JPH03503768A - キヌクリジン誘導体及びその組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の名称］ キヌクリジン治療薬 ［発明の係る技術分野］ 本発明は医化学および化学療法の分野に携る人々が興味を持つ新規かつ有効なキ ヌクリジン誘導体に係る。より詳細には、本発明はＰ物質に対する拮抗作用から して特にぼ値があるとされる、新規なシス−３−（（環状）メチルアミノ）−２ −（（α−（置換）アリールメチル）キヌクリジン類、３−（（環状）メチルイ ミノｌ−２−（（α−置換）アリールメチル）キヌクリジン類、シス−３−（（ 環状）メチレンアミノ）−２−（α−置換）アリールメチル）キヌクリジン類、 および医薬的に容認されるこれらの塩に係る。これらの化合物は胃腸障害中枢神 経系統障害、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛の治療に使用されるものである。

［発明の背景］ Ｅ、Ｊ、Ｗａｒａｗａは米国特許第３，５６０，５１０号の中で、ある種の３− アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンは、中間体にあたる対応の非置換３− ベンジルアミノ体と共に利尿剤として有効であることを開示している。また、Ｅ 、Ｊ、ｗａｒａＩＩＩａらはＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’を同系列の他のものにも拡 大し、３−アミノ部分はエチルアミへＢ−フェニルエチルアミへ／３−イソプロ ピルアミノ１．２−フルフリルアミノの何れかであるが、いかなる場合１こもフ ェニル基自体に置換が生じることはなく、２−ベンズヒドリル部分は常に対称的 にｉ換される（あるいは置換されな０）としている。しかし上記文献ではこれら の化合物の何れかでもＰ物質拮抗体として有効であることを教示または示唆して （するもの【まない。

Ｐ物質はペプチド類のタキキニン属に族する自然１こ発生するウンデカペプチド である。タキキニン族の名称かつ４ｔたの４！、平滑筋組織に対する刺激作用が 速攻性であるためである。より具体的に述べると、Ｐ物質は哺乳動物において生 成される薬理学的に活性のニューロペプチドであり（元は消化管力）ら単離され た）　、Ｄ、Ｆ、Ｖｅｂｅｒらの米国特許第４．８８０．２８３号１こ示されて ０るように特徴的なアミノ酸配列を有する。多くの疾病１；関する病理において 、Ｐ物質その他のタキキニンが広範囲（こ関わっていることは、十分判明してい る。例えば、最近になってＰ物質が疼痛または偏頭痛の伝達に関係する（Ｂ、Ｅ 、Ｂ、Ｓａｎｄｂｅｒｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ、２５．　ｐ、１ｏ０９（１９８２）参照）他、不安 や精神分裂症のような中枢神経系統障害、ぜん息等の呼吸器疾患および変形関節 炎等の炎症性疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような胃腸障害および胃腸 管の疾病などにも関係することが証明された（Ｄ、Ｒｅｇｏｌｌ　”Ｔｒｅｎｄ ｓ　ｉｎ　Ｃ１ｕｓｔｅｒＨｅａｄａｃｈｅ”　、　Ｆ、５ｉｃｕｔｅｒｌ　　 ら編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｅｉｅｎｔｉｆ’１ｃＰｕｂ１１ｓｈｅｒｓ、　Ａ ｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８７．ｐｐ、８５−９５参照）口ここ数年来、上に挙げ た様な障害や疾病をより有効に治療することを目的に、Ｐ物質を初めとするタキ キニンベブチドに対する拮抗体となるペプチド様物質を開発する努力が成されて 来た。このような物質はペプチド様の性質があるがために代謝されやすく、実際 的な治療薬として疾病の治療に用いるには安定性を欠くという問題がある。これ に対して本発明の非ペプチド拮抗体にはこの様な問題がなく、上で述べた従来の ものに比べて代謝的にはるかに安定している。

［発明の開示］ 本発明によると、各種の新規シス−３−（（環状）メチルアミノｌ　　−２−（ Ｃα−置換）アリールメチル）キヌクリジン化合物の他、対応するシス−３（（ ｆｆｌ状）メチルイミノ）−２−（（α−置換）アリールメチル）キヌクリジン およびシス−３−（（［状）メチレンアミノｌ−２−（（α−置換）アリールメ チル）キヌクリジンを、Ｐ物質拮抗体として胃腸障害、中枢神経系統障害、疼痛 または偏頭層に罹患している咽乳動物においてこれら障害の治療に用いると有効 であるという驚くべき知見が得られた。より具体的に述べると、本発明の新規化 合物のキヌクリジン誘導体であり、また医薬的に容認されるそれらの塩も含まれ る。上記式中のＡｒはチェニル基、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフ ェニル基、ブロモフェニル基の何れかであり、Ｒは水素または１〜４個の炭素原 子を有するアルキル基である。Ｒ′は５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキ ル基、ノルボルニル基、ピロリル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チェ ニル基、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシチェニル基、 ピリジル基、ヒドロキシピリジル基、キノリニル基、インドリル基、ナフチル基 、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシナフチル基、ビフェ ニルｉ、２．８−メチレンジオキシフェニル基の何れか、またはシアノ基、ニト ロ基、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するＮ−モノアルキルアミノ基、 フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、１〜３個の炭素原子を有するアル キル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、アリロキシ基、ヒドロキシ 基、カルボキシ基、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカ ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシベンジルオキシ基、アル コキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルベンジルオキシ 基、カルボキシアミド基、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するＮ、Ｎ− ジアルキルカルボキシアミド基の中から選択した２つまでの置換基で置換しても 良いフェニル基である。Ｒ′は３〜４個の炭素原子を有する分枝アルキル基、５ 〜６個の炭素原子を有する分枝アルケニル基、５〜７個の炭素原子を有するシク ロアルキル基、フリル基、チェニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル 基のいずれか、またはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、１〜３個の 炭素原子を有するアルキル基、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、カル ボキシ基、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル 基、ベンジルオキシカルボニル基の中から選択された２つまでの置換基で置換し ても良いフェニル基であるが、但し前記Ｒ′が置換しないフェニル基、ピロリル 基またはチェニル基であり、かつＡｒがチェニル基以外である時には、前記Ｒ′ は常に置換しないフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモ フェニル基およびアルキルフェニル基以外であるものとする。また本発明の範囲 の中には、前記新規化合物の立体異性体および放射性標識形態のものも含まれる ものとする。

本発明化合物はＰ物質拮抗体として有効である。すなわち本発明化合物は哺乳動 物のＰ物質摂受部位においてＰ物質の効果を相殺する能力を有するものであり、 従って罹患哺乳動物において上記の障害および疾病の治療に用いる治療薬として 機能することができる。また、式■およびｍの化合物は式ｌの最終生成物を製造 する際の中間体としても有効である。

本発明の化合物の中でも好適とされるのは、Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′ が２−クロロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフ ェニル基の何れか、Ｒ′もフェニル基である時の構造式■および■で表される化 合物である。この他に好適とされる化合物として、Ａ「がフェニル基、Ｒが水素 、Ｒ′がフェニル基または２−チェニル基、Ｒ′が置換フェニル基である時の構 造式１で表される化合物があり、その中でも特に好適とされるのは、Ｒ′が３− メトキシフェニル基または４−メトキシカルボニルフェニル基である時の化合物 である。その他に好適とされる化合物として、Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ ′がピリジル基、インドリル基、置換フェニル基の何れか、Ｒ′もフェニル基で ある時の構造式Ｉで表される化合物があり、その中でも特に好適とされるものに Ｒ′が４−ピリジル基、３−インドリル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフ ェニル基、クロロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルフェ ニルのようなＣ１−Ｃ５アルキルフェニル基、メトキシフェニルのようなＣｌ− Ｃ５アルコキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニルのようなＣｌ−０ ３アルコキシカルボニルフエニル基である時の化合物がある。

構造式Ｉおよび■の化合物の好適な立体配置はキヌクリジン核の２−および３− の位置にある置換基に関してシス−となるものである。

これに関連して関心がもたれるのが、本発明の代表的かつ好適な化合物であるシ ス−３−（（２−クロロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌク リジン、シス−３−＋（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ）　− ２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチ ルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、およびそれらの医薬的に認めら れる酸付加塩である。これらの主要化合物は全て強力なＰ物質拮抗剤であるため 、上述したような各種の治療に使用するとその価値が発揮される。

さらに本発明の範囲の中には、胃腸障害、中枢神経系統障害、炎症性疾患および 疼痛または偏頭痛の治療用としてそのような治療を要する噴孔動物に使用すると 有効であり、医薬的に容認される担体または希釈剤と　Ｒ／が置換されていない フェニル、ピロリル、チェニルの何れがであり、Ａ　ｒがチェニル以外の時Ｒ′ は必ず置換されていないフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモ フェニルおよびアルキルフェニル以外であることを条件としてＡｒ、Ｒ，Ｒ’　 、Ｒ’が先に定義した通りである時の式Ｉまたは■または■のキヌクリジン誘導 体から選択された治療上有効量の化合物とを含んで成る、各種の新規医薬組成物 も含まれる。また、同じ種類の医薬組成物であって、先に定義した通りの活性成 分が前記噴孔動物のＰ物質摂受部位においてＰ物質の効果を相殺するのに有効な 量存在するものも本発明の範囲に含まれるものとする。

さらに、胃腸障害、中枢神経系統障害、炎症性疾患、疼痛または偏頭痛の治療を 要する哺乳動物においてそれらの障害・疾患を治療する新規方法は本発明に関連 するものであり、該方法は上記の条件を含まずにＡｒ、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’をそれ ぞれ上に定義した通りとする時の式Ｉ、■またはｍのキヌクリジン誘導体の中か ら選択された治療上有効量の化合物を前記哺乳動物に投与することから成る。ま た、そのような治療を要する哺乳動物のＰ物質摂受部位においてＰ物質の効果を 相殺する新規方法も本発明に関連するものであり、該方法は上記の条件を含まず にＡｒ、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’をそれぞれ上に定義した通りとする時の式Ｉ、■また は■の式のキヌクリジン誘導体またはそれら誘導体の医薬的に容認される塩を、 前記哺乳動物のＰ物質灰受部位においてＰｏＪ質の効果を相殺するのに有効な量 投与することから成る。従って上記新規治療方法の面では、Ａｒが置換されてい ないフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が置換されていないフェニル基、２−ピロリル 基または２−チェニル基、Ｒ′も置換されていないフェニル基である時の化合物 のような構造式１．　　ＩＩおよび■で表される既知の化合物の新規の使用法も 含むものであるため、必然的に新旧両方の化合物を当面の目的に使用する方法も 含むことになる。

［発明の詳細な説明コ Ａｒ、　Ｒ，Ｒ’　、　Ｒ’をそれぞれ前記前提条件を含み上に定義した通りと する時、本発明の新規化合物である式Ｉのシス−３−（（環状）メチルアミノ− ２−（（α−置換）−アリールメチル）キヌクリジン化合物の製造方法によると 、式Ｈの３−（（環状）メチルイミノ）　　　２−（Ｃｏ　　ｆｆ換）アリール メチル）キヌクリジン化合物または弐■のシス−３−（（環状）メチレンアミノ ）−２−（（α−置換）アリールメチル）キヌクリジン化合物を、水素化ボラン 、水素化アラン等の金属水素化物、水素化リチウムアルミニウム、硼水素化ナト リウム等の金属水素化物錯体または硫化ボランメチル、９−ボラビシクロノナン （９−ＢＢＮ）　、トリエチルシラン等の有機金属錯体のような適当な金属還元 剤による選択的な還元作用にかける。一般にこの還元工程は反応不活性有機溶媒 において約０℃から１２０℃の範囲の温度で、所要の最終生成物であるシス−３ −（（環状）メチルアミノ）　−２−（（α−置換）アリールメチル）キヌクリ ジンの形成が実質的に完了するまで実施される。還元工程に好適とされる反応温 度は前記範囲の下限付近、例えば１５〜４０℃となることが多く、通常は室温ま たはそれに近い温度（約２０℃）が最も好適である。反応圧力は余り重要ではな く、約０．５〜２．０気圧が一般的に使用されるが、好適とされる圧力は通常の 場合大気圧またはそれに近い圧力（すなわち約１気圧）である。該方法に関連し て使用される反応不活性有機溶媒として好適なものに、トリエチルシランの場合 のメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の極性プロトン溶媒、およびその他の 金属水素化物の場合のアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルム アミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼンおよびジエチルエーテル、ジイソプロ ピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１ ．２−ジメトキシエタン（グライム）等のエーテル類のような、極性または非態 様では室温（約２０”Ｃ）がら反応混合物の環流温度までの範囲の温度で、テト ラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル、または１．２−ジメトキシエタ ン等のグリコール誘導エーテルのようなエーテル性溶媒媒体において、９−ボラ ビシクロノナンを還元剤として使用する。この方法で所望の最終生成物のシス単 体を高い選択率で生成することができる。還元工程終了後、当業者に周知の従来 の手順を何回が踏むことで反応混合物がら所望のメチルアミン最終生成物を容易 に回収することができる。

式Ｉの新規最終生成物の製造に必要な式■の新規化合物、３−（（環状）メチル イミノ）−２−（（α−置換）了り−ルメチル）キヌクリジン化合物もＰ物質拮 抗質として有効である。

これらの化合物は、Ａｒ、Ｒ，Ｒ’をそれぞれ上に定義した通りとする時の式■ ： で表される対応化合物、２−（（α−置換）アリールメチル）キヌクリジン−３ −オン化合物を、Ｒ′　も上で定義した通りとする時の式Ｒ′ＣＨ２ＮＨ２で表 される（環状）メチルアミンで縮合することにより、構造式■のイミン最終生成 物を形成して製造される。この反応は一般に、ベンゼン、トルエン、キシレン等 の芳香族炭化水素系溶媒のような反応不活性有機溶媒において、前記反応剤の両 者を同時に高温加熱することによって行われる。この時、ｐ−トルエンスルホン 酸、カンファースルホン酸等の適当な酸性縮合剤を触媒量加えておくことにより 、反応副生成物として生成する水分を溶媒沸点で留出するのに伴ってただちに回 収できるようにするのが好適である。また別の方法として、四塩化チタン等の脱 水剤を、テトラメトロフラン、ジオキサン等の環状エーテルのような適当な反応 不活性有機溶媒に入れて反応を実施しても良い。何れの方法でも、全体的縮合反 応が行なわれるのは通常で約３５℃から約１４０　”Ｃまでの範囲が実質的に完 了するまで、すなわち反応による水の形成が停止するまで続けられる。これには 通常で少なくとも約１時間を要するが、好適には約１８〜２４時間までとする。

