PL161864B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinuklidyny PL PL PL - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnycn chinuklidyny, znajdujących zastosowanie w chemtolθlalll, a zwłaszcza sposób wytwarzania nowej serii cis-3^^-/cykliczyyhh/metyloatino_/-2-^~/ C -podetawionylJ/alylommtylol7cJί.nuUlliyθ, 3-/“/cyklicznych/metyloamino_7“2-/”/CĆ -pld8tewlonyyh/aryllmθlylo_ychinuklidyn i cie-3-/“/cykl lanych/ meίγ1βθ^/1θο_7-2-/7°£ -podsiowionych/erylo/etylo 7~chinuklidyn oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, szczególnie cennych ze wzglądu na właściwość antagonizowania substancji P. Związki te znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń żołądkowOlJβlllowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, stanów zapalnych oroz bólu 1 Ugrany.

W opisie potamony/ St.Zjedn. At. nr 3 560 510 E.O.Warowo ujawnił pewne 3-ο/1θο-2-6ιθζhydryioyhinuklidyny jako związki o działaniu diuratycznyi, oroz służące do ich wytwarzania związki pośrednie, stanowiące odpowiednie θlepliltaolone związki 3-blθzyloa/inool. Ponadto w publikacji E.3. Warowi 1 inni, of Μβϋεΐηβΐ C^^Btan*y, t. 16, str. 587 /1975/ rozszerzyli tę procę no inne człony serii tych związków, w których grupo S-stinowi stanowi albo grupę dy^yloaB^θnow^ę, fi -fenyloelylo/m^θnow^ę, j? -lzoplopy^lotmθnow^j albo ^gru^pę 2-furfuryoaaainiMię, ais w których w żadnym przypadku nie występuje jakiekolwiek podstawienie sotej grupy fenylowej, o grupo 2-bdnzhyirylowo /est zawsze podstawiono eymlryyzθld /uub n ^podstawiona/·

Ponadto, żodno z tych ujawnień nie wskazuje oni nie sugeruje przydatności tych związków /oko antagonistów sudeten^! P.

Substancje P /est uniekopepyydθt występującym w naturze, należącym do peptydów z rodziny yochykiθiny, nazwanej to« ze względu no wywierane działanie stymulujące tkankę mięśni gładkich. Dokładniej, substancjo P /est farmakologicznie okt^wnyt neurlplptydet, wytwarzanym przez ssaki /pierwotnie wylzolowanym z /elit- 1 ma charakterysyyczną sekwencję

161 864 aninokwasowę, przedstawioną w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 680 283. Szeroki udział substancji P i innych tachikinin w patofizjologii różnych schorzeń Jesz dobrze znany. Np. ostatnio wykazano, że substancje P bierze udział w transmitowaniu bólu i migreny /patrz B.E.B. Ssndberg i in., Journal oi Medicmal Chemistry, t. 25, str. 1009 /1987/J Jak również ne udział w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowei^o, takich Jak stany lękowe 1 schizofrenia, w chorobach dróg oddechowych i stanach zapalnych, odpowiednio takich, Jak astma i gościowe zapi^lenie stawów oraz w zaburzeniach Jelitowożżołddkowych, chorobach przewodu jβiftowOż0ołddkowdgo, takich jak rakowacenie wyrostka robaczkowego, choroba Crohn*e i podobne /patrz D. Regoo¹·! “Trends in Custer Headache”, wyd. F. Sicuteri i in., Elsevier Sciantiiic Publishers, Amterdam, 1987, str. 85 - 95/.

Ostatnio, w calu skuteczniejszego leczenia różnych wymienionych poprzednio zaburzeń i chorób, usiłowano uzyskać substancja peptydopodobne, będąca antagonistami substancci P i innych peptydów tachykinnnowych. Peptydopodobny charakter takich substancci czyni Je zbyt labmnymi z punktu widzenia medabolizmu, aby mogły służyć Jako praktyczne środki terapeutyczne do leczenia schorzeń. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, będące niepaptydowymi antagonistami s^etaneci P, 1° mają taj wady 1 są znacznie bardziej stabilne z punktu widzenia metabolizmu niż omawiane w^^i^śnne^J , znane związki.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że różne nowe cis-3-/~/cykliizde/metyłoaminłJ-2-^”/oć-podstawione/ arylometylo JFchinuklidyny, Jak również odpowiadające im cle-3/^-/cyklicneθmmdtyloⁱminłJ-Ż-J/nC -podstaw0onβdarylometylo_7chinuklidyn^{y 1} ci.s-3-^?cykli^zzne/mety^dθnommtno_7-2-/'/?C-po⁰idaw0ołθ/adylommdylo^chinuklidyny eą przydatne w terapii, Jako substancje będące antagonistami subβtancJi P, do leczenia zaburzeń Jelioowo-żołądkowych, zaburzeń ośrodkowego układu nβrwooι^t^ιł, stanów zapalnych 1 bólu lub migreny u ssaków. Zwłaszcza nowymi związkami wykazującymi takie działanie są wszystkie pochodne chinuklidyny o wzorach 1, 2 1 3, w których Ar oznacza tienyl, fenyl, iluorłietyl, chloroianyl lub bromo^ny!, R oznacza atom wodoru lub alkil o 1 - 4 atomach węgla, R* oznacza cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla, norbornyl, pirolil, 2,3-dihydrobenzofuranol, tienyl, alkoksyit lenyl o 1 - 3 atomach węgla w części alkoksylowej , pirydyl., hydroksypirydyl, chinolinyl, indooil, alkokaynaftyl o 1 - 3 atomach węgla w części alkoksylowej, bifenyl,

2,3-metylenodiokeyfenyl lub fenyl ewθetualnle podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród grupy nitrowej, grupy aminowee , grupy N-monołlklOoamtnoweJ o 1 - 3 at omach węgla w części aHioowej, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, trój f looommatylu, alkilu o 1 - 3 atomach węgla, alkoksylu o 1 - 3 atomach węgla, alliloksylu, hydroksylu, karboksylanu i alkoksykarbonylu o 1 - 3 atomach węgla w części alkokaylowej, a R oznacza rozgałęziony łańcuch alkiowwy o 3 - 4 atomach węgla, rozgałęziony łańcuch alkanylowy o 5 - 6 atomach węgla, cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla, furyl, tienyl, pirydyl, bifenyl, lub fenyl eMse^a^^ podstawiony lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, tróJfUuoroadtylk, fanyl.o^ll^i.l^u o 1 - 3 atomach węgla w części alkilowej , alkoksylu o 1 - 3 atomach węgla, karbokeylu 1 alkoksykarbonylu o 1 - 3 atomach węgla w części alkoksylowej, z tym, że R** aa zaweze inne znaczenia niż niepodstawiony fenyl, fluorofenyl, chlorofenyl lub bromofenyl gdy R* oznacza ni^epodstawiony fenyl lub tienyl, e Ao ma znaczenie inne niż tienyl, oraz ich farmakologicznie dopuszczalna sola. Dotyczy to także stereoizomerówi znaczonych promieniotwórczo postaci nowych związków. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są przydatne Jako antagoniści substancji P, to znaczy mają one zdolność entygonizowania działania substancci P w miejscach jej recepeci u ssaków, i dlatego są zdolne do działania Jako związki o działaniu leczniczym w leczeniu ^^i^m^ni.onych poprzednio zaburzeń i chorób u zaatakowanych nimi ssaków. Ponadto, związki o wzorach 2 i 3 są również przydatne Jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze 1.

Korzystną grupę związków wytwarzanych sposobem według wynalazku i szczególnie interesującą stanowią związki o wzorach 2 i 3, w których Ar oznacza fenyl, R oznacza atom wodoru, R* oznacza 2-chlorofenyl, 2-tΓójlkłOfomθtylłfenyl lub 2-metoksyfenyl, a R¹¹ także

161 864 oznacza fenyl. Innę grupę szczególnie lnteresujęcych korzystnych zwięzków, wytwarzanych sposobem według wynalazku, sę zwięzki o wzorze 1, w którym Ar oznacza fenyl, R oznacza atom wodoru, R' oznacza fenyl lub 2-tienyl_;a R oznacza podstawiony fenyl. Szczególnie korzystnymi zwięzkami z tej grupy sę zwięzki, w których R·' oznacza 3-metoksyfenyl lub 4-metokaykarbonnlofenyl. Jeszcze innę grupą korzystnych zwięzków o wzorze 1 sę zwięzki, w których Ar oznacza fenyl., R oznacza atom wodoru, R* oznacza pirydyl., indolil lub podstawiony fenyl, a R oznacza tekze fenyl. Szczególnie korzystnymi zwięzkami z tej grupy sę te z nich, w których R' oznacza 4-pirydyl, J-indorni, fluorofenyl, dwufluorofenyl, chlorofenyl, trójfluorometylofenyl, C^-Cg-mkilo fenyl, taki Jak 4-^^t^lofeny1, Ci-Cj-alkoksyfenyl taki Jak oetoksyfenyl i Cl-C2-alknksykarbonylofenyl, taki Jak 4-metnksykaΓbnnylofenyl, Korzystnę konfigurację dla zwięzków o wzorach 113 Jest konfiguracja cis w odniesieniu do podstawników umieszczonych w pozycjach 2- 1 3- pierścienia chinuklidyoowago

W zwięzku z tym specjalnie lntereeujęce 1 korzystna eę takie zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku. Jak clβ-3^72-chnorofylyOo/metynoamlyn_J7-2-bayzhydrylochlnuklldyna, cie-3-/~/2-tóójflooromθtynoaylylo/relyloamyno_7-2-bayzhydrylnchiyuklldynα i cie-3-^72-mθtokaylθnylo/lfθtyloamlyo_^-2-bθnzhydrylnchiyuklidyna 1 ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Te kluczowe zwięzki sę wszystkie sinymi antagonistami substancji P i dlatego sę cenne, gdy stosuje się Je w leczeniu, z opisanych wyżej powodów.

Zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się w postaci kompozyc Jl farmakologicznych, przydatnych do leczenia zaburzeń żołjikowon-óeitooyJ/, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, stanów zapalnych oraz bólu i migreny u ssaków, potrzebujęcych takiego leczenia, zawierajęcyc/ farmakologicznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik i skutecznę leczniczo mość zwięzku, wybranego spośród pochodnych chinuklidyny o wzorach 1, 2 lub 3, w których Ar, R, R' i R” maję poprzednio podane znaczenie z tym, że R*' ma zawsze inne znaczenie niż fenyl, fluoro fenyl, chloro fenyl., bromo enyl lub alk mciony^ gdy R* oznacza fenyl, pirolil lub tienyl a Ar ma znaczenie inne niż tianyl, będź ich farmakologicznie dopuβzczalnlJh soli. Dotyczy to ponadto także knαponylJi tego samego rodzaju, w których zdsjlnnowanl poprzednio składnik czynny Jest obecny w ilości skutecznie antagonizującej wpływ sub8tancJl P na jej miejsca recep^i u ssaków.

Sposób leczenia zaburzeń żołędkowo-Jelioowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, etanów zapalnych 1 bólu lub migreny u ssaków wymageaijcych takiego leczenia, polega na tym, że ssakowi, podaje się skutecznę leczniczo mość zwięzku wybranego spośród pochodnych chinuklidyny o wzorach 1, 2 lub 3, w których Ar, R, R* 1 R*’ maję poprzednio podane znaczenia, jednak bez żadnych warunkowych ograniczeń tych znaczeń, lub Ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.·

Ponadto, nowy sposób antagonizowania wpływu βιζόβίβη^Ι P w miejscach jej recept i u asaków, ^aaaae*Jych takiego leczenia, polega na tym, że ssakowi podaJa aię zwięzek wybrany spośród pochodnych chinuklidyny o wzorach 1, 2 lub 3, w których Ar, R, R' IR maję poprzednio podane znaczenie, Jednak bez żadnych warunków ngrenlczeJęcych te znaczenie, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, w ilości skutecznie antagonlzujęcej działania Βυόβίοη^Ι P w miejscu jej recept i u ssaków. Tek więc, tan nowy sposób leczenia obejmuje stosowanie zarówno znanych Jak 1 nowych zwięzków z tym, że dodatkowo obejmuje nowe zastosowanie znanych zwięzków o wzorach 1, 2 i 3 takich jak te, w których Ar oznacza fenyl., R oznacza atom w^t^oru, R' oznacza fenyl, 2-pirolil lub 2-tienyl a R oznacza także fenyl..

Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania nowych pochodnych Ji9-3-/jlykliczaój/matlloamino_7-2-^)<C-podstawionych/arylomatylo-Zchinuklidyny o wiórze 1 polega na tym, za 3-/’^-/^Jlkl^Jczπę/mθtylⁿl.mlⁿ^-2-_</ / tC ^-po^ds taιoloπę/aΓylnmθtyln_7chinuklidynę o ^wzorze 2 lub cls-3-/^_/cyk^Jlnzπę/^aetylenaamino./-2-^⁷ -pndstewionę/aryloyetylo_7chin^uklidynę o wzorze 3, w których to wzorach Ar, R, R* i R maję poprzednio podane znaczenie wlęczme z warunkiem ograniczajęcym te znaczenia, poddaje się se^k^wnemu działaniu redukuję6

161 864 cemu odpowiedniego środka redukujęcego zawierającego w częeteczce metal, takiego Jak wodorek netalu, np. wodorek boru, wodorek glinu lub kompleksowy wodorek mtt^lu, np. wodorek litwwo-glioowy lub borowodorek sodowy, lub kompleks meealo-organiczny, teki Jak kompleks borowoddr-eiarczek imylu, 9-borabicyklononan /9-BBN/, trójetylosiean 1 podobne. Zwykle redukcjo prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym obojennym dla przebiegu reakcji, w tem p^^ttirze w granicach O - 120°C, aż nie zostanie za^ńczona redukcja prowa^dzęca ^do powstawania poddanego końcowego produktu clβ-3-/j'cykJanzneloenetyloβmino_7-2-/”/CC -podstawnnego/arylometyło^/chinukliynoowego. Redukcję korzystnie prowadzi się często w pobliżu niższe^j garncy zakresu temperatury. np. w temperaturze 15 - 40°C. prz^y czym najkorzystniej st°^suJe się temperaturę w przybliżeniu po^ko^jow^ę /około 2^O°C/. Ciśnienie, pod którym przebiega reakcja nie Jest krytyczne i zwykle reakcję się pod ciśneenemm 4,451*10 19^,612’1^C⁴ Pa, a korzystnie po^d ciśn^n^m w prz^ybliżeniu atmosferycznym /o^koło ⁹,⁸⁶'l^o4 Pa/. Korzystnymi organicznymi rozpuszczalnikami, obojętnymi w warunkach reskeci, sę polarne rozpuazccsanlki protyczne, takie Jak kwas eetαeo8ulfonowy i kwas trójfluorlJClowy w przypadku trójetylosilanu, 1 polarne lub nie polarem rozpuszccalniki αprltycaet, takie Jak acatonniryl, dm^metyloJlreαeid, dwuetyllfoemeeid, dwuαmtyloacθtaeid, benzen 1 etery takie Jak eter etylowy, eter izopropylowy, eter n-butyUiwy, tetrahydroJuran, dioksan i 1,2-dwueθtlkθyttan /glyme/ oraz dwumetylooJtll8llvt w przypadku innych wodorków eθtali. W korzystnej postaci stosuje się Jako środek redukujęcy 9-boΓlbicyklononae w środowisku eterowego rozpuszczalnika, takiego Jak cykliczny eter, np. tetrahydrofuran lub dioksan, lub eter pochodzęcy od glikolu, taki Jak 1,2-dwueθlokβyetαn, i reakcję prowadzi się w temperaturze ^od temperatur^y poko^jowej /o^koło 2°°C/ do temperatur wrzenia mle8zanie^l reakcyjnej pud chłodnicę zwrotnę. W ten sposób wytwarza się z dużę salakt-wnościę pożędany izomer cis końcowego produktu. Po zakończeniu etapu reduk^!, pożądany końcowy produkt eθtyloaeieowy odzyskuje się łatwo z mieszaniny reakcyjnej w dowolny sposób, znany fachowcom.

