DE9290057U1 - Substituierte 3-Aminochinuclidine - Google Patents

Description

Substituierte 3-Aiiiinochinuclidine

Die Erfindung betrifft neue und nützliche Chinuclidin-Derivate, die auf dem Gebiet der medizinischen Chemie von Interesse sind. Genauer betrifft sie eine neue Reihe substituierter 3-Aminochinuclidine, einschließlich ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, die von besonderem Wert sind im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die Substanz P zu antagonisieren. Diese Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, Störungen des zentralen Nervensystems, entzündlichen Erkrankungen, Asthma, Schmerzen und Migräne.

E. J. Warawa offenbart in US-Patent 3,560,510 bestimmte S-Amino-S-benzhydryl-chinuclidine als geeignete diuretische Mittel, wobei die entsprechenden unsubstituierten 3-Benzylamino-Verbindungen als Zwischenprodukte für diese dienen. Außerdem weitet E. J. Warawa et al. in Journal of Medicinal Chemistry, Band 18, Seite 587 (1975) seine Arbeit auf weitere Mitglieder dieser Reihe aus, worin der 3-Aminorest ein Ethylamino-, ß-Phenylethylamino-, ß-Isopropylamino- oder 2-Furfurylaminorest ist.

Die Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zur Familie der Tachykininpeptide gehört, wobei letzteres so benannt wird wegen der schnellen stimulatorischen Wirkung auf das glatte Muskelgewebe. Genauer ist Substanz P ein pharmazeutisch aktives Neuropeptid, das von Säugetieren erzeugt wird (wobei es ursprünglich aus Darm isoliert wurde) und besitzt eine charakteristische Aminosäuresequenz, die von D.F. Veber et al. in US-Patent 4,680,283 dargestellt wird. Die verbreitete Beteiligung der Substanz P und anderer Tachykinine bei der Pathophysiologie verschiedener Erkrankungen wurde häufig im Stand der Technik gezeigt. Zum Beispiel wurde kürzlich gezeigt, daß die Substanz P an der Übertragung von Schmerz oder Migräne beteiligt ist (siehe B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, Band 25, Seite 1009 (1982)), ebenso wie an Störungen des zentralen Nervensystems wie Angst und Schizophrenie, an Atemwegserkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie Asthma bzw. Polyarthritis und an gastrointestinalen Störungen und Erkrankungen des Gastrointestinal-Traktes wie der ulcerativen Colitis und Morbus Crohn etc. (siehe D. Regoli in "Trends in Cluster Headache" herausgegeben von F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, Seiten 85 bis 95).

Kürzlich wurden einige Versuche gemacht, um peptidartige Substanzen zu liefern, die Antagonisten für die Substanz P und andere Tachykininpeptide sind, um verschiedene Störungen und Erkrankungen, die oben aufgelistet wurden, effektiver zu behandeln. Die peptidartige Natur solcher Substanzen macht sie vom metaboIisehen Standpunkt aus zu labil, um als praktische therapeutische Mittel bei der Behandlung von Erkrankungen zu dienen. Die nichtpeptidischen Antagonisten der vorliegenden Erfindung besitzen andererseits diesen Nachteil nicht, sondern sind viel stabiler vom metabolischen Standpunkt aus, als die peptidartigen Mittel des Standes der Technik.

Andere nicht peptidartige Rezeptorantagonisten für die Substanz P, werden in schwebenden Patentanmeldungen, die mit der vorliegenden Anmeldung übertragen wurden, angegeben. Chinuclidin-Derivate und verwandte Verbindungen, die Aktivität als Rezeptor-Antagonisten für Substanz P aufweisen, werden angegeben in der PCT-Patentanmeldung PCT/US89/05338, eingereicht am 20. November 1989 und veröffentlicht als WO 90/05729 am 31. Mai 1990, und der US-Patentanmeldung Serial No. 557,442, eingereicht am 23. Juli 1990. Andere Chinuclidin-Derivate und verwandte Verbindungen, die Aktivität als Rezeptor-Antagonisten der Substanz P aufweisen, sind in den PCT-Anmeldungen mit dem Titel "3-Amino-2-Aryl Quinuclidines" und "Quinuclidine Derivatives", die am 25. April 1991 bzw. 15. Mai 1991 eingereicht wurden, angegeben. Piperidin-Derivate und verwandte heterocyclische stickstoffhaltige Verbindungen, die geeignet sind als Antagonisten für Substanz P werden angegeben in US-Patentanmeldung Serial No. 619,361, eingereicht am 28. November 1990 und US-Patentanmeldung Serial No. 590,423, eingereicht am 28. September 1990. Azanorbornan-Derivate, die eine Aktivität als Rezeptor-Antagonisten für Substanz P zeigen, sind angegeben in der US-Patentanmeldung Serial No. 07/719,884, eingereicht am 21. Juni 1991. Fluoralkoxy-Derivate von stickstoffhaltigen Heterocyclen, die Aktivität als Rezeptor-Antagonisten für Substanz P aufweisen, sind in der US-Patentanmeldung, Serial No. 07/717,943, eingereicht am 20. Juni 1991 angegeben. Alle obigen Patentanmeldungen wurden zusammen mit der vorliegenden Anmeldung übertragen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der

Formel

(D

worin W Y oder X(CH₂)_n ist;

Y ein gegebenenfalls substituierter (C₁-Cg)-AIlCyI-, gegebenenfalls substituierter (C₂-Cg)-Alkenyl- oder gegebenenfalls substituierter (C3-C₈)-Cycloalkylrest ist;
X ein Hydroxyrest oder ein gegebenenfalls substituierter (C₁-C₆)-Alkoxyrest, CONR¹R², CO₂R¹, CHR¹OR², CHR¹NR²R³, COR¹, CONR¹OR² oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, wobei der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Oxazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylresten; und &eegr; eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; Ar¹, Ar² und Ar³ jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte Arylreste sind, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Oxazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylresten;
und worin R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-Cg)-AIkOXy-, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-, Arylresten, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Oxazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylresten und gegebenenfalls substituierten heterocyclischen (C₁-C₅)-Gruppen, worin die heterocyclischen Gruppen ausgewählt sind aus Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- und Thiamorpholino-Gruppen;

und worin die Substituenten der vorher angegebenen substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Alkoxygruppen unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro-, Amino-, (C₁-C₄)-Alkyl-, (C₁-C₄J-AIkOXy-, Trifluormethyl- und Trifluormethoxygruppen;

und worin die Substituenten der vorherigen substituierten heterocyclischen Gruppen an ein Schwefel- oder Stickstoffatom am Ring gebunden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Di-Sauerstoff und (C₁-C₄)-Alkylresten;
und worin die Substituenten der substituierten Ar-^-Gruppen unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₆)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit einer bis drei Halogengruppen substituiert sind, (C₁-C₆)-Alkoxyresten, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert sind, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl-, (C₂-C₆)-Alkenyl-, (C₁-C₆)-Alkylthio-, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl-, (C₁-C₆)-Alkylsulfonylamino- und Di-(C₁-C₆)-alkylaminoresten, worin eine oder beide Alkylgruppen gegebenenfalls mit einer (C₁-C₆)-Alkylsulf onyl- oder (C₁-C₆)-Alkylsulfinylgruppe substituiert sein kann;

und worin die Substituenten der substituierten Ar^- und Ar³-Gruppen unabhängig ausgewählt sind aus (C₁-C₄)-Alkyl-, (C₁-C₄)-Alkoxy-, (C₁-C₄)-Alkylthio-, (C₁-C₄)-Alkylsulfinyl-, Di-(C₁-C₄)-Alkylamino-, Trifluormethyl- und Trifluormethoxyresten;

mit dem Vorbehalt, daß Y dann, wenn es unsubstituiert ist oder mit (C₁-C₄)-Alkylresten substituiert ist, an Position 4 oder 6 des Chinuclidinrings gebunden ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden um die pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der vorher erwähnten basischen Verbindungen der Erfindung herzustellen, sind solche, die nicht toxische Säure-Additionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Nitrate, Sulfate, Bisulfate, Phosphate, saure Phosphate, Acetate, Lactate, Citrate, saure Citrate, Tartrate, Bitartrate, Succinate, Maleate, Fumarate, Gluconate, Saccharate, Benzoate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Ben-

zolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Pamoate (d.h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate).

Der Ausdruck "Alkylrest" wie er hier verwendet wird, bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste einschließlich Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, &eegr;-Butyl-, Isobutyl-, t-Butylresten und dergleichen, ist aber nicht darauf beschränkt.

Der Ausdruck "Alkenylrest", wie er hier verwendet wird, bedeutet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung einschließlich Ethenyl-, 1- oder 2-Propenyl-, 2-Methyl-l-propenyl-, 1- und 2-Butenylresten und dergleichen, ist aber nicht darauf beschränkt.

Der Ausdruck "Alkoxyrest", wie er hier verwendet wird, bedeutet -OR (R ist ein Alkylrest) einschließlich Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxyresten und dergleichen, ist aber nicht darauf beschränkt .

Der Ausdruck "Alkylthiorest", wie er hier verwendet wird, bedeutet -SR, (R ist ein Alkylrest) einschließlich Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio-, Isobutylthio-, t-Butylthioresten und dergleichen, ist aber nicht darauf beschränkt.

Der Ausdruck "Cycloalkylrest", wie er hier verwendet wird, bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffreste, einschließlich Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylresten und dergleichen, ist aber nicht darauf beschränkt.

Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Iod.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche, worin Y -COOH ist, Ar² und Ar³ Diphenylmethylreste sind und Ar¹ eine disubstituierte Phenylgruppe ist.

Spezifische bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen

die folgenden ein:

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphe-

nylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-di-

phenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylbenzylamino)-6-diphe-

nylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-Ethyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenyl-

methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-n-propylbenzylamino)-6-di-

phenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek.-Butyl-2-methoxybenzylamino)-6-di-

phenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-Methyl-methansulfonylamino-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-

carbonsäure;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)-6-

diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-

diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-6-

diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

(3R, 4S, 5S, 6S) -5- (5-Diinethylamino-2-methoxybenzylamino) -6-

diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

(2S,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-di-

phenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

(2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-di-

phenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

(23,43,53,6S)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

(2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylbenzy1amino)-6-diphenyl-

methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

(2S,4S,5S,6S)-5-(5-Ethyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenyl-

methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

(2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-n-propylbenzylamino)-6-di-

phenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

(2S,4S,5S,6S)-5-(5-sek.-Butyl-2-methoxybenzylamino)-6-di-

phenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

(2S,4S,5S,6S)-5-(5-N-methyl-methansulfonylamino-2-methoxy-

benzylamino)-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-

carbonsäure;

(2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)-6-

diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

(2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-

diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

(2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-6-

diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure und

(2S,4S,5S,6S)-5-(5-Dimethylamino-2-methoxybenzylamino)-6-

diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (z.B. Arthritis, Psoriasis, Asthma und entzündliche Darmkrankheit), Angst, Depression oder dysthymen Störungen, Colitis, Psychosen, Schmerzen, Allergien wie Ekzemen und Rhinitis, chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, Überempfindlichkeits-Störungen wie Giftefeu, vasospastischen Erkrankungen wie Angina, Migräne und Reynaud's Krankheit, Bindegewebe bildende und Collagen-Krankheiten wie Sklerodermie und eosinophiler Fascioliasis, sympathischer Reflexdystrophie wie Schulter/Hand-Syndrom, Suchtkrankheiten wie Alkoholismus, mit Streß in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie,

Neuralgie, neuropathologischen Störungen wie Alzheimer Krankheit, mit AIDS in Beziehung stehender Demens, diabetischer Neuropathie und Multipler Sklerose, Störungen, die mit der Immunverbesserung oder Immunsuppression in Verbindung stehen, wie systemischer Lupus Erythematosus und rheumatische Erkrankungen wie Fibrositis bei Säugetieren einschließlich Menschen, die eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist, um diesen Zustand zu behandeln oder zu verhindern und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, um die Wirkungen der Substanz P bei Säugetieren einschließlich Menschen zu antagonisieren, die eine die Substanz P antagonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, die durch einen Überschuß der Substanz P entsteht, umfassend eine die Substanz P antagonisierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen (z.B. Arthritis, Psioriasis, Asthma und einer entzündlichen Darmerkrankung), Angst, Depression oder dysthymen Störungen, Colitis, Psychosen, Schmerz, Allergien wie Ekzemen und Rhinitis, chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, Uberempfindlichkeits-Störungen wie Giftefeu, vasospastischen Erkrankungen wie Angina, Migräne

und Reynaud's Krankheit, Bindegewebe bildenden und Collagen-Krankheiten wie Sklerodermie und eosinophiler Fascioliasis, sympathischer Reflexdystrophie wie Schulter/Handsyndrom, Suchterkrankungen wie Alkoholismus, mit Streß in Verbindung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen wie Alzheimer Krankheit, mit AIDS in Beziehung stehender Demens, diabetischer Neuropathie und Multipler Sklerose, Störungen, die mit einer Immunverbesserung oder Immunsuppression in Verbindung stehen, wie systemischer Lupus Erythematosus und rheumatische Erkrankungen wie Fibrositis bei Säugetieren einschließlich Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist, um die Wirkung der Substanz P an der Rezeptorstelle zu antagonisieren und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, deren Behandlung oder Verhütung durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist, um die Wirkung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung einer Störung bei einem Säugetier einschließlich einem Menschen, deren Behandlung oder Verhütung durch eine Abnahme der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Verhütung oder Behandlung

einer solchen Störung, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

Die Verbindungen der Formel I haben chirale Zentren und existieren daher in verschiedenen enantiomeren Formen. Die Erfindung betrifft auch alle optischen Isomeren und alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Mischungen davon.

Formel I oben schließt Verbindungen ein, die identisch sind mit den dargestellten, außer daß ein oder mehrere Wasserstoff- oder Kohlenstoffatome durch Isotope ersetzt sind. Solche Verbindungen sind nützlich zur Untersuchung und als diagnostische Hilfsmittel bei pharmakokinetisehen Untersuchungen des Metabolismus und Bindungstests. Spezifische Anwendungen zur Untersuchung schließen Bindungstests mit radioaktiven Liganden, Autoradiographie-Untersuchungen und in vivo Bindungs-Untersuchungen ein, während spezifische Anwendungen auf dem diagnostischen Gebiet Untersuchungen des Rezeptors für die Substanz P im menschlichen Gehirn, bei der in vivo Bindung in den relevanten Geweben der Entzündung einschließen, z.B. Zellen des Immuntyps oder Zellen, die direkt bei entzündlichen Darmerkrankungen betroffen sind und dergleichen. Eingeschlossen in den radioaktiv markierten Formen der Verbindungen der Formeln I und VII sind die Tritium- und C¹⁴-Isotope davon.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, wie in den folgenden Reaktionsschemata und Diskussionen beschrieben. Wenn nicht anders angegeben, sind W, Ar¹, Ar², Ar³, X, Y, R¹, R², R³ und &eegr; in den Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion wie oben definiert.

(O

E O

ü CO

Schema 2

(Mi) H₂N-Q

Q = H , OH , OMe , OCH₇Ph, NMe

CH₂Ph

et

Reduktion

reduktive
Aminierung mit Ar¹CH₂NH₂

( i v)

reduktive Aminierung mit

Ar¹CHO

Schema 3

(ti)

Veränderung der funktioneilen Gruppen

Schutz

Veränderung der

funktioneilen
Gruppen

W '

Ar² ( &ngr; M I )

Abspaltung der Schutzgruppen

Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden mit einer Anzahl von synthetischen Methoden. In den obigen Schemata sind Ar¹, Ar² und Ar³ wie vorher definiert, jeder der Reste W und W bedeutet den Substituenten -(CI^)_nX oder Y, wie in Formel I oben definiert, oder ein Äquivalent von (CH₂)_nX oder Y bei dem synthetischen Verfahren. P und Q bedeuten jeweils geeignete Stickstoff-Schutzgruppen.

Substituierte Chinuclidin-3-one (i) können hergestellt werden aus in geeigneter Weise substituierten Isonicotinaten mit der Methode zur Herstellung von unsubstituierten Chinuclidin-3-onen, die in Org. Synth. Coll. Vol. V, 989 (1973) angegeben ist. Zum Beispiel wurden bereits 5-Methyl-, 5-Methoxycarbonyl- und S-Diethylaminocarbonylchinuclidin-S-one mit dieser Methode hergestellt (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 409 (1991)).

Die Einführung einer Benzhydrylgruppe oder ihres Congeners an Position 2 eines Chinuclidin-3-ons (i) kann erreicht werden unter Anwendung des in J. Med. Chem., 18, 587 (1975) angegebenen Verfahrens. Verbindung (i) kann in die 2-Benzyliden-Verbindung (ii) umgewandelt werden durch Aldol-Kondensation mit einem aromatischen Aldehyd (Ar²CHO), katalysiert durch eine Base wie Natriumhydroxid in einem protischen Lösungsmittel (z.B. Ethanol). Diese Reaktion wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Die Einführung einer weiteren Arylgruppe (Ar³) kann erreicht werden über eine Grignard-Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), Ether oder Toluol. Die Zugabe einer katalytischen Menge von Kupfer(I)-Halogenid wie Kupfer(I)-Bromid oder -Iodid verbessert die Ausbeute des 1,4-Additionsproduktes. Diese Reaktion wird gewöhnlich bei niedrigen Temperaturen wie -78 bis 0°C durchgeführt. In einigen Fällen ist das von Kuwajima

- IG -

(Tetrahedron, 45, 349 (1989)) angegebene Verfahren unter Anwendung von Trimethylsilylchlorid, Hexamethylphosphoramid (HMPA) und einem Kupfer(I)-Bromiddimethylsulfid-Komplex (CuBr-DMS) bevorzugt, um die Selektivität zu verbessern. Die entstehende Verbindung (iii) kann, falls erwünscht, in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden durch säurekatalysierte Hydrolyse. Die Carbonsäure kann, falls erwünscht, in das entsprechende Amid umgewandelt werden mit dem Fachmann wohlbekannten Methoden.

Die Verbindung (iii) kann in die beanspruchten Verbindungen (vi) umgewandelt werden auf zwei unabhängigen Wegen. Der erste Weg betrifft die direkte Einführung einer Arylmethylaminogruppe (Ar¹CH₂NH-) an Position 3 des Chinuclidinrings. Diese Umwandlung wird erreicht, indem zuerst ein Imin mit (iii) und einem entsprechenden Benzylamin gebildet wird. Diese Reaktion wird gewöhnlich durch eine Säure (z.B. Campfersulfonsäure (CSA)) katalysiert und in heißem Toluol unter dehydrolysierenden Bedingungen durchgeführt. Dann wird das Imin reduziert, was die Verbindung (vi) liefert. Diese Reduktion kann durchgeführt werden durch katalytische Hydrierung oder mit verschiedenen Hydrid-Reagenzien wie Reagenzien auf Aluminiumbasis, Boranen, Borhydriden oder Trialkylsilanan. In den meisten Fällen liefert die Reaktion mit Trialkylboranen (z.B. 9-Borbicyclo[3.3.l]nonan (9-BBN)) oder Natriumtriacetoxyborhydrid (NaBH(OAc)₃) in THF bei Raumtemperatur eine halbe Stunde lang bis wenige Tage lang befriedigende Ergebnisse.