実質的に等モル量の反応物が必要ではあるが、実際には（環状）メチルアミン塩 基を余分に、例えば出発物質である２−（（α−置換）アリールメチル）キヌク リジン−３−オン化合物１モルあたりアミンを約２．０モルまで使用して、不要 な副反応を有意の程度に生じることなく反応を完全に遂行できるようにするのが 好適である。

反応完了後、常法で所望のメチルイミン最終生成物を反応混合物から容易に単離 することができる。例えば前記混合物を真空下で濃縮した後、残留物をイソプロ パツール等の適当な溶媒と共に粉砕し、次に同溶媒または必要に応じてテトラヒ ドロフランから再結晶化するか、あるいは最初の精製以外に精製を行うことなく 次の最終還元工程にそのまま使用して、所望のメチルアミン最終生成物を得る方 法がある。

本発明の式■の新規化合物、３−（（環状）メチルイミノ）−２−（（α−置換 ）アリールメチル）キヌクリジンを製造するのに必要とされる出発物質は式Ｒ′ ＣＨ２ＮＨ２で表されるアミン類の多くのように既に市販されている周知化合物 （例えばベンジルアミン、シクロヘキシルアミン等）としても良いし、２−ベン ズヒドリルキヌクリジン−３−オンのように文献（Ｅ、Ｊ、Ｗａｒａｗａ、米国 特許第３，５６０，５１０号参照）に記載のものとしても良い。また、当業者で あれば通常の化学試薬を出発物質として従来の有機合成法を用いて容品に製造す ることもできる。

例えば、２−（（α−置換）アリールメチル）キヌクリジン−３−オン化合物は 、周知のキヌクリジン−３−オン（Ｃ，Ｒ。

ＣＩ　ｅｍｏ　らｓ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏ ｃｉｅｔｙ（Ｌｏｎｄｏｎ）、ｐ、１２４１（１９３９））を出発物質として２ 段階の反応、すなわち（１）式Ｒ’　ＣＨＯの適当なアルデヒド化合物を縮合し 、対応する２−（α−置換）メチリデンキヌクリジン−３−オンを形成する段階 と（２）この中間体をグリニヤール反応において臭化フェニルマグネシウム等の 臭化子り−ルマグネシウムにより処理し、所望の出発物質２−（（α−置換）ア リールメチル）キヌクリジン−３−オンを得る段階とから成る一連の反応を介し て製造することができる（例えば後出の製造例Ａ−Ｃ参照）。

式ｌの新規最終製品の製造にも使用することができる他、Ｐ物質拮抗体としても 有効である式■の新規化合物、シス−３−（（環状）メチレンアミノｌ　−２− （（α−置換）アリールメチル）キヌクリジンの製法については、Ａｒ、　Ｒ， Ｒ’をそれぞれ上に定義した通りとする時の式Ｖ：で表される対応化合物、３− アミノ−２−（（α〜置換）フェニルメチルツキヌクリジンをＲ′をやはり上に 定義した通りとする時の式Ｒ’　ＣＨＯで表される適当な環状アルデヒド化合物 を用いて縮合することにより、構造式■の所望のメチレンアミン最終製品を形成 する。この反応は先に述べた式■のキヌクリジン−３−オンと式Ｒ’ＣＨＮＨの アミンとの間の縮合反応の場合と同じように実施するのが普通であるが、今回の 場合に異なる点として、３−アミノ塩基よりもＲ’　　ＣＨＯのアルデヒド試薬 の方を余分に用いれば、構造式■の所望最終製品を汚染するおそれのある副生成 物を全くあるいはほとんど生じることなく反応を完了できる点がある。実用的に は出発物質である３−アミノ−２−（（α−置換）アリールメチル）キヌクリジ ン１モルに対して環状アルデヒドを約３．０〜８．０モル使用するのが最も効果 的であった。反応完了後、先に対応するメチルイミン化合物に関して説明したの と同じ方法でメチレンアミン最終製品を単離精製しても良（化、あるいは精製を 行うことなく次の最終反応工程に主要基質として使用して、構造式ｌのメチルア ミン最終製品を形成するようにしても良い。

弐■の新規化合物シス−３−（（環状）メチレンアミノ）−２−１（ａ−置換） アリールメチル）キヌクリジンの製造に必要な出発物質は、式Ｒ’　ＣＨＯのア ルデヒド類の多くのように既に市販されている周知化合物（２，６−シクロロベ ンズアルデヒド等）としても良いし、あるいは３−アミノ−２−ベンズヒドリル キヌクリジンのように、文献に記載されているもの（Ｅ。

Ｊ、Ｗａｒａｗａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｃｗｉ ｓｔｒｙ、Ｖｏｌ、１Ｂ、　ｐ、５８７（１９７５））としても良い。また、当 業者であれば従来の有機合成法を用いて通常の化学試薬から容易に合成すること もできる。

例えば、３−アミノ−２−（（α−置換）アリールメチル）キヌクリジン化合物 は、式Ｉの対応３−ベンジルアミノ化合物を出発物質として、メタノール等の低 級アルカノールのような反応不活性有機溶媒において、パラジウム−オン−カー ボン等の貴金属触媒の存在下（好適には約１０重量％）で、温度約２０”Ｃがら 約１００℃、好適には反応混合物の環流温度でギ酸アンモニウムを用いて処理す る方法で容易に製造することができる。

さらに、式Ｉの最終製品シス−３−（（環状）メチルアミノ）−２−＋（α−置 換）アリールメチル）キヌクリジンは別のルートで製造することもできる。すな わち、式：の対応化合物、３−（（環状）カルボニルアミノ）−２＝（（α−置 換）アリールメチル）キヌクリジンを水素化ボラン、水素化アラン等の金属水素 化物または水素化リチウムアルミニウム等の水素化物錯体、あるいはボラン−硫 化メチル等の有機金属錯体のような適当な金属還元剤の選択的還元作用にかける 方法で製造することもできる。この反応は先の弐Ｈの対応メチルイミンおよび式 ■のメチレンアミン化合物を還元して式Ｉのメチルアミン最終製品を形成する方 法に関して説明したのとほぼ同じ方法で行うのが普通であるが、今回の反応で異 なる点として反応温度を約２０℃から約１２０℃の間とし、好適温度が上記範囲 の上限付近、例えば約６５〜ｆ００℃になることが多く、反応混合物の環流温度 またはその付近の温度が最も好適である点が挙げられる。還元反応終了後、式Ｉ のメチルアミン最終製品を本質的に上記と同じ方法で反応混合物から容易に回収 することができる。

式Ｉの新規最終製品の製造の出発物質として必要な式■の３−（（環状）カルボ ニルアミノｌ　−２−（（α−置換）アリールメチル）キヌクリジンの製法につ いては、前述の式Ｖの対応化合物３−アミノ−２−（（α−置換）アリールメチ ル）キヌクリジンを出発物質として、これを式Ｒ’　Ｃ０ＯＨのカルボン酸の周 知の活性誘導体と反応させる方法で製造することができる。この方法は前記式Ｒ ’　Ｃ０ＯＨの酸化合物を当業者に周知の従来方法または有機合成法を用いて酸 塩化物等の誘導体、アシルイミダゾールまたはアシルアジドに変換することによ って該酸化合物を活性化する方法によって容易に達成することができる。例えば 、ジオキサンテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｌ、２−ジメトキシエタ ン（グライム）、塩化メチレン等の反応不活性有機溶媒において、前記酸を塩化 チオニル、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド等の活性化 剤と周囲温度（約２０℃）から反応混合物の環流温度までの範囲の温度（例えば ２０〜８０℃）において、好適反応温度を前記温度範囲の下限付近（例えば約２ ０〜３５℃）として反応させる。この時、場合によりトリエチルアミン等の有機 塩基を存在させても良い。反応終了後、式Ｖの化合物を該混合物に加え、約６５ ℃から約１００℃までの温度、好適には混合物の環流温度において、所望の３− （環状）カルボニルアミノ誘導体の生成が実質的に完了するまで反応を継続させ る（通常で約半時間、場合によっては２４時間を要する）。この時点で所望の３ −（環状）カルボニルアミノ誘導体を従来の方法で反応混合物から容易に回収す ることができ、その後前述の方法で還元して対応化合物３−（環状）メチルアミ ン、すなわち式Ｉのメチルアミン最終製品とすることができる。

Ｒ′がアミノフェニル基である時の構造式Ｉで表される本発明化合物については 、Ｒ′がニトロフェニル基である時の構造式Ｉの対応化合物を出発物質として、 これを貴金属触媒（例えばパラジウム−オン−カーボン触媒）の存在下で好適に はメタノール、エタノール、イソプロパツール等の低級アルカノール溶媒を用い て当業者に周知の方法で接触水素化にかけることによって容易に製造することが できる。このようにしてシス−３−（（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）メ チルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを容易に対応する５−アミノフ ェニル化合物に転換することができる。

本発明のキヌクリジン化合物は全て少なくとも１つの不斉中心を有しているため 、いろいろな立体異性体の形態または形状をとることができる。従って本発明化 合物は（＋）と（−）の別々の光学活性型である他、ラセミ型あるいは（±）の 混合型をとることもある。また２つの不斉中心を有する化合物の場合、それぞれ の光学異性体を有するジアステレオマーとして存在することもある。本発明はこ れら全ての形態をその範囲内に含むものとする。例えば、ジアステレオマーは分 別品出法等の当業者に周知の方法で分離することができる。また光学活性異性体 はこの目的で周知の標準的な有機化学的手段によりラセミ化合物を分割するだけ で得られる。

式１．　ＩＩ、　Ｈの放射標識化合物は、代謝動態の薬学的研究および動物なら びに人体における薬品の結合検定を行う際の研究・診断用手段として有効である 。研究面での具体的用途を挙げると、放射性配位子結合検定、オートラジオグラ フィー試験、生体内結合検定等がある。また診断領域での具体的用途としては、 疾病状態の上下調節のような人の脳内のＰ物質摂受対に関する研究、免疫細胞ま たは炎症性腸障害等に直接間わる細胞等の炎症に関連する組織での生体内結合に 関する研究等が挙げられる。式１．　ＩＩ、　ＩＩＩのキヌクリジン化合物の放 射標識形態のものとして、具体的には（−）−シス−３１（２−メトキシフェニ ル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジンの三重水素およびｃ１４ −同位体が挙げられる。

本発明の式Ｉの３−メチルアミノ−２−（（α−置換）アリールメチル）キヌク リジン化合物の大半が、式■および■の対応メチルイミンおよびメチレンアミン と同様に塩基性化合物であるため、いろいろな無機酸、有機酸と共に多くの種類 の塩を形成可能である。この様な塩は動物に投与する際には一般的に認められる ものでなければならないが、実際には医薬的に容認できない塩であってもキヌク リジン塩基化合物を反応混合物からそのような塩として単離した後にアルカル性 試薬による処理で遊離塩基に戻し、この遊離塩基を医薬的に容認される酸付加塩 に転換することもあり得る。本発明のキヌクリジン塩基の酸付加塩は、該塩基化 合物を実質的に等量の所定鉱酸または有機酸を用いてメタノール、エタノール等 の適当な有機溶媒中で処理することによって容易に製造することができる。溶媒 を注意深く蒸発させると所望の固体塩が容易に得られる。

上記のような本発明のキヌクリジン塩基化合物の医薬的に容認される酸付加塩の 製造に使用する酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ 化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性燐酸塩、酢 酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸 塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、 安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、ｐ−トルエンスルホン酸塩、バモ酸塩（すなわちｌ、１′−メチレン−ビス（ ２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））等のような医薬的に容認される陰イオン を含む塩である。

例えばＲ′がカルボキシフェニル基の場合のように、酸性の性質も有する本発明 のキヌクリジン化合物にあっては、種々の医薬的に容認される陽イオンと塩基塩 を形成することもできる。

このような塩の中には、アリ力り金属塩やアルカリ土類金属塩が含まれるが、特 にナトリウム塩およびカリウム塩を挙げることができる。これらの塩は何れも従 来技術で製造できるものである。本発明の医薬的に容認される塩基塩の製造に使 用する化学塩基は、上述の酸性キヌクリジン誘導体と共に非毒性の塩基塩を形成 するものとする。このような非毒性塩基塩にはナトリウム、カリウム、カルシウ ム、マグネシウムのような医薬的に容認される陽イオンから誘導されるものがあ る。これらの塩は上記酸性キヌクリジン化合物を所望の医薬的に容認される陽イ オンを含む水溶液で処理した後、得られた溶液を好適には減圧下で乾固するまで 蒸発させて容易に製造できる。また別の方法として酸性化合物の低級アルカノー ル溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合し、得られた溶液を上の場合と 同じように蒸発乾固させる方法で製造しても良い。何れの場合でも化学量論的量 の試薬を用いて反応を完全に行わせると共に、最終製品の収率を最大にできるよ うにするのが望ましい。

本発明の活性キヌクリジン化合物、すなわちＡｒ、　Ｒ，Ｒ’　。

Ｒ″をそれぞれ先に定義した通り（条件をつけずに）とする時の構造式１．　　 ＩＩ、　ｍで表される化合物は優れたＰ物質摂受体結合作用を示すため、前記Ｐ 物質の作用が過剰にあることを特徴とする様々な臨床状態の治療に有効である。

このような臨床状態の中には潰瘍等の胃腸障害および大腸炎その他の胃腸病、不 安症、精神病等の中枢神経系統障害、変形関節炎、炎症性腸炎のような炎症性疾 患、ぜん息等の呼吸器疾患の他、偏頭痛も含めて上記のような状態に伴う疼痛が 含まれる。本発明化合物はヒトを含めた咄乳動物の上記のような臨床状態の抑制 および／または治療を行う目的で、Ｐ物質拮抗体として使用できるものである。

例えば、本発明の好適化合物であるシス−３−＋（２−クロロフェニル）メチル アミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを抗炎剤として試験す一ヒ′標準的 なネズミの足におけるカラゲエニン誘導浮腫試験（Ｃ，＾、Ｗｌｎｔｅｒ、　Ｐ ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｒｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅ ｎｔａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ。

