JP4851337B2 - ヘテロアリールヒドラゾン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、2003年11月10日に出願された米国仮特許出願第60/518787号明細書の利益を主張する。これらの出願の内容は、全体が、参考として組み込まれる。
インターロイキン−12(IL−12)は、生得的の抵抗及び抗原特異的適応免疫と橋渡しすることにより、免疫応答において重要な役割を果たすヘテロ二量体サイトカイン(p70)である。Trinchieri(1993)Immunol Today 14:335。例えば、これは1型Tヘルパー細胞(T1)応答、及びそれ故に細胞性免疫を促進する。Chan et al.(1991)J Exp Med 177:869;Seder et al.(1993)Proc Natl Acad Sci USA 90:10188;Manetti et al.(1993)J Exp Med 177:1199;及びHsieh et al.(1993)Science 260:547。インターロイキン−12(IL−12)は、独立して調節される2つのサブユニットp35及びp40からなるジスルフィド結合されたヘテロ二量体サイトカイン(p70)である。IL−12は、細菌、細菌生成物、例えばリポ多糖(LPS)、及び細胞内寄生生物の刺激で、食細胞及び抗体提示細胞、特にマクロファージ及び樹状細胞によって産生される。IL−12の十分に立証された生物学的機能は、T及びNK細胞からのインターフェロン−γ発現の誘発、及びT1Tリンパ球型への分化である。その発現が、IL−12によって誘発されるIFN−γは、単球及びマクロファージからのIL−12産生の強くかつ選択的なエンハンサーである。サイトカインIL−23は、IL−12のp19サブユニット及び同じp40サブユニットからなるヘテロ二量体である。IL−12と同じようにIL−23は、1型免疫防御に関与し、かつT細胞からのIFN−γ分泌を誘発する。IL−27は、IL−12のp40サブユニットに関連するポリペプチド、EBI3、及びIL−12のp35サブユニットに関連する蛋白、p28の結合によって形成される。IL−27は、T細胞の成長を促進し、かつT1細胞の分化に役割を果たすと考えられる。Pflanz et al.、Immunity(2002)、16:779−790。
IFN−γの進行中の産生がある、特に慢性疾患において、IL−12産生が、IFN−γによって増加することが示唆された。IL−12産生を引き起こす感染性又は炎症性刺激の後、強力なフィードバックループが、IL−12及びIL−23誘発IFN−γに、IL−12産生を更に増加させることを促進し、炎症誘発性サイトカインの結果として生じる過剰産生につながることが推定される。更に、IL−27は、主要なT1特異的転写因子、T−bet、及びその下流標的IL−12R β2の発現をIFN−γと無関係に誘発することが示唆された。その上、IL−27は、GATA−3の発現を抑制する。GATA−3は、IL−12R β2及びStat4発現の抑制を介して、T1発達を阻害し、かつIL−12情報伝達の損失を引き起こす。Lucas et al.、PNAS(2003)、100:15047−15052。
IL−12は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、1型又は免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患;リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病などの多重T1優性自己免疫疾患において、決定的な役割を果たす。例えばGately et al.(1998)Annu Rev Immunol.16:495;及びAbbas et al.(1996) Nature 383:787を参照。
IL−12過剰産生を阻害すること、又はIL−12産生及び/又はT1発達を促進するIL−23及びIL−27のようなサイトカインの産生を阻害することは、直前に言及した疾患を治療することへのアプローチである。Trembleau et al.(1995)Immunol.Today 16:383;及びAdorini et al.(1997) Chem. Immunol.68:175。例えば、IL−12の過剰産生、及び結果として生じる過剰T1型応答は、IL−12、IL−23及び/又はIL−27産生を変調することによって抑制できる。従って、IL−12、IL−23及び/又はIL−27産生をダウンレギュレートする化合物が、炎症性疾患を治療するために使用できる。Ma et al.(1998)Eur Cytokine Netw 9: 54。
1つの側面において、本発明は、式(I)の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、プロドラッグ又は多形体に関する。
Figure 0004851337
(式中、Q、U及びVは、独立してN又はCRであり、但しQ、U及びVの少なくとも一方は、Nであり;
Zは、N又はCHであり;Wは、O、S、S(O)、S(O)、NR又はNC(OR)Rであり、但しRは、独立してH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルカルボニルである。
Xは、−C(R)=N−A−であり、但しAは、O、S、S(O)、S(O)、C(CR)又はNRであり;
R’は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、又は存在せず、L’は、O、S、N(R)、N(R)C(O)、C(O)N(R)、C(O)O又はOC(O)であるか、又は存在せず;かつR”は、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、N(R)(CH、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、−C(O)R、−C(S)R、−C(NR)R、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、−S(O)R、−S(O)、−P(O)R、又は−P(S)R、又は任意に置換されたアルキルカルボニルアルキルであり;
Yは、(CH(R))、C(O)、C(NR)、O、S、S(O)、S(O)、N(R)、又は存在せず;
Rは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−C(O)R、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル、又は−OS(O)であり;
は、R、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)Rであり;
及びRは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)R、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又はイソチオニトロであり;又はR及びRは、一緒になり=O、=S、又は=NRであり;
及びRは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、又はチオアルコキシであり;
は、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)R、ハロ、シアノ、ニトロ、ニトロソ、又はアジドであり;
及びRは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであるか;又はR及びRは、それらが結合されるNで一緒になり、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり;
は、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであり;
は、−H、アルキル、アルキルカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、−OR又は−SRであり;かつRは、−H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり;
Gは:ヒドラジド(例えば、−C(O)NHN(R)−又は−N(R)NHC(O)−);ヒドラゾン(例えば、−C(R)=N−N(R)−又は>C=N−NR又は−N(R)−N=C(R)−);ヒドラジン(例えば、−N(R)−N(R)−);ヒドロキシルアミン(すなわち、−N(OH)−);オキシム(すなわち、−C(N−OH)−);アミド;エステル;カーボネート(−OC(O)O−);カルバメート(例えば、−OC(O)N(R)−又は−N(R)C(O)O−);チオカルバメート(例えば、−OC(S)N(R)−又は−N(R)C(S)O−又は−SC(O)N(R)−又は−N(R)C(O)S−);−NR−C(NR)−NR−、−NR−C(O)−NR−、−NR−C(S)−NR−、−NR−S(O)−NR−;ホスホリル;任意に置換された−シクリル−;任意に置換された−ヘテロシクリル−;任意に置換された−アリール−;任意に置換された−ヘテロアリール−;任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−;任意に置換された−ヘテロアリール−NR−;任意に置換された−ヘテロアリール−S−;任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−O−;−Si(OR−;−B(OR)−;−C(NR)−NR−;−N(R)−CR−C(O)−;−C(O)−ON(R)−;−C(O)−N(R)O−;−C(S)−ON(R)−;−C(S)−N(R)O−;−C(N(R))−ON(R)−;−C(N(R))−N(R)O−;−OS(O)−N(R)N(R)−;−OC(O)−N(R)N(R)−;−OC(S)−N(R)N(R)−;−OC(N(R))−N(R)N(R)−;−N(R)N(R)S(O)O−;−N(R)N(R)C(S)O−;−N(R)N(R)C(N(R))O−;−OP(O)(R)O−;−N(R)P(O)(R)O−;−OP(O)(R)N(R)−;−(R)P(O)(R)N(R)−;−P(O)(R)O−;−P(O)(R)N(R)−;−N(R)P(O)(R)−;−OP(O)(R)−;−O−アルキル−ヘテロシクリル−N(R)−;−N(R)CHRC(O)N(R)CHRC(O)−;−N(R)CHRC(O)−;−N(R)C(O)CHR−;−C(O)N(R)CHRC(O)−であるか;又は存在せず、その各々は、任意に置換され;
mは、各場合に独立して1、2、3、4、5、6、7又は8であり;nは、各場合に独立して0、1、2、3、4、5、6、又は7であり;かつpは、各場合に独立して0、1、又は2である。
1つの側面において、本発明は、本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグと、医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物を含む。
もう1つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することにより、被検者においてIL−12産生を阻害する、及び/又はIL−12産生を刺激、又は増加する、サイトカイン(例えばIL−23及びIL−27)の産生を阻害する方法を提供する。
もう1つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することにより、被検者においてT1細胞の増殖及び/又は発達を阻害する方法を特徴とする。
もう1つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含むIL−12過剰産生関連障害を治療する方法を提供する。IL−12過剰産生障害は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、1型又は免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患;リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病を含むが、それらに限定されない。
もう1つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、プロドラッグ又は多形体を、必要とする被検者に投与することを含む、過剰骨量減少に関連する障害を治療又は予防する方法を提供する。過剰骨量減少に関連する障害は、歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症(HCM)、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び転移癌を含むが、それらに限定されない。
もう1つの側面において、本発明は、前破骨細胞を、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、プロドラッグ又は多形体と接触させることを含む、インビトロ又はインビボで破骨細胞形成を阻害する方法を提供する。
もう1つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、プロドラッグ又は多形体を、被検者に投与することを含む、必要とする被検者における破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害を治療又は予防する方法を提供する。
実施態様は、次の特徴の1つ以上を含むことができる。
Q、U及びVは、各々Nである。
Q、U及びVの2個はNであっても良く、かつ他方はCRであっても良い。例えばQ及びUは、各々Nであっても良く、かつVは、CRであっても良い;又はU及びVは、各々Nであっても良く、かつQは、CRであっても良い;又はQ及びVは、各々Nであっても良く、かつUは、CRであっても良い。
Q、U及びVの1個はNであっても良く、かつ他の2個はCRであっても良い、但し各Rは、同一又は異なっても良い(例えば、他の2個の一方又は両方は、CHであり、好ましくは両方がCHである);例えばUは、Nであっても良く、かつQ及びVは、CRであっても良い;Qは、Nであっても良く、かつU及びVは、CRであっても良い;又はVは、Nであっても良く、かつQ及びUは、CRであっても良い。
Yは、存在しないか、O、S、N(R)−又はCHであり、かつnは、0、1、2、3、又は4である。
は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロ、OR、SR、又はNRである。好ましくは、Rは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。Rの好ましい実施態様は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された1−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ[1,4]ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ[2,3]ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ[3,4]ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ(b)チエニルを含む。
もう1つの実施態様において、Rは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。Rの好ましい実施態様は、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペリジニル、任意に置換された2−オキソピロリジニル、任意に置換された4−ピペリドニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたオキサゾリジニル、任意に置換された2−オキソ−オキサゾリジニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニルスルホン、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニルスルホキシド、任意に置換されたチオモルホリニルスルホン、任意に置換された1,3−ジオキソラニル、任意に置換された[1,4]ジオキソラニル、任意に置換された2−オキソ−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、又は任意に置換されたテトラヒドロチエニルを含む。
もう1つの実施態様において、Rは、OR、SR、C(O)R、C(O)OR、又はC(O)NRである。Rの好ましい実施態様は、−OR、−C(O)R、−OC(O)R、−NRC(O)R、又は−NRであり、かつ、R、R及びRは、各々独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを含む。
好ましくは、Gは存在しない。もう1つの実施態様において、Gは、−C(N−OH)−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−NRC(O)O−、−OC(O)NR−、−NRC(S)O−、−OC(S)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(S)NR−、−NRS(O)NR−、−C(NR)NR−、又は−NRCRC(O)−である。
ZはNであり、かつWはOである。
R”は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルである。好ましくは、R”は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された1−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ[1,4]ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ[2,3]ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ[3,4]ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ(b)チエニルである。
好ましい実施態様において、R’及びL’は、存在せず、かつR”は
Figure 0004851337
(式中、Lは、NR、O又はSであり、L’は、N又はCRであり、Rは、H、ハロゲン、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたジアルキルアミノ、アミノカルボニル又はアルキルアミノカルボニルであり;Rは、各場合に独立して、H、ハロゲン、NO、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、OR、OC(O)R、SO、S(O)R、S(O)NR、SR、NR、NRCOR、NRC(O)OR、NRC(O)NR、NRSO、COR、C(O)OR、又はC(O)NRであり;Rは、H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり;
sは、0、1又は2であり;かつqは、0、1、2、3又は4である)である。
更なる好ましい実施態様において、R’及びL’は、存在せず、かつR”は
Figure 0004851337
(式中、Rは、H、ハロゲン、CN、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル又はアルキルアミノカルボニルであり;Rは、各場合に独立して、H、ハロゲン、NO、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、OR、OC(O)R、SO、S(O)R、S(O)NR、SR、NR、NRCOR、NRC(O)OR、NRC(O)NR、NRSO、COR、C(O)OR、又はC(O)NRであり;qは、0、1、2、3又は4である)である。
Aは、O又はNRである。好ましい実施態様において、Aは、NRであり;かつRは、H、メチル、エチル、又はアセチルであり、好ましくは、RはHである。
好ましい実施態様において、ZはNであり、かつWはOである。
Yは、存在せず、O、S、NH、N(CH)又はCHであり、かつnは、0、1、2、3、又は4である。好ましくは、Yは、Oであり、かつnは、2である。
更なる実施態様において、Rは、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。好ましくは、Rは、ピリジニル、1−オキシ−ピリジニル、1H−ピリジン−2−オン、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、又は2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルである。
もう1つの実施態様において、R’及びL’は、存在せず、かつR”は
Figure 0004851337
(式中、Lは、NR、O又はSであり、L’は、N又はCRであり、Rは、H、ハロゲン、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたジアルキルアミノ、アミノカルボニル又はアルキルアミノカルボニルであり;Rは、各場合に独立して、H、ハロゲン、NO、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、OR、OC(O)R、SO、S(O)R、S(O)NR、SR、NR、NRCOR、NRC(O)OR、NRC(O)NR、NRSO、COR、C(O)OR、又はC(O)NRであり;Rは、H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり;sは、0、1又は2であり;かつqは、0、1、2、3又は4である)である。
もう1つの実施態様において、R’及びL’は、存在せず、かつR”は
Figure 0004851337
(式中、Rは、H、ハロゲン、CN、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル又はアルキルアミノカルボニルであり;Rは、各場合に独立して、H、ハロゲン、NO、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、OR、OC(O)R、SO、S(O)R、S(O)NR、SR、NR、NRCOR、NRC(O)OR、NRC(O)NR、NRSO、COR、C(O)OR、又はC(O)NRであり;qは、0、1、2、3又は4である)である。好ましくは、Rは、CH、Cl又はOCHである。好ましくは、Rは、H又はCHであり、かつqは、1である。
本発明の化合物の例を以下に列挙する。
化合物1: N−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
化合物2: N−(3−クロロ−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物3: N−(3−メトキシ−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物4: N−(2,5−ジメチル−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物5: 1−{6−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物6: N−[2−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
化合物7: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
化合物8: N−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
化合物9: 3−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−エチル}−オキサゾリジン−2−オン
化合物10: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
化合物11: 3−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリリジン−2−イルオキシ]−エチル}−オキサゾリジン−2−オン
化合物12: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
化合物13: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
化合物14: 3−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ]−エチル}−オキサゾリジン−2−オン
化合物15: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
化合物16: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
化合物17: 3−{2−[6−モルホリン−4−イル−2−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−オキサゾリジン−2−オン
化合物18: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−エチル)−アミン
化合物19: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリリジン−2−イルオキシ]−エチル}−アミン
化合物20: 2−メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
化合物21: 2−メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリリジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
化合物22: 2−メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
化合物23: 2−メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリリジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
化合物24: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ]−エチル}−アミン
化合物25: メチル−{2−[6−モルホリン−4−イル−2−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−アミン
化合物26: 2−メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
化合物27: 2−メチル−1−[2−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−プロパン−2−オール
化合物28: −メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
化合物29: 2−メチル−1−[2−モルホリン− −4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−プロパン−2−オール
化合物30: N−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
化合物31: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
化合物32: N−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]− N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
化合物33: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
化合物34: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−エチル}−アミン
化合物35: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリリジン−2−イルオキシ]−エチル}−アミン
化合物36: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
化合物37: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
化合物38: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
化合物39: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
化合物40: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ]−エチル}−アミン
化合物41: メチル−{2−[2−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−アミン
化合物42: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物43: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物44: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物45: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物46: (2−{4−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物47: (2−{6−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物48: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物49: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物50: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物51: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物52: (2−{4−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物53: (2−{6−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物54: 1−{4−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物55: 1−{6−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物56: 1−{4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物57: 1−{6−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物58: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物59: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物60: 1−{4−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物61: 1−{6−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物62: 1−{4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物63: 1−{6−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物64: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物65: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物66: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物67: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物68: (2−{4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物69: (2−{6−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物70: 3−{N’−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物71: 3−{N’−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物72: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物73: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物74: (2−{4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物75: (2−{6−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物76: 3−{N’−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物77: 3−{N’−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物78: 3−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物79: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物80: 3−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物81: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物82: 3−{N’−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物83: 3−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物84: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物85: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物86: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物87: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物88: 3−{N’−[4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物89: 3−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
化合物90: 4−メチル−2−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物91: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物92: 4−メチル−2−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物93: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物94: 4−メチル−2−{N’−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物95: 4−メチル−2−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物96: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物97: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物98: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物99: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物100: 4−メチル−2−{N’−[4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物101: 4−メチル−2−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
化合物102: 1−{4−[(2−アミノ−5−メチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物103: 1−{6−[(2−アミノ−5−メチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物104: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物105: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物106: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物107: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物108: 1−{4−[(2−アミノ−5−メチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物109: 1−{6−[(2−アミノ−5−メチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物110: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物111: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物112: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物113: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物114: (2−{4−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物115: (2−{6−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物116: 1−{4−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物117: 1−{6−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物118: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物119: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物120: (2−{4−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物121: (2−{6−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物122: 1−{4−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物123: 1−{6−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物124: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物125: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物126: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物127: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物128: (2−{4−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物129: (2−{6−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物130: 1−{4−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物131: 1−{6−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物132: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物133: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物134: (2−{4−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物135: (2−{6−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物136: {4−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物137: 1−{6−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物138: 4−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物139: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物140: 4−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物141: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物142: 4−{N’−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物143: 4−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物144: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物145: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物146: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物147: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物148: 4−{N’−[4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物149: 4−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物150: 4−{N’−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物151: 4−{N’−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物152: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物153: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物154: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物155: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物156: 4−{N’−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物157: 4−{N’−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
化合物158: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物159: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物160: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物161: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
化合物162: (2−{4−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物163: (2−{6−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物164: 1−{4−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物165: 1−{6−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
化合物166: (2−{4−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物167: (2−{6−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
化合物168: 1−{4−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
これら化合物の構造式を以下に示す。
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1つの側面において、本発明は、本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグと、医薬上許容し得る担体を含む医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、IL−12産生を阻害する、並びに/又はIL−12産生及び/若しくはT1リンパ球の増殖を刺激する、及び/又は他の方法で増加する、IL−23及びIL−27のようなサイトカインの産生を阻害する際に特に有用である。従って、1つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することにより、被検者においてIL−12産生を阻害する、及び/又はIL−12産生を刺激、又は増加する、サイトカイン(例えばIL−23及びIL−27)の産生を阻害する方法を提供する。
IL−12の1つの機能が、T1Tリンパ球型の発達を促進するT及びNK細胞からのINF−γ発現の誘発なので、本発明の化合物は、T1細胞産生を阻害するために使用できる。従って、もう1つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することによって、被検者においてT1細胞の増殖及び/又は発達/増殖を阻害する方法を特徴とする。
もう1つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含む、IL−12過剰産生関連障害を治療する方法を提供する。IL−12過剰産生障害は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、1型又は免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患;リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病を含むが、それらに限定されない。
メカニズムは、まだ理解されていないが、本発明の化合物は、破骨細胞の形成を阻害することが発見された(2004年5月28日に出願した、共有されたPCT出願第US04/17064を参照、その教示内容全体は、本願明細書に参考として組み込まれる)。破骨細胞は、骨分解及び吸収に関与する骨中の独特な多核細胞である。これらは、この機能が可能であることが知られている、体内の唯一の細胞である。破骨細胞形成及び活性の調節は、部分的にしか理解されていないが、破骨細胞による過剰な骨吸収が、過剰骨量減少に関連する多数のヒト疾患の病変の原因となることが知られている。従って、1つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含む、過剰骨量減少に関連する障害を治療又は予防する方法を提供する。過剰骨量減少に関連する障害は、歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症(HCM)、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び転移癌を含むが、それらに限定されない。
もう1つの側面において、本発明は、前破骨細胞を、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグと接触させることを含む、インビトロ又はインビボで破骨細胞形成を阻害する方法を提供する。
もう1つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することを含む、必要とする被検者において、破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害を治療又は予防する方法を提供する。方法は、かかる効果を生み出すために、有効量の本願明細書に記載された化合物、又は本願明細書に記載された組成物を、被検者(かかる治療が必要であると同定された被検者を含む)に投与することを含む。かかる治療が必要である被検者を同定することは、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的(例えば意見)又は客観的(例えばテスト又は診断法によって測定可能)であっても良い。
他の実施態様は、本願明細書に表される化合物、中間体、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体若しくはプロドラッグ、又はそれらを含む組成物、並びに疾患の治療及び予防、IL−12の阻害、又はIL−12媒介疾患の変調のためのその使用法を含む。
もう1つの実施態様は、本願明細書に表された反応のいずれか又は組み合わせを使用して、本願明細書中の式のいずれかの化合物を製造する方法である。方法は、本願明細書に表された1種以上の中間体又は化学試薬の使用を含むことができる。
もう1つの側面は、本願明細書に表された式のいずれかの放射性標識化合物である。かかる化合物は、化合物に導入された、1種以上の放射性原子(例えば、H、H、14C、13C、32P、35S、125I、131I)を有する。かかる化合物は、薬物代謝の研究及び診断に有用である。
本願明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、1から12個の炭素原子を含む直鎖又は分枝炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、C1−C6アルキル鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、及びn−ペンチルを含む。アルキル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
用語「アルケニル」は、2から12個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝であっても良い不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
用語「アルキニル」は、2から12個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝であっても良い不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
アルケニル基及びアルキニル基のsp又はsp炭素は、それぞれ任意にアルケニル基又はアルキル基の結合点であっても良い。
用語「アルコキシ」は、−O−アルキル基を指す。用語「エステル」は、−C(O)O−Rを指すか;又は二価基が示される場合、「エステル」基は、−C(O)O−又は−OC(O)−である。「アミド」は、−C(O)NHであり、かつ「N−アルキル−置換アミド」は、式C(O)NHRを有し;二価「アミド」基が示される場合、基は、−C(O)N又は−NC(O)−である。
用語「メルカプト」は、−SH基を指す。
本願明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、−F、−Cl、−B又は−Iを意味する。
本願明細書中で使用されるように、用語「ハロアルキル」は、(全部を含む)1つ以上の水素基が、ハロ基によって置換されるアルキル基を意味し、但し各ハロ基は、独立して−F、−Cl、−B又は−Iから選択される。用語「ハロメチル」は、1から3個の水素基が、ハロ基によって置換されたメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、臭化メチル、1,2−ジクロロエチル、4−ヨードブチル、2−フルオロペンチル等を含む。
用語「シクロアルキル」は、少なくとも1つの完全飽和環を有する炭化水素3−8員単環式又は7−14員二環式環構造を指す。シクロアルキル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、シクロアルキル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子が、置換基によって置換され得る。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルを含む。
用語「シクリル」は、少なくとも1つの非芳香族の完全飽和環を有する炭化水素3−8員単環式又は7−14員二環式環構造を指し、但し非芳香族環は、いくらかの不飽和度を有する。シクリル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、シクリル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子が、置換基によって置換され得る。シクリル基の例には、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニル、ジヒドロナフタレニル、ベンゾシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル等を含む。
用語「アリール」は、炭化水素単環式、二環式又は三環式芳香環構造を指す。アリール基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、アリール基の各環の0、1、2、3、4、5、又は6個の原子が、置換基によって置換され得る。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「アラルキル」は、(C−C)アルキレン基によって他の基に結合されたアリール基を意味する。アラルキル基は、アラルキル基のアリール部分又はアラルキル基のアルキレン部分上で、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的なアラルキル基には、ベンジル、2−フェニル−エチル、ナフト−3−イル−メチル等を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「アルキレン」は、2つの結合点を有するアルキル基を指す。用語「(C−C)アルキレン」は、1から6個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン(−CH−)、エチレン(−CHCH−)、n−プロピレン(−CHCHCH−)、イソプロピレン(−CHCH(CH)−)等を含む。
用語「アリールアルコキシ」は、アリールによって置換されたアルコキシを指す。
用語「ヘテロアリール」は、単環式ならば1−4個の環ヘテロ原子、二環式ならば1−6個のヘテロ原子又は三環式ならば1−9個のヘテロ原子を有する、芳香族5−8員単環式、8−12員二環式又は11−14員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、残りの環原子は、炭素である(別に示さない限り、適切な水素原子と共に)。ヘテロアリール基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、ヘテロアリール基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子が、置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、1−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ[2,3]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4]ピリミジニル、及びベンゾ(b)チエニル、3H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]チアジアゾリル、イミダゾ[1,2−d]−1,2,4−チアジアゾリル、イミダゾ[2,1−b]−1,3,4−チアジアゾリル、1H,2H−フロ[3,4−d]−1,2,3−チアジアゾリル、1H−ピラゾロ[5,1−c]−1,2,4−トリアゾリル、ピロロ[3,4−d]−1,2,3−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、3H−ピロロ[3,4−c]イソキサゾリル、1H,3H−ピロロ[1,2−c]オキサゾリル、ピロロ[2,1b]オキサゾリル等を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアラルキル」は、(C−C)アルキレンによって他の基に結合されたヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキル基は、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分又はヘテロアラルキル基のアルキレン部分上で、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的なヘテロアラルキル基には、2−(ピリジン−4−イル)プロピル、2−(チエン−3−イル)−エチル、イミダゾール−4−イル−メチル等を含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式ならば1−3個のヘテロ原子、二環式ならば1−6個のヘテロ原子又は三環式ならば1−9個のヘテロ原子を含む、非芳香族の3−8員単環式、7−12員二環式又は10−14員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、O、N、S、B、P又はSiから選択され、非芳香族環式は完全に飽和される。ヘテロシクロアルキル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子が、置換基によって置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、4−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレンを含む。
用語「ヘテロシクリル」は、単環式ならば1−3個のヘテロ原子、二環式ならば1−6個のヘテロ原子又は三環式ならば1−9個のヘテロ原子を含む、非芳香族5−8員単環式、7−12員二環式又は10−14員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、O、N、S、B、P又はSiから選択され、但し非芳香族環構造は、いくらかの不飽和度を有する。ヘテロシクリル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、ヘテロシクリル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子が、置換基によって置換され得る。これらの基の例には、チイレニル、チアジアジリニル、ジオキサゾリル、1,3−オキサチオリル、1,3−ジオキソリル、1,3−ジチオリル、オキサチアゾリル、ジオキサジニル、ジチアジニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、オキサジニル、チアジニル、1,4−オキサチイン、1,4−ジオキシン、1,4−ジチイン、1H−ピラニル、オキサチエピニル、5H−1,4−ジオキセピニル、5H−1,4−ジチエピイニル、6H−イソキサゾロ[2,3−d]1,2,4−オキサジアゾリル、7aH−オキサゾロ[3,2−d]1,2,4−オキサジアゾリル等を含む。
用語「アルキルアミノ」は、1つ又は2つのアルキル基によって更に置換されるアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」は、1つ以上のアミノ基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「メルカプトアルキル」は、1つ以上のメルカプト基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」は、1つ以上のヒドロキシル基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「スルホニルアルキル」は、1つ以上のスルホニル基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「スルホニルアリール」は、1つ以上のスルホニル基によって更に置換されるアリール置換基を指す。用語「アルキルカルボニル」は、−C(O)−アルキルを指す。用語「メルカプトアルコキシ」は、1つ以上のメルカプト基によって更に置換されるアルコキシ置換基を指す。用語「アルキルカルボニルアルキル」は、−C(O)−アルキルによって更に置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、及びアルキルカルボニルアルキルのアルキル又はアリール部分は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
本願明細書中の方法において有用な酸及び塩基は、当該技術分野で公知である。酸性触媒は、無機(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム)又は有機(例えば、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート)性質でも良い、いずれかの酸性化学物質である。酸は、化学反応を容易にするために、触媒又は理論量で有用である。塩基は、無機(例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム)又は有機(例えば、トリエチルアミン、ピリジン)性質でも良い、いずれかの塩基性化合物である。塩基は、化学反応を容易にするために、触媒又は理論量で有用である。
アルキル化剤は、問題の官能基のアルキル化を行うことが可能であるいかなる試薬であっても良い(例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子)。アルキル化剤は、本願明細書中に引用された参考文献を含む、当該技術分野で公知であり、かつハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル、臭化又は塩化ベンジル)、硫酸アルキル(例えば、硫酸メチル)、又は当該技術分野において公知である他のアルキル基−離脱基の組み合わせを含む。離脱基は、反応(例えば、脱離反応、置換反応)中に分子から離れることができ、かつ本願明細書中に引用された参考文献を含む、当該技術分野において公知である、いずれかの安定した種であり、かつハロゲン化物(例えば、I−、Cl−、Br−、F−)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、−OMe、−O−t−Bu)、アシルオキシアニオン(例えば、−OAc、−OC(O)CF)、スルホネート(例えばメシル、トシル)、アセトアミド(例えば、−NHC(O)Me)、カルバメート(例えば、N(Me)C(O)Ot−Bu)、ホスホネート(例えば、−OP(O)(OEt))、水又はアルコール(プロトン性状態)等を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「置換基」又は「置換」は、化合物又は基(例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクリル基)上の水素基が、化合物の安定性に実質的に悪影響を与えない所望の基によって置換されることを意味する。1つの実施態様において、所望の置換基は、化合物の活性に悪影響を与えないものである。化合物の活性に実質的に影響を与える置換基は、化合物のIC50に、100μMを超えさせるものである。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、IL−12−又はIL−23−又はIL−27−関連疾患又は状態の治療に有用な活性を示す、アッセイ又はテスト中でIC50を有する。かかるアッセイは、当業者に公知であり、かつ例えば本願明細書中に記載されたアッセイ、例えば実施例2−4のアッセイを含む。好ましい実施態様において、アッセイは、実施例2のアッセイであり、かつ化合物は、1.0mM未満の、より好ましくは100μM未満の、より好ましくは10μM未満の、より好ましくは1μM未満の、より好ましくは100nM未満の、かつより好ましくは10nM未満のIC50を有する。用語「置換」は、各々が水素原子を置換する、(同一又は異なっても良い)1つ以上の置換基を指す。置換基の例には、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI)、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ(すなわちカルボニル)、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルを含むが、それらに限定されず、但しアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、及びヘテロシクリルは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)又はイミノ(=NR)によって任意に置換される。
他の実施態様において、いずれかの基(例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリル)上の置換基は、その基のいかなる原子にあっても良く、但し置換できるいかなる基(例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリル)も、各々が水素原子を置換する、(同一又は異なっても良い)1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。適切な置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソ(すなわちカルボニル)、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニルアミノ;アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、又はアリールアミノ置換アリール;アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、又はメルカプトアルコキシを含むが、それらに限定されない。
追加の適切な置換基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、CN、NO、OR15、SR15、S(O)OR15、NR1516、C−Cパーフルオロアルキル、C−Cパーフルオロアルコキシ、1,2−メチレンジオキシ、(=O)、(=S)、(=NR15)、C(O)OR15、C(O)NR1516、OC(O)NR1516、NR15C(O)NR1516、C(NR16)NR1516、NR15C(NR16)NR1516、S(O)NR1516、R17、C(O)H、C(O)R17、NR15C(O)R17、Si(NR15、OSi(R15、Si(OH)15、B(OH)、P(O)(R15、S(O)R17、又はS(O)17を含むが、限定されない。各R15は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールによって任意に置換されたC−Cアルキル、水素である。各R16は、独立して、水素、C−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C−Cアルキル、又はC−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールによって置換されたC−Cアルキルである。各R17は、独立して、C−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C−Cアルキル、又はC−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールによって置換されたC−Cアルキルである。各R15、R16、及びR17中の各C−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びC−Cアルキルは、ハロゲン、CN、C−Cアルキル、OH、C−Cアルコキシ、COOH、C(O)OC−Cアルキル、NH、C−Cアルキルアミノ、又はC−Cアルキルジアミノによって任意に置換され得る。
本願明細書中で使用されるように、用語「低級」は、6個までの原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」は、1から6個の炭素原子を有するアルキル基を指し、かつ「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は、それぞれ2から6個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基を指す。
別途記載しない限り、上記の1つの結合点を有するいずれかの置換基に示された左の原子が結合点であることに留意せよ。
式(I)に示した化合物において、nが、2以上である時、本発明の化合物は、2つ以上の異なるC(R)部分を有することができる。本発明の化合物中に指示(例えばR−又はR−含有置換基)を有する1つを超える基がある時、(例えばR、R)部分は、同一又は異なっても良い。同じ規則が、他のR−基(例えばR、R、R、R、R等)に適用される。
本願明細書中の変数のいずれかの定義における化学基の一覧の列挙は、一覧に記載された基の単一の基又は組み合わせとしての、その変数の定義を含む。
本発明の化合物は、本願明細書中、その化学構造及び/又は化学名によって定義される。化合物が、化学構造及び化学名の両方によって呼ばれ、かつ化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造が、化合物の同一性を決定する。
本発明によって想定される置換基及び変数の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。本願明細書中で使用されるような、用語「安定した」は、製造を可能にするために十分な安定性を有し、かつ本願明細書に詳述された目的(例えば、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性真性糖尿病)のようなIL−12過剰産生関連障害を治療する、治療生成物、治療化合物生成用の中間体、分離可能又は貯蔵可能な中間化合物の製剤)に有用であるために十分な期間、化合物の統合性を維持する化合物を指す。本願明細書中の方法によって生成される化合物は、被検者(例えばヒト、動物)に投与するための溶液、カプセル、クリーム又は軟膏を含む組成物に組み込むことができる。かかる組成物(例えば薬剤)は、かかる化合物に関連した、望ましい健康又はその他の生理学的利点を被検者に提供するために有用である。
求核剤は、当該技術分野において公知であり、かつ本願明細書中に引用された化学文書及び論文に記載されている。上記方法で使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基及び脱保護基試薬等を含むことができる。上記方法は、本願明細書中に記載された式の化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を添加又は除去するために、本願明細書中に具体的に記載されたステップの前又は後に、ステップを追加で含むこともできる。本願明細書中に示した方法は、一方の式の化合物を他方の式の化合物に変換することを検討する。変換のプロセスは、インサイチュで又は中間化合物の分離により実行できる、1つ以上の化学変化を参照する。変化には、本願明細書中に引用された参考文献の技術及び手順を含む、当該技術分野において公知である技術及び手順を使用して、出発化合物又は中間体を追加の試薬と反応させることを含むことができる。中間体は、精製(例えば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー)有り又は無しで使用できる。他の実施態様は、本願明細書中に示す中間化合物、及び本願明細書中に示す方法(例えば、治療、合成)におけるその使用に関する。
本発明の化合物は、化合物自体、及び該当する場合、その塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを含む。本願明細書中で使用されるように、用語「医薬上許容し得る塩」は、例えば、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物の酸性及び塩基性基から形成された塩である。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ベシレート、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート(すなわち、1,1−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))塩を含むが、それらに限定されない。用語「医薬上許容し得る塩」は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基及び医薬上許容し得る無機又は有機塩基を有する、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物から調製された塩も指す。適切な塩基は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウムの水酸化物;アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムの水酸化物;他の金属、例えばアルミニウム及び亜鉛の水酸化物;アンモニア及び有機アミン、例えば非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−、又はトリアルキルアミン;ジシクロヘキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;N−メチル、N−エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルアミン;モノ−、ビス−、又はトリス−(2−ヒドロキシ−低級アルキルアミン)、例えばモノ−、ビス−、又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、又はトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシ低級アルキル)−アミン、例えばN,N,−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミン又はトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン;N−メチル−D−グルカミン;及びアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等を含むが、それらに限定されない。用語「医薬上許容し得る塩」は塩基性官能基、例えばアミノ官能基及び医薬上許容し得る無機又は有機酸を有する、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物から調製された塩も指す。適切な酸には、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸(HCl)、臭化水素(HBr)、ヨウ化水素(HI)、硝酸、二硫化水素、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、酒石酸水素酸(bitartratic acid)、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「多形体」は、本発明の化合物又はその複合体の固晶形状を意味する。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的及び/又は分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性には、(例えば熱又は光への)安定性、(製剤及び生成物製造に重要な)圧縮性及び密度、(生物学的利用能に影響を与え得る)溶解率を含むが、それらに限定されない。安定性の差は、化学反応性(例えば、剤形が、一方の多形体からなる時に、他方の多形体からなる時も速く変色するような、差動酸化)、又は機械的特徴(例えば、動力学的に恵まれた多形体が、熱力学的により安定した多形体に変わると、錠剤は、貯蔵時に崩れる)、又は両方(例えば、一方の多形体の錠剤が、高い湿度でより崩壊しやすい)の変化に起因することがある。多形体の異なる物理的特性は、その処理加工に影響を与えることがある。例えば、一方の多形体は、例えばその粒子の形状又は寸法分布によって他方よりも、溶媒和化合物を形成しやすいか、濾過、又は不純物なしで洗浄することが困難である。
本願明細書中で使用されるように、用語「水和物」は、理論量又は非理論量の、非共有分子間力によって結合される水を更に含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
本願明細書中で使用されるように、用語「クラスレート」は、内部に捕捉されたゲスト分子(例えば溶媒又は水)を有する空間(例えばチャネル)を含む結晶格子の形状の、本発明の化合物又はその塩を意味する。
本願明細書中で使用されるように、かつ別途記載しない限り、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために、(インビトロ又はインビボでの)生物学的条件で、加水分解、酸化、又はその他の方法で反応できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件で、かかる反応後にのみ活性になっても良く、又はその未反応形状で活性を有しても良い。本発明で検討されるプロドラッグの例は、生物学的加水分解性(biohydrolyzable)アミド、生物学的加水分解性エステル、生物学的加水分解性カルバメート、生物学的加水分解性カーボネート、生物学的加水分解性ウレイド、及び生物学的加水分解性ホスフェート類似体のような生物学的加水分解性部分を含む、本願明細書に開示された式のいずれかの化合物の類似体又は誘導体を含むが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−NO、−NO、−ONO、又は−ONO部分を含む、本願明細書に開示された式のいずれかの化合物の誘導体を含む。プロドラッグは、1 BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995)172−178、949−982(Manfred E.Wolff ed.、5th ed)に記載されたような、周知の方法を使用して通常調製できる。
本願明細書中で使用されるように、かつ別途記載しない限り、用語「生物学的加水分解性アミド」、「生物学的加水分解性エステル」、「生物学的加水分解性カルバメート」、「生物学的加水分解性カーボネート」、「生物学的加水分解性ウレイド」、及び「生物学的加水分解性ホスフェート類似体」は、1)化合物の生物活性を破壊せず、かつその化合物にインビボで、取り込み、作用持続時間又は作用の発現のような有利な特性を与えるか、又は2)それ自体が生物学的に不活性であるが、生物学的に活性である化合物にインビボで変換される、アミド、エステル、カルバメートカーボネート、ウレイド、及びホスフェート類似体をそれぞれ意味する。生物学的加水分解性アミドの例には、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含むが、それらに限定されない。生物学的加水分解性エステルの例には、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルを含むが、それらに限定されない。生物学的加水分解性カルバメートの例には、低級アルキルアミン、置換エンチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンを含むが、それらに限定されない。
その上、本発明の幾つかのヘテロアリールヒドラゾン化合物は、1つ以上の二重結合又は1つ以上の不斉中心を有する。かかる化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、個別のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス−又はトランス−又はE−又はZ−二重異性体形状として発生できる。これらの化合物の全てのかかる異性体形状は、本発明に明白に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異性体形状でも表すことができ、かかる場合、本発明は、本願明細書中に記載された化合物の全ての互変異性体形状を明白に含む(例えば、環構造のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化をもたらすことがあり、本発明は、全てのかかる反応生成物を明白に含む)。かかる化合物の全てのかかる異性体形状は、本発明に明白に含まれる。本願明細書中に記載された化合物の全ての結晶形状は、本発明に明白に含まれる。
更に、前記へテロアリールヒドラゾン化合物は、そのN−酸化物も含む。用語「N−酸化物」は、1個以上の窒素原子が、複素環式又はヘテロアリール化合物中に存在する時、N−酸化物形状であること、すなわちN→Oを指す。特に、式(I)の化合物において、Q、U、又はVの一方がNである時、それぞれQ、U、又はVがN→Oである化合物も含まれる。本願明細書中に記載する化合物及び組成物は、いかなるIL−12産生関連障害も、例えば、炎症性障害、免疫疾患、及び骨量減少疾患を治療及び予防するために有用である。
1種以上の本発明のヘテロアリールヒドラゾン化合物と医薬上許容し得る担体を含む医薬も、本発明の範囲内である。
本願明細書中に記載する化合物及び組成物は、いかなるIL−12産生関連障害も、例えば、炎症性障害、免疫疾患、及び骨量減少疾患を治療及び予防するために有用である。
「炎症性障害」は、急性炎症性障害を明白に含む。急性炎症性障害には、移植片対宿主病、移植拒絶、敗血症性ショック、内毒血症、ライム関節炎、感染性髄膜炎(例えば、ウイルス、細菌、ライム病関連)、喘息の急性発症及び自己免疫疾患の急性発症を含む。
「炎症性障害」は、慢性炎症性障害を明白に含む。慢性炎症性障害の非限定的な例には、喘息、風疹関節炎、及び全身性紅斑性狼瘡、乾癬、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びリウマチ関節炎のような慢性自己免疫疾患を含む。
用語「免疫疾患」は、IL−12産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる免疫疾患、障害又は状態も含む。かかる免疫疾患は、リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性発症若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎/ヴェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎/精管切除反転法、アレルギー/アトピー性疾患、喘息、アレルギー鼻炎、湿疹、アレルギー接触性皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺臓炎、移植体、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、全身炎症反応症候群、敗血症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷/出血、熱傷、電離放射線の曝露、急性膵炎、成人呼吸促迫症候群、リウマチ関節炎、アルコール誘導肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病変、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、じんま疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、いずれかの臓器又は組織の移植片拒絶、腎臓移植拒絶、心臓移植拒絶、肝臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺インプラント拒絶、上皮小体移植拒絶、いずれかの臓器又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏症反応、グレーブス病、レイノー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞障害反応、III型過敏性反応、全身性紅斑性狼瘡、POEMS症候群(多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、及び皮膚変化症候群)、多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後心臓切開症候群、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏症肺臓炎、同種移植片拒絶、細胞内生物に起因する肉芽腫、薬剤感受性、代謝性/特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α−1−抗トリプシン欠乏、糖尿病網膜症、橋本甲状腺病、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、家族性食血細胞リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒、毒性、子癇前症、okt3療法、抗cd3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法(例えば、無力症、貧血、悪液質等を含むが、それらに限定されない)、慢性サリチル酸中毒等を含むことができるが、限定されない。例えば、各々、全体が参考として組み込まれる、the Merck Manual、12th−17th Editions, Merck & Company、Rahway、N.J.(1972、1977、1982、1987、1992、1999)、Pharmacotherapy Handbook、Wells et al.eds.、Second Edition、Appleton and Lange、Stamford、Conn.(1998、2000)を参照。
用語「骨量減少疾患」は、IL−12産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる骨量減少疾患、障害又は状態、例えば歯周病、非悪性骨障害(例えば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進)、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、及びある種の癌関連障害(例えば、悪性高カルシウム血症(HCM)、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び他の転移癌も含む。
用語「神経系障害」は、IL−12産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる神経系疾患、障害又は状態も含む。かかる神経系障害の例には、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、エイズ痴呆複合症候群、多発性硬化症及び急性横断脊髄炎のような脱髄疾患;皮質脊髄系の傷害のような錐体外路及び小脳障害;基底核の障害及び小脳障害;ハンチントン舞踏病及び老年舞踏病のような運動過剰性運動障害;CNSドーパミンレセプターを遮断する薬剤によって誘発されるような、薬剤誘発運動障害;パーキンソン病のような運動低下運動障害;進行性核上性麻痺;小脳の構造的病変;脊髄小脳変性、例えば脊髄性運動失調、フリードライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性(Mencel、Dejerine−Thomas、Shi−Drager及びMachado−Joseph);全身障害(レフスム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、末梢血管拡張、及びミトコンドリア多臓器障害);脱髄性コア障害、例えば多発性硬化症、急性横断脊髄炎;及び運動単位の障害、例えば運動因性筋萎縮(前角細胞変性、例えば筋萎縮性側索硬化症、小児性棘筋萎縮及び若年棘筋萎縮);アルツハイマー病;中年におけるダウン症候群;広汎性レーヴィー体疾患;レーヴィー体型の老人性痴呆;ヴェルニッケ−コルサコフ症候群;慢性アルコール中毒;クロイツフェルト−ヤコブ病;亜急性硬化性全脳炎、ハレルフォルデン−スパッツ病(Hallerrorden−Spatz disease);及びボクサー痴呆等を含むが、限定されない。かかる方法は、かかる変調、治療又は療法を必要とする細胞、組織、臓器、動物又は患者に、少なくとも1種のTNF抗体又は特定部分又は変異体を含む、有効量の組成物又は医薬化合物を投与することを任意に含むことができる。例えばthe Merck Manual、16、Edition、Merck & Company、Rahway、N.J.(1992)を参照。
これらの定義が重複する場合、疾患、状態又は障害は、IL−12産生関連障害の上記一覧に記載された分類のいずれかの構成要素であると考えられ得る。1つの実施態様において、本発明は、IL−12産生関連障害(例えば、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性真性糖尿病)を治療する方法を特徴とする。
本願明細書中に記載する化合物及び組成物は、いかなるIL−12産生関連障害も、例えば、炎症性障害、免疫疾患、及び骨量減少疾患を治療及び予防するために有用である。方法は、IL−12過剰産生関連疾患の治療が必要な被検者に、有効量の本発明の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを投与することを含む。
好ましい実施態様において、本発明による治療は、少なくとも約10%、好ましくは20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、又は99%のインビボ又はインビトロで判定される、IL−12、IL−23又はIL−27関連障害(例えば、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患)の少なくとも1つの症候又は徴候の減少又は予防を提供する。
本願明細書中で使用されるように、用語「有効量」は、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患の重症度、期間、進行又は発現を減少又は改良し、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患の前進を予防し、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患の退行を引き起こし、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患に関連する症候の再発、発達、発現又は進行を予防するか、又は他の療法の予防又は治療効果を強化又は向上させるために十分である本発明の化合物の量を指す。
(体表1平方メートル当たりのミリグラムで)動物及びヒトの投与量の相互関係が、Freireich et al.、(1966)Cancer Chemother Rep 50:219に記載されている。体表面積は患者の身長体重から概算することができる。例えば、Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardley、N.Y.、1970、537を参照。本発明のピリジン化合物の有効量は、約0.001mg/kgから約1000mg/kg、より好ましくは、0.01mg/kgから約100mg/kg、より好ましくは、0.1mg/kgから約10mg/kgの範囲であるか;又は下端が、0.001mg/kgから900mg/kgの間の任意の量であり、かつ上端が0.1mg/kgから1000mg/kgの間の任意の量である、いかなる範囲(例えば、0.005mg/kgから200mg/kg、0.5mg/kgから20mg/kg)であっても良い。当業者に理解されるように、有効投与量は、治療する疾患、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤の使用などの他の治療法を併用する可能性に応じても変動する。
本発明の方法を実施するために、本願明細書中に記載された化合物を、医薬組成物の成分として、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、鼻腔内、口腔内、腟内、又は植え込み貯留器により投与できる。本願明細書中で使用される用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸腔内、くも膜下腔内、病変内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。
滅菌注射用組成物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、当該技術分野において公知の技術に従い、適当な分散剤又は加湿剤(例えば、ツイーン80など)及び懸濁化剤を使用して製剤できる。滅菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であっても良い。用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。その上、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒質として従来用いられる(例えば、合成モノ−又はジグリセリド)。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の医薬上許容し得る油、特にそのポリオキシエチル化体と同様、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース若しくは類似の分散剤も含むことができる。ツイーン若しくはスパンのような他の一般に使用される界面活性剤又は医薬上許容し得る固体、液体、若しくは他の剤形の製造において一般に使用される他の類似の乳化剤若しくは生物学的利用能増強剤も、製剤目的で使用できる。
経口投与用組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤及び水性懸濁剤、分散剤及び液剤を含むが、これらに限定されない、いかなる経口的に許容し得る剤形であっても良い。経口で用いるための錠剤の場合、一般に用いられる担体には乳糖及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常加えられる。カプセル形状での経口投与のために、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤又は乳剤を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて、油相に懸濁又は溶解しても良い。所望の場合に、ある種の甘味料、着香料、又は着色料を加えることもできる。鼻腔内エアロゾル又は吸入組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従い調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、炭化フッ素、及び/又は当技術分野において公知の他の可溶化若しくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製できる。本発明の複素環式化合物は、直腸内投与用の坐剤の形状でも投与できる。
医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合性であり(及び好ましくはそれを安定化することができ)、治療する被験者に対して有害ではないという意味で、「許容し得る」ものでなければならない。例えば、本発明の化合物と特定のより溶解性が高い複合体を形成する、シクロデキストリンなどの可溶化剤、又は1種以上の可溶化剤が、本発明のヘテロアリールヒドラゾン化合物を送達するための医薬賦形剤として利用できる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びD&C Yellow #10を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「動物」、「被検者」及び「患者」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒト(好ましくは、ヒト)を含むが、それらに限定されない。
本発明の化合物の生物活性は、多数の細胞に基づくアッセイによって評価できる。かかるアッセイの1つは、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)又はヒト単球細胞系統(THP−1)からの細胞を使用して行うことができる。細胞は、テスト化合物の存在下でヒトインターフェロン−γ(INFNγ)とリポ多糖の組み合わせ、又はIFNγと黄色ブドウ球菌Cowan Iの組み合わせによって刺激される。IL−12産生の阻害レベルは、抗ヒトIL−12抗体によるサンドイッチELISAアッセイを使用することにより、p70の量を判定することによって測定できる。テスト化合物のIC50が、次に判定される。具体的には、PBMC又はTHP−1細胞は、テスト化合物によってインキュベートされる。細胞生存度は、MTS[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム](Promega、Madison、WI)の生物還元(bioreduction)を使用して評価された。
本発明の化合物は、動物試験によっても評価できる。例えば、かかる試験の1つは、ラットにおけるアジュバント関節炎(すなわちIL−12過剰産生関連障害)を治療するテスト化合物の能力を含む。
幾つかの実施態様において、本発明の医薬組成物及び剤形には、所与の医薬組成物又は剤形が、カルシウムの取り込みを阻害するように製剤された、相対量の1種以上の活性成分を含む。好ましい医薬組成物及び剤形は、式(I)の化合物、又はその医薬上許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和化合物、又はクラスレート、水和物、多形体を、1種以上の追加の活性薬剤と任意に組み合わせて含む。
必要とする患者における過剰骨量減少に関連した障害を治療又は予防する方法は、本発明の化合物を投与された患者に、有効量の1種以上の他の治療剤を投与することを更に含むことができる。かかる治療剤には、過剰骨吸収に関連した障害又はその症候を予防又は治療するために従来使用されるような他の治療剤を含むことができる。例えば、かかる他の薬剤は、抗吸収剤、例えばプロゲスチン、ポリホスホネートビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、(Premarin(登録商標)のような)エストロゲン、エストロゲン/プロゲスチンの組み合わせ、及び(エストロン、エストリオール、又は17α,17β−エチニルエストラジオールのような)エストロゲン誘導体を含む。
かかる併用治療法において、本発明の化合物及び他の薬剤の両方が、従来の方法によって哺乳動物(例えばヒト、男性又は女性)に投与される。薬剤は、単一の剤形又は別個の剤形で投与できる。他の治療剤の有効量は、当業者に周知である。しかしながら、他の治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の関与する範囲内にある。他の治療剤が、動物に投与される本発明の1つの実施態様において、本発明の化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合のその有効量未満である。もう1つの実施態様において、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量未満である。このようにして、いずれかの薬剤の高い用量に関連する望ましくない副作用を、最小限に抑えられる。(投薬計画改善及び/又は薬剤コスト減少を含む)他の可能な利点は、当業者には、明瞭であろう。
典型的なプロゲスチンは、商業的供給源から入手可能であり、かつアルゲストンアセトフェニド、アルトレノジスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール(cingestol)、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸ジチノジオール(dthynodiol diacetate)、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸塩、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、及びチゲストール(tigestol)を含む。好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、及びノルエチノドレルである。
典型的な骨吸収阻害ポリホスホネートには、米国特許第3683080号明細書に開示された型のポリホスホネートを含む。好ましいポリホスホネートは、ジェミナルジポリホスホネートビスホスホネートとも呼ばれる)である。チルドロン酸二ナトリウムは、特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロネートは、特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロン酸は、特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートには、6−アミノ−1−ヒドロキシ−ヘキシリデン−二ホスホン酸及び1−ヒドロキシ−3(メチルペンチルアミノ)−プロピリデン−二ホスホン酸を含む。ポリホスホネートは、酸、又は溶解性アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩の形状で投与できる。ポリホスホネートの加水分解性エステルも、同様に含まれる。具体的な例には、エタン−1−ヒドロキシ 1,1−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−1−アミノ−1,1−ジホスホン酸、エタン−2−アミノ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−N,N−ジメチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−3,3−ジメチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、N,N−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、N(2−ヒドロキシエチル)アミノメタンジホスホン酸、ブタン−4−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、ペンタン−5−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、ヘキサン−6−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸及びその医薬上許容し得るエステル及び塩を含む。
特に、本発明の化合物は、哺乳動物のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストと組み合わせられる。いかなるエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストも、この目的で使用できる。用語エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、エストロゲンレセプターと結合し、骨代謝回転を阻害し、かつ/又は骨量減少を阻害する化合物を指す。特に、エストロゲンアゴニストは、本願明細書中で、哺乳動物組織中のエストロゲンレセプター部位に結合可能であり、かつ1つ以上の組織中でエストロゲンの作用を模倣可能な化合物と定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本願明細書中で、哺乳動物組織中のエストロゲンレセプター部位に結合可能であり、かつ1つ以上の組織中でエストロゲンの作用を遮断可能な化合物と定義される。かかる活性は、エストロゲンレセプター結合アッセイを含む標準アッセイ、標準骨組織形態測定及び密度測定方法、及びE.F Eriksen et al.、Bone Histomorphometry、 Raven Press、New York、pp.1−74(1994);S.J.Grier et al.、The Use of Dual−Energy X−Ray Absorptiometry In Animals、Inv.Radiol.31(1):50−62 (1996);Wahner H.W.and Fogelman I.、The Evaluation of Osteoporosis:Dual Energy X−Ray Absorptiometry in Clinical Practice.、Martin Dunitz Ltd.、London、pp.1−296(1994))の分野の当業者によって容易に判定される。種々のこれらの化合物を、下記に記載及び参照する。
好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第5047431号明細書に開示されたドロロキシフェン:(フェノール,3−(1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2−フェニル−1−ブテニル)−,(E)−)及び関連する化合物である。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、Wilson et al.、Endocrinology 138:3911−11(1997)に開示された3−(4−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェニル−アクリル酸である。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第4536516号明細書に開示されたタモキシフェン:(エタンアミン,2−(−4−(1,2−ジフェニル−1−ブテニル)フェノキシ)−N,N−ジメチル,(Z)−2−,2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート(1:1))及び関連する化合物である。もう1つの関連する化合物は、米国特許第4623660号明細書に開示された4−ヒドロキシタモキシフェンである。
好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第4418068号明細書に開示されたラロキシフェン:(メタノン,(6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン−3−イル)(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)塩酸塩)である。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第4996225号明細書に開示されたトレミフェン:(エタンアミン,2−(4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−1−ブテニル)フェノキシ)−N,N−ジメチル,(Z)−,2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート(1:1)である。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第3822287号明細書に開示されたセントクロマン(centchroman):1−(2−((4−(−メトキシ−2,2,ジメチル−3−フェニル−クロマン−4−イル)−フェノキシ)−エチル)−ピロリドンである。レボルメロキシフェンも好ましい。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第4839155号明細書に開示されたイドキシフェン:(E)−1−(2−(4−(1−(4−ヨード−フェニル)−2−フェニル−ブト−1−エニル)−フェノキシ)−エチル)−ピロリドンである。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第5488058号明細書に開示された2−(4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−オールである。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第5484795号明細書に開示された6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル)−ナフタレン−2−オールである。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、Pfizer Inc.に譲渡された国際公開第95/10513号明細書に、その製法と共に開示された、(4−(2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−エトキシ)−フェニル)−(6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−メタノンである。他の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストには、米国特許第5552412号明細書に記載された化合物を含む。その中に記載された特に好ましい化合物には:シス−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール;(−)−シス−6−フェニル−5−(4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール;シス−6−フェニル−5−(4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール;シス−1−(6’−ピロリジノエトキシ−3’−ピリジル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン;1−(4’−ピロリジノエトキシフェニル)−2−(4”フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;シス−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール,及び1−(4’−ピロリジノールエトキシフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを含む。他のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第4133814号明細書に記載されている。米国特許第4133814号明細書は、2−フェニル−3−アロイル−ベンゾチオフェン及び2−フェニル−3−アロイルベンゾチオフェン−1−オキシドを開示する。
当業者は、骨量増加剤とも呼ばれる、他の骨同化剤が、本発明の化合物と併せて使用できることを認めるであろう。骨量増加剤は、World Health Organization Study World Health Organization、「Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994).Report of a WHO Study Group.World Health Organization Technical Series 843」に詳述された、骨折閾値を超えるレベルまで骨量を増加させる化合物である。いかなるプロスタグランジン又はプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストも、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。当業者は、IGF−1、フッ化ナトリウム、上皮小体ホルモン(PTH)、上皮小体ホルモンの活性断片、成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質も、使用できることを認めるであろう。以下の段落で、本発明の化合物と組み合わせて投与できる典型的な化合物を極めて詳細に記載する。
プロスタグランジン:用語プロスタグランジンは、骨粗鬆症、及び過剰破骨細胞骨吸収に関連する他の障害の治療に有用な、天然プロスタグランジンPGD、PGD、PGE、PGE、及びPGFの類似体である化合物を指す。これらの化合物は、プロスタグランジンレセプターに結合する。かかる結合は、標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される(例えば、S.An et al.、Cloning and Expression of the EP Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E Biochemical and Biophysical Research Communications、197(1):263−270(1993))。
プロスタグランジンは、塩基性化合物プロスタイン酸に関係する脂環式化合物である。塩基性プロスタグランジンの炭素原子は、カルボン酸炭素原子からシクロペンチル環を通って隣接側鎖の末端炭素原子へ順次番号が付けられる。通常、隣接側鎖は、トランス配向にある。シクロペンチル部分のC−9でのオキソ基の存在は、Eクラス内のプロスタグランジンを示し、他方でPGEは、C13−C14にトランス不飽和二重結合、及びC−C位にシス二重結合を含む。
種々のプロスタグランジンが、以下に記載され、かつ参照される。しかしながら、他のプロスタグランジンが、当業者に公知であろう。典型的なプロスタグランジンは、米国特許第4171331及び3927197号明細書に開示されている。Norrdin et al.、The Role of Prostaglandins in Bone in Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41:139−150(1990)は、骨同化プロスタグランジンの概説である。いかなるプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストも、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語プロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストは、プロスタグランジンレセプターに結合し(例えば、S.An et al.、Cloning and Expression of the EP Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E Biochemical and Biophysical Research Communications、197(1):263−270(1993))、かつインビボでプロスタグランジンの作用を模倣する(例えば、骨形成を刺激し、かつ骨量を増加する)化合物を指す。かかる作用は、標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される。Eriksen E.F.et al.、Bone Histomorphometry、 Raven Press、New York、1994、pp.1−74;S.J.Grier et al.、The Use of Dual−Energy X−Ray Absorptiometry In Animals、Inv.Radiol.31(1): 50−62(1996);H.W.Wahner and I.Fogelman、The Evaluation of Osteoporosis:Dual Energy X−Ray Absorptiometry in Clinical Practice、 Martin Dunitz Ltd.London、pp.1−296(1994)。多数のこれらの化合物が、以下に記載され、かつ参照される。しかしながら、他のプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストが、当業者に公知であろう。典型的なプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストは、以下のように開示されている。米国特許第3932389号明細書は、骨形成活性に有用な、2−デスカルボキシ(descarboxy)−2−(テトラゾール−5−イル)−11−デソキシ−15−置換−オメガ−ペンタノルプロスタグランジンを開示する。米国特許第4018892号明細書は、骨形成活性に有用な、16−アリール−13,14−ジヒドロ−PGEp−ビフェニルエステルを開示する。米国特許第4219483号明細書は、骨形成活性に有用な、2,3,6−置換−4−ピロンを開示する。米国特許第4132847号明細書は、骨形成活性に有用な、2,3,6−置換−4−ピロンを開示する。米国特許第4000309号明細書は、骨形成活性に有用な、16−アリール−13,14−ジヒドロ−PGEp−ビフェニルエステルを開示する。米国特許第3982016号明細書は、骨形成活性に有用な、16−アリール−13,14−ジヒドロ−PGEp−ビフェニルエステルを開示する。米国特許第4621100号明細書は、骨形成活性に有用な、置換シクロペンタンを開示する。米国特許第5216183号明細書は、骨形成活性に有用な、シクロペンタノンを開示する。
フッ化ナトリウムは、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語フッ化ナトリウムは、あらゆる形状のフッ化ナトリウムを指す(例えば、緩速放出フッ化ナトリウム、徐放フッ化ナトリウム)。徐放フッ化ナトリウムは、米国特許第4904478号明細書に開示されている。フッ化ナトリウムの活性は、生物学的プロトコルの分野の当業者によって容易に判定される。
骨形成蛋白は、本発明の化合物と組み合わせて使用できる(例えば、Ono et al.、Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E,Bone 19(6):581−588(1996)を参照)。
いかなる上皮小体ホルモン(PTH)も、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語上皮小体ホルモンは、骨形成を刺激し、かつ骨量を増加できる上皮小体ホルモン、その断片又は代謝物、及びその構造類似体を指す。上皮小体ホルモン関連ペプチド、並びに上皮小体関連ペプチドの活性断片及び類似体も含まれる(国際公開第94/01460号明細書参照)。かかる骨同化機能活性は、標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される。種々のこれらの化合物が、以下に記載され、かつ参照される。しかしながら、他の上皮小体ホルモンが、当業者に公知であろう。典型的な上皮小体ホルモンは、次の参考文献に開示されている。「Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis」、Osteoporosis Int.、3、(Supp 1):199−203。「PTH 1−34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy:Biochemical,Kinetic and Histological Responses」Osteoporosis Int.1:162−170。
いかなる成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質も、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語成長ホルモン分泌促進物質は、成長ホルモンの放出を刺激し、かつ成長ホルモンの作用(例えば、骨形成を増加させ、骨量増加に至らせる)を模倣する化合物を指す。かかる作用は、当業者に周知である標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される。種々のこれらの化合物が、以下に開示されている:国際公開第95/14666号明細書;国際公開第95/13069号明細書;国際公開第94/19367号明細書;国際公開第94/13696号明細書;及び国際公開第95/34311号明細書。しかしながら、他の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質が、当業者に公知であろう。特に、好ましい成長ホルモン分泌促進物質は、N−[1(R)−[1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピロ[3H−インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−2−(フェニルメトキシ)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド:MK−667である。他の好ましい成長ホルモン分泌促進物質には、2−アミノ−N−(2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル)−イソブチルアミド、又はそのL−酒石酸塩;2−アミノ−N−(1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(3a−(R)−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチル)イソブチルアミド;2−アミノ−N−(2−(3a−(R)−ベンジル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル)イソブチルアミド;及び2−アミノ−N−(1−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミドを含む。
他の治療剤は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤であっても良い。有用な非ステロイド性抗炎症剤には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェニン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル(diflurisal)、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム;アスピリン、サリチル酸ナトリウム、三サリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸(salicylsalicylic acid)、スルファサラジン及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体;アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体;インドメタシン、スリンダック、及びエトドラックを含むインドール及びインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナック、及びケトロラックを含むヘテロアリール酢酸;メフェナム酸、及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸(フェナメート);オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム)、及びピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン(oxyphenthartazone))を含むエノール酸;及びナブメトンを含むアルカノン、並びにその医薬上許容し得る塩及びその混合物を含むが、それらに限定されない。NSAIDのより詳細な記載に関しては、全体が、参考として組み込まれる、Paul A.Insel、Analgesic−Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617−57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed 1996)及びGlen R.Hanson, Analgesic,Antipyretic and Anti−Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196−1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)を参照。
関節炎、炎症媒介骨量減少、及び炎症成分を有する他の障害に関して、本発明の化合物及び組成物との併用療法で使用する好ましい従来の治療には、ナプロキセンナトリウム(Anaprox(登録商標)及びAnaprox(登録商標)DS、Roche)、フルルビプロフェン(Ansaid(登録商標);Pharmacia)、ジクロフェナックナトリウム+ミソプロスチル(misoprostil)(Arthrotec(登録商標)、Searle)、バルデコキシブ(Bextra(登録商標)、Pharmacia)、ジクロフェナックカリウム(Cataflam(登録商標)及びVoltaren(登録商標)、Novartis)、セレコキシブ(Celebrex(登録商標)、Pharmacia)、スリンダック(Clinoril(登録商標)、Merck)、オキサプロジン(Daypro(登録商標)、Pharmacia)、サルサレート(Disalcid(登録商標)、3M)、ジフルニサル(Dolobid(登録商標)、Merck)、ナプロキセンナトリウム(EC Naprosyn(登録商標)、Roche)、ピロキシカム(Feldene(登録商標)、Pfizer)、インドメタシン(Indocin(登録商標)及びIndocin SR(登録商標)、Merck)、エトドラック(Lodine(登録商標)及びLodine XL(登録商標)Wyeth)、メロキシカム(Mobic(登録商標)、Boehringer Ingelheim)、イブプロフェン(Motrin(登録商標)、Pharmacia)、ナプロキセン(Naprelan(登録商標)、Elan)、ナプロキセン(Naprosyn(登録商標)、Roche)、ケトプロフェン(Orudis(登録商標)及びOruvail(登録商標)、Wyeth)、ナブメトン(Relafen(登録商標)、SmithKline)、トルメチンナトリウム(Tolectin(登録商標)、McNeil)、三サリチル酸コリンマグネシウム(Trilisate(登録商標)、Purdue Fredrick)、及びロフェコキシブ(Vioxx(登録商標)、Merck)を含む(但し限定されない)。
標的障害の成分中に疼痛が有るいかなる場合でも、他の治療剤は、鎮痛剤であっても良い。有用な鎮痛剤には、フェナセチン、ブタセチン、アセトアミノフェン、ネフォパム、アセトアミドキノン、及びその混合物を含むが、それらに限定されない。
骨粗鬆症、パジェット病及び骨老化に関連した他の障害に対して使用するために、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用できる、好ましい従来の薬剤には、ビスホスホネート、(例えばエチドロネート(Didronel(登録商標)、Procter & Gamble)、パミドロネート(Aredia(登録商標)、Novartis)及びアレンドロネート(Fosamax(登録商標)Merck))、チルドロネート(Skelid(登録商標)、Sanofi−Synthelabo,Inc)、リセドロネート(Actonel(登録商標)、Procter & Gamble/Aventis)、カルシトニン(Miacalcin(登録商標))、エストロゲン(Climara(登録商標)、Estrace(登録商標)、Estraderm(登録商標)、Estratab(登録商標)、Ogen(登録商標)、Ortho−Est(登録商標)、Vivelle(登録商標)、Premarin(登録商標)他)、エストロゲン及びプロゲスチン(Activella(商標)、FemHrt(登録商標)、Premphase(登録商標)、Prempro(登録商標)他)、上皮小体ホルモン及びその部分、例えば、テリパラチド(Forteo(登録商標)、Eli Lilly and Co.)、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(SERM)(例えばラロキシフェン(Evista(登録商標))及び現在研究中の治療(例えば他の上皮小体ホルモン、フッ化ナトリウム、ビタミンD代謝物、及び他のビスホスホネート及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター)を含む(但し限定されない)。
本発明のいかなる方法も、本発明の少なくとも1種の化合物を含む、有効量の組成物又は医薬組成物を、かかる変調、治療又は療法を必要とする細胞、組織、臓器、動物又は患者に投与することを含むことができる。かかる方法は、投与することが、TNFアンタゴニスト(例えば、TNF抗体又は断片、溶解性TNFレセプター又は断片、その融合蛋白、又は小分子TNFアンタゴニストであるが、限定されない)抗リウマチ薬(例えば、メトトレキセート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、チオリンゴ酸金ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン(sulfasalzine))、筋弛緩剤、麻薬、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静剤、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌剤(例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、他の抗菌剤)、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬剤、無機、栄養、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め薬、鎮咳薬、制吐剤、抗潰瘍剤、緩下剤、抗凝固剤、エリトロポイエチン(erythropieitin)(例えば、エポエチンアルファ)、フィルグラスチム(例えば、G−CSF、Neupogen)、サルグラモスチム(GM−CSF、リューカイン)、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬(例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ)、成長ホルモン、ホルモン置換剤、エストロゲンレセプターモジュレーター、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安剤、催眠薬、交感神経興奮剤、覚醒剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬剤、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン又は類似体、ドルナーゼアルファ(パルモザイム)、サイトカイン又はサイトカインアゴニストから選択される、少なくとも1種の活性薬剤を、本発明の化合物の前、同時、及び/又は後に投与することを更に含む、IL−12産生関連障害を治療するための同時投与又は併用療法を任意で更に含むことができる。適切な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、各々、全体が本願明細書中に参考として組み込まれる、Wells et al.,eds.、Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition、Appleton and Lange、Stamford、Conn.(2000);PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000、Deluxe Edition、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif.(2000)を参照。
本発明の組成物、併用療法、同時投与、装置、及び/又は方法に適したTNFアンタゴニストには、抗TNF抗体(例えば、レミケード(インフリキシマブ)又はヒュミラ(アダリムマブ))、例えば、又はその抗原結合断片、及びTNFに特異的に結合するレセプター分子(例えばエンブレル(エタネルセプト));TNF合成、TNF放出、又は標的細胞へのその作用を予防及び/又は阻害する化合物、例えばサリドマイド、テニダップ、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばペントキシフィリン及びロリプラム)、A2bアデノシンレセプターアゴニスト及びA2bアデノシンレセプターエンハンサー;TNFレセプターシグナル伝達を予防及び/又は阻害する化合物、例えば有糸分裂活性化蛋白(MAP)キナーゼ阻害剤;膜TNF卵割を遮断及び/又は阻害する化合物、例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤;TNF活性を遮断及び/又は阻害する化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えばカプトプリル);及びTNF産生及び/又は合成を遮断及び/又は阻害する化合物、例えばMAPキナーゼ阻害剤を含むが、それらに限定されない。
明瞭にするために、「腫瘍壊死因子抗体」、「TNF抗体」、「TNF抗体」、又は断片等は、インビトロ、インサイチュ、及び/又は好ましくはインビボでTNF活性を減少、遮断、阻害、抑止、又は干渉する。例えば、本発明の適切なTNFヒト抗体は、TNFaを結合でき、かつ抗TNF抗体、その抗原結合断片、TNFaに特異的に結合するその特定突然変異体又はドメインを含む。適切なTNF抗体又は断片は、TNF RNA、DNA又は蛋白合成、TNF放出、TNFレセプター信号伝達、膜TNF卵割、TNF活性、TNF産生及び/又は合成を減少、遮断、抑止、干渉、予防、又は阻害することもできる。
前述の、及び他の有用な併用療法は、当業者が、理解及び認識するであろう。かかる併用療法の潜在的な利点には、有害な副作用を最小限に抑えるために個別の活性成分の各々を少なく使用する能力、相乗的な有効性改善、投与又は使用の容易さの改善、及び/又は化合物調製又は製剤の全体的費用の減少を含む。
本発明の化合物及び組成物への特殊な状態、疾患又は障害の応答性は、従来の薬剤に対する比較によって直接測定できるか、又は疾患の原因及び進行の理解に基づいて推論できる。インビボ効果を予測するとして当該技術分野で広く受け入れられている多数の細胞及び骨吸収アッセイシステムがある。骨吸収アッセイは、全ての骨細胞を含む物質を使用するので、それはエクスビボアッセイである。従って、本発明の化合物が、これらのアッセイにおいて骨吸収を阻害するという状況は、過剰骨量減少に関連した状態を治療又は予防するための、これらの臨床的有用性の証拠である。種々の科学出版物(例えば、Carano et al.J.Clin.Invest.85:456−461(1990);Blair & Schlesinger、The Biology and Physiology of the Osteoclast、CRC Press,Eds.、Gay,C.V.and Rifkin,B.R.、pp.259−288(1992);及びVaananen et al.、J.Cell Biology 111:1305−1311(1990))は、かかるアッセイが、インビボ活性を予測するとして受け入れられる事実を裏付けている。更に、骨吸収に対するハービマイシンAのインビトロ効果は、インビボ活性と相互に関連することが示された(Yoneda et al.、J.Clin. Invest.91:2791−95(1993))。
更に詳述しなくとも、上記記載は、本発明を適切に可能にすると考えられる。以下の特殊な実施態様は、従って専ら例示的であり、かつ開示の残り部分をいかなる方法であれ限定しないと解釈されるべきである。本願明細書中に引用された全ての参考文献及び出版物は、全体が、参考としてここに組み込まれる。
本発明のその他の特徴、目的及び利点は、説明及び請求項から明らかになるであろう。
上記化合物は、当該技術分野で周知の方法によって、並びに本願明細書中に開示された合成ルートによって調製できる。例えば、ヘテロアリールヒドラゾン化合物は、出発原料としてメチル2,4−ジクロロ−ピリミジン−6−カルボキシレート(下記スキーム1の化合物A)を使用して調製できる。2つのクロロ基は、種々の置換基と置き換えられる。より具体的には、第1のクロロ基(例えば、2位又は4位の)は、塩基(例えばNaH、KH)によってアルコールから調製される金属アルコキシド(例えばナトリウム、カリウムアルコキシド)と反応できる。例えば、2−ピリジンエタノールのナトリウム塩(例えば2−ピリジンエタノール及びNaH)への化合物Aの曝露は、異性体ピリミジンエステルB及びCの混合物を提供する(下記スキーム1参照)。残りのクロロ基(例えば、2位又は4位の)は、求核試薬、例えば環状アミンと置換できる。例えば、モルホリンによるB/C異性体混合物の処理は、クロマトグラフィー後に化合物Dを提供する(下記スキーム1参照)。ヒドラゾン結合が、例えばアリール又はヘテロアリールヒドラジンによってヘテロアリールアルデヒドを濃縮させることによって形成できる。ヘテロアリールアルデヒド、例えばFは、ヘテロアリールエステル、例えばDから1又は2つの段階還元シーケンスを介して得ることができる。例えば、エステルDは、水素化ホウ素ナトリウムによって還元でき、第1アルコールEを与え、それは次に二酸化マンガンによって酸化でき、アルデヒドFを供給する(下記スキーム1参照)。一般的に、ヒドラゾンは、触媒量の酢酸によってエタノール中でヘテロアリールアルデヒド、例えばF、及びアリール又はヘテロアリールヒドラジン、例えばGを加熱することによって調製される(下記スキーム1参照)。一般的に、ヒドラゾンは、カラムクロマトグラフィー及び/又は定量収率での再結晶によって分離できる。従って、本発明のヘテロアリールヒドラゾン化合物が、得られる。好ましいのであれば、他の型の結合が、同じような反応によって調製できる。ヘテロアリール中間体及び求核試薬の高感度部分は、本願明細書中に記載された還元のいずれかを行う前に保護できる。
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上記合成ルートで使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護基及び脱保護基試薬を含むことができる。上記の方法は、ヘテロアリールヒドラゾン化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を添加又は除去するために、本願明細書中に具体的に記載されたステップの前又は後に、ステップを追加で含むこともできる。その上、種々の合成ステップが、所望の化合物を与えるために、代替のシーケンス又は順序で実行できる。適用できるヘテロアリールヒドラゾン化合物を合成する際に有用な、合成化学変化及び保護基の方法論(保護及び脱保護)は、当該技術分野で公知であり、かつ例えば、R.Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999); L.Fieser and M.Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994);及びL.Paquette、ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995)及びその後の版に記載されたものを含む。
このように得られたヘテロアリールヒドラゾン化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、又は結晶化によって更に精製できる。
対応して、本願明細書に記述されるピリジン、ピリジニル及びトリアジニル化合物は、上記の文書における方法を含む、公知の方法に従って生成される。ピリジニル及びトリアジニル化合物は、類似した合成手順及びピリミジニル化合物に関して記載された試薬を使用して製造できる。ピリミジンが、ピリジン及びトリアジンに関して反応度中間体を示し、従って反応条件(例えば温度、反応時間等)が、それに応じて調節でき、それは当業者にとっては決まった作業であることは、当業者によって認識される。
実施例1.化合物1−4及び6の調製の一般的手順
無水THF(30mL)中の2−ピリジン−エタノール(1.82g、14.8mmol)の攪拌された溶液に、窒素パージ下で0℃でNaH(鉱油中で60%分散)が添加され、かつ攪拌は、30分間継続された。結果として生じた溶液は、THF(35mL)中の2,4−ジクロロ−ピリミジン−6−カルボキシレート(2.92g、14.1mmol)の予め冷却され(NaCl−氷浴)、攪拌された溶液にカニューレ挿入された。添加が完了した後、反応混合物は、45分間、NaCl氷浴温度で攪拌され、次に室温に戻された。反応混合物は、水により注意深く急冷され、次に酢酸エチルが添加された。酢酸エチル溶液は、ブラインで洗浄され、乾燥され、濃縮され、かつカラムクロマトグラフィーによって精製され、1.6g(41%)の異性体混合物を得た。異性体混合物は、ジオキサン中で溶解され、かつモルホリン(2eq、0.98mL)で処理され、モルホリン誘導体を急速に形成し、それは、カラムクロマトグラフィーによって分離され、0.92gの2−(モルホリン−4−イル−)−4−[2−(ピリジン−2−イル)−エトキシ]−6−メチルカルボニル−ピリミジン及び0.89gの2−[2−(ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−(メトキシカルボニル)−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン(96%)を与えた。
化合物1−4を調製するために使用されるアルコール誘導体の調整:エタノール中の2−[2−(ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−(メトキシカルボニル)−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン(0.81g、2.35mmol)の溶液に、水素化ホウ素(4eq、0.36g)が、部分的に添加され、かつ反応混合物は、3時間、還流された。溶媒は、除去され、かつ反応混合物は、酢酸エチル及び水の間に分配され、有機溶液は、ブラインで洗浄され、乾燥され、濃縮され、粗アルコールを与える。上記アルコール(0.64g、2mmol)は、4時間、二酸化マンガン(10eq、1.75g)によって85℃においてトルエン中で加熱され、2−[2−(ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−ホルミル−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン(0.3g、48%)を得て、カラムクロマトグラフィーによって分離した。
化合物6を調製するために使用されるアルコール誘導体の調整:化合物6に関して、2−[2−(ピリジン−2−イル)−エトキシ]−4−(メトキシカルボニル)−6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジンの代わりに、2−(モルホリン−4−イル−)−4−[2−(ピリジン−2−イル)−エトキシ]−6−メチルカルボニル−ピリミジンが使用されたことを除き、アルコール誘導体は、前段でのように調製された。
ヒドラゾン(淡い黄色の固体)が、定量収率で触媒量の酢酸によってエタノール中でその溶液を短時間、加熱し、かつカラムクロマトグラフィー又は再結晶によって分離されることによって、アルデヒド及びアリール−ヒドラジン(すなわち、m−トリールヒドラジン(化合物1及び6)、3−クロロフェニルヒドラジン(化合物2)、3−メトキシフェニルヒドラジン(化合物3)、及び2,5−ジメチルフェニルヒドラジン(化合物4))(1eq)から調製された。
化合物1の分析データN−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン:HNMR(CDCl):δ8.55(d,J=4.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.61(td,J=7.8及び1.8Hz1H),7.48(s,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.21−7.12(m,2H),6.94(m,2H),6.76(s,1H),6.74(d,J=6.3Hz,1H),4.69(t,J=6.9Hz,2H),3.77(m,4H),3.67(m,4H),3.29(t,J=6.9Hz,2H),2.34(s,3H);C2326に関するESMS計算値:418.21;実測値:419.5(M+1)
