DE19846514A1 - Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole - Google Patents

Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole

Info

Publication number
DE19846514A1
DE19846514A1 DE19846514A DE19846514A DE19846514A1 DE 19846514 A1 DE19846514 A1 DE 19846514A1 DE 19846514 A DE19846514 A DE 19846514A DE 19846514 A DE19846514 A DE 19846514A DE 19846514 A1 DE19846514 A1 DE 19846514A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
substituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19846514A
Other languages
English (en)
Inventor
Achim Feurer
Alexander Straub
Chantal Robyr-Fuerstner
Johannes-Peter Stasch
Elisabeth Perzborn
Joachim Huetter
Klaus Dembowsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19846514A priority Critical patent/DE19846514A1/de
Priority to PCT/EP1999/007202 priority patent/WO2000021954A1/de
Priority to CA002346698A priority patent/CA2346698A1/en
Priority to AU63300/99A priority patent/AU6330099A/en
Priority to EP99950564A priority patent/EP1119566A1/de
Priority to JP2000575860A priority patent/JP2002527435A/ja
Publication of DE19846514A1 publication Critical patent/DE19846514A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herzkreislauferkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazol- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herzkreislauferkrankungen.
Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-Aryl-kondensierte Pyrazol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 A1).
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Stickstoff­ atomen steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercapto, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel
-NR4R5
substituiert ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen be­ deuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR7 substituiert sein kann,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR8R9R10 bedeutet,
worin
R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
oder S(O)cNR12R13
substituiert ist, worin
b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 be­ deuten,
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen­ stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Koh­ lenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenen­ falls durch Halogen substituiert ist oder
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedri­ gen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest NR14 enthalten kann,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ring­ systeme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und
der 6-gliedrige aromatische Heterocyclus R1, welcher bis zu 3 Stick­ stoffatome enthält, 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch
  • A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 20 Kohlenstoff­ atomen und 1 bis 2 Doppelbindungen,
    geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 20 Kohlenstoff­ atomen und 1 bis 2 Dreifachbindungen,
    wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel- bzw. Dreifach­ bindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
    Cycloalkoxy mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
    oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
    wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkoxy- und Aryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls und im Fall Aryl = Phenyl zwingend substituiert sind durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
    durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    durch eine Gruppe der Formel
    -NRaRb
    worin
    Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoff­ atomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoff­ atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen be­ deutet, wobei diese gegebenenfalls durch
    Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind,
    oder
    Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-glie­ drigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bil­ den, der gegebenenfalls durch
    Hydroxy substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRc enthält,
    worin
    Rc Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
    durch eine Gruppe der Formel
    -ORd
    worin
    Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiReRfRg bedeutet,
    worin
    Re, Rf und Rg gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
    und/oder
  • B) durch einen 3- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und gegebenenfalls durch
    Halogen, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NRhRi,
    wobei
    Rh und Ri gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
    oder
    Rh und Ri gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRj enthält,
    worin
    Rj Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
    Formyl, Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 14 Koh­ lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Acyl­ amino mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, welches gegebenenfalls durch
    Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    -NRkRl, wobei einer der Reste Rk und Rl Wasserstoff sein kann und der andere oder beide voneinander unabhängig geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und Rl gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRm enthält,
    worin
    Rm Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    substituiert ist;
    und/oder
  • D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits substituiert ist,
    durch Hydroxy, -NRnRo, wobei Rn und Ro gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und Ro gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gege­ benenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRp enthält,
    worin
    Rp Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • E) durch halogen-substituiertes Acyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    Heteroarylthio, mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Hetero­ atomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert ist,
    und/oder
  • F) durch einen Rest der Formel
    -SO2Rq oder -SORr
    substituiert ist,
    wobei
    Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen­ stoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch
    Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist, bedeuten
    und/oder
  • G) durch einen Rest -SO3H substituiert ist
    und/oder
  • H) durch einen Rest -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) substituiert ist
    und/oder
  • I) durch einen Rest -CONRsRt substituiert ist
    wobei
    Rs und Rt gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 14 Kohlenstoff­ atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    wobei die besagten Alkyl- oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    substituiert sind,
    und/oder
    Rs und Rt Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt 3- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder gänzlich ungesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 bedeuten, welches gegebenen­ falls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlen­ stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist,
    und/oder
    Rs und Rt gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRu enthält,
    wobei
    Ru Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • J) durch einen Rest der Formel -NRvRw substituiert ist,
    wobei
    Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, cycli­ sches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, -SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyl­ oxymethyl) oder folgende Reste
    bedeuten,
    worin
    Rx und Ry gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
    m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und
    Rz geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
    oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
    und/oder
  • K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert ist,
    wobei
    R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
    R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -S(O)c'NR12'R13' substituiert sind, worin c', R12' und R13' die oben angegebene Bedeutung von c, R12 und R13 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
    A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann,
    und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert ist,
    worin
    d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
    deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan­ sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig­ säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem­ formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereo­ isomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im allgemeinen die folgende Bedeutung:
Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Koh­ lenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl, genannt.
Alkenyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Koh­ lenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevor­ zugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.
Alkinyl steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Sub­ stituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl und 2- Hexinyl benannt.
Acyl steht mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Beispiels­ weise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
Alkoxy steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substi­ tuenten für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweig­ ten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt. Die Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden.
Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarb­ onylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso­ propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoff­ atomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Aromatische, gesättigte und ungesättigte Heterocyclen stehen im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten im allgemeinen für einen 3- bis 10-gliedrigen oder 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten und der gegebenenfalls auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Hetaryl steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.
Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy. Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel
steht,
die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be­ deuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder durch gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert ist, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen Rest der Formeln
bilden
und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Fluor, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR7 substituiert sein kann,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind, worin
b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und die oben unter R1 aufgeführen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch
  • A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen,
    geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 14 Kohlenstoff­ atomen mit einer Doppelbindung,
    geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 14 Kohlenstoff­ atomen und einer Dreifachbindung,
    wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel- bzw. Dreifach­ bindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
    Cycloalkyloxy mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder substituiertes Phenyl substituiert sind,
    wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyloxy- Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend sub­ stituiert sind durch Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
    durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
    durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    durch eine Gruppe der Formel
    -NRaRb
    worin
    Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ge­ radkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch
    Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
    oder
    Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-glie­ drigen gesättigten Heterocyclus bilden,
    der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwe­ felatom oder einen Rest der Formel -NRc enthält,
    worin
    Rc Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder durch eine Gruppe der Formel
    -ORd
    worin
    Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • B) durch einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebenenfalls durch
    Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NRhRi,
    wobei
    Rh und Ri gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
    oder
    Rh und Ri gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRj enthält,
    worin
    Rj Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
    Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff­ atomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen, Alkylthio mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, welches gegebenenfalls durch
    Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    -NRkRl, wobei einer der Reste Rk und Rl Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und Rl gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Hetero­ cyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRm enthält,
    worin
    Rm Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    substituiert ist,
    und/oder
  • D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch
    Hydroxy, -NRnRo, wobei Rn und Ro gleich oder verschieden Wasser­ stoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und Ro gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen ge­ sättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauer­ stoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRp enthält,
    worin
    Rp Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Heteroarylthio, mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, welches gegebe­ nenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    substituiert sind und/oder
  • F) durch einen Rest der Formel
    -SO2Rq oder -SORr
    substituiert sind,
    wobei
    Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch
    Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist, bedeuten
    und/oder
  • G) durch einen Rest -SO3H substituiert sind
    und/oder
  • H) durch einen Rest -CONRsRt substituiert sind,
    wobei
    Rs und Rt gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen­ stoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    wobei die besagten Alkyl- oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    substituiert sind,
    und/oder
    Rs und Rt Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Koh­ lenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt 3- bis 8-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten; welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRu enthält,
    wobei
    Ru Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • I) durch einen Rest der Formel -NRvRw substituiert sind,
    wobei
    Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, cycli­ sches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, -SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxymethyl) oder folgende Reste
    bedeuten,
    worin
    Rx und Ry gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
    m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und
    Rz geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclo­ hexyl bedeutet,
    oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
  • J) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind,
    wobei
    R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
    R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebe­ nenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Piperazinyl oder Pyridyl steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert sind,
    worin
    d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel
steht,
wobei die aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen R1, gegebe­ nenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Methylamino, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxy­ carbonyl, Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
und die oben unter R1 aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1- bis 3-fach, gleich oder verschieden durch
  • A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen und einer Doppelbindung,
    geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen und einer Dreifachbindung,
    wobei Alkenyl bzw. Alkinyl ihre Doppel- bzw. Dreifachbin­ dung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
    Cycloalkyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    substituiertes Phenyl substituiert sind,
    wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyloxy- Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend substi­ tuiert ist durch Carboxyl, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, gerad­ kettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alk­ oxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen,
    durch Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    durch eine Gruppe der Formel
    -NRaRb
    worin
    Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ge­ radkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, ge­ radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen be­ deutet, wobei diese gegebenenfalls durch
    Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind,
    oder
    Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
    bilden
    und/oder durch eine Gruppe der Formel
    -ORd
    worin
    Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen
    und/oder
  • B) durch einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebenenfalls durch
    Fluor, Chlor, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, -NRhRi,
    wobei
    Rh und Ri gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten
    oder
    Rh und Ri gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
    bilden
    und/oder
  • C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
    Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlen­ stoffatomen,
    Phenyl, welches gegebenenfalls durch
    Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    -NRkRl, wobei einer der Reste Rk und Rl Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und Rl gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
    bilden
    und/oder
  • D) durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch
    Hydroxy, -NRnRo, wobei Rn und Ro gleich oder verschieden Wasser­ stoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und Ro gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
    bilden
    und/oder
  • E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylthio, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist; Heteroarylthio mit 5- bis 6- gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substitu­ iert ist; substituiert sind,
    und/oder
  • F) durch einen Rest der Formel
    -SO2Rq oder -SORr
    substituiert sind,
    wobei
    Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
    oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch
    Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist, bedeuten,
    und/oder
  • G) durch einen Rest -SO3H substituiert sind
    und/oder
  • H) durch einen Rest -CONRsRt substituiert sind,
    wobei
    Rs und Rt gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, ge­ radkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    wobei die besagten Alkyl- oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    oder durch 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Hetero­ atomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    substituiert sind,
    und/oder
    Rs und Rt Phenyl bedeutet, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt 3- bis 6-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten; welches gege­ benenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
    bilden
    und/oder
  • I) durch einen Rest der Formel -NRvRw substituiert sind,
    wobei
    Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyl­ oxymethyl) oder folgende Reste
    bedeuten,
    wobei
    Rx und Ry gleich oder verschieden sein können und für Was­ serstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Rz für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo­ hexyl oder Aryl und
    m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und/ 39471 00070 552 001000280000000200012000285913936000040 0002019846514 00004 39352oder
    einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
    und/oder
  • J) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind,
    wobei
    R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Benzyl bedeutet,
    R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxy­ carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert sind,
    worin
    d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel
wobei der oben aufgeführte Pyrimidylrest gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Fluor, Amino, Cyano, Methoxy, Chlor, Hydroxymethyl oder durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
und der oben aufgeführte Pyrimidylrest R1 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Formel -SO2CH3 oder durch einen Rest der Formel -PO(OH)2, -PO(OMe)2, -PO(OEt)2 oder -PO(OiPr)2 substituiert ist,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring bilden und
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Cyano substituiert ist
und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    D-CH2-A (III)
    in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    oder
  • 2. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    in welcher
    A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    L für einen Rest der Formel -SnR17R18R19, ZnR20, Iod oder Triflat steht,
    worin
    R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und
    R20 Halogen bedeutet,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    R1-T (V)
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    im Fall L = SnR17R18R19 oder ZnR20
    T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
    und
    im Fall L = Iod oder Triflat
    T für einen Rest der Formel SnR17'R18'R19', ZnR20' oder BR21R22 steht,
    worin
    R17', R18', R19' und R20' die oben angegebene Bedeutung von R17, R18, R19 und R20 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
    R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbo­ cyclischen Ring bilden,
    in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
  • 3. [C] Amidine der allgemeinen Formel (VI)
    in welcher
    A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Enaminen der allgemeinen Formel (VII)
    in welcher
    R1' für einen der oben angegebenen Substituenten des 6-gliedrigen aroma­ tischen Heterocyclus R1 steht
    und
    Z für eine geeignete Abgangsgruppe wie Dimethylamino oder Hydroxyl steht,
    umsetzt,
    und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Substi­ tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder durch nucleophile Substitution variiert oder einführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata bei­ spielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren [A], [B] und [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor­ methan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di­ chlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Aceto­ nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali­ hydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali­ hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erd­ alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C1-C6)-amine) wie Tri­ ethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diaza­ bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kalium­ carbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge­ führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Säuren für die Cyclisierung eignen sich im allgemeinen Protonensäuren. Hierzu ge­ hören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefel­ säure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit C1-C4 Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure oder Toluolsulfonsäure.