Ｖｏｌ、１１１．　ｐ、５４４（１９Ｂ２　）　）　１．：おイテ優れた作用を 示し、経口投与の場合１００ｍｇ／　ｋＨの投与量で膨張を５０％抑制するとい う知見が得られた。また、同じ化合物について抗精神病剤として試験した場合、 腹腔内径路でラットに３２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与するとＰ物質誘導運動を５ ０％抑制するという知見が得られた。

以上に述べた活性キヌクリジン化合物は経口、非経口、局所の何れの径路で投与 しても良い。一般にこれらの化合物の最も望ましい投与量は、１日あたり約５． Ｏｎ＋ｇがら約１５００ａ＋ｇの間であるが、患者の体重および症状や個々の投 与径路によって当然変動する。但し、体重１ｋｇにつき１日に約０．０７ｍｇか ら約２１１１１ｇの投与量が最も望ましいと言える。それでも治療する動物の種 類およびその動物の前記薬物に対する感受性の差異、さらに投与を行なう期間お よび価格によっても投与量に変動が生じて来る。

場合によっては前記範囲の下限より低い投与量が適当なこともあるし、前記範囲 より投与量を大きくしてもそれを１日に何回にも分けて少量ずつ投与すれば有盲 な副作用を生じない場合もある。

本発明の化合物は前記３つの投与径路のいずれをとっても単独または医薬的に容 認できる担体または希釈剤と共に投与することができ、またその投与は１回また は何回かに分けて行うことができる。より具体的に述べると、本発明の新規治療 剤は様々な種類の投与形態で投与することができ、例えば各種の医薬的に容認で きる不活性担体と併用して錠剤、カプセル、舐剤、トローチ、硬質キャンディ、 粉末、噴霧剤、クリーム、膏薬、生薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション 、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ等の形態とすることができ る。この様な担体の中には固体希釈剤または賦形剤、無菌水性媒体、各種の非毒 性有機溶媒等が含まれる。また経口投与用の薬剤の場合適宜に甘味づけおよび／ または香味づけを行っても良い。一般に本発明の治療上有効な化合物は濃度的に 約５．０玉量％から約７０重量％の剤型とする。

経口投与の場合、微品質セルロース等の各種賦形剤、クエン酸ナトリウム、炭酸 カルシウム、燐酸シカルシウム、グリシンを含育する錠剤を、澱粉、好適にはと うもろこし、じゃが芋またはタピオカ芋の澱粉のような各種崩解剤、アルギン酸 およびある種のケイ酸複塩の他、ポリビニルピロリドン、スクロースゼラチン、 アラビアゴムの様な顆粒形成結合剤と伴に使用することができる。また、ステア リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の潤滑剤も錠剤形成に 非常にを効であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルの充填材と して使用することもできる。これに関連して好適な物質としてラクトースまたは 乳糖の他、高分子量のポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与 用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい場合、活性成分を各種の 甘味料または香味料、着色料または染料と併用する他、必要であれば乳化剤およ び／または懸濁剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ ン等の希釈剤およびそれらを組合せたものと共に使用することができる。

非経口投与の場合、本発明化合物もゴマ油または落花生油あるいは水性プロピレ ングリコールの何れかに溶解した溶液を使にはｐＨ＞８）、液体希釈剤をまず等 張性にする必要がある。この様な水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節内 注射、筋肉注射および皮下注射に適する。無菌状態でのこれらの溶液の製造は、 当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成するこする場合局所的に投与する ことも可能である。この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ジェ ル、ペースト、軟膏等の形で局所投与するのが望ましい。

Ｐ物質拮抗体としての本発明化合物の作用を測定するためには、中足組織のＰ物 質摂受体においてＰ物質の結合を阻止する能力を、放射性配位子を用いてオート ラジオグラフィーによりタキキニン摂受体を可視化する方法で測定する。上述の キヌク論文に記載されている標準検定法を用いて評価する。この方法は本質的に 、前記単離ウシ組織のＰ物質摂受部位における放射性標識したＰ物質配位子の量 を５０％低減するのに必要な個々の化合物の濃度を測定することによって、被験 化合物毎に特徴的な■Ｃ５ｏ値を求めることから成る。

本発明化合物の抗炎作用については上述の標準的なラットの足におけるカラゲエ ニン誘導浮腫試験で証明されている。この試験では、カラゲエニンの足底下注射 に応答して雄の白ラット（体重１５０〜１９０ｇ）の後足に生じる浮腫を抑制す る割合として抗炎作用を測定する。カラゲエニンの注射は１％の水溶液と経過後 の足の体積を測定することにより浮腫の形成を評価する。

カラゲエニン注射後３時間の体積増加が個々の応答となる。薬剤で治療したネズ ミ（１群あたり６匹）と賦形薬のみを注射した対照群との間の応答の相違が、フ ェニルブタシン等の標準化合物を経口投与で３３ｍｇ／ｋｇ投与した時に得られ る結果と比較して有意のものであれば、活性化合物と判断される。

各種精神障害の治療に用いる神経弛緩剤としての本発明化合物の抗精神病作用の 測定は、主としてそれら化合物がラットのＰ物質誘導運動亢進症を抑制する能力 を調べる方法で行う。この調査は、まずラットに対照化合物または適当な本発明 被験化合物を投与した後、Ｐ物質をカニユーレにより脳内注射し、個々のラット の前記刺激に対する運動応答を測定する方法で行う。

［製造例Ａコ 還流冷却器と鼠素導入管を備えた５０ｍ１の丸底反応フラスコの中に５．２８ｇ 　（０，０４２５８モル）のキヌクリジン−３−オン（Ｃ，Ｒ。

Ｃ１ｏｍｏ　ら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉ ｅｔｙ（Ｌｏｎｄｏｎ）、ｐ、１２４１（１９３９））と、１１．１８　ｇ　（ ０，０８３８７モル）の２．４−ジクロロベンズアルデヒドと、３４０　ｌｌ１ ｇ　（０，００８５２モル）の水酸化ナトリウムと２１ｍ１のエタノールを入れ た。反応混合物を４０分間環流した後、周囲温度まで冷却し、沈澱した生成物を 吸引濾過して回収した。

この物質をエタノールで洗浄した後、恒量まで真空乾燥した結果、最終的に８． ７１ｇ　（７０％）の純粋２，４−ジクロロベンジリゾレキヌクリジン−３−オ ンが融点１１７〜１１９℃、ＩＲ（ｃｍ。

ＫＢ　ｒ）　１７１０．１７００　　（Ｃ＝０）の黄色固体の形態で得られた。

この純粋製品について質量スペクトル分析および核磁気共鳴（ＮＭＡ）データに よってさらに定性した。

て２．５　＞　、２４ｇ（３４）、２４Ｂ（７８）、２２０（２Ｂ）、２１８（ １００）、１９２（２５）。

１９０　（６０）　、　１８Ｂ（２７）　、　１８４（４０）　、　１７２　（ ２５）　、　１８４（２４）　、　１８２（２４）　、　１S９　（２４）　。

１３Ｂ（２Ｂ）、１３５（２４）、１７２（３２）、１２Ｂ　（２４）、１２３ 　（２Ｂ）、１１４（２Ｂ）、９９（２Ｂ）。

５５（４０）、５３（２２）。

１．９〜２．０（ＩＩｌ、４Ｈ）　２．４９（ｍ、ＩＨ）、２．８〜３．２（ｍ 、４Ｈ）、７．１〜７Ｊおよび８．４〜８．５（ｓ、３Ｈ）。

［製造例Ｂコ 磁気撹拌棒と窒素導入管を備えた２５０　ｍｌの丸底反応フラスコ１：１５ｍ１ 　（０，０４５７５モル）の１．５）ｌ臭化フェニルマグネシウムのジエチルエ ーテル溶液と７８ｍ１の乾燥トルエンを入れた。攪拌を開始し、溶液を０℃に冷 却すると共に、１０ｍ１のトルエンに８．５７゜（０，０３０４９モル）の２． ４−ジクロロベンジリデンキヌクリジン−３−オン（製造例Ａの製品）を加えた ものを滴下した。次に反応混合物を室温（約２０℃）まで暖め、１４時間攪拌し て水性塩化アンモニウムにより停止した。２層が形成するのでこれを分離し、水 性層を新しい塩化メチレンで抽出した。得られた有機層を結合し無水硫酸ナトリ ウムで脱水した。濾過により脱水剤を除き真空蒸発により溶媒を除去すると最終 的に固体の残留生成物が得られた。これをエタノールから結晶化して、８．７０ ｇ（６１％）の純粋２−　（（２，４−ジクロロフェニル）フェニルメチル）キ ヌクリジン−３−オンを融点１４４〜１５２℃、　　Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’。

ＫＢ　ｒ）　、　１７２５　（Ｃ−０）の白色固体として得た。この純粋製品に ついて質量スペクトル分析と核磁気共鳴データによりさらに定性した。

質量スペクトル（％）　　：　３６０　／３Ｂ２　／３Ｂ４　　（親、３６０に 対して１．５　）　、３８３（２４）、３３１（２７）、２９２（２２）、２９ ０（３３）、２２７（２Ｂ）。

２１４（２８）　、　１９９（２３）　、　１７．８　（８４）　、　１７７（ ２２）　、１７Ｂ　（２Ｂ）　、１７２　（４３）　、　１W５　（７２）　。

１８４（２３）　、　１Ｂ＋　（５６）　、　＋５９　（８４）　、　１３１　 （３０）　、　１３０（３４）　、９１　（＋　００）　、V７　（２９）　。

８Ｂ（２２）、５５（５４）。

ＮＭＲ７９：　　Ｈ−ＮＭＲ（６、ＣＤ　Ｃ１ｌ　ａ　）１．９〜２．１（１， ４Ｈ）、２．４４（１，ＩＨ）、２．６〜２．８（ｍ、２Ｈ）。

２．９〜３．１（１１，２Ｈ）、３．８５（ｄ、ＩＨ）、５．１２（ｄ、ＩＨ） 、７．１〜７．４（ｍ、８Ｈ）。

［製造例Ｃ］ キヌクリジン−３−オンと必要な有機アルデヒドを出発物質とし、製造例Ａ、Ｂ と同じモル比率を用いてそれぞれ中間体として対応する２−（（α−置換）ベン ジリデン）キヌクリジン−３−オンを経ながら製造例Ａ、　　Ｂに述べた反応手 順を反復することによって下記の２−（（α−置換）フェニルメチル）キヌクリ ジン−３−オン化合物を製造した。

２−（（３−メトキシフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン、 ２−（（３−メトキシカルボニルフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３ −オン、 ２−（（２，３−ジクロロフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン 、 ２−１（２，４−ジフルオロフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オ ン、 ２−＜＜３−トリフルオロメチルフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３ −オン、 ２−（（２−フリル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン、 ２−（（１，４−ジクロロフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン 、 ２−（（４−ピリジル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン、 ２−（（Ｅ−およびＺ−２−第三・ブチルビニル）フェニルメチル）キヌクリジ ン−３−オン、 ２−＋（２−メトキシフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン、 ２−（（２−ｎ−プロピルフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン 、 ２−＋（４−カルボキシフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン、 ２−（（２−チェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン、 ２−（（２−ビフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−２−（（３−ピリジ ル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン、 ２−（（シクロヘキシル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン、 ２−ベンズヒドリル−５−エチルキヌクリジン−３−オン。

［製造例Ｄコ 還流冷却器、磁気撹拌棒、窒素導入管を備えた５０ｍ１の丸底反応フラスコに、 ８０５．９　ｍｇ　（０，００５７５７モル）の２−ノルボルナンカルボン酸と ９３２．８　ｍｇ　（０，００５７５７モル）のカルボニルジイミダゾールと１ ９ｍ１の乾燥テトラヒドロフランとを入れた。反応混合物を室温（約２０℃）で ３０分間攪拌した後、１．１２０７ｇ（０，００３８３８モル）の３−アミノ− ２−ベンズヒドリルキヌクリジン（Ｅ、Ｊ。

（１９７５））を添加した。混合物を１８時間還流し、周囲温度まで冷却した後 、水と塩化メチレンの間で分配した。分離した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を濾別し溶媒を真空蒸発により留去した後、得 られた固体残留生成物をイソプロパツールから結晶化して、９６Ｂ　＋ｎｇ　（ ８１％）の純粋シス−３−（２−ノルボルニルカルボニルアミノ）−２−ベンズ ヒドリルキヌクリジンを融点２０３〜２０７℃、　　Ｉ　Ｒ（ｃ＋ｎ−’。

ＫＢ　ｒ）　、　１８４５　（Ｃ−０）の白色固体の形態で得た。この生成物を さらに元素分析の他に質量スペクトル分析および核磁気共鳴データによって定性 した。

質量スペクトル（％）二４１４（２９，親）、２９１（２３）、２４ｇ（３１） 。

２４７（１００）、１８１（２８）、１８０（９６）、１６７（２２）、１６５ （２０）、１２５（２８）、９７（３０）。

９１３（２５）、９５（７７）、９１（３４）、Ｅｉ９（２１）、８７（２６） 。

ＮＭＲデータ：　　Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｇ３）０．８〜３．１（複数多重線 、１９８）、３．９４（ａ＋、２Ｈ）、４．１４（ｍ、Ｉ　Ｈ）。

４．３５（＋ａ、ＩＨ）、５．６〜５．８（＋＋、ｌＨ）、７．０〜７．４（ａ ＋、１ＯＨ）。

元素分析、Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２０・　ｏ、５Ｈ２ｏに関する算出結果：Ｃ，？９． ３９　　；　Ｈ，８，３３；　Ｎ、　６．６１゜分析結果：　Ｃ，７９，３３； Ｈ，８，１３：　Ｎ、　　６．７２゜ ［製造例Ｅｊ それぞれの場合において対応する炭素環式カルボン酸と３−アミノ−２−ベンズ ヒドリルキヌクリジンを出発物質として製造例りと同じモル比率を用いて製造例 りに記載の手順を反復することにより、下記のシス−３−く炭素環式カルボニル アミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造した。

シス−３−（Ｃ１−ノルボニルカルボニルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌク リジン、融点２２０〜２３０℃。

シス−３−（２−ベンジルフェニルカルボニルアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、融点２１５〜２２２℃。

シス−３−（３，５−ジフルオロフェニルカルボニルアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン、融点２２５〜２３０　”Ｃ。

シス−３−（２，３−ジフルオロフェニルカルボニルアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン、融点２５０〜２５８℃。