Nowe pochodne 3-/^'cykliaeneJeπθtyllaeinl_7-2-~7<£ -oodβtawiont/αrlloeθtyll_7cinuklldyny o wzorze 2, potrzebne do rtwarzania końcowych produktów o wzorze 1, sę również przydatne Jako antagoniści substancci P. Wytwarza się Je, z kolei, przez kondensację odpowiedniego 2-^~/^. ppodstewionego/arylometyło^chinuklidynonu-S o wzorze 4, w któyym Ar, R i R** maję poprzednio podane znaczenie, z /cykllczęęemθlylαβmlnę o wzorze ROHjNH.,, w którym r* ma poprzednio podane znaczenie, z wytworatntθe poZędanej pochodnej iminowej o wzorze 2. Tę szczególnę reakcję prowadzi się zwykle, ogrzewajęc razem obydwa reagenty w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu resk^i, takim Jak węglowodorowy rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen, toluen lub ksylen, 1 korzystnie w obecności katalUyczne j ilości odpowiedniego kwasowego środka kond^r^^t^Jęcego, takiego Jak kwas p-toueenosujenowy lub kwas kamioro8ullonowl tak, żi woda powβlaJęJl w wyniku resk^l Jako produkt uboczny Jest następnie natychmiast gromadzona 1 lidtstylowlwaea pow^-Ze;] temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

Alternitprnle, reakcję można prowadzić etosujęc środek liwaenlalęcy, taki Jak czterochlorek tytanu, w odpowiednim rozpuszczalniku oboję^ya dla przebiegu rtakcJi, takm Jak cykliczny eter, np. tetaahydrofuran lub dioksan.

W każdej z tych dróg, ogólnę reakcję kondensaaci prowadzi się zwykle w temperaturze ^w gr^icach doło 35 - ^O⁰^ tcorzystnie około ⁶5 - 1¹O°^C, ^do czasu i^z ^^θπθθ^ι przebiegnie zasadniczo do końca, to Jest do czasu, gdy w wyniku reskeci przestania powstawać woda, co wymaga zwykle co najmniej jednej godziny, a korzystnie do 18 - 24 godzin. Chociaż zwykle zasadniczo wymagane sę róweoeollwt ilości stosowanych reagentów, w praktyce korzystnie stosuje się nadmiar zasady /cykllceooe<tθlylaeminowθJ , np. do 2 mdi aminy na Jeden mol wyjścoowego 2-//<C-podstlwilny/lrylometyło_7Jilnuklidynlnu-3, w celu zapewnienia zajścia reskeci do końca bez powodowania występowania w znaczniejszym stopniu niepoZędanych resk^i ubocznych. Po zakończeniu resk^l, pożędany produkt metyloeminowy wyodrębnia się ławwo w znany sposób z mieszaniny reakcyjnej, np. najpierw zatęZajęc mieszaninę reakcyjnę pod zmniejszonym ciśnienem!) i następnie roatwlraljęJ pozostałość w odpo161 864 wlednim rozpuszczalniku, takim Jak izopropanol i ^krystalizując Ję z tego samego rozpuszczalnika lub z tetrahydrofuranu, o ile to konieczna, lub stosuje się Ję w końcowym etapie redukcj otrzymywania końcowego pożądanego końcowego produktu metyloaminowego bez Jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.

Zwięzki wyjściowe, potrzeone do wytwarzania nowych 3-₍/^_/cykiiznnychi/metylomimo_7-2-/^-/c< -podstawlonynC/arylomθayno_/chinuklldyn o wzorze 2 sę albo zwięzkami znanymi, łatwo dostępnymi w handlu. Jak wiele amin o wzorze ROHjNHj /np. benzyloamina lub cykloheksyloamina i podobne/, lub sę opisane w lteeaaturze. Jak 2-banzhydrylochlnuklidynon-3 /patrz E.O.Uarawa, opis patentowy St.ZJedn. Am. nr 3 560 510/, lub sę łatwe do wytwarzanie przez fachowca z powszechnie znanych reagentów i przy użyciu sposobów powszechnie znanych w syntezie związków organicznych. Np. zwięzki 2-/-/C-podetewione/arylometyl^o_7chinυklldyoonowa-3 wytwarza się ławwo ze znanego chinuklidynonu-3 /Ć.R. Clemo i ln., Ooumal of the Chemmcal Society /London/ str. 1241 /1983/_7 w dwuetapowej raakcyl, w której /1/ kondensuje się go z odpowiednim aldehydem o wzorze R**CHO, tworzęc odpowiedni 2-/ OĆ -podatawiony/meaylldenoyhinuklidynon-3, na którym następnie /2/ działa alę bromkiem arylmmagnezowym, takim jak bromek fenylmmagnazlwn w rea^ci □r^narda, ltrzymujęy żędany zwięzek 2-^/*/OC-podstawiony/ ary^metylo_7chinukld^^^nowy-3, stβnowięyn zwięzak wyjściowy /patrz np. przykłady i - 111/.

Nowa oia-3-^~/cykllczeθ/αatylenlaαlno'/cC -pldBtawlonβ/aΓylomθlyl<l7yhinuklldynⁿ o wzorze 3, które również stosuje 'się do wytwarzania nowych zwlęzków o wzorze 1 1 które sę również przydatne jako antagoniści substaπcyi P wytwarza się przez kondensację odpowiedniej 3-amino-2-/~/CC -podatawίonea/fenylomθtyllchinuklidynn o wzorze 5, w którym Ar, R i R'* maję wyżej podane znaczenie, z odpowiednim ynklCcznyn aldehydem o wzorze R*CHO, w którym R* ma także poprzednio podane znaczenie, tworzęc pożędany końcowy zwięzek metylanoarninowy o wzorze 3. tę zwykle prowadzi się w ten sem epoeób Jak oplsanę poprzednio reakcję kondomes^! chinukliyynonów-3 o wzorze 4 z aminami o wzorze RCH2NH2, z wytworzeniem irnie o wzorze 2 z tę różnicę, że w celu zapewnienia kompletności reskeci przy małej ilości lub braku powstawania produktów ubocznych, mogących zanieczyszczać końcowy żędany produkt o wzorze 3,korzystnie stosuje się nadmiar aldehydu o wzorze R'CHO a nie zasadowy zwięzek S-aminowy. W praktyce stwierdzono, że najdogldniaj jest stosować do około 3-6 moH ^klccznego aldehydu na 1 mol wyjściowej 3-amino-2-7~/o£- lod8eθwtonθt/aΓylomθtyll_/ chlnuklidyny. Po zakończeniu reskec1 pożędany końcowy produkt metylenoamlnowy wyodrębnia się 1 oyznszyca w taki sam sposób Jak opisano poprzednio w przypadku odpowiadającego mu zwięzku metyloimlnowego, albo stosuje się bez dalszego oczyszczania Jako kluczowy substrat w następnym końcowym etapie ^dukeci, wytwarzajęc żędany produkt metyloaminowy o wzorze 1. Wyⁿśyi<w(a zwięzki ^trzebne ^do wytwarzania now^yc^h yiθ-3-^/nykliczπych/aθnylθnammino_7

-lliβtawlonych/aΓylomeayll_7chinuklidyn o wzorze 3 sę albo zwózkami znanymi, łatwo dostępnymi w handlu, jak wiele aldehydów o wzorze R’CHO /np, 2,6-dwuchllΓlbanzaliahyd/, albo sę opisana w Hecac^rze, Jak 3-lmino-2-banzhydrylochlnuklidynl /6,3. We rewa i inni, ^Oournal o^f Me^clnal ChaaHaary, t.18, str. ^7/^75/^J b^ędż mog^ę b^yć ł^awura z^eyntetylowana przez fachowca za znanych reagentów 1 przy użyciu znanych sposobów syntezy związków organiczn^h. Np. 3-amino-2-//^oĆ' -po^datlwllne/arⁿlomβtylo_7chinuklldyn^y łatwo wytwarza się z odpowiednich zwięzków 3-banznloamlnownyh o wzorze 1, traktując Je mrówczanem amonowym w obecności metalu szlachetnego, takiego jak pallad na węglu /korzystnie około 10% wagowyyh/, Jako katalizatora, w rozpuszczalniku obojętnym dla przebiegu reakeci, takm Jak niższy alkanol, np. imeaml, etanol lub Izopropanol, w temperaturze około 20 - lW⁰^ a korzystnie w tempera turze wrzenie Maeclnⁱt^y reakcyjne,] ^pod y^hłliⁿlcę ^zwrotn^ę.

Ponadto, cls-^3-~’ynylyc^zn^m^mθnylaaminl_7“2-/~/cC -podstawionnaaaylommtyno__-yinutlldyny o wzorze 1 można także wytwarzać innym altanaatywymm sposobem, polegającym na tym, że o^owiednię 3--~/cykllcnnę/^lar^lony^lammlno J~²~C / CC ^-podstawlonę/aΓyllπetyll^chinukli^nę o wzorze 6 poddaje się selektywnej redukeci przy użyciu odpowiedniego środka redukujęcego zawierającego ι^βΐ, takiego Jak wodorek meslu, np. borowodór, glnGow^^ lub kompleks wodorkowy, taki Jak wodorek lilywogltnowy, będż kompleks meealoorganiczny, taki jak kompleks bonwoddr-siarczek me^lu, 1 podobne związki. Reakcję tę zwykle prowadzi się w θ

161 864 taki san sposób Jak opisano poprzednio w przypadku redukcji odpowiednich zwięzków aetylolminowych o wzorze 2 z tę r^óżnicę, że zwykle stosuje się temperaturę olcoło 20 - 12O°C, przy czym często korzystna temperatura Jest w pobliżu górnej granicy tego zakresu, 1 np. wynosi ⁶⁵ - ¹00°C, a naJ^korz^ystnlejsza Jest temperatura wrzenia eieszaniz^y raakcy^jna^j pod chłodnicę zwrotnę lub zbliżona do niej. Po zakończaniu reakcji reduk^!, pożędany produkt meeyloamlnowy o wzorze 1 odzyskuje 9lę łatwo z mieszaniny reakcyjnej zasadniczo w tan sam sposób co poprzednio.

3-/~/cykliczee/karbonyloamino_/-2-_<^/cC.-podstawiona/arylomeeylo^chinuklidyny o wzorze 6, będęce zwlęzkami wyjściowymi do wytwarzania nowych zwięzków o wzorze 1, wytwarza się z kolei z 3-amir^(^-2-^/Cb -podβtawloπycC/arylomθtylo__chizuklidyn o wzorze 5, poddaJęc Je reakcji z akl^t^owanę pochodzę znanych kwasów karboksylowych o wzorze R'COOH. Reakcji tę przeprowadza się łatwo najpierw aktywujęc kwas o wzorze R'COOH, prz//8ztełc/Jęc go w pochodzę tekę Jak chlorek kwasowy, acyloi^eidazol lub azydek acylu przy użyciu znanych metod lub syntez dobrze znanych fachowcom. Np. kwas możne zajpi^aiw poddać r/akcJl w rozpuszczalniku obojęznye dla jej prcebl/gu, ye/io jak dioksan, tetrahydrofuraz, eter etylowy, 1,2-dwueatoksyetaz /glyee/ lub chlorek metylenu, ze środke^e aktywującym, takim Jak chlorek tionylu, /arrozllodwuioidazol lub azydek dwufenzyofosforylu, ewβnzualni/ w obecności zasady organicznej, takiej jak trójatyboamina, w temperaturze od temperatury pokojowej /o^koło 20°C/ do temperatur wrzenia mi/βcaniz^l reakcyjnej pod chłodnicę zwrotną /np. olcoło 20 - 80°C/, ^prz^y tarz^tna temperatura prowadzenia reskeci znaj^je a^lę w pobliżu dolne,] ^gr^anlc^y tego zatcraeu /np. około ²⁰ - ³⁵°C/. Po zalcończaniu ta^go etapu reakc^, do mieszaniny dodaje się związek o wzorze 5 1 reakcję kontynuuje się w temperaturze od około 65°C do około 1OO°C, a ^rzystni.e w temperaturze wrzenia mie8canin^l reakcyjne,] ^po^d chłodnicę zwrotną, do czasu w zasadzie zakończenia wytworzenia się pożądanej pochodnej 3-/cy/lCzznβJ/karOzlyleemZnow/J /co zwykle wyaaga co najmniej około pół godziny, a nl/klθdy do godzin/. Wówczas z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób ławwo odzyskuje eię pożędazę pochodzę 3-/cyklicznę/kar0nyylaeminowę, po czym redukuje się Ję do odpowiedniej pochodnej 3-/cyklJcz/eJ/mttyboamlⁿbwet, to Jest do końcowego eetyloaeinow/go produktu o wzorze 1, opisanego poprzednio.

Wytwarzane sposobem według wynalazku zwlęzki o wzorze 1, w którym R* oznacza amii^t^^enyl, eożza ławwo wytworzyć z odpowiednich zwięzków o wzorze 1, w którym R* oznacza zitrofezyl, poddajęc je katalityczeemu uwoddonieziu w obecności metalu szlachetnego /np. palladu na węglu/ jako katalizatora, korzystnie stosujęc jako środowisko r/ak^i niższy alkanol., taki Jak metanol, etanol lub izopropanol, w sposób zzany fachowcom, w tez sposób cia-3-/”/2-metokey-5-nZtrofenylo/rnetyloemlzo_7-2-reπzhydrylochinuklldynę łażwo przekształca alę w odpowladnię pochodzę S-amizofezylowę.

Ponieważ wszystkie zwlęzki chlnuklUznowa, wytworzone sposobem według wynalazku, maję co najmniej Jedzo centrum asymetrii, sę oza zdolna do występowania w różnych poatacl^ach lub konfiguracjach sy/reoizotιeryczzlch. I tak, zwlęzki ta mogę występować w rozdzielonych, optycznie czynnych postaciach /♦/ i /-/, Jak również w postaci mieszanin racaeiczzych, a w przypadku zwięzków z dwoea centrami asymetrii, mogę oze dodatkowo istnieć jako dleey/^ο1ζοβ/ι*ι z ich odpowiednimi l2om^re^^ optycznymi. Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie wszystkich takich postaci. Np. dlastereoCoomerl eożza rozdzielać metodami znanymi fachowcom, np. przez krystalizację frakcyjnę 1 podobnie, podczas gdy izomery optycznie czynne eożza otclmywac po prostu przez rozdzielanie raceeatów w sposób standardowy w chemii organicznej, zzazy dla tych celów.

Pochodne chinuklidyny o wzorach 1, 2 i 3 znaJCon/ radioaktywnie sę przydatne Jako narzędzia diagnostyczne i baia^ze w badaniach fareakokizetycznych mt^^^^lc;^^lu i więżenia leków zarówno przez zwierzęta Jak i ludzi,. Konkretne zastosowania badawcze obejmuję próby więżenia znaczonych promieniotwórczo liaandów, badania au toradug ra ficzna i badania więżenia in vivo, podczas gdy konkretne zastosowania diagnostyczne obejmuję badania receptora substannci P w eózgu ludzkie, takie Jak regulacja góra/dół w stanie chorobowym, i

161 864 więżenie ln vivo w odpowiednich tkankach dla stanów zapalnych, np. w komórkach typu odpornościowego lub w komórkach bezpośrednio związanych z zaburzeniami zapalnymi Jelit i podobnych. Konkretnymi, wśród znaczonych radioaktywnie postaci związków chinuklidynowych o wzorach 1, 2 1 3 Jest /-/-sis-3-/—/m-mttokyyfndylo/mθdylommyno_/-2-enzzhydrylochinuklddyna z trytem i izotopem węgla C^⁴.

Ponieważ większość pogodnych s-m;^loamir^i^^2i^/ cC -pods tawionych/arylomeeylo_/chinukUdyny o wzorze 1, wytworzonych sposobem według wynalazku Jest zwięzkami zasadowymi, podobnie jak i odpowiadajęce im zwięzki οιγ/Ιοιοιπο^ i metyloaminowe o wzorach 2 i 3, wszysi kie one sę zdolne do tworzenia różnych soli z różnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Chociaż sole takie, aby podawać je zwierzętom, muszę być farmakologicznie dopuszczalne, w praktyce często pożądane Jest poczętkowe wyodrębnienie zaeadowej pochodnej chinukkii dyny z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli farmakologicznie niedopuszczalnej, i następnie przeprowadzenie Jej w zwięzek w postaci wolnej zasady przez traktowanie reagentem alkalicznym, z kolejnym pΓzekcztaCceniem wolnej zasady w farmakologicznie dopuszczalnę sól αddycydnę. Sola addycyjne zwięzków zasadowych wytwarzanych sposobem według wynalazku wytwarza dę łatwo, traktując zwięzek w postaci zasady równoważnę ilością kwasu organicznego lub nieorganicznego, w środowisku odpowiedniego organicznego rozpuszczalnika, takiego Jak metanol lub etanol. Po dokładnym odparowaniu rozpuezczeanika, otrzymuje się pozędanę sól w postaci etałej.

Kiesy, stosowane do wywarzania ferlakodogicznia dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami zasadowych zwięzków chinuklldytowyzh wytworzonych sposobem według wynalazku sę kwasami tworzęc^! nietoksyczna sole addycyjne, to jest sola zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie Jak chlorowodo^i, brom<Oiddtri, Jodowodooki, azotany, siarczany lub siarczyny, fosforany lub kwaśne fosforany, octany, mleczany, cytryniany lub kwaśne cytryniany, winiany lub wodorowiniany, bur8ztdnieyy, maaθleiαyd, tuma^ny, glikoniany, cukrzany, benzoesany, mβtano8sUfdniayy, etanoaulfdyiayd, bβnzenoβuUfdπiany, p-tolueyo8ulfoi nlany i sole kwasu pasowego /to jest kwasu l,l'maedyeyoo-bS8/2-hokdok8y-3ynafdydoaarbokadi lowego/.

W/tworzone sposobem według wynalazku pochodne zhinuklidyyy, ^^Jęce również charakter kwasowy, np. te, w których R** oznacza karboksydenyd, mogę tworzyć sole zasadowe z różnymi faΓmakodogiczyia dopuszczalnymi kationami. Przykładowymi takimi solami sę sole meali alkalZczπyc/ lub metili ziem a^a^cinych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Wszystkie sole otrzymuje się w znany sposób. Zasadami chemicznym, stosowanymi Jako reagenty Oo wytwarzania farmakologicznie dopuszczalnych soli zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku sę zasady, tworzęce zasadowe, nietoksyczne sole ze wspomniany i wczedniej kwasowymi poc/ddydmi zhiyuklidyyy. Do takich nietoksycznych soli z zasadami należę sole z farmaaodoglczyla dopuszczalnymi kationami, takimi jek kationy cdOu, potasu, wapnia, magnezu 1 podobne. Sola to adżna łatwo otrzymywać* traktując wβpomnneya poprzednio kwasowa poz/oOne z/iyuklidyyd roztworem, zαwlβraJęcde farmakologicznie dopuszczalny pożędany kation, 1 następnie ddpakdwuJęz possały roztwór dt sucha, korzystnie pod zmniejszony cićniayiβl. Alternatywnie, adżna Je także otrzymywać, mlβ8zaJęz roztwór kwasowego zwięzku w niższym alkanolu z ldżęOany alkoholanem osea© a^a^aznego 1 następnie dOpakowuJęc powstały roztwór dt suche w taki sam sposób Jak opisano poprzednio. W obu przypadkach w celu zapewnienia kompletności reekcji i maksykanej wydaeności pożędanego produktu końcowego korzystnie stosuje się rówydmtldwe ilości reagentów.

Aktywne pochodne chlnuklldyyd, wytwarzane sposobem według wynalazku, to jest zwięzki o wzorach 1, 2 i 3, w których Ar, R, R' i R maję poprzednio podane znaczenie /bez warunku dgraniczajęcegod, wykazuję znacznę aktywność więzania receptorów substancci P i dlatego sę cenne w leczeniu różnych stanów ^mccznych, charakteryzujących się tbecnościę nadmiaru aktywności substancji P. Dt takich stanów należę zaburzenia żdłędkowodjelitowe, takie Jak wrzody, zapalenie okręznicy i inne podobne sz/orzayie przewodu ZdłęOkowooJealtowsgo, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie Jak stany lękowe i psychozy, stany

161 864 zapalne, takie Jak gościec stawowy i stany zapalne jelit, choroby dróg oddechowych, takie jak astma i bóle, związane z tymi dolegliwościami, z migrenę włącznie. Tak więc, związki te łatwo dostosować do stosowania leczni^c^t^ego jako antagonistów substancji P, dla zwalczania i/lub leczenia wszelkich wymlenlαiyJh poprzednio stanów klinczznych u ssaków, w tym także ludzi. Np. cis-3-/~/2-chlorof en^lo/^metyl^oa^no_/-2-benzhhydylc^chhnuklidyna, korzystny związek wytworzony sposobem według wynalazku, badany jako środek przeciwzapalny wykazywał znaczny stopień, aktywności w standardowej próbie obrzęku łapy szczura, wywołanego karra geninę /opisanej w publikacji C.A. Wnter i inni, Proceedlngs of the Society of Experimental Biology and Me::^ine, t. 111, str. 544 /1962/ 7· w której stwierdzono, że po podaniu aoustnyo w dawce 10C mg/kg rnnioituje w 50/, powstawanie oorzęku. Ponadto, badany jako środek psychotyczny, zwięzek ten w dawce 32 mg/kg podanej dootrzewnowo, lnhibioował w 50% ruchlwwość wywołany przez substancję P.

Opisane poprzednio aktywne pochodne chinuklidyny można podawać doustnie, pozajelitowo lub miejscowo. Ne ogół najczęściej podaje się Je w dawkach od około 5,0 mg do około 1500 mg dziennie, choć mogę io być inne dawki, uzależnione od ciężaru i stanu leczonego pacjenta i wgranej drogi podawoana. Najkorzystniej aioauje się jednak dawkę od około 0,07 ag do około 21 mg na kioogram ciężaru ciała pacjenta dziennie. Mimo io, możliwe sę odstępstwa od iej dawki, zależne od rodzaju leczonego zwierzęcia 1 Jego indywidualnej reakcji na lek. Jak również od rodzaju wybranego preparatu farmaceutycznego, czasu podawania 1 odstępów czasu w podawaniu laku. W pewnych przypadkach dawki poniżej dolnej granicy podanego poprzednio zakresu sę bardziej niz wystarczające, podczas gdy w innych przypadkach można stosować wyższe dawki bez jakichkolwiek działań ubocznych, o ile takie wyższe dawki podzielono najpieiw na kilka mniejszych dawek do podawania w ciągu dnia.

Zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać same lub w pomęczeniu z farmakotoglcznle dopuszczalnymi nośnikami lub rozpuszczalnikami trzema drogami wymienionymi poprzednio, i podawanie takie można prowadzić w dawkacn pojedyńczych lub wielokrotnych. Te nowe środki lecznicze, zawierające związki wytworzone sposobem według wynalazku można, zwłaszcza podawać w szerokiej game różnych postaci dawek, to Jest można Je łączyć z różnymi farmakologicznie dopuszczalnymi obojętnymi nośnikami w postaci tabletek, kapsułek, cukierków, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, maści, czopków, żeli, past żelowych, roztworów, maaldeł, zawiesin wodnych, roztworów do injakcji, eliksióów, syropów 1 podobnych. Nośniki obejmuję stałe rozcieńczalniki lub ^^ip^łr^^acze, wyjałowione środowiska ^^dne 1 różne rozpuszczania organiczne i podobne. Ponadto, kompozycje farmakologiczne do podawania doustnego m^cgę być odpowiednio słodzone i/uub przyprawione smakowo. Zwykle dzlełające leczniczo związki, wytwarzane sposobem według ^rnlazku, sę obecne w takich postaciach dawek w ilości od około 5% do około 70Χ wagowych,

Oo podawania doustnego można stosować tabletki, zawierające różne zaróbki, takie Jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan dwuwepniowy 1 glicyna, wraz z różnymi środkami ułatwlającymi rozpad, takimi jak skrobia, korzystnie skrobie kukurydziana, ziemniaczana lub iβplokowa, kwas a^^owy 1 pewne kompleksy krzemianowe, a także ze środkami ^^ężęcy^^ podczas granulach, takimi Jak pollwlnyloplrzlldzi, sacharoza, żelatyna i żywica akacjowa. Dodatkowo, bardzo przydatne do celów tabletkowania, sę środki smat^Jące, takie Jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy 1 talk. Tego rodzaju stałe kompozycje możne stosować do napełniania nimi kapsułek żel8Synowsch, do korzystnych mat^riałi^w należę w^i^c::as laktoza lub cukier mleczny Jak również glikole polietylenowe o dużej masie częetec^owoe. Gdy pzżądane sę zawiesiny wolne i/uub eliksiry do podawanie doustnie, substancję czynnę można łęczyć z różnymi środkami sł^odzęcymi 1 smakowymi, barwięcymi lub barwnikami i ewennualnie, emulgatorami i środkami rozpraszającymi, oraz z takimi rozcieńczalnikami, jak woda, etanol, glikol, propylenowy, gliceryna 1 różne ich koi^ina^e.

Oo podawania pozaJslitowθgz można stosować roztwory zwięzków wytworzonych sposobem według wynalazku w oleju sezamowym lub w oleju erachlZow,i lub w wodnym roztworze glikolu

161 864 propylenowego. Modne roztwory powinny być w marę potrzeby odpowiednio buforowane /korzystnie pH 6/, a ciekły rozcieńczalnik najpierw uczyniony izotonicznym. Takie wodna roztwory nadaję się do mjekcji dożylnych. Roztwory olejowe nadaję się do mjekcji dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wssystkie te roztwory sę łatwe do sporządzania w warunkach jałowości za pomocę stanoardowych metod, stosowanych w farmami, znanych fachowcom. Ponadto, zwięzki wytwarzane sposooem według wynalazku można podawać miejscowo, leczęc stany zapalne skóry, i można tego dokonywać za pomocą kremów, galaretek, żeli, past, maści i podobnych preparatów sporzędzanych zgodnie ze standardowę praktykę farmaceutycznę.

Aktywność zwięzków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako antagonistów substancji P określano poprzez len zoolnosc ao lnhibuowama substancji P w miejscach jej recepcc i w tkance z ogona bydlęcego, stosując radioaktywne ligandy dla wizualnego przedstawienia receptorów tachykininy za pomocę autoradiografii. Aktywność opisanych pochodnych chincklidyny Jako antagonistów substancci P oceniano w standardowej próbie, opisanej w publikacji MA. Caaderi i in., Journal of Biological Chemistry, t. 258, atr. 5158 /1983/. Próba ta w zasadzie polega na określeniu stężenia każdego badanego zwięzku, potrzebnego do zmniejszenia o 5C% ilości znaczonych promieniotwórczo Haandów P w miejscach jej re«ρ^Ι we wspoin^enej wyizolowanej tkance bydlęcej , pozwaaβJęl określić charakterystyczną wartość iC₅Q dla każdego z badanych zwięzków.

Działanie przeciwzapalne zwięzków, wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano we wspomnianej poprzednio standardowej próbie badania obrzęku łapy szczura wywołanego karrag^nlię. w próbn tej, działania przeciwzapalne oznaczano jako procentowe zahamowanie obrzęku powstałego na tylnej łapie męskiego osobnika szczura rasy albinos /ważęcego 150 - 190 g/ w reakcji na podpodeszwowe wstrzyknięcie karraglnins. Karraglilię wstrzykuje eię w postaci wodnego roztworu. PowstaJęcy obrzęk ocrnia się murzęc poczętkowę objętość łapy, do której dokonano wstrzyknięcia laΓragliiis oraz jej objętość w trzy godziny po wstrzyknięciu karraglilis. Zwiększenie objętości w ciągu 3 godzin po wstrzyknięciu kgrraglnins stanowi indywidualnę reakcję. Zwięzki uważa 6ię za aktywne, jeśli różnice reakcji pomiędzy zwierzętami którym podano lek /sześć szczurów w grupie/ a grupę kontrolnę, otrzymujęcę sam ciekły nośnik. Jest znaczna w porównaniu z wynikami uzyskanymi przy stosowaniu stan jardowego zwięzku, takiego Jak feiylobutθZJi, w dawce 33 mg/kg, przy podawaniu doustnym.

Antypsychotyczm działanie zwięzków, wytwarzanych sposobem według wynalazku. Jako środków neuroleptycznych do zwalczanie różnych zaburzeń psychotycznych określano przede wszystkim, bedajęc ich zdolność do tłumienia u szczurów nadmiernej ruchliwości, wywołanej przez substancję P. Badania te prowadzono, podajęc szczurom najpierw zwięzek kontrolny lub badany zwięzek wytworzony sposobem według wynalazku, a następnie wstrzykując im substancję P /podawanie domózgowo poprzez kaniulę/ i następnie merzęc ich indywidualnę reakcję na ten bodziec.

Działanie farmakologiczne zwięzków o wzorze 1 zbadano w następujących próbach.

Próba A. Zbadano działania zwięzków o wzorze 1 jako antβ/onlatów substancj P w tkance pobranej z ogona bydlęcego. Zestosowam moddyikację standardowego testu opisanego przez M.A. Caecleri i innych w Journal of Biological Chemistrs, Vol. 258, str. 5158 /1983/.

Tk^ankę z o^gona ^bsdlęle^gJ^, przechowjwanę w zamrażarce w temperaturze -70°^C, zhom^i^i^^ nizowano w 50 objętościach lodowatego 50 imiJowe/o roztworu Tris/-gmmino-2-SydJokβymθtylopropanodiol-1,3 w postaci chlorowodorku/, stanowięcego bufor o pH 7,7. HomoJ/eizet wirowano z prędkościę 30000 g przez 20 minut, Pastylkę uzyskanę przez odwirowanie zdyspergowaio w 50 objętośnach buforu Tris, zhomogenizowano i poddano wirowaniu z prędkościę 30000 g w ciągu 20 minut. Uzyskanę pastylkę zdyspergowano w 40 objętościach lodowatego 50 mmolowego buforu Tris /pH 7,7/, zawierającego 2 mmmle chlorku wapniowego, 2 mmole chlorku magnezowego, 40 /ug/ml bacytracyny, 4 ^jg/ml leuplptyns, 2 /ug chymostatyny 1 200 AJg/ml albuminy surowicy bydlęcej. W ten sposób uzyskano preparat tkankowy.

W-ęzanie lggandu promieniotwórczego przeprowadzono następujęco. Reakcję zapoczątkowano przez dodanie 100 /ul badanego zwięzku, a następnie dodanie 100 /ul radloakswvne/o Ugandu do końcowego stężenia 0,5 mmli, 1 wreszcie dodanie 800 /jl wyżej opisanego pre12

161 664 paratu tkankowego. Końcowa objętość mieszaniny reakcyjnej wynosiła zatem 1,0 ml. Mieszaninę poddano odwirowaniu i lnkubacci w tempera turze pokojowej przez 20 minut. Zawartość próbówek przesączono zbierając komórki na filtrcch z włókna szklanego moczonych przez 2 godziny przed sączeniem, a potem filtry przemyto czterokrotnie 50 mmolowym buforem Tris /pH 7,7/ Radioa^kt^wnoś^ć zmerzono liczn^kkiem cz^ęstek /⁵ prz^y skuteczności zlcczania 53% i standardową metodę statystyczną obliczono wartość IC^g*

Próba 8* Związki z przykładów II, III i IV poddano badaniom działania przeciwzapalnego na szczurach* Zastosowano standardowy test oorzęku łapy szczura /C.A. Winter i inni, Prociedengs of tne Society for Experimental Biology and Meeiom^, Vol. 111, str. 544 /1962//. Związki podawano przez zgłębnik doustnie w dawce 32 mg/kg, a otrye«)ani wyniki podano poniżej jako procentowe zahamowanie powstawania obrzęku uzyskane pod dzlałaniem badanego związku w porów nemu z samym nośnikeam podawanym w celu porównawczym:

Związek z przykłeau II - zaammowane- procentowe 2%

Związek z przykład III - zaammowane- procentowe 5<%

Związek z przykłaau IV - zaamnowanea procentowe 36%.

Powyższym dwóm próbom poddano ponadto związki o wzorze 1 przedstawione wzorami 7 - 13. prób /wartość IC50 w próbie A i wartość zahamowania procentowego w próbie B/ przedstawiono w poniZszych tabelach 1-9.

Tabela 1

Zw^gzek_o wzorze 7 R * '	! IC50 ,: 1 1 1 1	Zahamowanie procentowe /%/
1	ΐ	2	1	3
cyKioneksyl	i 1	82C	i 1	—
cyk iooent yl	1 1	44C	1 |	-
t-Putyl	I 1	2000	1 1	-
3—me 10k sy feny1	1 1 1	300	1 1 (	25
2,4-dwufluorofenyl	1 1	570	1 1	-
3-t eenyl	( 1	530	f ł	25
2-tienyl	1 1	170	1 1	-

Tabela 2

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

I

Związek o «zorze 8	-—r- 1		~r~ r-- 1 1 “ !	IC50 /M<— neta J i
Y	i 1 1 i	orto --
1
CF3	i 1	66	! 1	40 !
F	1	160	1	130 i
Cl	1 1	20	i 1
ch3	1 1	40	1 !	50 J
och3	1 1 1	4	1 1 1	63 i 1
		Tabel	a	3
Związek o wzorze 8	I	Zahamowanie	procentowe /%/

}_______y___________________J________orto________I meta —3 para ___4_

1300

1200

530 ____Εφ...........J

C^p3

F

Cl ^CH3

OCH

44	* 25	1 -
-	1	17	1 1	22
29	1 1	-	1 1	-
35	1 1 1	-	1 1 i	-
38	1 1 1	-	1 1 1	22

151 864

Tabela 4

i Związek o wzorze 8	i IC5Q I I	I I I I	Zanam^t^anie [ procentowe /%/ i
	Y
	1	T 2	»“ — — — —— « 1	3
	2,3-dwufluoro	; 150	» —— —— —_ 1 1	55
	2,5-dwu fluoro	! 46	1 1	-
	2,6-dwufluorc	! 52	1 1	54
	3,5-dwufluoro	! 43	1 1	-
	3-CC2'.ietylc	i 13C	1 1 I	20
	2-fenylo	; lsoo	t 1 _____	36

Tabela 5

ZWiSZek-SJ££2LZ^e 9 .

X	I 1 I Y i
i fenyl	i H l I 1
J fenyl	! H 1
i fenyl	! h 1
' fenyl	I H 1 I i

*

H ch₃

CH₂CH3

CH₂CHoCH₂ *+

I

I

I

I

I

I

I ^IC 50 /w

950

T a o e I a 6

	Związek o wz	orze 9		------------T— I	IC50 /ΠΜ/	•n
	X	_ ΐ _. γ	1 . 1 .	c	ł . 1 .	|
	fenyl	. u	1 1 1	ch3	T 1 1	4	“ł
	fenyl	! s-f	i 1	CH3	I 1	II
	fenyl.	! 5-Cl	1	CH3	1 1	5.3
	fenyl	: 5-CF3		CH3	1 I	6.4
	fenyl	J 5-OMe		CH3	< I	3.4
	fenyl	! 3-0Me		CH3	1 I	220
	fenyl	J 4-OMe		CH3	I I	9.3
	fenyl	! 6-OH		1 1 0 l X ιω 1 1	1 I . 2 _	24
			Tabela	7

r~	Związek o wzorze $		i i _· ΤΓ I
	fenyl J	2~ i 3 ~ -	1 50 /t\M/	--------J
Γ	H i CH3	J 4
	2-furyl }	H	J CH3	*i 11
	2-tianyl 1	H	: CH3	• 6,5
	2“CCH3C6H5 J	H	J CH3	i 19
	3,4-dwuCl^gHg J	H	1 CH3	i 530
	2,4-dwuCl-C6H5 J	H	1 CH3	i 190
	2,3-dwuCl^gHg !	H	1 CH3	J 440 i
	2,4-dwuF-CgHg J	H	1 CH3	'1 78
	3-och3CsH5 J	H	1 ch3	i 24
	3-pirydyl J	H	! CH3	J 44
	3-CF3C6H5 j	H	1 CH3	J 67
	H ! I	H	! CH3 i	J 600 i

151 554

T a □ e 1 a

	Związek	1 1 1 1 1	il50 /nt;/	1 1 1 1 1	Zrhrm^»^E^nl.a procentowe /'tj	A
	1	1 1	2	- i 1	3	““ — 1
	Związek o «torze 1C	““ _ “ ·*Ί· ““ 1 |	46	i 1	-
						____J

Związek o wzorze 11

Związek o wzorze 12, w którym R' = cykiohaksyl

Zwięzek o wzorze 12, w którm R* norbornyl Związek o wzorze 13

210

1900

Wynalazek ilustruję poniższe przykłady I - XXXI. Przykłady XXXII - XXXIX ilustruję wytwarzanie związków wyjściowych 1 pośrednich. Stosowane w przykładach określanie “refluksowar^ie* oznacza zabieg ogrzewania zawartości naczynia reakcyjnego w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Skrót t.t.' oznacza temperaturą topnienia.

Przykład i. A. V 50 ml okrągłodennej kolbie reakcyjnej, wypoaażoηβj w łapacz kropel Osena-Starke, chłodnicą zwrotną i rurę do wprowadzania azotu, umieszczono 1,12 g /0,00385 mola/ 3-keto-2-banzh^yrΓyrocnlnuklldyny /£.3. warawa i inni, Oournal of Medicinal Ιήβζηιβ^^ Vol. ^17, str. 4^£7 /1⁹⁷4//, 6⁵² m^g /0,00577 mla/ c^yklinak8ylomβtyloaminy, 17,8 g /0,00077 mola/ kwasu kamforiSLΊionowagi i 19 ml toluenu. Nastąpnie mieszaniną poddano refluksowaniu azeotopow^iemu /z oddzielenec^ wody/ przez 18 godzin, po czym ochłodzono ję do temperatury pokojowej i po zatązeniu pod próżnią otrymano etałą pozostałość.

B. Otrzymaną pozostałość /sucowa 3-/cykiol^eksylomθtylilmlno/-2-benzrhylyrochinuklldyna/ rozpuszczono w 13 ml iarwilnagi tetrahydrofuranu /THF/ i powstały roztwór ochłodzono do 0°C, mieszając go w atmosferze azotu. Oo ochłodzonego roztworu dodano w trakcie m.asrrnia 10,8 ml /0.00539 mola/ 1,5 m roztworu 9-boΓablcykioionanu /9-ΒΒΝ/ w THF i pozwolono, b^y (oowstHe mieszanina reakcyjna ocjrzała się ^do tam5«^r£^tur^y pokojowej /około 20°C/^, po czym mieszano Ją w tej temperaturze przez 3 dni. Po zakończeniu tego etapu poddawaną mieszaniu zawiesiną zadano wodą Ha przerwania realccji i rozdzielono miądzy ln wodny roztwór HCl i chlorek «etylenu. Rozdzielono dwie warstwy i odczyn warstwy wodnej doprowadzono do wartości pH 14 za pomocą stałego NaOH. Warstwą wodną wyekstrahowano świeżym chlor^am metylenu. Połączono ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym NajSO^ i przesączono, a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym Jlśntentmm i oizzyiiano stałą pozostałość. Po jej krystalizacji z izopropanolu otrzymano 334 mg /22%/ czystej ci9-3-/cykiohθkβyloyetyloryino/-2-bθnzhydrylichinukl¹dyn^y w ^postaci białych kryształów o ^t.t. 152 - 153°^C.

Widmo masowe /%: 389 /macierzysty ♦ 1, < 1,0/, 274/3/, 222/440/, 221/100J 178/25/, 165/21/, 164/24/, 154/44/, 110/40/, 108/21/. 97/25/. 96/31/, 82/35/, 74^/21^/, 56/M/,

55/33/.

^XH-NMR / ⁵ , COd-j/ 0^,4-0,6 /m. 2ΗΛ 1.0-1.2 /m. 7H/. 1.5-1.7 /m^, 5H/^, 1,8-2,0 /^m. 3H/, 2,23 /m, 1H/. 2,63 /t, lH/, 2,7-2.9 /m, 3H/, 3,18 /m, 1h/, 3,69 /dd. lH/, 4,42 /d.

1H/, 7.0-7,4 /m, 1OH/.

^13c-NFR /CDCly 20^ 24,9. 25,5. 25,9. 26,^ 26^ 30,9^, 31,^ 36^ 42,1, 49^. 49,6, 55,1, 56,0, 62,0, 1215,0, 1215,5, 127,5, 128,4, 129,1, 143,2, 145,4.

Analiza elementarna dla ^C27^H36^N2

Obliczono: C 63,4)5, H 9,34, N 7,21

Stwierdzono: C 83,20, H 9.34, N :,.11

Przykład ii. Powtórzono dwuetapową procedurą z przykładu i, lecz cykloheksylo161 864 aminę zastąpiono 2-chlorobenzyloaminą, przy takim samym stosunku molowym. Jako produkt koń cowy otzzmrnano cis-3-^/2-chlorofenolm/metolommoo_/-2-bnnzhydry loc.n muk 1 idy nę /wydajność

58;V o t.t. 172 - 174°C.

Analiza elementarna dla ¢27^0^^2

Obliczono: C 77 ,Π, H 7,01 , N 5,72

Stwierozonc: C 77,34, , 6,95, N 6,65.

Przy<ład III. Powmorzono owuetaoowę procedurę z przykład I, lecz cykloCeksylo· anmę zasycono 2-t ró J f luorone t y lobenzy loanmę , przy takm samym stosunku molowym. 3ako proaukt końcowy otrzymano cis-j-/ /2-1 rój f liione t ylo f e-yto/ne tyioanmo /-^2!-iDenz-Cydry tocntnukliyynę /wydajność 41;i/ 0 t.t. ^1,4 - ¹⁶7°C.

Analiza elementarna dla C28C2S^Fj^N2

Obliczono: C 74,64, H 6,49, N 6,22

Stwierdzono: C 74,08, H 6,48, N 6,06

Przykład IV. Powtórzono dwuetapową procedurę z przykładu I, lecz lzkloCakez2 loamtnę zastąpiono 22/etrkezbenzylramieę, przy takm eamym stosunku molowym. Oako produkt końcowy otrzymano lil-3-/^_/2-/ltrkayflezlr/mθtzloαmlno_/-2-benzhyydylochinuklidynę /wydajność 714” o t.t 132

1j5°C.

Analiza elem^r^tarna dla C28H/2N^° Obliczono: C 81,51, H 7,82, N 6,79

Stwierdzono: C 81,56, H 7,85, N 6,68.

Przyklao V. Powtórzono dwuetapową procedurę z przykładu I i z użyciem Jako związków wyjs:lowycn 32kltr-2-DlnznydΓzlrcCtnuklldyny t odpowiedniej ^/cykliczneJ/metyloaminy w wyżej podanycc propcrcjacC hIowzcC otzzymlnr następujące c is-j-jĄi cyklcczne/U t yloam tno 7222 0lnznyZryZocnlnukltαznz:

Hs-S-^”/--1 c J jf loo πι tyme enym/rne zyraamiπr7-2-benz.^,’ycrzlocnlnuk i idyna , t.t. 197 - 199⁰C, llS-3-//l-leroksylnnyrmmetyroamlno7~22blnzhydrylochinuklldzna, t.t. 154-157°C, lls-3-/'’’/-pplΓyyylo/mezyllmmlno7-2-blezhydryl^ochieukliαzea, t.t. 1/0 - 14O°C, lls-3-//3,4-lwulCloyof enylr/metylo8/lnr722blπzhydryZocnmukltdzea, t.t. 182 - 184°C, lle-/-”/,“fl^uOΓrfen^yl°/met^zlrlmleo7-2-^benzhy^yd^yZochlπukłldyel^, t.t. ¹⁷0 - ¹72°C, ll^-3-/72pplΓydy^ro/mlt ^yloamieo7~2-benzhc^ydy^zochinukl^tdyna^{, t}«t. ⁹⁵ - ^5°^

118- 3-7'4-pyzydy^rorltZylommen(l7-2-blec^Cydrylol^Cleuklidyna^, t.t. Π0 - ¹/0^oC^,

119- 3-”4⁴chlorofθnylm/letylommerι^-2bbθnz^Czdr^zlOl^Cieuklldynl^, t.t. ¹5⁷ - toO⁰^ lls-3-^3-»etoke^zfee^zlo/lιatyloamie^r7-²-^blnzhydΓylochinuklid^zel^, t.t. ¹56 lis-3-”/'2,2-dwulhlorr ^f ^^ο/ιι tyloa/mo722-blnzhydrylrchieuklidyn^{a ,} t.t. ¹5¹ - 154⁰^ lis-3-2^/2lCh^ryoo¹ezy^ro/mezyllmmlno7-2-bθec^Cydrylrl^Cieuklldye^l, t.t. ¹86 - ^8°^ lis-3-/74-tóóf flrιoΓmmlty^ro¹θny⁰o/Dety^roam^en27*'²~^bβnzb^cyr^yZochinuklldyel, t.t. ¹⁷¹ - ^/°^ lls-3-/7²m^me^tyl^olθny^ro/^mθty^rl®mt.no7-2-blec^Cydrylrchlnuklldyel. t.t. ¹⁷/ - ^6°^ li8'-3-'”j’3-lezylofθnyl//lθZylommen(^-2bbenz^CzdΓ^zl.rl^Cieuklidynl^, t.t. ¹70 - ^4°° liθ-3-”^4-Bezyrffezyro/llezylommlno7-²-bencCydrylrlCieuklldyel, t.t. 175 - 178°C, ll8-3-”^/'²-^uluorofθnylo/mβtylomoⁿn{^-2-benz^CzdΓ^zlrl^Cieuklidynl^, t.t. ¹56 - ^9°^ liβ-3-”4⁴l^θro^e8ykarboe^zlofany^/nt^zloa/ieo7-2-^bθn^hy^zdylochieuklld^^ t.t<¹75 - ^2°^ liβ-3-^72-fluorofθnylo/lθtylommenι^-2-^bθnc^Czdr^zlrl^Cieuklidyel^, t.t. ¹64 lie-/-/^-/2,5-dwυflurrofθnylo/mlty⁰oa/ino⁷-2-^ble^hydrylochleuklidye^l, t.t. ¹6/ - 165°^ lis-3-^'7²,6-lwu1^tluorolenyro/mβtyroamino722-blnzhydryZochiπuklidzea, t.t. 154 - 157°C, lis-3-~-/3-oetoksy^kly^breylr^fβe^ylo/lllty^roami.eo7-²-^benzhy^yΓy^zochCnukltd^yea^, t.t. 182 - 185°^ lie2/-/”/3-endolllo/llθZyla8min27“²-blezhydΓylochieuklidyel, t.t. 207 - 212°C.

Przykład VI. A. W 25 ml rkyęgłodlnnej kolbie reakcyjnej, wyposażonej w łapacz kropel DeannaStarka, lCłrdeicę zwrotną i rurkę do wprowadzania azotu, uMleclcrer 505 mg /O0MI4O5 rnom/ 2-/72,4-dwuchloro fenylo/f enylome tylo/cCinukUdynonu-/ /produkt z przykładu XXXVIII/, 225 mg /0 002107 mola/ blnzyloαminy, 6,5 mg /000(0028 mola/ kwasu ka/frroeulrnoowlgr i 7 ml toluenu. Następnie mieszaninę poddano rafluksowaniu azeotyrpr2

161 864 wemu przez 16 godzin, po czym ochłodzono ję do temperatury pokojowej i po zatężeniu pod próżnię otzzymano stałą pozostałość.

