、 トリアルキルスズ基、 トリ アルキルシリル基、 アミノスルホニルアルキル基、 N—アルキルァミノスルホュルアル キル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニルアルキル基、 ァラルキル基、 アルキルス ルホエルアミノ基、 N—アルキルアミノスルホニルアミノ基、 N , N—ジアルキルアミ ノスルホ -ルァミノ基、 N—アルキルアミノアシルァミノ基、 N， N—ジアルキルアミ ノアシルァミノ基、
次式 （I I ) で表される基
一 A 1— Y 1 ( I I )
(基中、 A 1は、 単結合またはハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖 状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基を意味する。 Y 1は、 置換基を有 することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基を意味する。
Y 1上の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノ基、 N, N— ジアルキルァミノ基、 N -アルキルァミノアルキル基、 N, N一ジアルキルァミノアル キル基、 N—アルキル— N—アルコキシカルボニルァミノ基および N—アルキル— N - アルコキシカルボニルァミノアルキル基から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個を意味する。. ) 、
次式 （I I I ) で表される基
- A2 - ( C = 0) — Y 2 ( I I I )
(基中、 A 2は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1 ~ 6のアルキレン基、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置 換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1 ~ 6の一 O—アルキレン基
(ただし、 アルキレン基は基中のカルボニル基に結合する） を意味する。 Y 2は、 置換基 を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基を意味する。
Y 2上の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノ基、 N, N - ジアルキルアミノ基、 N—アルキルアミノアルキル基、 , N—ジアルキルアミノアル キル基、 N—アルキル一 N—アルコキシカルボニルァミノ基および N—アルキル一 N— アルコキシ力ルポニルァミノアルキル基から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個を意味する。 ） 、
次式 （I V) で表される基
- A3 - N (R 4) (R 5) ( I V)
(基中、 A 3は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置 換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6の一 O—アルキレン基
(ただし、 アルキレン基は基中の窒素原子に結合する） またはハロゲン原子もしくは水 酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6の一 （C = O ) 一アルキレン基 （ただし、 アルキレン基は基中の窒素原子に結合する） を意味する。 R 4および R 5は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 ハロ ゲノアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 N—ァ ルキルアミノスルホニル基、 , N—ジァノレキノレアミノスノレホニル基、 N—アルキルァ ミノアルキルカルボ-ル基、 N , N—ジアルキルァミノアルキルカルボニル基、 アルキ ルジフエニルシリルォキシアルキル基を意味する。 ） および
次式 （V) で表される基、
一 A4— (C = 0) - N (R 6) (R 7) (V)
(基中、 A 4は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基またはハロゲン原子もしくは水酸基 で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6の一 O—アルキレ ン基 （ただし、 アルキレン基はカルボニル基に結合する） を意味する；
R 6および R 7は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 ハロ ゲノアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 N—ァ ルキルアミノスルホニル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホ -ル基、 N—アルキルァ ミノアルキルカルポニル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキルカルボニル基、 アルキ ルジフヱニルシリルォキシアルキル基を意味する。 ） ；
R 3は、 水素原子、 置換基を有することもあるアルキル基、 ァシル基またはアルコキシ力 ルポ二ル基を意味する；
A rは、 芳香族炭化水素、 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環、 飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環から誘導される 2価の基を意味し、 群 （B ) から 選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個の置換基を有してもよい。 群 (B) ：
ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 アルキルアミノ基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 アミノスル ホニル基、 N—ァノレキルアミノスルホニル基、 N , N—ジアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 トリアルキルスズ基、 およびトリアルキルシリル基；
Xは、 単結合、 置換基を有することもある直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 3のアルキ レン基、 置換基を有することもある直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 3のァルケ二レン 基、 置換基を有することもある直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 3のアルキニレン基ま たはカルボ二ル基を意味する；
Gは、 ハロゲン原子、 ノヽロゲノアルキル基、 ハロゲノアルケニル基、 ハロゲノアルキニ ル基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 N—アルキルアミノ基、 N， N—ジァ ルキルアミノ基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化 水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭 化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5 ~ 7員の複素環基、 置換 基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環基を意味 し、 置換基は以下の群 （C ) から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個の 置換基を意味する。
群 （C) ：
ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノア ルケ-ノレ基、 ハロゲノアルコキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 N—アルキルァ ミノ基、 N, N—ジアルキルアミノ基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジァ ルキルアミノアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキ ル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ァ ミノスノレホニル基、 N—ァノレキノレアミノスノレホニノレ基、 N， N—ジァノレキルアミノスノレ ホニル基、 ォキソ基、 トリアルキルスズ基、 およぴトリアルキルシリル基。
また、 アミロイドが蓄積する疾患の画像診断プロ一プ用として有用な、 式 （I ) の置 換基 R 1 R 2、 R 3、 A rまたは Gのいずれかが放射線放出核種で標識されている化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物を含む放射†生診断薬を提供するものである。
さらには、 一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を含む 医薬、 アミロイド蛋白質もしくはアミロイド様蛋白の凝集およぴ Zまたは沈着阻害剤、 コンフオメーション病の予防および/または治療剤、 アミロイドが蓄積することに起因 する疾患の予防および/または治療剤を提供するものであり、 また、 アルツハイマー病、 ダウン症候群、 クロイツフェルト 'ヤコプ病、 I I型糖尿病、 透析アミロイド一シス、 AAアミロイ ド一シス、 ゲノレストマン 'ストロイスラー ' シャインカー症候群、 マック ス .ウェルズ症候群、 限局性心房性アミロイド、 甲状腺髄様癌、 皮膚アミロイドーシス、 限局性結節性アミロイ ド一シス、 A Lアミロイド一シス、 AHアミロイド一シス、 家族 性アミロイドポリニューロパチ一、 老人性全身性アミロイド一シス、 脳血管アミロイド 一シス、 家族性地中海熱、 パーキンソン病、 タウォパチ一、 A L S、 C A Pリピート病 の予防および/または治療剤を提供するものである。
さらには、 一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を投与 することを特徴とする、 上記疾患の予防および Zまたは治療方法、 上記放射性診断薬を 投与し、 放射線放出核種を検出することを特徴とするアミロイドの蓄積を診断する方法 を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
以下に、 一般式 ( I ) で表される化合物における置換基について説明する。
く！^ぉょぴ！？^にっぃて〉
R 1および R 2は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ-ル 基、 ァラルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ハロゲノ アルキル基、 ハロゲノアルケニル基、 ハロゲノアルキニル基、 カルボキシル基、 アルコ キシカルボニル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジアルキ ルカルバモイル基、 N—ヒ ドロキシアルキル力ルバモイル基、 置換基を有することもあ るァリール基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環基、 置換基を有することもあるァリールアルケニル基、 置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の複素環アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合複素環アルケニル基を意味するものである。
ここで、 アルキル基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキ ル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル基、 プ チル基、 t e r t—プチノレ基等を挙げることができる。
アルケニル基としては、 二重結合 1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数 2〜 6の アルケニル基を意味し、 例えば、 ビ-ル基、 ァリル基、 プロぺニル基等を挙げることが できる。 アルキ-ル基としては、 三重結合 1個を有する直鎖状または分枝状の炭素数 2〜 6の アルキニル基を意味し、 例えば、 ェチニル基、 プロピニル基等を挙げることができる。 アルキルアミノ基としては、 上記の炭素数 1〜 6のアルキル基 1個がアミノ基上に置 換したものを意味し、 例えば、 メチルァミノ基、 ェチルアミノ基等を挙げることができ る。
ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。 ハロゲノアルキル基としては、 上記のハロゲン原子 1個または同種もしくは異種のハ 口ゲン原子 2 ~ 3個が上記の炭素数 1〜 6のアルキル基上に置換したものを意味し、 例 えば、 クロロメチル基、 1一プロモェチル基、 トリフルォロメチル基などを挙げること ができる。
ハロゲノアルケ-ル基としては、 上記のハロゲン原子 1個または同種もしくは異種の ハロゲン原子 2〜 3個が上記の炭素数 2 ~ 6のアルケニル基上に置換したものを意味し、 例えば、 2—クロ口ビニノレ基、 2一プロモアリノレ基などを挙げることができる。
ハロゲノアルキ-ル基としては、 上記のハロゲン原子 1個または同種もしくは異種の ハロゲン原子 2〜 3個が上記の炭素数 2〜 6のアルキニル基上に置換したものを意味し、 例えば、 2—クロロェチェル基、 2 _プロモプロビュル基などを挙げることができる。 アルコキシカルボニル基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基等の直鎖状、 分枝状もし くは環状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基とカルボニル基から構成される炭素数 2〜 7の 基を意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ二ル基等を挙げることが できる。
N—アルキル力ルバモイル基としては、 上記の炭素数 1〜 6のアルキル基 1個がカル バモイル基上に置換したものを意味し、 例えば、 N—メチルカルバモイル基、 N—ェチ ルカノレバモイル基等を挙げることができる。
N, N—ジアルキル力ルバモイル基としては、 同種または異種の上記の炭素数 1〜 6 のアルキル基 2個が力ルバモイル基上に置換したものを意味し、 例えば、 N， N—ジメ チルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカルバモイル基、 N—ェチルー N—メチルカル バモイル基等を挙げることができる。
N—ヒ ドロキシアルキル力ルバモイル基としては、 水酸基 1個が上記の炭素数 1〜 6 のアルキル基に置換したヒ ドロキシアルキル基 1個が力ルバモイル基上に置換したもの を意味し、 例えば、 N—ヒ ドロキシメチルカルバモイル基、 N— （2—ヒ ドロキシェチ ル） 力ルバモイノレ基等を挙げることができる。 ァリール基としては、 炭素数 6〜1 4のァリール基を意味し、 例えば、 フエ二ル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基、 ビブヱ二リル基等を挙げることができ る。
飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基は、 酸素原子、 硫黄原子おょぴ窒素原子か ら選ばれる少なくとも 1個のへテ口原子を有する複素環が 1価の基となったものを示し、 例えば、 フリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾ リニル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサゾリ-ル基、 チアゾリル基、 チアゾリ -ル基、 チアジァゾリル基、 フラザニル基、 ピラニル基、 ピリジル基、 テトラ ヒドロピリジル基、 ピリミジル基、 ビラジル基、 ピリダジ -ル基、 ピロリジニル基、 ピ ペラジ-ル基、 ピペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニノレ 基、 チアジニル基、 チアジアジ-ル基、 チオモルホリニル基、 テトラゾリル基、 トリア ゾリル基、 トリアジニル基、 ァゼピ-ル基、 ジァゼピニル基おょぴトリァゼピ二ル基等 を挙げることができる。 本発明においては、 フリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ビラ ゾリル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピ リジル基、 ピリミジル基、 ピラジノレ基、 トリアジ-ル基等が好ましい。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環基とは、 飽和もしくは不飽和 の 2環性または 3環性の縮合複素環が 1価の基となったものを意味し、 その飽和もしく は不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環は以下の （1 ) 〜 （3 ) を意味する。
( 1 ) 同種もしくは異種の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環が 2〜 3個縮合して 形成された 2環性または 3環性の縮合複素環、
( 2 ) 1個の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環と 1〜 2個の飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成された 2環性または 3環性の縮合複素環、 およ ぴ
( 3 ) 2個の飽和または不飽和の 5〜 7員の複素環と 1個の飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成された 3環性の縮合複素環。
上記の飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環と.は、 酸素原子、 硫黄原子および窒素 原子から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環を示し、 例えば、 フラン、 ピロ ル、 チォフェン、 ピラゾール、 イミダゾール、 ォキサゾール、 ォキサゾリジン、 チアゾール、 チアジアゾール、 フラザン、 ピラン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロリジン、 ピぺラジン、 ピぺリジン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 モルホリン、 チ ァジン、 チアジアジン、 チオモルホリン、 テトラゾール、 トリァゾール、 トリアジン、 チアジアジン、 ォキサジァジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 トリァゼピン、 チアゼピン、 ォキサゼピン等挙げることができる。 また、 飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水 素とは、 例えばシクロペンタン、 シクロペンテン、 シクロへキサン、 シクロへキセン、 シク口へキサジェン、 ベンゼン等を挙げることができる。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環基の具体例としては、 ィンド リル基、 インドリニル基、 イソインドリル基、 イソインドリニル基、 インダゾリル基、 キノリル基、 ジヒ ドロキノリノレ基、 テトラヒ ドロキノリル基、 ィソキノリル基、 テトラ ヒ ドロイソキノリル基、 4 H—キノリジニル基、 キナゾリニル基、 ジヒ ドロキナゾリ二 ル基、 テトラヒドロキナゾリニル基、 キノキサリニル基、 テトラヒ ドロキノキサリニル 基、 シンノリ -ル基、 テトラヒ ドロシンノリニル基、 インドリジニル基、 テトラヒ ドロ インドリジニル基、 ベンゾチアゾリル基、 テトラヒ ドロべンゾチアゾリル基、 ベンゾォ キサゾリル基、 ベンゾイソチアゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾ リル基、 ナフチリジニル基、 テトラヒ.ドロナフチリジニル基、 チェノビリジル基、 テト ラヒ ドロチェノビリジル基、 チアゾロピリジル基、 テトラヒ ドロチアゾロピリジル基、 チアゾロピリダジニノレ基、 テトラヒ ドロチアゾロピリダジニノレ基、 ピロ口ピリジノレ基、 ジヒ ドロピロ口ピリジル基、 テトラヒ ドロピロ口ピリジル基、 ピロ口ピリ ミジニル基、 ジヒ ドロピロ口ピリミジニノレ基、 ピリ ドピリミジニノレ基、 テトラヒ ドロピリ ドピリミジ ニル基、 ピラノチアゾリル基、 ジヒ ドロピラノチアゾリル基、 フロピリジル基、 テトラ ヒ ドロフロピリジル基、 ォキサゾロピリジル基、 テトラヒ ドロォキサゾロピリジル基、 ォキサゾ口ピリダジニル基、 テトラヒ ドロォキサゾロピリダジ-ル基、 ピロ口チアゾリ ル基、 ジヒ ドロピロ口チアゾリル基、 ピロロォキサゾリル基、 ジヒ ドロピロロォキサゾ リル基、 チエノピロリル基、 チアゾロピリミジニル基、 ピラゾ口ォキサゾリノレ基、 イミ ダゾチアゾリル基、 ィミダゾォキサゾリル基、 ィ ミダゾピリミジノレ基、 ィ ミダゾピリジ ル基、 テトラヒ ドロイミダゾピリジル基、 ビラジノピリダジニル基、 ィミダゾトリアジ ニル基、 ォキサゾロピリジル基、 ベンゾォキセビュル基、 ベンゾァゼピニル基、 テトラ ヒ ドロベンゾァゼピニル基、 ベンゾジァゼビュル基、 ベンゾトリァゼピニル基、 チエノ ァゼピニル基、 テトラヒ ドロチェノアゼピニル基、 チェノジァゼピニル基、 チェノ トリ ァゼピニル基、 チアゾロアゼピニル基、 テトラヒ ドロチアゾロアゼピエル基等を挙げる ことができる。 上記の縮合複素環基の縮合形式には特に制限はない。 飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環基としては、 上記の （2 ) および （3 ) の場合が 好ましく、 さらには （2 ) が好ましい。 （2 ) の中でも、 1個の飽和または不飽和の 5 〜 Ί員の複素環と 1個の飽和または不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素が縮合して形成さ れた 2環性の縮合複素環が 1価の基となったものが好ましく、 さらには、 1個の飽和ま たは不飽和の 5〜 7員の複素環と 1個ベンゼン環が縮合して形成された 2環性の縮合複 素環が 1価の基となったものが好ましい。 本発明においては、 イソインドリニル基、 キ ノリル基、 テトラヒドロキノリル基、 ィソキノリル基、 テトラヒ ドロイソキノリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 チェノビリジル 基、 チアゾ口ピリジル基、 テトラヒ ドロチアゾロピリジル基、 ピロ口ピリジル基、 ピ口 口ピリミジュル基、 ォキサゾ口ピリジル基、 テトラヒ ドロォキサゾ口ピリジル基、 ィミ ダゾチアゾリル基、 ィミダゾォキサゾリル基、 ィミダゾピリ ミジル基、 ィミダゾピリジ ル基およびテトラヒ ドロイミダゾピリジル基等が好ましく、 テトラヒ ドロイソキノリル 基、 テトラヒ ドロチアゾロピリジル基、 イミダゾチアゾリル基、 イミダゾォキサゾリル 基、 イミダゾピリミジル基、 ィミダゾピリジル基、 テトラヒ ドロイミダゾピリジル基等 が特に好ましい。
ァリールァルケ-ル基としては、 上記のァリール基と炭素数 2〜 6のァルケ二レン基 とで構成する基を意味し、 例えば、 スチリル基等を挙げることができる。
飽和もしくは不飽和の複素環ァルケ-ル基としては、 上記の飽和もしくは不飽和の複素 環基と炭素数 2〜 6のァルケ二レン基とで構成する基を意味し、 例えばチェ二ルェテ二 ル基、 ピリジルェテ二ル基等を挙げることができる。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環アルケニル基としては、 上記 の飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環基と炭素数 2〜 6のァルケ二 レン基とで構成する基を意味し、 例えば、 ベンゾフ.リルェテュル基、 インドリルエテュ ノレ基等を挙げることができる。
上記のァリール基、 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基、 飽和もしくは不飽和 の 2環性または 3環性の縮合複素環基、 ァリールアルケニル基、 飽和もしくは不飽和の 複素環ァルケ-ル基、 および、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環 アルケニル基は、 群 （A) から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個の置 換基を有してもよく、 以下に、 これら置換基について説明する。
群 （A) は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ノ、ロゲノアルキル 基、 シァノ基、 ニトロ基、 ヒドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボ -ル基、 カルボキシアルコキシ基、 アルコキシカルボニルアルコキシ基、 ァラルキルォ キシ基、 N—アルキルアミノアルキルカルボ-ル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキ ルカルボ-ル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニルアルコキシ基、 モルホ リノカルボニルアルコキシ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 アミノスルホニル基、 N—アルキルアミノスルホニル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 アルキルスルホニル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 テトラゾリル基、 トリアルキ ルスズ基、 トリアノレキノレシリノレ基、 アミノスルホニルアルキル基、 N—アルキルアミノ スルホニルアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニルアルキル基、 ァラルキル 基、 アルキルスルホニルァミノ基、 N—アルキルアミノスルホニルァミノ基、 N, N - ジアルキルアミノスルホニルァミノ基、 N—アルキルアミノアシルァミノ基、 N, N - ジアルキルアミノアシルァミノ基、 次式 （I I ) で表される基
一 A1— Y 1 ( I I ) .
(基中、 A 1は単結合またはハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基を意味する。 Y 1は置換基を有するこ ともある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基を意味する。
Y 1上の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 アミノアルキル基、 N—アルキノレアミノ基'、 N, N— ジアルキルアミノ基、 N一アルキルァミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアル キル基、 N -アルキル一 N一アルコキシカルボニルァミノ基およぴ N—アルキル— N一 アルコキシカルボ-ルァミノアルキル基から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個を意味する。 ） 、
次式 （I I I ) で表される基
一 A2— (C = 0) 一 Y 2 ( I I I )
(基中、 A 2は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは ^<酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置 換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6の一 0—アルキレン基
(ただし、 アルキレン基は基中のカルボニル基に結合する） を意味する。 Y 2は置換基を 有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基を意味する。
Y 2上の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノ基、 N， N— ジアルキルアミノ基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアル キル基、 N—アルキル— N—アルコキシカルボニルァミノ基および N -アルキル一 N— アルコキシカルボ-ルァミノアルキル基から選ばれる 1個または同一もしくは異なった
2〜 3個を意味する。 ） 、
次式 （I V) で表される基
一 A3— N (R 4) (R 5) ( I V) (基中、 A 3は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置 換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6の一 O—アルキレン基
(ただし、 アルキレン基は基中の窒素原子に結合する） またはハロゲン原子もしくは水 酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6の一 （C = O ) 一アルキレン基 （ただし、 アルキレン基は基中の窒素原子に結合する） を意味する。 R 4および R 5は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアル.キル基、 ノヽロ ゲノアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 N—ァ ルキルアミノスルホ -ル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル基、 N—アルキルァ ミノアルキノレカノレポ-ノレ基、 N, N—ジアルキルァミノアルキルカルボニル基、 アルキ ルジフエ-ルシリルォキシアルキル基を意味する。 ） および
次式 （V) で表される基、
一 A4— ( C = 0) 一 N (R 6) (R 7) (V)
(基中、 A 4は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基またはハロゲン原子もしくは氷酸基 で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6の一 0—アルキレ ン基 （ただし、 アルキレン基はカルボニル基に結合する） を意味する。
R 6および R 7は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 ハロ ゲノアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 N—ァ ルキルアミノスルホニル基、 N， N—ジアルキルアミノスルホニル基、 N—アルキルァ ミノアルキルカルボニル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキルカルボニル基、 アルキ ルジフヱニルシリルォキシアルキル基を意味する。 ） からなるものである。 ' 群 （A) において、 ハロゲン原子としては、 上述と同様に、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
アルキル基としては、 上述と同様に、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1 ~ 6の アルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 シクロプロピル 基、 プチル基、 t e r t—プチル基等を挙げることができる。
アルコキシ基としては、 直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルコキシ基 を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 t e r t—ブトキシ基等を挙げることが できる。
ハロゲノアルキル基としては、 上述と同様に、 ハロゲン原子 1個または同種もしくは 異種のハ口ゲン原子 2〜 3個が上記の炭素数 1〜 6のアルキル基上に置換したものを意 味し、 例えば、 クロロメチル基、 1 一プロモェチル基、 トリフルォロメチル基などを挙 げることができる。
ヒドロキシアルキル基としては、 水酸基 1個が上記の炭素数 1 ~ 6のアルキル基に置 换したものを意味し、例えば、 ヒ ドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基等を挙げる ことができる。
アルコキシカルボニル基としては、 上記の炭素数 1〜 6のアルコキシ基とカルボニル 基から構成される炭素数 2〜7の基を意味し、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 ェトキ シカルボ二ル基等を挙げることができる。
アミノアルキル基としては、 アミノ基 1個が上記の炭素数 1〜 6のアルキル基に置換 したものを意味し、 例えば、 アミノメチル基、 アミノエチル基等を挙げることができる。 カルボキシアルコキシ基としては、 カルボキシ基 1個が上記の炭素数 1〜 6のアルコ キシ基に置換したものを意味し、 例えば、 カルボキシメ トキシ基、 1—カルボキシエト キシ基等を挙げることができる。.
アルコキシカルボ-ルアルコキシ基としては、 上記の炭素数 2〜 7のアルコキシカル ボ-ル基 1個が上記の炭素数 1〜 6のアルコキシ基に置換したものを意味し、 例えば、 メ トキシカルボニルメ トキシ基、 エトキシカルボニルメ トキシ基等を挙げることができ る。
ァラルキルォキシ基としては、 上記のァラルキル基と酸素原子から構成される基を意 味し、 ベンジルォキシ基等を挙げることができる。
N—アルキルアミノアルキルカルボニル基としては、 上記の炭素数 1〜6のアルキル 基 1個がアミノ基上に置換した N—アルキルァミノ基 1個が炭素数 1〜 6のアルキル基 上に置換した N—アルキルァミノアルキル基とカルボ二ル基から構成される基を意味し、 例えば、 N—メチルァミノメチルカルボニル基、 N—ェチルァミノメチルカルボニル基 等を挙げることができる。
N, N—ジアルキルアミノアルキルカルボ-ル基としては、 同種または異種の上記の 炭素数 1〜 6のアルキル基 2個がアミノ基上に置換した N, N—ジアルキルアミノ基 1 個が炭素数 1〜 6のアルキル基上に置換した N, N—ジアルキルァミノアルキル基と力 ルポニル基から構成される基を意味し、 例えば、 N， N—ジメチルァミノメチルカルボ ニル基、 N, N—ェチルメチルァミノメチルカルボ二ル基等を挙げることができる。
カルボキシアルキル基としては、 カルボキシ基 1個が上記の炭素数 1〜 6のアルキル 基上に置換したものを意味し、 例えば、 カルボキシメチル基、 1 一カルボキシェチル基 等を挙げることができる。 アルコキシカルボニルアルコキシ基としては、 上記の炭素数 2〜 7のアルコキシカル ボニル基 1個が上記の炭素数 1〜 6のアルコキシ基に置換したものを意味し、 例えば、 メ トキシカルボニルメ トキシ基、 エトキシカルボニルメ トキシ基等を挙げることができ る。
モルホリノカルボニルアルコキシ基としては、 モルホリノ基とカルボニル基から構成 されるモルホリノカルボニル基 1個が上記の炭素数 1〜 6のアルコキシ基に置換したも のを意味し、 例えば、 モルホリノカルボニルメ トキシ基、 モルホリノカル.ボニルェトキ シ基等を挙げることができる。
アルキルチオ基としては、 上記の炭素数 1 ~ 6のアルキル基と硫黄原子から構成され る基を意味し、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基等を挙げることができる。
アミノスルホニル基は、 ァミノ基とスルホニル基から構成される基、 一 S 0 2 NH 2を 意味する。
N—アルキルアミノスルホニル基としては、 上記の炭素数 1〜 6のアルキル基 1個が 上記のアミノスルホニル基に置換したものを意味し、 例えば、 N—メチルアミノスルホ エル基、 N—ェチルアミノスルホニル基等を挙げることができる。
N , N—ジアルキルアミノスルホ -ル基としては、 同種または異種の上記の炭素数 1 〜 6のアルキル基 2個が上記のアミノスルホニル基に置換したものを意味し、 例えば、 N , N—ジメチルアミノスルホニル基、 N, N—ェチルメチルアミノスルホニル基等を 挙げることができる。 .
スルホ基とは、 一 S 03 Hを意味する。
アルキルスルホ-ル基としては、 上記の炭素数 1〜 6のアルキル基とスルホ二ル基か ら構成されるものを意味し、 例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基等を挙 げることができる。
アルキルスルホ-ルアルキル基としては、 上記のアルキルスルホニル基 1個が上記の 炭素数 1〜 6のアルキル基上に置換したものを意味し、 例えば、 メチルスルホニルメチ ル基、 ェチルスルホニルメチル基等を挙げることができる。
トリアルキルスズ基としては、 同種または異種の上記の炭素数 1〜 6のアルキル基 3 個がスズに麗換したものを意味し、 例えば、 トリメチルスズ基、 トリプチルスズ基等を 挙げることができる。
トリアルキルシリル基としては、 同種または異種の上記の炭素数 1〜 6のアルキル基 3個がケィ素に置換したものを意味し、 例えば、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリ ル基等を挙げることができる。 アミノスルホニルアルキル基としては、 上記のアミノスルホニル基 1個が上記の炭素 数 1〜 6のアルキル基上に置換したものを意味し、 例えば、 アミノスルホニルメチル基、 ァミノスルホ -ルェチル基等を挙げることができる。
N—アルキルアミノスルホニルアルキル基としては、 上記のアミノスルホニルアルキ ル基のアミノ基上に上記の炭素数 1 ~ 6のアルキル基 1個が置換したものを意味し、 例 えば、 N—メチルアミノスルホ -ルメチル基、 N—ェチルアミノスルホニルメチル基等 を挙げることができる。
N, N—ジアルキルアミノスルホ -ルアルキル基としては、 上記のアミノスルホニル アルキル基のアミノ基上に同種または異種の上記の炭素数 1〜 6のアルキル基 2個が置 換したものを意味し、 例えば、 N, N—ジメチルアミノスルホニルメチル基、 N—ェチ ルー N—ェチルァミノスルホニルメチル基等を挙げることができる。
ァラルキル基としては、 上記のァリール基 1個が上記の炭素数 1〜 6のアルキル基上 に置換したものを意味し、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 1 一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基等を挙げることができる。
アルキルスルホニルァミノ基としては、 上記のアルキルスルホニル基 1個がアミノ基 に置換したものを意味し、 例えば、 メチルスルホニルァミノ基、 ェチルスルホニルアミ ノ基等を挙げることができる。
N—アルキルアミノスルホニルァミノ基としては、 上記の N—アルキルアミノスノレホ ニル基 1個がアミノ基に置換したものを意味し、 例えば、 N—メチルアミノスルホニル アミノ基、 N—ェチルァミノスルホニルァミノ基等を挙げることができる。
N, N—ジアルキルアミノスルホ -ルァミノ基としては、 上記の N, N—ジアルキル アミノスルホ -ル基 1個がアミノ基に置換したものを意味し、 例えば、 N, N—ジメチ ルアミノスルホニルアミノ基、 N—ェチルー N—メ,チルアミノスルホニルァミノ基等を 挙げることができる。
N—アルキルアミノアシルァミノ基としては、 上記の N—アルキルアミノアルキルカ ルポ-ル基 1個がアミノ基に置換したものを意味し、 例えば、 N—メチルァミノメチル カルボニルァミノ基、 N—ェチルァミノメチルカルボニルァミノ基等を挙げることがで きる。
N, N—ジアルキルアミノアシルァミノ基としては、 上記の N, N—ジアルキルアミ ノアルキルカルボ-ル基 1個がアミノ基に置換したものを意味し、 例えば、 N , N—ジ メチルアミノメチルカノレボニルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルアミノメチルカルボ エルアミノ基等を挙げることができる。 次式 （I I ) で表される基 ，
— A 1— Y 1 ( I I )
(基中、 A 1は単結合またはハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6のアルキレン基を意味する。 Y 1は置換基を有するこ ともある飽和もしくは不飽和の 5 ~ 7員の複素環基を意味する。
Y 1上の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボニル基、 N—アルキルアミノ基、 N, N—ジアルキルァミノ基、 N—ァノレキノレアミノァノレキノレ基、 N, N—ジァノレキルアミノアノレキノレ基、 N—ァノレキノレ - N -アルコキシカルボニノレアミノ基およぴ N—アルキル一 N—アルコキシカノレボェノレ アミノアルキル基から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個を意味す る。 ） における A 1中のアルキレン基としては、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリ メチレン基、 プロピレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基 等を挙げることができる。 '
Y 1における飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基とは、 酸素原子、 硫黄原子およ ぴ窒素原子から選ばれる少なくとも 1個のへテロ原子を有する複素環が 1価の基となつ たものを示し、 例えば、 フリル基、 ピロリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イミダゾ リル基、 ビラゾリ-ル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサゾリエル基、 チアゾリル基、 チアゾリニル基、 チアジアゾリル基、 ブラザニル基、 ピラエル基、 ピリ ジル基、 ピリミジル基、 ビラジル基、 ピリダジニル基、 ピロリジニル基、 ピペラジ-ル 基、 ピペリジニル基、 ォキサジニル基、 ォキサジアジニル基、 モルホリニル基、 チアジ ニル基、 チアジアジニル基、 チオモルホリニル基、 テトラゾリル基、 トリァゾリル基、 トリアジニル基、 ァゼピニル基、 ジァゼピエル基およびトリァゼピ二ル基等を挙げるこ とができる。
Y 1上の置換基としてのハロゲン原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基、 アルコキシ カルボ二ル基は上述と同様のものを意味する。
N—アルキルアミノ基としては、 上述の炭素数 1〜 6のアルキル基 1個がアミノ基上 に置換したものを意味し、 例えば、 メチルァミノ基'、 ェチルアミノ基等を挙げることが できる。
N, N—ジアルキルアミノ基としては、 同種または異種の上述の炭素数 1〜 6のアル キル基 2個がアミノ基上に置換したものを意味し、 例えば、 N, N—ジメチルァミノ基、 N, N—ェチルメチルアミノ基等を挙げることができる。 N—アルキルアミノアルキル基としては、 上記の N—アルキルアミノ基 1個が炭素数 1〜6のアルキル基上に置換したものを意味し、 例えば、 N—メチルァミノメチル基、 1一 （N—メチルァミノ） ェチル基等を挙げることができる。
N, N—ジアルキルアミノアルキル基としては、 上記の N , N—ジアルキルアミノ基 1個が炭素数 1〜6のアルキル基上に置換したものを意味し、 例えば、 N , N—ジメチ ルァミノメチル基、 N, N—ェチルメチルアミノメチル基等を挙げることができる。
N—アルコキシカルボ二ルー N—アルキルアミノ基としては、 上述の炭寧数 2〜 7の アルコキシカルボ-ル基および炭素数 1〜 6のアルキル基がそれぞれァミノ基に置換し たものを意味し、 例えば、 N—メ トキシカルボ二ルー N—メチルァミノ基、 N—ェトキ シカルボ-ル一 N—メチルァミノ基等を挙げることができる。
―アルコキシカルボニル— N—アルキルァミノアルキル基としては、 上記の N—ァ ルコキシカルボ二ルー N -アルキルァミノ基 1個が上述の炭素数 1〜 6のアルキル基に 置換したものを意味し、 例えば、 N—メ トキシカルボ二ルー N—メチルァミノメチル基、 N—エトキシカルボ二ルー N—メチルアミノメチル基等を挙げることができる。
次式 （I I I ) で表される基
一 A2— ( C = 0) 一 Y 2 ( I I I )
(基中、 A 2は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置 換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6の一 O—アルキレン基 (ただし、 アルキレン基は基中のカルボニル基に結合する） を意味する。 Y 2は置換基を 有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基を意味する。
Y 2上の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基、 カルボキ シル基、 アルコキシカルボニル基、 N—アルキルアミノ基、 N, N—ジアルキルアミノ 基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 N—アル キル一 N—アルコキシカルボニルァミノ基おょぴ N—アルキル— N—アルコキシカルボ ニルァミノアルキル基から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜3個を意味す る。 ） における A 2中のアルキレン基としては、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリ メチレン基、 プロピレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基 等を挙げることができ、 一O—アルキレン基としては、 一O—メチレン基、 _ o—ェチ レン基等を挙げることができる。 Y 2における飽和もしくは不飽和の 5 ~ 7員の複素環基は、 Y 1における飽和もしくは 不飽和の 5〜 7員の複素環基と同様のものを意味する。 また、 Y 2上の置換基も同様のも のを意味する。
次式 （I V) で表される基
- A3 - N (R 4) (R 5) ( I V)
(基中、 A 3は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1 ~ 6のアルキレン基、 ハロゲン原子もしく（ま水酸基で置 換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6の一 O—アルキレン基 (ただし、 アルキレン基は基中の窒素原子に結合する） またはハロゲン原子もしくは水 酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜6の一 （C = O ) 一アルキレン基 （ただし、 アルキレン基は基中の窒素原子に結合する） を意味する。
R 4および R 5は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、， ヒ ドロキシアルキノレ基、 ハ ロゲノアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 N— アルキルアミノスルホエル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル基、 N—アルキル ァミノアルキルカルボ-ル基、 N , N—ジアルキルアミノアルキルカルボニル基、 アル キルジフエ二ルシリルォキシアルキル基を意味する。 ） における A3中のアルキレン基と しては、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 テトラメ チレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基等を挙げることができ、 一 0—アルキ レン基としては、 一 O—メチレン基、 一O—エチレン基等を挙げることができ、 一 （C
= o) —アルキレン基としては、 例えば、 一 （c = o) —メチレン基、 一 （c = o) — エチレン基等を挙げることができる。
R 4および R 5におけるアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ハロゲノアルキル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 N—アルキルアミノスルホニル基、 N, N—ジアルキノレアミノスルホ二ノレ基、 N—アルキノレアミノアルキルカルボ二ノレ基、 N, -ジアルキルァミノアルキルカルボ二ル基は上述と同様のものを意味する。
ァシル基としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 .プロピオニル基、 プチリル基等の直鎖 状または分枝状の炭素数 1 ~ 6のアルカノィル基、 ベンゾィル基、 ナフトイル基等の炭 素数 7 ~ 1 5のァロイル基およびアル力ノィル基に上述のァリール基 1個が置換したァ リールアルカノィル基 （例えば、 フエナセチル基など） を意味する。
アルキルジフエ-ルシリルォキシアルキル基としては、 ケィ素にフエニル基 2個と上 述の炭素数 1 ~ 6のアルキル基 1個が置換した基が酸素原子を介してアルキレン基と結 合する基を意味し、 例えば、 2— ( t e r t—プチルジフエニルシリルォキシ） ェチル 等を挙げることができる。
次式 （V) で表される基、
一 A4 - (C = 0) - N (R 6) (R 7) (V)
(基中、 A 4は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基またはハロゲン原子もしくは水酸基 で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1 ~ 6の一 O—アルキレ ン基 （ただし、 アルキレン基はカルボニル基に結合する） を意味する。
R 6および R 7は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 ノ、' ロゲノアノレキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルスルホュル基、 N— アルキルアミノスノレホュル基、 N, N—ジァノレキルアミノスルホニル基、 N—アルキル アミノアルキルカルボ-ル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキルカルボ-ル基、 アル キルジフエニルシリルォキシアルキル基を意味する。 ） における A4中のアルキレン基と しては、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 テトラメ チレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基等を挙げることができ、 一 O—アルキ レン基としては、 一O—メチレン基、 一 O—エチレン基等を挙げることができる。
R 6および R 7における各々の基は、 R 4および R 5と同様のものを意味する。
本発明において、 R 1および R 2としては、 水素原子、 アルキル基、 アミノ基、 シァノ 基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルケニル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 N, N一ジアルキル力ルバモイル基、 N—ヒ ドロキシアルキノレカノレバ モイル基、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもある飽和もし くは不飽和の 5〜 7員の複素環基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2 環性または 3環性の縮合複素環基等が好ましい。
また、 ァリーノレ基、 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基、 飽和もしくは不飽和 の 2環性または 3環性の縮合複素環基、 ァリールアルケニル基、 飽和もしくは不飽和の 複素環アルケニル基、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環ァルケ二 ル基上に置換することもある置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 ァ ルコキシ基、 ヒ ドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボュル基、 カル ボキシアルコキシ基、 アルコキシカルボニルアルコキシ基、 N, N—ジアルキルアミノ アルキルカノレポ-ノレ基、 力ノレボキシアルキル基、 アミノスルホニル基、 アルキルスルホ ュルアルキル基、 アミノスルホニルアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル アルキル基、 ァラルキル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 N, N—ジアルキルァミノ スルホニルァミノ基、 N, N—ジアルキルアミノアシルァミノ基、 式 （I I ) 、 （I I I ) 、 ( I V) ならびに （V) で表される基が好ましい。
また、 式 （I I ) で表される基において、 Y 1上の置換基としては、 アルキル基、 アミ ノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノ基等が好ましい。
式 （I I I ) で表される基において、 A2としては、 単結合または炭素数 1〜 6の一 O 一アルキレン基が好ましく、 Y 2上の置換基としては、 アルキル基が好ましい。
式 （I V) で表される基において、 R 4および R 5としては、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ハロゲノアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカル ボニル基、 アルキルスルホニル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル基、 N, N— ジアルキルァミノアルキルカルボニル基、 アルキルジフヱニルシリルォキシアルキル基 等が好ましい。
式 （V) で表される基において、 R 6および R 7としては、 各々独立して、 水素原子、 アルキノレ基、 ヒ ドロキシアルキル基等が好ましい。
< R 3について >
R 3は、 水素原子、 置換基を有することもあるアルキル基、 ァシル基またはアルコキシ カルボ二ル基を意味する。 ここで、 アルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基は、 R 1および R 2について >で説明したものと同様のものを意味する。 アルキル基上の置 換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 カルボキシル基、 アルコキシ力 ルボニル基、 アミノ基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジァ ルキルカルバモイル基、 N—アルキルアミノ基、 N, N—ジアルキルアミノ基等を挙げ ることができる。 これらの基は、 く R 1および R 2について〉で説明したものと同様のも のを意味する。 本発明において、 R 3としては、 水素原子が好ましい。
< A rについて >
A rは、 芳香族炭化水素、 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環、 飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環から誘導される 2価の基を意味するものである。 ここで、 芳香族炭化水素としては、 ベンゼン、 ビフエ二ル、 p—テルフエニル、 ジフ ェニルメタン、 インデン、 ナフタレン、 テトラリン、 アントラセン等を挙げることがで きる。 - 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環、 飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性 の縮合複素環としては、 < R 1および R 2について >で説明したものと同様のものを意味 する。 本発明において、 A rとしては、 芳香族炭化水素または飽和もしくは不飽和の 5〜 7 員の複素環から誘導される 2価の基が好ましい。 特に芳香族炭化水素から誘導される 2 価の基が好ましく、 中でもフヱ-レン基が好ましい。 フエ-レン基としては、 o—フエ 二レン基、 m—フエ二レン基、 p—フエ二レン基のいずれでもよいが、 中でも p—フエ 二レン基が好ましい。
上記の芳香族炭化水素、 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環、 飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環から誘導される 2価の基は群 （B ) ら選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個の置換基を有してよい。
群 （B ) は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノアルキル 基、 シァノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシアルキノレ基、 カル ボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 アルキルチオ 基、 アミノスルホ -ル基、 N—アルキルアミノスルホニル基、 N， N—ジアルキルアミ ノスルホニル基、 スルホ基、 トリアルキルスズ基、 およぴトリアルキルシリル基からな るものであり、 これらの基は I 1、 R 2および R 3の説明において、 上述したものと同じも のを意味する。 ，
本発明においては、 群 （B ) 中、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキシ基、 ハロゲノア ルキル基、 アミノ基、 ヒドロキシアルキル基等が好ましい。
く Xについて〉
Xは、 単結合、 置換基を有することもある直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 3のアル キレン基、 置換基を有することもある直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 3のァルケ二レ ン基、 置換基を有することもある直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 3のアルキニレン基 またはカルボ二ル基を意味するものである。
ここで、 炭素数 1〜3のアルキレン基としては、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基等を挙げることができる。
炭素数 1〜 3のァルケ二レン基としては、 例えば、 ビニレン基、 プロぺュレン基等を 挙げることができる。
炭素数 1〜 3のアルキニレン基としては、 ェチニレン基、 プロピニレン基等を挙げる ことができる。
アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基は、 置換基を有してもよいが、 置換 基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子および水 酸基等を挙げることができる。 本発明において、 Xとしては、 単結合または置換基を有することもある直鎖状または 分枝状の炭素数 1〜 3のアルキレン基が好ましい。
< Gについて >
Gは、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルケニル基、 ハロゲノアルキ ニル基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 N—アルキルアミノ基、 N， N—ジ アルキルァミノ基、 置換基'を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭 化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合 炭化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5 ~ 7員の複素環基、 置 換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環基を意 味するものである。
ここで、 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基としては、 例えば、 シクロ ペンチル基、 シクロペンテ-ル基、 シクロへキシル基、 シクロへキサジェニル基、 フエ 二ノレ基等を挙げることができる。
飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭化水素基としては、 例えば、 イン デュル基、 インダニル基、 テトラヒドロナフチル基、 ナフチル基等を挙げることができ る。
飽和もしくは不飽和の- 5〜 7員の複素環基および飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環基は、 R R 2および R 3において、 説明したものと同じものを意味 する。
上記の基は、 群 （C ) から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜3個の置換 基を有してもよく、 以下に、 これらの置換基について説明する。
群 （C) は、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルケニル基、 ハロゲノアルコキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 - アルキルアミノ基、 , N—ジアルキルアミノ基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキ シアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 アルキルチ ォ基、 アミノスルホニル基、 N—アルキルアミノスルホニル基、 N， N—ジアルキルァ ミノスルホニル基、 ォキソ基、 トリアルキルスズ基、 およびトリアルキルシリル基から なるものである。
ここで、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノ アルケニル基、 N—アルキルアミノ基、 N, N—ジアルキルアミノ基、 N—アルキルァ ミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 カル ボキシル基、 カルボキシアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メル カプト基、 アルキルチオ基、 アミノスルホニル基、 N—アルキルアミノスルホニル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル基、 トリアルキルスズ基およびトリアルキルシリ ノレ基は、 R R 2、 R 3および A rにおいて、 説明したものと同じものを意味する。
ハロゲノアルコキシ基としては、 ハロゲン原子 1個または同種もしくは異種のハロゲ ン原子 2〜 3個が上述の炭素数 1〜 6のアルコキシ基上に置換したものを意味し、 例え ば、 クロロメ トキシ基等を挙げることができる。
本発明において、 Gとしては、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルケニル基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 N, N—ジアルキルアミノ基、 飽和もしくは不飽和の 5〜 6 員の環状炭化水素基、 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基等が好ましく、 フッ素 原子、 ヨウ素原子、 2—フルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 メ トキシ基、 ォ キサゾリル基、 ピリジル基、 ォキサジァゾリル基、 ィミダゾピリジル基、 ィミダゾチア ゾリル基、 ベンゾチアゾリル基等を具体的に好ましいものとして挙げることができる。 また、 飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基、 飽和もしくは不飽和の 2環 性または 3環性の縮合炭化水素基、 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基上の置換 基としては、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアル ケニル基、 ハロゲノアルコキシ基、 N, N—ジアルキルアミノ基、 N , N—ジァルキル アミノアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 カルボキシアルキル基、 ォキソ基、 トリア ルキルスズ基およびトリアルキルシリル基等が好ましい。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物は、 ヒ ドラゾンの C = Nおよび炭素一炭素二 重結合における個々の立体異性体およびそれらの混合物、 また、 ラセミ体、 ラセミ体混 合物、 単一のェナンチォマー、 ジァステレオマー混合物、 および個々のジァステレオマ 一等の光学あるいは幾何異性体およびそれらの混合物の全てを包含するものである。
本発明の一般式 （ I ) で表される化合物の塩としては、 医薬的に許容し得る塩であれ ば特に限定されないが、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 燐酸塩、 硝酸塩および硫酸塩等の鉱酸塩類、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 2—ヒ ドロキシ エタンスルホン酸塩おょぴ p—トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩類、 並びに 酢酸塩、 プロパン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 グルタル酸塩、 アジピ ン酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸塩およびマンデル酸塩等の有機カルボン酸 塩類等を挙げることができる。 また、 一般式 （I ) で表される化合物が酸性基を有する 場合には、 アルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンの塩となってもよい。 溶 媒和物としては、 医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、 具体的には、 水和物、 エタノーノレ和物等を挙げることができる。
一般式 （I ) で表される本発明の化合物は、 種々の方法により製造することができ、 以下に、 製造方法の一例を説明する。 なお、 反応に際しては必要に応じて置換基を保護 基で保護して行なえばよく、 各置換基の変換順序は特に限定されるべきものではない。
0,N— Ar— X- -G Η, — Ar— X ~~ G Η2Ν-Ν — G
π— Ar— X—
(2) (3) (4)
Figure imgf000028_0001
必要により保護基の脱離
(5) または官能基変換 (I)
(式中、 I 1、 R 2、 R 3、 A r、 Xおよび Gは、 前記と同じものを示す。 ）
本発明の化合物 （I ) は、 式 （4 ) で表されるヒドラジン化合物に、 式 （5 ) で表さ れるアルデヒ ド化合物またはケトン化合物を反応させ、 次いで所望により、 保護基の除 去や官能基変換をすることにより製造することができる。
通常、 反応は溶媒中において、 室温ないし加温下に行うが、 アルデヒド化合物および ケトン化合物の種類により、 加熱還流下に反応を実施することで反応が円滑に進行し、 さらに脱水装置を用いて反応させるのがより有利である。 +
溶媒としては、 基質、 生成物、 または試薬等と反応しない有機溶媒、 例えばエタノー ル、 メタノーノレ、 エーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ジ クロロェタン、 シクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジォキサン、 ジメ トキシ メタン、 ジメ トキエタン、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等の各種溶媒およびこれらの混合溶媒を用いることができる。 好ましくは、 エタノール、 メタノール、 ベンゼ およびトルエン等およびこれら溶媒を 含む混合溶媒を挙げることができる。 保護基の除去は、 常法にしたがって行えば良く、 官能基変換の例として、 窒素原子の保護基である第 3級プトキシカルボニル基の場合、 塩酸あるいはトリフルォロ酢酸を用いることにより、 本発明の化合物 （I ) を製造する ことができる。 上記の製造方法により製造された本発明の化合物 （I) は、 遊離体あるいはその塩と して単離し、 精製することができる。 単離および精製は抽出、 留去、 結晶化、 濾過、 再 結晶、 各種ク口マトグラフィ一等の通常の化学操作を適応して行うことができる。
こうして得られた遊離化合物またはその塩は、 通常の造塩反応に付すことよりさらに 別の塩に導くことができる。
本発明の化合物 （I ) の中間体 （ヒドラジン化合物 （4) ) は、 式 （3) で表される ァミノ化合物より製造することができる。 ァミノ化合物 （3) を常法にし がって塩酸 等の酸性水溶液またはエタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢 酸ェチル、 N、 N—ジメチルホルムアミド等の混合溶媒を溶媒として、 冷却下、 室温ま たは加熱下に亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸ィソァミルと作用させた後、 塩化スズ、 亜 硫酸ナトリウム、 トリフエ-ルホスフィン、 亜鉛、 ホウ素化水素ナトリウム等の還元剤 を用いて製造することができる。
本発明の化合物 （I) の中間体 （ァミノ化合物 （3) ) は、 式 （2) で表される-ト 口化合物より製造することができる。 ニトロ化合物 （2) をエタノール、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 水等 およびこれらの混合溶媒を溶媒として、 パラジウム一炭素、 ラネーニッケルまたは白金 等の触媒存在下に接触還元に付すことにより製造することができる。 または、 エタノー ル、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 N、 N—ジメチルホ ルムアミ ド、 水等およびこれらの混合溶媒を溶媒として、 塩化スズまたは酸性溶液中で、 スズ、 亜鉛、 鉄等の金属を用いる還元反応により製造することができる。
以下に、 放射線放出核種で標識された本発明の化合物 （I) について、 説明する。
本発明の化合物 （I) を標識するために使用し得る放射性元素としては、 HC、 13N、 150、 18F、 67Ga、 99mT c、 111 I n , 122 I 123 I、 124 I、 125 I、 131 I、 1 33Xe、 201T 1等を挙げることができ、 好ましくは、 HC、 13N、 150、 18F、 122
I、 123 K 124 125 κ 131 I等の放射性ヨウ素原子等を挙げることができる。
以下に、 放射線放出核種で標識された本発明の化合物 （I) の製造方法の一例を説明 する。
放射性ヨウ素原子で標識された本発明の化合物 （I) は、 置換基としてヨウ素原子、 トリアルキルスズ ¾および ζまたはトリアルキルシリル基を有する本発明の化合物
(I) に、 放射性ヨウ素のナトリウム化合物、 放射性ヨウ素のカリウム化合物等のアル 力リ金属放射性ョゥ化物を反応させることで製造することができる。 放射性放出核種で標識された本発明の化合物 （I ) 1 置換基としてヨウ素原子を有 する場合とトリアルキルスズ基、 トリアルキルシリル基を有する場合とでは、 反応に違 いがあり、 以下に説明する。
すなわち、 置換基としてヨウ素原子を有する場合は、 酸性条件下で、 アルカリ金属放 射性ョゥ化物と反応させることにより、 非放射性ョゥ素原子が放射性ョゥ素原子に変換 することができる。 置換基としてトリアルキルスズ基、 トリアルキルシリル基を有する 場合は、 酸性条件下でアルカリ金属放射性ヨウ化物と反応させ、 さらにクロラミン τ、 過酸化水素、 過酢酸等の酸化剤を反応させることにより、 放射 ^feヨウ素原子で標識され た本発明の化合物 （I ) を製造することができる。
また、 c、 1 3 N、 1 5 0、 1 8 F等で標識された本発明の化合物 （I ) は、 これらの放 射性放出核種が本発明の化合物 （ I ) 中の適当な原子に置換されていれさえすればよく、 標識方法は種々のものが知られており、 公知の方法に準じて製造すればよい。
得られた放射性放出核種で標識された本発明の化合物 （I ) を放射性医薬と-して用い る場合、 未反応の放射性イオンと不溶性の不純物をメンプランフィルター、 種々の充填 剤を充填したカラム、 H P L C等により精製することが望ましい。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物としては、 後記実施例に示す化合物、 化合物 の塩、 それらの溶媒和物のほか、 下表で表される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物な どを好ましいものとして挙げることができる。
表中において、 M eはメチノレ基を、 E tはェチル基を表す。
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
表 3
Figure imgf000033_0001
本突明の一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物 （以下、
「本発明の化合物」 とも称す） を医薬として用いる場合、 または、 放射線放出核種で標 識されている本発明の一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和 物 （以下、 「本発明の標識ィ匕合物」 とも称す） を医薬もしくは放射性診断薬として用い る場合、 これらはヒトおよび動物に経口または非経口的に投与することができ、 単独で 投与することも可能ではあるが、 製剤化することが一般的である。 剤形は、 用途や対象 とする疾病に見合ったものを選択すればよい。 経口的に投与する剤形としては、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 内服液剤等を挙げることができ、 非経口的に投与する剤形と しては、 注射剤、 点眼剤、 座剤、 懸濁剤、 軟膏剤、 パップ剤、 リニメント剤、 口 ショ ン剤、 エアゾーノレ剤、 プラスター剤等を挙げることができる。
これらの剤形への製剤化は、 通常は医薬的に許容される一つあるいは複数の担体と一 緒に混合し、 製剤学の技術分野においてよく知られる任意の方法により行われ、 具体的 には、 本発明の化合物の効果を損なわない範囲で、 賦形剤、 結合剤、 崩壌剤、 流動化剤、 懸濁化剤、 保湿剤、 溶解補助剤等の製剤添加物を適宜用いて行えばよい。 .
本発明の化合物および本発明の標識化合物の投与量は、 疾患の種類および程度、 投与 方法、 投与する化合物ならびに患者の年齢、 性別および体重によって、 適宜決定すれば よい。 例えば、 経口投与の場合、 成人一日あたり、 約 0. Img〜約 l O O Omgを挙 げることができる。 投与時期としては、 食前、 食間、 食後、 就寝前等を挙げることがで き、 投与は、 1〜数回に分割してもよい。
また、 本発明の標識化合物の場合、 さらに SPECT、 PET装置等の放射線ィメー ジング装置の測定条件も考慮して、 適宜決定すればよい。 例えば、 放射能として、 37 〜555MB q、 好ましくは、 1 1 1〜 37 OMB qである。
本発明の標識化合物は、 アミロイドの蓄積をヒトおよび動物の生体内、 生体外で簡便 に検査する体内 ·体外診断薬としても利用することができる。 具体的には、 本発明の標 識化合物をヒト、 動物、 ヒトもしくは動物由来の細胞、 組織等の検体に投与し、 放射性 標識を検出する S PECT、 PET装置等の放射線イメージング装置を用いることによ つて、 診断を行うことができる。
以下に、 参考例、 実施例および試験例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、 本 発明はこれらによって限定されるものではない。
本参考例、 および実施例の記載中、 下記略語を使用する。
(B o c ) 20：ジー t e r t—プチル ジカノレボネート
THF ：テトラヒ ドロフラン
DMF：ジメチルホルムアミド
DM SO：ジメチルスルフォキシド
EDC. HC 1 ： 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩 酸塩
HOB t ： 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール
MM： N—メチルモルホリン
A I BN： 2, 2' —ァゾビスイソプチロニトリル DMAP ： 4ージメチルァミノピリジン
参考例 1
1一 （4一二トロフエ二ノレ） イミダゾーノレ
N
02N
4—クロロニトロべンゼン （ 5. 0 g) およびイミダゾール （1 0. 8 g ) を 1 5 0°Cにて加熱溶融し、 1 5 Bき間攪拌した。 反応液を氷水 （200ml ) に注ぎ、 1時間 激しく攪拌した。 不溶物をろ取し、 水およびエタノールで洗浄して標記化合物 （4. 3 7 g) を褐色固体として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 26 (1 H, b r s) , 7. 38 (1 H, b r s ) , 7. 5 8 (2H, d, 1 = 7. OH z) ， 7. 98 ( 1 H, , s) , 8. 38 (2H, d, J = 7. 0Hz) .
E S I一 MS m/z : 1 90 (M + H) + .
参考例 2
4 - (イミダゾーノレ一 1ーィノレ） フエ二,レアミン
H2N N 水素雰囲気下、 1— (4一二トロフエニル） イミダゾール （1. 4 7 g) および 2 0%水酸化パラジウム一炭素 （300mg) のエタノール溶液 （80m l ) を、 室温に て 5時間攪拌した。 触媒をろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 へキサンを加えて結晶化し、 標 記化合物 （1. 1 7 g) を黄色固体として得た。
一 NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 6. 78 (2H， d, J = 9. OH z) , 7. 07 ( 1 H, s ) , 7. 20 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 36 ( 1 H, s) , 7. 89 (1H, s) ·
FAB-MS m/z : 160 (M+H) +.
参考例 3
4- (イミダゾールー 1—ィル） フエニルヒドラジン
Figure imgf000035_0001
1一 （4—ァミノフエニル） イミダゾール （1. 9 7 g) を濃塩酸 （1 5m l ) およ ぴ水 (30m l ) に溶解し、 0°Cにて亜硝酸ナトリウム （1. 02 g) の水溶液 （6m 1 ) をゆっくり滴下した。 3 0分攪拌後、 塩化スズニ水和物 （5. 9 0 g) の濃塩酸溶 液 （ 3 m U を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 2 0 %水酸化力リゥム水溶液 を加えてアル力リ性にし、 クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 ( 5 0 0 m 1 ) を加えセ ライトろ過した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた固形 物をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合物 （9 3 2mg) を黄色固体として得た。
^-NMR (4 0 0MH z , DMSO- d 6) δ : 3. 3 2 ( 2 H, b r s) , 4. 1 3 ( 1 H, b r s ) ， 6. 8 4 (2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, s ) , 7. 3 0 ( 2H， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 5 1 ( 1 H， s ) ， 7. 9 9 ( 1 H, s ) .