［製造例Ｆ］ Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｒ　　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒＬ　　 Ｖｏｌ、１８．　　ｐ、５８７（１９７５）　　ｌこ最初に発表されたＥｊ、Ｗ ａｒａｖａらの論文に記載の方法により、すなわち３−ケト−２−ベンズヒドリ ルキヌクリジンをベンジルアミンと縮合し、得られた中間体の３−ベンジルイミ ノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを硼水素化ナトリウムを用いて還元し所望 の最終生成物を得る方法により、シス−３−ベンジルアミノ−２−ベンズヒドリ ルキヌクリジン（融点１４５〜１４８℃）を製造した。最終生成物の融点はＥ、 Ｊ、Ｗａｒａｖａらによると１５１．５〜１５２℃であった。

［製造例Ｇ］ 製造例Ｆで述べた手順に従って、３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを （２−チェニル）メチルアミン（すなわち２−テニルアミン）と縮合した後、得 られた中間体（すなわち３−（（２−チェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒ ドリルキヌクリジン）を硼水素化ナトリウムを用いて還元して所望の最終生成物 とする方法で、シス−３−（（２−チェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン（融点１４０〜１４５℃）を製造した。

［製造例Ｈ］ 製造例Ｆに記載の手順に従って、３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを （２−ピロリル）メチルアミンと縮合した後、得られた中間体（すなわち３−（ （２−ピロリル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン）を硼水素 化ナトリウムで還元して所望の最終生成物とする方法で、シス−３＝（（２−ピ ロリル）メチルアミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（融点１３７．５ 〜１３８．５℃）を製造した。

［実施例１］ （Ａ）ディージ・スターク・トラップ、還流冷却器、窒素導入管を備える５０ｍ １の丸底反応フラスコに、１．１２ｇ　（０，００３８５モル）の３−ケト−２ −ベンズヒドリルキヌクリジン（Ｅ、Ｊ、Ｗａｒａｗａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ ｆ’　Ｍｅｄｉｃｌｎａｌ　Ｃｈｅｒｘｌｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、１７．　ｐ、４ ９７（１９７４））と、６５４　ｍｇ（０，００５７７モル）のシクロヘキシル メチルアミンと、１７．８■（０，０００７７モル）のカンファースルホン酸と １９ｍ１のトルエンとを入れた。反応混合物を１８時間共沸還流（水分を分離し ながら）し、周囲温度まで冷却した後真空濃縮して固体残留物を得た。

（Ｂ）Ａ項で得た残留物質（粗製３−（シクロへキシルメチルイミノ）−２−ベ ンズヒドリルキヌクリジン）を１３ｍ１の乾燥テトラヒドロフランに溶解し、溶 液を乾燥窒素雰囲気下で攪拌しなから０℃まで冷却した。この時点で１．５Ｍの ９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）のテトラヒドロフラン溶液１０．８ｍｌ ＜０．００５８９モル）を冷却溶液に添加しく攪拌しながら）、反応混合物を室 温（約２０℃）まで昇温させな後、周囲温度下で３日間攪拌した。工程終了後、 攪拌反応混合物に水を加えて停止し、ＩＮ塩酸水浴液と塩化メチレンの間で分配 し、２層を分離した。

水性層を固体水酸化ナトリウムでｐＨ１４に調節した後、新しい塩化メチレンを 用いて抽出した。有機抽出物を介して無水硫酸ナトリウムで脱水し濾過した後、 濾液を減圧下で蒸発乾固し固体残留生成物を得た。この物質をイソプロパツール から結晶化して、３３４■（２２９６）の純粋シス−３−（シクロへキシルメチ ルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを融点１５２〜１５３℃の白色結 晶として得た。精製生成物を元素分析の他質量スペクトル分析および核磁気共鳴 データにより定性した。

質量スペクトル（％）：３８９（親＋１　、　　＜　１．０）、２７４（３）。

２２２　（４０）　、　２２１（１００）　、１７ｇ　（２５）　、　１Ｂ５　 （２１）　、　１Ｂ４　（２４）　、　１５４（４４）　、P１０　（４０）。

１０８　（２１）　、９７　（２５）　、９６　（３１）　、　８２　（３５） 　、７０　（２１）　、　５Ｂ　（３０）　、５５　（３３j。

ＲＩ ＮＭ７データ：　　Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｇ３）０．４〜０．８（ｍ、２Ｈ） 、１．０〜１．２（ｍ、８Ｈ）、１．５〜１．７（ｍ、４Ｈ）。

１．８〜２．０（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、ＩＨ）、２．６３（Ｌ、ＩＨ）、 ２．７〜２．９（ｎ、４Ｈ）。

３．１８（ａ＋、１１１）、３Ｊ９（ｄｄ、１１１）、４．４２（ｄ、１Ｉｌ） 、７．０〜７．４（ｍ、１ｏＩｌ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆｆ　３）　２０．０．２４．９．２５．５．２５． ９．２６．１．２Ｂ、６゜３０、９．３１．１．８Ｂ　、　９．４２．１，４９ ．４．４９．８　、５５．１．５Ｂ、　０．８２．０．１２Ｂ、　０．１２Ｂ、 ５゜！２７．５．１２ｇ、４．１２９．１．１４３．２．１４５．４゜元素分析 ：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２に関する算８結果：　Ｃ，８３，４５、Ｈ。

９．１４　、　Ｎ、　７．２１．分析結果：　Ｃ，８３，２０、Ｈ，９，３４， Ｎ、　７．２１゜［実施例２］ 反応剤としてシクロヘキシルアミンの代わりに２−クロロベンジルアミンを使用 した他は実施例１と同じ２段階反応手順を、モル比率は前記と同じにして反復し た。この場合得られた対応最終生成物は融点１７２〜１７４℃のシス−３−＋（ ２−クロロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（収率 ５８％）であった。

元素分析：Ｃ２７Ｈ２９ＣＩＮ２に関する算出結果：　Ｃ，７７，７７；Ｈ，７ ，０１，Ｎ、　６．７２゜分析結果：　Ｃ，７７，３４；　Ｈ，８，９５、Ｎ。

６．６５゜ ［実施例３］ 反応物としてシクロヘキサンの代わりに２−トリフルオロメチルベンジルアミン を使用した他は実施例１と同じ２段階反応手順を、モル比率は上記と同じにして 反復した。得られた対応最終生成物は融点１６４〜１６７℃のシス−３−（（２ −トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン（収率４１％）であった。

元素分析二Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ２に関する算出結果：　Ｃ，７４，８４；Ｈ，８ ，４９，Ｎ、　８．２２゜分析結果：　Ｃ，７４Ｊ８　　、　Ｈ，６，４８、Ｎ 。

６．０６゜ ［実施例４］ 反応剤としてシクロヘキシルアミンの代わりに２−メトキシベンジルアミンを使 用した他は実施例１と同じ２段階反応手順を、モル比率は上記と同じにして反復 した。得られた対応最終生成物は融点１３２〜１３５℃のシス−３−＋（２−メ トキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（収率７１ ％）であった。

元素分析：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２０に関する算出結果：　Ｃ，８１：５１　　。

Ｈ，７，８２，Ｎ、　８．７９゜分析結果：　Ｃ，８１，５Ｂ　、　Ｈ，７，８ Ｂ　、　Ｎ。

６．６８゜ ［実施例５］ ３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適当なＮ−（ｆｌ状）メチルアミ ンをそれぞれの場合に出発物質として使用し、モル比率は上記と同じにして実施 例１の２段階反応手順を反復して下記のシス−３−（（環状）メチルアミノ）− ２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造した。

シス−３−（（３−トリフルオロメチルフェニル、）メチルアミノ）−２−ベン ズヒドリルキヌクリジン、融点１９７〜１９９℃。

シス−３−（（４−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、融点１５４〜１５７℃。

シス−３−（（３−ピリジル）メチルアミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン、融点１３０〜１４０℃。

シス−３−（（３−ジクロロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、融点１８２〜１８４℃。

シス−３−（（４−フルオロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、融点１７０〜１７２℃。

シス−３−（（２−ピリジル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン、融点９５〜１１５℃。

シス−３−（（４−ピリジル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン、融点１１０〜１３０℃。

シス−３−（（４−クロロフェニル）メチルアミノ）　−２−ペンやプリルキヌ クリジン、融点１５７〜１６０℃。

シス−３−（（３−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ペンズヒドリルキ ヌクリジン、融点１５８〜１５８℃。

シス−３−＋（２，８−ジクロロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリ ルキヌクリジン、融点１５１−１５４℃。

シス−３−（（３−クロロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌ クリジン、融点１８６〜１８８℃。

シス−３−（（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ）　−２−ベン ズヒドリルキヌクリジン、融点１７１〜１７３℃。

シス−３−（（２−メチルフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌ クリジン、融点１７３〜１７Ｂ　”Ｃ。

シス−３−（（３−メチルフェニル）メチルアミノ）　−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、融点１７０〜１７４℃。

シス−３−（（４−メチルフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌ クリジン、融点１７５〜１７８℃。

シス−３−（（３−フルオロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、融点１５６〜１５９℃。

シス−３−（（４−メトキシカルボニルフェニル）メチルアミノ）　−２−ベン ズヒドリルキヌクリジン、融点１７５〜１８２℃。

シス−３−＋（２−フルオロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、融点１６４〜１６６℃。

シス−３−（（２，５−ジフルオロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン、融点１６３〜１６５℃。

シス−３−（（２，６−ジフルオロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン、融点１５４〜１５７℃。

シス−３−１（３−メトキシカルボニルフェニル）メチルアミノ）　−２−ベン ズヒドリルキヌクリジン、融点１８２〜１８５℃。

シス−３−（（３−インドリル）メチルアミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌク リジン、融点２０７〜２１２℃。

［実施例６］ （Ａ）ディーン・スターク・トラップと還流冷却器と窒素導入管トラｆｉｉ　； ｔ　ル２５ｍ１　（’）丸！反応７　ラスコニ、ｇｇ（ｏ、ｏｏｎｏｓモル）の ２−（（２，４−ジクロロフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン （製造例Ｂの製品）と２２５ａ＋ｇ（０，００２１０７モル）のベンジルアミン と６．５■（０，００００２８モル）のカンファースルホン酸と７ｍｌのトルエ ンを入れた。混合物を１８時間共沸還流した後、周囲温度まで冷却し、真空下で 濃縮して固定残留物を得た。

（Ｂ）得られた固体残留物質（粗製３−ベンジルイミノ−２−（（２，４−ジク ロロフェニル）フェニルメチルコキヌクリジン）を１３ｍ１の乾燥テトラヒドロ フランに溶解した後、溶液を乾燥窒素雰囲気下で攪拌しなから０℃まで冷却した 。この時点で０．５Ｍの９−ボラビシクロノナン（９−Ｂ　Ｂ　Ｎ）のテトラヒ ドロフラン溶液５．８　ｍｌ　（０，００２８０９モル）を冷却溶液に添加し、 室温（約２０℃）まで昇温させた。その後周囲温度で２４時間攪拌した。

工程終了後、攪拌反応混合物に水を加えて停止し、ＩＮ塩酸水溶液と塩化メチレ ンとの間で分配した後、有機層を分離した。

次に固体水酸化ナトリウムを用いて水相をＰｈ１４に調節した後、４ト 新しい塩化メチレンを用いて抽出した。有機抽出物を４し、無水硫酸ナトリウム で脱水、濾別した後、濾液を減圧下で蒸発乾固させて固体残留生成物を得た。こ の物質をイソプロパツールから結晶化して１５４　ｍｇ（２４％）の純粋シス− ３−ベンジルアミノ−２−（（２，４−ジクロロフェニル）フェニルメチル）キ ヌクリジンを融点１４２〜１４７℃の白色結晶として得た。この純粋生成物を元 素分析の他に質量スペクトル分析および核磁気共鳴９Ｂ　（２１）　、　９１（ １００）。

ＮＭＲデータ：　　Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＩ）３）１．２〜２．１（５多重線 系列、５Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ、４Ｈ）、８．１〜３．３（ｍ、２Ｈ）、３ ．６〜３．７（ｎ＋、２Ｈ）、４．ｌ１４（ｄ、ＩＨ）　、６．７〜６，８およ び７．１〜７．４　（ｍ、８Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　　＞　２０． １，２４．６．２５．５゜４２．１゜ ４４、１．４９．８，５１．９．５３Ｊ　、　６２．９，１２［ｉ、４，１２８ ．８，１２７．５，１２７．９．１２８．２゜１２８．３．１３２．３，１８９ ．８．１３９．９，１４２．６゜元素分析：ＣＨ −２７２８ｃＪ２２　Ｎ２　ニ関する算出結果ニ〇。

７１．８４　、　Ｈ，６，２５，Ｎ、　６．２１゜分析結果：　Ｃ，７１，０４ ；　Ｈ。

８．２８　、　Ｎ、　　５．６３゜ ［実施例７］ 反応剤として２−（（２，４−ジクロロフェニル）フェニルメチル）キヌクリジ ン−３−オンの代わりに２−＋（３−メトキシフェニル）フェニルメチル）キヌ クリジン−３−オン（製造例Ｃの製品）を使用した他は実施例６と同じ２段階反 応手順を、モル比率を上記と同じにして反復した。得られた対応最終生成物は融 点８０〜９０’Ｃのシス−３−ベンジルアミノ−２−（Ｃ３−メトキシフェニル ）フェニルメチル）キヌクリジン（収率３３％）であった。

元素分析：ＣＨＮ　　Ｏ−０，５Ｈ２ｏに関する算出結果ニＣ，７９，７７、Ｈ ，７，８９，Ｎ、　６．６４゜分析結果：　Ｃ，７９，３６；　Ｈ。

７．７８　；　Ｎ、　　６．４１＋。

［実施例８コ チル）キヌクリジン−３−オンの代わりに２−（（４−メトキシカルボニルフェ ニル）フェニルメチル）キヌクリジン−３−オン（製造例Ｃの製品の一つ）を使 用した他は実施例６と同じ２段階反応手順を、モル比率は上記と同じとして反復 した。得られた対応最終生成物は融点１５６〜１６６℃のシス−３−ベンジルア ミノ−２−＋（４−メトキシフェニル）フェニルメチル］キヌクリジン（収率４ ７％）であった。