Der zweite Weg betrifft die stufenweise Synthese über das 3-Aminoderivat der Verbindung (v), das dann alkyliert wird, um (vi) zu liefern. Die Verbindung (iv) ist ein iminoartiges Derivat, z.B. ein Oxim, Hydrazon oder Imin. Es kann gebildet werden durch Reaktion von (iii) mit dem entsprechenden Q-NH₂ (z.B. einem Hydroxylamin, N,N-Dimethylhydrazon, Ammoniak oder Benzylamin). Das erhaltene Produkt (iv)

kann reduziert werden unter Verwendung irgendeines reduzierenden Mittels. Geeignete Reduktionsmittel schließen Lithium-Aluminium-Hydrid (LAH), Boranreagenzien, die katalytische Hydrierung oder eine Kombination der vorhergehenden ein. Im Fall von Iminen, die sich von Ammoniak ableiten, kann Ameisensäure als Reduktionsmittel verwendet werden. Das gebildete 3-Aminoderivat (v) wird dann arylmethyliert mit einem geeigneten Benzaldehyd (Ar¹CHO) unter üblichen Bedingungen für die reduktive Aminierung, z.B. Natriumcyanborhydrid in Methanol (J. Am. Chem. Soc, 93, 2897 (1971)). Verschiedene andere Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid (NaBH₄), Natriumtriacetoxyborhydrid (NaBH(OAc)₃) oder Trialkylsilane können auch verwendet werden, um diese Umwandlung durchzuführen.

Die funktioneile Gruppe W in Verbindung (vi) kann in eine andere funktionelle Gruppe W' umgewandelt werden. Einige der beanspruchten Verbindungen (ix) können auf diese Weise erhalten werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung (vi), worin W ein Amid ist, in das entsprechende Aminderivat umgewandelt werden, indem sie mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie z.B. LAH, umgesetzt wird. Sie kann auch in die entsprechende Carbonsäure durch Hydrolyse umgewandelt werden.

Die so erhaltene Carbonsäure kann in einen entsprechenden Ester umgewandelt werden mit Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind.

Verbindungen (vi), worin W ein Ester oder eine Carbonsäure ist, können in das entsprechende Hydroxymethyl-Derivat umgewandelt werden, indem sie mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie LAH behandelt werden.

- Ib -

Die oben beschriebenen Umwandlungen einer funktioneilen Gruppe W in eine andere funktionelle Gruppe W' sind Standardverfahren, die dem Fachmann bekannt sind.

Wenn das Benzylamin eine solche Umwandlung stört, ist ein geeigneter Schutz der NH-Gruppe des Benzylamins von (vi) notwendig. Zu einem solchen Schutz ist die Cbz- oder Boc-Gruppe geeignet (siehe T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons (1981)). Nach Beendigung der Umwandlung der funktioneilen Gruppe wird die Schutzgruppe entfernt mit einem geeigneten Standardverfahren, was die beanspruchte Verbindung (ix) liefert.

Soweit die Chinuclidin-Verbindungen der Erfindung mindestens ein asymmetrisches Zentrum besitzen, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen oder Konfigurationen auftreten. So können die Verbindungen in getrennten optisch aktiven (+)- und (-)-Formen ebenso wie in razemischen oder (+)-Mischungen davon existieren und im Fall solcher Verbindungen mit zwei asymmetrischen Zentren, können sie zusätzlich als Diastereoisomere mit entsprechenden optischen Isomeren davon existieren. Die vorliegende Erfindung soll alle diese Formen einschließlich. Zum Beispiel können Diastereoisomere durch dem Fachmann wohlbekannte Methoden getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation und dergleichen, während optisch aktive Isomere erhalten werden können, indem sie einfach aufgetrennt werden unter Anwendung der für diese Zwecke bekannten Chemie.

Da die Mehrzahl der S-Arylmethylamino^-benzhydryl-chinuclidin-Verbindungen der Erfindung basische Verbindungen sind, können sie alle eine große Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze pharmazeutisch annehmbar sein müssen zur Verabreichung an Tiere, ist es in der Praxis oft wünschenswert, zuerst die basische Chinuclidin-

Verbindung aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und diese dann einfach in die freie basische Verbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und danach die freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz umzuwandeln. Die Säure-Additionssalze der erfindungsgemäßen basischen Chinuclidin-Verbindungen können leicht hergestellt werden, indem die basische Verbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittel oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Ethanol, behandelt wird. Bei sorgfältiger Verdampfung des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz leicht erhalten.

Die Säuren, die zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze der vorher erwähnten erfindungsgemäßen basischen Chinuclidin-Verbindungen verwendet werden, sind solche, die nichttoxische Säure-Additionssalze bilden, d.h. Salze, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Nitrate, Sulfate oder Bisulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Lactate, Citrate oder saure Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Succinate, Maleate, Gluconate, Saccharate, Benzoate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate und Pamoate (d.h. l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphtoate)).

Einige Chinuclidin-Verbindungen der Erfindung, die auch saure Gruppen haben, können basische Salze mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen bilden. Beispiele für solche Salzen schließen die Alkali- oder Erdalkalisalze und insbesondere Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle mit üblichen Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren basischen Salze der Erfindung verwen-

- 2C

det werden, sind solche, die nichttoxische basische Salze mit den hier beschriebenen sauren Chinuclidin-Derivaten bilden. Diese speziellen nichttoxischen basischen Salze schließen solche ein, die sich von pharmakologisch annehmbaren Kationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc. ableiten. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem die oben erwähnten sauren Chinuclidin-Verbindungen mit einer wäßrigen Lösung versetzt werden, die das gewünschte pharmakologisch annehmbare Kation enthält und dann die entstehende Lösung bis zur Trockene eingedampft wird, vorzugsweise bei vermindertem Druck. Alternativ können sie auch hergestellt werden, indem Niedrigalkanoyl-Lösungen der sauren Verbindungen mit dem gewünschten Alkalialkoxid vermischt werden und dann die entstehende Lösung auf gleiche Weise wie vorher zur Trockene eingedampft wird. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um eine vollständige Reaktion und eine maximale Ausbeute des gewünschten Endproduktes sicherzustellen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze (im folgenden insgesamt als "aktive Verbindungen der Erfindung" bezeichnet) zeigen eine wesentliche Rezeptoren der Substanz P bindende Aktivität und sind daher wertvoll zur Behandlung einer Vielzahl klinischer Zustände, die sich durch einen Überschuß der Aktivität der Substanz P auszeichnen. Solche Zustände schließen gastrointestinale Störungen wie Geschwüre und Colitis und ähnliche Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, Störungen des zentralen Nervensystems wie Angst und Psychosen, entzündliche Erkrankungen wie Polyarthritis und entzündliche Darmerkrankungen, Atemwegserkrankungen wie Asthma ebenso wie Schmerzen bei den vorher angegebenen Zuständen einschließlich Migräne ein. Somit können diese Verbindungen leicht für die therapeutische Verwendung als Antagonisten der Substanz P zur Kontrolle und/oder Behandlung von jedem der vorher genann-

ten klinischen Zustände bei Säugetieren einschließlich Menschen angepaßt werden.

Die aktiven Verbindungen der Erfindung können über den oralen, parenteralen oder topischen Weg verabreicht werden. Allgemein werden die Verbindungen am besten in Dosen im Bereich von etwa 2,8 mg bis zu 1500 mg pro Tag verabreicht, obwohl notwendigerweise Variationen auftreten, abhängig vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem jeweiligen ausgewählten Verabreichungsweg. Jedoch wird am besten eine Dosierung im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag angewendet. Nichtsdestoweniger können Variationen noch auftreten, abhängig von der Art des zu behandelnden Tieres und dem jeweiligen Ansprechvermögen auf das Arzneimittel ebenso wie von der Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Zeitintervall, in dem die Verabreichung durchgeführt wird. In einigen Fällen können Dosierungen unterhalb der unteren Grenze des vorher angegebenen Bereiches geeigneter sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen angewendet werden können, ohne irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen zu verursachen, vorausgesetzt, daß solche höheren Dosierungen zuerst in mehrere kleine Dosierungen zur Verabreichung über den Tag verteilt werden.

Die aktiven Verbindungen der Erfindung können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln auf irgendeinem der drei vorher angegebenen Wege verabreicht werden. Eine solche Verabreichung kann in einzelnen oder mehrfachen Dosen erfolgen. Genauer können die aktiven Verbindungen der Erfindung in einer Vielzahl verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Dragees, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Zäpfchen, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, wäßrigen Suspensionen,

injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirup und dergleichen vereinigt werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel etc. ein. Außerdem können orale pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder aromatisiert werden. Allgemein sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in solchen Dosierungsformen in Konzentrationen im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 70 Gew.-% vorhanden.

Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, angewendet werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapioca-Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten zusammen mit Granulierungs-Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Außerdem sind Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum oft sehr nützlich für Tablettierzwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch angewendet werden als Füllstoffe für Gelatinekapseln; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang schließen auch Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der aktive Inhaltsstoff mit verschiedenen Süßstoffen oder Aromatisierungsmitteln, Farbstoffen und falls erwünscht, Emulsions- und/oder Suspensionsmitteln vereinigt werden ebenso zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen davon.

Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer erfindungsgemäßen Verbindung in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol angewendet werden. Die wäßrigen Lö-

sungen sollten, falls notwendig, in geeigneter Weise gepuffert werden (vorzugsweise pH größer 8) und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wäßrigen Lösungen sind geeignet für die intravenöse Injektion. Die öligen Lösungen sind geeignet für intraarterielle, intramuskuläre und subcutane Injektion. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht erreicht durch pharmazeutische Standard-Techniken, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Außerdem ist es auch möglich, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch zu verabreichen, wenn entzündliche Zustände der Haut behandelt werden und dies erfolgt vorzugsweise mit Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann bestimmt werden durch ihre Fähigkeit, die Bindung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle in Nucleus caudatus-Gewebe vom Rind oder IM-9-Zellen zu hemmen unter Anwendung radioaktiver Liganden. Die Aktivität als Antagonist der Substanz P der hier beschriebenen Chinuclidin-Verbindungen wird ausgewertet, indem das Standard-Test-Verfahren verwendet wird, das von M.A. Cascieri et al. beschrieben wird, wie in Journal of Biological Chemistry, Band 258, Seite 5158 (1983) angegeben. Diese Methode besteht im wesentlichen darin, die Konzentration der jeweiligen Verbindung zu bestimmen, die erforderlich ist, um die Menge an radioaktiv markierten Substanz P-Liganden an ihren Rezeptorstellen in dem isolierten Rindergewebe oder in den IM-9-Zellen um 50 % zu vermindern, wodurch die charakteristischen IC₅₀-Werte für jede getestete Verbindung geliefert werden. Bei diesem Test ergaben einige bevorzugte Verbindungen IC₅₀-Werte im Bereich von 0,1 bis 60 nM im Hinblick auf die Hemmung der Bindung an den Rezeptor.

Die entzündungshemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann bestimmt werden unter Verwendung des Standardtests der durch Carrageen induzierten Ödeme an der Rattenpfote (beschrieben von CA. Winter et al., Proceedings of the society of Experimental Biology and Medicine, Band 111, Seite 544 (1962)). Bei diesem Test wird die entzündungshemmende Aktivität bestimmt als % Hemmung der Ödembildung an der hinteren Pfote männlicher Albino-Ratten (die 150 bis 190 g wiegen) als Reaktion auf eine subplantare Injektion von Carrageen. Das Carrageen wird als l%ige wäßrige Lösung injiziert. Die Ödembildung wird dann ausgewertet, indem das Volumen der injizierten Pfote anfangs und 3 Stunden nach der Carrageen-Injektion gemessen wird. Der Volumenanstieg 3 Stunden nach der Carrageen-Injektion bildet das individuelle Ansprechvermögen. Die Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn der Unterschied im Ansprechvermögen zwischen den mit Arzneimittel behandelten Tieren (6 Ratten pro Gruppe) und einer Kontrollgruppe, die den Träger allein erhält, wesentlich ist im Vergleich mit den Ergebnissen, die mit einer Standard-Verbindung wie Phenylbutazon mit 33 mg/kg auf dem oralen Verabreichungsweg geliefert werden.

Die antipsychotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als neuroleptische Mittel für die Kontrolle verschiedener psychotischer Störungen kann hauptsächlich durch eine Untersuchung ihrer Fähigkeit, die durch die Substanz P induzierte Hypermotilität bei Ratten zu unterdrücken, bestimmt werden. Diese Untersuchung wird durchgeführt, indem zuerst die Ratten eine Kontrollverbindung oder eine erfindungsgemäße Testverbindung erhalten, dann den Ratten die Substanz P durch intracerebrale Verabreichung über eine Kanüle injiziert wird und danach die einzelne lokomotorische Reaktion auf diesen Stimulus gemessen wird.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es versteht sich jedoch, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt wird. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden bei 270 MHz gemessen, wenn nicht anders angegeben, und die Peakpositionen sind ausgedrückt in Teile pro Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan. Die Peakformen werden wie folgt angegeben: s Singulett; d Dublett; t Triplett; q Quartett; m Multiplett; br breit.

In den Reaktionsschemata und Verfahren, die in den Beispielen auftauchen, bedeutet Me einen Methylrest, Et einen Ethylrest, Ph einen Phenylrest, TFA bedeutet Trifluoressigsäure und t-Boc bedeutet eine t-Butoxycarbonylgruppe.

Beispiele Syntheseschema für die Beispiele 1-3

CO₂H PCI₅

POC I 3
MeOH

CO₂Me

Pd ( P Ph₃ )₂C I ₂ Phenylacetylen TEA, Cu I

CO₂Me

) H₂
P t 0

) BrCH₂CO₁Ef'

Ph

CO₂Me

) t -B uOK

_Ph

) P h CHO

NaOH ) PhMg B r

CuBr-DMS HMPA TMSCI

OMe

1 )

NH CSA

2) 9-BBN

OM &thgr;

1 0

"N

P h

OM e

P h

Beispiel 1
8

P h

Ph

Ph

Beispiel 3 1 1

Beispiel 1

A. Methyl-2-chlorisonicotinat (2)

Isonicotinsäure-N-oxid, 1 (50,0 g, 0,359 mol), Phosphor pent ach 1 or id (120 g, 0,576 mol) und Phosphoroxychlorid (160 ml, 1,72 mol) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur vermischt. Die Mischung wurde am Rückfluß zwei Stunden erhitzt. Überschüssiges POCl₃ wurde durch Destillation bei 1 Torr und dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde sorgfältig mit getrocknetem Methanol abgeschreckt, was eine exotherme Reaktion ergab. Die Mischung wurde mit wäßrigem NaHCO₃ basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und durch Verdampfen eingeengt. Die rohen Produkte wurden im Vakuum destilliert, was Methyl-2-chlorisonicotinat, 2 (136 bis 144°C/36 mm Hg, 41,6 g) lieferte. Obwohl dieses Material eine Verunreinigung enthielt (ca. 18 Mol-% bestimmt mit ¹H-NMR) beeinträchtigte dies nicht die nächste Reaktion.

¹H-NMR (CDCl₃): 8,54 (br.d, J=5Hz, IH), 7,89 (br.s, IH), 7,77 (dd, J=5, IHz, IH), 3,97 (s, 3H).

B. Methyl-2-(2-phenylethynyl)isonicotinat (3)
Methyl-2-chlorisonicotinat, 2 (19,08 g, 0,111 mol bei

100%iger Reinheit), Phenylacetylen (13,6 g, 0,133 mol), Kupfer(I)iodid (1,0 g, 5,25 mmol) und Triethylamin (30 ml) wurden unter Rühren bei Raumtemperatur vermischt und zu dieser Mischung wurde Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (2,0 g, 2,85 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen (Silikagel, 10 bis 30 % EtOAc-Hexan) und anschließend aus Ether/Hexan kristallisiert, was Methyl-2-(2-phenylethynyl)isonicotinat (11,25 g, 43 %) lieferte.

¹H-NMR (CDCl₃): 8,77 (br d, J=5Hz, IH), 8,08 (m, IH), 7,78 (dd, J=5, 2Hz, IH), 7,62 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 3,98 (s, 3H).

C. Methyl-(N-ethoxycarbonylmethy1-2-phenethyl-piperidin)-4-carboxylat (4)

Das Isonicotinat, 3 (12,75 g, 53,8 mmol) wurde in Essigsäure (18 ml) gelöst und 15 Stunden katalytisch hydriert mit PtO₂ (459 mg) mit 50 kg/cm² unter Verwendung eines Autoklaven. Der Katalysator wurde durch Filtration mit Celite entfernt und mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, was eine Mischung der cis/trans-Piperidin-Isomeren lieferte (16,36 g, ca. 5:1). Die obigen Rohprodukte und Ethylbromacetat (10,8 g, 64,7 mmol) wurden in Toluol (150 ml) gelöst und K₂CO₃ (15 g, 109 mmol) wurden in der entstehenden Lösung suspendiert. Die Mischung wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt und der Ansatz wurde mit wäßrigem NH4CI abgeschreckt. Die entstehende Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte eine Mischung der cis/trans-Isomeren von 4 (18,91 g).

¹H-NMR (CDCl₃), 4-cis-Isomer (weniger polar, Hauptprodukt): 7,31-7,16 (m, 5H), 4,14 (q, J=7Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (d, J=17 Hz, IH), 3,39 (d, J=17Hz, IH), 3,00 (m, IH), 2,77-2,53 (m, 4H), 2,38 (tt, J=12,4Hz, IH), 2,03 (m, IH), 1,96-1,64 (m, 3H), 1,52 (q, J=12Hz, 2H), 1,25 (t, J=JUz, 3H), 4-trans-Isomer (polarer, geringerer Anteil): 3,36 (d, J=17Hz, IH), 3,29 (d, J=17Hz, IH).

D. 6-Phenethylchinuclidin-3-on (5) & (6)

Zu einer Mischung von Kalium-t-butoxid und Toluol (50 ml), die am Rückfluß erhitzt wurde, wurde nach und nach die rohe Mischung von 4, gelöst in Toluol (100 ml), zugegeben. Die Zugabe erforderte 3 Stunden und die entstehende Mischung wurde eine weitere Stunde erhitzt. Der Ansatz

wurde mit 6n HCl abgeschreckt und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Zu dem Rückstand wurde 12n HCl (40 ml) zugegeben und die Mischung wurde über Nacht auf 120°C erhitzt. Das Einengen der Reaktionsmischung bildete unerwünschte Feststoffe, die durch Filtration entfernt wurden. Das Filtrat wurde mit NaOH und NaHCO₃ bis auf einen pH von 8,5 basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte die diastereoisomere Mischung von 5 und 6 (8,36 g) . Eine Analyse dieses Materials mit ¹H-NMR zeigte die Gegenwart einer 2:1-Mischung von 5 (a-Phenethyl; polarer) und 6 (ß-Isomer; weniger polar). Die Mischung von 5 und 6 wurde einer Chromatographie unterzogen (Silikagel, 50 % bis 70 % EtOAc-Hexan), was eine Fraktion lieferte, die mit 5 angereichert war (0,68 g, ca. 8:1), eine mit 6 (0,58 g, ca. 1:10) und nicht getrennte Fraktionen (5,24 g). Daten einer Verbindung 5.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): 7,32-7,17 (m, 5H), 3,47 (d, J=19Hz, IH), 3,11 (d, J=19Hz, IH), 3,05-2,80 (m, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,42 (m, IH), 2,18 (m, IH), 1,96 (m, 2H), 1,89-1,49 (m, 3H).

¹³C-NMR (CDCl₃): 219,0, 141,4, 127,86, 127,93, 125,3, 56,1, 53,7, 48,6, 40,2, 36,2, 32,0, 31,9, 24,6.

