JP2822274B2 - Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医化学および化学療法の分野の人々に興味
を持たれる新規かつ有用な置換アルキルベンジルアミノ
キヌクリジン化合物に関するものである。より詳細に
は、本発明はＰ物質に対する拮抗作用の点で特に有用な
ヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌキクリジン
およびその薬剤学的に許容される塩、さらにそれらから
なる薬剤組成物に関するものである。そのため、これら
の化合物はほ乳類における胃腸障害、中枢神経系障害、
炎症性疾患、喘息、疼痛、偏頭痛および嘔吐の治療に用
いることができる。また、本発明は新しい治療法もその
範囲に含む。

技術背景 Ｐ物質は、タキキニンに属するペプチドであって、天
然に存在するウンデカペプチドである。タキキニンの名
称がついたのは、平滑筋組織に対する刺激作用が速効性
であるためである。より具体的に述べると、Ｐ物質は哺
乳動物において生成される薬理学的に活性な神経ペプチ
ドであり（消化管から最初に単離された）、ベバーら
（D.F.Vebar et al.）の米国特許第4680283号に示され
ているように、特徴的なアミノ酸配列を有する。多くの
疾病に関する病理において、Ｐ物質その他のタキキニン
が広範囲に関わっていることは、十分判明している。た
とえば、最近では、サンドバーグら（B.E.B.Sandberg e
t al.）が、J.Med.Chem.,25,1009（1982）において、Ｐ
物質が疼痛または偏頭痛の伝達に関係することを、ま
た、レゴリは、（D.Regoli in“Trends in Cluster Hea
dache"edited by F.Sicuteri at al., Elsevier Scient
ific Publishers,Amsterdam,1987,PP.85−95）におい
て、不安症や精神分裂症のような中枢神経系障害、喘息
等の呼吸器疾患およびリウマチ性関節炎等の炎症性疾
患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような胃腸障害お
よび胃腸管の疾病などにも関係することを報告してい
る。

また最近Ｐ物質拮抗剤が嘔吐の治療に有効であること
も報告されている（EP0533280A）。くわえてＰ物質と日
焼けの関係が議論されている。

ここ数年来、上記のような障害や疾病をより有効に治
療することを目的に、Ｐ物質を初めとするタキキニンペ
プチドに対する拮抗体となるペプチド様物質を開発する
努力がなされてきた。このような物質はペプチド様の性
質があるために代謝されやすく、実際的な治療薬として
疾病の治療に用いるには安定性を欠くという問題があ
る。これに対して本発明のアミノキヌクリジン拮抗体に
はこのような問題がなく、上で述べた従来のものに比べ
て代謝的にはるかに安定している。

一方、本発明の目的化合物と類似の化学構造および同
様の薬理活性を有する化合物は、PCT出願05729/90号、P
CT出願20676/92号および日本特許出願平３−307179号に
開示されている。特に、PCT出願05729/90号において
は、一連のシス−３−［（環状基）メチルアミノ］−２
−［（α−置換）アリールメチル］キヌクリジンが開示
されており、その２位に置換される置換基としてベンズ
ヒドリル基、置換ベンズヒドリル基（その置換基として
はアルキル基、アルコキシ基およびハロゲン等）および
２−（ビス−（２−チエニル）メチル）基等がある。

また、PCT出願20676/92号には、主として一連の３−
［２−メトキシ−５−（置換）ベンジルアミノ］−２−
ベンズヒドリルキヌクリジン化合物（４−アルケニル誘
導体、６−フェネチル誘導体、５−および６−ジアルキ
ルアミノカルボニル誘導体、５−ジアルキルアミノアル
キル誘導体、５−および６−ヒドロキシアルキル誘導
体、５−アルキルアミノカルボニル誘導体、５−アミノ
カルボニル誘導体、５−および６−カルボキシル誘導
体、５−および６−アルコキシカルボニル誘導体、５−
（Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキル）アミノカルボニル誘
導体および５−モルホリノカルボニル誘導体等を含む）
が開示されている。またこの特許に開示されている化合
物は、それらのベンジルアミノ基部分のベンゼン環の５
位にも、さまざまな種類の置換基を有している。たとえ
ば、アルコキシ基（メトキシ基）、アルキル基（イソプ
ロピル基等）、アルキルチオ基（メチルチオ基等）、ハ
ロ置換アルコキシ基（トリフルオロメトキシ基等）、ハ
ロゲン、アルキルスルフィニル基（メチルスルフィニル
基等）およびジアルキルアミノ基ジメチルアミノ基等）
等が挙げられる。

日本特許出願平３−307179号は、キヌクリジン環上に
アミド側鎖を有するペプチド性３−アミノキヌクリジン
誘導体を開示している。

さらに、PCT出願05729/90号、PCT出願20676/92号およ
び日本特許出願平３−307179号は、それらに開示されて
いる化合物群がＰ物質拮抗剤としての活性、抗炎症活性
および抗精神病活性を持つことを示している。

またPCT出願21677/92に開示されたクレームされてい
るＮ−［５−（１−メチルエチル）−２−メトキシフェ
ニル］メチルアミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2.］オクタン−３−アミンをホモジナイ
ズしたラットの肝臓の上清とインキュベートしたとこ
ろ、小量の本発明の化合物（化学式（Ｉ）においてA
r¹、Ar²はそれぞれフェニル基、Ｙは水素原子、ORは２
−メトキシおよびＸが５−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル基）および（化学式（Ｉ）においてAr¹、Ar²は
それぞれフェニル基、Ｙは水素原子、ORは２−メトキシ
およびＸが５−（１−メトキシ−１−メチルエチル
基））が検出された。

本発明の開示 発明者らは上記に鑑みＰ物質拮抗活性を有する化合物
の創製を意図し鋭意研究の結果、化学式（Ｉ）で示され
る新規複素原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジ
ン類およびその薬剤学的に許容される塩が、Ｐ物質拮抗
活性に基づく、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症性疾
患、喘息、疼痛および偏頭痛に対する優れた治療活性を
有することを見いだした。