Die katalytische Hydrierung kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasser­ stoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.
Die Chlorierung erfolgt im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie bei­ spielsweise PCl3, PCl5, POCl3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung POCl3.
Im Fall, daß die Reste der Formeln -S(O)cNR12R13 und -S(O)c'NR12'R13' eingeführt werden sollen, werden die entsprechenden unsubstituierten Vorstufen zunächst mit Thionylchlorid umgesetzt. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit den Aminen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise Dioxan. Im Fall c = 2 wird anschließend eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C und Normal­ druck.
Die nucleophilen Substitutionen und Vilsmeierreaktionen werden nach üblichen, publi­ zierten Methoden durchgeführt.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit sol­ chen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminium­ hydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutyl­ aluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, be­ vorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH4.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich insbesondere: Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 110°C bis 150°C durchgeführt.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei emiedrigtem Druck durchge­ führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfidung eignen sich im allgemeinen PdCl2(P(C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'-Bis- (diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd(P(C6H5)3)4. Bevorzugt ist Pd(P(C6H5)3)4.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar.
Das Verfahren [C] erfolgt in einem Temperaturbereich von 55°C bis 120°C, vorzugs­ weise bei 80°C.
Bei Verfahren [C] wird entweder die freie Amidin-Base eingesetzt. In diesem Falle fungieren die Enamine als Lösungsmittel. Oder die Amidine werden in Form ihrer Salze, bevorzugt Hydrochloride in Gegenwart einer Base, bevorzugt Natrium­ methanolat oder Kalium-tert.-butanolat in Alkoholen, bevorzugt Methanol oder tert.- Butanol umgesetzt.
Die Verwendung der Enole wird in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, mit der freien Amidin-Base umgesetzt.
Das Verfahren [C] kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge­ führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Amidine der allgemeinen der Formel (VI) sind neu und daher ein weiterer Gegen­ stand der Erfindung. Sie können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Natriummethanolat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt, in einem nächsten Schritt durch Umsetzung mit NH4Cl und Eisessig in Alkoholen in das entsprechende Amidin HCl-Salz der allgemeinen Formel (X)
in welcher
A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem letzten Schritt mit Basen, vorzugsweise Natriumcarbonat ver­ setzt.
Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann sowohl im Sauren, wie z. B. mit HCl/Alkohol-Gemischen wie im Basischen wie z. B. mit Methanol/Natrium­ methanolat erfolgen.
Die Darstellung des Pyrimidins erfolgt nach üblichen Methoden.
Hierbei kann man sowohl vom Iminoether ausgehen und diesen z. B. mit einem geeigneten Enamin umsetzen. Man kann aber auch den Iminoether zunächst mittels Ammoniak oder dessen Salzen in ein Amidin überführen und dieses entweder als freie Base oder als Salz mit Enaminen umsetzen.
Anstelle der Enamine der Formel (VII) können auch andere Aldehydäquivalente wie z. B. Acetale, Aminale, Enolether, Aldehyde oder Enole eingesetzt werden.
Die Enamine können z. B. aus C-H-aciden Verbindungen wie Acetonitrilderivaten nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Dimethylformamid-Derivaten wie z. B. Bis(dimethylamino)-tert-butoxymethan, Dialkoxy-dialkylamino-methanen her­ gestellt werden.
Als Lösemittel für Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) → (X) eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge­ führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Basen für die Freisetzung der freien Amidin-Basen aus den Hydrochloriden (IX) eignen sich anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören beispielsweise Al­ kalihydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erd­ alkalicarbonate wie Calciumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Kalium-tert.-butanolat. Bevorzugt sind Natriumcarbonat und Kalium-tert.-butanolat.
Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge­ führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind neu und können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel (XI)
mit Verbindungen der Formel (XII)
Q'-CH2-CN (XII)
worin
Q' für einen der vorstehend beschriebenen Substituenten von R1 steht,
bei Temperaturen von 80 bis 120°C umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) und (XII) sind bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden, indem man die entsprechenden 3-Cyan-Indazole mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer Ge­ fäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP- Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Proto­ porphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.
Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran­ kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin­ suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß­ erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran­ kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan trans­ luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arterio­ sklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostata­ hypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.
Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donato­ ren.
Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbid­ dinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.
Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reif­ snyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.
Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit Kollagen stimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrabierten Kaninchenaortenringen bestimmt. Die blutdruck­ senkenden Wirkungen wurden an narkotisierten und wachen Ratten untersucht.
Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen
Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kollagenase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei 37°C/5% CO2 bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert (~ 2 × 105 Zellen/Vertiefung). Zur Stimulation der endo­ thelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen. Nach Entfernen der Ringerlösung wurden die Zellen in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP oder DEA/NO 1 µM) 10 Minuten bei 37°C/5% CO2 inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 µM) zu den Zellen pipettiert und weitere 10 Minuten inkubiert. Nach Ende der Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden dann 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurden die das intrazelluläre cGMP enthaltenden Überstände abgenommen und die cGMP-Konzentrationen durch das cGMP-SPA- System (Amersham Buchler, Braunschweig) bestimmt.