Daten einer Verbindung 6

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): 7,32-7,14 (m, 5H), 3,38 (d, J=18Hz, IH), 3,23 (d, J=18Hz, IH), 2,86-2,65 (m, 4H), 2,40 (m, IH), 2,17 (m, IH), 2,05-1,76 (m, 4H), 1,54 (m, IH).

¹³C-NMR (CDCl₃): 219,1, 141,4, 127,8, 125,3, 63,8, 54,8, 40,1, 39,4, 36,2, 32,5, 32,4, 25,1.

E. (2R*,4R*,6R*)^-Diphenylmethyl-o-phenethylchinuclidin-3-on (7)

Verbindung 5 (577 mg, 2,52 mmol), Benzaldehyd (328 mg, 3,09 mmol) und NaOH (7,6 mg, 0,19 mmol) wurden in EtOH

(8 ml) gelöst und die entstehende Lösung wurde einen Tag am Rückfluß erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt worden war, wurde der Rückstand mit Ether/wäßrigem NH₄Cl verdünnt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende Öl durch Chromatographie gereinigt (Silikagel, 5 bis 20 % EtOAc/Hexan), was die 2-Benzyliden-Verbindung von 5 (738 mg, 92 %) lieferte. Zu einer kalten Suspension von CuBr/Dimethylsulfid (27 mg, 0,13 mmol) in Toluol (6 ml) mit -60°C wurde Phenylmagnesiumbromid (3,0 M in Ether, 1,25 ml) zugegeben. Zu diesem Reagenz wurde eine Mischung der obigen 2-Benzyliden-Verbindung (738 mg, 2,33 mmol), Chlortrimethylsilan (0,71 ml, 5,6 mmol), HMPA (0,98 ml, 5,6 mmol) und Toluol (6 ml) zugegeben, wobei die innere Temperatur unter -60°C gehalten wurde. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung nach und nach auf 0°C erwärmt. Der Ansatz wurde mit AcOH (0,43 ml) bei -60°C abgeschreckt und Ether und Wasser wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf einen pH von 4 eingestellt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und das rohe Material wurde mit Chromatographie gereinigt (Silikagel, 13 bis 50 %, EtOAc/Hexan), was reines 7 (357 mg, 39 %) lieferte.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): 7,42-7,10 (m, 15H), 4,44 (d, J=9,2Hz, IH), 4,18 (d, J=9, 2Hz, IH), 2,95-2,78 (m, 2H), 2,69-2,47 (m, 3H), 2,39 (m, IH), 2,15-0,52 (m, 6H).

¹³C-NMR (CDCl₃): 220,1, 143,1, 142,6, 141,7, 128,3, 128,2, 128,14, 128,07, 126,1, 125,6, 65,2, 56,1, 50,0, 44,0, 41,9, 35,6, 32,3, 31,6, 27,1.

F. ( 2R* , 3R* , 4R* , 6R*) ^-Diphenylmethyl-S- ( 2-methoxy-

benzylamino)-o-phenethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan (8)
Verbindung 7 (357 mg, 0,904 mmol), 2-Methoxybenzylamin (189 mg, 1,38 mmol) und Camphersulfonsäure (2,0 mg)

wurden in Toluol (30 ml) gelöst und die entstehende Mischung wurde 3 Tage unter dehydratisierenden Bedingungen mit MS4A am Rückfluß erhitzt. Nach Ersetzen des Lösungsmittels durch THF wurde eine Lösung von 9-BBN (0,5 M in THF, 5,4 ml) zugegeben und die entstehende Mischung wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand basisch gemacht auf pH 13, mit CH₂Cl₂ extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Das Rohmaterial wurde gereinigt durch eine Kombination von Säulenchromatographie (Silikagel, MeOH/CH₂Cl₂), präparativer DC (Silikagel, 10 % MeOH/CH₂Cl₂) und Kristallisation aus MeOH, was die reine Verbindung 8 (109 mg, 23 %) lieferte.

Schmelzpunkt 107,1 bis 107,9°C IR (Nujol): 1493, 1243 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,35-6,95 (m, 16H), 6,78-6,67 (m, 2H), 6,58 (dd, J=7,3, 1,5Hz, IH), 4,52 (d, J=12Hz, IH), 3,63 (dd, J=12, 8Hz, IH), 3,58 (d, J=13Hz, IH), 3,53 (s, 3H), 3,38 (m, IH), 3,27 (d, J=13Hz, IH), 2,81 (dd, J=8, 4,4Hz, IH), 2,59-2,47 (m, 2H), 2,06 (m, IH), 1,96 (m, 2H), 1,85 (m, IH), 1,74 (m, IH), 1,62-1,37 (m, 2H), 1,21 (m, IH), 0,99 (m, IH).

Beispiele 2 und 3

(2R*,3R*,4R*,6S*)- und (2R*,3R*,4S*,6R*)-2-Diphenylmethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-o-phenethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan (10) & (11)

Verbindung 6 wurde in eine Mischung aus 10 und 11 umgewandelt über 9 mit der gleichen Methode wie 8 aus 5.
9-Exo-Isomer (weniger polar)

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): 4,44 (d, J=9, 2Hz, IH), 3,38 (d, J=9,2Hz, IH)

¹³C-NMR (CDCl₃): 219,9, 74,2, 57,3, 50,8, 41,8, 35,7, 34,3, 33,4, 32,7, 26,0,

9-Endo-Isomer (polarer)

¹H-NMR (270 MHz, CDCI3): 4,52 (d, J=7,5Hz, IH), 4,04 (d, J=7,5Hz, IH).

¹³C-NMR (CDCI3): 220,6, 72,6, 50,3, 49,2, 41,6, 41,4, 35,5, 32,3, 24,8.

(2R*, 3R*, 4R*, 6S*) ^-Diphenylmethyl-S- (2-methoxybenzyl) amino-6-phenethy1-1-azabicyclo[2.2.2]octan:

Schmelzpunkt 110,0 bis 114,7°C IR (Jujol): 1599, 1587, 1232 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,35-7,06 (m, 14H), 6,77-6,67 (m, 4H), 6,59 (dd, J=7,4, 1,6Hz, IH), 4,61 (d, J=12Hz, IH), 3,59 (d, J=13Hz, IH), 3,53 (s, 3H), 3,42 (m, IH), 3,27 (d, J=13Hz, IH), 3,14 (m, IH), 2,86 (dd, J=8, 4Hz, IH), 2,68 (m, IH), 2,50 (m, IH), 2,42-2,20 (m, 2H), 2,04 (m, IH), 1,88 (m, 2H), 1,63-1,42 (m, 2H), 1,25-1,09 (m, 2H).
(2R*,3R*,4S*,6R*)^-Diphenylmethyl-S-(2-methoxybenzyl)-amino-o-phenethyl-l-azabicyclof 2.2.2]octan:

Schmelzpunkt 122,4 bis 125,3°C IR (Nujol): 1494, 1243, 1052 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,37-7,00 (m, 16H), 6,77 (t, J=7,4Hz, IH), 6,71 (d, J=7,9Hz, IH), 3,59 (d, J=14Hz, IH), 3,55 (s, 3H), 3,32 (d, J=14Hz, IH), 3,32-3,26 (m, IH), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,48 (m, IH), 2,33 (t, J=8, 4Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,60-1,41 (m, 4H), 0,82 (m, IH).

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Beispiel 4

Ph

Ph

OMe

OMe

OMe

(2R*,3R*,4R*,6R*)^-Diphenylmethyl-S-(2,5-dimethoxybenzyl)-amino-6-phenethy1-1-azabicyclo[2.2.2]octan

Eine Verbindung von Beispiel 4 wurde hergestellt aus Verbindung 7 und 2,5-Dimethoxybenzylamin mit demselben Vorgehen wie bei Beispiel 1.

Schmelzpunkt 123,5 bis 124,8°C IR (Nujol): 1499, 1492, 1226 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,35-6,95 (m, 15H), 6,67 (dd, J=9, 3Hz, IH), 6,60 (d, J=9Hz, IH), 6,37 (d, J=3Hz, IH), 4,52 (d, J=13Hz, IH), 3,73 (S, 3H), 3,63 (m, IH), 3,53 (d, J=13Hz, IH), 3,49 (s, 3H), 3,37 (m, IH), 3,18 (d, J=13Hz, IH), 2,84 (dd, J=7,5, 4,3, IH), 2,60-2,44 (m, 2H), 2,&Igr;&Ogr;&Igr;,68 (m, 5H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (m, IH), 1,01 (m, IH).

Beispiele 5 - 8 Syntheseschema für die Beispiele 5-8

OCH₃

^ CO N E I

1-BuOK

OCH

El₂NOC,

1) Benzaldehyd NoOH/EIOH

E I₂NOC...

PhMgGr/&Tgr;&EEgr;&Ggr;

cat.CuBr-CHjSCHj

P h

1 4

E I₇NOC,

1 5

P h

1) 2,5-Dimethoxybenzylamin TiCI₄/TEA/CH₂CI₂ 2JNaBH(OAc)₃

15,16

1) 2-Methoxybenzylamin

T i C I ₄ / T E A / C H ₂ C

2 ) N &agr; &Bgr; H₄

OMe

Et₂NOC,

P h

OMe

P h
1 7 Beispiel

Ef₁NOC,

P h

OMe

P h
8 Beispiel

OMe

18 MeONci/MeOH Et₇NOC

P h

OMe

1 9 Beispiel 7

OMe

19 LlAIH

EI₂N

P h

OMe

P h

0 Beispiel 8

Beispiel 5

(3R*,4R*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (17)

A. cis-Methyl-3-(diethylcarbamoyl)-1-(methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-carboxylat (12) cis-Methyl-3-(diethylcarbamoyl)-l-(methoxycarbonylme-

thyl)piperidin-4-carboxylat, 12, wurde hergestellt mit dem in Tetrahedron Letters, 1989, 30, Seiten 5795 bis 5798 und J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1991, Seiten 409 bis 420 beschriebenen Verfahren.

B. (3R*,4R*)-N,N-Diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (13)

Eine Lösung von 12 (159 g, 0,503 mol) in Toluol (700 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 2,5 Stunden zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (169 g, 1,51 mol) in Toluol (1,9 1) bei 110°C unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde am Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (400 ml) wurde zugegeben und dann wurden die Phasen 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nachdem die organische Phase abgetrennt war, wurde die wäßrige Phase neutralisiert und mit EtOAc 15 Stunden in einer kontinuierlichen Extraktions-Vorrichtung extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und eingeengt. Die Umkristallisation aus EtOH ergab 13 (34,6 g, 31 %) in Form farbloser Kristalle. Die Stereochemie wurde durch Röntgenanalyse, ¹³C und NMR bestimmt.

IR (KBr): 2975, 2915, 2875, 1726, 1629, 1483, 1462, 1454, 1434, 1410, 1382, 1368, 1296, 1253, 1141, 1081, 1052 cm"¹.

¹H-NMR (CDCl₃): 3,6 (d, J=8Hz, IH), 3,5-3,1 (m, 8H), 3,0-2,9 (m, 2H), 2,5 (dd, J=6, 3Hz, IH), 2,2 (dd, J=8, 3Hz, 2H), 1,2 (t, J=7HZ, 3H), 1,1 (t, J=8Hz, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃): 215,4, 173,2, 62,5, 51,5, 45,9, 42,3, 42,0, 41,3, 40,5, 25,9, 15,0, 12,9.

C. (3R*,4R*)-N,N-Diethyl-S-oxo-o-benzyliden-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (14)

Eine Mischung von 13 (34,6 g, 154 mmol), Benzaldehyd (17,4 g, 164 mmol) und NaOH (6,5 g, 164 mmol) in EtOH (400 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden die entstehenden gelben Kristalle gesammelt durch Filtration und mit kaltem EtOH gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 14 (38,4 g, 128 mmol) ergab. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, was eine zweite Ernte ergab (3,3 g, 11 mmol) (insgesamt 41,7 g, 139 mmol, 90 %).

IR (KBr): 2960, 2930, 2875, 1706, 1640, 1453, 1445, 1427, 1315, 1260, 1136, 1094, 694 cm"¹.

¹H-NMR (CDCl₃): 8,0 (dd, J=8, 6Hz, 2H), 7,3 (m, 3H),

7.1 (s, IH), 3,4-3,0 (m, 6H), 2,7 (dd, J=5,0, 3,0Hz, 2H),

1.2 (t, J=7Hz, 3H), 1,1 (t, J=8Hz, 3H).

¹³C-NMR (CDCl₃): 202,5, 172,9, 143,8, 134,1, 132,0, 129,3, 128,2, 125,2, 52,3, 47,7, 46,4, 43,5, 42,0, 41,9, 40,5, 25,9, 15,1, 13,1.

D. (3R*,4R*,6R*)-N,N-Diethyl-S-oxo-o-diphenylmethyl-lazabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid und (3R*,4R*,6S*)-N,N-Diethyl-S-oxo-o-diphenylmethyl-lazabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (15) & (16)

Ein 1 1 Vierhalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestattet war, wurde in der Flamme getrocknet und mit Stickstoffatmosphäre versehen. CuBr/CH₃SCH₃ (3,1 g, 15 mmol) wurden in den Kolben gebracht, trockenes THF (400 ml) wurde zugegeben und auf 50°C gekühlt. Zu dieser Suspension wurden 3M (eine Etherlösung) Phenylmagnesiumbromid (50 ml, 150 mmol) tropfenweise über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben und 30 Minuten lang bei -60°C gerührt. Eine Lösung von 14 (45 g,

150 nunol) in 400 ml trockenem THF (leicht erhitzt zum Lösen) wurden zu dieser Reaktionssuspension unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 0°C 1,5 Stunden gerührt. Gesättigtes NH₄Cl aq (100 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und die organische Phase wurde mit gesättigtem NH₄Cl aq gewaschen, bis die blaue Farbe verschwand. Die blauen wäßrigen Phasen wurden mit EtOAc (100 ml &khgr; 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der rohe Feststoff wurde durch Silikagel-Chromatographie (Hexan:EtOAc=IrI bis 1:2 als Elutionsmittel) gereinigt, was das 1,2 Addukt (1,2 g, 3,1 mmol, 2 %) und das 1,4 Addukt 15 bzw. 16 (54 g, 138 mmol, 92 %) ergab. Das Produktverhältnis von 15:16 wurde verändert durch die Abschreckungstemperatur.

¹H-NMR (CDCl₃) Isomer 15: 7,43 (d, J=7Hz, 2H), 7,3-7,1 (m, 8H), 4,7 (d, J=7Hz, IH), 4,4 (d, J=7Hz, IH), 3,4-3,1 (m, 7H), 2,5-2,4 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,2 (t, J=3Hz, 3H), 1,1 (t, J=7,3Hz, 3H).

Isomer 16: 7,4-7,2 (m, 10H), 4,8 (d, J=IlHz, IH), 3,96 (d, J=IlHz, IH), 3,6-3,5 (m, IH), 3,4-2,8 (m, 8H), 2,5-2,4 (m, IH), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,2-1,1 (m, 6H).

E. (3R*,4R*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (17)

Titantetrachlorid (3,99 ml einer IM Lösung in CH₂Cl₂, 3,99 mmol) wurde zu einer Mischung von 2,5-Dimethoxybenzylamin (1,31 g, 7,84 mmol), Triethylamin (2,14 ml, 15,4 mmol) und der Mischung von 15 und 16 (das Verhältnis von 15:16 = 11:8, 3,0 g, 7,68 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (20 ml) unter Stickstoff atmosphäre bei 0°C zugegeben und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in In NaOH aq Lösung (ca. 10 ml) bei 5°C gegossen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die

wäßrige Phase mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, was 4,54 g rohes Imin ergab. Das rohe Imin wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lösung des rohen Imins in THF (15 ml) wurde zu einer Suspension von NaBH(OAc)₃ (4,9 g, 23 mmol) in einer Lösung von Essigsäure (13 ml) und THF (10 ml) bei 10°C zugegeben. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in In NaOH aq Lösung (30 ml) mit 5°C gegossen und mit CH₂Cl₂ (10 ml &khgr; 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wurde mit SiIikagel-Chromatographie gereinigt (CH₂Cl₂:EtOAc = 2:1, CH₂Cl₂:MeOH=100:0,5 bis 100:3), was 17 ergab (1,44 g, 2,7 mmol, 35 %).

Schmelzpunkt 143,7 bis 145,6°C

IR (KBr): 2965, 2935, 2885, 1621, 1494, 1483, 1475, 1465, 1453, 1431, 1214 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,3-6,9 (m, 10H), 6,6 (br.s, 2H), 6,4 (br.s, IH), 4,65 (d, J=IlHz, IH), 3,9-3,05 (m, 8H), 3,7 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 4H), 2,5-2,35 (m, 2H), 1,75-1,45 (m, 2H), 1,2 (t, J=7Hz, 3H), 1,1 (t, J=7Hz, 3H).

Beispiel 6

(3R*,4R*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (18)

Die Verbindung 18 wurde hergestellt mit dem Verfahren für 17 (NaBH₄ wurde verwendet, um das rohe Imin zu reduzieren). Die Stereochemie von 18 wurde mit ¹H-NMR und H-H COSY NMR bestimmt.

Schmelzpunkt 121,2 bis 122,6°C

»IR (KBr): 3325, 2980, 2940, 2890, 1616, 1491, 1460, 1452, 1440, 1431, 1269, 1244, 1103, 1046, 1032 cm"¹

- 42 -

¹H-NMR (CDCl₃): 7,3-7,0 (m, HH), 6,7-6,6 (m, 2H), 6,3 (d, J=7HZ, IH), 4,6 (d, J=12Hz, IH), 3,9-3,1 (m, 8H), 3,6 (S, 3H), 2,8-2,65 (in, 4H), 2,5-2,3 (m, 2H), 1,8-1,4 (m, 2H), 1,2 (t, J=7Hz, 3H), 1,1 (t, J=7Hz, 3H).

Beispiel 7

(3R*,4S*,5R*,6R*)-N,N-Diethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (19)

Eine Mischung von 17 (506 mg, 0,93 mmol) und 20 % MeONa/MeOH (140 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde die entstehende weiße Suspension in zerkleinertes Eis gegossen und mit CH₂Cl₂ (80 ml &khgr; 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der entstehende rohe Feststoff wurde mit Silikagel-Chromatographie gereinigt (CH₂Cl₂:MeOH=10:l), was 19 ergab (0,46 g, 0,8 mmol, 92 %).

Schmelzpunkt 167,8 bis 168,2°C

IR (KBr): 2980, 2940, 2800, 1632, 1503, 1463, 1451, 1431, 1268, 1048 cm"¹.

Beispiel 8

(2R*,3R*,4S*,5S*)-5-(N,N-Diethylaminomethyl)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino )-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan (20)

Eine Lösung von 19 (300 mg, 0,55 mmol) in trockenem THF (2 ml) wurde zu einer Suspension von LiAlH₄ (105 mg, 2,75 mmol) in 5 ml trockenem THF bei 5°C zugegeben und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Na₂SO₄/10H₂O (2 g) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde filtriert und

die Feststoffe wurden mit trockenem THF gewaschen. Das FiI-trat wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Das entstehende Öl wurde in 2 ml Aceton gelöst und CH₃SO₃H (159 mg, 1,65 mmol) wurde zu der Lösung des rohen Öls in Aceton (2 ml) zugegeben. Der entstehende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, was 20 (254 mg, 0,31 mmol, 57 %) ergab.

Schmelzpunkt 239,7 bis 242,2°C (Zers.)

IR (KBr): 3455, 2980, 2950, 1504, 1466, 1227, 1203, 1196, 1059, 1051, 1044 cm"¹.