（式中、ＲはC₁〜C₆アルキル基； Ｘはヘテロ原子を介して結合した１つまたはそれ以上の
置換基を持つC₁〜C₆のアルキル基； Ar¹およびAr²はそれぞれ独立に１つの置換基を有して
もよいアリール基（置換基はC₁〜C₆のアルキル基、C₁〜
C₆のアルコキシ基、C₁〜C₆のアルキルチオ基、ハロゲン
基、シアノ基、ニトロ基、フェノキシ基、モノC₁〜C₆ア
ルキルアミノ基、ジC₁〜C₂アルキルアミノ基、C₁〜C₆の
ハロゲン置換アルキル基およびC₁〜C₆のハロゲン置換ア
ルコキシ基より選ばれる）； Ｙは水素原子、C₁〜C₆のアルキル基、C₂〜C₆のアルケ
ニル基、C₃〜C₈のシクロアルキル基、Ｚ−（CH₂）ｐ−
基、またはＷ−（CH₂）ｍ−CHR²−（CH₂）_ｎ−NR¹CO−
基から選ばれ、Ｙはキヌクリジン環上の４、５または６
位に結合； R¹は水素原子、C₁〜C₆のアルキル基、ベンジル基また
は−（CH₂）_ｒ−Ｗ基； R²は水素原子またはC₁〜C₆のアルキル基（水酸基、ア
ミノ基、メチルチオ基、またはメルカプト基、ベンジル
基、４−ヒドロキシベンジル基、３−インドリルメチル
基または−（CH₂）ｒ−Ｗ基で置換されていてもよ
い）； ＺはC₁〜C₆アルコキシ基、−CONR⁴R⁵,−CO₂R⁴,−CHR⁴
OR⁵,−CHR⁴NR⁵R⁶,−COR⁴,−CONR⁴OR⁵または置換されて
もよいアリール基； それぞれＷは独立にシアノ基、ヒドロキシメチル基、
C₂〜C₆のアルコキシメチル基、アミノメチル基、モノC₁
〜C₆アルキルアミノメチル基、ジC₁〜C₆アルキルアミノ
メチル基、カルボキシル基、カルバモイル基、またはC₁
〜C₆アルコキシカルボニル基； R⁴、R⁵およびR⁶はそれぞれ独立に水素原子、C₁〜C₆の
アルキル基、C₁〜C₆のアルコキシ基、C₃〜C₈のシクロア
ルキル基、置換されてもよいアリール基または複素環
基； Ｐは０から６の整数； ｍ、ｎ、およびｒはそれぞれ独立に０から３の整数で
ある。） で表される化合物、およびその薬剤学的に許容される
塩。

化学式（Ｉ）の化合物はＰ物質拮抗剤としての薬剤学
的活性を示す。

本発明は、ヒトを含めた哺乳動物の炎症性疾患（関節
炎、乾癬、喘息および炎症性大腸炎）、不安症、抑鬱
症、精神病、疼痛、嘔吐、逆流性胃食道炎、各種アレル
ギー症状（湿疹および鼻炎）、慢性気道閉鎖症、各種過
敏症（たとえばツタウルシ過敏症）、各種血管痙攣症状
（アンギナ、偏頭痛およびレイノード（Reynaud）
病）、繊維病および膠原病（たとえば強皮症および好酸
性肝蛭病）、各種反射交感神経異栄養症（たとえば頸腕
症候群）、各種耽溺（依存）症（たとえばアルコール中
毒）、ストレス性染色体異常、末梢神経疾患、神経痛、
各種神経病理学的異常（アルツハイマー病、エイズ性痴
呆、糖尿病性神経痛および多発性硬化症）、免疫増強お
よび免疫抑制に関する諸症状（たとえば全身性紅斑性狼
瘡）、リウマチ病（たとえば繊維組織炎）の治療および
予防に用いられる。従って、本発明はまた、哺乳動物の
Ｐ物質拮抗剤として用いられる薬剤組成物を包含するも
のであって、化学式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的
に許容される塩の治療有効量と、薬剤学的に許容される
担体または希釈剤とからなるものである。これらの薬剤
組成物はヒトを含めた哺乳類における上記症状の内任意
のものを治療または予防するために用いられる。

本発明は、また、哺乳類におけるＰ物質に対する拮抗
法に関するものであり、上記哺乳類に対する有効量の投
与に関する。ここでは、化学式Ｉの化合物はヒトを含む
哺乳類における上記症状の治療および予防に有用であ
る。

発明の詳細な説明 なお本明細書中において、 「アルキル」とは、直鎖状炭化水素、または分岐鎖状
炭化水素のラジカルを意味するもので、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。

「アルケニル」は一つの二重結合を持つ直鎖状炭化水
素及び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語として用いられ
ており、エテニル、１−及び２−プロペニル、２−メチ
ル−１−プロペニル、１−及び２−ブテニル等を包含す
るが、これらに限定されるものではない。

「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を表す用語とし
て用いられており、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブ
トキシ等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。

「アルカノイル」は−CO−アルキル基を表す用語とし
て用いられており、メチルカルボニル、エチルカルボニ
ル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ
−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔ−ブチ
ルカルボニル等を包含するが、これらに限定されるもの
ではない。

「アルカノイルオキシンは−Ｏ−CO−アルキル基を表
す用語として用いられており、メチルカルボニルオキ
シ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキ
シ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボ
ニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチル
カルボニルオキシ等を包含するが、これらに限定される
ものではない。

「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は−
Ｎ（R⁷）R⁸（R⁷は水素原子またはアルキル基、R⁸はアル
キル基）を表す用語として用いられており、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等を包
含するが、これらに限定されるものではない。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
由来の残基を意味するものである。

「ハロゲン置換アルキル」とは、一つまたは複数のハ
ロゲンによって置換されたアルキル残基を意味するもの
で、たとえばクロロメチル、トリフルオロメチル、2,2,
2−トリクロロエチル等が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。

「ハロゲン置換アルコキシ」とは、一つまたは複数の
ハロゲンによって置換された上記アルコキシ残基を意味
するもので、たとえばクロロメトキシ、トリフルオロメ
トキシ、2,2,2−トリクロロエトキシ等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。

「アルキルチオ」は−Ｓ−アルキル基を表す用語とし
て用いられており、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブ
チルチオ、ｔ−ブチルチオ等を包含するが、これらに限
定されるものではない。

「複素環基」は環中に１つまたはそれ以上の複素原子
を有するシクロアルキル基、たとえば、ピペリジノ、モ
ルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、
テトラヒドロフリル、ピラゾリジノ、ピペラジニル等を
包含するが、これらに限定されるものではない。

「アリール基」は、芳香族基、たとえば、フェニル
基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、チエニル
基、フリル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チア
ゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基等を表すが、
これらに限定されるものではなく、アルキル基、アルコ
キシ基、アルキルチオ基、ハロゲン基、シアノ基、ニト
ロ基、フェノキシ基、モノまたはジアルキルアミノ基な
どで置換されていてもよい。