元素分析：Ｃ２９Ｈ３□Ｎ　２０２に関する算出結果：　Ｃ，７９，０Ｂ　　。

Ｈ，７，３２，Ｎ、　６．３Ｂ。分析結果：　Ｃ，７ｇ、８０　、　Ｈ，７，２ ８，Ｎ。

６．２８゜ ［実施例９］ それぞれの場合において、対応する２−（（α−置換）フェニルメチル）キヌク リジン−３−オンとベンジルアミンとを出発物質として使用し、モル比率は上記 と同じにして実施例６の２段階反応手順を反復して、下記のシス−３−ベンジル アミノ−２−（（α−置換）フェニルメチル）キヌクリジンを製造しシス−３− ベンジルアミノ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）フェニルメチル）キヌク リジン、融点１５０〜１６５℃　。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）フェニルメ チル）キヌクリジン、融点１１５〜１４０℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニ ルメチル）キヌクリジン、融点１５８〜１６０℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（（２−フリル）フェニルメチル）キヌクリジ ン、融点１３５〜１４８℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（（３，４−ジクロロフェニル）フェニルメチ ル）キヌクリジン、融点１３６〜１３９℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（（４−ピリジル）フェニルメチル）キヌクリ ジン、融点１２０〜１３５℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−＋（Ｅ−およびｚ−２−第三・ブチルビニル） フェニルメチル）キヌクリジン、融点８５〜９２℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（（２−メトキシフェニル）フェニルメチル） キヌクリジン、融点１５５〜１７５℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−１（２−ｎ−プロピル）フェニルメチル）キヌ クリジン、融点１４０〜１４５℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（Ｃ４−カルボキシフェニル）フェニルメチル ）キヌクリジン、融点１８０℃（分解）。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（（２−チェニル）フェニルメチル）キヌクリ ジン、融点１５０〜１６３℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−＋（２−ビフェニル）フェニルメチル）キヌク リジン、融点１８５〜１９５℃。

［実施例１０］ それぞれの場合において、対応する２−（（α−置換）フェニルメチル）キヌク リジン−３−オンと２−テニルアミン（すなわち（２−チェニル）メチルアミン ）とを出発物質として使用し、モル比率は上記と同じにして実施例６の手順を反 復することにより下記のシス−３−（２−チェニル）アミノ−２−（（α−置換 ）フェニルメチル）キヌクリジンを製造した。

シス−３−＋（２−チェニル）メチルアミノ）　−２−＋　（２，３−ジクロロ フェニル）フェニルメチル）キヌクリジン、融点１２９〜１４２℃。

シス−３−（（２−チェニル）メチルアミノｌ−２−（（２，４−ジクロロフェ ニル）フェニルメチル）キヌクリジン、融点１３３〜１３８℃。

シス−３−（（２−チェニル）メチルアミノ）−２−（（３−メトキシフェニル ）フェニルメチル）キヌクリジン、融点１０５〜１１５℃。

シス−３−（（２−チェニル）メチルアミノｌ　−２−（（シクロヘキシル）フ ェニルメチル）キヌクリジン、融点１４０〜１４７　　℃。

シス−３−（（２−チェニル）メチルアミノｌ　−２−＋（３−ピリジル）フェ ニルメチル）キヌクリジン、融点１４７〜１５３℃。

［実施例１１］ 還流冷却器と窒素導入管とを備えた５０ｍ１の丸底反応フラスコに、１．０２２ 　ｇ（０，００３５モル）の３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（Ｅ 、Ｊ、Ｗａｒａｖａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅＩＩｌ ｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、１８．　Ｌ７１（１９７５）に記載の方法により製造し たもの）と、９１８．７　ｇ　（０，００５２５モル）の２，６−ジクロロベン ズアルデヒドと、１６ｍｇのカンファースルホン酸と１８ｍ１のトルエンとを入 れた。反応混合物を１８時間共沸還流した後、室温（約２０°Ｃ）まで冷却し、 減圧下でほぼ蒸発乾固させて固体残留物を得た。

次にこの物質をイソプロパツールから結晶化して１．３２ｇ　（８４％）の純粋 シス−３−（（２，８−ジクロロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジンを融点１７８〜１８２℃；Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’、　ＫＢ　ｒ）　 １８４２　（Ｃ−Ｎ）の白色固体として得た。

さらにこの純粋生成物を、元素分析の他に質量スペクトル分析および核磁気共鳴 データにより定性した。

質量スペクトル（％）　　：４２７（＜１．親＋１　＞　　、２９１（３８）、 ２７４（２１）　、２８０　（３１０）　、２５９　（１００）　、１１５　（ ２１）　、　９Ｂ　（２１）　、９１（２７）。

ＮＭＲデータ：　　Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ，ｌ！３）１．４５（ａ＋、　ＬＭ ）　、　１．８１　（＋ａ、　３Ｈ）　、２．２６　（ｍ、ＩＨ）　、　２．８ ９（ｏ＋、　１１）　、３．０８　iａ＋、　２Ｈ）　。

３．６０（＋Ｉ１．　ＩＩＩ）　、３．７１　（ｍ　、　ＩＩＩ）　、　４．０ １　（ｄｄ、　２１（）　、４．６８　（ｄ　、　ＩＨ）　A７．１〜７．５ （ω、１３Ｈ）、７．９８（２，１Ｈ）、　　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３）２２． ０，２５．４．Ｊｌ、＠４２．４，４９．５．５０．２．８３．１．７１．３　 、１２５．９．１２７　、８．１２８．２　、１２８．３，１２８．４１２９． ３．１３０．０．１３０．８．１３５．５．Ｉ４３．４，１４５．４．１５５． ８゜元素分析：Ｃ２７ＨＣ２７Ｈ２８Ｃに関する算出結果：Ｃ，７２，１８；　 Ｈ，５，８３，Ｎ、　８．２３゜分析結果：　Ｃ，７１，５０。

Ｈ，５，７９；　Ｎ、　　８．１４゜ ［実施例１２］ 反応剤として２．６−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシベンズ アルデヒドを使用した他は、実施例１１と同じ手順をモル比率は上記と同じにし て反復した。得られた対応最終生成物は融点１５７〜１８１　”Ｃのシス−３− （（２−メトキシフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン（収率７８％）であった。

元素分析：Ｃ２８Ｈ３ＯＮ２０に関する算出結果：　Ｃ，８１，９１。

Ｈ，７，３Ｂ、　Ｎ、　６．８２゜分析結果：　Ｃ，８１，４９；Ｈ，４，７Ｂ 、　Ｎ。

６．７０゜ ［実施例１３コ ３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適当な脂環式アルデヒド化合物 または芳香族アルデヒド化合物をそれぞれの場合に出発物質として使用し、モル 比率は上記と同じにして実施例１１の方法により下記のシス−（３−（炭素環式 ）メチレンアミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを製造した。

シス−３−（（２−カルボキシフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリ ルキヌクリジン、 シス−３−（（シクロペンチル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌク リジン、 シス−３−＋（２−ビフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌク リジン。

［実施例１４コ 還流冷却器と窒素導入管を備えた２５ｍ１の丸底反応フラスコにおいて、４０１ 　ｍｇ（０，０００８９４モル）のシス−３−（（２，６−ジクロロフェニル） メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（実施例月の製品）Ｉを４ ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに加えたものと、２．０Ｍのボラン硫化メチルの テトラヒドロフラン溶Ｈ２，２ｍｌ　＜０．００４４７１モル）とを入れた。反 応混合物を５日間還流した後、室温（約２０℃）に冷却し、減圧下でほぼ蒸発乾 固させた。得られた固体残留物を５ｍｌのエタノールに溶かし、５００　ｔｒ＋ Ｈの固体炭酸ナトリウムで処理した後、２日間還流した。

反応溶液を次に周囲温度まで冷却した後、酢酸エチルと水との間で分配し、２層 を分離した。酢酸エチル層をＩＮ塩酸水溶液で処理した後、得られた水性酸性層 を固体水酸化ナトリウムのベレットを用いてｐｏｔｏに調節し、次いで塩化メチ レンを用いて抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ ウムで脱水した。脱水剤を濾別した後、真空蒸発により溶媒を除き得られた固体 残留物をイソプロパツールから結晶化することにより、１２４　ｍｇ（３１％） の純粋シス−３−（（２，６−ジクロロフェニル）メチルアミノ）　−２−ベン ズヒドリルキヌクリジンを、融点１５５〜１６０℃の白色固体として得た。さら にこの純粋製品について元素分析の地質量スペクトル分析および核磁気共鳴デー タにより定性した。

質量スペクトル（％）　　：　３９４（１，４，親）　、２８９（１９）、２２ ８（２０）’。

２２７（１００）、１５ｇ（２１ｉ）、１１０（１９）。

ＮＭＲデータ：　　Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＮ５）１．３８（ａ、ＩＨ）、１． ８〜１．８（ｍ、３Ｈ）、２．１〜２．２（＋１１．ＩＨ）、２．７２（１１１ ，１）１）。

２．８８（ｍ、　２Ｈ）　、　３．１５（ＩＩｌ、　ＩＨ）　、　３．３０（ｍ 、　ＩＨ）　、　３．５７（＋ａ、　ＬＨ）　、　８．８２iｍ、　ＩＨ）　。

３．９３（ｏ＋、ＩＨ）、４．５１（８，Ｉｆ（）、７．０　〜７．５（ｍ、１ ３）？）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｊｌ）　３”）　２０．１．２５．８．２５．７．４ ２．１．４７．３．４９．０゜４９、８．５Ｂ、　１，８１．９．１２５．９． １２６．６，１２７．５，１２７．６．１２８．１．１２８．４．１２８．６゜ １２９．２．１３Ｂ、０．１３６．１．１４２．８，１４５．８゜元素分析：Ｃ ２７ＨＣ２７Ｈ２８Ｃ・０．５　Ｈ２Ｏに関する算出結果：　Ｃ，７０，４３、 Ｈ，８，３５，Ｎ、　６．０８゜分析結果：　Ｃ，７０，８４。

Ｈ，８，１７，Ｎ、　　６．０８゜ ［実施例１５］ 実施例１３の最終製品である対応化合物シス−３−（（炭素環式）メチレンアミ ノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジンをそれぞれの場合において出発物質とし て使用し、モル比率は上記と同じにして実施例１４の手順を反復することにより 下記のシス−３−（（炭素環式）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジンを製造した。

シス−３−（（２−カルボキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリル キヌクリジン、融点２３８〜２４１℃。

シス−３−（（シクロペンチル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン、融点１５８〜１６０℃。

シス−３−（（２−ビフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン、融点１３７〜１４３℃。

［実施例１Ｂ］ 還流冷却器と窒素導入管を備えた５０ｍ１の丸底反応フラスコに、８３８　ＩＩ ｌｇ（０，００２０２４モル）の３−（２−ノルボルメルボニルアミノ）−２− ベンズヒドリルキヌクリジン（製造例りの製品）と、ｌｏｍｌの乾燥テトラヒド ロフランと２．０Ｍの硫化ボランメチルのテトラヒドロフラン溶液５．０８ｍ１ 　（０，０１０１１９モル）とを入れた混合物を４日間還流した後、室温（約２ ０℃）に冷却し、減圧下でほぼ蒸発乾固した。得られた固体残留物を２０ｍ１の エタノールに溶かし、ｌｏｏｍｇの固体炭酸ナトリウムで処理した後、２４時間 還流した。反応溶液を周囲温度まで冷却した後、水と塩化メチレンとの間で分配 し、２層を分離した、塩化メチレン層をＩＮ塩酸水溶液を用いて抽出し、水性酸 性層を固体水酸化ナトリウムのペレットを用いてｐＨ１０に調節した後、再び塩 化メチレンを用いて抽出した。こうして得た有機層を食塩水で洗浄した後、無水 硫酸ナトリウムで脱水した。濾過により脱水剤を除き、溶媒を減圧留去して得ら れた固体残留物をイソプロパツールから結晶化して、４７４　ｍｇ（５８％）の 純粋シス−３−（（２−ノルボルニル）メチルアミノ）　−２−ベンズヒドリル キヌクリジンを融点１８３〜１８９℃の白色固体として得た。さらにこの純粋生 成物を元素分析の他に質量スペクトル分析および核磁気共鳴データにより定性し た。

質量スペクトル（％）　　：４０１（＜１．親＋１　）　、２３４（４３）。

２３３（ｔｏｏ）、１７６（２１）、１８４（２５）、１１０（２９）、６７（ ２９）。

ＮＭＲデータ：　　’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣΩ　）０．８〜３．０（複数多重 線、２２Ｈ）、３．２７（ａ＋、ｌＨ）、３．７５（ｄｄ、ＬＨ）　。

６２．０．１２Ｂ、０．１２６．９．１２６．６．１２７．４．１２７．５．１ ２８．４．１２９．２．１４３．２゜１４３．４．１４５．４　。

元素分析”　２８Ｈ３ＢＮ２　・０．２５Ｈ２０に関する算出結果：Ｃ１８３， ０２；　Ｈ，９，０８；　Ｎ、　８．９２゜分析結果：　Ｃ，８２，９８、Ｈ。

８．９１　、　Ｎ、　　８．８４゜ ［実施例１７コ 製造例Ｅの最終製品である対応化合物シス−（（炭素環式）カルボニルアミノ） 　−２−ベンズヒドリルキヌクリジンをそれぞれの場合において出発物質として 使用し、モル比率は上記と同じにして実施例１６の手順を反復することにより下 記のシス−３−（（炭素環式）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ンを製造した。

シス−３−（（１−ノルボルニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌク リジン、融点１７３〜１７９℃。

シス−３−（（２−ベンジルフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、融点１１９〜１２１　”Ｃ。

シス−３−＋　（３，５−ジフルオロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒ ドリルキヌクリジン、融点１１９〜１２７℃。

シス−３−＋（２，３−ジフルオロフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン、融点１４８〜１５７℃。

［実施例１８］ ３−ケト−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適当なＮ−（環状）メチルアミン とをそれぞれの場合において出発物質として使用し、モル比率は上記と同じにし て実施例１の２段階反応手順のうち最初の工程（すなわち縮合工程）のみを反復 して下記の３−　（（環状）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン を製造した。但しこの場合は所望の中間生成物をイソプロパツールとの粉砕によ りそれ自体で単離精製した後、同じ溶媒から再結晶化して純粋なイミノ化合物を 得た。

３−（シクロへキシルメチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−（（２−クロロフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン、 ３−（（２−）リフルオロメチルフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリ ルキヌクリジン、 ３−＋（２−メトキシフェニル）メチルイミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌク リジン、 ３−　（（３−）リフルオロメチルフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン、 ３−（（４−メトキシフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン、 ３−（（３−ピリジル）メチルイミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−（（３，４−ジクロロフェニル）メチルイミノ）　−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、 ３−（（４−フルオロフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン、 ３−（（２−ピリジル）メチルイミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−　＋（４−ピリジル）メチルイミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリジン 、 ３−（（４−クロロフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン、 ３−＋（３−メトキシフェニル）メチルイミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌク リジン、 ３−１（２，３−ジクロロフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌ クリジン、 ３−（（３−クロロフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン、 ３−＋（４−トリフルオロメチルフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリ ルキヌクリジン、 ３−（（２−メチルフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン、 ３−（（３−メチルフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン、 ３−＋（４−メチルフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン、 ３−（（３−フルオロフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン、 ３−（（４−カルボメトキシフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、 ３−（（２−フルオロフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン、 ３−（（２，５−ジフルオロフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、 ３−（（２，８−ジフルオロフェニル）メチルイミノ）−２−３−＋（３−メト キシカルボニルフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−（Ｃ３−インドリル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 ３−＋（２−ノルボルニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン 、 ３−（（１−ノルボルニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン 、 ３１（２−ベンジルフェニル）メチルイミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン、 ３−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチルイミノ）−２−ペンズヒドリルキ ヌクリジン、 ３−＋（２，３−ジフルオロフェニル）メチルイミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン。

［実施例１９］ 出発物質として対応する２−（（α−置換）フェニルメチル）キヌクリジン−３ −オン）製造例Ｂ−Ｃの製品）とベンジルアミンとをそれぞれの場合において使 用し、モル比率は上記と同じにして実施例６の２段階反応手順のうち最初の工程 のみ（すなわち縮合工程）を反復して下記の３−ベンジルイミノ−２−（（α− 置換）フェニルメチル）キヌクリジンを製造した。但しこの場合は所望の中間生 成物をイソプロパツールとの粉砕によりそれ自体で単離精製した後、同じ溶媒か ら再結晶化して純粋なイミノ化合物を得た。

３−ベンジルイミノ−２−＋　（２，４−ジクロロフェニル）フェニルメチル） −キヌクリジン、 ３−ベンジルイミノ−２−＋（３−メトキシフェニル）フェニルメチル）−キヌ クリジン、 ３−ベンジルイミノ−２−（（４−メトキシカルボニルフェニル）フェニルメチ ル）キヌクリジン、３−ベンジルアミノ−２−＋（２，８−ジクロロフェニル） フェニルメチル）キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）フェニルメチル） キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−（（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニルメチ ル）キヌクリジン、３−ベンジルアミノ−２−（（２−フリル）フェニルメチル ）キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−（（３，４−ジクロロフェニル）フェニルメチル）キ ヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−１（４−ピリジル）フェニルメチル）キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−＋（ＥおよびＺ−２−第三ブチルビニル）フェニルメ チル）キヌクリジン、３−ベンジルアミノ−２−（（２−メトキシフェニル）フ ェニルメチル）キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−（（２−ｎ−プロピル）フェニルメチル）キヌクリジ ン、 ３−ベンジルアミノ−２−（（４−カルボキシフェニル）フェニルメチル）キヌ クリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−（（２−チェニル）フェニルメチル）キヌクリジン、 ３−ベンジルアミノ−２−（（２−ビフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン 。

［実施例２０］ 出発物質として対応する２−（（α−置換）フェニルメチル）キヌクリジン−３ −オンと（２−チェニル）メチルアミン（すなわち２−テニルアミン）をそれぞ れの場合において使用し、モル比率は上記と同じにして実施例６の手順を反復し て下記の３−（（２−チェニル）メチルイミノ）−２−＋（α−置換）フェニル メチル）キヌクリジンを製造した。但し、この場合は所望の中間生成物をイソプ ロパツールと共に粉砕してそれ自体で単離した後、同じ溶媒から再結晶化して純 粋なイミノ化合物を得た。

３−（（２−チェニル）メチルイミノ）−２−（（２，３−ジクロロフェニル） フェニルメチル）キヌクリジン、３−１（２−チェニル）メチルイミノ］　−２ −（（２，４−ジクロロフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン、３−（（２ −チェニル）メチルイミノ）　−２−＋（３−メトキシフェニル）フェニルメチ ル）キヌクリジン、３−（（２−チェニル）メチルイミノ）−２−（（シクロヘ キシル）フェニルメチル）キヌクリジン、３−（、（２−チェニル）メチルイミ ノ）−２−（（３−ピリジル）フェニルメチル）キヌクリジン。

［実施例２１１ 出発物質として３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適当な環状アル デヒド化合物とをそれぞれの場合において使用し、モル比率は上記と同じにして 実施例１１の手順により下記のシス−３−（（環状）メチレンアミノ）−２−ベ ンズヒドリルキヌクリジンを製造した。

シス−３−（シクロへキシルメチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン、 シス−３−１（２−クロロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、 シス−３−（（２−）リフルオロメチルフェニル）メチレンアミノ）　−２−ベ ンズヒドリルキヌクリジン、シス−３−（（３−）リフルオロメチルフェニル） メチレンアミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シス−３−（（４−メ トキシフェニル）メチレンアミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−（（３−ピリジル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン、 シス−３−（（３，４−ジクロロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン、 シス−３１（４−フルオロフェニル）メチレンアミノ）　−２−ベンズヒドリル キヌクリジン、 シス−３−（（２−ピリジル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリ ジン、 シス−３−（（４−ピリジル）メチレンアミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌク リジン、 シス−３−（（４−クロロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、 シス−３−（（３−メトキシフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリル キヌクリジン、 シス−３−（（２，３−ジクロロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン、 シス−３−（（３−クロロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、 アミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、シス−３−（（２−メチルフェ ニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−＋（３−メチルフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、 シス−３−（（４−メチルフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、 シス−３−（（３−フルオロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリル キヌクリジン、 シス−３−＋（４−メトキシカルボニルフニニル）メチレンアミノ）　−２−ベ ンズヒドリルキヌクリジン、シス−３−＋（２−フルオロフェニル）メチレンア ミノ）＝２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−（（２，５−ジフルオロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒ ドリルキヌクリジン、 シス−３−（（２，８−ジフルオロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒ ドリルキヌクリジン、 シス−３−＋（３−メトキシカルボニルフニニル）メチレンアミノ）　−２−ベ ンズヒドリルキヌクリジン、シス−３−＋（３−インドリル）メチレンアミノ） −２−ベンズヒドリルキヌクリジン、 シス−３−（（２−ノルボルニル）メチレンアミノ）　−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、 シス−３−（（１−ノルボルニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌ クリジン、 シス−３−＋（２−ベンジルフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリル キヌクリジン、 シス−３−＋　（３，５−ジフルオロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズ ヒドリルキヌクリジン、 シス−３−（（２，３−ジフルオロフェニル）メチレンアミノ）−２−ベンズヒ ドリルキヌクリジン。

［実施例２２］ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ＣｈｅＩＩｉｓｔｒｙ　、　Ｖ ｏｌ、　２５８．　ｐ、５Ｌ５８（１９８３）に発表されたＭ、Ａ、Ｃａ５ｃｉ ｅｒｉらの論文に記載の標準検定法を修正した方法を用いて、本発明キヌクリジ ン化合物の牛尾組織におけるＰ物質拮抗作用に関する試験を行なった。

この方法では、牛尾組織を一７０℃の冷凍庫から取り出し、塩梅 酸塩緩衝剤としての体積５０りの氷冷５０ａ＋Ｍ　トリス（すなわち２−アミノ −２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオールであるトロメタミン）緩衝 液（ｐＨ７，７）においてホモジナイズした。

このホモジネートを３０，０ＯＯＸ　Ｇで２０分間遠心分離にかけた。こ締 うして得たペレットを再び体積５０繻のトリス緩衝剤に懸濁して再ホモジナイズ した後、さらに２０分間３０．０００Ｘ　Ｇで遠心分離にかけた。こうして得た ベレットを、２ｍＭの塩化カルシウムと２ｍＭの塩化マグネシウムと４０Ｈｇ　 ／　ｍｌのバシトラシンと４μｇ／ｍｌのロイペプチンと２μｇのキモスタチン と２００μｇ／ｍｌの牛血樟 清アルブミンとを含有する体積４０Ｘの氷冷５０＋ｎＨトリス緩衝液（ｐＨ７， ７）に懸濁した。こうして組織標本の作成を完了した。

次に下記の方法で放射性配位子結合法を実施した。すなわち、濃度１μＭにした 被験化合物１００μｇを添加して反応を開始させた後、最終濃度を０．５ｍＭに した放射性配位子１００μｇを添加し、最後に上述のように作成した組織標本８ ００μｇを添加した。

最終的な体積が１．０ｍｌになった。反応混合物を次に室温（約２０℃）で２０ 分間渦動させながら培養した。次に細胞収集装置を用箋 いて各管を濾過し、濾過開始前に２時間浸漬しておいダガラス繊維フィルタを５ ０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７，７）で４回洗浄した。

次にベータ計数管において５３％の計数効率で放射能を測定し、標準的な統計手 法を用いて工Ｃ５ｏ値を算出した。

［実施例２３］ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ’　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｆ’ｏｒ　Ｅｘｐ ｅｒｉａ＋ｅｎｔａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　Ｖｏｌ、 　１１１．　ｐ、５４４（１９Ｂ２）に初めて発表されたＣ、Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ らの論文に記載の標準的なラットの足における浮腫試験法により、実施例２．３ の最終製品である下記シス（（環状）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌ クリジンのラットにおける抗炎作用を試験した。各化合物を３２ｍｇ／ｋｇの投 与量で経口投与（摂食により）した。その結果を次に各被験化合物を対照（化合 物を含まない賦形剤のみのもの）と比較した時の浮腫形成阻止率（％）で示す。

［実施例２４］ 反応剤としてシクロヘキシルアミンの代わりに３．４−ジメトキシベンジルアミ ンを使用した他は実施例１と同じ２段階反応手順を、モル比率は同じにして反復 した。この場合対応最終生成物としてシス−３−（（３，４−ジメトキシフェニ ル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジンが融点１２０〜１２３℃ の４分の１水和物として獲得された。

元素分析：ＣＨＮ　　０　　・０，２５ＨＯに関する算出結果：Ｃ，７７，９１ 、Ｈ，７，７８，Ｎ、　６．２７゜分析結果：　Ｃ，７Ｂ、０７　　。

Ｈ，７，８４，Ｎ、　　８．３０゜ ［実施例２５コ 出発物質として対応する２−（（α−置換）アリールメチル）キヌクリジン−３ −オンと適当なＮ−（環状）メチルアミンとをそれぞれの場合において使用し、 モル比率は上記と同じにして実施例６の２段階反応手順を反復することによって 下記のシス−３−（（環状）メチルアミノ）−２−ｉ（α−置換）アリールメチ ルキヌクリジン（一部は塩酸塩として定性した）を製造した。

シス−３−ベンジルアミノ−２（（２−ベンジルフェニル）フェニルメチル）キ ヌクリジン・ジヒドロクロリド・１．５水和物、融点１７５〜１８０℃。

−（（２−チェニル）フェニルメチル）キヌクリジン、融点１３０〜１４０℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−（（３−メトキシ フェニル）フェニルメチル）キヌクリジン・ジヒドロクロリド、・１．５水和物 、融点１７０〜１７７℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）−２−（（２，４−ジフルオロフェニル ）フェニルメチル）キヌクリジン−半水和物、融点１１５〜１３１　”Ｃ。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−（（２−フリル） フェニルメチル）キヌクリジン、融点１０５〜１１０　℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−（（２，３−ジク ロロフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン・０．２５水和物、融点１３２〜 １３６℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ｆ　（２，４−ジ クロロフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン・０．２５水和物、融点１３５ 〜１３８℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−３−（（３，４−ジク ロロフェニル）フェニルメチル）キヌクリジン・半水和物、融点１１５〜１１８ ℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−３−（（３−ピリジル ）フェニルメチル）キヌクリジン・ジヒドロクロリド・３．５水和物、融点１７ ０〜１９０℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−３−（（２−メトキシ フェニル）フェニルメチル）キヌクリジン・半水和物、融点１５０〜１５５℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−３−（（３−トリフル オロメチル ヌクリジン・三水和物、融点１９０〜２００℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（（２−ベンジルフェニル）フェニルメチル） キヌクリジン・ヒドロクロリド、融点１７５〜１８０℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（（３−チェニル）フェニルメチル）キヌクリ ジン、融点１６５〜１７５℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−（（３−チェニル ）フェニルメチル）キヌクリジン・半水和物、融点１４５〜１５３℃。

シス−３−＋（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２物、融点１３５〜１ ４０℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（ビス−（２−チェニル）メチル）キヌクリジ ン、融点１４７〜１５０　”Ｃ。

シス−３−ベンジルアミノ−２−＋（２−チェニル、３−チェニル）メチル）キ ヌクリジン、融点１５２〜１６０　’Ｃ。

シス−３−（（２−メチルフェニル）メチルアミノ）　−２−（（２−チェニル 、３−チェニル）メチル）キヌクリジン、融点１１５〜１２５℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−　（（２−フルオロフェニル）メチル）キヌク リジン・０．２５水和物、融点１４４〜１５０℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−（（２−フルオロ フェニル）メチル）キヌクリジン、融点１５６〜１６４℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）キヌ クリジン、融点１４８〜１５２℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（ビス（４−ブロモフェニル）メチル）キヌク リジン・半水和物、融点１９８〜２００℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−（ビス−（４−ブ ロモフェニル）メチル）キヌクリジン、融点１６６〜１６９℃。

シス−３−（（３．４−ジメトキシフェニル）メチルアミノ）−２−（ビス（４ −ブロモフェニル）メチル）キヌクリジン、融点１７３〜１７７℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（ビス（３−チェニル）メチル）キヌクリジン 、融点１６８〜１７３℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−（ビス（４−チェ ニル）メチル）キヌクリジン・半水和物、融点１３５〜１３８℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（ビス（３−フルオロフェニル）メチル）キヌ クリジン、融点１３２〜１３６℃。

シス−３−１（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−（ビス（３−フル オロフェニル）メチル）キヌクリジン、融点１２５〜１２９℃。

シス−３−ベンジルアミノ−２−（（２−フルオロフェニル）（３−フルオロフ ェニル）メチル）キヌクリジン、融点１３９〜１４４℃。

シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２ル）キヌクリジン、 融点１２７〜１３１　”Ｃ０［実施例２６］ 反応剤として２，６−シクロロベンズアルデヒドの代わりに２−アリルオキシベ ンズアルデ〆ドを使用した他は実施例１１と同じ手順を、モル比率を上記と同じ にして反復した。得られた対応最終生成物は融点１５５〜１６２℃のシス−３− ｉ（２−アリルオキシフェニル）メチレンアミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌ クリジンであった。

元素分析：Ｃ３ｏＨ３２Ｎ２０に関する算出結果：　Ｃ，８２，５３。

Ｈ，７，３９，Ｎ、　８．４２゜分析結果：　Ｃ，８２，０３、Ｈ，７，４８゜ Ｎ、　　６．２１゜ ［実施例２７］ 窒素導入管を備えた５０ｍ１の丸底反応フラスコに、６１５ｍｇ（０，００１１ ４１２モル）のシス−３−（（２−アリルオキシフェニル）メチレンアミノ）− ２−ベンズヒドリルキヌクリジン（実施例２６の製品）と７０ｍ１のトリフルオ ロ酢酸と０．７０ｍ１　（０，００４２３５モル）のトリエチルシランとを入れ た。反応混合物を室温（約２０℃）で３日間撹拌した後、ＩＮ塩酸水溶液の中に 注ぎ入れて塩化メチレンで洗浄した。分離した水性層のＩ）１１を固体炭酸ナト リウムでｐＨ９，０に調節した後、新しい塩化メチレンを用いて抽出し、有機層 を結合して無水硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を濾別し溶媒を減圧留去して 得られた固体残留物をイソプロパツールから結晶化して、２７５　ｍｇ　（４５ ％）の純粋シス−３−（（２−アリルオキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベ ンズヒドリルキヌクリジンを４分の１水和物として融点１１７〜１２０℃の白色 固体の形で得た。

元素分析：ＣＨＮ　　Ｏ・０．２５Ｈ２０に関する算出結果二Ｃ，８１，３２、 Ｈ，７，８５，Ｎ、　６．３２゜分析結果：　Ｃ，８１，３８。

Ｈ，７，７２，Ｎ、　　６．３５゜ ［実施例２８コ （Ａ）反応剤として２，６−シクロロベンズアルデヒドの代わりに２−（メトキ シカルボニルメトキシ）ベンズアルデヒドを使用した他は実施例１１と同じ反応 手順を、モル比率を上記と同じにして反復した。得られた対応最終生成物はシス −３［（（２−メトキシカルボニルメトキシ）フェニル）メチレンアミノコ−２ −ベンズヒドリルキヌクリジンであった。

（Ｂ）窒素導入管を備えた１００ｍ１の丸底反応フラスコに、５．４７ｇ　（０ ，０１１８８モル）の上記メチレンアミンと、４．０８ｇ　（０，０３５０４モ ル）のトリエチルシランと、２９ｍ１のトリフルオロ酢酸と、０．４ｍｌのメタ ンスルホン酸とを入れた。反応混合物を室温（約２０”Ｃ）で７日間撹拌した後 、塩化メチレンと重炭酸ナトリウム水溶液との混合物の中に注ぎ入れた。２層を 分離し、有機層を６Ｎ塩酸水溶液で洗浄した。得られた水性酸性層を分離し、６ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、新しい塩化メチレンを用いて抽出した 。有機層を合して、無水硫酸ナトリウムで脱水した。

脱水剤を濾別し溶媒を減圧留去して得られた固体残留物を、３０ｍ１のエタノー ルと３．０ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液を用いて処理した。

この混合物を４時間撹拌加熱した後、塩基化と塩化メチレンによる有機溶媒抽出 から成る後処理にかけた。この溶液を減圧下で蒸発させることによって最終的に 得られた固体残留物をイソプロパツールから結晶化（２回で）して、１４０　ｍ ｇ　（２，５％）のシス−３−Ｃ２−（、メトキシカルボニルメトキシ）フェニ ルコメチルアミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンの０．７５水和物を融点１ １４〜１１７℃の白色固体の形で得た。

元素分析：Ｃ３ｏＨ３４Ｎ２０８・０．７５Ｈ２０に関する算出結果：Ｃ，７４ ，４Ｂ　、　Ｈ，７，３９；　Ｎ、　５．７９゜分析結果：　Ｃ，７４，４６； Ｈ，７，０９，Ｎ、　　５．８２゜ ［実施例２９コ 出発物質として３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンと適宜に選択した 環状アルデヒドとを使用し、各段階のモル比率を上記と同じにして実施例１１お よび１４に記載の縮合還元の反応手順（２段階反応）を反復して、それぞれの場 合において対応するシス−（（環状）メチレンアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン中間体を経ながら下記のシス−３−（（環状）メチルアミノ）−２− ベンズヒドリルキヌクリジン（一部は塩酸塩として定性）を製造した。

シス−３−（（２，３−ジメトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン・０．２５水和物、融点１５８〜−２−ベンズヒドリルキヌク リジン・半水和物、融点１２０〜１２５℃。

シス−３−（（２，５−ジメトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン・半水和物、融点１２０〜１２２℃。

シス−３−（Ｃ２−ヒドロキシフェニル）メチルアミノ）　−２−ベンズヒドリ ルキヌクリジン・１．２５永和物、融点１８９〜１７５℃。

シス−３−（（２−エトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン水和物、融点１５９〜１６６℃。

シス−３−（（２−エトキシ−３−メトキシフェニル）メチルアミノ１−２〜ベ ンズヒドリルキヌクリジン・１．２５水和物、融点１２８〜１３８℃。

シス−３−＋（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチルアミノ）　−２ −ベンズヒドリルキヌクリジン・ジヒドロクロリド・二水和物、融点１７０〜１ ９０℃。

シス−３−１（２−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２− ベンズヒドリルキヌクリジン・ジヒドロクロリド・二水和物、融点１８０〜２０ ０℃。

シス−３−（（２−メトキシナフト−１−イル）メチルアミノ）　−２−ベンズ ヒドリルキヌクリジン・ジヒドロクロリド・２．２水和物、融点２１０〜２３０ ℃。

シス−３−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベン ズヒドリルキヌクリジン・半水和物、融点１８３〜１８８℃。

シス−３−（（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）メチルアミノ−２−ベンズ ヒドリルキヌクリジン、融点１３６〜１３９℃。

シス−３−（（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）メチルアミノ） −２−ベンズヒドリルキヌクリジン・手水和物、融点１５５〜１６０℃。

シス−３−（（２−メトキシナフト−１−イル）メチルアミノ）−２−ベンズヒ ドリルキヌクリジン・０．２５水和物、融点１５８〜１８３　℃。

シス−３−（（３−メトキソチエン−２−イル）メチルアミノ）　−２−ベンズ ヒドリルキヌクリジン、融点１３０〜１３５℃。

シス−３−（（３，５−ジメトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒド リルキヌクリジン・０．２５水和物、融点１５４〜１５７℃。

シス−３−（（キノルー８−イル）メチルアミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌ クリジン・ハイドロクロリド・３，７５水和物、融点２４５〜２５５℃。

シス−３−（（２，３−ジヒドロベンゾフルー７−イル）メチル）　−２−ベン ズヒドリルキヌクリジン、融点１４８〜１５１　”Ｃ。

シス−３−（（２，６−シスチルフエニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリ ルキヌクリジン、融点１５６〜１５９℃。

シス−３−（（２，３−メチレンジオキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベン ズヒドリルキヌクリジン、融点１８１〜１６４℃。

（＝）−シス−３−＋（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒ ドリルキヌクリジン、融点１５４〜１５５℃；５８９２０＠ 吐での［α］　　　　　−２３，８”　　（Ｃ−１，塩化メチレン）［実施例３ ０コ 第１段階の出発物質として２，６−シクロロベンズアルデヒドの代わりに（実施 例１４参照）６−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドを使用した他は、 実施例１１および１４と同じ反応手順（２段階）を、モル比率を上記と同じにし て反復した。対応最終生成物として（第１段階のメチレンアミノ中間体を経た後 に）得られたのは、融点１７６〜１８０℃の４分の１水和物としてのシス−３− （（６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）メチルアミノ）　−２−ベンズヒ ドリルキヌクリジンであった。

元素分析二ＣＨＮ　　Ｏ・０．２５Ｈ２０に関する算出結果：Ｃ，７７，８Ｂ　 、　Ｈ，７，５Ｂ　、　Ｎ、　８．４７゜分析結果：　Ｃ，７７，２４。

Ｈ，７，４７，Ｎ、　　８．２９゜ ［実施例３１コ 第１段階の反応剤を２．６−シクロロベンズアルデヒド（実施例１１参照）から ２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒドに代え、モル比率を上記と同じにし て実施例１１および２７の反応手順（２段階）をそれぞれ反復することにより、 所望の中間生成物であるシス−３１（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）メチ レンアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを容易に得た。次にこの物質を 第２段階（実施例２７参照）の出発物質として使用し、モル比率は上記と同じに して対応最終製品であるシス−３１（２−メトキシ−５−二トロフェニル）メチ ルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン半水和物（融点２１２〜２１５℃ ）を得た。

元素分析：ＣＨＮ　　０　　・０．５　Ｈ２Ｏに関する算出結果：Ｃ，７２，０ ８、Ｈ，８，９１；　Ｎ、　９．０１゜分析結果：　Ｃ，７２，１５；Ｈ，８， ７１、Ｎ、　　９．２１゜ ［実施例３２］ 出発物質として対応するシス−３−（（環状）カルボニルアミノ）−２−ベンズ ヒドリルキヌクリジンをそれぞれの場合において使用し、モル比率を上記と同じ にして実施例１６の手順を反復することにより、下記のシス−３−（（環状）メ チルアミノ）　−２−ベンズヒドリルキヌクリジンを得た。

シス−３−＋（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）メチルアミノ）−２−ベンズヒ ドリルキヌクリジン・１．７５水和物、融点１７５〜１９０℃。

シス−３−（（２−エチルフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌ クリジン・０．２５水和物、融点１４５〜１５０℃。

シス−３−（（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン・０．２５水和物、融点１３７〜１４０℃ 。

シス−３−（（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチルアミノ）　−２− ベンズヒドリルキヌクリジン、融点１６４〜１６７℃。

シス−３−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベ ンズヒドリルキヌクリジン、融点１５９〜１８２℃。

シス−３−［（２−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル）メチルアミノコ−２− ベンズヒドリルキヌクリジン・０．７５水和物、融点１７８〜１７６℃。

［実施例８３］ （＾）還流冷却器と窒素導入管とを備える１２５ｍ１の丸底反応フラスコに、２ ．２８ｇ　（０，００５０７モル）のシス−３−アミノ−２−（ビス（４−ブロ モフェニル）メチル）キヌクリジン（Ｅ、　Ｊ。

Ｗａｒａｖａら、米国特許第３，５６０，５１．０号に記載の方法により製造） と１．０　ｇ　（０，００５０７モル）のＳ−（＋）−（１−ナフチル）エチル イソシアネートとを４０ｍ１のトルエンに全部溶解した溶液を入れた。この溶液 を４時間還流した後、高温下で濾過して還流中に生じた不溶性白色沈澱物を回収 した。こうして得た固体生成物をトルエンで洗浄した後、恒量まで空気乾燥して １．１７ｇ　（３８％）の純粋なく＋）−シス−（（１−ナフチルエチルウレイ ド）−２−（ビス（４−ブロモフェニル）メチル）キヌクリジンを２０＠ 融点２８４〜２８５℃；　５８９ｎＭでの［α］　　　　＋６２．０”　　＜ｃ −１，０，ジメチルスルホキシド）の１．５水和物として得た。

元素分析：　ＣｓｓＨｓｓ　Ｂ　ｒ　２　Ｎ　ｓ　Ｏに関する算出結果：Ｃ，６ １，２２、Ｈ，５，１４、Ｎ、　８．４９゜分析結果：　Ｃ，８０，９Ｂ　。

Ｈ，５，１４；　Ｎ、　　６．４３゜ （Ｂ）還流冷却器と窒素導入管とを備える１２５ｍ１の丸底反応フラスコに、上 で得た１、ｌｏｇ　（０，００１７モル）の中間物質と４．０ｍｌの水とを入れ た。この水性混合物を撹拌しつつ８．０ｍｌの濃硫酸を注意深く加え、２２時時 間中かに還流させた（浴温、約１６０℃）。得られた暗色反応混合物を室温（約 ２０℃）まで冷却した後、氷の中に注ぎ入れ、冷却混合物のｐ）ｌを６Ｎ水酸化 ナトリウム水溶液でｐＨ１２に調節した。次に塩基化した水性混合物を塩化メチ レンを用いて２度抽出し、残したを機層を無水硫酸すトリウムで脱水濾過した。

脱水剤を濾別し溶媒を減圧留去した後、残留物質をシリカゲルカラムにおいて、 ２：１（体積）の塩化メチレンとメタノール溶媒の混合物を溶離剤とするクロマ トグラフィーにかけ、製品としての粗製油状物を得た。この物質を高温酢酸エチ ル中で木炭により脱色して、８４３　ｍｇ　（８４９６）の純粋（−）−シス− ３−アミノ−２−（ビス（４−ブロモフェニル）メチル）キヌクリジンを融点１ ８５〜１８７℃の白色固体として得２０＃ た。５８９ｎＭでの［αコ　　　−３８．８”　　（Ｃ−１，０，塩化メチジン ）。

元素分析：Ｃ２ｏＨ２２Ｂｒ２Ｎ２に関する算出結果：　Ｃ，５３，３Ｂ　。

Ｈ，４，９３，Ｎ、　８．２２゜分析結果：　Ｃ，５３，１６、Ｈ，４，９９゜ Ｎ、　　６．１Ｂ。

（Ｃ）ディージ・スターク・トラップ、還流冷却器、窒素導入管を備える１００ ｍ１の丸底反応フラスコに、２７０■（０，０００６モル）の（−）−シス−３ −アミノ−２−（ビス（４−ブロモフェニル）メチル）キヌクリジン（上記で得 たもの）と、１２２　ｒｎｇ　（０，０００９モル）の２−メトキシベンズアル デヒドと、２．０　ｍｇのカンファースルホン酸と１７ｍ１のトルエンとを入れ た。反応混合物を２４時間還流した後、室温（約２０℃）まで冷却し、減圧下で ほぼ乾固して、粗製（−）−シス−３−１（２−メトキシフェニル）メチレンア ミノｌ　−２−ｆビス（４−ブロモフェニル）メチル）キヌクリジンから実質的 に成る固体残留物を得た。

