EP1119566A1

EP1119566A1 - Neue heterocyclyl-methyl-substituierte pyrazole

Info

Publication number: EP1119566A1
Application number: EP99950564A
Authority: EP
Inventors: Achim Feurer; Alexander Straub; Chantal FÜRSTNER; Johannes-Peter Stasch; Elisabeth Perzborn; Joachim Hütter; Klaus Dembowsky
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-09-29
Publication date: 2001-08-01
Also published as: JP2002527435A; WO2000021954A1; CA2346698A1; DE19846514A1; AU6330099A

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herzkreislauferkrankungen.

Description

Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazol- Derivate, Nerfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Herzkreislauferkrankungen.

Es ist bereits bekannt, daß l-Benzyl-3-Aryl-kondensierte Pyrazol-Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 AI).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R¹ für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Stickstoffatomen steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercapto, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu

6 Kohlenstoffatomen, Νitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel

-ΝR⁴R⁵

substituiert ist, worin R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

oder

R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR⁶ enthalten kann,

worin

R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR⁷ substituiert sein kann,

worin

R⁷ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR⁸R⁹R¹⁰ bedeutet, woπn

R⁸, R⁹ und R^!0 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel

oder S(0) NR¹²R¹³

substituiert ist, worin

b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,

a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,

R¹¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und

R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit

3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl mit 6 bis 10 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist oder

Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten

oder

R¹² und R¹³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedri- gen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR¹⁴ enthalten kann,

worin

R¹⁴ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel

bedeutet,

oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ring- Systeme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,

und der 6-gliedrige aromatische Heterocyclus R¹, welcher bis zu 3 Stickstoffatome enthält, 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch

(A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Dreifachbindungen,

wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel- bzw. Dreifachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R¹ besitzen,

Cycloalkoxy mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkoxy- und Aryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls und im Fall Aryl = Phenyl zwingend substituiert sind durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy,

Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und/oder durch eine Gruppe der Formel

-NR^aaRτ>b'

worin

R^a und R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoff- atomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch

Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

oder

R^a und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-glie- drigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch

Hydroxy substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^C enthält,

worin R° Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder durch eine Gruppe der Formel

-OR^d

worin

R^d geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR^eR^fR⁸ bedeutet,

worin

R^e, R^f und R⁸ gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und/oder

(B) durch einen 3- bis 14-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂ enthält und gegebenenfalls durch

Halogen, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NR^hR,

wobei R^h und R¹ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten

oder

R^h und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^J enthält,

worin

R^j Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder

(C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen

Formyl, Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 14 Koh- lenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 14

Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N,

O, S, SO, SO₂, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

-NR^kR', wobei einer der Reste R^k und R¹ Wasserstoff sein kann und der andere oder beide voneinander unabhängig geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^k und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^m enthält,

worin

R^m Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert ist;

und/oder

(D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits substituiert ist,

durch Hydroxy, -NRⁿR°, wobei Rⁿ und R° gleich oder verschieden

Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein können oder Rⁿ und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gege- benenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^P enthält,

woπn

R^p Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder

(E) durch halogen-substituiertes Acyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Heteroarylthio, mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert ist,

und/oder

(F) durch einen Rest der Formel

-SO₂R^q oder -SOR^r substituiert ist,

wobei

R^q und R^r geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, welches gegebenenfalls durch

Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten

und/oder

(G) durch einen Rest -SO₃H substituiert ist

und/oder

(H) durch einen Rest -CON=C(NH₂)₂ oder -C=NH(NH₂) substituiert ist

und/oder

(I) durch einen Rest -CONR^sR substituiert ist

wobei

R^s und R* gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten,

wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, welches gegebenenfalls durch

Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

substituiert sind,

und/oder

R^s und R* Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes

Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder

R^s und R¹ 3- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder gänzlich ungesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S; SO, SO₂ bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlen- stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und/oder

R^s und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^U enthält,

wobei

R^u Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder

(J) durch einen Rest der Formel - R substituiert ist,

wobei

R^v und R^w gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, -SO₂-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl,

Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyl- oxymethyl) oder folgende Reste

R^x-O-CH(Ry)-O-CO-

bedeuten,

worin

R^x und RY gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R^z geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

oder einer der Reste R^v und R^w gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,

und/oder

(K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR')substituiert ist

wobei

R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,

R² und R³ unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Formyl,

Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -S(O)_c.NR^12'R^13' substituiert sind, worin c', R¹² und R¹³ die oben angegebene Bedeutung von c, R¹² und R¹³ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,

A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_d-NR¹⁵R¹⁶ substituiert ist,

worin

d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,

deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Die erfindungsgemäßen Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Νaphthalindisulfonsäure, Essig- säure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im allgemeinen die folgende Bedeutung:

Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl, genannt.

Alkenyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevor- zugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.

Alkinyl steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Sub- stituenten für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis

20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl und 2- Hexinyl benannt.

Acyl steht mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Beispielsweise seien genannt: Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.

Alkoxy steht im allgemeinen in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt. Die

Begriffe "Alkoxy" und "Alkyloxy" werden synonym verwendet.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel

— C— OAlkyl

II O dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarb- onylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.

Aromatische, gesättigte und ungesättigte Heterocyclen stehen im Rahmen der Erfindung in Abhängigkeit von den oben aufgeführten Substituenten im allgemeinen für einen 3- bis 10-gliedrigen oder 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus, der bis zu 4

Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten und der gegebenenfalls auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Hetaryl steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.

Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlenwasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt: Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy. Die Begriffe "Cycloalkoxy" und "Cycloalkyloxy" werden synonym verwendet.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R¹ für einen Rest der Formel steht,

die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sind,

worin

R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen be- deuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder

R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen Rest der Formeln

-N NH , -N N-CH- oder bilden

und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlen- stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Fluor,

Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweil bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR⁷ substituiert sein kann,

worin

R⁷ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel

0— - CCHH₂, p O—— ((CCHH₂Λ)_bCCHH₃

- CH_{2 ε} ooddeerr Ö (CH ^• ₂_y)_bb.^,C-"H "₃- OR¹¹

substituiert sind, worin

b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,

a eine Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,

R¹¹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und die oben unter R¹ aufgefuhren 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1- bis 3 -fach gleich oder verschieden durch

(A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, wobei Alkenyl bzw. Alkinyl eine Doppel- bzw. Dreifachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R¹ besitzen,

Cycloalkyloxy mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder substituiertes Phenyl substituiert sind,

wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyloxy- Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend sub- stituiert sind durch Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, Nitro, Cyano,

Azido, Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und/oder

durch eine Gruppe der Formel

worin

R^a und R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ge- radkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch

Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

oder

R und R^b gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-glie- drigen gesättigten Heterocyclus bilden,

der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^C enthält,

worin

R^c Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

und/oder durch eine Gruppe der Formel

-OR^d

worin

R^d geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen bedeutet, und/oder

(B) durch einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebenenfalls durch

Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NR^hR,

wobei

R^h und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten

oder

R^h und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel

-NR^j enthält,

woπn

und/oder (C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen

Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,

Phenyl, welches gegebenenfalls durch

Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6

Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

-NR^kR', wobei einer der Reste R^k und R¹ Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^k und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^m enthält,

worin

R^m Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

substituiert ist, und/oder

(D) durch Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch

Hydroxy, -NRⁿR°, wobei Rⁿ und R° gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sein können oder Rⁿ und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^P enthält,

woπn

R^p Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder

(E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,

Acyloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10

Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Fluor,

Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Heteroarylthio, mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O oder S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

substituiert sind und/oder (F) durch einen Rest der Formel

-SO₂R^q oder -SOR^r substituiert sind,

wobei

R^q und R^r geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch

Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten

und/oder

(G) durch einen Rest -SO₃H substituiert sind

und/oder

(I) durch einen Rest -CONR^sR' substituiert sind

wobei

R^s und R^l gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen- stoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,

wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy,

Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen,

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes

Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

substituiert sind,

und/oder

^s und R^l Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und/oder R^s und R* 3- bis 8-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten; welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und/oder

R^s und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^U enthält,

wobei

(J) durch einen Rest der Formel -NRH substituiert sind

wobei

R^v und R^w gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, -SO₂-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxymethyl) oder folgende Reste

R^x-O-CH(Ry)-O-CO- ,

bedeuten,

worin

R^x und Ry gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und

R^z geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclo- hexyl bedeutet,

oder einer der Reste R^v und R^w gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,

(K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind

wobei

R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit

6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,

R² und R³ unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder

Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Morpholinyl,

Pyrimidyl, Piperazinyl oder Pyridyl steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_d-NR¹⁵R¹⁶ substituiert sind,

worin

eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R'⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R¹ für einen Rest der Formel

oder steht,

wobei die aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen R¹, gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Wasserstoff, Formyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Methylamino, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Acylamino mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel

-N /^~"λ N-CH- —

substituiert sind,

und die oben unter R¹ aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1- bis 3 -fach, gleich oder verschieden durch

(A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung,

wobei Alkenyl bzw. Alkinyl ihre Doppel- bzw. Dreifachbindung am Anknüpfungspunkt zum Heterocyclus R¹ besitzen,

Cycloalkyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes Phenyl substituiert sind, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cycloalkyloxy-

Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend substi- tuiert ist durch Carboxyl, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, gerad- kettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, durch Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und/oder

durch eine Gruppe der Formel

-NR^aanRb

woπn

R^a und R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomeh, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch

oder R^a und R^b gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel

-N O

-N NH

oder

bilden

und/oder durch eine Gruppe der Formel

-OR^d

worin

R^d geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen

und/oder

(B) durch einen 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sind, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthält und gegebenenfalls durch

Fluor, Chlor, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -NR^hR, wobei

R^h und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten

oder

R^h und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel

-N

oder

bilden und/oder

(C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen

Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder

Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N,

O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

-NR^kR', wobei einer der Reste R^k und R¹ Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^k und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel

-N NH

oder

bilden

und/oder

(D) durch Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits substituiert ist durch

Hydroxy, -NRⁿR°, wobei Rⁿ und R° gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein können oder Rⁿ und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel -N

-N NH

oder

-N NCH

bilden

und/oder

(E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenylthio, wobei der

Phenylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C- Atomen substituiert ist; Heteroarylthio mit 5- bis 6- gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; substituiert sind,

und/oder

(F) durch einen Rest der Formel

-SO₂R^q oder -SOR^r substituiert sind

wobei R^q und R^r geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch

Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten,

und/oder

(G) durch einen Rest -SO₃H substituiert sind

und/oder

(I) durch einen Rest -CONR^sR substituiert sind,

wobei

R^s und R' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder

Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

oder durch 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

substituiert sind,

und/oder

R^s und R* Phenyl bedeutet, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und/oder

R^s und R* 3- bis 6-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten; welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und/oder R^s und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel

-N O

-N NH

oder

bilden

und/oder

(J) durch einen Rest der Formel -NR^VR^W substituiert sind

wobei

R^v und R^w gleich oder verschieden sein können und Hydroxymethyl,

Hydroxyethyl, SO₂-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R^x-O-CH(Ry)-O-CO-

bedeuten,

wobei

R^x und Ry gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

10 R^z für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Aryl und m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und

oder einer der Reste R^v und R^w gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,

und/oder

(K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind

wobei

R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Benzyl bedeutet,

R² und R³ unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor,

Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_d-NR¹⁵R¹⁶ substituiert sind,

worin

d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

R¹ für einen Rest der Formel

wobei der oben aufgeführte Pyrimidylrest gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Fluor, Amino, Cyano, Methoxy, Chlor, Hydroxymethyl oder durch einen Rest der Formel

substituiert ist,

und der oben aufgeführte Pyrimidylrest R¹ 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Formel -SO2CH3 oder durch einen Rest der Formel -PO(OH)₂, -PO(OMe)₂, -PO(OEt)₂ oder -PO(OⁱPr)₂ substituiert ist,

R² und R³ unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring bilden und

A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Cyano substituiert ist

und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man

[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher

R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

D-CH₂-A (III)

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat,

und

D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,

oder

[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher

A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

und L für einen Rest der Formel -SnR¹ TTR¹⁹, ZnR^2U, lod oder Triflat steht,

worin

R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und

R²⁰ Halogen bedeutet,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

R'-T (V)

in welcher

R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,

und

im Fall L = SnR"R¹⁸R¹⁹ oder ZnR

T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,

und

im Fall L = lod oder Triflat

T für einen Rest der Formel SnR¹⁷ R¹⁸ R¹⁹ , ZnR²⁰ oder BR^2,R²² steht, woπn

R^17', R^18', R'^9' und R^20' die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,

R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes

Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbo- cyclischen Ring bilden,

in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,

[C] Amidine der allgemeinen Formel (VI)

in welcher

A, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Enaminen der allgemeinen Formel (VII)

in welcher

R^r für einen der oben angegebenen Substituenten des 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus R¹ steht

und

für eine geeignete Abgangsgruppe wie Dimethylamino oder Hydroxyl steht,

umsetzt,

und gegebenenfalls die unter R¹, R², R³ und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder durch nucleophile Substitution variiert oder einfuhrt.

Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:

[A] bzw. [B]

Me₆Sn₂ (3eq), Pd(PP )₃)₄

[C]:

Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren [A], [B] und [C] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.

Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol,Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Aceto- nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der

Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali- hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erd- alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C_rC₆)-amine) wie Tri- ethylamin, oder Heterocyclen wie l,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diaza- bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kalium- carbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.

Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Säuren für die Cyclisierung eignen sich im allgemeinen Protonensäuren. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit -C^Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfon- säure oder Toluolsulfonsäure.

Die katalytische Hydrierung kann im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasser- Stoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium,

Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.

Die Chlorierung erfolgt im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie bei- spielsweise PC1₃, PC1₅, POCl₃ oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen der

Erfindung POCl₃.

Im Fall, daß die Reste der Formeln -S(O)_cNR¹ R¹³ und -S(O)_c.NR^12'R^13' eingeführt werden sollen, werden die entsprechenden unsubstituierten Vorstufen zunächst mit Thionylchlorid umgesetzt. In einem weiteren Schritt erfolgt die Umsetzung mit den

Aminen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise Dioxan. Im Fall c = 2 wird anschließend eine Oxidation nach üblichen Methoden durchgeführt. Die Umsetzungen erfolgen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 70°C und Normaldruck. Die nucleophilen Substitutionen und Vilsmeierreaktionen werden nach üblichen, publizierten Methoden durchgeführt.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit sol- chen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.

Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, be- vorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH₄

Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich insbesondere: Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1 ,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von 110°C bis 150°C durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfidung eignen sich im allgemeinen PdCl₂(P(C₆H₅)₃)₂, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)₂), [l,l'-Bis- (diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl₂) oder Pd(P(C₆H₅)₃)₄. Bevorzugt ist Pd(P(C₆H₅)₃)₄.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt und nach üblichen

Methoden herstellbar.

Das Verfahren [C] erfolgt in einem Temperaturbereich von 55°C bis 120°C, vorzugsweise bei 80°C.

Bei Verfahren [C] wird entweder die freie Amidin-Base eingesetzt. In diesem Falle fungieren die Enamine als Lösungsmittel. Oder die Amidine werden in Form ihrer Salze, bevorzugt Hydrochloride in Gegenwart einer Base, bevorzugt Natrium- methanolat oder Kalium-tert.-butanolat in Alkoholen, bevorzugt Methanol oder tert.- Butanol umgesetzt.

Die Verwendung der Enole wird in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Toluol, mit der freien Amidin-Base umgesetzt.

Das Verfahren [C] kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Amidine der allgemeinen der Formel (VI) sind neu und daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Sie können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher

A, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Natriummethanolat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher

A, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, in einem nächsten Schritt durch Umsetzung mit NH₄C1 und Eisessig in Alkoholen in das entsprechende Amidin HCl-Salz der allgemeinen Formel (X)

in welcher A, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

überführt und in einem letzten Schritt mit Basen, vorzugsweise Natriumcarbonat ver- setzt.