「ヘテロ原子を介して結合した１つまたはそれ以上の
置換基を持つC₁〜C₆のアルキル基」とは、ヘテロ原子を
有する置換基が１つまたはそれ以上結合したアルキル基
を意味するものであり、ヘテロ原子を有する置換基とし
ては、水酸基、ハロゲン、C₁〜C₆のアルコキシ基、C₂〜
C₆のアルカノイル基、C₂〜C₆アルカノイルオキシ基、C₁
〜C₆のアルキルチオ基、モノC₁〜C₆アルキルアミノ基、
ジC₁〜C₆アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基、アジ
ド基等が挙げられるがこれらに限定されるものではな
い。

Ar¹とAr²の好ましい例としては、フェニル基またはハ
ロゲン基で置換されたフェニル基があげられるが、フェ
ニル基がより好ましい。Ar¹−CP−Ar²としてはジフェニ
ルメチルがとくに好ましい。

Ｘの好ましい例としては、一つまたは二つの置換基を
有していてもよいC₁〜C₆アルキル基（置換基は水酸基、
ハロゲン基、C₁〜C₆アルコキシ基、C₂〜C₆アルカノイル
基、C₂〜C₆アルカノイルオキシ基、C₁〜C₆のアルキルチ
オ基、モノC₁〜C₆アルキルアミノ基、ジC₁〜C₆アルキル
アミノ基、アミノ基、シアノ基またはアジド基より選ば
れる）があげられる。

Ｘのより好ましい一例として、一つまたは二つの置換
基を有するC₁〜C₆アルキル基があげられる（置換基は、
水酸基、C₁〜C₆アルコキシ基、C₂〜C₆アルキルチオ基よ
り選ばれる）。Ｘの特に好ましい例として、−Ｃ（C
H₃）₂OH、−Ｃ（OH）（CH₃）CH₂OH、−Ｃ（CH₃）₂OCH₃
または−Ｃ（CH₃）₂SCH₂CH₃が挙げられる。

Ｙの好ましい例としては水素原子またはＺ−（CH₂）
_Ｐ−があげられる。特に好ましいＹは水素原子とカルボ
キシ基が挙げられる。

化学式Ｉの化合物からなる本発明の化合物の特に好ま
しい一群の構成要素として、Ar¹とAr²が各々フェニル
基;Rがメチル基で、OR基が２位に結合しており;Xが−Ｃ
（CH₃）₂OH、−Ｃ（OH）（CH₃）CH₂OH、−Ｃ（CH₃）₂OC
H₃または−Ｃ（CH₃）₂SCH₂CH₃;そしてＹは水素原子また
はカルボキシ基で５位または６位に結合しているものが
挙げられる。

本発明の好ましい立体化学は、 本発明の好ましい化合物としては、 （2S,3S）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−２−メトキシフェニル］メチル−２−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−アミン； 及び（2S,3S,4S,5R）−３−［５−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチルア
ミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザヒシクロ［2.2.
2］オクタン−５−カルボン酸； が挙げられる。

上記一般式の化合物は、酸付加塩の形であってもよ
い。薬剤学的に許容される酸付加塩は、非毒性の塩を形
成することのできる酸の塩である。

本発明の複素原子置換アルキルベンジルアミノキヌク
リジン類（Ｉ）は、当業者によく知られた種々の方法で
合成できる。

すなわち、下記の式に示す式１および式２の経路が本
発明の目的物質を製造するために利用できる： 式１で示す第一の経路は、２−ジアリールメチルキヌ
クリジン−３−オン（ｉ）と置換ベンジルアミン（ii）
を縮合した後、得られた中間体であるイミンを還元する
こと を経由するものである。

この過程では、初め（ｉ）とベンジルアミン（ii）か
らイミンを生成することになるが、多くの場合、熱トル
エン中で酸触媒（たとえばカンファースルホン酸）が脱
水条件下に用いられることが多い。次いで、イミンは還
元によって化合物（Ｉ）に導かれる。この還元には、触
媒を用いた水素添加、適当な還元剤、たとえば、アルミ
ニウム系還元剤、ボラン類、水素化ホウ素類、トリアル
キルシラン類などが利用できる。特に、トリアルキルボ
ラン（たとえば９−BBN）NaBH₄、NaBH₃CNやNaBH（OAc）
_３との反応を塩化メチレン、メタノール、アセトニトリ
ル、THF、DMF等の不活性溶媒中、酢酸等の酸触媒存在
下、反応温度は室温で、数分から数日の反応時間で行う
と良い結果が得られることが多い。上記の二段階の反応
は、中間体であるイミンを単離することなく行うことも
できる。その際、酢酸の存在下、メタノール中、NaBH₃C
Nを用い還元的アミノ化が有効である。

出発原料である２−ジアリールメチルキヌクリジン−
３−オン誘導体（ｉ）は式３に従って製造できる。

これらのキヌクリジン−３−オン誘導体（ｖ）は、適
当に置換されたイソニコチン酸エステルをOrg.Synth.Co
ll.Vol.,V,989（1973）に記載された無置換のキヌクリ
ジン−３−オンと同様の方法で製造できる。たとえば、
５−メチル−、５−メトキシカルボニル−、５−カルバ
モイル−、５−ジエチルアミノカルボニル−、６−ジメ
チルアミノカルボニル−、５−ジエチルアミノカルボニ
ル−、６−ジエチルアミノカルボニル−、５−カルボキ
シ−、４−アリル、６−フェネチル−キヌクリジン−３
−オンは、既にこの方法で製造されている（J.Chem.So
c.Perkin Trans.,1,409（1991）およびPCT出願20676/9
2）。

キヌクリジン−３−オン（ｖ）の２位にAr¹Ar²CH−基
（ベンツヒドリルまたはその同族体など）の導入には次
に述べるJ.Med.Chem.,18,587（1975）の方法が用いられ
る。

化合物（ｖ）は、極性溶媒中、塩基性触媒（水酸化ナ
トリウム等）の存在下、還流温度で芳香族アルデヒド
（Ar¹CHO）とアルドール縮合させることにより２−アリ
ーリデン化合物（vi）に誘導できる。もうひとつのアリ
ール基（Ar²）を導入するには、THF、エーテル、または
トルエンのような非極性溶媒中、グリニヤール反応によ
って達成できる。1,4−付加体の収率を向上させるに
は、臭化第１銅やヨウ化第１銅などのハロゲン化第１銅
を触媒的に加えるよい。反応は、通常低温、たとえば、
−78℃から０℃までで行われる。若しくは、クワジマに
より報告されている方法（Tetrahedron,45,349（198
9））すなわち、塩化トリメチルシリル、HMPAおよびCuB
r−DMSを用いることが、選択性の改善に好ましい場合も
ある。