B. Otrzymaną pozostałość /surt^wa 3-benzyloarnynn-2-//2,4-dwuuChorofenyyo/fenylometylo/ cninuk lidyna/ rozpuszczono w 1.3 ml ^bezwo^dne^go THF i ^powstały roztwór osłodzono ^do 0°C, mieszając gp w atmosferze azotu. Do ochłodzonego roztworu dodano w trakcie mieszania 3,6 ml /0,002609 mola/ 0,5m roztworu 9-borarlcykrnnonanu /9bBBJ/ w THF i pozwolono, by powstała mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej //około 20°C/, po czym meszano ję w tej temperaturze przez 24 godziny. Po zakończeniu tego etapu poddawaną mieszaniu zawiesiną zadano woaą dla orzerwania reakcji i rozdzielono między ln wodny roztwór HC1 i chlorek metylenu. Rozdzielono dwie warstwy i odczyn warstwy wodnej doprowadzono do wartości pH 14 za pomocą stałego NaOH. Warstwę wodną wyekstrahowano świeżym chlorkemm metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2S04 i przesączono, a przesącz odparowano do sucha pod zmniejszony ciśnienemm 1 ot^mn^o stałą pozostałość· Po jej krystalizacji z izopropanolu otrzmnano 154 mg /24%/ czystej cis-3-/~/^^^^ddwuchl.orofany^Lo/ feny^l^o^^t^t^l.^c^hinukl:^c^>^ny w postaci białych kryszjłów o t.t. 142 - 147°C.

Widmo masowe j 451 /macierzy ty, 0,5/, 216/22/, 215/72/, 96/21/, 91/100/· ^ŁH-NMR / ^cT , CDCLj/ 1,2-2,1 /grupa ^mullifiletów^, 5H/, 2^,7-2^,8/ o, 4H/. 3^,l-3,3 /m, 2H/, 3,6-3,7 /m, 2H/. 4,84 /d, IH/, 6,7-6,8 /m, 2H/ i 7,1-7,4 /m. llH/.

^C-NCW/COly 20,1, 24,6, 25,5, 42,¹, 44,1, 49,S^, 5l,9, 53,8, 62,9, 126,4, ^6,8,

127,5, 127,9, 126,2, 126,3, 132,3, 139,8, 139,9, 142,6.

Analiza elementarna Ha CjT^yCl?^

Obliczono: C 71,84, H 6,25, N 6,21

Stwierdzono: C 71,04, H 6,28, N 5,63.

Przyk ład VII. Powtórzono dwuetapową procedurę z przykładu VI, z tym wyjątkeem, ze zamiast 2-/^-/2,4-dwucnloΓofiπylo/ienyromitylo7cnynuklldynonu-3- zaslosowano 2-/^3-yetrksyfanylo/^^ny:^ometylo7chi^nuk1i^dynon-3 /produkt z przykładu XXXIX/, w takiej samej proporcji molowej 3ako produkt końcowy ^zzmniano ClS-3-0inzyloamynor---/3-mβiorsyfenylo/fenylomaeylo^hinuklidynę /wyajnod 33% o t.t. ⁸⁰ - ⁹0°C.

Analiza elementarna dla ε28^Η32^Ν2θ ' θ·^{5 H}2°

Obliczono: H ^9,7^ , H 7,89, N 6,44

Stwierdzono: C ^S),3£j, H 7.78, N 6,48.

Przykład VIII. Powtórzono dwuetapową procedurą z przykładu VI, z tym wyjątkiem, że zamiast 2-^/2,4-dwuchlorofθnylo/fenllooetyl^^cllnuklαdynonf-3 zaslosowano 2-^/3-metoksykarbo^¹ ofeny^/^n^ome tylo^cHnuH^ynon-B /produlkt z pirz^ładu XXXIX/, w jitiej samej proporcji molowe© ^Oe^ko proHkt tafoow¹ otrzyano cis-3-beyz^lloayino-2-/⁷3-ⁱi^to^sβ^l^rbonylotenylo/fen^ometyl^cHnult^dynę /wyajnod ⁴⁷% o t.t. ¹56 - ¹66°C.

Analiza elementarna dla C29H22N2®

Obliczono: C 79,06, H 7,32, N 6.36

Stwierdzono 1 C 78,80, H 7,28, N 6,28.

Przykład IX. Powtórzono procedurą opisaną w przykładzie VI 1 etoeując Jako związki wyjściowe odpowiedni 2-/”/cC· -oodstawiony/fanylometylo7chiyuklidynoy-3 i benzilosoiną, w wyżej podanych proporcjach molowych, otzzytno następujące Jlθ-3-benzlloaylno—2—-ć/CC --oαβttwloπeifeπylomy iyli^chiyuklidyyy.

Ji8-3-benz^ylotyino-2-^-//2,3-dwuchloΓr^finylo/ⁱθny^royet^ylo7rhinuklidyn^t, t.t. ¹⁵O - ¹⁶⁵°^ ci8-3-benzylramynyr2-^7’2,4-dwufluorofenylo/fθnyloyeiyl^r7Jhlyuklldyna, t.t. 115 - 140 C, Jis-3-bβnzllotmlno-2-/’/3-tΓÓJfluorometylofanylo/fenllomθiyl(r7chlyuklldynt, t.t.

158 - 16O⁰C, cis-S-benz^oamino^-//²-fury^ffniylmmety^r^c^hίnu^kl jyna, t.t. ¹35 - ¹43°C, ^s-S-benz^oamino^-^//³,⁴-^dwuc^clorof θnylo/^eeyylomβiyl<ychinuklidyna^, t.t. ¹³⁶ - ¹³⁹°C, Ji8-3-^bθnz^llot^mino-2-//^4-pi^fydyloffmylmmety^r^chinu^kl^αdyna, t.t. ¹20 - ¹³5°C, Jis-3-bθnzyloamiyo-2-/'/E- i ^--^--t-buty^rowinyloeⁱnnyl.omet^llo/J^linuklidyya^, t.t.85 - ⁹²°© Jis-3-bθπzyloamiyo-^--//2-mθtrk^yfenylo/fen^ometyl^chinuklid^a, t.t. ^5 - ¹⁷⁵ C,

151 854 cis-S-benzyloanino^-^/^-n-propylo/f enylometyl<O^chlnuklidyna, t.t. 1.40 - ¹45°C, c is-3-benz^yloaiino-2-ć/4-karboks^{y f} enylo/ f eoylwe t ^ylo7ehinuk ¹ idyna , t.t. ¹8⁰°C /rozkład/, cis-3-benzyloanno-2-</72-t lenylc/f enyltnefylo/chinukl^yna , t.t. 150 - ¹63°C, cis-3-benzyloanino----7 2-bi f enylo/f enyloie tylo/chinukl idyna , t.t. 155 - 195°C.

Przykład X. Powtórzono procedurę opisaną w przykładzie VI i stosując jako związki wyjściowe odpowiedni --/^-/oS -pods t awiony/ feny lornet ylo/chinukl idynon-3- i ,'J-/2-tleny lo/ietyloannę, w wyżej podanych proporcjach molowych, otrzymano następujące cis-3lfą-t ^οιϊο/θιino-—-/7 of - pods tawione/fenyloie tylo/chinukl idyny.

c is-3-/^-/2-t lenyloyrnet y loa min^-2-/7- ,3-dwuucOoΓofenylo/feol lornet ylo/chinukl idyna, t.t. 1—S - 14-°C, cis-3-/^-/2-t lenylo/metyloaminn/-2--J - , 4-dwuchlorof enylo/f enyloye t ylo/chinukl idyna, t.t. 133 - 138°C, cis-3-^/2-tinlyPo/mθtyOoayio^^-2-/^- /3y«e t okey f eny lo/f enyloye tylo/chirnklidy na, t.t. 105 - 115°C, ci^t-3-₍J’--ytθnylo/yatyloaInio^-2-/^-/cyklohθ^ksylo/feoyloyθtylo/chiouklidyna^, t.t.140 - 14⁷°^ cis-3-^/2-tienylo/BetyloaminoO-2-^/3-pirydylo/fenyloBetylo7chinuklidyna, t.t.147 - 153°C.

Przykład XI, W 50 ml okręgłodennej kolbie reakcyjnej, wyposażonej w chłodnicę zwrotnę i rurkę do wprowadzanie azotu, umieszczono 1,0-- g /0,0035 mola/ 3-ayino-—-banzhydrylochinuklidyny ^EOWar^awa i inni, Oournal of Meicine^ Chemistry, Vol. 18, str. 71 /1975//, 918,7 mg /00 00525 - ^-dwuchlorobenzeldehydu, 16 yg kwasu kamforoeulfonowego

18 ml toluenu. Następnie mieszaninę poddano refluksowaniu ezaotoppowemu przez 18 godzin, ^po osłodzono Ję do temperatury pol^owej /około ^-0°C/ i ^po oferowaniu po^d zmniejszonym ciέntθntim prawie do sucha otnymano stałą pozoosałos::. Po Jej krystalizacj 1 z izopropanolu otrzymano 1,3- g /84%/ czystej Jls-3-7/2,-ldwuchlprofenyPoymθtyaonoβyiop7-2-bθnzhydryj^ochinukld^^/ny w postaci białej substancji stałej o t.t. 178 - 18-°C.

IR/c°^-1. KBr/ 164- /CnN/.

Widm^o ya8^poa /%/i 448/449/450/451 /84. -^7, 30. 14. macerzyst^y Cl³⁵/Cl³⁷/. -81/56/, -63/100/, -36/80/, 18/87/, 167/53/, 165/63, 91/80/.

^lH-NMR / ^C .C5CCy ^1,45 ^^, lH/, 1,81 /m, 3H/, -,-6 /y, lH/, -.89 /y, lH/, 3^,08 /y,

2h/> 3,60 /rn, lH/, 3,71 /y, lH/, 4,01 /dd, lH/, 4,68 /d, lH/, 7,1-7,5/ a, 13H/, 7,96 /2, lH/.

¹³C-NMR /CCCI3/ -2^ -5,4. 31,8^, 42^ 49^ 50,-^, 63,l^, 71,3. 125^ 127^ 128,-,

1-8,3, 128,4, 129,3, 13),0, 130,8, 135,5, 143,4, 145,4, 155,8.

Analiza elementarna dla C-7H-gCl-NObliczono: c 72,16, H 5,83, N 6,23

Stwierdzono: C 71,50, H 5,79, N 6,14.

Przykład XII. Powtórzono dwuetapowę procedurę z przykładu XI, lecz -,6-dolchlopobθozαldβhyd zastępiono --aayok8ybenzaiehhydθi, przy takim samym stosunku molowym.

Ceko ^produkt leońcowy otrzymano cls-3-~^-/2-aθPok8y^tβnylo/maty^aenoaylo^p7-'--benzhy^liylochinlklidyn^ę /w^ajnof ⁷8%/ o t.t. ¹⁵⁷ - ¹⁶¹°C.

Analiza elementarna Ha C-gH^N-O

Obliczono: C 81,91, H 7,:36, N 6,82

Stwierdzono: C 81,49, H 4,76, N 6,70.

Przykład XIII. Powtórzono procedurę z przykładu XI 1 stosując Jako zwięzki oyJócfowa 3-aιllnop2-bennZydiylochinuklldynę i odpowiedni aldehyd alicykUczny lub aromatyczny otΓlymanp następujące cis-/~’/3-/hlPocykilcone/metylθnoαmin^---banzhydΓylochinuklidyny:

ci s-3-l/2-kar boksy feny lo/me tyeanoam ino7^_- -benzhydiylochinukl idy na, cis-3-/^-/lykPpeentyPoym0 tylenoam io^-2-benzhydrylpchinuklidyoa, cis-3-/~/--bif a o ylo/me tyle noam inp7-2baenzhyd ry loch inukUdyna ·

Przykład XIV. W -5 ml pkΓęgfodenneJ kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotnę rurkę doprowadzejęcę azot, lylaszczpop 401 mg /000(0894 mola/ cle-3-/^-/2,6-dwuchlprp16 lOl 854 fenylo/metylenoamino7-2-benzhydrylochinukl:Ldyny /produkt z przykładu XI/ w bezwodnym THF i 2,2 ml /0,004471 mla/ 2,0 m roztworu borowodoru siarczku metylu w THF· Mieszaninę reakcyjny reflkkoowano przez 5 dni., a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej /około 20°C/ i odparowano pod zmniejszonym ciśmenim prawie do sucha· Stałą pozostałość roztworzono w s ml etanolu, poddano działaniu 500 mg stałego węglanu sodowego, a następnie relaksowano przez 2 dni· Roztwór reakcyjny ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między octan etylu i wodę, a potem rozdzielono awn fazy· Oddzielony fazę octanowy wyekstrahowano ln wodnym roztworem HCl i otrzymany warstwę wodny zadano pastylkami NaOH dla doprowadzenia jej odczynu do pH 10· Po ekstrakcji cnlorkiem mfylenu warstwę organiczny przemyto solankę, a nat^ttępnu wysuszono nad olrworn^yι N^SO^· Po usunięciu środka suszycego przez odsyczenie i rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniam otrzymano stalą pozostałość. Po jej krystalizacji z izopropanolu otrzymano 124 mg /31% cis-3-/72,6-dwuchlorofanylo/netyloamin^7-2-banzhydrylochinuklidyny w postaci białej subsSancC i stałej o t.t. 155 - 16O°l.

Widmo masowe /%« 291/72/, 295/85/, 783/100/, 274/33/, 159/4^, 123/42/.

¹H-Nf« / J, aOlj/ 1^8 /m² IhA ^6-1..8 /rn, 3ΗΛ 2^ - 2,2 /Λ, 2ΗΛ 2,72 lH/,

2,88 /rn, 2H/, 3,15 /m, lH/. 4,51 /m, lH/, 7,0-7,5 /m, 13H/.

^l3l-NMR /lOl^g 20,^ 75,5^, 25^ 42,^ 47^ 49^ 49^ 56,^ 61^ 125,9^,

127,5, 127,6, 128,1, 128,4, 128,6, 129,2, 136.0, 13(5,1, 142.8, 145.8.

Analiza elementarne dla C27H28112N2 * 0,5 H20.

Obliczono: l 70,43, H 6,35, N 6.08

Stwierdzono: l 70,64, H 6,17, N 6,08.

Przykład XV. Powtórzono procedurą opisany w przykładzie XIV i z użyciem Jako zwięzki^w wyjściowych produktów z przykładu XIII, w wyżej podanych proporcjach molowych, ot rzymano nastąpujyce cis-3-/”^-/homocykkiczne/metyloamino772-banzhyddylocninuklidyny. ^^3-^/k-karbkSsyfnnylommetyloamlno772-benz^hydrylochinukli^dyna^, t.t. ²³⁸ - ^1⁰^ ^ci^s-3-^~/c^lo^nt^o/me^loamin^^-benz^drylochinukli.^na^, t.t. 15⁸ - ^16O°c , ^ji^s-3-^²2-bifes^lloymβsylaymino7-2bbθnz^hydr^sloc^hinukli^dyno^, t.t. ¹3⁷ - I43°l.

Przykład XVI. W 50 ml okrygłodannaj kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotny i rurką doprowdtJdaJycy azot, umleszczbno 838 mg /0,002024 moOa/ 2-benzhydrylbchinuklidyns /produkt z przykładu XL/ d 40 ml bezwodnego THF 1 5,06 ml /0.0103119 moOa/ 2,Οι roztworu borowodoru siarczku metylu w THF. Mieszaniną reakcyjny refuuSoowano przez 4 dni, a potem ochłodzono Jy do temperatury pokojowej /około 20^ο1/ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem prawie do s^^hie. Stały pozostałość roztworzono w 20 ml etanolu, poddano działaniu 100 mg stałego węglanu sodowego, e następnie reflussowano przez 24 godziny. Roztwór reakcyjny ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między chlorek mefslenl 1 wodę, a potem rozdzielono dwie fazy. Oddzielony fazę organiczny wyekstrahowano ln wodnym roztworem HCl 1 otrzymany warstwę wodny zadano pastylkami NaOH dla doprowadzenia Jej odczynu do pH 10. Po ekstrakcji οΙί^^Ιθι metylenu warstwę organiczny przemyto solankę, a następnie wysuszono nad bezwodnym NagSO^. Po usunięciu środka suszycego przez odsączanie 1 rozpuszοζο^^ο przez odparowanie pod zynleJβoonyy clśniθnfβy otrzymano stały pozostałość. Po JoJ krystalizacji z izopropanolu otrzymano 474 mg /B8f% cls-3-~’/2-oobOonnyloymetyloeyinι^-7baπzhydΓyl^lchinuklld^yn^s w postaci Isialej substancji sIo^J o t.t. 1⁸3 - ¹89°0.

Widmo y^ode /3/1 401 / <1, macierzysty + 1/, 234/43/, 233/100/, 176/21/, 184/25/, 110/29/, 67/29/.

^Xh-nMR / ^J, lDCly 0^,6-3,0 /kikka mutiplel^ów^, 22H/^, 3,27 /m, lH/, 3^,75 /t^ lH/, 4^,51 /dd, lH/, 7,1-7,5 /10H/, ^l3l-NMR /lOl1.j/ 19,9^, 70,1² 2O,7^, 21,9^, 72,9^, 75,0² 25,l^, 25,2, 75,5^, 75,6² 28,9^, 30,0² 30,1, 35,4, 36,1, 36.6, 36,8, 37,6, 38,6, 38,7, 38,8, 39,3, 39,7, 39.fi, 42,1, 42,2, 49,3,

49.5, 49.6, 49,7, 51.4, 51,5, 55,7, 56.9, 57,1, 61,9, 62,0, 126,0, 126,9, 126,6, 127.4,

127.5, 128,4, 129.2, 143,2, 143.4, 1415,4.

Analiza elementarna dla ^8^4^ ^{0,25 H}j^O lei 864

Obliczono: C 83,02, H 9,08, N 6,92

Stwierdzono: C 82,98, H 8,91, N 6,84.

Przykład XVII. Powtórzono procedurę opisanę w przykładzie XVI i z użyceem Jako związków wyjściowych produktów z przykładu XLI, wyżej podanych proporcjach molowych, otrzymano następujące cis-3-^/nomocykliczne/metyloammo _/-2-oenzhyyrylochinukl idyny.

Cls-3-/^,_/l·nnrr0ornylo/metylammlno _7“2-benzhydrylochimuklidyna , t.t. 173 - 175°C, cis-3-/”/3 ,S-dwu f luo ro fenylo/me t yloam.i^i^-;2-t^ennznd d/lc^cri i mj k 1 idyna , t.t. 119 - 127°C, cis-3-^~/2,3-dwufluorofenylo/metyloamlno/-2-bθnzhydrydochl/ukl^.dyna, t.t. 148 - 157°C.

Przykłao XVIII. Powtórzono dwuetapową procedurę z przykładu I, lecz cyklohaksyioaminę zastąpiono 3,4-αwumetoκsydeezyloβml/ę, przy takim samym stosunku molowym. Oako produkt końcowy otzdma/o cis-3-/ /3,4-dwummtoksyfaeylo/mmtyloθtnln//-2-bθnnZydrydochi.πuklidynę w postaci ćwierćwodzianu o t.t. 120 - 123°C.

Analiza elementarna dla ^C29Hg4H202 0,25 H^O Obliczono: C 77,91, H 7,78, N 6,27,

Stwierdzono: C 78,07, H 7,64, N 6,3}.

Przykład XIX. Powtórzono dwuetapowy procedury z przykładu VI 1 z uZydan Jako zwlyzków wyjściowych odpowiednio 2-/~/o£ -podetawionego/arylornetylo7chlnuklidynonu-3 1 odpowiedniej N-/cyklCczneJ/metyloarnlny, otrzepano następujące cls-S-o^cylliczee/metyloawlno,-2-/~/oć -podstawione/aryllietyl</?chinuklidyny /charaktθcylowane w pewnych przypadkach Jako chlorowoodokk/: półtorawodzian dwuchl/r/w/dlrku cis-3-bθnzclotilnol2--02-bθnzyColβnyto/fenyl//ityC^^chlnuklldyny, t.t. 175 - 18O°C, cis-3-~”/2-rnetokay 10^10//6^18/1110772-0/2-t itncl//tenyloietylo7chinuklidyna , t.t.

130 - 14O^oC, półtoΓaw/rzlan Puchło rowodork u cis-3-~~ /2/ne t toksyfeny lo//e t clotiin/7-2-/^- /3-me toksy fenylo/ fenyl/ietyl/7chinfklidyna, t.t. 170 - 177°c, półw!dzi.an cis-3-^^~/2-aet/yscftncl///ttcloaiin/7-/-0~/2 ,4-dwuf luorof enyyo/f en^l./m/tydί/7chi/u klldyny, t.t. 115 - 131°C, cis-3-/~/2-/etlysyfeπyl///etyloamίnn7--//”/2-furylo/fecyl/mθtylo7chinuklidyna, t.t.

105 - 110°^ ćw^ef^ćwn^^ian cis-3-0~/2-Bθ/okscf enyl///etyl/aiinJ/^-/-0^—/2,3-d^wuuhlolo/βenCo/fenyl//θ tylo7 chlnukll^dcn^y, t.t. ¹³² - 1³⁶°^ ćwierćwodzian cis-3-/~ /2-βttlkscf enylo//e ty l/a/ino/-2-^~^^-dwuchhorofenylo/fenylo/etyl^cdnulc ^lidyn^y , t.t· 135 - ¹³⁸°C, półwodzlan cie-3-^^-/2-bb toksyfenylo//etclotiino/-3-^/3,4ddwuchlor/f enylo/fenylo/ety lo/chlnuklj^dyny, t.t. 115 - 118°C,

3,!>-w/dzlan dwuchl/r/wod/rku c 16-3-//’/2/βθΙοΚ^ f enylo//ety loe/lnn/-3-/‘’/3-pi ryd^l^(^,/fanylo/atyl</7c^hlnukll.d^cn^y, t.t. ¹⁷⁰ - 19⁰°C, półwodzlan cle-3-^/2/08 toksyfenylo//e tyloamlno/-3-0'/-/βt/y8yfθnylo/fenylo/atcl/7chinukyi^ny. t.t. I⁵⁰ - ¹⁵⁵°C, trój wódz lan cle-3-0”/2-/et/k8yfβnylo/BityCo/Blno/--3-0<3-t rój flu/r//θtylofenylo/fβη^ο/β^lo/cohinuklidyny, t.t. 190 - 200°C, chloro>wod/rey cl8-3-benzyl/t/lno/2//-/2-bβnzylofenyl7/fenylo/β tyl^chlnuklldyny,

t.t. 175 - 180°C, cle-3-benzyl/amίnnl2//73-tienylo/fnnylomθtyl/7chinukli.dyna, t.t. 165 - 175°C, półwodzlan cis-3~O/2-/e to ksyf eny^/siety loa/10(^-2-0^/3-1 ienylo/feny losety lo/^chlnukl idyny, t.t. 145 - 153^OC, ćwierćwodzian cis-3-/~/2-/e toksy feny ll/mθtclltmin^7-2-o⁷ bis-/2-t lenyll/metyl/7chinuklldync, t.t. 135 - 14O⁰C, cls-3-benzcl/tminol-/-f^-bis-/2-tlθnylo/metylo7chinuklidyna, t.t. 147 - 15O⁰C, cie-3-benzyloamino/2-/^,'//-tiθnyll-3-tienylo/metcl/7chinuklidynt, t.t. 152 - 160°C, ci 8-3-0/2-/a tyld enylo//e tyloaminn7-22-o/2-t ienylo/-3-t lenclo/metcl/7chlnuy lidyna,

t.t. 115 - 125°C.

161 664

Ćwiercwodz ian c2.s-3-benzyloemino-2--^/2-f luo ro feny lo/.ne tylo/ch inuk ¹ idyny , t.t, ¹⁴⁴ - ¹5O⁰C, cis-3-^/ /2-me t oksyf enylo/met yloamino7-2-///2- f luoro f e.nylo/me ty lę7ch inuk 1 idy oa, t.t.

156 - 164°^ ^c is-3-benz yloam-rio-2-/~bis/44^-luorof en^ylo/-e t y lo/chinu< lid^yna ^, t.t. J.48 ^{- 15}2°C ^, półwodzian cls-3-benzyloaπι-no-2-/’”bls/4-^Γo-ofenylo/m-eylo7chinuklidyny, t.t. 158 - 20C°C, c is-3-/~22-^met oksy f enylo/-e t yloa-i.no/^-Z/ois/^-br-oio f en^o/rne t y lo/cnmuk 1 idyny , t.t.

156 - 169°^ cis-3-/*/3,4-dwum-enylo/me tyloam:.nę/-2-£^— ci s-/4-o o orno f enylo/nie tylt^chmuklddyne, t.t. 173 - 177°C, c ^^^ειζ¹!^-!is/3-t ieny lo/rnet ^y icy^cn mu^k lo^yna ^, t.t. ¹⁶⁶ - ¹⁷3°C , pólwodzian cis-3-/~ 2-me toksy fenyl 0/ me tyło a—. no7~2-// Ols/4-ttenyro/metylo7colnuklldyny, t.t. 135 - 138°C.

clβ-3-bθnz^yloθ/ioo-2-^/’^-ίe/3-flu7rofθoylo//et^ylo7chlnuklldyna, t.t. ¹³² - 1³6^OC, cls-3-/'’/2-tIβtor8ylenolo/ββtyloaβι i. o^7-2-^~ rns/3-f lurbofenyl7//βtyl77chίnuklddyna , t.t. 125 - 129°C, ciβ-^-bβozylra-nor2 2^-/2-f luoro feny lo7~/3-f luoro f enylo/me t yl^c^inukl idyna , t.t. 139 - 144°C.

cie-3-// /2-/θtok8ylenolo/mθtyloe«l-no7-2-7_ /2-fUrorotenylo-3- fUuoro tθnylo/yetyl77chlnuklldy™, t.t. 127 - 131°C,

Przykład XX. Powtórzono procedurę z przykładu XI, lecz zastąpiono 2,6-dwuchlooobenzaldehyd 2-allrlok8ybozzaldhlyαe-, w tych sa/ych proporcjach molowych. Jako produkt końcowy rtrl/naor cis-3-₄/^_//-alllroksyfenylo/metyleooamnno7-2/bθeoZydrylorCy-uUkldynę o t.t. ¹⁵⁵ - ¹⁶2°C.

Analiza elementarna dla ^C3qH₃2^N2^O Obliczono: C 82,53, H 7,39, N 6,42

Stwierdzono: C 82,03 H 7,48, N 6,21.

Przykład XXI. W 50 /1 o k rąc j^odenne j kol-ie wyposażone j w chłodnicę zwrotną 1 rurkę doprowadzącą azot, umieszczono 515 mg /0.0011412 mola/ cis-3-^//2-allllkksyfθoylo/ /θtyleoram-no7-2-bθnoZydrylooCiπuklidyol /produkt z przyk ładu XXIV/, 7,0 ml kwaeu trójfUuooooctiwθgr 1 0,70 ml /0.004235 mola/ trójetylosilanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperat^urze ^ko^wej /o^ko^ło 20°C/ ^przez ³ dni, a potem wlano J^ą do ln wolego roztworu WCl i przemyto chlorkom meeylenu. Po oddzielaniu warstwy wodnej jej odczyn doprowadzono do wartości pH 9,0 za pomocą stałego węglanu sodowego, po czym przepr-owadzono eketrakcję świeżym meeylanu. Wrstwy organiczna połączono, a następnie wysuszono nad bezwodnym NBgSO^· Po usunięciu środka suszącego przez odsączenie 1 rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym ciśntena-m otzzymano stałą pozostałość. Po jej krystalizacji z izo^propanolu olzz^no 2⁷5 m^g /45%/ Jls-3-/’^-/2-ell^rlokθyfθnyloymβly^raayio⁷7-^/-beozhydrylr chinuklidyny Jako ćwierćwodzlan w postaci -iałej substancj i stałej o t.t.

117 - 120°C.

Analiza elementarna dla ' °*^{25 H}2°

Obliczono: C 81,32, H 7,85, N 6,32

Stwlerdzonoi C 61,36, H 7,72, N 6,35.

Przykład XXII. Powtórzono etapy kondensa^i 1 reduk^! z przyHadów odpowiednio XI 1 XIV i z użyciem Jako związków wyjścoowych 3-nnino-2-banzZyyουΙοοΚΙομ^ΙΡυοι i odpowiednich aldehydów cyklicznych, w podanych proporcjach molowych, z wytwrbzantey Jako związków pośrednich odpowiednich ciβ-₎^'/cyklicznyyhymetyaθnoa-inι^-/-benzhydOblochynuUkidyn, oIzz—ioo następujące cis-³-/”/^¹'Jiczneymβlylα-mino7-2-bθnzhydΓyloJyiπukl0dyny /chθlattθrz7owane w pewnych przypadkach Jako chlorowadookk/;

ćwierćwodzlan ciθ-3-/~/2,3-dwumefoksyfenylo/metyloamin(7-/--θnzhydoylochinuklidyny,

t.t. 158 - 162°C półd70zl8O ^8-3-/22,4-dwuyβtoksyfeoylo/mθtyloayio^-/-benzhydrylochInuk1idyny, t.t.

120 - 125°C,

161 864 półwodzian cis-3-/*/2,5-dwume toksyfenylo/metyloaminio^-2-benzhydrylochinuk1ldyny, t . t .

120 - 122°C,

Ć wie rćwo dz lan cis-3-~~/--ndd rok syfenylo/metyloaminoi7-2-oenzhyydylochinLikl idyny, t.t.

169 ^- 175°C, wodzian c^-S-ć^^etk^syyfeyylo/eeyylo/min^-2-benznydryloc^hmule¹ id^yn^y, t.t. ¹⁵⁹ - ¹⁶6°C, ćwierć wodzian cis-3-/^- /2-e toksy-3-me toksy fenylo/ .netylo^ellne7-2/DlfnnydΓynochlnukl idyny. ^t.t. 129 - 139°C, dwuwodzian dwuchlorowoocrku cis-3-/ /2-nydroksy-3-metoksyfenylo/metyloamino7-2-benzhydrylocbmuklidy.ny^, t.t. 17C dwuwodzian awucblorowodorku cis-3-~'/2nnydloksy/2mmetoksyfenylo/metylo^/ler7-2-ofezhndryΙο^ιιιΗ^υι¹ , t.t. I³⁰ - 20^C'^C'c^, /,/,-wodrlan lwuchlorowoloyku cis-3-/”/2-oietlk8yπaety-l-ylo/mlfelyle/πιino7-2-bfezhydrylochleuklldye^y. t.t. dO - 23⁰°C, półwodzian cie-3-/^-/5-chloro22-metok8yfenylo/oetyloamino7-2-benzhydrylochinuklidyny, t.t. 183 - 188°C, ćwiarćwodzian cie-3-/”/2-aetoksynaft2lyy0o/mety0aamino722-banzhydrylochl.nuklJ.ryny, t.t. 156 - 163°C, ciβ-3-^/~’/3-mθlokeyteen/2nylo/<fθlyleaιnⁿn^-2-bθezhydrylochίeuklidyee, t.t. 130 - 135°C, ćwleΓĆwodziee cia-3-^”/3,5-dwu/eeoksylθnylo//θfyloamino0722bθenhydryloohinuklidnen, t.t. 154 - 157°C,

3,75-wllzίan lwuchlorowoloyku cis-3-^/chnnol-β-ll//fetylommeno7-2-bfnzhyddynochhnuUlid^y. t.t. 245 - 255°C,

019-3-^22,¹-dwhhydlobenrl^fuy-7-y^lo/mθty^leamino⁷-/-^benzhydlylochlnuklldyna, t.t.148 - l5l°C, c^.8-3-~^_/2·6-dwu/θt^ylo f en^o/rne tyloa/i.eo7-^/-^bθnzhyⁿl^ylochlnuklllⁿee . t.t. 156 - 15⁹°C. cis-3-//2,3-metylenduksyfenylo/matnloa/ίe^benznyαlylocnleuκlldnee. t.t.161 - 164°C, /-/-cis-3-/·/²-/^ tok s^yfee^nll/mθt^yloe/lno7-^/-bfnzhydrylocfii πιΠι^ιβ. t.t.154 - 155°C.

£0^-23,^B° - /_{c 9} 1, c^hlore^k aatylenu/ ^prz^y 5⁸⁹ nM.