Die Überführung des Nitrils in den Iminoether kann sowohl im Sauren, wie z.B. mit HCl/Alkohol-Gemischen wie im Basischen wie z.B. mit Methanol Natrium- methanolat erfolgen.

Die Darstellung des Pyrimidins erfolgt nach üblichen Methoden.

Hierbei kann man sowohl vom Iminoether ausgehen und diesen z.B. mit einem geeigneten Enamin umsetzen. Man kann aber auch den Iminoether zunächst mittels Ammoniak oder dessen Salzen in ein Amidin überführen und dieses entweder als freie Base oder als Salz mit Enaminen umsetzen.

Anstelle der Enamine der Formel (VII) können auch andere Aldehydäquivalente wie z.B. Acetale, Aminale, Enolether, Aldehyde oder Enole eingesetzt werden.

Die Enamine können z.B. aus C-H-aciden Verbindungen wie Acetonitrilderivaten nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Dimethylformamid-Derivaten wie z.B. Bis(dimethylamino)-tert-butoxymethan, Dialkoxy-dialkylamino-methanen hergestellt werden.

Als Lösemittel für Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) -> (X) eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol. Bevorzugt ist Methanol.

Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Basen für die Freisetzung der freien Amidin-Basen aus den Hydrochloriden (X) eignen sich anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören beispielsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erd- alkalicarbonate wie Calciumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Kalium-tert.-butanolat. Bevorzugt sind Natriumcarbonat und Kalium-tert.-butanolat.

Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind neu und können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel (XI)

mit Verbindungen der Formel (XII)

Q¹— CH₂— CN

(XII)

worin Q' für einen der vorstehend beschriebenen Substituenten von R¹ steht,

bei Temperaturen von 80 bis 120°C umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XI) und (XII) sind bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden, indem man die entsprechenden 3-Cyan-Indazole mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)

Bf,

(XIII)

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat,

in inerten Lösemitteln, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fuhren zu einer Ge- fäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP- Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Proto- porphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan trans- luminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arterio- sklerose und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.

Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO-Donatoren.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische

Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbid- dinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.

Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere

Inhibitoren der Phosphodiesterasen 1, 2 und 5; Nomenklatur nach Beavo und Reif- snyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.

Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit Kollagen stimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen bestimmt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen wurden an narkotisierten und wachen Ratten untersucht.

Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen

Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit

Kollagenase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei 37°C / 5 % CO₂ bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert (~ 2 x 10⁵ Zellen / Vertiefung). Zur Stimulation der endo- thelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen. Nach Entfernen der Ringerlösung wurden die Zellen in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP oder DEA NO 1 μM) 10 Minuten bei 37°C / 5% CO₂ inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 μM) zu den Zellen pipettiert und weitere 10 Minuten inkubiert. Nach Ende der Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden dann 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurden die das intrazelluläre cGMP enthaltenden Überstände abgenommen und die cGMP-Konzentrationen durch das cGMP-SPA- System (Amersham Buchler, Braunschweig) bestimmt. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro

Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1,5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster

Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KC1: 4,8; CaCl₂ x 2 H₂O: 1; MgSO₄ x 7 H₂O; 1,4; KH₂PO₄: 1,2; NaHCO₃:25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfaßt, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontroll- zyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzen- tration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50 % zu reduzieren (IC₅₀). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0,1 %.

Die Verbindungen der Beispiele zeigen in diesem Rest IC₅o- Werte von <10 μM.

Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thio- pental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden in

Transcutol, Cremophor EL, H₂O (10 %/20 %/70 %) in einem Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht. Wirkung auf den mittleren Blutdruck von wachen, spontan hypertensiven Ratten

Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden wurden an spontan hyper- tonen 200-250 g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten (MOL:SPRD) durchgeführt. Dazu waren den Tieren chronisch Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende Bauchaorta unterhalb der Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert worden.

Die Tiere wurden einzeln in Type III Käfigen, die auf den individuellen Empfängerstationen positioniert waren, gehalten und waren an einem 12-Stunden Hell/Dunkel- Rhythmus angepaßt. Wasser und Futter standen frei zur Verfügung.

Zur Datenerfassung wurde der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden registriert. Die Meßpunkte wurden jeweils für eine Periode von 15 Minuten zusammengefaßt und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet.

Die Prüfverbindungen wurden in einer Mischung aus Transcutol (10 %), Cremophor (20 %), H₂O (70 %) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen lagen zwischen 0,3 - 30 mg/kg Körpergewicht.

Thrombozytenaggregationshemmung in vitro

Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wurde Blut von gesunden Probanden beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurde einem Teil 3,8 %iger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wurde mit 900U/min für 20 min zentrifugiert. Der pH Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wurde mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) auf pH 6,5 eingestellt. Die Thrombozyten wurden anschließend abzentrifugiert und in Puffer aufgenommen und wiederum abzentrifugiert. Der Thrombozytenniederschlag wurde in Puffer aufgenommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 CaCl 2 versetzt.

Für die Aggregationsmessungen wurden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde die Aggregation durch Zugabe von Kollagen in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbidometrischen Methode nach Born (Born, GN.R., J.Physiol. (London), 168, 178-195, 1963) bei 37°C bestimmt.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen

Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des ΝO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie

Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdys- funktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Νahrungs-, Genuß- und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen

Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen. Die Wirkstoff können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfmdungs- gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.

