JP2832754B2 - サブスタンスｐアンタゴニストとしてのスピロアザ環式誘導体 - Google Patents

サブスタンスｐアンタゴニストとしてのスピロアザ環式誘導体

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    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規なスピロ環式ピペリジン誘導体及びそ
の関連化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに炎
症性及び中枢神経系疾患及びその他の幾つかの患者の治
療及び予防における前記化合物の使用に関する。医薬と
して活性な本発明化合物は、サブスタンＰ受容体アンタ
ゴニストである。本発明はまた、前記サブスタンスＰ受
容体アンタゴニストの合成に使用される新規な中間体に
関する。
サブスタンスＰは、天然に依存するウンデカペプチド
であり、ペプチドのタキキニンファミリーに属する。タ
キキニンとは、平滑筋組織に及ぼす迅速な刺激作用から
命名されたものである。更に具体的には、サブスタンス
Ｐは、薬理学的に活性な神経ペプチドであり、哺乳動物
で産生され、特徴的なアミノ酸配列を有する。これらに
ついては、D.F.Veberらの米国特許第4,680,283号に記載
されている。
サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとしての活性を
示す、キヌクリジン、ピペリジン、及びアザノルボルナ
ン誘導体及びそれらの関連化合物を記載している文献を
以下にまとめて示す。米国特許第5,162,339号（1992年1
1月11日発行）；米国特許出願724,268号（1991年７月１
日出願）;PCT特許出願PCT/US91/02853号（1991年４月25
日出願）;PCT特許出願PCT/US91/03369号（1991年５月14
日出願）:PCT特許出願PCT/US91/05776号（1991年８月20
日出願）;PCT特許出願PCT/US92/00113号（1992年１月17
日出願）;PCT特許出願PCT/US92/03571号（1992年５月５
日出願）;PCT特許出願PCT/US92/03317号（1992年４月28
日出願）;PCT特許出願PCT/US92/04697号（1992年６月11
日出願）；米国特許出願766,488号（1991年９月26日出
願）；米国特許出願790,934号（1991年11月12日出願）;
PCT特許出願PCT/US92/04002号（1992年５月19日出
願）；日本特許出願065337/92号（1992年３月23日出
願）；米国特許出願932,392号（1992年８月19日出
願）；及び米国特許出願988,653号（1992年12月10日出
願）。
発明の概要 本発明は、式（Ｉ）： 〔式中、Ｚは、NH基、Ｏ原子又はCH2基であり； R1は、場合により、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、場合によりフッ素原子１−３個置換されていてもよ
い炭素数１−10のアルキル基、場合によりフッ素原子１
−３個で置換されていてもよい炭素数１−10のアルコキ
シ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニル
基、シアノ基、アミノ基、（炭素数１−６の）アルキル
−アミノ基、ジ−（炭素数１−６の）アルキル−アミノ
基、−Ｃ（＝Ｏ）−NH−（炭素数１−６の）アルキル
基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−NH−
（炭素数１−６の）アルキル基、ヒドロキシ−（炭素数
１−４の）アルキル基、−NHC（＝Ｏ）Ｈ基、−NHC（＝
Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−４
の）アルコキシ−（炭素１−４の）アルキル基、−Ｓ
（Ｏ）ｖ−（炭素数１−10の）アルキル基［ここで、ｖ
は、０、１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）ｖ−アリール基
［ここで、ｖは、０、１又は２である］、−Ｏ−アリー
ル基、−SO2NR4R5基［ここで、R4及びR5は、独立に、炭
素数１−６のアルキル基であるか、又はR4及びR5は、こ
れら結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子１
個と炭素原子３−６個を含有する飽和環を形成する］、
（炭素数１−10の）アルキル−Ｎ（−〜）−SO2−（炭
素数１−10の）アルキル基［ここで、アルキル部分の１
つ又は両方は、場合によりフッ素原子１−３個で置換さ
れていてもよい］、−Ｎ（SO2−（炭素数１−10の）ア
ルキル）２基及び（炭素数１−10の）アルキル−Ｎ（−
〜）−SO2−アリール基［ここで、前記の−Ｓ（Ｏ）ｖ
−アリール基、−Ｏ−アリール基及び（炭素数１−10
の）アルキル−Ｎ（−〜）−SO2−アリール基のアリー
ル部分は、フェニル基及びベンジル基から独立に選択さ
れ、かつ場合により、炭素数１−４のアルキル基、炭素
数１−４のアルコキシ基及びハロゲン原子から独立に選
択される置換基１−３個で置換されていてもよい］から
独立に選択される１つ以上の置換基、好適には１−３個
の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり； あるいはR1は、式： ［式中、ａは、０、１又は２であり、そしてアステリス
ク（＊）印は、R1の結合点に対してメタ位を表す］を有
する基で置換されたフェニル基であり； R2は、炭素数１−６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、炭
素数３−７のシクロアルキル基［ここで、炭素原子の１
つは、場合により、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子に
より置換されていてもよい］；ビフェニル基、フェニル
基、インダニル基及びナフチル基から選択されるアリー
ル基；チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾ
リル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基及びキノリル
基から選択される複素環式アリール基；フェニル−（炭
素数２−６の）アルキル基、ベンズヒドリル基及びベン
ジル基［ここで、各アリール基及び複素環式アリール
基、並びにベンジル基、フェニル−（炭素数２−６の）
アルキル基及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、場
合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素
原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−10のア
ルキル基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されて
いてもよい炭素数１−10のアルコキシ基、アミノ基、ヒ
ドロキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１
−６の）アルコキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、
（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、（炭素数１−
６の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６
の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）ア
ルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｏ−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−基、（炭素数１−６
の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル−
基、ジ−（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、−Ｃ
（＝Ｏ）NH−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数
１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−NH−（炭素数１−６
の）アルキル基、−NHC（＝Ｏ）Ｈ基及び−NHC（＝Ｏ）
Ｃ−（炭素数１−６のアルキル）基から独立に選択され
る１つ以上の置換基、好適には１−３個の置換基で置換
されていてもよく、かつ前記ベンズヒドリル基のフェニ
ル部分の１つは、場合により、ナフチル基、チエニル
基、フリル基又はピリジル基により置換されていてもよ
い］から選択され； ｍは、０−８の整数であり、かつ（CH2）ｍの炭素−
炭素単結合［ここで、前記結合の両方の炭素原子は相互
に結合し、かつ（CH2）ｍ鎖の別の炭素原子に結合して
いる］のいずれか１つは、場合により、炭素−炭素二重
結合又は炭素−炭素三重結合により置換されていてもよ
く、かつ（CH2）ｍの炭素原子のいずれか１つは、場合
によりR4で置換されていてもよく； R3は、NHC（＝Ｏ）R8基、NHCH2R8基、SO2R8基、AR
5基、CO2H基並びにR2、R6及びR7の定義で記載された基
から選択され； Ａは、CH2基、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又はカ
ルボニル基であり； R8は、炭素数１−６のアルキル基、水素原子、フェニ
ル基又はフェニル−（炭素数１−６の）アルキル基であ
り； R4は、オキシイミノ基（＝NOH）及びR2、R6及びR7の
定義で記載された基から選択され； R5は、ピリミジニル基、ベンズオキサゾリル基、2,3
−ジヒドロ−３−オキソベンズイソスルホナゾール−２
−イル基、モルホリン−１−イル基、チオモルホリン−
１−イル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イ
ンドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、フ
リル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チ
アゾリル基、チエニル基、及び式： ［式中、Ｂ及びＤは、炭素原子、酸素原子及び窒素原子
から選択され、かつＢ及びＤの少なくとも一方は、炭素
原子以外であり:Eは、炭素原子又は窒素原子であり;n
は、１−５の整数であり；（CH2）ｎ及び（CH2）n+1の
炭素原子のいずれか１つは、場合により、炭素数１−６
のアルキル基又は炭素数２−６のスピロアルキル基で置
換されていてもよく；そして（CH2）ｎ及び（CH2）n+1
の炭素原子のいずれか１対は、１つ又は２つの炭素原子
結合により架橋されていてもよく、あるいは（CH2）ｎ
及び（CH2）n+1に隣接する炭素原子のいずれか１対は、
カルボニル含有環の構成員ではない１−３個の炭素原子
と一緒に、炭素数３−５の縮合炭素環式環を形成しても
よい］の基からなる群より選択される単環式又は二環式
複素環式環基であり； Ｘは、（CH2）ｑ基［ここで、ｑは、２又は３であ
り、かつ（CH2）ｑ基の炭素−炭素単結合の１つは、場
合により炭素−炭素二重結合により置換されていてもよ
く、かつ（CH2）ｑ基の炭素原子のいずれか１つは、場
合によりR6で置換されていてもよく、そして（CH2）ｑ
基の炭素原子のいずれか１つは、場合によりR7で置換さ
れていてもよい］であり； R6及びR7は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原
子、アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ基、ヒドロキ
シ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６
の）アルコキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭
素数１−６の）アルキル−アミノ基、ジ−（炭素数１−
６の）アルキル−アミノ基、炭素数１−６のアルコキシ
基、−Ｃ（＝Ｏ）−OH基、（炭素数１−６の）アルキル
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭
素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（炭素
数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６
の）アルキル−Ｏ−基、（炭素数１−６の）アルキル−
Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−（炭素数１−６のアルキル）−基、及びR2の定義
で記載された基から独立に選択され；そして Ｙは、（CH2）ｚ基［ここで、ｚは、０又は１であ
る］であり； 但し、（ａ）Ａが−（CH2）−基又はカルボニル基で
ある場合には、R5は、フリル基、ピリジル基、イソチア
ゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
リル基、キノリル基、チアゾリル基又はチエニル基では
ないものとし；（ｂ）ｍが０である場合には、R3及びR4
の一方は存在せず、かつもう一方は、水素原子であり；
（ｃ）R6又はR7が、環窒素原子に隣接するＸの炭素原子
に結合している場合には、R6又はR7は、各々、結合点が
炭素原子である置換基であることが必要であり；そして
（ｄ）Ｚが、Ｏ原子又はCH2基である場合には、ｚは１
である〕で表される化合物に関する。
ＺがＯ原子又はCH2で、かつｚが０である式（Ｉ）の
化合物と同一である化合物も、サブスタンスＰ受容体ア
ンタゴニストとしての活性を示すことが期待される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得
る酸付加塩に関する。本発明の前記塩基性化合物の、医
薬的に許容し得る酸付加塩を調製するために使用される
酸は、非毒性酸付加塩、即ち、医薬的に許容し得る陰イ
オンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、
酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエ
ン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸
塩（pamoate）［即ち、1,1′−メチレン−ビス−（２−
ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩を形成する酸であ
る。
本明細書において「ハロゲン」とは、特に断らない限
り、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。
本明細書において「アルキル」とは、特に断らない限
り、直鎖、分岐鎖又は環状部分あるいはそれらの組合せ
を有する飽和の１価の炭化水素基を含む。
本明細書において「アルコキシ」とは、Ｏ−アルキル
基（ここで、「アルキル」は、上記で定義される）を含
む。
本明細書において「１つ以上の置換基」とは、１か
ら、使用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大数ま
での置換基を含む。
本発明の好適な化合物は、ｚが１である式（Ｉ）の化
合物である。
本発明の他の好適な化合物は、ＺがNH基である、式
（Ｉ）の化合物である。
本発明の他の好適な化合物は、ｑが３である、式
（Ｉ）の化合物である。
本発明の他の好適な化合物は、ｑが３であり、ｍが０
であり、R3が水素原子であり、そしてR4が存在しない、
式（Ｉ）の化合物である。
本発明の他の好適な化合物は、R1が、場合によりフッ
素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−６の
アルキル基と場合によりフッ素原子１−３個の置換され
ていてもよい炭素数１−６のアルコキシ基とから独立に
選択される１−３個の置換基で置換されているフェニル
基である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の他の好適な化合物は、ｚが１であり、ｍが０
であり、R4が存在せず、そしてR3、R6及びR7が各々水素
原子である、式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の具体的な好適な化合物は、以下のとおりで
ある： （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−フェニル
−７−フェニル−1,8−ジアザスピロ［5.5］ウンデカ
ン；及び （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（２−メ
トキシフェニル）−７−フェニル−1,8−ジアザスピロ
［5.5］ウンデカン。
式（Ｉ）の他の化合物は、以下のとおりである： （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（２−メ
トキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−７−フ
ェニル−1,8−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン； （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル）−７−フェニル−1,8−
ジアザスピロ［5.5］ウンデカン； （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（５−イ
ソプロピル−２−メトキシフェニル）−７−フェニル−
1,8−ジアゾスピロ［5.5］ウンデカン； （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（５−ｔ
−ブチル−２−メトキシフェニル）−７−フェニル−1,
8−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン； （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（２−メ
トキシ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミ
ノフェニル）−７−フェニル−1,8−ジアザスピロ［5.
5］ウンデカン； （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（２−ヨ
ードフェニル）−７−フェニル−1,8−ジアザスピロ
［5.5］ウンデカン； （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（２−メ
トキシ−４−メチルフェニル）−７−フェニル−1,8−
ジアザスピロ［5.5］ウンデカン； （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（２−イ
ソプロポキシフェニル）−７−フェニル−1,8−ジアザ
スピロ［5.5］ウンデカン； （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（２−ジ
フルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−７−フェニル−1,8−ジアザスピロ［5.5］ウンデ
カン； （±）−［3R−［３α,5α（Ｒ＊）］］−３−（２−メ
トキシフェニル）−６−フェニル−1,7−ジアザスピロ
［4.5］デカン； （±）−［3R−［３α,5α（Ｒ＊）］］−３−（２−メ
トキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フ
ェニル−1,7−ジアザスピロ［4,5］デカン； （±）−［3R−［３α,5α（Ｒ＊）］］−３−（５−ク
ロロ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−1,7−
ジアザスピロ［4.5］デカン； （±）−［3R−［３α,5α（Ｒ＊）］］−３−（５−イ
ソプロピル−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−
1,7−ジアザスピロ［4.5］デカン；及び （±）−［3R−［３α,5α（Ｒ＊）］］−３−（５−ｔ
−ブチル−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−1,
7−ジアザスピロ［4.5］デカン。
本発明の好適な化合物はまた、前記の好適な化合物の
医薬的に許容し得る塩も含む。
本発明はまた、式（IV）、（XVIII）、（XI）及び（X
II）： 〔式中、Ｚ、R1及びR2は、上記と同じ意味であり、そし
てＸ′は、CH2基又は（CH2）２基［ここで、（CH2）２
基の炭素−炭素単結合は、場合により炭素−炭素二重結
合により置換されていてもよく、かつCH2基又は（CH2）
２基の炭素原子のいずれか１つは、場合によりR6［ここ
で、R6は、上記と同じ意味である］で置換されていても
よく、そしてCH2基又は（CH2）２基の炭素原子のいずれ
か１つは、場合によりR7［ここで、R7は、上記と同じ意
味である］で置換されていてもよい］である〕の化合物
に関する。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成
の中間体として有用である。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、炎症性疾患
（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不
安、鬱病又は気分変調疾患、胃腸疾患、例えば嘔吐や大
腸炎、精神病、痛み、尿失禁、アレルギー、例えば、湿
疹や鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、例えば、
うるしかぶれ（poison ivy）、血管痙攣性疾患（例え
ば、アンギナ、偏頭痛及びレイノー病）、繊維化及びコ
ラーゲン病、例えば、強皮症や好酸性肝蛭症（eosinoph
ilic fascioliasis）、反射性交感神経失調症（reflex
sympathetic dystrophy）、例えば、肩、手症候群（sho
ulder/handsyndrome）、嗜癖障害（addiction disorder
s）、例えば、アルコール中毒、ストレス関連身体疾患
（stress related somatic disorders）、末梢神経障
害、神経痛、神経病理学的疾患（例えば、アルツハイマ
ー病、AIDS関連痴呆症、糖尿病性神経障害及び多発性硬
化症）、免疫増強又は抑制に関連した疾患、例えば、全
身性エリテマトーデス、及びリウマチ疾患、例えば、結
合組織炎からなる群より選択される病気の治療又は予防
用の、前記病気の治療又は予防に有効な量の式（Ｉ）の
化合物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医薬的に許
容し得る担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、炎症性疾患
（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不
安、鬱病又は気分変調疾患、胃腸疾患、例えば、嘔吐や
大腸炎、精神病、痛み、尿失禁、アレルギー、例えば、
湿疹や鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、例え
ば、うるしかぶれ血管痙攣性疾患（例えば、アンギナ、
偏頭痛及びイレノー病）、繊維化及びコラーゲン病、例
えば、強皮症や好酸性肝蛭症、反射性交感神経失調症、
例えば、肩／手症候群、嗜癖障害、例えば、アルコール
中毒、ストレス関連身体疾患、末梢神経障害、神経痛、
神経病理学的疾患（例えば、アルツハイマー病、AIDS関
連痴呆症、糖尿病神経障害及び多発性硬化症）、免疫増
強又は抑制に関連した疾患、例えば、全身性エリテマト
ーデス、及びリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎から
なる群より選択される病気の治療又は予防に有効な量の
式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を、前
記哺乳動物に投与することを含む、前記病気の治療又は
予防方法に関する。
本発明はまた、サブスタンスＰに拮抗する量の式
（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医
薬的に許容し得る担体を含む、ヒトを含む哺乳動物のサ
ブスタンスＰの作用に拮抗する、医薬組成物に関する。
本発明はまた、サブスタンスＰに拮抗する量の式
（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を、ヒト
を含む哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の
サブスタンスＰの作用に拮抗する方法に関する。
本発明はまた、サブスタンスＰに拮抗する量の式
（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医
薬的に許容し得る担体を含む、ヒトを含む哺乳動物の、
サブスタンスＰの過剰によりもたらされる疾患を治療又
は予防する医薬組成物に関する。
本発明はまた、サブスタンスＰに拮抗する量の式
（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を、ヒト
を含む哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物の
サブスタンスＰの過剰によりもたらされる疾患を治療又
は予防する方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、炎症性疾患
（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不
安、鬱病又は気分変調疾患、胃腸疾患、例えば、嘔吐や
大腸炎、精神病、痛み、尿失禁、アレルギー、例えば、
湿疹や鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、例え
ば、うるしかぶれ、血管痙攣性疾患（例えば、アンギ
ナ、偏頭痛及びレイノー病）、繊維化及びコラーゲン
病、例えば、強皮症や好酸性肝蛭症、反射性交感神経失
調症、例えば、肩／手症候群、嗜癖障害、例えば、アル
コール中毒、ストレス関連身体疾患、末梢神経障害、神
経痛、神経病理学的疾患（例えば、アルツハイマー病、
AIDS関連痴呆症、糖尿病性神経障害及び多発性硬化
症）、免疫増強又は抑制に関連した疾患、例えば、全身
性エリテマトーデス、及びリウマチ性疾患、例えば、結
合組織炎からなる群より選択される病気の治療又は予防
用の、サブスタンスＰの作用にその受容体部位で拮抗す
るのに有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得
るその塩、及び医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成
物に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、炎症性疾患
（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不
安、鬱病又は気分変調疾患、胃腸疾患、例えば、嘔吐や
大腸炎、精神病、痛み、尿失禁、アレルギー、例えば、
湿疹や鼻炎、慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、例え
ば、うるしかぶれ、血管痙攣性疾患（例えば、アンギ
ナ、偏頭痛及びレイノー病）、繊維化及びコラーゲン
病、例えば、強皮症や好酸性肝蛭症、反射性交感神経失
調症、例えば、肩／手症候群、嗜癖障害、例えば、アル
コール中毒、ストレス関連身体疾患、末梢神経障害、神
経痛、神経病理学的疾患（例えば、アルツハイマー病、
AIDS関連痴呆症、糖尿病性神経障害及び多発性硬化
症）、免疫増強又は抑制に関連した疾患、例えば、全身
性エリテマトーデス、及びリウマチ性疾患、例えば、結
合組織炎からなる群より選択される病気を治療又は予防
する方法であって、サブスタンスＰの作用にその受容体
部位で拮抗するのに有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬
的に許容し得るその塩を前記哺乳動物に投与することを
含む、前記の治療又は予防方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、その治療又は
予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下により
もたらされるか又は促進される疾患の治療又は予防用
の、サブスタンスＰの作用にその受容体部位で拮抗する
のに有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得る
その塩、及び医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物
に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、その治療又は
予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下により
もたらされるか又は促進される疾患を治療又は予防する
方法であって、サブスタンスＰの作用にその受容体部位
で拮抗するのに有効量の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に
許容し得るその塩を前記哺乳動物に投与することを含
む、前記の治療又は予防方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、その治療又は
予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下により
もたらされるか又は促進される疾患の治療又は予防用
の、前記疾患の治療又は予防に有効量の式（Ｉ）の化合
物又は医薬的に許容し得るその塩、及び医薬的に許容し
得る担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の、その治療又は
予防がサブスタンスＰが媒介する神経伝達の低下により
もたさられるか又は促進される疾患を治療又は予防する
方法であって、前記疾患の治療又は予防に有効量の式
（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容し得るその塩を前記哺
乳動物に投入することを含み、前記の治療又は予防方法
関する。
式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有するため、種々
の鏡像異性体の形で存在する。本発明は、式（Ｉ）の化
合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体、及びそ
の混合物に関する。
発明の詳細な説明 式（Ｉ）の化合物は、下記の反応工程式及びその説明
に記載される方法で調製することができる。特に断らな
い限り、下記の反応工程式及び説明中の、R1、R2、R3、
R4、Ｘ、Ｘ′、Ｚ、ｍ及びＹ、及び構造式（Ｉ）、（I
V）、及び（VIII）は上記と同じ意味である。
反応工程式（１）では、ＺがNH基であり、そしてｚが
１である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を示す。反
応工程式（２）では、ＺがNH基であり、ｚが０であり、
そしてｍが０である、式（Ｉ）の化合物を調製する方法
を示す。
反応工程式（３）では、ＺがＯ原子又はCH2基であ
り、ｚが１であり、そしてｍが０である、式（Ｉ）の化
合物の調製を示す。
反応工程式（１）に示すように、式（II）の化合物
を、アルカリ金属アルコキシド（例えば、リチウムメト
キシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシ
ド又はナトリウムｔ−ブトキシド）とテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムの存在下で、式（II
I）の化合物と反応させて、式（IV）の化合物を形成す
る。この反応は、一般に２工程で行われる。最初に、ア
ルカリ金属アルコキシドを低級アルカノール溶媒（例え
ば、エタノール又はプロパノール）に、約０℃から室温
付近の温度で約10−15分間で添加して、その後この混合
物を蒸発乾固する。次に、水／テトラヒドロフラン又は
水／グリム（glyme）混合物を、得られた固体に添加す
る。次いで式（III）の化合物とテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウムを、得られた反応混合物に
添加する。好適には、トリフェニルホスフィンも添加す
る。この反応は、典型的には約０℃から約65℃の温度、
好適には室温付近で実施する。
次に、上記工程で形成される式（IV）の化合物を、ニ
トロ基の還元により、対応する式（Ｖ）の化合物に変換
する。これは、式（IV）の化合物を適切なアンモニウム
塩（例えば、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム又は
ギ酸アンモニウム）及び亜鉛と反応させることにより行
われる。好適なアンモニウム塩は、酢酸アンモニウムで
ある。この反応は、一般に、水、低級アルカノール又は
酢酸、あるいはそれらの２つ以上の混合物、好適にはメ
タノール又はエタノール中で、室温付近から約100℃、
好適には約60℃から約65℃の温度で行われる。
あるいは、この還元は、アルミニウムアマルガムを還
元剤として使用して実施することができる。アルミニウ
ムアマルガムと共に使用することのできる溶媒として
は、THF、水及びジオキサンがある。反応温度は、約０
℃から約100℃の範囲で、好適には室温付近である。
こうして形成される式（Ｖ）の化合物と、ホルムアル
デヒド又は別の形のホルムアルデヒド（例えば、パラホ
ルムアルデヒド又はＳ−トリオキサン）の37％水溶液と
の反応により、対応する式（VI）の化合物を得る。この
反応の適切な溶媒は、トルエン、ベンゼン及びキシレン
である。好適な溶媒は、トルエンである。適切な温度
は、約100℃から約200℃の範囲であり、約120℃が好適
である。
式（IV）の化合物から対応する、式（Ｖ）の化合物を
調製する上記の方法により、式（VI）の化合物から、対
応する式（VII）の化合物に変換してもよい。しかし、
好適な溶媒は、水／酢酸であり、好適なアンモニウム塩
は、酢酸アンモニウムである。
次に、２工程法を使用して、対応する式（VIII）の化
合物を調製する。最初の工程で、式（VII）の化合物を
1,1′−チオカルボニルジイミダゾール及び有機第三級
アミン塩基、好適にはトリエチルアミンと反応させる。
この反応に適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（TH
F）、ジオキサン及び塩化炭化水素（例えば、塩化メチ
レン、クロロホルム及び1,2−ジクロロエタン）であ
る。1,2−ジクロロエタンが好適である。適切な温度
は、約50℃から約200℃の範囲であり、約75℃が好適で
ある。反応が終了してから、反応混合物を蒸発乾固す
る。
第２の工程で、上記反応から得られた固体生成物を、
約100℃から約200℃の温度（好適には約120℃）で、高
沸騰溶媒に溶解する。使用することのできる溶媒の例
は、トルエン、キシレン、ベンゼン、及びTHFである。
トルエンが好適である。次に、アゾビスイソブチロニト
リル（AIBN）を反応混合物に添加し、続いて水素化トリ
ブチルスズを添加して、目的の式（VIII）の化合物を生
成する。
ｍが０であり、そしてｚが１である、式（１）の化合
物は、対応する式（VIII）の化合物を還元することによ
り調製することができる。適切な還元剤の例は、水素化
アルミニウムリチウム、THF中のボランジメチルスルフ
ィド、THF中のボラン及び水素化ホウ素ナトリウム−塩
化チタン（IV）である。最良の結果は、THF中のボラン
ジメチルスルフィドを使用することにより得られる。こ
の反応は、室温付近から約150℃の温度で行われ、好適
には溶媒の還流温度で行われる。
ｚが１であり、そしてｍが０以外である、式（Ｉ）の
化合物は、ｍが０である対応する化合物から、式： R3−（CH2）ｍ−Ｘ″ ［式中、Ｘ″は、ハロゲン原子であり、そして（CH2）
ｍの炭素−炭素単結合（ここでこのような結合の両方の
炭素原子は、相互に及び（CH2）ｍ鎖の別の炭素原子に
結合している）のいずれか１つは、場合により炭素−炭
素二重結合又は炭素−炭素三重結合により置換されてい
てもよく、そして（CH2）ｍの炭素原子の１つは、場合
によりR4で置換されていてもよい］の化合物と反応させ
ることにより形成することができる。この反応は、典型
的には塩基、例えば、トルエチルアミン又はカリウムｔ
−ブトキシドの存在下で、極性溶媒、例えば、塩化メチ
レン又はアジクロロエタン中で、室温付近から約150℃
の温度で行われる。好適には、この反応は、トリエチル
アミンの存在下で塩化メチレン中で還流温度で行われ
る。
上述のように、ｚが０であり、そしてｍが０である、
式（Ｉ）の化合物は、上記反応工程式（２）に記載の方
法により、調製することができる。反応工程式（２）に
示すように、式（II）の化合物を、式（IX）の化合物、
及びテトラメチルクアニジン、ジアザビシクロウンデカ
ン又はアルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウム
メトキシド又はカリウムメトキシド）のいずれかと反応
させて、式（Ｘ）の化合物を形成する。この反応は、一
般に、低級アルカノール溶媒（例えば、メタノール又は
エタノール）又はエーテル性溶媒（例えば、THF、ジオ
キサン又はエチルエーテル）中で、約０℃から約100℃
の温度で行われる。好適には、THF中で、室温付近の温
度で行われる。
式（Ｘ）のニトロ置換化合物を還元して、対応する式
（IX）のアミンを得る。適切な還元剤は、ラネーニッケ
ル／水素、10％パラジウム担持木炭／水素、及びアルミ
ニウムアマルガムである。好適には、この還元は、エタ
ノール中でラネーニッケルを使用して、約３気圧の水素
ガス圧下で、約25℃の温度で行われる。約10℃から約60
℃の温度及び約１から約10気圧の圧力も、好適である。
上記工程で生成した式（XI）の化合物を、約80℃から
約150℃の温度（好適には溶媒の還流温度）で、溶媒の
存在下で又は不在下で加熱することにより、対応する式
（XII）の化合物に変換させることができる。適切な溶
媒は、トルエン、キシレン及びニトロベンゼンである。
この反応では、式（XII）の化合物とその鏡像異性体の
両方が生成される。所望の異性体は、カラムクロマトグ
ラフィーを用いて単離することができる。
式（XII）の化合物の還元により、ｚが０であり、そ
してｍが０である、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。
適切な還元剤は、THF中のボランジメチルスルフィド、
水素化アルミニウムリチウム、THF中のボラン及び水素
化ホウ素ナトリウム−塩化チタン（IV）である。最良の
結果は、THF中のボランジメチルスルフィドを使用する
ことにより得られる。この反応は、室温付近から約150
℃の温度で行うことができ、好適には溶媒の還流温度で
行われる。
上述のように、反応工程式（３）では、ＺがＯ原子又
はCH2基であり、ｚが１であり、そしてｍが０である、
式（Ｉ）の化合物の調製を示す。反応工程式（３）に示
すように、式（XIII）の化合物を、R9がトリメチルシリ
ル基又はｔ−ブチルジメチルシリル基である式（XIV）
の化合物と反応させて、式（XV）の化合物を形成する。
Ｚが酸素原子である場合には、反応は、ルイス酸（好適
には、三フッ化ホウ素エーテレート）の存在下で行われ
る。使用することのできる他のルイス酸は、ジエチルア
ルミニウムクロリド、三塩化アルミニウム、四塩化チタ
ン及び二臭化亜鉛である。前記の反応がルイス酸に応じ
て行われる場合には、反応は、任意の種々の反応不活性
溶媒、例えば、THF、塩化メチレン又はクロロホルム中
で行われる。適切な反応温度は、約−78℃から約０℃の
範囲である。約０℃が好適である。
ＺがCH2基である場合には、式（XIII）及び（XIV）の
各化合物の反応は、一般に、反応不活性溶媒、例えば、
ベンゼン又はキシレン中で、反応混合物を約120℃から
約200℃（好適には約200℃）に加熱することにより行わ
れる。
得られた、式（XV）の化合物を当業者に公知の方法に
より水素化して、対応する式（XVI）の化合物を得る。
水素化は、式（XV）の化合物を、金属触媒、例えば、パ
ラジウム担持木炭、プラチナ担持木炭又は二酸化プラチ
ナ（好適には、パラジウム担持木炭）の存在下で、かつ
酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で、水
素ガスで処理することにより行うことができる。極性不
活性溶媒が一般に使用される。好適な溶媒は、エタノー
ルである。この反応は、典型的には約1.5気圧から約５
気圧の圧力（好適には、約3.0気圧）で、約０℃−60℃
の温度（好適には約25℃）で行われる。
上記工程で形成される式（XVI）の化合物を、フッ化
物陰イオン（例えば、アセトニトリル中のフッ化水素又
はTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム）と反応さ
せて、対応する式（XVII）の化合物に変換することがで
きる。この反応は、約15℃から約100℃の温度で行うこ
とができる。好適には、室温付近で行われる。
式（VII）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するた
めの反応工程式（１）に示された上述の方法により、上
述のように調製される式（XVII）の化合物を、ｍが０で
あり、そしてｚが１である、対応する式（Ｉ）の化合物
に変換することができる。
反応工程式（２）又は反応工程式（３）の方法により
調製され、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物を、ｚが１
でありそしてｍが０以外である式（Ｉ）の化合物を形成
するための反応工程式（１）に示された上述の方法によ
り、ｍが０以外である、対応する式（Ｉ）の化合物に変
換することができる。
前記の実験に関する説明で具体的に記載されていない
式（Ｉ）の他の化合物の調製は、当業者に明白な上記反
応の組合せを使用して行うことができる。
上記反応工程式（１）から（３）で説明又は例示され
る各反応において、特に断らない限り、圧力は臨界的意
味を有さない。約0.5気圧から約５気圧の圧力が一般に
許容し得るが、大気圧、即ち約１気圧が便宜上好適であ
る。
式（Ｉ）の新規化合物及び医薬的に許容し得るその塩
（以後本明細書中では「本発明の治療用化合物」とい
う）は、サブスタンスＰアンタゴニストとして有用であ
る。即ち、これらは、哺乳動物においてサブスタンスＰ
の作用をその受容体部位で拮抗する能力を有し、従って
これらは、罹患した哺乳動物の前述の疾患や病気の治療
に治療剤として作用することができる。
元々塩基性である式（Ｉ）の化合物は、種々の無機及
び有機酸と種々の異なる塩を形成することができる。こ
のような塩は、動物への投与のために医薬的に許容し得
るものでなければならないが、実際上は、最初に式
（Ｉ）の化合物を反応混合物から医薬的に許容されない
塩として単離し、次に単にこれをアルカリ性試薬で処理
することにより遊離塩基化合物に戻し、続いてこの遊離
塩基を医薬的に許容し得る酸付加塩に変換することがし
ばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、
塩基性化合物を実質的に当量の選択される鉱酸又は有機
酸で、水性溶媒媒質中又は適切な有機溶媒（例えば、メ
タノール又はエタノール）中で処理することにより容易
に調製される。溶媒を注意深く留去して、目的の固体塩
が容易に得られる。
本発明の治療用化合物は、サブスタンスＰ受容体結合
活性を示し、従って、その治療又は予防がサブスタンス
Ｐが媒介する神経伝達の低下によりもたらされるか又は
促進される種々の臨床状態の治療及び予防に有用であ
る。このような病気には、炎症性疾患（例えば、関節
炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、鬱病又は気
分変調疾患、胃腸疾患、例えば、嘔吐や大腸炎、精神
病、痛み、尿失禁、アレルギー、例えば、湿疹や鼻炎、
慢性閉塞性気道疾患、過敏性疾患、例えば、うるしかぶ
れ、血管痙攣性疾患（例えば、アンギナ、偏頭痛及びレ
イノー病）、繊維化及びコラーゲン病、例えば、強皮症
や好酸性肝蛭症、反射性交感神経失調症、例えば、肩／
手症候群、嗜癖生涯、例えば、アルコール中毒、ストレ
ス関連身体疾患、末梢神経生涯、神経痛、神経病理学的
疾患（例えば、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆症、糖
尿病性神経障害及び多発生硬化症）、免疫増強又は抑制
に関連した疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、及
びリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎からなる群より
選択される病気が含まれる。従って、これらの化合物
は、ヒトを含む哺乳動物の、前記の任意の臨床状態の制
御及び／又は治療のためのサブスタンスＰアンタゴニス
トとしての治療的使用に容易に適合する。
本発明の治療用化合物は、経口、非経口又は局所的な
経路のいずれかにより投与することができる。一般に、
最も望ましくは、これらの化合物は、約0.5mgから約150
0mg/日の範囲の用量で投与されるが、治療される対象の
体重と症状及び選択される特定の投与経路に依存して、
必然的に変化させてもよい。しかし、約0.07mgから約21
mg/kg体重／日の範囲の用量が、最も望ましく使用され
る。それにも拘わらず、治療対象動物の種及びその薬剤
に対する固体の応答、並びに選択される医薬製剤の型及
び前記投与が行われる時間と間隔に依存して、変化させ
てもよい。ある場合には、前記範囲の下限を下回る用量
がより適切であり、一方、他の場合には、最初に大用量
を幾つかの少用量に分割して終日投与すれば、有害な副
作用を生じないで、更に大用量を使用することができ
る。
本発明の治療用化合物は、単独又は医薬的に許容し得
る担体若しくは希釈剤との組合せで、前述の３つの経路
のいずれかにより投与することができ、この投与は単回
又は多数回用量で行うことができる。更に詳しくは、本
発明の新規治療剤は、種々の異なる投薬形で投与するこ
とができ、即ち、これらは医薬的に許容し得る種々の不
活性担体と組合せて錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ト
ローチ剤、ハードキャンディー、粉末剤、スプレー剤、
クリーム剤、軟膏剤（膏薬）、坐剤、ゼリー剤、ゲル
剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤、水性懸濁剤、
注射用溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤などの形にす
ることができる。前記担体は、固体の希釈剤又は増量
剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒などをであ
る。更に、経口医薬組成物は、適切には甘味及び／又は
香りをつけることができる。一般に、本発明の治療用化
合物は、約5.0重量％から約70重量％の範囲の濃度レベ
ルで前記剤型中に存在する。
経口投与用として、賦形剤、例えば、微結晶セルロー
ス、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カ
ルシウム及びグリシン含有する錠剤を、種々の崩壊剤、
例えば、デンプン（好適には、トウモロコシ、ポテト又
はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合硅
酸塩、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、シ
ュークロース、ゼラチン及びアラビアゴムと共に使用す
ることができる。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクは、錠
剤化の目的にしばしば非常に有用である。同様な型の固
体組成物は、ゼラチンカプセルの増量剤としても使用す
ることができる。この点で好適な材料は、ラクトース、
即ち乳糖並びに高分子ポリエチレングリコールである。
経口投与用に水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が望ま
しい場合には、活性成分を、種々の甘味料又は香料、着
色料又は染料、及び、必要であれば乳化剤及び／又は懸
濁化剤、及び希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピ
レングリコール、グリセリン及びそれらの種々の同様な
組合せと共に、組合せることができる。
非経口投与用には、ゴマ油又は落花生油中の、あるい
はプロピレングリコール水溶液中の本発明の治療用化合
物の溶液を使用することができる。水溶液は、必要によ
り適切に緩衝化し、液体希釈剤を最初に等張化するのが
好ましい。これらの水溶液は、静脈内注射用に適してい
る。油性溶液は、動脈内、筋肉内及び皮下注射用に適し
ている。無菌条件下でのこれら全ての溶液の調製は、当
業者に周知の標準的な製剤技術により容易に行うことが
できる。
更に、皮膚の炎症状態を治療する場合に本発明の治療
化合物を局所的に投与することも可能であり、これは、
好適にはクリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、
軟膏剤などにより、標準的な製造法により行うことがで
きる。
本発明の治療用化合物のサブスタンスＰ受容体アンタ
ゴニストとしての活性は、オートラジオグラフィーによ
りタキキニン受容体を可視化するために放射活性リガン
ドを使用する、ウシ尾部組織でサブスタンスＰの結合を
その受容体部位で阻害するこれらの能力により測定する
ことができる。本明細書に記載される化合物のサブスタ
ンスＰに拮抗する活性は、Journal of Biological Chem
istry,Vol.258,p.5158（1983）に報告された、M.A.Casc
ieriらにより記載された標準的測定方法を使用して評価
することができる。この方法は、本質的に、その単離さ
れたウシ組織の受容体部位での放射標識サブスタンスＰ
リガンドの量を50％低下させるのに要する個々の化合物
の濃度を測定し、それにより各試験化合物について特徴
となるIC50値を与えることによる。
この方法において、ウシ尾部組織を−70℃の冷凍庫か
ら取り出し、pH7.7を氷冷50mMトリス（即ち、２−アミ
ノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールで
あるトリメタミン）塩酸塩緩衝液50容量（w./v.）中で
ホモジナイズする。このホモジネートを30,000×Ｇで20
分間にわたり遠心分離する。ペレットをトリス緩衝液50
容量中に再懸濁して、再ホモジナイズし、次に更に20分
間にわたり30,000×Ｇで再遠心分離する。次いでペレッ
トを、塩化カルシウム2mM、塩化マグネシウム2mM、バシ
トラシン４μg/ml、ロイペプチン４μg/ml、キモスタチ
ン２μｇ及びウシ血清アルブミン200g/mlを含有する氷
冷50mMトリス緩衝液（pH7.7）40容量中に再懸濁する。
この工程で組織調製物の製造が完了する。
次に放射標識リガンド結合方法を、下記の方法、即
ち、１μＭの濃度に調整された試験化合物100μｌの添
加、続いて0.5mMの最終濃度に調整された放射活性リガ
ンド100μｌの添加、次に上述のように製造された組織
調製物800μｌを最後に添加して反応を開始することに
より実施する。こうして最終容量は1.0mlとなり、そし
て次に反応混合物をボルテックス混合して室温（約20
℃）で20分間にわたりインキュベートする。次に試験管
を細胞収穫器（cell harvester）を使用して濾過して、
そのガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）、即ち濾過
操作の前に２時間にわたり前もって浸しておいたフィル
ターを50mMトリス緩衝液（pH7.7）で４回洗浄する。次
いで放射活性をベータカウンターで53％の計数効率で測
定し、標準的な統計法を使用してIC50値を計算する。
サブスタンスＰが誘発する作用をインビボで阻害する
本発明の治療用化合物の能力を、下記の方法「ａ」から
「ｄ」により測定することができる。（方法「ａ」から
「ｃ」はNagahisaらのEuropean Journal of Pharmacolo
gy,217,191−５（1992）に記載されており、この内容は
本明細書にその全体が参照として組み込まれている。） a.皮膚における血漿の管外遊出 体重450−500gの、ペントバルビタール（25mg/kg腹腔
内）で麻酔したオスのハートレー（Hartley）モルモッ
トの背側の皮膚に、サブスタンスＰ（50μｌ、0.01％BS
A−食塩水）の皮内投与により、血漿の管外遊出を誘発
する。試験化合物を0.1％メチルセルロース−水（MC）
に溶解して、サブスタンスＰ誘発試験（3pmol/部位）の
１時間前に経口投与する。エバンスブルー染料（30g/k
g）を、誘発試験の５分前に静脈内投与する。10分間、
動物を屠殺し、背側の皮膚を取り出し、コルクボーラー
（11.5mm経口用量（o.d.））を使用して青い点を打ち抜
く。ホルムアミドで一晩抽出後、組織の染料含量を600n
m吸光度で定量する。
b.カプサイシン誘発の血漿の管外遊出 ペントバルビタールで麻酔（25mg/kg腹腔内）したモ
ルモットへのカプサイシン（0.1％BSA/食塩水中の30μ
Ｍ溶液10ml）の腹腔内注射により、血漿の管外遊出を誘
発する。試験化合物を0.1％MCに溶解し、カプサイシン
誘発試験の１時間前に経口投与する。エバンスブルー染
料（30mg/kg）を誘発試験の５分前に静脈内投与する。1
0分後、動物を屠殺し、右と左両方の尿管を取り出す。
上記「ａ」と同様に組織の色素含量を定量する。
c.酢酸誘発の腹部伸張（abdominal stretching） 体重14−18gのオスのddyマウス（SLC,日本）を一晩絶
食させた。試験化合物を0.1％MCに溶解し、酢酸（AA）
を注射（0.7％、0.16ml/10g体重）を0.5時間前に経口投
与する。動物を透明ビーカー（ビーカーあたり１匹）に
入れて、AA注射の10分から20分後に伸張応答を数える
（10分間隔）。
d:サブスタンスＰ誘発の過剰運動性パラダイム（hyperl
ocomotor paradigm） 種々の精神障害の制御用の神経弛緩剤としての、本発
明の治療用化合物の抗精神病活性を、サブスタンスＰ誘
発又はサブスタンスＰアゴニスト誘発のモルモットの過
剰運動性を抑制するこれらの能力の検討により、測定す
ることができる。この検討は、最初にモルモットに対照
化合物又は本発明の適切な試験化合物を投与し、次いで
モルモットにサブスタンスＰ又はサブスタンスＰアゴニ
ストをカニューレを通して脳内投与により注入し、そこ
でこの刺激に対するこれらの個々の運動性応答を測定す
ることにより行われる。
以下、実施例により本発明を説明する。しかし、本発
明はこれらの実施例の具体的な詳細事項により限定され
るものではないことを理解されたい。
実施例1:（±）−［3R−［３α,4α,6α（Ｒ＊）］］−
３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−1,8−
ジアザスピロ［5.5］ウンデカン A.（±）−［5S−［５α,5（Ｅ）,6α］］−５−［３−
（２−メトキシフェニル）−プロペニル］−５−ニトロ
−６−フェニル−２−ピペリジンノン リチウムメトキシド（3.0g、78mmole）を、メタノー
ル（50ml）中の（±）−トランス−５−ニトロ−２−オ
キソ−６−フェニルピペリジンの撹拌懸濁液に０℃で添
加した。10分後、揮発成分を真空下で除去した。生じた
白色固体に、THF（500ml）、水（40ml）、トリフェニル
ホスフィン（1.0g、3.9mmole）、酢酸２−メトキシシン
ナミル（16.2g、78mmole）、及びテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）（4.5g、3.9mmole）
を添加した。この混合物を雰囲気温度で18時間撹拌し、
真空下で揮発成分を除去した。生じた固体を酢酸エチル
に溶解し、1N塩酸（１×200ml）、水（１×200ml）、及
び食塩水（１×100ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、
半固体になるまで濃縮し、これをエーテル−エタノール
で粉砕して、（±）−［5S−［５α,5（Ｅ）,6α］］−
５−［３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペニ
ル］−５−ニトロ−６−フェニル−２−ピペリジノン
（24g、84％）を得た。
融点:180−183℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:2.21（m,1H）,2.5−2.64
（m,2H）,2.82（dd,J＝4,15Hz 1H）,3.07（dd,J＝9,16H
z 1H）,3.4（dd,J＝6,15Hz, 1H）,3.85（s,3H）,4.91
（bd,J＝2Hz 1H）,5.95（ddd,J＝6,9,15Hz 1H）,6.33
（bd,J＝2Hz 1H）,6.7−7.0（m,2H）,7.15−7.4（m,8
H）13 C−NMR（CDCl3）δ:170.36,156.59,135.64,131.18,12
9.38,129.21,128.83,127.87,126.81,125.01,120.59,12
0.49,110.82,90.31,62.9,55.4,39.81,27.78,21.94 B.（±）−［5S−［５α,5（Ｅ）,6α］］−５−（ヒド
ロキシアミノ）−５−［３−（２−メトキシフェニル）
−２−プロペニル］−６−フェニル−２−ピペリジノン 蒸気浴（内部温度60−65℃）上の、メタノール（400m
l）中の（±）−［5S−［５α,5（Ｅ）,6α］］−５−
［３−（２−メトキシフェニル）−２−プロペニル］−
５−ニトロ−６−フェニル−２−ピペリジノン（9.15
g、25mmole）と酢酸アンモニウム（9.62g、125mmole）
の撹拌溶液に、亜鉛ダスト（4.1g、62.5mmole）を15分
間にわたり撹拌しながら徐々に添加した。更に20分後、
反応混合物を冷却し、セライト（Celite）（登録商標）
で濾過し、真空下で油状になるまで濃縮して、この油状
物を酢酸エチルに溶解した。有機層を1N水酸化ナトリウ
ム（NaOH）（２×200ml）、水、食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥した。有機層を褐色
油になるまで濃縮し、これをエーテルで粉砕して、
（±）−［5S−［５α,5（Ｅ）,6α］］−５−（ヒドロ
キシアミノ）−５−［３−（２−メトキシフェニル）−
２−プロペニル］−６−フェニル−２−ピペリジノン
（6.0g、68％）を得た。
融点:187−189℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:1.59（dd,J＝7,14Hz 1H）,
1.77（dd,J＝7,14Hz 1H）,2.4−2.7（m,3H）,2.89（dd,
J＝7,14Hz 1H）,3.86（s,3H）,4.57（s,1H）,5.48（bs,
1H）,6.24（quin,J＝7Hz 1H）,6.37（bs,1H）,6.7−7.0
（m,2H）,7.2−7.5（m,9H）13 C−NMR（CDCl3）δ:172.31,156.38,137.55,128.69,12
8.57,128.45,128.32,126.52,126.19,120.57,125.1,110.
78,62.24,59.62,55.42,37.02,27.52,23.71 C.（±）−［1S−［１α,2α（Ｓ＊）,4α,5α］］−５
−（２−メトキシフェニル）−２′−フェニル−スピロ
［７−オキサ−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
2,3′−ピペリジン］−６′−オン （±）−［5S−［５α,5（Ｅ）,6α］］−５−（ヒド
ロキシアミノ）−５−［３−（２−メトキシフェニル）
−２−プロペニル］−６−フェニル−２−ピペリジノン
（0.176g、0.5mmole）、37％ホルムアルデヒド（0.05m
l、0.6mmole）及びトルエン（6ml）の混合物を120℃で
３時間維持した。この反応混合物を冷却し、真空下で濃
縮し、エーテル−ヘキサンで粉砕して、白色固体として
（±）−［1S−［１α,2α（Ｓ＊）,4α,5α］］−５−
（２−メトキシフェニル）−２′−フェニル−スピロ
［７−オキサ−１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
2,3′−ピペリジン］−６′−オン（0.11g、60％）を得
た。
融点:284−286℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:1.65−1.7（m,1H）,1.73
（d,J＝12Hz 1H）,2.0−2.1（m,1H）,2.31（dd,J＝5,12
Hz 1H）,2.63（ddd,J＝8,11,19Hz 1H）,2.78（ddd,J＝
2,7,19Hz 1H）,2.86（dd,J＝5,13Hz 1H）,3.46（dd,J＝
5.5,8Hz 1H）,3.53（dd,J＝8,12.5Hz 1H）,3.81（s,3
H）,4.57（d,J＝3Hz 1H）,4.87（d,J＝5Hz 1H）,6.07
（bs,1H）,6.83（d,J＝8Hz 1H）,6.94（t,J＝7.5Hz 1
H）,7.1−7.5（m,7H）13 C−NMR（CDCl3）δ:171.69,156.24,139.52,129.18,12
8.96,127.74,127.69,127.49,126.74,128.98,109.9,86.4
2,69.33,64.4,58.61,55.29,44.89,43.22,29.13,23.38 D.（±）−［3R−［３α,4α,6α（Ｒ＊）］］−４−ヒ
ドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニ
ル−1,8−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン−９−オン 70℃の酢酸（100ml）と水（20ml）中の（±）−［1S
−［１α,2α（Ｓ＊）,4α,5α］］−５−（２−メトキ
シフェニル）−２′−フェニル−スピロ［７−オキサ−
１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−2,3′−ピペリジ
ン］−６′−オン（4.25g、11.6mmole）の撹拌懸濁液
に、亜鉛ダスト（2.5g、38.6mmole）を撹拌しながら15
分間にわたり徐々に添加した。１時間後、反応混合物を
冷却して、25％NaOH水溶液（300ml）と酢酸エチル（500
ml）を含有する三角フラスコに添加した。フラスコの内
容物をセライト（登録商標）で濾過し、水性相を別の酢
酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を水、食塩
水で洗浄して、乾燥した（無水MgSO4）。有機層を濃縮
して、（±）−［3R−［３α,4α,6α（Ｒ＊）］］−４
−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−７−フ
ェニル−1,8−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン−９−オ
ン（4.15g、99％）を得た。
融点:150−152℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:1.57（bs,1H）,1.72（d,J
＝12Hz 1H）,2−2.15（m,2H）,2.2−2.3（m,1H）,2.5−
2.7（m,2H）,3.5−3.65（m,2H）,3.82（s,3H）,4.31（b
s,1H）,5.24（bs,1H）,6.03（bs,1H）,6.8（t,J＝7.5Hz
1H）,6.86（dd,J＝1,8Hz 1H）,7.1−7.5（m,7H）13 C−NMR（CDCl3）δ:171.49,157.1,128.46,128.29,12
8.41,127.79,120.55,110.31,67.52,62.47,55.38,40.72,
38.65,36.49,29.24,28.08 E.（±）−［3R−［３α,4α,6α（Ｒ＊）］］−３−
（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−1,8−ジア
ザスピロ［5.5］ウンデカン−９−オン （±）−［3R−［３α,4α,6α（Ｒ＊）］］−４−ヒ
ドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニ
ル−1,8−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン−９−オン
（0.2g、0.55mmole）、1,1′−チオカルボニルジイミダ
ゾール（0.194g、1.1mmole）、トリエチルアミン（0.11
1g、1.1mmole）及び1,2−ジクロロエタンの混合物を75
℃で18時間加熱した。反応混合物をクロロホルムに溶解
し、洗浄（水と食塩水）し、乾燥（無水MgSO4）し、濃
縮して黄色固体（370mg）を得た。この黄色固体をトル
エン（50ml）に120℃で溶解して、そこにアゾビスイソ
ブチロニトリル（AIBN）（25mg）を添加した。次にトル
エン（5ml）中の水素化トリブチルスズ（0.32g、1.1mmo
le）を0.5時間にわたり添加した。更に0.5時間後、反応
混合物を濃縮し、残渣をヘキサン−エーテルで粉砕し
て、純粋な（±）−［3R−［３α,4α,6α（Ｒ＊）］］
−３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−1,8
−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン−９−オン（0.077、
40％）を得た。
融点:152−155℃1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:1.5−1.58（m,1H）,1.6−
1.7（m,1H）,1.9−2.05（m,2H）,2.3−2.4（m,2H）,2.5
7−2.7（m,2H）,2.9−3.0（m,1H）,3.15−3.25（m,1
H）,3.83（s,3H）,4.91（d,J＝3Hz 1H）,6.06（bs,1
H）,6.7−7.4（m,9H）13 C−NMR（CDCl3）δ:171.72,157.16,138.90,132.04,12
8.99,128.45,128.33,128.2,127.91,127.31,126.94,125.