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird ent­ nommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl2 × 2 H2O: 1; MgSO4 × 7 H2O: 1,4; KH2PO4: 1,2; NaHCO3: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfaßt, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontroll­ zyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzen­ tration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 µl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1%.
Die Verbindungen der Beispiele zeigen in diesem Rest IC50-Werte von <10 µM.
Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thio­ pental (100 mg/kg i. p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden in Transcutol, Cremophor EL, H2O (10%/20%/70%) in einem Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht.
Wirkung auf den mittleren Blutdruck von wachen, spontan hypertensiven Ratten
Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden wurden an spontan hyper­ tonen 200-250 g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten (MOL : SPRD) durchgeführt. Dazu waren den Tieren chronisch Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende Bauchaorta unterhalb der Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert worden.
Die Tiere wurden einzeln in Type III Käfigen, die auf den individuellen Empfänger­ stationen positioniert waren, gehalten und waren an einem 12-Stunden Hell/Dunkel- Rhythmus angepaßt. Wasser und Futter standen frei zur Verfügung.
Zur Datenerfassung wurde der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden registriert. Die Meßpunkte wurden jeweils für eine Periode von 15 Minuten zu­ sammengefaßt und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet.
Die Prüfverbindungen wurden in einer Mischung aus Transcutol (10%), Cremophor (20%), H2O (70%) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen lagen zwischen 0,3-30 mg/kg Kör­ pergewicht.
Thrombozytenaggregationshemmung in vitro
Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurde einem Teil 3,8%iger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wurde mit 900 U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wurde mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) auf pH 6,5 eingestellt. Die Thrombozyten wurden anschließend abzentrifugiert und in Puffer aufgenommen und wiederum abzentrifugiert. Der Thrombozytenniederschlag wurde in Puffer aufge­ nommen und zusätzlich mit 2 mmol/l CaCl2 versetzt.
Für die Aggregationsmessungen wurden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde die Aggregation durch Zugabe von Kollagen in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidometrischen Methode nach Born (Born, G. V. R., J. Physiol. (London), 168, 178-195, 1963) bei 37°C bestimmt.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralner­ vensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Ins­ besondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdys­ funktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuß- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.
Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt­ geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht- toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhan­ den sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungs­ gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stun­ den, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Beispiele Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
1-(2-Fluorbenzyl)-3-cyanindazol
12,0 g (83,9 mmol) 3-Cyanindazol wurden unter Argon in 100 ml abs. THF gelöst und 20,6 g (109 mmol) 2-Fluorbenzylbromid zugegeben. Unter Eiskühlung wurden portionsweise 2,55 g (100 mmol) Natriumhydrid (95%) zugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer auf ca. ein Viertel des Volumens eingeengt und mit H2O und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer lieferte das Produkt.
Ausbeute: 19,5 g (93%)
Rf-Wert: 0,69 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1)
Beispiel 2A
1-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid
Eine aus 190 mg (8,26 mmol) und 30 ml abs. Methanol bereitete Natriummethanolat- Lösung wurde zu einer Lösung aus 20,0 g (79,9 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-3-cyan­ indazol in 200 ml Methanol gegeben und 22 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von 0,46 ml Essigsäure und 4,30 g NH4Cl wurde weitere 24 h bei 40°C gerührt und die Mischung anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Aufnehmen des Rückstands in Aceton und Absaugen des verbleibenden Niederschlags lieferte nach Trocknung im Hochvakuum das Produkt in Form eines hellbeigen Pulvers.
Ausbeute: 20,5 g (84%)
Smp.: <230°C
MS-EI: m/z (%) = 268 (31, M+ der freien Base), 251 (15), 109 (100).
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 2-substituierten 3-Dimethylamino­ acrylnitrilen
Zu einer Lösung von 5,95 g (50,0 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal in 25 ml abs. Methanol werden unter Wasserkühlung 50,0 mmol 2-substituiertes Aceto­ nitril-Derivat gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Sulfone: Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum ge­ trocknet.
Phosphonsäure-Ester: Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am Rota­ tionsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.
Beispiel 3A
Ausgangsverbindung 4A
1-(2-Fluorbenzyl)-3-iodindazol
20,0 g (82,0 mmol) 3-Iodindazol wurden unter Argon in 200 ml abs. THF gelöst, 2,49 g (97,6 mmol) Natriumhydrid (95%) zugefügt und 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 18,6 g (98,4 mmol) 2-Fluorbenzylbromid und Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat und ges. NaCl- Lösung versetzt. Die organische Phase wurde mit Wassergewaschen, über MgSO4 getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.
Ausbeute: 29,0 g (100%, Reinheit lt. GC: 80%)
Rf-Wert: 0,78 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1)
Ausgangsverbindung 5A
1-(2-Fluorbenzyl)-3-(trimethylstannyl)indazol
23,6 g (67,0 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-3-iodindazol, 66,4 g Hexamethyldizin (203 mmol) und 8,00 g Pd(PPh3)4 wurden unter Argon-Atmosphäre in 680 ml 1,4- Dioxan über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit 200 ml 1M wäßriger KF-Lösung und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und anschließend am Rotations­ verdampfer zur Trockne eingeengt. Die Reinigung erfolgte in 3 Portionen durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 50 : 1).
Ausbeute: 16,6 g (64%, Reinheit der 3 Chargen lt. GC: 79-94%, Rest: PPh3)
Rf-Wert: 0,95 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1)
Smp.: 71°C
Ausgangsverbindung 6A
4-Amino-2-chlorpyrimidin-5-carbonsäureamid
1,00 g 2,4-Dichlorpyrimidin-5-carbonsäurechlorid (4,73 mmol) wurden unter Argon in 10 ml 1,4-Dioxan gelöst und 15 Minuten lang bei 10°C Ammoniak eingeleitet. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 700 mg (86%)
Rf-Wert: 0,06 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1)
MS-EI: m/z (%) = 172 (100, Cl, M+), 156 (71, Cl), 137 (22), 120 (28), 68 (31).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
3-[4-Amino-5-(2-pyridyl)-2-pyrimidyl]-1-(2-fluorbenzyl)indazol
Unter Argon wurden 350 mg (2,00 mmol) Natriummethanolat-Lösung (30%, in Methanol) mit 5 ml abs. Methanol und 610 mg (2,00 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)- indazol-3-amidiniumchlorid versetzt. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtempera­ tur wurden 346 mg (6,00 mol) 2-(2-Pyridyl)-3-dimethylaminoacrylnitril zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und in Pentan verrührt. Erneutes Absaugen des Nieder­ schlags und Trocknen im Hochvakuum lieferte das Produkt in Form eines hellen Feststoffs.
Ausbeute: 315 mg (40%)
MS-EI: m/z (%) = 396 (100, M+), 395 (49), 301 (28), 109 (28).
Beispiel 2
3-[4-Amino-5-methansulfonyl-2-pyrimidyl]-1-(2-fluorbenzyl)indazol
304 mg (1,00 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 174 mg (1,00 mmol) 2-Methansulfonyl-3-dimethylaminoacrylnitril, 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Pentan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 215 mg (54%)
MS-EI: m/z (%) = 397 (60, M+), 302 (30), 109 (100).
Beispiel 3
3-[4-Amino-5-(2-pyridylsulfonyl)-2-pyrimidyl]-1-(2-fluorbenzyl)indazol
304 mg (1,00 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 237 mg (1,00 mmol) 2-(2-Pyridylsulfonyl)-3-dimethylaminoacrylnitril, 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C ge­ rührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und auf Kieselgel aufgezogen. Durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 20 : 1 → 1 : 1 → 0 : 100) konnte das Produkt isoliert werden.
Ausbeute: 120 mg (26%)
MS-EI: m/z (%) = 460 (18, M+), 396 (47), 395 (47), 287 (30), 109 (100).
Beispiel 4
4-Amino-2-[1-(2-fluorbenzyl)indazol-3-yl]pyrimidin-5-phosphonsäurediethylester
609 mg (2,00 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 464 mg (2,00 mmol) 1-Cyano-1-(dimethylamono)methylen-methanphosphonsäurediethyl­ ester, 10 ml tert.-Butanol und 246 g (2,40 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 30 : 1 → 1 : 1) das Produkt iso­ liert.
Ausbeute: 167 mg (18%)
Smp.: 152°C
MS-EI: m/z (%) = 445 (100, M+), 109 (91).
Beispiel 5
4-Amino-2-[1-(2-fluorbenzyl)indazol-3-yl]pyrimidin-5-phosphonsäurediisopropyl­ ester
304 mg (1,00 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 260 mg (1,00 mmol) 1-Cyano-1-(dimethylamino)methylen-methanphosphonsäurediiso­ propylester, 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 20 : 1 → 1: 1) das Produkt isoliert.
Ausbeute: 171 mg (35%)
Smp.: 182°C
MS-EI: m/z (%) = 483 (44, M+), 109 (100).
Beispiel 6
4-Amino-2-[1-(2-fluorbenzyl)indazol-3-yl]pyrimidin-5-carbonsäureamid
638 mg (1,64 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-3-(trimethylstannyl)indazol, 282 mg (1,64 mmol) 4-Amino-2-chlorpyrimidin-5-carbonsäureamid und 69,0 mg (0,10 mmol) Pd(PPh3)2Cl2 wurden unter Argon in 17 ml DMF bei 150°C über Nacht gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die über MgSO4 getrocknete organische Phase wurde auf Kieselgel aufgezogen und chromatographiert (Cyclohexan/Ethylacetat 50 : 1 → 1 : 1 → 0 : 100), wobei eine Produkt enthaltende Fraktion bei Rf = 0,06 isoliert wurde, die durch präparative HPLC weiter gereinigt wurde.
Ausbeute: 42 mg (7,1%)
Rf-Wert: 0,06 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1)
MS-EI: m/z (%) = 362 (100, M+), 267 (25), 109 (81).

Claims (11)

1. Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Stick­ stoffatomen steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver­ schieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercapto, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel
-NR4R5
substituiert ist, worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cyclo­ alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedri­ gen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefel­ atom oder einen Rest der Formel -NR6 enthalten kann,
worin
R6 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR7 substituiert sein kann,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR8R9R10 bedeutet,
worin
R8, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
oder S(O)cNR12R13
substituiert ist, worin
b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebe­ nenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR14 enthalten kann,
worin
R14 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel
bedeutet,
oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,
und
der 6-gliedrige aromatische Heterocyclus R1, welcher bis zu 3 Stickstoffatome enthält, 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch
  • A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 20 Kohlen­ stoffatomen,
    geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 20 Kohlen­ stoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen,
    geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Dreifachbindungen,
    wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel- bzw. Drei­ fachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
    Cycloalkoxy mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
    oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
    wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkoxy- und Aryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls und im Fall Aryl = Phenyl zwingend substituiert sind durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, gerad­ kettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen,
    durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebe­ nenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    durch eine Gruppe der Formel
    NRaRb
    worin
    Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Koh­ lenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebe­ nenfalls durch
    Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkyl­ amino oder durch geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit je­ weils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
    oder
    Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRc enthält,
    worin
    Rc Wasserstoff oder geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet,
    und/oder
    durch eine Gruppe der Formel
    -ORd
    worin
    Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiReRfRg bedeutet,
    worin
    Re, Rf und Rg gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und/oder
  • B) durch einen 3- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Ring substi­ tuiert ist, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthält und gegebenenfalls durch
    Halogen, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NRhRi,
    wobei
    Rh und Ri gleich oder verschieden sein können und Wasser­ stoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
    oder
    Rh und Ri gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRj enthält,
    worin
    Rj Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
    Formyl, Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 14 Kohlen­ stoffatomen, Acylamino mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, welches gegebenenfalls durch
    Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    -NRkRl, wobei einer der Reste Rk und Rl Wasserstoff sein kann und der andere oder beide voneinander unabhängig gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoff­ atomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und Rl gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauer­ stoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRm enthält,
    worin
    Rm Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    substituiert ist;
    und/oder
  • D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits substituiert ist,
    durch Hydroxy, -NRnRo, wobei Rn und Ro gleich oder ver­ schieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen sein können oder Rn und Ro gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRp enthält,
    worin
    Rp Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • E) durch halogen-substituiertes Acyl mit bis zu 14 Kohlenstoff­ atomen, Acyloxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebe­ nenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Heteroarylthio, mit 5- bis 6- gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert ist,
    und/oder
  • F) durch einen Rest der Formel
    -SO2Rq oder -SORr
    substituiert ist,
    wobei
    Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Koh­ lenstoffatomen,
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch
    Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten
    und/oder
  • G) durch einen Rest -SO3H substituiert ist
    und/oder
  • H) durch einen Rest -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) sub­ stituiert ist
    und/oder
  • I) durch einen Rest -CONRsRt substituiert ist,
    wobei
    Rs und Rt gleich oder verschieden sein können und Wasser­ stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
    wobei die besagten Alkyl- oder Cycloalkylreste gegebe­ nenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebe­ nenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
    oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    substituiert sind,
    und/oder
    Rs und Rt Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt 3- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise unge­ sättigtes oder gänzlich ungesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S; SO, SO2 bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlen­ stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRu enthält,
    wobei
    Ru Wasserstoff oder ein geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • J) durch einen Rest der Formel -NRvRw substituiert ist,
    wobei
    Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 14 Koh­ lenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, -SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxy­ methyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxymethyl) oder folgende Reste
    bedeuten,
    worin
    Rx und Ry gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und
    Rz geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
    und/oder
  • K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert ist,
    wobei
    R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
    R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seiner­ seits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder ver­ zweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder gegebenen­ falls durch eine Gruppe der Formel -S(O)c'NR12'R13' sub­ stituiert sind, worin c', R12' und R13' die oben angegebene Be­ deutung von c, R12 und R13 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
    A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann,
    und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert ist,
    worin
    d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel
steht,
die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen Rest der Formel
bilden
und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Fluor, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweil bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR7 substituiert sein kann,
worin
R7 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind, worin
b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R11 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und die oben unter R1 aufgeführen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch
  • A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen,
    geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 14 Kohlen­ stoffatomen mit einer Doppelbindung,
    geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung,
    wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel- bzw. Drei­ fachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
    Cycloalkyloxy mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
    oder substituiertes Phenyl substituiert sind,
    wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cyclo­ alkyloxy-Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend substituiert sind durch Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
    durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebe­ nenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    durch eine Gruppe der Formel
    -NRaRb
    worin
    Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebe­ nenfalls durch
    Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind,
    oder
    Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden,
    der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRc ent­ hält,
    worin
    Rc Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder durch eine Gruppe der Formel
    -ORd
    worin
    Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • B) durch einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring sub­ stituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebe­ nenfalls durch
    Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NRhRi,
    wobei
    Rh und Ri gleich oder verschieden sein können und Wasser­ stoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
    oder
    Rh und Ri gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebe­ nenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRj enthält,
    worin
    Rj Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
    Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen,
    Phenyl, welches gegebenenfalls durch
    Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist;
    5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    -NRkRl, wobei einer der Reste Rk und Rl Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rk und Rl gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRm enthält,
    worin
    Rm Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    substituiert ist,
    und/oder
  • D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch
    Hydroxy, -NRnRo, wobei Rn und Ro gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und Ro gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRp enthält,
    worin
    Rp Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und/oder
  • E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 10 Kohlen­ stoffatomen, Acyloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Hetero­ arylthio, mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Hetero­ atomen aus der Reihe N, O oder S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    substituiert sind und/oder
  • F) durch einen Rest der Formel
    -SO2Rq oder -SORr
    substituiert sind,
    wobei
    Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen,
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch
    Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten
    und/oder
  • G) durch einen Rest -SO3H substituiert sind
    und/oder
  • H) durch einen Rest -CONRsRt substituiert sind,
    wobei
    Rs und Rt gleich oder verschieden sein können und Was­ serstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    wobei die besagten Alkyl- oder Cycloalkylreste gegebe­ nenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit je­ weils bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
    Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebe­ nenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
    oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    substituiert sind,
    und/oder
    Rs und Rt Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt 3- bis 8-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten; welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebe­ nenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NRu enthält,
    wobei
    Ru Wasserstoff oder ein geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
  • I) durch einen Rest der Formel -NRvRRw substituiert sind,
    wobei
    Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 10 Kohlen­ stoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlen­ stoffatomen, -SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxy­ carbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxy­ methyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxymethyl) oder folgende Reste
    bedeuten,
    worin
    Rx und Ry gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und
    Rz geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
    oder einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
  • J) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind,
    wobei
    R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
    R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Morpholinyl, Pyrimidyl, Piperazinyl oder Pyridyl steht, der gegebe­ nenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxy­ acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert sind,
    worin
    d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel
steht,
wobei die aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen R1, gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Methylamino, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind,
und die oben unter R1 aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Hetero­ cyclen 1- bis 3-fach, gleich oder verschieden durch
  • A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 10 Koh­ lenstoffatomen,
    geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen und einer Doppelbindung,
    geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung,
    wobei Alkenyl bzw. Alkinyl ihre Doppel- bzw. Drei­ fachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R1 besitzen,
    Cycloalkyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    substituiertes Phenyl substituiert sind,
    wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cyclo­ alkyloxy-Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend substituiert ist durch Carboxyl, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen,
    durch Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert ist,
    durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert ist,
    und/oder
    durch eine Gruppe der Formel
    -NRaRb
    worin
    Ra und Rb gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebe­ nenfalls durch
    Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkyl­ amino oder durch geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit je­ weils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
    oder
    Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Hetero­ cyclus der Formel
    bilden
    und/oder durch eine Gruppe der Formel
    -ORd
    worin
    Rd geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
    und/oder
  • B) durch einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring sub­ stituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebe­ nenfalls durch
    Fluor, Chlor, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -NRhRi,
    wobei
    Rh und Ri gleich oder verschieden sein können und Was­ serstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen be­ deuten
    oder
    Rh und Ri gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel
    bilden
    und/oder
  • C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen
    Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl­ thio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, welches gegebenenfalls durch
    Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substi­ tuiert ist;
    5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen substituiert ist,
    -NRkRl, wobei einer der Reste Rk und Rl Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen be­ deuten oder Rk und Rl gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
    bilden
    und/oder
  • D) durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch
    Hydroxy, -NRnRo, wobei Rn und Ro gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein können oder Rn und Ro gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel
    bilden