式１の置換ベンジルアミン（ii）は、当業者によく知
られた方法、たとえば（ａ）塩化メチル化／アジド置換
／還元、（ｂ）アミドメチル化／加水分解または（ｃ）
ホルミル化／イミン、ヒドラゾン、オキシム等の導入／
還元（式４およびPCT出願20676/92号参照）で合成する
ことができる。

本発明の化合物（Ｉ）を得るための第二の経路は、式
２で示すが、３−アミノ−２−ジアリールメチルキヌク
リジン（iii）と置換ベンズアルデヒド（iv）を縮合し
た後、還元することを経由するものである。

式２中、原料である３−アミノキヌクリジン誘導体
（iii）は、既知の方法〔たとえば、J.Med.Chem.,18,58
7（1975）〕と同様にして得ることができる。この反応
を式５に示す。

（式中Ｑは、アミノ基、NMe₂、水酸基、またはCH₂C
₆H₅）。

化合物（vii）は、オキシム類、ヒドラゾン類、また
はイミン類等のイミノ型の誘導体であり、（ｉ）と対応
するアンモニアまたは一級アミン類（Ｑ−NH₂）たとえ
ば、ヒドロキシルアミン（Ｑ＝OH）、N,N−ジメチルヒ
ドラゾン（Ｑ＝NMe₂）、またはベンジルアミン（Ｑ＝CH
₂Ph）との反応によって形成される。得られた生成物（v
ii）は、種々の還元剤たとえば、水素化アルミニウムリ
チウム、ボラン系反応剤、接触水素化、またはそれらの
組み合わせにより還元される。アンモニアのイミンの場
合には特に、ギ酸もまた還元剤として使用しうる。

得られた３−アミン誘導体（iii）は、次に、還元的
アミノ化の通常の条件下、適当なベンズアルデヒド（i
v）によりアリールメチル化される（たとえば、メタノ
ール中、NaB（CN）H₃:J.Amer.Chem.Soc.,93,2897（197
1））。その他、幾つかの還元剤たとえば、NaBH₄、NaBH
（OAc）_３またはトリアルキルシラン、接触還元もまた
この変換に使用できる。

置換ベンズアルデヒド（iv）は、次に挙げる文献に掲
載された当業者によく知られた標準的な方法により製造
できる。：（Ａ）ダフ反応（Duff′s reaction）（ヘキ
サメチレンテトラミン／トリフルオロ酢酸），Synth.Co
mmun.,15,61（1985），（Ｂ）TiCl₄/ジクロロメチルエ
ーテル，J.Org.Chem.,51,4073（1986），（Ｃ）二段階
の反応（塩酸/HCHOの後２−ニトロプロパン/NaOMe）,JP
−58−501127,（Ｄ）ヴィルスメーアー（Vilsmeier）反
応。

（式中、R,r¹およびr²はそれぞれ独立にアルキル基を
表し、r³は水素原子またはアルキル基、Nuはヘテロ原子
を有する求核剤に対応した置換基を表す。） また得られた置換ベンズアルデヒドは、当業者によく
知られた置換基変換の方法によって、他のベンズアルデ
ヒドに導くことができる。たとえば、ベンゼン環上に電
子供与基を有する化合物のベンジル位は酸化されやす
く、適当な求核剤の存在下、DDQを酸化剤とし、種々の
置換基を導入することができる（A.B.Turner et al.,J.
Chem.Soc.Chem.Commum.,126（1975）;T.Mukaiyama et a
l.,Chem.Lett.,1811（1987）;A.Guy et al.,Synthesis,
900（1988）;O.Yonemitsu et al.Chem.Pharm.Bull.,36,
4244（1988））。すなわち式６に示すように、ベンズア
ルデヒド（viii）を水の存在下、室温でDDQで酸化する
とヒドロキシ体（ix）が得られる。（ix）は、酸触媒
下、求核剤と反応させれば、ベンジル位に様々な置換基
を有するアルデヒド（ｘ）が得られる。またDDQによる
酸化反応を適当な求核剤（アルコール類、アルキルチオ
ール類、TMSアジド、TMSCN、エノールシリルエーテル
類、ケテンシリルアセタール類、アルキルシラン類、ア
リール錫類等）の存在下に行うと、ベンジル位に様々な
置換基を有するアルデヒド（ｘ）を直接合成できる。ま
た、同様の反応はキヌクリジンを有する化合物（xi）に
おいても行うことができる（式７）。

（式中、Ａは水酸基、アルコキシ基等、求核置換反応さ
れうる基を表し、他の配号は、式６で定義した通りであ
る。） 他のＸ基の導入には二重結合の酸化も有効である。酸
化剤としてOsO₄/N−メチルモルフォリンＮ−オキサイド
が使用できる。この例を式８に示す。

目的化合物の（Ｉ）キヌクリジン環上の（Ｙ）もま
た、当業者によく知られた化学修飾により他の側鎖に変
換できる。

たとえば、Ｙがアミドを含む化合物の場合、水素化リ
チウムアルミニウムなど適切な還元剤により、対応する
アミン誘導体に変換できるし、また加水分解によって対
応するカルボン酸に誘導できる。

得られたカルボン酸は、標準的な方法、たとえば、適
当なアルコール中、酸または塩基触媒により、またはジ
アゾメタンによるメチル化などにより対応するエステル
に導ける。Ｙにエステルまたはカルボン酸を含む化合物
は、適当な還元剤たとえば、水素化リチウムアルミニウ
ムで処理することにより、対応するヒドロキシメチル基
に変換できる。上記の変換反応には、反応に付活性な溶
媒、たとえば、塩化メチレン、エーテル、THF、アルコ
ール類、ジメチルホルムアミドおよびトルエンが好まし
い。

さらに、Ｙに保護されたアミノ酸（Ｗ−（CH₂）ｍ−C
HR²−（CH₂）_ｎ−NR¹CO−）を有する化合物は、N.イズ
ミヤらの「ペプチド合成の基礎と実験」、丸善、1985年
に記載されているペプチド合成の種々の良く利用される
方法に従って行うことができる。