Beispiele Ausgangsverbindungen

Beispiel 1A l-(2-Fluorbenzyl)-3-cyanindazol

12,0 g (83,9 mmol) 3-Cyanindazol wurden unter Argon in 100 ml abs. THF gelöst und 20,6 g (109 mmol) 2-Fluorbenzylbromid zugegeben. Unter Eiskühlung wurden portionsweise 2,55 g (100 mmol) Natriumhydrid (95 %) zugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer auf ca. ein Viertel des Volumens eingeengt und mit H₂O und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO₄ und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer lieferte das Produkt.

Ausbeute: 19,5 g (93 %)

RfWert: 0,69 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1:1)

Beispiel 2A

1 -(2-Fluorbenzyl)indazol-3 -amidiniumchlorid

Eine aus 190 mg (8,26 mmol) und 30 ml abs. Methanol bereitete Natriummethanolat- Lösung wurde zu einer Lösung aus 20,0 g (79,9 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-3-cyan- indazol in 200 ml Methanol gegeben und 22 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von 0,46 ml Essigsäure und 4,30 g NH4CI wurde weitere 24 h bei 40°C gerührt und die Mischung anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Aufnehmen des Rückstands in Aceton und Absaugen des verbleibenden Niederschlags lieferte nach Trocknung im Hochvakuum das produkt in Form eines hellbeigen Pulvers.

Ausbeute: 20,5 g (84 %) Smp.: >230°C

MS-EI: m/z (%) = 268 (31, M⁺ der freien Base), 251 (15), 109 (100).

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von 2-substituierten 3-Dimethylamino- acrylnitrilen

Zu einer Lösung von 5,95 g (50,0 mmol) N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal in 25 ml abs. Methanol werden unter Wasserkühlung 50,0 mmol 2-substituiertes Aceto- nitril-Derivat gegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Sulfone: Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.

Phosphonsäure-Ester: Die Lösung wird zunächst bei 40°C und 20 mbar am Rotationsverdampfer, dann bei Raumtemperatur am Hochvakuum vom Methanol befreit.

Beispiel 3A

Edukt Produkt Ausbeute Smp.

Beispiel 3B

Edukt Produkt Ausbeute 'H-NMR

4.07 (m, 4H, CH₂), 7.20 (d, 1H, Olefin- CH). Ausgangsverbindung 4A

1 -(2-Fluorbenzyl)-3 -iodindazol

20,0 g (82,0 mmol) 3-Iodindazol wurden unter Argon in 200 ml abs. THF gelöst. 2,49 g (97,6 mmol) Natriumhydrid (95 %) zugefügt und 45 min bei Raumtemperatur gerührt, nach Zugabe von 18,6 g (98,4 mmol) 2-Fluorbenzylbromid und Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat und ges. NaCl- Lösung versetzt. Die organische Phase wurde mit Wassergewaschen, über MgSθ4 getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt.

Ausbeute: 29,0 g (100 %, Reinheit lt. GC: 80 %)

R_f Wert: 0,78 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1)

Ausgangsverbindung 5A

1 -(2-Fluorbenzyl)-3 -(trimethylstannyl)indazol

23,6 g (67,0 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-3 -iodindazol, 66,4 g Hexamethyldizm (203 mmol) und 8,00 g Pd(PPh₃)₄ wurden unter Argon- Atmosphäre in 680 ml 1,4- Dioxan über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit 200 ml IM wäßriger KF -Lösung und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Die Reinigung erfolgte in 3 Portionen durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 50:1).

Ausbeute: 16,6 g (64 %, Reinheit der 3 Chargen lt. GC: 79-94 %, Rest:

PPh₃) R_fWert: 0,95 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1:1) Smp.: 71°C

Ausgangsverbindung 6A

4-Amino-2-chlθ yrimidin-5-carbonsäureamid

1,00 g 2,4-Dichlorpyrimidin-5-carbonsäurechlorid (4,73 mmol) wurden unter Argon in 10 ml 1,4-Dioxan gelöst und 15 Minuten lang bei 10°C Ammoniak eingeleitet, nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 700 mg (86 %)

R_rWert: 0,06 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1:1)

MS-EI: m/z (%) = 172 (100, Cl, M⁺), 156 (71, Cl), 137 (22), 120 (28), 68 (31). Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

3 - [4- Amino-5-(2-pyridyl)-2-pyrimidyl]- 1 -(2-fluorbenzyl)indazol

Unter Argon wurden 350 mg (2,00 mmol) Natriummethanolat-Lösung (30 %, in Methanol) mit 5 ml abs. Methanol und 610 mg (2,00 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)- indazol-3-amidiniumchlorid versetzt. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 346 mg (6,00 mol) 2-(2-Pyridyl)-3-dimethylaminoacrylnitril zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und in Pentan verrührt. Erneutes Absaugen des Niederschlags und Trocknen im Hochvakuum lieferte das Produkt in Form eines hellen Feststoffs.

Ausbeute: 315 mg (40 %)

MS-EI: m z (%) - 396 (100, M⁺), 395 (49), 301 (28), 109 (28). Beispiel 2

3-[4-Amino-5-methansulfonyl-2-pyrimidyl]-l-(2-fluorbenzyl)indazol

304 mg (1,00 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 174 mg (1,00 mmol) 2-Methansulfonyl-3-dimethylaminoacrylnitril (herstellbar analog Beispiel 3A mit 2-methansulfonylacetonitril als Ausgangsverbindung), 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und

Pentan gewaschen und am Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 215 mg (54 %)

MS-EI: m/z (%) = 397 (60, M+), 302 (30), 109 (100).