    und/oder
  • E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen, Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl­ thio, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist; Heteroarylthio mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; sub­ stituiert sind,
    und/oder
  • F) durch einen Rest der Formel
    -SO2Rq oder -SORr
    substituiert sind,
    wobei
    Rq und Rr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen,
    Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch
    Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,
    und/oder
  • G) durch einen Rest -SO3H substituiert sind
    und/oder
  • H) durch einen Rest -CONRsRt substituiert sind,
    wobei
    Rs und Rt gleich oder verschieden sein können und Was­ serstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
    wobei die besagten Alkyl- oder Cycloalkylreste gegebe­ nenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
    Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sub­ stituiert ist;
    oder durch 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebe­ nenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclo­ alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    substituiert sind,
    und/oder
    Rs und Rt Phenyl bedeutet, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt 3- bis 6-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten; welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
    und/oder
    Rs und Rt gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
    bilden
    und/oder
  • I) durch einen Rest der Formel -NRvRw substituiert sind,
    wobei
    Rv und Rw gleich oder verschieden sein können und Hydroxy­ methyl, Hydroxyethyl, SO2-Alkyl mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlen­ stoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Koh­ lenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxy­ methyl) oder folgende Reste
    bedeuten,
    wobei
    Rx und Ry gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    Rz für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl oder Aryl und
    m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und/oder
    einer der Reste Rv und Rw gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,
    und/oder
  • J) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind,
    wobei
    R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Benzyl bedeutet,
    R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seiner­ seits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder ver­ zweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen substituiert sein kann,
    A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl­ thio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
    und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)d-NR15R16 substituiert sind,
    worin
    d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für einen Rest der Formel
wobei der oben aufgeführte Pyrimidylrest gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Fluor, Amino, Cyano, Methoxy, Chlor, Hydroxymethyl oder durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
und der oben aufgeführte Pyrimidylrest R1 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Formel -SO2CH3 oder durch einen Rest der Formel -PO(OH)2, -PO(OMe)2, -PO(OEt)2 oder -PO(OiPr)2 substituiert ist,
R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring bilden und
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Cyano sub­ stituiert ist
und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • 1. [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    D-CH2-A (III)
    in welcher
    A die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
    in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
    oder
  • 2. [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    in welcher
    A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    und
    L für einen Rest der Formel -SnR17R18R19, ZnR20, Iod oder Triflat steht,
    worin
    R17, R18 und R19 gleich oder verschieden sind und gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
    und
    R20 Halogen bedeutet,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    R1-T (V)
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    und
    im Fall L = SnR17R18R19 oder ZnR20
    T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
    und
    im Fall L = Iod oder Triflat
    T für einen Rest der Formel SnR17'R18'R19', ZnR20' oder BR21R22 steht,
    worin
    R17', R18', R19' und R20' die oben angegebene Bedeutung von R17, R18, R19 und R20 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
    R21 und R22 gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryl­ oxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
    in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,
  • 3. [C] Amidine der allgemeinen Formel (VI)
    in welcher
    A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit Enaminen der allgemeinen Formel (VII)
    in welcher
    R1' für einen der oben angegebenen Substituenten des 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus R1 steht
    und
    Z für eine geeignete Abgangsgruppe wie Dimethylamino oder Hydroxyl steht,
    umsetzt,
    und gegebenenfalls die unter R1, R2, R3 und/oder A aufgeführten Sub­ stituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder durch nucleophile Substitution variiert oder einführt.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Arzneizubereitungen enthaltend eine Kombination aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und mindestens einem organischen Nitrat oder einem NO-Donor.
8. Arzneizubereitungen enthaltend eine Kombination aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und Verbin­ dungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.
11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas.
DE19846514A 1998-10-09 1998-10-09 Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole Withdrawn DE19846514A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19846514A DE19846514A1 (de) 1998-10-09 1998-10-09 Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
PCT/EP1999/007202 WO2000021954A1 (de) 1998-10-09 1999-09-29 Neue heterocyclyl-methyl-substituierte pyrazole
CA002346698A CA2346698A1 (en) 1998-10-09 1999-09-29 Novel heterocyclyl-methyl-substituted pyrazoles
AU63300/99A AU6330099A (en) 1998-10-09 1999-09-29 Novel heterocyclyl-methyl-substituted pyrazoles
EP99950564A EP1119566A1 (de) 1998-10-09 1999-09-29 Neue heterocyclyl-methyl-substituierte pyrazole
JP2000575860A JP2002527435A (ja) 1998-10-09 1999-09-29 新規なヘテロシクリル−メチル置換ピラゾール類

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19846514A DE19846514A1 (de) 1998-10-09 1998-10-09 Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19846514A1 true DE19846514A1 (de) 2000-04-20

Family

ID=7883905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19846514A Withdrawn DE19846514A1 (de) 1998-10-09 1998-10-09 Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1119566A1 (de)
JP (1) JP2002527435A (de)
AU (1) AU6330099A (de)
CA (1) CA2346698A1 (de)
DE (1) DE19846514A1 (de)
WO (1) WO2000021954A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076408A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Abbott Laboratories Indazole derivatives that are activators of soluble guanylate cyclase
WO2003095451A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
WO2004009589A1 (de) * 2002-07-18 2004-01-29 Bayer Healthcare Ag Neue 2,5-disubstituierte pyrimidinderivate
WO2004009590A1 (de) * 2002-07-18 2004-01-29 Bayer Healthcare Ag 4-aminosubstituierte pyrimidinderivate
US7645752B2 (en) 2006-01-13 2010-01-12 Wyeth Llc Sulfonyl substituted 1H-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
US6903089B1 (en) 2000-11-22 2005-06-07 Bayer Aktiengesellschaft Lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10244810A1 (de) * 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
EP1663987B1 (de) * 2003-09-04 2009-03-18 Merck & Co., Inc. Ophthalmische zusammensetzungen zur behandlung der okularen hypertonie
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
JP4827986B2 (ja) 2007-06-08 2011-11-30 マンカインド コーポレ−ション ＩＲＥ−１αインヒビター
DE102007028407A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP2138178A1 (de) 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninone zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und/oder Asthma
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
SI3415515T1 (sl) 2009-11-27 2020-03-31 Adverio Pharma Gmbh Postopek priprave metil-(4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo(3,4-b)piridin-3- il)pirimidin-5-il)metilkarbamata
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
EP2569301A1 (de) 2010-05-12 2013-03-20 Abbvie Inc. Kinase-indazolhemmer
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EP2716642B1 (de) 2011-05-30 2016-07-20 Astellas Pharma Inc. Imidazopyridinverbindung
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
PT2896617T (pt) 2011-11-25 2016-11-18 Adverio Pharma Gmbh Processo para a preparação de (z)-alpha-fluoro-betaaminoacrilamidas substituidas
SI2847228T1 (sl) 2012-05-10 2018-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Protitelesa zmožna vezave na faktor koagulacije XI in/ali njeno aktivirano obliko faktor XIa in njihove uporabe
BR112015012571B1 (pt) 2012-11-30 2022-05-24 Astellas Pharma Inc Compostos de imidazopiridina e usos terapêuticos dos mesmos
US20150376184A1 (en) 2013-02-21 2015-12-31 Adverio Pharma Gmbh Forms of methyl methyl carbamate
BR112017005444A2 (pt) 2014-09-19 2018-04-24 Bayer Pharma AG indazoles substituídos por benzil como inibidores bub1.