たとえば、酸クロリドまたは混合酸無水物等を経由す
る活性エステル法または、適当な縮合剤を用いる方法が
あり、それらの縮合剤としてはDCC（ジシクロヘキシル
カルボジイミド）、水溶性カルボジイミド、２−エトキ
シ−Ｎ−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリ
ン、Bop試薬、ジエチル、アザカルボキシレート−トリ
フェニルフォスフィン、ジエチルシアノホスホン酸およ
びジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。この縮
合反応には、反応に不活性な溶媒、たとえば、塩化メチ
レン、THF、ジメチルホルムアミドおよびトルエンが好
ましい。必要に応じてトリエチルアミンのような３級ア
ミンを添加すると反応が促進され、また、ラセミ化を防
ぐ必要がある時はＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは3,4−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−４−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジ
ン等を添加すると良い結果が得られる。

もしベンジルアミノ部分が変換に障害となる場合に
は、NH基の保護が必要である。そのような保護基は、Cb
z基またはBoc基等が適している（T.W.Greene,“Protect
ive Groups in Organic Synthesis",J.Wiley＆Sons（19
81））。変換終了後その保護基は、適当な標準的方法に
より除去され目的化合物を与える。

上記側鎖変換反応は、予め、中間の化合物たとえばケ
トン類（ｉ）、（ｖ）、（vi）または、アミン（iii）
にも適応できる。

実際、上記の方法により、キヌクリジン環上に種々の
側鎖（Ｙ）を有する生成物、たとえば、メトキシカルボ
ニル、カルバモイル、エチルアミノカルボニル、Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチルカルボニル、ジメチルアミノカルボ
ニル、ジエチルアミノカルボニル、モルホリノカルボニ
ル、チアモルホリノカルボニル、（４−スルホキシピペ
リジノ）カルボニル、（４−スルホジオキシピペリジ
ノ）カルボニル、カルボキシ、ハイドロキシメチル、ア
リル並びにフェネチル、カルバモイルメチル、カルボキ
シメチル、Ｎ−（２−カルバモイルピロリヂン−１−イ
ル）カルボニル、Ｎ−（１−カルバモイルエチル）カル
バモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル、
Ｎ−（１−カルバモイル−３−メチルブチル）カルバモ
イル、Ｎ−（２−カルバモイルエチル）カルバモイル、
Ｎ−（１−カルバモイル−２−フェネチル）カルバモイ
ル、N,N−ビス（シアノメチル）カルバモイルが既に製
造されている（PCT出願O5729/90、PCT出願20676/92およ
び特願平−４−307179）。

式１、２で述べられた反応において、好ましい反応温
度は、氷温から溶媒の還流温度（５〜100℃）である
が、所望により、それ以上またはそれ以下の温度も適用
できる。反応はTLCにより容易に追跡できる。反応時間
は、一般に数分から数時間である。

以上、化学式（Ｉ）の化合物は、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等の常法によって単離精製される。

本発明のキヌクリジン化合物は、すべて少なくとも２
個の不斉中心を持っているため、種々の立体異性体が存
在し得る。従って、本発明の化合物は、（＋）および
（−）の別々の光学異性体として、およびラセミ体また
は（±）混合物として存在し得る。本発明は、これらす
べての型をその範囲に包含するものである。たとえば、
光学活性体は当業者によく知られた方法で得ることがで
きる（分別結晶、クロマトグラフィーによる文画、不整
合成など）。こうして、当業者は本発明の化合物を使用
することができ、本発明の化合物の光学異性体、光学活
性体、ジアステレオマー等の任意の異性体、またはその
混合物を任意に選択することができる。

本発明のキヌクリジン化合物は塩基性の化合物である
から、有機または無機の種々の酸と種々の塩を形成する
ことができる。このような塩は、動物に投与するために
は薬剤学的に許容されるものでなければならないが、実
際には、単離した時に薬剤学的に許容されない塩であっ
ても、アルカリ性試薬で処理して遊離の塩基に戻した
後、この遊離塩基を薬剤学的に許容される酸付加塩にす
ることもできる。本発明の塩基性キヌクリジンの酸付加
塩は、実質的に当量の好適な無機酸または有機酸と、水
溶性溶媒中またはメタノール、エタノール等の適当な有
機溶媒中で処理することによって容易に製造することが
できる。溶媒を注意深く蒸発させると所望の固体塩が容
易に得られる。上記のような本発明の塩基性キヌクリジ
ンの薬剤学的に許容される酸付加塩の製造に使用する酸
としては、非毒性の酸付加塩である塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、留硫酸もしくは重硫酸
塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエ
ン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸もしくは重酒石
暗塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（1,1′−メチレン−
ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））等のよ
うな薬剤学的に許容される陰イオンを含む塩を形成する
酸が挙げられる。

酸性の性質も有する本発明のキヌクリジンは、種々の
薬剤学的に許容される陽イオンと塩酸塩を形成すること
もできる。このような塩の中には、アルカリ金属塩やア
ルカリ土類金属塩が含まれるが、特にナトリウム塩およ
びカリウム塩を挙げることができる。これらの塩は、い
ずれも従来技術で製造できるものである。

本発明の薬剤学的に許容される塩基塩の製造に使用す
る塩基は、上述の酸性キヌクリジン誘導体と共に非毒性
の塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基
塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウムのような薬剤学的に許容される陽イオンから製造さ
れるものが包含される。これらの塩は上記酸性キヌクリ
ジンを所望の薬剤学的に許容される陽イオン水溶液で処
理した後、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固
させることによって製造できる。また、別の方法とし
て、酸性キヌクリジンの低級アルカノール溶液と所望の
アルカリ金属アルコキシドを混合し、得られた溶液を上
の場合と同じように蒸発乾固させる方法で製造してもよ
い。いずれの場合でも化学量論的な量の試薬を用いて、
反応を完全に行わせると共に、最終製品の収率を最大に
できるようにするのが望ましい。

本発明の活性キヌクリジンは、優れたＰ物質受容体結
合作用を示すため、前記Ｐ物質の作用が過剰にあること
を特徴とする前記の様々な病状の治療に有効である。こ
のような病状の中には潰瘍および大腸炎のような胃腸障
害およびその他の胃腸病、不安症、精神病等の中枢神経
系障害、リュウマチ性関節炎、炎症性腸炎のような炎症
性疾患の他、嘔吐、日焼け、偏頭痛も含めて上記のよう
な病状が含まれる。したがって、本発明の化合物はヒト
を含めた哺乳動物の上記のような病状の抑制および／ま
たは治療を行う目的で、Ｐ物質拮抗剤として使用できる
ものである。

本発明の化合物は特に抗炎症剤として有用である。こ
れら化合物はマスタードの油で誘発されたラットの足の
浮腫に対して優れた効果を示す〔ナガヒサら（A.Nagahi
sa et al）のEuropean Journal of Pharmacology,217,1
91（1992）における報告を参照〕。