Syntheseschema für die Beispiele 9-10

E I₂NCO^ ^. O

Ph

TMSC I
(TMSOCH₂)₂

HOCH₂CH₂OH

Ef₂NC

Ph

Na OMe

21

EI₂NCO,

6 N HC

EI₂NCO,

2 2

23

CSA

OUe

OMe

NH

NaBH(0Ac)j EI₂NCO

Toluol

AcOH

OM &thgr;

E I₂NCO

P h

&Ogr;&Mgr;&thgr;

LiAI

THF

Ph

2 4

OMe

P h
4 Beispiel 9

OMe

E t ₂H

Ph

OMe

Ph

Beispiel

- 46 - ■ ■ ■ :.

Beispiel 9

A. (3R*4R*)-N,N-Diethyl-6-diphenylmethyl-5,5-ethylendioxy-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (21)

Eine Mischung von (3R*,4R*)-N,N-Diethyl-6-diphenylmethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (10 g, 26 mmol), 1,2-Bis(trimethylsiloxy)ethan (6 g, 29 mmol), Trimethylsilylchlorid (20 ml) und Ethylenglykol (50 ml) wurde 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nachdem die Nebenprodukte durch Destillation entfernt worden waren (93"C/Atmosphärendruck), wurde die Mischung in kaltes wäßriges Natriumbicarbonat (NaHCO₃) (250 ml) gegossen und mit Methylenchlorid (CH₂Cl₂) (100 ml) dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat (Na₂SO₄) getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt (EtOAc)/Hexan), was 21 ergab (1:2 Mischung an Position 6; 23 mmol, 88 %).

¹H-NMR (CDCl₃): 4,64 (d, J=12,lHz, Ph2CHCH eines Isomers), 4,33, 4,28 (d+d, J=12Hz, ein Paar von Ph2CHCH und Ph2CHCH des anderen Isomers).

MS(DI-EI): M/z=434 (M+).

B. (3R*,4S*)-N,N-Diethyl-6-diphenylmethyl-5,5-ethylendioxy-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (22)

Eine Suspension von 21 (9,8 g, 22 mmol) in Natriummethoxid (28 % in MeOH; 400 g) wurde 9 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die entstehende Lösung wurde auf Eis (300 ml) gegossen und mit CH₂Cl₂ (150 ml) dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat (Na₂SO₄) getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Umkristallisation aus Ethanol (EtOH) gereinigt, was 22 ergab (1:4 Mischung an Position 6; 8,4 g, 19 mmol, 87 %).

¹H-NMR (CDCl₃): 4,40 (d, J=12,lHz, Ph2CHCH eines Isomers), 4,34, 3,93 (d+d, J=I2,5Hz, ein Paar von Ph2CHCH und Ph2CHCH des anderen Isomers).

MS(DI-EI): M/z=434 (M+).

C. (3R*,4S*)-N,N-Diethyl-ö-diphenylmethyl-S-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (23)

Eine Lösung von 22 (6,5 g, 15 mmol) in 6n HCl aq (100 ml) wurde 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die entstehende Lösung von Natriumhydroxid (NaOH) (24 g) in Wasser (100 ml) wurde viermal mit CH₂Cl₂ (100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Umkristallisation aus EtOH gereinigt, was 23 ergab (1:1 Mischung an Position 6; 10 mmol, 68 %).

¹H-NMR (CDCl₃): 4,71, 3,95 (d+d, J=5,7Hz, ein Paar von Ph2CCH und Ph2CHCH eines Isomers), 4,47, 4,03 (d+d, J=8,4Hz, ein Paar von Ph2CHCH und Ph2CHCH des anderen Isomers).

D. (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (24)

Eine Mischung von 23 (3,9 g, 10 mmol), 2,5-Dimethoxybenzylamin (1,9 g, 11 mmol) (Acta. Chem. Scand., 25, Seite 2629 (1971)) und Camphersulfonsäure (120 mg) in Toluol (40 ml) wurde unter Entfernung von Wasser 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge THF (ca. 5 ml) gelöst und diese Lösung wurde zu einer Lösung von Natriumtriacetoxyborhydrid (5,3 g, 25 mmol) in Essigsäure (100 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Wasser (25 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit NaHCO₃ neutralisiert und mit EtOAc dreimal extrahiert. Der

rohe Rückstand wurde durch Umkristallisation aus EtOAc gereinigt, was 24 ergab (2,4 g, 4,4 mmol, 44 %).

Schmelzpunkt 153,1 bis 154,1°C

IR (KBr): 1634, 1501, 1466, 1447, 1432, 1266, 1227 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,03-7,37 (m, 10H), 6,68 (dd, J=8,8, 2,5Hz, IH), 6,62 (d, J=8, 8Hz, IH), 6,38 (d, J=2, 5Hz, IH), 4,51 (d, J=12,lHz, IH), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,05-3,77 (m, 9H), 2,92 (dd, J=8,1, 4,4Hz, IH), 2,54-2,89 (m, 3H), 2,11 (br, IH), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,15 (t, J=7, 3Hz, 3H), 1,11 (t, J=7Hz, 3H).

Beispiel 10

(2R*,3R*,4R*,5R*)-5-(N,N-Diethylaminomethyl)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan (25)

Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (80 mg, 2,1 mmol) in THF (10 ml) wurde 24 (220 mg, 0,41 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Na₂SO₄/10H₂O (320 mg, 1 mmol) wurde zugegeben und dann wurde die Mischung 10 Minuten gerührt. Nach Entfernung des Niederschlags wurde die Lösung eingeengt. Der Niederschlag wurde in Hexan (20 ml) gelöst, dann filtriert und eingeengt, was 25 (210 mg, 0,39 mmol, 95 %) als farbloses Öl ergab.

IR (KBr): 3430, 2935, 1499, 1467, 1459, 1450, 1226, 1050, 702 cm"¹.

¹H-NMR (CDCl₃): 7,03-7,41 (m, 10H), 6,68 (dd, J=8,8, 3,0Hz, IH), 6,62 (d, J=8, 8Hz, IH), 6,43 (d, J=2,8Hz, IH), 4,47 (d, J=12,lHz, IH), 3,74 (s, 3H), 3,68 (dd, J=12,7, 7,9Hz, IH), 3,58 (d, J=13,2Hz, IH), 3,51 (s, 3H), 3,23 (d, J=13,2Hz, IH), 3,10-3,25 (m, IH), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,35-

2,60 (m, 7H), 2,29 (dd, J=13,2, 2,5Hz, IH), 2,12 (br, IH), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,26-1,43 (m, IH), 1,01 (t, J=7, IHz, 6H) .

Syntheseschema für die Beispiele 11 - 12

OMe

9 - B B N 2MeSO₃H

2MeSO₃H

OMe

OMe

OMe

2MeSO₃H

Beispiel 11 und Beispiel 12 wurden hergestellt, indem die Synthesemethode von Beispiel 2 und Beispiel 3 nachgearbeitet wurde und durch aufeinanderfolgende Verwendung von Chromatographie, präparativer DC und Umkristallisation des Dimesylatsalzes aus Aceton gereinigt wurde.

Beispiel 11

(2R*,3R*,4S*,6R*)-3-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-2-diphenylmethyl-6-phenethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-dimesylat

Schmelzpunkt 228,4 bis 232,3°C IR (Nujol): 1154, 1039 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,37-7,01 (m, 15H), 6,69 (dd, J=8,9, 2,5Hz, IH), 6,63 (d, J=8, 9Hz, IH), 6,42 (d, J=2,5Hz, IH), 4,50 (d, J=12,4Hz, IH), 3,74 (s, 3H), 3,70 (dd, J=12,4, 7,9Hz, IH), 3,57-3,52 (m, IH), 3,52 (s, 3H), 3,31-3,21 (m, IH), 3,23 (d, J=13Hz, IH), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,48 (m, IH), 2,32 (m, 2H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,59-1,30 (m, 4H), 0,81 (m, IH).

Beispiel 12

(2R*,3R*,4R*,6S*)-3-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-2-diphenylmethyl-6-phenethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-dimesylat

Schmelzpunkt 207,5 bis 212,0°C IR (Nujol): 1502, 1163, 1039 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,34-7,06 (m, 13H), 6,72-6,53 (m, 4H), 6,37 (d, J=2,8Hz, IH), 4,61 (d, J=Il,8Hz, IH), 3,73 (S, 3H), 3,53 (d, J=13,2Hz, IH), 3,49 (s, 3H), 3,43 (m, IH), 3,20 (d, J=13,2Hz, IH), 3,13 (m, IH), 2,89 (m, IH), 2,67 (m, IH), 2,50-2,26 (m, 3H), 2,03 (br.s, IH), 1,88 (m, 2H), 1,65-1,43 (m, 2H), 1,20-1,05 (m, 2H).

Syntheseschema für die Beispiele 13 -

O_x OH

OCH

OCH

MeOH , H₂SO₄

6 s

) CuSO₄

	2)	H2	S
V0		6	8 7.
0

2

(J)

OCH

SOCIj/ Toluol

0. OCHj

(CHj)₂NH/CH₂CI₂

2 Stufen 56%

7

)PtO₂.H₂/MeOH

²)

OCHj

/ Toluol

9 7 &khgr;

CK OCH

OCH,

N(CH₃),

2 9

I -BuOK TOlUOl ( (CHj)₃HOC

DUSO₁H₂O₁HoCI

(CHj)₁HOC

Benzaldehyd .noOH/cioh
3 Stufen 24%

CH₃),HOC

Ph

3 2 33

cat .CuBr . CH₃SCH₃

P h Mg B r / T H F
9Or.

OCH,

(CHj)₂NOC

P h

2,5-Dimethoxybenzylamin

cat. CSA/ Toluol

70«

OCH,

(CHj)₂NO C

Ph OCH₃

P h
5 Beispiel 13

(CHj)₂NOC

Ph ^0CH5

P h 3 6 Beispiel 14

Beispiel 13

(2R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimethyl-5-(2,5-dimethoxybenzyl)-amino-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxamid (35)

A. 4-Methoxycarbonyl-pyridin-2-carbonsäure (26)

Die Verbindung 26 wurde hergestellt mit dem Verfahren, das in J. DE PHARMACIE DE BELGIQUE, 1969, 24, 3-21 angegeben ist.

B. Methyl-2-dimethylcarbamoyl-pyridin-4-carboxylat (28)
Eine Mischung von Verbindung 26 (73 g, 0,4 mol),

Thionylchlorid (88 ml, 1,2 mol) in Toluol (200 ml) wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde bei atmosphärischem Druck entfernt. Dann wurde das Toluol bei vermindertem Druck entfernt. Das entstehende hellgrüne Säurechlorid 27 wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Lösung des Säurechlorids 27 in CH₂Cl₂ (100 ml) wurde zu einer Suspension von Dimethylaminhydrochlorid (98,6 g, 1,2 mol) und Triethylamin (1,3 mol) in CH₂Cl₂ (200 ml) bei 0°C tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (200 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die Wasserphase wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit In NaOH, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der rohe Feststoff wurde mit Chromatographie auf Silikagel in einer kurzen Säule gereinigt (EtOAc als Elutionsmittel), was Verbindung 28 ergab (47 g, 226 mmol, 56 %).

¹H-NMR (CDCl₃): 8,74 (dd, J=5, IHz, IH), 8,19 (m, IH), 7,90 (dd, J=5,2HZ, IH), 3,97 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,08 (S, 3H).

C. Methyl-2-dimethylcarbamoyl-l-(methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-carboxylat (29)

Eine Mischung von Verbindung 28 (55,4 g, 0,27 mmol), konz. HCl (16 ml) in MeOH (62 ml) wurde über Platinoxid (1 g) mit 8 kg/cm² 24 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt. Das FiItrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt und das entstehende Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Eine Mischung der rohen Hydrochlorid-Zwischenprodukt-Verbindung, von Methylbromacetat (61 g, 0,4 mol) und von K₂CO₃ (73,5 g, 0,53 mol) in Toluol (200 ml) wurde drei Stunden auf 70° C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde H₂O (200 ml) zugegeben und mit EtOAc (200 ml &khgr; 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wurde mit Silikagel-Chromatographie gereinigt, mit EtOAc als Elutionsmittel, was 29 ergab (69,8 g, 0,26 mol, 97 %).

IR (rein) (cm"¹): 3455, 2955, 1735, 1726, 1648, 1636, 1498, 1435, 1249, 1205, 1198, 1169, 1138, 1094.

D. (2R*,4S*)^-Benzyliden-o-dimethylcarbamoyl-S-oxo-lazabicyclo[2.2.2]octan und (2R*,4R*)-2-Benzyliden-6-dimethylcarbamoyl-3-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan (32) & (33)

Eine Lösung von 29 (30 g, 111 mmol) in Toluol (150 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 0,5 Stunden zu einer Lösung von Kalium-t-butoxid (37,4 g, 333 mmol) in Toluol (400 ml) bei 110°C unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde 0,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde Wasser (200 ml) zu dem Rückstand zugegeben und der pH der Mischung mit konzentrierter HCl auf pH=7 eingestellt und eingeengt. Der braune Rückstand wurde durch Silikagel-Chromatographie (EtOAc:MeOH=IO:1 als Elutionsmittel) gereinigt, was ein braunes Öl (11,9 g) ergab. Eine Mischung des entstehenden rohen Öls, von Kochsalzlösung (1 ml) in DMSO

(10 ml) wurde 1,5 Stunden lang auf 100°C erhitzt und bei vermindertem Druck eingeengt. Eine Mischung des Rückstandes, von Benzaldehyd (11,8 g, ill mmol) und von NaOH (4,44 g, 111 mmol) in EtOH (30 ml) wurde 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und eingeengt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und mit CH₂Cl₂ (50 ml &khgr; 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wurde durch Silikagel-Chromatographie gereinigt (EtOAc:Hexan=l:l als Elutionsmittel), was Verbindung 32 (7,65 g, 26,9 mmol, 24,2 %) und 33 (200 mg, 0,7 mmol, 0,6 %) ergab. Daten der Verbindung 32

¹H-NMR (CDCl₃): 7,82-7,79 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,11 (s, IH), 3,91 (dd, J=IO, 6Hz, IH), 3,33-3,07 (m, 2H), 3,03 (S, 3H), 2,96-2,81 (m, IH), 2,72-2,68 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, IH).

¹³C-NMR (CDCl₃): 204,2, 169,1, 141,1, 133,5, 131,4, 129,2, 127,8, 56,8, 47,8, 39,6, 36,8, 35,3, 25,8, 25,4.

Daten der Verbindung 33

¹H-NMR (CDCl₃): 7,97-7,93 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 3H), 7,08 (s, IH), 3,83-3,76 (m, IH), 3,31-3,20 (m, IH), 3,02-2,90 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,73-2,69 (m, IH), 2,21-2,11 (m, IH), 1,98-1,88 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDCl₃): 205,3, 168,9, 143,7, 132,9, 131,6, 129,4, 128,0, 124,6, 56,4, 42,4, 40,1, 37,3, 35,8, 25,8, 25,0.

E. (2R*,4S*,6S*)-N,N-Dimethyl-5-oxo-6-diphenylmethyl-lazabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxamid (34)
Die Verbindung 34 wurde hergestellt mit demselben Verfahren wie (3R*,4R*,6R*)-N,N-Diethyl-5-oxo-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (15).
IR (KBr): 1723, 1644 cm"¹.

¹H-NMR (CDCl₃): 7,29-7,07 (&pgr;&igr;, 10H), 4,29 (d, J=IOHz, IH), 4,18 (d, J=IOHz, IH), 3,59 (m, IH), 3,01-2,81 (m, 2H), 2,97 (S, 3H), 2,66-2,46 (m, 2H), 2,62 (S, 3H), 2,05-1,75 (m, 3H).

¹³C-NMR (CDCl₃): 218,5, 169,9, 143,6, 142,8, 128,2, 128,0, 127,8, 127,7, 126,1, 125,9, 66,8, 56,6, 49,8, 42,9, 41,1, 36,4, 36,1, 28,9, 24,2.

F. (2R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimethyl-5-(2,5-dimethoxyben-

zyl)amino-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-

2-carboxamid (35)

Eine Mischung von Verbindung 34 (2,22 g, 6,13 nunol), 2,5-Dimethoxybenzylamin (1,23 g, 7,36 mmol) und CSA (Campfersulfonsäure) (20 rag) in Toluol (50 ml) wurde 24 Stunden am Rückfluß erhitzt mit einem Dean-Stark-Wasser-Abscheider. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt. Das rohe Imin wurde für die nächste Stufe ohne Reinigung verwendet. Eine Lösung des rohen Imins in trockenem THF (20 ml) wurde zu einer Lösung von NaBH(OAc)₃ (3,9 g, 18,4 mmol) und Essigsäure (3 ml) in trockenem THF (20 ml) bei 5°C zugegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der pH-Wert wurde auf pH=10 eingestellt mit In NaOH und mit EtOAc (20 ml &khgr; 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Das rohe Öl wurde mit Silikagel-Chromatographie gereinigt (EtOAc:Hexan = 1:1 als Elutionsmittel), was ein farbloses Öl ergab. Das Öl wurde durch Umkristallisation aus MeOH gereinigt, was Verbindung 35 als farblose Kristalle ergab (2,21 g, 4,3 mmol, 70 %).

Schmelzpunkt 171,3 bis 174,5°C

IR (KBr): 2940, 2875, 2835, 2800, 1644, 1504, 1463, 1450, 1307, 1225, 1049, 825, 705 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,29-7,00 (m, 10H), 6,67 (dd, J=9,3Hz, IH), 6,60 (d, J=9Hz, IH), 6,37 (d, J=3Hz, IH), 4,39 (d, J=12Hz, IH), 3,74 (s, 3H), 3,55-3,44 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,46-3,20 (m, 2H), 2,96 (dd, J=8, 4Hz, IH), 2,72

(S, 3H), 2,59-2,51 (m, IH), 2,43-2,35 (m, IH), 2,21-2,11 (m, IH), 2,11 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, IH), 1,59-1,49 (m, IH), 1,29-1,18 (m, IH).

Beispiel 14

(2R*,4S*,5R*,6R*)-N,N-Dimethyl-5-(2,5-dimethoxybenzyl)-amino-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxamid (36)

Die Titelverbindung (36) wurde hergestellt mit dem Verfahren von Beispiel 13. Sie wurde erhalten aus anderen Fraktionen des rohen Öls, das in Stufe F von Beispiel 13 als farbloses Öl beschrieben wurde und durch Umkristallisation aus MeOH gereinigt in Form von farblosen Kristallen (244 mg, 0,5 mmol, 8 %).

Schmelzpunkt: 176,2 bis 178,9°C

IR (KBr): 2945, 2860, 2835, 1635, 1597, 1493, 1459, 1281, 1220, 1053, 1027, 704 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,35-6,97 (m, 10H), 6,70-6,61 (m, 3H), 4,30 (d, J=13Hz, IH), 3,86-3,67 (m, IH), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,52 (d, J=14Hz, IH), 3,32 (dd, J=Il,5Hz, IH), 3,25 (d, J=14Hz, IH), 3,05-2,98 (m, IH), 2,76-2,61 (m, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (br.s, IH), 1,66-1,50 (m, 2H), 1,25-1,11 (m, 3H).

Syntheseschema für die Beispiele 15 - 17

(CHj)₁HOC

P h

ca).CuBr-CHjSCHj PhUgBrMHF (CH₅),HOC

38

Ph

P h

OCH,

Mischung 37 und 38

&igr; ) 2 . 5-Dimethoxybenzylamin coi. CSA/ Toluol

2 ) NoBH(OAc)₅

(CHj)₂HOC

OCH,

(CHj)₁NOC

^_o Beispiel 16

OCH

(CHj₂N 0

OCH

OCH

P h

L i A I H₄/ TH F

O⁰C

P h

4 i Beispiel 17

Beispiel 15

( 2R*,4R*,5R*,6R*)-2-&Ngr;,N-Dimethyl-5-(2,5-dimethoxybenzyl)-ainino-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxamid (39)

A. (2R*,4R*,6S*)-N,N-Dimethyl-S-oxo-e-diphenylmethyl-lazabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxamid und (2R*,4R*,6R*)-N,N-Dimethyl-S-oxo-e-diphenylmethyl-lazabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxamid (37 & 38)

Die Mischung der Verbindungen 37 und 38 wurde hergestellt mit dem gleichen Verfahren wie dem für die Herstellung von (3R*,4R*,6R*)-N,N-Diethyl-5-oxo-6-diphenylmethyll-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (15) beschriebenen.

IR (KBr): 2935, 1733, 1726, 1634, 1493, 1452 cm"¹.

B. (2R*,4R*,5R*,6R*)-2-N,N-Dimethyl-5-(2,5-dimethoxybenzyl )amino-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-2-carboxamid (39)

Die Titelverbindung (39) wurde in 22%iger Ausbeute hergestellt und als Dihydrochloridsalz (2HC1) isoliert.

Schmelzpunkt 224,6 bis 228,0°C (Zers.) (2HCl-SaIz)

IR (KBr): 3435, 3175, 2960, 2925, 1663, 1575, 1510, 1235, 1040, 715 cm"¹ (2HCl-SaIz)

¹H-NMR (CDCl₃) (freie Form): 7,35-6,97 (m, 10H), 6,67 (dd, J=9,3Hz, IH), 6,60 (d, J=9Hz, IH), 6,39 (d, J=3Hz, IH), 4,52 (d, J=12Hz, IH), 3,72 (s, 3H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,35 (br.d, J=8, 4Hz, IH), 3,24 (d, J=13Hz, IH), 3,19-3,30 (m, IH), 2,96 (dd, J=8, 4Hz, IH), 2,78 (s, 3H), 2,67-2,59 (m, IH), 2,30-2,21 (in, IH), 2,17 (s, 3H), 1,81-1,72 (m, IH), 1,45-1,36 (m, 2H).

Beispiel 16

(2R*,4R*,5S*,6S*)-2-&Ngr;,N-Dimethyl-5-(2,5-dimethoxybenzyl)-amino-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxamid (40)

Die Titelverbindung (40) wurde hergestellt in 7 % Ausbeute mit dem oben zur Herstellung von Verbindung 39 beschriebenen Verfahren.

IR (rein) (freie Form): 2940, 1634, 1495, 1226 cm"¹.

¹H-NMR (CDCl₃) (freie Form): 7,37-7,01 (m, 10H), 6,72-6,64 (m, 2H), 6,39 (d, J=2Hz, IH), 4,52 (d, J=12Hz, IH), 4,03 (br t, J=8Hz, IH), 3,90 (dd, J=12,7Hz, IH), 3,74 (S, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (d, J=8Hz, IH), 3,15 (d, J=8Hz, IH), 2,84-2,72 (m, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,39 (S, 3H), 2,29-2,12 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, IH).

Beispiel 17

( 2R*,3R*,4R*,6S*)-3-(2,5-Dimethoxybenzyl)amino-2-diphenylmethyl-6-hydroxymethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan (41)

In eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH₄) (92 mg, 2,4 mmol) in trockenem THF (10 ml) bei 0°C wurde eine Lösung der Verbindung 35 (417 mg, 0,8 mmol) in trockenem THF (10 ml) gegeben und eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Na₂SO₄/10H₂O wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben und 30 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die Feststoffe durch Filtration entfernt und mit THF gewaschen. Das FiI-trat wurde eingedampft, überschüssiges 10 % HCl/MeOH wurde zugegeben und eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch Umkristallisation aus MeOH-Ether gereinigt. Die weißen Kristalle, die durch Filtration gesammelt wurden und im Vakuum getrocknet wurden, ergaben das 2HCl-SaIz der Verbindung 41 (240 mg, 0,44 mmol, 55 %).

Schmelzpunkt 206,2 bis 207,9°C (2HCl-SaIz)

IR (KBr): 3490, 3430, 3210, 3130, 1505, 1450, 1229, 1047, 1040, 748, 710 cm"¹ (2HCl-SaIz)

¹H-NMR (CDCl₃) (freie Form): 7,33-7,05 (m, 10H), 6,67 (dd, J=9,3Hz, IH), 6,60 (d, J=9Hz, IH), 6,37 (d, J=3Hz, IH), 4,51 (d, J=12Hz, IH), 3,72 (s, 3H), 3,56-3,40 (m, 3H), 3,46 (S, 3H), 3,27-3,18 (m, 3H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, IH), 2,19-2,13 (m, IH), 1,96-1,88 (m, IH), 1,72-1,62 (m, IH), 1,37-1,25 (m, IH), 0,94-0,86 (m, IH).

Syntheseschema für Beispiel

OCH

CH

,C I

OCH

4 2

OCH

4

) 5-Isopropyl-2-methoxyben &zgr; y1ami n

Ph

cot. CS A/Toluol p_h 2 ) NoBH (OAc ) j

OCH

4

5

Ph
Beispiel 18

(Ti Ul

Beispiel 18

(2R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimethyl-5-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-amino-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxamid (45)

A. 5-Isopropyl-2-methoxybenzylainin (44)

5-Isopropyl-2-methoxybenzylchlorid (42) wurde hergestellt mit demselben Verfahren, das in JP(kohyo) 501127/1983 angegeben ist.

Eine Mischung des entstehenden 42 (80 g, 0,37 mol) und von Natriumazid (NaN₃) (28,6 g, 0,44 mol) in Dimethylformamid (DMF) (200 ml) wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten Et₂O-Extrakte wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat (MgSO^) getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das entstehende Azid 43 ohne weitere Reinigung verwendet. Das rohe Azid 43 wurde über Platindioxid (PtO₂) (1 g) mit 2 kg/cm² 3 Tage lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration mit einem Celite-Kissen entfernt und mit MeOH gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde eingeengt, das entstehende rohe Amin wurde durch Destillation gereinigt (Siedepunkt 0,2 mm Hg, 93 bis 98°C), was ein farbloses Öl 44 ergab (21,6 g, 0,12 mol, 33%).
Die Daten der Verbindung 43 (Azid)

IR (rein): 2105 cm"¹.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): 7,18 (dd, J=8,2Hz, IH), 7,15 (d, J=2Hz, IH), 7,10 (d, J=8Hz, IH), 4,34 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,87 (hep, J=7Hz, IH), 1,22 (d, J=7Hz, 6H).
Die Daten der Verbindung 44 (Amin)

IR (rein): 2960, 1498, 1458, 1294, 1250, 1032 cm"¹.

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃): 7,10-1,07 (m, 2H), 6,82-6,78 (m, IH), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,86 (hep, J=7Hz, IH), 1,22 (d, J=7Hz, 6H).

B. (2R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimethyl-5-(5-isopropyl-2-

methoxybenzyl) amino-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo-

[2.2.2]octan-2-carboxamid (45)

Die Verbindung 45 wurde hergestellt mit dem gleichen Verfahren wie die Verbindung 35. Die Verbindung 45 wurde als Dihydrochlorid-Pentahydrat-Salz isoliert.

Schmelzpunkt 168,9 bis 174,6°C (Zers.)

IR(KBr): 3410, 3190, 2965, 1656, 1505, 1454, 1257, 1029, 710 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃) (freie Form): 7,31-6,98 (m, HH), 6,64-6,59 (m, 2H), 4,41 (br d, J=12Hz, IH), 3,36-3,18 (m, 5H), 3,49 (s, 3H), 3,00-2,95 (m, IH), 2,80-2,69 (m, IH), 2,73 (S, 3H), 2,60-2,51 (m, IH), 2,40-2,35 (m, IH), 2,22 (br s, IH), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, IH), 1,60-1,50 (m, IH), 1,30-1,18 (m, 7H).

Syntheseschema für die Beispiele 19 und 20

cone. HC!

HO₂C

HC

46

Ph

46

46

We₂NH-HCI (EtO )₂POCN Ef₃N

DWf

C I CO₂E t

2)NH₃oq

THF

Ue,NCO

H₂NCO

48

Ph

OWe

RjNCO

&Mgr;« 0

R₂NCO

NaBH(OAc)₅

Toluol . CSA

AcOH

OMe

^N

48 R-H

Beispiel 19 H R-Me Beispiel 20 5 0 R-H

Beispiel 19

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (49)

A. (3R*,4S*)-e-Diphenylmethyl-ö-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carbonsäure-hydrochlorid (46)

Eine Lösung von (3R*,4S*)-N,N-Diethyl-6-diphenylmethyl-5,5-ethylendioxy-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (5,2 g, 12 itunol) in 6n HCl aq (150 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der entstehende Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, was 46 ergab (1,7 g, 4,6 mmol, 38%; 46:(3R*,4R*)-Isomer=4:l). Dieser wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 5,70, 4,81 (d+d, J=IlHz; ein Paar von Ph2CHCH und Ph2CHCH).

B. (3R*,4S*)-N,N-Dimethyl-o-diphenylmethyl-S-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (47)

Eine Suspension von 46 (2,1 g, 6,6 mmol) und Dimethylaminhydrochlorid (0,65 g, 8,0 mmol) in DMF (30 ml) wurde mit Triethylamin (1,3 g, 13 mmol) bei Raumtemperatur versetzt. Zu dieser Suspension wurde Diethylcyanophosphonat (1,2 g, 7,3 mmol) und anschließend Triethylamin (0,67 g, 6,7 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in NaHCO₃ aq (50 ml) gegossen und mit EtOAc dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Diese Mischung wurde mit Säulen-Chromatographie auf Silikagel gereinigt (Hexan:EtOAc=I:4), was 47 als einziges Isomer an Position 3 ergab (1,4 g, 3,9 mmol, 60 %).

¹H-NMR (CDCl₃): 4,49, 4,02 (d+d, J=8Hz; ein Paar von Ph2CHCH und Ph2CHCH eines Isomers), 4,66, 3,96 (d+d, J=8Hz; ein Paar von Ph2CHCH und Ph2CHCH des anderen Isomers).

Eine Mischung von 47 (3,9 g, 10 mmol), 2,5-Dimethoxybenzylamin (1,9 g, 11 mmol), Campfersulfonsäure (120 mg) in Toluol (40 ml) wurde 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt unter Entfernung des Wassers und dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge THF (5 ml) gelöst und diese Lösung wurde zu einer Lösung von Natriumtriacetoxyborhydrid (5,3 g, 25 mmol) in Essigsäure (100 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Wasser (25 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat (NaHCO₃) neutralisiert und mit Ethylacetat (EtOAc) dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat (Na₂SO₄) getrocknet und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Umkristallisation aus EtOAc gereinigt, was 49 ergab (2,4 g, 4,4 mmol, 44 %) .

C. (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Dimethyl-5-(2,5-dimethoxyben-

zylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-

3-carboxamid (49)

Schmelzpunkt 142,0 bis 142,9°C IR (KBr): 1637, 1499 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,03-7,37 (m, 10H), 6,68 (dd, J=8,8, 2,5Hz, IH), 6,64 (d, J=8, 8Hz, IH), 6,39 (d, J=2,5Hz, IH), 4,51 (d, J=12,1HZ, IH), 3,73 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,05-3,82 (m, 9H), 2,96 (s, 6H), 2,62-2,95 (m, 4H), 2,17 (br, IH), 1,62-1,77 (m, 2H).

Beispiel 20

(3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (50)

A. (3R*,4S*)-N,N-Dimethyl-e-diphenylmethyl-S-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (48)

Eine Suspension von 46 (1,1 g, 3,3 mmol) in THF (10 ml) wurde mit Triethylamin (0,66 g, 6,6 mmol) bei Raumtemperatur versetzt. Zu dieser Suspension wurde Ethylchlorformiat (0,36 g, 3,3 mmol) bei 0°C zugegeben. Nach 30 Minuten wurde NH3 aq (0,67 g, 6,7 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, in H₂O gegossen und mit EtOAc dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, was 48 ergab (1,2 g, 3,0 mmol, 90 %; 4:1-Mischung der Isomeren in Position 3). Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

¹H-NMR (CDCl₃): 4,43, 3,98 (d+d, J=9Hz, ein Paar von Ph2CHCH und Ph2CHCH des einen Isomers), 4,51, 4,28 (d+d, J=8Hz, ein Paar von Ph2CHCH und Ph2CHCH des anderen Isomers).

B. (3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid
(50)

Eine Mischung von 48 (1,2 g, 3 mmol), 2,5-Dimethoxybenzylamin (0,6 g, 3,3 mmol), Campfersulfonsäure (45 mg) in Toluol (15 ml) wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt bei Entfernung des Wassers und dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in einer geringen Menge THF (3 ml) gelöst und diese Lösung wurde zu einer Lösung von Natriumtriacetoxyborhydrid (1,7 g, 8 mmol) in Essigsäure (40 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung

wurde mit NaHCO₃ neutralisiert und mit EtOAc dreimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Die Umkristallisation aus MeOH/Aceton ergab das Nebenprodukt. Die Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Umkristallisation aus MeOH/EtOAc gereinigt, was 50 ergab (0,27 g, 0,56 mmol, 19 %).

Schmelzpunkt 127 bis 129°C IR (KBr): 3350, 1686, 1493 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,05-7,32 (m, 10H), 6,69 (dd, J=8,8, 2,5Hz, IH), 6,64 (d, J=8,8Hz, IH), 6,36 (d, J=2, 5Hz, IH), 4,47 (d, J=12,lHz, IH), 3,74 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,48-3,75 (m, 3H), 2,95-3,26 (m, 6H), 2,11 (br, IH), 2,59-2,62 (m, IH), 2,37-2,50 (m, 2H), 1,76-1,89 (m, IH).

Syntheseschema für Beispiel 21

OMe

H₂NOC

cone .HC I

&Ogr;&Mgr;&thgr;

50

HC I

Beispiel 21

(3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-S-carbonsäure-hydrochlorid (51)

Eine Lösung der Verbindung 50 (100 mg, 0,2 mmol) in konz. HCl (2 ml) wurde 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit NH3 aq basisch gemacht und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. 10 % HCl-MeOH wurden zugegeben und eingeengt. Der entstehende Niederschlag wurde aus MeOH-Ether umkristallisiert, was 51 ergab (30 mg, 0,054 mmol, 27 %).

Schmelzpunkt 230°C (Zers.) IR (KBr): 2945, 1726, 1502, 1451 cm"¹

¹H-NMR (freie Base, CDCl₃): 6,95-7,32 (m, 10H), 6,65 (dd, J=8,8, 2,5Hz, IH), 6,61 (d, J=8, 8Hz, IH), 6,49 (d, J=2,5Hz, IH), 4,41 (d, J=12,lHz, IH), 3,68 (S, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,70-3,70 (m, 7H), 2,31-2,60 (m, 3H), 1,67-1,85 (m, IH), 1,33-1,49 (m, IH).

Beispiel 22

E \ ,NOC

0 I )5-!sopropyl -2-me I hox y

benzylamin

D-CSA(co I . ) , PhMe Ph 2)NaBH(OAc)j.AcOH

23

OMe

Beispiel 22

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (52)

Die Titelverbindung 52 wurde hergestellt mit dem gleichen Verfahren wie die Verbindung 24 aus Verbindung 23 (Beispiel 9) und als Dihydrochloridsalz isoliert.

IR (freies Amin, KBr): 3450, 1633, 1499, 1443, 1248, 700 cm"¹.

¹H-NMR (freies Amin, CDCl₃): 7,37-7,04 (m, 10H), 7,01 (dd, J=2,8, 6,7Hz, IH), 6,65 (d, J=6, 7Hz, IH), 6,60 (d, J=2,8Hz, IH), 4,52 (d, J=12,lHz, IH), 3,70-3,50 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,38-3,07 (m, 5H), 2,96 (dd, J=4,2, 7,9Hz, IH), 2,90-2,56 (m, 4H), 2,17 (br s, IH), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,20 (d, J=7,3Hz, 6H), 1,17 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,0Hz, 3H).

Syntheseschema für die Beispiele 23 - 24

COjEt

CO₂Ct

( I -Boc ) jO

-B uOK

Toluol

L D A / T H F

Allylbromid

I)TFA

2) Ethylbromacetat K₂C0₃/Toluol

1)Benzaldehyd

NoOH

) P h Wg B r .CuBr-DWS H U P A . T U S C I Toluol . Ether

H_xNOCHO

H₉NCHO

CO₂E t

CO₂E t

5

NHCHO

4NHC I

OMe

OMe

CHO

OMe

NaBH₃CN

AcOH MeOH

62. Beispiel 24

Beispiel 23

-SN-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-diphenylmethyll-azabicyclo[2.2.2]octan (61)

A. Ethyl-N-Boc-isonipecotat (54)

Ethylisonipecotat, 53 (25,83 g, 164 mmol), gelöst in 20 ml THF, wurde langsam zu einer Lösung von Di-t-butyldicarbonat (37,2 g, 70 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion schritt sofort voran und die Entwicklung von CO₂ wurde beobachtet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Nachdem ein Vorlauf (80 bis 100°C) entfernt worden war, wurde eine Fraktion bei 120°C mit 1,5 mm Hg gesammelt, was 38,3 g Ethyl-N-Boc-isonipecotat, 54 (151 mmol, 92 %) lieferte.

¹H-NMR (CDCl₃): 4,14 (q, J=7Hz, 2H), 4,02 (br d, 2H), 2,83 (br t, 2H), 2,43 (tt, J=IO,9, 3,9Hz, IH), 1,87 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,26 (t, J=7Hz, 3H).

B. 4-Allyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on (57)
Ethyl-N-Boc-isonipecotat, 54 (33,56 g, 131 mmol),

gelöst in 15 ml THF, wurde langsam zu LDA, das aus Diisopropylamin (25,2 ml, 179 mmol), n-Butyllithium (1,59 M in Hexan, 96 ml, 153 mmol) und 300 ml THF bei -60°C hergestellt worden war, zugegeben. Die Zugaberate wurde kontrolliert, indem die innere Temperatur unter -60°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung auf -25°C erwärmt und dann wieder auf 60°C gekühlt. Allylbromid (12,4 ml, 143 mmol) wurde zu der Enolatlösung (< -60°C) zugegeben und die Mischung wurde auf -5°C erwärmt. Nachdem die Reaktion mit Essigsäure (17,6 ml) bei -60°C abgeschreckt worden war, wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit einem üblichen Verfahren aufgearbeitet (Extraktion mit Ethylacetat bei pH = 6,0, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄

getrocknet, durch Verdampfen eingeengt), was ein rohes Produkt (40,13 g) von Ethyl-N-Boc-4-allylisonipecotat 55 lieferte .

¹H-NMR (CDCl₃): 5,68 (m, IH), 5,08-5,00 (m, 2H), 4,17 (q, J=7,lHz, 2H), 3,86 (br d, J=13Hz, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,27 (d, J=7,3Hz, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,lHz, 3H).

Das erhaltene rohe Produkt wurde mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit 60 ml Trifluoressigsäure vermischt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die entstehende Mischung durch Verdampfen und anschließendes Co-Verdampfen mit Toluol eingeengt, was Ethyl-4-allyl-isonipecotat als Trifluoressigsäuresalz (TFA) lieferte.

¹H-NMR (CDCl₃): 8,60 (br S, IH), 8,30 (br s, IH), 5,68-5,56 (m, IH), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,22 (q, J=7, IHz, 2H), 3,39 (br.d, J=12Hz, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,36-2,31 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,29 (t, J=7,IHz, 3H).

Das rohe TFA-SaIz von Ethyl-4-allyl-isonipecotat und Ethylbromacetat (23,5 g, 141 mmol) wurde in Toluol gelöst. Zu dieser Lösung wurde wasserfreies K₂CO₃ (70,7 g, 512 mmol) zugegeben und die entstehende Suspension wurde 15 Minuten auf 80°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit verdünnter HCl auf pH = 8,0 eingestellt. Die entstehende Lösung wurde mit einem üblichen Verfahren aufgearbeitet (Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen über Na₂SC^, Einengen durch Verdampfen), was 37,4 g rohes Ethyl-4-allyl-N-ethoxycarbonylmethylisonipecotat, 56, lieferte.

¹H-NMR (CDCl₃): 5,68 (m, IH), 5,06-4,99 (m, 2H), 4,22-4,12 (m, 4H), 3,19 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,35-2,21 (m, 4H), 2,15 (d, J=13Hz, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,264 (t, J=7Hz, 3H), 1,256 (t, J=7Hz, 3H).

Kalium-t-butoxid (35,84 g, 320 nunol) wurde in 100 ml Toluol suspendiert und am Rückfluß erhitzt. Zu dieser Suspension wurde nach und nach das rohe Ethyl-4-allyl-N-ethoxycarbonylmethylisonipecotat 56, das oben erhalten wurde, zugegeben. Die Reaktion wurde mit 120 ml Wasser abgeschreckt und über Nacht auf 80°C erhitzt. 6n HCl (54 ml) wurde zu dieser Mischung zugegeben und 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und der pH wurde mit verdünnter HCl auf pH = 8,0 eingestellt. Die entstehende Lösung wurde mit einem üblichen Verfahren aufgearbeitet (Extraktion mit Methylenchlorid bei pH = 13,5, Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen über Na₂SO₄, Einengen durch Verdampfen), was ein rohes Chinuclidin-Produkt lieferte, das im Vakuum destilliert wurde. Eine Fraktion bei 122°C bei 15 mm Hg wurde gesammelt, was 4-Allyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on 57 (15,35 g, 72 % von 54) lieferte.

¹H-NMR (CDCl₃): 5,78 (m, IH), 5,08-4,98 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,20 (d, J=7,4Hz, 2H), 1,95-1,65 (m, 4H) .

¹³C-NMR (CDCl₃): 218,4, 133,6, 117,1, 62,0, 47,0, 42,3, 37,2, 29,4.

C. 4-Allyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-

3-on (58)

4-Allyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on, 57 (17,66 g, 107 mmol), Benzaldehyd (12,49 g, 117 mmol) und Natriumhydroxid (0,46 g, 11,5 mmol) wurden in 80 ml Ethanol gelöst und die entstehende Mischung wurde eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nachdem die Mischung abgekühlt war, wurden gelbe Feststoffe gesammelt, was 4-Allyl-2-benzyliden-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on lieferte (26,66 g, 98 %).

¹H-NMR (CDCl₃): 8,04-8,01 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,03 (s, IH), 5,87 (m, IH), 5,09-5,02 (m, 2H), 3,24-2,96 (m, 4H), 2,32 (d, J=7,4Hz, 2H), 1,97-1,74 (m, 4H).

Kupfer(I)bromid-Dimethylsulfid-Komplex (1,06 g, 5,16 mmol) und 100 ml Toluol wurden in ein Reaktionsgefäß gebracht, das in ein Trockeneis-Acetonbad getaucht wurde. Phenylmagnesiumbromid (3,0 M in Ether, 42 ml, 126 mmol) wurde langsam zu dem Kupfer-Katalysator zugegeben, wobei die innere Temperatur unter -60°C gehalten wurde. Zu dieser gelb-weißen Suspension wurde eine Lösung zugegeben, die aus 4-Allyl-2-benzyliden-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on (25,9 g, 103 mmol), Trimethylsilylchlorid (31,4 ml, 247 mmol), HMPA (43 ml, 247 mmol) und Toluol (120 ml) hergestellt worden war, wobei die Temperatur unter -60°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt. Der Ansatz wurde mit 14,5 ml Essigsäure bei -60°C abgeschreckt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, die mit Na₂CO₃ (pH=6,5) neutralisiert wurde. Die entstehende Lösung wurde mit einem üblichen Verfahren aufgearbeitet (Extraktion mit Ether bei pH=6,5 und dann pH=8,0, Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen über Na₂SO₄, Einengen durch Verdampfen), was ein rohes Produkt lieferte, das mit Ether verrieben wurde, was 4-Allyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on, 58 lieferte (23,04 g, 68 %).

¹H-NMR (CDCl₃): 7,39-7,15 (m, 10H), 5,72 (m, IH), 5,04-4,95 (m, 2H), 4,47 (d, J=8,4Hz, IH), 3,96 (d, J=8,4Hz, IH), 3,11 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,94-1,6 (m, 4H) .

¹³C-NMR (CDCl₃): 219,3, 143,1, 142,2, 134,3, 128,3, 126,5, 126,4, 117,5, 72,3, 50,6, 50,0, 44,0, 42,4, 37,9, 31,1, 29,9.

4-Allyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-on, 58 (4,00 g, 12,1 mmol) und Ammoniumformiat (8,00 g, 127 mmol) wurden in 24 ml Formamid gelöst und die entstehende Lösung wurde 5 Stunden auf 170°C (Badtemperatur) erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die erhaltenen Feststoffe wurden

durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt, was eine Mischung (ca. 1:1) von eis- und trans-4-Allyl-2-diphenylraethyl-3-formamido-l-azabicyclo[2.2.2]octan, 59, lieferte (2,03 g, 70 %).

¹H-NMR (CDCl₃): 6,69 (d, J=Il,4Hz), 6,52 (d, J=Il,7Hz).

MS: 360 (M+), 319.

Das obige Formamid, 59, wurde in 20 ml 4n HCl gelöst und die entstehende Lösung wurde über Nacht auf 80°C erhitzt. Der Ansatz wurde mit Na₂CO₃ aq abgeschreckt. Die entstehende Lösung wurde aufgearbeitet mit einem üblichen Verfahren (Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen über Na₂SO₄, Einengen durch Verdampfen), was eine Mischung des eis- und trans-Isomers von 4-Allyl-2-diphenylmethyl-l-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amin, 60, lieferte (1,95

MS: 332 (M+), 291, 166.

E. cis-4-Allyl-3-N-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan (61)
Das obige rohe Amin 60 und 2,5-Dimethoxybenzaldehyd (1,19 g, 6,99 mmol) wurden in Ethanol gelöst. Eine Spur Bromkresolgrün und Natriumcyanoborhydrid (380 mg, 6,05 mmol) wurden zu der Mischung zugegeben und der pH der Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure sauer eingestellt. Nach einer Nacht wurde die Reaktionsmischung mit Na₂CO₃ aq basisch gemacht und mit einem üblichen Verfahren aufgearbeitet (Extraktion mit CH₂Cl₂, Waschen mit Kochsalzlösung, Trocknen über Na₂SO₄, Einengen durch Verdampfen), was eine rohe Mischung lieferte, die durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Silikagel, 0 bis 10 % MeOH/CH₂Cl₂), was teilweise getrennte Fraktionen von eis-(61)- und trans-(62)-Isomeren lieferte. Die Umkristallisation der Fraktionen reicherte ein polareres Isomer aus Methanol an, was das reine cis-Isomer 61 (280 mg) lieferte. Das weniger polare

Isomer 62 wurde in das Dimesylatsalz umgewandelt und dann durch Umkristallisation aus Aceton gereinigt, was das reine trans-Isomer lieferte (395 mg).

Schmelzpunkt 163,7 bis 164,8°C IR (Nujol): 1594, 1498, 1029 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,40-7,02 (m, 10H), 6,70 (m, 2H), 6,40 (br s, IH), 5,77 (m, IH), 5,04-4,97 (m, 2H), 4,59 (d, J=Il,9Hz, IH), 3,77-3,68 (m, IH, einschließlich 3,77 (s, 3H), 3,72 (s, 3H) und 3,34 (d, J=Il,4Hz, IH)), 2,98 (m, IH), 2,88-2,56 (m, 4H), 2,25-2,04 (m, 3H), 1,57-1,40 (m, 3H), 1,25 (m, IH).

Beispiel 24

trans-4-Allyl-3-N-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan (62)

Die Titelverbindung 62 wurde hergestellt, wie in Beispiel 23 E oben gezeigt.

Schmelzpunkt 245,0 bis 246,1°C IR (Nujol): 1609, 1502, 1044 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,44-7,09 (m, 10H), 6,71-6,63 (m, 2H), 6,52 (d, J=I,5Hz, IH), 5,76 (m, IH), 5,05-4,94 (m, 2H), 3,90 (d, J=Il,9Hz, IH), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,31 (dd, J=Il,9, 3,5Hz, IH), 3,00 (d, J=12,4Hz, IH), 2,96-2,83 (m, 3H), 2,52-2,40 (m, IH), 2,40 (d, J=12,4Hz, IH), 2,24 (br.s, IH), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,66-1,13 (m, 4H).

Die Titelverbindungen der Beispiele 25 bis 33 wurden mit dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Beispiel 25

( 3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(5-ethyl-2-methoxybenzylamino)-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamiddihydrochlorid

Schmelzpunkt 190 bis 193°C IR (KBr, freies Amin): 1609, 1502, 1044 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,39-7,04 (m, HH), 6,98

(dd, J=8,4, 2,0Hz, IH), 6,63 (d, J=8, 4Hz, IH), 6,50 (d,

J=2,0Hz, IH), 3,83-3,46 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,35-3,08

(m, 6H), 2,96 (q, J=4, OHz, IH), 3,31 (dd, J=H,9, 3,5Hz,

IH), 3,00 (d, J=12,4Hz, IH), 2,96-2,83 (m. 3H), 2,52-2,40

(m, IH), 2,40 (d, J=12,4Hz, IH), 2,24 (br.s, IH), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,66-1,13 (m, 4H).

Beispiel 26

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure-dihydrochlorid

Schmelzpunkt 158 bis 163°C

IR (KBr, freies Amin): 3450, 1630, 1597, 1487, 1443, 1244, 1029, 813, 750, 701, 696 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,35-7,04 (m, HH), 6,76 (d, J=2,2Hz, IH), 6,65 (d, J=8,8Hz, IH), 4,50 (d, J=12,lHz, IH), 3,68-3,52 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,33-3,06 (m, 5H), 2,90 (q, IH), 2,83-2,56 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,11 (br s, IH), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,OHZ, 3H).

Beispiel 27

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(2-methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-ö-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxamid

Schmelzpunkt 122 bis 125°C

IR (KBr, freies Amin): 3450, 1634, 1499, 1465, 1252, 1153, 1031, 752, 704, 604 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,36-6,99 (m, 10H), 6,66 (d, J=9,2Hz, IH), 6,55 (d, J=2,6Hz, IH), 4,48 (d, J=12,lHz, IH), 3,70-3,47 (m, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,33-3,05 (m,5H), 2,91 (dd, J=4,0, 7,9Hz, IH), 2,85-2,58 (m, 3H), 2,11 (br s, IH), 1,90-1,55 (m, 2H), 1,15 (t, J=7, IHz, 3H), 1,10 (t, J=7,1HZ, 3H).

Beispiel 28

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid-dihydrochlorid

Schmelzpunkt: 190 bis 194°C

IR (KBr, freies Amin): 3430, 1631, 1486, 1449, 1247, 1025, 821, 751, 701, 693 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,58 (d, J=6,9Hz, 2H), 7,40-7,19 (m, 7H), 7,14 (dd, J=2,5, 8,9Hz, IH), 6,63 (d, J=8,9Hz, 2H), 5,24 (br s, IH), 4,49 (d, J=Il,9Hz, IH), 3,85-3,06 (m, 12H), 3,47 (s, 3H), 2,24 (br s, IH), 2,15-1,90 (m, 2H), 1,23 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,02 (t, J=7,2Hz, 3H).

Beispiel 29

( 3R* , 4S*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(5-t-butyl-2-methoxybenzylamino)-ö-diphenylmethyl-l-azabicycloC 2.2.2]octan-3-carboxamiddihydrochlorid

Schmelzpunkt 180 bis 183°C

IR (KBr, freies Amin): 3450, 1630, 1500, 1457, 1450, 1250, 751, 702 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,36-7,03 (m, 10H), 6,89 (d, J=2,6Hz, IH), 6,64 (d, J=8,8Hz, IH), 4,52 (d, J=12,lHz, IH), 3,71-3,48 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 3,35-3,03 (m, 5H), 2,98 (dd, J=4,0, 7,7Hz, IH), 2,91-2,60 (m, 3H), 2,19 (br s, IH), 1,87-1,75 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,16 (t, J=7, 3Hz, 3H), 1,11 (t, J=7,3Hz, 3H).

Beispiel 30

(3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2-Methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäuredihydrochlorid

Schmelzpunkt 170 bis 175°C

IR (KBr, freies Amin): 3420, 1725, 1490 cm"^{1 1}H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,40 (m, HH), 6,75 (br s, IH), 6,41 (d, J=8,4Hz, IH), 4,40 (d, J=H,7Hz, IH), 4,05 (br s, IH), 3,48 (s,3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,34-2,50 (m, 8H), 2,38 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,95-1,56 (m, 2H).

Beispiel 31

(3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2 .2. 2 ]octan-3-carboxamid-dihydrochlorid

Schmelzpunkt 247°C

IR (KBr, freies Amin): 3310, 1685, 1505 cm"^1
1H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,35-7,00 (m, HH) , 6,66 (d, J=8,4Hz, IH), 6,57 (d, J=2, 2Hz, IH), 5,39 (br s, 2H), 4,48 (d, J=12,lHz, IH), 3,70-3,64 (m, IH), 3,63 (d, J=12,8Hz, IH), 3,55 (S, 3H), 3,20 (d, J=12,8Hz, IH), 3,19-2,93 (m, 4H), 2,83-2,60 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 2H), 1,95-1,81 (m, IH), 1,60-1,50 (m, IH), 1,20 (d, J=6, 6Hz, 3H), 1,18 (d, J=6,6HZ, 3H).

Beispiel 32

(3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure-dihydrochlorid

Schmelzpunkt: 150 bis 155°C

IR (KBr, freies Amin): 3400, 1730, 1510 cm"^1
1H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,36-7,00 (m, HH) , 6,63 (d, J=8,8Hz, IH), 6,57 (d, J=I,8Hz, IH), 4,47 (d, J=12,4Hz, IH), 4,00 (br s, IH), 3,51 (s, 3H), 3,70-3,45 (m, 2H), 3,40-2,40 (m, 8H), 2,00-1,55 (m, 2H), 1,19 (d, J=6, 9Hz, 3H), 1,18 (d, J=6,9HZ, 3H).

Beispiel 33

(3R*,4S*,5S*,6S*)-5-(2-Methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid-dihydrochlorid

Schmelzpunkt: 220 bis 225°C IR (KBr): 3300, 3200, 1685, 1495 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,34-7,06 (m, HH), 6,72 (d, J=2,6Hz, IH), 6,67 (d, J=8, 4Hz, IH), 5,48 (br.s, 2H), 4,45 (d, J=12,lHz, IH), 3,80-3,64 (m, IH), 3,62-3,50 (in, 4H), 3,28-2,95 (m, 4H), 3,28-2,95 (m, 6H), 2,63-2,76 (m, IH), 2,57-2,45 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 1,95-1,50 (m, 2H).

für Beispiel 34

E I jNOC» /

MeO

Ph

D-CSA , PhMe

63

NaBH(OAc) j Ef₂NOO' AcOH₁THF

Ph Ph

OMe

64

6 5 Beispiel 34

Beispiel 34

( 2R*,3R*,4R*,5S*)-N,N-Diethyl-5-[N-(4-methoxybenzyl)amino]-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (65)

Zu einer Suspension von Keton 63 (0,30 g, 0,77 mmol) und 4-Methoxybenzylamin (0,12 ml, 0,89 mmol) in trockenem Toluol (5,0 ml) wurde D-Campfersulfonsäure (9,2 mg, 0,04 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde gerührt und am Rückfluß erhitzt über einem Tropftrichter an einem Seitenarm, der mit Molekularsieben 4 gepackt war, um das Wasser azeotrop zu entfernen. Nach Rühren unter den obigen Erhitzungsbedingungen über Nacht wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingeengt, was das rohe Imin 64 ergab. Dieses wurde in trockenem THF (1,0 ml) gelöst und die Lösung wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Natriumtriacetoxyborhydrid (0,41 g, 1,93 mmol) in Essigsäure (8,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach achtstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit NaOH aq basisch gemacht und mit Chloroform (CHCl₃) extrahiert. Die vereinigten CHCl₃-Extrakte wurden mit gesättigtem NaCl aq gewaschen, getrocknet (K₂CO₃) und im Vakuum eingeengt, was ein fahlgelbes viskoses Öl (0,52 g) ergab. Dieses wurde über Silikagel (Merck Kieselgel 60, 8,0 g) chromatographiert. Die Elution mit Methylenchlorid-Methanol (CH₂Cl₂-MeOH) (100:1) ergab 65, das mit einer Spur seines Endo-Isomers verunreinigt war, in Form eines farblosen viskosen Öls, das spontan beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, was reines 65 (65,5 mg, 17 %) in Form farbloser Prismen ergab.
Schmelzpunkt: 131 bis 13 3°C (Isopropanol)
IR (Nujol): 3380(m), 1645(s), 1610(m), 1510(s), 1243(s), 1030(s), 810(m), 750(m), 745(m), 710(m), 690(m) cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,43-7,15 (m, 9H), 7,15-7,04 (m, IH), 6,68 (d, J=8,8HZ, 2H), 6,50 (d, J=8, 8Hz, 2H), 4,43 (d, J=12,1HZ, IH), 3,78 (s, 3H), 3,77-3,62 (m, IH), 3,56 (d, J=13,0Hz, IH), 3,56-3,44 (m, IH), 3,16 (d, J=13,0Hz, IH), 3,35-3,04 (m, 6H), 2,84 (dd, J=4,0, 7,7Hz, IH), 2,80-2,65 (m, IH), 2,59 (dd, J=8,6, 8,6Hz, IH), 2,08 (br s, IH), 1,86-1,68 (m, 2H), 1,63 (br s, NH, IH), 1,15 (t, J=7,lHz, 3H), 1,11 (t, J=7,lHz, 3H).

Syntheseschema für die Beispiele 35 - 37

SCH

SCH,

SCH

HOOC

H C I / M e O H

MeOOC,

_Ph OMe P h

IAlH,

HO

Ph
Beispiel 35 6 6

P h

OM

Ph

OMe I

Beispiel 36

Ph

SCH

N oH ,MeOH MeOOC,

'v.

Beispiel 37

Ph OMe Ph

Beispiel 35

(3R*,4S*,5S*,6S*)-Methyl-6-diphenylmethy1-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxylat (66)

Eine Lösung von (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-Diethyl-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-diphenylmethy1-1-azabicyclo-[2.2.2]octan-3-carbonsäure (die Titelverbindung von Beispiel 30, 0,40 g, 0,65 mmol) in 10 % HCl/MeOH (5 ml) wurde am Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt. Die NaHCO₃ aq Lösung wurde zugegeben (pH=8), die organische Phase wurde mit EtOAc (70 ml) zweimal extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Hexan:EtOAc =3:2 als Elutionsmittel, was 66 (0,20 g, 56 %) ergab.

Schmelzpunkt 70 bis 73°C IR (KBr): 3440, 2950, 1730, 1495 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin) : 7,30-7,05 (m, HH) , 6,72 (d, J=2,2Hz, IH), 6,65 (d, J=8,4Hz, IH), 4,43 (d, J=12,lHz, IH), 3,71 (S, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,65-3,52 (m, 3H), 3,24 (d, J=13,2Hz, IH), 3,20-2,92 (m, 4H), 2,66-2,43 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,92-1,75 (m, IH), 1,50-1,32 (m, IH).

Beispiel 36

(3R*,4S*,5S*,6S*)-o-Diphenylmethyl-S-hydroxymethyl-S-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-1-azabicyclo[2.2.2]octandihydrochlorid (67)

Zu einer Suspension von LiAlH₄ (12 mg, 0,39 mmol) in Ether (5 ml) wurde 66 (66 mg, 0,13 mmol) bei 0°C zugegeben und dann bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die NaHCO₃ aq Lösung (2 Tropfen) und dann EtOAc (20 ml) wurden zugegeben

und 15 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und bei vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit 10 % HCl/MeOH versetzt, was 67 ergab (43 mg, 55 %).

Schmelzpunkt 178 bis 182°C IR (KBr): 3400, 1575, 1495 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin) : 7,34-7,07 (in, HH), 6,73 (d, J=2,2Hz, IH), 6,64 (d, J=8,4Hz, IH), 4,45 (d, J=12,lHz, IH), 3,54 (s, 3H), 3,76-3,52 (m, 5H) , 3,20 (d, J=12,8Hz, IH), 3,21-3,20 (m, IH), 2,98-2,86 (m, 2H), 2,60-2,47 (m, IH), 2,42 (S, 3H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,00-1,72 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, IH).

Beispiel 37

( 3R*,4R*,5R*,6R*)-Methyl-5-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure-dihydrochlorid (68)

Zu einer Lösung von 66 (0,141 g, 0,25 mmol) in trockenem MeOH (3 ml) wurden 60 % NaH (20 mg, 0,50 mmol) in einem Anteil bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und mit EtOaC (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Hexan:EtOAc=I:1 als Elutionsmittel, was 68 ergab (28 mg, 20 %).

Schmelzpunkt 144 bis 147°C IR (KBr): 3420, 1730, 1495 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,29-7,05 (m, HH), 6,74 (d, J=2,2Hz, IH), 6,61 (d, J=8,4Hz, IH), 4,41 (d, J=12,lHz, IH), 3,84 (dd, J=7,3, 12,1Hz, IH), 3,72-3,62 (m, IH), 3,68 (S, 3H), 3,48 (S, 3H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,31 (dt, J=2,7,

13,6Hz, IH), 3,15 (d, J=13,6Hz, IH), 2,87-2,75 (m, 2H), 2,70-2,62 (in, IH), 2,62-2,48 (in, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,11-1,97 (m, IH).

Beispiel 38

(2R*,4R*,5R*,6R*)-N,N-Dimethyl-o-diphenylmethyl-S-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxamid

Die Titelverbindung von Beispiel 38 wurde auf gleiche Weise behandelt, wie es bei der Herstellung von Verbindung 39 (Beispiel 15) geschah.

Schmelzpunkt 156 bis 158°C IR (KBr): 3450, 2920, 1645, 1495 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,36-6,98 (m, HH) , 6,74 (d, J=2,6Hz, IH), 6,63 (d, J=8,4Hz, IH), 4,51 (d, J=12,lHz, IH), 3,55 (d, J=13,2Hz, IH), 3,52-3,49 (m, IH), 3,49 (s, 3H), 3,35 (d, J=8,4Hz, IH), 3,21 (d, J=13,2Hz, IH), 3,19-3,00 (m, IH), 2,97-2,92 (m, IH), 2,79 (s, 3H), 2,66-2,59 (m, IH), 2,41 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, IH), 2,17 (s, 3H), 1,82-1,67 (m, IH), 1,48-1,30 (m, 2H).

Beispiel 39

(2R*,4R*,5R*,6R*)-ö-Diphenylmethyl-S-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäuredihydrochlorid

Die Titelverbindung von Beispiel 39 wurde auf gleiche Weise behandelt, wie es bei der Herstellung von Verbindung 24 (Beispiel 9) geschah.

Schmelzpunkt: 162 bis 167°C IR (KBr): 3430, 1740, 1495 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,36-7,25 (m, IOH), 7,14 (dd, J=2,6, 8,4Hz, IH), 6,71 (d, 3=2, 6Hz, IH), 6,67 (d, J=8,4Hz, IH), 4,65 (d, J=12,1HZ, IH), 4,26 (dd, J=8,4, 12,1Hz, IH), 3,79-3,67 (m, IH), 3,53 (s, 3H), 3,50-3,20 (S, 3H), 3,10-2,80 (m, IH), 2,70-2,57 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,33-2,15 (m, IH), 1,72-1,60 (m, IH).

Die Titelverbindungen der Beispiele 40, 41 und 42 wurden auf gleiche Weise behandelt, wie es bei der Herstellung der Verbindungen 49 und 50 (Beispiele 19 und 20) geschah.

Beispiel 40

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N-Methoxy-N-methyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid-dihydrochlorid

Schmelzpunkt: 174 bis 176°C

IR (KBr): 3415, 2945, 1658, 1504, 1454, 1436, 1391, 1232, 1041, 711 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freie Base): 7,35-7,05 (m, 10H), 6,67 (dd, J=2,9, 8,2Hz, IH), 6,60 (d, J=8, 8Hz, IH), 6,42 (d, J=2,9Hz, IH), 4,52 (d, J=12,lHz, IH), 3,73 (s, 3H), 3,67 (S, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,83-2,80 (m, 8H), 2,71-2,60 (m, IH), 2,36 (br, IH), 1,85-1,25 (m, 2H).

Beispiel 41

(3R*,4S*,5R*,6R*)-N-Ethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamiddihydrochlorid

Schmelzpunkt: 248 bis 249°C

IR (KBr): 3480, 3480, 3250, 3195, 2975, 1675, 1594, 1506, 1453, 1436, 1238, 712 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freie Base): 7,39-7,03 (m, 10H), 6,75-6,60 (m, 2H), 6,41 (d, J=2, 2Hz, IH), 5,44 (br, IH), 4,40 (d, J=12,5Hz, IH), 3,81-3,53 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,33-2,91 (in, 8H), 2,74-2,62 (m, IH), 2,22 (br, IH), 1,90-1,76 (m, IH), 1,42-1,25 (m, IH), 1,12 (t, J=7Hz, 3H) .

Beispiel 42

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-oxa-l,5-pentylen)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxamid

Schmelzpunkt: 164 bis 165°C

IR (KBr): 2935, 1645, 1498, 1450, 1432, 1268, 1232, 1112, 1048, 1023, 704 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,36-7,05 (m, 10H), 6,68 (dd, J=2,9, 8,8Hz, IH), 6,62 (d, J=8,8Hz, IH), 6,36 (d, J=2,9Hz, IH), 4,51 (d, J=12,1HZ, IH), 3,73 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,80-3,00 (m, 13H), 2,89 (dd, J=4,1, 7,7Hz, IH), 2,86-2,57 (m, 3H), 2,08 (br, IH), 1,83-1,34 (m, 2H).

Beispiel 43

(2R*,4R*,5R*,6R*)-Methyl-o-diphenylmethyl-S-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carboxylatdihydrochlorid

Die Titelverbindung von Beispiel 4 3 wurde auf gleiche Weise behandelt, wie es bei der Herstellung von Verbindung 66 geschah (Beispiel 35).

Schmelzpunkt: 132 bis 136°C IR (KBr): 3440, 1720, 1495 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,34-7,03 (m, HH) , 6,74 (d, J=2,6Hz, IH), 6,65 (d, J=8,4Hz, IH), 4,54 (d, J=Il,7Hz, IH), 3,69-3,47 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,20

(d, J=13,2Hz, IH), 3,12-2,96 (m, IH), 2,90 (dd, J=4,0, 8,1H2, IH), 2,70-2,56 (m, IH), 2,42 (s, 3H), 2,23-2,10 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, IH), 1,73-1,60 (m, IH), 1,32-1,20 (m, IH) .

Beispiel 44

(2R*,4R*,5R*,6R*)-o-Diphenylmethyl^-hydroxymethyl-S-(2-methoxy-5-methylthiobenzylamino)-1-azabicyclo[2.2.2]octandihydrochlorid

Die Titelverbindung von Beispiel 44 wurde auf gleiche Weise behandelt, wie es bei der Herstellung von Verbindung 67 erfolgte (Beispiel 36).

Schmelzpunkt 148 bis 152°C IR (KBr): 3420, 3200, 1495, 1250 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freies Amin): 7,40-6,96 (m, HH), 6,76 (d, J=2,6Hz, IH), 6,65 (d, J=8,4Hz, IH), 4,61 (d, J=12,lHz, IH), 3,63-3,37 (m, 4H), 3,51 (s, 3H), 3,23 (d, J=13,2Hz, IH), 3,04-2,90 (m, 3H), 2,60-2,47 (m, IH), 2,41 (s, 3H), 2,10-1,75 (m, 3H), 2,72-2,58 (m, IH), 1,12-0,98 (m, 2H).

Beispiel 45

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N-Ethyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid

Die Titelverbindung von Beispiel 45 wurde auf gleiche Weise behandelt, wie es bei der Herstellung von (3R*,4S*,5S*,6S*)-N-Methoxy-N-methyl-5-(2,5-dimethoxybenzylamino )-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid erfolgte (Beispiel 41).

IR (KBr): 2490, 1645, 1498, 1463, 1451, 1228, 1047, 703 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃, freie Base): 7,39-7,06 (m, 10H), 6,80-6,65 (m, 2H), 6,38 (d, J=2Hz, IH), 5,39 (br, IH), 4,48 (d, J=12Hz, IH), 3,74 (S, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,84-2,50 (m, HH), 2,22 (br, IH), 1,86-1,44 (m, 2H).

Beispiel 46

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-Thia-l,5-pentylen)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxamid

Die Titelverbindung von Beispiel 46 wurde auf gleiche Weise behandelt, wie es bei der Herstellung von Verbindung 49 geschah (Beispiel 19).

Schmelzpunkt: 185 bis 188°C

IR (KBr): 2930, 1645, 1497, 1450, 1429, 1285, 1264, 1230, 1218, 1204, 1184, 1046, 1023, 802, 754, 703 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,36-7,04 (m, 10H), 6,70-6,59 (m, 2H), 6,36 (d, J=3Hz, IH), 4,52 (d, J=12Hz, IH), 4,18 (br, 2H), 3,72 (S, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,87-3,43 (m, 4H), 3,35-2,47 (m, HH), 2,11 (br, IH), 1,84-1,54 (m, 2H).

Beispiel 47

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-Thia-l,5-pentylen)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxamid-S-oxid

Eine Mischung von (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-Thia-l,5-pentylen ) -5- ( 2 , 5-dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (Beispiel 46, 170 mg, 0,3 mmol), NaIO₄ (60 mg, 0,3 mmol) und H₂O (4 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit NaHCO₃ basisch gemacht, mit CH₂Cl₂ (20 ml &khgr; 2) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit

Säulenchromatographie (Silikagel 5 g, CH₂Cl₂:MeOH=IO:1) gereinigt und aus EtOH (10 ml) umkristallisiert, was die Titelverbindung lieferte (70 mg, 40 %).

Schmelzpunkt: 235 bis 239°C

IR (KBr): 3445, 2930, 1642, 1500, 1468, 1450, 1428, 1227, 1180, 1046, 1013, 748, 704 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,40-7,07 (m, 10H), 6,72-6,61 (m, 2H), 6,35 (d, J=3HZ, IH), 3,74 (S, 3H), 3,51 (S, 3H), 4,14-3,12 (m, 4H), 3,00-2,54 (m, 11H), 2,11 (br, IH), 1,85-1,55 (m, 2H).

Beispiel 48

(3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-Thia-l,5-pentylen)-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-o-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxamid-S,S-dioxid

Eine Mischung von (3R*,4S*,5S*,6S*)-N,N-(3-Thia-l,5-pentylen ) -5- ( 2 , 5-dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethy1-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (Beispiel 46, 200 mg, 0,35 mmol), Kaliumperoxymonosulfat (620 mg, 1 mmol), MeOH (3 ml) und H₂O (3 ml) wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit NaHCO₃ basisch gemacht, mit CH₂Cl₂ (20 ml &khgr; 3) extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wurde mit Säulen-Chromatographie gereinigt (Silikagel 5 g, CH₂Cl₂:MeOH = 10:1) und aus EtOH (50 ml) umkristallisiert, was die Titelverbindung lieferte (190 mg, 90 %) .

Schmelzpunkt: 252 bis 254°C

IR (KBr): 3435, 1648, 1500, 1317, 1283, 1229, 1192 cm"¹

¹H-NMR (CDCl₃): 7,40-7,07 (m, 10H), 6,73-6,61 (m, 2H), 6,32 (d, J=3Hz, IH), 4,52 (d, J=12Hz, IH), 4,48-4,30 (m, 2H), 3,74 (S, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,90-2,55 (m, 15H), 2,20 (br, IH), 1,83-1,46 (m, 2H).

Beispiel 49

(3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid-dihydrochlorid

Optische Auftrennung von (3R*,4R*)-N,N-Diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid.

(3R*,4R*)-N,N-Diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (180 g, 0,804 mol) und (-)-Dibenzoyl-L-Weinsäure-(L-DBT)-Monohydrat (211 g, 0,561 mol) wurden zu Ethanol (3,65 1) zugegeben und die entstehende Mischung wurde am Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde schnell auf ca. 40° C in einem Wasserbad abgekühlt und über Nacht stehengelassen unter Bildung von Kristallen, die durch Filtration gesammelt wurden. Die erhaltenen Kristalle (100,5 g, 21,5 %) erwiesen sich als (+)-(3R,4R)-N,N-diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxamid-L-DBT-Salz mit 97 % optischer Reinheit. Eine weitere Menge (-)-L-DBT-Monohydrat (90,6 g, 0,241 mol) wurde zu der Mutterlauge zugegeben, die durch Verdampfen auf ca. 3,5 1 eingeengt wurde. Die entstehende Mischung wurde am Rückfluß erhitzt, was eine klare Lösung ergab, die bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Nach 2 Tagen wurden die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle (117 g, 25 %) erwiesen sich als (-)-(3S,4S)-N,N-Diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid-L-DBT-SaIz mit 92 % optischer Reinheit. Dasselbe Auftrennungsverfahren wurde wiederholt ausgehend von 220 g (3R*,4R*)-N,N-diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid. Aus diesem Durchlauf wurden das L-DBT-SaIz des ( + )-Enantiomers (180 g, 31 %) mit 95 %iger optischer Reinheit und das L-DBT-SaIz des (-)-Enantiomers (91 g, 16 %) mit 97%iger optischer Reinheit erhalten. Das L-DBT-SaIz des (-)-Enantiomers aus den obigen beiden Durchläufen wurde vereinigt und in 1,5 1 Ethanol suspendiert. Die entstehende

Suspension wurde 3 Stunden am Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden in das freie Amin umgewandelt durch Behandlung mit Base (wäßriges Bicarbonat) und anschließende Extraktion mit Methylenchlorid, was (-)-(3S,4S)-N,N-Diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (73 g, 18 %) mit mehr als 99 % optischer Reinheit lieferte. Auf ähnliche Weise wurden 83 g des (+)-Enantiomers (21 %) erhalten mit mehr als 99 % optischer Reinheit. Die oben erwähnten optischen Reinheiten wurden bestimmt unter Verwendung eines chiralen HPLC. Die absolute Konfiguration wurde mit Röntgen-Kristallographie des Dibenzoyl-L-Weinsäuresalzes des (-)-Enantiomers bestimmt.

(3R,4R)-N,N-Diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid-(69)-dibenzoyl-L-Weinsäuresalz

Schmelzpunkt: 120 bis 135°C (Zers., kein klarer Schmelzpunkt)

Analyse berechnet: C, 60,27 %; H, 6,48 %; N, 4,39 %
Gefunden: C, 60,10 %; H, 6,43 %; N, 4,45 %.

(+)-(3R,4R)-N,N-Diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (69)

Schmelzpunkt: 108,6 bis 112,1°C (Ethylacetat)
Analyse berechnet: C, 64,26 %; H, 8,99 %; N, 12,49 %
Gefunden: C, 63,96 %; H, 9,24 %; N, 12,38 %.

[a]_D = +59,0° (c = 1,00, Ethanol).

(3S,4S)-N,N-Diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid-(70)-dibenzoyl-L-Weinsäuresalz

Schmelzpunkt: 158,7 bis 159,3°C (Zers.)
Analyse berechnet: C, 61,85 %; H, 5,88 %; N, 4,81 %
Gefunden: C, 61,54 %; H, 5,91 %; N, 4,81 %.

(-)-(3S,4S)-N,N-Diethyl-5-oxo-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid (70)

Schmelzpunkt: 108,6 bis 111,5°C (Ethylacetat)
Analyse berechnet: C, 64,26 %; H, 8,99 %; N, 12,49 %
Gefunden: C, 63,90 %; H, 9,24 %; N, 12,33 %.

[a]_D ²⁵ = -58,8° (c=l,00, Ethanol).

Die Titelverbindung ist ein optisches Isomer der Titelverbindung von Beispiel 31 und wurde hergestellt aus 70 in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 5, 9, 19 und 20 beschrieben.

Schmelzpunkt: 215 bis 219°C IR (KBr): 3320, 3200, 1685, 1505 cm"¹

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, ppm): 7,35-7,00 (m, HH) , 6,67 (d, J=8,4Hz, IH), 6,57 (d, J=2,8Hz, IH), 5,57-5,36 (m, 2H), 4,48 (d, J=ll,7Hz, IH), 3,70-3,62 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,26-2,90 (m, 5H), 2,80-2,26 (m, 2H), 2,51-2,40 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, IH), 1,70-1,66 (m, IH), 1,21 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,18 (d, J=7,0Hz, 3H).

[a]_D ²⁵ = +15,5° (c=l,00, DMSO).

Beispiel 50

( 3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure-dihydrochlorid

Die Titelverbindung ist ein optisches Isomer der Titelverbindung von Beispiel 32 und wurde hergestellt aus der Titelverbindung von Beispiel 49 in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 beschrieben.

Schmelzpunkt: > 230°C

IR (KBr): 3400, 3200, 1735, 1500 cm"¹

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, freie Base): 7,40-6,98 (m, HH), 6,63 (d, J=8,8HZ, IH), 6,57 (s, IH), 4,45 (d, J=12,4Hz, IH), 3,50 (s, 3H), 3,97-3,80 (m, IH), 3,64 (d, J=12,4Hz, IH), 3,50-3,00 (m, 6H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,97-

1,82 (m, IH), 1,70-1,52 (in, IH), 1,19 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,17 (d, J=7,0Hz, 3H)

[a]_D ²⁵ = +9,90° (C=I,00, EtOH).

Beispiel 51

(3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid-dihydrochlorid

Die Titelverbindung ist ein optisches Isomer der Titelverbindung von Beispiel 33 und wurde hergestellt aus 70 in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 9, 19 und 20 beschrieben.