MX2018007152A (es) 2015-12-14 2018-08-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Uso de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de la disfuncion del esfinter gastrointestinal.
EP3554488A2 (de) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Verwendung von sgc-stimulatoren zur behandlung von ösophagusmotilitätsstörungen
CN108727340B (zh) * 2017-04-11 2020-12-29 广东东阳光药业有限公司 氟取代的吲唑类化合物及其用途
JP2021530491A (ja) 2018-07-11 2021-11-11 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ミトコンドリア（ｍｉｔｏｃｈｏｎｒｉａｌ）障害の処置のためのｓＧＣ刺激剤の使用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2136228A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Masao Hisadome Use for treating thrombocytopenia, use for treating erythropenia and optically active fused pyrazole compound
JP2928079B2 (ja) * 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
DE19642320A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Neue 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazole

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003076408A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Abbott Laboratories Indazole derivatives that are activators of soluble guanylate cyclase
WO2003076408A3 (en) * 2002-03-08 2004-04-01 Abbott Lab Indazole derivatives that are activators of soluble guanylate cyclase
WO2003095451A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
US7173037B2 (en) 2002-05-08 2007-02-06 Bayer Healthcare Ag Carbamate-substituted pyrazolopyridines
CN1330649C (zh) * 2002-05-08 2007-08-08 拜耳医药保健股份公司 氨基甲酸酯－取代的吡唑并吡啶类化合物
AU2003233061B2 (en) * 2002-05-08 2009-09-03 Adverio Pharma Gmbh Carbamate-substituted pyrazolopyridines
HRP20041166B1 (hr) * 2002-05-08 2013-05-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pirazolopiridini supstituirani s karbamatom
WO2004009589A1 (de) * 2002-07-18 2004-01-29 Bayer Healthcare Ag Neue 2,5-disubstituierte pyrimidinderivate
WO2004009590A1 (de) * 2002-07-18 2004-01-29 Bayer Healthcare Ag 4-aminosubstituierte pyrimidinderivate
US7091198B1 (en) 2002-07-18 2006-08-15 Bayer Healthcare Ag 2,5-disubstituted pyrimidine derivatives
US7410973B2 (en) 2002-07-18 2008-08-12 Bayer Healthcare Ag 4-amino-substituted pyrimidine derivatives
US7645752B2 (en) 2006-01-13 2010-01-12 Wyeth Llc Sulfonyl substituted 1H-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors

Also Published As

Publication number Publication date
AU6330099A (en) 2000-05-01
WO2000021954A1 (de) 2000-04-20
JP2002527435A (ja) 2002-08-27
CA2346698A1 (en) 2000-04-20
EP1119566A1 (de) 2001-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19846514A1 (de) Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
EP0944631B1 (de) Neue substituierte pyrazolderivate zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
EP1102767B1 (de) Substituierte pyrazolderivate
EP1102768B1 (de) Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
EP1339716B1 (de) lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1339714B1 (de) Neue sulfonamid-substituierte pyrazolopyridinderivate
DE69909818T2 (de) Pyrazolopyimidinon-derivate zur behandlung von impotenz
EP0934311B1 (de) Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
DE19834045A1 (de) (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
EP1406908A1 (de) Morpholin-überbrückte pyrazolopyridinderivate
DE10057751A1 (de) Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE102009004245A1 (de) Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
DE19744027A1 (de) Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE10021069A1 (de) Substituiertes Pyrazolderivat
EP0140070A1 (de) Neue Pyridoindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3540653A1 (de) Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1996012725A1 (de) Neue chinoxalindionderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE10244810A1 (de) Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
EP0696291B1 (de) Pyrido 1,2,3-de]chinoxalinderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0167045A1 (de) Benzo (c)(1,8)naphthyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
DE3843481A1 (de) Substituierte 3-azabicyclo/3.1.1/heptane, ihre herstellung und ihre verwendung
AT414305B (de) Neue (3aalpha,8balpha)-1,2,3,3a,4,8b-hexahydro- pyrrolo(2&#39;,3&#39;:3,4) cyclopenta(1,2-b)- pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT375079B (de) Verfahren zur herstellung von neuen trans-2,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolen und ihren pharmazeutisch annehmbaren salzen
DE10122895A1 (de) Neue Lactam-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE19642320A1 (de) Neue 1-Methyl-heterocyclyl-substituierte Pyrazole

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee