JP2013526542A - キナーゼのインダゾール阻害薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)〔式中、A1、A2、A3及びLは本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は医薬として許容される塩に関する。本発明は、さらにまた、該化合物を製造する方法、並びに、該化合物を含んでいるオーロラ及びKDRなどのキナーゼを阻害するのに有用な組成物にも関する。
Description
本発明は、タンパク質キナーゼ(例えば、オーロラキナーゼ、並びに、キナーゼのVEGFRファミリー及びPDGFRファミリー)を阻害する化合物、該化合物を含んでいる組成物及び該化合物を使用して疾患を治療する方法に関する。
有糸分裂は、複製されたゲノムの完全なコピーが微小管紡錘体装置によって2個の娘細胞に分けられるプロセスである。ゲノム安定性に必要とされる重要な有糸分裂調節因子であるオーロラキナーゼは、ヒト腫瘍において過剰発現されることが見いだされた。従って、治療分野においては、現在、オーロラキナーゼを阻害する化合物、該阻害物質を含む組成物、及び、オーロラキナーゼが調節されていないか又は過剰に発現されている疾患を治療する方法が求められている。
タンパク質の可逆的リン酸化は、真核細胞シグナル伝達を媒介する主な生化学的機序の1つである。この反応は、標的タンパク質上でATPのg−リン酸基をヒドロキシル基に転移させるタンパク質キナーゼによって触媒される。そのような518種の酵素がヒトゲノム内に存在しており、それらの中の約90種が、チロシンヒドロキシル基のリン酸化を選択的に触媒する。細胞基質チロシンキナーゼは細胞内に存在しているが、受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、細胞外ドメインと細胞内ドメインの両方を有していて、細胞表面受容体をつなぐ膜として機能している。このように、RTKは、環境シグナルに対する細胞の応答を媒介し、増殖、移動及び生存を包含する広範囲の細胞プロセスを促進する。
RTKシグナル伝達経路は、通常、高度に調節されているが、これらの過剰活性化は、癌細胞の増殖、生存及び転移を促進することが示されている。調節不全のRTKシグナル伝達は、遺伝子の過剰発現又は突然変異を介して生じ、そして、ヒトの様々な癌の進行と関連付けられてきた。
VEGF受容体(VEGFR)ファミリーは、3種類のRTK、KDR(キナーゼ挿入ドメイン含有受容体;VEGFR2)、FLT1(Fms様チロシンキナーゼ;VEGFR1)及びFLT4(VEGFR3)で構成されている。これらの受容体は、血管内皮増殖因子(VEGF−A、VEGF−B、VEGF−C、VEGF−D、VEGF−E及び胎盤増殖因子(PlGF))の生物学的機能を媒介し、ここで、該血管内皮増殖因子は、VEGF受容体と種々の親和性で結合するホモ二量体糖タンパク質のファミリーである。
KDRは、VEGF−A(以下、VEGFと称する)の分裂促進増強効果、血管新生増強効果及び透過性増強効果の主要な媒介物質である。多くの異なった細胞型がVEGFを産生することができるが、その生物学的活性は、KDRの内皮細胞選択的発現を介して主に血管に限定される。驚くべきことではないが、VEGF/KDR軸は、新たな血管が既存の血管から形成される手段である血管新生の主な媒介物質である。
FLT1は、VEGF、VEGF−B及び胎盤増殖因子を結合する。FLT1は、内皮細胞に加えて、平滑筋細胞、単球及び造血幹細胞の表面において発現される。FLT1シグナル伝達が活性化されることで、腫瘍に補充されてそこで新たな血管の形成に寄与する髄由来内皮前駆細胞が動員される。
FLT4は、腫瘍に関連したリンパ管の形成(リンパ管新生)を媒介するVEGF−C及びVEGF−Dのシグナル伝達を媒介する。リンパ管は、転移に際して固形腫瘍から癌細胞がばらまかれる経路の1つである。
PDGF受容体(PDGFR)ファミリーは、5種類のRTK、PDGFR−a、PDGFR−b、CSF1R、KIT及びFLT3で構成されている。
血小板由来増殖因子(PDGF)受容体のaイソ型及びbイソ型は、ホモ二量体又はa/bヘテロ二量体として生じ、そして、線維芽細胞及び平滑筋細胞の表面上で最も一般的に見いだされる。PDGFR−bは、周皮細胞〔ここで、周皮細胞は、未成熟血管に伴っていて、その未成熟血管を安定化させる内皮周囲細胞(peri−endothelial cell)である〕の増殖及び移動を介して腫瘍の血管新生に寄与する。神経膠腫においては、PDGFとPDGF受容体が同時に発現することによってもたらされる自己分泌PDGFR刺激が、腫瘍細胞の増殖及び生存に影響を及ぼしている。
CSF−1Rは、レトロウイルス癌遺伝子v−fmsの細胞ホモログによってコード化され、マクロファージの発達の主要な調節因子である。マクロファージは、腫瘍間質によく見られる成分であり、腫瘍の増殖及び転移に有益な方法で細胞外マトリックスを改変することが示された。
KITは、造血前駆細胞、肥満細胞、生殖細胞によって発現され、及び、腸におけるペースメーカー細胞(カハールの間質細胞)によって発現される。それは、2つの一般的機序によって、即ち、幹細胞因子(SCF)であるそのリガンドによるオートクリン刺激によって、及び、リガンド非依存性キナーゼ活性をもたらす突然変異を介して、腫瘍進行に寄与する。
FLT3は、通常、造血幹細胞において発現される(ここで、FLT3とFLT3リガンド(FL)との相互作用は、幹細胞の生存、増殖及び分化を刺激する)。FLT3は、様々な白血病細胞において過剰発現されるのに加えて、多くの場合血液悪性腫瘍中で変異しており、急性骨髄球性白血病(AML)を患っている患者の約3分の1では、活性化突然変異を有している。
従って、細胞の異常な又は不適切な増殖、分化又は代謝を調節及びモジュレートするようにチロシンキナーゼの活性をモジュレートすることでシグナル伝達及び細胞増殖を特異的に阻害する有効な小化合物を同定することは、望ましい。特に、浮腫、腹水、滲出(effusion)、浸出(exudate)及び巨大分子血管外遊出及びマトリックス沈着やそれらに関連した障害をもたらす血管透過性亢進の形成又は血管新生のプロセスにとって欠くことのできないチロシンキナーゼの機能を特異的に阻害する方法及び化合物を同定することは、有益であろう。
本発明は、多くの実施形態を有する。従って、本発明の一実施形態は、式(I)
治療有効量の式(I)で表される化合物又は医薬として許容される塩を医薬として適切な担体と組合せて含んでいる医薬として許容される組成物も、提供される。
一実施形態は、哺乳動物における癌を治療する方法を対象とし、ここで、該方法は、治療上許容される量の式(I)で表される化合物又は医薬として許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む。さらに別の実施形態は、哺乳動物における腫瘍体積を減少させる方法に関し、ここで、該方法は、治療上許容される量の式(I)で表される化合物又は医薬として許容される塩を該哺乳動物に投与するを含む。
さらに別の実施形態は、哺乳動物における膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌及び甲状腺癌を治療する方法に関し、ここで、該方法は、該哺乳動物に対する放射線療法も併用して又は併用せずに、治療有効量の式(I)で表される化合物を該哺乳動物に投与することを含む。
この詳細な記述は、当分野の技術者が、特定の使用の要件に最も適していると思われる通りに本発明をその多数の形態において適応及び適用することができるように、本出願人らの発明、その原理及びその実際の適用を当分野の技術者に熟知させることだけが意図されている。この記述及びその具体例は、例示の目的だけが対象とされている。本発明は、従って、この特許出願に記載されている実施形態に限定されることなく、様々に変更することができる。
略語及び定義
本明細書に別途定義されていない限り、本発明に関連して使用される化学的及び技術的用語は、当分野の技術者によって一般に理解されている意味を有するものとする。用語の意味及び範囲は明確であるべきだが、何らかの潜在的曖昧さがある場合には、本明細書において提供される定義がいかなる辞書又は付帯的な定義に優先する。本出願において、「又は」の使用は、別途記載されていない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、「包含している(including)」という用語、並びに、「包含する(include)」及び「包含されている(included)」などの他の形態の使用は、非限定的である。本特許出願(請求項を含む)における「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」又は「含んでいる(comprising)」という語の使用に関して、本出願人らは、以下のことについて注記する:文脈が別段の意味を必要としていない限り、それらの語は、排他的よりむしろ包括的に解釈されるべきであるという基本及び明確な理解に基づいて使用されること、並びに、本出願人らは、下記の請求項を含めた本特許出願を理解する際にそれらの語がそれぞれそのように解釈されるのを意図していること。任意の置換基において又は本発明の化合物若しくは本明細書中の別の任意の式で表される化合物において2回以上存在している可変部分に関して、各存在におけるその定義は、あらゆる他の存在におけるその定義から独立している。置換基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離することができる化合物である。
本明細書に別途定義されていない限り、本発明に関連して使用される化学的及び技術的用語は、当分野の技術者によって一般に理解されている意味を有するものとする。用語の意味及び範囲は明確であるべきだが、何らかの潜在的曖昧さがある場合には、本明細書において提供される定義がいかなる辞書又は付帯的な定義に優先する。本出願において、「又は」の使用は、別途記載されていない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、「包含している(including)」という用語、並びに、「包含する(include)」及び「包含されている(included)」などの他の形態の使用は、非限定的である。本特許出願(請求項を含む)における「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」又は「含んでいる(comprising)」という語の使用に関して、本出願人らは、以下のことについて注記する:文脈が別段の意味を必要としていない限り、それらの語は、排他的よりむしろ包括的に解釈されるべきであるという基本及び明確な理解に基づいて使用されること、並びに、本出願人らは、下記の請求項を含めた本特許出願を理解する際にそれらの語がそれぞれそのように解釈されるのを意図していること。任意の置換基において又は本発明の化合物若しくは本明細書中の別の任意の式で表される化合物において2回以上存在している可変部分に関して、各存在におけるその定義は、あらゆる他の存在におけるその定義から独立している。置換基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離することができる化合物である。
適切な原子価は本明細書中における全ての組合せに対して維持されること、1個より多い原子を有する1価部分はその左末端を介して結合していること、及び、2価部分は左から右に描かれていることは、理解されるものとする。
本明細書及び添付されている請求項において使用される場合、異なることが明記されていない限り、以下の用語は下記に示されている意味を有する。
「アルキル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、通常1個から約10個の炭素原子;又は別の実施形態において、1個から約8個の炭素原子;別の実施形態において、1個から約6個の炭素原子;及び別の実施形態において、1個から約4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。こうした置換基の例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ−アミル及びヘキシルなどが挙げられる。
「アルケニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、1個以上の二重結合、並びに通常2個から約10個の炭素原子;又は別の実施形態において、2個から約8個の炭素原子;別の実施形態において、2個から約6個の炭素原子;及び別の実施形態において、2個から約4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル置換基を意味する。こうした置換基の例として、エテニル(ビニル)、2−プロペニル、3−プロペニル、1,4−ペンタジエニル、1,4−ブタジエニル、1−ブテニル、2−ブテニル及び3−ブテニルなどが挙げられる。
「アルキニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、1個以上の三重結合、並びに通常2個から約10個の炭素原子;又は別の実施形態において、2個から約8個の炭素原子;別の実施形態において、2個から約6個の炭素原子;及び別の実施形態において、2個から約4個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル置換基を意味する。こうした置換基の例として、エチニル、2−プロピニル、3−プロピニル、2−ブチニル及び3−ブチニルなどが挙げられる。
「カルボシクリル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、3個から14個の炭素環原子(「環原子」は、一緒になって環式置換基の環又は複数の環を形成するために結合されている原子である)を含有する飽和環式(即ち、「シクロアルキル」)、部分飽和環式(即ち、「シクロアルケニル」)又は完全不飽和(即ち、「アリール」)のヒドロカルビル置換基を意味する。カルボシクリルは、単一環(単環式)又は多環式の環状構造であってよい。
カルボシクリルは、通常3個から7個の環原子、より通常には3個から6個の環原子、またさらに通常には5個から6個の環原子を含有する単一環状構造であってよい。こうした単一環カルボシクリルの例として、シクロプロピル(シクロプロパニル)、シクロブチル(シクロブタニル)、シクロペンチル(シクロペンタニル)、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル(シクロヘキサニル)、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル及びフェニルが挙げられる。カルボシクリルは、多環式であってよい(即ち、1個より多い環を含有してよい)。多環式カルボシクリルの例として、架橋、縮合及びスピロ環式のカルボシクリルが挙げられる。スピロ環式カルボシクリルにおいて、1個の原子は2個の異なる環に共通している。スピロ環式カルボシクリルの一例はスピロペンタニルである。架橋カルボシクリルにおいて、該環は少なくとも2個の共通の非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例として、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エニル及びアダマンタニルが挙げられる。縮合環カルボシクリル系において、2個以上の環が一緒に縮合することで、2個の環は1個の共通の結合を共有することができる。2個又は3個の縮合環カルボシクリルの例として、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(テトラリニル)、インデニル、インダニル(ジヒドロインデニル)、アントラセニル、フェナントレニル及びデカリニルが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、3個から14個の炭素環原子を含有する飽和環式ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、通常3個から7個の炭素環原子、より通常には3個から6個の環原子を含有する単一炭素環であってよい。単一環シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは多環式であってよい、又は1個より多い環を含有してよい。多環式シクロアルキルの例として、架橋、縮合及びスピロ環式のカルボシクリルが挙げられる。
「アリール」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、6個から14個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールの例として、フェニル、ナフタレニル及びインデニルが挙げられる。
一部の例において、ヒドロカルビル置換基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル)における炭素原子の数は、「Cx−Cy−」という接頭辞によって示されており、ここで、xは置換基における炭素原子の最小数であり、yは最大数である。従って、例えば、「C1−C6−アルキル」は、1個から6個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例示すると、C3−C6−シクロアルキルは、3個から6個の炭素環原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。
「水素」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、水素基を意味し、−Hと表すことができる。
「ヒドロキシ」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−OHを意味する。
「カルボキシ」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−OHを意味する。
「アミノ」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−NH2を意味する。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、フッ素基(−Fと表すことができる)、塩素基(−Clと表すことができる)、臭素基(−Brと表すことができる)又はヨウ素基(−Iと表すことができる)を意味する。
置換基が「置換されている」と記載されている場合、当該置換基の炭素又は窒素の上に水素基の代わりに非水素基が存在している。従って、例えば、置換アルキル置換基は、少なくとも1個の非水素基が水素基の代わりにアルキル置換基上にあるアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは2個のフルオロ基で置換されているアルキルである。置換基上に1個より多い置換がされている場合、それぞれの非水素基は(別途記載のない限り)同一であり又は異なっていてよいことを認識するべきである。
置換基が「場合によって置換されている」と記載されている場合、置換基は(1)置換されていない、又は(2)置換されているのいずれかであってよい。置換基が特定の数までの非水素基で場合によって置換されていると記載されている場合、その置換基は(1)置換されていない、又は置換基上で(2)特定の数までの非水素基若しくは最大数の置換可能位置のいずれか小さい方によって置換されているのいずれかであってよい。従って、例えば、置換基が最大3個の非水素基で場合によって置換されているヘテロアリールと記載されている場合、置換可能な位置が3つ未満の任意のヘテロアリールが、該ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数までの非水素基で場合によって置換されていると思われる。例示すると、テトラゾリル(ただ1つの置換可能な位置を有する)は、最大1個の非水素基で場合によって置換されている。さらに例示すると、アミノ窒素が最大2個の非水素基で場合によって置換されていると記載されている場合、第1級アミノ窒素は最大2個の非水素基で場合によって置換されており、一方第2級アミノ窒素は最大1個だけの非水素基で場合によって置換されている。
本特許出願は、「置換基」及び「基」という用語を交換可能なものとして使用する。
「ハロ」という接頭辞は、該接頭辞が付いている置換基が、1個以上の独立して選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも1個の水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例として、クロロメチル、1−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及び1,1,1−トリフルオロエチルが挙げられる。置換基が1個より多いハロゲン基により置換されている場合、それらのハロゲン基は(別途記載のない限り)同一であり又は異なっていてよいことを認識するべきである。
「ペルハロ」という接頭辞は、該接頭辞が付いている置換基上のあらゆる水素基が、独立して選択されるハロゲン基で置き換えられていることを示し、即ち、置換基上のそれぞれの水素基がハロゲン基で置き換えられていることを示す。全ての該ハロゲン基が同一である場合、該接頭辞は通常ハロゲン基を特定する。従って、例えば、「ペルフルオロ」という用語は、該接頭辞が付いている置換基上のあらゆる水素基が、フッ素基で置換されていることを意味する。例示すると、「ペルフルオロアルキル」という用語は、フッ素基がそれぞれの水素基と代わっているアルキル置換基を意味する。
「カルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−を意味する。
「アミノカルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−NH2を意味する。
「オキシ」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、エーテル置換基を意味し、−O−と表すことができる。
「アルキルオキシ」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、アルキルエーテル置換基、即ち、−O−アルキルを意味する。こうした置換基の例として、メトキシ(−O−CH3)、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。
「アルキルカルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−アルキルを意味する。
「アミノアルキルカルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−アルキル−NH2を意味する。
「アルキルオキシカルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−O−アルキルを意味する。
「カルボシクリルカルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−カルボシクリルを意味する。
同様に、「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−ヘテロシクリルを意味する。
「カルボシクリルアルキルカルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−アルキル−カルボシクリルを意味する。
同様に、「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
「カルボシクリルオキシカルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−O−カルボシクリルを意味する。
「カルボシクリルアルキルオキシカルボニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−C(O)−O−アルキル−カルボシクリルを意味する。
「チオ」又は「チア」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、チアエーテル置換基、即ち、2価の硫黄原子がエーテル酸素原子に代わっているエーテル置換基を意味する。こうした置換基は−S−と表すことができる。この、例えば、「アルキル−チオ−アルキル」はアルキル−S−アルキル(アルキル−スルファニル−アルキル)を意味する。
「チオール」又は「スルフヒドリル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、スルフヒドリル置換基を意味し、−SHと表すことができる。
「(チオカルボニル)」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、酸素原子が硫黄で置き換えられているカルボニルを意味する。こうした置換基は、−C(S)−と表すことができる。
「スルホニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−S(O)2−を意味する。
「アミノスルホニル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−S(O)2−NH2を意味する。
「スルフィニル」又は「スルホキシド」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、−S(O)−を意味する。
「ヘテロシクリル」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、合計3個から14個の環原子を含有する飽和(即ち、「ヘテロシクロアルキル」)、部分飽和(即ち、「ヘテロシクロアルケニル」)又は完全不飽和(即ち、「ヘテロアリール」)の環状構造を意味する。該環原子の少なくとも1個はヘテロ原子(即ち、酸素、窒素又は硫黄)であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される。ヘテロシクリルは、単一環(単環式)又は多環式の環状構造であってよい。
ヘテロシクリルは、通常3個から7個の環原子、より通常には3個から6個の環原子、またさらに通常には5個から6個の環原子を含有する単一環であってよい。単一環ヘテロシクリルの例として、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル(チオフラニル)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル(フラザニル)又は1,3,4−オキサジアゾリルを含める)、オキサトリアゾリル(1,2,3,4−オキサトリアゾリル又は1,2,3,5−オキサトリアゾリルを含める)、ジオキサゾリル(1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオキサゾリル又は1,3,4−ジオキサゾリルを含める)、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル(アジニル)、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(1,2−ジアジニル)、ピリミジニル(1,3−ジアジニル)又はピラジニル(1,4−ジアジニル)を含める)、ピペラジニル、トリアジニル(1,3,5−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル及び1,2,3−トリアジニル)を含める)、オキサジニル(1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル又は1,4−オキサジニル)を含める)、オキサチアジニル(1,2,3−オキサチアジニル、1,2,4−オキサチアジニル、1,2,5−オキサチアジニル又は1,2,6−オキサチアジニル)を含める)、オキサジアジニル(1,2,3−オキサジアジニル、1,2,4−オキサジアジニル、1,4,2−オキサジアジニル又は1,3,5−オキサジアジニル)を含める)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル及びジアゼピニルが挙げられる。
ヘテロシクリルは、あるいは、多環式(即ち、1個より多い環を含有してよい)であってよい。多環式ヘテロシクリルの例として、架橋、縮合及びスピロ環式のヘテロシクリルが挙げられる。スピロ環式ヘテロシクリルにおいて、1個の原子は2個の異なる環に共通している。架橋ヘテロシクリルにおいて、該環は少なくとも2個の共通の非隣接原子を共有している。縮合環ヘテロシクリルにおいて、2個以上の環が一緒に縮合することで、2個の環が1個の共通の結合を共有することができる。2個又は3個の環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例として、インドリジニル、ピラノピロリル、4H−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(ピリド[3,4−b]−ピリジニル、ピリド[3,2−b]−ピリジニル又はピリド[4,3−b]−ピリジニルを含める)及びプテリジニルが挙げられる。縮合環ヘテロシクリルの他の例として、インドリル、イソインドリル(イソベンズアゾリル、プソイドイソインドリル)、インドレニニル(プソイドインドリル)、イソインダゾリル(ベンズピラゾリル)、ベンズアジニル(キノリニル(1−ベンズアジニル)又はイソキノリニル(2−ベンズアジニル)を含める)、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(1,2−ベンゾジアジニル)又はキナゾリニル(1,3−ベンゾジアジニル)を含める)、ベンゾピラニル(クロマニル又はイソクロマニルを含める)、ベンゾオキサジニル(1,3,2−ベンゾオキサジニル、1,4,2−ベンゾオキサジニル、2,3,1−ベンゾオキサジニル又は3,1,4−ベンゾオキサジニルを含める)及びベンゾイソキサジニル(1,2−ベンゾイソキサジニル又は1,4−ベンゾイソキサジニルを含める)などのベンゾ縮合ヘテロシクリルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は(単独で、又は別の用語との組合せにおいて)、5個から14個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単一環又は2個若しくは3個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例として、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、及び1,3,5−、1,2,4−又は1,2,3−トリアジニルなどの6員環置換基;イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−又は1,3,4−オキサジアゾリル、及びイソチアゾリルなどの5員環置換基;ベンゾチオフラニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリルなどの6/5員縮合環置換基;並びにベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及びベンゾオキサジニルなどの6/6員縮合環が挙げられる。
多成分置換基に付いている接頭辞は、最初の成分だけに当てはまる。例示すると、「アルキルシクロアルキル」という用語は、2つの成分:アルキル及びシクロアルキルを含有する。従って、C1−C6−アルキルシクロアルキルのC1−C6−という接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が1個から6個の炭素原子を含有することを意味し、C1−C6−という接頭辞はシクロアルキル成分について記載しているのではない。さらに例示すると、ハロアルキルオキシアルキルの「ハロ」という接頭辞は、アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ成分だけが1個以上のハロゲン基で置換されていることを示す。ハロゲン置換が代わりとして又は追加としてアルキル成分にも生じることがある場合、置換基は代わりに「ハロアルキルオキシアルキル」よりむしろ「ハロゲン置換アルキルオキシアルキル」と記載される。また最終的に、ハロゲン置換がアルキル成分にだけ生じることがある場合、置換基は代わりに「アルキルオキシハロアルキル」と記載される。
「治療する(treat)」、「治療する(treating)」及び「治療」という用語は、疾患及び/又はその付随症状を軽減又は抑止する方法を指す。
「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」及び「予防」という用語は、疾患及び/若しくはその付随症状の発症を予防する方法、又は対象が疾患を罹患するのを防ぐ方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する(prevent)」、「予防する(preventing)」及び「予防」には、疾患及び/又はその付随症状の発症を遅延させること、及び疾患を罹患する対象のリスクを低減することも含められる。
「治療有効量」という用語は、治療される状態又は障害の1つ又は複数の症状の発生を予防又はある程度軽減するのに十分に投与される化合物の量を指す。
「モジュレートする」という用語は、キナーゼの機能又は活性を増加又は減少させる化合物の能力を指す。「モジュレーション」は、その様々な形態において本明細書で使用される場合、キナーゼに関連する活性の拮抗作用、アゴニズム、部分拮抗作用及び/又は部分アゴニズムを包含することが意図される。キナーゼ阻害剤は、例えば、結合して部分的若しくは全体的に刺激を遮断、減少、予防、活性化を遅延、不活性化、脱感作、又はシグナル伝達を下方調節する化合物である。キナーゼ活性化剤は、例えば、結合して刺激、増加、開放、活性化、促進、活性化を増強、感作、又はシグナル伝達を上方調節する化合物である。
「組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、特定された量における特定された成分を含む生成物、並びに特定された量における特定された成分の組合せから直接又は間接的に生じる生成物を包含することが意図される。「医薬として許容される」によって、担体、賦形剤又は添加剤が製剤の他の成分と相容性があり、このレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
「対象」は、本明細書において、これらに限定されないが、霊長類(例えば、ヒト)、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスなどを含めた哺乳動物などの動物を含めると定義される。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
「KDR」という用語は、キナーゼ挿入ドメイン受容体(III型受容体チロシンキナーゼ)を意味し、FLK1、VEGFR、VEGFR2及びCD309としても知られている。
「VEGFR」という用語は、血管内皮増殖因子受容体を意味する。
「PDGFR」という用語は、血小板由来増殖因子受容体を意味する。
化合物
一態様において、本発明は、部分的に、式(I):
一態様において、本発明は、部分的に、式(I):
A1は、アリール又はヘテロアリールであり(ここで、該アリール又はヘテロアリールは、1以上のR1で場合により置換されていてもよい);
R1は、R2、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−OC(O)R3、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NHC(O)NHR4、−NHS(O)2R3、−SR3、−S(O)R3、−SO2R3、−SO2NR4R5、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から選択され(ここで、該R1のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、R6、ハロゲン、シアノ、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−OC(O)R3、−NR4R5及び−NR4C(O)R3からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R2は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R2のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、R7、ハロゲン、シアノ、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−OC(O)R8、−NR9R10、−NR9C(O)R8、−NHC(O)NHR9、−NHS(O)2R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−SO2NR9R10、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R3は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R4及びR5は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R6は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R6のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、R7、ハロゲン、シアノ、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−OC(O)R8、−NR9R10、−NR9C(O)R8、−NHC(O)NHR9、−NHS(O)2R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−SO2NR9R10、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R7は、アルキルであり(ここで、該アルキルは、ハロゲン、シアノ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR12R13、−OC(O)R11、−NR12R13、−NR12C(O)R11、フェニル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R8は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R9及びR10は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R11は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R12及びR13は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
A2は、アリール又はヘテロアリールであり(ここで、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲンで場合により置換されていてもよい);
Lは、(CH2)mN(R14)C(O)N(R15)(CH2)nであり(ここで、m及びnは、独立して、0又は1であり;R14及びR15は、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される);