E S I一 MS m/z : 1 7 5 (M + H) + .
参考例 4
4一 （ォキサゾールー 5—ィノレ） フエニルァミン
Figure imgf000036_0001
1一二トロー 4— (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） ベンゼン （1. O g) 、 1 0 % P d - C (0. 1 5 g) を、 エタノール （1 5 0m l ) 中に加え、 2時間常圧接触還元した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮し、 表記化合物 （0. 8 2 g) を結晶性固体として得た c ュ H— NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ ： 3. 8 3 ( 2Η, b r ) , 6. 7 1 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 1 5 (1 H, s ) ， 7. 4 5 ( 2H, d, J = 8. 3 3H z) , 7. 8 3 (1 H, s) .
参考例 5
4一 （ォキサゾール一 5—ィノレ） フエニルヒドラジン
普 NHつ
4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルァミン （0. 5 1 g) を水 （2. 5 m l ) 中に加え、 濃塩酸 （5 m l ) を滴下して溶解させた。 氷冷下、 亜硝酸ソーダ （0. 7 9 g) の水 （2m l ) 溶液を滴下した。 3 0分間攪拌し、 塩ィヒスズニ水和物 （ 1. 8 g ) の濃塩酸 （5 m l ) 溶液を滴下し、 室温まで昇温した。 濃アンモニア水でアルカリ性と し、 クロ口ホルムで抽出し、 表記化合物 （0. 3 0 g) を結晶性固体として得た。
XH-NMR (4 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 3. 6 2 (2Η, b r s ) , 5. 3 3
( 1 H, b r s ) , 6. 8 8 ( 2 H, d , J = 8. 5 7 H z ) , 7. 1 8 ( 1 H, s ) , 7. 5 2 (2H， d, J = 8. 5 7H z) , 7. 84 ( 1 H， s ) . 参考例 6
(4一二トロフエニル） _4， 5—ジヒ ドロチアゾーノレ
Figure imgf000037_0001
4一シァノニトロベンゼン （1. 14 g) および 2—メルカプトェチルァミン塩酸塩 (8 74mg) のエタノール溶液 （30m l ) に、 室温にて炭酸力リウム （3. 1 9 g) を加えて 14時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチル （30 Om l ) で希釈し、 水 （1 50ml ) で 2回洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 〜1 ： 1) に付し、 標記化合物 （550mg) を白色固体として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 50 (2Η, t, J = 8. 3H z) ， 4. 5 2 (2H， t, J = 8. 3 H z ) , 7. 99 (2 H, b r d, J = 8. 8 H z) , 8. 27 (2H, b r d, J = 8. 8Hz) .
E S I -MS m/z : 209 (M + H) + .
参考例 7
4一 (4, 5—ジヒドロチアゾール _ 2_ィル） フエニルァミン
Figure imgf000037_0002
2— （4一二トロフエ二ノレ） 一 4, 5—ジヒ ドロチアゾーノレ （550mg) のェタノ ール溶液 （20m l ) に、 亜鉛粉末 （863mg) および塩化アンモニゥム （706m g) を加え、 室温にて 14時間攪拌した。 セライト濾過後、 溶媒を留去してへキサンで 再結晶し、 標記化合物 (472mg) を白色固体として得た。
!H-NMR (400MH Z , CD3OD) δ ： 3. 43 (2Η, t, J = 8. 3H z) , 4. 35 (2H, t , J = 8. 3 H z) ， 6. 9 3 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 8Hz) .
ES I— MS m/z ： 178M+.
参考例 8
3— (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） ニ トロベンゼン
0N 3—二トロべンズアルデヒ ド （10 g) および p—トルエンスルホニルメチルイソシ アニド （1 2. 9 g) をメタノール （1 20m l ) に溶解し、 室温にて炭酸力リウム
(1 1. 0 g ) を加え 1. 5時間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 水 （300m l ) を加えて結晶化し、 これを水、 エタノール、 へキサンで洗浄して標記化合物 （8. 79 g) を黄色固体として得た。
^-N R (40 OMH z , CDC 13) δ ： 7. 53 ( 1 Η, s) , 7. 64 ( 1 Η, t , J = 7. 8 Η ζ ) , 7. 9 7 ( 1 Η, d, J = 7. 8 Η ζ ) , 8. 00 ( 1 Η, s) ， 8. 20 (1 Η, d, J = 10. 5Hz) , 8. 52 ( 1 Η, b r s) .
FAB-MS m/z : 1 91 (M + H) + .
参考例 9
3— （ォキサゾール _ 5—ィル） フエ-ルァミン
Figure imgf000038_0001
3— （ォキサゾールー 5—^ fル） ニトロベンゼン （3. 56 g) をエタノール （80 m l ) および酢酸ェチル （80m l ) に溶解し、 5%パラジウム炭素 （1. 9 g) を加 え、 水素雰囲気下 1 5時間室温にて攪拌した。 触媒をろ過後、 溶媒を留去し、 得られた 結晶をへキサンで洗浄し標記化合物 （2. 80 g) を白色固体として得た。
!H-NMR (40 OMH z, CDC 1 3) δ ： 3. 77 (2Η, b r s) , 6. 66 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 6. 98 ( 1 H, b r s ) , 7. 05 ( 1 H, b r d, J = 7. 9 H z ) , 7. 20 ( 1 H, t , J = 8. 1H z) 7. 30 ( 1 H, s) , 7. 88 (1H, s) .
FAB-MS. m/z : 161 (M + H) +.
参考例 10
2 - (ォキサゾール _ 5—ィノレ） ニトロベンゼン
Figure imgf000038_0002
2—二トロべンズアルデヒ ド （10 g) および p—トルエンスルホニルメチルイソシ アニド （1 2. 9 g) にメタノール （1 20m l ) を加え、 さらに炭酸力リウム （1 1. 0 g) を加えて 2時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 水 （300m l ) を加えて結晶化 させ、 これを水、 へキサン、 エタノールで洗浄して乾燥し標記化合物 （8. 55 g) を 黄色固体として得た。 !H-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 41 ( 1 H, s) ， 7. 55 ( 1 H, d d d, J = 1. 4Hz, 7. 9Hz, 7. 8H z) , 7. 67 ( 1 H, d d d , J = 1. 3Hz, 7. 9H z , 7. 8H z) , 7. 72 (1H, d d, J = 1. 4Hz， 7. 8H z) , 7. 86 (1 H, d d, J = 1. 2H z, 8. 0Hz) , 7. 97 (1 H, s) .
FAB-MS m/z : 191 (M+H) + .
参考例 11
2 - (ォキサゾール一 5—ィノレ） フエニルァミン
NH2
2— （ォキサゾールー 5—ィル） -トロベンゼン （1. O l g) のエタノール溶液 (30ml) に 5%パラジウム炭素 （500mg) を加え、 水素雰囲気下 15時間室温 にて攪拌した。 触媒を濾去後、 溶媒を留去し、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：アセトン =1 ： 1) に付し、 標記化合物 （777mg) を淡黄色 固体として得た。
JH-NMR (40 OMH z, CDC ") 8 ： 4. 19 (2H, b r s) , 6. 78 (1H， d, J = 8. 3 H z ) , 6. 83 (1 H, t, J = 10. 2H z) , 7. 18 (1H, t, J = 8. 1 H z) ， 7. 31 ( 1 H, s ) , 7. 48 ( 1 H， d, J = 6.
6Hz) , 7. 95 (1H， s) .
参考例 12
1 - (4—ニトロフエニル） ピラゾール
4一クロ口-トロベンゼン （6. 0 g) およびピラゾール （25. 9 g) を 210°C にて加熱溶融し、 7日間攪袢した。 反応液を酢酸ェチル （400m l ) で希釈し、 水
(100m l ) で三回洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去後、 フラッ シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付し、 得られた固形物をアセトン （100ml) に溶解し、 水 （5ml) を加えてー晚攪拌し て析出した結晶をろ取し、 標記化合物 （4. 32 g) を黄色固体として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 6. 56 ( 1 Η, b r s) ， 7. 80
( 1 H, s ) ， 7. 89 (2H, d, J = 9. OH z) , 8. 04 ( 1 H, s ) , 8. 35 (2H, d， J = 8. 3Hz) . E S I一 MS m/ z : 1 90 (M+H) +
参考例 1 3
4一 （ビラゾールー 1一ィル） フエニルァミン
Figure imgf000040_0001
水素雰囲気下、 1一 （4一-トロフエニル） ピラゾール （2. 9 1 g) および 5%パ ラジウム炭素 （1. 4 g) のエタノール溶液 （80m l ) を、 室温にて 2.4時間攪拌し た。 触媒をろ過後、 ろ液を減圧濃縮後フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付し、 標記化合物 （2. 45 g) を無色透明油状 物として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC ") δ ： 3. 73 (2Η, b r s) ， 6. 41 (1 H, b r s ) , 6. 75 (2H， d, J = 8. 5Hz) ， 7. 44 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 67 (1 H, s ) , 7. 78 (1 H, s ) .
参考例 14
4一 (ピリジン一 3—ィル) フエニルァミン
Figure imgf000040_0002
アルゴン置換下、 4一アミノブロモベンゼン （8 55mg) 、 テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム (672mg) 、 テトラブチルアンモニゥムブロミ ド (9 37 mg) 、 水酸化カリウム （979mg) の THF溶液 （60m l ) に、 3—ピリジルー ジェチルボラン （1. 5 g) および水 （1滴） を加え、 14時間加熱還流した。 反応液 を濃縮した後、 酢酸ェチル （300ml ) で希釈し、 水 （100ml ) で二回洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去しフラッシュシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） に付し、 標記化合物 （46 5mg) を白色固体として得た。
iH— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 79 (2Η, b r s) , 6. 77 (2H, d, J = 6. 6 Hz) , 7. 30 ( 1 H, d d, J =4. 9 a n d 7. 8 Hz) , 7. 40 (2H， d, J = 6. 6 H z) , 7. 80 ( 1 H, d d, J = 3. 9 Hz, 7. 9H z) ， 8. 50 ( 1 H, d， J = 4. 7H z) , 8. 79 ( 1 H, s ) . FAB-MS m/z : 171 (M+H) +.
参考例 1 5
4- (ピリジン一 3—ィル） フエニルヒ ドラジン
Figure imgf000041_0001
4- (ピリジン一 3—ィル） フエニルァミン （214mg) を塩酸 （4m l ) および 水 （2m l ) に溶解し、 0。Cにて亜硝酸ナトリウム （95mg) の水溶液 (2m l ) を 30分かけて滴下した。 同温のまま 1時間攪拌した後、 塩化スズ （I I ) 二水和物 （7 0 9mg) の塩酸溶液 （2m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 20 w t %水酸化カリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1 (100m l ) で抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた 固形物をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合物 （1 83mg) を淡黄色固体として得 た。
aH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 3. 64 (2Η, b r s) , 5. 31 ( 1 H, b r s ) , 6. 9 3 (2H, d, J = 8. 9 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d d,
J =4. 9H z， 7. 8 H z ) , 7. 48 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 82 ( 1 H, d d, J = 1. 7H z , 7. 9H z) , 8. 5 1 ( 1 H， d d, J = 1. 5H z, 4. 9Hz) ， 8. 81 (1H, d, J = 2. 4Hz) .
E S I -MS m/ z : 186 (M+H) + .
参考例 16
2— （4一二トロフエニル） [1, 3, 4] ォキサジァゾ一ノレ
、、N 1
Ο'
4一二トロ安息香酸ヒ ドラジド （5. 06 g) とオルトギ酸トリェチルエステル （1 00m l ) の混合物を加熱還流下 21時間攪拌した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮 し得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄後、 濾取した。 粗生成物をエタノールにて再 結晶し、 標記化合物 （4. 77 g) を得た。
^-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 8. 3 1 (2Η, m) , 8. 40 ( 2Η, m) , 8. 6 1 (1H, s) .
参考例 17
4一 （ [1， 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） フエニルァミン
Η,Ν 2 - (4一 -トロフエニル） 一 [ 1 , 3， 4] ォキサジァゾ一ル （4. 3 7 g ) , 5 % P d - C ( 2. 2 g) をエタノール （1 0 0m l ) —酢酸ェチル （1 7 5 m l ) 中 に加え、 7時間常圧接触還元に付した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮し、 標記化合物
(3. 5 3 g) を結晶性固体として得た。
XH-NMR (4 0 OMH z , CDC ") δ ： 4. 0 8 (2Η, b r s ) , 6. 7 4
( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 8 7 (2 H, d, J = 8. 5 H z) , 8. 3 6
(1 H, s ) .
参考例 1 8
4一 ( [ 1， 3 , 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） フエニルヒ ドラジン
Figure imgf000042_0001
4— ( [ 1 , 3 , 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル) フエニルァミン (0. 8 1 g) を濃塩酸 （7. 5m l ) および水 （3. 8 m l ) に溶解し、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム (4 1 4m g) の水溶液 （3m l ) を滴下した。 3 0分攪拌後、 塩化スズニ水和物 （2 · 7 1 g) の濃塩酸溶液 ( 5 m l ) を加え、 室温にて 2時間攪捽した。 反応液にアンモ- ァ水 （2 8 %) を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム ： メタノール- 1 0 ： 1を加え た後、 セライトろ過した。 濾液の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 標記化合物 （6 1 mg) を黄色固体として得た。
H-NMR (4 0 0MH z , CD3OD) δ 6. 9 4 (2Η, d， J = 9. O H z ) , 7. 8 3 (2H, d, J = 9. 0H z) , 8. 8 5 ( 1 H， s ) .
参考例 1 9
2—メチノレ一 5— （4一二トロフエニル） [1 , 3, 4] ォキサジァゾール
Figure imgf000042_0002
4一-トロ安息香酸ヒ ドラジド （5. 0 4 g) とオルト酢酸トリェチルエステル （1 0 0m l ) の混合物を加熱還流下 24時間攪拌した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮 し得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 濾取した。 粗生成物をエタノール、 ジイソプロピルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （4. 2 8 g) を結晶性固体と して得た。
XH-NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3) δ ： 2. 6 8 ( 3 Η, s ) , 8. 2 3 ( 2 Η, d, J = 8. 5 Η ζ ) , 8. 3 7 (2Η, d , J = 8. 5 Η ζ ) , 8. 6 1 ( 1 Η, s ) . 参考例 20
4- ( 5—メチル [ 1 , 3, 4] ォキサジァゾール一 2—ィル） フエニルァミン
Figure imgf000043_0001
2—メチルー 5— （4—ニトロフエニル） [1, 3, 4] ォキサジァゾール （4. 1 1 g) 5 % P d - C (2. 1 g) をェタノール （100m l ) —酢酸ェチル （200m 1 ) 中に加え、 7時間常圧接触還元に付した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮し、 標記 化合物 （3. 43 g) を結晶性固体として得た。
iH— NMR (400 MH z , CDC 13) δ ： 2. 57 (3Η, s) , 7. 03 (2H, b r s ) , 6. 72 (2H, d, J = 8. 6H z) , 7. 8 1 ( 2 H, d, J = 8. 6H z) .
参考例 21
4— (5_メチル [1, 3, 4] ォキサジァゾール一 2—ィル） フエニルヒドラジン
Figure imgf000043_0002
4一 ( 5—メチル [ 1 , 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィノレ) フエニルアミン (0. 88 g) を濃塩酸 （7. 5m l ) および水 （3. 8m l ) に溶解し、 氷冷下、 亜硝酸ナ トリウム （414mg) の水溶液 （3m l ) を滴下した。 30分攪拌後、 塩化スズニ水 和物 （2. 71 g) の濃塩酸溶液 （5m l ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液 にアンモニア水 （28%) を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1を加えた後、 セライトろ過した。 濾液の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 標記化合物 （659mg) を黄色固体として得た。
ifi— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 58 ( 3 H, s ) , 3. 67 ( 2 H, b r s) , 5. 53 (1H, b r s) , 6. 89 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 88 (2H, d, J = 9. OH z) .
参考例 22
Ν· ヒ ドロキシ一 4一二トロべンズアミジン
Figure imgf000043_0003
4一二トロべンズシアニド （4. 4 4 g) 、 ヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （6. 2 5 g) のメタノール （3 0 0m l ) 溶液に炭酸カリゥム （1 2. 44 g) を加え、 混合物 を加熱還流下 1 4時間攪摔した。 冷却後、 不溶物を濾去後、 濾液を減圧下、 濃縮し得ら れた残渣に水を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を水、 飽和食塩水で洗净し、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し得られた残渣をジイソプロピルエーテル n一^ >キサンで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （4. 8 0 g) を結晶性固体として得た。 ^- MR (4 0 0MH z , DMS O— d 6) δ ： 6. 0 6 ( 2 Η, s ) , 7. 9 4
( 2 Η, d， J = 9. OH z ) , 8. 2 2 (2H, d , J = 9. O H z ) , 1 0. 1 3
( 1 H, s ) .
参考例 2 3
5—メチル一 3 _ (4—ニトロフエニル） [1， 2, 4] ォキサジァゾール
Figure imgf000044_0001
N—ヒ ドロキシ— 4—ニトロべンズアミジン （1. 0 g) と酢酸無水物 （3 0m l ) の混合物を加熱還流下 1 1時間攪抻した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮し得られた 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、 ジクロロメタン：メタノール = 1 0 0 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （6 9 Om g) を結晶性固体 として得た。
一 NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ ： 2. 7 0 ( 3 Η, s) ， 8. 1 8— 8. 4 0 (4H, m) .
参考例 24
3— （4—ニトロフエ-ル） [1 , 2, 4] ォキサジァゾール
Figure imgf000044_0002
N—ヒ ドロキシ一 4一二トロべンズアミジン （1 · O g) とオノレトギ酸トリエチノレエ ステル （2 0m l ) の混合物を加熱還流下 2 4時間攪拌した。 冷却後、 反応混合物を減 圧下濃縮し得られた残渣をジイソプロピルエーテル、 エタノールで洗浄後、 濾取、 乾燥 し、 標記化合物 （5 2 Omg) を結晶性固体として得た。
— NMR (4 0 OMH z , CDC 1 3) δ 8. 2 8— 8. 4 5 (4Η, m) , 8. 8 5 ( 1 H, s ) . 参考例 25
4- (5—メチル [1, 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエ-ルァミン N-
5—メチルー 3— (4—二トロフエニル） [1 , 2, 4] ォキサジァゾール （600 mg) 、 塩化アンモニゥム （78 1 mg) のメタノール溶液 (40m l ) に亜鉛 （1. 9 1 g) を加え、 加熱還流下、 1時間攪拌した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮し得 られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 塩ィヒメチレンを加えた後、 混合物をセラ ィト濾過した。 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下、 留去することにより 標記化合物 （48 lmg) を結晶性固体として得た。
iH— NMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2. 6 2 (3Η, s) , 3. 94 (2H, b r s ) , 6. 73 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 8 5 (2H, d, J = 8. 7H z) .
参考例 26
4一 （ [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルァミン
Figure imgf000045_0001
3— （4—ニトロフエ-ル） [1, 2, 4] ォキサジァゾール （4 30mg) 、 塩化 アンモニゥム （602mg) のメタノール溶液 （40m l ) に亜鉛 （1. 4 7 g) を加 え、 加熱還流下、 1時間攪拌した。 冷却後、 反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 塩ィヒメチレンを加えた後、 混合物をセライト濾過した。 有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下、 留去し得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて分離精製し、 ジクロロメタン：メタノール = 20 ： 1溶出 部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （ 344 m g ) を結晶性固体として得た。
iH— NMR (400MH z, CDC 1 3) δ ： 3. 9 8 (2Η, b r ' s) , 6. 74
(2H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 9 1 (2 H, d, J = 8. 3H z) ， 8. 6 6
(1 H, s) .
参考例 27
4一 （5—メチル [1， 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエ二ノレヒドラジン
^ 4- (5—メチル [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルァミン （4 8 Omg) を濃塩酸 （6. 0ml) および水 （3. 0m l ) に溶解し、 氷冷下、 亜硝酸 ナトリウム （227mg) の水溶液 (2m l ) を滴下した。 40分攪禅後、 塩化スズニ 水和物 （1. 48 g) の濃塩酸溶液 (3m l ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応 液にアンモニア水 （28%) を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0： 1を加えた後、 セライトろ過した。 濾液の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 標記化食物 （ 452 m g ) を黄色固体として得た。
一 NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 62 ( 3 H, s ) 3. 65 (2H, b r s ) , 5. 44 ( 1 H, b r s ) , 6. 88 (2H, d, J 9. OH ζ) , 7. 93 (2H, d， J = 9. OH z) .
参考例 28
4- ( [1, 2, 4] ォキサジァゾール一 3—ィル） フエニルヒドラジン
Η2Ν .'
4- ( [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエ-ルァミン （287mg) を濃塩酸 （ 6. Om l ) および水 （ 3. Om l ) に溶解し、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム (148mg) の水溶液 （2m l ) を滴下した。 40分攪拌後、 塩化スズニ水和物 （ 9 63mg) の濃塩酸溶液 （2m l) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液にアンモ ニァ水 （28%) を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1を加 えた後、 セライトろ過した。 濾液の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去 し、 標記化合物 （22 Omg) を黄色固体として得た。
^-NMR (40 OMH z, CDC 13) δ ： 3. 66 (2Η, b r s) ， 5. 48 ( 1 H, b r s ) , 6. 90 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 98 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 68 (1 H, s) .
参考例 29
N- (4ーメチルイミノメチルフエニル） ァセタミ ド
Figure imgf000046_0001
4—ホルミルフヱニルァセタ ド （ 1. 6 3 g ) のェタノール （30m l ) 溶液にメ チルァミン水溶液 （40%, 1. 24 g) を加え、 混合物を加熱還流下 1時間攪拌した。 冷却後、 反応液を減圧下、 濃縮し得られた残渣にクロ口ホルムを加えた。 溶媒を減圧下、 留去し標記化合物 （ 1. 77 g ) を結晶性固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMSO— d6) 8 2. 06 (3H, s ) , 3. 39 (3H, d, J = 1. 5H z) , 7. 64 (4H, s ) , 8. 24 (1H, d, J = 1. 5H z) , 10. 10 (1 H, s) .
参考例 30
N- [4 - (3—メチル一 3 H—イミダゾール一 4—ィル） フエニル] ァセタミ ド
Figure imgf000047_0001
N- (4ーメチルイミノメチルフヱニル） ァセタミ ド （1. 20 g) 、 炭酸カリゥム (1. 88 g) のメタノール溶液 （40ml) に p—トルエンスルホ-ルメチルイソシ アニド （2. 66 g) を加え加熱還流下、 2時間攪拌した。 p—トルエンスルホニルメ チルイソシァ -ド （1. 33 g) を加えさら'に加熱還流下、 2時間攪拌した。 冷却後、 反応液を減圧下、 濃縮し得られた残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下、 留去し得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて分離精製し、 ジクロロメタン：メタノ一ル= 10 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （804mg) を結晶性固体として得 た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ : 2. 21 ( 3 H， s) ， 3. 65 ( 3 H, s ) , 7. 06 (1H， s ) , 7. 32 ( 2 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 51 ( 1 H, s ) , 7. 63 (2H, d, J = 8. 5Hz) ， 8. 56 (1 H, b r s) .
参考例 31
4一 （3—メチル _ 3 H—イミダゾールー 4一ィル） フエニルァミン
Figure imgf000047_0002
N- [4一 （ 3—メチルー 3 H—イミダゾーノレ一 4一ィル） フエ-ル] ァセタミ ド (708mg) の DMSO溶液 （20ml) に 20 %水酸化ナトリウム水溶液を加え、 120でにて 2時間攪拌した。 冷却後、 反応液を減圧下、 濃縮し得られた残渣に水を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 を減圧下、 留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて分離精製し、 ジクロロメタン：メタノ一ル= 1 0 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮した。 得られた 生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （480mg) を結晶 性固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z， CDC 1 3) δ ： 3. 6 1 (3Η, s) , 3. 80 (2H, b r s) , 6. 7 3 (2H, d, J = 8. 1 H z) , 6. 9 9 ( 1 H， s ) , 7. 1 6 (2H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 46 ( 1 H, b r s) .
参考例 32
4- (3—メチノレー 3 H—イミダゾーノレ一 4一ィル） フエニルヒ ドラジン
Figure imgf000048_0001
4一 （3—メチル _ 3Η—イミダゾール _4一ィル） フエ-ルァミン （4 30mg) を濃塩酸 （4. Om l ) 、 水 （2. Om l ) および THF (2. Om l ) に溶解し、 氷 冷下、 亜硝酸ナトリウム （206mg) の水溶液 (2m l ) を滴下した。 40分攪拌後、 塩化スズニ水和物 （1. 34 g) の濃塩酸溶液 （3m l ) を加え、 室温にて 2時間攪拌 した。 反応液にアンモニア水 ( 2 8 %) を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム：メタ ノール = 1 0 ： 1を加えた後、 セライトろ過した。 濾液の有機層を無水硫酸ナトリゥム で乾燥し、 溶媒を留去し、 標記化合物 (289mg) を黄色固体として得た。
— NMR (400MH z, CDC ") 8 ： 3. 24 (2H, b r s ) , 3. 6 2 (3H, s ) , 5. 34 ( 1 H, b r s ) ， 6. 8 8 (2H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 0 1 ( 1 H, s ) ， 7. 24 (2H, d， J = 8. 8 H z) , 7. 4 7 (1 H, s ) .
参考例 33
N— (メ トキシカノレボュノレ） ォキシ—4一二トロべンズアミジン
Figure imgf000048_0002
N—ヒ ドロキシー 4一二トロべンズアミジン （1. O g) 、 ピリジン （0. 6 7m 1 ) の塩化メチレン （1 0m l ) —THF (1 0m l ) 溶液に氷冷下、 クロ口炭酸メチ ル （0. 4 7m l ) を加え、 混合物を室温で 1 7時間攪拌した。 反応液を減圧下、 濃縮 し得られた残渣に水を加え、 得られた結晶を濾取した。 生成物をジェチルエーテル、 メ タノールで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （979mg) を結晶性固体として得た。 αΗ-ΝΜΚ (4 0 OMH z , DMS O— d 6) δ : 3. 7 9 ( 3 H, s ) , 7. 1 2 (2 H, b r s ) , 7. 9 6 ( 2H, d, J = 9. OH z) , 8. 3 0 (2 H, d， J = 8. 8H z ) .
参考例 3 4
3— (4—ニトロフエニル） -4H- [1， 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 5—オン
Figure imgf000049_0001
N— （メ トキシカルボニル） ォキシ一 4—ュトロべンズアミジン （0. 8 9 g) のピ リジン （3 0m l ) 溶液を攪拌下、 7時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を氷水中 に注ぎ濃塩酸で酸性にした。 析出した結晶を濾取し、 水、 エタノールおよぴジェチルェ 一テルで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （7 1 5mg) を結晶性固体として得た。
XH-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6) δ 8. 0 7 ( 2H, d, J = 9. O H z) , 8. 4 3 (2H, d, J = 9. OH z) , 1 3. 2 8 ( 1 H, s ) .
参考例 3 5 -
4ーメチルー 3— (4一二トロフエニル） - 4H- [ 1， 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 5一オン
Figure imgf000049_0002
3— （4一-トロフエニル） 一4 H— [ 1 , 2, 4] ォキサジァゾール— 5—オン (0. 2 8 g) の DMF ( 1 0m l ) 溶液に氷冷下、 水素化ナトリウム （6 0% i n p a r a f f i n l i q u i d, 7 9 m g) を加え、 室温で 2 0分間攪拌した。 反応 混合物にヨウ化メチル （2 8 0 m g) を氷冷下、 加えた後、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を減圧下、 濃縮後、 得られた残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を 水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 得られた結晶をジイソプロ ピルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （20 8m g) を結晶性固体として得た。
一 NMR (4 0 OMH z , CD C 1 3) δ ： 3. 3 9 ( 3 Η, s ) , 7. 8 7 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 8. 44 (2H, d, J = 8. 3H z ) .
参考例 3 6
4一 （4ーメチルー 5—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロ [ 1 , 2 , 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ） フエニノレアミン
Figure imgf000050_0001
4—メチルー 3 _ (4—二トロフエニル） 一 4 一 [1， 2, 4] ォキサジァゾール 一 5—オン （1 54mg) 、 塩ィヒアンモニゥム （1 86mg) めメタノール溶液 （.20 m l ) に亜鉛末 （455mg) を加え、 加熱還流下、 1時間撩拌した。 冷却後、 反応混 合物をセライト濾過、 濾液を減圧下濃縮し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液を加えた。 クロ口ホルム—メタノール （10 ： 1) で抽出し、 有機層を硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下、 留去し、 標記化合物 （1 18mg) を結晶性固体として得 た。
一 NMR (400MHz, CDC 1 3) δ ： 3. 32 (3 Η, s) , 4. 08 (2H, b r s) , 6. 76 ( 2 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 40 (2H， d, J = 8. 5 H z) .
参考例 37
4一 （4ーメチルー 5—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロ [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルヒ ドラジン
Figure imgf000050_0002
4一 （4—メチル _ 5—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ [1, 2, 4] ォキサジァゾール 一 3—ィル） フエニルアミン （1 0 Omg) を濃塩酸 （2. Om l ) 、 水 （2. 0 m 1 ) に溶解し、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム （43mg) の水溶液 （1m l ) を滴下した。 40分攪拌後、 塩化スズニ水和 (282mg) の濃塩酸溶液 （1. 5m l ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液にアンモニア水 （28%) を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1を加えた後、 セライトろ過した。 濾液の有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 標記化合物 （5 3mg) を結晶性固体と して得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13— CD3OD) 5 ： 3. 33 ( 3 Η, s) , 6. 94 (2Η, d, J = 8. 5Hz) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 8 H z) .
参考例 38
(E) —5— [2- (4一二トロフエ-ル） ビュル] ォキサゾール
Figure imgf000051_0001
4一二トロ桂皮アルデヒ ド （590mg) および p—トルエンスルホニルメチルイソ シァ-ド （6 5 Omg) をメタノール （40m l ) に溶解し、 室温にて炭酸カリゥム
(553mg) を加え 1. 5時間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 水 （300m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに て分離精製し、 n—^ ^キサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 (394mg) を結晶性固形物として得た。
XH-NMR (40 OMH z, CDC 1 3) δ ： 7. 07 ( 1 H, d, J = 1 6. 4H z) , 7. 1 5 ( 1 H, d, J = 1 6. 4 H z ) , 7. 20 (1H， s) ， 7. 6 1 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 9 1 (1 H, s ) , 8. 23 (2H, d, J = 8. 8H z) .
参考例 39
(E) -4- [2— （ォキサゾール— 5—ィル） ビュル] フエエルアミン
Figure imgf000051_0002
(E) 一 5— [2— (4ーュトロフエニル) ビュル] 才キサゾーノレ (364mg) 、 塩化アンモニゥム （449mg) のメタノール溶液 （50m l ) に亜鉛末 （1. 1 0 g) を加え、 加熱還流下、 30分間攪拌した。 冷却後、 反応混合物をセライト濾過、 濾 液を減圧下濃縮し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。 クロ口ホル ム一メタノール （10 ： 1) で抽出し、 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下、 留去し、 標記化合物 （314mg) を結晶性固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMS O- d 6) δ ： 5. 41 (2H, s ) ， 6. 5 5 (2H, d, J = 8. 3H z) ， 6. 80 ( 1 H， d, J = 1 6. 4H z) , 6. 91
J = 1 6. 4H z) , 7. 09 (1 H, s ) , 7. 26 (2H， d， J = , 8. 27 (1H, s) .
[2— （ォキサゾール一 5—^ fル） ビニル] フエニルヒ ドラジン
Figure imgf000051_0003
(E) ー4一 [2— （ォキサゾール一 5—ィル） ビュル] フエニルァミン （2 20m g) を濃塩酸 （4. Om l ) 、 水 （2. 0m l ) および THF (2. 0m l ) に溶解し、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム （9 8mg) の水溶液 (2m l ) を滴下した。 40分攪拌後、 塩化スズニ水和物 （ 6 3 9 m g ) の濃塩酸溶液 （2m l ) を加え、 室温にて 2時間攪搾 した。 反応液にアンモニア水 （28%) を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム：メタ ノール = 1 0 ： 1を加えた後、 セライトろ過した。 濾液の有機層を無水硫酸ナトリゥム で乾燥し、 溶媒を留去し、 標記化合物 （1 78mg) を結晶性固体として得た。
XH-NMR (400MH z, CDC 1 3) δ ： 3. 60 (2H， b r s) , 5. 3 1 ( 1 H, b r s ) , 6. 74 ( 1 H, d, J = 1 6. 4H z) , 6. 8 1 (2H, d, J = 8. 3 H z) , 6. 9 9 (1 H， s ) , 7. 0 2 ( 1 H, d, J = 1 6. 4H z ) , 7. 3 7 (2H, d, J = 8. 5H z) ， 7. 80 ( 1 H, s) .
参考例 4 1
2- (4一二トロフエニル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン
Figure imgf000052_0001
2—プロモー 1— (4 _ニトロフエニル） エタノン （1. 2 2 g) のアセトン （30 m l ) 溶液に 2 _アミノビリジン （4 7 1mg) を加え攪拌下、 6時間加熱還流した。 冷却後、 析出した結晶を濾取し、 ジィソプロピルアルコールで洗浄後、 乾燥し、 標記化 合物 （ 770 m g ) を結晶性固体として得た。
JH-NMR (400MHz, CDC l 3— CD3OD) δ ： 6. 70 ( 1 Η, t, J = 6. 8H z) , 7. 2 9 (1 H, t , J = 6. 8 H z) , 7. 64 ( 1 H, d, J = 9. 3 H z ) , 8. 0 6 ( 1 H, s ) , 8. 0 9 (2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 8. 2 1
( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 30 (2H, d, J = 8. 3H z) .
参考例 42
4- (イミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2—ィル） フエニルァミンおよび
Figure imgf000052_0002
4- (5， 6, 7, 8—テトラハイドロイミダゾ [1 , 2— a] ピリジン— 2—ィル） フエニノレアミン '
Figure imgf000052_0003
2 - (4一二トロフエ-ル） イミダゾ [1 , 2 _ a] ピリジン （740mg) のメタ ノール （1 50m l ) — THF (1 50m l ) 溶液に 5%P d_C (370 m g ) を加 え、 5時間常圧接触還元に付した。 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮し得られた残渣物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、 クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1溶出部より得た低極性分画を減圧濃縮し、 4一 （イミダゾ [1， 2— a] ピリジ ンー 2—ィル） フエニルァミン （4 3 9mg) を結晶性固体として得、 高極性分画を減 圧濃縮し、 4一 （5, 6, 7, 8—テトラノヽイドロイミダゾ [1 , 2— a， ピリジン一 2 _ィル） フエニルァミン （ 1 8 5 m g ) を結晶性固体として得た。
4— (イミダゾ [1, 2— a] ピリジン _ 2—ィル） フエニルァミン：
^-NMR (400MH z, DMSO- d 6) δ ： 5. 2 1 (2H, b r s ) , 6. 6 1 (2H, m) , 6. 8 1 ( 1 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H, m) , 7. 48 ( 1 H, d d, J = 9. OH z , 0. 5H z) , 7. 62 ( 2 H, m) , 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 0. 8H z) , 8. 44 (1 H, d, J = 6. 8H z) .
4一 （5, 6, 7, 8—テトラハイドロイミダゾ [1 , 2_ a] ピリジン一 2 fル） フェニノレアミン ：
一 NMR (400MH z, CDC 1 3) δ ： 1. 9 0— 2. 00 (4Η, m) , 2. 9 1 (2Η, t , J = 6. 31-I z ) , 3. 6 2 (2H, b r s ) , 3. 9 5 (2H, t , J = 5. 7 H z ) , 6. 6 8 (2H, d , J = 8. 5 H z ) , 6. 9 1 (1 H， s) ， 7. 53 (2H, d, J = 8. 5Hz) .
参考例 43
4- (イミダゾ [1， 2- a] ピリジン一 2_ィル） フエニルヒドラジン
Figure imgf000053_0001
4 - (イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン一 2—ィル） フヱ-ルァミン （1 7 Omg) を濃塩酸 （4. Om l ) 、 水 （2. Om l ) および THF (4. Om l ) に溶解し、 氷 冷下、 亜硝酸ナトリウム （6 7mg) の水溶液 （2m l ) を滴下した。 40分攪拌後、 塩化スズニ水和物 （4 3 9 mg) の濃塩酸溶液 （2m l ) を加え、 室温にて 3時間攪拌 した。 反応液にアンモニア水 （28%) を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム：メタ ノール = 1 0 : 1を加えた後、 セライトろ過した。 濾液の有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去し、 標記化合物 （1 80mg) を結晶性固体として得た。
— NMR (400MH z, CDC 1 3) δ ： 3. 60 (2H， b r s) , 5. 3 0 (1 H, b r s ) , 6. 74 ( 1 H, t, J = 7. 4H z) , 6. 8 8 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 1 3 ( 1 H, t , J = 7. 9Hz) , 7. 59 ( 1 H, d, J
=9. 3H z) ， 7. 75 (1H, s ) , 7. 84 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8 08 (1 H, d, J = 6. 1Hz) .
参考例 44
4- (5, 6， 7, 8—.テトラハイ ドロイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一 2—ィル） フエニルヒドラジン
Figure imgf000054_0001
4- (5, 6, 7, 8—テトラハイ ドロイミダゾ [1 , 2_ a] ピリジン一 2—ィ ル） フヱニルァミン （ 1 3 3 m g ) を濃塩酸 （4. 0 m 1 ) 、 水 （ 2. 0m l ) に溶解 し、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム （52mg) の水溶液 （2m l ) を滴下した。 40分攪 拌後、 塩化スズニ水和物 （336mg) の濃塩酸溶液 （2m l ) を加え、 室温にて 2時 間攪拌した。 反応液にアンモニア水 （28%) を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホル ム：メタノーノレ = 10 ： 1を加えた後、 セライトろ過した。 濾液の有機層を無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 標記化合物 （1 27mg) を結晶性固体として得た。 XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 94— 2. 00 (4Η, m) , 2. 93 (2Η, t, J = 6. 2Hz) , 3. 96 (2H, t， J = 5. 8H z) ， 5. 1 7 (1H, m) , 6. 8 1 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 6· 95 (1 H, s) , 7. 62 (2H, d, J = 8. 3Hz) .
参考例 45
4— (6—メチルベンゾチアゾーノレ _ 2—ィノレ） フエ-ノレヒ ドラジン
Figure imgf000054_0002
2— （4ーァミノフエニル） 一 6—メチルベンゾチアゾール （1. 25 g) を塩酸 (8m l ) およぴ水 （4m l ) に溶解し、 0 °Cにて亜硝酸ナトリウム （395mg) の 水溶液 （4m l ) を 30分かけて滴下した。 同温のまま 2時間攪拌した後、 塩化スズ ( I I) 二水和物 （2. 9 3 g) の塩酸溶液 （4m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌し た。 反応系に 2 Ow t %水酸化カリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホル ム：メタノール =9 ： 1 (300m l ) で抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶 媒を留去して得られた固形物をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合物 （621mg) を黄褐色固体として得た。 ^-NMR (40 0MH z , DMS O- d 6) δ ： 2. 4 1 ( 3 H, s ) , 4. 1 8 (2H， s) , 6. 8 5 (2H, d， J = 8. 8H z) ， 7. 2 5 (1 H, d, J = 8 3H z) , 7. 45 (1H, s) , 7. 7 7 (4H, m) .
E S I -MS m/z : 25 6 (M + H) +.
参考例 46
6—ョードー 2— （4_ニトロフエニル） イミダゾ [1， 2— a] ピリジン
Figure imgf000055_0001
2—プロモー 1— (4—ニトロフエ-ル） エタノン （4. 8 5 g) および 2—ァミノ 一 5—ョードピリジン （4. 3 8 g) をアセトン （8 0m l ) に溶角军し、 70°Cにて 3 時間加熱還流した。 反応液を飽和重曹水 （500m l ) に注ぎ室温にて 3時間攪拌した 後ろ過して得られた固形物を水、 エタノール、 ジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合 物 （6. 40 g) を黄色固体として得た。
XH-NMR (40 0MH z , DMSO— d 6) δ 7. 4 7 ( 2 H, s ) , 8. 20 ( 2 H, d, J = 9. OH z) , 8. 2 9 ( 2 H, d, J = 9. 0H z) ， 8. 5 3 (1 H, s) , 8. 9 5 (1 H, s) .
E S I -MS m/ z : 36 6 (M+H) "'" .
参考例 47
4— (6 _ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2_ィル） フエニルァミン
Figure imgf000055_0002
6—ョードー 2— （4一二トロフエニル） イミダゾ [1， 2 _ a] ピリジン （6. 3
0 g) を THF (1 0m l ) に溶角 し、 塩化スズニ水和物 （1 9. 5 g) を加え 80°C にて 3時間加熱還流した。 減圧濃縮にて大部分の THFを留去した後、 飽和重曹水 （3
00m l ) および酢酸ェチル （3 00m l ) を加えた。 セライトろ過後、 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥し溶媒を留去して、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） に付し、 得られた固形物をジェチ ルエーテルで洗浄し、 標記化合物 (3. 1 2 g) を黄褐色固体として得た。
^- MR (400MH z, DMSO- d 6) δ ： 5. 25 (2H, b r s ) , 6.
5 9 (2H, d， J = 8. 3H z) ， 7. 3 3 (2H， s ) ， 7. 5 9 (2H, d, J
= 8. 3H z) , 8. 03 (1H, s) , 8. 8 1 ( 1 H, s) .
E S I一 MS m/ z : 3 36 (M + H) + . 参考例 48
4一 （6—ョードイミダゾ [1, 2— a ピリジン _2—ィル） フエニルヒドラジン
Η,Ν-Ν- 2 Η
4- (6—ョードイミダゾ [1， 2— a] ピリジン— 2—ィル） フエニルァミン （1. 48 g) を濃塩酸 （1 2m l ) および水 (24m l ) に溶解し、 0°Cにて亜硝酸ナトリ ゥム （366mg) の水溶液 （6m l ) をゆっくり滴下した。 30分攪抻後、 塩化スズ 二水和物 （2. 00 g) の濃塩酸溶液 （3m l) を加え、 室温にて一時間攪拌した。 反 応系に 28%アンモニア水を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 (500m l ) を加えセライトろ過した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶 媒を留去して得られた固形物をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合物 （595mg) を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 3. 32 (2H, b r s ) , 4. 6 9 ( 1 H, b r s ) ， 6. 62 ( 2 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 35 (2H, s ) , 7. 69 (2H, d, J = 8. 6H z) , 8. 08 ( 1 H, s ) , 8. 83 ( 1 H， s) .
E S I一 MS m/z : 351 (M + H) + .
参考例 49
N- (2—ヒ ドロキシェチノレ) —4—-トロべンズアミ ド
02N OH
2—アミノエタノール （1. 97 g) を THF (20m l ) に溶解し、 0°Cにて 4一 ニトロべンゾイルクロリ ド （5. 9 9 g) の THF (20m 1 ) 溶液を滴下した。 同温 にて 1時間攪禅後、 飽和重曹水 （1 00m l ) を加えて室温にて 1時間攪拌した。 ク口 口ホルム （1 00m l ) で二回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し ェタノ一ルで再結晶し、 標記化合物 （ 2. 26 g) を無色針状結晶として得た。
XH-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 3. 31 (1Η, b r s) 3 53 (2H, t, J = 5. 9 H z ) , 3. 72 ( 2 H, t , J = 5. 9 H z ) 8. 03 (2H, d， J = 9. 0Hz) , 8. 3 1 (2H, d, J = 9. 0Hz) .
FAB-MS m/z : 21 1 (M+H) +.
参考例 50
N- (2—クロロェチノレ） ー4一二トロべンズアミ ド
Figure imgf000057_0001
N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一二トロべンズアミ ド （2. 1 2 g) をジクロ口 メタン （50m l ) に溶解し、 0°Cにてチォユルク口ライド （879 / l ) を加えた。 室温にて 3日間攪拌した後、 水 （1 00m l ) を加え、 クロ口ホルム （100m l ) で 二回抽出し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた固形物をへキサン 一イソプロピルエーテル （1 ： 1) で洗浄し、 標記化合物 （2. 23 g) を白色固体と して得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 76— 3. 87 (4Η, m) , 6.
6 1 ( 1 Η, b r s ) , 7. 97 (2H, d， J = 6. 7H z) , 8. 32 (2H， d, J = 6. 8Hz) .
E S I一 MS m/ z : 21 1 (M+H) +.
参考例 51
2— (4—二トロフエニル) —4， 5—ジヒドロォキサゾール
Figure imgf000057_0002
水素化ナトリウム （468mg) の THF (20m l ) 溶液に N_ (2—クロロェチ ル） —4—二トロべンズアミ ド （2. 23 g) の THF (20m l ) を滴下し 50°Cに て 1時間攪拌した。 反応系をメタノールでタエンチした後、 THFを留去して酢酸ェチ ル （1 50m l ) で希釈した。 これを飽和塩ィ匕アンモニゥム水、 飽和重曹水、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 得られた固形物をジェチル エーテル、 へキサンで洗浄し、 標記ィ匕合物 （1. 67 g) を白色固体として得た。
一 NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 4. 2 (2H, t , J = 9. 5 H z ) 4. 49 (2Η, t , J = 9. 7Hz) , 8 2 (2H, d, J = 7 H z) 26 (2H, d, J = 7. 1 Hz) .
E S I -MS m/ z : 193 (M+H) +.
参考例 52
4一 （4， 5ージヒ ドロォキサゾール— 2—ィル） フエニルァミン
0-
HN 〕 2— (4 トロフエニル） 一 4， 5—ジヒ ドロォキサゾール （ 1. 1 9 g) を酢酸 ェチル （50m l) およびエタノール （50ml ) に溶解し、 5%パラジウム炭素 （約 50 Omg) を加えて、 水素雰囲気下室温にて 3日間攪拌した。 触媒をろ過し、 ろ液を 減圧濃縮して得られる固形物をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合物 （671mg) を白色固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z, DMSO- d 6) δ ： 3. 83 (2Η, t， J = 9. 3 H z ) , 4. 29 (2H, t, J = 9. 3 H z ) , 5. 64 (2H, s ) , 6. 53 (2 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 50 (2H, d, J = 8. 6Hz) .
E S I一 MS m/z : 163 (M+H) +.
参考例 53
4 - [N- (2—ヒドロキシェチル） 一N—メチルァミノ] ベンゾニトリル
HO
,NH^CN
4一フルォロベンゾ-トリル （2. 00 g) と炭酸ナトリウム （3. 42 g) のジメ チルスルホキシド溶液 (30m l ) に N—メチルエタノールァミン （1. 86 g) を加 え、 100°Cにて 1晚撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水を加えて酢酸ェチルにて 抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一に付し、 n キサン：酢酸ェチル = 1 ： 2溶出部より得た分画 を減圧濃縮し、 標記化合物 （2. 40 g) を無色油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 07 (3 H, s ) , 3. 56 ( 2 H, t， J = 5. 9 H z ) , 3. 83 (2H, q, J = 5. 9H z) , 6. 70 (2H, d, J = 9. 2H z) , 7. 42 (2H, d, J = 9. 2Hz) .
E S I一 MS m/ z : 1 77 (M + H) +.
参考例 54
メタンスルフォン酸 2_ [N— （4一シァノフエニル） 一 N—メチルァミノ] ェチル エステル 一
Figure imgf000058_0001
4一 [N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一N—メチルァミノ] ベンゾ-トリル （1. 5 2 g) トリェチルァミン （3. 6m l ) のジクロロメタン溶液 （20m l ) に 0°Cに てメタンスルホニルクロリ ド （2. Om l ) を滴下し、 同温にて 30分間撹拌した。 反 応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 ジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部より標記化合物 （2. 20 g) を黄 白色固体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 1 3) δ ： 2 97 (3H, s) , 3. 09 ( 3 H, s) , 3. 78 (2Η, t , J = 5. 9H z) , 4 3 7 (2H, t , J = 5. 9 H z) , 6， 7 1 (2H， d, J = 9. 0 H z ) , 7 48 ( 2 H, d, J = 9. OH z) .
E S I一 MS m/ z : 255 (M+ + H) .
参考例 55
4 - [N- (2—フルォロェチル） 一 N—メチルァミノ] ベンゾニトリル
N- -CN メタンスルフォン酸 2— [N— （4—シァノフエニル） 一N—メチルァミノ] ェチ ルエステノレ (2. 20 g) の THF溶液 (30m l ) にテトラブチノレアンモニゥムフル オリ ドの THF (1M) 溶液 （43. Om l ) を滴下し、 2時間加熱還流した。 反応液 を室温まで冷却後、 水を加えて酢酸ェチルにて抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキ サン：酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部より標記化合物 （780mg) を無色油状物として得 た。
^-NMR (400MHz, CDC .13) δ ： 3. 05 ( 3 H, s ) , 3. 65 ( 1 H, t , J = 5. OH z) , 3. 71 (1 H, t, J = 5. 0 H z ) ， 4. 53 ( 1 H, t , J = 5. OH z) , 4. 64 ( 1 H, t, J = 5. OH z) ， 6. 65 (2H, d, J =9. 3Hz) , 7. 41 (2H, d, J = 9. 3Hz) .
参考例 56 -
4— [N— （2—フルォロェチノレ） 一N—メチルァミノ] ベンズァノレデヒド
Figure imgf000059_0001
4 - [N— (2—フルォロェチル） 一 N—メチノレアミノ] ベンゾニトリル （780m g) の THF溶液 （60ml ) に一 78 °Cにてジイソプチル水素化アルミニウム （5.
6m l , 0. 93 Mへキサン溶液） を滴下し、 同温にて 2時間撹拌した。 反応液にメタ ノール （1. Om l ) を滴下し、 続いて濃塩酸 （4. 0m l ) を加えて室温にて 1晚撹 拌した。 反応液をジェチルエーテルにて抽出後、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナト リゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （582mg) を無色油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 1 3) δ ： 3. 14 (3H， s ) , 3. 73 ( 1 H, t , J = 4. 9 H z ) ， 3. 80 (1H， t, J =4. 9 H z ) , 4. 58 (1H, t， J =4. 9H z) , 4. 70 (1 H, t , J =4. 9H z) , 6. 74 (2H， d, J =8. 8H z) , 7. 75 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 9. 76 ( 1 H, s) .
E S I -MS m/z ： 18 1M+.
参考例 57
4- [N- (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一N—メチノレアミノ] ベンズァノレデヒ ド
HO
― =\
-CHO
4一フルォロベンズアルデヒド （1. 24 g) と炭酸ナトリウム （2. 07 g) の D MF (20m l ) に 2—メチルアミノエタノール (1. 65 g) を加え、 90°Cにて 4 日間撹拌した。 反応液を水水中にあけ酢酸ェチルにて抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 塩化メチレン：メタノール =30 ： 1溶出部より得た 分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 1 5 g) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 28 (1 H, b r s) , 3. 1 2 ( 3 H, s ) , 3. 62 (2H, t， J = 5. 9 H z ) ， 3. 86 (2H, m) , 6. 75 (2H, d, J = 9. OH z) ， 7. 70 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 9. 7 0 (1H, s) .
参考例 58
4- (ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒド—ジェチルァセタール
Figure imgf000060_0001
テレフタフレアルデヒ ド モノジェチルァセタール （3. 00 g) のメタノール溶液に
0°Cにてジメチルァミン （8. 6m l , 2. 0 Mテトラヒドロフラン溶液） を滴下し、 室温にて 1時間撹拌した。 メタノ一ルを留去後、 減圧下乾燥して得られた残渣物を再び メタノールに溶解し、 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウムを加え、 同温にて 30分間撹拌 した。 反応液に水を加え、 メタノールを留去し、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を硫 酸ナトリゥムにて乾燥し、 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマト ダラフィ一に付し、 ジクロロメタン：メタノ一ル= 10 : 1溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、 標記化合物 (1. 95 g) を無色固体として得た。
Η— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 23 (6Η, t, 1 = 7. 1 H z ) , 2. 23 (6H, s ) , 3. 42 (2H, s ) , 3. 5 1 - 3. 64 (4H, m) , 5.
49 (1 H， s ) , 7 29 (2H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 41 (2H, d , J =8. 3H z) .
E S I一 MS m/z 237M+.
参考例 59
4- (ジメチルアミノメチル) ：ンズアルデヒ ド
-N
4一 （ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド ジェチルァセタール （1. O g) のメタノール溶液 (2m l ) に 0 °Cにて塩酸ーメタノール溶液 (10ml) を加え、 室 温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、 ジェチルエーテルにて抽出し、 硫酸ナトリウムにて乾燥して標記化合物 （63 4mg) を無色油状物として得た。
^- MR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2 26 (6H, s) , 3. 49 ( 2 H, s) , 7. 49 ( 2 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 84 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z) , 10. 00 (1 H, s) .
E S I -MS m/z : 164 (M+H) +.
参考例 60
4一 （モルホリノメチル） ベンゾニトリル
Figure imgf000061_0001
4一 （プロモメチル） ベンゾニトリノレ （ 1. 00 g) と炭酸ナトリウム （1. 06 g) の DMF溶液 (1 0m l ) にモルホリン （1. 30m l ) を加え、 50°。にて1時 間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水を加えて酢酸ェチルにて抽出後、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去して、 標記化合物 （1. 00 g) を無色油状物として得た。 ^-NMR (40 0MH z , CDC 1 3) δ ： 2. 44 (4H, t , J = 4. 4 H z) , 3. 54 (2H, s ) , 3. 7 1 (4H, t , J =4. 4H z) , 7. 46 (2 H, d， J = 8. 3H z) , 7. 6 1 (2H， d, J = 8. 3H z) .
E S I一 MS m/z : 20 3 (M+H) +.
参考例 6 1
4— (モルホリノメチル） ベンズアルデヒド
Figure imgf000062_0001
4 - (モルホリノメチル） ベンゾ-トリル （1. O Omg) の THF溶液 （6 0m 1 ) に一 78 °Cにてジイソブチル水素化アルミニウム （1 8. 9m l , 0. 9 3Mへキ サン溶液） を滴下し、 同温にて 2時間撹拌した。 反応液にメタノール （5. Om l ) を 滴下し、 続いて濃塩酸 （6. 7m l ) を加えて室温にて 1晚撹袢した。 反応液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 生じた析出物をセライトにてろ去した。 母液を酢酸ェ チルにて抽出後、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 して、 標記化合物 （67 Omg) を無色油状物として得た。
— NMR (400MH z , CDC 1 3) δ ： 2. 46 (4H， t， J = 4. 6H z) , 3. 5 7 (2H, s ) , 3. 7 2 (4H, t , J =4. 6 H z) ， 7. 5 2 (2H, d, J = 8. 3H z) , 7. 84 (2H, d, J = 8. 3 H z ) , 1 0. 00 (1 H, s ) . E S I— MS m/z ： 205M+.
参考例 62
メチル 4一 [N- (t e r t—プトキシカルボニル） アミノメチル] ベンゾエート
Figure imgf000062_0002
メチル 4一 （アミノエチル） ベンゾエート塩酸塩 （1. 00 g) と炭酸ナトリウム (3. 4 3 g) のジクロロメタン一水 （1 ： 1, vZv) 混合溶液 （40m l ) に 0°C にて （B o c) 20 (3. 4 m l ) を加えて 2時間撹拌した。 ジクロロメタン層を抽出後、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣物を n—へキサン：酢酸ェチ ル = 1 0 ： 2溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （2. 54 g) を無色油状 物として得た。
^-NMR (400MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 46 (9Η, s ) , 3. 90 ( 3 H, s ) , 4. 3 6 (2H， s ) ， 5. 06 ( 1 H, b s ) , 7. 34 (2H， d, J = 8.
1 H z) ， 7. 98 (2H, d, J = 8. 1 H z) . ES I— MS m/z ： 265M+. .
参考例 63
t e r t—プチル 4ーヒ ドロキシメチルベンジルカノレバメ一ト
Figure imgf000063_0001
メチル 4一 [N- ( t e r t—プトキシカルボニル） アミノメチル] ベンゾェート (2. 54 g) の THF溶液 （40m l ) に一 78 °Cにてジイソプチル水素化アルミ二 ゥム （25. 7m l , 0. 93 Mへキサン溶液） を滴下し、 同温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （10m l ) 、 ジェチルエーテルを滴下し、 室温 にて 1時間撹拌した。 反応液に硫酸マグネシウムを加え、 更に 1時間撹拌した。 生じた 沈殿物をセライトろ過にてろ去後、 母液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 3溶出部より得た分画 より、 標記化合物 （ 1. 22 g) を無色油状物として得た。
^- MR (400MHz, CD C ") 6 : 1. 43 (9H, s ) , 4. 29 ( 2 H, d, J = 5. 6 H z ) , 4. 67 (2H, d, J = 5. 9H z) , 4. 87 ( 1 H, b s ) , 7. 2 5 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 32 ( 2 H, d , J = 8. 1 H z) .
参考例 64
t e r t—プチノレ 4—ホノレミノレべンジノレカノレバメート
H
Boc-N π=\
^~ ~CH0 t e r t—プチノレ 4ーヒ ドロキシメチルベンジルカノレバメート （1. 22 g) のク 口口ホルム溶液 （20m l ) に二酸化マンガン （ 1. 22 g ) を加え、 1時間加熱還流 した。 触媒をセライトろ過後、 母液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、 標記化合物 (965mg) を無色油状物として得た。
!H-NMR (4 0 0MH Z , CDC 1 3) δ ： 1. 4 6 ( 9 Η, s ) , 4. 3 9 (2 Η, d, J = 5. 6Hz) , 5. 1 6 (1H, b s) , 7. 44 (2H, d， J = 8. 1 H z) , 7. 81 (2H， d, J = 8. 1Hz) ， 9. 98 ( 1 H, s ) .
ES I— MS m/ z ： 236 (M+H) +. 参考例 65
3— （ジメチルアミノメチル） ：ンゾュトリノレ
CN
3— （プロモメチル） ベンゾニトリル （1. O O g) の DMF溶液 （10ml) にジ メチルァミン （7. 7ml ) を加え、 室温にて 10時間撹拌した。 反応液に水を加えて ジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して^ ί専られる残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン： メタノール = 1 0 ： 1溶出部より標記ィ匕合物 （820mg) を黄褐色油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 24 (6 H, s) , 3. 44 ( 2 H, s ) , 7. 42 ( 1 H, t， J = 7. 6 H z ) , 7. 54 ( 2H, b s) , 7. 63 (1H， s) .
E S I一 MS m/z : 161 (M+H) +.
参考例 66
3一 (ジメチルァミノメチル) ベンズアルデヒド
、
3 - (ジメチルアミノメチル） ベンゾニトリル （820mg) の THF溶液 （60m 1 ) に _ 78。Cにてジイソプチル水素化アルミニウム （16. 5ml , 0. 93Mへキ サン溶液） を滴下し、 同温にて 2時間撹拌した。 反応液にメタノール （5. Oml ) を 滴下し、 続いてシリカゲルを加えて室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られた残 渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン： メタノール = 1 0 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （259mg) を無色油状物とし て得た。
^-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ： 2 26 (6 H, s) , 3. 50 ( 2 H, s) , 7. 49 ( 1 H, t , J = 7. 9H z) ， 7 60 ( 1 H, d , J = 7. 9 H z ) , 7. 80 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) , 7 83 ( 1 H, s) , 10. 02 (1H, s) .
E S I -MS m/z : 163 (M + H) +.
参考例 67
2— （ジメチルアミノメチノレ） ベンゾ-トリル -N
2— （プロモメチル） ベンゾニトリル （1. 00 g) の DMF溶液 （10m l ) にジ メチルァミン （7. 7m l ) を加え、 室温にて 10時間撹拌した。 反応液に水を加えて ジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン：メタノール = 1 0 ： 1溶出部より標記ィ匕合物 （830mg) を黄褐色油状物として得た。
!H- MR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 30 (6Η, s) ， 3. 63 (2H, s ) , 7. 36 (1 Η, d t, J = 2. 3 a n d 7. 8H z) ， 7. 54- 7. 5 6 (2H, m) , 7. 64 (1H, d J = 7. 8H z) .
E S I -MS m/z : 1 6 1 (M + H) +.
参考例 68
2— （ジメチルァミノメチル） ベンズアルデヒ ド -N
2— (ジメチルアミノメチル) ベンゾニトリル (83 Omg) の THF溶液 (20m 1 ) に一 78。Cにてジイソプチル水素化アルミニウム （1 6. 7m l , 0. 9 3Mへキ サン溶液） を滴下し、 同温にて 2時間撹拌した。 反応液にメタノール （5. 0m l ) を 滴下し、 続いてシリカゲルを加えて室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られた残 渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン：メタノール- 1 0 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1 66mg) を黄褐色油状物と して得た。
一 NMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2.. 25 (6Η, s) ， 3. 76 ( 2 H, s ) , 7. 3 9 ( 1 H, t, J = 7. 8 H z ) 7. 42 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) , 7. 5 1 (1 H, t， J = 7. 8H z) 7. 8 7 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) , 10. 37 (1 H, s) .
E S I—MS m/ z : 164 (M+H) +.
参考例 69 メチル 4一 [N- (2—ヒ ドロキシェチル） _N_メチルアミノメチル] ベンゾェ 卜
Figure imgf000066_0001
メチル 4— (プロモメチル） ベンゾエート （3. 00 g) と炭酸ナトリウム （2. 71 g) の DMF溶液 （40m l ) に N—メチルエタノールァミン （1. 2 g) を加え、 室温にて 1晚撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルにて抽出後、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 ジクロロメタン：メタノール = 10 ： 1 溶出部より標記化合物 （1. 5 3 g) を 黄褐色油状物として得た。
^- MR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 23 ( 3 Η, s) , 2. 61 (2Η, t, J = 5. 4H z ) , 2. 70 ( 1 H, b r s ) , 3. 61 (2H, s) , 3. 6 3 (2H, t, J = 5. 4H z) , 3. 9 1 (3H, s ) ， 7. 37 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 99 (2H， d， J = 8. 3Hz) .
E S I -MS m/ z : 224 (M + H) +.
参考例 Ί 0
メチル 4一 {Ν- [2— ( t—プチルジフエ-ルシリルォキシ） ェチル] —N—メチ ルァミノメチル } ベンゾェート
TBDPSO-Λ ,
^— ^-COOMe メチノレ 4— [N— （2—ビドロキシェチノレ） 一N—メチルアミノメチル] ベンゾェ ート （1. 00 g) とイミダゾール （457mg) の DMF溶液 （20ml ) に 0°Cに て t—プチルクロロジフエニルシラン （1. 75m l ) を滴下して 1晚撹拌した。 反応 液に水を加え、 ジェチルエーテルにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 して得られた残渣物を n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 3溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、 標記化合物 （2. 07 g) を無色油状物として得た。
iH— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 04 ( 9 H, s ) , 2. 21 ( 3 H, s ) , 2. 60 (2H, t , J = 6. 1Hz) , 3. 58 (2H, s ) , 3. 78 (2
H, t， J = 6. 1 H z) , 3. 9 1 (3H, s ) , 7. 3 5- 7. 42 (8H， m) , 7. 67 (4H， d d, J = 1. 5 a n d 7. 8 H z ) ， 7. 9 5 (2H, d , J
=8. 3H z) .
E S I -MS m/ z : 462 (M + H) +. 参考例 7 1
4- {N- [2— （ tーブチノレジフエニノレシリルォキシ） ェチル] —N—メチルァミノ メチノレ } ベンジルアルコール
Figure imgf000067_0001
メチル 4一 {N- [2— ( t—プチルジフエニルシリルォキシ） ェチル] —N—メ チルァミノメチル } ベンゾエート （2. 0 7 g) の THF溶液 （4 Om 1 )· に一 78。C にてジイソプチル水素化アルミニウム （1 4. 5m l , 0. 9 3Mへキサン溶液） を滴 下し、 同温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液 （5. 7 m l ) 、 ジェチルエーテルを滴下し、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に硫酸マグネシウムを加 え、 更に 1時間撹袢した。 生じた沈殿物をセライトろ過にてろ去後、 母液を濃縮して得 られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチ ル- 2 ： 1溶出部より得た分画より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （ 1. 70 g ) を無色油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 04 (9Η, s ) , 2. 20 (3 Η, s ) , 2. 6 0 (2Η, t , J = 6. 4Η ζ) , 3. 5 2 (2Η, s ) , 3. 78 (2Η, t , J = 6. 4Η ζ) , 4. 6 7 (2Η, s ) , 7. 2 6 (2Η, d, ] = 7. 9 Η ζ ) , 7. 34- 7. 4 1 (8 Η, m) ， 7. 6 7 (4Η, d d, J = 1. 5 a n d 7. 8H z) .
E S I一 MS / z : 43 5 (M+H) +,
参考例 72
4一 {N— [2 - ( tーブチルジフエ-ルシリルォキシ） ェチル] 一 N—メチルァミノ メチル } ベンズアルデヒド
Figure imgf000067_0002
4— {N— [2— （ t一プチルジフエニルシリルォキシ） ェチル] 一 N—メチルアミ ノメチノレ } ベンジルアルコール （1. 7 0 g) のクロ口ホルム溶液 （40m l ) に二酸 化マンガン （1. 70 g) を加え、 2時間加熱還流した。 触媒をセライトろ過後、 母液 を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサ ン：酢酸ェチル = 1 0 ： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 5 1 g) を無色油状物として得た。 ^-NMR (4 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 0 4 ( 9 H, s ) , 2. 2 2 ( 3 H, s ) , 2. 6 1 (2 H, t , J = 5. 8 H z ) , 3. 6 1 (2 H, s ) , 3. 7 9 (2 H， t , J = 5. 8 H z ) , 7. 3 4 - 7. 4 2 (6 H, s ) ， 7. 4 7 ( 2 H, d， J = 8. 1 H z ) , 7. 6 7 (4H， d d , J = 1. 5 a n d 8. 1 H z ) ， 7. 7 9 (2H, d, J = 8. 1 H z ) , 9. 9 9 (1 H， s ) .
E S I -MS m/ z : 4 3 3 (M+ + H) .
参考例 7 3
メチル 4一 [N- (2—フルォロェチル） 一 N—メチルアミノメチノレ] ベンゾェート
Figure imgf000068_0001
メチル 4一 [N- (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一N—メチルアミノメチル] ベンゾェ ート （2. 1 8 g) と トリエチルァミン （4. l m l ) のジクロロメタン溶液 （4 0 m 1 ) に一 7 8 °Cにてメタンスルホニルクロリ ド （2. 3m l ) を滴下し、 同温にて 3 0 分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジクロロメタンにて抽出 後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン： メタノール = 1 0 ： 1溶出部より得られた 分画を濃縮し、 次の反応に用いた。
上記残渣物のテトラヒ ドロフラン溶液 ( 3 0 m l ) にテトラプチルアンモユウムフル オリ ド （4 4. 3 m l ) を滴下し、 1晚加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 水を 加えて酢酸ェチルにて抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n キサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部より標記化合物 （ 6 8 9 m g ) を無色油状物として得た。
^- MR (4 0 0MH z , CD C 1 3) δ ： 2. 3 0 ( 3 Η, s ) , 2. 7 0 ( 1 Η, t , J = 4. 9 H z ) , 2. 7 7 ( 1 Η, t， J = 4. 9 Η ζ ) , 3. 6 3 ( 2 Η, s ) , 3. 9 1 ( 3 Η, s ) , 4. 5 0 ( 1 Η, t , J = 4. 9 Η ζ ) , 4. 6 1 ( 1
Η, t , J = 4. 9 Η ζ ) , 7. 4 0 ( 2 Η, d , J = 8. 5 Η ζ ) , 7. 9 8 (2 Η, d, J = 8. 5H z ) .
Ε S I一 MS m/ ζ ： 2 2 6 (Μ+Η) +.
参考例 74
4 - [Ν- (2—フルォロェチル） 一 Ν—メチルアミノメチル] ベンジルアルコール
Figure imgf000069_0001
メチル 4一 [N- (2—フルォロェチル) _ N—メチノレアミノメチル] ベンゾエー ト （68 9mg) の THF溶液 （1 5m l ) に一 78 °Cにてジイソプチル水素化アルミ ニゥム （8. 2m l , 0. 9 3 Mへキサン溶液） を滴下し、 同温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （3m l) 、 ジェチルエーテルを滴下し、 室温に て 1時間撹拌した。 反応液に硫酸マグネシウムを加え、 更に 1時間撹拌した。 生じた沈 殿物をセライトろ過にてろ去後、 母液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1溶出部より得た分画よ り得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 (43 Omg) を無色油状物として得た。
一 NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 30 ( 3 Η, s) ， 2. 70 (ΙΗ' t, J = 4. 9 H z ) , 2. 75 (1 H, t , J = 4. 9 H z ) , 3. 58 ( 2 H, s ) , 4. 49 ( 1 H, t, J = 4. 9 H z ) , 4. 6 2 ( 1 H, t， J = 4. 9 H z) , 4. 68 (2H， s) , 7. 32 (4H, s) .
E S I一 MS m/ z : 1 97M+.
参考例 75
4 - [N— (2—フルォロェチル） —N—メチルアミノメチノレ] ベンズアルデヒ ド
-N
4― [N— (2—フルォロェチル） 一 N—メチルァミノメチル] ベンジルアルコール (43 Omg) のクロ口ホルム溶液 (10m l) に二酸化マンガン （43 Omg) を加 え 1. 5時間加熱還流した。 触媒をセライトろ過後、 母液を濃縮して得られる残渣物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出 部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （ 1 98 m g ) を無色油状物として得た。
^- MR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2. 3 2 ( 3 Η, s) , 2. 72 ( 1 Η, t, J = 4. 9 Η ζ ) ， 2. 79 ( 1 Η, t , J = 4. 9 Η ζ ) , 3. 6 7 ( 2 Η, s) , 4. 5 1 ( 1 Η, t , J = 4. 9 Η ζ ) , 4. 6 3 ( 1 Η, t , J = 4. 9Η ζ) , 7. 5 2 (2Η, d, J = 8. 3 Η ζ ) ， 7. 84 ( 2 Η, d, J = 8. 3 Η ζ) ， 10. 00 (1 Η, s) .
Ε S I一 MS m/ ζ ： 1 95 (Μ) +. 参考例 76
4一シァノフエニル酢酸
HOOC /=\
^\ / CN
4— (2—ヒドロキシェチル） ベンゾニトリル （1. 00 g) の四塩化炭素一ァセト 二ト リノレー水 (2 : 2 : 3) 混合溶媒 （20m l ) に触媒量のルテニウムクロリ ド （2 8mg) 、 過ヨウ素酸ナトリウム （5. 80 g) を加え室温にて 1晚撹拌した。 反応液 をジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 標記化合物 （7 5 5mg) を 無色油状物として得た。
一 NMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 3. 7 3 (2H， s ) , 7. 40 ( 2 H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 63 (2H, d, J = 8. 3H z) .
参考例 77
4—ホルミルフヱニル酢酸
HOOC /=\
4—シァノフエニル酢酸 （50 Omg) の THF溶液 （1 0m l ) に— 78。Cにてジ イソプチル水素化アルミニウム （5. 0m l , 0. 9 3 Mへキサン溶液） を滴下し、 同 温にて 2時間撹拌した。 反応液にメタノール （5. 0m l ) を滴下し、 続いてシリカゲ ルを加えて室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られた残渣物をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン：メタノール = 1 0： 1溶出部より得た分 画を減圧濃縮し、 標記化合物 (22 Omg) を無色油状物として得た。
^- MR (400MH z , CDC 1 3) δ ： 3. 76 (2Η, s ) ， 7. 47 (2H, d, J = 8. 1 H z ) ， 7. 8 7 (2H, d, J = 8. 1 H z) , 1 0. 0 1 ( 1 H, s) .
参考例 78
4- (4- t e r tープトキシカルボ二ルビペラジン— 1一ィル） ベンズアルデヒド
Figure imgf000070_0001
4一フルォロベンズアルデヒ ド （2. 00 g) と炭酸ナトリウム （3. 34 g) の D MF (40m 1 ) に 1一 t e r t—プトキシカルボ二ルビペラジン （3. 00 g ) を加 え 90°Cにて 1晚撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水を加えて酢酸ェチルにて抽出 後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 3溶出部より得た分画を 減圧濃縮し、 標記化合物 （3. 21 g) を白色固形物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 49 (9H， s) ， 3. 39 (4H, t, J = 4. 9H z) , 3. 5 9 (4H, t , J = 4. 9Hz) , 6. 9 1 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 76 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 9. 79 (l H, s) . E S I—MS m/ z : 291 (M+H) +.
参考例 79
ェチル 2—メチルチアゾーノレ一 4—カルボキシレート
COOB チオアセタミ ド （3. 00 g) のァセトニトリル溶液 (100m l ) にェチルブロモ ピルべート （7. 79 g) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え、 ァセトニトリルを留去したのち、 酢酸
ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和塩化ナトリゥム水溶液にて洗浄し、 硫酸ナトリウ ムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー にて分離精製し、 n—へキサン：酢酸ェチル -2 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （4. 74 g) を白色固形物として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 40 ( 3 H, t, J = 7. 1Hz) , 2. 77 ( 3 H, s ) , 4. 42 (2H, q, J = 7. 1H z) , 8. 0 5 ( 1 H, s) .
E S I一 MS m/z : 171 (M) +.
参考例 80
ェチル 2—ジメチルァミノメチルチアゾールー 4—カルボキシレート
Figure imgf000071_0001
ェチル 2—メチルチアゾール _ 4一カルボキシレート （1. 00 g) の四塩化炭素 溶液 （20m l ) に N—プロモこはく酸イミド （1. 14 g) と触媒量の A I BNを加 え、 3時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 生じた沈殿物をろ去し、 母液を濃 縮して得られた残渣物を分離精製することなく、 次の反応に用いた。
上記残渣物をジクロロメタン （30m l ) に溶解し、 0°Cにてトリェチルァミン （1
6. 3m l ) 、 ジメチルァミン塩酸塩 （714mg) を加え、 室温にて 1晚撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジクロロメタンにて抽出し、 硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣物をシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィ一にて分離精製し、 ジクロロメタン：メタノール = 100 ： 3溶出部より得た分画を 減圧濃縮し、 標記化合物 （420mg) を無色油状物として得た。
!H-NMR (400MH Z , CDC ") δ ： 1. 4 1 ( 3 Η, t, J = 7. 1Hz) ， 2. 38 ( 6 H, s ) , 3. 83 (2H, s ) , 4. 43 ( 2 H, q, J = 7. 1 H z) , 8. 16 (1 H, s) .
参考例 81
2—ジメチルァミノメチルチアゾールー 4一カルボキシアルデヒド
Figure imgf000072_0001
ェチル 2ージメチルァミノメチルチアゾールー 4一力ノレボキシレート (420m g) のテトラヒ ドロフラン溶液 (10ml) に 0°Cにて水素化ジイソプチルアルミニゥ ム （6. 3ml ) を滴下し、 同温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液、 ジェチルエーテルを加え、 室温にて 30分間撹拌後、 硫酸マグネシウムを加え て更に 30分間撹拌した。 生じた沈殿物をろ去し、 母液を留去して得られた残留物を分 離精製することなく、 次の反応に用いた。
上記残留物をクロ口ホルム （5ml) に溶解し、 二酸化マンガン （300mg) を 加えて 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 触媒をろ去し、 母液を濃縮して 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて分離精製し、 ジクロロメタ ン：メタノ一ル= 100 : 5溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （173m g) を無色油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 39 (6 H, s) ， 3. 83 ( 2 H, s) , 8. 18 (1 H, s) , 9. 99 ( 1 H, s) .
参考例 82
2—ョードー N—メ トキシ一 N—メチルー 4—ニトロべンズアミ ド
Figure imgf000072_0002
4一二トロアントラ-ル酸 （5. 00 g) の水溶液 （40ml) に亜硝酸ナトリウム
(2. 27 g) の水溶液 （8ml) を氷冷下加えた。 続いてヨウ化カリウム （5. 47 g) の水溶液 （6ml) を加えて室温にて 20分撹拌後、 75°Cに加温して 10分撹拌 した。 反応終了後、 氷冷下亜硫酸水素ナトリウムを加え、 ジクロロメタン一メタノール (10 : 1, v/v) にて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物を再び水に溶解し、 上記と同じ操作 を繰り返して得られた残渣物を精製することなく次の反応に用いた。
上記残渣物をジクロロメタンに溶解し、 0°Cにて N, O—ジメチルヒドロキシルアミ ン塩酸塩 （3. 21 g) 、 HOB t (4. 45 g) 、 EDC. HC 1 (6. 3 1 g) 、 N—メチルモルホリン （3. 6m l) を加えて室温にて 1晚撐拌した。 反応液に飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 ジクロロメタンにて抽出後、 1規定塩酸水溶液、 水、 飽和食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1溶出 部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （6. 57 g) を無色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CD C 13) δ ： 3. 41 (3Η, s ) , 3. 49 ( 3 H, s ) , 7. 44 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 26 ( 1 H, d, J = 2. 0 a n d 8. 5Hz) , 8. 67 (1H， d, J = 2. OHz) .
参考例 83
2—ョードー 4 _ニトロべンズァノレデヒ ド
Figure imgf000073_0001
2—ョードー N—メトキシー N—メチノレ _4一二トロべンズアミド （6. 5 7 g) の THF溶液 （1 20m l ) に一 78 °Cにてジイソプチル水素化アルミニウム （52. 6 m l ) を滴下し、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （2 0. 6m l ) を滴下後、 室温にて 1時間撹拌し、 硫酸マグネシウム、 ジェチルエーテル を加えて更に 1時間撹拌した。 セライトろ過後、 溶媒を留去して得られる残渣物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1溶出部 より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 (3. 96 g) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 8. 02 ( 1 H， d, J = 8. 5 H z ) , 8. 30 ( 1 H, d d, J = 2. 0 a n d 8. 5 H z ) , 8. 79 (1 H, d, J =2. OHz) , 10. 14 (1H, s) .
参考例 84
5— (2—ョード一4一二トロフエニル） ォキサゾーノレ
Figure imgf000073_0002
2—ョードー 4—ニトロべンズアルデヒ ド （3. 69 g) 、 p—トルエンスルホニル メチルイソシアニド （3. 35 g) のメタノール溶液 （80m l ) に炭酸カリウム （2. 37 g) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を減圧濃縮して得られた濃縮残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 n キサン：酢酸ェチル = 10 ： 3溶出部より 得た分画を減圧濃縮後、 減圧乾燥して標記化合物 （3. 32 g) を無色油状物として得 た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 82 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) , 8. 07 (1 H， s ) ， 8. 14 (1 H, s ) , 8. 27 ( 1 H, d d, J = 2. 0 a n d 8. 5Hz) ， 8. 83 ( 1 H, d, J = 2. OH z) .
参考例 85
3—ョード一4— (ォキサゾールー 5—ィル) フエニノレアミン
Figure imgf000074_0001
5 - ( 2—ョードー 4一二トロフエ二ノレ） ォキサゾーノレ （3. 32 g) のエタノーノレ 溶液 (100m l ) に塩化スズニ水和物 （9. 48 g) を加え、 90°Cにて 2時間撹拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 溶媒を留去して得られる残渣物 を酢酸ェチルにて抽出し、 水、 飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n キサン：酢酸ェチル = 10 ： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮して、 標記化合物 （2. 56 g) を黄色油状物として得た。
^- MR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 3. 90 (2H, b r s) , 6. 6 9 (1 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 28 ( 1 H, s ) , 7. 30 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 54 (1 H, s) ， 7. 90 (1H， s) .
E S I一 MS m/z : 287 (M+H) +.
参考例 86
3—ョード一 4_ (ォキサゾールー 5—ィル） フ; £ニルヒドラジン
Figure imgf000074_0002
3—ョードー 4一 （ォキサゾール _ 5—ィル） フエニルァミン （2. 56 g) の水溶 液 （1 5m l ) に 0°Cにて濃塩酸 （20m l ) を加え、 続けて亜硝酸ナトリウム （68
Omg) の水溶液 （10m l ) をゆっくり滴下し、 氷冷下 30分間撹拌した。 反応液に 塩ィ匕スズ （ 5. 04 g) の塩酸溶液 （20m l ) を滴下後、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液に 20 %水酸化力リゥム水溶液を加えて液性をアル力リ性とした後、 クロ口ホル ムーメタノール （10 ： 1, vZv) にて 出した。 抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥 後、 溶媒を留去して得られる濃縮残渣をジェチルエーテルにて洗浄し、 乾燥して標記化 合物 (1. 40 g) を赤色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 50 (2H， b r s) , 5. 40 (1 H, b r s ) , 6. 84 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) ， 7. 38 ( 1 H, d d, J = 2. 5 a n d 8. 5Hz) , 7. 46 (1 H, s) ， 7. 5 5 (.1 H, d， J =2. 5Hz) , 7. 90 (1H, s) .
E S I一 MS m/z : 302 (M + H) +.
参考例 87
4- ( t e r t _プチルジメチルシリルォキシ） メチル _ 2—ョードフエニルァミン
Figure imgf000075_0001
メチル 4一アミノー 3 _ョードベンゾエート （3. 0 g) の THF溶液 （60 m 1) に一 78°Cにてジイソプチル水秦化アルミニウム （46. 6m l , 0. 93Mへキ サン溶液） を滴下レ、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液、 ジェチルエーテルを加え、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に硫酸マグネシウムを加え、 更に 1時間撹拌した。 沈殿物をセライろ過後、 母液を濃縮して得られる残渣物を次の反 応に用いた。
上記残渣物 （1. 46 g) と t e r t—プチルク口口ジメチルシラン （ 1. 06 g ) の DMF溶液 （30m l ) に 0°Cにてイミダゾール （480mg) を加え、 室温にて 1 晚撹拌した。 反応液に水、 ジェチルエーテルを加え、 ジェチルエーテルにて抽出し、 抽 出液を硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 100 : 5溶出部より得た 分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （2. 02 g) を無色油状物として得た。
^- MR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 0. 10 (6 Η, s) ， 0. 94 (9 H, s) , 4. 69 (2H, s) , 7. 35 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 8 2 (1
H, s) , 8. 14 (1H, d, J = 8. 5H z) ， 8. 25 (2H, b s) .
E S I一 MS m/z : 364 (M+H) +.
参考例 88
2, 2， 2—トリフルオロー N_ (4—ヒ ドロキシメチル一 2_ョードフエニル） ァセ トアミ ド
Figure imgf000076_0001
4 - ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） メチル _ 2—ョードア二リン （2. 0 2 g) と無水トリフルォロ酢酸 （1. 2m l ) のジクロロメタン溶液 （4 0m l ) に 0°Cにてトリェチルァミン （1. 2m l ) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 ジクロロメタンにて抽出後、 飽和炭酸水素ナトリウム氷溶液、 水、 飽和食塩水にて洗浄した。 抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られ る残渣物 （2. 6 0 g) を精製することなく、 次の反応に用いた。
上記残渣物 （2. 6 0 g) の THF溶液に 0°Cにて n—テトラプチルアンモニゥムフ ノレオリ ド （8. 5m l , 1. 0 M, s o l u t i o n i n THF) を滴下し、 室 温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲル力ラムクロマトグラ ブイ一分離にて精製し、 n キサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 3溶出部より得た分画を減 圧濃縮し、 標記化合物 （1. 6 8 g) を無色油状物として得た。
iH— NMR (4 0 0MH z , CD C 1 3) δ ： 4. 6 0 (2Η, s ) , 7. 2 9 ( 1 Η, d d, J = 1. 7 a n d 8. 3 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z ) , 7. 9 7 (1 H, d, J = 8. 3 H z ) .
参考例 8 9
2, 2, 2—トリフルォロ— N— (4—ホルミル _ 2—ョードフエニル） ァセトアミ ド
Figure imgf000076_0002
2, 2, 2—トリフノレオロー N— （4ーヒ ドロキシメチノレー 2—ョードフエニル） 了 セトアミド （1. 4 7 g) のクロ口ホルム溶液 （1 5 m l ) に二酸ィ匕マンガン （1. 4 7 g) を加え、 1時間加熱還流した。 触媒をセラ.イトろ過後、 母液を濃縮して得られる 残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 0 9 g) を無色油状物とし て得た。
一 NMR (4 0 0 H z , CDC 1 3) δ ： 7. 9 3 ( 1 Η, d d, J = 1. 6 a n d 8. 5 H z ) , 8. 3 7 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z ) , 8. 4 9 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) , 8. 5 1 (1 H, b r s ) , 9. 9 2 ( 1 H, s ) . ES I—MS m/z ： (M+H) +.
参考例 90
2—ョード一4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエニノレアミン
Figure imgf000077_0001
2， 2, 2—トリフルオロー N— (4—ホルミル— 2—ョードフエニル） ァセトアミ ド （1. 24 g) と p—トルエンスルホニルメチルイソシァ-ド （780mg) のメタ ノール溶液 （30m l ) に炭酸力リウム （ 5 50 m g ) を加え、 1晚加熱還流した。 反 応液を冷却後、 溶媒を留去して得られる残渣物を n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 3 溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （883mg) を無色油状物として得た。 ^- MR (40 OMH z, CDC 13) δ ： 4. 3 1 (2Η, b r s) , 6. 74 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z) , 7. 1 5 ( 1 H, s ) ， 7. 40 ( 1 H, d d, J = 1. 9 a n d 8. 5 H z) , 7. 83 ( 1 H, s ) , 7. 92 (1H， d, J = 1. 9H z) .
E S I -MS m/ z : 287 (M + H) +.
参考例 91
3—ョードー 4一 （ォキサゾーノレ _ 5—ィル） フエ二ノレヒドラジン
Figure imgf000077_0002
2—ョードー 4一 （ォキサゾール— 5—ィル） ァニリン （400mg) の水溶液 （2 m l ) に 0°Cにて濃塩酸 （3m l ) を加え、 続けて亜硝酸ナトリウム （106mg) の 水溶液 （1m l ) をゆっくり滴下し、 氷冷下、 30分間撹拌した。 反応液に塩化スズ
(79 Omg) の塩酸溶液 （3m l ) を滴下後、 室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液 に 20%水酸化力リゥム水溶液を加えて液性をアルカリ性とした後、 クロ口ホルムーメ タノール （10 ： 1, vZv) にて抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を留去して得られる濃縮残渣をジェチルエーテルにて洗浄し、 乾燥して標記化合物
(1 94mg) を赤色固体として得た。
^- MR (40 OMH z， CDC 13) δ ： 3. 71 (2Η, b s) , 5. 70 (1 H， b s) , 7. 07 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 1 5 ( 1 H, s) , 7. 5 5 ( 1 H, d d, J = 1. 7 a n d 8. 5H z) , 7. 83 ( 1 H, s) , 7. 9 2 (1 H, d, J = 1. 7Hz) .
参考例 92
Figure imgf000078_0001
3—ヨ^"ドー 4ーメチノレべンゾイツクアシッド （3. 0 g) のジクロロメタン溶液 (60m l ) に 0°Cにて N, O—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 （1. 23 g) , HOB t (1. 86 g) 、 EDC. HC 1 (2. 63 g) 、 NMM (1. 5m l ) を加 えて室温にて 1晚撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 ジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃 縮し、 標記化合物 （3. 19 g) を無色固体として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 46 (3 Η, s ) , 3. 34 ( 3 Η, s) , 3. 56 (3Η, s) ， 7. 26 ( 1 H, d, J =7. 8Hz) , 7. 60 (1 H， d d, J = 1. 5 a n d 7. 8 H z ) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z) .
E S I -MS m/ z : 306 (M+H) +.
参考例 93
4一プロモメチノレー 3—ョード一N—メ トキシ一 N—メチノレベンズアミ ド
Figure imgf000078_0002
3—ョードー N, 4—ジメチルー N—メトキシベンズアミド （2. 0 g) の四塩化炭 素溶液 (40m l ) に N—プロモこはく酸イミ ド （1. 40 g) 、 触媒量の A I BNを 加え、 2時間加熱還流した。 析出物をセライトろ過し、 母液を減圧濃縮して得られた濃 縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =
2 ： 1溶出部より標記化合物 （867mg) を黄褐色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 35 (3 H, s ) ， 3. 56 ( 3 H, s ) , 4. 5 9 (2H, s ) ， 7. 49 ( 1 H, d， J = 8. OH z) , 7. 65 (1 H, d d, J = 1. 5 a n d 8. 0H z) ， 8. 1 6 ( 1 H， d, J = 1. 5 H z) .
E S I -MS m/ z : 385 (M+H) +. 参考例 94
4一ジメチ ァミノメチルー 3—ョードー Ν—メトキシー Ν—メチルベンズアミド
Figure imgf000079_0001
4一プロモメチノレ一 3—ョード一Ν—メトキシー Ν—メチノレべンズアミ ド （86 Om g) の DMF溶液 （10m l ) にジメチルァミン （1. 7m l , 2. OMTHF溶液） を加えて室温にて 1晚撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンにて抽出後、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィ一に付し、 ジクロロメタン：メタノール = 100 : 2溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、 標記化合物 （490mg) を無色油状物として得た。
iH— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 3 1 (6 H, s ) , 3. 35 ( 3 H, s) ， 3. 48 (2H, s) , 3. 56 (3H, s) ， 7. 43 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 65 (1 H, d d, J = l. 5 a n d 8. 6Hz) ， 8. 1 6 (1
H, d, J = 1. 5Hz) .
E S I一 MS m/z : 349 (M+H) +.
参考例 95
4- (ジメチルァミノメチル） 一 3—ョードベンズアルデヒ ド
Figure imgf000079_0002
4ージメチノレアミノメチル一 3—ョード一N—メ トキシ一N—メチルベンズアミ ド (49 Omg) の THF溶液 (10m l ) に一 78 °Cにてジイソプチル水素化アルミ二 ゥム （3. 8m l ) を滴下し、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 (1. 5m l ) を滴下後、 室温にて 1時間撹拌し、 硫酸マグネシウム、 ジェチ ルエーテルを加えて更に 1時間撹拌した。 セライトろ過後、 溶媒を留去して得られる残 渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン：メタノール = 1 00 ： 2溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 (314mg) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 32 (6 H, s ) , 3. 51 (2H, s ) , 7. 5 9 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) ， 7. 8 3 ( 1 H, d d， J = 1. 5 a n d 7. 8Hz) , 8. 3 1 ( 1 H, d, J = 1. 5H z) , 9. 9 1 ( 1 H, s) . E S I—MS m/z : 290 (M+H) +.
参考例 96 '
(3—ョードピリジン一 4一ィル） メタノール
Figure imgf000080_0001
4—ピコリン （9. 73m 1 ) に氷冷下、 発煙硫酸 （60%, S03， 60m l) を 徐々に加えた後、 同温度で 8時間攪拌した。 ヨウ素 （20. 3 g) を氷冷下、 加え、 室 温で 15分攪拌した後、 90°Cにて 24時間攪拌した。 氷冷下、 氷を反応液に徐々に加 え、 さらに 40%水酸ィ匕ナトリゥム水溶液を加えた。 反応混合物をセライト濾過後、 濾 液をジェチルエーテルで抽出し硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残 渣から減圧下、 原料おょぴ 3—ョード—4一ピコリンを留去後、 得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて分離精製し、 ジクロロメタン：メタノール = 2 0 ： 1〜10 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 66 g) を結晶 性固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z， CDC 13) δ : 4. 40 ( 2 H, d， J = 5. 6Hz) ， 5. 69 (1H, m) ， 7. 49 (1 H, d, J = 4. 9 H z ) , 8. 52 ( 1 H, d, J =4. 9Hz) , 8. 78 (1 H, s) .
参考例 97
3—ョードピリジン _ 4一カルボキシアルデヒ ド
Figure imgf000080_0002
( 3—ョ ドピリジン一 4—ィル） メタノール （211nig) のクロ口ホルム溶液 (15m l) に二酸化マンガン （391mg) を加え、 70 °Cで 3時間攪拌した。 冷却 後、 反応液をセライト濾過し、 濾液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて分離精製し、 ジクロロメタン：メタノール = 10 ： 1溶出部より得 た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 (18 Omg) を結晶性固体として得た。
JH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 69 ( 1 H, d, J = 4. 9 H z ) , 8. 69 (1 H, d, J = 4. 9Hz) , 9. 11 ( 1 H, s ) , 10. 06 (1 H, s) .
参考例 98
2—ョードー 4—ピリジンカルボキシリックァシッド I.
N„ ^-CCX3H
2—クロ口イソニコチン酸 （5. 0 g) 、 ヨウ化ナトリウム （1 7. 0 g) の 2—プ タノン溶液 （1 50m l ) にョゥ化水素酸 （ 4. Om l ) を加え、 6時間加熱還流した。 冷却後、 反応液をろ過し濾液を減圧下濃縮し、 残渣を水に溶解させた。 1規定 NaOH でアルカリ性にした後、 不溶物を濾去し、 濾液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。 反 応液に 1規定 HC 1および濃塩酸を加え酸性にした後、 析出した結晶を濾取した。 生成 物をイソプロピルアルコール、 ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、 乾燥し、 標記化合 物 （4. 8 g) を結晶性固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 7. 82 ( 1 H, d d, J = 5. 1 Hz， 1. 2H z) , 8. 15 (1 H, d , J = 0. 5H z) , 8. 55 ( 1 H, d, J =4. 9Hz) , 1 3. 91 (1H, b r s) .
FAB-MS m/z : 250 (M+H) +.
参考例 99
2—ョード一N—メトキシ一 N—メチルー 4一ピリジンカルボキサミド
I. o
==\ o
Ν>^/^Ν' ヽ
2—ョードー 4—ピリジンカルボキシリックァシッド ( 249 m g) 、 EDC. HC 1 (249mg) および DMA P (28 lmg) のジクロロメタン溶液 （20m l ) - DMF溶液 （10m l ) に氷冷下、 N, O—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 （10 2. 4mg) を加えて室温にて 1 5時間撹拌した。 反応液を減圧下、 濃縮し残渣にクロ 口ホルム （100m l ) を加え、 有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、 水、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液の順に洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン：メタノール =20 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （260mg) を淡黄色油状 物として得た。
aH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 3. 36 (3Η， s ) , 3. 56 ( 3 Η, s ) , 7. 49 ( 1 Η, d d, J =4. 9Hz, 1. 3 Η ζ ) , 7. 95 (1 Η, s ) ， 8. 44 (1Η， d, J = 4. 9Η ζ) .
参考例 100
2—ョードー 4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド
Figure imgf000082_0001
2—ョードー N—メ トキシー N—メチルー 4—ピリジンカルボキサミ ド （260m g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （5m l ) に氷冷下、 水素化ジイソプチルアルミニウム ( 1. 1 5m l ) を滴下し、 同温にて 1時間撹拌た。 反応液にメタノール、 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液、 ジェチルエーテルを加え、 室温にて 30分間撹拌後、 硫酸マグネシ ゥムを加えて更に 30分間撹袢した。 生じた沈殿物を濾去し、 濾液を減圧下、 濃縮して 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて分離精製し、 ジクロロメタ ン：メタノ一ル== 20 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1 9 8m g) を得た。
XH-NMR (40 OMH z, CDC ") δ ： 7. 67 (1 Η, d , J = 4. 8Hz) , 8. 1 2 ( 1 H, s ) , 8. 6 3 ( 1 H, d, J = 4. 6 H z ) , 9. 9 9 ( 1 H, s) .
参考例 101
2—フルオロー N—メトキシ一 N—メチルー 4 _ピリジンカルボキサミ ド
Figure imgf000082_0002
2—フルォロ一 4一ピリジンカルボキシリックアシッド （1. 0 g) のジクロ口メタ ン溶液 （20m l ) に 0°Cにて N, O—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 （8 30m g) 、 HOB t (1. 1 5 g) 、 ED C. HC 1 (1. 6 3 g) 、 NMM ( 9 3 5 1 ) を加えて室温にて 1晚撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 ジクロロメタンにて 抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部より得た分画 を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 30 g) を無色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 38 ( 3 H, s ) , 3. 56 ( 3 H, s) , 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 1. 3H z) , 7. 42 ( 1 H, d d, J = 1. 3 a n d 4. 9Hz) , 8. 30 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz) .
参考例 102
N—メ トキシ一 N—メチル _ 2— （4—メチルビペラジン一 1—ィル） 一 4一ピリジン カルボキサミ ド
Figure imgf000083_0001
2—フルオロー N—メ トキシー N—メチルー 4一ピリジンカルボキサミ ド （5 0 Om g) と炭酸カリウム （5 6 3mg) の DMF (1 0m l ) 溶液に N—メチルビペラジン (3 26 μ g) を加え 90°Cにて 1晚撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水を加えて 酢酸ェチルにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物を シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン： メタノ一ル= 1 00 : 5溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （544mg) を白色固形物として得 た。
^- MR (400MH z , CDC 1 3) δ ： 2. 3 5 ( 3 H, s ) , 2. 5 2 (4H, t , J = 5. 1 H z ) ， 3. 34 (3H, s ) , 3. 5 8 ( 3 H, s ) , 3. 6 0 (4
H, t， J = 5. 1 H z) , 6. 77 ( 1 H, d, J =4. 9H z) ， 6. 8 3 ( 1 H, s) , 8. 22 (1 H, d, J = 4. 9H z) .
E S I -MS m/ z : 26 5 (M+H) +.
参考例 10 3
1—メチルー 1 H—インドール一 2， 3—ジオン
Figure imgf000083_0002
水素化ナトリウム （4 0 8m g) の DMF溶液 （2 0m l ) に、 0°Cにてィサチン (1. 0 g) の DMF溶液 （7m l ) を滴下した。 同温のまま 1時間攪拌した後、 ヨウ 化メチル （6 3 5 1 ) を滴下し室温にて 1時間攪拌した。 少量のメタノールを加えた 後、 溶媒を留去して水 （1 00m l ) で希釈して酢酸ェチル （300m l ) で抽出、 飽 和食塩水 （1 00m l ) で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去しブラ ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) に付し、 標記化合物 （ 26 1 m g ) を赤燈色固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 3. 26 (3 Η, s ) , 6. 89 ( 1 Η, d, J = 8. 6Η ζ) , 7. 1 3 (1 Η, d d, J = 6. 6 a n d 8. 6H z) , 7. 60 (2H, m) . E S I -MS mZz : 1 62 (M + H) + .
参考例 104
イソニコチン酸 N， 一 [4- (ォキサゾール一 5—ィル） フエニル] ヒドラジド
Figure imgf000084_0001
4 - (ォキサゾールー 5—ィル) フエニルヒドラジン (206mg) およびィソニコ チン酸 （145mg) をジクロロメタン （6ml ) および DMF (2m l) に溶解し、 — 1 5°Cにて EDC— HC 1 (226mg) を加え、 2時間攪拌した。 溶媒を留去した 後、 水 （30m l ) を加え、 酢酸ェチル （30m l ) で三回抽出して無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール =20 ： 1〜9 ： 1) に付し、 得られた固形物をジェチルエーテ ルにて洗浄し、 標記化合物 （1 91mg) を淡黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 6. 37 (1 H, b r s) , 6. 97
(2H, d, J = 8. 6H z) , 7. 23 ( 1 H, s ) ， 7. 57 ( 2 H, d , J = 8. 6Hz) , 7. 70 (2H, d, J = 6. 1Hz) 7. 86 (1H, s) , 7. 99
(1 H, b r s) ， 8. 83 (2H, d, J = 6. 1 Η ζ) .
E S I一 MS m/ z : 28 1 (M + H) + .
参考例 105
4- (Ν' —ピリジン一 4—ィルメチレンヒドラジノ） 安息香酸
ο
¾ΟΗ
4一ヒドラジノ安息香酸 （1. 52 g) のエタノール溶液 (80m l) に 4一カルボ キシアルデヒド （1. 07 g) を加え、 3時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる 残渣物をエタノールおよぴジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （2. 35 g) を黄色固形物として得た。
^-NMR (40 OMH z , DMS O- d 6) δ ： 7. 17 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 6 1 ( 2 H, d, J = 6. 4H z) , 7. 85 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 90 ( 1 H, s) ， 8. 56 (2H, d, J = 5. 1H z) , 1 1. 1 5 (1H, s) , 12. 32 (1H, b r s) .
参考例 106
N—メトキシ一 N—メチノレ一 4ースノレファモイルペンズアミ ド
Figure imgf000085_0001
4- ドを原料として用い、 参考例 92と同様の操 作を行い、 標記化合物を無色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ 3. 38 (3 H, s ) , 3. 53 (3H, s) , 7. 79 (2H, d, J = 8. 3Hz) 7. 96 (2H, d, J = 8. 3H z) , 8. 01 (2H, s ) .
参考例 107
4一ホルミルベンゼンスルフォンアミ ド
0 尸
H2N-S- Λ-CHO
0 ' ~ 参考例 106で得た化合物を利用し、 参考例 95と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 63 (2Η, d, J = 8. 3 H z) , 7. 88 (2H, d, J = 8. 3 Hz) , 8. 07 ( 2 H, s) , 10. 07 (1H, s) .
参考例 108
ェチル 4 - (メタンスノレホュノレアミノ） ベンゾエー卜
1-^~C00Et ェチル 4ーァミノべンゾエート （1. O g) とピリジン （1. 5m l) のジクロ口 メタン溶液 (20m l) にメタンスルホユルクロリ ド （1. 4ml) を加え、 室温 にて 1 時間撹拌した。 反応液に水を加えてジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 16 g) を無色油状物として得た。
iH— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 39 (3Η, t， J = 7. 1 H z) , 3. 09 (3H, s ) , 4. 38 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 28 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 50 ( 1 H, b r s) , 8. 03 ( 2 H, d, J = 8. 5Hz) .
参考例 109 N— （4一ハイ ドロキシメチ フエ二ノレ） メタンスノレホンアミ ド
OH
OSO OnSHHMH osc==
参考例 10 NH NH 8 NHで得た化合物を利用し、 参考例 95と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
XH-NMR (400M C o oHz, CDC 13) δ ： 2. 93 (3Η, s) ， 3. 36 ( 1 H, o
s ) , 4, 57 (2H, a s ) , 7. 22 (2H, d, J = 8. 8Hz) , .7. 32 (2H, d, J = 8. 8H z) .
参考例 110
N- (4ーホノレミルフエニル） メタンスノレホンアミ ド
I-
0 参考例 109で得た化合物を利用し、 参考例 64と同様の操作を行い、 標記化合物を 白色粉状物として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 3. 08 (3H, s) , 3. 31 (1H, s) , 7. 38 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7 87 (2H, d, J = 8. 8H z) , 9. 87 (1 H, s) .
参考例 111
ェチル 4一 (N, N—ジメチノレアミノスルホニルァミノ） ベンゾエート
\ 9
" -S
o ェチノレ 4ーァミノべンゾエート （1. 0 g) , ピリジン （1. 5ml) のジクロ口 メタン溶液 (20ml) にジメチルスルファモイルクロリ ド （2. 6ml) を加え、 室 温 にて 1時間撹拌した。 反応液に水を加えてジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記ィ匕 合物 （ 1. 42 g) を無色油状物として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 34- 1. 38 (3Η, m) , 2. 81 (6 Η, s) , 4. 27-4. 85 (2Η, m) , 4. 85 ( 1 Η, s) , 7. 1 9 (1Η, d, J = 8. 8Η ζ) , 7. 26 ( 1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 90 (1Η, d, J = 8. 8Η ζ) , 7. 94 (1H, d, J = 8. 8Η ζ) . 参考例 1 1 2
N- (4一ハイドロキシメチルフ: -ル） 一N' , N' —ジメチルアミノスノレホンァ K
Figure imgf000087_0001
参考例 1 1 1で得た化合物を利用し、 参考例 95と同様の操作を行い、 標記化合物を 褐色油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 74 (6Η, s) , 3. 29 ( 1 Η, s) , 4. 54 (2Η, s) , 7. 20 (2Η, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 27 (2 Η, d, J = 8. 3 Η ζ) .
参考例 1 13
Ν— （4—ホルミルフエニル） — Ν， , N' ージメチルアミノスルホンアミ ド
Figure imgf000087_0002
参考例 1 1 2で得た化合物を利用し、 参考例 64と同様の操作を行い、 標記化合物を 白色粉状物として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 8 2 (6Η, s ) , 5. 48 ( 1 Η, s ) ， 7. 33 (2Η, d， J = 8. 5Hz) , 7. 82 ( 2 Η, d, J = 8. 5Η ζ) , 9. 84 (1 Η, s) .
参考例 1 14
4一 [2— （Ν, Ν—ジメチルァミノ） エトキシ] ベンズアルデヒド塩酸塩
-CHO
4—ヒ ドロキシベンズアルデヒド （1. 0 g) の THF溶液 （20ml) に 2—ジメ チルエタノール （730mg) 、 トリフエ二ルホ; フィン （2. 20 g) 、 ジイソプロ ピルジァゾカルボキシレート （ 1. 60m l) を加え、 1時間撹拌した。 溶媒を留去し て得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸 ェチル =1 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮した。 得られた残渣物をメタノール （1 0m l ) に溶解し、 0 °Cにて飽和塩酸メタノール溶液 (5m l ) を加え、 室温にて 1時 間撹拌した。 溶媒を留去後、 減圧下乾燥することによつて標記化合物 (316mg) を 褐色油状物として得た。 XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 35 (6 H, s ) , 2. 77 (2H， t, J = 5. 6Hz) , 4. 16 (2H, t , J = 5. 6Hz) , 7. 02 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 82 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 9. 87 ( 1 H, s ) . 参考例 115
メチル 5 _ホルミル一 2—ヒ ドロキシベンゾエート
Figure imgf000088_0001
5—ホルミノレサリチル酸 (2. 0 g) の THF溶液 (40ml) に トリメチルシリル ジァゾメタン （12. 0ml , 2. 0MTHF溶液） を加えて室温にて 2時間撹拌した c 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へ キサン：酢酸ェチル = 10： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （918m g) を無色油状物として得た。
XH-NMR (40 OMH z, CDC 13) δ ： 4. 01 (3Η, s) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 99 (1 H, dd, J = 2. 2, 8. 8H z) , 8. 37 (1H, d， J = 2. 2Hz) , 9. 88 (1H， s) , 11. 34 (1H, s) .
参考例 116
メチノレ 5—ホノレミノレー 2—ヒ ドロキシ一 3—ョードベンゾェ一ト
MeOOC
HO 、 CH0 メチル 5—ホルミル一 2—ヒドロキシベンゾエート （800mg) のジクロ口メタ ンーメタノール混合溶液 (5 ： 2， v/v) (14ml) にジクロ口ヨウ素酸べンジル トリメチルアンモニゥム （1. 65 g) 、 炭酸カリウム （3. 70 g) を加え室温にて 1 晚撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られる残留物に 1規定塩酸を加えて液性 を酸性とし、 ジクロロメタンにて抽出後、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 抽出液を硫酸ナ トリゥムで乾燥し、 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 (1. 07 g) を白色固体として得た。
^-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 4. 04 (3Η, s) , 8. 36 ( 1 Η, d, J = 2. 0Hz) , 8. 45 (1H, d, J = 2. OH z) , 9. 81 (1H， s) , 12. 21 (1 H, s) .
参考例 117
2—ジメチルァミノ一 N— (4—ヒドロキシメチルフエニル） ァセトアミド
Figure imgf000089_0001
4ーァミノべンジルアルコール （1. O g) 、 , N—ジメチルグリシン塩酸塩 （1 1 3 g) の ジクロロメタン溶液 (20m l ) に HOBt ( 1. 3 2 g ) 、 EDC. HC1 ( 1. 8 7 g) および N—メチルモルホリン （1. 1m l ) を加えて室温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 ジクロロメタンにて抽出後、 水、 飽和 食塩水にて洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部より 得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （239mg) を無色固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2. 3 6 (6H, s ) 3. 04 (2H, s) , 4. 61 (2H, s) , 7. 30 (2H, d, J = 8. 3Hz) 7 54 (2 H, d， J = 8. 3H z) , 9. 1 1 ( 1 H， b r s ) .
参考例 1 1 8
2—ジメチルアミノー N— （4一ホルミルフエニル） ァセトアミ ド
Figure imgf000089_0002
参考例 1 1 7で得た化合物を利用し、 参考例 64と同様の操作を行い、 標記化合物を 白色粉状物として得た。
XH-NMR (400MH z , CDC 1 3) δ ： 2. 3 9 (6 H, s ) , 3. 1 0 ( 2 H, s ) , 7. 79 (2H, d, J=8. 5Hz) ， 7. 8 5 (2H, d, /= 8. 5H z) , 9. 44 (1 H, b r s) , 9. 91 (1 H, s) .
参考例 1 1 9
メチル [ ( t e r t—プトキシカルボニルメチルァミノ） メチル] ベンゾエート
Figure imgf000089_0003
メチル 4一 （プロモメチル） ベンゾエート （4. 0 g) の THF溶液 (10m l ) にメチルァミン （44m l , 2. 0M THF溶液） を滴下し、 1時間撹拌した。 生じ た結晶をろ去後、 母液を濃縮して得られる残渣物を THF (80m l ) に溶解した。
0°Cにてトリェチルァミン （4. 9m l ) 、 （B o c) 20 (5. 7 g) を加えて 1 時間 撹拌した。 反応終了後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出後、 硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣物を n—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1溶出 部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （ 4. 0 g ) を無色油状物として得た。
一 NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 4 5 ( 9 Η, s) ， 2. 8 1 (3/ 2H, s ) , 2. 8 7 (3/2U, s ) ， 3. 9 1 (3 H, s ) ， 4. 4 7 (2H, b r s ) , 7. 2 8 ( 2H, d, J = 8. 1 H z) , 8. 0 0 (2H, d， J = 8. 1 • H z ) .
参考例 1 20
t e r t—プチル （ 4—ヒ ドロキシメチルベンジル） メチルカノレバメ一ト
Figure imgf000090_0001
参考例 1 1 9で得た化合物を利用し、 参考例 9 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
^-N R (4 0 OMH z , CD C 1 3) δ ： 1. 4 8 ( 9 Η, s ) , 2. 8 3 ( 3 Η, s) , 4. 4 2 (2Η, s ) ， 4. 6 9 (2Η, s ) , 7. 24 (2Η, d, J = 7. 8 Η ζ) , 7. 3 4 ( 2Η, d, J = 7. 8H z) .
参考例 1 2 1
t e r t—プチノレ （4ーホノレミノレベンジル） メチノレ力ルバメート
Figure imgf000090_0002
参考例 1 2 0で得た化合物を利用し、 参考例 64と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
一 NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 4 5 ( 9/2Η, s ) , 1. 5 0 (9/2Η, s ) , 2. 8 4 (3/2H, s ) ， 2. 8 9 (3/2H, s ) , 4. 5 0 (2H, b r s ) , 7. 3 8 (2H, d , J = 8. 1 H z ) ， 7. 8 5 (2H， d ,
J = 8. 1 H z) ， 1 0. 0 1 ( 1 H, s ) .
参考例 1 2 2
t e r t一プチル メチル {4一 [4- (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾ ノメチル] ベンジノレ } カノレバメート
Figure imgf000091_0001
参考例 1 21で得た化合物を利用し、 実施例 31と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
XH-NMR (40 OMH z, DMSO— d6) δ ： 1. 42 ( 9 H, s ) , 2. 77 (3H, s) ， 4. 38 (2H, s) ， 7. 14 (2H, d, J =8. 8H z) , 7. 23 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 43 (1 H, s) , 7. 57 (2H, d, J =8. 8H z) , 7. 65 (2H, d, J = 8. 1 H z ) , 7. 8 9 (1 H, s ) , 8 31 (1 H, s) , 10. 57 (1H, s) .
参考例 123
4一フルオロー N—メ トキシー N—メチル一 3—二トロべンズアミ ド
Figure imgf000091_0002
4一フルオロー 3 _ニトロ安息香酸を原料として用い、 参考例 92と同様の操作を行 い、 標記化合物を無色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 40 ( 3 H, s ) , 3. 58 ( 3 H, s ) , 7. 35 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 8. 04-8. 08 (1 H, m) , 8. 51 (1 H, d d, J = l. 9Hz, 8. 1Hz) .
参考例 1 24
3—アミノー 4—フルオロー N—メ トキシ一N—メチルベンズアミ ド
Figure imgf000091_0003
参考例 1 23で得た化合物を利用し、 参考例 11と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
X NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 3. 35 (3Η, s) , 3. 57 ( 3 Η, s) , 3. 82 (2Η， s ) , 7. 03- 7. 22 (3Η, m) .
参考例 125
4一フルォロ一 3—ョード一Ν—メ トキシ一 Ν—メチノレベンズアミ ド
Figure imgf000091_0004
3—アミノー 4一フルォロ一 N—メ トキシー N—メチノレベンズアミ ド （1. 80 g) の水溶液 (20ml) に 0°Cにて濃塩酸 (4ml) を加え、 10分撹拌した。 同温にて 亜硝酸ナトリウム （940mg) の水溶液 （4ml ) を滴下し、 10分間撹拌した。 ョ ゥ化カリウム （2. 26 g) の水溶液 (3ml) を加え、 室温にて 30分間、 75。 こ て 1時間撹拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 亜硫酸水素ナトリゥムを加えてクロロホル ムにて抽出後、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去して標記化合物 (74 Omg) を無色油状物として得た。
一 NMR (40 OMHz, CDC ") δ ： 3. 36 (3Η, s) , 3. 55 (3 H, s) ， 7. 08 (1 H, d, J = 7. 5 Hz) , 7. 69— 7. 73 ( 1 H, m) , 8. 1 5 (1 H, d d, J = 1. 9 Hz, 5. 9Hz) .
参考例 126
4 -フルォロー 3—ョードベンズアルデヒ ド
-CHO 参考例 125で得た化合物を利用し、 参考例 95と同様の操作を行い、 標記化合物を 得た。
^- MR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 7. 21 (1 Η, t , J = 7. 8Hz) , 7. 85-7. 89 (1Η, m) , 8. 29 (1H, d d, J = 2. OHz, 6. 1 H z) , 9. 90 (1 H, s) .
参考例 1 27
t e r t—プチル 4 - (4一ホルミル一 2_ョードフエニル） ピぺラジン一 1一カル ボキシレート
Figure imgf000092_0001
4—フルオロー 3—ョードベンズアルデヒ ド （486mg) DMF溶液 (10m l) に 1 一 Boc—ピぺラジン （362mg) 、 炭酸カリウム （537mg) を加えて 90°Cにて 3 晚撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へ キサン：酢酸ェチル = 10 ： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （164 mg) を無色油状物として得た。
^-NMR (40 OMHz, CDC 13) δ ： 1. 49 (9H， s) , 3. 06 (4Η' t , J = 4. 9 H 2 ) ， 3. 66 (4H, t , J =4. 9H z) , 7. 06 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 83 (1 H, d d, J = 2. OHz, 8. 3Hz) , 8. 34 (1H, d, J =2. OHz) ， 9. 84 (1H, s) .
参考例 1 28
t e r t—プチル 4一 { 2—ョードー 4— [4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエ二 ルヒ ドラゾノメチル] フエ二ル} ピぺラジン一 1 _カルボキシレート
Figure imgf000093_0001
参考例 1 27で得た化合物を利用し、 実施例 31と同様の操作を行い、 標記化合物を 燈色ァモルファスとして得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO_d6) δ ： 1. 43 ( 9 Η, s ) ， 2. 90 (4H, b r s) , 3. 50 (4H， b r s) , 7. 13 (4H, d， J = 8. 5
Hz) , 7. 42 (1 H, s) , 7. 57 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 64 (1 H, d， J =8. 8Hz) , 7. 80 (1H, s) , 8. 1 5 (1H, s) , 8.
31 (1H, s) , 10. 58 (1 H, s) .
参考例 129
3—ョードー N—メ トキシー N—メチル一4ーメチルァミノメチルベンズアミ ド
Figure imgf000093_0002
4—メチルー 3—ョ一ド一 N—メ トキシー N—メチルベンズアミ ド （3. 38 g) の四 塩化炭素溶液 (70m l) に N—プロモこはく酸イミド （2. 1 7 g) 、 触媒量の A I BNを加え、 2時間加熱還流した。 さらに N—プロモこはく酸イミド （2. O g) 、 A I BNを加え、 1時間加熱還流した。 析出物をセライトろ過し、 母液を減圧濃縮して得 られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェ チル =10 ： 1溶出部より原料と目的物の混合物 （2. 45 g) 、 2 ： 1溶出部より標 記化合物 （ 867 m g ) を黄褐色固体として得た。 このものは分離精製することなく次 の反応に用いた。
上記混合物 (2. 45 g) の THF溶液 (40m l) にメチルァミン （38m l , 2. 0 M THF溶液） を加えて室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン：メタノール = 10 ： 1溶出部 より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 45 g) を無色油状物として得た。
— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 47 ( 3 Η, s ) , 3. 35 ( 3 Η, s ) , 3. 55 (3Η， s ) , 3. 79 (2Η, s ) ， 7. 40 ( 1 Η, d, J = 8. 1 H z) , 7. 6 6 (1 H, d d, J = 1. 5 Hz, 8. 1 H z ) 5 (1 H, d J = 1. 5 H z) .
参考例 1 30
t e r t—プチノレ [2—ョード一4一 （メ ンジル] メ チノレカノレバメート
Figure imgf000094_0001
3—ョードー N—メ トキシ一 N—メチル _ 4ーメチルァミノメチルベンズアミ ド （1. 45 g) のジクロロメタン溶液 (30m l ) にトリエチルァミン （1. 8m l ) 、 (B o c) 20 (1. 8 9 g) を加えて室温にて 1晚撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロ メタン層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を 留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n_へキサ ン：酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 1 0 g) を無色油状物として得た。
XH-NMR (40 OMH z, CDC 1 3) δ ： 1. 4 1 (9/2Η, s) , 1. 5 1 (9/2Η, s ) , 2. 8 7 (3/2H, s) , 2. 9 2 (3/2H, s) , 3. 3 6 (3H, s) , 3. 7 1 (3H, s) ， 4. 42 (2/2H, s) ' 4. 48 (2/2
H, s ) ， 7. 1 3 (1H, d, J = 8. 1H z) , 7. 6 7 (1H, d, J = 8. 1
H z) , 8. 1 6 (1 H, s) .
参考例 1 3 1
t e r t—プチル （4 _ホルミル一 2—ョードベンジル） メチルカルバメート
Figure imgf000094_0002
参考例 1 3 0で得た化合物を利用し、 参考例 9 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 得た。
一 NMR (400MH z, CDC 1 3) δ . 40 (9/2H, s) , 1. 5 2
(9/2Η, s) ， 2. 9 1 (3/2H, s) 2. 9 5 (3/2H, s) ， 4. 44
(2/2H, s) , 4. 50 (2/2H, s) 7. 26 (1 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 8 5 (1H, d, J = 7. 6H z) 8. 3 3 (1H, s) ， 9. 93 (1
H, s) .
参考例 1 3 2 ェチル 2— （ t e r t—プチルジフエニルシリルォキシメチル） チアゾ—ルー 4一カル ボキシレート
Figure imgf000095_0001
2— （ t e r t _プチルジフエ-^^シリルォキシ） チオアセトアミド （1 5. 0 g) のァセト-トリル溶液 (200m l ) にプロモピルビン酸ェチル （8. 90 g) を加え、 1晚加熱還流した。 反応液を冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ァセトニ トリルを留去したのち、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和塩化ナトリウム水溶 液にて洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残留物そのまま次 の反応に用いた。
上記残渣物を DMF (300ml) に溶解し、 0°Cにて t e r t一ブチルクロロジフエ二 ルシラン （14. 2 ml) 、 イミダゾール （3. 72 g) を加え、 室温にて 4時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒 を留去して得られた残渣物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて分離精製し、 n —へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 (1 4. 0) を無色油状物として得た。
ー NMR (400MHz， CDC 13) δ ： 1. 1 3 (9Η, s) , 1. 26 ( 3 H, t, J = 7. 1Hz) , 4. 40 (2H, q, J = 7. 1 H z) ， 5. 01 (2H, s ) , 7. 37-7. 47 (6H, m) ， 7. 67 (4H, d d, J = 1. 4 Hz, 7. 9Hz) , 8. 16 (1 H, s) .
参考例 1 33
[2— ( t e r t—プチルジフエ-ルシリルォキシメチル） チアゾール _4一ィル] メタ ノール
TBDPSO' 参考例 1 32で得た化合物を利用し、 参考例 95と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 24 (9Η, s ) ， 4. 71 ( 2 H, d, J = 6. 1Hz) , 4. 96 (2H, s) , 7. 1 5 ( 1 H, s ) , 7. 37-7. 45 (6H， m) ， 7. 68-7. 70 (4H, m) .
参考例 1 34
2— ( t e r t—プチルジフエエルシリルォキシメチル） 一 4—トリチルォキシメチル チアゾール TBDPSO'
[ 2一 (t e r t—プチルジフエニルシリルォキシメチル） チアゾール—4一ィル] メ タノール （1. 41 g) のジクロロメタン溶液 （3 Om l ) にトリフエ-ルメチルクロ リ ド （2. 05 g) 、 トリェチルァミン （1. 0 Om 1 ) を加えて 1晚撹拌した。 反応 液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 ジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに て分離精製し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 100 : 3溶出部より得た分面を減圧濃縮 し、 標記化合物 （2. 07 g) を無色油状物として得た。
— NMR (400MHz, CDC 13) δ : 1. 1 2 (9 H, s) , 4. 94 (2H, s) , 5. 27 (2H, s) ， 7. 20— 7. 42 (16H, m) , 7 49 (6H, d, J = 7. 1 H z) , 7. 68 (4H, d, J = 7. 1Hz) .
参考例 1 35
(4—卜リチルォキシメチルチアゾ一ルー 2—ィル) メタノール
、OTr 参考例 1 34で得た化合物を利用し、 実施例 65と同様の操作を行い 、 標記化合物を 無色油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ 4. 30 (2H, s ) 4. 87 (2H, s ) , 7. 24- 7. 32 (9H, m) , 7 35 (1 H, s) , 7 50 (6 H, d, J = 6. 9Hz) .
参考例 1 36
4一トリチルォキシメチルチアゾールー 2—カルボキシアルデヒド
OHC N
ヽ i 0Tr
参考例 1 35で得た化合物を利用し、 参考例 64と同様の操作を行い 標記化合物を 無色油状物として得た。
一 NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 4. 45 (2Η, s) ， 7. 26-7. 39 (9H, m) , 7. 50 (6Η, d, J = 8. 3Hz) , 7. 80 ( 1 H, s) ， 9. 93 (1H, s) .
参考例 1 37
4—トリチルォキシメチルチアゾ—ルー 2—カルボキシアルデヒド 4— (ォキサゾー ルー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾン f ^-^ =\ 0、
TrO N Ν-[^Η^>-^ 1 参考例 1 36で得た化合物を利用し、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 標記化合物を 異性体の混合物として得た。
異性体 A : XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 4. 32 (2Η, s) , 7. 1 6 (2Η, d, J = 8. 5Hz) , 7. 20- 7. 39 (1 OH, m) , 7. 50 (6
H， d, J = 7. 4H z) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 86 ( 2 H, s) , 8. 1 8 (1 H, s) .
異性体 B ： XH-NMR (40 OMH z, CDC ") 8 ： 4. 42 (2H, s) , 7.
20-7. 43 (14H, m) , 7. 55 ( 6 H, d, J = 7. 4Hz) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 7. 1Hz) , 7. 85 (2H, s ) ， 7. 9 1 ( 1 H， s ) , 1 2.
87 (1H, s) .
参考例 1 38
2— （ t e r t—プチルジフエニルシリルォキシメチル） チアゾールー 4一カルボキシァ ルデヒ ド
TBDPSO'^ -CHO
S』
参考例 133で得た化合物を利用し、 参考例 64と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ： 1. 14 ( 9 Η, s) , 5. 06 (2Η, s ) , 7. 36-7. 47 (6H, m) , 7. 62-7. 72 (4H, m) ， 8. 1 5 ( 1 H, s ) , 9. 94 (1 H, s) .
参考例 1 39
2—ヒ ドロキシメチルチアゾール一4_カルボキシアルデヒ ド
Figure imgf000097_0001
参考例 1 38で得た化合物を利用し、 実施例 65と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として 4等た。
— NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 5. 30 (2Η, s) , 8. 1 8 ( 1 H, s) ， 10. 00 (1H, s) .
参考例 140
2—ジメチルァミノ一 N—メ トキシ一 N—メチルー 4—ピリジンカルボキサミ ド
Figure imgf000098_0001
参考例 101で得た化合物およびジメチルァミンを用い、 参考例 102と同様の操作 を行い、 標記化合物を無色油状物として得た。
^- MR (40 OMH z, CDC 13) δ ： 3. 11 (6 H, s) , 3. 34 (3 H， s) , 3. 69 (3 H, s) , 6. 70 (2H, s ) , 8. 19 ( 1 H, s) .
参考例 141
2—ジメチルァミノー 4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド
Figure imgf000098_0002
参考例 140で得た化合物を利用し、 参考例 95と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ 15 (6 H, s) , 6. 89 ( 1 H, s) , 6. 92 (1Η, d, J =4. 6Hz) 8 36 (1H， d， J =4. 6H z) ， 9. 96 (1 H, s) .
参考例 142
6一フルォロ一 3—ピリジンカルボキシリックァシッド
Figure imgf000098_0003
2—フルオロー 5—メチルピリジン （5. 0 g) の水溶液 (200ml) に過マンガ ン酸カリウム （17. 8 g) を加えて室温にて 4時間加熱還流した。 反応液を室温まで 冷却し、 原料を減圧留去した。 不溶物をろ去後、 濃塩酸を加えて酸性とし、 クロ口ホル ム一メタノール （10 ： 1) 混合液にて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去 し、 標記化合物 （1. 54 g) を白色固体として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 06 (1 Η, dd， J = 2. 9 Hz, 8. 5Hz) , 8. 48 (1 H, d d d, J = 1. 9 Hz, 2. 9 Hz, 8. 5H z) , 8. 99 (1 H, d, J = 1. 9Hz) .
参考例 143
6—フルオロー N—メ トキシ一 N—メチルニコチンアミ ド
-0
Me Me 参考例 1 42で得た化合物を利用し、 参考例 9 2と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色固体として得た。
一 NMR (400MH z, CDC 1 3) δ ： 3. 40 ( 3 Η, s ) , 3. 5 7 ( 3 Η, s) ， 6. 98 (1 H, d d, J = 2. 2 Hz, 8. 7H z) , 8. 1 9 (1 H, d d d,
J = 2. 2 Hz, 2. 9 Hz, 8. 7H z) , 8. 66 (1 H, d， J = 2. 2H z) .
参考例 144
6ーフノレオ口一 3—ピリジン力ノレボキシアルデヒド
参考例 143で得た化合物を利用し、 参考例 9 5と同様の操作を行い、へ標記化合物を 無色油状物として得た。
XH-NMR (400MH z, CDC 1 3) δ ： 7. 1 1 (1Η, d d, [ = 2. 4Hz, 8. 3H z) , 8. 3 2 (1 H, d t , 1 = 2. 4 Hz, 7. 6H z) 8. 76 (1 H, s) ， 1 0. 09 ( 1 H, s) .
参考例 145
6—ジメチノレアミノー N—メ トキシー N—メチルニコチンアミ ド
Me N-
N-0
Me Me
参考例 1 4 3で得た化合物およびジメチルァミン塩酸塩を用い、 参考例 1 0 2と同様 の操作を行い、 標記ィ匕合物を無色油状物として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 1 3) δ ： 3. 1 5 (6 Η, s ) , 3. 3 5 (3H, s ) , 3. 6 1 (3H, s ) , 6. 48 (1H, d， J = 9. 1Hz) 7. 93 (1 H, d d, 1 = 2. 4 Hz, 9. 1 H z) , 8. 71 (1 H, d , J = 2 4H z) .
参考例 146 ―
6 -ジメチルァミノー 3—ピリジンカルボキシアルデヒド
Me N- 参考例 1 4 5で得た化合物を利用し、 参考例 9 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
^-NMR (400MHz , CDC 1 3) δ ： 3. 2 1 (6 H, s ) ， 6. 5 5 ( 1 H, d d, J = 0. 5 Hz, 9. 1 Hz) , 7. 9 1 (1 H, d d d, J = 0. 5Hz, 2. 4 Hz, 9. 1H z) , 8. 5 5 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz) ， 9. 76 (1H, s) . 参考例 147 N—メ トキシ一 N—メチル一 6— （4—メチルビペラジン一 1ーィノレ） ニコチンアミ ド
Me-N N- \ _ I N-0
Me Me
参考例 143で得た化合物を利用し、 参考例 102と同様の操作を行い、 標記化合物 を無色油状物として得た。
XH-NMR (40 OMHz ' CDC 13) δ ： 2. 3 5 (3Η, s) ， 2. 51 (4H, t, J =4. 9Hz) , 3. 35 (3H, s) , 3. 60 (3H, s) , 3 67 (4 H, t, J = 4. 9H z) ， 6. 60 ( 1 H, d, J = 9. 1H z) , 7. 94 (1 H, d d， J = 2. 4 Hz, 9. 1Hz) , 8. 69 (1 H, d, J = 2. 4Hz) .
参考例 148
6 - (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） ピリジン一 3—カルボキシアルデヒ ド
Me-N N-^ ヽゝ '
\ _ I \=/ H
参考例 147で得た化合物を利用し、 参考例 95と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
aH-NMR (40 OMHz, CDC 13) δ ： 2. 35 (3Η, s) ， 2. 51 (4H, t， J = 5. 1Hz) , 3. 77 (4H, t, J = 5. 1Hz) , 6. 66 (1 H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 91 (1 H, d d, J = 2. 1 Hz, 9. OHz) , 8. 55 (1H, d, J = 2. 1Hz) , 9. 77 (1H, s) .
参考例 149
1 _トリチル— 1H—ィミダゾール— 2—ィルカルボキシアルデヒド
II CHO N
Tr
2—イミダゾールカルボキシアルデヒド用い、 参考例 1 34と同様の操作を行い、 標 記化合物を白色固体として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 02 ( 1 Η, s) , 7. 10— 7. 1 2 (6Η, m) , 7. 29 (1 H, s) ， 7. 32- 7. 34 (9H, m) , 9. 2 2 (1H, s) .
参考例 1 50
N- { 2 - [2— (4—メ トキシカノレボニノレ） フエニル] ェチル } ジー t e r t一プチノレ ィミノジカルポキシレート
Figure imgf000100_0001
メチル 4一 （1—ヒドロキシェチル） ベンゾエート （1. 00 g) の THF溶液 （2 Om l ) に ジ一 t e r t—プチルイミノジカルボキシレート （1. 3 3 g) 、 トリフ ェニルホスフィン （1. 60 g) を加え、 撹拌した。 混合液にジイソプロピル ァザジ カルボキシレート （1. 20m l ) を滴下し、 室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して 得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 II—へキサン：酢酸ェ チル = 20 : 1溶出部より得た分画より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （ 1. 5 1 g) を無色油状物として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 3 9 ( 1 8 H， s) , 1. 72 (3 Η, d, J = 7. 8H z) , 3. 9 1 ( 3 Η, s) , 5. 5 5 ( 1 Η, q, J = 7. 8 Hz) , 7. 4 1 (2Η, d, J = 8. 5Hz) , 7. 9 9 (2H， d, J = 8. 5H z) .
参考例 1 5 1
N— {2— [2— （4ーヒ ドロキシメチル） フエ二ノレ] ェチノレ } ジ一 t e r t—プチノレイ ミノジカルボキシレート
Figure imgf000101_0001
参考例 1 50で得た化合物を利用し、 参考例 9 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
一 NMR (400MH z, CDC 13) δ ： 1. 38 (1 8Η, s) 1. 69 (3 H， d, J = 7. 3 H z) , 4. 6 5 (2H， d, J = 5. 6H z) 5. 4 9 ( 1 H, q， J = 7. 3H z) ， 7. 30 (2H， d, J = 8. 3H z) , 7 3 1 (2H, d,
J = 8. 3Hz) .
参考例 1 5 2
N- { 2 - [2— (4—ホルミノレ） フエニル] ェチル } ジ一 t e r t—プチルイミノジカ ノレボキシレート
Figure imgf000101_0002
参考例 1 5 1で得た化合物を利用し、 参考例 64と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色油状物として得た。
一 NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 40 ( 1 8 H, s) ， 1. 74 (3 H, d, J = 7. 1 H z) , 5. 5 6 ( 1 H, q, J = 7. 1 H z) , 7. 5 1 (2H, d, J =8. 1H z) , 7. 85 (2H, d， J = 8. 1 H z) , 1 0. 00 (1H, s) .
参考例 1 5 3
N- [1 - (4— {N— [4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエエル] ヒドラゾノメチ ル} フエニル） - 1ーェチル] ジ一 t e r t—プチルイミノジカルボキシレート
Boc
Boc-N. =\ ― 参考例 1 5 2で得た化合物を利用し、 実施例 3 1と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固形物として得た。
XH-NMR (400MH z, CDC 13) δ ： 1. 38 ( 1 8 H, s ) , 1. 71 (3 H, d, J = 6. 8 H z ) , 5. 5 3 (1 H, q , J = 6. 8H z) ， 7. 1 5 (2H, d, J = 7. 1 H z) , 7. 2 1 (1 H, d, J = 1. OH z) ， 7. 3 6 (2H, d, J = 7. 6H z) , 7. 58 (2H， d d , J = 1. 0 Hz, 7. 6Hz) , 7. 60 (2H， d, J = 7. 1 H z) , 7. 6 7 ( 1 H, s ) , 8. 8 5 ( 1 H, d, J = 1. 0 H z) .
参考例 1 54
5一ホルミル一 2—ヒ ドロキシー 3—ョード安息香酸
Figure imgf000102_0001
メチル 5—ホルミル一 2—ヒ ドロキシ一 3 _ョードベンゾエート （340mg) の メタノール ZTHF混合溶液 （5m l , 1 : 1) に 0 °Cにて 1規定水酸化ナトリウム （4 m 1 ) を加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去して得られる残渣物に 1規定塩酸を加えて酸性とし、 ジクロロメタンにて抽出した。 有機層を硫酸ナトリウム にて乾燥後、 溶媒を留去して標記化合物 （324mg) を黄褐色粉状物として得た。
^-NMR (400MH z, DMSO- d 6) δ ： 8. 3 2 ( 1 H, s ) , 8. 40
(1 H, s) , 9. 79 (1 H, s) .
参考例 1 5 5
ェチル 1一べンジルー 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一4—カルボキシレー 卜
Figure imgf000102_0002
イソニコチン酸ェチルエステル （2. 0 g) のエタノール溶液 （5m l) に臭化ベン ジル （2. Om 1 ) を加え、 80°Cにて 1時間加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 n一へキサンを加えて室温にて i時間撹拌した。 生じた結晶をろ取後、 エタノール （8
Oml ) に溶解した。 0°Cにて水素化ホウ素ナトリウム （543mg) を少量ずつ加え、 同温にて 30分間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンにて抽出し、 飽和食塩 水にて洗浄した。 抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 3 溶出部より得た分画より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （2. 3 1 g) を褐色油状 物として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 28 (3Η, t, J = 7. 3 H z) , 2. 39- 2. 44 (2H, m) , 2. 61 (2H, t , J = 5. 8 H z ) ， 3. 13 (2H, q, J = 2. 9Hz) , 3. 61 (2H, s) , 4. 19 (2H, q， J =7. 3Hz) , 6. 86 - 6. 88 ( 1 H, m) , 7. 25- 7. 35 (5H, m) . 参考例 1 56
1—ベンジルー 1, 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4一カルボキシアルデヒ ド
Figure imgf000103_0001
ェチル 1一べンジル一 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一カルボキシレ ート （2. 0 g) の THF溶液 (40ml ) に一 78 °Cにてジイソプチル水素化アルミ二 ゥム （25. 7m l , 0. 93 Mへキサン溶液） を滴下し、 同温にて 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （7. 7m l ) 、 ジェチルエーテルを滴下し、 室 温にて 30分間撹拌した。 反応液に硫酸マグネシウムを加え、 更に 30分間撹拌した。 生じた沈殿物をセライトろ過にてろ去後、 母液を濃縮して得られる残渣物を分離精製す ることなく、 次の反応に用いた。
上記残渣物をクロ口ホルム （40ml) に溶解し、 二酸化マンガン （2. 0 g) を加 えて 3時間加熱還流した。 沈殿物をろ去後、 母液を濃縮して得られる残渣物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 3溶出部より 得た分画より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （635mg) を褐色油状物として得 た。
ー NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 33— 2. 36 (2Η, m) , 2. 60 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 3. 22— 3. 26 (2H， m) , 3. 63 (2 H, s) , 6. 69-6. 70 ( 1 H, m) , 7. 23— 7. 38 (5H, m) , 9. 45 (1 H, s) .
参考例 157
ェチル 6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2—カルボキシレート
Figure imgf000104_0001
2—アミノー 5—ョードピリジン （2. 38 g) のァセト-トリル溶液 （60m l ) にプロモピルビン酸ェチルエステル （1. 4ml ) を加え、 1晚加熱還流した。 反応液 を冷却後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 ァセト-トリルを留去したのち、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液にて洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にて分離精製し、 n キサン：酢酸ェチル = 1 0 : 3溶出部より得た分画を減圧 濃縮し、 標記化合物 (1. 74 g) を白色固形物として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 44 (3Η, t, J = 7. 1 H z ) ， 4. 46 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 41 ( 1 H, d d, J = 1. 5 Hz, 9. 5H z) , 7. 48 (1 H, d, J = 9. 5Hz) , 8. 1 7 (1 H, s ) , 8. 39 (1 H, s) .
参考例 1 58
6—ョードイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 2—カルボキシアルデヒ ド
Figure imgf000104_0002
参考例 1 57で得た化合物を利用し、 参考例 9 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 得た。
ー NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 7. 5 2 ( 1 Η, d, J = 9. 5Hz) , 7. 56 (1 H, d, J = 9. 5Hz) , 8. 54 ( 1 H, s ) ， 9. 03 (1 H, d, J = 1. 0Hz) , 10. 04 (1 H, d, J = 1. 0Hz) .
参考例 1 59
4- (4ージメチルアミノビペリジン一 1—ィル） 一 3—ョードベンズアルデヒド
Figure imgf000104_0003
参考例 1 26で得た化合物および 4—ジメチルアミノビペリジンを用い、 参考例 1 2 7と同様の操作を行い、 標記化合物を無色油状物として得た。 ^-NMR (40 OMH z, CDC ") δ ： 1. 75— 1. 84 ( 2 H, m) , 1. 95- 2. 02 (2H, m) , 2. 36 (6H, s) , 2. 73 (2H, t, J = 1 1. 8Hz) , 3. 47- 3. 52 ( 3 H, m) , 7. 06 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 80 (1H, d d, J = l. 7 Hz, 8. 3Hz) , 8. 32 (1H， d, J = 1. 7H z) , 9. 82 (1 H, s) .
参考例 160
ェチル プロモピリジン一 4ーィル酢酸
/=\ Br
N\、 7 COOEt
ェチル 4—ピリジル酢酸 （5. 0 g) を約 30%HB r酢酸溶液 (40m l ) に溶 解し、 室温にて臭素 （1. 72m l ) を滴下し 30分攪拌した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチ ル (500m l ) で希釈し飽和重曹水 （200m l) で洗浄して、 無水硫酸ナトリウム, で乾燥した。 1N塩酸—エタノール溶液 （30m l ) を加えて減圧濃縮した残渣に酢酸 ェチルを加えて得られた結晶をジェチルエーテルで洗浄して、 標記化合物 （7. 68 g) を淡黄色固体として得た。
^- MR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 18 (3Η, t， J = 7. 1 H z) , 4. 21 (2H, q, J = 7. OH z) ， 6. 27 (1 H, s) , 7. 98 (2 H, d， J = 6. 6Hz) , 8. 89 ( 2 H, d, J = 6. 4H z) ·
参考例 161
ェチル ォキソピリジン一 4ーィノレ酢酸
^-^ COOEt
ェチル ブロモピリジン— 4ーィル酢酸 （7. 66 g) をァセトニトリル (250m 1 ) に溶解し、 室温にてアジ化ナトリウム （3. 91 g) の水溶液 （60m l ) を滴下 した。 1 2時間攪拌後ァセトニトリルを留去した後、 硫酸銅 （Π) 五水和物 （500m g) を加え室温にて 1時間攪拌した。 反応系に酢酸ェチル （300m l ) を加えた後、 有機層を水 （1 50m l ) で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 1 N塩酸一 エタノール （60m l ) を加えて減圧濃縮し、 生じた固形物をジェチルエーテルで洗浄 して、 標記化合物 （1. 97 g) を淡紅色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC ") 5 ： 1. 1 1 ( 3 Η, t, 1=7. 1Hz) , 4. 07 (2H, q, J = 7. 1 H z) , 8. 04 (2H, d, J = 5. 6H z) ， 8. 88 (2H， d, J = 5. 4Hz) .
参考例 162 4一 （ォキサゾール _ 5—ィノレ） ベンゼンジァゾニゥム テトラフルォロボレート
BF4- ·°ι
4— (ォキサゾール— 5—ィル） フヱニルァミン （1. O g) を水 （6 m l ) 、 濃塩 酸 （2m l ) に溶解し、 0°Cにて亜硝酸ナトリウム （4 74m g) の水溶液 （1 m l ) を 3 0分かけて滴下した。 同温で 1時間攪拌した後、 ホウフッ化ナトリウム （2. 7 4 g) を加えさらに 1時間攪拌した。 生じた不溶物をろ取し、 水、 エタノール、 ジェチル エーテルで洗浄して、 標記化合物 （4 7. 6mg) を淡黄色固体として得た。
^-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6) 8 ： 8. 2 5 ( 1 H, s ) , 8 2 8
(2H， d, J = 9. 3 H z) , 8. 7 2 (2H, d, J = 9. 2H z ) , 8. 7 7
( 1 H, s ) .
参考例 1 6 3
ェチル ベンズイミデート 塩酸塩
/=\ NH HCI ベンゾニトリル （2 0. O g) を約 8 N塩酸 エタノール （5 0 m l ) に溶解し、 0°Cにて 3時間攪拌した。 冷蔵庫 （5°C) にて 2日間静置してジェチルエーテル （3 0 m l ) を加え、 析出した結晶をろ取しジェチルエーテルで洗浄して、 標記化合物 （3 1 0 g ) を無色プリズム状結晶として得た。
^-NMR (40 0MH z , DMSO— d 6) 5 ： 1. 4 6 (3H, t , J = 7. 1 H z ) , 4. 6 6 (2H, q, J = 7. 1 H z) , 7. 6 2 (2H, t , J = 7. 6 H z ) , 7. 7 9 (1 H, t , J = 7. 5 H z) 8. 5 (2H, d， J = 8. 6 H z ) , 1 2. 0 2 (2H, b r s ) .
参考例 1 6 4
2—フルオロー N- メトキシー N—メチノレ一 4 ニトロべンズアミ ド
FF
' .o
N-Q
Me Me
2—フルオロー 4 _ニトロ安息香酸を用い. 参考例 9 2と同様の操作を行い、 標記化 合物を無色固体として得た。
^- MR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ 3. 4 0 ( 3 H, s ) , 3. 5 4 ( 3 H, s ) , 7. 6 3 (1 H, d, J = 6. 9 H z) 8. 0 0 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) ， 8. 1 0 (1 H, d， J = 7. 8 H z) 参考例 1 6 5
Figure imgf000107_0001
2—フルオロー N—メ トキシ一N—メチノレー 4一二トロべンズアミ ド （3. 6 6 g) の THF溶液 （6 0m l ) に— 78 °Cにてジイソプチル水素化アルミニウム （4 3. 0 m l , 0. 9 3 Mへキサン溶液） を滴下し、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液 （2 2m l ) を滴下後、 室温にて 30 分撹拌し、 硫酸マグネシ ゥム、 ジェチルエーテルを加えて更に 30分撹拌した。 セライトろ過後、 溶媒を留去し て得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸 ェチル = 20 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 得られた残渣物をそのまま次の反 応に用いた。 ，
上記残渣物 (2. 73 g) と p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド (3. 47 g) のメタノール溶液 (60m l ) に炭酸カリウム （2. 45 g) を加え、 3時間加熱 還流した。 反応液を冷却後、 溶媒を留去して得られる残渣 を n—へキサン：酢酸ェチ ル = 2 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 89 g) を無色油状物 として得た。
^-NMR (400MH z, CDC 1 3) δ： 7. 73 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z) , 7. 9 7 (1 H, t , J = 7. 1 H z) ， 8. 07 (1 H, d d, J = 2. 2H z , 1 0. 1 H z) , 8. 08 ( 1 H, s ) , 8. 1 6 ( 1 H, d d d, J = 0. 5H z , 2. 2Hz, 1 0. 1H z) .
参考例 1 66
3—フルオロー 4 _ (ォキサゾールー 5—ィル） ァ-リン °1 参考例 1 6 5で得た化合物を利用し、 参考例 8 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色油状物として得た。
XH-NMR (400MH z, CDC 13) δ ： 3. 9 3 (2Η, b r s ) , 6. 45 (1 H, d d, J = 2. 2H z, 1 2. 5H z) , 6. 5 1 ( 1 H, d d, 1 = 2. 2 Hz, 8. 3H z) , 7. 28 (1 H, d, J = 3. 7H z) ， 7. 5 1 ( 1 H, t, J = 8. 3H z) , 7. 8 5 (1H, s) .
参考例 1 67
Figure imgf000108_0001
参考例 166で得た化合物を利用し、 参考例 86と同様の操作を行い、 標記化合物を 赤色固体として得た。
— NMR (40 OMH z , DMSO— d6) δ ： 4. 18 ( 2 H, s) , 6. 64 (1H, d d, J = 2. OHz, 8. 8H z) , 6. 67 ( 1 H, d, J = 14. 6H z) ， 7. 1 9 (1 H, d， J = 3. 4H z) , 7. 42 ( 1 H， b r s) , 7. 4 5 (1 H, d, J = 8. 8H z) , 8. 34 ( 1 H, s ) .
参考例 168
t e r t—ブチノレ 1一 {2- [3—ョードー 4— (ォキサゾール _ 5—ィノレ） フエ二 ルヒドラゾノメチル] チアゾール—4—ィル } ェチルカルバメート
Figure imgf000108_0002
3—ョード _4_ (ォキサゾール一 5—ィル） フエ二ノレヒ ドラジン （200mg) の エタノール溶液 (5m l ) に t e r t—プチル 1一 （ 2 _ホルミルチアゾール _ 4一 ィル） ェチル] カルパメート （170mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去し て得られる残渣物にジェチルエーテルを加え、 生じた粉状物をろ取、 ジェチルエーテノレ にて洗浄、 乾燥して標記化合物 （278mg) を異性体の混合物として得た。
JH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 38 (9Η, s ) , 1. 48 ( 3 Η, d, J = 7. 1 Η ζ) , 4. 70-4. 78 (0. 5 Η, m) , 4. 87— 4. 99 (0. 5Η, m) , 7. 1 5 (0. 5Η， d， J = 8. 5Hz) , 7. 27 (0. 5 Η, s ) ， 7. 32 (0. 5Η, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 38- 7. 63 (4Η, m) , 7. 67 (0. 5Η, d, J = 2. 2Hz) , 7. 95 (0. 5H, s) , 8 05 (0. 5 Η, s ) , 8. 45 (0. 5 Η, s ) ， 8 47 (0. 5 H, s) , 16 (0. 5 Η, s ) ， 13. 08 (0. 5Η, s ) .
参考例 169
t e r t—ブチル 4 - {4- [3—ョードー 4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエ二 ルヒドラゾノメチル] フエエル } ピぺラジン一 1一カルパキシレート
Boc-N W」( ,0、 参考例 78および参考例 86で得た化合物を利用し、 参考例 168と同様の操作を行 い、 標記化合物を黄色固形物として得た。
iH— NMR (40 OMHz, CDC 13) δ ： 1. 43 (9H， s) , 3. 1 9 (4H, t， J =4. 9Hz) , 3. 47 (4H, t， J =4. 9Hz) ， 6. 98 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 1 1 (1 H, d, J = 8. 5H z) , 7. 40 (1 H, d, J =8. 5 H z ) , 7. 50 ( 1 H, s ) ， 7. 54 (2H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 64 (1 H, s ) ， 7. 83 (1 H, s ) , 8. 42 (1 H, s ) , 10: 44 (1 H, s) .
参考例 1 70
6一プロモー 2
Figure imgf000109_0001
2—ァミノ _ 5—プロモピリジンを用い、 参考例 46と同様の操作を行い、 標記化合 物を結晶性固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO—d6) δ 7. 43 ( 1 Η, d d, J = 6. 8 Hz, 2. OHz) , 7. 62 ( 1 H, d, J = 9. 8Hz) , 8. 22 (2H, d, J = 9. OHz) , 8. 31 (2H, d, J = 9. OHz) , 8. 59 ( 1 H， s ) ， 8. 93 (1 H, d, J = 1. 7Hz) .
参考例 1 71
4— (6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 2—ィル） フエニルァミン
Figure imgf000109_0002
6—プロモー 2— （4一-トロフエニル） イミダゾ [1, 2— a] ピリジン （5. 2 2 g) の THF (300m l ) 溶液に塩ィ匕スズニ水和物 （1 8. 5 g) を加え攪拌下、 1時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下濃縮し、 残渣にアンモニア水 （28%) およびク ロロホノレム：メタノール = 10： 1を加えた後混合物をセライト濾過した。 有機層を硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下、 留去することにより析出した結晶を乾燥し、 標 記化合物 （2. 81 g) を結晶性固体として得た。
iH— NMR (400MHz, DMSO— d6) 8 ： 5. 28 ( 2 H, s ) , 6. 61 (2H, d， J = 8. 3H z) ， 7. 27 (1 H, d d， J = 9. 5Hz, 1. 2H z) ， 7. 48 (1 H, d， J = 9. 5 H z) , 7. 62 (2H, d, J = 8. 3H z) , 8. 1 1 (1 H, s) , 8. 80 ( 1 H, s) .
参考例 1 72 6—クロロー 2— (4—二トロフエニル） イミダゾ [1 , 2— a] ピリジン
Figure imgf000110_0001
2—ァミノ一 5—クロ口ピリジン用い、 参考例 4 6と同様の操作を行い、 標記化合物 を黄色固体として得た。
^-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 3 5 ( 1 H, d d, J = 9. 6 Hz, 2. 1 H z ) , 7. 6 7 (1 H, d, J = 9. 8 H z) , 8. 2 2 (2H, d, J = 8. 3 H z ) , 8. 3 0 (2 H, d, J = 8. 5H z) , 8. 5 9 ( 1 H, s ) ， 8. 8 6 (1 H, d, J = 2. 0 H z) .
参考例 1 7 3
4一 （6 _クロロイミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジンー2 fル） フエ-ルァミン
Figure imgf000110_0002
参考例 1 7 2で得た化合物を利用し、 参考例 1 7 1と同様の操作を行い、 標記化合物 を黄褐色固体として得た。
— NMR (40 0MH z , DMSO— d 6) δ ： 5. 2 6 ( 2 Η, b r s ) , 6. 6 0 ( 2H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 20 (1 H, d d, J = 9. 5 Hz, 2. 2 H z) , 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 9. 5 H z ) , 7. 5 8 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 8. 0 8 (1 H, s ) , 8. 7 2 ( 1 H, d, J = l . 2H z ) .
参考例 1 74
4一 （6—クロロイミダゾ [ 1， 2— a] ピリジン一 2—ィル） フエニルヒ ドラジン
Figure imgf000110_0003
参考例 1 7 3で得た化合物を利用し、 参考例 8 6と同様の操作を行い、 標記化合物を 灰色固体として得た。
!H- MR (40 OMH z , DMSO- d 6) δ : 4. 2 1 ( 2 H, b r s ) , 6. 8 2 (2H, d, J = 8. 6 H z) , 6. 9 1 ( 1 H, b r s ) , 7. 2 0 ( 1 H, d d, J = 9. 4 Hz, 2. 1 H z) , 7. 5 3 (1 H, d, J 9. 5 H ζ) , 7. 6 9 (2H, d, J = 8. 3 H z) ， 8. 1 2 ( 1 H, s ) , 8 7 2 ( 1 H, d, J = 2. OH z) .
参考例 1 7 5
6—フルオロー 2— (4—二トロフエニル） イミダゾ [ 1 , 2. ] ピリジン
Figure imgf000111_0001
2—アミノー 5—フルォロピリジンを用い、 参考例 46と同様の操作を行い、 標記化 合物を黄色固体として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO_d6) δ ： 7. 39 ( 1 Η, d d, J = 10. OH z , 5. 6 H z ) , 7. 70 ( 1 H, d d, J = 1 0. OH z , 5. 4Hz) , 8 22 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 29 (2H, d， J = 9. OH z) ， 8. 6 2 (1 H, s ) , 8. 81 (1 H, d， J = 2. 7H z) .
参考例 176
4- (6—フルォロイミダゾ [1， 2 _a] ピリジン一 2—ィル） フエニルァミン
Figure imgf000111_0002
参考例 175で得た化合物を利用し、 参考例 1 71と同様の操作を行い、 標記化合物 を黄色固体として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 5. 24 (2Η, s ) 6. 59 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 22 ( 1 H, t, J = 9. 6Hz) 7. 53 ( 1 H, d d, J = 5. 2 Hz, 9. 8H z) , 7. 60 (2H, d, J 8. 5 H z )
8. 10 (1H, s) , 8. 67 (1H, b r s) .
参考例 1 77
6 - (4一二トロフエ-ノレ） イミダゾ [2， 1— b] チアゾ一ノレ
Figure imgf000111_0003
2—ァミノチアゾールを用い、 参考例 46と同様の操作を行い、 標記化合物を結晶性 固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 7. 35 ( 1 H, d， J =4. 4H z) , 8. 00 (1H, d， J = 4. 4Hz) , 8. 10 (2H, d, J = 8. 3H z) , 8. 26 (2H, d, J = 8. 5H z) ， 8. 51 ( 1 H, s ) .
参考例 1 78
4— (イミダゾ [2, 1 -b] チアゾールー 6—ィル） フエニルァミン
Figure imgf000111_0004
6- (4一二トロフエニル） イミダゾ [2, 1 -b] チアゾール （0. 40 g：) 、 5% P d-C (0. 4 g) および濃塩酸 （2. 0ml ) を DMF (1 50m l ) —メ タノ一ノレ （50ml ) 中に加え、 23時間常圧接触還元に付した。 触媒を濾去し、 濾液 を減圧濃縮して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、 クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮後、 乾燥し、 標記 化合物 (0. 18 g) を結晶性固体として得た。
fi— NMR (40 OMHz, DMSO-d6) δ ： 5. 1 2 (2Η, s) , 6. 57 (2H, d, J = 8. 5H z) ， 7. 17 (1 H, d, J =4. 4H z) , 7. 48 (2H， d, J = 8. 5H z) , 7. 86 (1H, d, J =4. 4H z) , 7. 91 (1H, s) .
参考例 1 79
4一 （イミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） フエニルァミン
Figure imgf000112_0001
2—プロモー 1一 （4一二トロフエ-ル） エタノン （10. 3 g) および 2—ァミノ ピリミジン （4. 0 g) のアセトン溶液 (250m l ) を 70。Cにて 3時間加熱還流し た。 溶媒を留去した後、 メタノール （ 200 m 1 ) を加え 70 °Cにて 14時間加熱還流 した。 減圧濃縮後、 飽和重曹水を加えて生じた固形物をろ取し、 水、 エタノール、 酢酸 ェチル、 ジェチルエーテルの順に洗浄し、 黄色固体を得た。
上記固体の THF懸濁液 （300m l ) に塩化スズニ水和物 （28. 5 g) を加え、 70 °Cにて 4時間加熱還流した。 溶媒を留去して飽和重曹水を加えてアル力リ性にしセ ライトろ過しクロ口ホルム：メタノール =5 ： 1で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、 減圧濃縮し得られた固形物をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合 物 （3. 23 g) を黄色固体として得た。
XH-NMR (40 OMHz, DMSO— d6) 8 5. 31 ( 2 H， b r s ) ， 6. 62 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 6. 96 (1 H, d d, J = 6. 8Hz, 4. 2H z) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 5H z) ， 8. 08 (1 H, s ) , 8. 41 (1 H, d d, J =4. 1Hz, 2. OHz) , 8. 86 ( 1 H, d d, J = 6. 6 Hz, 2. OH z) .
参考例 1 80
4- (イミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） フエニルヒドラジン
Figure imgf000112_0002
参考例 179で得た化合物を利用し、 参考例 86と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄褐色固体として得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 6. 87 ( 2 H， d, J = 8. 5H z) ， 6. 98 (1H, d d， J = 6. 6 Hz, 4. 2Hz) , 7. 23 (1 H, b r s) ， 7. 33 (2H, b r s ) , 7. 76 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 8. 1 5 (1 H, s ) , 8. 43 (1H, d， J = 2. 2Hz) , 8. 89 (1 H, d d, J =6. 6 Hz, 2. 0Hz) .
参考例 181
2- (4—ニトロ キシベンズチァゾ一ノレ
Figure imgf000113_0001
2—アミノー 6—メ トキシベンズチアゾール （18. 4 g) の 50w t %水酸化力リ ゥム溶液 （200m l) を 100 °Cにて 16時間加熱還流した。 反応液を 0 °Cに冷却し た後、 酢酸を加えて酸性とし、 生じた結晶をろ取した。 結晶を水およびエタノールで洗 浄し、 黄褐色固体 （12. 4 g) を得た。
上記固体おょぴ 4一二ト口べンズアルデヒ ド （12. l g) のェタノール溶液 ( 20 0ml ) を 80 °Cにて 18時間加熱還流した。 生じた固形物をエタノール、 水および酢 酸ェチルで洗净し、 標記化合物 （14. 0) を黄褐色固体として得た。
iH— NMR (400MHz, CDC 1 a) δ ： 3. 74 (3Η, s ) ， 6. 76 ( 1 H, d d, J = 8. 8 Hz, 2. 7Hz) , 7. 19 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 1 4 (2H, d, J = 8. 8H z) ， 8. 34 (2H, d， J = 9. OH z) , 8. 60 (1H, s) .
参考例 182
2— （4一二トロフエ-ノレ） 一 6—ヒドロキシベンズチアゾール
Figure imgf000113_0002
2 - (4—ニトロフエニル） 一 6—メ トキシベンズチアゾール (7. 8 g) をジクロ ロメタン （200m l ) に溶解し、 一 78°Cにて 1Mトリプロモボラン一ジクロロメタ ン溶液 （54m l) を滴下した後、 一晩かけて反応温度を室温まで戻し、 都合 1 5時間 攪拌した。 メタノールでクェンチ後 20 w t %水酸化力リゥム水溶液 (500ml ) を 加え有機層を除いた後、 濃塩酸を加えて水層を酸性にし、 クロ口ホルム ：メタノール = 4 : 1 (500ml ) で 2回抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥して溶媒を 留去し、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =
3 ： 1~1 ： 1) に付し、 標記化合物 （4. 21 g) を黄色固体として得た。 一 NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7. 05 ( 1 H, d d, J = 8. 8 Hz, 1. 2Hz) ， 7. 47 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 93 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 8. 24 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 8. 35 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 10. 10 (1H, b r s) .
参考例 183
Figure imgf000114_0001
参考例 182で得た化合物を利用し、 参考例 9と同様の操作を行い、 標記化合物を淡 黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) 8 ： 5. 75 (2H, d, J = 6. 1 H z) ， 6. 6 3 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 6. 89 ( 1 H, d d, J = 8. 9 Hz, 2. 3 H z) ， 7. 30 (1 H, d, J = 2. 4H z) , 7. 64 ( 2 H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 67 (1 H, d, J = 8. 7Hz) , 9. 68 ( 1 H, b r s) .
参考例 184
2—アミノー 5—ョードピリミジン
N飞 ，
2—アミノビリミジン （1 9 g) の酢酸 （200m l ) 、 硫酸 （2. 5m l ) および 水 （30m l ) の懸濁液に、 ヨウ素 （21. 7 g) およびオルト過よう素酸 （6. 5 g) を加え 90 °Cにて 20時間攪拌した。 反応液に 10 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 (300m l ) を加え、 ジクロロメタン （300m l) で 2回抽出した。 無水硫酸ナト リウムで乾燥して得られる固形物を水にて再結晶し、 標記化合物 （4. l g, ) を淡黄 色固体として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ : 6. 82 ( 2 H, s ) , 8. 34
(2H, s ) .
参考例 185
4— (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 2_ィル） フエニルァミン
Figure imgf000114_0002
2_アミノー 5—ョードピリミジン （1. 51 g) および 2—プロモ一 1一 （4—二 トロフエニル） エタノン （1. 67 g) の THF (50m l ) 懸濁液を 3日間力!]熱還流 した。 溶媒を留去して得られた固形物を飽和重曹水および水で洗浄し、 黄色固体 （1. 31 g) を得た。
上記固体おょぴ塩化スズニ水和物 （2. 02 g) の THF懸濁溶液 (50m l ) を 5 時間加熱還流した。 溶媒を留去した後飽和重曹水 （300m l) を加え、 クロロホノレ ム：メタノ一ル= 5 ： 1 (300m l ) にて 2回抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した後、 溶媒を留去してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：メタノール = 20 ： 1) に付し、 標記化合物 （475mg) を黄色固 f本として得た。 XH-NMR (40 OMH z , DMSO— d6) 5 ： 5. 34 ( 2 H， d, J = 7. 6H z) ， 6. 61 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 65 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 99 (1 H, s ) , 8. 48 (1H, d， J = 2. 2H z) , 9. 22 (1 H, d, J = 2. 2Hz) .
参考例 186
トリフルォロ酢酸 N— [4- (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン—2—ィ ル） フエ二ノレ] -N' —ピリジン一 4—ィルメチレンヒドラジド
Figure imgf000115_0001
4—ピリジンカルボキシアルデヒド 4— (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリ ジン一 2—ィル） フエニルヒドラゾン （132mg) の THF懸濁溶液 (8m l) に、 0°Cにてトリフルォロ酢酸無水物 （105ml) を加え 2時間攪拌した。 少量のメタノ ールを加えた後溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル （60m l ) で希釈し、 飽 和重曹水、 飽和食塩水 （各 3 Om 1 ) にて洗浄して有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァ セトン =2 ： 1) に付し、 標記化合物 （108mg) を赤褐色固体として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 7. 47 ( 2 H, s ) ， 7. 54 (2H, d, J = 8. OH z) ， 7. 64 (2H, d, J = 5. 4H z) , 7. 67 (1 H, s) , 8. 21 (2H， d, J = 8. 1Hz) , 8. 46 ( 1 H, s) , 8. 65 (2H, d, J = 3. 9Hz) , 8. 95 (1H, s) .
参考例 187
トリフルォロ酢酸 N— [4— (6—トリプチルスタニルイミダゾ [1, 2— a] ピリジ ン一 2—ィノレ） フエニル] -N' 一ピリジン一 4一ィルメチレンヒドラジド
Figure imgf000115_0002
トリフルォロ酢酸 N— [4— (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2—ィ ル） フエニル] 一 N， 一ピリジン一 4—ィルメチレンヒ ドラジド （l O lmg) の 1, 4 一ジォキサン溶液 (10m l ) に、 へキサプチルジチン （382m l) およびテトラキ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （43. 5mg) を加え、 100°Cにて 2時 間攪摔した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：アセトン =2 ： 1) に付し、 標記化合物 （27. 3mg) を黄色オイルとして得た。 XH-NMR (40 OMH z, CDC 13) δ ： 0. 90— 0. 94 (9Η, m) , 1. 1 2- 1. 16 (6Η, m) , 1. 31— 1. 41 (6H, m) , 1. 53- 1. 62 (6H, m) , 7. 24-7. 35 (3H, m) , 7. 43 ( 1 H, s) , 7. 48 (2H, d, J = 6. 1Hz) , 7. 63 (1H, d, J = 7. 5Hz) ， 7. 92 (1 H, s ) ， 8. 03 (1 H, s ) ， 8. 1 9 (2H, d， J =8. 6H z) ， 8. 68 (2H, d, J = 6. 1 H z) .
参考例 188
t e r t—プチノレ N- (4 _ョードフエ二ノレ） 一 N' —ピリジン一 4 _イノレメチレン ヒ ドラジンカルボキシレート
Figure imgf000116_0001
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4—ョードフエニルヒ ドラゾン （3. 27 g) の THF溶液 (60m l ) に 0 °Cにてジメチルァミノピリジン （2. 47 g) 、 （B o c) 20 (4. 42 g) を加えて 1晚撹拌した。 反応終了後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチル にて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣物を n—へキサ ン：酢酸ェチル = 10 ： 2溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （4. 0 g) を無色油状物として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 44 (9 H, s) , 7. 1 2 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 29 (1H, s) , 7 58 (2H, d, J = 5. 9H z) ， 7. 92 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8 58 (2H, d, J = 5. 9H z) .
参考例 189
t e r t—プチル N— [4 - (2—ョードビ-ノレ） フエ二ノレ] 一 N' —ピリジン一 4 一ィルメチレンヒドラジンカルボキシレート
Figure imgf000117_0001
t e r t—プチノレ N- (4—ョードフエニル） 一 N' —ピリジン一 4一イノレメチレ ンヒ ドラジンカルボキシレート ( 300 m g ) のトルエン溶液 (5m l ) に (E) 一 1, 2—ビストリプチルスタニルエチレン （515mg) と触媒量の ジクロロビス (トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I) を加え、 1時間加熱還流した。 触媒を ろ去後、 母液を濃縮して得られる残渣物を分離精製することなく、 そのまま次の反応に 用いた。
上記残渣物をジクロロメタン （7m l) に溶解し、 ヨウ素 （270mg) を加えて室 温にて 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタン層を抽出した。 抽出液を 0. lmo 1/1チォ硫酸ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て分離精製し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （ 1 73 m g ) を無色油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 50 ( 9 H， s ) , 6. 99 ( 1 H, d, J = 1 5. 1Hz) ， 7. 1 6 (2H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 1 7 (1 H, s) , 7. 45 (2H、 d、 J = 8. 3Hz) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 1 5. 1 H z) , 7. 50 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 8. 58 (2H, d, J = 8. 3 H z) .
参考例 1 90
1 - (2—クロロェチル） 一 2—メチルー 4 _ (4—ニトロフエニル） 一 1H—イミダゾ ノレ
Figure imgf000117_0002
2—プロモー 1— (4一-トロフエニル） エタノン （6. 0 g) を THF (50m
1 ) に溶解し、 室温にて 2—メチルォキサゾリン （2. 07m l) を加え 20時間攪拌 した。 7 Nアンモニア Zメタノール溶液 （10. 5ml) を加え、 8時間攪拌した。 反 応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチル （300ml ) で希釈し、 飽和食塩水 (150m
1 ) で 2回洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮しフラッシ ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に付し、 不純物を除いた後、 生 成物をジクロロメタン （100m l ) 懸濁液とし、 氷冷下チォニルクロライド （1. 1
9m l ) を滴下した。 室温にて 1週間攪拌した後、 反応液を濃縮し、 酢酸ェチル （30 Om l ) を加え飽和重曹水、 飽和食塩水 （各 1 5 Om l) で洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) に付し、 標記化合物 （1. 25 g) を赤 褐色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 50 (3Η, s ) , 3. 80 (2Η， t , J = 6. 2Η ζ) ， 4. 26 (2Η, t, J = 6. 1 Η ζ) , 7. 35 (1 Η, s) , 7. 87 (2Η, d, J = 8. 8Ηζ) ， 8. 22 (2Η, d, J = 9. OH z) .
参考例 19 1
4— [1一 （2—クロロェチル） 2—メチル一1H—イミダゾール _ 4一ィル] フエ二 ルァミン
Figure imgf000118_0001
参考例 1 90で得た化合物を利用し、 参考例 9と同様の操作を行い、 標記化合物を黄 色固体として得た。
aH-NMR (400MHz, CDC 13) 6 ： 2. 45 ( 3 H, s ) , 3 65 (2H, b r s) , 3. 74 (2H, t， J = 6. 5Hz) , 4. 8 (2 H, t , J = 6. 5Hz) , 6. 69 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 0 (1H, s) 7. 53 (2H, d, J = 8. OH z) .
参考例 1 92
3—ョードー 4 , 5—ジメ トキシベンズァノレデヒド
Figure imgf000118_0002
5 _ョードバニリン （2. 0 g) をアセトン （50ml ) に溶解し、 硫酸ジメチル (0. 82m l ) および炭酸カリウム （1. 49 g) を加え 60 °Cにて 4時間攪拌した。 減圧濃縮にて大部分のァセトンを留去した後、 酢酸ェチル （200 m l) で希釈して 水 （1 00m l ) で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に 付し、 標記化合物 （1. 65 g) を白色固体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ： 3. 93 (6Η, s) , 7. 41 ( 1 Η, s) , 7. 85 (1Η, s) , 9. 83 (1Η, s) .
参考例 193 3—メトキシー 5—メチルブロモベンゼン
Figure imgf000119_0001
2—メトキシー 6—メチルァニリン (10 g) をメタノール （60m l) および酢酸 (20m l ) に溶解し、 室温にて臭素 （1. 64m l) を滴下し 1時間攪拌した。 溶媒 を留去して赤色油状物として残渣を得た。
上記残渣を酢酸 （7 Om 1 ) 、 水 （30m 1 ) 、 濃塩酸 （8m l) に溶解し、 0°Cに て亜硝酸ナトリウム （5. 05 g) の水溶液 （20m l) を滴下した。 同温のまま 30 分攪拌した後、 50 %ホスフィン酸水溶液 (80m l ) を加え、 室温にて 3日間攪拌し た。 酢酸ェチル （300ml ) にて抽出し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を留 去しフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 60 ： 1) に付し、 標記化合物 （3. 92 g) を無色油状物して得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ： 2. 29 (3Η, s) , 3. 77 (3Η, s) , 6. 63 (1 Η, s) ， 6. 85 ( 1 Η, s ) ， 6. 92 (1 Η, s) .
参考例 1 94
3一プロモ一 5—メトキシ安息香酸
Figure imgf000119_0002
3—メ トキシ一 5—メチルプロモベンゼン （3. 65 g) をピリジン （5m l) およ び水 （10ml) に溶 fi¥し、 70°Cにて過マンガン酸カリウム （8. 61 g) を加え 3 日間激しく攪拌した。 熱水 （100ml ) を加え室温にて 2時間攪拌した後、 セライト ろ過しメタノ一ノレで不溶物を洗浄した。 酢酸ェチル （200ml ) を加え不純物を有機 層に抽出し、 水層を減圧濃縮して得られた留分をジェチルエーテルで結晶化し、 標記ィ匕 合物 （3. 48 g) を白色固体として得た。
!H- MR (400MHz, DMSO_d6) δ： 3. 73 ( 3 Η, s ) , 6. 98 (1 Η， s) , 7. 34 (1 Η, s) , 7. 51 (1Η, s) .
参考例 1 95
3—プロモー 5, N—ジメ トキシ一 N—メチルベンズアミ ド
Figure imgf000119_0003
参考例 1 94で得た化合物を利用し、 参考例 92と同様の操作を行い、 標記化合物を 無色透明油状物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ： 3. 35 ( 3 H, s) , 3. 57 ( 3 H， s ) , 3. 82 (3H, s ) , 7. 1 3 (2H, s ) , 7. 38 (1 H, s) .
参考例 1 96
3—プロモー 5—メ トキシベンズアルデヒ ド
Figure imgf000120_0001
参考例 1 95で得た化合物を利用し、 参考例 95と同様の操作を行い、 標記化合物を 白色結晶として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ： 3. 87 ( 3 Η, s) , 7. 31 ( 1 H, s ) , 7. 32 (1 H, s ) ， 7. 58 ( 1 H, s ) ， 9. 91 (1 H, s ) .