（Ｄ）上記メチレンアミン中間体（上記で得たもの）を３．Ｄｍｌのテトラヒド ロフランに溶かしたエーテル性混合物を、１．５　ｍｌ（０，００３モル）の２ ．０Ｍボランメチル硫化溶液で処理した。反応混合物を２４時間還流した後、室 温（約２０℃）まで冷却し、減圧下でほぼ乾固した。固体残留物を２０ｍ１のエ タノールに溶かし、５００　ｍｇの固体炭酸ナトリウムおよび５００１１１ｇの フッ化セシウムで処理した後、３．５日間還流した。混合物を周囲温度まで冷却 し、減圧下でほぼ乾固した後、酢酸エチルと水の間で分配し、ひき続き２層に分 離した。分離した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した後 、無水硫化ナトリウムで脱水した。脱水剤を濾別し溶媒を減圧留去して、固体生 成物を残留物メチレン／メタノール混合物によりシリカゲル上でクロマトグラフ ィにかけて、インプロパツールとの粉砕後に２２８　ｔｎｇ　（８６％）の純粋 （−）−シス−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノｌ−２−（ビス（ ４−ブロモフェニル）メチル）キヌクリ２０゜ ジンを融点１７８〜１７７．５℃；　５８９ｎＭでの［α］　　　　−２３，７ ゜（Ｃ−１，５，塩化メチレン）の白色固体生成物として得た。

元素分析：　Ｃ２８Ｈａｏ　Ｂ　ｒ　２　Ｎ　２０に関する算出結果：０１５８ ．９６　　；　Ｈ，５ＪＯ；　Ｎ、　４．９１．分析結果：　Ｃ，５１１１，６ ２：Ｈ，５，Ｏ［ｉ。

Ｎ、　　４．９７゜ ［実施例３４コ 還流冷却器と窒素導入管とを備える２０ｍ１の丸底反応フラスコに、２００　ｍ ｇ　（０，０００４１８モル）のシス−１ノ２−メトキシ−５−二ト口フェニル ）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（実施例３１の製品）を１ ３８　ｆｆ１ｇ　（０，００２１８８モル）のギ酸アンモニウムと８０ｏ＋ｇの １０％パラジウム・オン・カーボン触媒とを含む１．Ｏｍｌのエタノールに加え たものを入れた。反応混合物を室温（約２０℃）４５分間撹拌し、セライト（ケ イソウ土）で濾過した濾液を減圧下でほぼ蒸発乾固した。こうして得た固体残留 物をイソプロパツールから結晶化して、８６ｔｎｇ　（４８％）の純粋シス−３ −（（５−アミノ−２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリ ルキヌクリジン、融点１６４〜１６９℃を得た。

元素分析：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３０に関する算出結果：　Ｃ，７８，８５。

Ｈ，７，７Ｂ、Ｎ、　９．８３゜分析結果：　Ｃ，７１１１，７３：Ｈ，７，８ ７；Ｎ、　　９．７１゜ ［実施例３５］ 窒素導入管とを備えた６５ｍ１の丸底反応フラスコに、７３０ｍｇ（０，００２ ５モル）のシス−３−アミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジン（Ｅ、Ｊ、ｗａ ｒａｗａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 。

Ｖｏｌ、１８．　Ｉ）、７１（１９７５））を１．Ｏｍｌの２．５Ｍ塩酸のメタ ノール溶液を含む１２ｍ１のメタノールに加えたものを入れた。撹拌を開始し、 完全な溶液となったらすぐに８１０　ｍｇ　（０，００３７５モル）の５−ブロ モ−２−メトキシベンズアルデヒドを添加し、再び溶液となるまでさらに撹拌し た。撹拌溶液に３２０　ｍｇ　（０，００５０モル）のシアノボロ水素化ナトリ ウムを添加し、得られた反応混合物を室温（約２０℃）で１６時間撹拌した。得 られた沈澱物を吸引濾過して反応混合物から回収し、メタノールで洗浄した後、 恒量になるまで真空乾燥して、７１５　ｍｇ　（５８％）の純粋なシス−３−＋ （５−ブロモ−２−メトキシフェニル）メチルアミノ）　−２−ベンズヒドリル キヌクリジン半水和物、融点１９０〜１９１℃を得た。

元素分析：　ＣＨＢ　ｒ　Ｎ　　Ｏ・Ｏ−５Ｈ２０に関する算出結果：　Ｃ，６ ７，２０；　Ｈ，６，４４；　Ｎ、　５．８０゜分析結果：　Ｃ，６７，１６； Ｈ，６，１３，Ｎ、　　５．６Ｂ。

［実施例３６］ 反応剤として５−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−（カル ボキシメトキシ）ベンズアルデヒドを使用した他は実施例３５と同じ手順を、モ ル比率を上記と同じにして反復した。得られた対応最終生成物はシス−３−［（ ２−（カルボキシメトキシ）フェニル）メチルアミノコ−２−ベンズヒドリルキ ヌクリジン、融点１３２〜１３７℃であった。純粋生成物の収率は理論値の７０ ％に相当する。

［実施例３７］ 出発物質として２−＋（２，４−ジクロロフェニル）フェニルメチル）キヌクリ ジン−３−オンと、ベンジルアミンの代わりに２−ベンズヒドリル−５−エチル キヌクリジン−３−オン（製造例Ｃの製品）と２−メトキシベンジルアミンを使 用した他は実施例６と同じ２段階反応手順を、モル比率は上記と同じにして反復 した。得られた対応最終生成物はシス−３−＋（２−メトキシフェニル）メチル アミノ）−２−ベンズヒドリル−５−エチルキヌクリジン（収率１１９６）であ った。この遊離塩基化合物をジエチルエーテルに溶解し、該溶液を塩化水素のエ ーテル溶液で処理することによって塩酸塩に変換した。

元素分析：　ＣａｏＨ３ＢＮ　２０　’　２　ＨＣｉ’に関する算出結果二〇、 　７０．１Ｂ　、　Ｈ，７，４５，Ｎ、　５．４５゜分析結果：　Ｃ，７０，５ ２。

Ｈ，７，４７；　Ｎ、　　５．０３゜ Ｃ実施例３８コ 反応剤として２−（（２，４−ジクロロフニニル）フニニルメチル）キヌクリジ ン−３−オンの代わりに２−ベンズヒドリル−５−エチルキヌクリジン−３−オ ン（製造例Ｃの製品）を使用した他は実施例６と同じ２段階反応手順を、モル比 率は上記と同じにして反復した。得られた対応最終生成物はシス−３−ベンジル アミノ−２−、ベンズヒドリル−５−二チルキヌクリジンであった。この遊離塩 基化合物をジエチルエーテルに溶解し、該溶液を塩化水素のエーテル溶液で処理 することにより塩酸塩に変換して、所望の塩生成物を手水和物の形で得た。

元素分析：ＣＨＮ　　・２ＨＣＮ　・０．５　Ｈ２０に関する算出結果：　Ｃ， ７０，７２、Ｈ，７，１６；　Ｎ、　５．６ｇ。；分析結果：Ｃ２７０，８５； 　Ｈ，７，６４，Ｎ、　　５Ｊ７゜国際調査報告 １＋＋１ｅ′＆Ｉｌ′ｌ　Ａ□ｍ＋１１ｉｅ、　ＰＣＴ／ＵＳ　８９１０５３３ Ｂ”針晰”−’Ａ−’−１”−ＮＩＩＰＣＴ／ＵＳ　８９１０５３３８国際調査 報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）Ａｒをチエニル基、フェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、 ブロモフェニル基の何れかとし、Ｒを水素または１〜４個の炭素原子を有するア ルキル基とし、Ｒ′を５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、ノルボル ニル基、ピロリル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チエニル基、アルコ キシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシチエニル基、ピリジル基、ヒ ドロキシピリジル基、キノリル基、インドリル基、ナフチル基、アルコキシ部分 に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシナフチル基、ビフェニル基、２，３− メチレンジオキシフェニル基の何れか、またはシアノ基、ニトロ基、アミノ基、 アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するＮ−モノアルキルアミノ基、フッ素 、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基 、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基、アリルオキシ基、ヒドロキシ基、 カルボキシ基、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボ ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキシベンジルオキシ基、アルコキ シ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルベンジルオキシ基、 カルボキシアミド基及びアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するＮ，Ｎ−ジ アルキルカルボキシアミド基の中から選択された２つまでの置換基で置換されて いることのあるフェニル基の何れかとし、 Ｒ′′を３〜４個の炭素原子を有する分枝アルキル基、５〜６個の炭素原子を有 する分枝アルケニル基、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フリル 基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基、ビフェニル基の何れか、またはフ ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、１〜３個の炭素原子を有するアルキ ル基、アルキル部分に３個までの炭素原子を有するフェニルアルキル基、１〜３ 個の炭素原子を有するアルコキシ基、アリルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキ シ基、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基及 びベンジルオキシカルボニル基の中から選択された２つまでの置換基で置換され ていることのあるフェニル基の何れかとし、但し、前記Ｒ′が置換されていない フェニル基、ピロリル基、チエニル基の何れかであり、かつＡｒがチエニル基以 外である時には、Ｒ′′が置換されていないフェニル基、フルオロフェニル基、 クロロフェニル基、ブロモフェニル基およびアルキルフェニル基以外のものであ ることを条件とする時の、式▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ，▲数式、化 学式、表等があります▼ＩＩまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩで 表されるキヌクリジン誘導体から選択される化合物。 ２）シス配置を有する式Ｉで表わされる請求項１に記載の化合物。 ３）式ＩＩで表される請求項１に記載の化合物。 ４）シス配置を有する式ＩＩＩで表される請求項１に記載の化合物。 ５）Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−クロロフェニル基、Ｒ′′がフェ ニル基である請求項３に記載の化合物。 ６）Ａｒがフェニル基、Ｒが氷炭、Ｒ′が２−トリフルオロメチルフェニル基、 Ｒ′′がフェニル基である請求項３に記載の化合物。 ７）Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−メトキシフェニル基、Ｒ′′がフ ェニル基である請求項３に記載の化合物。 ８）Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−クロロフェニル基、Ｒ′′がフェ ニル基である請求項４に記載の化合物。 ９）Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−トリフルオロメチルフェニル基、 Ｒ′′がフェニル基である請求項４に記載の化合物。 １０）Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−メトキシフェニル基、Ｒ′′が フェニル基である請求項４に記載の化合物。 １１）Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′′が置換フェニル基である請求項２に 記載の化合物。 １２）Ｒ′がフェニル基または２−チエニル基である請求項１１に記載の化合物 。 １３）Ｒ′′が３−メトキシフェニル基である請求項１２に記載の化合物。 １４）Ｒ′がフェニル基であり、Ｒ′′が４−メトキシカルボニルフェニル基で ある請求項１２に記載の化合物。 １５）Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′′がフリル基またはピリジル基である 請求項２に記載の化合物。 １６）Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′′が置換されていないフェニル基であ る請求項２に記載の化合物。 １７）Ｒ′がピリジル基またはインドリル基である請求項１６に記載の化合物。 １８）Ｒ′が４−ピリジル基である請求項１７に記載の化合物。 １９）Ｒ′が３−インドリル基である請求項１７に記載の化合物。 ２０）Ｒ′が置換フェニル基である請求項１６に記載の化合物。 ２１）Ｒ′がフルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基またはクロロフェニル 基である請求項２０に記載の化合物。 ２２）Ｒ′が２−クロロフェニル基である請求項２１に記載の化合物。 ２３）Ｒ′がトリフルオロメチルフェニル基である請求項２０に記載の化合物。 ２４）Ｒ′が２−トリフルオロメチルフェニル基である請求項２３に記載の化合 物。 ２５）Ｒ′がアルキルフェニル基またはアルコキシフェニル基である請求項２０ に記載の化合物。 ２６）Ｒ′が４−メチルフェニル基である請求項２５に記載の化合物。 ２７）Ｒ′が２−メトキシフェニル基である請求項２５に記載の化合物。 ２８）Ｒ′がアルコキシカルボニルフェニル基である請求項２０に記載の化合物 。 ２９）Ｒ′が４−メトキシカルボニルフェニル基である請求項２８に記載の化合 物。 ３０）シス−３−｛（２−クロロフェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒドリ ルキヌクリジン。 ３１）シス−３−｛（２−トリフルオロメチルフェニル）メチルアミノ｝−２− ベンズヒドリルキヌクリジン。 ３２）シス−３−｛（２−メトキシフェニル）メチルアミノ｝−２−ベンズヒド リルキヌクリジン。 ３３）哺乳類の胃腸障害、中枢神経系統障害、炎症性疾患および疼痛または偏頭 痛の治療に有効な医薬組成物であって、医薬的に容認できる担体または希釈剤と 治療上有効量の請求項１に記載の化合物とを含んで成る組成物。 ３４）該化合物が、Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−クロロフェニル基 、Ｒ′′がフェニル基である時の式Ｉで表される化合物である請求項３３に記載 の組成物。 ３５）該化合物が、Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−トリフルオロメチ ルフェニル基、Ｒ′′がフェニル基である時の式Ｉで表される化合物である請求 項３３に記載の組成物。 ３６）該化合物が、Ａｒがフェニル基、Ｒが水素、Ｒ′が２−メトキシフェニル 基、Ｒ′′がフェニル基である時の式Ｉで表される化合物である請求項３３に記 載の組成物。 ３７）胃腸障害、中枢神経系統障害、炎症性疾患および疼痛または偏頭痛の治療 を要する哺乳動物において前記障害疾患の治療に有効な医薬組成物であって、医 薬的に容認できる担体または希釈剤と前記哺乳動物のＰ物質摂受部位においてＰ 物質に拮抗するのに有効な量の請求項１に記載の化合物とを含んで成る組成物。 ３８）請求項１に記載の化合物の放射性同位体であって、前記化合物のトリチウ ムとＣ１４同位体とから成る群から選択される放射性同位体。 ３９）前記放射性同位体が、（−）−シス−３｛（２−メトキシフェニル）メチ ルアミノ｝−２−ベンズヒドリルキヌクリジンのトリチウムまたはＣ１４同位体 である請求項３８に記載の放射性同位体。