Schmelzpunkt: 218 bis 225°C IR (KBr): 3300, 3200, 1690, 1495 cm"¹

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, ppm): 7,33-7,10 (HH, m) , 6,72 (IH, d, J=2,6Hz), 6,67 (d, J=8,4Hz, IH), 5,76 (s, IH),

5.42 (br s, IH), 4,46 (d, J=12,lHz, IH), 3,85-3,74 (m, IH), 3,61-3,56 (m, IH), 3,55 (s, IH), 3,28-2,98 (m, 5H), 2,80-

2.43 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,92-1,65 (m, 2H) [a]_D ²⁵ = +20,8° (c=0,50, DMSO).

Beispiel 52

( 3R, 4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure-dihydrochlorid

Die Titelverbindung ist ein optisches Isomer der Titelverbindung von Beispiel 30 und wurde hergestellt aus der Titelverbindung von Beispiel 51 in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 beschrieben.

Schmelzpunkt: 212 bis 215°C IR (KBr): 3400, 3200, 1720, 1495 cm"¹

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, ppm, freie Base): 7,45-7,10 (m, HH), 6,72 (s, IH), 6,65 (d, J=8,8Hz, IH), 4,47 (d, J=H,OHz, IH), 3,53 (s, 3H), 3,62-2,62 (m, HH), 2,41 (S, 3H), 2,04-1,90 (m, IH), 1,82-1,62 (m, IH)

[a]_D ²⁵ = +12,0° (c=l,00, DMSO).

Beispiel 53

(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2 joctan-S-carboxamid-dihydrochlorid

Die Titelverbindung ist ein optisches Isomer der Titelverbindung von Beispiel 20 und wurde hergestellt aus 70 in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 5, 9, 19 und 20 beschrieben.

Schmelzpunkt: 191 bis 196°C IR (KBr): 3300, 3200, 1685, 1505 cm"¹

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, ppm): 7,33-7,08 (m, 10H), 6,71-6,62 (m, 2H), 6,35 (d, J=2,9Hz, IH), 5,44 (br s, 2H), 4,46 (d, J=12,lHz, IH), 3,73 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,70-3,45 (m, 2H), 3,30-2,93 (m, 5H), 2,75-2,60 (m, IH), 2,54-2,38 (m, 2H), 1,93-1,77 (m, IH), 1,70-1,55 (m, IH)

[a]_D ²⁵ = +18,6° (c=0,50, DMSO).

Beispiel 54

(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2 Joctan-S-carbonsäure-dihydrochlorid

Die Titelverbindung ist ein optisches Isomer der Titelverbindung von Beispiel 21 und wurde hergestellt aus der Titelverbindung von Beispiel 53 in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 beschrieben.

Schmelzpunkt: 238 bis 245°C IR (KBr): 3500, 1720, 1505, 1440 cm"¹

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, ppm, freie Base): 7,32-7,02 (in, 10H), 6,71-6,56 (m, 2H), 6,41 (br S, IH), 4,38 (d, J=Il,OHZ, IH), 3,68 (s, 3H), 3,90-3,45 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,25-2,95 (m, 4H), 2,74-2,20 (m, 5H), 1,90-1,55 (m, 2H)

[a]_D ²⁵ = +12,7° (C=I,00, DMSO).

Beispiel 55

(3S,4R,5R,6R)-5-(5-Isopropy1-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid-dihydrochlorid

Die Titelverbindung ist ein optisches Isomer der Titelverbindung von Beispiel 31 und wurde hergestellt aus 69 in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 5, 9, 19 und 20 beschrieben.

Schmelzpunkt: 246 bis 249°C

Analyse berechnet: C, 63,35 %; H, 7,48 %; N, 6,93 % (2H₂O)
Gefunden: C, 63,16 %; H, 7,54 %, N, 6,93 %.

[a]_D ²⁵ = -15,0° (c=l,00, DMSO).

Beispiel 56

(3S,4R,5R,6R)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure-dihydrochlorid

Die Titelverbindung ist ein optisches Isomer der Titelverbindung von Beispiel 32 und wurde hergestellt aus der Titelverbindung von Beispiel 55 in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 beschrieben.

Schmelzpunkt: 210 bis 213°C

- 106 -

Analyse berechnet: C, 64,21 %; H, 7,24 %; N, 4,68 %

(1,5 H₂O)

Gefunden: C, 64,32 %; H, 7,33 %; N, 4,89 %

[a]_D ²⁵ = -9,80° (c=l,00, EtOH).

Beispiel 57

(2R*,4R*,5R*,6R*)-Ö-Diphenylmethyl-S-(5-isopropyl-2-methoxybenzylamino)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäuredihydrochlorid

Die Titelverbindung wurde hergestellt in ähnlicher Weise wie in den Beispielen 15 und 21 beschrieben.

Schmelzpunkt: 138 bis 141°C IR (KBr): 3420, 2970, 1740, 1510 cm"¹

¹H-NMR (270 MHz, CDCl₃, ppm, freie Base): 7,41-7,14 (m, 10H), 7,08 (dd, J=2,6, 8,4Hz, IH), 6,66 (d, J=8,4Hz, IH), 6,60 (d, J=2,6Hz, IH), 4,68 (d, J=12,lHz, IH), 4,32 (dd, J=8,8 und 12,1Hz, IH), 3,90-3,78 (m, IH), 3,50 (s, 3H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,30-3,22 (m, 2H), 2,90-2,72 (m, IH), 2,65-2,55 (m, IH), 2,46-2,35 (m, IH), 2,23-2,14 (m, IH), 2,09-1,92 (m, IH), 1,73-1,56 (m, IH), 1,21 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,20 (d, J=7,OHz, 3H), 1,20 (d, J=7,OHz, 3H).

Claims (42)

1. Y ein gegebenenfalls substituierter (C₁-Cg)-Al]CyI-, gegebenenfalls substituierter (C₂-C₆)-Alkenyl- oder gegebenenfalls substituierter (C3-C_g)-Cycloalkylrest ist;

   X ein Hydroxyrest oder ein gegebenenfalls substituierter (C₁-C₆)-Alkoxyrest, CONR¹R², CO₂R¹, CHR¹OR², CHR¹NR²R³, COR¹, CONR¹OR² oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, wobei der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Oxazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylresten; und &eegr; eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;

   Ar¹, Ar² und Ar³ jeweils unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte Arylreste sind, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Oxazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylresten;

   und worin R¹, R² und R³ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff., (C₁-Cg)-AIkYl-, (C₁-Cg)-AIkOXy-, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-, Arylresten, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Oxazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylresten und gegebenenfalls substituierten heterocyclischen

   worin die heterocyclischen Gruppen ausgewählt sind aus Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- und Thiamorpholino-Gruppen;
   und worin die Substituenten der vorher angegebenen substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Alkoxygruppen unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Nitro-, Amino-, (C₁-C₄)-Alkyl-, (C₁-C₄J-AIkOXy-, Trifluormethyl- und Trifluormethoxygruppen;
   und worin die Substituenten der vorher angegebenen substituierten heterocyclischen Gruppen an ein Schwefel- oder Stickstoffatom am Ring gebunden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Sauerstoff, Di-Sauerstoff und (C₁-C₄)-Alkylresten;

   und worin die Substituenten der substituierten Ar-L-Gruppen unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, (C₁-C₆)-Alkylresten, die gegebenenfalls mit einer bis drei Halogengruppen substituiert sind, (C₁-Cg)Alkoxyresten, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert sind, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl-, (C₂-C₆)-Alkenyl-, (C₁-C₆)-Alkylthio-, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl-, (C₁-C₆)-Alkylsulfonylamino- und Di-(C₁-C₆)-Alkylaminoresten, worin eine oder beide Alkylgruppen gegebenenfalls mit einer (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl- oder (C₁-C₆)-Alkylsulfinylgruppe substituiert sein können;

   und worin die Substituenten der substituierten Around Ar³-Gruppen unabhängig ausgewählt sind aus (C₁-C₄)-Alkyl-, (C₁-C₄)-Alkoxy-, (C₁-C₄)-Alkylthio-, (C₁-C₄)-Alkylsulfinyl-, Di-(C₁-C₄)-Alkylamino-, Trifluormethyl- und Trifluormethoxyresten;

   mit dem Vorbehalt, daß Y, wenn es unsubstituiert oder mit (C₁-C₄)-Alkylresten substituiert ist, an Position 4 oder 6 des Chinuclidinrings gebunden ist,
   oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung.
2. 2. Verbindung nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet , daß W X(CH₂)_n ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß W Y ist.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß Ar¹ in substituierter Arylrest ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß Ar¹ ein mono-, dioder trisubstituierter Phenylrest ist.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß Ar¹ ein disubstituierter Phenylrest ist, der an den Positionen 2 und 5 substituiert ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß Ar¹ ein para-Methoxyphenylrest ist und jeder der Reste Ar² und Ar³ ein Phenylrest ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Phenylrest ist.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Dialkylaminocarbonylrest ist.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Aminocarbonylrest ist.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Dialkylaminomethylrest ist.
12. 12. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß X eine Carbonsäure ist.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Alkoxycarbonylrest ist.
14. 14. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Hydroxymethylrest ist.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß Y ein Alkenylrest oder substituierter Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
16. 16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus

    (3R,4S,5S,6S)-N,N-Diethyl-5-(5-isopropy1-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid;

    (3R,4S,5S,6S)-N,N-diethy1-5-(2,5-dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carboxamid;

    (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; (3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo [ 2 .2.2]octan-3-carbonsäure;

    -D-

    (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylbenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure;

    (3R,4S,5S,6S)-5-(5-Ethy1-2-methoxybenzylamino)-6-

    diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-n-propylbenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; (3R,4S,5S,6S)-5-(5-sek.-Butyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-carbonsäure; (3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-Methyl-methansulfonylamino-2-methoxy-benzylaminoi-e-diphenylmethyl-l-azabicyclo-

    [2.2.2]-octan-3-carbonsäure;

    (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfinylbenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-

    carbonsäure;

    (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-

    carbonsäure;

    (3R,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-e-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-

    carbonsäure; ( 3R, 4S, 5S, 6S) -5- ( S-Dimethylainino^-methoxybenzyl-

    amino)-ö-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-

    carbonsäure;

    (2S,4S,5S,6S)-5-(5-Isopropyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure; (2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylthiobenzylamino)-6-diphenylmethy1-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure; (2S,4S,5S,6S)-5-(2,5-Dimethoxybenzylamino)-6-diphenyl-

    methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

    (2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylbenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure; (2S,4S,5S,6S)-5-(5-Ethyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure; (2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-n-propylbenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

    -5-(5-sek.-Butyl-2-methoxybenzylamino)-6-diphenylmethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure; (2S,4S,5S,6S)-5-(5-N-Methyl-methansulfonylamino-2-methoxybenzylamino)-e-diphenylmethyl-l-azabicyclo-[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

    (2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfinylbenzylaraino)-6-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure;

    (2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-trifluormethoxybenzylamino)-ö-diphenylmethyl-l-azabicyclof 2.2.2]octan-2-carbonsäure;

    (2S,4S,5S,6S)-5-(2-Methoxy-5-methylsulfonylbenzylamino)-6-diphenylmethy1-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure und

    (2S,4S,5S,6S)-5-(5-Dimethylamino-2-methoxybenzylamino)-ö-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]octan-2-carbonsäure.
17. 17. Verbindung nach Anspruch 2 mit der Formel

    X(CH₂)_n

    worin R Halogen, ein (C₁-C₆)-Alkylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert ist, ein (C₁-C₆)-Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert ist, ein (C₂-C₆)-Alkenyl-, (C₁-C₆)-Alkylthio-, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl-, (C₁-C₆)-Alkylsulfonylrest ist; &eegr; eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist und X ein gegebenenfalls substituierter (C₁-C₆)-Alkoxyrest, CONR¹R², CO₂R¹, CHR¹OR², CHR¹NR²R³, COR¹,

    - 7

    CONR¹OR² oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Oxazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylresten; R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituierten (C₁-C₆)-Alkylresten, gegebenenfalls substituierten (C₁-C₆)-Alkoxyresten, gegebenenfalls substituierten (C3-C₈)-Cycloalkylresten, gegebenenfalls substituierten Arylresten, wobei der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Oxazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylresten und gegebenenfalls substituierten heterocyclischen (C₁-C₅)-Gruppen, worin die heterocyclischen Gruppen ausgewählt sind aus Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- und Thiamorpholino-Gruppen.
18. 18. Verbindung nach Anspruch 2 mit der Formel

    X(CH₂)_n

    worin R Wasserstoff, Chlor, ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Methylthio-, N-Methyl-N-methylsulfonyl-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Trifluormethoxy-, Dimethylaminorest ist; &eegr; eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und X ein Phenyl-, Diethylcarboxamid-, Carboxamid-, Monoethylcarboxamid-, N-Methoxy-N-methylcarboxamid-, Di-

    ethylaminomethyl-, Hydroxymethyl-, Carboxyl-, Methoxycarbonylrest oder -COR⁴ ist, worin R⁴ ausgewählt ist aus Gruppen mit den Formeln

    0 &mdash;N

    S &mdash;N

    &mdash; N

    und
19. 19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß die absolute Konfiguration (3R,4S,5S,6S) ist; &eegr; 0 ist und X eine Carboxylgruppe ist.
20. 20. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß die absolute Konfiguration (3R,4S,5S,6S) ist; &eegr; 0 ist und X eine N,N-(3-0xa-l,5-pentylen)amidgruppe ist.
21. 21. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß die absolute Konfiguration (3R,4S,5S,6S) ist; &eegr; 0 ist und X eine Carboxamidgruppe ist.
22. 22. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet guration (3R,4S,5S,6S) ist; Diethylcarboxamidgruppe ist.
23. 23. Verbindung nach Anspruch 18, gekennzeichnet guration (3R,4S,5S,6S) ist; Hydroxygruppe ist.

    dadurch daß die absolute Konfin 0 ist und X eine

    dadurch daß die absolute Konfin 1 ist und X eine

    - S
24. 24. Verbindung der Formel

    X(CHOn

    CH(C₆Hg)₂

    worin R Halogen, ein (C₁-C₆)-Alkylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert ist, ein (C-L-CgJ-Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert ist, ein (C₂-C₆)-Alkenyl-, (C₁-C₆)-Alkylthio-, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl-, (C₁-C₆)-Alkylsulfonylrest ist; &eegr; eine ganze Zahl von O bis 6 ist und X ein gegebenenfalls substituierter (C₁-C₆)-Alkoxyrest, CONR¹R², CO₂R¹, CHR¹OR², CHR¹NR²R³, COR¹, CONR¹OR² oder ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist, worin der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Oxazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylresten; R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, gegebenenfalls substituierten (C₁-C₆)-Alkylresten, gegebenenfalls substituierten (C₁-C₆)-Alkoxyresten, gegebenenfalls substituierten (C₃-C₈)-Cycloalkylresten, gegebenenfalls substituierten Arylresten, wobei der Arylrest ausgewählt ist aus Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Thienyl-, Furyl-, Phenoxyphenyl-, Oxazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl- und Pyrazolylresten und gegebenenfalls substituierten heterocyclischen (C₁-C₅)-Gruppen, worin die heterocyclischen Gruppen ausgewählt sind aus Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazinyl- und Thiamorpholino-Gruppen.
25. 25. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch

    gekennzeichnet , daß R Wasserstoff, Chlor, ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Methylthio-, N-Methyl-N-methylsulfonylamino-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Trifluormethoxy-, Dimethylaminorest ist;

    &eegr; eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und X ein Phenyl-, Diethylcarboxamid-, Carboxamid-, Monoethylcarboxamid-, N-Methoxy-N-methylcarboxamid-, Diethylaminomethyl-, Hydroxymethyl-, Carboxyl-, Methoxycarbonylrest oder -COR⁴ ist, worin R⁴ ausgewählt ist aus Gruppen mit den Formeln

    0 &mdash;N

    S &mdash;N

    und
26. 26. Verbindung nach Anspruch 25, dadurch

    gekennzeichnet , daß die absolute Konfiguration (2S,4S,5S,6S) ist; &eegr; 0 ist und X eine Carboxylgruppe ist.
27. 27. Verbindung nach Anspruch 19, gekennzeichnet gruppe ist.

    dadurch daß R eine Isopropyl-
28. 28. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch

    gekennzeichnet , daß R eine Methoxygruppe ist.
29. 29. Verbindung nach Anspruch 19, gekennzeichnet gruppe ist.

    dadurch daß R eine Methylthio-

    - 11 -
30. 30. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß die absolute Konfiguration (3S,4S,5S,6S) ist; &eegr; 0 ist und R eine Isopropylgruppe ist.
31. 31. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß Y eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die substituiert sein kann und beide Reste Ar² und Ar³ Phenylgruppen sind.
32. 32. Verbindung der folgenden chemischen Formel

    worin X' ein Phenethylrest oder -COR⁴ ist; R⁴ ein Hydroxy-, -N-Morpholin-, -N-4-Thiamorpholinrest oder -NR⁵R⁶ ist und an Position 4, 5 oder 6 des Chinuclidin-Rings substituiert ist; R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; Z Wasserstoff oder ein Ethylendioxyrest ist; Q ein Benzyliden- oder Benzhydrylrest ist.
33. 33. Verbindung nach Anspruch 32, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

    4-Allyl-2-benzyliden-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-on;
    4-Allyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-on;

    4-Allyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-amin und

    4-Allyl-2-diphenylmethyl-l-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-aminoaldehyd.

    - 12 -
34. 34. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus entzündlichen Erkrankungen, Angst, Colitis, Depression oder dysthymen Störungen, Psychose, Schmerz, Allergien, chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen, Überempfindlichkeits-Störungen, vasospastischen Erkrankungen, Bindegewebe bildenden und Collagen-Krankheiten, sympathischer Reflex-Dystrophie, Suchtkrankheiten, mit Streß in Beziehung stehenden somatischen Störungen, peripherer Neuropathie, Neuralgie, neuropathologischen Störungen, Störungen, die in Beziehung stehen mit der Immunverbesserung oder Immunsuppression und rheumatischen Erkrankungen bei einem Säugetier, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die wirksam ist zur Verhütung oder Behandlung eines solchen Zustandes, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
35. 35. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Antagonisierung der Wirkungen der Substanz P bei einem Säugetier, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine die Substanz P antagonisierende wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
36. 36. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes bei einem Säugetier, dessen Behandlung oder Verhütung durch eine Verminderung der durch Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die wirksam ist, um die Wirkung der Substanz P an ihrer Rezeptorstelle zu antagonisieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

    - 13 -
37. 37. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhütung eines Zustandes bei einem Säugetier, dessen Behandlung oder Verhütung durch eine Verminderung der durch die Substanz P vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert wird, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, die wirksam ist zur Behandlung oder Verhütung eines solchen Zustandes und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
38. 38. Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet , daß sie erhalten wird, indem man eine Verbindung der Formel

    mit einer Verbindung der Formel Ar-^CHO umsetzt, wobei Ar¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
39. 39. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß W ein Amin ist und daß sie erhalten wird, indem man die entsprechende Verbindung, worin W ein Amid ist, mit einem geeigneten Reduktionsmittel umsetzt.
40. 40. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet , daß sie erhalten wurde mit Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel.

    - -1-4 -
41. 41. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß W eine Carbonsäure ist und daß sie erhalten wird, indem man die entsprechende Verbindung, worin W ein Amid ist, hydrolysiert.
42. 42. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie erhalten wird, indem man eine Verbindung der Formel

    mit einer Verbindung der Formel Ar¹CH₂NH₂ umsetzt, worin Ar¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, gefolgt von der Behandlung des entstehenden Imins mit einem Reduktionsmittel.