A3は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり(ここで、(a)該A3のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、R17、ハロゲン、シアノ、−OR18、−C(O)R18、−C(O)OR18、−C(O)NR19R20、−OC(O)R18、−NR19R20、−NR19C(O)R18、−NHC(O)NHR19、−NHS(O)2R18、−SR18、−S(O)R18、−SO2R18、−SO2NR19R20、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよく;(b)該A3のシクロアルキル置換基、シクロアルケニル置換基、アリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、1以上のR16で場合により置換されていてもよい);
R16は、R17、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−OR21、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR22R23、−OC(O)R21、−NR22R23、−NR22C(O)R21、−NHC(O)NHR22、−NHS(O)2R21、−SR21、−S(O)R21、−SO2R21、−SO2NR22R23、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3からなる群から選択され(ここで、該R16のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−OR21、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR22R23、−NR22R23及び−NR22C(O)R21からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R17は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R17のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)NR25R26、−OC(O)R24、−NR25R26、−NR25C(O)R26、−NHC(O)NHR25、−NHS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−SO2R24、−SO2NR25R26、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R18は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R19及びR20は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R21は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R22及びR23は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R24は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R25及びR26は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択される(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい)〕
で表される構造を有する化合物又はその医薬として許容される塩の群を対象とする。
式(I)の一実施形態では、A1は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピロリル、イミダジル、ピラゾリル、トリアゾリル,フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル及びイソチアゾリルである。別の実施形態では、A1は、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、イソインダゾイル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルである。
式(I)の一実施形態では、A1は、
式(I)の一実施形態では、A1は、R1で場合により置換されていてもよく、ここで、R1は、R2、アルキル、ハロゲン、シアノ、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−OC(O)R3、−NR4R5、−NR4C(O)R5、CF3、CF2CF3、OCF3及びOCF2CF3であり;ここで、R2は、フェニルであり;ここで、R3は、各存在において、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;及び、ここで、R4及びR5は、各存在において、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される。
一実施形態では、A1は、置換されていない。
式(I)の一実施形態では、A1は、
別の実施形態では、A1は、当該ヘテロ環式環の窒素においてR1で置換されており、ここで、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル又はn−ペンチルからなる群から選択される。
さらに別の実施形態では、A1は、当該ヘテロ環式環の窒素においてR1で置換されており、ここで、R1は、CH2R27、CH2CH2R27、CH2CH2(CH3)R27又はCH2CH2CH2R27であり;及び、R27は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−OC1−4−アルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1−4−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4−アルキル及び−C(O)N(C1−4−アルキル)2からなる群から選択され;及び、ここで、C1−4−アルキルは、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基である。代替的に、別の実施形態では、R1は、CH2R28、CH2CH2R28、CH2CH2(CH3)R28又はCH2CH2CH2R28であり;R28は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル及び2−オキソ−1−イミダゾリジニルからなる群から選択され、ここで、R24は、−C1−4−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−OC1−4−アルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1−4−アルキル、−C(O)C1−4−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4−アルキル及び−C(O)N(C1−4−アルキル)2で場合により置換されていてもよく、及び、ここで、C1−4−アルキルは、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基である。
別の実施形態では、AR1はR2であり、ここで、R2は、フェニル又はヘテロシクロアルキルである。好ましい実施形態では、R2は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル及び2−オキソ−1−イミダゾリジニルであり、ここで、R2は、−C1−4−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−OC1−4−アルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1−4−アルキル、−C(O)C1−4−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4−アルキル及び−C(O)N(C1−4−アルキル)2で場合により置換されていてもよく、及び、ここで、C1−4−アルキルは、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基である。
式(I)のさらに別の実施形態では、A2は、フェニルである。
式(I)のさらに別の実施形態では、Lは、−NHC(O)NH−である。
式(I)の別の実施形態では、A3は、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フラニル、ピリジル及びチオフェニルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、A3は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、1、2又は3のR16で場合により置換されていてもよく、その際、R16は、−CH3、−CH2CH3、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−NO2、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−NH2、−N(CH3)2、−OH、−OPh、−C(=O)CH3、−C(=O)CH2CH3及びC(=O)OHからなる群から選択される。
別の態様において、本発明は、部分的に、式(II):
式(II)の好ましい実施形態では、A1は、
からなる群から選択される。
式(II)の好ましい実施形態では、A3は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、−CH3、−CH2CH3、フルオロ、クロロ、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3で場合により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、部分的に、式(I):
で表される構造を有する化合物の群を対象とする。
で表される構造を有する化合物の群を対象とする。
式(I)の一実施形態では、A2は、R2であり、ここで、R2は、CH2R11、CH2CH2R11又はCH2CH2(CH2)R11であり、ここで、R11は、CN、NO2、C1−4−ハロアルキル、OH、OC1−4−アルキル、OC1−4−ハロアルキル、C(O)OH、C(O)OC1−4−アルキル、C(O)NH2、C(O)NHC1−4−アルキル及びC(O)N(C1−4−アルキル)2からなる群から選択され、及び、ここで、C1−4−アルキルは、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基である。一実施形態では、R11は、OH又はCF3である。
別の態様において、本発明は、部分的に、式(I):
A1は、アリール又はヘテロアリールであり(ここで、該アリール又はヘテロアリールは、1以上のR1で場合により置換されていてもよい);
R1は、R2、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−OC(O)R3、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NHC(O)NHR4、−NHS(O)2R3、−SR3、−S(O)R3、−SO2R3、−SO2NR4R5、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から選択され(ここで、該R1のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、R6、ハロゲン、シアノ、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−OC(O)R3、−NR4R5及び−NR4C(O)R3からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R2は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R2のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、R7、ハロゲン、シアノ、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−OC(O)R8、−NR9R10、−NR9C(O)R8、−NHC(O)NHR9、−NHS(O)2R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−SO2NR9R10、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R3は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R4及びR5は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R6は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R6のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、R7、ハロゲン、シアノ、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−OC(O)R8、−NR9R10、−NR9C(O)R8、−NHC(O)NHR9、−C(O)NR9R10、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−OC(O)OR8、−SO2NR9R10、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R7は、アルキルであり(ここで、該アルキルは、ハロゲン、シアノ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR12R13、−OC(O)R11、−NR12R13、−NR12C(O)R11、フェニル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R8は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R9及びR10は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R11は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R12及びR13は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
A2は、
であり;
Lは、−(CH2)mN(R14)C(O)−、−C(O)N(R15)(CH2)n−、−(CH2)mN(R14)C(O)N(R15)(CH2)n−、−(CH2)mN(R14)S(O)2−又は−S(O)2N(R15)(CH2)n−であり(ここで、m及びnは、独立して、0又は1であり;R14及びR15は、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される);
A3は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり(ここで、(a)該A3のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、R17、ハロゲン、シアノ、−OR18、−C(O)R18、−C(O)OR18、−OC(O)R18、−NR19R20、−NR19C(O)R18、−NHC(O)NHR20、−C(O)NR19R20、−SR18、−S(O)R18、−SO2R18、−OC(O)OR18、−SO2NR19R20、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよく;(b)ここで、該A3のシクロアルキル置換基、シクロアルケニル置換基、アリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、1以上のR16で場合により置換されていてもよい);
R16は、R17、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−OR21、−C(O)R21、−C(O)OR21、−OC(O)R21、−NR22R23、−NR22C(O)R21、−NHC(O)NHR22、−C(O)NR22R23、−SR21、−S(O)R21、−SO2R21、−OC(O)OR21、−SO2NR22R23、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3からなる群から選択され(ここで、該R16のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−OR21、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR22R23、−OC(O)R21、−NR22R23及び−NR22C(O)R21からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R17は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R17のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−OR21、−C(O)R21、−C(O)OR21、−OC(O)R21、−NR22R23、−NR22C(O)R21、−NHC(O)NHR22、−C(O)NR22R23、−SR21、−S(O)R21、−SO2R21、−OC(O)OR21、−SO2NR22R23、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R18は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R19及びR20は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R21は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R22及びR23は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい)〕
で表される構造を有する化合物又はその医薬として許容される塩の群を対象とする。
式(I)の一実施形態では、A1は、
別の実施形態では、A1は、当該ヘテロ環式環の窒素においてR1で置換されており、ここで、R1は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル又はn−ペンチルからなる群から選択される。
さらに別の実施形態では、A1は、当該ヘテロ環式環の窒素においてR1で置換されており、ここで、R1は、CH2R27、CH2CH2R27、CH2CH2(CH3)R27又はCH2CH2CH2R27であり;及び、R27は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−OC1−4−アルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1−4−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4−アルキル及び−C(O)N(C1−4−アルキル)2からなる群から選択され;及び、ここで、C1−4−アルキルは、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基である。代替的に、別の実施形態では、R1は、CH2R28、CH2CH2R28、CH2CH2(CH3)R28又はCH2CH2CH2R28であり;R28は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル及び2−オキソ−1−イミダゾリジニルからなる群から選択され、ここで、R24は、−C1−4−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−OC1−4−アルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1−4−アルキル、−C(O)C1−4−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4−アルキル及び−C(O)N(C1−4−アルキル)2で場合により置換されていてもよく、及び、ここで、C1−4−アルキルは、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基である。
別の実施形態では、AR1はR2であり、ここで、R2は、フェニル又はヘテロシクロアルキルである。好ましい実施形態では、R2は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル及び2−オキソ−1−イミダゾリジニルであり、ここで、R2は、−C1−4−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−OC1−4−アルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1−4−アルキル、−C(O)C1−4−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4−アルキル及び−C(O)N(C1−4−アルキル)2で場合により置換されていてもよく、及び、ここで、C1−4−アルキルは、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基である。
式(I)の別の実施形態では、A3は、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フラニル、ピリジル及びチオフェニルからなる群から選択される。好ましい実施形態では、A3は、フェニルである(ここで、該フェニルは、1、2又は3のR16で場合により置換されていてもよく、その際、R16は、−CH3、−CH2CH3、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−NO2、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−NH2、−N(CH3)2、−OH、−OPh、−C(=O)CH3、−C(=O)CH2CH3及びC(=O)OHからなる群から選択される)。
本発明の一部分として意図されている具体的な実施形態としては、限定するものではないが、例えば、以下のものを挙げることができる:
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−チエン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素;
N−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(2−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}尿素;
N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
3−フルオロ−N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}ベンズアミド;
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−[3−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
2−(4−{6−[4−({[(3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルプロパンアミド;
N−{4−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−メチル−2−[4−(6−{4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンアミド;
3−フルオロ−N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}ベンズアミド;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素;
N−{4−[3−(1H−インドール−3−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−{1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
3−フルオロ−N−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}ベンズアミド;及び、
N−{3−クロロ−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−フルオロフェニル)尿素。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−チエン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素;
N−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−(4−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(2−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}尿素;
N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
3−フルオロ−N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}ベンズアミド;
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−[3−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素;
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素;
2−(4−{6−[4−({[(3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルプロパンアミド;
N−{4−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−メチル−2−[4−(6−{4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンアミド;
3−フルオロ−N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}ベンズアミド;
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素;
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素;
N−{4−[3−(1H−インドール−3−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
N−[4−(3−{1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)尿素;
3−フルオロ−N−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}ベンズアミド;及び、
N−{3−クロロ−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−フルオロフェニル)尿素。
本発明の化合物は、R又はS配置において非対称置換炭素原子を含有することができ、「R」及び「S」という用語は、Pure Appl.Chem.(1976)45, 13−10に定義されている通りである。R及びS配置が等量の非対称置換炭素原子を有する化合物は、それらの原子においてラセミ体である。一方の配置のほうが他の配置より過剰である原子は、過剰な配置、好ましくは約85%−90%過剰、より好ましくは約95%−99%過剰、さらに好ましくは約99%を超えて過剰な配置が与えられる。即ち、本発明がこの化合物のラセミ混合物並びに相対及び絶対ジアステレオ異性体を包含することを意味する。
本発明の化合物は、E又はZ配置において炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含有することもでき、Cahn−Ingold−Prelog優先規則によって決定されている通り、「E」という用語は炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の反対側の高次置換基を表し、「Z」という用語は炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の同側の高次置換基を表す。本発明の化合物は、「E」及び「Z」異性体の混合物として存在することもできる。
本発明の化合物は、化合物のプロトンが1個の原子から別の原子に移行する互変異性体又はこれらの平衡混合物として存在することもできる。互変異性体の例として、これらに限定されないが、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ及びイミン−エナミンなどが挙げられる。
本発明は、一部において、式(I)で表される化合物の全ての塩も対象とする。化合物の塩は、例えば、異なる温度及び湿度における医薬安定性の増強、又は水若しくは他の溶媒中における望ましい溶解性など、1つ又は複数の塩の特性により有利であり得る。塩が患者に(例えば、インビトロの場面における使用とは対照的に)投与されることを意図する場合、塩は医薬として許容される及び/又は生理的に適合性であるのが好ましい。「医薬として許容される」という用語は、修飾される名詞が医薬品又は医薬品の一部としての使用に適切であることを意味するため、本特許出願において形容詞的に使用される。医薬として許容される塩として、アルカリ金属塩を形成及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために通例使用される塩が挙げられる。一般に、これらの塩は通常、例えば、適切な酸又は塩基と本発明の化合物とを反応させることによって常法で調製することができる。
式(I)で表される化合物の医薬として許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。しばしば適当な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。適当な有機酸として一般に、例えば、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸の部類が挙げられる。しばしば適当な有機酸の具体例として、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、重硫酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、パルモ酸、ペクチン酸塩、2−ナフタレスルホン酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸及びウンデカン酸が挙げられる。
式(I)で表される化合物の医薬として許容される塩基付加塩として、例えば、金属塩及び有機塩が挙げられる。好ましい金属塩として、アルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩、及び他の生理学的に許容される金属塩が挙げられる。こうした塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製することができる。好ましい有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)及びプロカインなどのアミンから作製することができる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル(C1−C6)(例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及び硫酸ジアミル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物)、アリールアルキルハロゲン化物(例えば、ベンジル及び臭化フェネチル)及び他などの薬剤で四級化することができる。
任意の純度レベル(純粋及び実質的に純粋を含める)の式(I)で表される化合物(及びこれらの塩)は、出願人らの発明の範囲内である。化合物/塩/異性体に関して「実質的に純粋」という用語は、化合物/塩/異性体を含有する製剤/組成物が、約85重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約90重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約95重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約97重量%を超える化合物/塩/異性体、好ましくは約99重量%を超える化合物/塩/異性体を含有することを意味する。
化合物の調製
本発明の化合物は合成化学プロセスによって作製することができ、その例は本明細書に示されている。該プロセスにおけるステップの順番は変動することがあり、試薬、溶媒及び反応条件は、詳細に記述されているものに代替されることがあり、脆弱な部分は必要に応じて保護及び脱保護することができることを理解されるべきである。
本発明の化合物は合成化学プロセスによって作製することができ、その例は本明細書に示されている。該プロセスにおけるステップの順番は変動することがあり、試薬、溶媒及び反応条件は、詳細に記述されているものに代替されることがあり、脆弱な部分は必要に応じて保護及び脱保護することができることを理解されるべきである。
C(O)OH部分のための保護基として、これらに限定されないが、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、tert−ブチル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、パラ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、パラ−ニトロベンジル、フェニル、n−プロピル、2,2,2−トリクロロエチル、トリエチルシリル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル及びトリフェニルメチルなどが挙げられる。
C(O)及びC(O)H部分のための保護基として、これらに限定されないが、1,3−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、1,3−ジチアニルケタール、O−メチルオキシム及びO−フェニルオキシムが挙げられる。
NH部分のための保護基として、これらに限定されないが、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル(フェニルメチル)、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル及びパラ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。
OH及びSH部分のための保護基として、これらに限定されないが、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ベンゾイル、ベンジル、tert−ブチル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、3,4−ジメトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、パラ−トルエンスルホニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、2−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル及び2−(トリフェニルホスホニオ)エトキシカルボニルなどが挙げられる。
スキーム
組成物
別の態様において、本発明は、通常式(I)で表される化合物及び医薬として許容される担体を含有する、ヒト及び動物におけるキナーゼ活性をモジュレートさせるための医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、通常式(I)で表される化合物及び医薬として許容される担体を含有する、ヒト及び動物におけるキナーゼ活性をモジュレートさせるための医薬組成物を提供する。
式(I)を有する化合物は、例えば、頬内、眼科的、経口的、浸透圧的、非経口的(筋肉内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下)、直腸的、局所的、経皮的、経膣的及び動脈内に、並びに関節内注射、注入、及び例えば血管など身体内留置によって投与することができる。
式(I)を有する化合物は、添加剤の有無にかかわらず投与することができる。添加剤として、これらに限定されないが、エンカプスレータ、並びに吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保水剤、滑沢剤、芳香剤、保存剤、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤、及びこれらの混合物などの添加物が挙げられる。
経口的に投与される式(I)を有する化合物を含む組成物の製剤のための添加剤として、これらに限定されないが、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、1,3−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオ脂、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張生理食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、落花生油、リン酸カリウム塩、バレイショデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル溶液、ベニバナ油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムリン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸、ステアリルフマレート、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水、及びこれらの混合物などが挙げられる。眼科的又は経口的に投与される式(I)を有する化合物を含む組成物の製剤のための添加剤として、これらに限定されないが、1,3−ブチレングリコール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水、及びこれらの混合物などが挙げられる。浸透圧的に投与される式(I)を有する化合物を含む組成物の製剤のための添加剤として、これらに限定されないが、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、水、及びこれらの混合物などが挙げられる。非経口的に投与される式(I)を有する化合物を含む組成物の製剤のための添加剤として、これらに限定されないが、1,3−ブタンジオール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、落花生油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油、リンゲル溶液、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、U.S.P.又は等張塩化ナトリウム溶液、水、及びこれらの混合物などが挙げられる。直腸的又は経膣的に投与される式(I)を有する化合物を含む組成物の製剤ための添加剤として、これらに限定されないが、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物及び方法は、上記で述べた病態の治療に通常適用される、本明細書で言及されている通りの他の治療的に活性な化合物をさらに含むことができる。