放射性同位元素で標識した上記式の化合物は、薬物動
態と代謝の研究または、動物とヒト両方における薬物の
結合評価において、研究用および診断用の手段として有
用である。研究の分野では、特に放射性リガンドのバイ
ンディング・アッセイ、オートラジオグラフィーおよび
インビボでのバインディングの研究に用いられ、また、
診断の分野では、特に人間の脳の中のＰ物質受容体の研
究、たとえば病気の状態での上昇／下降調整、および炎
症に関係している組織、たとえば免疫型の細胞や炎症性
大腸炎等に直接関係している細胞におけるバンディング
の研究に用いられる。特に、本発明のキヌクリジン化合
物の放射性標識形としては、置換３−アミノキヌクリジ
ンのトリチウムおよび¹⁴C−同位体が用いられる。

本発明の活性キヌクリジン化合物（Ｉ）は、経口、非
経口のいずれの経路で哺乳類に投与してもよい。一般
に、ヒトに対するこれらの化合物の最も望ましい投与量
は、１日あたり3mgから約750mgの間であるが、症状、治
療対称の動物種、薬剤に対する個々の反応や選択される
薬剤学的形態、投与時間とその間隔により当然変動す
る。しかし、ヒトの炎症には体重1kgにつき１日に約0.0
6mgから約2mgの投与量が最も望ましいと言える。しかし
ながら治療する動物の種類およびおその動物の前記薬物
に対する感受性の差異、さらに薬剤の処方の仕方、投与
期間および投与間隔によっても投与量に変動が生じてく
る。場合によっては前記範囲の下限より低い投与量が適
当なこともあるし、前記範囲より投与量を多くしてもそ
れを１日何回にも分けて少量ずつ投与すれば有害な副作
用を生じない場合もある。

本発明の化合物は、前記の投与経路のいずれをとって
も単独または薬剤学的に許容される担体または希釈剤と
共に投与することができ、またその投与は１回または数
回に分けて行うことができる。より具体的に述べると、
本発明の新規な治療剤は、様々な種類の投与形態で投与
することができ、たとえば各種の薬剤学的に許容される
不活性担体と併用して錠剤、カプセル、薬用ドロップ、
トローチ、硬質キャンディ、粉末剤、噴霧剤、クリー
ム、膏薬、座薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローショ
ン、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ
等の形態とすることができる。これらの担体には、固体
希釈剤または賦形剤、無菌水性媒体、各種の非毒性有機
溶媒等が含まれる。また経口投与用の薬剤の場合適宜に
甘味付けおよび／または香味付けを行っても良い。一般
に本発明の治療上有効な化合物は、上記のような形態で
約5.0重量％から70重量％の濃度範囲で投与される。

経口投与の場合、微晶質セルロース、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、燐酸ジカリウム、グリシンのよ
うな種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとうもろこし、じ
ゃがいもまたはタピオカの澱粉、およびアルギン酸やあ
る種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、およびポリビ
ニルピロリドン、遮糖、ゼラチン、アラビアゴムのよう
な顆粒形成結合剤と共に使用することができる。また、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、
タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが
多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して
使用することもできる。これに関連して好適な物質とし
てラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポリエチレン
グリコールを挙げることができる。経口投与用として水
性懸濁液および／またはエリキシルにしたい場合、活性
成分を各種の甘味料または香味料、着色料または染料と
併用する他、必要であれば尿化剤および／または懸濁化
剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリン等、およびそれらを組み合わせた希釈剤と共
に使用することができる。

非経口投与の場合、本発明の化合物をゴマ油または落
花生油のいずれかに溶解するか、あるいはプロピレング
リコール水溶液に溶解した溶液を使用することができ
る。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはpH8
以上）、液体希釈剤をまず等張にする必要がある。この
ような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節内注
射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべての
溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標準的
な製薬技術で容易に達成することができる。さらに、本
発明の化合物を皮膚の炎症の治療に使用する場合、局所
的に投与することも可能である。この場合は標準的な医
薬慣行によりクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏
の形で局所投与するのが望ましい。

Ｐ物質拮抗剤としての本発明の化合物の作用を測定す
るためには、ヒトのNK1受容体を発現させたCHO細胞また
はIM−９細胞のＰ物質受容部位においてＰ物質の結合を
阻止する能力を、放射性リガンドを用いて測定する。上
延のキヌクリジン化合物のＰ物質拮抗作用は、カシエリ
ら（M.A.Cascieri et al）の文献Journal of Biologica
l Chemistry,258,5158（1983）に記載されている標準検
定法を用いて評価する。この方法は本質的に、前記のヒ
トNK1受容体を発現させたCHO細胞またはIM−９細胞のＰ
物質受容部位における放射性同位元素で標識したＰ物質
リガンドの量を50％低減するのに必要な個々の化合物の
濃度を測定することによって、被験化合物毎に特徴的な
IC₅₀値を求めるものである。この試験で、いくつかの好
ましい化合物は、Ｐ物質の受容部位結合阻害に関して、
0.1nM以下の低いIC₅₀値を示した。

また、モルモットの輸尿管におけるカプサイシン誘導
血漿漏出試験でも、その抗炎症作用が証明されている。
この試験は、カプサイシンの腹腔内注射に応答して麻酔
下で雄のハートレー系モルモット（体重300−350g）の
輸尿管に生じる血漿の漏出を抑制する割合により抗炎症
作用を測定するものである。本発明の化合物は、0.1％
のメチルセルロースを含む水溶液に溶解し、カプサイシ
ンを注射する１時間前に経口投与する。エバンスブルー
注射液（30mg/kg）をカプサイシンを注射する５分前に
静脈注射する。カプサイシンを注射から10分後、モルモ
ットを屠殺して左右の輸尿管を取り出す。得られた組織
中のエバンスブルーを抽出し比色定量する。

上記２つの試験において、本発明の化合物で処置した
群と非処置群との応答の相違が、統計学的に有意のもの
であれば、活性化合物と判断される。これらの試験にお
いてはいくつかの好適な化合物は高い血漿漏出防止率を
示した。

各種精神障害の治療に用いる精神弛緩剤としての本発
明の化合物の抗精神病作用の測定は、主としてそれらの
化合物がラットのｐ物質誘導亢進症を抑制する能力を調
べる方法で行う。この調査は、まずラットに対照化合物
または適当な本発明の被験化合物を投与した後、Ｐ物質
をカニューレにより脳内注射し、個々のラットの前記刺
激に対する運動応答を測定する方法で行う。

実施例 以下、本発明を実施例を用いて説明するが、本発明
は、これらの実施例において細部にわたって特定された
事項に限定されるものではない。実施例で用いられる融
点は、ビューキ製ミクロ融点測定器（未補正）により、
赤外吸収スペクトルは、津島製赤外分光光度計（IR−47
0）で測定した。また、¹Hおよび¹³C核磁気共鳴スペクト
ル（NMR）は、特に指示がないかぎり、重クロロホルム
（CDCl₃）の溶液で、日本電子製核磁気共鳴装置（JNM−
GX270,270MHz）により測定されたものである。また、ピ
ーク位置は、テトラメチルシランからダウンフィールド
へ100万分の１単位（ppm）で表現する。ピーク形状は次
のように表す。

s:ジングレット、d:タブレット、t:トリプレット、m:マ
ルチプレット、br:ブロード。

実施例１ （2S,3S）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−２−メトキシフェニル］メチル−２−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−アミンの製造 （ｉ）５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−
２−メトキシベンズアルデヒドおよび５−（１−メトキ
シ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンズアルデヒ
ド。

DDQ（10.07g,44.35mmol）を５−イソプロピル−２−
メトキシベンズアルデヒド（2.63g,15.3mmol）の水（10
ml）を含有した塩化メチレン（100ml）溶液に室温で加
え、得られた混合物を24時間撹拌した。エーテル（200m
l）を混合物に加え、不溶物を濾去した。濾液はチオ硫
酸ナトリウム、炭酸ナトリウム水溶液、食塩水で順に洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した
後、残留した黄色油状物をクロマトグラフィー（シリカ
ゲル,2−70％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、純粋な
５−（１−ヒドロキシ１−メチルエチル）−２−メトキ
シベンズアルデヒド（498mg,17％）を淡黄色の油状物と
して、また５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−
２−メトキシベンズアルデヒド（低極性,129mg,4％）を
固体として得た。

５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メト
キシベンズアルデヒド：¹ HNMRδ10.47（s,1H）,7.90（d,J＝2.6Hz,1H）,7.77（d
d,J＝8.8,2.6Hz,1H）,6.98（d,J＝8.8Hz,1H）,3.94（s,
3H）,1.58（s,6H）。

５−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−メトキ
シベンズアルデヒド：¹ HNMRδ10.48（s,1H）,7.83（d,J＝2.6Hz,1H）,7.67（d
d,J＝8.8,2.6Hz,1H）,7.00（d,J＝8.8Hz,1H）,3.94（s,
3H）,3.04（s,3H）,1.52（s,6H）。

（ii）（2S,3S）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチル−２
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オク
タン−３−アミン。

トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（858mg,3.99
mmol）を（2S,3S）−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン（743mg,2.54m
mol）および５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシベンズアルデヒド（488mg,2.52mmo
l）の塩化メチレン（10ml）溶液に室温で加えた。得ら
れた溶液を4.5時間撹拌した。反応混合物は、塩化メチ
レンで希釈し、重曹水および食塩水で順に洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣
を塩化メチレンから再結晶し、分析的に純粋な標題化合
物を塩化メチレンの溶媒和物として得た（660mg,47
％）。

融点:89.4−93.2℃； IR（CH2Cl2）3600,1500cm^-1;¹ HNMRδ7.35−7.03（m,11H）,6.97（d,J＝2.6Hz,1H）,
6.67（d,J＝8.4Hz,1H）,5.30（塩化メチレン由来のピー
ク）,4.50（d,J＝12.1Hz,1H）,3.68（m,1H）,3.61（d,J
＝12.8Hz,1H）,3.54（s,3H）,3.25−3.15（m,1H）,3.18
（d,J＝12.8Hz,1H）,2.93（dd,J＝7.7,4.4Hz,1H）2.78
（m,2H）,2.60（m,1H）,2.10（br.s,1H）,1.93（m,1
H）,1.70−1.45（m,2H）,1.55（s,3H）,1.54（s,3H）,
1.27（m,1H）；¹³ CNMRδ156.2,145.7,143.4,140.6,128.8,128.2,127.7,
127.52,127.50,126.2,125.9,125.7,123.7,109.5,72.0,6
1.7,55.3,55.0,53.4（塩化メチレン由来のピーク）,49.
4,49.1,47.3,41.9,31.8,31.7,25.6,24.9,19.9。

実施例２ （2S,3S）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−２−メトキシフェニル］メチル−２−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−アミン モノベンゼンスルホネートの製造 （2S,3S）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−２−メトキシフェニル］メチル−２−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−
３−アミン（170 mg,0.306mmol）の無水メタノール溶
液（5ml）にベンゼンスルホン酸（48.4mg,0.306mg）の
無水メタノール溶液（5ml）を０℃で滴下した。減圧下
にて溶媒を留去し、残留物をイソプロピルアルコールよ
り再結晶しCJ−12.764（141mg,64.6％）の白色結晶を得
た。

融点:253−255℃； IR（KBr）3,430,2,980,1,505,1,499,1,249,1,200,1,17
6,1,126,1,302,1,017,753,717,614,562cm^-1; 実施例３ （2S,3S）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（１−メトキシ
−１−メチルエチル）フェニル］メチル−２−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−
アミンの製造 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（152mg,0.70
7mmol）を（2S,3S）２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン（135mg,0.462mm
ol）および実施例１で製造した５−（１−メトキシ−１
−メチルエチル）−２−メトキシベンズアルデヒド（92
mg,0.442mmol）の塩化メチレン（4ml）溶液に室温で加
えた。得られた溶液を４時間撹拌した。反応混合物は、
塩化メチレンで希釈し、重曹水および食塩水で順に洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し
た。残留した油状物を塩化メチレンから再結晶し、分析
的に純粋な標題化合物を白色結晶として得た（94mg,42
％）。

融点:126.8−127.1℃； IR（CH2Cl2）1500,1070cm^-1;¹ HNMRδ7.33−7.03（m,11H）,6.96（d,J＝2.2Hz,1H）,
6.65（d,J＝8.6Hz,1H）,4.50（d,J＝12.2Hz,1H）,3.69
−3.61（m,2H）,3.52（s,3H）,3.25−3.14（m,2H）,3.0
3（s,3H）,2.89（dd,J＝7.6,3.9Hz,1H）,2.76（m,2H）,
2.59（m,1H）,2.09（m,1H）,1.92（m,1H）,1.72−1.40
（m,2H）,1.50（s,3H）,1.49（s,3H）,1.30−1.20（m,1
H）。