Beispiel 3

3-[4-Amino-5-(2-pyridylsulfonyl)-2-pyrimidyl]-l-(2-fluorbenzyl)indazol

304 mg (1,00 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 237 mg (1,00 mmol) 2-(2-Pyridylsulfonyl)-3-dimethylaminoacrylnitril, 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Der entstandene Niederschlagwurde abgesaugt und auf Kieselgel aufgezogen. Durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 — » 1 :1 — > 0:100) konnte das Produkt isoliert werden.

Ausbeute: 120 mg (26 %)

MS-EI: m/z (%) = 460 (18, M⁺), 396 (47), 395 (47), 287 (30), 109 (100).

Beispiel 4

4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)indazol-3-yl]pyrimidin-5-phosphonsäurediethylester

609 mg (2,00 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 464 mg (2,00 mmol) 1 -Cyano- 1 -(dimethylamono)methylen-methanphosphonsäurediethyl- ester (herstellbar analog Bsp. 3b aus 2-(Diethoxyphosphoryl)-acetonitril), 10 ml tert.- Butanol und 246 g (2,40 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 30:1 — » 1:1) das Produkt isoliert.

Ausbeute: 167 mg (18 %)

Smp.: 152°C

MS-EI: m/z (%) - 445 (100, M⁺), 109 (91).

Beispiel 5

4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)indazol-3-yl]pyrimidin-5-phosphonsäurediisopropyl- ester

304 mg (1,00 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)indazol-3-amidiniumchlorid, 260 mg (1 ,00 mmol) 1 -Cyano- 1 -(dimethylamino)methylen-methanphosphonsäurediiso- propylester, 5 ml tert.-Butanol und 123 mg (1,20 mmol) Kalium-tert.-butanolat wurden über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wurde auf Kieselgel aufgezogen und durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 - 1 :1) das Produkt isoliert.

Ausbeute: 171 mg (35 %) Smp.: 182°C

MS-EI: m/z (%) = 483 (44, M⁺), 109 (100). Beispiel 6

4-Amino-2-[l-(2-fluorbenzyl)indazol-3-yl]pyrimidin-5-carbonsäureamid

638 mg (1,64 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-3-(trimethylstannyl)indazol 282 mg, (1,64 mmol) 4-Amino-2-chlorpyrimidin-5-carbonsäureamid und 69,0 mg (0,10 mmol) Pd(PPh₃)₂Cl₂ wurden unter Argon in 17 ml DMF bei 150°C über Nacht gerührt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die über MgSO₄ getrocknete organische Phase wurde auf Kieselgel aufgezogen und chromatographiert (Cyclohexan/Ethylacetat 50:1 - 1 :1 -» 0:100), wobei eine Produkt enthaltende Fraktion bei R = 0,06 isoliert wurde, die durch präparative HPLC weiter gereinigt wurde.

Ausbeute: 42 mg (7,1 %)

R_rWert: 0,06 (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1)

MS-EI: m/z (%) = 362 (100, M⁺), 267 (25), 109 (81).

Claims

Patentansprtiche

1. Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R¹ für einen 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Stick- stoffatomen steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder ver- schieden durch Wasserstoff, Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercapto, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, Phenyl und/oder durch eine Gruppe der Formel

-NR⁴R⁵

substituiert ist, worin

R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder

Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder

R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedri- gen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR⁶ enthalten kann,

worin

R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy,

Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR⁷ substituiert sein kann,

worin

R⁷ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR⁸R⁹R¹⁰ bedeutet,

worin

R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel

substituiert ist, worin

b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,

10 a eine Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,

Rⁿ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

15 c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet und

R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10

Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch

20 Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Halogen substituiert sein kann oder

25 Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten

oder

R¹² und R¹³ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder einen Rest -NR¹⁴ enthalten kann,

worin

bedeutet,

oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind,

wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkoxy- und Aryl-Reste ihrerseits gegebenenfalls und im Fall Aryl = Phenyl zwingend substituiert sind durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Halogen, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und/oder

durch eine Gruppe der Formel

-NR a^aτRyb'

10 worin

R^a und R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlen- 15 stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch

20 Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

25 oder

R^a und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten 30 Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^C enthält,

worin

R^c Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder durch eine Gruppe der Formel

-OR^d

worin

R^d geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -SiR^eR^fR^g bedeutet,

worin

und/oder

wobei

R^h und R¹ gleich oder verschieden sein können und Wasser- stoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten

oder

R^h und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^j enthält,

worin

und/oder

(C) durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, welches zwingend durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen Formyl, Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, 5 Alkoxycarbonyl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch

Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder

10 Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, das gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

15 -NR^kR', wobei einer der Reste R^k und R' Wasserstoff sein kann und der andere oder beide voneinander unabhängig geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^k und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom

20 einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten

Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^m enthält,

25 worin

30 substituiert ist; und/oder

durch Hydroxy, -NRⁿR°, wobei Rⁿ und R° gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein können oder Rⁿ und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^P enthält,

worin

und/oder

(E) durch halogen-substituiertes Acyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebe- nenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6

Kohlenstoffatomen substituiert ist; Heteroarylthio, mit 5- bis 6- gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, substituiert ist, und/oder

(F) durch einen Rest der Formel

-SO₂R^q oder -SOR^r substituiert ist,

wobei

R^q und R^r geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen,

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, welches gegebenenfalls durch

Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten

und/oder

(G) durch einen Rest -SO₃H substituiert ist

und/oder

(H) durch einen Rest -CON=C(NH₂)₂ oder -C=NH(NH₂) sub- stituiert ist und/oder

(I) durch einen Rest -CONR^sR' substituiert ist

wobei

R^s und R' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Koh- lenstoffatomen bedeuten,

wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweig- tes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

oder 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

substituiert sind, und/oder

R^s und R* Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder

10

R^s und R* 3- bis 10-gliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder gänzlich ungesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S; SO, SO₂ bedeuten, welches gegebenenfalls durch Halogen, 15 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

20 und/oder

R^s und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten oder partiell ungesättigten

Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein

25 Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der

Formel -NR^U enthält,

wobei R^u Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder

(J) durch einen Rest der Formel -NR substituiert ist,

wobei

R^v und R^w gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, -SO₂-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen- Stoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxymethyl oder folgende Reste

R^x-O-CH(Ry)-O-CO-

bedeuten,

woπn

R^x und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und

R^z geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,

oder einer der Reste R^v und R^w gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,

und/oder (K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR')substituiert ist

wobei

R² und R³ unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido,

Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -S(O)_c.NR¹² R¹³ substituiert sind, worin c', R¹² und R^13' die oben angegebene Bedeutung von c, R¹² und R¹³ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,

A für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der

Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio,

Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu

6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Koh- lenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_d-NR^,5R¹⁶ substituiert ist,

worin

d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,

deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher

R¹ für einen Rest der Formel

oder steht,

worin

R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino oder durch geradkettiges oder verzweigtes

Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder

R⁴ und R⁵ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring oder einen Rest der Formel

-N _{\ /} N-CH 3- bilden

und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5

Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Fluor, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl,

Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweil bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -OR⁷ substituiert sein kann,

worin

R⁷ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel

ooddeerr

substituiert sind, worin

b und b' gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten,

a eine Zahl 1 ,

2 oder 3 bedeutet,

R" Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und die oben unter R¹ aufgeführen 6-gliedrigen aromatischen

Heterocyclen 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch

(A) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen mit einer Doppelbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung,

wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cyclo- alkyloxy-Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest

5 zwingend substituiert sind durch Carboxyl, Hydroxy,

Mercaptyl, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

10 durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor,

15 Brom, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und/oder

20 durch eine Gruppe der Formel

-NR^aR^b

worin

25

R^a und R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl 30 mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebenenfalls durch

oder

10

R^a und R^b gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden,

der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder 15 Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^C enthält,

woπn

20 R^c Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes

Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und/oder durch eine Gruppe der Formel

25 -OR^d

worin

R^d geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Koh- 30 lenstoffatomen bedeutet, und/oder

wobei

oder

R^h und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^j enthält,

worin

Mercaptyl, Nitro, Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch

Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoff- atomen substituiert ist;

5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; -NR^kR', wobei einer der Reste R^k und R¹ Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^k und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^m enthält,

worin R^m Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

substituiert ist,

und/oder

Hydroxy, -NRⁿR°, wobei R" und R° gleich oder verschieden Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sein können oder Rⁿ und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^P enthält,

woπn

und/oder

(E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wobei der Arylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxyl mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Hetero- arylthio, mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Hetero- atomen aus der Reihe N, O oder S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

substituiert sind und/oder

(F) durch einen Rest der Formel

-SO₂R^q oder -SOR^r substituiert sind,

wobei

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch

Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten

und/oder

(G) durch einen Rest -SO₃H substituiert sind und/oder

(I) durch einen Rest -CONR^sR' substituiert sind

wobei

R^s und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,

wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder ver- zweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen,

Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

substituiert sind, und/oder

R^s und R^l Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

10 und/oder

R^s und R* 3- bis 8-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis

3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten;

15 welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen- stoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

20 und/oder

R^s und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 7- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebe-

25 nenfalls zusätzlich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest der Formel -NR^U enthält,

wobei

30 R^u Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, (J) durch einen Rest der Formel -NR^VR^W substituiert sind

wobei

R^v und R^w gleich oder verschieden sein können und geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, -SO₂-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen¬

10 stoffatomen, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxymethyl) oder folgende Reste

15

R^x-O-CH(Ry)-O-CO-

bedeuten,

worin

R^x und Ry gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten

10 m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und

R^z geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,

15 oder einer der Reste R^v und R^w gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann, (K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind

wobei

R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,

R² und R³ unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Furyl, Tetrahydrofuryl,

Morpholinyl, Pyrimidyl, Piperazinyl oder Pyridyl steht, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxy- acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlen- stoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_d-NR¹⁵R¹⁶ substituiert sind,

worin

d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher

R für einen Rest der Formel

und oder gegebenenfalls durch einen Rest der Formel

.

substituiert sind,

und die oben unter R¹ aufgeführten 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclen 1- bis 3-fach, gleich oder verschieden durch

Cycloalkyloxy mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiertes Phenyl substituiert sind, wobei die genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- und Cyclo- alkyloxy-Reste ihrerseits gegebenenfalls und der Phenylrest zwingend substituiert ist durch Carboxyl, Hydroxy, Cyano, Fluor, Chlor, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, durch Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, durch 5- bis 6-gliedriges Hetaryl, mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

10 und/oder

durch eine Gruppe der Formel

15 -NR^aaRr>b'

worin

R^a und R^b gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder 20 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei diese gegebe- 25 nenfalls durch

Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit je- 30 weils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder

R^a und R^b gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel

-N O

-N NH

oder

-N NCH-

\_/ ³ bilden

und/oder durch eine Gruppe der Formel

-OR^d

woπn

R^d geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen

und/oder

Fluor, Chlor, Phenyl, Cyano, Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, -NR^hR,

wobei

R^h und R gleich oder verschieden sein können und Was- serstoff, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches

Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten

oder

R^h und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Rest der Formel

-N O

oder

bilden

Cyano, cyclisches Acyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls durch

Fluor, Chlor, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; 5- bis 6-gliedriges Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Koh- lenstoffatomen substituiert ist,

-NR^kR', wobei einer der Reste R^k und R¹ Wasserstoff sein kann und der andere oder beide unabhängig voneinander geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen be- deuten oder R^k und R¹ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel

-N O

-N NH

oder

bilden und/oder

Hydroxy, -NRⁿR°, wobei Rⁿ und R° gleich oder verschieden

Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches

Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein können oder Rⁿ und R° gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus der Formel

-N

oder

bilden

und/oder

(E) durch halogensubstituiertes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl- thio, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Fluor, Chlor,

Alkyl, Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist; Heteroarylthio mit 5- bis 6-gliedrigem Hetaryl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist; substituiert sind,

und/oder

(F) durch einen Rest der Formel

-SO₂R^q oder -SOR^r substituiert sind

wobei

R^q und R^r geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, cyclisches Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,

und/oder

(G) durch einen Rest -SO₃H substituiert sind

und/oder

(I) durch einen Rest -CONR^sR substituiert sind, wobei

R^s und R gleich oder verschieden sein können und Was- 5 serstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

wobei die besagten Alkyl oder Cycloalkylreste gegebe- 10 nenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

15 Phenyl, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

20 oder durch 5- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclo-

25 alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis

4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

substituiert sind,

30 und/oder R^s und R* Phenyl bedeutet, welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 5 substituiert ist,

und/oder

R^s und R* 3- bis 6-gliedriges gesättigtes Heterocyclyl mit 1 bis 10 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S bedeuten; welches gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

15 und/oder

R^s und R' gemeinsam mit dem Stickstoffatom eine Gruppe der Formel

-N NH

oder

bilden

und/oder (J) durch einen Rest der Formel -NRH" substituiert sind

wobei

R^v und R^w gleich oder verschieden sein können und Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, SO₂-Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxymethyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Acylrest (bevorzugt Pivaloyloxy- methyl) oder folgende Reste

R^x-O-CH(Ry)-O-CO- ,

bedeuten,

wobei

R^z für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Aryl und

m eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und

oder einer der Reste R^v und R^w gegebenenfalls Wasserstoff bedeuten kann,

und/oder

(K) durch einen Rest der Formel -PO(OR)(OR') substituiert sind

wobei R und R' gleich oder verschieden geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder Benzyl bedeutet,

R² und R³ unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxy, Amino, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig- tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

A für Phenyl oder für Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl oder

Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)_d-NR¹⁵R¹⁶ substituiert sind,

worin

eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R¹⁵ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), in welcher

R¹ für einen Rest der Formel

wobei der oben aufgeführte Pyrimidylrest gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl, Fluor, Amino, Cyano, Methoxy, Chlor, Hydroxymethyl oder durch einen Rest der

Formel

— N O oder -N S

substituiert ist,

und der oben aufgeführte Pyrimidylrest R¹ 1- bis 3-fach gleich oder verschieden durch einen Rest der Formel -SO CH₃ oder durch einen Rest der Formel -PO(OH)₂, -PO(OMe)₂, -PO(OEt)₂ oder -PO(OⁱPr)₂ substituiert ist, R² und R³ unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring bilden und

A für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Cyano sub- stituiert ist

und deren isomere Formen und Salze und deren N-Oxide.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man

[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher

R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

D-CH₂-A (III)

in welcher

die oben angegebene Bedeutung hat,

und D für Triflat oder Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,

in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,

oder

[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher

A, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

und

L für einen Rest der Formel -SnR R¹⁸R¹⁹, ZnR²⁰, lod oder Triflat steht,

worin

R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und

R²⁰ Halogen bedeutet,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)

R'-T (V)

in welcher

R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,

und

im Fall L = SnR^,7R¹⁸R¹⁹ oder ZnR²⁰

T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder

Brom steht,

und

im Fall L = lod oder Triflat

T für einen Rest der Formel SnR¹⁷ R^18'R^19', ZnR^20' oder BR²¹R²² steht,

worin R^17', R^18', R^19' und R^20' die oben angegebene Bedeutung von R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ und R²⁰ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,

R²¹ und R²² gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,

in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt,

[C] Amidine der allgemeinen Formel (VI)

in welcher

A, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Enaminen der allgemeinen Formel (VII)

in welcher

R¹ für einen der oben angegebenen Substituenten des 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus R¹ steht

und

für eine geeignete Abgangsgruppe wie Dimethylamino oder Hydroxyl steht,

umsetzt,

und gegebenenfalls die unter R¹, R², R³ und/oder A aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder durch nucleophile

Substitution variiert oder einführt.

6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.

7. Arzneizubereitungen enthaltend eine Kombination aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und mindestens einem organischen Nitrat oder einem NO-Donor.

8. Arzneizubereitungen enthaltend eine Kombination aus mindestens einer

Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 und Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren.

9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch

1 zur Herstellung von Arzneimitteln.

10. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen.

11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas.