DD296925A5

DD296925A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-3-carboxylat-verbindungen

Info

Publication number: DD296925A5
Application number: DD90338658A
Authority: DD
Inventors: Pierre Dicesare; Daniel Bouzard; Jean-Rene Kiechel
Original assignee: ��`��@��@��k��
Priority date: 1989-03-13
Filing date: 1990-03-13
Publication date: 1991-12-19
Also published as: PL286974A1; ZA901888B; PL286975A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,4-Dihydro-4-oxo-naphthyridin-3-carbonsaeureverbindungen sowie die pharmazeutisch vertraeglichen Saeureadditionssalze davon und gegebenenfalls die pharmazeutisch vertraeglichen Metall- und Aminsalze dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten fuer diese Verbindungen. Die neuen Naphthyridin-3-carbonsaeurederivate eignen sich insbesondere zur Behandlung von Infektionskrankheiten.{Verfahren; Herstellung; substituierte Naphthyridin-3-carbonsaeurederivate; Infektionskrankheiten; antimikrobielle Wirkung; Gram-positive Bakterien; Gram-negative Bakterien; Zwischenprodukte}

Description

In obiger Formel besitzen die Reste R¹, R³, R⁵ und R⁷ die folgenden Bedeutungen:

R¹ ist ausgewählt unter Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die 3 bis 6 Ringatome beinhalten, welche jeweils bis zu 3 Substituenten aufweisen können, die ausgewählt sind unter Methyl und Fluor, Niedrigalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigfluoralkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluoratomen und Phenyl oder substituiertem Phenyl mit 1 bis 2 Fluor- oder Trifluormethyl-Substituenten;

R³ steht für Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine physiologisch hydrolisierbare Estergruppe oder eine leicht entfernbare Carboxyl-Schutz-

gruppe, welche in der organischen Synthese üblicherweise verwendet wird;

r5 ist ausgewählt unter Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niedrigalkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und Aralkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen; 10

r7 steht für einen Stickstoff-Heterocyclus mit einem oder zwei Ringen und 4 bis 9 Ringatomen und bis zu zwei zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt unter 0, S und N, wobei der Heterocyclus über ein Ring-Stickstoffatom kovalent gebunden ist, wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, welche bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen und ausgewählt sind unter Alkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxy, Chlor, Fluor, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl und Carboxamido,

sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon und die pharmazeutisch verträglichen Metall- und Aminsalze dieser Verbindungen, worin R^ für Wasserstoff steht.

Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin die pharmazeutisch verträglichen Metall- und Aminsalze von denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R-^ für Wasserstoff steht. Die Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I und insbesondere diejenigen, welche pharmazeutisch verträglich sind, sind auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die oben genannten, pharmazeutisch verträglichen Salze sind diejenigen, welche chemische und physikalische Eigenschaften besitzen, welche

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mit der Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen kompatibel sind und toxikologische Eigenschaften aufweisen, die einer Verabreichung infektionshemmender Dosen an Säugetiere nicht entgegenstehen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Antibakterielle Wirkstoffe auf der Basis von Naphthyridin-3-carbonsäure bilden eine Verbindungsklasse, die in der

10 Literatur ausführlich beschrieben ist. Diese Literatur

umfaßt sowohl Patente als auch Publikationen. Eine Zusammenstellung von Literatur und Patenten wird in der PCT-Anmeldung WO88/0627, veröffentlicht am 21. April 1988, gegeben. Kürzlich wurde weiterhin ein Ubersichtsartikel

15 mit dem Titel "Structure Activity Relationships of the Fluoro Quinolones" von D. T. W. Chu und P. B. Fernandes in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Februar 1989, Seiten 131 - 135 publiziert. Insbesondere sei hier auf die Strukturformeln auf Seite 132 verwiesen.

Wie aus der vorangegangenen Zusammenfassung zu entnehmen ist, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen von den aus dem Stand der Technik bekannten antibakteriell wirksamen Naphthyridin-3-carbonsäuren auf struktureller Ebene dadurch, daß sie in 5-Position einen über Kohlenstoff gebundenen Substituenten aufweisen. Eine Literaturrecherche hat ergeben, daß keine antibakteriell wirksame Naphthyridin-carbonsäure bekannt ist, welche die Kombination eines stickstoffgebundenen Substituenten in 7-Position und eines kohlenstoffgebundenen Substituenten in 5-Position besitzt. Antibakterielle Wirkstoffe auf der Basis von Naphthyridin-3-carbonsäure mit einem über Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel gebundenen Substituenten oder einem Halogenatom in der 5-Position, sind dagegen

35 beschrieben worden. Derartige Verbindungen mit einem

Amino-, Alkylamino-, substituiertem Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxyamino-, Hydroxy-, Alkoxy-, Phenylthio-, Mercapto-, Hydrazino-, Hydroxylamino-, Methoxyamino-,

oder Chlor-Rest in der 5-Position wurden in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung 284935, veröffentlicht am 05. Oktober 1988 und in dem U.S. Patent Nr. 4 571 396 beschrieben. Das Nalidixinsäure-Analogon 6-Brom-l,4-dihydro-5,7-dimethyl-l-ethyl-4-oxonaphthyridin-3-carbonsäure wird auf Seite 26 in dem Ubersichtsartikel von R. Albrecht, Progress in Drug Research, 21, 9-104 (1977) erwähnt. Antibakterielle Fluorchinolon-Wirkstoffe mit einer Alkylgruppe in der 5-Position und einem basischen Aminosubstituenten in der 7-Position wurden in den Europäischen Patentanmeldungen 287951 und 319 von Ueda, et al. veröffentlicht am 26. Oktober 1988, bzw. von Matsumoto, et al., veröffentlicht am 14. Juni 1989, beschrieben. Naphthyridin-Verbindungen sind aller-

15 dings nicht erwähnt.

Ziel der Erfindung

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer infektionshemmender Wirkstoffe.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung neuartiger Naphthyridin-3-Carbonsäure-Derivate gelöst.

Die mit Hilfe der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen sind infektionshemmende Wirkstoffe, welche eine ausgeprägte wachstumsinhibierende Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Mikroorganismen, einschließlich Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien besitzen, welche auf Säugetiere, einschließlich dem Menschen pathogen wirken. Deren Aktivität kann in vitro mit Hilfe mikrobiologischer Standardtests gezeigt werden, welche die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIC)

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bestimmen. Tabelle 4 enthält MIC-Werte für eine Auswahl von erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit Ciprofloxacin, welches eine antibakteriell wirksame Fluorchinolonverbindung darstellt, deren Verwendung bei der Behandlung von Infektionskrankheiten gegenwärtig weit verbreitet ist. Die Testverbindungen werden in der Tabelle durch die Nummern ihrer jeweiligen Herstellungsbeispiele bezeichnet.

Die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen

gegenüber Ciprofloxacin auf mehreren Gebieten eine überlegene Wirkung. Dazu zählt unter anderem das antimikrobielle Spektrum, und insbesondere die antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-positiven Bakterien, eine niedri-

gere Ausscheidungsrate, Verteilung im Gewebe, Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung, zelluläre Penetration, Aktivität gegenüber Antibiotika-restistenten Organismen usw. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Therapie einsetzbar als solche oder als pharmazeutisch verträgliche Säureadditions- oder Basensalze, wenn das Anion bzw. das Kation die Toxizität des Salzes nicht wesentlich beeinflußt und wenn die Salze mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Trägern und herkömmlichen, gewerblich zur Produktion von pharmazeutischen

Mitteln für eine orale oder parenterale Verabreichung

verwendeten Adjuvantien und Exzipienten verträglich sind. Die Säureadditionssalze werden mit Hilfe bekannter Techniken hergestellt, durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Brom-Wasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, sowie mit organischen Carbonsäuren und Sulfonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäu-

re, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, p-Toluol-35

sulfonsäure, und so weiter.

Pharmazeutisch verträgliche Basensalze werden mit Hilfe bekannter Techniken durch Reaktion von Verbindungen

der allgemeinen Formel I, worin R-* für ein Wasserstoffatom steht, mit Alkali-(Na,K) und Erdalkali-(Ca, Ba, Zn, Mn) metallbasen, vorzugsweise mit Alkalimetallbasen, wie z.B. verdünnten Lösungen von Natriumhydroxid und Kaliumcarbonat hergestellt. Pharmazeutisch verträgliche Basensalze werden außerdem mit Hilfe bekannter Techniken durch Reaktion mit Aminen, wie beispielsweise Triethylamin, Dibenzylamin, Triethanolamin, Ethanolamin, N,N¹-Dibenzylethylendiamin, Procain und equivalenten Aminen hergestellt.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können durch

Vereinigung einer Verbindung der allgemeinen Formel I

mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und Exzipienten unter Anwendung von Standardtechniken hergestellt werden. Mittel in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, disperse Granula, Kapseln, Cachets und Suppositorien. Ein fester Träger kann wenigstens eine Substanz sein, die ebenfalls als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoff, Solubilisator, Gleitmittel, Suspendiermittel, Binder, Tablettensprengmittel und Einkapselungsmittel wirken kann. Inerte feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talcum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Celluloseverbindungen, niedrig schmelzende Wachse, Kakaobutter usw. Flüssige Mittel umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser und Wasser-Propylenglykol und Wasser-Polyethylenglycolsystemen bereitgestellt werden, welche gegebenenfalls geeignete, herkömmliche Farbstoffe, Duftstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel enthalten.

1 Die pharmazeutischen Mittel werden mit Hilfe herkömmlicher Techniken in Dosiseinheitsform hergestellt und enthalten eine nicht-toxische, antimikrobiell wirksame Menge einer aktiven Verbindung der allgemeinen Formel I. Die nicht-

toxische, wirksame Menge bezieht sich auf die Behandlung

infektiöser Krankheiten von Mensch und Tieren durch topische und systemische Verabreichungen.

Die Menge der aktiven Verbindung der allgemeinen 10 Formel I in dem pharmazeutischen Mittel und der Dosiseinheitsform davon können in einem weiten Bereich variiert oder eingestellt werden, was von der jeweiligen Anwendung, der Aktivität der jeweiligen Verbindung und der gewünschten Konzentration abhängig ist. Im allgemeinen liegt die 15 Menge der aktiven Verbindung im Bereich von 0,5 % bis etwa 90 %, bezogen auf das Gewicht des Mittels.

Bei der therapeutischen Verwendung zur Behandlung von Infektionen in Tieren und insbesondere in warmblütigen

20 Tieren verabreicht man die Verbindungen oder deren pharmazeutische Mittel in einer Dosis um eine Menge einer aktiven Verbindung im Blutkreislauf oder in einem anderen spezifisch betroffenen Gewebe oder Organ des behandelten Tieres einzustellen, die zu einer Inhibition oder Beendi-

gung der Infektion führt. Im allgemeinen liegen solche antibakteriell wirksame Mengen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15, vorzugsweise von etwa 1,5 bis etwa 10 und am meisten bevorzugt von etwa 3 bis etwa 7 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es ist selbstverständlich, daß die Dosen in Abhängigkeit von den jeweiligen Erfordernissen des Patienten, der Stärke der zu behandelnden bakteriellen Infektion und der jeweils zu verwendenden Verbindung variieren können. Es ist ebenfalls selbstverständlich, daß die erste verabreichte Dosis über dem oben angegebenen oberen Wert angehoben werden kann, um schnell den gewünschten Blutspiegel zu erreichen. Die Anfangsdosis kann andererseits unterhalb des Optimums liegen und

6 9 2 5

die tägliche Dosis kann in Abhängigkeit von der jeweiligen Situation im Verlauf der Behandlung zunehmend gesteigert werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorteilhafterweise parenteral, das heißt durch Injektion, wie z.B. durch intravenöse Injektion oder auf anderen parenteralen Verabreichungswegen verabreicht werden. Pharmazeutische Mittel zur parenteralen Verabreichung werden im allgemeinen eine pharmazeutisch verträgliche Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I in Form eines löslichen Salzes (Säureadditionssalz oder Basensalz) enthalten, das in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger gelöst, wie z.B. Wasser zur Injektion und einem Puffer, um eine geeignete, gepufferte, isotonische Lösung zu erhalten, welche beispielsweise einen pH-Wert von 3,5 bis 6 besitzt. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L-Lysin und L-Arginin, um nur

20 einige repräsentative Puffersubstanzen zu nennen. Die

Verbindung der allgemeinen Formel I wird im allgemeinen in dem Träger in einer Menge gelöst, die ausreicht, um eine pharmazeutisch verträgliche, injizierbare Konzentration einzustellen, die in einem Bereich von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml der Lösung liegt. Das resultierende, flüssige, pharmazeutische Mittel wird anschließend so verabreicht, daß man die oben erwähnte antibakteriell wirksame Menge oder Dosis erhält, welche in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15, vorzugsweise von etwa 1,5 bis etwa 10 und am meisten bevorzugt von etwa 3 bis etwa 7 mg/kg Körpergewicht/Tag liegt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel II 35

9 6 9 2

! I

hergestellt, worin

R¹, R³ und R⁵ die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und

X für eine ersetzbare Abgangsgruppe, wie z.B. für ein Halogenatom oder eine Organosulfatgruppe oder einen Organophosphatester steht. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II werden unter substituierenden Reaktionsbedingungen mit einem Stickheterocyclus R⁷H in Kontakt gebracht, der eins, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel aufweist, wobei wenigstens eines davon ein basisches Stickstoffatom ist, das ein ersetzbares Wasserstoffatom trägt. Die heterocyclische Gruppe R'-besitzt die für Formel I angegebenen Bedeutungen.

Unter den Substitutionsreaktionsbedingungen wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II mit dem Heterocyclus der allgemeinen Formel R⁷H mit einer zu dem Heterocyclus zumindest chemisch äquivalenten Menge einer Base (2 Äquivalente ,wenn R-* für H steht), in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels über einen erforderlichen Zeitraum, bei der erforderlichen Temperatur und Konzentration der Reaktanten in Kontakt gebracht, um die gewünschte Reaktion zu bewirken. Bevorzugte Basen sind die in Lösungsmitteln löslichen tertiären Amine, wie Triethylamin, 1-Methylpiperidin, Diazabicycloundecan usw. Das Verfahren wurde in der organisch chemischen

ίο

1 Literatur zur Herstellung von 7-Amino-substituierten

1,4-Dihydro-4-oxo-naphthyridin-3-carbonsäuren verwendet, so daß sich der Durchschnittsfachmann über die geeigneten Reaktionsbedingungen für die Substitution bewußt ist.

Geeignete Carboxylschutzgruppen R^, sind Gruppen, welche üblicherweise in der organischen Synthese verwendet werden, um dann einen spaltbaren Ester auszubilden, wenn die entsprechende Säure ungewünschterweise an Reaktionen

IQ teilnehmen würde, welche für die anderen funktioneilen Gruppen des Moleküls vorgesehen sind. Die Spaltung des Esters wird im Anschluß an die gewünschte Reaktion durchgeführt, um die Carboxylgruppe zu regenerieren. Die Spaltung erfolgt üblicherweise durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse. In der Literatur ist eine Vielzahl von Carboxylschutzgruppen bekannt. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, oder die tert.-Buty!-Gruppe. Eine Vielzahl der im Zusammenhang mit R^ erwähnten physiologisch hydrolysierbaren Estergruppen können auch als Carboxylschutzgruppen dienen.

Der Ausdruck "physiologisch hydrolysierbare Estergruppe", der im Zusammenhang mit R-* verwendet wird, bezeichnet diejenigen Ester, welche nach der Aufnahme in den menschlichen oder tierischen Körper und in einigen Fällen nach einer parenteralen Injektion allmählich metabolisiert werden und die aktive Verbindung der allgemeinen Formel I bilden, worin R^ für Wasserstoff steht. Die

30 Stoffwechselprodukte der R-^-Estergruppe dieses Esters

sind bei Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in den produzierten Mengen unschädlich.

Einige physiologisch hydrolysierbare Estergruppen R³ 35 entsprechen folgenden Formeln:

ο γ,

Il К

-CH₂OCC(CH₃)₃ -CH-O-CC(CH₃)₃

сн₃

-C=C -CH, -CH-OCCH₃

с -сн₃

0 0 <-^Η3

С

Il сосен.

ц I

-C-OC₂H₅ ^СН3

In den folgenden Reaktionsschemen besitzen die Reste R*, R-> und R^ die für die allgemeinen Formel I

*® angegebenen Bedeutungen und der Rest R^ ist mit R-* identisch, mit der Ausnahme, daß R° nicht für Wasserstoff steht. Stufe 1 in Schema 1 wird als erfinderischer Schritt betrachtet. Die Literatur zu Verfahren zur Herstellung der in diesem Schritt produzierten tetrasubstituierten Nikotinsäurederivaten ist sehr begrenzt.

Schema 1

R⁵

F_nJ^COjH

: ι AAc ι ,9 О

⁴CH₃

III

IV R⁵ О

CI

it ] CHNH

CO₂R⁶

Schema 2

FORMEL I

CO₂H

Stufe (1) wird in den Beispielen 1 und 15-21 verdeutlicht und umfaßt die Alkylierung der halogenierten Nikotinsäure

der Formel III mit einem Alkylhalogenid,

-sulfat, -triflat oder -phosphat der allgemeinen Formel 5 R^X, worin R und X wie oben definiert sind und worin

X vorzugsweise für Chlor, Brom oder Jod steht. Die Reaktion wird durch niedrige Temperatur und die Gegenwart einer starken Base, wie einem Metallalkyl, einem Metallalkoxid, oder einem Metallhydrid in einem aprotischen Lösungsmit-

IQ tel erleichtert. Geeignete Metallalkyle umfassen Alkalimetallalkyle, wie z.B. Methyllithium und Butyllithium. Metallalkoxide und -hydride sind vorzugsweise von Alkalimetallen abgeleitet, wie z.B. Kalium-tert.-Butoxid, Natriumhydrid und Natriumethoxid. Aprotische Lösungsmit-

₁₅ tel sind z.B. Tetrahydrofuran, Monoglyme und Diglyme.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -30 bis -78°C durchgeführt. Die drei Reaktanten liegen in äquimolaren Mengen vor, wobei ein Überschuß der Base und des Reaktanten R->X unter Umständen wünschenswert ist.

Stufe (2) wird durch Beispiel 2 näher erläutert und umfaßt die Umsetzung des Nikotinsäurederivats der Stufe 1 zum Säurechlorid, welche dann zur Acylierung von Diethylmalonat über das Ethoxymagnesiumderivat,

gefolgt von der teilweisen Hydrolyse und Decarboxylierung verwendet wird.

Stufe (3) wird durch die Beispiele 3, 7-14 und 38 näher erläutert. Das Zwischenprodukt der Stufe (2) wird unter Verwendung von Triethylorthoformiat und Essigsäureanhydrid zum Ethoxymethylenderivat umgesetzt und anschließend zu der im Reaktionsschema gezeigten Iminomethylenverbindung durch Reaktion mit einem geeigneten Amin R¹NH₂ umgesetzt, worin R¹ die für Formel I angegebene Bedeutung besitzt.

Das Iminomethylen-Zwischenprodukt der Stufe (3) wird in

Stufe (4) zu dem korrespondierenden 7-Cl-l,4-Dihydro-4-oxo-6-F-l-R¹-5-R^-naphthyridin-3-carboxylat cyclisiert,

welches im Schema gezeigt wird, wobei man mit Natriumhydrid oder einer anderen starken Base, wie in den Beispielen 4 und 39 beschrieben, behandelt. Die Reaktion wird durch Erhitzen erleichtert.

Die Stufen (6) und (7) betreffen Substitutionsreaktionen mit Stickstoffheterocyclen, um den Substituenten R' wie oben beschrieben einzuführen. Die Stufen (5) und (8) sind Veresterungs- oder Hydrolyse-Reaktionen, um den gewünschten R-^-Substituenten, gemäß der Definition der allgemeinen Formel I herzustellen.

Im Falle eines Vorliegens von Stereoisomerie aufgrund eines asymetrischen Kohlenstoffatomes in einer oder mehrerer der Gruppen R^, R^, R^ oder R^ der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I werden alle Stereoisomere und enantiomorphe Gemische von der vorliegenden Erfindung umfaßt. In einzelnen Fällen, wie z.B. bei den Verbindungen der Beispiele 23 und 32 mit disubstituiertem Rest R' liegen auch geometrische Isomere vor. In diesen Fällen umfaßt die vorliegende Erfindung jedes der cis- oder trans-Isomere sowie deren Gemische.

Die folgenden Abkürzungen werden verwendet.

25 DBU Diazabicycloundecen

THF Tetrahydrofuran

MeLi Methyllithium

MeOH Methanol

DMSO Dimethylsulfoxid

30 PMR Protonenmagnetische Resonanz

IR Infrarot

EtOH Ethanol

LDA Lithiodiisopropylamin

n-BuLi n-Butyllithium

³⁵ Et₂O Ether

Die Infrarot-Spektren wurden mit festen Proben bestimmt, die mit kristallinem Kaliumbromid verdünnt und pelletiert wurden. Die PMR Spektren wurden in dg-Dimethylsulfoxid-Lösungen bestimmt

5

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 2,6-Dichlor-5-fluor-4-methy!nicotinsäure

Eine Lösung von 10 g 2,6-Dichlor-5-fluornicotinsäure (0,0476 Mol) in 220 ml wasserfreiem THF wird auf - 70 ⁰C gekühlt. Eine Lösung von MeLi (60 ml; 1,6 M in

15 Ether, 0,096 Mol) wird innerhalb von 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -30 ⁰C aufgewärmt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf -60 ⁰C gibt man 8,6 ml Methyljodid (0,114 Mol) hinzu. Das Gemisch wird anschließend innerhalb von 2 Stunden

^auf 0 ⁰C aufgewärmt und mit Wasser (10 ml) behandelt. Nach Aufkonzentrieren im.Vakuum gibt man 500 ml Wasser hinzu und wäscht die basische, wäßrige Phase mit Äther (2 χ 150 ml). Nach Ansäuern (pH = 1) mit IN Salzsäure wird die wäßrige Phase mit Äther (2 χ 300 ml) extrahiert.

25 Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abgedampft. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Dichlormethan gereinigt, wobei man 5,69 g der reinen 2,6-Dichlor-5-fluor-4-methylnicotinsäure erhält, Smp.= 124 ⁰C (Ausbeute: 53 %).

Beispiel 2

Ethyl-3- (2,6-dichlor -3-fluor ^-methyl-S-pyridyl)-3-oxopropionat

Ein Gemisch aus 3 g 2,6 Dichlor-5-fluor-4-methyl-nicotinsäure (13,3 Mol) und 2,77 g PCl₅ (13,3 Mol) wird 8 Minuten auf 100 ⁰C erhitzt. Anschließend gibt man 10 ml Toluol hinzu und konzentriert das Gemisch im Vakuum. Die Co-Verdampfung mit Toluol wird 3 mal wiederholt, wobei man ein ungereinigtes, öliges Säurechlorid erhält.

2,13 g Diethylmalonat und 1,36 ml Ethanol werden in

9 ml wasserfreiem Ether gelöst. Die dabei erhaltene Lösung

wird zu einer Suspension von 0,322 g Magnesium in 0,68 ml Ethanol hinzugegeben, welche einige Tropfen

ССІ4 enthält. Das Gemisch wird 2 Stunden refluxiert, wobei man das Diethylethoxymagnesiummalonat erhält. Nach Abkühlen im Eisbad wird die Lösung des oben erhaltenen Acylchlorids in 15 ml wasserfreiem Ether bei 5 ⁰C langsam hinzugefügt. Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Reaktion bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 0,75 ml Schwefelsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Wasser suspendiert, welches 95 mg p-Toluolsulfonsäure enthält. Das Gemisch wird 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur gibt man 45 ml Wasser hinzu und extrahiert das Gemisch mit Ether. Die Etherfraktion wäscht man mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 3

Ethyl^-cyclopropyliminomethylen-S- (2,6-dichlor-3-fluor-4-methyl -5-pyridyl)-3-oxopropionat

Eine Lösung von 2,81 g Ethyl-3-(2,6-dichlor-3-fluor-4-methyl-5-pyridyl)-3-oxopropionat (3,55 Mol) in Triethylorthoformiat (2,4 ml, 14,33 Mmol) und Essigsäureanhydrid

(2,25 ml, 23,87 Mmol) erhitzt man 3 Stunden auf 130 ⁰C. Zusätzliches Triethylorthoformiat (0,8 ml, 4,78 Mmol) und Essigsäureanhydrid (0,45 ml, 4,78 Mmol) gibt man zu dem Gemisch hinzu und erhitzt weitere 12 Stunden. Die Lösung wird bei vermindertem Druck eingedampft, wobei

¹^ man Ethyl-2-ethoxymethylen-3-(2,b-dichlor-3-fluor-4-methyl 5-pyridyl)-3-oxopropionat als öligen Rückstand erhält, der in 4 ml Ethanol gelöst wird. Die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit 1,1 ml Cyclopropylamin (15,8 Mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Zimmer-

^O temperatur aufbewahrt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat (20 %) in Hexan zur Elution gereinigt. Man erhält 2,26 g der

Titelverbindung

25

Beispiel 4 Ethyl-7-chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-

-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat 30

Eine 50%ige Suspension von Natriumhydrid in öl (0,327 g, 6,82 Mmol) wird langsam zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 3 (2,24 g, 6,2 Mmol) in Dioxan (11 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wird unter einer Stick-35 stoffatmosphäre 3 Stunden auf 80 ⁰C erwärmt. Das Lösungs-

18

mittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser (20 ml) und Dichlormethan (120 ml) behandelt. Die organische Phase wird mit Wasser (2 χ 40 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Ethanol umkristallisiert, wobei man 1,22 g der Titelverbindung erhält. S m p. = 176 ⁰C (Ausbeute: 60 %).

Beispiel 5 Ethyl-7-[(3S)-3-amino-l-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-l,4-

dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat

Zu einer Suspension von 0,211 g

(3S)-3-Aminopyrrolidindihydrochlorid (1,33 Mmol)

in Acetonitril (4 ml) gibt man 0,63 ml Diazabicycloundecan (DBU) (4,23 Mmol) und 0,34 g des Produkts aus Beispiel 4 (1,21 Mmol). Das Reaktionsgemisch wird 0,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Acetonitril gewaschen, wobei man 0,912 g des reinen Produktes erhält. S m p. = 178 ⁰C (Ausbeute: 43 %).

Beispiel 6

7-[(3S) -3-Amino-1-pyrrolidinyl]-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6- -f luor-5-methyl-4-oxo-l, S-naphthyridin^-carbonsäurehydrochlorid

Eine Suspension des Ethylesters aus Beispiel 5 (0,332 g, 0,88 Mmol) in 1,8 ml IN NaOH wird 15 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur und Neutralisation mit IN HCl wird der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in heißem Ethanol suspendiert und mit IN HCl bis zur Lösung versetzt. Nach Abfiltrieren wird die Lösung gekühlt und der dabei erhaltene Niederschlag wird isoliert, wobei man 0,186 g der Titelverbindung erhält. Sm p. >270 ⁰C (Ausbeute: 54 %).

PMR (DMSO-d,) о

S Relative Flache	2	Multiplizität
1.06	3	M
1.18	1	M
2.12	1	M
2.30	3	M
2.70	1	D (1.8 Hz)
3.65	4	M
3.94	1	M
8.60	S

IR (cm"¹) 3450, 2880, 1700, 163C, 1505, 1455, 1350, 1240, 1040, 880, 815, 735, 620, 585

Elementaranalyse:

Gefunden : _c [a1_D = .15.81° (C=I, 1:1 0.1N HCl/MeOh)

20

Beispiele 7 bis 14

Durch Verwendung der folgenden primären Amine R^NI^ in äquimolarer Menge anstelle von Cyclopropylamin gemäß Beispiel 3, erhält man auf ähnliche Weise wie in diesem Verfahren beschrieben, verschiedene Ethyl-2- (R-^-iminomethylen)-3-(2,6-dichlor-3-fluor-4-methyl-5-pyridyl)- 3-oxopropionate. Diese werden dann gemäß den Beispielen 4, 5 und 6 zu den verschiedenen Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.

2 9 .< 9

Tabelle 1

Produkte der Beispiele 7-14

7- ( (3S) -3-Ainino-l-pyrrolidinyl) -l-R¹-! , 4-dihydro-6-f luor ^ -5-methyl-l,S-naphthyridin-ß-carbonsäurehydrochlorid

Beispiel -Nr. Amin R¹

CH.

I ³

7* 1,1-Dimethylethyl CH-C-

CH₃ 8 2-Fluoroethylamin FCH_?CH_ -

9* 4- Fluoranilin

10* Ethylamin ^C2^H5

11* l-Methylcyclopropylamin

35

12 3-Trifluoromethylanilin

25

CF₃

13 1,l-Dimethyl-2-fluor CH.

I ³

ethylamin FCH-C -

²|

CH₃

14 Cyclopropylmethylamin £>- CH--

* Die charakteristischen physikalischen Daten sind im Anschluß an folgende Tabelle 3 gegeben.

22

Beispiele 15 - 21

Durch Substitution von Methyljodid gemäß Beispiel 1 durch folgende Reaktanten der allgemeinen Formel R^X, worin R-> die zur Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt und X eine substituierbare anorganische Esterabgangsgruppe ist, wie z.B. Halogenid, Sulfat, Triflat oder Phosphat, in chemisch äquivalenten Mengen, erhält man verschiedene 2 , ö-Dichlor-S-fluor^-R^-nicotinsäuren. Diese werden gemäß den aufeinander folgenden Beispielen 2, 3, 4, 5 und 6 zu den folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.