使用方法
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼの媒介、過剰発現又は調節不全に関与する疾患又は状態を治療又は予防するための、本発明の化合物又は組成物を使用する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、任意又は全てのオーロラキナーゼファミリーメンバーなどのタンパク質キナーゼが発現する疾患又は状態の治療において有用性を有するとみられる。また別の態様において、本発明の化合物は、任意又は全てのKDR(VEGFR2)ファミリーメンバーなどのタンパク質キナーゼが発現する疾患又は状態の治療において有用性を有するとみられる。
別の態様において、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼの媒介、過剰発現又は調節不全に関与する疾患又は状態を治療又は予防するための、本発明の化合物又は組成物を使用する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、任意又は全てのオーロラキナーゼファミリーメンバーなどのタンパク質キナーゼが発現する疾患又は状態の治療において有用性を有するとみられる。また別の態様において、本発明の化合物は、任意又は全てのKDR(VEGFR2)ファミリーメンバーなどのタンパク質キナーゼが発現する疾患又は状態の治療において有用性を有するとみられる。
実施形態の一群において、キナーゼの阻害剤で治療することができるヒト又は他の動物の疾患及び状態として、これらに限定されないが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞腫瘍、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性肺癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、増殖不全の変化(異形成症及び化生)、胚性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン−受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキン及び非ホジキン)、膀胱、乳房、大腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖障害、T細胞又はB細胞由来のリンパ系腫瘍、白血病、リンパ腫、延髄性癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞腫瘍、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固体腫瘍(癌腫及び肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
膵癌細胞におけるオーロラキナーゼの関与は、Zhu,J.ら、AURKA Amplification,Chromosome Instability,And Centrosome Abnormality in Human Pancreatic Carcinoma Cells.Cancer Genet.Cytogenet、2005.159(1):10−17頁;及びLi D.、Zhu J.、Firozi P.F.ら、Overexpression of Oncogenic STK15/BTAK/Aurora A Kinase in Human Pancreatic Cancer.Clin.Cancer Res.2003;9:991−7に報告されている。
非小細胞肺癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Smith,S.L.ら、Overexpression of Aurora B Kinase(AURKB)in Primary Non−Small Cell Lung Carcinoma is Frequent,Generally Driven from One Allele,and Correlates with the Level of Genetic Instability.Br.J.Cancer、2005.93(6):719−729頁に報告されている。
前立腺癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Chieffi,P.ら、Aurora B Expression Directly Correlates with Prostate Cancer Malignancy.Prostate、2006.66(3):326−33頁;及びChieffi P.、Cozzolino L.、Kisslinger A.ら、Aurora B Expression Directly Correlates with Prostate Cancer Malignancy and Influences Prostate Cell Proliferation.Prostate 2006;66:326−33に報告されている。
頭部及び頚部の扁平上皮癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Reiter,R.ら、Aurora Kinase A Messenger RNA Overexpression is Correlated with Tumor Progression and Shortened Survival in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.Clin Cancer Res、2006.12(17):5136−41頁に報告されている。
急性骨髄球性白血病におけるオーロラキナーゼの関与は、Walsby E.、Walsh V.、Pepper C,Burnett A.及びMills K.Haematologica.2008年5月;93(5):662−9に報告されている。
乳癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Tanaka T.、Kimura M.、Matsunaga K.、Fukada D.、Mori H.、Okano Y.Centrosomal Kinase AIK1 is Overexpressed in Invasive Ductal Carcinoma of The Breast.Cancer Res.1999;59:2041−4;Miyoshi Y.、Iwao K.、Egawa C、Noguchi S.Association of Centrosomal Kinase STK15/BTAK Mrna Expression with Chromosomal Instability in Human Breast Cancers.Int.J.Cancer 2001;92:370−3;Hoque A.、Carter J.、Xia W.ら、Loss Of Aurora A/STK15/BTAK Overexpression Correlates with Transition of in Situ to Invasive Ductal Carcinoma of the Breast.Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.2003;12:1518−22;Royce M.E.、Xia W.、Sahin A.A.ら、STK15/Aurora−A Expression in Primary Breast Tumors is Correlated with Nuclear Grade But Not With Prognosis.Cancer 2004;100:12−9;Bodvarsdottir S.K.、Hilmarsdottir H.、Birgisdottir V.、Steinarsdottir M.、Jonasson J.G.、Eyfjord J.E.、Aurora−A Amplification Associated with BRCA2 Mutation in Breast Tumours. Cancer Lett 2007;248:96−102;Sen S.、Zhou H.、White R.A.、A Putative Serine/Threonine Kinase Encoding Gene BTAK on Chromosome 2Oq 13 is Amplified and Overexpressed in Human Breast Cancer Cell Lines.Oncogene 1997;14:2195−200;Lo Y.L.、Yu J.C、Chen S.T.ら、Breast Cancer Risk Associated with Genotypic Polymorphism of the Mitosisregulating Gene Aurora−A/STK15/BTAK.In.J.Cancer 2005;115:276−83;Vidarsdottir L.、Bodvarsdottir S.K.、Hilmarsdottir H.、Tryggvadottir L.、Eyfjord J.E.、Breast Cancer Risk Associated with AURKA 91T a Polymorphismin Relation to BRCA Mutations. Cancer Lett 2007;250:206−12;Cox D.G.、Hankinson S.E.、Hunter D.J.、Polymorphisms of the Aurka(STK15/Aurora Kinase)Gene and Breast Cancer Risk(United States).Cancer Causes Control 2006;17:81−3;及びTchatchou S.、Wirtenberger M.、Hemminki K.ら、Aurora Kinases A and B and Familial Breast Cancer Risk.Cancer Lett 2007;247:266−72に報告されている。
肺癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Smith S.L.、Bowers N.L.、Betticher D.Cら、Overexpression Of Aurora B Kinase(AURKB)in Primary Non small Cell Lung Carcinoma is Frequent, Generally Driven Fromone Allele, and Correlates with the Level Of Genetic Instability.Br.J.Cancer 2005;93:719−29;Xu H.T.、Ma L.、Qi FJ.ら、Expression of Serine Threonine Kinase15 is Associated with Poor Differentiation in Lung Squamous Cell Carcinoma and Adenocarcinoma.Pathol.Int.2006;56:375−80;Vischioni B.、Oudejans J.J.、Vos W.、Rodriguez J.A.、Giaccone G.Frequent Overexpression of Aurora B Kinase,a Novel Drug Target,in Non−Small Cell Lung Carcinoma Patients.MoI.Cancer Ther.2006;5:2905−13;及びGu J.、Gong Y.、Huang M.、Lu C、Spitz M.R.、Wu X.Polymorphisms Of STK15(Aurora−A)Gene and Lung Cancer Risk in Caucasians.Carcinogenesis 2007;28:350−5に報告されている。
膀胱癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Comperat E.、Camparo P.、Haus R.ら、Aurora−A/STK−15 is a Predictive Factor for Recurrent Behaviour in Non−Invasive Bladder Carcinoma:A Study Of 128 Cases of Non−Invasive Neoplasms.Virchows Arch 2007;450:419−24;Fraizer G.C.、Diaz M.F.、Lee I.L.、Grossman H.B.、Sen S.Aurora−A/STK15/BTAK Enhances Chromosomal Instability in Bladder Cancer Cells.Int.J.Oncol.2004;25:1631−9;及びSen S.、Zhou H.、Zhang R.D.ら、Amplification/Overexpression of A Mitotic Kinase Gene in Human Bladder cancer.J.Natl.Cancer Inst.2002;94:1320−9に報告されている。
食道癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Tong T.、Zhong Y.、Kong J.ら、Overexpression of Aurora−A Contributes to Malignant Development of Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma.Clin.Cancer Res.2004;10:7304−10;Yang S.B.、Zhou X.B.、Zhu H.X.ら、Amplification and Overexpression of Aurora−A in Esophageal Squamous Cell Carcinoma.Oncol.Rep.2007;17:1083−8;及びKimura M.T.、Mori T.、Conroy J.ら、Two Functional Coding Single ヌクレオチド Polymorphisms in STK15(Aurora−A)Coordinately Increase Esophageal Cancer Risk.Cancer Res 2005;65:3548−54に報告されている。
脳腫瘍におけるオーロラキナーゼの関与は、Araki K.、Nozaki K.、Ueba T.、Tatsuka M.、Hashimoto N.High Expression of Aurora−B/Aurora and IpII−Like Midbody−Associated Protein(AIM−1)in Astrocytomas.J.Neurooncol.2004;67:53−64;Zeng W.F.、Navaratne K.、Prayson R.A.,Weil RJ.Aurora B Expression Correlates with Aggressive Behaviour in Glioblastoma Multiforme.J.Clin.Pathol.2007;60:218−21;Reichardt W.、Jung V.、Brunner Cら、The Putative Serine/Threonine Kinase Gene STK15 on Chromosome 20q13.2 is Amplified In Human Gliomas.Oncol.Rep.2003;10:1275−9;Klein A.、Reichardt W.、Jung V.、Zang K.D.、Meese E.、Urbschat S.Overexpression and Amplification of STK15 Inhuman Gliomas.Int.J.Oncol.2004;25:1789−94;及びNeben K.、Korshunov A.、Benner A.ら、Microarray Based Screening for Molecular Markers Nmedulloblastoma Revealed STK15 as Independent Predictor for Survival.Cancer Res 2004;64:3103−11に報告されている。
肝臓癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Jeng Y.M.、Peng S.Y.、Lin C.Y.、Hsu H.C.Overexpression and Amplification of Aurora−A in Hepatocellular Carcinoma.Clin.Cancer Res.2004;10:2065−71に報告されている。
頭部及び頚部の癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Zhao X.、Li F.C.、Li Y.H.ら、[Mutation of p53 and Overexpression Of STK15 in Laryngeal Squamous−Cell Carcinoma].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2005;27:134−7;Li F.C.、Li Y.H.、Zhao X.ら、[Deletion of p15 and p16 Genes and Overexpression of STK15 Gene in Human Laryngeal Squamous Cell Carcinoma].Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2003;83:316−9;Reiter R.、Gais P.、Jutting U.ら、Aurora Kinase A Messenger RNA Overexpression is Correlated with Tumor Progression and Shortened Survival in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.Clin.Cancer Res.2006;12:5136−41;Qi G.、Ogawa L、Kudo Y.ら、Aurora−B Expression and Its Correlation with Cell Proliferation and Metastasis in Oral Cancer.Virchows Arch 2007;450:297−302;及びTatsuka M.、Sato S.、Kitajima S.ら、Overexpression of Aurora−A Potentiates HRAS−mediated Oncogenic Transformation and is Implicated in Oral Carcinogenesis.Oncogene 2005;4:1122−7に報告されている。
甲状腺癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Sorrentino R.、Libertini S.、Pallante P.L.ら、Aurora B Overexpression Associates with the Thyroid Carcinoma Undifferentiated Phenotype and is Required for Thyroid Carcinoma Cell Proliferation.J.Clin.Endocrinol.Metab.2005;90:928−35に報告されている。
卵巣癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Lassmann S.、Shen Y.、Jutting U.ら、Predictive Value of Aurora−A/STK15 Expression for Late Stage Epithelial Ovarian Cancer Patients Treated By Adjuvant Chemotherapy.Clin Cancer Res 2007;13:4083−91;及びLanden C.N.、Jr.、Lin Y.G.、Immaneni A.ら、Overexpression of the Centrosomal Protein Aurora−A Kinase is Associated with Poor Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer Patients.Clin.Cancer Res.2007;13:4098−104に報告されている。
腎癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Kurahashi T.、Miyake H.、Hara I.、Fujisawa M.Significance of Aurora−A Expression in Renal Cell Carcinoma.Urol.Oncol.2007;25:128−33に報告されている。
子宮内膜癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Moreno−Bueno G.、Sanchez−Estevez C、Cassia R.ら、Differential Gene Expression Profile in Endometrioid and Nonendometrioid Endometrial Carcinoma:STK15 is Frequently Overexpressed and Amplified in Nonendometrioid Carcinomas.Cancer Res.2003;63:5697−702に報告されている。
胃癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Ju H.、Cho H.、Kim Y.S.ら、Functional Polymorphism 57Val>Ile of Aurora Kinase A Associated with Increased Risk of Gastric Cancer Progression.Cancer Lett.2006;242:273−9に報告されている。
大腸癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Nishida N.、Nagasaka T.、Kashiwagi K.、Boland C.R.、Goel A.High Copy Amplification of the Aurora−A Gene is Associated with Chromosomal Instability Phenotype in Human Colorectal Cancers.Cancer Biol.Ther.2007;6:525−33;Bischoff J.R.、Anderson L.、Zhu Y.ら、A Homologue of Drosophila Aurora Kinase is Oncogenic and Amplified In Human Colorectal Cancers.EMBO J 1998;17:3052−65;Chen J.、Sen S.、Amos C.I.ら、Association Between Aurora−A Kinase Polymorphisms and Age of Onset of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer in a Caucasian Population.Mol.Carcinog.2007;46:249−56;Hienonen T.、Salovaara R.、Mecklin J.P.、Jarvinen H.、Karhu A.、Aaltonen L.A.Preferential Amplification of AURKA 91A(Ile31)in Familial Colorectal Cancers.Int.J.Cancer 2006;118:505−8;及びEwart−Toland A.、Briassouli P.、de Koning J.P.ら、Identification of Stk6/STK15 as a Candidate Low−Penetrance Tumor−Susceptibility Gene in Mouse and Human.Nat.Genet.2003;34:403−12に報告されている。
癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Lin,Y.S.ら、Gene Expression Profiles of the Aurora Family Kinases.Gene Expr.、2006.13(1):15−26頁;及びEwart−Toland A.、Dai Q.、Gao Y.T.ら、Aurora−A/STK15 T+91A is a General Low Penetrance Cancer Susceptibility Gene:A Meta−Analysis of Multiple Cancer Types.Carcinogenesis 2005;26:1368−73に報告されている。
癌におけるKDR(VEGFR2)の関与及びVEGF−標的治療法を使用する研究は、Ellis,Lee M.、Hicklin,Daniel J.VEGF−Targeted Therapy:Mechanisms Of Anti−Tumor Activity.Nature Reviews Cancer 2008;8:579−591に報告されている。
膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌及び甲状腺癌におけるオーロラキナーゼの関与は、Nature Reviews/Cancer、第4巻、2004年12月に報告されている。
本発明の方法は、通常、治療的処置が必要な対象に式(I)で表される化合物の有効量を投与することを伴う。式(I)を有する化合物の治療有効量は、治療のレシピエント、治療される疾患及びこの重症度、それを含む組成物、投与の時間、投与の経路、治療期間、効力、クリアランスの速度、並びに別の薬物が同時投与されるかどうかに依存する。単回用量又は分割用量で患者に一日に投与される組成物を作製するのに使用される式(I)を有する化合物の量は、約0.03mg/kg体重から約200mg/kg体重である。単回用量の組成物は、これらの量又はこれらの約数量の組合せを含有する。
併用療法
本発明は、1種以上の追加の活性薬剤との組合せにおける本発明の化合物又は組成物を使用する方法をさらに提供する。
本発明は、1種以上の追加の活性薬剤との組合せにおける本発明の化合物又は組成物を使用する方法をさらに提供する。
式(I)を有する化合物は、アルキル化試薬、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂薬、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進剤(例えば、Bcl−xL、Bcl−w及びBfl−1)阻害剤、死受容体経路の活性化因子、Bcr−Ablキナーゼ阻害剤、BiTE(二特異的T細胞エンゲージャー)抗体、抗体薬物コンジュゲート、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、DVD、白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ(ErbB2)受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質(HSP)−90阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、ホルモン療法薬、免疫薬、アポトーシスタンパク質の阻害剤(IAP)、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Jak2阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロRNAの阻害剤、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ポリADP(アデノシン二リン酸)リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害剤、ホスホイノシチド3キナーゼ(PI3K)阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド/デルトイド植物アルカロイド、小阻害性リボ核酸(siRNA)、トポイソメラーゼ阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤などとともに使用される場合、並びにこれらの薬剤の1種以上との組合せにおいて使用される場合有用であるとみられる。
BiTE抗体は、2つの細胞を同時に結合させることによって癌細胞を攻撃することをT細胞に指示する二特異的抗体である。T細胞は次いで、標的癌細胞を攻撃する。BiTE抗体の例として、アデカツムマブ(Micromet MT201)及びブリナツモマブ(Micromet MT103)などが挙げられる。理論によって制限されるものではないが、T細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機序のうちの1つは、パーフォリン及びグランザイムBを含んでいる細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによる。これに関連して、Bcl−2は、パーフォリン及びグランザイムBの両方によるアポトーシスの誘発を低減させるということが示されている。これらのデータは、Bcl−2を阻害することによって、癌細胞を標的としたときにT細胞によって誘発される細胞毒性効果を増強することができるであろうということを示唆している(V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158(12), 5783)。
siRNAは、内因性RNA塩基又は化学的に修飾されたヌクレオチドを有する分子である。該修飾は細胞活性を破壊しないが、むしろ安定性増加及び/又は細胞能力増加を付与する。化学的修飾の例として、ホスホロチオエート基、2’−デオキシヌクレオチド、2’−OCH3−含有リボヌクレオチド、2’−F−リボヌクレオチド、2’−メトキシエチルリボヌクレオチド及びこれらの組合せなどが挙げられる。siRNAは変動する長さ(例えば、10−200bps)及び構造(例えば、ヘアピン、単一鎖/二重鎖、バルジ、ニック/ギャップ、ミスマッチ)を有することができ、細胞においてプロセシングされることで、活性遺伝子サイレンシングをもたらす。二本鎖siRNA(dsRNA)は、各鎖(ブラント末端)又は非対称末端(オーバーハング)上に同数のヌクレオチドを有することができる。1−2ヌクレオチドのオーバーハングは、センス鎖及び/又はアンチセンス鎖上に存在することができ、並びに所定の鎖の5’−及び/又は3’−末端に存在することができる。
多価結合タンパク質は、2つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、操作されることで3つ以上の抗原結合部位を有し、一般に、自然発生抗体ではない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、2つ以上の関連又は非関連標的を結合する能力がある結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン(DVD)結合タンパク質は、2つ以上の抗原結合部位を含む4価又は多価結合タンパク質である。こうしたDVDは、単一特異的(即ち、1つの抗原を結合させる能力がある)又は多特異的(即ち、2つ以上の抗原を結合させる能力がある)であり得る。2つの重鎖DVDポリペプチド及び2つの軽鎖DVDポリペプチドを含むDVD結合タンパク質は、DVD Igと称される。DVD Igの各半分が、重鎖DVDポリペプチド、軽鎖DVDポリペプチド及び2つの抗原結合部位を含む。各結合部位は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、1つの抗原結合部位当たり合計6つのCDRが抗原結合に関与する。多特異的DVDとして、DLL4及びVEGF、又はC−met及びEFGR、又はErbB3及びEGFRを結合するDVD結合タンパク質が挙げられる。
アルキル化試薬として、アルトレタミン、AMD−473、AP−5280、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン(BCNU)、クロランブシル、CLORETAZINE(登録商標)(ラロムスチン、VNP 40101M)、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、KW−2170、ロリムスチン(CCNU)、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、TREANDA(登録商標)(ベンダムスチン)、トレオサルファン及びトロホスファミなどが挙げられる。
血管新生阻害剤として、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ(Tie−2)阻害剤、上皮増殖因子受容体(EGFR)阻害剤、インスリン増殖因子2受容体(IGFR−2)阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−2(MMP−2)阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ9(MMP−9)阻害剤、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害剤、トロンボスポンジン類似体及び血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGFR)阻害剤などが挙げられる。
代謝拮抗剤として、ALIMTA(登録商標)(ペメトレキセド二ナトリウム、LY231514、MTA)、5−アザシチジン、XELODA(登録商標)(カペシタビン)、カルモフール、LEUSTAT(登録商標)(クラドリビン)、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロールニチン、EICAR(5−エチニル−1−β−D−リボフラノシルイミダゾール−4−カルボキサミド)、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、単独又はロイコボリンと組み合わせた5−フルオロウラシル、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、ヒドロキシ尿素、ALKERAN(登録商標)(メルファラン)、メルカプトプリン、6−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキセート、S−1、チアゾフリン、テガフール、TS−1、ビダラビン及びUFTなどが挙げられる。
抗ウイルス薬として、リトナビル及びヒドロキシクロロキンなどが挙げられる。
オーロラキナーゼ阻害剤として、ABT−348、AZD−1152、MLN−8054、VX−680、オーロラA特異的キナーゼ阻害剤、オーロラB特異的キナーゼ阻害剤及びパンオーロラキナーゼ阻害剤などが挙げられる。
Bcl−2タンパク質阻害剤として、AT−101((−)ゴシポール)、GENASENSE(登録商標)(G3139又はオブリメルセン(Bcl−2−標的アンチセンスオリゴヌクレオチド))、IPI−194、IPI−565、N−(4−(4−((4’−クロロ(1,1’−ビフェニル)−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(ジメチルアミノ)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−ニトロベンゼンスルホアミド)(ABT−737)、N−(4−(4−((2−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチル−1−シクロヘキサ−1−エン−1−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ベンゾイル)−4−(((1R)−3−(モルホリン−4−イル)−1−((フェニルスルファニル)メチル)プロピル)アミノ)−3−((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(ABT−263)及びGX−070(オバトクラックス)などが挙げられる。
Bcr−Ablキナーゼ阻害剤として、DASATINIB(登録商標)(BMS−354825)及びGLEEVEC(登録商標)(イマチニブ)などが挙げられる。
CDK阻害剤として、AZD−5438、BMI−1040、BMS−032、BMS−387、CVT−2584、フラボピリドール、GPC−286199、MCS−5A、PD0332991、PHA−690509、セリシクリブ(CYC−202、R−ロスコビチン)及びZK−304709などが挙げられる。
COX−2阻害剤として、ABT−963、ARCOXIA(登録商標)(エトリコキシブ)、BEXTRA(登録商標)(バルデコキシブ)、BMS347070、CELEBREX(登録商標)(セレコキシブ)、COX−189(ルミラコキシブ)、CT−3、DERAMAXX(登録商標)(デラコキシブ)、JTE−522、4−メチル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−1−(4−スルファモイルフェニル−1H−ピロール)、MK−663(エトリコキシブ)、NS−398、パレコキシブ、RS−57067、SC−58125、SD−8381、SVT−2016、S−2474、T−614及びVIOXX(登録商標)(ロフェコキシブ)などが挙げられる。
EGFR阻害剤として、ABX−EGF、抗EGFR免疫リポソーム、EGF−ワクチン、EMD−7200、ERBITUX(登録商標)(セツキシマブ)、HR3、IgA抗体、イレッサ(登録商標)(ゲフィチニブ)、TARCEVA(登録商標)(エルロチニブ又はOSI−774)、TP−38、EGFR融合タンパク質及びTYKERB(登録商標)(ラパチニブ)などが挙げられる。
ErbB2受容体阻害剤として、CP−724−714、CI−1033(カネルチニブ)、HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)、TYKERB(登録商標)(ラパチニブ)、OMNITARG(登録商標)(2C4、ペルツズマブ)、TAK−165、GW−572016(イオナファルニブ)、GW−282974、EKB−569、PI−166、dHER2(HER2ワクチン)、APC−8024(HER−2ワクチン)、抗HER/2neu二特異的抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三機能二特異的抗体、mAB AR−209及びmAB 2B−1などが挙げられる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として、デプシペプチド、LAQ−824、MS−275、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、TSA及びバルプロ酸などが挙げられる。
HSP−90阻害剤として、17−AAG−nab、17−AAG、CNF−101、CNF−1010、CNF−2024、17−DMAG、ゲルダナマイシン、IPI−504、KOS−953、MYCOGRAB(登録商標)(HSP−90に対するヒト組換え抗体)、NCS−683664、PU24FCl、PU−3、ラディシコール、SNX−2112及びSTA−9090 VER49009などが挙げられる。
アポトーシスタンパク質の阻害物質の阻害剤として、HGS1029、GDC−0145、GDC−0152、LCL−161及びLBW−242などが挙げられる。
抗体薬物コンジュゲートとして、抗CD22−MC−MMAF、抗CD22−MC−MMAE、抗CD22−MCC−DM1、CR−011−vcMMAE、PSMA−ADC、MEDI−547、SGN−19Am SGN−35及びSGN−75などが挙げられる。
死受容体経路の活性化因子として、TRAIL、抗体、又はアポマブ、コナツムマブ、ETR2−ST01、GDC0145、(レクサツムマブ)、HGS−1029、LBY−135、PRO−1762及びトラスツズマブなどTRAIL受容体若しくは死受容体(例えば、DR4及びDR5)を標的とする他の薬剤が挙げられる。
キネシン阻害剤として、AZD4877、ARRY−520などのEg5阻害剤;及びGSK923295AなどのCENPE阻害剤などが挙げられる。
JAK−2阻害剤として、CEP−701(レスタウルチニブ)、XL019及びINCB018424などが挙げられる。
MEK阻害剤として、ARRY−142886、ARRY−438162PD−325901及びPD−98059などが挙げられる。
mTOR阻害剤として、AP−23573、CCI−779、エバロリムス、RAD−001、ラパマイシン、テムシロリムス、ATP競合TORC1/TORC2阻害剤が挙げられ、PI−103、PP242、PP30及びTorin1などを含める。
非ステロイド性抗炎症薬として、AMIGESIC(登録商標)(サルサレート)、DOLOBID(登録商標)(ジフルニサル)、MOTRIN(登録商標)(イブプロフェン)、ORUDIS(登録商標)(ケトプロフェン)、RELAFEN(登録商標)(ナブメトン)、FELDENE(登録商標)(ピロキシカム)、イブプロフェンクリーム、ALEVE(登録商標)(ナプロキセン)及びNAPROSYN(登録商標)(ナプロキセン)、VOLTAREN(登録商標)(ジクロフェナク)、INDOCIN(登録商標)(インドメタシン)、CLINORIL(登録商標)(スリンダク)、TOLECTIN(登録商標)(トルメチン)、LODINE(登録商標)(エトドラク)、TORADOL(登録商標)(ケトロラク)及びDAYPRO(登録商標)(オキサプロジン)などが挙げられる。
PDGFR阻害剤として、C−451、CP−673及びCP−868596などが挙げられる。
白金化学療法薬として、シスプラチン、ELOXATIN(オキサリプラチン)エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、PARAPLATIN(登録商標)(カルボプラチン)、サトラプラチン及びピコプラチンなどが挙げられる。
ポロ様キナーゼ阻害剤として、BI−2536などが挙げられる。
ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)阻害剤として、ワートマニン、LY294002、XL−147、CAL−120、ONC−21、AEZS−127、ETP−45658、PX−866、GDC−0941、BGT226、BEZ235及びXL765などが挙げられる。
トロンボスポンジン類似体として、ABT−510、ABT−567、ABT−898及びTSP−1などが挙げられる。
VEGFR阻害剤として、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、ABT−869、AEE−788、ANGIOZYME(商標)(血管新生を阻害するリボザイム(リボザイム医薬品(Boulder、CO.)及びカイロン、(Emeryville、CA))、アキシチニブ(AG−13736)、AZD−2171、CP−547,632、IM−862、MACUGEN(ペガプタニブ)、NEXAVAR(登録商標)(ソラフェニブ、BAY43−9006)、パゾパニブ(GW−786034)、バタラニブ(PTK−787、ZK−222584)、SUTENT(登録商標)(スニチニブ、SU−11248)、VEGFトラップ、ZACTIMA(商標)(バンデタニブ、ZD−6474)、GA101、オファツムマブ、ABT−806(mAb−806)、ErbB3特異的抗体、BSG2特異的抗体、DLL4特異的抗体及びC−met特異的抗体などが挙げられる。
抗生物質として、挿入抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、BLENOXANE(登録商標)(ブレオマイシン)、ダウノルビシン、CAELYX(登録商標)又はMYOCET(登録商標)(リポソームドキソルビシン)、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルブイシン、ZAVEDOS(登録商標)(イダルビシン)、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、VALSTAR(登録商標)(バルルビシン)及びジノスタチンなどが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害剤として、アクラルビシン、9−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、BN−80915、CAMPTOSAR(登録商標)(イリノテカン塩酸塩)、カンプトテシン、CARDIOXANE(登録商標)(デクスラゾキシン)、ジフロモテカン、エドテカリン、ELLENCE(登録商標)又はPHARMORUBICIN(登録商標)(エピルビシン)、エトポシド、エキサテカン、10−ヒドロキシアミノカンプトテシン、ギマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド及びトポテカンなどが挙げられる。
抗体として、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、CD40特異的抗体、chTNT−1/B、デノスマブ、ERBITUX(登録商標)(セツキシマブ)、HUMAX−CD4(登録商標)(ザノリムマブ)、IGF1R特異的抗体、リンツズマブ、PANOREX(登録商標)(エドレコロマブ)、RENCAREX(登録商標)(WX G250)、RITUXAN(登録商標)(リツキシマブ)、チシリムマブ、トラスツジマブ、並びにCD20抗体I型及びII型などが挙げられる。
ホルモン療法薬として、ARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン)、アルゾキシフェン、CASODEX(登録商標)(ビカルタミド)、CETROTIDE(登録商標)(セトロレリクス)、デガレリクス、デスロレリン、DESOPAN(登録商標)(トリロスタン)、デキサメタゾン、DROGENIL(登録商標)(フルタミド)、EVISTA(登録商標)(ラロキシフェン)、AFEMA(商標)(ファドロゾール)、FARESTON(登録商標)(トレミフェン)、FASLODEX(登録商標)(フルベストラント)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール)、ホルメスタン、グルココルチコイド、HECTOROL(登録商標)(ドキセルカルシフェロール)、RENAGEL(登録商標)(セベラマー塩酸塩)、ラソホキシフェン、酢酸ロイプロリド、MEGACE(メゲステロール)、MIFEPREX(登録商標)(ミフェプリストン)、NILANDRON(商標)(ニルタミド)、NOLVADEX(登録商標)(クエン酸タモキシフェン)、PLENAXIS(商標)(アバレリクス)、プレドニゾン、PROPECIA(登録商標)(フィナステリド)、トリロスタン、SUPREFACT(登録商標)(ブセレリン)、TRELSTAR(登録商標)(黄体ホルモン放出ホルモン(LHRH))、VANTAS(登録商標)(Histrelinインプラント)、VETORYL(登録商標)(トリロスタン又はモドラスタン)及びZOLADEX(登録商標)(ホスレリン、ゴセレリン)などが挙げられる。
デルトイド及びレチノイドとして、セオカルシトール(EB1089、CB1093)、レクサカルシトロール(KH1060)、フェンレチニド、PANRETIN(登録商標)(アリレチノイン)、ATRAGEN(登録商標)(リポソームトレチノイン)、TARGRETIN(登録商標)(ベキサロテン)及びLGD−1550などが挙げられる。
PARP阻害剤として、ABT−888(ベリパリブ)、オラパリブ、KU−59436、AZD−2281、AG−014699、BSI−201、BGP−15、INO−1001及びONO−2231などが挙げられる。
植物アルカロイドとして、これらに限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどが挙げられる。
プロテアソーム阻害剤として、VELCADE(登録商標)(ボルテゾミブ)、MG132、NPI−0052及びPR−171などが挙げられる。
免疫薬の例として、インターフェロン及び他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンとして、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマIa、ACTIMMUNE(登録商標)(インターフェロンガンマ−1b)又はインターフェロンガンマn1、及びこれらの組合せなどが挙げられる。他の薬剤として、ALFAFERONE(登録商標),(IFN−α)、BAM−002(酸化グルタチオン)、BEROMUN(登録商標)(タソネルミン)、BEXXAR(登録商標)(トシツモマブ)、CAMPATH(登録商標)(アレムツズマブ)、CTLA4(細胞毒性リンパ球抗原4)、デカルバジン、デニロイキン、エピラツズマブ、GRANOCYTE(登録商標)(レノグラスチム)、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、MDX−010(抗CTLA−4)、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、MYLOTARG(商標)(ゲムツズマブオゾガマイシン)、NEUPOGEN(登録商標)(フィルグラスチム)、Onco VAC−CL、OVAREX(登録商標)(オレゴボマブ)、ペムツモマブ(Y−muHMFG1)、PROVENGE(登録商標)(シプロイセルT)、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、THERACYS(登録商標)(カルメット−ゲラン桿菌)、ウベニメクス、VIRULIZIN(登録商標)(免疫療法、Lorus Pharmaceuticals)、Z−100(丸山の特定物質(SSM))、WF−10(テトラクロロデカオキシド(TCDO))、PROLEUKIN(登録商標)(アルデスロイキン)、ZADAXIN(登録商標)(チマルファシン)、ZENAPAX(登録商標)(ダクリズマブ)及びZEVALIN(登録商標)(90Y−イブリツモマブチウキセタン)などが挙げられる。
生物学的応答修飾因子は、抗腫瘍活性を有するように組織細胞に指示する組織細胞の生存、増殖又は分化など、生物又は生物学的応答の防御機構を修飾する薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールPF−3512676(CpG−8954)及びウベニメクスなどが挙げられる。
ピリミジン類似体として、シタラビン(アラC又はアラビノシドC)、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、FLUDARA(登録商標)(フルダラビン)、5−FU(5−フルオロウラシル)、フロクシウリジン、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、TOMUDEX(登録商標)(ラチトレキセド)及びTROXATYL(商標)(トリアセチルウリジントロキサシタビン)などが挙げられる。
プリン類似体として、LANVIS(登録商標)(チオグアニン)及びPURI−NETHOL(登録商標)(メルカプトプリン)が挙げられる。
有糸分裂阻害薬として、バタブリン、エポチロンD(KOS−862)、N−(2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリジン−3−イル)−4−メトキシベンゼンスルホアミド、イクサベピロン(BMS247550)、パクリタキセル、TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、PNU100940(109881)、パツピロン、XRP−9881(ラロタキセル)、ビンフルニン及びZK−EPO(合成エポチロン)などが挙げられる。
ユビキチンリガーゼ阻害剤として、ヌトリンなどのMDM2阻害剤及びMLN4924などのNEDD8阻害剤などが挙げられる。
本発明の化合物は、放射線療法の効力を増強する放射線増感剤として使用することもできる。放射線療法の例として、外部ビーム放射線療法、遠隔療法、ブラキセラピー、及び密封、非密封線源放射線療法などが挙げられる。
追加として、式(I)を有する化合物は、ABRAXANE(商標)(ABI−007)、ABT−100(ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤)、ADVEXIN(登録商標)(Ad5CMV−p53ワクチン)、ALTOCOR(登録商標)又はMEVACOR(登録商標)(ロバスタチン)、AMPLIGEN(登録商標)(ポリI:ポリC12U、合成RNA)、APTOSYN(登録商標)(エキシスリンド)、アレディア(登録商標)(パミドロン酸)、アルグラビン、L−アスパラギナーゼ、アタメスタン(1−メチル−3,17−ジオン−アンドロスタ−1,4−ジエン)、AVAGE(登録商標)(タザロテン)、AVE−8062(コンブレタスタチン誘導体)BEC2(ミツモマブ)、カケクチン又はカケキシン(腫瘍壊死因子)、カンバキシン(ワクチン)、CEAVAC(登録商標)(癌ワクチン)、CELEUK(登録商標)(セルモロイキン)、CEPLENE(登録商標)(ヒスタミン二塩酸塩)、CERVARK(登録商標)(ヒト乳頭腫ウイルスワクチン)、CHOP(登録商標)(C:CYTOXAN(登録商標)(シクロホスファミド);H:ADRIAMYCIN(登録商標)(ヒドロキシドキソルビシン);O:ビンクリスチン(ONCOVIN(登録商標));P:プレドニゾン)、CYPAT(商標)(酢酸シプロテロン)、コンブレスタチンA4P、DAB(389)EGF(His−Alaリンカーを介してヒト上皮増殖因子に縮合しているジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転座ドメイン)又はTransMID−107R(商標)(ジフテリア毒素)、ダカルバジン、ダクチノマイシン、5,6−ジメチルキサンテノン−4−酢酸(DMXAA)、エニルウラシル、EVIZON(商標)(乳酸スクアラミン)、DIMERICINE(登録商標)(T4N5リポソームローション)、ディスコデルモリド、DX−8951f(エキサテカンメシレート)、エンザスタウリン、EPO906(エピチロンB)、GARDASIL(登録商標)(4価のヒト乳頭腫ウイルス(6型、11型、16型、18型)組換えワクチン)、GASTREVIMUNE(登録商標)、GENASENSE(登録商標)、GMK(ガングリオシド結合ワクチン)、GVAX(登録商標)(前立腺癌ワクチン)、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、IGN−101、IL−13−PE38、IL−13−PE38QQR(シントレデキンベスドトックス)、IL−13−シュードモナス外毒素、インターフェロンα、インターフェロンγ、JUNOVAN(商標)又はMEPACT(商標)(ミファムルチド)、ロナファーニブ、5,10−メチレンテトラヒドロホレート、ミルテホシン(ヘキサデシルホスホコリン)、NEOVASTAT(登録商標)(AE−941)、NEUTREXIN(登録商標)(グルクロン酸トリメトレキセート)、NIPENT(登録商標)(ペントスタチン)、ONCONASE(登録商標)(リボヌクレアーゼ酵素)、ONCOPHAGE(登録商標)(メラノーマワクチン治療)、ONCOVAX(登録商標)(IL−2ワクチン)、ORATHECIN(商標)(ルビテカン)、OSIDEM(登録商標)(抗体系細胞薬)、OVAREX(登録商標)MAb(マウスモノクローナル抗体)、パクリタキセル、PANDEVIEX(商標)(20(S)プロトパナクサジオール(aPPD)及び20(S)プロトパナキサトリオール(aPPT)を含むニンジン由来のアグリコンサポニン)、パニツムマブ、PANVAC(登録商標)−VF(治験癌ワクチン)、ペガスパルガーゼ、PEGインターフェロンA、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、REMOVAB(登録商標)(カツマキソマブ)、REVLEVIID(登録商標)(レナリドミド)、RSR13(エファプロキシラル)、SOMATULINE(登録商標)LA(ランレオチド)、SORIATANE(登録商標)(アシトレチン)、スタウロスポリン(ストレプトマイセススタウロスポレス)、タラボスタット(PT100)、TARGRETIN(ベキサロテン)、TAXOPREXIN(登録商標)(DHA−パクリタキセル)、TELCYTA(登録商標)(カンホスファミド、TLK286)、テミリフェン、TEMODAR(登録商標)(テモゾロマイド)、テスミリフェン、サリドマイド、THERATOPE(登録商標)(STn−KLH)、チミタク(2−アミノ−3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−オキソ−5−(4−ピリジルチオ)キナゾリンジヒドロクロリド)、TNFERADE(商標)(アデノベクター:腫瘍壊死因子αのための遺伝子を含有するDNA担体)、TRACLEER(登録商標)又はZAVESCA(登録商標)(ボセンタン)、トレチノイン(レチンA)、テトランドリン、TRISENOX(登録商標)(三酸化ヒ素)、VIRULIZIN(登録商標)、ウクライン(より大型のクサノオウ植物由来アルカロイドの誘導体)、ビタキシン(抗アルファベータ3抗体)、XCYTRIN(登録商標)(モテキサフィンガドリニウム)、XINLAY(商標)(アトラセンタン)、XYOTAX(商標)(パクリタキセルポリグルメックス)、YONDELIS(登録商標)(トラベクテジン)、ZD−6126、ZINECARD(登録商標)(デクスラゾキサン)、ZOMETA(登録商標)(ゾレドロン酸)及びゾルビシンなどの他の化学療法剤と組み合わせることができる。
(実施例1)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
(実施例1A)
6−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾール
6−ブロモ−1H−インダゾール(10g、50.8mmol、市販されている)をジオキサン(200mL)に溶解させた溶液を、3N水性NaOH(100mL)で処理した。その混合物を強く撹拌しながら、それを、ヨウ素(27.1g、107mmol)で処理(5分間かけて滴下して添加)し、次いで、60分間撹拌した。その反応を200mLの20%クエン酸溶液でクエンチした後、160mLの飽和NaHSO3溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機抽出物をMgSO4で脱水し、濃縮して固体とし、その固体をエーテルとペンタンを用いて摩砕して、標題化合物を得た。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
(実施例1A)
6−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾール
6−ブロモ−1H−インダゾール(10g、50.8mmol、市販されている)をジオキサン(200mL)に溶解させた溶液を、3N水性NaOH(100mL)で処理した。その混合物を強く撹拌しながら、それを、ヨウ素(27.1g、107mmol)で処理(5分間かけて滴下して添加)し、次いで、60分間撹拌した。その反応を200mLの20%クエン酸溶液でクエンチした後、160mLの飽和NaHSO3溶液でクエンチし、次いで、酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機抽出物をMgSO4で脱水し、濃縮して固体とし、その固体をエーテルとペンタンを用いて摩砕して、標題化合物を得た。
(実施例1B)
6−ブロモ−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール
水酸化カリウム(50.0g、892mmol)を200mLの水に溶解させた0℃の水溶液に、実施例1A(14.4g、44.6mmol)を添加した。その濃厚懸濁液を10分間撹拌し、CH2Cl2(400mL)で希釈し、臭化テトラブチルアンモニウム(1.437g、4.46mmol)で処理した。次いで、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(9.05mL、51.3mmol)を、滴下漏斗を用いて、50分間かけて滴下して加えた。その反応物を0℃で1.5時間撹拌し、CH2Cl2(2×)で抽出し、水で洗浄した。その有機物を混合してMgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣をCH2Cl2/ヘキサンで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
6−ブロモ−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール
水酸化カリウム(50.0g、892mmol)を200mLの水に溶解させた0℃の水溶液に、実施例1A(14.4g、44.6mmol)を添加した。その濃厚懸濁液を10分間撹拌し、CH2Cl2(400mL)で希釈し、臭化テトラブチルアンモニウム(1.437g、4.46mmol)で処理した。次いで、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(9.05mL、51.3mmol)を、滴下漏斗を用いて、50分間かけて滴下して加えた。その反応物を0℃で1.5時間撹拌し、CH2Cl2(2×)で抽出し、水で洗浄した。その有機物を混合してMgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣をCH2Cl2/ヘキサンで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
(実施例1C)
6−ブロモ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール
実施例1B(0.500g、1.103mmol)と1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.275g、1.324mmol)をトルエン(8mL)とエタノール(8mL)に溶解させた溶液を、アルゴン下、炭酸ナトリウム(0.292g、2.76mmol)を水(2mL)に溶解させた水溶液で処理した。Pd(PPh3)4(0.217g、0.188mmol)を添加し、得られた不均一混合物を80℃で2時間還流し、次いで、室温で18時間撹拌した。その反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。 その有機物を混合してMgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣をCH2Cl2中の0.5% メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
6−ブロモ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール
実施例1B(0.500g、1.103mmol)と1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.275g、1.324mmol)をトルエン(8mL)とエタノール(8mL)に溶解させた溶液を、アルゴン下、炭酸ナトリウム(0.292g、2.76mmol)を水(2mL)に溶解させた水溶液で処理した。Pd(PPh3)4(0.217g、0.188mmol)を添加し、得られた不均一混合物を80℃で2時間還流し、次いで、室温で18時間撹拌した。その反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。 その有機物を混合してMgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣をCH2Cl2中の0.5% メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
(実施例1D)
1−(3−フルオロフェニル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1g、4.43mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶解させた溶液を、アルゴン下、1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼン(0.515mL、4.43mmol)で処理(滴下して添加)した。その反応物を室温で18時間撹拌し、濃縮して固体とした。塩化メチレンとヘキサンを添加して生成物を沈澱させ、その生成物を収集し、減圧下に乾燥させて、題化合物を得た。
1−(3−フルオロフェニル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1g、4.43mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶解させた溶液を、アルゴン下、1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼン(0.515mL、4.43mmol)で処理(滴下して添加)した。その反応物を室温で18時間撹拌し、濃縮して固体とした。塩化メチレンとヘキサンを添加して生成物を沈澱させ、その生成物を収集し、減圧下に乾燥させて、題化合物を得た。
(実施例1E)
1−(3−フルオロフェニル)−3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)尿素
実施例1C(187mg、0.459mmol)と実施例1D(196mg、0.551mmol)の混合物を、アルゴン下、トルエン(8.0mL)及びエタノール(8.0mL)と混合させた。この溶液に、炭酸ナトリウム(122mg、1.148mmol)を水(2.0mL)に溶解させた溶液を添加し、次いで、Pd(PPh3)4(90mg、0.078mmol)を添加した。その反応混合物を、アルゴン下、80℃で2.5時間撹拌し、室温まで冷却し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。その有機物を
混合してMgSO4で脱水し、濾過した。その残渣を濃縮し、CH2Cl2中の1%メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
1−(3−フルオロフェニル)−3−(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)尿素
実施例1C(187mg、0.459mmol)と実施例1D(196mg、0.551mmol)の混合物を、アルゴン下、トルエン(8.0mL)及びエタノール(8.0mL)と混合させた。この溶液に、炭酸ナトリウム(122mg、1.148mmol)を水(2.0mL)に溶解させた溶液を添加し、次いで、Pd(PPh3)4(90mg、0.078mmol)を添加した。その反応混合物を、アルゴン下、80℃で2.5時間撹拌し、室温まで冷却し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。その有機物を
混合してMgSO4で脱水し、濾過した。その残渣を濃縮し、CH2Cl2中の1%メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
(実施例1F)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1E(45mg、0.081mmol)をエタノール(6mL)に懸濁させた懸濁液を2mLの6N HCl溶液で処理し、1時間還流し、次いで、冷却し、濃縮してほぼ乾固させた。その残渣を水を用いて摩砕し、得られた固体を収集し、メタノールとCH2Clに溶解させ、セライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の4%メタノール)で精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)6.79(dt,J=8.82Hz,2.37Hz,1H)7.15(d,J=8.14Hz,1H)7.32(q,J=8.14Hz,1H)7.45(dd,J=8.48Hz,1.36Hz,1H)7.51(dt,J=2.37Hz,11.87Hz,1H)7.59(m,2H)7.69(m,3H)7.99(s,1H)8.05(d,J=8.48Hz,1H)8.37(s,1H)8.89(s,1H)8.96(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 427(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1E(45mg、0.081mmol)をエタノール(6mL)に懸濁させた懸濁液を2mLの6N HCl溶液で処理し、1時間還流し、次いで、冷却し、濃縮してほぼ乾固させた。その残渣を水を用いて摩砕し、得られた固体を収集し、メタノールとCH2Clに溶解させ、セライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の4%メタノール)で精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)6.79(dt,J=8.82Hz,2.37Hz,1H)7.15(d,J=8.14Hz,1H)7.32(q,J=8.14Hz,1H)7.45(dd,J=8.48Hz,1.36Hz,1H)7.51(dt,J=2.37Hz,11.87Hz,1H)7.59(m,2H)7.69(m,3H)7.99(s,1H)8.05(d,J=8.48Hz,1H)8.37(s,1H)8.89(s,1H)8.96(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 427(M+H)+。
(実施例2)
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用した以外は、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)3.94(s,3H)6.80(d,J=7.14Hz,1H)7.17(d,J=7.54Hz,1H)7.23−7.28(m,1H)7.30−7.33(m,1H)7.45(d,J=8.33Hz,1H)7.55−7.61(m,2H)7.66−7.72(m,3H)8.00(s,1H)8.04(d,J=8.73Hz,1H)8.38(s,1H)8.62(s,1H)8.78(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 423(M+H)+。
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用した以外は、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)3.94(s,3H)6.80(d,J=7.14Hz,1H)7.17(d,J=7.54Hz,1H)7.23−7.28(m,1H)7.30−7.33(m,1H)7.45(d,J=8.33Hz,1H)7.55−7.61(m,2H)7.66−7.72(m,3H)8.00(s,1H)8.04(d,J=8.73Hz,1H)8.38(s,1H)8.62(s,1H)8.78(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 423(M+H)+。
(実施例3)
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Dの代わりに1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−m−トリル尿素を使用した以外は、実施例21に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.54Hz,1H)7.25(d,J=8.33Hz,1H)7.32(s,1H)7.53(d,J=8.33Hz,1H)7.56−7.62(m,2H)7.67−7.76(m,3H)8.22−8.33(m,2H)8.62(s,1H)8.79(s,1H)13.30(s,1H)15.11(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 410(M+H)+。
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Dの代わりに1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−m−トリル尿素を使用した以外は、実施例21に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.54Hz,1H)7.25(d,J=8.33Hz,1H)7.32(s,1H)7.53(d,J=8.33Hz,1H)7.56−7.62(m,2H)7.67−7.76(m,3H)8.22−8.33(m,2H)8.62(s,1H)8.79(s,1H)13.30(s,1H)15.11(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 410(M+H)+。
(実施例4)
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1C及び実施例1Dにおいて、それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.17−6.21(m,1H)6.73(s,1H)6.80(d,J=7.54Hz,1H)6.85(s,1H)7.17(t,J=7.54Hz,1H)7.25(d,J=8.33Hz,1H)7.33(s,1H)7.45(dd,J=8.73,1.19Hz,1H)7.55−7.62(m,2H)7.65−7.72(m,3H)8.05(d,J=8.72Hz,1H)8.65(s,1H)8.81(s,1H)11.34(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 408(M+H)+。
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピロール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1C及び実施例1Dにおいて、それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピロール−2−イルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.17−6.21(m,1H)6.73(s,1H)6.80(d,J=7.54Hz,1H)6.85(s,1H)7.17(t,J=7.54Hz,1H)7.25(d,J=8.33Hz,1H)7.33(s,1H)7.45(dd,J=8.73,1.19Hz,1H)7.55−7.62(m,2H)7.65−7.72(m,3H)8.05(d,J=8.72Hz,1H)8.65(s,1H)8.81(s,1H)11.34(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 408(M+H)+。
(実施例5)
N−(3−メチルフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
実施例1C及び実施例1Dにおいて、それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリン及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)2.43−2.52(m,4H)2.79(t,J=6.35Hz,2H)3.57(t,J=4.36Hz,4H)4.32(t,J=6.35Hz,2H)6.80(d,J=7.54Hz,1H)7.17(t,J=7.54Hz,1H)7.25(d,J=8.33Hz,1H)7.31(s,1H)7.45(d,J=8.72Hz,1H)7.55−7.61(m,2H)7.66−7.72(m,3H)8.00(s,1H)8.04(d,J=8.73Hz,1H)8.42(s,1H)8.61(s,1H)8.78(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 522(M+H)+。
N−(3−メチルフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
実施例1C及び実施例1Dにおいて、それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリン及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)2.43−2.52(m,4H)2.79(t,J=6.35Hz,2H)3.57(t,J=4.36Hz,4H)4.32(t,J=6.35Hz,2H)6.80(d,J=7.54Hz,1H)7.17(t,J=7.54Hz,1H)7.25(d,J=8.33Hz,1H)7.31(s,1H)7.45(d,J=8.72Hz,1H)7.55−7.61(m,2H)7.66−7.72(m,3H)8.00(s,1H)8.04(d,J=8.73Hz,1H)8.42(s,1H)8.61(s,1H)8.78(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 522(M+H)+。
(実施例6)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.42−2.53(m,4H)2.79(t,J=6.74Hz,2H)3.57(t,J=4.76Hz,4H)4.33(t,J=6.35Hz,2H)6.79(dt,J=8.72、2.78Hz,1H)7.15(d,J=8.33Hz,1H)7.32(dd,J=7.93、7.14Hz,1H)7.42−7.55(m,2H)7.56−7.62(m,2H)7.66−7.74(m,3H)8.01(s,1H)8.05(d,J=8.33Hz,1H)8.42(s,1H)8.92(s,1H)8.99(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 526(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに4−(2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)モルホリンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.42−2.53(m,4H)2.79(t,J=6.74Hz,2H)3.57(t,J=4.76Hz,4H)4.33(t,J=6.35Hz,2H)6.79(dt,J=8.72、2.78Hz,1H)7.15(d,J=8.33Hz,1H)7.32(dd,J=7.93、7.14Hz,1H)7.42−7.55(m,2H)7.56−7.62(m,2H)7.66−7.74(m,3H)8.01(s,1H)8.05(d,J=8.33Hz,1H)8.42(s,1H)8.92(s,1H)8.99(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 526(M+H)+。
(実施例7)
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−チエン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素
実施例1C及び実施例1Dにおいて、それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりにチオフェン−3−イルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.46Hz,1H)7.17(t,J=7.46Hz,1H)7.26(d,J=8.48Hz,1H)7.32(s,1H)7.50(dd,J=8.48,1.36Hz,1H)7.55−7.63(m,2H)7.67−7.76(m,5H)8.13−8.15(m,1H)8.17(d,J=8.82Hz,1H)8.63(s,1H)8.80(s,1H)13.12(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 425(M+H)+。
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−チエン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素
実施例1C及び実施例1Dにおいて、それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりにチオフェン−3−イルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.46Hz,1H)7.17(t,J=7.46Hz,1H)7.26(d,J=8.48Hz,1H)7.32(s,1H)7.50(dd,J=8.48,1.36Hz,1H)7.55−7.63(m,2H)7.67−7.76(m,5H)8.13−8.15(m,1H)8.17(d,J=8.82Hz,1H)8.63(s,1H)8.80(s,1H)13.12(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 425(M+H)+。
(実施例8)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1H−ピラゾール−5−イルボロン酸を使用し、次いで、実施例1Bにおいて、実施例1Aの代わりに先の生成物を使用し、次いで、実施例1E及び1Fの手順に従って、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 6.73−6.93(m,2H)7.16(d,J=8.33Hz,1H)7.31(dd,J=8.33、7.14Hz,1H)7.44−7.56(m,2H)7.56−7.63(m,2H)7.66−7.75(m,4H)7.85(s,1H)8.31(d,J=8.73Hz,1H)9.02(s,1H)9.09(s,1H)13.00(s,1H)13.03(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 413(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1H−ピラゾール−5−イルボロン酸を使用し、次いで、実施例1Bにおいて、実施例1Aの代わりに先の生成物を使用し、次いで、実施例1E及び1Fの手順に従って、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 6.73−6.93(m,2H)7.16(d,J=8.33Hz,1H)7.31(dd,J=8.33、7.14Hz,1H)7.44−7.56(m,2H)7.56−7.63(m,2H)7.66−7.75(m,4H)7.85(s,1H)8.31(d,J=8.73Hz,1H)9.02(s,1H)9.09(s,1H)13.00(s,1H)13.03(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 413(M+H)+。
(実施例9)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾールを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 6.80(dt,J=8.72、2.78Hz,1H)7.15(d,J=8.33Hz,1H)7.32(dd,J=7.93、7.14Hz,1H)7.44(d,J=8.73Hz,1H)7.52(d,J=12.29Hz,1H)7.56−7.63(m,2H)7.65−7.74(m,3H)8.04−8.12(m,2H)8.39(s,1H)8.91(s,1H)8.98(s,1H)12.93(s,1H)13.09(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 413(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾールを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 6.80(dt,J=8.72、2.78Hz,1H)7.15(d,J=8.33Hz,1H)7.32(dd,J=7.93、7.14Hz,1H)7.44(d,J=8.73Hz,1H)7.52(d,J=12.29Hz,1H)7.56−7.63(m,2H)7.65−7.74(m,3H)8.04−8.12(m,2H)8.39(s,1H)8.91(s,1H)8.98(s,1H)12.93(s,1H)13.09(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 413(M+H)+。
(実施例10)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
(実施例10A)
2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
100mL容丸底フラスコの中で、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(9.66g、49.8mmol)、1,3−ジオキソラン−2−オン(21g、238mmol)及び炭酸セシウム(16g、49.1mmol)を混合した。室温で、全ての試薬は固体であった。その反応物を油浴中で室温から昇温させて100℃とし、その時点で、該炭酸塩が溶融して当該反応のための溶媒としてはたらき、その後、スラリーのままであった。3.5時間加熱した後、その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)(ケイ藻土)で濾過して酢酸エチルで繰り返し洗浄した。その濾液を濃縮し、その残渣を、SF60−200gカラムを使用するAnalogix(R)Intelliflash(TM)精製システムでのクロマトグラフィー〔流量 80mL/分; 溶離は以下のとおり:5分間 20%酢酸エチル/ヘキサン、次いで、35分間かけて 40%酢酸エチル/ヘキサンから90%酢酸エチル/ヘキサンまでの勾配、次いで、さらに20分間 100%酢酸エチル〕で精製して、標題化合物を得た。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
(実施例10A)
2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール
100mL容丸底フラスコの中で、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(9.66g、49.8mmol)、1,3−ジオキソラン−2−オン(21g、238mmol)及び炭酸セシウム(16g、49.1mmol)を混合した。室温で、全ての試薬は固体であった。その反応物を油浴中で室温から昇温させて100℃とし、その時点で、該炭酸塩が溶融して当該反応のための溶媒としてはたらき、その後、スラリーのままであった。3.5時間加熱した後、その反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)(ケイ藻土)で濾過して酢酸エチルで繰り返し洗浄した。その濾液を濃縮し、その残渣を、SF60−200gカラムを使用するAnalogix(R)Intelliflash(TM)精製システムでのクロマトグラフィー〔流量 80mL/分; 溶離は以下のとおり:5分間 20%酢酸エチル/ヘキサン、次いで、35分間かけて 40%酢酸エチル/ヘキサンから90%酢酸エチル/ヘキサンまでの勾配、次いで、さらに20分間 100%酢酸エチル〕で精製して、標題化合物を得た。
(実施例10B)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに実施例10Aを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.82(dt,J=5.55、5.16Hz,2H)4.25(t,J=5.55Hz,2H)4.95(t,J=5.16Hz,1H)6.80(dt,J=8.33、2.38Hz,1H)7.14(d,J=7.93Hz,1H)7.32(dd,J=7.93、7.14Hz,1H)7.45(d,J=8.72Hz,1H)7.52(dt,J=11.90、2.38Hz,1H)7.56−7.62(m,2H)7.66−7.74(m,3H)8.02(s,1H)8.06(d,J=8.33Hz,1H)8.36(s,1H)8.87(s,1H)8.94(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 457(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに実施例10Aを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.82(dt,J=5.55、5.16Hz,2H)4.25(t,J=5.55Hz,2H)4.95(t,J=5.16Hz,1H)6.80(dt,J=8.33、2.38Hz,1H)7.14(d,J=7.93Hz,1H)7.32(dd,J=7.93、7.14Hz,1H)7.45(d,J=8.72Hz,1H)7.52(dt,J=11.90、2.38Hz,1H)7.56−7.62(m,2H)7.66−7.74(m,3H)8.02(s,1H)8.06(d,J=8.33Hz,1H)8.36(s,1H)8.87(s,1H)8.94(s,1H)12.94(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 457(M+H)+。
(実施例11)
N−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例1C及び実施例1Dにおいて、それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール及び1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.82(dd,J=5.55、5.16Hz,2H)4.25(t,J=5.55Hz,2H)4.95(t,J=5.16Hz,1H)7.32(d,J=7.54Hz,1H)7.45(d,J=8.33Hz,1H)7.49−7.57(m,1H)7.57−7.64(m,2H)7.66−7.74(m,3H)8.00−8.09(m,3H)8.36(s,1H)8.94(s,1H)9.10(s,1H)12.94(s,1H)。
N−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
実施例1C及び実施例1Dにおいて、それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール及び1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.82(dd,J=5.55、5.16Hz,2H)4.25(t,J=5.55Hz,2H)4.95(t,J=5.16Hz,1H)7.32(d,J=7.54Hz,1H)7.45(d,J=8.33Hz,1H)7.49−7.57(m,1H)7.57−7.64(m,2H)7.66−7.74(m,3H)8.00−8.09(m,3H)8.36(s,1H)8.94(s,1H)9.10(s,1H)12.94(s,1H)。
(実施例12)
N−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−N’−(3−メチルフェニル)尿素
実施例1C及び実施例1Dにおいて、それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)3.82(dt,J=5.95、5.15Hz,2H)4.25(t,J=5.95Hz,2H)4.95(t,J=5.16Hz,1H)6.80(d,J=7.14Hz,1H)7.17(t,J=7.54Hz,1H)7.26(d,J=8.72Hz,1H)7.32(s,1H)7.45(d,J=8.73Hz,1H)7.55−7.62(m,2H)7.65−7.72(m,3H)8.02(s,1H)8.05(d,J=8.33Hz,1H)8.35(s,1H)8.64(s,1H)8.80(s,1H)12.93(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 453(M+H)+。
N−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)−N’−(3−メチルフェニル)尿素
実施例1C及び実施例1Dにおいて、それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)3.82(dt,J=5.95、5.15Hz,2H)4.25(t,J=5.95Hz,2H)4.95(t,J=5.16Hz,1H)6.80(d,J=7.14Hz,1H)7.17(t,J=7.54Hz,1H)7.26(d,J=8.72Hz,1H)7.32(s,1H)7.45(d,J=8.73Hz,1H)7.55−7.62(m,2H)7.65−7.72(m,3H)8.02(s,1H)8.05(d,J=8.33Hz,1H)8.35(s,1H)8.64(s,1H)8.80(s,1H)12.93(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 453(M+H)+。
(実施例13)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1−プロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 0.89(t,J=7.46Hz,3H)1.81−1.94(m,2H)4.16(t,J=7.12Hz,2H)6.80(t,J=10.51Hz,1H)7.15(d,J=8.48Hz,1H)7.32(t,J=8.14Hz,1H)7.44(d,J=8.48Hz,1H)7.52(d,J=11.87Hz,1H)7.55−7.63(m,2H)7.65−7.75(m,3H)8.01(s,1H)8.06(d,J=8.48Hz,1H)8.40(s,1H)8.87(s,1H)8.94(s,1H)12.93(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 455(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1−プロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 0.89(t,J=7.46Hz,3H)1.81−1.94(m,2H)4.16(t,J=7.12Hz,2H)6.80(t,J=10.51Hz,1H)7.15(d,J=8.48Hz,1H)7.32(t,J=8.14Hz,1H)7.44(d,J=8.48Hz,1H)7.52(d,J=11.87Hz,1H)7.55−7.63(m,2H)7.65−7.75(m,3H)8.01(s,1H)8.06(d,J=8.48Hz,1H)8.40(s,1H)8.87(s,1H)8.94(s,1H)12.93(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 455(M+H)+。
(実施例14)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 4.15(s,3H)6.79(dt,J=8.72、2.38Hz,1H)6.90(d,J=1.98Hz,1H)7.14(d,J=8.33Hz,1H)7.32(dd,J=8.33、6.74Hz,1H)7.48−7.56(m,2H)7.57−7.63(m,3H)7.69−7.75(m,2H)7.77(s,1H)7.96(d,J=8.73Hz,1H)9.14(s,1H)9.23(s,1H)13.49(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 427(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを使用した以外は、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 4.15(s,3H)6.79(dt,J=8.72、2.38Hz,1H)6.90(d,J=1.98Hz,1H)7.14(d,J=8.33Hz,1H)7.32(dd,J=8.33、6.74Hz,1H)7.48−7.56(m,2H)7.57−7.63(m,3H)7.69−7.75(m,2H)7.77(s,1H)7.96(d,J=8.73Hz,1H)9.14(s,1H)9.23(s,1H)13.49(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 427(M+H)+。
(実施例15)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
(実施例15A)
2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール
Smith Synthesizer電子レンジ(300W)内で、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(500mg、2.57mmol)とCs2CO3(840mg、2.57mmol)と2,2−ジメチルオキシラン(2mL)の混合物を密閉されたバイアルの中で撹拌しながら120℃で3分間加熱し、次いで、冷却し、CH2Cl2で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
(実施例15A)
2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール
Smith Synthesizer電子レンジ(300W)内で、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(500mg、2.57mmol)とCs2CO3(840mg、2.57mmol)と2,2−ジメチルオキシラン(2mL)の混合物を密閉されたバイアルの中で撹拌しながら120℃で3分間加熱し、次いで、冷却し、CH2Cl2で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、その濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
(実施例15B)
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オールを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.12(s,6H)4.12(s,2H)4.75(s,1H)6.75−6.84(m,1H)7.11−7.18(m,1H)7.32(dd,J=8.14、7.12Hz,1H)7.42−7.62(m,4H)7.66−7.74(m,3H)7.99−8.06(m,2H)8.30(s,1H)8.87(s,1H)8.95(s,1H)12.95(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 485(M+H)+。
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オールを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.12(s,6H)4.12(s,2H)4.75(s,1H)6.75−6.84(m,1H)7.11−7.18(m,1H)7.32(dd,J=8.14、7.12Hz,1H)7.42−7.62(m,4H)7.66−7.74(m,3H)7.99−8.06(m,2H)8.30(s,1H)8.87(s,1H)8.95(s,1H)12.95(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 485(M+H)+。
(実施例16)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物をTFA塩として調製し、及び、その残渣を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7m)での分取HPLC〔流量40mL/分で、8分間かけて10%アセトニトリル/0.1%水性TFAから100%アセトニトリルまでの勾配(運転時間10分間)を使用〕で精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.12−2.36(m,4H)3.13(dd,J=11.19Hz,2H)3.26−3.53(m,2H)4.54−4.67(m,1H)6.75−6.84(m,1H)7.15(d,J=7.12Hz,1H)7.32(dd,J=8.48、6.78Hz,1H)7.43−7.48(m,1H)7.48−7.56(m,1H)7.56−7.64(m,2H)7.66−7.74(m,3H)8.08(d,J=8.48Hz,1H)8.10(s,1H)8.34−8.50(m,1H)8.42(s,1H)8.60−8.71(m,1H)8.97(s,1H)9.03(s,1H)12.99(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 496(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Cにおいて、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに4−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物をTFA塩として調製し、及び、その残渣を、Waters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7m)での分取HPLC〔流量40mL/分で、8分間かけて10%アセトニトリル/0.1%水性TFAから100%アセトニトリルまでの勾配(運転時間10分間)を使用〕で精製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.12−2.36(m,4H)3.13(dd,J=11.19Hz,2H)3.26−3.53(m,2H)4.54−4.67(m,1H)6.75−6.84(m,1H)7.15(d,J=7.12Hz,1H)7.32(dd,J=8.48、6.78Hz,1H)7.43−7.48(m,1H)7.48−7.56(m,1H)7.56−7.64(m,2H)7.66−7.74(m,3H)8.08(d,J=8.48Hz,1H)8.10(s,1H)8.34−8.50(m,1H)8.42(s,1H)8.60−8.71(m,1H)8.97(s,1H)9.03(s,1H)12.99(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 496(M+H)+。
(実施例17)
N−(3−メチルフェニル)−N’−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Dにおいて、それぞれ、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)3.94(s,3H)6.80(d,J=7.46Hz,1H)7.16(dd,J=8.14、7.46Hz,1H)7.24(d,J=8.14Hz,1H)7.32−7.46(m,5H)7.69(s,1H)7.93(s,1H)8.00(s,1H)8.08(d,J=8.48Hz,1H)8.37(s,1H)8.62(s,1H)8.78(s,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 423(M+H)+。
N−(3−メチルフェニル)−N’−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Dにおいて、それぞれ、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)3.94(s,3H)6.80(d,J=7.46Hz,1H)7.16(dd,J=8.14、7.46Hz,1H)7.24(d,J=8.14Hz,1H)7.32−7.46(m,5H)7.69(s,1H)7.93(s,1H)8.00(s,1H)8.08(d,J=8.48Hz,1H)8.37(s,1H)8.62(s,1H)8.78(s,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 423(M+H)+。
(実施例18)
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.32(d,J=7.46Hz,1H)7.43−7.48(m,1H)7.53(t,J=7.80Hz,1H)7.57−7.64(m,3H)7.66−7.74(m,3H)7.98−8.07(m,3H)8.37(s,1H)9.11(s,1H)9.29(s,1H)12.97(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 475(M+H)+。
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.32(d,J=7.46Hz,1H)7.43−7.48(m,1H)7.53(t,J=7.80Hz,1H)7.57−7.64(m,3H)7.66−7.74(m,3H)7.98−8.07(m,3H)8.37(s,1H)9.11(s,1H)9.29(s,1H)12.97(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 475(M+H)+。
(実施例19)
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.45(d,J=8.33Hz,1H)7.57−7.74(m,9H)8.00(s,1H)8.05(d,J=8.73Hz,1H)8.38(s,1H)9.19(s,1H)9.41(s,1H)12.99(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 475(M+H)+。
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.45(d,J=8.33Hz,1H)7.57−7.74(m,9H)8.00(s,1H)8.05(d,J=8.73Hz,1H)8.38(s,1H)9.19(s,1H)9.41(s,1H)12.99(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 475(M+H)+。
(実施例20)
N−(4−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−クロロ−4−イソシアナトベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.31−7.36(m,2H)7.42−7.47(m,1H)7.48−7.54(m,2H)7.56−7.61(m,2H)7.66−7.72(m,3H)7.99(s,1H)8.04(d,J=8.48Hz,1H)8.37(s,1H)9.05(s,1H)9.08(s,1H)12.99(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+。
N−(4−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−クロロ−4−イソシアナトベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.31−7.36(m,2H)7.42−7.47(m,1H)7.48−7.54(m,2H)7.56−7.61(m,2H)7.66−7.72(m,3H)7.99(s,1H)8.04(d,J=8.48Hz,1H)8.37(s,1H)9.05(s,1H)9.08(s,1H)12.99(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+。
(実施例21)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
(実施例21A)
6−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−インダゾール
アルゴン下、実施例1B(0.41g、0.905mmol)及びヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)に、テトラヒドロフラン(25mL)及びトリエチルアミン(1.261mL、9.05mmol)を添加し、次いで、エチニルトリメチルシラン(0.153mL、1.086mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.037g、0.045mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと希NaHCO3溶液の間で分配させた。その有機抽出物をMgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
(実施例21A)
6−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−インダゾール
アルゴン下、実施例1B(0.41g、0.905mmol)及びヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)に、テトラヒドロフラン(25mL)及びトリエチルアミン(1.261mL、9.05mmol)を添加し、次いで、エチニルトリメチルシラン(0.153mL、1.086mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.037g、0.045mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと希NaHCO3溶液の間で分配させた。その有機抽出物をMgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣を、酢酸エチル/ヘキサンで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
(実施例21B)
1−(3−フルオロフェニル)−3−(4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)尿素
実施例1Eにおいて、実施例1Cの代わりに実施例21Aを使用して、標題化合物を調製した。
1−(3−フルオロフェニル)−3−(4−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)尿素
実施例1Eにおいて、実施例1Cの代わりに実施例21Aを使用して、標題化合物を調製した。
(実施例21C)
1−(4−(3−エチニル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)尿素
実施例21B(660mg)を50mLのメタノールに溶解させた溶液を過剰量のK2CO3で処理し、50℃で1時間撹拌し、次いで、濃縮して約2mLとし、酢酸エチルとブラインの間で分配させた。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、その有機抽出物を混合して脱水し(MgSO4)、濃縮した。その残渣をCH2Cl2中の0〜0.75%メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
1−(4−(3−エチニル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)尿素
実施例21B(660mg)を50mLのメタノールに溶解させた溶液を過剰量のK2CO3で処理し、50℃で1時間撹拌し、次いで、濃縮して約2mLとし、酢酸エチルとブラインの間で分配させた。その水層を酢酸エチルで逆抽出し、その有機抽出物を混合して脱水し(MgSO4)、濃縮した。その残渣をCH2Cl2中の0〜0.75%メタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
(実施例21D)
1−(4−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)尿素
実施例21C(90mg、0.180mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)とメタノール(0.7mL)に溶解させた溶液を、アルゴン下、Cu(I)I(5.00mg、0.026mmol)とトリメチルシリルアジド(0.249mL、1.798mmol)で処理し、次いで、密閉された管の中で油浴中で3時間100℃で加熱した。追加量のトリメチルシリルアジド(0.5mL)を添加し、そのバイアルに再度キャップし、100℃で4時間加熱し、次いで、室温で16時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルとブラインの間で分配させ、その有機抽出物をMgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣をCH2Cl2中の2〜3%メタノールで溶離させる12グラムのSilicycleカラムで精製して、標題化合物を得た。
1−(4−(3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)尿素
実施例21C(90mg、0.180mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)とメタノール(0.7mL)に溶解させた溶液を、アルゴン下、Cu(I)I(5.00mg、0.026mmol)とトリメチルシリルアジド(0.249mL、1.798mmol)で処理し、次いで、密閉された管の中で油浴中で3時間100℃で加熱した。追加量のトリメチルシリルアジド(0.5mL)を添加し、そのバイアルに再度キャップし、100℃で4時間加熱し、次いで、室温で16時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルとブラインの間で分配させ、その有機抽出物をMgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣をCH2Cl2中の2〜3%メタノールで溶離させる12グラムのSilicycleカラムで精製して、標題化合物を得た。
(実施例21E)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Fにおいて、実施例1Eの代わりに実施例21Dを使用することにより、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 6.79(dt,J=8.14、2.71Hz,1H)7.15(d,J=8.14Hz,1H)7.32(dd,J=8.14、6.78Hz,1H)7.48−7.56(m,2H)7.57−7.65(m,2H)7.69−7.76(m,3H)8.26(d,J=8.48Hz,1H)8.35(s,1H)9.08(s,1H)9.16(s,1H)13.18−13.52(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 414(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Fにおいて、実施例1Eの代わりに実施例21Dを使用することにより、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 6.79(dt,J=8.14、2.71Hz,1H)7.15(d,J=8.14Hz,1H)7.32(dd,J=8.14、6.78Hz,1H)7.48−7.56(m,2H)7.57−7.65(m,2H)7.69−7.76(m,3H)8.26(d,J=8.48Hz,1H)8.35(s,1H)9.08(s,1H)9.16(s,1H)13.18−13.52(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 414(M+H)+。
(実施例22)
N−(3−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−クロロ−3−イソシアナトベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.00−7.05(m,1H)7.28−7.33(m,2H)7.45(d,J=8.72Hz,1H)7.56−7.62(m,2H)7.66−7.75(m,4H)8.00(s,1H)8.05(d,J=8.72Hz,1H)8.38(s,1H)9.11(s,1H)9.18(s,1H)12.97(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+。
N−(3−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−クロロ−3−イソシアナトベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.00−7.05(m,1H)7.28−7.33(m,2H)7.45(d,J=8.72Hz,1H)7.56−7.62(m,2H)7.66−7.75(m,4H)8.00(s,1H)8.05(d,J=8.72Hz,1H)8.38(s,1H)9.11(s,1H)9.18(s,1H)12.97(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+。
(実施例23)
N−(2−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.01−7.08(m,1H)7.28−7.35(m,1H)7.43−7.50(m,2H)7.58−7.64(m,2H)7.66−7.75(m,3H)7.99(s,1H)8.05(d,J=8.48Hz,1H)8.16−8.22(m,1H)8.38(s,1H)8.39(s,1H)9.63(s,1H)12.97(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+。
N−(2−クロロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−クロロ−2−イソシアナトベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.01−7.08(m,1H)7.28−7.35(m,1H)7.43−7.50(m,2H)7.58−7.64(m,2H)7.66−7.75(m,3H)7.99(s,1H)8.05(d,J=8.48Hz,1H)8.16−8.22(m,1H)8.38(s,1H)8.39(s,1H)9.63(s,1H)12.97(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+。
(実施例24)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}尿素
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの代わりに(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンアミンを使用し、実施例1D−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)4.37(d,J=3.97Hz,2H)6.70(td、J=8.72、2.38Hz,1H)6.80−6.90(m,1H)7.07(d,J=7.54Hz,1H)7.25(dd,J=7.93、7.14Hz,1H)7.40−7.49(m,3H)7.49−7.53(m,1H)7.68−7.75(m,3H)8.00(s,1H)8.07(d,J=8.33Hz,1H)8.37(s,1H)8.97(s,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 441(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}尿素
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの代わりに(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンアミンを使用し、実施例1D−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)4.37(d,J=3.97Hz,2H)6.70(td、J=8.72、2.38Hz,1H)6.80−6.90(m,1H)7.07(d,J=7.54Hz,1H)7.25(dd,J=7.93、7.14Hz,1H)7.40−7.49(m,3H)7.49−7.53(m,1H)7.68−7.75(m,3H)8.00(s,1H)8.07(d,J=8.33Hz,1H)8.37(s,1H)8.97(s,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 441(M+H)+。
(実施例25)
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)6.95(d,J=7.93Hz,1H)7.32(d,J=8.73Hz,1H)7.43(dd,J=15.86、7.93Hz,4H)7.57−7.63(m,2H)7.66−7.74(m,4H)7.99(s,1H)8.05(d,J=8.73Hz,1H)8.38(s,1H)9.09(s,1H)9.27(s,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 493(M+H)+。
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)6.95(d,J=7.93Hz,1H)7.32(d,J=8.73Hz,1H)7.43(dd,J=15.86、7.93Hz,4H)7.57−7.63(m,2H)7.66−7.74(m,4H)7.99(s,1H)8.05(d,J=8.73Hz,1H)8.38(s,1H)9.09(s,1H)9.27(s,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 493(M+H)+。
(実施例26)
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.30(t,J=7.54Hz,1H)7.45(d,J=8.73Hz,1H)7.57−7.75(m,7H)7.97(d,J=7.93Hz,1H)8.00(s,1H)8.05(d,J=8.33Hz,2H)8.16(s,1H)8.38(s,1H)9.58(s,1H)13.00(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 477(M+H)+。
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.30(t,J=7.54Hz,1H)7.45(d,J=8.73Hz,1H)7.57−7.75(m,7H)7.97(d,J=7.93Hz,1H)8.00(s,1H)8.05(d,J=8.33Hz,2H)8.16(s,1H)8.38(s,1H)9.58(s,1H)13.00(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 477(M+H)+。
(実施例27)
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.11(t,J=7.93Hz,1H)7.32−7.42(m,2H)7.45(d,J=8.33Hz,1H)7.57−7.64(m,2H)7.67−7.75(m,3H)8.00(s,1H)8.05(d,J=8.33Hz,1H)8.29(d,J=8.33Hz,1H)8.38(s,1H)8.52(s,1H)9.44(s,1H)12.95(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 493(M+H)+。
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.11(t,J=7.93Hz,1H)7.32−7.42(m,2H)7.45(d,J=8.33Hz,1H)7.57−7.64(m,2H)7.67−7.75(m,3H)8.00(s,1H)8.05(d,J=8.33Hz,1H)8.29(d,J=8.33Hz,1H)8.38(s,1H)8.52(s,1H)9.44(s,1H)12.95(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 493(M+H)+。
(実施例28)
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.30(d,J=8.48Hz,2H)7.45(d,J=8.48Hz,1H)7.55−7.62(m,4H)7.65−7.73(m,3H)7.99(s,1H)8.04(d,J=8.48Hz,1H)8.37(s,1H)9.05(s,1H)9.13(s,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 493(M+H)+。
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]尿素
1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−イソシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.30(d,J=8.48Hz,2H)7.45(d,J=8.48Hz,1H)7.55−7.62(m,4H)7.65−7.73(m,3H)7.99(s,1H)8.04(d,J=8.48Hz,1H)8.37(s,1H)9.05(s,1H)9.13(s,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 493(M+H)+。
(実施例29)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}尿素
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの代わりに(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンアミンを使用し、実施例1D−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)4.41(d,J=5.76Hz,2H)6.70(td、J=8.14、3.39Hz,1H)6.83(t,J=5.76Hz,1H)7.06(d,J=9.15Hz,1H)7.24(dd,J=8.14、7.12Hz,1H)7.34(d,J=7.80Hz,1H)7.42−7.51(m,3H)7.60−7.72(m,3H)8.00(s,1H)8.08(d,J=8.48Hz,1H)8.38(s,1H)8.89(s,1H)12.99(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 441(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}尿素
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの代わりに(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタンアミンを使用し、実施例1D−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)4.41(d,J=5.76Hz,2H)6.70(td、J=8.14、3.39Hz,1H)6.83(t,J=5.76Hz,1H)7.06(d,J=9.15Hz,1H)7.24(dd,J=8.14、7.12Hz,1H)7.34(d,J=7.80Hz,1H)7.42−7.51(m,3H)7.60−7.72(m,3H)8.00(s,1H)8.08(d,J=8.48Hz,1H)8.38(s,1H)8.89(s,1H)12.99(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 441(M+H)+。
(実施例30)
N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Dの代わりに1−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素を使用し、実施例1E−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.37(s,3H)3.94(s,3H)6.57−6.57(m,1H)7.45(d,J=8.48Hz,1H)7.55−7.61(m,2H)7.66−7.74(m,3H)8.00(s,1H)8.05(d,J=8.81Hz,1H)8.38(s,1H)9.19(s,1H)9.58(s,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 414(M+H)+。
N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
実施例1Dの代わりに1−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素を使用し、実施例1E−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.37(s,3H)3.94(s,3H)6.57−6.57(m,1H)7.45(d,J=8.48Hz,1H)7.55−7.61(m,2H)7.66−7.74(m,3H)8.00(s,1H)8.05(d,J=8.81Hz,1H)8.38(s,1H)9.19(s,1H)9.58(s,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 414(M+H)+。
(実施例31)
3−フルオロ−N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}ベンズアミド
(実施例31A)
4−(1−((2−(tert−ブチルシリル)エトキシ)メチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル
実施例1Dの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチルを使用し、実施例1Eに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。
3−フルオロ−N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}ベンズアミド
(実施例31A)
4−(1−((2−(tert−ブチルシリル)エトキシ)メチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル
実施例1Dの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチルを使用し、実施例1Eに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。
(実施例31B)
(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)メタンアミン
実施例31A(0.17g、0.319mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解させた溶液を、アルゴン下、トリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、次いで、希Na2CO3溶液と酢酸エチル(2×)の間で分配させた。その有機物を混合して脱水し(MgSO4)、次いで、濃縮して、標題化合物を得た。この標題化合物は、そのままで次の段階で使用した。
(4−(3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)メタンアミン
実施例31A(0.17g、0.319mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解させた溶液を、アルゴン下、トリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)で処理し、室温で1時間撹拌し、次いで、希Na2CO3溶液と酢酸エチル(2×)の間で分配させた。その有機物を混合して脱水し(MgSO4)、次いで、濃縮して、標題化合物を得た。この標題化合物は、そのままで次の段階で使用した。
(実施例31C)
3−フルオロ−N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}ベンズアミド
実施例31B(70mg、0.231mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に懸濁させた0℃の懸濁液を、トリエチルアミン(1.00mL、7.17mmol)で処理した後、3−フルオロベンゾイルクロリド(0.014mL、0.115mmol)を滴下して加えた。その反応物を室温までゆっくりと昇温させ、2時間経過した後、追加の14μLの酸塩化物で処理し、18時間撹拌し、次いで、ブラインと酢酸エチルの間で分配させた。その有機抽出物をMgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣をWaters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLC〔流量40mL/分で、8分間かけて10%アセトニトリル/0.1%水性TFAから100%アセトニトリルまでの勾配(運転時間10分間)を使用〕で精製することにより、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)4.55(d,J=5.95Hz,2H)7.35−7.81(m,10H)7.99(s,1H)8.06(d,J=8.33Hz,1H)8.37(s,1H)9.19(t,J=5.95Hz,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 426(M+H)+。
3−フルオロ−N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]ベンジル}ベンズアミド
実施例31B(70mg、0.231mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に懸濁させた0℃の懸濁液を、トリエチルアミン(1.00mL、7.17mmol)で処理した後、3−フルオロベンゾイルクロリド(0.014mL、0.115mmol)を滴下して加えた。その反応物を室温までゆっくりと昇温させ、2時間経過した後、追加の14μLの酸塩化物で処理し、18時間撹拌し、次いで、ブラインと酢酸エチルの間で分配させた。その有機抽出物をMgSO4で脱水し、濃縮した。その残渣をWaters Symmetry C8カラム(25mm×100mm、粒径7μm)での分取HPLC〔流量40mL/分で、8分間かけて10%アセトニトリル/0.1%水性TFAから100%アセトニトリルまでの勾配(運転時間10分間)を使用〕で精製することにより、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)4.55(d,J=5.95Hz,2H)7.35−7.81(m,10H)7.99(s,1H)8.06(d,J=8.33Hz,1H)8.37(s,1H)9.19(t,J=5.95Hz,1H)12.98(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 426(M+H)+。
(実施例32)
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりにフェニルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.14Hz,1H)7.17(t,J=7.54Hz,1H)7.26(d,J=8.73Hz,1H)7.32(s,1H)7.42(t,J=7.54Hz,1H)7.49−7.55(m,3H)7.57(d,J=3.97Hz,1H)7.61(s,1H)7.69(s,1H)7.72(s,1H)7.75(s,1H)8.01(s,1H)8.04(s,1H)8.12(d,J=8.73Hz,1H)8.63(s,1H)8.80(s,1H)13.26(s,1H)。MS(ESI(−))m/e 417(M−H)。
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−フェニル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりにフェニルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.14Hz,1H)7.17(t,J=7.54Hz,1H)7.26(d,J=8.73Hz,1H)7.32(s,1H)7.42(t,J=7.54Hz,1H)7.49−7.55(m,3H)7.57(d,J=3.97Hz,1H)7.61(s,1H)7.69(s,1H)7.72(s,1H)7.75(s,1H)8.01(s,1H)8.04(s,1H)8.12(d,J=8.73Hz,1H)8.63(s,1H)8.80(s,1H)13.26(s,1H)。MS(ESI(−))m/e 417(M−H)。
(実施例33)
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりにピリジン−3−イルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物をHCl塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.12Hz,1H)7.17(t,J=7.46Hz,1H)7.27(d,J=8.82Hz,1H)7.32(s,1H)7.60(m,3H)7.71(s,1H)7.74(s,1H)7.81(s,1H)7.86(dd,J=5.43,2.37Hz,1H)8.20(s,1H)8.23(s,1H)8.76(m,2H)8.92(s,1H)9.12(s,1H)9.35(s,1H)13.66(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 420(M+H)+。
N−(3−メチルフェニル)−N’−[4−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりにピリジン−3−イルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物をHCl塩として調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.12Hz,1H)7.17(t,J=7.46Hz,1H)7.27(d,J=8.82Hz,1H)7.32(s,1H)7.60(m,3H)7.71(s,1H)7.74(s,1H)7.81(s,1H)7.86(dd,J=5.43,2.37Hz,1H)8.20(s,1H)8.23(s,1H)8.76(m,2H)8.92(s,1H)9.12(s,1H)9.35(s,1H)13.66(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 420(M+H)+。
(実施例34)
N−(3−メチルフェニル)−N’−[3−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素
(実施例34A)
1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−m−トリル尿素
実施例1Dにおいて、それぞれ、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用することにより、標題化合物を調製した。
N−(3−メチルフェニル)−N’−[3−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素
(実施例34A)
1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−m−トリル尿素
実施例1Dにおいて、それぞれ、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用することにより、標題化合物を調製した。
(実施例34B)
N−(3−メチルフェニル)−N’−[3−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び実施例1Dの代わりにピリジン−3−イルボロン酸及び実施例34Aを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.12Hz,1H)7.17(t,J=7.46Hz,1H)7.25(d,J=8.82Hz,1H)7.34(s,1H)7.41(m,3H)7.57(dd,J=1.36、7.12Hz,1H)7.83(m,2H)7.99(s,1H)8.26(d,J=8.48Hz,1H)8.73(m,2H)8.79(s,1H)8.96(s,1H)9.35(s,1H)13.68(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 420(M+H)+。
N−(3−メチルフェニル)−N’−[3−(3−ピリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び実施例1Dの代わりにピリジン−3−イルボロン酸及び実施例34Aを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.12Hz,1H)7.17(t,J=7.46Hz,1H)7.25(d,J=8.82Hz,1H)7.34(s,1H)7.41(m,3H)7.57(dd,J=1.36、7.12Hz,1H)7.83(m,2H)7.99(s,1H)8.26(d,J=8.48Hz,1H)8.73(m,2H)8.79(s,1H)8.96(s,1H)9.35(s,1H)13.68(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 420(M+H)+。
(実施例35)
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.14Hz,1H)7.17(t,J=7.14、7.93Hz,1H)7.26(d,J=7.93Hz,1H)7.32(s,1H)7.52(dd,J=1.19、8.33Hz,1H)7.57(s,1H)7.60(s,1H)7.69(s,1H)7.73(s,2H)8.17(d,J=1.59Hz,1H)8.37(d,J=8.33Hz,1H)8.71(s,1H)8.88(s,1H)9.32(d,J=1.98Hz,1H)13.28(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 426(M+H)+。
N−(3−メチルフェニル)−N’−{4−[3−(1,3−チアゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.14Hz,1H)7.17(t,J=7.14、7.93Hz,1H)7.26(d,J=7.93Hz,1H)7.32(s,1H)7.52(dd,J=1.19、8.33Hz,1H)7.57(s,1H)7.60(s,1H)7.69(s,1H)7.73(s,2H)8.17(d,J=1.59Hz,1H)8.37(d,J=8.33Hz,1H)8.71(s,1H)8.88(s,1H)9.32(d,J=1.98Hz,1H)13.28(bs,1H)。MS(ESI(+))m/e 426(M+H)+。
(実施例36)
N−{4−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素
(実施例36A)
2−(6−(4−(3−m−トリルウレイド)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−2−イルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Eに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。
N−{4−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素
(実施例36A)
2−(6−(4−(3−m−トリルウレイド)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール−3−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−インドール−2−イルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Eに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。
(実施例36B)
N−{4−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素
10mL容マイクロ波管内の実施例36A(54.3mg、0.079mmol)とエチレンジアミン(0.053mL、0.789mmol)とフッ化テトラブチルアンモニウム(3.16mL、3.16mmol)をテトラヒドロフランに溶解させた溶液を110℃のBiotage電子レンジの中に90分間置いた。その反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。その有機物を混合してMgSO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、47%の最高ポンプ速度(約85mL/分)で3%メタノール/CH2Cl2を用いるSF40−240gカラム(空隙 約317mL)を使用して精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.14Hz,1H)7.02(m,1H)7.12(m,2H)7.18(d,J=7.54Hz,1H)7.26(d,J=8.73Hz,1H)7.33(s,1H)7.46(d,J=7.93Hz,1H)7.55(dd,J=1.19、8.72Hz,1H)7.59(s,1H)7.62(s,2H)7.71(s,1H)7.74(d,J=3.97Hz,2H)8.24(d,J=8.33Hz,1H)8.70(s,1H)8.87(s,1H)11.59(d,J=1.19Hz,1H)13.33(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 458(M+H)+。
N−{4−[3−(1H−インドール−2−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素
10mL容マイクロ波管内の実施例36A(54.3mg、0.079mmol)とエチレンジアミン(0.053mL、0.789mmol)とフッ化テトラブチルアンモニウム(3.16mL、3.16mmol)をテトラヒドロフランに溶解させた溶液を110℃のBiotage電子レンジの中に90分間置いた。その反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。その有機物を混合してMgSO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、47%の最高ポンプ速度(約85mL/分)で3%メタノール/CH2Cl2を用いるSF40−240gカラム(空隙 約317mL)を使用して精製して、標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.14Hz,1H)7.02(m,1H)7.12(m,2H)7.18(d,J=7.54Hz,1H)7.26(d,J=8.73Hz,1H)7.33(s,1H)7.46(d,J=7.93Hz,1H)7.55(dd,J=1.19、8.72Hz,1H)7.59(s,1H)7.62(s,2H)7.71(s,1H)7.74(d,J=3.97Hz,2H)8.24(d,J=8.33Hz,1H)8.70(s,1H)8.87(s,1H)11.59(d,J=1.19Hz,1H)13.33(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 458(M+H)+。
(実施例37)
2−(4−{6−[4−({[(3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルプロパンアミド
(実施例37A)
N−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5.29g、27.3mmol)と2−ブロモ−N−メチルプロパンアミド(9.05g、54.5mmol)と炭酸カリウム(5.65g、40.9mmol)を136mLのアセトンに懸濁させた懸濁液を68時間還流した。その白色の懸濁液をセライトで濾過し、アセトンで洗浄した。その濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80mm;1L 65%酢酸エチル/ヘキサンから80%酢酸エチル/ヘキサンまで)で精製して、標題化合物を得た。
2−(4−{6−[4−({[(3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルプロパンアミド
(実施例37A)
N−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミド
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(5.29g、27.3mmol)と2−ブロモ−N−メチルプロパンアミド(9.05g、54.5mmol)と炭酸カリウム(5.65g、40.9mmol)を136mLのアセトンに懸濁させた懸濁液を68時間還流した。その白色の懸濁液をセライトで濾過し、アセトンで洗浄した。その濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80mm;1L 65%酢酸エチル/ヘキサンから80%酢酸エチル/ヘキサンまで)で精製して、標題化合物を得た。
(実施例37B)
2−(4−{6−[4−({[(3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルプロパンアミド
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりにN−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミドを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.69(d,J=7.14Hz,3H)2.63(d,J=4.76Hz,3H)5.07(q,J=7.14Hz,1H)6.79(dt,J=8.33,1.98Hz,1H)7.14(d,J=9.52Hz,1H)7.32(dd,J=8.33、7.14Hz,1H)7.46(d,J=8.33Hz,1H)7.52(d,J=11.90Hz,1H)7.56−7.74(m,5H)8.03−8.13(m,3H)8.42(s,1H)9.08(s,1H)9.16(s,1H)13.01(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 498(M+H)+。
2−(4−{6−[4−({[(3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)フェニル]−1H−インダゾール−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルプロパンアミド
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりにN−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパンアミドを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.69(d,J=7.14Hz,3H)2.63(d,J=4.76Hz,3H)5.07(q,J=7.14Hz,1H)6.79(dt,J=8.33,1.98Hz,1H)7.14(d,J=9.52Hz,1H)7.32(dd,J=8.33、7.14Hz,1H)7.46(d,J=8.33Hz,1H)7.52(d,J=11.90Hz,1H)7.56−7.74(m,5H)8.03−8.13(m,3H)8.42(s,1H)9.08(s,1H)9.16(s,1H)13.01(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 498(M+H)+。
(実施例38)
N−メチル−2−[4−(6−{4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンアミド
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに実施例37Aを使用し、及び、実施例1Dの代わりにN−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(J.Med.Chem. 2007, 50, 1584)を使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.68(d,J=7.14Hz,3H)2.62(d,J=4.36Hz,3H)5.06(q,J=7.14Hz,1H)7.22(d,J=8.72Hz,2H)7.38(d,J=8.72Hz,1H)7.53−7.67(m,6H)7.79−7.85(m,2H)8.00−8.08(m,3H)8.39(s,1H)10.45(s,1H)12.99(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 501(M+H)+。
N−メチル−2−[4−(6−{4−[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル}−1H−インダゾール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパンアミド
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに実施例37Aを使用し、及び、実施例1Dの代わりにN−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド(J.Med.Chem. 2007, 50, 1584)を使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.68(d,J=7.14Hz,3H)2.62(d,J=4.36Hz,3H)5.06(q,J=7.14Hz,1H)7.22(d,J=8.72Hz,2H)7.38(d,J=8.72Hz,1H)7.53−7.67(m,6H)7.79−7.85(m,2H)8.00−8.08(m,3H)8.39(s,1H)10.45(s,1H)12.99(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 501(M+H)+。
(実施例39)
3−フルオロ−N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}ベンズアミド
実施例1Dの代わりに3−フルオロ−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンズアミド〔実施例31Cにおいて実施例31Bの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを使用することにより調製したもの〕を使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.43−7.51(m,2H)7.57−7.66(m,1H)7.72(s,1H)7.75−7.89(m,5H)7.93(d,J=8.82Hz,2H)8.01(s,1H)8.07(d,J=9.16Hz,1H)8.39(s,1H)10.45(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 412(M+H)+。
3−フルオロ−N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}ベンズアミド
実施例1Dの代わりに3−フルオロ−N−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンズアミド〔実施例31Cにおいて実施例31Bの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを使用することにより調製したもの〕を使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)7.43−7.51(m,2H)7.57−7.66(m,1H)7.72(s,1H)7.75−7.89(m,5H)7.93(d,J=8.82Hz,2H)8.01(s,1H)8.07(d,J=9.16Hz,1H)8.39(s,1H)10.45(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 412(M+H)+。
(実施例40)
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素
実施例1Dにおいて、それぞれ、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに3−(ピロリジン−1−イルメチル)アニリン及び2−(4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.81−1.94(m,2H)1.98−2.12(m,2H)3.04−3.18(m,2H)3.34−3.46(m,2H)3.94(s,3H)4.35(d,J=5.55Hz,2H)7.12(d,J=6.35Hz,1H)7.35−7.48(m,3H)7.58−7.74(m,5H)7.81(s,1H)7.99(s,1H)8.05(d,J=8.73Hz,1H)8.37(s,1H)9.03(s,1H)9.06(s,1H)9.77(s,1H)12.95(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 492(M+H)+。
N−{4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]尿素
実施例1Dにおいて、それぞれ、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに3−(ピロリジン−1−イルメチル)アニリン及び2−(4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.81−1.94(m,2H)1.98−2.12(m,2H)3.04−3.18(m,2H)3.34−3.46(m,2H)3.94(s,3H)4.35(d,J=5.55Hz,2H)7.12(d,J=6.35Hz,1H)7.35−7.48(m,3H)7.58−7.74(m,5H)7.81(s,1H)7.99(s,1H)8.05(d,J=8.73Hz,1H)8.37(s,1H)9.03(s,1H)9.06(s,1H)9.77(s,1H)12.95(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 492(M+H)+。
(実施例41)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
(実施例41A)
6−ブロモ−3−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール
6−ブロモ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(101mg、0.257mmol)〔実施例1Cにおいて1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを使用することにより調製したもの〕をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、室温で、アルゴン下、水素化ナトリウム(17.46mg、0.437mmol)を一度に添加した。得られた泡立ちしている溶液を20分間撹拌し、次いで、0.5mLのDMFに溶解させた1−(2−クロロエチル)ピロリジン(51.5mg、0.385mmol)で処理した(ピペットで滴下して加えた)。得られた混合物を70℃で3時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を3%H2Cl2/CH3OH〜5%CH2Cl2/CH3OHで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
(実施例41A)
6−ブロモ−3−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール
6−ブロモ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(101mg、0.257mmol)〔実施例1Cにおいて1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを使用することにより調製したもの〕をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、室温で、アルゴン下、水素化ナトリウム(17.46mg、0.437mmol)を一度に添加した。得られた泡立ちしている溶液を20分間撹拌し、次いで、0.5mLのDMFに溶解させた1−(2−クロロエチル)ピロリジン(51.5mg、0.385mmol)で処理した(ピペットで滴下して加えた)。得られた混合物を70℃で3時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣を3%H2Cl2/CH3OH〜5%CH2Cl2/CH3OHで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
(実施例41B)
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
実施例1Cの代わりに実施例41Aを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.80−1.93(m,2H)1.95−2.09(m,2H)3.00−3.15(m,2H)3.51−3.65(m,2H)3.70−3.80(m,2H)4.61(t,J=5.95Hz,2H)6.75−6.84(m,1H)7.15(d,J=7.93Hz,1H)7.32(dd,J=8.33、7.14Hz,1H)7.44−7.56(m,2H)7.56−7.64(m,2H)7.67−7.74(m,3H)8.07(d,J=8.33Hz,1H)8.15(s,1H)8.54(s,1H)8.98(s,1H)9.04(s,1H)9.56(s,1H)13.02(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 510(M+H)+。
N−(3−フルオロフェニル)−N’−(4−{3−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−インダゾール−6−イル}フェニル)尿素
実施例1Cの代わりに実施例41Aを使用し、実施例1C−実施例1Fに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.80−1.93(m,2H)1.95−2.09(m,2H)3.00−3.15(m,2H)3.51−3.65(m,2H)3.70−3.80(m,2H)4.61(t,J=5.95Hz,2H)6.75−6.84(m,1H)7.15(d,J=7.93Hz,1H)7.32(dd,J=8.33、7.14Hz,1H)7.44−7.56(m,2H)7.56−7.64(m,2H)7.67−7.74(m,3H)8.07(d,J=8.33Hz,1H)8.15(s,1H)8.54(s,1H)8.98(s,1H)9.04(s,1H)9.56(s,1H)13.02(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 510(M+H)+。
(実施例42)
N−{4−[3−(1H−インドール−3−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Eに記載されているのと同様にして、及び、その後、実施例36Bに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.54Hz,1H)7.08−7.23(m,3H)7.26(d,1H,J=8.33Hz)7.33(s,1H)7.42−7.50(m,2H)7.58(s,1H)7.61(s,2H)7.70(s,2H)7.73(s,1H)8.14(d,J=2.38Hz,1H)8.17(d,J=8.33Hz,1H)8.35(d,J=7.54Hz,1H)8.71(s,1H)8.87(s,1H)11.44(s,1H)12.93(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 458(M+H)+。
N−{4−[3−(1H−インドール−3−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−メチルフェニル)尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−3−イルボロン酸及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Eに記載されているのと同様にして、及び、その後、実施例36Bに記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 2.29(s,3H)6.80(d,J=7.54Hz,1H)7.08−7.23(m,3H)7.26(d,1H,J=8.33Hz)7.33(s,1H)7.42−7.50(m,2H)7.58(s,1H)7.61(s,2H)7.70(s,2H)7.73(s,1H)8.14(d,J=2.38Hz,1H)8.17(d,J=8.33Hz,1H)8.35(d,J=7.54Hz,1H)8.71(s,1H)8.87(s,1H)11.44(s,1H)12.93(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 458(M+H)+。
(実施例43)
N−[4−(3−{1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.06−1.12(m,3H)2.29(s,3H)4.03−4.14(m,3H)4.96(d,J=4.75Hz,1H)6.80(d,J=7.46Hz,1H)7.17(t,J=7.46,8.14Hz,1H)7.25(d,J=8.82Hz,1H)7.32(s,1H)7.45(dd,J=8.82,1.36Hz,1H)7.57(s,1H)7.60(s,1H)7.67(s,2H)7.71(s,1H)8.02(d,J=3.05Hz,1H)8.06(s,1H)8.33(s,1H)8.61(s,1H)8.77(s,1H)12.93(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 467(M+H)+。
N−[4−(3−{1−[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−N’−(3−メチルフェニル)尿素
それぞれ、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール及び1−フルオロ−3−イソシアナトベンゼンの代わりに(R)−1−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール及び1−イソシアナト−3−メチルベンゼンを使用し、実施例1C−実施例1Fと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 1.06−1.12(m,3H)2.29(s,3H)4.03−4.14(m,3H)4.96(d,J=4.75Hz,1H)6.80(d,J=7.46Hz,1H)7.17(t,J=7.46,8.14Hz,1H)7.25(d,J=8.82Hz,1H)7.32(s,1H)7.45(dd,J=8.82,1.36Hz,1H)7.57(s,1H)7.60(s,1H)7.67(s,2H)7.71(s,1H)8.02(d,J=3.05Hz,1H)8.06(s,1H)8.33(s,1H)8.61(s,1H)8.77(s,1H)12.93(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 467(M+H)+。
(実施例44)
3−フルオロ−N−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}ベンズアミド
実施例1Dの代わりに3−フルオロ−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンズアミド〔実施例31Cにおいて実施例31Bの代わりに3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを使用することにより調製したもの〕を使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.95(s,3H)7.44(d,J=1.19Hz,1H)7.47(d,J=1.19,1H)7.48−7.55(m,2H)7.57−7.67(m,1H)7.72(s,1H)7.79−7.90(m,3H)8.01(s,1H)8.11(d,J=8.33Hz,1H)8.20(s,1H)8.39(s,1H)10.43(s,1H)13.02(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 412(M+H)+。
3−フルオロ−N−{3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}ベンズアミド
実施例1Dの代わりに3−フルオロ−N−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ベンズアミド〔実施例31Cにおいて実施例31Bの代わりに3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを使用することにより調製したもの〕を使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.95(s,3H)7.44(d,J=1.19Hz,1H)7.47(d,J=1.19,1H)7.48−7.55(m,2H)7.57−7.67(m,1H)7.72(s,1H)7.79−7.90(m,3H)8.01(s,1H)8.11(d,J=8.33Hz,1H)8.20(s,1H)8.39(s,1H)10.43(s,1H)13.02(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 412(M+H)+。
(実施例45)
N−{3−クロロ−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−フルオロフェニル)尿素
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)6.81(dt,J=8.73,2.78Hz,1H)7.18(dt,J=9.52,1.19Hz,2H)7.33(dd,J=7.93,7.14Hz,1H)7.43(s,2H)7.50(dt,J=11.9、1.98Hz,1H)7.51(s,1H)7.85(s,1H)8.01(s,1H)8.05(d,J=8.33Hz,1H)8.38(s,1H)9.09(s,1H)9.11(s,1H)13.00(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+。
N−{3−クロロ−4−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インダゾール−6−イル]フェニル}−N’−(3−フルオロフェニル)尿素
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンの代わりに3−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンを使用し、実施例1に記載されているのと同様にして、標題化合物を調製した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 3.94(s,3H)6.81(dt,J=8.73,2.78Hz,1H)7.18(dt,J=9.52,1.19Hz,2H)7.33(dd,J=7.93,7.14Hz,1H)7.43(s,2H)7.50(dt,J=11.9、1.98Hz,1H)7.51(s,1H)7.85(s,1H)8.01(s,1H)8.05(d,J=8.33Hz,1H)8.38(s,1H)9.09(s,1H)9.11(s,1H)13.00(s,1H)。MS(ESI(+))m/e 461(M+H)+。
(実施例46)
この実施例は、キナーゼ活性を有している化合物を確認するために使用し得るアッセイについて記載する。
この実施例は、キナーゼ活性を有している化合物を確認するために使用し得るアッセイについて記載する。
本発明の代表的な化合物のオーロラB活性を測定するために、MgCl2とオルトバナジウム酸ナトリウムとTriton X−100を含んでいるHEPES緩衝液(pH7.4)の中のビオチニル化ヒストンH3ペプチド残基1−21(Upstate)と1mM ATPとさまざまな濃度の阻害物質を有している384ウェルプレートのウェルの中で、Active AuroraB酵素(組換え残基1−344)及びINCENP(組換えGST融合タンパク質(Upstate))をインキュベートした。1時間経過した後、EDTAを用いて該反応を停止させ、抗−ホスホ−ヒストンH3 Europium Cryptate(Cis−Bio)及びSA−APC(Phycolink,Prozyme)を加えて、ホスホペプチドを検出した。リン酸化の量は、665nmと615nmにおける各シグナルの時間分解蛍光発光比により決定した。IC50は、Assay Explorerソフトウエアを用いて、阻害の値と阻害物質の濃度を指数フィット(exponential fit)させることによって計算した。
本発明の代表的な化合物のオーロラA活性及びオーロラC活性を測定するために、MgCl2とオルトバナジウム酸ナトリウムとTriton X−100を含んでいるHepes緩衝液(pH7.4)の中のビオチニル化STK基質−2(Upstate)と1mM ATPとさまざまな濃度の阻害物質を有している384ウェルプレートのウェルの中で、Active Aurora A酵素又はActive Aurora C酵素をインキュベートした。1時間経過した後、EDTAを用いて該反応を停止させ、抗−ホスホ−STK抗体Europium Cryptate(Upstate)及びSA−XL665(Upstate)を加えて、ホスホペプチドを検出した。リン酸化の量は、665nmと615nmにおける各シグナルの時間分解蛍光発光比により決定した。IC50は、Assay Explorerソフトウエアを用いて、阻害の値と阻害物質の濃度を指数フィット(exponential fit)させることによって計算した。
さまざまなキナーゼの活性を測定するために、均一時間分解蛍光(HTRF)インビトロキナーゼアッセイを用いた(Mathis, G., HTRF(R) Technology. J Biomol Screen, 1999. 4(6):p. 309−314;Alfred J. Kolb, Paul V. Kaplita, David J. Hayes, Young−Whan Park, Christine Pernell, John S. Major and Gerard Mathis, Drug Discovery Today, 1998, 3, 333−342.)。
例えば、KDRに関しては、黒色384ウェルプレートの中で、7ng/ウェルの精製された酵素(His6−KDR 789−1354、MW 63kD)を、0.5μM N−ビオチニル化基質(Biotin−Ahx−AEEEYFFLA−アミド(SEQ.ID.1))、反応緩衝液(50mM HEPES、pH7.1、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1%BSA、及び、1mM DTT、最終体積40 L)中のさまざまな濃度の阻害物質、ATP(最終濃度1mM)と混合させた。室温で60分間インキュベートした後、緩衝化EDTA溶液(最終のおよその濃度:30mM EDTA、0.1%BSA、0.1%Triton X−100、及び、0.24M KF)を加えることにより該反応をクエンチし、その反応混合物に、顕色剤(0.084ng/ウェルのストレプトアビジン−XL−665(Cis−Bio)及び6.5ng/ウェルの抗ホスホチロシンmAb PT66−K Europiumクリプテートをもたらすための)の溶液を添加した。クエンチされた該反応物を室温で3時間静置し、次いで、時間分解蛍光検出器(InVision,Perkin−Elmer)で、励起させながら順次620nm及び665nmで読み取った。IC50の計算には、620nmのシグナルと665nmのシグナルの間の比を用いた。
H1299細胞(ヒト非小細胞肺癌)における倍数性の誘発を測定するために、96−ウェル培養プレート(組織培養グレード、黒色、平坦−透明な底)にNCI−H1299を播種し(4K/ウェル)、一晩インキュベートして、細胞をプレートに接着させた。細胞と培地(RPMI 1640、10%ウシ胎仔血清)を含んでいる一対のウェルの中に阻害物質をさまざまな濃度で加え、37℃で48時間インキュベートした。次いで、そのプレートをPBSで洗浄し、接着している細胞を3%ホルマリンと一緒に1時間インキュベートすることによって固定した。PBSで4回洗浄した後、核の寸法に対する阻害物質の効果を測定するために、細胞をHoechstで染色し、蛍光(360i/460e)顕微鏡的ハイコンテント分析に付した。倍数細胞(4N以上)は、核の面積が750μ2を超えている細胞として定めた。効力は、細胞の15%に倍数性を誘発するのに必要な阻害物質の濃度(EC15)として表し、対数用量反応の最小二乗解析から計算した。
表1及び表2は、多種多様なキナーゼの阻害剤としての実施例1〜実施例36の有用性を実証している。
本明細書中で引用されている全ての刊行物及び特許出願は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が特定的に且つ個別的に参照により組み入れられることが示されているように、参照により本明細書に組み入れる。上記本発明は、理解を明瞭なものとするために、例証及び実例によって多少詳しく記載されているが、添付されている「特許請求の範囲」の精神及び範囲から逸脱することなく本発明に対して特定の変更及び修正を加えることができるということは、本発明の教示に鑑みて当業者には容易に理解されるであろう。
Claims (27)
- 式(I):
A1は、アリール又はヘテロアリールであり(ここで、該アリール又はヘテロアリールは、1以上のR1で場合により置換されていてもよい);
R1は、R2、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−OC(O)R3、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NHC(O)NHR4、−NHS(O)2R3、−SR3、−S(O)R3、−SO2R3、−SO2NR4R5、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から選択され(ここで、該R1のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、R6、ハロゲン、シアノ、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−OC(O)R3、−NR4R5及び−NR4C(O)R3からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R2は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R2のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、R7、ハロゲン、シアノ、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−OC(O)R8、−NR9R10、−NR9C(O)R8、−NHC(O)NHR9、−NHS(O)2R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−SO2NR9R10、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R3は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R4及びR5は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R6は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R6のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、R7、ハロゲン、シアノ、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−OC(O)R8、−NR9R10、−NR9C(O)R8、−NHC(O)NHR9、−NHS(O)2R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−SO2NR9R10、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R7は、アルキルであり(ここで、該アルキルは、ハロゲン、シアノ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR12R13、−OC(O)R11、−NR12R13、−NR12C(O)R11、フェニル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R8は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R9及びR10は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R11は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R12及びR13は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
A2は、アリール又はヘテロアリールであり(ここで、該アリール又はヘテロアリールは、ハロゲンで場合により置換されていてもよい);
Lは、(CH2)mN(R14)C(O)N(R15)(CH2)nであり(ここで、m及びnは、独立して、0又は1であり;R14及びR15は、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される);
A3は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり(ここで、(a)該A3のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、R17、ハロゲン、シアノ、−OR18、−C(O)R18、−C(O)OR18、−C(O)NR19R20、−OC(O)R18、−NR19R20、−NR19C(O)R18、−NHC(O)NHR19、−NHS(O)2R18、−SR18、−S(O)R18、−SO2R18、−SO2NR19R20、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよく;(b)該A3のシクロアルキル置換基、シクロアルケニル置換基、アリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、1以上のR16で場合により置換されていてもよい);
R16は、R17、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−OR21、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR22R23、−OC(O)R21、−NR22R23、−NR22C(O)R21、−NHC(O)NHR22、−NHS(O)2R21、−SR21、−S(O)R21、−SO2R21、−SO2NR22R23、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3からなる群から選択され(ここで、該R16のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−OR21、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR22R23、−NR22R23及び−NR22C(O)R21からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R17は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R17のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)NR25R26、−OC(O)R24、−NR25R26、−NR25C(O)R26、−NHC(O)NHR25、−NHS(O)2R24、−SR24、−S(O)R24、−SO2R24、−SO2NR25R26、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R18は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R19及びR20は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R21は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R22及びR23は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R24は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R25及びR26は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択される(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい)〕
で表される化合物又はその医薬として許容される塩。 - A1が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピロリル、イミダジル、ピラゾリル、トリアゾリル,フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- A1が、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、イソインダゾイル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、R2、アルキル、ハロゲン、シアノ、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−OC(O)R3、−NR4R5、−NR4C(O)R5、CF3、CF2CF3、OCF3及びOCF2CF3からなる群から選択され;
R2が、フェニルであり;
R3が、各存在において、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;及び、
R4及びR5が、各存在において、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される;
請求項4に記載の化合物。 - nが0である、請求項4に記載の化合物。
- R1が、アルキル(ここで、該アルキルは、ハロゲン、シアノ、OR3、C(O)R3、C(O)OR3、NR4R5及びR6からなる群から選択される1又は2の置換基で場合により置換されていてもよい)であり;
R3が、各存在において、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R4及びR5が、各存在において、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R6が、アリール又はヘテロシクリル(ここで、該R6のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、R7、ハロゲン、シアノ、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−NR9R10、−NR9C(O)R8、−C(O)NR9R10からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい)であり;
R7が、アルキル(ここで、該アルキルは、ハロゲン、シアノ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR12R13、−NR12R13及び−NR12C(O)R11からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい)であり;
R8が、各存在において、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R9及びR10が、各存在において、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;
R11が、各存在において、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択され;及び、
R12及びR13が、各存在において、独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される;
請求項7に記載の化合物。 - R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル又はn−ペンチルである、請求項8に記載の化合物。
- R1が、CH2R27、CH2CH2R27又はCH2CH2CH2R27であり;
R27が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−OC1−4−アルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1−4−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4−アルキル及び−C(O)N(C1−4−アルキル)2からなる群から選択され;及び、ここで、C1−4−アルキルは、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基である;
請求項8に記載の化合物。 - R1が、CH2R28、CH2CH2R28又はCH2CH2CH2R28であり;
R28が、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル及び2−オキソ−1−イミダゾリジニルからなる群から選択され、ここで、R24は、−C1−4−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−OC1−4−アルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1−4−アルキル、−C(O)C1−4−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4−アルキル及び−C(O)N(C1−4−アルキル)2で場合により置換されていてもよく、及び、ここで、C1−4−アルキルは、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基である、請求項8に記載の化合物。 - R1がR2であり、ここで、R2は、フェニル又はヘテロシクロアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R2が、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、3−オキソ−1−ピペラジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル及び2−オキソ−1−イミダゾリジニルからなる群から選択され、ここで、R2は、−C1−4−アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−OC1−4−アルキル、−C(O)OH、−C(O)OC1−4−アルキル、−C(O)C1−4−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−4−アルキル及び−C(O)N(C1−4−アルキル)2で場合により置換されていてもよく、及び、ここで、C1−4−アルキルは、置換されていない分枝鎖又は直鎖のアルキル基である、請求項12に記載の化合物。
- A2がフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Lが−NHC(O)NH−である、請求項1に記載の化合物。
- A3が、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フラニル、ピリジル及びチオフェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- A3が、1、2又は3のR16で場合により置換されていてもよいフェニルであり、ここで、R16が、−CH3、−CH2CH3、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−NO2、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3、−CF2CF3、−OCF3、−OCF2CF3、−NH2、−N(CH3)2、−OH、−OPh、−C(=O)CH3、−C(=O)CH2CH3及びC(=O)OHからなる群から選択される、請求項17に記載の化合物。
- A3がアルキルであり、及び、R10がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- A3が、−CH3、−CH2CH3、フルオロ、クロロ、−OCH3、−OCH2CH3、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3で場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項19に記載の化合物。
- 式(I):
A1は、アリール又はヘテロアリールであり(ここで、該アリール又はヘテロアリールは、1以上のR1で場合により置換されていてもよい);
R1は、R2、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−OC(O)R3、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NHC(O)NHR4、−NHS(O)2R3、−SR3、−S(O)R3、−SO2R3、−SO2NR4R5、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から選択され(ここで、該R1のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、R6、ハロゲン、シアノ、−OR3、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)NR4R5、−OC(O)R3、−NR4R5及び−NR4C(O)R3からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R2は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R2のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、R7、ハロゲン、シアノ、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10、−OC(O)R8、−NR9R10、−NR9C(O)R8、−NHC(O)NHR9、−NHS(O)2R8、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−SO2NR9R10、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R3は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R4及びR5は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R6は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R6のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、R7、ハロゲン、シアノ、−OR8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−OC(O)R8、−NR9R10、−NR9C(O)R8、−NHC(O)NHR9、−C(O)NR9R10、−SR8、−S(O)R8、−SO2R8、−OC(O)OR8、−SO2NR9R10、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R7は、アルキルであり(ここで、該アルキルは、ハロゲン、シアノ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)NR12R13、−OC(O)R11、−NR12R13、−NR12C(O)R11、フェニル及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R8は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R9及びR10は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R11は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R12及びR13は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
A2は、
であり;
Lは、−(CH2)mN(R14)C(O)−、−C(O)N(R15)(CH2)n−又は−(CH2)mN(R14)C(O)N(R15)(CH2)n−であり(ここで、m及びnは、独立して、0又は1であり;R14及びR15は、水素及びアルキルからなる群から独立して選択される);
A3は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル又はアルキニルであり(ここで、(a)該A3のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、R17、ハロゲン、シアノ、−OR18、−C(O)R18、−C(O)OR18、−OC(O)R18、−NR19R20、−NR19C(O)R18、−NHC(O)NHR20、−C(O)NR19R20、−SR18、−S(O)R18、−SO2R18、−OC(O)OR18、−SO2NR19R20、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3及び−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよく;(b)ここで、該A3のシクロアルキル置換基、シクロアルケニル置換基、アリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、1以上のR16で場合により置換されていてもよい);
R16は、R17、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−OR21、−C(O)R21、−C(O)OR21、−OC(O)R21、−NR22R23、−NR22C(O)R21、−NHC(O)NHR22、−C(O)NR22R23、−SR21、−S(O)R21、−SO2R21、−OC(O)OR21、−SO2NR22R23、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3からなる群から選択され(ここで、該R16のアルキル置換基、アルケニル置換基及びアルキニル置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、−OR21、−C(O)R21、−C(O)OR21、−C(O)NR22R23、−OC(O)R21、−NR22R23及び−NR22C(O)R21からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R17は、アリール又はヘテロシクリルであり(ここで、該R17のアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、−OR21、−C(O)R21、−C(O)OR21、−OC(O)R21、−NR22R23、−NR22C(O)R21、−NHC(O)NHR22、−C(O)NR22R23、−SR21、−S(O)R21、−SO2R21、−OC(O)OR21、−SO2NR22R23、−N3、−NO2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R18は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R19及びR20は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R21は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい);
R22及びR23は、各存在において、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルからなる群から選択され(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、ヒドロキシル、ハロゲン及びシアノからなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい)〕
で表される化合物又はその医薬として許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物又は医薬として許容される塩及び医薬として許容される賦形剤を含んでいる、医薬組成物。
- 哺乳動物における癌を治療する方法であって、治療上許容される量の請求項1に記載の化合物又は医薬として許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 哺乳動物における腫瘍体積を減少させる方法であって、治療上許容される量の請求項1に記載の化合物又は医薬として許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、子宮内膜癌、食道癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、直腸癌、皮膚癌、胃癌又は甲状腺癌である、請求項23に記載の方法。
- 哺乳動物における癌を治療する方法であって、放射線療法と組み合わせて治療上許容される量の請求項1に記載の化合物又は医薬として許容される塩を当該哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2022506289A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-01-17 | タラピューティクス サイエンス インコーポレイテッド | インダゾールキナーゼ阻害剤及びその使用 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
EP2858501A4 (en) * | 2012-05-22 | 2015-12-09 | Merck Sharp & Dohme | TRK-A KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
SG11201408238WA (en) | 2012-06-13 | 2015-01-29 | Incyte Corp | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors |
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US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
CR20170390A (es) | 2015-02-20 | 2017-10-23 | Incyte Holdings Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
WO2019213506A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Salts of an fgfr inhibitor |
SG11202010636VA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
CN108689999B (zh) * | 2018-06-04 | 2020-05-22 | 西安交通大学 | 一种吡唑类化合物及其应用 |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CR20220169A (es) | 2019-10-14 | 2022-10-27 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores de fgfr |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
CA3162010A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CN113350347B (zh) * | 2020-03-05 | 2023-07-04 | 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 | 吲唑类化合物的用途 |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010007114A2 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New chemical compounds |
WO2010007116A2 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New chemical compounds |
WO2010032976A2 (ko) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | 광주과학기술원 | 심부전 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4831031A (en) | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
US5140034A (en) | 1989-03-14 | 1992-08-18 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Five-membered ring systems with bonded imidazolyl ring substituents |
US5041453A (en) | 1990-05-30 | 1991-08-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4 |
JP2729545B2 (ja) | 1991-06-05 | 1998-03-18 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀カラー写真感光材料用の処理液及びそれを用いた処理方法 |
TW212798B (ja) | 1991-11-25 | 1993-09-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5532240A (en) | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
TW226019B (ja) | 1992-03-23 | 1994-07-01 | Sankyo Co | |
US5616537A (en) | 1992-07-03 | 1997-04-01 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Condensed heterocyclic derivatives and herbicides |
US5206366A (en) | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
US5208236A (en) | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
JP3148960B2 (ja) | 1993-04-12 | 2001-03-26 | コニカ株式会社 | 写真用シアンカプラー |
JP3245765B2 (ja) | 1994-07-05 | 2002-01-15 | コニカ株式会社 | 写真用シアンカプラー |
GB9414139D0 (en) | 1994-07-13 | 1994-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JPH08225535A (ja) | 1994-11-15 | 1996-09-03 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | インダゾール誘導体 |
WO1997048786A1 (de) | 1996-06-19 | 1997-12-24 | Call Hans Peter | Mehrkomponentensystem zur verwendung mit waschaktiven substanzen |
BR9712523A (pt) | 1996-10-14 | 2000-05-09 | Bayer Ag | Novos derivados de pirazol heterociclilmetil-substituìdos |
US5929250A (en) | 1997-01-23 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
TR200001234T2 (tr) | 1997-11-04 | 2000-08-21 | Pfizer Products Inc. | Terapötik aktif bileşiklerde katelkolün indazol biyoisoster değişimi. |
YU25400A (sh) | 1997-11-04 | 2003-07-07 | Pfizer Products Inc. | Terapeutski aktivna jedinjenja sa indazolom |
SE9704545D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
SE9704544D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
US6395749B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
DE19846514A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Bayer Ag | Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole |
WO2000027627A1 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxime linkers in the solid-phase synthesis of 3-aminobenzisoxazoles |
JP2000198734A (ja) | 1998-12-30 | 2000-07-18 | Pfizer Inc | 胃運動性減弱および関連疾患の治療のための運動性増強薬 |
PL349348A1 (en) | 1999-01-13 | 2002-07-15 | Millennium Pharmaceuticals | Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators |
JP4434362B2 (ja) | 1999-06-28 | 2010-03-17 | 興和創薬株式会社 | ホスホジエステラーゼ阻害剤 |
TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
US7141581B2 (en) | 1999-07-02 | 2006-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use |
DE10046934A1 (de) | 2000-09-21 | 2002-04-18 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur fermentativen Herstellung von nicht-proteinogenen L-Aminosäuren |
HUP0303756A3 (en) | 2000-11-02 | 2009-08-28 | Wyeth Corp | 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ES2263681T3 (es) | 2000-12-08 | 2006-12-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Compuestos de pirrolina indazolil-substituidos como inhibidores de la kinasa. |
EA200300717A1 (ru) | 2000-12-22 | 2003-12-25 | Уайт | Гетероциклилиндазольные и -азаиндазольные соединения в качестве 5-гидрокситриптамин-6-лигандов |
MXPA03006950A (es) | 2001-02-02 | 2003-11-18 | Schering Corp | Ciclobuteno-1,2-dionas 3,4-disustituidas como antagonistas de receptor de quimiocina cxc. |
SK287598B6 (sk) | 2001-04-16 | 2011-03-04 | Schering Corporation | 3,4-Disubstituované cyklobutén-1,2-dióny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
US20040097547A1 (en) | 2001-04-16 | 2004-05-20 | Taveras Arthur G. | 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands |
CN1293072C (zh) | 2001-04-20 | 2007-01-03 | 惠氏公司 | 作为5-羟色胺-6配体的杂环基氧基-、-硫代-和-氨基吲哚衍生物 |
PL366639A1 (en) | 2001-04-20 | 2005-02-07 | Wyeth | Heterocyclylalkoxy-, -alkylthio- and -alkylaminobenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
JP2005505595A (ja) | 2001-10-12 | 2005-02-24 | シェーリング コーポレイション | Cxc−ケモカインレセプターアンタゴニストとしての3,4−二置換マレイミド化合物 |
JP2005510492A (ja) | 2001-10-26 | 2005-04-21 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド |
FR2831536A1 (fr) | 2001-10-26 | 2003-05-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr |
US20050261298A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-11-24 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor |
US20050113283A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
US8412315B2 (en) | 2002-03-01 | 2013-04-02 | Christine Ross | Analysis of heart rate variability data in animals for health conditions assessment |
US6664266B2 (en) | 2002-03-14 | 2003-12-16 | Children's Medical Center Corporation | Axon regeneration with PKC inhibitiors |
AU2003240517A1 (en) | 2002-06-05 | 2003-12-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyrrolines as kinase inhibitors |
GB0218625D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Astex Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU2003259749A1 (en) | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Sugen, Inc. | 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors |
WO2004029050A1 (en) | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
DE10259382A1 (de) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
JPWO2004069828A1 (ja) | 2003-02-04 | 2006-05-25 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | ピペリジン化合物およびその医薬用途 |
EP2385041B1 (en) | 2003-05-01 | 2013-09-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole-amine compounds useful as kinase inhibitors |
MXPA05012325A (es) | 2003-05-16 | 2006-01-30 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para potenciar la cognicion usando zipirasidona. |
AU2004259012C1 (en) | 2003-07-23 | 2012-08-02 | Exelixis, Inc. | Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use |
US7696365B2 (en) | 2003-08-01 | 2010-04-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors |
WO2005014554A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Astex Therapeutics Limited | 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators |
US6984652B2 (en) | 2003-09-05 | 2006-01-10 | Warner-Lambert Company Llc | Gyrase inhibitors |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
CN1863779B (zh) | 2003-10-15 | 2010-05-05 | 宇部兴产株式会社 | 吲唑衍生物 |
TWI359017B (en) | 2003-11-10 | 2012-03-01 | Synta Pharmaceuticals Corp | Heteroaryl-hydrazone compounds |
GB0402140D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0402143D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0402138D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
BRPI0508036A (pt) | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Hoffmann La Roche | derivados fundidos de pirazola |
CA2560741C (en) | 2004-03-25 | 2013-08-06 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
JPWO2005094823A1 (ja) | 2004-03-30 | 2007-08-16 | 協和醗酵工業株式会社 | Flt−3阻害剤 |
JP2007538011A (ja) | 2004-05-07 | 2007-12-27 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | 1h−インダゾール、ベンゾチアゾール、1,2−ベンゾイソキサゾール、1,2−ベンゾイソチアゾール、およびクロモン、ならびにそれらの調製および使用 |
US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
EP1676841A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Esteve Laboratorios Dr. Esteve S.A. | Substitited indazolyl sulfonamide and 2,3-dihydro-indolyl sulfonamide compounds, their prepartion and use in medicaments |
BRPI0607294A2 (pt) | 2005-01-28 | 2009-08-25 | Irm Llc | processos para sìntese de aril pirrolidonas, bem como mistura |
EP1866288A1 (de) | 2005-04-04 | 2007-12-19 | Merck Patent GmbH | Indazol-quadratsäurederivate als chk1-, chk2- und sgk- inhibitoren |
WO2006129158A2 (en) | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | 3 - indazolyl - isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type - i |
JP2007016011A (ja) | 2005-06-10 | 2007-01-25 | Nippon Soda Co Ltd | 抗酸化活性を有する新規な含窒素ヘテロ環化合物、及び該化合物を含有する抗酸化薬 |
BRPI0613429A2 (pt) | 2005-07-14 | 2009-02-10 | Takeda San Diego Inc | inibidores de histona desacetilase |
WO2007015866A2 (en) | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
EP1928866A1 (en) | 2005-09-05 | 2008-06-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv |
WO2007058626A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | S*Bio Pte Ltd | Indazole compounds |
CA2633584A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Glucokinase activators |
US7863302B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-01-04 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for modulating FX-receptors |
GB0604236D0 (en) | 2006-03-02 | 2006-04-12 | Prometic Biosciences Ltd | Adsorbents for protein purification |
EA200870385A1 (ru) | 2006-03-29 | 2009-04-28 | Фолдркс Фармасьютикалз, Инк. | Ингибирование токсичности альфа-синуклеина |
EP1999135A2 (en) | 2006-03-30 | 2008-12-10 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
EP2001480A4 (en) | 2006-03-31 | 2011-06-15 | Abbott Lab | Indazole CONNECTIONS |
WO2007114763A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Astrazeneca Ab | Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor |
RU2450006C2 (ru) | 2006-04-18 | 2012-05-10 | Эбботт Лэборетриз | Антагонисты ванилоидного рецептора подтипа 1(vr1) и их применение |
GB0610317D0 (en) | 2006-05-24 | 2006-07-05 | Medical Res Council | Antiparasitic compounds and compositions |
EP2025676A4 (en) | 2006-06-08 | 2011-06-15 | Ube Industries | NEW INDAZONE DERIVATIVE WITH SPIRING STRUCTURE IN SIDE CHAIN |
US8435774B2 (en) | 2006-06-28 | 2013-05-07 | Qiagen Gmbh | Enhancing reactivation of thermostable reversibly inactivated enzymes |
-
2011
- 2011-05-12 CA CA2799154A patent/CA2799154A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-12 MX MX2012013197A patent/MX2012013197A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-05-12 WO PCT/US2011/036250 patent/WO2011143430A1/en active Application Filing
- 2011-05-12 JP JP2013510301A patent/JP2013526542A/ja active Pending
- 2011-05-12 US US13/106,189 patent/US8293738B2/en active Active
- 2011-05-12 CN CN2011800336534A patent/CN102958927A/zh active Pending
- 2011-05-12 EP EP11721909A patent/EP2569301A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010007114A2 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New chemical compounds |
WO2010007116A2 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New chemical compounds |
WO2010032976A2 (ko) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | 광주과학기술원 | 심부전 예방 또는 치료용 조성물 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2022506289A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-01-17 | タラピューティクス サイエンス インコーポレイテッド | インダゾールキナーゼ阻害剤及びその使用 |
JP7176798B2 (ja) | 2018-11-02 | 2022-11-22 | 安徽中科拓苒▲薬▼物科学研究有限公司 | インダゾールキナーゼ阻害剤及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2799154A1 (en) | 2011-11-17 |
CN102958927A (zh) | 2013-03-06 |
WO2011143430A1 (en) | 2011-11-17 |
US8293738B2 (en) | 2012-10-23 |
US20110281868A1 (en) | 2011-11-17 |
MX2012013197A (es) | 2013-04-03 |
EP2569301A1 (en) | 2013-03-20 |
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---|---|---|
US8293738B2 (en) | Indazole inhibitors of kinase | |
US8426408B2 (en) | Pyrimidine inhibitors of kinases | |
US8716297B2 (en) | Chemical entities to be used for Wee1 inhibition for the treatment of cancer | |
US9718821B2 (en) | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases | |
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TWI500621B (zh) | 具改良cyp安全性之激酶抑制劑 | |
US9181239B2 (en) | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases | |
US20140171429A1 (en) | Bicyclic inhibitors of alk | |
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US9212192B2 (en) | Bicyclic carboxamide inhibitors of kinases | |
US8436179B2 (en) | Kinase inhibitor with improved solubility profile |
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