参考例 1 97
t e r t—プチル { 2—ョード一4一 [4- (ピリジン一 3—ィル） フエ二ノレヒ ドラ ゾノメチル] ベンジル } メチルカノレバメート
Figure imgf000120_0002
4 - (ピリジン一 3—ィル） フエ二ノレヒ ドラジン （1 20mg) のエタノール溶液 (30m l ) に t e r t—プチル N- (4—ホルミル一 2 _ョードベンジル） 一 N— メチルカルバメート （244mg) を加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得ら れる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、 ジクロロメタン： メタノール =2 0 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 (315mg) を 褐色ァモルファスとして得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 43， 1. 52 ( 9 H, s) , 2. 87, 2. 92 (3H， s ) , 4. 42， 4. 49 (2H, s ) , 7. 1 2 ( 1 H, m) , 7. 22 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 34 ( 1 H, m) , 7. 53 (2 H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 61 (2H, d d， J = 8. 1 H z , 1. 5Hz) , 7. 86 (1H, m) , 7. 91 (1 H, s) , 8. 1 2 ( 1 H, s) , 8. 53 (1 H, d， J =4. 2H z) , 8. 84 ( 1 H, s ) .
参考例 1 98
4—ョード一 3—メチノレべンゾニトリノレ
Figure imgf000121_0001
4一アミノー 3—メチルベンゾニトリル （2. 0 g) の水溶液 (20m l ) に亜硝酸 ナトリウム （1. 25 g) の水溶液 （5m l ) を氷冷下加えた。 続いてヨウ化カリウム (3. 77 g) の水溶液 （5m l ) を加えて室温にて 2時間撹拌後、 75 °Cに加温して 1時間撹拌した。 反応終了後、 氷冷下亜硫酸水素ナトリウムを加え、 ジクロロメタンに て抽出した。 有機層を飽和チォ硫酸ナトリウム、 飽和炭酸水素ナトリウム、 水、 飽和食 塩水にて洗浄後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、 n—へキサン：酢酸ェチル == 1 0 ： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （2. 22 g) を白色固体として得た。 aH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ： 2. 46 (3Η, s) ， 7. 1 3 (1H， d d, J = 1. 5Hz, 8. 1H z) ， 7. 48 (1H， d, J = 1. 5H z) , 7. 92 (1 H, d, J = 8. 1 Hz) .
参考例 1 99
t e r t—ブチル （ 5 -シァノ一 2—ョードベンジル） メチルカルバメ一ト
Figure imgf000121_0002
4ーョードー 3—メチルベンゾニトリル （2. 22 g) の四塩化炭素溶液 （40m 1) に N—プロモこはく酸イミド （1. 95 g) 、 触媒量の AI BNを加え、 3日間加 熱還流した。 析出物をセライトろ過し、 母液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣を分離精 製することなくそのまま次の反応に用いた。
上記残渣物 （2. 36 g) の THF溶液 （10m l ) にメチルァミン （20m l , 2. 0M THF溶液） を加えて室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣物の ジクロロメタン溶液 (10m l) にトリエチルァミン （2. 0ml ) 、 （B o c) 20 (3. 0 g) を加え、 室温にて 1晚撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタン層を 分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得 られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチ ル =10 ： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮、 標記化合物 （368mg) を無色油状物 として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (9/2Η, s ) , 1. 44 (9/2Η, s ) ， 2. 92 (3H, b r s ) , 4. 44 ( 2 H, b r s) , 7. 24 (1 H, d， . 8. 1Hz) , 7. 33 (1 H, s) , 7. 97 (1H， d: =8. 1 H z) .
参考例 200
t e r t一プチノレ (5—ホノレミノレー 2—ョードベンジル） メチルカノレバメート
Figure imgf000122_0001
参考例 1 99で得た化合物を利用し、 参考例 95と同様の操作を行い、 標記化合物を 得た。
!H-NMR (400MH Z , CDC 13) δ： 1. 42 (9/2Η, s ) ， 1. 53 (9 /2H, s ) , 2. 93 (3Η, s ) , 4. 47 (2/2 , s ) , 4. 50 (2/2 Η, s ) , 7. 47 (1 Η. b r s) , 7. 56 ( 1 Η, s ) , 8. 04 (1 Η, s) , 10. 02 ( 1 Η, s) .
参考例 201
4—プロモメチノレー 3 'ク口口べンゾニトリノレ
Br
^— ト CN
CI
3—クロロー 4一メチルベンゾニトリルを用い、 参考例 93と同様の操作を行い、 標 記化合物を黄褐色固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ： 4. 57 (2Η, s) , 7. 56 ( 1 H, d， J = 1. 7Hz) , 7. 56 ( 1 H, s) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 1. 7H z) .
参考例 202
t e r t -ブチル （2—クロ口 _4—シァノベンジル） メチルカルパメ一ト
Figure imgf000122_0002
4—プロモメチルー 3—クロ口べンゾニトリル （1. 09 g) の THF溶液 （20m 1) にメチルァミン （l lm l , 2. 0M THF溶液） を加えて室温にて 1晚撹拌し た。 溶媒を留去して得られる残渣物のジクロロメタン溶液 （10ml ) にトリェチル ァミン （2. 9m l ) 、 （B o c) 20 (3. 0 g) を加えて室温にて 1晚撹拌した。 反 応液に水を加え、 ジクロロメタン層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸ナト リゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1. 90 g) を無色油状物として得た。
^- MR (400MH z, CDC 1 3) δ： 1. 3 3 (9/2Η, s ) ， 1. 46 (9 /2H, s) , 2. 8 3 (3/2Η, s) , 2. 86 (3/2Η, s) ， 4. 47 (2 /2H, s ) ， 4. 5 1 (2/2H, s) , 7. 23 (1 Η, b r s ) , 7. 4 9
(1H， d, J = 7. 1 H z) , 7. 5 9 (1H， s) .
参考例 203
t e r t—プチル （2—クロロー 4一ホルミルべンジル） メチルカルバメート
Figure imgf000123_0001
参考例 20 2で得た化合物を利用し、 参考例 9 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 白色固体として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ： 1. 40 (9/2Η, s ) , 1. 5 1 (9 /2Η, s) ， 2. 90 (3/2H, s) , 2. 9 5 (3/2H, s) ， 4. 57 (2 /2H, s.) , 4. 6 2 (2/2H, s) , 7. 36 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 7 7 (1 H, d， J = 7. 8H z) , 7. 88 ( 1 H, s ) ， 9. 9 7 ( 1 H, s) - 参考例 204
3—フルオロー N—メ トキシー 4, N—ジメチルベンズアミ ド
Figure imgf000123_0002
3—フルオロー 4一メチル安息香酸を用い、 参考例 9 2と同様の操作を行い、 標記化 合物を無色固体として得た。
一 NMR (400MHz , CDC 1 3) δ ： 2. 3 1 (3H, s ) 3. 5 3 (3H, s) , 3. 5 6 (3 Η, s) , 7. 2 1 ( 1 Η, t J = 7. 8Hz) 7 39 (2 H, t , J = 7. 8H z) .
参考例 205
t e r t—プチル [2—フルオロー 4一 （N—メ トキシ一N—メチルカルバモイル） ベンジル] メチルカノレバメート
Figure imgf000123_0003
3—フルオロー N—メトキシー 4， N—ジメチルベンズアミド （4. 0 g) の四塩ィ匕 炭素溶液 （80ml) に N—プロモこはく酸イミド （3. 64 g) 、 触媒量の AI BN を加え、 3時間力！]熱還流した。 析出物をセライトろ過し、 母液を減圧濃縮して得られた 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ^ ~に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル =
10.: 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 原料とブロム体の混合物 (1. 44 g) を 無色油状物として得た。 このものは更に分離することなく次の反応に用いた。
上記混合物 （1. 40 g) の THF溶液 (20m l ) にメチルァミン （.1 2. 6m l ,
2. OM THF溶液） を加えて室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣 物のジクロロメタン溶液 （10m l ) にトリェチルァミン （506 μ 1) 、 （Bo c) 2 O (53 Omg) を加えて室温にて 1晚撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタン 層を分離抽出し、 飽和食塩水にて洗浄した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去し て得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n キサン：酢酸 ェチル =2 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （374mg) を無色油 状物として得た。
XH-NMR (400 MHz, CDC 13) δ： 1. 43 (9/2Η, s ) , 1. 46 (9 /2Η, s) , 2. 84 (3/2Η, s ) , 2. 88 (3/2Η, s ) ， 3. 34 (3 H, s ) , 3. 74 (3H, s) , 4. 48 (2/2H, s ) , 4. 50 (2/2H, s ) , 6. 64 ( 1 I-I, b r s ) , 6. 75 (1/2H, s ) ， 6. 77 (1/2H, s) ， 7. 8 3 (1 H, d, J = 7. 3H z) .
参考例 206
2， 2, 2—トリフノレオ口一 N_ {2—ョードー 4_ [4 - (ォキサゾール _ 5—ィ ル） フエ二ルー 2, 2, 2_トリフルォロアセチルヒドラゾノメチル] ベンジル } -N ーメチルァセタミ ド
Figure imgf000124_0001
3—ョードー 4一 （N—メチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド 4一 （ォキサゾール — 5—ィル） フエ二ノレヒ ドラゾン （71. 7mg) の THF溶液 （8m l) に、 0。Cに てトリフルォロ酢酸無水物 （57. 7m l ) を加え室温にて 1時間攪拌した。 少量のメ タノールを加えた後溶媒を留去した。 得られた残渣をクロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 (60ml ) で希釈し、 飽和重曹水、 飽和食塩水 （各 3 Om 1 ) にて洗浄して有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1) に付し、 標記化合物 （88. 4 mg) を黄色オイルとして得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ： 3. 02 (0. 9 H, s ) ， 3. 1 1 (2 1H, s) ， 4. 6 7 (0. 7H, s) , 4. 74 (1. 3 H， s) , 7. 1 1-7. 18 (3H, m) , 7. 59 (4H, m) , 7. 87 (2H, m) , 8. 1 9 (1 H, d, J = 7. 3 H z ) .
参考例 207
2， 2, 2—トリフルオロー N_メチル一N— {4_ [4一 （ォキサゾールー 5—ィ ル） フェニルヒドラゾノメチル] 2—トリメチルスタニルベンジル } ァセタミ ド
Figure imgf000125_0001
2, 2, 2_トリフルオロー N_ {2—ョード— 4— [4- (ォキサゾールー 5—ィ ル） フエ二ルー 2, 2， 2—トリフルォロアセチルヒ ドラゾノメチル] ベンジル } -N —メチルァセタミド （45. 2m g) のジォキサン溶液 (5m l ) に、 へキサメチルジ チン (94. 9mg) およぴテトラキス (トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム (1 6 7mg) を加え、 アルゴン雰囲気下 90 °Cにて 1. 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し た後、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン =4 ： 1 〜2 ： 1) に付し、 標記化合物 （10. 2mg) を黄色オイルとして得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 0. 41 (9H, s) , 2. 98 ( 1 H， s) , 3. 04 (2Η, s) ， 4. 65 (0. 7H, s) ， 4. 69 (1. 3H, s ) , 7. 14 (2H, d， J = 8. 9H z) , 7. 22 ( 1 H, s) , 7. 26 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) , 7. 33 (1 H, s) , 7 48 (1H, m) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 5Hz) 7. 63 ( 1 H, m) ， 7. 7 1 -7. 75 ( 1 H, m) , 7. 86 (1 H, s) .
参考例 208
t e r t—プチル 5— （N—メ トキシ一 N—メチノレカノレバモイノレ） ベンゾイミダゾー ノレ一 1 _カルボキシレート， t e r t—ブチノレ 6— (N—メ トキシー N—メチノレ力ノレ バモイノレ） ベンゾィミダゾーノレ一 1一カルボキシレート
Figure imgf000125_0002
ベンゾイミダゾール一 5—カルボン酸 （3. 0 g) を THF (90m l) に溶解し、 室温にて （B o c) 20 (8. 08 g) および DMA P (4. 52 g) を加え 1 9時間攪 拌した。 ？容媒を留去した後、 酢酸ェチル （300ml) で希釈し、 飽和塩化アンモニゥ ム水 （100m l) で 3回洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒 を留去して残渣 （2. 54 g) を得た。
上記残渣 （2. 54 g) をジクロロメタン （50ml) に溶解し、 0°Cにて NMM (3. 36m l ) 、 HOB t -H20 (1. 78 g) 、 N, O—ジメチルヒドロキシアミ ン塩酸塩 （1. 13 g) を加え 30分攪拌後、 EDC. HC 1 (2. 23 g) を加え室 温にて 6時間攪拌した。 溶媒を留去して酢酸ェチル （200m l ) で希釈レ、 飽和塩ィ匕 アンモニゥム水および飽和食塩水 （各 100m 1 ) で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 減圧濃縮の後フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 1 ： 1) に付し、 標記化合物 （2. 83 g) を位置異性体混合物 （約 1 ： 1) の淡褐色オイルとして得た。
— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 71 (9Η, s ) , 3. 40 ( 3 Η' s ) ， 3. 56 (1. 5H, s) , 3. 58 (1. 5Η, s ) , 7. 71 (0. 5 Η, d d, J = 8. 4Η ζ , 1. 6Η ζ) , 7. 78 (0. 5 Η, d d, J = 8. 5Η ζ , 1. 7Ηζ) , 7. 80 (0. 5 Η, d, J = 8. 5H z) , 8. 02 (0. 5Η, d, J = 8. 5Hz) , 8. 1 8 (0. 5Η, s) , 8. 38 (0. 5Η, s ) , 8. 48 (0. 5Η, s) , 8. 51 (0. 5Η, s) .
参考例 209
t e r t—プチル 5—ホルミルべンゾィミダゾールー 1—カルボキシレート， t e r t一プチル 6一ホルミルべンゾィミダゾール一 1—カルボキシレート
Figure imgf000126_0001
参考例 208で得た化合物を利用し、 参考例 95と同様の操作を行い、 標記化合物を 位置異性体混合物 （約 1 ： 1) の淡褐色オイルとして得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 72 (9Η, s) ， 7. 45 (0.
5 H, d d, J = 26. 2, 8. 3Hz) , 7. 75 (0. 5 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 81 (0. 5H, s) ， 7. 98 (0. 5 H, d, J =8. 8Hz) , 8.
06 (0. 5H， s) , 8. 15 (0. 5 H， d， J = 8. 5Hz) , 8. 30 (0. 5H， s ) , 8. 59 (0. 5H, s ) ， 10. 1 2 ( 1 H, s ) .
参考例 210
3—ョードフエニルヒドラジン
Figure imgf000127_0001
3ーョードア二リンを用い、 参考例 3と同様の操作を行い、 標記化合物を赤褐色固体 として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ： 3. 54 (2Η, b r s) , 5. 1 7 (1H, b r s) , 6. 74 ( 1 H, d t, J = 1. 0Hz, 8. 1Hz) , 6. 9 2 (1 H, t , J = 8. 1Hz) , 7. 1 2 ( 1 H, d d, J = 1. 0Hz, 8. 1 H z) , 7. 20 (1 H, s) .
参考例 21 1
4一 （6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2—ィル） フエ-ルジァゾ -ゥム テトラフルォロボレ一ト
Figure imgf000127_0002
4— (6—ョードイミダゾ [1， 2_a] ピリジン一 2_ィル） フエニルァミン （6 0 lmg) を濃塩酸 （2ml) および水 （6m l) に懸濁させ、 0°Cにて亜硝酸ナトリ ゥム （136mg) の水溶液 (lm l) をゆっくり滴下した。 1時間攪拌後、 ほうフッ 化ナトリウム （788mg) を加え、 生じた不溶物をろ取水洗し、 標記化合物 （720 mg) を黄褐色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 7. 51 ( 1 H, d, J = 9. 4H z) , 7. 57 (1 H, d, J = 10. 1 Hz) ， 8. 49 (2H, d, J = 8. 8 H z) , 8. 69 (2H, d, J = 8. 6H z) , 8. 71 (1 H, s ) ， 9. 03 (1 H, s) .
実施例 1
4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4— (イミダゾールー 1—ィル） フエニルヒ ドラ ゾン
Figure imgf000127_0003
4 - (イミダゾール _ 1—ィノレ） フエニノレアミン （5 95. 5m g) を水 （5m l ) および濃塩酸 （5m l ) に溶解し、 0°Cにて亜硝酸ナトリウム （3 10mg) の水溶液 (2m l ) を 30分かけて滴下した。 同温で 30分攙拌した後、 塩化スズ （ I I ) 二水 和物 （1. 69 g) の濃塩酸溶液 （3m l ) を加え、 室温にて 30分攪拌した。 0°Cに て 20 %水酸化力リゥム水溶液を加え反応液をアル力リ性にした後、 クロ口ホルム：メ タノール = 9 : 1 (1 00m l ) で 2度抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 溶媒を留去し赤褐色の残渣 （5 1 lmg) を得た。
得られた残渣および 4一ピリジンカルボキシアルデヒド (27 6 μ 1 ) をエタノール
(1 0m l ) に溶解し 1 5時間加熱還流した。 溶媒を留去した後フラッシュシリカゲル クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 30 : 1) にて精製し、 標記化合物
(41 9 nig) を黄色固体として得た。
aH-NMR (400MHz, CDC 1 3) δ ： 7. 20 (1 H, s ) , 7, 2 2 ( 1 H, s ) , 7. 2 5 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 3 2 ( 2H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 5 2 (2H, d, J = 4. 7H z) , 7. 6 6 ( 1 H, s ) , 7. 7 9 (1 H, s ) , 8. 25 (1 H, s) , 8. 6 1 (2H, d, 1 = 4. 7H z) .
E S I -MS m/ z : 264 (M+H) + ·
実施例 2
4 _ピリジンカルボキシアルデヒド 4_ (4, 5—ジヒドロチアゾール 2 _ィル） フ 工ニルヒドラゾン
M V^、 /=\ N
4 - (4, 5—ジヒ ドロチアゾール 2—ィノレ） フエニルァミン （1 9 5m g) を水 (5m l ) および濃塩酸 （5m l ) に溶解し、 0 °Cにて亜硝酸ナトリウム （9 0. 6m g) の水溶液 （2m l ) をゆっくり滴下した。 同温にて 30分攪拌後、 塩化スズニ水和 物 （4 94mg) の濃塩酸溶液 （2m l ) を加え、 室温にて 30分攪抨した。 反応液に 20%水酸化カリゥム水溶液を加えてアルカリ性にして、 クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 (200m l ) にて 2回抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し て赤褐色の残渣を得た。 残渣および 4 _ピリジンカルボキシアルデヒド （5 2. 5 μ 1 ) をエタノール （8m l ) に溶解し 1 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 フラッシ ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 30 ： 1) に付 し、 標記化合物 （49. 5mg) を黄色固体とし T得た。
!H- MR (400MH z, CDC 1 3) δ ： 3. 40 (2Η, t， J = 8. 1 H z) ， 4. 43 (2H, t , J = 8. 2H z) , 7. 1 4 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 5 2 (2H, d, J = 6. 1 H z) , 7. 64 ( 1 H, s ) , 7. 7 9 (2H, d, J =8. 8Hz) , 8. 08 (1H, s) , 8. 61 (2H, d, J = 6. 1 H z) .
E S I一 MS / z : 28 3 (M + H) +.
実施例 3 4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （ォキサゾール _ 5—ィル） フエ二ノレヒ ドラ ゾン
Figure imgf000129_0001
4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラジン （1 · O g) 、 4 _ピリジン力 ルボキシアルデヒ ド （0. 6 1 g) を、 エタノール （5 0m l ) 中で一夜加熱還流した c 冷却後、 沈澱を濾取し、 エタノールで再結晶し、 標記化合物 （1. 0 3 g) を得た。
^- MR (4 0 OMH z , CD C 1 3) δ ： 7. 2 0 ( 2 H, d , J = 8. 5 6 H z ) ， 7. 2 4 ( 1 H, s ) , 7. 5 2 ( 2 H, J = 5. 3 9 H z ) , 7. 6 0 ( 2 H, d, J = 8. 3 3 H z ) ， 7. 6 3 ( 1 H, s ) ， 7. 8 7 ( 1 H, s ) , 8. 0 6 ( 1 H, b r s ) , 8. 6 0 (2H, d, J = 5. 3 9 H z ) .
FAB-MS m/z : 2 6 5 (M+H) +
一部をエタノールに溶解し、 1 0%塩酸エタノールを加えて塩酸塩とし、 析出晶を濾 取した。
^-NMR (4 0 0MH z , DMSO— d 6) δ ： 7. 3 8 ( 2Η, d, J = 8. 8 2 H z ) ， 7. 5 7 (1 H, s ) , 7. 7 0 ( 2H, d, J = 8. 8 2 H z ) , 8. 0 0 ( 1 H, s ) , 8. 1 8 ( 2 H, d, J = 6. 8 6 H z ) , 8. 3 9 ( 1 H, s ) , 8 74 (2 H, d, J = 6. 8 6H z ) ， 1 1. 9 9 ( 1 H, s ) .
FAB-MS m/z : 2 6 5 (M+H) +.
実施例 4
N- [4一 （ォキサゾーノレ一 5—ィル） フエ二ノレ] — N' —ピリジン一 4 _イノレメチレ ンヒドラジンカ^^ボン酸 t e r t—プチノレエステノレ
Figure imgf000129_0002
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （ォキサゾールー 5 _ィル） フエ二ルヒ ド ラゾン （4 1 Om g) の THF溶液 （5 0m l ) に、 室温にて t e r t—ブトキシカノレ ボン酸無水物 （4 0 6 m g) および 4, 4—ジメチルァミノピリジン （2 0 8 m g) を 加え、 3日間攪拌した。 溶媒を留去した後、 フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：アセトン = 3 ： 1 ) に付し、 標記化合物 （1 9 8m g) を黄色固体として 得た。
ー NMR (4 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 5 1 ( 9 Η, s) ， 7. 2 2 ( 1 H, s ) ， 7. 2 7 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) ， 7. 4 6 ( 1 H， s ) , 7. 4 8 (2
H, d, J = 5. 9 H z ) ， 7. 8 3 (2H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 9 8 ( 1 H, s ) , 8. 5 9 (2H, d, J = 5. 9H z) .
E S I —MS m/ z : 3 6 5 (M + H) + .
実施例 5
酢酸 N— [4— (ォキサゾール一 5—ィノレ） フエ-ノレ] — N' —ピリジン— 4—ィル メチレンヒドラジド
Figure imgf000130_0001
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4 _ (ォキサゾール _ 5—ィル） フエ-ノレヒ ド ラゾン （5 9. l m g) および無水酢酸 （3 1. 7 μ 1 ) の THF溶液 （1 Om 1 ) に、 氷冷下、 DMAP (4 1. Om g) を加え、 3 Θ間攪拌した。 溶媒を留去して酢酸ェチ ル （1 2 0m l ) で希釈し、 飽和塩化アンモ-ゥム水、 飽和重曹水および飽和食塩水で 洗浄して無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を留去後プレパラートシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン = 1. 5 ： 1 ) に付し、 標記化合物 （2 3. l mg) を白色固体として得た。
XH-NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ ： 2. 6 4 ( 3 H, s ) ， 7. 2 1 ( 1 H, s ) , 7. 2 5 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 4 5 ( 2 H, d J ： 5. 8 H z ) , 7. 4 6 ( 1 H, s ) , 7. 8 6 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) 7 9 8 ( 1 H, s ) ， 8. 6 3 (2H, d, J = 5. 8H z) .
E S I -MS m/ z : 3 0 7 (M+H) + .
実施例 6
N—メチルー N— [4一 （ォキサゾール一 5—ィノレ） フ. .ニル] 一 N, - - 4 —ィルメチレンヒ ドラジン
Figure imgf000130_0002
4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4— (ォキサゾールー 5 _ィル） フエ二ルヒ ド ラゾン （7 6. 3 m g) および炭酸カリゥム （1 2 Om g) の DMF ( 1 0m l ) 溶液 に、 室温にてョゥ化メチル （ 5 4. 0 \ ) を加え、 8 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応液 を水 （100m l) に注ぎ、 クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 (100m l ) で抽出 し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 プレパラートシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：アセトン = 1. 5 ： 1) に付し、 標記化合物 （1 8. Om g) を黄色固体として得た。
^- MR (40 OMHz, CDC 13) δ ： 3. 50 (3Η, s) , 7. 28 ( 1 H, s ) , 7. 42 (1 H, s ) , 7. 46 ( 2 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 56 (2
H, d, J = 6. 1 H z) ， 7. 64 (2H, d， J = 8. 8H z) ， 7.. 90 (1 H, s) , 8. 59 (2H, d, J = 6. 1Hz) .
E S I -MS m/z : 279 (M+H) + .
実施例 7
N- [4 - (4ーョードォキサゾールー 5—ィル） フエニル] 一 N， 一ピリジン _ 4 イノレメチレンヒ ドラジン力ノレボン酸 t e r t一プチノレエステノレ
Figure imgf000131_0001
'雰囲気下、 N- [4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエニル J 一 N' —ピリ ジン一4—イノレメチレンヒ ドラジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル (205m g) の THF溶液 (6m l ) に、 一 78 °Cにて 1 Mリチウムへキサメチルジシラジドー THF溶液 （6 1 9 /i l , 1. 1 e q u i v) を加え、 同温にて:！時間攪拌した。 ョゥ 素 （214mg) の THF溶液 （2m l ) を加えて— 78。Cにて 1時間、 0°Cにて 1 5 分攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （90m l ) で希釈し、 飽和チォ硫酸ナトリウム水お ょぴ食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去してフラッシュシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン = 3 ： 1) に付し、 標記化合物
( 1 14 m g ) を白色固体として得た。
^- MR (40 OMH z, CDC 13) δ ： 1. 5 2 (9 H, s) , 7. 24 ( 1 H, s ) , 7. 30 (2H, d, J = 6. 6H z) , 7. 49 (2H， d, J =4. 6 H z) , 7. 95 (1 H, s ) ， 8. 18 ( 2 H, d, J = 6. 6Hz) , 8. 5 9 (2 H, d, J =4. 6Hz) .
E S I -MS m/z : 491 (M+H) +.
実施例 8
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4— (4ーョードォキサゾールー 5—ィル） フエ ニノレヒ ドラゾンン
Figure imgf000132_0001
N- [4- (4ーョードォキサゾールー 5—ィル） フエニル] 一 N' —ピリジン一 4 一ィルメチレンヒ ドラジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル （1 1 3. 5mg) のジクロロメタン溶液 (10m l ) に、 室温にてトリフルォロ酢酸 （3m l ) を加え 4 時間攪拌した。 飽和重曹水 （40m l ) を加えた後、 クロ口ホルム （40m l ) で 2回 抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 ジェチルエーテルにて再結晶 し、 標記化合物 （73. 4mg) を黄色固体として得た。
ー NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 7. 25 (2Η, d , J = 8 8 H z ) , 7. 60 (2H, d, J = 5. 9 H z ) , 7. 80 (2H, d, J = 8 8 H z) ， 7. 86 ( 1 H, s ) ， 8. 42 ( 1 H, s ) ， 8. 54 (2H, d, J 5. 9Hz) , 1 1. 06 ( 1 H, s ) .
E S I -MS m/z : 391 (M+H) + .
実施例 9
4 _ピリジンカルボキシアルデヒ ド 3— (ォキサゾール _ 5—ィル） フエニルヒ ドラ
Figure imgf000132_0002
3一 (ォキサゾールー 5—ィル) フエニルァミン (42 1 mg) を水 (8m l ) およ び濃塩酸 （8m l ) に溶解し、 0°Cにて亜硝酸ナトリウム （21 8mg) の水溶液 （2 m l ) を 30分かけて滴下した。 同温にて 30分攪拌後、 塩化スズニ水和物 （1. 1 9 g ) の濃塩酸 （3m l ) 溶液を滴下し室温にて 30分攪拌した。 20 %水酸化力リウム 水溶液を加えて反応系をアルカリ性にし、 メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 9 (200 m l ) で 2回抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去して黄色固形物を残 渣として得た。 残渣および 4一ピリジンカルボキシアルデヒド （227 μ 1 ) をェタノ ール （8m l ) に溶解し 1 5時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた固形物をエー テルにて洗浄し、 標記化合物 （472mg) を黄色固体として得た。
!H-NMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 7. 1 1 (1Η， d, J = 7. 9Hz) , 7. 23 (1H, d， J = 7. 6Hz) , 7. 36 ( 1 H, t, J = 7. 8H z) , 7. 39 (1H, s) ， 7. 46 ( 1 H, s ) , 7. 54 (2H, d， J = 5. 9Hz) , 7. 65 ( 1 H, s ) , 7. 94 ( 1 H, s ) ， 8. 04 (1 H, s ) , 8. 62 (2
H, d， J = 5. 9Hz) .
E S I一 MS m/z : 265 (M+H) +.
実施例 10
4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 2— （ォキサゾール一 5—ィル） フエ二ノレヒ ドラ ゾン
Figure imgf000133_0001
2 - (ォキサゾールー 5—ィル) フエニルアミン (777mg) を水 (1 0m l ) お よび濃塩酸 （10m l ) に溶解し、 0°Cにて亜硝酸ナトリウム （402mg) の水溶液
(2m l ) を 30分かけて加えた。 同温にて 30分攪拌後、 塩化スズニ水和物 （2. 1 9 g ) の濃塩酸溶液 （3m l ) を加え、 室温にて 30分攪拌した。 20 %水酸化力リゥ ム水溶液を加えて反応系をアルカリ性にし、 クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 (25 Om l ) で 2回抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去し赤褐色の残渣を 得た。 残渣および 4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド （346 ^ 1 ) をエタノール （8 m 1 ) に溶解し 1 5時間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 フラッシュシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー (クロロホルム ： メタノール = 30 : 1) に付し、 標記化合物
(61 lmg) を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 00 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) , 7. 26 ( 1 H, s ) ， 7. 40 ( 1 H, t , J = 8. OH z) , 7. 48 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 53 (2H, d， J = 6. 1 H z) , 7. 72 ( 1 H, s ) , 7. 79 (1H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 04 ( 1 H, s ) ， 8. 62 (2H, d, J = 6. 1Hz) , 8. 82 (1H, s) .
E S I -MS m/z : 265 (M + H) + .
実施例 1 1
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （ピラゾールー 1一ィル） フエニルヒ ドラゾ ン
Figure imgf000133_0002
4一 （ピラゾールー 1一ィル） フエニルァミン （646mg) を水 （1 0m l ) およ び濃塩酸 （1 0m l ) に溶解し、 0°Cにて亜硝酸ナトリウム （3 3 6 m g) の水溶液
(4m l ) を 30分かけて加えた。 同温にて 30分攪拌後、 塩化スズニ水和物 （1. 8 3 g) の濃塩酸溶液 （4m l ) を加え、 室温にて 30分攪拌した。 20%水酸化力リゥ ム水溶液を加えて反応系をアルカリ性にし、 クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 (1 0 Om l ) で 2回抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去し赤褐色の残渣を 得た。 残渣および 4一ピリジンカルボキシアルデヒド （3 24 / 1 ) をエタノール （8 m 1 ) に溶解し 1 5時間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 フラッシュシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) に付し、 標記化合物
( 1 07 m g ) を赤褐色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, D20) δ ： 6. 3 5 (1 Η, s ) , 6. 9 5 (2Η, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 1 4 (1 H, s ) , 7. 2 2 (2H, d, J = 9. OH z) , 7. 4 7 (2 H, d, J = 5. 8 H z ) ， 7. 5 1 ( 1 H, s ) , 7. 7 6 ( 1 H, s) , 8. 0 7 (2H, d, J = 5. 8H z) .
E S I一 MS m/z : 264 (M+H) + .
実施例 1 2
4一ピリジンカルボキシアルデヒド 4一 （ [1 , 3, 4] ォキサジァゾール _ 2—ィ ル） フエ-ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000134_0001
4 - ( [ 1， 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） フエニルヒドラジン （5 8m g) のエタノール溶液 （20m l ) に 4—カルボキシアルデヒド （3 5mg) を加え、 1. 5時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて分離精製し、 ジクロロメタン：メタノ一ル= 1 0 : 1溶出部より得た分 画を減圧濃縮し、 標記化合物 （64mg) を黄色固形物として得た。
iH— NMR (400MH z, DMSO- d 6) S ： 7. 30 (2H， d, J = 8. 8 H z) , 7. 64 (2H, d, J = 5. 9H z) , 7. 9 2 ( 3 H, m) ， 8. 5 7 (2 H, d, J = 5. 9H z) , 9. 23 ( 1 H, s) , 1 1. 23 ( 1 H, s) .
E S I一 MS / z : 266 (M+H) +.
実施例 1 3
4一ピリジンカルボキシアルデヒド 4— (5—メチル [1, 3, 4] ォキサジァゾ一 ル一2—ィノレ） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000135_0001
4一 （5—メチル [1, 3, 4] ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） フエニルヒ ドラジン (21 2mg) のエタノール溶液 （30m l ) に 4一カルボキシアルデヒ ド （1 20m g) を加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をエタノールおよび ジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （277mg) を黄色固形物として得 た。
ΧΗ-ΝΜΚ (40 OMH z , DMSO— d 6) δ ： 2 5 5 ( 3 H, s) , 7. 28
(2H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 6 3 ( 2 H, d , J = 5. 9 H z ) , 7. 8 5
(2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 9 1 ( 1 H, s ) 8. 57 (2H, d, J = 5 9Hz) , 1 1. 1 9 (1H, s) .
FAB-MS m/z : 280 (M+H) +.
実施例 14
4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （5—メチル [1, 2, 4] ォキサジァゾ、 ノレ一 3—ィノレ） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000135_0002
4— (5 _メチル [1, 2， 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルヒ ドラジン (1 92mg) のエタノール溶液 （30m l ) に 4—カルボキシアルデヒ ド （1 08m g) を加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をジェチルエーテル で洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （264mg) を黄色固形物として得た。
XH-NMR (400MH z , DMS O- d 6) δ : 2. 64 ( 3 H, s ) , 7. 26 ( 2 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 6 3 ( 2 H, d, J = 5. 9 H z ) , 7. 8 9 (2H, d， J = 8. 5H z) ， 7. 90 ( 1 H, s ) , 8. 57 (2H, d, J = 6. 1Hz) , 1 1. 14 (1H, s ) .
FAB-MS m/z : 280 (M+H) +.
実施例 1 5
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （ [1, 2, 4] ォキサジァゾール一3—ィ ノレ） フエニノレヒ ドラゾン
Figure imgf000135_0003
4 - ( [1, 2, 4] ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエニルヒ ドラジン （9 6m g) のエタノール溶液 （20m l ) に 4 _カルボキシアルデヒド （58. 9 m g ) を加 え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をジェチルエーテルで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 (1 27mg) を黄色固形物として得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMSO— d6) δ ： 7. 28 (2Η, d, J = 8. 8 H z) ， 7. 6 3 ( 2 H, d d, J = 4. 4H z , 1. 5 H z ) , 7. 9 1 ( 1 H, s) , 7. 94 (2H, d, J = 8. 5H z) , 8. 57 ( 2 H, d d， J = 4. 4H z , 1. 5 Hz) , 9. 60 (1 H, s) , 1 1. 1 5 (1H， s) .
FAB-MS m/z : 266 (M+H) +.
実施例 16
4一ピリジンカルボキシァルデヒ ド 4一 ( 3—メチルー 3 H—イミダゾールー 4ーィ ル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000136_0001
4 - (3—メチル一 3 H—イミダゾール一 4 _ィル） フエニルヒ ドラジン （1 24m g) のエタノール溶液 （30m l ) に 4_カルボキシアルデヒ ド （70. 7m g) を加 え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて分離精製し、 ジクロロメタン：メタノール = 10 ： 1~5 ： 1溶出部よ り得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （143mg) を黄色固形物として得た。
iH— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 66 ( 3 H, s ) , 7. 06 ( 1 H, s ) , 7. 2 1 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 3 2 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 52 (2H, d, J = 5. 9H z) , 7. 5 3 ( 1 H, s) , 7. 66 (1 H, s ) ， 8. 42 (1 H, s) ， 8. 60 (2H, d, J = 6. 1Hz) .
FAB-MS m/z : 278 (M+H) +.
実施例 1 Ί
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （4—メチル一 5—ォキソ一4, 5—ジヒド 口 [1, 2, 4] ォキサジァゾール _ 3—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000136_0002
4 - (4—メチルー 5—ォキソ _ 4， 5—ジヒ ドロ [1, 2， 4] ォキサジァゾール —3—ィル） フエニルヒドラジン （48mg) のエタノール溶液 （20ml) に 4一力 ルポキシアルデヒド （25. 7mg) を加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得 られる残渣物を 20%含水エタノールで洗浄後、 乾燥し、 標記化合物 （40mg) を黄 色固形物として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 3 22 ( 3 H, s) , 7. 29
(2Η, d, J = 8. 8 H z ) ， 7. 62 ( 2 H, d J = 8. 8 H z ) , 7. 64
(2H, d, J = 6. 3 H z ) , 7. 91 ( 1 H, s ) 8. 56 (2H, d, J = 5 6Hz) , 11. 22 (1 H, s) .
FAB-MS m/z : 296 (M+H) +.
実施例 18
N- [4 - (4ーヒ ドロキシメチルォキサゾール _ 5—ィノレ） フエニル] -N' —ピリ ジン一 4—イノレメチレンヒ ドラジンカルボン酸 t e r t—プチノレエステル
Figure imgf000137_0001
パラホルムアルデヒド （10 g) を 160°Cに加熱し、 発生するホルムアルデヒドガ スを _ 78°Cの THF溶液 （20ml) に 15分間吹き込み、 この溶液を同温に保った。 一方で、 N— [4一 （ォキサゾールー 5—ィノレ） フエ-ノレ] -N' 一ピリジン一 4ーィ ルメチレンヒドラジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル （968mg) の THF 溶液 （16ml) に、 アルゴン雰囲気下一 78 °Cにて、 1 Mリチウムへキサメチルジシ ラジドー THF溶液 （3. 2ml ) を加え、 同温にて 1時間攪拌した後、 ホルムアルデ ヒ ドの THF溶液を TLC上原料がほぼ消失するまで滴下した。 反応系を 0°Cに加温し、 30分攪拌した。 水 （100ml) を加えクロ口ホルム （100ml ) で 2回抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （へキサン：アセトン = 2 ： ：！〜 1 : 1) に付し、 標記化合物 （175m g) を黄色オイルとして得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 52 ( 9 H, s ) , 2. 64 ( 1 H, b r s ) , 4. 85 (2H, s ) , 7. 23 ( 1 H, s ) , 7. 31 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 49 (2H, d, J = 6. 1 H z) ， 7. 87 (2H， d, J = 8. 6Hz) , 7. 95 (1 H, s) , 8. 59 (2H, d, J = 6. 1 H z) .
E S I一 MS / z : 395 (M+H) +. 実施例 1 9
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （4ーヒ ドロキシメチルォキサゾ一ルー 5 ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000138_0001
N- [4 - (4—ヒ ドロキシメチルォキサゾール _ 5—ィル） フエニル] —N' —ピ リジン一 4—ィルメチレンヒ ドラジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル （4 7. 2m g) のジクロロメタン溶液 （6 m l ) に、 室温にてトリフルォロ酢酸 （2m l ) を 加え 2時間攪拌した。 溶媒を留去して乾燥後、 メタノール （5 m l ) に溶解しトリェチ ルァミン （1 m l ) を加え室温にて 1時間攪拌した。 溶媒を留去して水 （4 0m l ) を 加え、 クロ口ホルム： メタノ一ル= 9 : 1 (4 0 m 1 ) で 2回抽出し無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた固形物をエーテルで洗浄し、 標記化合物 （1 2. Omg) を白色固体として得た。
一 NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6) δ ： 4. 5 0 ( 2Η, d, J = 5. 4 H z ) , 5. 2 5 ( 1 H, t , J = 5. 4 H z ) ， 7. 2 5 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 6 2 (4 H, m) , 7. 8 6 ( 1 H, s ) , 8. 2 9 ( 1 H, s ) ， 8. 5 5 ( 2H, d， J = 5. 9 H z) , 1 1. 0 3 (1 H, s ) .
FAB-MS m/z : 2 9 5 (M + H) + .
実施例 2 0
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （ピリジン一 3—ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000138_0002
4— (ピリジン一 3 _ィル） フエニルヒ ドラジン （5 8. 6 m g) をエタノール （8 m l ) に溶解し、 4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド （2 9. 7 ^ 1 ) を加えて室温に て 2時間攪拌した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) に付し、 得られた固形物をジェチルエーテルで 洗浄して、 標記化合物 （74. 2mg) を淡黄色固体として得た。
^-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6) 8 7. 24 ( 2H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 4 2 ( 1 H, d d , J = 4. 7H z , 7. 8 H z ) , 7. 5 9 (2H, d , J = 4. 7 H z ) ， 7. 6 5 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 8 4 ( 1 H, s ) , 8. 00 ( 1 H, d d d, J = 1. 5 H z , 3. 9 , H z、 7. 8 H z ) , 8. 4 7 ( 1 H, d d, J = l . 5 H z , 4. 7H z ) ， 8. 5 3 ( 2 H, d, J = 4. 6 H z) , 8. 8 5 (1H, d， J = 2. 2H z) , 10. 94 ( 1 H， s ) .
E S I -MS m/ z : 27 5 (M + H) +.
実施例 21
4 _ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4 _ ( 6—メチルベンゾチアゾールー 2—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000139_0001
4 - (6—メチルベンゾチアゾール一 2—ィル) フエニルヒ ドラジン ( 9 0. 2 m g) をエタノール （8m l ) に溶解し、 4 _ピリジンカルボキシアルデヒ ド （34. 9 μ 1 ) を加えて 50°Cにて 2時間攪拌した。 溶媒を留去して得られた固形物をジェチル エーテルで洗浄して、 標記化合物 （71. 2mg) を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MH z , DMSO— d 6) δ： 2. 4 3 ( 3 H, s ) , 7. 2 6
(7H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 3 0 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 6 2
( 2H， d， J = 8. 1 H z ) , 7. 84 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 90
( 1 H, s ) , 7. 9 6 (2H, d, J = 8. 7H z) , 8. 5 6 (2H, d, J = 5 9H z) , 1 1. 1 8 (1 H, s) .
E S I—MS m/z : 345 (M + H) + .
実施例 22
4 - (4—メチルビペラジン _ 1—ィル） ベンズァノレデヒ ド 4一 （6—メチルベンゾ チアゾールー 2—ィル） フエニルヒ ドラゾン
-N
： N ,
4- (4ーメチルビペラジン _ 1一ィル） ベンズアルデヒ ド （8 7. 4mg) および 4一 （6—メチルベンゾチアゾール _ 2 _ィル） フエニルヒ ドラジン （9 2. 7mg) をエタノール （8m l ) に溶解し、 60 Cにて 2時間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 クロ口ホルム ： メタノ一ル= 9 : 1 (1 00m l ) で希釈し飽和重曹水 （5 0m l ) で 洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた固形物をジェチル エーテルおよびエタノールで洗浄し、 標記化合物 （9 2. 6mg) を黄褐色固体として 得た。 ^-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6) δ ： 2. 2 2 ( 3 H, s ) , 2. 4 3 (4 H, s ) ， 3. 2 0 (4 H, s ) , 6. 9 5 (2 H, d, J = 8. 6 H z ) ， 7.
1 3 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 2 8 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 5
2 (2H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 8 3 ( 1 H, s ) ， 7. 8 5 ( 1 H, s ) ， 7. 8 9 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 1 0
5 7 ( 1 H, s ) .
E S I -MS m/ z : 44 5 (M + H) +.
実施例 2 3
4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4 _ (4 , 5—ジヒ ドロォキサゾールー 2—ィ ノレ） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000140_0001
4 - (4, 5—ジヒ ドロォキサゾールー 2—ィル) フエニルァミン (4 4 4m g) を 水 （6 m l ) および濃塩酸 （2 m l ) に溶解し、 0 °Cにて亜硝酸ナトリウム （2 0 8 m g) の水溶液 （1 m l ) をゆっくり滴下した。 同温にて 1時間攪拌後、 塩化スズニ水和 物 （ 1. 2 4 g ) の濃塩酸溶液 （1 m l ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に 2 0 %水酸力リゥム水溶液を加えてアル力リ性にして、 クロロホルム ： メタノール = 9 : 1 ( 2 0 0m l ) にて 2回抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去し て赤褐色の残渣を得た。 残渣および 4 _ピリジンカルボキシアルデヒ ド （3 3. 1 μ 1 ) をエタノール （8 m l ) に溶解し室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を留去後、 フラッ シュシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホノレム ： メタノ一ノレ = 3 0 : 1 ) に 付し、 得られた固形物をジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物 （2 1. 6 m g) を 黄色固体として得た。
一 NMR (4 0 0MH z , DMS 0- d 6) 8 ： 3. 9 0 (2H, t , J = 9 3 H z ) , 4. 3 3 ( 2 H, t , J = 9. 5 H z) , 7. 1 6 (2 H， d , J = 8 8 H z ) , 7. 5 9 ( 2 H, d， J = 6. 1 H z ) ； 7. 7 4 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 8 6 ( 1 H, s ) , 8. 5 4 ( 2 H, d, J = 5. 8 H z ) 0 9 ( 1 H, s ) .
E S I一 MS m/z : 2 6 7 (M + H) +.
実施例 24
4—ピリジンカルボキシアルデヒド （E) -4 - [ 2— (ォキサゾールー 5—ィル） ビュル] フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000141_0001
(E) 一 4一 [2 - (ォキサゾールー 5—ィル） ビニル] フエニルヒ ドラジン （70 mg) のエタノール溶液 （25m l ) に 4一カルボキシアルデヒド （38. 6mg) を 加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて分離精製し、 クロ口ホルム ：メタノール = 10 ： 1溶出部より得た分 画を減圧濃縮、 乾燥し、 標記化合物 （80mg) を結晶性固形物として得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMSO— d6) 5 ： 7. 00 (2H， s) , 7. 1 3
(2H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 1 7 (1 H, s ) ， 7. 50 (2H, d, J = 8. 5 H z) ， 7. 58 (2H， d, J = 8. 5Hz) , 7. 82 ( 1 H, s ) , 8. 3
(1 H, s ) ， 8. 53 (2H， d, J = 5. 6Hz) , ]— 0. 95 (1 H, s) .
FAB-MS m/z : 29 1 (M + H) +.
実施例 25
4一 （ジメチルアミノメチル） ベンツアルデヒド （E) 4- [2- (ォキサゾール 一 5—ィル） ビニノレ] フエ二ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000141_0002
(E) - 4 - [2— （ォキサゾールー 5—ィル） ビニノレ] フエニルヒ ドラジン （96 m g) のエタノール溶液 （30m l ) に 4一 (N, N—ジメチルアミノメチル） ベンツ アルデヒド塩酸塩 （ 98 m g ) を加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる 残渣物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1 にて抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、 クロ口ホルム：メタノール：水 = 1 5 : 3 : 1 下層溶出部より得た分画を減圧濃縮、 乾燥し、 標記化合物 （25mg) を結晶性固形物として得た。
iH— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 27 (6Η, s ) , 3. 46 (2Η, s ) , 6. 76 ( 1 Η, d, J = 1 6. 4 Η ζ ) , 7. 0 1 ( 1 Η, s ) , 7. 04
( 1 Η, d, J = 1 6. 1Hz) , 7. 10 (2Η, d, J = 8. 5 Hz) , 7. 3 2 (2H， d, J = 8. 1 H z) ， 7. 40 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 6 2
(2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 70 ( 1 H， s ) ， 7. 74 ( 1 H, s ) , 7. 8 1 (1H, s) .
FAB-MS m/z : 347 (M+H) +. 実施例 2 6
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン一 2—ィ ル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000142_0001
4— (イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン一 2—ィル） フエ-ルヒ ドラジン （1 6 0m g) のエタノール溶液 ( 3 0m l ) に 4 _カルボキシアルデヒ ド （7 7m ) を加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ ブイ一にて分離精製し、 クロ口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1〜1 0 ： 1溶出部より得 た分画を減圧濃縮、 乾燥し、 標記化合物 （1 2 4mg) を結晶性固形物として得た。
XH-NMR (4 0 0MH z , DMS O_ d 6) 8 ： 6. 8 7 ( 1 H, t , J = 6. 7 H z ) , 7. 2 1 ( 3 H， m) , 7. 5 4 ( 1 H, d, J = 9. OH z ) ， 7. 6 1 ( 2 H, d, J = 4. 9 H z ) , 7. 8 5 ( 2H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 8 9 ( 1 H, s ) , 8. 2 7 ( 1 H, s ) , 8. 5 0 ( 1 H, d d， J = 6. 7 H z , 0. 9 H z ) , 8. 5 5 (2H, d, J = 4. 9H z ) , 1 0. 9 3 ( 1 H, s ) .
FAB-MS m/z : 3 1 4 (M + H) +.
実施例 2 7
4 _ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4— ( 5， 6 , 7, 8—テトラハイ ドロイミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン一 2 _ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000142_0002
4一 （5 , 6 , 7 , 8—テトラハイ ドロイミダゾ [ 1， 2 _ a ] ピリジン一 2—ィ ル） フエニルヒ ドラジン （1 1 5 m g) のエタノール溶液 ( 2 0m l ) に 4—カルボキ シアルデヒド （ 5 5 m g ) を加え、 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1溶出部より得た分画を減圧濃縮、 乾燥し、 標記化合物 （8 6m g) を結晶性 固形物として得た。
^-NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 9 4 - 2. 0 0 (4Η, m) , 2.
9 3 (2 Η, t , J = 6. Ο Η ζ ) , 3. 9 7 ( 2Η, t , J = 5. 7 Η ζ ) , 6. 9
9 ( 1 Η, s ) , 7. 1 2 ( 2 Η, d, J = 8. 5 H z ) ， 7. 4 8 ( 2 Η, d, J =
5. 9 H z ) , 7. 5 7 ( 1 Η, s ) , 7. 6 8 ( 2 Η, d, J = 8. 5 Η ζ ) ， 8.
2 5 ( 1 Η, s ) , 8. 5 6 (2Η, d， J = 5. 9 H z) . E I一 MS m/z : 317 (M) +.
実施例 28
4一ベンゾィルピリジン 4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエ-ノレヒドラゾン
Figure imgf000143_0001
4一 （ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒドラジン （0. 10 g) , 4—べンゾィ ルビリジン （0. 1 0 g) をエタノール （10m l ) 中に加え、 一夜加熱還流した。 減 圧濃縮し、 残渣をエタノールで再結晶し、 標記化合物 （0. 01 9 g) を得た。
H-NMR (400MH z, CDC 1 3) δ ： 7 4 ( 2 Η, d, J = 8. 8 2 H z ) , 7. 22 (1H, s ) , 7. 30-7. 40 (5H, m) ， 7. 48 (1 H, b r s) ， 7. 53 - 7. 60 (4H, m) ， 7. 8 5 ( 1 H, s) ， 8. 89 (2H， d d, J = 5. 88 a n d 1. 22H z) .
FAB-MS m/ z : 341 (M+H) + .
実施例 29
4—ジメチルァミノベンズアルデヒ ド 4 - (ォキサゾールー 5—ィル) フエ二ルヒ ド ラゾン
Figure imgf000143_0002
4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラジン （0. 46 g) 、 4—ジメチル ァミノべンズアルデヒ ド （0. 3 9 g) を、 エタノール （20m l ) 中に加え、 一夜加 熱還流した。 減圧濃縮し、 残渣をエタノールで再結晶し、 標記化合物 （0. 1 9 g) を 得た。
!H-NMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 3. 0 1 (6Η, s) ， 6. 72 ( 2 H, d, J = 9. 03H z) , 7. 1 2 (2H, d, J = 8. 79H z) , 7. 1 9 ( 1 H, s ) , 7. 5 0 - 7. 60 (5 H, m) , 7. 6 6 (1 H, s ) , 7 - 8 5 ( 1 H, s) .
FAB-MS m/z : 307 (M+H) + .
実施例 30 (ォキサゾールー 5—ィル） フエ二ルヒ ド
Figure imgf000144_0001
キノリン一 4一カルボキシアルデヒ ド （0. 08 9 g) 、 4- (ォキサゾールー 5 _ ィル） フエニルヒドラジン （0. 10 g) をエタノール （30m l ) 中に加え、 一夜加 熱還流した。 減圧濃縮し、 残渣をエタノールで再結晶し、 標記化合物 （0. 04 g) を 得た。
XH-NMR (400MHz, CDC ") 8 ： 7. 25 (1 H, s ) , 7. 60- 7. 65 (4H, m) ， 7. 75 - 7. 80 ( 3 H, m) , 7. 89 (1 H, s) , 8. 1 6 (1H, d, J = 8. 06H z) , 8. 24 ( 1 H, s ) , 8. 3 2 ( 1 H, s ) , 8. 6 1 (1H, d, J = 8. 3 OH z) , 8. 94 ( 1 H, d, 1 =4. 3 9H z) . FAB-MS m/z : 31 5 (M+H) + .
実施例 3 1
4一ァセチノレピリジン 4― (ォキサゾール— 5 ノレ） フエ二ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000144_0002
4一 （ォキサゾール一 5—ィル） フエ二ノレヒ ドラジン （50. 0 m g) をエタノール (8m l ) に溶解し、 4 _ァセチノレピリジン （3 1. 6 X 1 ) を加えて 3時間加熱還流 した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：ァ セトン = 1 ： 1) に付し、 得られた固形物をエーテルで洗浄し、 標記化合物 （37. 2 mg) を赤褐色固体として得た。
JH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 23 (3 Η, s ) , 7. 26 ( 3 Η, m) , 7. 6 1 ( 2 Η, d， J = 8. 6 Η ζ ) , 7. 6 7 ( 2 Η, d , J = 6. 4Η ζ) , 7. 68 (1Η， s) , 7. 88 ( 1 Η, s ) , 8. 6 1 (2Η, d, J = 6. 3Hz) .
Ε S I -MS m/z ： 278Μ+.
実施例 32
ベンズァノレデヒ ド 4一 （ォキサゾール一 5—ィル） フエ二ノレヒドラゾン
Figure imgf000145_0001
4一 （ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエ二ノレヒ ドラジン （5 9. 6 m g) をエタノーノレ (8 m l ) に溶解し、 ベンズアルデヒド （3 4. 7 μ I ) を加えて 5時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた固形物をジェチルエーテルおよびへキサンで洗浄し、 標記化合 物 （ 3 9.. 0 m g ) を赤褐色固体として得た。
^- MR (4 0 OMH z , CDC 1 3) δ ： 7. 1 7 (2Η, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 2 2 ( 1 H, s ) , 7. 3 3 ( 1 H, s ) , 7. 4 1 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) ， 7. 5 8 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7 6 8 ( 2 H， d， J = 7. 1 H z ) , 7. 7 3 (1 H, s ) , 7. 7 5 ( 1 H, b r s ) ， 7. 8 6 ( 1 H, s ) . FAB-MS m/ z ： 2 6 3M+.
実施例 3 3
4ーヒ ドロキシ一 3—ョードー 5—メ トキシべンズアルデヒ ド 4一 （ォキサゾール-
5—ィノレ） フエ二ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000145_0002
4— (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエ二ノレヒドラジン （8 2. 0 m g) をエタノーノレ ( 8 m l ) に溶解し、 5—ョードバニリン （1 3 0m g) を加えて 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 標記化合物 （9 3. 8m g) を赤褐色固体として得た。
^-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6) δ ： 3. 8 9 ( 3 H, s ) ， 7. 1 3 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, s ) , 7. 4 2 ( 1 H, s ) , 7. 5 2 ( 1 H, s ) ， 7. 5 7 ( 2 H， d , J = 8. 8 H z ) , 7. 7 6 ( 1 H, s ) , 8. 3 2 (1 H, s ) , 9. 7 6 (1 H, s ) , 1 0. 4 9 ( 1 H, s ) .
E S I —MS m/ z : 4 3 6 (M+H) + .
実施例 3 4
5—ョードー 4ーヒ ドロキシ _ 3—メ トキシべンズアルデヒ ド 4— (イミダゾール一 1—ィル） フエニルヒ ドラゾン
HO 4 - (イミダゾールー 1—ィル） フエニルヒ ドラジン （107. 3mg) ぉょぴ 5— ョードバニリン （1 71. 3mg) をエタノール （8m l ) に溶解し、 60°Cにて 3時 間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム ：メタノール =30 ： 1) に付し、 得られた固形物をジェチルエーテル およびエタノールで洗浄し、 標記化合物 （132mg) を薄黄色固体として得た。
^- MR (400MH z, DMSO— d6) 8 ： 3. 8 7 ( 3 H， s ) , 7. 05
(1H, s) , 7. 1 3 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 29 ( 1 H， s ) , 7. 42 (2H, d， J = 8. 8H z) , 7. 50 ( 1 H, s ) ， 7. 56 ( 1 H, s ) , 7. 74 ( 1 H, s ) , 8. 05 ( 1 H, s ) ， 9. 74 ( 1 H， b r s ) , 1 0. 38 (1 H, s) .
E S I一 MS m/ z : 435 (M+H) +.
実施例 35
4ーヒ ドロキシー 3—メ トキシベンズアルデヒ ド 4— (ォキサゾール一 5—ィル） フ ェニルヒ ドラゾン
Figure imgf000146_0001
4一 (ォキサゾールー 5—ィル) フエニルヒ ドラジン （82. 9mg) をエタノール (8m l ) に溶解し、 バニリン （72. Omg) を加えて 1時間加熱還流した。 溶媒を 留去して得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 標記化合物 （1 0 1m g) を赤褐色固体として得た。
^- MR (400MH z, DMSO— d6) δ ： 3. 84 ( 3 Η, s ) ， 6. 7 9 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 03 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 1 1 (2H， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 27 ( 1 H, s ) , 7. 42 ( 1 H, s ) , 7.
56 (2H, d， J = 8. 8H z) , 7. 8 1 (1 H, s ) , 8. 3 1 ( 1 H, s ) ，
9. 26 (1 H, s) , 10. 36 (1 H, s) .
E S I一 MS m/z : 310 (M+H) + .
実施例 36
3, 4—ジメ トキシベンズアルデヒ ド 4— (ォキサゾール一 5 _ィル） フエ二ルヒ ド ラゾン
Figure imgf000146_0002
4- (ォキサゾールー 5 _ィル） フエ-ルヒドラジン （74. 9mg) をエタノール (8m l ) に溶解し、 3， 4ージメトキシベンズアルデヒド （71. Omg) を加えて 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄 し、 標記化合物 （104mg) を赤褐色固体として得た。
iH— NMR (400MH z, DMSO— d 6) δ ： 3. 9 2 ( 3 Η, s ) , 3. 98 (3Η, s ) , 6. 8 7 (1Η， d, J = 8. 3Η ζ) ， 7. 07 ( 1 Η, d d, J =
1. 7 a n d 8. 3H z) , 7. 1 5 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ). , 7. 2 1 (1 H, s ) , 7. 38 (1 H, d, J = 1. 7H z) , 7. 57 (2H, d, J = 8.
6H z) ， 7. 64 (1 H, s) ， 7. 68 ( 1 H, s) , 7. 86 (1H， s) .
E S I—MS m/ z : 324 (M + H) +.
実施例 37
4ーヒ ドロキシベンズアルデヒ ド 4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾ ン
Figure imgf000147_0001
4一 （ォキサゾーノレ _ 5—ィノレ） フエ二ノレヒドラジン （68. 8mg) をエタノール (8m l ) に溶解し、 4—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （48. Omg) を加えて 2時 間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた固形物をジィソプロピルエーテルで洗浄し、 標記化合物 （ 104 m g ) を赤燈色固体として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO—d6) δ ： 6. 78 (2Η, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 08 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 40 (1 H, s ) ， 7. 48 (2 H, d, J = 8. 6H z) ， 7. 54 (2H, d, J = 8. 6H z) , 7. 8 1 ( 1 H, s) , 8. 30 (1 H, s ) , 9. 66 (1H, s ) ， 10. 30 (1 H, s) .
E S I—MS m/ z : 280 (M + H) +.
実施例 38
3—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシベンズアルデヒ ド 4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フ ェニノレヒ ドラゾン
Figure imgf000147_0002
4- (ォキサゾールー 5 _ィル） フエニルヒ ドラジン （4 9. 5mg) をエタノール (8m l ) に溶角早し、 3—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシベンズアルデヒ ド （4 3. 0 m g) を加えて 1 2時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた固形物をジイソプロピル エーテルで洗浄し、 標記化合物 （46. lmg) を赤燈色固体として得た。
^- MR (4 00MH z , DMSO- d 6) 5 : 3. 8 6 ( 3 H， s ) ， 6. 9 2 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 0 8
(2H， d, J = 8. 5H z) , 7. 1 9 (1H， s ) , 7. 4 ( 1 H, s ) ， 7. 5 5 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 76 (1 H, s ) , 8 3 0 (1 H, s ) , 9. 10 (1 H, s) , 1 0. 36 ( 1 H, s) .
FAB-MS m/z : 3 1 0 (M+H) + .
実施例 3 9
2—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4_ (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラ ゾン
Figure imgf000148_0001
4一 (ォキサゾール _ 5—ィル） フエ-ルヒ ドラジン (3 0 Omg) のエタノール溶 液 （1 5m l ) に 2—ピリジンカルボキシアルデヒド （1 8 3mg) を加え、 1晚加熱 還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をろ取後、 エタノールにて洗浄し、 標記化合 '物 （145mg) を赤色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO- d6) δ ： 7. 1 9 (2Η, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 2 7 (1 H, d d， J = 4. 9 a n d 7. 3 H z ) , 7. 47 (1 H, s ) , 7. 6 1 (2H, d, J = 8. 5 H z ) ， 7. 7 9 ( 1 H, t , J = 7. 3 H z ) ， 7. 9 2 ( 1 H, s ) , 7. 9 5 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z) , 8. 34 ( 1 H, s) , 8. 5 2 (1H, d, J =4. 9H z) ， 1 0. 9 1 (1 H, s) .
E S I -MS /z : 26 5 (M+H) + .
実施例 40
3—ピリジン力ノレボキシアルデヒ ド 4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラ ゾン
Figure imgf000148_0002
4 - (ォキサゾールー 5—ィノレ） フエニルヒ ドラジン （3 0 Omg) のエタノーノレ溶 液 （1 5m l ) に 3—ピリジンカルボキシアルデヒド （1 8 3mg) を加え、 1晚加熱 還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をろ取後、 エタノールにて洗浄し、 標記化合 物 （ 1 6 6 m g ) を赤色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO— d6) δ ： 7. 1 8 (2Η, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 4 1 (1 H, d d, J = 4. 6 a n d 7. 8 H z ) , 7. 46 ( 1 H, s) , 7. 5 9 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 9 2 ( 1 H, s) ， 8. 08 (1 H, d， J = 7. 8H z) ， 8. 3 3 (1 H, s ) , 8. 48 ( 1 H, d, J =4. 6 H z) , 8. 8 2 (1H, s) , 1 0. 80 ( 1 H, s) .
E S I一 MS m/z : 26 5 (M+ + H) .
実施例 41
2—ピロールカルボキシアルデヒ ド 4一 （ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒ ドラ ゾン
Figure imgf000149_0001
4— (ォキサゾールー 5—ィノレ） フエニルヒドラジン （200mg) のエタノール溶 液 （1 5m l ) 〖こ 2—ピロールカルボキシアルデヒド （1 0 9mg) を加え、 1晚加熱 還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をろ取後、 エタノールにて洗浄し、 標記化合 物 （1 54mg) を赤色固体として得た。
一 NMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 6. 2 5 ( 1 Η, q, J = 2. 7 H z ) , 6. 34 (1 H, b r s ) ， 6. 8 9 ( 1 H, b r s ) , 7. 0 7 (2H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 20 ( 1 H, s ) , 7. 5 3 ( 1 H, s ) , 7. 5 5 (2H， d， J = 8. 6H z) , 7. 64 ( 1 H, s ) ， 7. 8 6 ( 1 H, s ) , 9. 00 ( 1 H, b r s ) .
E S I -MS m/z : 25 3 (M + H) +.
実施例 42
4 - [N- ( 2—ヒ ドロキシェチノレ） 一N—メチルァミノ] ベンズアルデヒ ド 4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000149_0002
4 - (ォキサゾールー 5 _ィル） フエニルヒ ドラジン （1. 1 2 g) のエタノール溶 液 （20m l ) に 4一 [N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一N—メチルァミノ] ベンズァ ルデヒド （1. 1 5 g) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物を エタノールにて洗浄し、 標記化合物 (1. 43 g) を赤色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 04 ( 3 H, s ) ， 3. 55 (2H, t， J = 5. 5Hz) ， 3. 8 5 (2H, d d, J = 4. 9 a n d 5. 5 H z ) ,
6. 79 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 7 1 3 (2H, d, J = 8. 6 H z ) , 7 20 (1H， s) ， 7. 55 (4H, d， J 8. 6Hz) , 7. 66 ( 1 H, s) ,
7. 85 (1 H, s) .
E S I一 MS m/z : 337 (M + H) +.
実施例 43
チアゾール 2—カルボキシアルデヒド 4_ (ォキサゾールー 5 _ィル） フエ二ルヒド ラゾン
Figure imgf000150_0001
4 - (ォキサゾーノレ一 5—ィル） フエニルヒ ドラジン (20 Omg) のエタノール溶 液 (1 5m l ) にチアゾールー 2一カルボキシアルデヒド （ 100 1 ) を加え、 1晚 加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー に付し、 ジクロロメタン：メタノール 100 ： 3溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標 記化合物 （ 1 54 m g ) を赤色固体として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 1 8 (2H， d, J = 8. 8H z) ,
7. 23 ( 1 H, s ) , 7. 28 ( 1 H， d, J = 3. 4H z) ， 7. 58 (2H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 78 (1 H, d, J = 3. 4H z) , 7. 8 9 ( 1 H, s ) ,
8. 00 (1 H, s) ， 9. 04 (1 H, s) .
E S I -MS m/ z : 271 (M+H) +.
実施例 44
4 - [4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノメチル] ベンゾイツクァシ y K
Figure imgf000150_0002
4— (ォキサゾールー 5 _ィル） フエニルヒ ドラジン （30 Omg) のエタノール溶 液 （10m l ) に 4一ホルミルべンゾイツクアシッド （257mg) を加え、 1晚加熱 還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をろ取後、 エタノールにて洗浄し、 標記化合 物 （495mg) を赤色固体として得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 7. 1 9 (2H, d, J = 8. 6 H z) , 7. 47 (lH'. s) , 7. 6 1 (2H， d， J = 8. 6Hz) , 7. 77 (2 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 75 (1 H, s ) , 7. 75 (2H, d, J = 8. 6 Hz) ， 8. 34 (1 H, s ) , 10. 85 ( 1 H， s ) .
E S I一 MS m/z : 308 (M + H) +.
実施例 45
N, N—ジメチルー 4一 [4一 （ォキサゾール一 5 _ィル） フエ-ルヒ ドラゾノメチ ル] ベンズアミ ド
Figure imgf000151_0001
4一 [4 - (ォキサゾール— 5—ィル) フエニルヒ ドラゾノメチル] ベンゾイツクァ シッド （200mg) のジクロロメタン溶液 （1 0m l ) に 0 °Cにてジメチルァミン (0. 6 5m l , 1. 0MTHF溶液） 、 HOB t ( 106 m g ) 、 EDC. HC 1 (1 5 Omg) 、 を加えて室温にて 1晚撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタン にて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン： メタノール = 1 0 ： 2溶出部より 得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 (14 Omg) を赤色固体として得た。
aH-NMR (400MH z , CDC 13) δ ： 3. 01 (3Η, s) , 3. 1 2 (3H s) , 7. 1 7 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 22 (1 H, s ) , 7. 44 (2 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 6 7 ( 1 H, s ) , 7. 67 (2H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 85 (1 H, s ) , 7. 97 ( 1 H, s) .
E S I一 MS m/z : 335 (M+ + H) .
実施例 46
t e r t—プチノレ N—メチノレー N_ { 2 - [4 - (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエ二 ノレヒドラゾノメチノレ] チアゾール 4一イノレメチノレ } カノレバメート
Figure imgf000151_0002
4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラジン （10 Omg) のエタノール溶 液 （5m l ) 〖こ t e r t—プチル N— ( 2—ホルミルチアゾール 4一ィルメチル） 一 N—メチルカルバメート （1 50mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得 られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン： メタノ ール = 100 ： 3溶出部から得られた分画を減圧濃縮することにより、 標記化合物 （9 2mg) を黄色固体として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 47 (9 H, s) , 2, 96 ( 3 H, s) , 4. 52 (2H, s) , 7. 00 ( 1 H, b s) , 7. 1 7 (2H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 26 (1H, s ) ， 7. 58 (2H, d， J = 8. 6 H z) , 7. 87 (1H, s) ， 7. 91 (1 H, s ) , 8. 35 (1 H, s) .
E S I—MS m/ z : 414 (M+H) +.
実施例 47
4一 （N—メチルアミノメチル） チアゾール _ 2—ィルカルボキシアルデヒ ド 4一 (ォキサゾール一 5 _ィル） フエ-ルヒ ドラゾン
Figure imgf000152_0001
t e r t一ブチル N—メチルー N— { 2一 [4— (ォキサゾール— 5—ィル) フエ ニルヒ ドラゾノメチル] チアゾール 4—イノレメチノレ } 力ルバメート ( 92m g) のメタ ノール溶液 (0. 5m l ) に 0°Cにて塩酸一メタノール溶液 （2m l ) を加え、 室温に て 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣物に、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 クロ口ホルム一メタノール （10 : 1, vZv) 溶液にて抽出した。 硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣物をジェチルエーテルにて洗浄後、 乾燥 して標記化合物 （ 35 m g ) を黄色固体として得た。
— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 50 ( 3 Η, s ) , 3. 87 ( 2 Η, s ) , 7. 06 ( 1 Η, s ) , 7. 1 7 ( 2 Η, d, J = 8. 6 Η ζ ) ， 7. 24 ( 1 Η, s) , 7. 59 (2Η, d， J = 8. 6Hz) , 7. 8 7 ( 1 Η, s) , 7. 92
(1Η, s) , 8. 1 1 (1 Η, s) .
Ε S I—MS m/ ζ ： 314 (M + H) +.
実施例 48
2—ジメチルアミノメチルチアゾールー 4一カルボキシアルデヒ ド 4一 （ォキサゾー ルー 5—ィル） フエ二ノレヒドラゾン
Figure imgf000152_0002
4- (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエ二ノレヒドラジン （1 70mg) のエタノーノレ溶 液 （5m l ) に 2—ジメチルアミノメチルチアゾールー 4—カルボキシアルデヒ ド （1 6 Omg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて分離精製し、 ジクロロメタン： メタノール = ι 00 ： 5溶 出部より得た分画を減圧濃縮した。 得られた残渣物にジェチルエーテルを加え、 生じた 粉状物をろ取し、 ジェチルエーテルにて洗浄、 乾燥して標記化合物 （8 Omg) を黄色 固形物として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 38 (6 H, s) , 3. 8 1 ( 2 H, s) , 7. 1 5 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 21 ( 1 H, s ) , 7. 55 (2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 56 ( 1 H, s ) , 7. 85 (1H， s ) , 7. 87
(1H, s) , 8. 03 (1 H, s) .
E S I -MS m/ z : 328 (M+ + H) .
実施例 49
t e r t—プチル 2 - [4 - (ォキサゾールー 5—ィル) フエニルヒ ドラゾノメチ ル] —4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5, 4— c] ピリジン 5 _カルボキシ レート
Figure imgf000153_0001
二ノレヒドラジン （1 3 Omg) のエタノーノレ溶 液 （5 m 1 ) に t e r t _プチル 2—ホノレミノレー 4, 5 , 6, 7—テトラヒ ドロチア ゾロ [5， 4— c] ピリジン 5 _カルボキシレート （20 Omg) を加え、 1晚加熱還 流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン：メタノール = 100 ： 3溶出部から得られた分画を減圧濃縮すること により、 標記化合物 (14 Omg) を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 50 ( 9 H, s ) , 2. 87 ( 2 H, b r s) , 3. 75 (2H, b r s) , 4. 66 (2H, b r s ) , 7. 1 6 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 24 ( 1 H, s ) ， 7. 58 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 88 (2H, s) , 8. 40 (1H， b r s) .
E S I一 MS m/ z : 426 (M+ + H) .
実施例 50
4, 5， 6, 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5， 4— c] ピリジン 2—カルボキシアルデ ヒ ド 4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエ二ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000154_0001
t e r t —プチル 2— [4 - (ォキサゾールー 5 _ィル） フエニルヒドラゾノメチ ル] — 4, 5， 6 , 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5 , 4 - c ] ピリジン 5—カルボキシ レート （1 4 0m g) のメタノール溶液 (0. 5 m l ) に 0 °Cにて塩酸一メタノール溶 液 （3 m l ) を加え、 室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣物に、 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 クロ口ホルム一メタノール （1 0 : 1 , W 、 溶液 にて抽出した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣物をメタノー ル、 ジェチルエーテルにて洗浄後、 乾燥して標記化合物 （3 0m g) を黄色固体として 得た。
^- MR (4 0 0MH z , DMS O_ d 6) δ ： 2. 6 5 (2Η, t , J = 5. 7 H z ) , 2. 9 8 ( 2 H, t， J = 5. 7 H z ) , 3. 8 9 (2 H, s ) , 7. 1 1 ( 2 H， d， J = 8. 8 H z ) , 7. 4 7 ( 1 H, s ) , 7. 6 2 (2H, d, J = 8. 8 H z) , 8. 0 1 ( 1 H, s ) ， 8. 34 (1 H, s ) , 1 1. 0 3 (1 H, s ) .
実施例 5 1
2一 ( 5—メチルー 4， 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロチアゾロ [5 , 4 - c ] ピリジン） カルボキシアルデヒ ド 4 _ (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000154_0002
4 - (ォキサゾールー 5—ィル) フエニルヒ ドラジン ( 1 5 Om g) のエタノール溶 液 （1 0m l ) に 2 _ (5—メチノレー 4, 5 , 6， 7—テトラヒ ドロチアゾロ [ 5 , 4 一 c] ピリジンカルボキシアルデヒド （1 7 1 m g) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒 を留去して得られる残渣物にジクロロメタンを加え、 析出する固形物をろ取後、 ジェチ ルエーテルにて洗浄、 感想して標記化合物 （1 6 2mg) を黄色固形物として得た。
XH-NMR (4 0 0MH z , DMS O- d 6) δ ： 2. 3 8 ( 3 H, s ) , 2. 7 3 (4H, b s ) , 3. 5 9 ( 2H, b s ) , 7. 1 2 ( 2 H， d, J = 7. 1 H z ) , 7. 4 7 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) , 7. 6 2 ( 2 H, d， J = 7. 1 H z ) , 7. 9 9 ( 1 H, d, J = 2. 9 H z ) , 8. 3 4 ( 1 H, d d, J = 2. 9 a n d 7. 6 H z) ， 1 1. 0 5 ( 1 H, s ) .
E S I -MS / z : 3 4 0 (M + H) +.
実施例 5 2 2—ヒ ドロキシ一 5— [4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノメチル] ベンゾィックァシッド
Figure imgf000155_0001
4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラジン （1 50mg) のエタノール溶 液 （10m l ) に 5 _ホルミルサリチル酸 （142mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をろ取後、 エタノールにて洗浄し、 標記化合物 （1 90 mg) を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO—d6) δ ： 7 00 ( 1 H, d, J 8. 6 H ζ) , 7. 1 1 (2Η, d, J = 8. 6H z) , 7. 4 1 ( 1 H, d, J： 3. 9 H z) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 88 (1 H, s ) 7 89 ( 1 H, d d, J = 2. 0 a n d 8. 6 H z ) 8. 02 ( 1 H, d J： 2. OH z) , 8. 28 (1 H, t, J = 3. 9Hz) .
E S I -MS m/ z : 324 (M+ + H) .
実施例 53
4 - [N- (2—フノレォロェチル） — N—メチルァミノ ] ベンズアルデヒ ド 4 (ォ
Figure imgf000155_0002
4一 （ォキサゾール _ 5—ィル） フエニルヒドラジン （200mg) のエタノール溶 液 （10m l ) に 4一 [N- (2—フルォロェチル） 一 N—メチルァミノ] ベンズアル デヒド （207mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をジ ェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物 （112mg) を黄色固体として得た。
aH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 07 (3Η, s ) ， 3. 67 ( 1 H, t , J = 5. 4Hz) , 3. 73 (1H, t, J = 5. 4Hz) , 4. 56 ( 1 H, t, J = 5. 4H z) , 4. 68 ( 1 H, t , J = 5. 4H z ) , 6. 71 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 1 2 (2H， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 1 9 ( 1 H, s ) ， 7. 54 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 55 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 6 5 (1H, s) , 7. 84 (1H， s) . E S I -MS m/ z : 339 ( +H) +.
実施例 54
4— (ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド 4— (ォキサゾールー 5—ィル） フ ェニルヒドラゾン
Figure imgf000156_0001
4 - (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ) フエ二ノレヒ ドラジン (20 Omg) のエタノール溶 液 (5m l ) に 4— (ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド (1 86mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲル力ラムクロマ.トグラフ ィ一に付し、 ジクロロメタン： メタノール = 10 ： 1溶出部から得られた分画を減圧濃 縮し、 ジェチルエーテル、 へキサンにて洗浄することにより、 標記化合物 （5 1mg) を茶褐色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMS O- d 6) 8 ： 2. 1 5 ( 6 H, s ) , 3. 3 9
(2H, s ) ， 7. 14 (2H， d, J = 8. 5 H z ) ， 7. 3 1 (2H, d, J = 7 5H z) ， 7. 44 ( 1 H, s ) , 7. 58 (2H, d， J = 8. 5 H z ) , 7 62
(2H, d, J = 7. 5 H z ) , 7. 90 ( 1 H, s ) , 8. 32 ( 1 H, s ) 10 57 (1H, s) .
E S I -MS m/z : 321 (M + H) +.
実施例 55
4 - (4—メチルビペラジン一 1 _ィル） ベンズアルデヒ ド 4 (ォキサゾールー 5 ーィノレ） フエニノレヒドラゾン
Figure imgf000156_0002
4 - (ォキサゾール _ 5—ィル） フエニルヒ ドラジン （1 5 Omg) のエタノール溶 液 （5m l ) に 4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル） ベンズアルデヒ ド （1 75m g) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をエタノールジェチル、 エーテルにて洗浄することにより、 標記化合物 （205mg) を茶褐色固体として得た。 iH— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 36 (3Η, s ) , 2. 58 (4Η, t , J =4. 6Η ζ) , 3. 28 (4Η， t , J = 4. 6Ηζ) , 6. 91 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 1 2 (2Η, d， J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 1 9 (1 Η, s ) , 7. 54 (2H， d, J = 9. 4H z) , 7. 58 (2H, d, J = 9. 4Hz) , 7. 65 (1H, s) , 7. 84 (1H, s) .
E S I一 MS m/ z : 362 (M + H) +.
実施例 56
4 - (4 - t e r tープトキシカルボ二ルビペラジン一 1—ィル） ベンズアルデヒ ド 4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000157_0001
4一 (ォキサゾールー 5一^ fル) フエニルヒ ドラジン (20 Omg) のエタノール溶 液 （1 0m l ) に 4_ (4— t e r t—プトキシカルボ-ルビペラジン _ 1—ィル） ベ ンズアルデヒド （363mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残 渣物にジクロロメタンを加え、 析出する固形物をろ取後、 ジェチルエーテルにて洗浄、 感想して標記化合物 (427mg) を黄色固形物として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 1. 49 ( 9 Η, s ) , 3. 21 (4Η, b s) , 3. 58 (4Η, b s) , 6. 91 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 1 3
(2H， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 26 ( 1 H, s) ： 7. 55 ( 2H, d, J = 8 8 H z) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 62 ( 1 H, s) , 7. 66
(1 H, s) , 7. 85 (1 H, s) .
E S I -MS m/z : 448 (M + H) +.
実施例 57
4- (ピペラジン— 1 _ィル） ベンズアルデヒ ド 4一 （ォキサゾール _ 5—ィル） フ ェュルヒ ドラゾン
Figure imgf000157_0002
4一 (4 - t e r tープトキシカノレポ-ルビペラジン一 1—ィル） ベンズァノレデヒ ド 4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾン （200mg) のメタノール溶液 (3m l ) に 0°Cにて塩酸一メタノール溶液 （1. 5m l ) を加え、 室温にて 1晚撹拌 した。 溶媒を留去して得られる残渣物に、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 クロ口 ホルム一メタノール （10 : 1) 溶液にて抽出した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を留去して得られる残渣物をジヱチルエーテルにて洗浄後、 乾燥して標記化合物 （63 mg) を黄色固体として得た。 ^-NMR (4 0 OMH z , DMS O- d 6) 5 ： 2. 8 2 (4H, t， J = 5. 2 H z ) , 3. 1 0 (4 H, t , J = 5. 2 H z ) , 6. 9 3 ( 2 H, d , J = 8. 8 H z ) , 7. 0 8 ( 2 H， d, J = 8. 5 H z ) , 7. 4 0 ( 1 H, s ) ， 7. 5 0 ( 2 H， d， J = 8. 5 H z ) , 7. 5 4 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 8 0 ( 1 H, s ) , 8. 3 0 (1 H, s ) , 1 0. 3 0 (1 H, s ) .
E S I -MS m/ z : 3 4 8 (M + H) +.
実施例 5 8
N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4— [4一 （ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエ-ノレヒ ド ラゾノメチノレ] ベンズアミド
Figure imgf000158_0001
4 - [4 - (ォキサゾールー 5 _ィル） フエニルヒ ドラゾノメチル] ベンゾイツクァ シッド （2 0 0m g) の DMF—ジクロロメタン （1 ： 1 , v/v) 混合溶液 （2 0m 1 ) に 0°Cにてエタノールァミン （4 2 μ 1 ) 、 ジメチルアミノビリジン （1 6 0 m g) 、 EDC. HC 1 ( 1 6 2m g) 、 を加えて室温にて 1晚撹拌した。 反応液に水を 加え、 ジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ る残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン： メタノール = 1 0 : 2溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （5 7mg) を黄色固体とし て得た。
一 NMR (4 00MH z , DMS O— d 6) δ ： 3. 3 3 (2 Η, t J = 5. 9 H z ) , 3. 5 1 ( 2 H, d t , J = 5. 6 a n d 5. 9 H z ) , 4 7 3 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z ) ， 7. 1 9 ( 2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 4 6 ( 1 H, s ) , 7. 6 0 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 7 4 ( 2 H, d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 8 8 ( 2 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 9 3 ( 1 H, s ) 8. 44 ( 1
H, s ) , 8. 5 0 ( 1 H, t , J = 5. 6H z) , 1 0. 7 8 (1 H， s ) .
E S I -MS m/ z : 3 5 1 (M+H) +.
実施例 5 9 '
4 - (モルホリノメチル） ベンズアルデヒ ド 4 _ (ォキサゾールー 5—ィル） フエ二 ルヒ ドラゾン
Figure imgf000159_0001
4- (ォキサゾーノレ一 5—ィル） フエ二ノレヒ ドラジン （1 50mg) のエタノーノレ溶 液 （10m l ) に 4一 (モルホリノメチル) ベンズアルデヒド （1 75mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をジェチルエーテルにて洗浄し、 標 記化合物 （ 1 65 m g ) を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO_ d 6) δ ： 2. 50 (4H, s ) , 3. 3 1
(4Η, s) , 3. 58 (2H, t, J = 4. 6H z) , 7. 14 (2H, d， J = 8 6Hz) , 7. 3 3 (2H， d, J =8. 6Hz) , 7. 44 ( 1 H, s) ， 7. 58
( 2 H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 6 2 ( 2 H, d, J = 8. 6H z) , 7. 90
(1H, s) , 8. 32 (1H, s ) , 10， 56 (1H, s) .
E S I -MS m/z : 363 (M + H) +.
実施例 60
t e r t—ブチル 4 - [4 - (ォキサゾール— 5—ィル) フエニルヒ ドラゾノメチ ル] ベンジノレカルパメート
Figure imgf000159_0002
4 - (ォキサゾールー 5—ィル) フエニルヒ ドラジン (9 2 Omg) のエタノール溶 液 （30m l ) に t e r t—プチノレ 4ーホノレミルべンジルカルバメート （1. 3 5 g) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をジェチルエーテルに て洗浄し、 標記化合物 （1. 50 g) を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO— d6) δ ： 1. 47 ( 9 H, s) , 4. 3 2 (2H, b r s ) , 4. 85 ( 1 H， b r s ) , 7. 1 6 (2H, d， J = 8. 5
H z) , 7. 2 1 ( 1 H, s ) , 7. 30 (2H， d, J = 8. 1 H z) , 7. 5 7 (2H, d, J = 8. 5 H z ) ， 7. 6 1 (2H， d, J = 8. 1 H z) , 7. 7 1 (1 H, s ) , 7. 75 (1 H, s ) ， 7. 86 ( 1 H, s ) .
E S I -MS m/ z : 393 (M+H) +.
実施例 61 4 - (アミノメチル） ベンズアルデヒ ド 4 _ (ォキサゾール一 5 _ィル） フエニルヒ
Figure imgf000160_0001
t e r t—プチル 4— [4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノメチ ル] ベンジルカルバメート （500mg) のメタノール溶液 (l m l ) に にて塩酸 —メタノール溶液 （1 0m l ) を加え、 室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られ る残渣物に、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加え、 クロ口ホルム—メタノール （1 0 ： 1, v/v) 溶液にて抽出した。 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得ら れる残渣物をジェチルエーテルにて洗浄後、 乾燥して標記化合物 （3 03mg) を黄色 固体として得た。
2H-NMR (400MHz , CDC 1 3) δ ： 3. 8 9 (2H， s) , 7. 1 5 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H, s ) , 7. 3 3 ( 2 H, d, J = 8. 1 H z ) , 7. 5 6 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) ， 7. 6 3 (2H, d， J = 8. 1 H z) , 7. 7 1 (1 H, s) , 7. 74 ( 1 H, s ) , 7. 8 5 (1 H, s ) .
E S I -MS m/ z : 29 3 (M+H) +.
実施例 6 2
3 - (ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド 4 (ォキサゾール一 5—ィル） フ ェニルヒ ドラゾン
Figure imgf000160_0002
4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエ-ルヒドラジン （200mg) のエタノール溶 液 （1 0m l ) に 3— (ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド （204mg) を加 え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物 （247mg) を黄色固体として得た。
^-NMR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 2. 28 (6Η, s) , 3. 46 ( 2 H, s) , 7. 1 7 (2H, d, J = 8. 6H z) , 7. 2 1 (1 H, s ) , 7. 27 ( 1 H, d, J = 7. 5H z) , 7. 34 (1 H, t , J = 7. 5H z) , 7. 5 6 - 7. 6 1 (4H, m) , 7. 7 2 ( 1 H, s ) , 7. 77 ( 1 H, s ) , 7. 8 6 ( 1 H, s) .
E S I一 MS m/ z : 3 2 1 (M+H) +.
実施例 6 3 2— （ジメチノレアミノメチノレ） ベンズアルデヒ ド 4— (ォキサゾールー 5—ィル） フ 工ニノレヒドラゾン
Figure imgf000161_0001
4 - (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエニルヒドラジン （1 6 3mg) のエタノーノレ溶 液 （5m l ) に 2— （ジメチルァミノメチル） ベンズアルデヒド （ 1 6 6 m g ) を加え、
1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をジェチルエーテルにて洗浄し、 標 記化合物 （1 24mg) を黄色固体として得た σ
iH— NMR (40 OMH z CDC ") δ ： 2. 2 5 (6 H, s ) , 3. 54 ( 2 H, s ) , 7. 1 6 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 2 1 ( 1 H, s ) , 7. 2 2 (1 H, t, J = 7. 8 H z ) , 7. 26 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H, t , J = 7. 8 H z ) , 7. 5 6 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 8 5 ( 1 H, s ) , 7. 9 2 (1 H, s ) ， 8. 06 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) , 8. 24 ( 1
H, s) .
E S I -MS m/ z : 3 2 1 (M + H) +.
実施例 64
4 - {N- [2 - ( t e r t—プチルジフエニルシリノレオキシ） ェチル] _ N—メチノレ アミノメチル} べンズアルデヒ ド 4_ (ォキサゾール _ 5—ィル） フエニルヒ ドラゾ ン
Figure imgf000161_0002
4— (ォキサゾールー 5 _ィル） フエ二ノレヒドラジン （5 6 0mg) のエタノール溶 液 （40m l ) に 4 _ {N— [2 - ( t e r t _プチルジフエニルシリルォキシ） ェチ ル] — N—メチルアミノメチル} ベンズアルデヒ ド （1. 5 1 g) を加え、 1晚加熱還 流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をジクロロメタン：メタノール = 1 00 ： 2溶 出部より得た分画を減圧濃縮した。 得られた残渣物をジェチルエーテルにて洗浄後、 乾 燥することにより標記化合物 （1. 30 g) を黄色固体として得た。
^- MR (40 OMH z , CDC 1 3) δ ： 1. 05 ( 9 Η, s ) , 2. 23 ( 3 Η, s ) , 2. 6 3 (2Η, t , J = 6. 1 Η ζ) , 3. 5 7 (2Η, s ) , 3. 80 (2 H， t， J = 6. 1 H z) , 7. 1 5 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 21 (1 H, s) , 7. 31 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 3 5-7. 42 (6H, m) , 7. 56 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 1Hz) ， 7. 6 8 (4H, d d, J = 1. 5 a n d 7. 3Hz) , 7. 70 (1 H, s) ， 7. 7 7 (1H, s) , 7. 85 (1H, s) .
実施例 65
4一 [N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N_メチルアミノメチル] ベンズアルデヒ ド
4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000162_0001
4 - {N— [2— (t e r t—プチルジフエニルシリノレオキシ） ェチル] 一 N—メチ ルァミノメチル } べンズアルデヒ ド 4一 （ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒ ドラ ゾン （1. 30 g) の THF溶液 (20m l ) に 0 °Cにて n—プチルアンモニゥムフル オリ ド （3. 3m l , 1MTHF溶液） を滴下し、 室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去 して得られる残渣物をジクロロメタン：メタノール = 1 00 : 7溶出部より得た分画を 減圧濃縮した。 得られた残渣物をジェチルエーテルにて洗浄後、 乾燥することにより標 記化合物 （350mg) を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 26 (3Η, s ) , 2. 63 ( 2 Η, t , J = 5. 1 Η ζ ) , 3. 60 (2Η, s ) , 3. 6 5 ( 2 Η, t， J = 5. 1 Η ζ ) , 7. 16 (2 Η, d， J = 8. 5Hz) , 2. 2 1 ( 1 Η, s ) ， 7. 33 (2 Η, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 57 (2Η, d, J = 8. 5H z) , 7. 6 3 (2H, d, J = 8. 1 H z ) , 7. 72 ( 1 H, s ) , 7. 7 9 (1 H, s ) , 7. 86 ( 1 H, s) .
E S I -MS m/ z : 351 (M+H) +.
実施例 66
N- {4— [4 - (ォキサゾーノレ一 5 _ィル） フエ二ノレヒ ドラゾノメチル] フエ二ノレ } ァセタミ ド
Figure imgf000162_0002
4 - (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエ二ノレヒ ドラジン （l O Omg) のエタノーノレ溶 液 （5m l ) に 4—ホルミルフエ二ルァセタミド （l O lmg) を加え、 1晚加熱還流 した。 溶媒を留去して得られる残渣物をろ取後、 エタノールにて洗浄し、 標記化合物
(127mg) を赤色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO— d6) δ ： 2, 06 ( 3 H, s) , 7. 1 2
(2Η, d， J = 8. 8H z) , 7. 42 ( 1 H, s ) 7. 57 (2H, d, J = 8 5 H z) ， 7. 59 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7 6 2 (2H, d, J = 8. 5 Hz) , 7. 85 (1 H, s ) ， 8. 30 ( 1 H, s ) 10. 02 (1 H, s) , 1 0. 47 (1 H, s ) .
E S I一 MS m/z : 321 (M+H) +.
実施例 67
4 - [N— (2—フルォロェチル) 一 N—メチルァミノメチノレ] ベンズアルデヒ ド 4 一 （ォキサゾールー 5—ィノレ） フエ二ノレヒドラゾン
Figure imgf000163_0001
4一 （ォキサゾール _ 5—ィノレ） フエニルヒ ドラジン （1 62mg) のエタノール溶 液 （1 0m l ) に 4一 [N- (2—フルォロェチル） 一 N—メチルアミノメチル] ベン ズアルデヒド （1 98mg) を加え、 3晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣 物をジクロロメタン：メタノール = 100 ： 2溶出部より得た分画を減圧濃縮した。 得 られた残渣物をジェチルエーテルにて洗浄後、 乾燥することにより標記化合物 （66m g) を黄色アモルファスとして得た。
iH— NMR (400MH z, DMS O- d 6) δ ： 2. 20 ( 3 H, s ) , 2. 64
(1H, t, J = 4. 9 H z) , 2. 7 1 ( 1 H, t, J = 4. 9 H z ) , 3. 5 5
(2H， s ) ， 4. 49 (2H, t, J =4. 9H z) , 4. 6 1 (2H, t, J =4. 9 H z ) ， 7. 14 (2H， d, J = 8. 3 H z ) , 7. 3 3 (2H, d, J = 8. 3 H z) ， 8. 43 (1 H， s ) , 7. 5 8 (2H, d, J = 7. 8H z) , 7. 62
(2H, d, J = 7. 8H z) ， 7. 90 ( 1 H, s ) , 8. 32 ( 1 H, s) , 10. 55 (1 H, s) .
E S I一 MS m/z : 353 (M + H) +.
実施例 68
4- [4- (ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノメチル] フエニル酢酸
Figure imgf000164_0001
4— (ォキサゾーノレ一 5 _ィル） フエ二ノレヒドラジン （214mg) のエタノール溶 液 （10m l ) に 4—ホルミルフエニル酢酸 （220mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物 （1 86m g) を黄色固体として得た。
^- MR (400MH z, DMSO— d6) 8 ： 3. 58 ( 2 H, s). , 7. 14
(2H， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 29 ( 2 H, d, J = 7. 8H z) , 7. 44
(1 H, s) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 6 1 (2H, d, J = 7 8Hz) , 7. 89 (1H, s) , 8. 32 ( 1 H， s) 10. 56 (1 H, s) . E S I -MS m/z : 322 (M + H) +.
実施例 69
N, N—ジメチノレー 2— { 4 - [4一 （ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエ-ノレヒ ドラゾノ メチル] フエ二ル} ァセトアミド
Figure imgf000164_0002
4一 [4 - (ォキサゾール— 5 _ィル） フエニルヒ ドラゾノメチル] フエニル酢酸 ( 100 m g ) の DMF溶液 （5m l ) に 0。Cにてジメチルァミン （1 71 1 ) 、 D MAP (76mg) 、 ED C. HC 1 (72mg) を加えて室温にて 3 晚撹袢した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留 去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタ ン： メタノール = 100 ： 1溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （1 7m g) を黄色固体として得た。
!H- MR (400MH Z , CDC 13) δ ： 2. 99 (3Η, s ) , 3. 02 ( 3 Η, s ) ， 3. 73 (2Η， s) , 7. 1 3 ( 2 Η, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 20 (1 Η， s ) , 7. 25 (2Η, d, J = 8. 1Hz) , 7. 54 (2Η, d, J = 8. 8 H z) , 7. 5 8 (2H, d， J = 8. 1 H z) , 7. 60 ( 1 H， s ) , 7. 8 5
(1H, s) ， 7. 96 (1H, s) ,
実施例 Ί 0 4一 （4—メチルビペラジン— 1—カルボニル） ベンズアルデヒド 4— (ォキサゾ ルー 5—ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000165_0001
4一 [4一 （ォキサゾール一 5—ィルフエ-ル） ヒソラゾノメチノレ] ベンゾイツクァ シッド （1 60mg) の DMF (5m l ) に 0 °Cにて 4—メチルビペラジン （ 64 1 ) 、 DMAP (76mg) , EDC. HC 1 (1 20 m g ) を加えて室温にて 1晚撹 拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンにて抽出後、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 ジクロ ロメタン：メタノ一ル= 10 : 2溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （ 14 Omg) を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 33 (3Η, s ) ， 2. 38 (4H, b s) , 3. 47 (2H, b s ) ， 3. 78 (2H, b s ) , 7. 1 7 (2H, d, J =8. 5 H z ) ， 7. 22 (1H， s ) , 7. 42 (2H, d, J = 8. 1 H z ) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 69 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 7 0 (1H, s ) , 7. 86 (1H, s) , 7. 90 ( 1 H, s ) .
E S I -MS m/z : 390 (M+H) +.
実施例 71
4一 （ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド 3_ョード一 4— (ォキサゾール一 5—ィノレ） フエ二ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000165_0002
3—ョード _4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラジン （20 Omg) の エタノール溶液 （5m l ) に 4一 （ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒド塩酸塩 (1 33mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物に 1規定水 酸化ナトリウムを加え、 クロ口ホルム一メタノール （10 ： 1， vZv) にて抽出した。 抽出液を硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム：メタノール = 100 ： 5溶出部より得た 分画を減圧濃縮して、 標記化合物 (66mg) を褐色ァモルファスとして得た。 ^- MR (40 OMH z , DMSO— d6) δ ： 2. 1 7 (6H, s) ， 3. 41
(2H, s ) , 7. 1 5 (1 H, d, J = 8. 3Hz) 7. 32 ( 2H, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7 52 (1 H, s) ， 7. 6 3
(2H, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 69 ( 1 H， s ) 7. 9 1 (1H, s) , 8. 41 (1H, s) , 10. 64 (1H, s) .
E S I—MS m/ z : 447 (M+H) +.
実施例 72
4 - (4ーメチルビペラジン一 1—ィル） ベンズアルデヒ ド 3—ョードー 4_ (ォキ サゾール一 5—ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000166_0001
3—ョード _ 4一 （ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエニルヒ ドラジン （200mg) の エタノール溶液 （10m l ) に 4一 （4—メチルビペラジン一 1—ィル） ベンズアルデ ヒ ド （1 36mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロロホルム ： メタノール = 100 : 5溶出 部より得た分画を減圧濃縮して、 標記化合物 （1 27mg) を黄色固体として得た。
ー NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 2. 36 (3H， s ) , 2. 58 (4H, s ) ， 3. 29 (4H, s ) , 6. 92 (2H, d， J = 8. 5 H z ) ， 7. 07 ( 1 H, d, J = 9. OH z) , 7. 42 (1 H, d, J = 9. OH z) ， 7. 6 3 (2H, d, J = 7. 3H z) , 7. 6 9 ( 1 H, s ) ， 7. 9 1 ( 1 H, s ) , 8. 41 (1 H, s) , 10. 64 (1 H, s) .
E S I—MS m/ z : 488 (M + H) +.
実施例 73
t e r t—プチル N—メチルー N— { 2 - [3_ョード_4_ (ォキサゾール一 5 _ ィル） フエニルヒドラゾノメチル] チアゾールー 4ーィルメチル } 力ルバメート
Figure imgf000166_0002
3—ョード一4— (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエニルヒ ドラジン （250mg) の エタノール溶液 （10m l ) に t e r t—プチル N— ( 2 _ホルミルチアゾールー 4 —ィルメチル） 一 N—メチルカルバメート （21 3mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口 ホルム ： メタノール =100 ： 5溶出部より得た分画を減圧濃縮して、 標記化合物 （2
3 Omg) を褐色アモルファスとして得た。
XH-NMR (40 OMHz, CDC 1 3) δ ： 1. 26 (9Η, s) , 2. 96 ( 3 H, s ) , 4. 52 (2H, s ) , 7. 01 (1 H, s ) , 7. 1 5 ( 1 H, d d, J = 2. 2 a n d 8. 5H z) , 7. 47 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) ， 7. 64 ( 1 H, s) ， 7. 7 3 ( 1 H, d, J = 2. 2 H z ) , 7. 92 ( 1 H, b s). ， 7. 9 3 (1H, s) .
ES I— MS m/z :.540 (M+H) +.
実施例 74
4一 （N_メチルアミノメチル） チアゾール一 2—ィルカルボキシアルデヒ ド 3—ョ ード一 4_ (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000167_0001
t e r t—プチノレ N—メチル一 N— { 2 - [3—ョードー 4一 （ォキサゾールー 5 —ィル） フエニルヒ ドラゾノメチル] チアゾール一 4—ィルメチノレ } 力ルバメート （2
3 Omg) のメタノール溶液 （1m l ) に 0 °Cにて塩酸 Zメタノール溶液 （5m l ) を 加え、 1時間室温にて撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣物に 1規定水酸ィ匕ナトリ ゥムを加え、 クロ口ホルム一メタノール （10 : 1, vZv) にて抽出した。 抽出液を 硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルム ： メタノール = 10 ： 1溶出部より得た分画を減圧 濃縮して、 標記化合物 （66mg) を黄色アモルファスとして得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMS O- d 6) 5 ： 2. 34 ( 3 H, s ) , 3. 77 (2H, s ) , 7. 1 5 (1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 37 (1 H, s ) , 7.
47 (1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 55 ( 1 H, s ) , 7. 67 ( 1 H, s ) , 8. 07 ( 1 H, s) , 8. 30 (1 H, s) , 8. 43 ( 1 H, s) ， 1 1. 1 5
(1 H, s) .
ES I -MS m/ z : 440 (M+H) +.
実施例 75
4—ピリジンカルボキシアルデヒド 2—ョード一4— (ォキサゾール一 5—ィル） フ ェニノレヒ ドラゾン
Figure imgf000168_0001
2—ョードー 4一 （ォキサゾール _ 5—ィノレ） フエ二ノレヒ ドラジン （1 94mg) の エタノール溶液 （5m l ) に 4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド （6 2 /x 1 ) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をろ取後、 エタノールにて洗浄し、 標記化合物 （1 35mg) を赤色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, CDC 1 3) δ 7. 26 (1 H, s) , T. 54 (2H, d, J = 6. 9H z) , 7. 5 7 (1 H， d, J = 8. 1 H z) , 7. 5 9 (1 H, d d, J = l . 8 a n d 8. 1 H z ) , 7 8 1 ( 1 Η, s ) , 7. 8 8 ( 1 Η, s ) , 8. 00 (1 H, d， J = 1. 8 H z) 8. 3 3 ( 1 Η, s ) ， 8. 6 3 (2 H, d, J = 6. 9H z) .
E S I -MS m/z : 3 9 1 (M + H) +.
実施例 76
4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 3—ョードー 4 (ォキサゾールー 5—ィノレ） フ ェニルヒ ドラゾン
Figure imgf000168_0002
3—ョードー 4一 （ォキサゾールー 5—ィノレ） フエ二ノレヒ ドラジン （200mg) の エタノール溶液 （5m l ) に 4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド （6 6 μ 1 ) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をろ取後、 エタノールにて洗浄し、 標記化合物 （1 72mg) を赤色固体として得た。
H-NMR (400MH z , CDC 1 δ ： 7. 6 H, d d, J = 2. 2, 7
1 H z) , 7. 4 9 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z) , 7. 5 2 (2H, d , J = 5. 8 H z ) , 7. 6 5 ( 2 H, s ) , 7. 7 8 (1 H, d， J = 2. 2H z ) , 7. 94
(1 H, s ) , 8. 06 (1 H, s ) , 8. 6 2 ( 2 H, d, J = 5. 8H z) .
E S I一 MS m/ z : 3 9 1 (M+H) +.
実施例 7 7
4 - (ジメチルアミノメチル） 一 3—ョードベンズアルデヒ ド 4— (ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000169_0001
4 - (ォキサゾールー 5 _ィル） フエニルヒ ドラジン （1 70mg) のエタノール溶 液 （10m l ) に 4一 （ジメチルァミノメチル） 一 3—ョードベンズアルデヒ ド （31 Omg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3溶出部より得た分画 を減圧濃縮して、 標記化合物 （25 Omg) を燈色アモルファスとして得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 3 1 (6 Η, s) , 3. 47 (2Η, s ) , 7. 1 6 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 22 (1 H, s ) , 7. 3 9 (1 H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 59 (1 H, d, J = 8. 1H z) , 7. 8 5 (1 H, s ) ， 7. 86 ( 1 H, s ) , 8. 1 2 (1 H, s) .
E S I一 MS / z : 447 (M+H) +.
実施例 78
N' 一 [4一 (ジメチルアミノメチル) ベンジリデン] —N— [4 - (ォキサゾール- 5—ィル） フェニル] ヒ ドラジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル
Figure imgf000169_0002
4 - (ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド 4一 （ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒ ドラゾン （1. 10 g) を THF (20m l ) に溶解し、 室温にて （B o c) 20 (875mg) を加え、 2時間攪拌した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 20 ： ：！〜 9 ： 1) に付し、 得られた固形物をジェチルエーテルで洗浄して、 標記化合物 （1. l l g) を白色固体 として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 50 ( 9 H， s ) , 2. 22 (6 H, s ) ， 3. 41 (2 H, s ) ， 7. 26 (4H, m) , 7. 3 3 ( 1 H, s) , 7. 4 4 (1H, s) , 7. 58 (2H, d, J = 8. 3H z) , 7. 79 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 97 (1 H, s ) .
E S I -MS m/ z : 421 (M + H) + . 実施例 Ί 9
Ν' — [4一 (ジメチルアミノメチル) ベンジリデン] 一 Ν— [4— （4—ョードォキ サゾールー 5—ィル) フェニル] ヒ ドラジンカルボン酸 t e r t—プチルエステル
Figure imgf000170_0001
アルゴン置換下、 N' - [4— (ジメチルアミノメチル） ベンジリデン] — N— [4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエニル] ヒ ドラジンカルボン酸 t e r t—プチノレェ ステル (40 Omg) の THF (8m l ) および 1 , 3一ジメチルー 2—イミダゾリジ ノン （4m l ) の混合溶液に、 一 20°Cにて 1Mリチウムへキサメチルジシラジドノ T HF溶液 （1. 05m l ) を加え、 同温にて 2時間攪拌した。 反応液を— 40°Cに冷却 後、 ヨウ素 （362mg) の THF溶液 （2ml ) を加えて 0 °Cにて 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （80ml ) を加えた後、 クロ口ホルム （80m 1 ) で 3回抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去してフラ ッシュシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 5 : 1) に付し、 得られた画分 （原料および標記化合物の混合物） をメタノール：水 = 95 ： 5 にて再結晶することにより、 標記ィ匕合物 (192mg) を白色固体として得た。
XH-NMR (40 OMHz, CDC 13) δ ： 1. 5 1 ( 9 H, s) ， 2. 22 ( 6 H, s ) ， 3. 41 (2H， s ) , 7. 22- 7. 3 5 (5 H, m) ， 7. 58 (2H, d, J = 8. 3H z) , 7. 93 (1 H, s) , 8. 1 3 (2H, d, J = 8. 6Hz) . E S I -MS m/z : 547 (M+H) +.
実施例 80
4 - (ジメチノレアミノメチル） ベンズアルデヒド 4一 （4—ョードォキサゾール _ 5 一ィル） フエ-ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000170_0002
N' 一 [4— (N, N—ジメチルアミノメチル） ベンジリデン] 一 N— [4— (4— ョードォキサゾールー 5—ィル） フエニル] ヒドラジンカルボン酸 t e r t—プチル エステル （1 88mg) のジクロロメタン溶液 （3m l ) に、 室温にてトリフルォロ酢 酸 （1m l ) を加え室温にて 3時間攪伴した。 飽和重曹水 （40m l ) を加えた後クロ 口ホルム （40m l ) で 2回抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 フラッシュシリカゲノレカラムク口マトグラフィー （クロロホノレム ： メタノ一ノレ = 9 ： 1 ) に付し、 ジェチルエーテルにて再結晶して、 標記化合物 （108. 6mg) を黄褐 色固体として得た。
^- MR (400MHz, CDC 13) 5 ： 2. 29 (6 H, s ) , 3. 49 ( 2 Η, s ) , 7. 1 8 (2Η, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 34 (2H, d, J = 7. 6 H z ) , 7. 63 (2H, d, J = 8. OH z) , 7. 73 (1 H, s ) , 7. 77 ( 1
H, s) ， 7. 84 (1 H, s) , 7. 87 (2H, d, J = 8. 8Hz) .
E S I -MS m/ z : 447 (M+H) + .
実施例 81
3—ョード—4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （ォキサゾール— 5—ィル） フ ェニルヒ ドラゾン
Figure imgf000171_0001
4 - (ォキサゾーノレ一 5—ィル） フエニルヒ ドラジン （1 1 6mg) のエタノール溶 液 （20m l ) に 3—ョードピリジン一 4一カルボキシアルデヒ ド （ 1 54 m g ) を加 え、 1. 5時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて分離精製し、 ジクロロメタン： メタノール- 20 ： 1溶出部より得 た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 (204mg) を黄色固形物として得た。
— NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 7. 23 (2Η, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 50 (1 H, s ) ， 7. 63 (2H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 85 ( 1 H， d, J = 5. 1Hz) ， 8. 00 ( 1 H, s ) , 8. 35 ( 1 H, s ) , 8. 43
(1 H, d, J = 5. 1Hz) , 8. 86 ( 1 H, s) , 1 1. 35 ( 1 H, s) .
FAB-MS m/z : 391 (M+H) +.
実施例 82
2—ョード _4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （ォキサゾール— 5—ィル） フ ェニルヒドラゾン
Figure imgf000171_0002
4一 （ォキサゾール _ 5—ィル） フエニルヒ ドラジン （7 0m g) のエタノール溶液 ( 1 5 m l ) に 2—ョードー 4—ピリジンカルボキシアルデヒド （1 1 4m g) を加え、 2時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィ一にて分離精製し、 ジクロロメタン：メタノール = 2 0 ： 1溶出部より得た分画を 減圧濃縮し、 標記化合物 （1 3 9mg) を赤褐色固形物として得た。
'H-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6) δ ： 7. 2 3 (2 Η, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 5 0 ( 1 H, s ) , 7. 6 2 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) ， 7. 6 6 ( 1 H, d, J = 5. 4H z ) , 7. 7 6 ( 1 H, s ) , 8. 0 3 ( 1 H, s ) , 8. 3 0
( 1 H, d, J = 5. 1 H z ) , 8. 3 6 ( 1 H, s ) , 1 1. 1 9 (1 H, s ) .
FAB-MS m/z : 3 9 1 (M + H) +.
実施例 8 3
2 _フルオロー 4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4— (ォキサゾール _ 5—ィル） フエニノレヒドラゾン
Figure imgf000172_0001
2—フルォロ _Ν—メ トキシ一 Ν—メチノレー 4—ピリジンカノレボキサミ ド (4 0 Om g) のテトラヒ ドロフラン溶液 （1 0m l ) に _ 7 8 °Cにてジイソプチル水素化アルミ ニゥム （5. 7m l ) を滴下し、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモ- ゥム水溶液 （3. Om l ) を滴下後、 室温にて 1時間撹拌し、 硫酸マグネシウム、 ジェ チルエーテルを加えて更に 1時間撹拌した。 セライトろ過後、 溶媒を留去して得られる 残渣物を分離精製することなく次の反応に用いた。
上記残渣物をエタノールに溶解し、 4一 （ォキサゾールー 5 _ィル） フエ-ノレヒドラ ジン （3 8 0 m g) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物にジク ロロメタンを加え、 析出する固形物をろ取後、 ジェチルエーテルにて洗浄し、 乾燥して 標記化合物 （ 1 5 3 m g ) を赤色固形物として得た。
— NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6) δ 7. 24 ( 2 Η, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H, s ) , 7. 5 0 ( 1 H, s ) ， 7. 6 0 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z ) , 7. 6 2 (2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 8 7 ( 1 H, s ) , 8. 1 9 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z ) , 8. 3 5 ( 1 H, s ) , 1 1. 1 5 ( 1 H, s ) .
E S I —MS m/z : 2 8 3 (M+ + H) .
実施例 8 4 2― (4ーメチルビペラジン一 ィル） 一4—ピリジンカルボキシアルデヒド 4_ (ォキサゾールー 5 _ィル） フ:：ニルヒ ドラゾン
Figure imgf000173_0001
N—メ トキシ一N—メチルー 2— （4—メチルビペラジン _ 1—ィノレ） ー4一ピリジ ンカルボキサミド （540mg) の THF溶液 （10m l ) に一 78 °Cにてジイソプチ ル水素化アルミニゥム （ 5. 4m l ) を滴下し、 同温にて 1時間撹拌した。 反応液に飽 和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (3. Om l ) を滴下後、 室温にて 1時間撹拌し、 硫酸マグ ネシゥム、 ジェチルエーテルを加えて更に 1時間撹拌した。 セライトろ過後、 溶媒を留 去して得られる残渣物を分離精製することなく次の反応に用いた。
上記残渣物をエタノールに溶解し、 4_ (ォキサゾールー 5—ィル） フエ二ノレヒドラ ジン （357mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物にジク ロロメタンを加え、 析出する固形物をろ取後、 ジェチルエーテルにて洗浄、 乾燥して標 記化合物 （ 1 27 m g ) を赤色固形物として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 2. 22 ( 3 H, s) , 2. 4 1
(4 H, t , J = 5. 1 H z ) , 3. 5 1 (4 H, t, J = 5. 1 H z ) , 6. 96
( 1 H, s ) , 6. 97 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) , 7. 1 8 (2.H, d, J = 8 5 H z ) , 7. 46 ( 1 H, s ) , 7. 60 (2H, d, J = 8. 5Hz) ， 7. 77
( 1 H, s ) , 8. 07 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z) , 8. 33 ( 1 H, s) , 10 85 (1 H, s) .
E S I -MS m/ z : 363 (M + H) +.
実施例 85
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジ ン一 2—ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000173_0002
4- (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2_ィル） フエニルヒ ドラジン (l l Omg) をエタノール （8m l ) に溶解し、 4—ピリジンカルボキシアルデヒド (29. 4 /i l ) を加え 60°Ciこて 1. 5時間加熱還流した。 溶媒を留去後フラッシュ シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =20 ： 1) に付し、 得られた固形物をジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物 （3 9. 6mg) を黄色固 体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 7. 18 (2Η, d, J = 8. 8H z ) , 7. 38 (2H, s ) , 7. 59 ( 2 H, d， J = 6. 2H z) , 7. 8 3 (1 H， s ) ， 7. 84 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 18 ( 1 H, s ) , 8. 5 3
(2H, d, J = 5. 8Hz) , 8. 86 ( 1 H, s) , 10. 92 (1H, s) .
E S I一 MS m/z : 440 (M+H) +.
実施例 86
4— (4—メチルビペラジン— i _ィル） ベンズアルデヒ ド 4— (6—ョードイミダ ゾ [1, 2— a] ピリジン一2—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000174_0001
4— (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2—ィル） フエニルヒ ドラジン
(108mg) をエタノール （8m l ) に溶解し、 4_ ( 4—メチルビペラジン一 1一 ィル） ベンズアルデヒ ド （74. 2mg) を加え 60°Cにて 1. 5時間加熱還流した。 溶媒を留去後フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム ： メタノ ール =20 ： 1) に付し、 得られた固形物をジェチルエーテルにて洗浄し、 標記化合物
(26. Omg) を黄色固体として得た。
^- MR (400MH z, DMSO— d6) δ 2 2 1 ( 3 H, s) , 2. 45
(4Η, t , J = 4. 9 H z ) , 3. 1 8 (4 H, t , J = 5. l H z) ， 6. 94
(2H, d, J = 9. 1 H z ) , 7. 06 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 3 6
(2H, s ) , 7. 49 (2H, d, J = 8. 8H z) 7. 77 (2H, d， J = 8
6 H z) , 7. 79 (1 H, s ) , 8. 1 3 (1H， s ) , 8. 85 (1 H, s ) , 1
0. 22 (1 H, s) .
E S I一 MS m/z : 537 (M+H) +.
実施例 87
2— [4 - (ォキサゾールー 5—ィノレ） フエ二ノレヒ ドラゾノ] フエニル酢酸 メチノレエ ステル Z体
Figure imgf000175_0001
4 - (ォキサゾールー 5—ィノレ） フエニルヒ ドラジン （102mg) を 60%酢酸水 溶液 （10m l ) に溶解し、 室温にてフエニルダリオキシル酸 メチルエステル （1 6 5mg) を加え 2時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 酢酸ェチル （60m l ) で希釈し、 水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濃縮後、 フラッシュシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー （へキサン：アセトン =2 ： ：!〜 1 ： 1) に付し、 標記化合物 （1 1 2mg) を黄色固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 8 9 ( 3 H, s ) ， 7. 27 ( 1 H, s ) , 7. 33 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 3 9 (3 H, m) , 7. 6 2 (2
H， d, J = 8. 8 H z ) , 7. 63 ( 2 H, J = 6. 8 H z ) ， 7. 88 ( 1 H, s) , 1 2. 5 (1H, s) .
E S I -MS m/ z : 322 (M + H) +.
実施例 88
2 - [4 - (ォキサゾール一 5 _ィル） フエニルヒ ドラゾノ] フエニル酢酸 メチルェ ステル E体
Figure imgf000175_0002
実施例 87において副生成物として標記化合物 （6. 9mg) を黄色固体として得た c H-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 88 (3Η, s) , 7. 1 9 (2H, d， J = 8. 6 H z ) , 7. 25 ( 1 H, s ) 7. 3 5 ( 2 H, d, J = 7. 4 H z) , 7. 5 1 ( 1 H, t, 1 = 7. 4H z ) 7. 56 (2H， d， J = 7. 4 H z) , 7. 57 (2H, d， J = 8. 6 H z ) 7. 86 ( 1 H, s) , 8. 1 6 (1 H, s) .
ES I -MS m/z : 322 (M+H) + .
実施例 89
2 [4— (ォキサゾールー 5—ィルフエニル） ヒ ドラゾノ] フエニル酢酸
Figure imgf000175_0003
2— [4—ォキサゾールー 5—ィルフエニル] ヒドラゾノ] フエニル酢酸 メチルェ ステル （7 3. 3 m g ) を THF ( 6 m l ) に溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液
(8 0 0 μ 1 ) を加え、 室温にて 1 5時間攪抨した。 1 M塩酸水 （ 8 0 0 1 ) を加え て中和した後、 THFを留去した。 水 （3 0m l ) を加えてクロ口ホルム ：メタノール = 9 : 1 ( 3 0m l ) で 3回抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し得ら れた固形物を、 ジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合物 （6 0. Om g) を黄色固体と して得た。 +
XH-NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6) δ ： 7. 3 7 ( 5 Η, m) ， 7. 5 4
( 1 H, s ) , 7 , 6 5 (4 Η, m) , 8. 3 6 ( 1 Η, s ) , 1 2. 0 5 ( 1 Η, s ) .
Ε S I 一 MS m/z : 3 0 8 (Μ+Η) +.
実施例 9 0
Ν, Ν—ジメチル一 2— [4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラゾノ] _ 2 一フエ-ルァセトアミ ド
Figure imgf000176_0001
2— [4 - (ォキサゾール _ 5—ィルフヱニル） ヒ ドラゾノ] フエニル酢酸 （3 6. 5 m g) をジクロロメタン （6 m l ) および DMF ( 2m l ) に溶解し、 NMM ( 1 5. 7 / 1 ) 、 ジメチルァミン塩酸塩 ( 1 1. 6 mg) 、 HOB t ( 2 1. 8m g) を加え た後、 EDC. HC 1 ( 2 7. 3m g) を加えて室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を留去 した後、 酢酸ェチル （6 0m l ) で希釈し、 飽和塩化アンモニゥム水、 飽和重曹水、 食 塩水 （各 2 0 m 1 ) で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去してフラッ シュシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム ：メタノーノレ = 4 0 ： 1〜2 0 ： 1 ) に付し、 得られた固形物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、 標記化合物 (3 1. 6mg) を黄色固体として得た。
XH-NMR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ ： 2. 8 8 ( 3 H， s ) , 3. 2 0 ( 3 H, s ) ， 7. 2 1 ( 2H, d, J = 8. 3 H z ) ， 7. 2 3 ( 1 H, s ) , 7. 4 0 ( 3 H, m) , 7. 5 8 ( 2H, d, J = 8. 5 H z ) ， 7. 6 5 ( 2H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 8 7 (1 H, s ) , 8. 44 (1 H, s ) .
E S I -MS m/ z : 3 3 5 (M+H) +.
実施例 9 1 4_ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （ピロリジン- -ィノレカノレポニル） フエ二 ルヒ ドラゾン
Figure imgf000177_0001
4— (Ν' —ピリジン _ 4一ィルメチレンヒ ドラジノ） 安息香酸 （241mg) 、 E DC. HC 1 (249mg) および DMA P ( 244 m g ) のジクロロメタン溶液 （2 Oml ) 一 DMF溶液 （20m l ) に氷冷下、 ピロリジン （74. 7mg) を加えて室 温にて 24時間撹拌した。 反応液を減圧下、 濃縮し残渣にク口口ホルム （100m l ) を加え、 有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の 順に洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン：メタノール- 20 ： ：!〜 10 ： 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （ 276 m g ) を結晶性固体として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 66— 2· 10 (4Η, m) , 3. 41 - 3. 78 (4 H, m) ， 7. 1 1 ( 2 H, m) ， 7. 48- 7. 5 3 (4 H, m) , 7. 62 (1 H, s ) , 8. 58 (2H, d， J = 5. 4H z) , 8. 6 1 (1 H, s) .
FAB-MS m/z : 295 (M+H) +.
実施例 92
4一ピリジン力ノレボキシアルデヒ ド 4一 （ピペリジン _ 1—ィルカルボ二ノレ） フエ- ルヒドラゾン
Figure imgf000177_0002
4_ (Ν' 一ピリジン一 4_ィルメチレンヒ ドラジノ） 安息香酸 （241mg) 、 E
DC. HC 1 (249mg) および DMAP ( 244 m g ) のジクロロメタン溶液 （2
Om l ) —DMF溶液 （20m l ) に氷冷下、 ピぺリジン （89. 4mg) を加えて室 温にて 24時間撹拌した。 反応液を減圧下、 濃縮し残渣にクロ口ホルム （100m l ) を加え、 有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の 順に洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン： メタノール = 20 ： 1~10 ： 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （27 Omg) を結晶性固体として得た。
— NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 3 5— 1. 75 ( 6 Η, m) , 3.
24- 3. 90 (4Η, m) ， 7. 1 1 (2H, m) , 7. 35 (2H, m) , 7. 4 9 (2H, d d, J = 4. 6 H z , 2. OH z) , 7. 5 9 (1H， s ) , 8. 5 8 (2H， d, J =4. 6H z) , 8. 59 (1 H, s ) .
FAB-MS m/z : 309 (M + H) +.
実施例 93
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4— (モルホリノカルボニル） フエニルヒ ドラゾ ン
Figure imgf000178_0001
4- (Ν' —ピリジン一 4_ィルメチレンヒ ドラジノ） 安息香酸 （241mg) 、 E DC. HC 1 (249mg) および DMAP ( 244 m g ) のジクロロメタン溶液 (2 Om l ) 一 DMF溶液 （20m l ) に氷冷下、 モルホリン （9 1. 5mg) を加えて室 温にて 21時間撹拌した。 反応液を減圧下、 濃縮し残渣にクロ口ホルム （100m l ) を加え、 有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の 順に洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン： メタノール = 20 : 1〜 10 : 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮し、 標記化合物 （277mg) を結晶性固体として得た。
— NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 3. 38- 3. 70 (8 Η, m) ， 7. 1 5 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 35 (2H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 60 (2H, d， J = 5. 9 H z ) , 7. 86 ( 1 H, s ) , 8. 5 5 ( 2 H, d, J =5. 9Hz) , 11. 02 (1H， s) .
FAB-MS m/z : 31 1 (M + H) +.
実施例 94
4一フルォロベンズアルデヒ ド 4— (ォキサゾールー 5 _ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000178_0002
4一フルォロベンズアルデヒドを用い、 実施例 31と同様の操作を行い、 標記化合物 を黄褐色固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 7. 05 ( 2 Η, t， J = 8. 8Hz) , 7. 1 1 (2H, d， J = 9. OH z) , 7. 19 (1H, s) ， 7. 53 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 7. 61 (2H, d d, J = 8. 8Hz, 6 0Hz) , 7. 63 (1 H, s) , 7. 85 (1H, s ) , 7. 95 ( 1 H, b r s ) .
FAB-MS m/z : 282 (M+H) + 実施例 95
4ーァミノべンズアルデヒド 4一 （ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエ二ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000179_0001
N— {4 - [4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノメチル] フエ- ル} ァセタミド （80mg) を 1規定塩酸一エタノール溶液 (10ml) 溶解し， 8 0°Cにて 2時間攪拌した。 冷却後， 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え， 酢酸ェチルにて 抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥後， 溶媒を留去し標記化合物 （20mg) を暗橙色粉 末として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 6. 63 (2Η, d, J = 7. 8H z) ， 7. 06 (2H， d, J = 8. 5H z) , 7. 37 (2H, d, J = 7. 8H z) , 7. 39 (1H, s) , 7. 53 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 75 (1 H, s ) , 8. 29 (1 H, s) , 10. 21 (1 H, b r s ) .
FAB-MS m/z : 279 (M+H) + .
実施例 96
4 - [4- (ォキサゾールー 5—ィノレ) フエニルヒドラゾノメチノレ]
ンアミド
Figure imgf000179_0002
参考例 107で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固体として得た。
^- MR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7. 1 9 (2Η, d， J = 8. 5 Hz) , 7. 36 (2H, b r s) , 7. 47. ( 1 H, s) , 7. 60 ( 2 H, d,
J = 8. 5Hz) , 7. 82 (4H， s) , 7. 93 (1H, s) , 8. 34 (1 H, s) , 10. 86 (1 H, s) .
E S I一 MS m/ z : 343 (M + H) + .
実施例 97
N- {4- [4一 （ォキサゾールー 5—ィノレ） フエニルヒドラゾノメチル] フエ二ル} メタンスルホンアミ ド
Figure imgf000180_0001
参考例 1 10で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 橙色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d6) 8 ： 3. 02 ( 3 H, s) , 7. 1 3 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 43 (1H, s ) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 63 (2H, d, J =
8. 5 Hz) , 7. 86 (1H, s) ， 8. 32 ( 1 H, s) , 9. 87 ( 1Ή, b r s) , 10. 53 (1H, s) .
ES I - MS m/z ： 357 (M+H) +.
実施例 98
N- {4- [4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラゾノメチル] フエ-ル} —N' , N' 一ジメチルスルホンアミ ド
H \=/ N-N-
参考例 1 1 3で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 橙色固体として得た。
— NMR (40 OMH z , DMSO- d 6) 8 ： 2. 71 (6H, s) , 7. 1 2 (2H， d, J = 8. 8 H z ) ， 7. 22 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 43 ( 1 H, s ) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 59 (2H, d, J = 8
8Hz) ， 7. 84 (1 H, s) , 8. 32 ( 1 H, s) , 10. 00 (1 H, b r s) ， 10. 50 (1H, s) .
ES I— MS m/z ： 386 (M + H) +..
実施例 99
4— [2- (N， N—ジメチノレアミノ） エトキシ] ベンツアルデヒド 4一 （ォキサゾ 一ノレ一 5—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000180_0002
参考例 1 10で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 褐色固形物として得た。
An a l . C a l c d f o r C21H22N402. 1. 1 5HC 1. 1. 35 H20： C， 57. 65 ; H， 5. 95 ; C 1 , 9. 78 ; N, 1 3. 45.
F o u n d : C, 57. 71 ; H, 5. 95 ; C 1 , 9. 68 ; N, 1 3. 77.
実施例 100
2— {4- [4一 （ォキサゾーノレ _ 5—ィノレ） フエ二ノレヒドラゾノメチノレ] フエノキ シ} ァセトアミ ド
。
4ーヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （1. 22 g) 、 2—ョードアセトアミ ド （1. 8 5 g) および炭酸カリウム （2. 76 g) をアセトン （40m l ) 中、 2時間加熱還流 した。 不溶物を濾過し、 濾液を濃縮して標記化合物 (1. 79 g) を白色粉末として得 た。 このものは分離精製することなく次の反応に用いた。
4 - (ォキサゾール一 5—ィノレ） フエニルヒドラジン （180mg)及ぴ上記化合物 (18 Omg) をエタノール （24ml ) に溶解し、 4時間加熱還流した。 溶媒を留去 し、 残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 酢酸ェチル溶出部より 標記化合物 （7 Omg) を淡黄色粉末として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) 8 ： 4. 45 (2H, s)， 6. 97 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 10 (2H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 40 (1 H, b r s ) , 7. 42 ( 1 H, s ) , 7. 54 (1 H, s ) ， 7. 55 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 60 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 85 ( 1 H, s) , 8. 31 (1 H, s) , 10. 44 (1 H, s) .
FAB-MS m/z : 337 (M+H) +.
実施例 101
N， N—ジメチルー 2— {4- [4- (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノ メチル] フエノキシ } ァセトアミ ド
Figure imgf000181_0001
4ーヒドロキシベンズアミ ド （1. 22 g) 、 2—クロロー N, N—ジメチノレアセトァ ミド （1. 22 g) および炭酸カリゥム （1. 38 g) をアセトン （40m l ) 中、 3 時間加熱還流した。 不溶物を濾過し、 濾液を濃縮して残渣 （2. 07 g) を淡黄色粉末 として得た。 このものは分離精製することなく、 そのまま次の反応に用いた。
4一 （ォキサゾール _ 5—ィル） フエニルヒドラジン （18 Omg)及び上記化合物 ( 1 80 m g ) をエタノール （24 ml) に溶解し、 4時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣をフラッシュシリカゲルク口マトグラフィ一で精製し、 酢酸ェチル溶出部より標標 記化合物 (7 Omg) を淡黄色Η Ν粉末として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 2. 84 ( 3 H， s ) , 2. 99 (3 H, s ) , 4. 83 (2H, s ) , 6. 93 (2H, d, J =8. 8H z) ， 7. 10 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 41 (1 H, s) , 7. 55 (2H, d, J =8. 6 H z ) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 6 H z ) ， 7. 84 (1 H, s ) ， 8 30 (1 H, s) ， 10. 42 ( 1 H, s) .
FAB-MS m/z : 365 (M+H) +.
実施例 102
t e r t_ブチル {4- [4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノメチ ノレ] フエノキシ } アセテート
~X^ n O
4ーヒ ドロキシベンズアルデヒド （1. 22 g) 、 2 _プロモ酢酸第 3級プチルエス テル （1. 95 g) および炭酸カリウム （2. 76 g) を DMF (24m l ) 中、 90°Cに て 2時間加熱攪拌した。 酢酸ェチルで抽出し、 1規定塩酸で 2回洗浄した。 酢酸ェチル 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、 標記化合物 (2. 34 g) を無色結 晶性粉末として得た。 このものは分離精製することなく、 そのまま次の反応に用いた。
4 - (ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒドラジン （120mg)及び上記化合物 (16 Omg) をエタノール （24m l ) に溶解し、 4時間加熱還流した。 溶媒を留去 し、 残渣をフラッシュシリカゲノレクロマトグラフィーにて分離精製し n—へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 1溶出部より標記化合物 （21 Omg) を淡黄色粉末として得た。
^- MR (400MHz, DMSO_d6) δ ： 1. 42 ( 9 Η, s ) , 4. 67 (2Η, s ) , 6. 92 (2Η, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 10 (2H, d， J = 8 8Hz) , 7. 42 (1 H, s) , 7. 55 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 59 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 85 ( 1 H, s ) , 8. 30 ( 1 H， s ) , 10 44 (1 H, s ) .
FAB-MS mZz : 394 (M+H) +.
実施例 103
4一 [4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノメチル] フエノキシ齚酸
Figure imgf000183_0001
t e r t—ブチル {4_ [4- (ォキサゾールー 5—ィル） フエ-ルヒドラゾノメ チル] フエノキシ } アセテート （140mg) をジクロロメタン （1 2m l ) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （1 2ml) を加え、 室温下 1時間攪拌した。 溶媒を留去し、 標記ィ匕 合物 （ 1 90 m g ) を黄褐色粉末として得た。
— NMR (40 OMH z , DMSO—d6) δ ： 4. 70 ( 2 H, s) , 6. 93 (2H, d, J= 8. 5Hz) , 7. 10 (2H, d, J= 8. 5Hz) ， 7. 41 (1H, s ) , 7. 55 (2H, d, /= 8. 8H z) , 7. 58 (2H, d , /= 8.
8 H z) , 7. 84 (1H, s ) , 8. 30 (1 H, s ) , 10. 43 (1 H, s ) . 実施例 104
メチル 2—ヒ ドロキシ一 5— [4 - (ォキサゾール _ 5—ィル） フエニルヒドラゾノ メチノレ] ベンゾエート
eOOC
O-^ X / .0、
Ν
参考例 1 1 5で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 赤色固体として得た。
^- MR (40 OMH z , DMSO—d6) δ ： 3. 29 ( 3 Η, s) , 7. 04 (1Η, d, j = 8. 5Hz) ， 7. 12 ( 2 H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 43 (1 H, s) , 7. 57 (2H, d, j = 8. 1Hz) , 7. 87 (1 H, s) , 7.
88 (1H, d, j = 8. 5Hz) , 7. 99 ( 1 H, s) , 8. 32 ( 1 H, s) ,
10. 52 (1H, s ) , 10. 60 ( 1 H， b r s ) .
E S I一 MS m/ z : 338 (M + H) +.
実施例 105 メチル 2—ヒ ドロキシ _ 3—ョード一 5— [4- (ォキサゾール一 5—ィル） フエ二 ルヒドラゾノメチノレ] ベンゾエート
Figure imgf000184_0001
参考例 1 1 6で得た化合物を利用し、 実施例 3 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 赤色固体として得た。
^-NMR (40 OMH z , DMSO- d 6) δ ： 3. 9 7 (3H， s) , 7. 14 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 43 (1 H, s ) ， 7. 58 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 8 3 (1 H, s ) , 8. 06 ( 1 H， d, J = 1. 9H z) , 8. 3 2 ( 1 H, s ) , 8. 3 6 ( 1 H， d, J = 1. 8H z) , 1 0. 6 3 ( 1 H, s ) 1 1. 38 (1 H, s) .
E S I—MS m/ z : 464 (M + H) +.
実施例 106
2—ジメチルァミノ一 N— {4- [4 - (ォキサゾール一 5 _ィル） フエニルヒドラゾ ノメチル] フエ-ル} ァセトアミ ド
Figure imgf000184_0002
参考例 1 1 8で得た化合物を利用し、 実施例 3 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO- d 6) δ ： 2. 28 (6H, s) , 3. 3 2 (2H, s ) ， 7. 1 3 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 43 ( 1 H, s ) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 60 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 7 0 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 84 (1 H, s) ， 8. 3 2 (1 H, s ) , 9 8 1 (1H, s) , 1 0. 5 1 (1H, s) .
E S I —MS m/z : 364 (M+H) +.
実施例 107
4一 （N—メチルアミノメチル） ベンツアルデヒド 4一 （ォキサゾールー 5 _ィル） フエニルヒ ドラゾン 参考例 1 22で得た化合物を利用し、 実施例 47と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固体として得た。
一 NMR (40 OMH z, DMSO- d 6) δ 2. 27 ( 3 Η, s) , 3. 66 (2H, s) , 7. 14 ( d, J = 8. 1 Hz) , 7. 34 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 44 (1 H, s) ， 7. 58 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 6 1 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 89 (1 H, s ) ， 8. 33 (1 H, s ) ， 10. 55 (1 H, s ) .
E S I—MS m/z : 307 (M+H) +.
実施例 108
3_ョード一 4— (ピペラジン一 1一^ ル） ベンズアルデヒ ド 4_ (ォキサゾーノレ一 5 ル） フエ二ノレヒ ドラゾン
参考例 1 28で得た化合物を利用し、 実施例 47と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固形物として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 2. 87 (8H, b r s) , 7. 10 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 13 (2H， d， J = 8. 8 H z) ， 7. 4 3 (1 H, s) , 7. 58 (2H, d， J =8. 8Hz) , 7. 65 ( 1 H, d d, J =2. 0 Hz, 8. 3Hz) , 7. 80 (1H， s) , 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 2. 0 Hz) , 8. 32 (1 H, s) , 10. 59 ( 1 H, s) .
E S I一 MS m/z : 474 (M + H) +.
実施例 109
3—ョードー 4一 （N—メチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド 4_ (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000185_0001
4- (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラジン （200mg) のエタノーノレ溶 液 （10m l) に t e r t—プチル （4—ホルミル _ 2—ョードベンジル） メチルカ ルバメート （430mg) を加え、 1B免加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n キサン：酢酸ェチル = 2 ： 1溶 出部より得た分画を減圧濃縮して、 標記化合物 (568mg) を黄色アモルファスとし て得、 このものは更に精製することなく、 そのまま次の反応に用いた。
上記アモルファス （568mg) のメタノール溶液 (3ml) に 0°Cにて飽和塩酸メ タノール溶液 (5ml ) を加え、 室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣 物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて液性をアルカリ性とし、 クロロホルムーメ タノール （10 ： 1) 混合溶媒にて抽出後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 .溶媒を留去 して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム：メ タノール：水 =15 ： 3 ： 1混合溶液の下層部溶出部より得られる分画を減圧濃縮し、 残渣物をジェチルエーテルにて洗浄してろ取し、 乾燥して標記化合物 (267mg) を 黄色固形物として得た。
^-NMR (40 OMHz, DMSO_d6) δ ： 2. 32 (3Η， s) , 3. 63 (2Η, s ) , 7. 1 6 (2Η， d, J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 43 ( 1 Η, d, J = 7 8 Hz) ， 7. 44 (1 H, s) , 7. 59 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 6 7 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 83 ( 1 H, s) , 8. 1 1 ( 1 H, s) , 8 33 (1 H, s) ， 10. 68 (1 H, s) .
E S I一 MS / z : 433 (M+H) +.
実施例 1 10
チアゾール一 5—カルボキシアルデヒド 4一 （ォキサゾール _ 5—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000186_0001
チアゾール— 5 _カルボキシアルデヒドを用い、 実施例 35と同様の操作を行い、 標 記化合物を黄褐色結晶として得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 08 (2Η, d, J = 8. 5 H z ) 7. 45 (1H, s) ， 7. 59 ( 2 H, d， J = 8. 5H z) , 8. 07 ( 1 H, s) , 8. 1 6 (1 H, s ) , 8. 33 (1 H, s ) , 9. 02 (1 H, s ) ， 10. 79 (1 H, s) .
FAB-MS m/z : 271 (M + H) +.
実施例 1 11
4— (1一アミノエチル） チアゾ一ル一 2—カルボキシアルデヒド 4— (ォキサゾー ルー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000187_0001
t e r t—プチル （1一 { 2— [4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラゾ ノメチル] チアゾ一ノレ一 4— y 1 } ェチル） 力ルバメート （1 20mg) をジクロ口 メタン （20m l ) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （20m l ) を加え、 室温下 1時間攪 拌した。 溶媒を留去し、 標記化合物 （1 90mg) を黄褐色粉末として得た。
ΧΗ- ΜΚ (400MH z, DMSO- d6) δ ： 1. 3 2 ( 3 H, d, J.= 7. 5H z) , 4. 05 (1H, q, J = 7. 5H z) , 7. 1 3 (2H， d, J = 8. 5H z) ， 7. 30 (1 H, s) , 7. 48 ( 1 H, s) , 7. 6 3 (2H, d, J = 8. 5H z) , 8. 04 (1 H, s) ， 8. 3 5 (1H, s) , 1 1. 08 (1 H, s ) · FAB-MS m/z : 4 1 4 (M+H) +.
実施例 1 1 2
4—ヒ ドロキシメチノレチアゾール一 2—カルボキシアルデヒド 4 _ (ォキサゾール一
5 _ィル） フエ-ルヒ ドラゾン
s
.. /=\ 、 参考例 1 3 7で得た化合物を利用し、 実施例 47と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固体として得た。
iH— NMR (400MHz, DMSO— d6) δ： 4. 5 5 ( 2 H, s) , 7. 14 (2 H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 34 ( 1 H, s) ， 7. 47 (1 H, s) ， 7. 63 (2H, d， J = 8. 8 H z ) ， 8. 0 5 (1H, s ) , 8. 34 ( 1 H, s ) , 1 1 09 (1 H, s) .
ES I— MS m/ z : 300 M+.
実施例 1 1 3
2—ヒドロキシメチルチアゾ一ル一 4—カルボキシアルデヒ ド 4_ (ォキサゾール一 5—ィル） フエ-ルヒドラゾン
Figure imgf000187_0002
参考例 1 3 9で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固形物として得た。
!H-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 4. 75 ( 2 Η, d, J = 5. 9H z) , 6. 1 0 (1 H, t, J = 5. 9H z) , 7. 1 2 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 44 (1 H, s) ， 7. 58 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 80 (1 H, s) ， 7. 97 (1 H, s) , 8. 3 3 ( 1 H, s) ， 1 0. 6 2 ( 1 H, s ) . ES I— MS m/ z : 300 M+.
実施例 1 14
2—ジメチルァミノー 4一ピリジンカルキシアルデヒド 4一 （ォキサゾールー 5—ィ ノレ） フエニノレヒドラゾン
Figure imgf000188_0001
参考例 14 1で得た化合物を利用し、 実施例 3 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 赤色固形物として得た。
一 NMR (400MH z, DMSO- d 6) δ ： 3. 66 (6Η, s) , 6. 77 ( 1 H, s ) ， 6. 9 1 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z ) , 7. 1 8 (2H, d, J = 8
5Hz) ， 7. 47 (1 H, s) , 7. 6 1 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 7 9 (1 H, s ) , 8. 05 ( 1 H, d， J = 8. 3H z) ， 8. 34 ( 1 H, s ) , 1 0
84 (1 H, s) .
E S I一 MS m/ z : 308 (M+H) +.
実施例 1 1 5
6—フノレオロー 3—ピリジンカノレキシアルデヒ ド 4一 （ォキサゾーノレ _ 5—ィノレ） フ ェニノレヒ ドラゾン
Figure imgf000188_0002
参考例 144で得た化合物を利用し、 実施例 3 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 赤色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO- d6) δ ： 7. 1 8 (2Η, d, J = 8. 5H z) , 7. 22 (1 H, d d, J = 2. 5 Hz, 8. 5H z) , 7. 46 (1H， s) ,
7. 5 9 (2H， d, J = 8. 5H z) , 7. 94 ( 1 H, s ) , 8. 3 2 ( 1 H, d t , J = 2. 5 Hz, 8. 5H z) , 8. 3 3 (1 H, s) , 8. 46 ( 1 H, s) , 1
0. 80 (1H, s) .
E S I一 MS m/ z : 28 3 (M + H) +.
実施例 1 1 6
6—ジメチルァミノ一 3—ピリジンカルキシアルデヒ ド 4一 （ォキサゾールー 5—ィ ル） フエニノレヒ ドラゾン
Figure imgf000189_0001
参考例 141で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固体として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 3. 07 (6Η, s ) , 6. 70 (1Η, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 22 (2H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 41
(1 H, s) , 7. 55 (2H， d, J = 7. 3Hz) , 7 8 (1 H, s) , 7. 88 (1H, d， J = 8. 3H z) , 8. 24 (1H, s ) 8 30 (1 H, s) ， 10. 33 (1 H, s) .
E S I一 MS mZ z : 308 (M + H) +.
実施例 1 1 Ί
6 - (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) — 3—ピリジンカノレキシアルデヒ ド 4一 (ォキサゾールー 5 _ィル） フエ二ノレヒ ドラゾン
- o 参考例 148で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固形物として得た。
一 NMR (40 OMH z, DMSO— d6) δ ： 2. 22 (3H, s ) , 2. 39 (4Η, t , J =4. 9H z) ， 3. 54 (4H, t, J =4. 9Hz) , 6. 88 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 09 ( 2 H, d， J = 8. 5H z ) , 7. 41 ( 1 H, s ) , 7. 55 (2H, d, J = 8. 5Hz) 7. 81 (1 H, s) , 7.
90 (1H, d d, J = 2. 2 Hz, 8. 8Hz) , 8. 27 (1 H, d, J = 2. 2H z) , 8. 30 (1 H, s) ， 10. 39 (1 H, s) .
E S I -MS m/z : 363 (M+H) +.
実施例 1 18
1 H—ィミダゾールー 2—ィルカルボキシアルデヒ ド 4 (ォキサゾール— 5—ィル） フエニノレヒ ドラゾン
π-Ν
11
4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラジン （1 50mg) のエタノール溶 液 （10ml ) に 1一トリチル— 1 H—イミダゾールー 2—ィルカルボキシアルデヒ ド
(29 Omg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄して、 ヒドラゾン誘導体 （1 52mg) を異性体の混合物とし て得た。 このものは分離精製することなく、 次の反応に用いた。
上記化合物 （1 52mg) のメタノール溶液 （5m l) に 0 °Cにて飽和塩酸メタノー ル溶液 (3ml) を加え、 室温にて 1B免撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣物に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて液性をアルカリ性とし、 クロ口ホルム一メタノー ノレ （10 ： 1) 混合溶媒にて抽出後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して得 られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン：メタノ ル =20 ： 1溶出部より得られる分画を減圧濃縮し、 残渣物をジェチルェ.一テルにて 洗浄してろ取し、 乾燥して標記ィ匕合物 （38mg) を黄色固体として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 6. 98 ( 1 Η, s) , 7. 19 (1 H, s) , 7. 20 (2H, d, J = 8. 5Hz) 7, 46 (1H, s) , 7 58 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 77 (1 H, 8. 32 (1H, s ) 10. 63 (1 H, s) , 12. 35 ( 1 H, s) .
ES I— MS m/ z : 474 M+H) +.
実施例 1 1 9
4 _ ( 1ーァミノェチル） ベンズァルデヒド 4 (ォキサゾーノレ _ 5—ィノレ） フエ- ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000190_0001
参考例 1 53で得た化合物を利用し、 実施例 47と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 1. 25 ( 3 H, d， J = 6. 6 H z) ， 3. 32 (2H, s) , 3. 99 ( 1 H, q, J = 6. 6Hz) , 7. 13 (2 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 39 (2H, d, J = 8. 1Hz) ， 7. 44 ( 1 H, s ) , 7. 58 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 59 (2H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 89 (1H， s) , 8. 32 (1H, s) , 10. 53 ( 1 H, s) .
E S I -MS m/z : 307 (M+H) +.
実施例 1 20
2—ヒドロキシ一 3—ョード一5 _ [4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエ二ノレヒドラ ゾノメチル] 安息香酸
Figure imgf000190_0002
参考例 1 21で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 赤色固体として得た。
H— NMR (400MHz, DMSO—d6) δ ： 7. 1 3 (2Η, d， J = 8. 8H z) , 7. 42 (1H, s) , 7. 58 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 82 ( 1 H， s) ， 8. 05 (1H, d, J = 2. OHz) ， 8. 31 (1H, d, J = 2. OH z) , 8. 32 (1H, s) , 10. 57 ( 1 H, s) .
E S I一 MS m/ z : 450 (M + H) +.
実施例 1 21
1_べンジルー1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 4一カルボキシアルデヒド 4 - (ォキサゾールー 5 ル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000191_0001
参考例 1 54で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 橙色粉状物として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO_d6) δ ： 2. 38- 2. 42 (2Η, m) ， 2. 58 (2H, t, J = 5. 6H z) ， 3. 03- 3. 07 (2H, m) ， 3. 59
(2H, s) , 5. 92 (1 H, s) ， 7. 00 (2H， d, J = 8. 8H z) , 7. 24-7. 28 (1 H, m) , 7. 33 (4H, d, J = 4. 4H z) , 7. 40 (1 H, s ) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 57 ( 1 H, s ) , 8. 30
(1H, s) ， 10. 24 (1H， s) .
E S I一 MS m/z : 359 (M+H) +.
実施例 1 22
6—ョードイミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジン一 2—カルボキシアルデヒ ド 4— (ォキ サゾーノレ一 5—ィノレ） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000191_0002
参考例 1 58で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 褐色固体として得た。
aH-NMR (40 OMH z， DMSO- d 6) δ ： 7. 1 2 (2H， d， J = 8. 8H z) , 7. 42 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 44 ( 1 H, s ) , 7. 50 - 7
64 (2H, m) , 7. 96 (1H, s) , 8. 16 ( 1 H, s) , 8. 89 (1H, s) ， 10. 85 (1 H, s) .
ES I— MS m/z : 430 (M + H) +. 実施例 1 23
4- (4—ジメチルアミノビペリジン一 1 _ィル） 一 3 3' ドベンズアルデヒド 4 一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000192_0001
参考例 159で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色ァモルファスとして得た。
^-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ： 1. 60 (2Η, q, J = 10. 4 Hz) , 1. 87 (2H， d， J = 1 1. 2Hz) ， 2. 23 (6H, s) , 2. 64 (2H, t， J = 1 1. 2H z) ； 3. 25 (2H, d, J = 10. 5Hz) ， 3. 3 8 (1 H, q, J = 1 1. 2Hz) , 7. 11 (1H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 1
3 (2H, d， J =: 8. 5H z) , 7. 43 (1H, s ) ， 7. 58 (2H, d, J = 8. 5H z) ， 7. 6 3 (1H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 80 ( 1 H, s) , 8. 1 3 (1 H, s) , 8. 32 (1 H, s) , 10. 59 ( 1 H, s) .
E S I一 MS m, z ： 516 (M + H) +.
実施例 1 24
2— [4- (ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒドラゾノ] ピリジン一 4ーィル酢酸 ェチルエステル Z体
Figure imgf000192_0002
ォキソピリジン _4ーィル酢酸ェチルエステル （438mg) を 600 /。酢酸水溶液 (15m l ) に溶解し、 室温にて 4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラジン (164mg) を加えて 2時間攪拌した。 溶媒を留去してクロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 (90ml) で希釈し、 飽和重曹水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、 溶媒を留去して得られた固形物をエタノールで再結晶し、 標記化合物 （240m g) を黄褐色針状結晶として得た。
!H-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 42 (3Η, t, J = 7. 1 H z ) ： 4. 41 (2H, q, J = 7. 1 H z) , 7. 29 (1H, s ) , 7. 36 (2H, d: J = 8. 8H z) ， 7. 64 (4H, m) , 7. 89 (1 H, s ) , 8. 60 (2H, d, J = 5. 9Hz) 12. 74 (1 H, s) .
E S I -MS m/z 337 (M+H) + .
実施例 125 2— [4- (ォキサゾール _ 5—ィル） フエ二ノレヒ ドラゾノ] ピリジン一 4—ィル酢酸 塩酸塩 Z体
Figure imgf000193_0001
2— [4- (ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノ] ピリジン一4—ィル酢 酸ェチルエステル z体 （204mg) を THF (6m l ) に溶解し、 室温にて 1 N水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 （1m l ) を加えて 2時問攪拌した。 反応系に 1 N塩酸水 (lm 1 ) を加えた後、 THFを留去し不溶物をろ取し水、 エタノール、 ジェチルエーテルで 洗浄し、 フリー体 （1 63mg) を赤色固体として得た。 フリー体 （48. l mg) の エタノール懸濁溶液 (5m l ) に I N塩酸エタノール （0. 2m l ) を加え、 室温で 3 時間攪禅した。 溶媒を留去して得られた固形物をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合 物 （43. 9 mg) を赤燈色固体として得た。
XH-NMR (400MH z , DMSO_ d6) δ ： 7. 6 5 ( 1 Η, s ) ， 7. 66 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 75 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 36 (2H, d, J = 6. 8 H z ) , 8. 4 2 ( 1 H, s ) , 8. 78 (2H, d, J = 6
8H z) , 1 3. 0 (1 H, s) .
E S I -MS m/z : 30 9 (M + H) + .
実施例 1 26
2 - [4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラゾノ] ピリジンー4ーィルァセ トアミド E, Z異性体 （1 : 1) 混合物
Figure imgf000193_0002
2— [4- (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノ] ピリジン一 4—ィル酢 酸 塩酸塩 Z体 （96mg) をジクロロメタン （8m l ) および DMF (2m l ) に 溶解し、 0°Cにて NMM (76. 6 1 ) 、 塩ィ匕アンモユウム （ 1 7. 9mg) 、 HO B t (5 1. 2mg) を加え 1 5分攪拌後、 EDC. HC 1 (64. lmg) を加えた。 室温にて 1 5時間攪拌した後溶媒を留去し、 酢酸ェチル （90m l ) で希釈し、 これを 飽和重曹水、 飽和食塩水 （各 45m 1 ) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥したのち、 溶媒を留去してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム：メタノール = 20 ： 1) に付し、 得られた固形物をジェチルエーテルにて洗浄 し、 標記化合物 （5 3mg) を黄色固体として得た。
!H- MR (400MH Z , DMS O— d6) δ ： 7. 2 1 (0. 5Η, s) ， 7. 3 0 ( 1 H, d, J = 4. 7H z) , 7. 4 3 ( 1 H， d, J = 8. OH z ) ， 7. 5 2 ( 2H, m) , 7. 5 7 (2 H， d, J = 7. 3 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H, d, J = 8 OH z) , 7. 7 3 (0. 5H, b r s ) , 8. 0 1 (0. 5 H, b r s ) , 8. 1 3 (0. 5 H, b r s ) , 8. 3 4 ( 1 H, d, J =4. 4H z) , 8. 5 8 ( 1 H, d, J = 4. 9 H z ) ， 8. 6 8 ( 1 H, d, J =4. 7H z ) , 9. 8 5 (0. 5 H, s ) ， 1 1. 0 1 (0. 5H, s ) .
E S I -MS m/ z : 3 0 8 (M + H) + .
実施例 1 2 7
N- (2—ヒ ドロキシメチル） _ 2 _ [4— （ォキサゾール一 5 _ィル） フエ二ルヒ ド ラゾノ] ピリジン一4—ィルァセトアミ ド E, Z異性体 （3 ： 7) 混合物
Figure imgf000194_0001
2 - [4 - (ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒ ドラゾノ] ピリジン _ 4一ィル酢 酸 （6 2. 5mg) を DMF (8m l ) に溶解し、 室温にて NMM (2 6. 7 μ 1 ) 、 エタノールァミン （1 4. 6 /i l ) 、 HOB t (3 7. 3mg) を加えた後、 EDC. HC 1 (4 6. 6mg) を加えて室温にて 2時間攪袢した。 溶媒を留去した後、 クロ口 ホルム ：メタノール = 9 : 1 (6 0m l ) で希釈し、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水、 飽和重 曹水、 食塩水 （各 2 Om 1 ) で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を留去し てフラッシュシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノ一ル= 2 0 ： 1〜9 ： 1 ) に付し、 得られた固形物をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合物
(4 7. 6m g) , E, Z異性体 （3 : 7) 混合物を黄色固体として得た。
^- MR (4 0 0MH z , CDC 1 3) δ ： 3. 6 1 (1. 4Η, m) , 3. 8 3
(0. 6 Η， m) , 6. 3 2 (0. 7 Η, b r s ) ， 7. 2 5 - 7. 3 3 ( 3. O H, m) , 7. 4 5 (0. 3H, b r s ) , 7. 5 2 (2H, d， J = 5. 9 H z) , 7. 6 0 (2. OH, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 8 7 (1 H, s ) , 8. 0 2 (0. 3H, s ) ， 8. 6 6 ( 1. 4H, d， J = 5. 6 H z) , 8. 8 2 (0. 6 H, d, J = 5. 9H z) , 1 2. 84 (0. 7H, s ) .
E S I -MS m/ z : 3 5 5 (M + H) + .
実施例 1 2 8
4—ピリジンカルボキシアルデヒド 4 _ (ォキサゾール一 5—ィル） フエ二ノレヒ ドラ ゾニルクロリ ド
Figure imgf000195_0001
イソェコチン酸 Ν' —4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラジド （78 3mg) を四塩化炭素 （10ml ) およぴァセトニトリル （3ml) に溶解し、 トリフ ヱニルホスフィン （183mg) を加え、 60°Cにて 2時間攪拌した。 溶媒を留去して 得られた固形物をアセトンで洗浄し、 標記化合物 （72. 6mg) を黄色固体として得 た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 6. 87 ( 2 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 41 (1 H, s ) , 7. 52 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 8. 04 (2
H, d, J = 6. 4H z) ， 8. 30 ( 1 H, s) , 8. 89 (2H, d, J = 6. 2
Hz) ， 10. 89 (1H, s) .
E S I一 MS m/z : 299 (M+H) + .
実施例 129
4— (ォキサゾールー 5—ィル） フエ二ノレヒドラゾノフエ二ルァセトニトリル
Figure imgf000195_0002
4 - (ォキサゾールー 5—ィル） ベンゼンジァゾニゥム テトラフルォロボレ一ト (40 Omg) の 8%水酸ィ匕カリウム/エタノール懸濁溶液 (3. 8m l) に、 0°Cに てフエ二ルシアノ酢酸ェチルエステル (lml ) を滴下し同温のまま 2時間攪拌した。 反応系に水 （200ml) を加え 30分攪拌し、 不溶物をろ取して水で洗浄した。 乾燥 後、 得られた固形物をジェチルエーテルおよぴへキサンで洗浄して、 標記化合物 （40 3mg) を黄色固体として得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 7. 29 (1 H, s) , 7. 3 1 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 39- 7. 46 (3H, m) ， 7. 66 (2H, d, J = 8. 9H z) , 7. 82 (2H, d, J = 7. 1H z) , 7. 90 ( 1 H, s ) , 8. 82 (1 H, s) .
E S I -MS m/z : 289 (M+H) + .
実施例 1 30
ベンズアミド 4— (ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒドラゾン 塩酸塩
Figure imgf000195_0003
4一 （ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラゾン （405mg) のピリジン （8 m 1 ) 溶液に、 室温にてェチル ベンズィミデート 塩酸塩 （ 5 15 m g ) を加え 2時 間攪拌した。 反応液にジェチルエーテル （10m l ) 加え、 淡赤色不溶物をろ取し 1 N 塩酸/エタノールで洗浄した。 さらにエタノール、 ジェチルエーテルで洗浄し、 標記化 合物 （3 3 9mg) を白色固体として得た。
^-NMR (400MH z, DMSO— d6) δ ： 7. 00 ( 2 H， d, J = 8. 6H z) , 7. 5 2 (1 H, s) , 7. 5 5 - 7. 6 8 (4H, m) , 7. 7 8 ( 1 H, t
J = 7. 1H z) , 7. 9 2 (2H, d, J = 7. 6Hz) ， 8. 3 6 (1H, s) ，
9. 03 (1 H, s) , 9. 58 (1H, b r s) , 9. 92 (1 H, b. r s) ,
1 1. 79 (1H, b r s) .
E S I一 MS / z : 279 (M) + .
実施例 1 3 1
プロパン一 2—オン 4— (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエ二ノレヒドラゾン
Figure imgf000196_0001
4- (ォキサゾール一 5—ィル） フエニルヒドラゾン （200mg) をアセトン （8 m l ) に溶解し、 1 0分攪拌後溶媒を留去した。 得られた固形物をジェチルエーテルで 洗浄し、 標記化合物 (21 3mg, ) を黄色固体として得た。
^- MR (400MHz , CDC 1 3) δ ： 1. 9 0 (3Η, s ) , 2 07 ( 3 H, s ) , 7. 00 (1 Η, s ) , 7. 08 (2Η， d, J = 8. 5Hz) , 7. 1 9 (1 Η, s ) , 7. 5 3 (2Η, d, J = 8. 5Hz) , 7. 84 ( 1 Η, s) .
Ε S I -MS / ζ : 2 1 6 (Μ+Η) + .
実施例 1 3 2
2— [4- (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒドラゾノ] マロノ二トリノレ
CN
NC-^ /=\ .0 マロノ二トリル （1 06mg) のメタノール （3m l ) および水 （6m l ) の混合溶 液に 0°Cにて酢酸ナトリウム （274mg) を加え 5分攪拌後、 4一 （ォキサゾールー
5—ィル） ベンゼンジァゾニゥム テトラブルォロボレート （345mg) を加えた。
0°Cにて 30分、 室温にてさらに 30分攪拌し、 不溶物をろ取し水、 エタノール、 ジェ チルエーテルで洗净して、 標記化合物 (229mg) を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 7. 5 5 ( 2 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 6 7 (1H, s) , 7. 76 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 44 (1
H, s) , 1 3. 1 (1H, b r s) .
ES I -MS m/z : 238 (M+H) + . 実施例 1 33
4 _ピリジンカルボキシアルデヒド 3—フノレオロー 4— (ォキサゾーノレ一 5—ィノレ） フエ二 ヒ ドラジン
\=/ 、N-N- 1
H 一 N
参考例 167で得た化合物および 4 _ピリジンカルボキシアルデヒドを用い . 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を赤色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 7. 02 ( 1 Η, d d, J =2. 0 Hz, 8. 3H z) ， 7. 1 1 (1H， d d, J = 2. 0Hz, 13. 5Hz: ) , 7. 35 (1 H, d, J = 3. 4H z) ， 7. 63-7. 68 (3H， m) , 7. 89 (1 H, s) , 8. 44 (1H, s) , 8. 57 (2H， d, J = 6. 1Hz) ,
8 (1H, s) .
E S I一 MS / z : 282 (M+) .
実施例 1 34
4- (1一アミノエチル） チアゾール— 2 _カルボキシアルデヒド 3—ョードー 4 (ォキサゾールー 5—ィル） フエ-ルヒドラゾン
Figure imgf000197_0001
参考例 168で得た化合物を利用し、 実施例 47と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固体として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO- d6) δ ： 1. 32 ( 3 Η, d, J = 6. 3H z) , 4. 05 (1 H, d, J = 6. 3H z) , 7. 1 5 ( 1 H, d d, J = 2. 2H z， 8. 5H z) , 7. 34 (1 H, s) ， 7. 48 ( 1 H, d, J 8. 5H z) , 7. 56 (1 H, s ) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. 2H z) , 8 06 (1 H, s) , 8. 46 (1 H, s) , 1 1. 14 (1 H, s) .
E S I一 MS m/ z : 440 (M+H) +.
実施例 1 35
4- (ピペラジン一 1一ィル） ベンズアルデヒ ド 3—ョードー 4一 （ォキサゾールー
5—ィノレ） フエ-ルヒ ドラゾン
Figure imgf000197_0002
参考例 168で得た化合物を利用し、 実施例 47と同様の操作を行い、 標記化合物を 橙色固形物として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO— d 6) δ ： 2. 8 3 (4Η, b r s) , 3. 1 1 (4H, b r s) , 6. 94 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 10 (1 H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 39 (1 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 50 ( 1 H, s ) ， 7. 5 2 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 64 ( 1 H， s) , 7. 8 2 (1 H, s) ， 8. 42 (1 H, s) , 1 0. 42 (1H, s) .
E S I一 MS m/z : 474 (M+H) +.
実施例 1 36
4- (N—メチルアミノメチル） ベンツアルデヒド 3—ョードー 4— (ォキサゾール — 5—ィノレ） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000198_0001
3—ョ一ド一 4一 (ォキサゾール一 5—ィノレ） フエニルヒ ドラジン (220m g) の エタノール溶液 (1 0m l ) に t e r t—ブチル （4ーホルミノレベンジル） メチルカ ノレバメート （1 82mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物 をシリカゲルカラムクロマ 1、グラフィ一に付し、 クロ口ホルム ：メタノール = 1 00 : 3溶出部より得た分画を減圧濃縮して、 標記化合物 (1 1 3mg) を黄色ァモルフ了ス として得た。 このものはそのまま次の反応に用いた。
上記アモルファス （l l Omg) のメタノール溶液 (3m l ) に 0°Cにて塩酸/メタ ノール溶液 (5m l ) を加え、 1時間室温にて撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣 物に 1規定水酸化ナトリウムを加え、 クロ口ホルム一メタノール （1 0 : 1， v/v) にて抽出した。 抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られる残渣物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム：メタノール：水 = 1 5 ： 3 ： 1混合溶液の下層部溶出部より得た分画を減圧濃縮して、 標記化合物 （20mg) を黄色ァモルファスとして得た。
^- MR (400MH z, DMSO— d6) δ： 2. 3 5 ( 3 H, s ) , 3. 8 2 (2 H, s) ， 7. 1 7 (1 H, d d, J = 2. 2Hz， 8. 6H z) ， 7. 3 7 (2H, d, J = 7. 5 H z) , 7. 43 ( 1 H, d， J = 8. 6H z) , 7. 5 2 ( 1 H, s ) , 7. 6 7 (2H, d， J = 7. 5H z) , 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 2. 2H z) ， 7. 9 2 (1 H, s ) ， 8. 43 ( 1 H, s) , 1 0. 71 (1 H, s) .
E S I一 MS m/z : 433 (M + H) +.
実施例 1 3 7 4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一ョードフエニルヒドラゾン
Figure imgf000199_0001
4一ョードフエニルヒドラジンおよび 4一ピリジンカルボキシアルデヒドを用い、 実 施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を黄色固形物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ： 6. 94 (2Η, d， J = 8. 6Hz) , 7. 48 (2H， d, J = 6. 1Hz) , 7. 53 (2H, d , J = 8. 5 Hz) , 7 68 (1H, s ) , 8. 56 (2H, d, J = 6. 1Hz) ， 9. 52 (1 H, s ) . FAB-MS m/z : 324 (M) +.
実施例 1 38
4—ピリ'ジンカルボキシアルデヒド 4— (6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジ ンー 2—ィル) フエニルヒドラゾン
Figure imgf000199_0002
4- (6—プロモイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2—ィル） フエニルァミン （] 50 g) を濃塩酸 （10ml ) および水 (30ml ) に溶解し、 0°Cにて亜硝酸ナトリ ゥム （431mg) の水溶液 (5ml ) をゆっくり滴下した。 30分攪拌後、 塩化スズ 二水和物 （2. 35 g) の濃塩酸溶液 (5ml ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反 応液に 28 w t %アンモニア水を加えてアルカリ性にし、 クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1 (300ml ) にて 2回抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒 を留去して黄褐色固体を得た。
上記固体および 4一ピリジンカルボキシアルデヒド （41 9 1 ) をエタノール （2 Om l ) に溶解し、 15時間加熱還流した。 溶媒を留去した後フラッシュシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール =30 ： 1〜10 ： 1) に付し、 得られた固形物をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合物 （702mg) を黄色固体と して得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d 6) 5 ： 7. 1 9 ( 2 H, d, J = 8. 5H z) , 7. 31 (1 H, d， J = 9. 6 H z) , 7. 52 (1 H, d, J = 9. 5H z) , 7. 59 (2H, d, J = 5. 6Hz) , 7. 83 (1 H, s) ， 7. 86 (2 H， d, J = 8. 6Hz) ， 8. 22 ( 1 H， s) , 8. 53 (2H， d, J = 5. 6 Hz) , 8. 84 (1H， s) , 10. 93 ( 1 H, s) .
ES I -MS m/z : 392 M+ . 実施例 1 3 9
4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4ー （6—クロロイミダゾ [1, 2— a] ピリジ ン一 2—ィノレ） フエ二ノレヒドラゾン
Figure imgf000200_0001
参考例 1 74で得た化合物を利用し、 実施例 3 5と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄色固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMSO— d6) δ 7. 1 9 ( 2 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 2 5 (1 H, d d, J = 9. 5 Hz, 2. 2Hz) ， 7. 5 6 (1 H, s) ,
7. 5 7 (1 H, d, J = 9. 5 H z ) , 7. 5 9 (2H, d, J = 5. 9 H z ) , 7 8 3 (1 H, s) , 7. 8 5 (2H， d, J = 8. 8H z) , 8. 2 3 ( 1 H, s ) ,
8. 5 3 (2H, d， J = 6. 1 H z) , 8. 77 ( 1 H, d, J = 2. 2H z) , 1 0. 9 3 (1 H, s) .
E S I -MS m/ z : 348 (M + H) + .
実施例 140
4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4_ (6—フルォロイミダゾ [1, 2— a] ピリ ジン一 2—ィノレ） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000200_0002
参考例 1 76で得た化合物を利用し、 実施例 1 38と同様の操作を行い、 標記化合物 を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO- d 6) δ： 7. 26 (2H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 2 9 (1 H, d d, J =4. 6H z, 2. 2H z) , 7. 5 7 (1 H, s )
7. 58 (2H， d， J = 5. 8H z) , 7. 8 2 (1 H, s) , 7. 84 (2H, d J = 8. 6H z) , 8. 25 (1 H, s) , 8. 5 3 (2H, d, J = 5. 9Hz) ,
8. 71 (1 H, d d， J =4. 4H z, 2. 4H z) , 1 0. 92 ( 1 H, s) . E S I -MS m/ z : 3 3 2 (M+H) + .
実施例 141
4一ピリジンカルボキシアルデヒド 4一 （イミダゾ [2， 1— b] チアゾ一ルー 6— ィノレ） フエニノレヒドラゾン
Figure imgf000200_0003
参考例 178で得た化合物を利用し、 実施例 1 38と同様の操作を行い、 標記化合物 を黄色固形物として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO—d6) δ ： 7. 16 ( 2 Η, d, J = 8. 5H z) , 7. 22 (1H, d, J = 4. 4H z) , 7. 59 (2H, d, J = 5. 4H z) , 7. 73 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7, 82 (1H, s) , 7. 91 (1 H, d, J = 4. 4H z) , 8. 07 ( 1 H, s) ： 8. 53 (2H, d, J = 5. 4 Hz) , 10. 87 (1H, s) .
FAB-MS m/z : 320 (M + H) +.
実施例 142
4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4— (イミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 2— ィノレ） フエニノレヒ ドラゾン
Figure imgf000201_0001
参考例 180で得た化合物を利用し、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄褐色固体として得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 7. 01 ( 1 H, d d, J = 6. 6 Hz, 4. 2Hz) , 7. 21 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 60 (2H, d, J =6. 1 H z ) , 7. 84 (1H, s ) , 7. 90 (2H, d, J = 8. 5 H z ) , 8 23 (1 H, s ) , 8. 47 (1 H, d d, J =4. 2 Hz, 2. OH z) , 8. 54 (2H， d, J = 5. 9H z) , 8. 91 ( 1 H, d d, J = 6. 8 Hz, 2. OH z) 10. 95 (1 H, s) .
E S I -MS m/z : 31 5 (M+H) + .
実施例 143
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （6—ヒ ドロキシベンゾチアゾ一ル一2—ィ ル） フエュルヒ ドラゾン
Figure imgf000201_0002
参考例 183で得た化合物を利用し、 実施例 1 38と同様の操作を行い、 標記化合物 を黄褐色固体として得た。
ifi— NMR (40 OMH z , DMSO- d 6) 5 ： 6. 94 ( 1 H, d , J = 8. 8H z) , 7. 24 (2H, d， J = 8. 6H z) , 7. 35 ( 1 H, s) , 7. 62 (2 H, d, J = 4. 7H z) , 7. 76 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 8 9 (1H, s) , 7. 90 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 56 (2H, d, J =4. 7H z) , 9. 76 (1H, s) , 1 1. 14 (1H, s) .
ES I一 MS mZz : 347 (M+H) + .
実施例 144
4一ピリジンカルボキシアルデヒド 4一 （6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリ ジン _2—ィル） フエエルヒ ドラゾン
Figure imgf000202_0001
参考例 1 85で得た化合物を利用し、 実施例 138と同様の操作を行い、 標記化合物 を褐色固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d6) 8 ： 7. 21 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 60 (2H， d, J = 4. 9H z) , 7. 84 ( 1 H, s ) , 7. 90 (2H, d, J = 8 1Hz) , 8. 1 3 (1H, s) , 8. 54 (3H, m) , 9. 27 ( 1 H, s) , 1 0. 97 (1H, s) .
E S I -MS m/z : 441 (M + H) + .
実施例 145
4 _ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 （ 6—トリプチルスタ二ルイミダゾ [ 1， 2 -a] ピリジン一 2—ィル) フエニルヒドラゾン
Figure imgf000202_0002
トリフルォロ酢酸 N— [4— （6—トリプチルスタニルイミダゾ [1, 2 _a] ピリ ジン一2—ィル） フエニル] -N' 一ピリジン一 4_ィルメチレンヒ ドラジド （27· 3 mg) をエタノール （8m l ) に溶解し、 室温にて 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （0. 2ml ) を加え 30分攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （90m l) で希釈して水 （ 30 m l) で 3回洗净し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去してフラッシュシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム：メタノーノレ = 30 ： 1) に付し、 標 記化合物 （12. Omg) を黄色オイルとして得た。
!H-NMR (40 OMHz, CDC 13) δ： 0. 91 (9Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 14 (6H, m) , 1. 35 ( 6 H, m) , 1. 56 (6H, m) , 7. 13 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 20 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 51 (2H, d, J = 6. 2Hz) ， 7. 58 (1H, m) ， 7. 6 1 (1 H, s) , 7. 77 (1 H, s) , 7. 90 (2H, d, J = 8. 6H z) ， 7. 97 ( 1 H, s) , 8. 14 (1H, s) ， 8. 5 9 (2H， d, J = 5. 8H z) .
E S I -MS m/z : 603 (M+H) + .
実施例 146
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4— (2—ョードビニル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000203_0001
参考例 1 8 9で得た化合物を利用し、 実施例 4 7と同様の操作を行い、 標己化合物を 赤褐色固形物として得た。
iH— NMR (400MH z, DMSO- d 6) δ : 6. 9 3 ( 1 H, d， J = 1 5. OH z) , 7. 08 (2H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 3 6 (2H, d， J = 8. 6H z) , 7. 3 7 (1 H, d， J = 1 5. 0Hz) 7. 5 9 (2H, d d, J = 1. 5 Hz, 4. 7H z) , 7. 8 2 ( 1 H, s ) , 8 5 3 (2H, d， J = l . 5 H z , 4 7H z) , 1 0. 9 2 (1 H, s ) .
E S I—MS m/ z : 3 50 (M+H) +.
実施例 147
4一ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一 [1 - (2—クロロェチノレ) - 2—メチノレー 1H—イミダゾーノレ一 4一^ ノレ] フエニルヒドラゾン
Figure imgf000203_0002
参考例 1 9 1で得た化合物を利用し、 実施例 1 38と同様の操作を行い、 標記化合物を 黄褐色固体として得た。
XH-NMR (400MH z , CDC 1 3) δ ： 2. 4 7 ( 3 H, s ) 3. 77 (2H, t, J = 5. 4Hz) , 4. 21 (2H, t, J = 5. 4H z) , 7. 09 (1H, s) , 7. 1 3 (2H, d, J = 6. 8H z) , 7. 50 (2H, d, J =4. 4H z) , 7. 5 8 (1 H, s) , 7. 68 (2H， d, J = 6. 6Hz) , 8. 04 (1
H, s) , 8. 58 (2H, d, J = 3. 9 H z) .
E S I—MS m/z : 340 (M+H) + .
実施例 148
4—ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンズアルデヒ ド 4一 （イミダゾールー 1 ル） フ ェニノレヒドラゾン
Figure imgf000203_0003
参考例 3で得た化合物およびバニリンを用い、 実施例 3 5と同様の操作を行い、 標記 化合物を淡褐色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO_d 6) δ： 3. 8 2 (3Η， s ) , 6. 77 (1 Η, d, J = 8. OH ζ) , 7. 0 1 ( 1 Η, d, J = 8. OH ζ) , 7. 04 (1Η, s) ， 7. 1 1 (2H, d, J = 8. 6H z) , 7. 26 ( 1 H， s) , 7.
4 1 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 56 (1 H, s) , 7. 78 (1 H, s) ,
8. 04 (1 H, s) , 9. 24 ( 1 H, b r s ) ， 10. 24 (1 H, s) .
E S I -MS m/z : 309 (M+H) + .
実施例 149
5—ョードー 3， 4一ジメ トキシベンズアルデヒド 4一 （イミダゾールー 1—ィル） フエニノレヒ ドラゾン
Figure imgf000204_0001
参考例 3で得た化合物および参考例 1 9 2で得た化合物を用い、 実施例 3 5と同様の 操作を行い、 標記化合物を薄褐色固体として得た。
^- MR (400MH z, DMSO_ d6) δ： 3. 71 ( 3 Η， s ) , 3. 88 (3 Η, s ) , 7. 05 (1 Η, s) , 7. 1 6 (2Η, d, J = 8. 1 Η ζ) , 7. 3 6 (1 Η, s) , 7. 45 (2Η, d, J = 8. 1H z) , 7. 58 (2Η, d, J = 1 0. 0Hz) ， 7. 77 (1 H, s) ， 8. 06 ( 1 H, s ) ， 10. 5 7 ( 1 H, s) .
E S I -MS m/z : 449 (M + H) + .
実施例 1 50
5—プロモー 4ーヒドロキシ一 3—メ トキシベンズアルデヒ ド 4一 （イミダゾール一 1—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000204_0002
参考例 3で得た化合物および 5—プロモバニリンを用い、 実施例 35と同様の操作を 行い、 標記化合物を薄褐色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO— d6) δ : 3. 8 9 ( 3 Η, s) , 7. 05 (1
Η， s ) , 7. 14 (2Η, d, J = 8. 8Η ζ) ， 7. 2 9 ( 1 Η, s ) , 7. 34
(1H, s) , 7. 44 (2Η, d, J = 9. 1H z) , 7. 5 7 ( 1 Η, s) , 7.
76 (1Η, s) , 8. 06 (1 Η, s) , 9. 6 9 (1 Η, b r s) , 1 0. 43 (1H， s) .
ES I— MS m/ z : 387 M+ .
実施例 151
5—プロモー 2—ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンズアルデヒ ド 4一 （イミダゾール-
1—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000205_0001
参考例 3で得た化合物および 5—プロモ— 2—ヒドロキシー 3—メトキシベンズアル デヒドを用い、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を赤褐色固体として得た。 XH-NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ : 3. 82 ( 3 H, s ) , 7. 04 (1 H， s ) ， 7. 05 (1 H, s) , 7. 08 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 42 (1 H, s) ， 7. 46 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 57 ( 1 H, s ) , 8. 06 (1 H, s) , 8. 1 2 ( 1 H, s ) , 9. 85 ( 1 H, s ) , 10. 6 5 ( 1 H, s) .
ES I— MS / z : 387 M+ .
実施例 1 52
5 _プロモ一 3—メ トキシベンズアルデヒド 4 (ィミダゾール- -ィル) フエ二 ルヒドラゾン
Figure imgf000205_0002
参考例 3で得た化合物および参考例 1 96で得たィヒ合物を用い、 実施例 35と同様の 操作を行い、 標記化合物を黄褐色結晶として得た。
!H- MR (400MHz, DMSO— d 6) δ： 3. 8 1 ( 3 H, s) , 7. 05 (1 H, d, J = 1. 2H z) ， 7. 06 ( 1 H, s) ， 7. 17 (2H， d, J = 9. 1 Hz) , 7. 20 ( 1 H, s) , 7. 44 ( 1 H, s ) 7. 46 (1H, d， J = 8 9Hz) , 7. 58 (1H, d, J = 1. 5Hz) , 7 80 (1 H, s) , 8. 07 (1H, s) ， 10. 69 (1H, s) .
E S I -MS m/z : 371 M+ .
実施例 1 53
4—ヒ ドロキシー 3 , 5 _ジメトキシベンズアルデヒド 4 (イミダゾール— 1ーィ ル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000206_0001
参考例 3で得た化合物および 4ーヒドロキシ _ 3 , 5—ジメトキシベンズアルデヒド を用い、 実施例 3 5と同様の操作を行い、 標記化合物を黄褐色固体として得た。
ー NMR (400MH z, DMSO- d 6) δ： 3. 8 1 ( 6 Η, s ) , 6. 9 3 (2 H, s ) , 7. 05 (1 Η, s) ， 7. 1 2 (2Η, d, J = 8. 8Η ζ) ， 7. 43 (2Η, d, J = 8. 6H z) , 7. 5 7 ( 1 H, s ) ， 7. 77 (1 H, s ) , 8. 06 (1 H， s) , 8. 5 9 (1 H, s ) ， 1 0. 30 ( 1 H, s) .
E S I -MS m/z : 3 3 9 (M+H) + .
実施例 1 54
3， 4—ジヒ ドロキシベンズアルデヒド 4 (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピ ゾン
Figure imgf000206_0002
参考例 48で得た化合物および 3, 4—ジヒドロキシベンズアルデヒドを用い、 実施 例 3 5と同様の操作を行い、 標記化合物を赤褐色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO- d 6) δ： 6. 72 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) , 6. 84 ( 1 H, d d, J = 8. 0H z, 2. 0 H z) , 7. 04 (2H， d:
J = 8. 8H z) ， 7. 1 5 (1 H, d, J = 1. 9H z) 7. 30- 7. 38 (1 H, m) , 7. 3 6 (2H, s ) , 7. 72 (1 H, s ) 7. 77 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 1 3 (1H, s ) , 8. 85 ( 1 H, s ) , 9. 1 3 ( 1 H, b r s) , 1 0. 1 9 (1 H, b r s) .
E S I -MS ΥΆ/ z : 47 1 (M + H) + .
実施例 1 5 5
3—カルボキシ一 4ーヒ ドロキシベンズアルデヒド 4一 （6 ョードイミダゾ [1, 2- a] ピリジン一 2—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000206_0003
参考例 48で得た化合物および 5—ホルミル— 2—ヒドロキシ安息香酸を用い、 実施 例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を赤褐色固体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO— dfi) δ ： 6. 98 ( 1 H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 10 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 40 (2H, s) , 7. 79 (2 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 85- 7. 87 (2H, m) ， 7. 99 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) , 8. 1 55 ((11 HH,, ss)) ,, 88.. 8888 (( 11 HH,, ss )) , 10. 41 (1 H, s) .
E S I一 MS m, z : 499 (M+H) + .
実施例 156
t e r t—プチル {2— [4_ (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン _ 2— ィル） フエニルヒドラゾノメチル] チアゾ一ルー 4—ィルメチル } メチルカルバメート E体
Figure imgf000207_0001
参考例 48で得た化合物 （434mg) および t e r t—プチル （2—ホルミルチ ァゾ一ル一4—ィルメチル） メチルカノレバメート （31 8mg) をエタノール (8m 1 ) に溶解し 2 Bき間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた固形物をフラッシュシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：アセトン = 3 ： 2) に付し、 高極性成分の 分画を濃縮し標記化合物 (27 lmg) を黄褐色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO- d6) δ： 1. 37 ( 9 H, s ) , 2. 84 (3 H, s ) , 4. 41 (2H， b r s) , 7. 1 1 (2H, d, J = 8. 9H z) , 7 27 (1 H, s ) , 7. 38 (2H, s ) , 7. 84 ( 2 H, d, J = 8. 8Hz) ,
8. 02 (1H, s ) 8. 17 ( 1 H, s) , 8. 86 ( 1 H, s) ， 1 1. 04 (1H， s) .
E S I -MS m/z 589 (M+H)
実施例 1 57
t e r t—プチル {2— [4_ (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2— ィル） フエニルヒドラゾノメチル] チアゾ一ル一4—ィルメチル } メチルカルバメート Z体
Figure imgf000207_0002
実施例 1 56において低極性成分の分画を濃縮し標記化合物 （ 23 1 m g ) を黄褐色 固体として得た。
!H- MR (400MH z , DMSO- d 6) δ： 1. 33, 1. 43 (9 H, s ) , 2.
89, 2. 96 (3 H, s) , 4. 60 (2H, s ) ， 7. 29 (2H, d, J = 7. 1 H z) ， 7. 3 9 (2H, s) , 7. 53 (1 H, s ) , 7. 57 (1 H, s) , 88 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 8. 23 (1 H, s) , 8. 87 ( 1 H, s) ， 1 2. 91， 13. 17 (1H, s) .
E S I -MS / z : 589 (M+H) + .
実施例 1 58
4 - (N_メチルアミノメチル） チアゾ一ルー 2—ィルカルボキシアルデヒ ド 4一 (6—ョードイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一2—ィノレ） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000208_0001
t e r t—プチノレ {2- [4- ( 6—ョードイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピリジン一 2 一ィル） フエ-ルヒ ドラゾノメチル] チアゾ一ルー 4—ィルメチル } メチルカノレバメー ト E体 （83mg) をエタノール （6m l) に溶解し 1 N塩酸一エタノール （ 1 m 1 ) を加え 50。Cにて 3時間攪拌した。 溶媒を留去して 28%アンモニア水 （30m 1 ) を加え、 クロ口ホルム ：メタノール =9 : 1 (60m l ) で抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去しフラッシュシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム： メタノール：水 =7 ： 3 ： 1の下層） に付し、 標記化合物
(58mg) を黄褐色固体として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ : 2. 32 ( 3 H, s ) , 3. 73 (2 H, s ) , 7. 1 1 (2H， d， J = 8. 6Hz) , 7. 31 ( 1 H， s) , 7. 38 (2H, s) , 7. 84 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 8. 03 ( 1 H, s ) , 8. 1 7 (1 H, s ) , 8. 87 (1 H, s) ， 1 1. 02 (1 H, s) .
E S I -MS m/ z : 489 (M+H) + .
実施例 1 59
4- (1 _アミノエチル） チアゾ—ルー 2—ィルカルボキシアルデヒ ド 4_ (6—ョ ードイミダゾ [1， 2— a] ピリジン一2—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000208_0002
参考例 48で得た化合物 （376mg) および t e r t—プチル 1一 （2—ホルミ ルチアゾ一ルー 4一ィル） ェチルカルバメート （275mg) をエタノール (8ml ) に溶解し 2時間力 U熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣を得た。
上記残渣をメタノール （6m l) に溶解し、 飽和塩酸一メタノール （1. 5m l) を 加え室温にて 3時間攪拌した。 溶媒を留去した後、 飽和重曹水 （100m l ) を加えァ ルカリ性とし、 クロ口ホルム ：メタノール = 9 : 1 (300ml ) で 2回抽出した。 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を留去して得られた固形物をジェチルエーテル一エタ ノールの混合液で洗浄し、 標記化合物 （401mg) を黄褐色固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z, DMSO- d6) δ： 1. 32 ( 3 H, d, J = 6. 6H z) , 2. 05 -2. 30 (2H, b r s) , 4 03 ( 1 H, q, J = 6. 8 H z) ， 7. 1 1 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7 27 (1H, s) , 7. 38 (2 H, s) , 7. 84 (2H, d, J = 8. 5H z) 8. 02 (1 H, s) ., 8. 86
(1H, s) ， 11. 0 (1 H, s) .
E S I—MS m/z : 489 (M + H) + .
実施例 160
4- (N—メチノレアミノメチノレ） ベンズアルデヒド 4 (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2—ィル） フエ-ルヒ ドラゾン
Figure imgf000209_0001
4- (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2—^ fル） フエニルヒ ドラジン (1 18mg) および t e r t一プチル （4—ホノレミノレべンジノレ） メチルカルバメー ト （1 26mg) をエタノール （10m l) に溶解し、 70 °Cにて 2時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣を得た。
上記残渣をジクロロメタン （6m l ) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （1ml ) を加え 室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を留去した後酢酸ェチル （1 20ml ) で希釈し飽和重 曹水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮しフラッシュ シリカ ^レカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム：メタノーノレ =9 ： 1—7 ： 1) に付し、 標記化合物 (96mg) を黄褐色固体として得た。
^- MR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 2. 38 ( 3 H， s) , 3. 84 (2H, s) , 7. 1 3 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 37 (2H, s) , 7. 40 (2H, d, J = 7. 8 H z) ， 7. 64 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 8 0 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 89 (1 H, s ) , 8. 1 5 ( 1 H, s ) , 8. 86 (1H, s) , 10. 54 (1H, b r s) .
E S I -MS m/z : 482 (M+H) + .
実施例 161
4- (1一アミノエチル） ベンズアルデヒド 4一 （6—クロロイミダゾ [1, 2_ a] ピリジン一 2—ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000210_0001
4一 （6—クロロイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一2—ィル） フエニルヒドラジン (235mg) および 4一 （1ージー t e r t—ブトキシカルボニルアミノエチル） ベ ンズアルデヒド （318 nig) のエタノール溶液 （8m l ) を 70°Cにて 3時間加熱還 流した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホノレ ム：メタノール =10 : 1) にて精製し、 黄褐色固体を得た。
上記固体をジクロロメタン （6m l) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （1m l ) を加え て室温にて 20時間攪拌した。 減圧濃縮後、 飽和重曹水 （50m l) を加えクロ口ホル ム：メタノ一ノレ = 5 : 1 (50m l ) にて 2回抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去して得られた固形物をイソプロピルアルコールで洗浄し、 標記化 合物 （ 126 m g ) を淡黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ 1. 24 ( 3 H， d, J = 6. 6 H z) , 3. 98 (1 H, q, J = 6. 5H z) , 7. 1 1 (2H, d， J = 8. 8H z) , 7. 24 (1H, d d, J = 9. 6H z , 2. 1 H z) , 7. 38 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 56 (1 H, d, J = 9. 5Hz) , 7. 58 (2H, d, J =8. 3Hz) , 7. 8 1 (2H， d, J = 8. 5 H z ) , 7. 87 ( 1 H, s ) , 8 20 (1H, s ) , 8. 76 (1H, q, J = 1. OH z) , 10. 43 (1 H, s ) E S I一 MS m/z : 390 (M + H) + .
実施例 162
4- (N—メチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド 4一 （6—クロロイミダゾ [1, 2— a] ピリジン— 2—ィル) フエニルヒドラゾン
八
4一 （6—クロロイミダゾ [1, 2— a] ピリジン一2—ィル） フエニルヒ ドラジン (148mg) および 4— (N— t e r t—プトキシカルボニルメチルアミノメチル） ベンズアルデヒド （143mg) のエタノール溶液 (8m l ) を 70°Cにて 3時間加熱 還流した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール =10 : 1) にて精製し、 黄褐色固体を得た。
上記固体をジクロロメタン （8ml) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （2m l ) を加え て室温にて 16時間攪拌した。 減圧濃縮後、 飽和重曹水 （50ml) を加えクロ口ホル ム：メタノール =5 ： 1 (5 Oml ) にて 2回抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を留去して得られた固形物をイソプロピルアルコールで洗浄し、 標記ィ匕 合物 (9 lmg) を淡黄色固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMSO— d6) δ ： 2. 26 ( 3 H, s ) , 3. 63 (2H, s) ， 7. 1 2 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 24 ( 1 H, d d, J ！) . 5H z, 2. 2H z) , 7. 33 (2H, d , J = 8. 3H z) ， 7. 57 ( 1 H, d， J = 9. 8 H z ) , 7. 60 (2H， d, J = 8. 1H z) , 7 81 (2H, d J = 8. 5Hz) , 7. 87 (1H， s) , 8. 20 ( 1 H, s) , 8 76 (1 H, d, J = 2. 0 Hz) , 10. 45 (1 H, s) .
E S I -MS m/z : 390 (M+H) + .
実施例 1 63
4一ョードベンズアルデヒ ド 4_ (ピリジン _3—ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000211_0001
参考例 1 5で得た化合物および 4—ョードベンズアルデヒドを用い、 実施例 35と同 様の操作を行い、 標記化合物を黄色固形物として得た。
!H-NMR (4 0 0MH Z , DMSO- d 6) δ ： 7. 1 9 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z) , 7. 42 (1 H, d d, J = 8. 1 H z , 4. 6Hz) , 7. 48 ( 2 H, d,
J = 8. 5Hz) , 7. 63 (2H， d, J = 8. 5H z) 7. 75 (2H, d, J =8. 3Hz) ， 7. 85 (1H, s) , 8. 00 (1 H, s) , 8. 48 (1 Η, d d, J = 4. 6H z . 5Hz) , 8 85 (1 H, d， J = 2. 0Hz) , 10. 64 (1 H, s) .
E I— MS m/z 399 (M+) .
実施例 1 64
3—ョードー 4一 （N—メチルァミノメチル） ベンズアルデヒド 4 (ピリジン一 3 一ィル） フエニノレヒ ドラゾン
Figure imgf000211_0002
参考例 1 97で得た化合物を利用して、 実施例 47と同様の操作を行い、 標記化合物 を黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ： 2. 32 ( 3 H, s ) , 3. 63 (2 H, s) ， 7. 19 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 63 (2H， d， J = 8. 5Hz) , 7. 66 ( 1 H, t , J = 7. 8H z) , 7. 83 ( 1 H, s ) , 7. 90-8. 01 ( 1 H, m) , 8. 1 2 ( 1 H， d J = 1. 5Hz) ， 8. 47 (1 H, d d, J = 1. 5Hz, 4. 5Hz) , 8. 85 (1 H, d, J = 2. 7Hz) , 10. 63 (1H, s) .
E S I -MS m/z : 443 (M + H) +.
実施例 165
4ーョードー 3— (N—メチルアミノメチル） ベンズアルデヒド 4一 （ォキサゾール —5—ィノレ） フエ二ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000212_0001
4 - (ォキサゾールー 5 _ィル） フエニルヒドラジン （84mg) のエタノール溶液 (10ml ) に t e r t—プチル （ 5—ホルミル一 2 _ョードベンジル） メチルカル バメート （180mg) を加え、 1晚加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1溶出 部より得た分画を減圧濃縮して、 標記化合物 （250mg) を黄色アモルファスとして 得、 そのまま次の反応に用いた。
上記アモルファス （250mg) のメタノール溶液 (2ml ) に 0°Cにて飽和塩酸メ タノール溶液 (3m l ) を加え、 室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣 物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて液性をアル力リ性とし、 クロ口ホルム一メ タノール （10 : 1) 混合溶媒にて抽出後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去 して得られる残渣物をジェチルエーテルにて洗浄してろ取し、 乾燥して標記化合物 (8 5mg) を黄色固形物として得た。
一 NMR (400MHz, DMSO— d6) δ： 2. 35 ( 3 H， s) , 3. 64 (2 H, s) , 7. 1 5 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 32 ( 1 H, d d， J = 2 OH z, 8. 3Hz) , 7. 45 ( 1 H, s) ， 7. 59 (2H, d， J = 8. 8 H z) ， 7. 69 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , .7. 83 ( 1 H, d, J = 8. 3H z) , 7. 86 (1H, s) , 8. 33 (1H, s) , 10. 68 ( 1 H, s) .
E S I一 MS m/ z : 433 (M + H) +.
実施例 166
3—クロロー 4— (N—メチルァミノメチル） ベンズアルデヒド 4— (ォキサゾール —5—ィノレ） フエ二ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000213_0001
参考例 2 0 3で得た化合物を利用して、 実施例 1 6 5と同様の操作を行い、 標記化合 物を黄色固形物として得た。
^- MR (4 0 0MH z , DMSO— d 6) δ： 2. 3 5 ( 3 Η, s ) , 3. 7 9 (2 Η, s ) , 7. 1 6 ( 1 Η, s ) , 7. 1 7 (2Η， d, J = 8. 5 Η ζ) , 7. 4 5
( 1 Η, s ) , 7. 5 2 (1 Η, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 5 9 ( 2 Η, d， J = 8 5 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 7 2 (1 H, s ) , 7. 8 7
( 1 H, s ) , 1 0. 7 3 (1 H, s) .
E S I —MS m/ z : 3 4 1 (M + H) +.
実施例 1 6 7
3—フルオロー 4一 （N_メチルアミノメチル） ベンズアルデヒド 4 _ (ォキサゾー ルー 5—ィル） フエ二ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000213_0002
t e r tーブチノレ [2—フノレオロー 4一 （N—メ トキシ _ N—メチルカノレバモイ ル） ベンジル] メチルカルバメート （3 74m g) の THF溶液 (1 0m l ) に一 7 81にてジイソプチル水素化アルミニウム (3. 6 m l , 0. 9 5 Mへキサン溶液） を 滴下し、 同温にて 3 0分間撹拌した。 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液 (5. l m 1 ) を滴下後、 室温にて 3 0分間撹拌した。 反応終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液、 ジェチルエーテルを加え、 1時間撹拌後、 硫酸マグネシウム、 を加えて更に 1時間撹拌した。 セライトろ過後、 溶媒を留去して得られる残渣物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 n—へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 2溶出部より得た分画 を減圧濃縮し、 残渣 (2 5 7mg) を得た。
4 - (ォキサゾールー 5—ィル） フエニルヒ ドラジン （1 7 0mg) のエタノール溶 液 （1 0m l ) に上記残渣 (2 5 7mg) を加え、 1B免加熱還流した。 溶媒を留去して 得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン：メタ ノール =5 0 ； 1溶出部より得た分画を減圧濃縮して、 標記化合物 （2 8 9m g) を黄 色アモルファスとして得た。
上記アモルファス （40 2mg) のメタノール溶液 (3 m l ) に 0°Cにて飽和塩酸メ タノール溶液 (5m l ) を加え、 室温にて 1晚撹拌した。 溶媒を留去して得られる残渣 物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて液性をアルカリ性とし、 クロロホルム一メ タノール （10 ： 1) 混合溶媒にて抽出後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去 して得られる残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム：メ タノ一ル：水 = 1 5 ： 3 ： 1有機層溶出部より得た分画を減圧濃縮し、 ジェチルエーテ ルにて洗浄してろ取し、 乾燥して標記化合物 （85mg) を黄色固形物として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ： 2. 27 ( 3 Η, s ) ， 3. 67 (2 H, s ) , 7. 1 7 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 44-7. 46 (4H, m)
7. 59 (2H, d， J = 8. 5Hz) , 7. 87 ( 1 H, s ) ， 8. 33 ( 1 H, s ) , 10. 68 (1H, s) .
E S I一 MS m/z : 325 (M + H) +.
実施例 168
4— (N—メチルァミノメチル） 一 3—トリメチルスタニルベンズアルデヒ ド 4一
(ォキサゾール一 5 _ィル） フエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000214_0001
2, 2, 2—トリフルオロー N—メチル—N— {4 - [4 - (ォキサゾールー 5—ィ ル） フエ-ルヒ ドラゾノメチノレ] 一 2—トリメチルスタニルベンジル } ァセタミ ド （1 7. lmg) をエタノール （2. 5m l) に溶解し、 0。Cにて 1 N水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 （ 0. 1m l) を加え室温にて 2時間攪拌した。 反応液をク口口ホルム：メタノー ル =9 ： 1 (60m l ) で希釈して水 (30m l) で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を留去してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：アセトン = 3 ： 2) に付し、 標記化合物 （9. 6mg) を淡黄色オイルとして得た。
一 NMR (400MHz, CDC 13) δ： 0. 32 (9Η, s) ， 2. 38 ( 3 H, s) , 3. 76 (2H, s) , 7. 1 5 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 21 (1 H, s ) ， 7. 26 (1H, s) ， 7. 46 ( 1 H, d d d, J = 7. 8Hz, 7. 1 Hz, 2. 4H z) , 7. 57 (2H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 67 ( 1 H, d d d, J =8. 6Hz, 7. 4Hz, 1. 2Hz) , 7. 73 (1H, s) , 7. 78 (1H， d, J = 9. OHz) , 7. 86 (1H， s) .
E S I—MS m/z : 470 (M+H) + .
実施例 169
ベンゾィミダゾールー 5—力ノレボキシアルデヒ ド 4— (ォキサゾールー 5—ィル） フ ェニノレヒドラゾン
Figure imgf000215_0001
t e r t -プチル 5―ホルミルべンゾイミダゾールー 1一力ルボキシレートおよび t e r t一プチル 6—ホルミルべンゾィミダゾールー 1—カルボキシレートの異性体 混合物 (257mg) および 4— (ォキサゾール— 5—ィル) フエニルヒ ドラジン (1 83mg) をエタノール （10m l ) に溶解し、 70 °Cにて 2時間加熱還流した後、 反 応液を留去し、 残渣を得た。
上記残渣をジクロロメタン （8m l ) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （2m l ) を室温 にて加え、 4時間攪拌した。 減圧濃縮後、 酢酸ェチル （200ml) で希釈し、 飽和重 曹水および飽和食塩水 （各 10 Om 1 ) で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を留去してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタ ノール =8 ： 1) に付し、 標記化合物 （1 21mg) を淡黄色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 7. 14 (2Η, d, J = 8. 5H z ) ， 7. 42 ( 1 H, s ) , 7. 57 (2H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 6 2— 7. 83 (3H, m) , 8. 01 (1 H, s) , 8. 23 ( 1 H, s) , 8. 31 (1 H, s ) , 10. 48 (1H, b r s) ， 1 2. 49 (1 H, b r s) .
E S I -MS m/ z : 304 (M + H) + .
実施例 170
4—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 3—ョードフエ二ノレヒ ドラゾン
Figure imgf000215_0002
参考例 210で得た化合物および 4 _ピリジンカルボキシアルデヒドを用い、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記ィ匕合物を褐色アモルファスとして得た。
!H-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ： 7. 02— 7. 1 6 (3 H, m) , 7 49 (1H, s ) ， 7. 59 ( 2 H, d, J = 6. 1Hz) , 7. 82 (1 H, s ) ， 8. 54 (2H， d， J = 6. 1Hz) , 10. 83 ( 1 H, s) .
実施例 171
6—ジメチルアミノー 3—ピリジンカルボキシアルデヒ ド 4一ョードフエニノレヒ ドラ ゾン
Figure imgf000215_0003
参考例 146で得た化合物および 4—ョードフエニルヒドラジンを用い、 実施例 35 と同様の操作を行い、 標記化合物を褐色固体として得た。
XH-NMR (40 OMH z , DMSO- d6) δ： 2. 50 ( 6 H, s) , 6. 69 (1 H， d, J = 9. 1 H z ) , 6. 86 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 77 (1H, s) , 7. 86 ( 1 H, d d, J = 2. 2H z, 9. 1 H z) , 8. 22 (1 H, d, J = 2. 2Hz) ， 10. 1 9 ( 1 H, s ) . E S I -MS m/ z : 367 (M + H) +.
実施例 1 72
4ージメチルァミノべンズアルデヒ ド 3_ョードフエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000216_0001
参考例 210で得た化合物および 4—ジメチルァミノべンズアルデヒドを用い、 実施 例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を黄色粉状物として得た。
^- MR (400MHz, DMSO- d 6) δ： 2. 50 ( 6 H, s ) , 6. 73 (2 H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 95- 7. 02 (3H, m) , 7. 37 ( 1 H, s) ,
7. 47 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 76 (1 H, s) , 10. 06 (1 H, s) .
E S I -MS m/ z : 324 (M + H) +.
実施例 173
4ージメチルァミノべンズァノレデヒ ド 4一ョードフエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000216_0002
4 _ョードフエニノレヒドラジンおょぴ 4ージメチルァミノべンズアルデヒドを用い、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記ィ匕合物を褐色ァモルファスとして得た。
一 NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ： 2. 50 (6Η, s) , 6. 72 (2 Η, d, J = 8. 8 Η ζ) , 6. 85 (2Η, d, J = 8. 8 Η ζ ) ， 7. 45 (4Η, d， J = 8. 8Hz) , 7. 76 ( 1 Η, s) , 10. 08 ( 1 Η, s ) .
Ε S I一 MS / ζ ： 366 (M + H) +.
実施例 1 74
1一ベンジル一 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロピリジン一 4—カルボキシアルデヒ ド 4一ョードフエニノレヒドラゾン
Figure imgf000216_0003
4一ョードフエ-ルヒドラジンおよぴ参考例 1 56で得た化合物を用い、 実施例 35 と同様の操作を行い、 標記化合物を褐色固体として得た。
^- MR (400MHz, DMSO— d6) δ： 2. 37 ( 2 Η, b r s) , 2. 5 7 (2H， t, J = 5. 8Hz) , 3. 03 (2H， d, J = 2. 9H z) , 3. 58 (2H, s ) , 5. 90 (1H， s ) , 6. 77 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 26 (1 H, q, J = 4. 4Hz) , 7. 33 (4H, d， J = 4. 4Hz) , 7. 4 5 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 52 (1H, s) , 10. 1 1 ( 1 H, s) . E S I一 MS m/ z : 418 (M+H) +.
実施例 175
4- (N—メチルアミノメチル） ベンズアルデヒド 4一ョードフエ-ルヒ ドラゾン
Figure imgf000217_0001
4一ョードフエニルヒドラジンおよび参考例 121で得た化合物を用い、 実施例 1 5 9と同様の操作を行い、 標記化合物を黄色固体として得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ： 2. 28 (3Η, s ) , 3. 66 (2 Η, s) ， 6. 90 (2Η， d, J = 8. 6Hz) , 7. 33 (2Η, d, J = 8. 1 Hz) , 7. 50 (2Η, d, J = 8. 6Hz) , 7. 59 ( 2 H, d, J = 8. 1 H z) , 7. 85 (1 H, s) ， 10. 41 ( 1 H, s) .
E S I -MS m/ z : 366 (M + H) +.
実施例 176
N- [4- (4_ョードフエニルヒ ドラゾノメチル） フエニル] ァセトアミ ド
Figure imgf000217_0002
4一ョードフエニルヒ ドラジンおよび N— （4—ホルミノレフェニル） ァセトアミ ド 4 ーョードフヱニルヒ ドラジンを用い、 実施例 35と同様の操作を行い、 標記化合物を黄 色固形物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ： 2. 05 (3Η, s) , 6. 88 (2Η, d， J = 8. 8 H z ) ， 7. 48 (2H, d， J = 8. 8 H z ) , 7. 56 (2H, d: J = 8. 8Hz) ， 7. 60 (2H, d, J = 9. OH z) , 7. 80 ( 1 H, s) , 10. 02 (1 H, s ) ， 10. 34 ( 1 H, s) .
E I -MS m/z : 379 (M) +.
実施例 1 77 4—メチルピペラジン一 1ーィルベンズアルデヒド 4一ョードフエニルヒ ドラゾン
Figure imgf000218_0001
4一ョードフエニルヒ ドラジンおょぴ 4ーメチルビペラジン一 1—ィルベンズアルデ ヒドを用い、 実施例 3 5と同様の操作を行い、 標記化合物を黄色固体として得た。
!H-NMR (40 OMH z , DMSO- d6) δ： 2. 22 ( 3 H, s ) , 2. 44 (4 H, t, J =4. 9 H z ) , 3. 1 8 (4H, t , J = 4. 9H z) , 6. 8 6 (2H, d， J = 8. 6H z) , 6. 94 (2H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 4 6 (2H, d, J = 8. 8H z) ， 7. 48 (2H, d, J = 8. 6H z) , 7. 77 ( 1 H, s) , 10. 1 8 (1 H, s ) .
E S I -MS m/ z : 42 1 (M + H) +.
実施例 1 78
4- (N, N—ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド 4一ョードフエ二ノレヒ ドラ ゾン
Figure imgf000218_0002
4—ョードフエニルヒ ドラジン （29 6mg) のエタノール溶液 （30m l ) に 4— (N, N—ジメチルアミノメチル） ベンズアルデヒ ド塩酸塩 （240mg) を加え、 0 5時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られる残渣物をジェチルエーテルで洗浄後， 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え， 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水， 飽和食塩水 にて洗浄後硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去後， 残渣を n—へキサンにて洗浄， 乾燥し、 標記化合物 (383mg) を黄色固体として得た。
^-NMR (400MH z, DMSO_ d6) δ： 2. 25 ( 6 Η, s ) , 3. 43 (2 Η, s) ， 6. 8 9 (2Η, d, J = 8. 5Η ζ) , 7. 3 1 (2Η, d， J = 8. 5 H z) , 7. 5 2 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 5 9 ( 1 H, s) , 7. 64
(2H, d, J = 6. 3H z) , 7. 7 2 ( 1 H, s) .
E I -MS m/z : 3 79 (M) +.
実施例 1 79
2—ョードピリジン一 4一カルボキシアルデヒ ド 4一 （イミダゾ [1, 2 _ a] ピリ ミジン一 2—ィル） フエニルヒドラゾン
Figure imgf000219_0001
参考例 100および参考例 180で得た化合物を用い、 実施例 35と同様の操作を行 い、 標記化合物を黄褐色固体として得た。
aH-NMR (400MHz, DMSO— d6) 5 ： 7. 03 ( 1 H, d d, J = 6. 8 H z , 4. 2H z) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 8H z) , 7. 66 ( 1 H, d,
J = 5. 1Hz) , 7. 75 (1H, s) , 7 90 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 02 (1H, s) , 8. 24 ( 1 H, s) 8 28 (1H, d， J = 5. 1 H z) , 8. 48 (1H， q, J = 2. OH z) 8 93 (1 H, d d， J = 6. 8H z， 2. OH z) , 1 1. 1 2 (1 H, s) .
E S I -MS m/z : 441 (M + H) + .
実施例 180
2一ョードピリジン一 4—カルボキシァノレデヒ ド 4 (ピリジン一 3—ィル） フエ二 ルヒ ドラゾン
Figure imgf000219_0002
参考例 1 5および参考例 100で得た化合物を用い、 実施例 35と同様の操作を行い. 標記化合物を黄色固体として得た。
iH— NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 7. 27 ( 2 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 57 (1 H, d d, J = 7. 9Hz, 5. OH z) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z) , 7. 69 (2H， d， J = 8. 5H z) , 7. 77 ( 1 H, s ) , 8. 02 ( 1 H, s ) ， 8. 1 9 (1H, d, J = 8. 1 H z) , 8. 29 ( 1 H, d J = 5. 1 H z) ， 8. 55 (1 H, d d, J =4. 9Hz, 1. 5Hz) , 8. 93 (1 H, d, J = 2. 2Hz) , 1 1. 18 ( 1 H, s ) .
E S I一 MS m/z : 401 (M + H) + .
実施例 181
4- (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） フエニルヒ ドラゾノ マロノ二トリル
Figure imgf000219_0003
マロノ二トリル （87. 5mg) のメタノール （3m l ) および水 (6m l ) 溶液に
0°Cにて酢酸ナトリウム （227mg) を加え 30分攪拌した後、 4— (6—ョードィ ミダゾ [1, 2— a] ピリジン一 2—ィノレ) フエニルジァゾニゥム テトラフルォロボ レート （480mg) を加え、 室温にて 20時間攪拌した。 不溶物をろ取し水洗した後、 フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム：メタノーノレ = 30 ： 1) に付し、 標記化合物 （3 5 1mg) を赤色固体として得た。
一 NMR (400MH z, DMSO- d 6) δ ： 7. 45 ( 2 Η, d, J = 7. 1 H z) , 7. 5 2 (2H, d, J = 8. 5H z) , 7. 9 7 (2H, d, J = 8. 5H z) ， 8. 3 1 (1 H, s) , 8. 92 ( 1 H, s) .
E S I -MS m/ z : 41 3 (M + H) + .
実施例 1 8 2
3— [4— (6—ョードイミダゾ [1， 2 _a] ピリミジン _ 2—ィル） フエ二ルヒ ド ラゾノ] ペンタン一 2， 4ージオン
Figure imgf000220_0001
ァセチルアセトンを用いて、 実施例 1 8 1と同様の操作を行い、 標記化合物を黄色固 体として得た。
XH-NMR (400MH z, DMSO- d 6) δ ： 2. 48 ( 6 H, s ) ， 7. 42 (2H, s ) , 7. 64 (2H， d , J = 8. 7H z) , 7. 9 9 (2H, d, J = 8 7H z) ， 8. 3 1 (1 H, s) ， 8. 90 ( 1 H, s) , 14. 1 1 (1 H, b r s) .
E S I -MS m/ z : 447 (M + H) + .
実施例 1 8 3
メチル シァノ [4_ (6—ョードイミダゾ [1, 2— a] ピリミジン一 2_ィル） フ ェニルヒ ドラゾノ] 酢酸 E, Z異性体混合物
MeOOC
)=
NC シァノ酢酸メチルを用いて、 実施例 1 8 1と同様の操作を行い、 標記化合物を E、 Z 異性体混合物の黄色固体として得た。
!H- MR (400MHz, DMSO- d 6) δ ： 3. 8 2 (2. 4H, s) , 3. 8 6 (0. 6H, s) , 7. 42 ( 2 H， s ) , 7. 54 (1. 6 H, d, J = 8. 8H z) , 7. 5 9 (0. 4H, d, J = 8. 6H z) , 7. 9 7 (1. 6 H, d, J = 8 5Hz) , 7. 99 (0. 4H, d , J = 8. 5H z) , 8. 28 (0. 8 H, s ) , 8. 3 1 (0. 2H, s) ， 8. 9 0 ( 1 H, s) , 1 2. 35 (0. 8 H, b r s ) ， 1 2. 9 7 (0. 2H, b r s ) .
E S I —MS m/ z : 44 6 (M + H) + .
実施例 1 8 4
メチル 2— [4- (6—ョードイミダゾ [1 , 2— a] ピリミジン一 2—ィノレ） フエ ニルヒドラゾノ] プロピン酸
Figure imgf000221_0001
参考例 4 8で得た化合物およびピルビン酸メチルを用いて、 実施例 3 5と同様の操作 を行い、 標記ィ匕合物を黄色固体として得た。
— NMR (4 0 0MH z , DMS O— d 6) 6 ： 2. 0 8 ( 3 H, s ) , 3. 74 (3 H， s ) ， 7. 3 2 (2H， d， J = 8. 8H z) , 7. 3 9 (2H, s ) , 7. 8 5 (2H, d, J = 8. 8H z) , 8. 1 9 (1 H, s ) , 8. 8 7 ( 1 H, s ) , 9. 9 6 ( 1 H， s ) .
E S I —MS m/ z : 4 3 5 (M + H) + .
試験例 1
アミロイド ]3蛋白質のアミロイド形成に対する薬剤の効果の検討
アミロイド jS蛋白質 （Amyloid β- Protein (Human, 1-40) ； (株） ペプチド研究所製） 1 5 //Mと表 4に示す被験薬物 1. 6、 8、 4 0 1^とを？83 (-) 中にて室温で 1 日インキュベートした。 その後にアミロイド形成量をチオフラビン T法 （Naiki et al. Lab Invest, 65, 104-110， 1991) .にて測定した。 測定値は、 薬物非添加群のアミロイド 形成量に対する相対値 （％) に換算した後にアミロイド形成の 5 0%抑制濃度 （I C50 値） を算定した。
表 4
被験薬物 I c5 0値 (βΜ)
DDNP 3. 2 3
コンコ、'一レッド 0. 8 7
実施例 3 2. 9 4
DDNP : 2- (1, l-dicyanopropen-2-yl) -6-dimetnylaminonaphthalene
試験例 2
種々のアミロイド形成タンパクのアミロイド形成に対する薬剤の効果の検討
アミロイド形成タンパクであるアミロイド /3蛋白質 （Amyloid β-Protein (Human, — 4 0) ； 1 0 μΜ ; (株） ぺプチド研究所製、 β -Amy 1 o i d ( 1— 4 2) ； 0 μΜ；アメリカンぺプタイド社製） 、 プリオンタンパクの部分フラグメント （P r P 1 1 8- 1 35 ； 50 μΜ ;バッケム社製） 、 アミリン （10 Μ；バッケム社製） と 実施例 3の化合物 （1. 6、 8、 40 μΜ) とを PB S (—） 中にて室温でインキュべ ートした。 プリオンタンパク以外は翌日に、 プリオンタンパクのみは 10日間インキュ ペートした後に採取して、 アミロイ ド形成量をチオフラビン T法にて測定した。 測定値 は実施例化合物非添加群のアミロイド形成量に対する相対値 （％) に換算した後にアミ 口ィド形成の 50 %抑制濃度 （ I C 5。値） を算定した。
表 5
アミロイド形成タンパク I C50 (/iM)
Αβ 1 -40 1. 16
Α β 1 -42 0. 70
アミリン 2. 08
プリオンタンパク 1. 97
Α 1—40 ： Am y l o i d j3— P r o t e i n (Huma n, 1—40)
Aj31 _42 : ]3— Amy 1 o i d (1— 42)
試験例 3
アミロイドへの特異的結合
蛍光を有する実施例 21の化合物を、 50 μΜの濃度で TBSに溶解し、 ホルマリン固定 されたヒトアルツハイマー病脳切片 （B i oCh a i n社から購入） にインキュベート した。 その後、 切片を飽和炭酸リチウム/ 40%エタノールで分別し、 乾燥後に蛍光顕 微鏡で観察を行った。 その結果、 老人斑に蛍光の集積が認められた。
したがって、 本発明の匕合物は、 アルツハイマー脳中のアミロイドに特異的に結合で きることを示した。 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、 本発明の精神と範囲を逸 脱すること無く様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかで める。
本出願は、 2003年 3月 31日出願の日本特許出願 （特願 2003-94257) に基づくものであり、 その内容はここに参照として取り込まれる。 ここに引用されるすべての参照は全体と.し て取り込まれる。 産業上の利用可能性
試験例から明らかなように、 本発明の化合物 （I ) は、 アミロイド形成タンパクのァ ミロイド形成を抑制し、 またアミロイドに特異的に結合した。 したがって、 本努明の化 合物 （I ) は、 アミロイドと呼ばれる特殊な線維状の安定なタンパク凝集体が蓄積する ことに起因する疾患の予防および/または治療剤として有用であり、 また、 診断薬とし ても応用することができる。

Claims

-般式 らの溶媒和物
Figure imgf000224_0001
(式中、 1^ぉょび1 2は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 ァルケ ル基、 アル キ-ル基、 ァラルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ハ 言
ロゲノアルキル基、 ノヽロゲノアルケニル基、 ハロゲノアルキニル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルポニル基、 力ルバモイル基、 N—アルキル力ルバモイル基、 N， N—ジ アルキル力ルバモイル基、 N—ヒ ドロキシのアルキル力ルバモイル基、 置換基を有するこ ともあるァリール基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素 環基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽囲和の 2環性または 3環性の縮合複素 環基、 置換基を有することもあるァリールアルケニル基、 置換基を有することもある飽 和もしくは不飽和の複素環アルケニル基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環アルケニル基を意味し、 置換基は以下の群 （A) から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個を意味する。
群 （A) ：
ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 -トロ基、 ヒ ドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル基、 カルボ キシアルコキシ基、 アルコキシカルボニルアルコキシ基、 ァラルキルォキシ基、 N—ァ ノレキルァミノアルキルカルボニル基、 N， N—ジアルキルァミノアルキルカルボニル基、 カルボキシアルキル基、 ァノレコキシカノレポ-ルアルコキシ基、 モルホリノカルボニノレア ルコキシ基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 アミノスルホニル基、 N—アルキルアミ ノスルホニル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 アルキルスルホ -ル基、 アルキルスルホニルアルキル基、 テトラゾリル基、 トリアルキルスズ基、 トリ アルキルシリル基、 アミノスルホニルアルキル基、 N—アルキルアミノスルホニルアル キル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニルアルキル基、 ァラルキル基、 アルキルス ルホニルァミノ基、 N—アルキルアミノスルホニルァミノ基、 N, N—ジアルキルアミ ノスルホニルァミノ基、 N—アルキルアミノアシルァミノ基、 N, N—ジアルキルアミ ノアシルァミノ基、
次式 （I I ) で表される基 一 A1— Y1 (I I)
(基中、 Α1は、 単結合またはハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖 状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6のアルキレン基を意味する。 Y1は、 置換基を有 することもある飽和もしくは不飽和の 5 ~ 7員の複素環基を意味する。
Y1上の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボ二ノレ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノ基、 N, N— ジアルキルアミノ基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N， N—ジアルキルアミノアル キル基、 N—アルキル一 N—アルコキシカルボニルァミノ基および N—アルキル一 N— アルコキシカルボニルァミノアルキル基から選ばれる 1個または同一もしくは異なった
2〜3個を意味する。 ） 、
次式 （I I I) で表される基
-A2- (C = 0) — Y2 (I I I)
(基中、 A2は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1~ 6のアルキレン基、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置 換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6の一0—アルキレン基
(ただし、 アルキレン基は基中のカルボニル基に結合する） を意味する。 Y2は、 置換基 を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基を意味する。
Y2上の置換基としては、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ハロゲノアルキル基、 カルボキシ ル基、 アルコキシカルボ二ノレ基、 アミノアルキル基、 N—アルキルアミノ基、 N， N- ジアルキルアミノ基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N, N—ジアルキルアミノアル キル基、 N -アルキル一 N—アルコキシカルボニルァミノ基および N -アルキル— N― アルコキシカルボニルァミノアルキル基から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜3個を意味する。 ） 、
次式 （I V) で表される基
一 A3— N(R4) (R5) (I V)
(基中、 A3は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1~ 6のアルキレン基、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置 換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6の一 O—アルキレン基
(ただし、 アルキレン基は基中の窒素原子に結合する） またはハロゲン原子もしくは水 酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6の— （C = O) 一アルキレン基 （ただし、 アルキレン基は基中の窒素原子に結合する） を意味する。 R 4および R 5は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ハロ ゲノアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 N—ァ ルキルアミノスルホニル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル基、 N—アルキルァ ミノアルキルカルボニル基、 N, N—ジアルキルアミノアルキルカルポニル基、 アルキ ルジフヱニルシリルォキシアルキル基を意味する。 ） および
次式 （V) で表される基、
— A4— ( C = 0) 一 N (R 6) (R 7) (V)
(基中、 A 4は、 単結合、 ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1 ~ 6のアルキレン基またはハロゲン原子もしくは水酸基 で置換されることもある直鎖状、 分枝状もしくは環状の炭素数 1〜 6の— O—アルキレ ン基 （ただし、 アルキレン基はカルボニル基に結合する） を意味する；
R 6および R 7は、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 ハロ ゲノアルキル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基、 アルキルスルホニル基、 N—ァ ルキルアミノスルホニル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル基、 N—アルキルァ ミノアルキルカルボニル基、 N , N一ジアルキルァミノアルキルカルボニル基、 アルキ ルジフエ-ルシリルォキシアルキル基を意味する。 ） ；
R 3は、 水素原子、 置換基を有することもあるアルキル基、 ァシル基またはアルコキシ力 ルポ二ル基を意味する ；
A rは、 芳香族炭化水素、 飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環、 飽和もしくは不飽 和の 2環性または 3環性の縮合複素環から誘導される 2価の基を意味し、 群 （B ) から 選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個の置換基を有してもよい。
群 （B ) ：
ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノアルキル基、 シァノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 ァ ルコキシカルボニル基、 カルパモイル基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 アミノスル ホニル基、 N—アルキルアミノスルホニル基、 N, N—ジアルキルアミノスルホニル基、 スルホ基、 トリアルキルスズ基、 およびトリアルキルシリル基；
Xは、 単結合、 置換基を有することもある直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 3のアルキ レン基、 置換基を有することもある直鎖状または分枝状の炭素数 1 ~ 3のァルケ二レン 基、 置換基を有することもある直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 3のアルキニレン基ま たはカルボ二ル基を意味する； Gは、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノアルケニル基、 ハ iゲノアルキニ ル基、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基、 N—アルキルアミノ基、 N, N—ジァ ルキルアミノ基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 6員の環状炭化 水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合炭 化水素基、 置換基を有することもある飽和もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基、 置換 基を有することもある飽和もしくは不飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環基を意味 し、 置換基は以下の群 （C ) から選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2〜 3個の 置換基を意味する。
群 ( C) ：
ハロゲン原子、 水酸基、 アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲノアルキル基、 ハロゲノア ルケニル基、 ハロゲノアルコキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 ニトロ基、 N—アルキルァ ミノ基、 N, N—ジアルキルアミノ基、 N—アルキルアミノアルキル基、 N， N—ジァ ルキルァミノアルキル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 カルボキシル基、 カルボキシアルキ ル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メルカプト基、 アルキルチオ基、 ァ ミノスルホニル基、 N—アルキルアミノスルホニル基、 N， N—ジアルキルアミノスル ホニル基、 ォキソ基、 トリアルキルスズ基、 およびトリアルキルシリル基。
2 . 1 1ぉょび1 2が、 各々独立して、 水素原子、 アルキル基、 アミノ基、 シァ ノ基、 ハロゲン原子、 ハロゲノアルケニル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボニル 基、 力ルバモイル基、 N, N—ジアルキルカノレバモイル基、 N—ヒ ドロキシアルキル力 ルバモイル基、 置換基を有することもあるァリール基、 置換基を有することもある飽和 もしくは不飽和の 5〜 7員の複素環基または置換基を有することもある飽和もしくは不 飽和の 2環性または 3環性の縮合複素環基である請求の範囲 1記載の一般式 （I ) で表 される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
3 . R 3が、 水素原子である請求の範囲 1または 2に記載の一般式 （I ) で表さ れる化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
4 . A rが、 フエ二レン基である請求の範囲 1 ~ 3のいずれか 1項に記載の一 般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
5 . Xが、 単結合または置換基を有することもある直鎖状または分枝状の炭素 数 1〜 3のアルキレン基である請求の範囲 1〜 4のいずれか 1項に記載の一般式 （ I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
6 . Gが、 ハロゲン原子、 ノヽロゲノアルケニル基、 アルコキシ基、 アルコキシ 力ノレボニル基、 , N—ジアルキ アミノ基、 置換基を有することもある飽和もしくは 不飽和の 5〜 6員の環状炭化水素基または置換基を有することもある飽和もしくは不飽 和の 5 ~ 7員の複素環基である請求の範囲 1 ~ 5のいずれか 1項に記載の一般式 （ I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
7. 置換基 R R2、 R3、 A rまたは Gのいずれかが放射線放出核種で標識さ れている請求の範囲 1〜6のいずれか 1項に記載の一般式 （I ) で表される化合物、 そ の塩、 またはそれらの溶媒和物。
8. 放射線放出核種が、 放射性ヨウ素原子である請求の範囲 7記載の一般式 (I) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物。
9. 請求の範囲 1〜8のいずれか 1項に記載の一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物からなる医薬。
10. 請求の範囲 1〜8のいずれか 1項に記載の一般式 （I ) で表される化合 物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
1 1. 請求の範囲 1〜8のいずれか 1項に記載の一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を含むアミロイド蛋白質もしくはアミロイド様蛋白の 凝集および Zまたは沈着阻害剤。
1 2. 請求の範囲 1〜8のいずれか 1項に記載の一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を含むコンフオメーシヨン病の予防および/または治 療剤。
1 3. 請求の範囲 1〜8のいずれか 1項に記載の一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を含むアミロイドが蓄積することに起因する疾患の予 防およぴ Zまたは治療剤。
14. 請求の範囲 1〜8のいずれか 1項に記載の一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を含むアルツハイマー病、 ダウン症候群、 クロイツフ エルト 'ヤコプ病、 I I型糖尿病、 透析アミロイ ドーシス、 AAアミロイ ドーシス、 ゲ ルストマン 'ストロイスラー ' シャインカー症候群、 マックス · ウェルズ症候群、 限局 性心房性アミロイド、 甲状腺髄様癌、 皮膚アミロイドーシス、 限局性結節性アミロイド 一シス、 ALアミロイ ド一シス、 AHアミロイ ド一シス、 家族性アミロイ ドポリニュー ロパチ一、老人性全身性アミロイドーシス、 脳血管アミロイドーシス、 家族性地中海熱、 パーキンソン病、 タウォパチ一、 ALS、 C AGリピート病の予防および Zまたは治療 剤。
1 5. 請求の範囲 7または 8に記載の一般式 （I ) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物を含む放射性診断薬。
16. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で表される化合物、 その塩、 またはそ れらの溶媒和物を投与することを特徴とする、 コンフオメーシヨン病の予防おょぴ //ま たは治療方法。
1 7. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で表される化合物、 その塩、 またはそ れらの溶媒和物を投与することを特徴とする、 アミロイドが蓄積することに起因する疾 患の予防およぴノまたは治療方法。
18. 請求の範囲 1に記載の一般式 （I) で表される化合物、 その塩、 またはそ れらの溶媒和物を投与することを特徴とする、 アルツハイマー病、 ダウン症候群、 クロ イツフェルト 'ヤコプ病、 I I型糖尿病、 透析アミロイド一シス、 A Aアミロイドーシ ス、 ゲルストマン ' ストロイスラー ' シャインカー症候群、 マックス ' ウェルズ症候群、 限局性心房性アミロイド、 甲状腺髄様癌、 皮膚アミロイド一シス、 限局性結節性アミ口 イ ド一シス、 ALアミロイ ド一シス、 AHアミロイ ド一シス、 家族性アミロイ ドポリ二 ユーロパチ一、 老人性全身性アミロイ ド一シス、 脳血管アミロイ ド一シス、 家族性地中 海熱、 パーキンソン病、 タウォパチ一、 ALS、 C AGリピート病の予防および/また は治療方法。
1 9. 請求の範囲 7に記載の一般式 （I) で表される化合物、 その塩、 またはそ れらの溶媒和物を投与し、 放射線放出核種を検出することを特徵とする、 アミロイ ドの 蓄積を診断する方法。
20. コンフオメーシヨン病の予防および/または治療剤を製造するための、 請 求の範囲 1〜8のいずれか 1項に記載の一般式 （I) で表される化合物、 その塩、 また はそれらの溶媒和物の使用。
21. アミロイドが蓄積することに起因する疾患の予防および Zまたは治療剤を 製造するための、 請求の範囲 1〜8のいずれか 1項に記載の一般式 （I) で表される化 合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
22. アルツハイマー病、 ダウン症候群、 クロイツフェルト 'ヤコプ病、 I I型 糖尿病、 透析アミロイ ド一シス、 AAアミロイ ド一シス、 ゲルストマン 'スト口イスラ 一 ·シャインカー症候群、 マックス · ウェルズ症候群、 限局性心房性アミロイド、 甲状 腺髄様癌、 皮膚アミロイ ドーシス、 限局性結節性アミロイ ドーシス、 ALアミロイ ドー シス、 AHアミロイド一シス、 家族性アミロイドポリニューロパチ一、老人性全身性ァ ミロイ ド一シス、 脳血管アミロイ ド一シス、 家族性地中海熱、 パーキンソン病、 タウォ パチ一、 ALS、 C AGリピート病の予防および または治療剤を製造するための、 請 求の範囲 1〜8のいずれか 1項に記載の一般式 （I) で表される化合物、 その塩、 また はそれらの溶媒和物の使用。
23. 放射性診断薬の製造のための、 請求の範囲 7または 8に記載の一般式 (I) で表される化合物、 その塩、 またはそれらの溶媒和物の使用。
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