15 Tabelle 2

Produkte der Beispiele 15-21 7-(3(S)-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-l,4-dihydro-

6-fluor-5-R⁵-l	,e-naphthyridin-S-carbonsäure-hydrochlorid	5
Beispiel-Nr.	R⁵X	CH₂=CH-
15	Vinyltriflat
16	n-Butylbromid	C₂H₅-
17*	Ethyljodid	CH₂= CHCH₂
18	Allylbromid	C₆H₅CH₂ -
19	Benzylbromid	D>- ^CH2
20	Cyclopropylmethyl- bromid

21 Cyclohexylbromid I Γ"

35 K^

* Ein detailliertes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wird im Anschluß an folgende Tabelle gegeben.

Beispiele 22 -

Anstelle von (3S)-3-Aminopyrrolidin gemäß Beispiel 5 verwendet man verschiedene stickstoffhaltige Heterocyclen, wobei man andere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit verschiedenen Substituenten in der 7-Position erhält, welche dem in dem modifizierten Verfahren jeweils verwendeten Heterocyclus entspricht. Nicht-aromatische Stickstoffheterocyclen mit ein oder zwei Ringen und einem Stickstoff-Heteroatom sind bevorzugt. Einzelne Beispiele sind in Tabelle aufgeführt.

Tabelle Beispiele 22 -

l-Cyclopropyl-l^-dihydro-e-f luor-5-methyl-7-R ⁷ naphthyridin-3-carbonsäure

о-

Beispiel-Nr. Heterocyclen

22 Pyrrolidino

23 trans-3-An»ino-4-methyl ^Зч^

pyrrolidin 1 J*

H₂N «^лЧ^

24 lR,4R-2,5-Diazabicyclo-

[2.2.1)heptan

25 в-МеЫіуі-З^-аіагаЬісусіо [3.2.1]octan

26 3-(A™inomethyl)morpholin On

>_/ H₂NCk₂

27 Piperidin

28 3-(Ajninomethyl) pyrrolidin·

29 3-Ethylarainomethyl-

pyrrolidin y^\

30 CH₃NHCH₂

30* Piperazin / 4

ΗΉ N -

2 9^925

Fortsetzung Tabelle 3

Beispiel-Nr. Heterocyclen ^R

C,HcNH⁴^

31 3-Ethylaminopyrrolidin

10

32 cis-3-(Aminomethyl)-

"^¹ fluoropyrrolidin H2^NCH2

33

1-Methylpiperazin ^CH3~^N ₄

34* 3-Methylpiperazin _H_^ ^₇

35 trans-2,5-Dimethyl

piperazin _H__N

36 2,5-Diaza-2-methyl yT7\ [2.2.1]bicycloheptan CH₃-N^JJ -

37 3-Aminomethyl thiamorpholin g' ^

H₂NCH₂

25

* Das detaillierte Herstellungsverfahren für diese

Verbindungen wird im Anschluß an Tabelle 3 beschrieben.

30 35

Physikalische Daten für die Beispiele 7, 9, 10, 11, 17, 30 und 34

Produkt von Beispiel 7

7- [ (3S) -3-Amino-1-pyrrolidinyl]-1,4-dihydro-l-(1,1-dimethylethyl) -6-f luor-5-methyl-l, S-naphthyridin^-carbonsäurehydrochlorid

PMR (DMSO-d₆)	1	.80
	2	.11
	2	.40
	2	.60
	3 8	.90 .80

Relative Fläche 9 1 1 3 5 1

Multiplizität

M M D M S

-1

IR (cm ) 610, 760, 800, 1180, 1350, 1450, 1500, 1620, 1700,

Elementaranalyse, gefunden: C, 51.27; H, 6.04; N, 12.91

Beispiel 9

7-[(3S)-З-Атіпо-і-руггоііаіпуі]-1-(4-fluorphenyl)-5-methyl- -6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,S-naphthyridin-S-carbonsäure

(a.)Ethyl-2-(4-fluorphenyliminomethylen)-3-(2,6-dichlor-4-methy1-3-fluor-5-pyridyl)-3-oxopropionat

Zu 4,01 g (0,0114 Mol) г-Е^охуте^уіеп-З-(2,6-dichlor-3-fluor-4-methyl-5-pyridyl)-3-oxopropionat, hergestellt gemäß Beispiel 3 und gelöst in 1,9 ml auf 0 ⁰C gekühltem Ethanol gibt man innerhalb von 10 Minuten 1,26 g (0,0114 Mol) 4-Fluorphenylanilin, gelöst in 2 ml Ethanol. Nach 20 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft und das anfallende öl durch Chromatographie gereinigt, wobei man 2,48 g der Titelverbindung erhält (Ausbeute: 66 %; öl).

(b.) Ethyl-T-chlor-l-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-l , S-naphthyridin^-carboxylat

Zu einer Lösung von 2,46 g (0,00596 Mol) des gemäß Beispiel 9 (a.) hergestellten Zwischenproduktes in

25 ml trockenem CH₃CN gibt man 802 mg K₂CO₃ (0,00592 Mol). Nach einstündigem Erhitzen auf Rückflußtemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft und das anfallende Produkt in CH2CI2 gelöst, mit Wasser gewaschen und die dabei 10 erhaltene Verbindung aus MeOH umkristallisiert, wobei man 1,62 g der Titelverbindung in Form eines Feststoffes erhält. Smp. = 230 ⁰C (Ausbeute: 72 %) .

(c.) Ethyl-7-[(3S)-3-amino-l-pyrrolidinyl]-1-(4-fluor-15 phenyl)-1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat

Ein Gemisch aus 1 g (0,00396 Mol) des Zwischenproduktes gemäß Beispiel 9 (b.) und 630 mg (0,00396 Mol) 3-(S)-Aminopyrrolidindihydrochlorid und 1,2 ml DBU (0,00792

Mol) in 10 ml trockenem CH3CN wird eine Stunde auf 90 ⁰C erhitzt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man 710 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes erhält.

Smp. = 260 ⁰C (Ausbeute: 63 %)

25

(d.) 7-[3-(S) Amino-1-pyrrolidinyl]-1-(4-fluorphenyl)- 5-methyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l·,8-naphthyridin-

3-carbonsäurehydrochlorid 30

Das Zwischenprodukt des vorhergehenden Beispieles 9(c), (710 mg); (0,00165 Mol) gibt man zu einem Gemisch von 6,6 ml IN NaOH (0,0066 Mol) und 3 ml EtOH, erhitzt 45 Minuten auf Rückflußtemperatur, filtriert, stellt den ³⁵ pH-Wert der Lösung mit 2N HCl auf 7,2 ein, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet, wobei man 530 mg der Titelverbindung erhält (Ausbeute 80 %).

2 9 6 9 2

Eine Suspension von 490 mg (0,00112 Mol) dieses Materials werden in 6 ml MeOH refluxiert und mit 2,4 ml IN HCl versetzt. Die Lösung wird abfiltriert, wobei man 370 mg der Titelverbindung erhält (Smp.>260°C)-

PMR

S Relative Fläche

2.2 2 2.75 3 3.6 4 3.85 ι 7.45 2 7.65 2

8.3 2 8.65 ι

Multiplizität M

D(3.3 HZ) M M T M M S

-1

IR (cm" ) 3406, 3229, 2981, 2547, 1721, 1543, 1346, 1012,

S86, 615.

Elementaranalyse, gefunden:

C, 50.92; H, 4.53; N, 11.96

(o)_D = +18.6° (C=O.5; 0.1N KCl-MeOH, 4:6)

Produkt aus Beispiel 10

7-[(3S)-3-Amino-l-pyrrolidinyl]-1-ethyl-l,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,S-naphthyridin-S-carbonsäurehydrochlorid Monohydrat

PMR

-1

S	Relative Fläche	Multiplizität
1.35	3	T
2.30	2	M
2.65	3	D
4.0	5	M
4.43	2	p_
8.55	2	S
8.9	1	S
15.6	1	S

IR (cm"¹) 3474, 2878, 1684, 1546, 1344, 995, 610.

- ° 6 92 5

29 1

Elementaranalyse, gefunden: С, 49.57; H, 5.22; N, 14,54

Mol.-Gew.: 388.16 Smp. > 260 ⁰C

[o]_D = +18.4° (C=O.5; 0.IN HCl-MeOH; 6:4).

Produkt aus Beispiel 11

7-[3(3S)-3-Amino-l-pyrrolidinyl]-1,4-dihydro-6-fluor-1-(methyl-1-cyclopropyl)-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-

-3-carbonsäure-hydrochlorid 15

PMR § Relative Fläche Multiplizität

1.2 4 M

1.60 3 S

2.25 2 M

2.70 3 D

4 5 M

9.5 2 M

9.7 1 S

IR (cm"¹) 3433, 2792, 2361, 1692, 1544, 1345, 806,535.

25 Elementaranalyse, gefunden: C, 53.71 H, 5.58 N, 14.01 Mol.-Gew.: 369.84 Smp. > 260 ⁰C

[a)_D = +25.4° (C=I, 0.1N HCl-MeOH; 1:1) 30

2^6925

Beispiel 17

7-((3S)-3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-5-ethyl-6-fluor-4-oxonaphthyridin-3-carbonsäure

(a.) 2,6-Dichlor-4-ethyl-5-fluor-nicotinsäure Zu einer Lösung von 52 Mmol LDA in 21 ml Hexan und

11 ml THF, welche auf -75°C gekühlt ist, gibt man tropfenweise eine Lösung von 5g (23,5 Mmol) 2,6-Dichlor-5-fluornicotinsäure in 80 ml THF innerhalb von 45 Minuten. Nach Zugabe der Säure wird die Temperatur zwei Stunden bei -75 ⁰C und anschließend eine Stunde bei -60 ⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf -75 °C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 11,6 ml (144 Mmol) Ethyljodid in 15 ml THF versetzt. Die Temperatur erhöht sich innerhalb einer Stunde auf -20 ⁰C und wird eine Stunde bei -20 ⁰C gehalten. Dann gibt man 25 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung tropfenweise zu der Lösung hinzu, wobei die Temperatur unter -5 ⁰C gehalten wird. Man läßt das Gemisch bei Zimmertemperatur stehen und säuert es mit 50 ml 2N HCl an. Das Gemisch wird it 4 χ 50 ml Ether extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei man 5,1 g eines Öles erhält, das nach Kristallisation aus 100 ml Toluol, 4/46 g der Titelverbindung ergibt. Reinheit 80 % (NMR).

30 (b.) 2,6-Dichlor~4-ethyl-5-fluor-nicotinsäurechlorid

Ein Gemisch auf 2,54 g (10,6 Mmol) der oben hergestellten Säure (Beispiel 17 (a.) und 2,21 g PCI5 wird 8 Minuten bei 110 ⁰C in einem vorgeheizten ölbad erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und bei 50 ⁰C eingedampft. Das Gemisch wird in Toluol gelöst, und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 2,35 g der Titelverbindung in Form eines Öles erhält. Ausbeute 89 %.

(с.) Ethyl-3-(2,6-dichlor-4-ethyl-3-fluor-5-pyridinyl)- -З-охо-2-carboxyethylpropanoat

Zu einer Suspension von 0,27 g (11,7 Mmol) Magnesium in 0,33 ml CCI4 und 0,63 ml EtOH gibt man nach 5 minütigem Rühren tropfenweise 1,77 ml (11,7 Mmol) Diethylmalonat in 1,23 ml EtOH und 7,9 ml Et2O, um einen leichten Rückfluß zu erzeugen. Der Rückfluß wird 1 Stunde und 30 Minuten beibehalten. Das Gemisch wird auf 5 ⁰C abgekühlt und mit 2,35 g (9,1 Mmol) des oben erwähnten Säurechlorids aus Beispiel 17(b.) in 7,9 ml Et2O versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 5 ⁰C und 1 Stunde 15 Minuten bei 20 ⁰C gerührt, in ein Gemisch aus 3,2 ml cone. H2SO4 und 11 g Eis gegossen. Nach Extraktion mit Et2O erhält man 3,86 g der Titelverbindung in Form eines Öles. Ausbeute 100 %.

(d). Ethyl-3-(2,6-dichlor-4-ethyl-3-fluor-5-pyridinyl)-3-oxopropanoat

Zu einer Suspension von 3,86 g (10,1 Mmol) des obigen Esters (Beispiel 17(c.)) in 8 ml H2O gibt man 23 mg p- Toluolsulfonsäurehydrat. Das Gemisch wird 2 Stunden

25 bei Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 8 ml H2O verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird 3 mal mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO^, wobei man 2,62 g der Titelverbindung in Form eines Öles erhält.

Ausbeute 9 3 %.

(e) Ethyl-3-(2,6-dichlor-4-ethyl-3-fluor-5-pyridinyl)-З-охо-2-ethoxymethylenpropanoat

Ein Gemisch aus 2,62 g (8,5 Mmol) des oben hergestellten Keto-Esters (Beispiel 17 (d.)) in 2,1 ml (12,7 Mmol)

Triethylorthoformiat und 2,02 ml (21 Mmol) Essigsäureanhydrid wird auf 145 ⁰C (außen) erhitzt, wobei AcOEt während einer Stunde unmittelbar abdestilliert wird. überschüssige Reaktanten werden bei 110 ⁰C im Vakuum während einer Stunde abdestilliert, wobei man 2,68 g der Titelverbindung in Form eines Öles erhält. Ausbeute 87 %.

<^f·) Ethyl-3-(2,6-dichlor-4-ethyl-3-fluor-5-pyridinyl)-3-OXO-2-(((cyclopropyl)amino)methylen)propanoat

Zu einer Lösung von 2,68 g (7,3 Mmol) des obigen Esters (Beispiel 17 (e.)) in 5,7 ml EtOH gibt man bei 5 ⁰C 0,52 ml (7,3 Mmol) Cyclopropylamin innerhalb von 10 Minuten hinzu. Nach 1 Stunde bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 2,79 g eines Öles erhält, welches über Silicagel (Hexan/AcOEt: 80/20) chromatographiert wird, wobei man 1,45 g der Titelverbin-

20 dung in Form eines Öles erhält

Ausbeute 5 3,5 %.

(g.) Ethyl-7-chlor-5-ethyl-6-fluor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat

Ein Gemisch aus 1,26 g (3,35 Mmol) des obigen Enamins

(Beispiel 17(f.)) und 0,46 g (3,35 Mmol) K₂CO₃ in 15 ml CH₃CN wird 7 Stunden und 30 Minuten auf 80 ⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen CH₂Cl₂ und einem pH 5-Puffer partitioniert. Nach Extraktion und Trocknen (MgSO^ erhält man 1,18 g eines Rohproduktes, welches nach Reinigung mit Et₂O 0,73 g der Titelverbindung ergibt. Ausbeute 66,5 %. Smp. = 156 ⁰C.

Analyse berechnet: C16 H16 Cl F N2 03: C, 56.73; H, 4.76;

N, 8.27; Gefunden: C. 56.46; H, 4.85; N, 7.93.

29 6 92

1 (h.) Ethyl-7-(3-S-amino-pyrrolidinyl)-5-ethyl-6-fluor-1-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,S-naphthyridin-^-carboxylat

Ein Gemisch aus 0,18 g (1,1 Mmol) 3-S-Aminopyrrolidindihydrochlorid und 0,35 g (1,03 Mmol) des obigen Naphthyridins (Beispiel 17 (g.)) in 2,34 ml CH₃CN mit 0,53 ml (3,5 Mmol) DBU wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit CH₂Cl₂ und H₂O extrahiert, getrocknet (MgSO₄), wobei man 0,36 g der Titelverbindung erhält. Smp. = 159 ⁰C, Ausbeute 9 0 %.

(i.) 7-((3S)-3-Amino-l-pyrrolidinyl)-5-ethyl-6-fluor-1-cyclopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid

Eine Suspension von 0,35 g (0,9 Mmol) des obigen Esters (Beispiel 17 (h.)) in 0,9 ml 2N NaOH wird 15 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt (Solubilisierung)· Die Lösung

20 wird auf 40 ⁰C abgekühlt und mit 0,9 ml 2N HCl versetzt. Nach 1 Stunde bei Zimmertemperatur wird der Niederschlag isoliert, wobei man 0,29 g der Aminosäure erhält. Smp. = 185 ⁰C ; Ausbeute = 91 %. Eine Suspension von 0,27 g (0,75 Mmol) dieses Materials in 2,5 ml EtOH wird

25 mit 0,375 ml 2N HCl angesäuert. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 5 ⁰C gehalten. Der Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet, wobei man 0,165 g der Titelverbindung erhält. Smp. >250 ⁰C. Ausbeute = 72,5 %.

₃₀ Analyse, Berechnet: _{C18 H2}i f N4 03, HCl : C, 54.48; H, 5.59; N, 14.12

Gefunden: C, 52.16; H, 5.44; M, 12.72.

1 Beispiel 30

l-Cyclopropyl-l/4-dihydro-6-fluor-S-methyl-?-(1-piperazinyl-4-oxo-l,S-naphthyridin-S-carbonsäurehydrochlorid

(a.) 150 mg (2,26 Mmol) Piperazin und 0,34 ml Diazabicycloundecan (2,27 Mmol) werden in 7 ml trockenem Acetonitril gelöst. 700 mg Ethyl-7-chlor-l-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat (2,15 Mmol) (Beispiel 4) werden hinzugefügt

10 und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur

2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Acetonitril gewaschen, wobei man 0,38 g des Rohproduktes erhält. Das Rohprodukt wird in 30 ml Wasser und 5 ml 2N HCl gelöst.

Die resultierende wäßrige Lösung wird mit Dichlormethan (30 χ 10 ml) gewaschen_/ anschließend mit 2N Natriumhydroxid (pH=ll) alkalisiert und mit Dichlormethan (6 χ 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 0,252 g Ethyl-7-(1-piperazinyl)-l-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhält. Smp. = 185 - 188 ⁰C.

(b.) Eine Suspension des Ethylesters aus Beispiel 30 (a.) (0,248 g, 0,66 Mmol) in 0,66 ml 2N NaOH wird 10 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur und Neutralisieren mit 2N HCl (pH=7,3 - 7,4) wird der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen, wobei man 0,220 g ungereinigte 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhält. Zu einer Suspension von 0,24 g dieser Säure in 2 ml heißem Ethanol gibt man 2N HCl bis zur vollständigen Auflösung hinzu. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgetrennt, wobei man 0,217 g einer Verbindung, welche man aus Ethanol-IN HCl (1/1) umkristallisiert, wobei man 0,100 g der Titelverbindung erhält. Smp. > 270 ⁰C

Fläche	Malt;	lizität
4	К
3	D	(3,2 Hz)
4	M
1	M
4	M

PMR (DMSO-d,) S

⁶ lTl4 2.75 3.25 3.72 4.02 8.64 1 S

IR (cm"¹) = 3450, 2926, 2799, 2724, 2611, 2464, 1724, 1622, 1543, 1449, 1367, 1321, 1244, 1186, 1034, 965, 808, 527, 441.

Elementaranalyse, berechnet: с = 53.^4; H = 5.27; N =

14.64

gefunden: _c = 53.07; H = 5.20; N =

14.17

Beispiel

7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-1-cyclopropyl-l,4-dihydrc— 6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,S-naphthyridin-^-carbonsäurehydrochlorid

(a.) Zu einer Lösung von 0,238 g 2-Methylpiperazin (2,38 Mmol) und 0,32 ml Diazabicycloundecan (2,14 Mmol) in 7 ml trockenem Acetonitril gibt man 0,690 g Ethyl-7-chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4- oxo-1,e-naphthyridin-B-carboxylat (2,12 Mmol) aus Beispiel 4. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden unter Stickstoff gerührt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wird der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Acetonitril gewaschen, wobei man 0,394 g

QQ Ethyl-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-1-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,S-naphthyridin-3-carboxylat erhält. Smp. = 177 - 178 ⁰C.

(b.) Eine Suspension von 0,364 g des Ethylesters gemäß Beispiel 34 (a.)fO,94 Mmol) in 0,94 ml 2N NaOH wird 15 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen und Neutralisieren mit 2N HCl (pH=7,2) wird der Nieder-

9 0 9 2

schlag abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 0,294 g der ungereinigten 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluoro-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure erhält. Zu einer Suspension von 0,154 g dieser Säure in 3,2 ml heißem Ethanol gibt man bis zur Auflösung IN HCl zu. Nach Abfiltrieren wird die Lösung gekühlt und der resultierende Niederschlag abgetrennt, wobei man 0,128 g der Titelverbindung erhält. Smp. > 270 ⁰C

PMR (DMSO-d,.)	S	Relative	, 2802,	Fläche	Multiplizität	(5.6 Hz)
	1.20	4		M	(3,2 Hz)
	1.32	3		D
	2.74	3		D
	3.45	6		M
	4.45	2		M	(austausch
	8.63	1		S	bar)
	9.42	1		M	!466,

IR (cm"¹)	3441, 2938	2703, 2668,	2570, 1

2361, 1729, 1623, 1506, 1454, 1418, J325, 1303, 1269, 1106, 966, 809, 436.

Elementaranalyse:

berechnet: C = 54.48; H = 5.59; N = 14.12

gefunden:

C = 54.06; H = 5.58; N = 13.85

Beispiel 38

Ethyl-2-(2,4-difluorphenylaminomethylen)-3- (2,6-dichlor- -3-fluor-4-methyl-5-pyridyl)-3-oxopropanoat

Eine Lösung von 2,83 g (3,58 Mmol) Ethyl-3-(2,6-dichlor-3-fluor-4-methyl-5-pyridyl)-3-oxopropanoat (Beispiel 2) in Triethylorthoformiat (0,34 ml, 5,64 Mmol) und Essigsäureanhydrid (0,67 ml, 7,05 Mmol) wird auf einem Ölbad

11 Stunden bei 140 ⁰C erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum zu einem dicken Rückstand aufkonzentriert. Der ölige Rückstand wird in 3 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wird auf +2 ⁰C abgekühlt und mit 0,356 g (2,76 Mmol) 2,4-Difluoranilin versetzt. Nach Rühren bei 2 ⁰C wird das Gemisch 1,5 Stunden auf Zimmertemperatur aufgewärmt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand über Silicagel (Silicagel 60, 70-230 Mesh, 63-212 μπι; 120 g, Eluent: Hexan - Ethylacetat, 90/10, 400 ml; dann Hexan - EthyljQ acetat 85/15 - 11) chromatographiert, wobei man 0,325 g der Titelverbindung erhält.

Beispiel 39

Ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-6-fluor- -5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat

Eine 50%ige Suspension von Natriumhydrid in öl (0,045 mg, 1,98 Mmol), wird langsam zu einer Lösung von Ethyl-2-(2,4-difluorphenylmethylen)-3-(2,6-dichlor-3-fluor-4-

20 methyl-5-pyridyl)-3-oxopropionat (0,715 g,

1,65 Mmol) in Dioxan (2,8 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 45 Minuten auf 80 ⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel 60, 70-230 Mesh, 63-212 um, Eluent: CH₂Cl₂/Me0H, 98/2) gereinigt, wobei man 0,356 g der reinen Titelverbindung erhält.

30 (Ausbeute: 54 %)

38 1 Beispiel 40

Ethyl-7-ІЗ(S)-amino-l-pyrrolidinyl] -1-(2,4-difluorphenyl) · 1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat 5

Zu einer Suspension von 0,155 g (0,97 Mmol) 3(S)-Aminopyrrolidindihydrochlorid in 3,5 ml Acetonitril gibt man 0,46 ml Diazabicycloundecan (DBU) (3,09 Mmol) und 0,35 g Ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-

10 6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat

(0,88 Mmol). Das Gemisch wird 45 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert und mit kaltem Acetonitril gewaschen, wobei man 0,192 g der Titelverbindung erhält.

15 Smp. = 210 ⁰C (Ausbeute =49 %).

Beispiel 41

7- [(3S)-3-Amino-l-pyrrolidinyl]-l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3- carbonsäurehydrochlorid

Eine Suspension von 0,281 g (0,63 Mmol) Ethyl-7-[(3S)-amino-l-pyrrolidinylj -1- (2 , 4-dif luorphenyl) -1, 4-dihydro-

25 6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat

in 1,26 ml IN NaOH wird 0,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen und Neutralisieren mit IN HCl wird ein Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieser Niederschlag wird in 2 ml EtOH suspendiert und mit 0,5ml IN HCl versetzt. Das Gemisch wird bis zur Auflösung erwärmt, im heißen Zustand abfiltriert und gekühlt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mit Ether zerrieben, wobei man einen Feststoff erhält, der aus 1 ml Ethanol umkristallisiert wird. Man

35 erhält 0,132 g der Titelverbindung. Smp. >260 ⁰C.

2 ) 6 9 2 5

IR (cm"¹) 3419, 2884, 1721, 1626, 1505, 1448, 1350, 1147, 968, 813,.541.

Elementaranalyse, gefunden: с, 48.38; H, 3.86; N, 10.79;

ash, 0.67.

[σ] = +15.37 (C=I, 0.IN HCl/MeOH)

Beispiel 42

Ethyl-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-7- [(3S)-3-hydroxy- -1-pyrrolidinyl]-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3- -carboxylat

Zu einer Suspension von 0,260 g (2,10 Mmol) (3S)-3-Hydroxypyrrolidinhydrochlorid in 4,5 ml trockenem Acetonitril gibt man 0,55 ml (3,67 Mmol) DBU und 0,460 g (1,41 Mmol) Ethyl-7-chlor-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxy-

lat, hergestellt gemäß Beispiel 4. Das Reaktionsgemisch

wird 0,5 Stunden bei 60 ⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen

entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 0,331 g der Titelverbindung

erhält

25

[a]_D = + 21.76° (C=I,CHCl₃)

Elementaranalyse:c^gH₂2FN3O4 Berechnet Gefunden

^c 60.79 f-_n ο_Δ H 5.91 ⁶°·^ 30 N 11.19 ^₁I

Beispiel

l-Cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-7- [(3S)-3-hydroxy-lpyrrolidinyl] -S-methyl^-oxo-l, S-naphthyridin^-carbonsäure

Eine Suspension des gemäß Beispiel 42 erhaltenen Ethylesters (0,300 g, 0,80 Mmol) in 0,8 ml 2N NaOH wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit IN HCl auf pH 1 angesäuert. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus einem Methanol-Dichlormethan-Gemisch umkristallisiert, wobei man 0,132 g der Titelverbindung erhält. Smp. >270 ⁰C

Elementaranalyse:

Berechnet

Gefunden

C	58.	78	58.	92
H	5.	22	5.	35
N	12.	1	12.	11

PMR (DMSO-d₆)

IR (cm"¹)

1.04

1.16.

1.98

2.67

3.70

4.41

5.06

8.53

2 2 2 3 4 1 1 1

Multiplizität

D D M

D (3.3 Hz)

D (-0H)

3428, 1718, 1626, 1550, 1503, 1413, 1324, 1227, 1207, 1154, 1094, 1033, 1005, 876, 845, 809, 726, 612, 577, 534, 478. 431.

= +21.2° (C = 0.5 NaOH 0,1N)

2° 6 925

BEISPIEL 44

Ethyl-7- (l-piperazinyP-l-cyclopropyl-l^-dihydro-S- -ethyl-6-fluor-4-oxo-l,S-naphthyridin-S-carboxylat

Ein Gemisch aus 0,28 g (3,2 Mmol) Piperazin und 0,35 g

(1,03 Mmol) des Naphthyridins gemäß Beispiel 17(g.) in 5,5 ml CH3CN wird 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in jQ 5 ml eisgekühltem H2O aufgenommen, wobei man 0,38 g der Titelverbindung erhält. Smp. = 165 ⁰C. Ausbeute = 95 %.

BEISPIEL 45 15 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-l,4-dihydro-5-ethyl-6-

-f luor-4-oxo-l, S-naphthyridin^-carbonsäure-hydrochlorid

Eine Suspension von 0,36 g (0,92 Mmol) des Esters gemäß Beispiel 44 in 0,92 ml 2N NaOH wird 15 Minuten unter 2Q Rückflußkochen erhitzt (Auflösung). Die Lösung wird abgekühlt und mit 0,92 ml 2N HCl angesäuert. Der Niederschlag wird 30 Minuten bei 5 ⁰C gerührt und anschließend abfiltriert, wobei man 0,33 g der Carbonsäure erhält. Smp. = 235 ⁰C.

Eine Suspension von 0,31 g (0,86 Mmol) der Carbonsäure

in 2,5 ml EtOH wird erwärmt und mit 0,4 3 ml 2N HCl angesäuert. Nach 5-minütigem Solubilisieren bildet sich ein Niederschlag, den man abtrennt und trocknet. Man erhält gQ 0,3 g der Titelverbindung.

Smp. >250 ⁰C. Ausbeute 91 %.

Analyse, ^{c18 H21 F N4} 03,HCl:

berechnet: ^C' 54.48; H, 5.59; N, 14.12.

₃₅ gefunden: ^C' ⁵²·²⁵' ^H' ⁵ ·⁸² · N. "-88

BEISPIEL 46 Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-

[(3S)-3-hydroxy-l-pyrrolidinylJ -6-f luor-5-methyl-4-oxo-1,S-naphthyridin^-carboxylat

Zu einer Suspension von 0,302 g (2,44 Mmol) (3S)-3-Hydroxypyrrolidinhydrochlorid in 6,5 ml trockenem Acetonitril gibt man 0,6 4 ml DBU (4,26 Mmol) und

0,65 g (1,63 Mmol) Ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl-1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gemäß Beispiel 4. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 0,5 Stunden gerührt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Acetonitril gewaschen, wobei man 0,648 g eines Rohproduktes erhält. Dieses Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 0,548 g der Titelverbindung erhält

Smp. = 241 ⁰C [_a] _ ₊ 10.52° (C=I, MeOH)

BEISPIEL 47

1-(2,4-Difluorphenyl)-1,4-dihydro-7- [(3S)-3-hydroxy-lpyrrolidinylJ-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure

Eine Suspension von 0,465 g (1 Mmol) des Esters gemäß Beispiel 46 in 2 ml 2N NaOH wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend gibt man 10 ml Ethanol hinzu und erhitzt die Lösung weitere 0,25 Stunden auf Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man 2 ml 2N HCl hinzu und konzentriert das Reaktionsgemisch im Vakuum. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei

35 man 0,398 g eines Rohproduktes erhält. Das Rohprodukt

wird in 18,5 ml Chloroform gelöst. Die organische Phase

43

wird abfiltriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 0,366 g der Titelverbindung erhält.

Smp. = 268 ^DC	CHCl₃)	Fläche	Multiplizität
[α]_ = +4.96°(C=1,	S	2	M
PMR (DMS0-d6)	1.82	3	D (3.2 Hz)
	2.71	4	M
	3.50	1	M
	4.27	1	D (- OH)
	4.96	1	M
	7.32	1	M
	7.54	1	M
	7 .75	1	S
	8.72

I-R (cm-¹): 3393, 3080, 2975, 1708, 1625, 1804, 1450, 1440, 1345,1221, 1146, 1098, 969, 810, 530.

Elementaranalyse, gefunden: C = 53,44; H: 3.65j N: 9.15; _le] = ₊4.96° (C = 1, CHCl₃)

Herstellung von

1- (2,4-Difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid

BEISPIEL 48

Ethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8- -naphthyridin-3-carboxylat

Zu einer Lösung von 0,364 g (2,83 Mmol) 3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidin in 10 ml Acetonitril gibt man 0,4 ml (2,67 Mmol) DBU und 1 g (2,52 Mmol) Ethyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl) -l,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3·

9 6 9 2

carboxylat (Beispiel 39). Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 25 ml Dichlormethan aufgelöst. Die resultierende Lösung wird mit Wasser (4 χ 20 ml) gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in 20 ml Wasser suspendiert. Nach Ansäuern auf pH = 1 mit 2N HCl wird die wäßrige Phase abfiltriert und auf pH 8,5 mit 2N NaOH eingestellt. Der resultierende Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 0,77 g der Titelverbindung erhält

Smp. = 85 ⁰C.

15 BEISPIEL 49

l-(2,4-Difluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure

Der Ethylester gemäß Beispiel 48 (0,608 g; 1,2 Mmol) wird in einem Gemisch aus 2,4 ml Ethanol und 2,4 ml IN NaOH aufgelöst. Die Lösung wird 0,75 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch

25 aufkonzentriert und mit 10 ml Wasser versetzt.

Die Lösung wird mit IN HCl neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei man 0,425 g des Rohproduktes erhält. Dieses Produkt (0,368

30 g) wird in 2 ml Aceton suspendiert und mit 0,15 ml

konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird bis zur Auflösung erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgetrennt und mit kaltem Aceton gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus 2 ml Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,083 g des Hydrochlorids der Titelverbindung erhält. Smp. = 226 ⁰C.

45

PMR <DMS0-d6) S Fläche

T (J = 7 Hz)

Μ·

IR (cra-1) = 3427, 2949, 2780, 2744, 1717, 1505, 1441, 1342, 1273, 1147, 968, 809, 530.

S	3
1.21	1
1.73	1
2.07	2
2.5	3
2.73	3
2.92	2
3.33	1
7.32	1
7.54	1
7 .76	1
8.9

Elementaranalyse, Gefunden: С: 54,2 %; H: 4,9 %; N: 10,72 %

BEISPIEL 50

V-Chlor-l-cyclopropyl-l , 4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure

Eine Suspension von 1,25 g Ethyl-7-chlor-l-cyclopropyl-

carboxylat (3,85 Mmol) gemäß Beispiel 4 in 25 ml Ethanol und 2,5 ml IN HCl wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen, wobei man 0,980 g (86 %) der Titelverbindung erhält. Smp. = 215 ⁰C.

BEISPIEL 51

7- [ (2S) -^-Methyl^-acetyl-l-piperazinylj -l-cyclopropyl- -1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-

5 3-carbonsäure

Man erhitzt unter Stickstoff 0,800 g 7-Chlor-l-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure (2,69 Mmol) gemäß Beispiel 50 und 1,42 g l-Acetyl-3(S)-3- methylpiperazin (10,0 Mmol) auf 120 ⁰C über einen Zeitraum von 5 Minuten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 ml HCl (0,1N) zerrieben, filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen, wobei man 0,960 g (89 %) der Titelverbindung erhält.

15 Smp. = 246 ⁰C

Ia]₀ = +104° (C = 1, CHCl₃).

20 BEISPIEL 52

7- [(2S) ^-Methyl-l-piperazinylj-l-cyclopropyl-l, 4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,S-naphthyridin-S-carbonsäure

Eine Suspension von 0,900 g 7- [(2S)-Methyl-4-acetyl-1-piperazinylJ-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-5-methyl- 4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure (2,23 Mmol), hergestellt gemäß Beispiel 51, in 5 ml 2N NaOH wird 3,5 Stunden unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend mit 10 ml H₂O verdünnt. Nach Abkühlen und Neutralisieren mit 2N HCl wird der gebildete Niederschlag abgetrennt und mit kaltem Wasser gewaschen, wobei man 0,800 g (100 %) der Titelverbindung erhält. Smp. = 206 ⁰C. Ein Teil dieses Materials (0,700 g) wird in 10 ml IN HCl suspendiert und bis zur vollständigen Lösung erhitzt und anschließend bei Zimmertemperatur

gehalten bis die Ausfällung des Hydrochlorids der Titelverbindung abgeschlossen ist

Ausbeute 0,670 g (87 %),

Smp = > 260⁰C, [orJ_D= +133.9° (C = 1, 0.1N

PMR (DMSO-d6)

IR (cm-1)

1

1.

15 42

2.63 3.40 4.45 4.86 8.55

Flache 2

YultiplizitetM M

D (6.8 Hz) D (3.1 Hz) M M M S

3428, 3013, 2940, 2862, 2775, 2740, 2671, 2503, 2423, 2363, 2255, 1725, 1624, 1542, 1500, 1445, 1380, 1320, 1227, 1174, 1116, 1063, 1034, 994, 952, 863, 809, 765, 734, 671, 616, 583.

20 BEISPIEL 53

2,6-Dichlor-4-phenyl-5-fluor-nicotinsäure

Eine Lösung von 9 ml (22 Mmol) n-BuLi, 2,5 M in Hexan wird zu 25 ml trockenem THF gegeben, auf -25 ⁰C abgekühlt und anschließend tropfenweise mit 3,6 ml (20 Mmol) Diisopropylamin in 6 ml THF versetzt. Man läßt die Temperatur der Lösung innerhalb einer Stunde auf +5 ⁰C steigen. Dann kühlt man die Lösung auf -75 ⁰C ab und gibt eine Lösung von 2,11 g (10 Mmol) 2,6-Dichlor-5-f luormcotinsäure in 25 ml THF tropfenweise innerhalb von 65 Minuten hinzu. Das Gemisch wird 3 Stunden und 20 Minuten bei -75 ⁰C gehalten. Man läßt dann die Temperatur 20 Minuten auf -60 ⁰C steigen und kühlt anschließend wieder auf -75 ⁰C ab. Anschließend gibt man eine Lösung von IM Zinkchlorid in Ether (23 ml; 23 Mmol) innerhalb von

6 9 2

6 Minuten hinzu. Man läßt die Lösung innerhalb einer Stunde auf Zimmertemperatur erwärmen und hält sie 15 Minuten bei dieser Temperatur. Die Lösung wird in einen Tropftrichter mit Gummiseptum unter Verwendung einer doppelendigen Nadel und eines leichten Vakuums überführt und anschließend aus dem Trichter tropfenweise zu einem Gemisch aus 2,45 g (12 Mmol) Jodbenzol und 1,01 g (0,88 Mmol) Pd(PPh₃J₄ in 12 ml trockenem THF hinzugegeben. Die dunkelrote Lösung wird über Nacht gerührt und in eine gesättigte Lösung von NH4CI gegossen und mit 35 ml 2N Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und 2 mal mit 100 ml Et2O extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit 25 ml einer l0%igen NaHCOß-Lösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt und mit Ether gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden in einem Eisbad abgekühlt und mit 4,8 ml cone. HCl angesäuert und anschließend mit 60 ml Et2O extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), wobei man 2,22 g des Rohproduktes erhält. Das Rohprodukt wird in 4 ml Toluol gerührt um das unlösliche Ausgangsmaterial (0,71 g) abzutrennen, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei man 1,2 des Rohproduktes erhält, welches über Silicagel (40 - 63 μπι) unter Verwendung von СН2СІ2~МеОН (97:3) als Eluenten chromatographiert wird. Man erhält 0,33 g der Titelverbindung, Ausbeute 11 %, Smp. = 159 - 160 ⁰C.

Analyse für C₁₂H₆Cl₂FNO₂; C:50.38; H:2.11; N:4.90 gefunden C:49.98; H:2.28; N:4.45 ¹H NMR δ (ppm) in DMSO-d₆: 7.51 (Singulett, aromatischer H)

¹⁹F NMR δ (ppm) in DMSO-d6^: -¹¹⁶·⁸· IR(Cm'¹) 2919, 1718, 1365, 1289.

Das Produkt gemäß Beispiel 53 kann zu den 5-Phenyl-l,4-dihydronaphthyrid-4-on-Produkten der vorliegenden Erfindung gemäß den hierin beschriebenen Synthesevorschriften umgewandelt werden.

Tabelle

Minimale Inhibitgrische Konzentration (in vitro Rrühenverdünnungs-Methode) Testsubstanz

Bsp.	Bsp.	Bsp.	Cipro-	Bsp.	Bsp-	Bsp.
A.No.	hl	6	floxacin	9	30	7
A95P5	.03	.03	.5
A9604	.03	.03	.5	.03	.25	.25
A22567	.06	.06	.5	.03	.25	.13
A9809	.13	.13	.5	.13	.25	2.0
A24885	2	1	4	.13	.5	0.5
A9537	.002	.001	.13	1	1	16.0
A9537S	.002	.002	.13	.002	.008	.0005
A24227	.001	.001	.13	.004	.016	.06
A9606	.008	.004	.25	.002	.03	.004
A20699	.008	.004	.25	.016	.13	.016
A25783	.008	.008	.25	.03	.06	-
A20697	.0005	.0005	.008	.06	.13
A15119	.0005	.0005	.002	.002	.002	.00025
A20345	.001	.001	.03	.002	.002	.002
A9664	.008	.001	.008	.004	.016	.13
A20985	.002	.001	.008	.002	.002	.016
A9656	.002	.001	.008	.004	.008	.03
A9843	.5	.25	.25	.002	.004	.06
.5	.5	1.0

S.pneumoniae/Todd Hewitt S.pyogenes/Todd Hewitt S.agalactiae/Todd Hewitt

E. faccalis

E. faeciutn

S. aureus/Pen.

S. aureus/502 Humanserum

S. aureus/NCCLS Stamm

S. aureus/Pen.*

S. aureus/MR 35 deg.C 24hr

S. epidermidis/MR 35 deg.

C 2Ah

E. coli/NCCLS Stamm E. coli K. oxytoca K. pneuinoniae E. aprogenes E. cloacae Ps. aeruginosa

CK vO

Claims

Patentansprüche

worin

rI ausgewählt ist unter einem Cycloalkyl- und einem Cycloalkylalkyl-Rest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, welche 3 bis 6 Ringatome und bis zu 3 Substituenten, ausgewählt unter Methyl und Fluor umfassen kann, einem Niedrigalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Niedrigfluoralkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluoratomen, einem Phenylrest oder einem substituierten Phenylrest mit 1 bis 2 Substituenten,ausgewählt unter Fluor und Trifluormethyl;

R³ für ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine physiologisch hydrolysierbare Estergruppe oder eine leicht entfernbare Carboxy!schutzgruppe bedeutet, welche üblicherweise in der organischen Synthese verwendet wird;

r5 ausgewählt ist unter einer Niedrigalkylgruppe mit

29 6 9 2 S

1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer

Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffato-5

men, einer Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen;

R^ einen Stickstoffheterocyclus mit einem oder zwei Ringen und 4 bis 9 Ringatomen und bis zu zwei zusätzlichen Heteroatomen, ausgewählt unter 0, S und N, bedeutet, wobei der Heterocyclus über ein Ring-Stickstoffatom kovalent gebunden ist,

und wobei der Heterocyclus gegebenenfalls durch 15

1 oder 2 Substituenten mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, die ausgewählt sind unter einem Alkyl-, Alkanoyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Chlor-, Fluor-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl- und einem Carboxamidorest,

und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon und die pharmazeutisch verträglichen л о

Metall- und Aminsalze der Verbindungen, worin R³ für H steht,
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)/

worin R für H steht.
30

ϊ 9 6 > 2 S

-5ΐ· ι
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)/ worin R für einen Cyclopropyl-/ tert.-Butyl-/ 2-Fluorethyl-/ 2-Fluorphenyl-/ 4-Fluorphenyl- oder einen

^ 2/4-Difluorphenylrest steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)/ worin R für Methyl steht.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)/ worin R für einen 1-Pyrrolidinyl- oder substituierten 1-Pyrrolidinylrest/ einen 4-Methyl-l-piperazinylrest/ einen 3-Amino-l-pyrrolidinylrest/ einen 1-Piperazinylrest oder einen 3-(S)-Amino-l-pyrrolidinylrest steht.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I)/ worin R¹ für Cyclopropyl/ R für Wasserstoff/ R für Methyl und R für 3-Arnino-l-pyrrolidinyl stehen.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 in Form des Hydrochlorids
8. Verbindungen nach Anspruch 1 in Form der Niedrigalkylester.
9. Verbindungen nach Anspruch 1/ nämlich:

7-{(3S)-S-Amino-l-pyrrolidinyD-l-cyclopropy 1-1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure und das Hydrochlorid davon,

7- ( (3S) -3-Ainino-l-pyrrolidinyl) -1, 4-dihydro-l- (2, 4-di fluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure;

2 9 6 9 2

7- ( (3S) -3-Ainino-l-pyrrolidinyl) -1, 4-dihydro-l- (1,1-dimethylethyl)-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-

3-carbonsäure;
5

l-Cyclopropyl-l^-dihydro-e-fluor-S-methyl-T-d-piperazinyl)naphthyridin-3-carbonsäure; und

1-Cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)naphthyridin-3-carbonsäure;

7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure und das Hydrochlorid davon;

1-Cyclopropyl-l,4-dihydro-6-fluor-7- [ (3S)-3-hydroxy-

1-pyrrolidinyl]-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure;

²⁰ Ethyl-7-( 1-piperazinyl) -l-cyclopropyl-l, 4-dihydro-5-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,e-naphthyridin-S-carboxy-Ia t;

7- ((3S)-3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-l,4-dihydro-S-ethyl-ö-fluor-4-oxonaphthyridin-3-carbon- säure;

7- [(3S)-3-Amino-l-pyrrolidinyl] -1-ethyl-l, 4-dihydro-

6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3~carbon-30 säure;

7- [(3S)-3-Amino-l-pyrrolidinyl]-l-(4-f luorphenyl)-

5-methyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure;
35

l-(2,4-Difluorphenyl)- 1,4- dihydro-7- [ (3S) -3-hydroxyl-pyrrolidinyl]-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthy- ridin-3-carbonsäure;

1-(2,4-Difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure;

7-[3(3S)-3-Amino-l-pyrrolidinyl]-l,4-dihydro-6-fluorl-(l-methyl-l-cyclopropyl)-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäurehydrochlorid;

7- [(2S)-2-Methyl-l-piperazinylJ-l-cyclopropyl-

,c 1/4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure; oder

7- [ (2S) -^-Methyl^-acetyl-l-piperazinyl] -1-cycloprcpyl-1,4-dihydro-6-fluor-5-methyl-4-oxo-l,8a-

naphthyridine-3-carbonsäure und das Hydrochlorid davon t erhält.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem

der Ansprüche 1 bis 9, 25

dadurch gekennzeichnet , daß man

i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV 30

III

IV

unter Reaktionsbedingungen eine Lösung einer Verbindung der Formel III in einem aprotischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von -30 ⁰C bis -78 ⁰C mit einer starken Base und einer Verbindung der allgemeinen Formel R-*X, worin R^ die gleichen Bedeutungen wie in der Formel IV besitzt und ausgewählt ist unter einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Niedrigalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, und worin X eine substituierbare Abgangsgruppe ist, über einen Zeitraum miteinander in Kontakt bringt, welcher zur Produktion einer wesentlichen Menge der Verbindung der allgemeinen Formel IV ausreicht;

ii) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen 20 Formel II

25 11 I Il Π

30 ^worin

R¹, r3 und R^ die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und

X eine substituierbare Abgangsgruppe, wie z.B. ein Chloratom ist,

29 692 S

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Halogenierungsmittel aktiviert, anschliessend mit Dialkylmalonat acyliert, gefolgt von einer teilweisen Hydrolyse und Decarboxylierung, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel erhält

Ri О

г 1 с ^сог^йв Ю YV Чн_а

cr^N^Nri

worin

R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R⁸ die gleichen Bedeutungen wie R³ besitzt mit der Ausnahme, daß R⁸ kein Wasserstoffatom ist;

b) die Verbindung der Stufe a) mit Trialkylorthoformiat umsetzt und anschließend mit einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel R*NH umsetzt, worin R^ die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

35 erhält; und

- ST-

с) die Verbindung aus Stufe b) in Gegenwart einer Base cyclisiert, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel II erhält; und

iii) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen

Formel I eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Heterocyclus der allgemeinen Formel R⁷H unter Substitutionsreaktionsbedingungen in einem aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Aminbase, welche in einem Lösungsmittel löslich ist, umsetzt.
11. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Excipienten.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (II):

CCUR³

i I

worin

R¹, R³ und R⁵ die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und

X eine substituierbare Abgangsgruppe, wie z.B. ein Chloratom ist.

⁰ 9 6 9 2

- 5b-ι
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 12/

dadurch gekennzeichnet, daß man
5

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Halogenierungsmittel aktiviert, anschliessend mit Dialkylmalonat acyliert, gefolgt von einer teilweisen Hydrolyse und Decarboxylierung, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel erhält

15

worin

R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R⁸ die gleichen Bedeutungen wie R-* besitzt mit

der Ausnahme, daß R^ kein Wasserstoffatom ist;

b) die Verbindung der Stufe a) mit Trialkylortho-

formiat umsetzt und anschließend mit einer geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel R¹

umsetzt, worin R* die für Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel

30 35

I 9 6 9 2 5

erhält; und

с) die Verbindung aus Stufe b) in Gegenwart einer Base cyclisiert, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel II erhält.
14. Verbindungen der Formel (IV)

.

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 14; dadurch gekennzeichnet/ daß man

unter Reaktionsbedingungen eine Lösung einer Verbindung der Formel III

ΠΙ

in einem aprotischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich

von -30 ⁰C bis -78 ⁰C mit einer starken Base und einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁵X₇ worin R⁵ die gleichen Bedeutungen wie in der Formel IV besitzt und ausgewählt ist unter einer Niedrigalkylgruppe 35 mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer

? 4 9 2 5

Niedrigalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Aralkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, und worin X eine substituierbare Abgangsgruppe ist, über einen Zeitraum miteinander in Kontakt bringt, welcher zur Produktion einer wesentlichen Menge der Verbindung der allgemeinen Formel IV ausreicht

15 20 25 30 35