実施例４ （2S,3S）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（１−エチルチ
オ−１−メチルエチル）フェニル］メチル−２−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３
−アミンの製造 エタンチオール（0.01ml,1.35mmol）をDL−10カンフ
ァースルホン酸（47mg,0.202mmol）存在下、実施例１で
製造した（2S,3S）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシエチ
ル−１−メチル）−２−メトキシフェニル］メチル−２
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オク
タン−３−アミン（1.0塩化メチレン溶媒和物（50.5mg,
0.0909mmol）の無水アセトニトリル（5ml）溶液に室温
で加えた。反応混合物は、室温で一日撹拌した後、トリ
エチルアミン（1ml）で反応を停止し、濃縮した残渣を
塩化メチレン−炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。油状
の粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ICNアルミナ
N,Super I,25〜100％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製
した。イソプロパノールより再結晶し、標題化合物を得
た（15mg,32％）。

IR（CH₂Cl₂）1500cm^-1;¹ HNMRδ7Z33−7.04（m,12H）,6.61（d,J＝8.6Hz,1H）,
4.51（d,J＝12.2Hz,1H）,3.65（m,1H）,3.61（d,J＝12.
9Hz,1H）,3.50（s,3H）,3.18（m,1H）3.16（d,J＝12.9H
z,1H）,2.89（dd,J＝7.6,4.4H,1H）,2.75（m,2H）,2.59
（m,1H）,2.24（quartet,J＝7.5Hz,2H）,2.08（m,1H）,
1.92（m,1H）,1.66（s,6H）,1.70−1.47（m,2H）,1.27
（m.1H）,1.10（t,J＝7.5Hz,3H）。

実施例５ （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５−（１−
ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル−メト
キシフェニル］メチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オ
クタン−３−アミンの製造 （2S,3S）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５−（プ
ロパン−２−イル）−２−メトキシフェニル］メチル−
１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン（267
mg,0.590mml）とＮ−メチルモルフォリンＮ−オキサイ
ド（145mg,1.24mmol）をアセトニトリル（6ml）と水（3
ml）の溶液に溶かした。室温でこの溶液にオスミウムテ
トロキサイド（0.1M,t−ブタノール溶液中,0.59ml,0.05
9mmol）を加えた。反応後この溶液を３時間攪拌した
後、ほとんどの溶媒（アセトニトリル）は蒸発した。残
留した水溶液をpH10.5まで炭酸ナトリウム水溶液で塩基
性化し、塩化メチレンで抽出した。有機性の抽出液を硫
酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後生成物をクロマト
グラフィー（酸化アルミニウム90,メルク70−230メッシ
ュ、25％〜100％酢酸エチル、その後０〜10％メタノー
ル／酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、166mgの表題化
合物の無定型固体を得た。

融点:65.5−82.8℃¹ HNMRδ7.35−7.05（m,11H）,6.93（d,J＝1.5Hz,1H）,
6.70（d,J＝8.8Hz,1H）,4.50及び4.49（2d,J＝12Hz,合
計1H）,3.74−3.53（m,5H）,3.54及び3.53（2s,合計3
H）,3.25−3.13（m,2H）,2.95（dd,J＝8,4H,1H）,2.75
（m,2H）,2.58（m,1H）,2.09（m,1H）,1.95−1.20（m,4
H）,1.49（s,3H）。

実施例６ （2S,3S,4S,5R）−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチルアミノ
−２−ジフェニルメチル−１−アザヒシクロ［2.2.2］
オクタン−５−カルボン酸の製造 （１）（2S,3S,4S,5R）−３−アミノ−２−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−５−カ
ルボン酸２塩酸塩 （2S,3S,4S,5R）−３−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジルアミノ）−２−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［2.2.2］オクタン−５−カルボン酸（500m
g,0.88mmol）とPd−Ｃ（10％,500mg）の水溶液（20mL）
を水素雰囲気下（50気圧）、室温で20時間撹拌した。触
媒をフィルターで濾過し、濾液を濃縮し薄い黄色の固体
として標題の化合物を得た（200mg,0.49mmol,54％）。

融点:270℃（dec）；¹ HNMR（DMSO−d₆）δ8.57（br,2H）,8.24（br.1H）,7.7
5−7.22（m,10H）,5.70−5.38（m,2H）,4.30−2.80（m,
9H）,2.20−1.70（m,2H）。

（ii）（2S,3S,4S,5R）−３−［５−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチル
アミノ−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.
2.2］オクタン−５−カルボン酸の製造 （2S,3S,4S,5R）−３−アミノ−２−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−５−カルボン
酸２塩酸塩（100mg,0.25mmol）と５−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−２−メトキシベンズアルデヒド
（60mg,0.3mmol）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（25
mg,0.4mmol）を室温で17時間撹拌いた。溶媒を除去し
た。得られた固体を水（5mL）に溶解し、この溶液を疎
水性インタラクションクロマトグラフィーを充填したカ
ラムに通し、固体（80mg）を得た。この固体をRP−シリ
カゲル（コスモシル（cosmosil）40C18−PREP,15g）上
のカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を
得た（30mg,0.05mmol,20％）。

融点:150.0−153.0℃（dec）；¹ HNMRδ7.45−6.65（m,13H）,4.55（d,J＝12Hz,1H）,4.
20−2.53（m,11H）,3.48（s,3H）,2.10−1.30（m,3H）,
1.54（s,6H）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＪ

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】化学式（Ｉ）： （式中、ＲはC₁〜C₆アルキル基;Xは一つの水酸基により
   置換されたC₃〜C₆アルキル基；そしてＹは水素原子、ま
   たは５位あるいは６位に結合したCO₂H）で表される化合
   物およびその薬学的に許容される塩。
2. 【請求項２】（2S,3S）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ
   −１−メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチル
   −２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［2.2.2］
   オクタン−３−アミン；および（2S,3S,4S,5R）−３−
   ［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メ
   トキシフェニル］メチルアミノ−２−ジフェニルメチル
   １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−５−カルボン
   酸。
3. 【請求項３】化学式 （ＹはCO₂HまたはCONH₂）で表される化合物。
4. 【請求項４】還元剤の存在下での （Ａ）構造式 の化合物と構造式 のベンジルアミン化合物との反応；または 還元剤の存在下で （Ｂ）構造式 の化合物と構造式 のベンジルアルデヒドとの反応からなる請求項１の化合
   物の製造法。