O

Przykład XXIII. Powtórzono dwuetapową procedurę z przykładów odpowiednio XI i XIV. lecz w pierwszym etapie zastąpiono /.S-dwuchloΓobθezeldθhyl d-hydroksy^-ae^kaybenzaldehydem w podanych proporcjach molowych. Po wytworzeniu pośredniej pochodnej astylenoaminowej otry/man c is-S-^/e-hydrokay-²-»^tok eyf enylo/met ^yloe/inι^7-2-bβnzhyⁿl^yyochinuklidynę w postaci ćwierćwoHianu o t.t· I⁷⁶ - 180°C.

Analiza elementarna dla ^28^32^^2 * 0.25 HgO

Obliczono) C 77,66. H 7,56, N 6,47

Stwierdzono: C 77,24, H 7,47, N 6,29.

Przyk lad XXIV. Powtórzono dwuetapową procedurę z przykładów odpowiednio XI 1 XXI, lecz w pierwszym etapie zastąpiono /,6-dwuchlorobfezaldθhyd /-/efok8yn5-nntyo-’ benzaldehydem, w podanych proporcjach molowych. Po otΓzy/eelu pośredniej cie-S-//’/2-metokey-!5nitrofeeylo/mθtnlθnoemln;0-2-bβnzhynlynochinuklldyen zastosowano Ję w drugim etapie i wytworzono powodzian ciβ-3-/’/^/*f^to^kfy-5-eitoo^fnπy^l.o/mβty^leamlno^/-2-benzhydrylochleuklldynⁿ o t.t. 2¹² - ²15°C.

' 0,5 H2O N 9011 N 9,21.

Przyk ład XXV. Powtórzono procedurę z przykładu XVI 1 z odpowiednich cla-3//cyklirenych/earlonyloamlno7-2-benzhydrylochinuklidyn otrzmmeno następujące cia-3-/~/cykl iczne//θtnloamin£7-2-benzhynlynochinuklidynn:

1,75-wodziae cia-3-/^-/3-hydroksn-2-pinydylo/metyloemino7-2-benzhynlynochinuklilney, ^t.t. 175 - 190°^ ^ćwlarćwodzi.an ds-S-Z/^e^lof θnⁿlo//etⁿloamin^o7-2-benr^hnlrⁿlochieuklidynⁿ, t. t ^45-150°^ ćwlerewodzian cis-3-^~^-metoksyyS-t rójfuuoromatyłofenylo/metnloa/le^^-2-benzhynlylochiιιΛΙΙιΙυι¹, t.t. ¹³⁷ Analiza eleoentarna dla C28H31N3O3

Obliczonot Stwierdzono 1

C 72,08, H 6,91,

C 72.15, H 6.:,1.

XXV.

161 864 cis-3-/ /5-^fluoro-2-metoksyfenylo/metyloamin^7-2-benzynydrylochinukl.ldyna^, t.t.¹64 - ¹67°C, cis-3-/ /3-fluoro-2-metoksyfenylo/metyloamino7-²-benzhydrylochinuklidyna, t.t.l59 - ¹62°C,

0,75-wo^dzian cis-³- ^-/N-metyloamino/ feny^netyba/ino _ ^-benzhydrylochinuklrdyna ,

t.t. 173 - 176°C.

Przyk ład XXVI. A. v. 125 /1 ol rąg łoden nej kolbie reakcyjnej, wyposażonej w chłodnicę zwrotną 1 rurkę do wprowadzania azotu, umieszczono 2,28 g /0,00507 mola/ cis-3-ami.no^-zZ-ois^-oro/ilfenylo/m-eydę^chinuklidyny /opis patentowy St.ZJadn. Ameeyki nr 3 560 510/ 1 1,0 g /0,00507 mola/ izocyjanianu S-/+/-/l-naftylo/etylu w 40 ml toluenu. Roztwór rfτilkuowayc przez 4 godziny, a potem przesączono na gorąco dla wyodrębnienia nierozpuszczalnej białej substannji, która wytrąciła się podczas ogrzewania. Stały produkt przemyto toleenem 1 wysuszono na powietrzu do stałej wagi. Otrzymano 1,17 g /36%/ czystego półtorawodzianu /1-naf ty0oely0oueθrU^-2-~’biβ-/4bbu/aufenylo/matyłachinuklid^yn^y o t.t. 284 - 285°C 1 J²⁰°. +62.0° /c - 1,0, DMSO/ prz^y 589 nm.

Analiza elementarna dla ^C33^H33^Br2^N3°

Obliczono: C 61,22, H 5,14, N 6,49 Stwierdzono: C 60,96, H 5,14, N 6,43,

B. V 125 ml okręgłodannaj kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i rurlę do doprowadzania azotu, umieszczono 1,10 g./Q,(X)17 mola/ produktu pośredniego z punktu A oraz 4,0 ml wody. W trakcie mieszania dodano ostrożnie 8,0 ml stężonego ^2^4 1 po refluksowaniu na łaźni o temperaturze ołcoło ¹6O°C ^przez ^{22 g}odzin^y otrz^anę ciemną mieszaninę rea^kc^yjną ochłodzono do tem^er^tur^{y p}o^kojowej /otało 2°°C/ ⁱ wylano na lód. ^^^^o^dzon^ę wodn^ą zawiesinę zαllαlilowano do pH 12 przy użyciu 6n NaOH i wyalstrahcrnano dwuuiotnle chlorkiem me^^lenu. Warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym NB2S04 1 przesączono. Po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszony ciśniθntθa pozostałość poddano chromattoraff1 w kolumnie z Żelem krzemionkowym, stosując Jako eluent mieszaninę /2 : 1 objętościowo/ chlorku metylenu i me^r^c^lu. Otrzymano surowy olej, który odbarwiono węglem aktwnym w gorącym octanie etylu. Otrzymano 643 mg /84 %/ cz^ystaJjC-/-cis-3-aaino-2-^^bls4^-b^rlamlfθn^yll/mθt^ylo^Cc^hinu^klidyny o t.t. ¹⁸⁵ - ¹⁸⁷°C ⁱ ~^38,8° /c 1,0, chlorek meeylenu/ przy 5Θ9 nm. Analiza elementarna dla ^^^H22Br2N2 Obliczono: C 53,36, H 4,93, N 6,22

Stwierdzono: C 53,16, H 4,99, N 6,16.

C. W 100 ml okręg^odannej kolbie reakcyjnej, w łapacz kropel Deana-Starka, chłodnicę zwrotną i rurkę do wprowadzania azotu, umieszczono 270 mg /0,(0X)6 /-/-cia-3-aaino-2-/~bls/4-brllofeπylo/etyll7chlnullidyny, 122 eg /000(09 mola/ 2-^^^oki^iy^^r^z^l^ dehydu, 2,0 mg kwasu kamforo8ulfonowerl i 17 ml toluenu. Następnie mieszaninę poddano reflukaowaniu przez 24 ^godziny, po czym ochłodom J^ą do temperatury ^po^kojowaj /otało 20°C/ po zatężeniu pod prężnią prawie do sucha otrzymano stałą pozostałość stanowiącą zasadniczo wyłącznie surową /-/·iC^L3-'i-'2/^-.ιoetoyft1enllmtetl^l^eooeaino2“2-.£‘bi8'//^bT,lf^ml^enył.l/ metyl^chlnuklldynę.

0. Powyższy produkt roztworzono w 3,0 ml THF i na ponretałą eterową mieszaninę podziałano 1,5 ml /0^03 ιηο^/ 2,Om roztworu borowcoc^-siarczku met^l.u. Mieszaninę reakcyjną ref^^owano przez ^{24 g}odziny, a potem lchłl^dzlno Ją ^do temperatury pokojowej /otało 2⁰°C/ i odparowano pod zm^^ejs^zi^i^^m clśnίθntem prawie do sucha. Stałą pozostałość roztworzono w 20 ml etanolu, poddano działaniu 500 mg stałego ^^g^Lanu sodowego i 500 mg fluorku cezu, a następnie rtfUktlowanl przez 3,5 dnia. Roztwór reakcyjny ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano prawie do eucha 1 rozdzielono między octan etylu i wodę, a potem rozdzielono dwie fazy. Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a następnie wysuszono nad bezwodnym ^^2S0₄· Po usunięciu środka suszącego przez odsączenie i rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniejszonym clśnlθntem ltrzamanl stałą pozostałość. Poddano Ją chroaatograflwanL- w kolumnie z żelem krzemionkowym.

151 364 stosując jako eluent mieszaninę /7 : 3 objętościowo/ chlorku mtylenu i metanolu. Po roztarciu w izopropanolu otrzynano 226 mg /66;% czystej /-/-cis-3-^~/2-metoksytenylo/metyloamino7-22-/~bis/4-bromofenylo/metylo7chinuklidyny Jako białą substancję stałę o t.t.

175 - 177,5°C i = - 23,-° /c = 1,5, chlorek mey^l-enu// przy 589 nm.

Analiza elementarna dla C28^H308^r2^N20 Obliczono; C 58,96, H 5,01 , J 4,91

Stwierdzono: C 58,62, H 5,06 , N 4,97.

Przykład XXVII. i< 20 ml okręgłodennej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i rumę oc doprowadzenia azotu, umieszczono 20C mg /0,000438 cis-Z-^mmetoksy^/nicrofenyiommetyloamlno—/2/benzhydrylocninuklidyny /produkt z przykładu XXIV/ w 1,0 ml etanolu zawierającego 138 mg /0,002168 mola/ mówczanu amonowego i 80 mg 10% Pd/C. Miaszanin^ę rea^kcyjną mieszano w temperaturze ^pokojowej /ο⁰Πο 20°C/ przez 45 minut, przesączono Ją przez celit /ziemia okrzemkowa/ i przesącz odparowano prawie do suche pod zmniejs^n^ ciśnieniem. Stałą pozostałość poddano krystalizacji z izopropanolu 1 ltrzyaano 86 mg //W%/ czystej ciθ-3-/'’5⁵aylno-2amθlokβy^tθny⁰oymaty^loamino7-2-bθnz^rydry^yochinuklidyny o t.t.

164 - 169°C.

Analiza elementarna dla

Analiza elementarna Ha C^H^NgO

Obliczono; C 78,65. H 7-78,- N 9,33

Stwierdzono: C -8,-3, H 7.87, N 9,71.

Przykład XXVIII. W 65 ml okręgłodennej kolbie wyposażonej w rurkę do wprowadzania azotu umieszczono -30 mg /0.0025 mola/ ciβ-3-βyino-2-bθnzhydlyllchinuklidyny /5.3« Worawa 1 inni, □ournal of Mdicinal Chemmstry, Vol. 18, str. -1 /19-5// w 12 ml metanolu zawierającego 2,Sm metanolowy roztwór HCl. Mieszaninę poddano mieszaniu i natychmiast po uzyskaniu roztworu dodano 810 mg /0000375 mola/ 5-bΓoyl-2-yatoksybenzaldehydu i mieszanie kontynuowano do uzyskania roztworu. V trakcie meszania do roztworu dodano 320 mg /00 050 mooa/ cyJanoborowllorku sodowego i powstałą mieszaninę reakcyjnę mieszano w temperaturze pokojowej /około 20 °C/ przez 16 godzin. Wytręconę substancję o^ęczono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto metanolem i wysuszono do stałej wagi pod próżnię. Otrzymano -15 mg /58% czystego półwodzienu cis/3-/”/5-bromo-2-meeoksyfenylo/metyloamin^/2-banzhydryllchinuklldyny o t.t· ¹5⁰ - ¹⁹¹°C.

Analiza elementarna dla C^H^rNgO · ⁰,5 ^H2⁰

Obliczono: C 6-,20, H 6,44, N 5,60 Stwierdzono; C 67,16, H 6,13, N 5,66.

Przykład XXIX. Powtórzono procedurę z przykładu XXVIII, lecz zastąpiono 5-bromo-2-metlOsybenzaldelyl 2-/kablomatok8y/benzelaehydem, w tych samych proporcjach molowych. Oa^ produkt Ikońcowy uzy^am ci-s-³- ^*/'^-2-/kaΓboyθtokBy/^yθπylo^yπ]atyleπoβminO^ljl-2-benzhydryllC^hlnuklidyn^ę o t.t. ¹3² - ^13-°C /wyjjnośc 70%.

Przyk ład XXX. Powtórzono dwuetapową procedurę z przyk ładu VI, lecz 2-/” /2,4-dwuchloroyenylo/fθnyloyetylo7chlnu0lldynon-2 i benzyloaminę zastąpiono 2-banzhydrylo-5-atylochnnuklidyoonθy-3- /produkt z przykładu XXXIV/ 1 2-yetok8ybenzyloayino, w podanych proporcjach molowych. Otrzymano ci8-3-/’~//ymθtoksyyanyll/latyloalino7/2-banzhydrylo-5-aty/ lochinukUdynę /wydajność 11%. Wolną zasadę przeprowadzono w chlorowodorek rozpuściwszy Ją w eterze ety^w^i 1 podziaławszy etθlowym roztworem HCl.

HCl N 5,45 N 5,03.

Przyk ład XXXI. Powtórzono dwuetapową procedurę z przykładu VI, lecz 2-^/2,4dwuchlorofanylo/fanylomatylo7-chinuklldynoπ-2 zastąpiono 2-benzhydrylo-55eeylochinuklidynlnay-3 /produkt z przykładu XXIV/. Otrzymano cls-3-benzyllamlno-2-benzrlylyZo-5-etyll/ chinuklidynę. Wolną zasadę przeprowadzono w cllofowllorek rozpuściwszy Ją w eterze etylowym 1 podziaławszy etelowym roztworem HCl. Produkt miał postać półwodzianu.

Obliczono: Stwierdzono:

C -0,16, C -0,52,

H -,45, H -,4-,

161 864

Analiza elementarna dla ^C2g^H34^N2 ODliczono: C 70,72, H 7.15, Stwierdzono: C 70,86, H 7.64,

HCl ' 0,5 H₂O

N 5,86

N 5,37.

Przykład XXXII. W 50 mg okrągłodennej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotną i rurką do doprowadzania azotu, umieszczono 5,28 g /0,04258 wo^/¹ chlnukldyynonu-3 /C.R. Clemo i inni, Oournal of the Chemical Society /London/, str. 1241 /1939//, 11,18 g /0,06287 mola/ 2,4-dwuchlorobenzaldehydu, 340 mg /0,00852 mola/ NaOH 1 21 ml etanolu. Powstałą mieszaniną reakcyjną refluSowwano przez 40 minut, a potem ochłodzono do temperatury pokojowej 1 wytrąconą substancją odsączono pod zmniejszonym ciśnianeam, a potem przemyto etanolem i wysuszono pod próżnią do stałej wagi. Otrzymano 8,71 g /10%/ czystego 2-/2.^•^dwucf^lorob^nzylidano,/chinuklid'yr^orn-3 w postaci żółtej substancji stałej o ^t.t. 117 - 119^OC.

iR /cm”¹, W3r/ 1710, 1700 /C-0/.

Widmo masowe : 281/283/285 /macierzysty/, /2,5 dla 281/, 248/34/, 246/78/, 220/26/,

218/100/, 192/25/, 190/60/ - 186/27/, 184/43/, 172/25/, 164/25/, 164/24/, 162/24/, 149/24/. 136/26/, 135/24/, 172/32/, 126/24/, 123/26/, 11-4/26/, 99/26/, 55/40/, 53/22/.

^-NMR / C , CDCI³/, 1,9 - 2^,0 /m, 4HA 2,57 /m, 1h/, 2,8 - 3,1 /m ^, 4ΗΛ 7.¹ - 7^,2 /m, lH/, 7,3 /m, 2H/, 8,4 - 8,5 /m, lH/.

Przykład XXIII. W 250 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w sztabką mieszadła magneycznego i chłodnicą zwrotną, umieszczono 15 ml /0.04575 mola/ l,5m roztworu bromku fenylornagnezowego w eterze etylwwym 1 76 ml bezwodnego toluenu. Rozpoczęto mieszenie i roztwlir ocfiłodzono °⁰^ po czym wkroplono ^do^{ó 8},5^{7 g} /0^^4⁹ mola/ 2 /2,4-dwuchloΓobenzyllleno/Jhlnlkllyynonl-3 /z przykładu XXXII/ w 10 ml toluenu. Mieszaniną reakc^yjn^ą o^grzano ^do temperatur^y ^kojowej /o^koło 20°C/ 1 mieszano J^ą przez ¹⁴ godzin, a potem reakcją przerwano przez dodanie wodnego roztworu NH4CI. Powssały dwie warstwy, które rozdziałom i warstwą wodną wyekstrahowano świeżym chlorkiem mt^^-Lem. Połączono warstwy organiczne i wysuszono Je nad bezwodnym Ne₂SO₄· Po odsączeniu środka nezącego 1 odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ^^οπΙθη pozostałość poddano krystalizacji z etanolu i otrzymano ⁶,^{70 g} /61%/ cz^yste^go 2-//2^,4-^dwul^Jlolofeny^lo/^fenylleely^l<^chiyuklid^lnonu-S w ^postaci dalej s^etaneci stałej o t.t. ¹⁴⁴ - ¹52^OC.

iR /cm”^1, K3r/ 1725 /0-0/.

Widmo masowe: 360/362/364 /macierzysty, 1,5 dla 3«)/, 333/24/, 331/27/, 29^22/, 290/33/, 227/26/, 214/26/, 178/64/, 177/22/, 176/26/, 172/43/, 165/72/, 164/23/, 161/56/, 159/84/, 131/33/, 130/34/, 91/100/, 77/29/, 68/22/, 55/54/.

¹H-NW^ / cT ^, COCl /, ^1,9 - 2,¹ /s, 4HA 2^,44 /m, lH/, 2^,6 - 2^,8 2ΗΛ 2^,9 - 3^,1 /m, 2H/, 3,85 /d. lH/, 5,12 /d, lH/, 7,1 - 7,4 /m, 8H/.

Przykład XXXIV. Powtórzono procedurą z przykładów XXII - XXIii 1 z użyciem Jako związków wyjśdowych Jhinlklldynonu-3 i odpowiednich aldehydów organicznych, przy takich samych proporcjach molowych, otrzemayl z wytworzlnlθm pośrednich 2-//0Ć-podstβwiln^lch/^bθnzylidβyo7ch^ynuklidylynów-^ nastąpuj^e związki;

- 2/~/3-mθtoksylθnylo/flylloeθtylo7chinuUlldynon -3,

2-/ /3-matoksykałbooylolθnylo/fenylleθlyl<l7chinuklidynoy-3,

2-^/~ /2,3-dwuchloro^fmylo/fβnylomβtylo7J^hiⁿu^ulldyπoy-3,

2-//<2,4^*^ luorof mylo/f eny lornety lo7chiyuklidynly-3,

2-/~/3-trój fluoromatylofenylo/fnlyloyetylo7chinlklidynoy-3,

2-₍/~/2-f u ryło/eony lornet ll^chiuuklllynon-3,

2-^~ /3,4-dwuuJholofβnylo/f any lornee ylęo^chinuklidynon-3,

2-/”/4-pifydylo/lnnylmml tyl^chinuUlldynon-3,

2-/”/E- i Z-t-butylowinylo/fθlylemθtylι7chinuUlldynoy-3,

2-^/” ^-metoksy f any^/ feny loma tylo/chinuklidyno n-3,

2-/~ /2-yι-pmp'yl.lflnyl<^/ł lnyllmetylo7chinuklidynon-3,

2-^^-/4-karblUβyfenylo/fenyOoyθtylo7chlπuklllynoy-S,

161 864

2-/~ /2-t lany Ιο/feny lornet ylo/chirtuklidynon-a,

2-/~/2-bf fnn y^o o/fe nylonie tyłowe hi nu kl idy non-3^, ^^/”/^3-plyy<Jy Oo/f nyylmna^y07^t^hinuklidi/non-3,

2-/”/cyklohe ksy lo/f eny lornet ylo^fhinukl idy non-3,

2-bennhydryloo55efylochinuklidynon-3.

Przykład XXXV. W 50 ol okrągłodennej kolbie, wyposażonej w chłodnicę zwrotnę, sztabkę mieszadła magnetycznego i rurkę do doprowadzania azotu, umieszczono 805,9 og /0,005757 oola/ kwasu norbornanokarboksylowago-2, 932,6 mg /0,005757 ols/ karbonylodwuloidazolu i 19 ml bezwodnego THF. Mieszaninę raakcyjnę mieszano w tem^^0r^^turze pokojowej /około 20°/ przez 30 °nut, a poteo do^dano ^do niej 1,12^{07 g} /0,00383⁸ oola/ 3-aoino-2-ben^hyyryyi^chhr^uuiidyny. Powstałę mieszaninę refuuksowano przez 18 godzin, a potem ochłodzono do temperatury pokojowej i rozdzielono między wodę 1 chlorek Mf^^l.anu. Oddzielonę warstwę organlcznę przemyto solankę i wysuszono nad bezwodnym NajSO^. Po odsączeniu środka suszęcago 1 odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszony pozostałość poddano krystalizacj i z izopropanolu 1 otrymmano 963 mg /61%/ czystej 3-/2-noΓbornyloUarbonyloaαlno/-2-bθnzh^yyry^tochinuklldyn^t w postaci Uałej substancji staUj o t.t. ²⁰³ - ²⁰⁷°C.

IR /co¹, WJr/ 1645 /C-0/.

Widmo masowe /Vi 414/29 oaccerzysty 291/23/, 248/31/, 247/100/, 181/28/, 180/96/, 167/22/, 165/20/, 125/28/, 97/30/, 96,/25//, 95//77,/, 91,/34//, 69,/21//. 67,/26,/.

^H-NMR J ^ζ , CDCl₃/ ^0,8 - ^3,1 /kUka ouUiHatów, ΙΘΗ^ 3,94 /o^, 4^,14 /^ 1^H/,

4,35 /o, lH/, 5,6 - 5,8 /o, lH/, 7,0 - 7,4 /o, 10H/.

Analiza elementarna dla C28^H34^N20 * 0,5 I^O

Obliczono: C 79,39, H 8,33, N 6,61 Stwierdzono: C 79,33, H 8,13, N 6,72.

Przykład X0(VI. Powtórzono procedurę z przykładu XXXV i z użyciem odpowiednich kwasów yomocJtUiczno-kabboksyOowy^ch 1 3-amino-2-benzZytrytochlnukllryny, przy takich scaycy proporcjach molowych, otzzomano następujęce zwięzkii ^ciβ-3-/l-oobboΓny^Ou^cabbonyloaml.no/-2-benzhydryloehlnuklldyna^, t.t. ²²⁰ - 23⁰°^ ^clβ-3-/2-bθnzylo^fβnylokarbonyloaoino/-²-^banzhydrylocl^lnuklldync, t.t. 215 - 222°C, ^cis-3-/3,5-dwufluorofenylokarbonyloaBino/^-benzhyfyUchinuklidyna^, t.t. 225 - 230⁰^ ^Jl8-3-/2,3rdwuf^uuoro^feny^Ou^cabbony^Ooamίno/-2-banzhydrylochlnuklldyna^, t.t. 25° - ²⁵⁶°C.

Przykład XXXVII. Wytworzono cis-3-benzyloamino-2-benzhydrylochlnuklidynę /t.t. ¹45 - 148°C/ oetof £.□. ^^rew^y i innyc^h /Oournal o^f MeHcinal ChamlasT^ Vol. l8^, str. 587 /1975/, zgodnie z którę 3-Ueto-2-benzhydrylochlnuklidynę poddano kondensat i z ben:^'y:ioa^^nę i powstałę pośrednię 3-benzyloamlno-2-bβnzhytrylochlnuklldynę zredukowano taorowodorleiem sofwym. T.t. pro^letu wedł^ E.3. W^rew^y wynosiła 1^51,1 - ¹52°C.

Przykład XXXXIII. Sposobem z przykładu XXXVII wytworzono cis-3-/~/2-tianylo/ meeyloamlno772-bθen^Zyddy^t.ochlnlklldyn^ o t.t. 140 - ¹⁴5°^ ^dro^gę t^ndeoBa^! 3-^to-²-banzhytrytochlπuklldyny z /2-tlntylolIfθtylalminę i redu^i pośredniej 3-//2-lannyOolmetylolmino/_2-bθnzh^ytr^ytochinuklldyn^t borowodorUeo sofwym.

Przykład XXXIX. Sposobem z przykładu XXJ^\/IJC wytworzono cis-3-/^2-pirolilo/ oβfyloem^lno_772-bben^Zytry^tochinuklίdyn^ę /t.t. 13^7,5 - 138,5^^ drof l^ndanas^! 3^ιΙο-2-banzhyyrytochinuklidyny z /2-pioolOlm/eati^loninę 1 reduk^! pośredniej 3-/”/2-pirolilo/oatyloioino_^-2-benzh'y<^r'ylochinukll^(j>^ny borowodorkiem sodowym.

161 664

Wzór 13

151 854

^{Wzór 7} Wzór 8

Wzór 10

Wzór 9

161 554

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania ntoych pochodnych chinuklidyny o ogólnych ozorach 1, 2 lub 3, o których Ar oznacza tienyl, fenyl., fluorofenyl lub bromofenyl, R oznacza atom wodoru lub alkil o 1 - 4 atomach węgla, R‘ oznacza cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla, noroornyl,
2. 2,3-dihydrobenzofu rany1, tienyl, alkokeytienyl o 1 - 3 atomach węgla w części alkoksylowej , pirydyl., hydroksypprydyl, chinoliny© indowi, alkoksynaftyl o 1 - 3 atomach węgla w części alkoksylowej, bifenyl, 2,3-oetylenodioksyfenyl lub fenyl ewaetualnie podstawiony Jednym lub dwoma podstawnikami, wybranymi spośród grupy nitrowej, grupy aoinoweei grupy N-monoafkiroamlnoweJ o 1 - 3 atomach węgla w części alkioowej, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, trójflrorometylu, alkilu o 1 - 3 atomach węgla, alkoksylu o 1 - 3 atomach węgla, alllroksyl.u, hydroksylu, karbokaylu 1 alkoksykarbonylu o 1 - 3 atomach węgla w części alkoksylowej, a R” oznacza rozgałęziony łańcuch alki^oy o 3 - 4 atomach węgla, rozgałęziony łańcuch alkenylony o 5 - 6 atomach cykloalkil o 5 - 7 atomach węgla, furyl, tienyl, pirydyl., bifanyl lub fenyl ewan^e^ie podstawiony Jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, trójflrorometylu, fenyloBl^^ o 1 - 3 atomach węgla w części alkioowej, alkoksylu o 1 - 3 atomach węgle, karboksylu i alkokaykarbonylu o 1 - 3 atomach węgla w części alkoksylowaj, z tym. Ze R ma zawsze inne znaczenie niZ niepodatawiony fenyl, fluorofenyl, chlorofenyl lub bromofenyl gdy R* oznacza niepodatawlony fenyl lub tienyl, a Ar ma znaczenie inne niZ tienyl, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze /a/ odpowiedni 2-/”/oć-podstawiony/-aΓyrooet ylo_7chinuklidyre'>-3 o ogólnym wzorze 4, w którym Ar, R i R** maję wyżej podane znaczenie, kondensuje się z /cykliczęę/mθtyraamlnę o wzorze RO>2^NH2, w którym R' ma wyZej podane znaczenie, z wytworzeniem zwięzku o wzorze 2, /b/ odpowiednię 3-am.r^o-^^/ cC -podstawionę/^Jθ^nylo^mθtyl^o_7“C^hinu^klldynę o ogólnym wzorze 5, w łttórym Ar, R 1 R’’ maj^ę iwydj podana znaczenie, kondensuje się z odpowiednim aldehydem o wzorze R'CHO, w którym R' ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem zwięzku o wzt^i-ze 3 lub /c/ pochodnę 3-amt0(^^^l.nuklidyoowę o ogólnym wzorze 5, w którm Ar, R i R maję wyżej podane znaczenie, kondensuje się ze zaktm°wanę pochodnę kwasu karboksylowego o wzorze R*COOH, z wytworzeniem 3..ć^-/cykliznneJ/f arbonyroamiyo_^-2-/”/ oC -podβtawionθl/ erylometylo•ychinukUdyny o wzorze 6, w którym Ar, R, R* i R'* maję wyżej podane znaczenie, 1 /d/ następnie poddaje się zwlędk o wzorze 2, 3 lub 6 działaniu selek y mnego środka reiukuJęcegr z awaera jęcego medl, z wytworzeniem 3-emlyochinuklidyrowegr ^tęzku o wzorze 1, 1 /e/ po czym przeprowadza aię zwlędk o wzorze 1, w któym Z* oznacza nitro fenyl, w odpowiedni zwiędłe o wzorze 1, w którm R* oznacza amooyr^nyd, 1 ewen^e^ie przeprowadza aię zwięzek o wzorze 1, 2 lub 3 w Jego JarMakolrgiccyie dopuszczaInę eól·

   2. Sposób według dstrz. 1, znamienny tym. Ze kondensację w etapach /a/

   1 /b/ prowadzi się w rozpuszczalniku rbojętnym dla przebiegu reakcji w obecności odpowiedniej środ^ka Iconttansujęcej lub oⁱwad^it.aJęcl^go^, w temperaturze około 35 - 1⁴⁰°© zasadniczo do całkowitego zakończenie reakcji tandemne^!.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w rlakcJi kondenssaci w etapie /a/ stosuje się do około 2 moU aminy na 1 mol wyjścoowego 2-/”/υ© -podstfoirnθgo/ardlometylo -/chinuklidynonu^.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w reskeci kondensor i w etapie /b/ stosuje się do około 6 moU aldehydu na 1 mol wyjściowej 3-amino--;^-/ s rawionej/arylometylo_⁷chlyuklldyy^d.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamię prowadzi się w rozpuszczalniku oboję^ym dla y m, ze redukcję w etapie /d/ reskeci, w temperaturze około η n y t przebiegu

   161 864

   Ο - 12O°C, zasadniczo aż do zakończania redukcji z utworzeni»! końcowij pożądarrnj cis-J-/ /cykli czne j/metyloamino _/-2-/“/oC -pode taw ione J/arylooat ylo_/chinukl idy ny.
6. 6. Sposób według zastrz. 6, znamienny tya, że /ako środek redukujący zawierający stosuje się 9-borobicyklononan /9-88N/ lub borowodór-βiarczek metylu, a /ako organiczny rozpuszczalnik stosuje się polarny lub niepolarny rozpuszczalnik nieprotonowy.
7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, Ze /ako środek redukujący zawierający metal stosuje się trójatyloslian, a jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się polarny rozpuszczalnik protonowy.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania c is-3-/2--οϋοΓοί θιυΙο/πιθιυΙο! i no _7-2-benzhydryllchinuklίdyny cis-3-at irn-2-benzhydry lonuklidynę poddaje się w etapie /a/ kondensaojl z 2-chlolobθnzoidehydθ/, z wytworzeniem związku o wzorze 3, w którym R oznacza otom wodoru. Ar i R oznaczają fenyl., o R* oznacza 2-chllroflθyl, po czym ten związek poddaje się w etapie /d/ reduk^!·
9. 9. Sposób według zostrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wywarzania cia-^/Z-fróJfluorwaayylofnyylo/dθlylommnoo_y-2-benzhyddylochinuklidyny yls-3-a/lnl-2-bdθzhydrylonuklidynę poddaje się w etapie /o/ kondensaici z 2-tóóJflultometllobenoaldelyde/.

   z wγywlrzenlem związku o wzorze 3, w którym R ozneczo otom wodoru. Ar i R'* oznaczają fenyl., o R* oznacza 2-trójfUlOlomθtyllfenyl, po czym ten związek poddaje się w etapie /d/ reduk^ i.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania c le-3-/”/2-/dyokly fonyll/moyyloa/ino_7^-2-bdnzhydrylochmuklddyny cis-3oaolno-2-benzhydrylonuklddynę poddaje się w etapie /a/ kondensaoci z 2-metoksybenzaldlhyde/, z wytworzeniem związku o wzorze 3, w któr/ι R oznaczę eto/ wodoru, Ar i R‘* oznaczają fenyl, a R* oznacza 2-tetoksyfanyl, po czym ten związek poddaje się w etapie /d/ reduk^i·