化合物2の分析データN−(3−クロロ−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン:HNMR(CDCl):δ8.71(s,1H),8.52(d,J=4.2Hz,1H),7.57(td,J=6.3及び0.9Hz1H),7.49(s,1H),7.25(d,J=9.0Hz,1H),7.19−7.12(m,4H),6.90(m,2H),6.71(s,1H),4.67(t,J=6.9Hz,2H),3.77(m,4H),3.66(m,4H),3.26(t,J=6.9Hz,2H);C2223に関するESMS計算値:438.16;実測値:439.4(M+1)
化合物3の分析データN−(3−メトキシ−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン:HNMR(CDCl):δ8.54(d,J=5.1Hz,1H),8.34(s,1H),7.59(td,J=9.0及び1.8Hz1H),7.48(s,1H),7.28(d,J=6.0Hz,1H),7.21−7.12(m,2H),6.75(m,2H),6.67(d,J=8.1Hz,1H),6.74(dd,J=6.3and2.7Hz,1H),4.69(t,J=6.9Hz,2H),3.81(s,3H),3.78(m,4H),3.66(m,4H),3.28(t,J=6.9Hz,2H);C2326Oに関するESMS計算値:434.49;実測値:435.4(M+1)
化合物4の分析データN−(2,5−ジメチル−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン:HNMR(CDCl):δ8.55(d,J=5.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.61(td,J=7.8及び1.8Hz1H),7.58(s,1H),7.32−7.28(m,2H),7.14(m,1H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.69(d,J=7.2Hz,1H),4.70(t,J=6.9Hz,2H),3.80(m,4H),3.68(m,4H),3.32(t,J=6.9Hz,2H),2.35(s,3H),2.21(s,3H);C2428に関するESMS計算値:432.23;実測値:433.5(M+1)
化合物6の分析データN−[2−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン:HNMR(CDCl):δ8.57(d,J=4.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.63(td,J=7.2及び1.5Hz1H),7.43(s,1H),7.26(d,J=7.0Hz,1H),7.18−7.13(m,2H),6.96(m,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=7.5Hz,1H),6.57(s,1H),4.70(t,J=6.9Hz,2H),3.76(m,8H),3.26(t,J=6.9Hz,2H),2.33(s,3H);C2326に関するESMS計算値:418.21;実測値:419.5(M+1)
実施例2.インビトロアッセイ
試薬
黄色ブドウ球菌Cowan I(SAC)は、Calbiochem(La Jolla、CA)から、かつリポ多糖(LPS、Serratia marscencens)は、Sigma(St.Louis、MO)から得られる。ヒト及びマウス組み換えIFNγは、Boehringer Mannheim(Mannheim、Germany)及びPharmingen(San Diego、CA)からそれぞれ購入する。
ヒトインビトロアッセイ
ヒトPBMCは、Ficoll−Paque(Pharmacia Biotech、Uppsala、Sweden)を使用して遠心分離によって分離され、かつ10%ウシ胎児血清(FCS)、100U/mLペニシリン及び100μgストレプトマイシンを加えられた、RPMI媒質中で調製される。PMBCは、96−ウェルプレートのウェル内で、濃度5×10細胞/ウェルで平板培養され、22時間IFNγ(30U/mL)を添加することによって準備刺激され、かつLPS(1μg/mL)又はIFNγ(100U/mL)を添加することによって刺激され、かつ次にSAC(0.01%)を添加することによって刺激される。テストへテロアリールヒドラゾン化合物は、DMSO中に溶解され、かつ96−ウェルプレートのウェル内に添加される。最終DMSO濃度は、無化合物対照を含む、全ての培養において0.25%に調節される。ヒトTHP−1細胞は、ウェル内で平板培養され、22時間IFNγ(100U/mL)を添加することによって準備刺激され、かつ異なる濃度のへテロアリールヒドラゾン化合物の存在下で、SAC(0.025%)を添加することによって刺激される。無細胞上清は、サイトカイン測定のために18時間後取り出される。細胞生存度は、MTSの生物還元を使用して評価される。細胞残存は、化合物治療グループ対無化合物対照における吸収度の比を判定することによって評価される。
上清は、抗ヒト抗体による、サンドイッチELISA、すなわちR&D Systems(Berkeley、CA)のヒトIL−12p40ELISAキット、及びEndogen(Cambridge、MA)のヒトIL−12p70又はIL−10ELISAキットを使用することによってIL−12p40、IL−12p70又はIL−10の量に関してアッセイされる。アッセイは、製造業者の指示に基づく。
マウスインビトロアッセイ
Balb/cマウス(Taconic、Germantown、NY)は、結核菌H37Ra(Difco、Detroit、MI)によって免疫化された。脾細胞が、5日間採取され、かつ平底の96−ウェルプレートのウェル内で、1×10細胞/ウェルで10%FCS及び抗生物質を加えられた、RPMI媒質中で調製された。脾細胞は、次にテスト化合物の存在下、IFNγ(60ng/mL)及びSAC(0.025%)[又はLPS(20μg/mL)]の組み合わせによって刺激される。無細胞上清は、サイトカイン測定のために24時間後取り出される。化合物の調製及び細胞生存度の評価は、上記のように実行される。マウスIL−12p70、IL−10、IL−1β及びTNFαは、製造業者の指示に基づき、EndogenのELISAキットを使用することによって測定される。
へテロアリールヒドラゾン化合物の生物活性は、ヒトPMBC又はTHP−1細胞に関してテストされた。IC50データを、下記表1に示す。
Figure 0004851337
実施例3.インビボアジュバント関節炎アッセイ
ラットにおけるアジュバント関節炎の治療:アジュバント関節炎(AA)は、粉砕され、不完全フロイントアジュバント中に懸濁した加熱殺菌された結核菌H37Raから作られる0.1mLの10mg/mL細菌懸濁液の皮内注射(尻尾の底部)によって雌ルイスラットにおいて誘発された。ラットは、結核菌誘発から開始する12日間(7−14日目)1日1回経口でテスト化合物が与えられる。多発性関節炎の発達は、肉眼検査及び臨界期(免疫化後10から25日)中の各動物への関節炎指標の割り当てによって毎日顕微鏡で観察される。
多発性関節炎の強度は、次のスキームによって採点される:(a)関節の紅斑、腫れ、及び変形に基づいて0から3に各肢の等級を付ける:紅斑又は腫れがなければ0;少なくとも1つの関節で腫れが検出可能ならば、0.5;軽度の紅斑及び腫れがあれば1;足根及び手根両方の紅斑及び腫れがあれば2;かつ強直及び骨変形ならば3。従って全ての4本の肢の最大得点は、12である。(b)体の他の部分に関して等級付けをする:各耳に関して、赤さがあれば0.5、かつ隆起が存在すれば更に0.5;結合組織の腫れ(鞍鼻)があれば1;かつ尻尾に隆起又は屈曲が存在すれば1。最も高い関節炎指標は、16である。
ジニトロベンゼンスルホン酸−誘発炎症性腸症候群モデルラットにおけるクローン病の治療:体重200±20gかつ24時間絶食させたウィスター由来の雄及び雌ラットが、使用された。遠位大腸炎は、2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸(0.5mLエタノール30%中にDNBS、25mg)の大腸内点滴によって誘発され、その後、溶液が大腸内に確実に残るように、空気(2mL)が、カニューレを通して穏やかに注射された。テスト化合物及び/又はビヒクルは、DNBS点滴前の24及び2時間に、かつ次に毎日5日間経口投与された。1つの対照グループが、ビヒクル単独で同様に治療され、一方他のグループは、ビヒクルとDNBSによって治療された。動物は、テスト化合物投与の最終用量の24時間後に犠牲にされ、かつ各台帳は、除去され、重量を測定された。大腸の重量対体重の比は、各動物に関して、次の式により計算された:大腸(g)/体重×100。ビヒクル−対照+DNBSグループ、対ビヒクル−対照グループの比の「純」増加は、テスト物質治療グループとの比較用のベースとして使用され、かつ「減少%」と表現された。
CD4CD45RbhighT細胞再編成SCID大腸炎モデルマウスにおけるクローン病の治療:脾臓細胞が、正常な雌BALB/cマウスから調製される。細胞精製のために、次の抗マウス抗体が、非CD4T細胞に標識を付けるために使用される:B220 (RA3−6B2)、CD11b(M1/70)及びCD8α(53−6.72)。全ての抗体は、BioSource(Camarillo、CA)から得られる。M450抗ラットIng被覆された磁気ビード(Dynal、Oslo、Norway)は、抗体を結合するために使用され、かつネガティブ選択が、MPC−1磁気濃縮器を使用して実行される。濃縮CD4細胞は、次にFITC−複合CD45RB (16A、Pharmingen、San Diego、CA)及びPE−複合CD4(CT−CD4、Caltag、Burlingame、CA)による細胞選別のために、標識が付される。CD4CD45RBhigh細胞は、操作上、上位40%のCD45Rb染色CD4細胞と定義され、かつフローサイトメトリーによって滅菌条件下で選別される。採取された細胞は、PBS中で4×10/mLで再懸濁され、かつ雌CB−17SCIDマウスに腹腔内に100μL注射される。本発明のヘテロアリールヒドラゾン化合物(例えば、化合物12)及び/又はビヒクルは、伝達に続く日から開始して1日1回、週に5日経口投与される。移植SCIDマウスは、毎週体重を測定され、かつその臨床状態が、観察される。
大腸組織資料は、10%緩衝ホルマリン中で固定され、かつパラフィン中に埋め込まれた。上行、横行及び下行結腸から収集された切片(4μm)は、切断され、かつヘマトキシリン及びエオシンによって染色された。大腸炎の重傷度は、遠位大腸切片の組織検査に基づき判定され、それにより大腸炎症の範囲が、4つの基準の各々で0−3の段階で等級付けされた:陰窩伸長、細胞浸入、杯細胞の減耗及び陰窩膿瘍の数。
LPリンパ球は、新たに得られた大腸標本から分離された。支払人のパッチを除去した後、大腸は、Ca/Mgの無いHBSS中で洗浄され、0.5cmの部片に切断され、かつ15分間37℃でEDTA(0.75mM)、DTT(1mM)及び抗生物質(Sigmaのアンホテリシン2.5μg/mL、ゲンタマイシン50μg/mL)を含むHBSS中で2回インキュベートされる。次に組織は、37℃で0.5mg/mLコラゲナーゼD、0.01mg/mL DNアーゼ I(Boehringer Manheim)及び抗生物質を含むRPMI中で更に消化される。LP細胞は、次に40−100%パーコル勾配(Pharmacia、Uppsala、Sweden)で積層され、かつリンパ球濃縮集団は、40−100%の境界で細胞から分離される。
サイトカイン産生を測定するために、48−ウェルプレートが、4℃で一晩中炭酸緩衝液(PH9.6)中で10μg/mLマウス抗DC3ε抗体(145−2C11)によって被覆された。5×10LP細胞は、次に1μg/mL溶解性抗CD28抗体(37.51)の存在下でプレコートウェル内で0.5mlの完全媒質中で培養された。精製された抗体は、Pharmigenから得られる。培養上清は、48時間後に除去され、かつサイトカイン産生に関してアッセイされた。マウスIFNγは、製造業者の指示に従い、Endogen(Cambridge、MA)のELISAキットを使用して測定された。
実施例4
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)は、健康なドナーの血液から分離された。細胞は、10%FBSを含むRPMI1640媒質中に、7.5×10細胞/mlで複数ウェルプレート内に接種される。破骨細胞形成が、種々の用量のテスト化合物の存在下で、20ng/mlのNF−kB−リガンド(RANKL)の組み換えヒトレセプターアクチベーター及び10ng/mlのヒトM−SCFによって誘発された。培養の48時間後、RANKL及びM−CSFは、補充され、かつ2日間更に培養される。次に、培養細胞は、タルタレート耐性産生リン酸分解酵素(TRAP)に関して染色される。破骨細胞は、3つを超える核を有するTRAP−陽性細胞として同定される。全体的な細胞生存度は、24時間のインキュベーションでCCK−8アッセイ(Dojindo、Gaithersburg、Md)によって評価された。
他の実施態様
本願明細書中に開示された全ての特徴、特定の実施態様及び特殊な置換基は、いかなる組み合わせにおいても、組み合わせられる。本願明細書中に開示された各特徴、実施態様及び置換基は、同じ、等しい又は類似した目的に役立つ代替の特徴、実施態様及び置換基によって置き換えることができる。化合物の場合、特定の値は、安定した構造をもたらすいかなる組み合わせにおいても、組み合わせられる。更に、1つの型の化学構造中の置換基の(好ましいかにせよ、そうでないにせよ)特定の値は、同一又は異なる型の化学構造中の(好ましいかにせよ、そうでないにせよ)他の置換基の値と組み合わせることができる。従って、別途明白に述べない限り、開示された各特徴、実施態様又は置換基は、包括的な一連の同等物又は類似する特徴、実施態様又は置換基の例に過ぎない。
上記の記載から、当業者は、本発明の必要不可欠な特徴を容易に確認でき、かつその精神及び範囲から逸脱せずに、本発明を種々の用法及び条件に適合させるために、種々の変更及び修正を行うことができる。例えば、本願明細書に記載されるヘテロアリールヒドラゾン化合物に構造的に類似した化合物もまた、IL−12活性を抑制するために作成され、検査され、本発明を実践するために使用される。従って、他の実施態様も、請求項の範囲内である。

Claims (26)

  1. 式(I)の化合物又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物又は多形体。
    Figure 0004851337
    [式中、
    Q、U及びVは、独立してN又はCHであり、但しQ、U及びVの少なくとも1つは、Nであり、
    Zは、Nであり、
    Wは、Oであり、
    Xは、−CH=N−A−であり、但しAは、NHであり、
    R’は、存在せず、
    L’は、存在せず、かつ
    R”は、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
    Yは、Oであり、
    は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、又は−NRであり、
    及びRは、各場合に独立してH、又は任意に置換されたアルキルであり、
    及びRは、各場合に独立してH、又は任意に置換されたアルキルであり、
    は、−Hであり、
    Gは、存在せず、かつ
    nは、各場合に独立して0、1、2、3、又は4である。]
  2. 前記Q、前記U及び前記Vは各々Nである、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記Q、前記U及び前記Vの2個はNであり、かつ他の1個はCHである、請求項1に記載の化合物。
  4. 前記Q及び前記Uは各々Nであり、かつ前記VはCHである、請求項3に記載の化合物。
  5. 前記U及び前記Vは各々Nであり、かつ前記QはCHである、請求項3に記載の化合物。
  6. 前記Q及び前記Vは各々Nであり、かつ前記UはCHである、請求項3に記載の化合物。
  7. 前記Q、前記U及び前記Vの1個はNであり、かつ他の2個はCHである、請求項1に記載の化合物。
  8. 前記UはNであり、かつ前記Q及び前記VはCHである、請求項7に記載の化合物。
  9. 前記QはNであり、かつ前記U及びVはCHである、請求項7に記載の化合物。
  10. 前記VはNであり、かつ前記Q及び前記UはCHである、請求項7に記載の化合物。
  11. 前記Rは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
  12. 前記Rは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された1−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ[1,4]ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ[2,3]ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ[3,4]ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ(b)チエニルである、請求項11に記載の化合物。
  13. 前記Rは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
  14. 前記Rは、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペリジニル、任意に置換された2−オキソピロリジニル、任意に置換された4−ピペリドニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたオキサゾリジニル、任意に置換された2−オキソ−オキサゾリジニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニルスルホン、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニルスルホキシド、任意に置換されたチオモルホリニルスルホン、任意に置換された1,3−ジオキソラニル、任意に置換された[1,4]ジオキソラニル、任意に置換された2−オキソ−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、又は任意に置換されたテトラヒドロチエニルである、請求項13に記載の化合物。
  15. 前記Rは、NRである、請求項1に記載の化合物。
  16. 前記R”は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された1−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ[1,4]ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ[2,3]ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ[3,4]ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ(b)チエニルである、請求項1に記載の化合物。
  17. 前記R”は、
    Figure 0004851337
    である、請求項16に記載の化合物。
    [式中、
    Lは、NR、O又はSであり、
    L’は、N又はCRであり、
    は、H、ハロゲン、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、任意に置換されたアルキルアミノ、任意に置換されたジアルキルアミノ、アミノカルボニル又はアルキルアミノカルボニルであり、
    は、各場合に独立して、H、ハロゲン、NO、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、OR、OC(O)R、SO、S(O)R、S(O)NR、SR、NR、NRCOR、NRC(O)OR、NRC(O)NR、NRSO、COR、C(O)OR、又はC(O)NRであり、
    は、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであり、
    は、H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり、
    sは、0、1又は2であり、かつ
    qは、0、1、2、3又は4である。]
  18. 前記R”は、
    Figure 0004851337
    である、請求項17に記載の化合物。
    [式中、
    は、H、ハロゲン、CN、アルキル、シクリル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル又はアルキルアミノカルボニルであり、
    は、各場合に独立して、H、ハロゲン、NO、CN、アルキル、アリール、ヘテロアリール、OR、OC(O)R、SO、S(O)R、S(O)NR、SR、NR、NRCOR、NRC(O)OR、NRC(O)NR、NRSO、COR、C(O)OR、又はC(O)NRであり、
    qは、0、1、2、3又は4である。]
  19. 前記nは2である、請求項1に記載の化合物。
  20. 前記Rは、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項19に記載の化合物。
  21. 前記Rは、ピリジニル、1−オキシ−ピリジニル、1H−ピリジン−2−オン、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、又は2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルである、請求項20に記載の化合物。
  22. 前記RはCH、Cl又はOCHである、請求項18に記載の化合物。
  23. 前記RはH又はCHであり、かつqは1である、請求項22に記載の化合物。
  24. 前記化合物は、以下から選択される、請求項1に記載の化合物。
    1: N−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
    2: N−(3−クロロ−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    3: N−(3−メトキシ−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    4: N−(2,5−ジメチル−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    5: 1−{6−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    6: N−[2−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
    7: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
    8: N−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
    9: 3−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−エチル}−オキサゾリジン−2−オン
    10: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
    11: 3−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリリジン−2−イルオキシ]−エチル}−オキサゾリジン−2−オン
    12: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
    13: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
    14: 3−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ]−エチル}−オキサゾリジン−2−オン
    15: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
    16: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−N’−m−トリル−ヒドラジン
    17: 3−{2−[6−モルホリン−4−イル−2−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−オキサゾリジン−2−オン
    18: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−エチル)−アミン
    19: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリリジン−2−イルオキシ]−エチル}−アミン
    20: 2−メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
    21: 2−メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリリジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
    22: 2−メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
    23: 2−メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリリジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
    24: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ]−エチル}−アミン
    25: メチル−{2−[6−モルホリン−4−イル−2−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−アミン
    26: 2−メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
    27: 2−メチル−1−[2−モルホリン−4−イル−6−(m−トリル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−プロパン−2−オール
    28: −メチル−1−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ]−プロパン−2−オール
    29: 2−メチル−1−[2−モルホリン− −4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−プロパン−2−オール
    30: N−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
    31: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
    32: N−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]− N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
    33: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
    34: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−2−イルオキシ]−エチル}−アミン
    35: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリリジン−2−イルオキシ]−エチル}−アミン
    36: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
    37: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
    38: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
    39: N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−N’−ナフタレン−2−イル−ヒドラジン
    40: メチル−{2−[4−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ]−エチル}−アミン
    41: メチル−{2−[2−モルホリン−4−イル−6−(ナフタレン−2−イル−ヒドラゾノメチル)−ピリミジン−4−イルオキシ]−エチル}−アミン
    42: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    43: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    44: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    45: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    46: (2−{4−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    47: (2−{6−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    48: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    49: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    50: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    51: N−(1H−インドール−3−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    52: (2−{4−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    53: (2−{6−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    54: 1−{4−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    55: 1−{6−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    56: 1−{4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    57: 1−{6−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    58: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    59: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    60: 1−{4−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    61: 1−{6−[(1H−インドール−3−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    62: 1−{4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    63: 1−{6−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    64: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    65: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    66: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    67: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    68: (2−{4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    69: (2−{6−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    70: 3−{N’−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    71: 3−{N’−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    72: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    73: N−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    74: (2−{4−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    75: (2−{6−[(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    76: 3−{N’−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    77: 3−{N’−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    78: 3−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    79: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    80: 3−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    81: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    82: 3−{N’−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    83: 3−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    84: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    85: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    86: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    87: 3−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    88: 3−{N’−[4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    89: 3−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−ベンズアミド
    90: 4−メチル−2−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    91: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    92: 4−メチル−2−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    93: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    94: 4−メチル−2−{N’−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    95: 4−メチル−2−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    96: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    97: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    98: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    99: 4−メチル−2−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    100: 4−メチル−2−{N’−[4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    101: 4−メチル−2−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェニルアミン
    102: 1−{4−[(2−アミノ−5−メチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    103: 1−{6−[(2−アミノ−5−メチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    104: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    105: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    106: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    107: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    108: 1−{4−[(2−アミノ−5−メチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    109: 1−{6−[(2−アミノ−5−メチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    110: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    111: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    112: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    113: N−(5−エチル−チオフェン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    114: (2−{4−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    115: (2−{6−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    116: 1−{4−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    117: 1−{6−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    118: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    119: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    120: (2−{4−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    121: (2−{6−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    122: 1−{4−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    123: 1−{6−[(5−エチル−チオフェン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    124: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    125: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    126: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    127: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    128: (2−{4−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    129: (2−{6−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    130: 1−{4−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    131: 1−{6−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    132: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    133: N−(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    134: (2−{4−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    135: (2−{6−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    136: {4−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    137: 1−{6−[(4,5−ジメチル−フラン−2−イル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    138: 4−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    139: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    140: 4−{N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    141: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    142: 4−{N’−[2−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    143: 4−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    144: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    145: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    146: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    147: 4−{N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    148: 4−{N’−[4−(2−メチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    149: 4−{N’−[6−(2−メチルアミノ−エトキシ)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    150: 4−{N’−[2−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    151: 4−{N’−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    152: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    153: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    154: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[6−モルホリン−4−イル−2−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジン
    155: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリリジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    156: 4−{N’−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    157: 4−{N’−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロポキシ)−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルメチレン]−ヒドラジノ}−フェノール
    158: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    159: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリリジン−2−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    160: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    161: N−(3,4−ジメチル−フェニル)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリミジン−2−イルメチレン]−ヒドラジン
    162: (2−{4−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    163: (2−{6−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    164: 1−{4−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    165: 1−{6−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−4−モルホリン−4−イル−ピリリジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
    166: (2−{4−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    167: (2−{6−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
    168: 1−{4−[(3,4−ジメチル−フェニル)−ヒドラゾノメチル]−6−モルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イルオキシ}−2−メチル−プロパン−2−オール
  25. 前記Rは、ピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
  26. 医薬上許容し得る担体と、請求項1に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
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