26,120.4,110.34,59.33,55.19,51.64,47.13,35.95,32.0
3,30.48,28.37,25.61 F.（±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（２−
メトキシフェニル）−７−フェニル−1,8−ジアザスピ
ロ［5.5］ウンデカン テトラヒドロフラン（THF）中のボランジメチルスル
フィド（2M、0.3ml、0.3mmole）を、テトラヒドロフラ
ン（2ml）中の（±）−［3R−［３α,4α,6α
（Ｒ＊）］］−３−（２−メトキシフェニル）−７−フ
ェニル−1,8−ジアザスピロ［5.5］ウンデカン−９−オ
ン（0.035g、0.1mmole）の溶液に窒素下で添加し、反応
混合物を18時間還流した。18時間経過後、反応混合物を
冷却し、メタノールを滴下により添加して過剰のボラン
ジメチルスルフィドを注意深く分解した。次に反応混合
物の内容物を真空下で濃縮した。エタノール（2ml）と
粉末炭酸カリウム（10mg）をこの残渣に添加し、反応混
合物を還流（18時間）した。次いで反応混合物を真空下
で濃縮し、残渣を塩化メチレン（３×20ml）で抽出した
乾燥（無水MgSO4）した。有機溶媒を真空下で除去し
て、残渣を得て、これをクロマトグラフィーに付した。
１％水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン中の10
％メタノールで溶出して、油状物として（±）−［3R−
［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（２−メトキシフェニ
ル）−７−フェニル−1,8−ジアザスピロ［5.5］ウンデ
カンを得た。これを過剰の塩酸−エーテルで処理して、
二塩酸塩を得て、これをイソプロピルアルコールから結
晶化させて、（±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−
３−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−1,8−
ジアザスピロ［5.5］−ウンデカン二塩酸塩（34mg、83
％）を得た。構造を更にＸ線結晶学のデータにより確認
した。
融点:296−298℃1 N−NMR（500MHz,CDCl3）δ:1.15−1.35（m,3H）,1.55
−1.63（m,2H）,1.7−1.85（m,2H）,2.34（bd,J＝12.4H
z,1H）,2.77（dt,J＝3,12Hz 1H）,2.87（dd,J＝4,12Hz
1H）,3.03−3.22（m,3H）,3.51（s,1H）,3.73（s,3H）,
6.52（dt,J＝1.7Hz 1H）,6.71（dd,J＝1.8Hz 1H）,7.02
（dt,J＝2.7Hz 1H）,7.21（dd,J＝2.7Hz 1H）,7.24−7.
35（m,4H）,7.45（m,J＝2.8Hz 1H）13 C−NMR（CDCl3）δ:156.38,141.38,133.91,129.46,12
9.01,127.39,127.11,126.17,119.84,109.52,71,82,55.1
0,52.10,47.78,45.24,33.80,31.85,31.42,24.92,21.94 実施例2:（＋）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−
フェニル−７−フェニル−1,8−ジアザスピロ［5.5］ウ
ンデカン1 H−NMR（500MHz,CDCl3）δ:1.08（m,1H）,1.28（m,2
H）,1.58（m,1H）,1.7（m,3H）,2.0（m,1H）,2.15（m,1
H）,2.58（d,J＝12Hz 1H）,2.88（m,2H）,2.98（m,1
H）,3.24（dd,J＝2,11Hz 1H）,3.38（bd,1H）,3.65（s,
1H）,6.75（m,2H）,7.1（m,3H）,7.38（m,3H）,7.58（b
s,2H） 構造はＸ線結晶学により確認した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/10 A61K 31/435 ＷＰＩＬ（Ｄｅｒｗｅｎｔ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： 〔式中、Ｚは、NH基、Ｏ原子又はCH2基であり； R1は、場合により、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
    基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていても
    よい炭素数１−10のアルキル基、場合によりフッ素原子
    １−３個で置換されていてもよい炭素数１−10のアルコ
    キシ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、フェニ
    ル基、シアノ基、アミノ基、（炭素数１−６の）アルキ
    ル−アミノ基、ジ−（炭素数１−６の）アルキル−アミ
    ノ基、−Ｃ（＝Ｏ）−NH−（炭素数１−６の）アルキル
    基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−NH−
    （炭素数１−６の）アルキル基、ヒドロキシ−（炭素数
    １−４の）アルキル基、−NHC（＝Ｏ）Ｈ基、−NHC（＝
    Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−４
    の）アルコキシ−（炭素１−４の）アルキル基、−Ｓ
    （Ｏ）ｖ−（炭素数１−10の）アルキル基［ここで、ｖ
    は、０、１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）ｖ−アリール基
    ［ここで、ｖは、０、１又は２である］、−Ｏ−アリー
    ル基、−SO2NR4R5基［ここで、R4及びR5は、独立に、炭
    素数１−６のアルキル基であるか、又はR4及びR5は、こ
    れらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子
    １個と炭素原子３−６個を含有する飽和環を形成す
    る］、（炭素数１−10の）アルキル−Ｎ−（−〜）−SO
    2−（炭素数１−10の）アルキル基［ここで、アルキル
    部分の１つ又は両方は、場合によりフッ素原子１−３個
    で置換されていてもよい］、−Ｎ（SO2−（炭素数１−1
    0の）アルキル）２基及び（炭素数１−10）アルキル−
    Ｎ（−〜）−SO2−アリール基［ここで、前記の−Ｓ
    （Ｏ）ｖ−アリール基、−Ｏ−アリール基及び（炭素数
    １−10の）アルキル−Ｎ（−〜）−SO2−アリール基の
    アリール部分は、フェニル基及びベンジル基から独立に
    選択され、かつ場合により、炭素数１−４のアルキル
    基、炭素数１−４のアルコキシ基及びハロゲン原子から
    独立に選択される置換基１−３個で置換されていてもよ
    い］から独立に選択される１つ以上の置換基、好適には
    １−３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基で
    あり； あるいはR1は、式： ［式中、ａは、０、１又は２であり、そしてアステリス
    ク（＊）印は、R1の総合点に対してメタ位を表す］を有
    する基で置換されたフェニル基であり； R2は、炭素数１−６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、炭素
    数３−７のシクロアルキル基［ここで、炭素原子の１つ
    は、場合により、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子によ
    り置換されていてもよい］；ビフェニル基、フェニル
    基、インダニル基及びナフチル基から選択されるアリー
    ル基；チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル
    基、イソチアゾリル基、オイサゾリル基、イソオキサゾ
    リル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基及びキノリル
    基から選択される複素環式アリール基；フェニル−（炭
    素数２−６の）アルキル基、ベンズヒドリル基及びベン
    ジル基［ここで、各アリール基及び複素環式アリール
    基、並びにベンジル基、フェニル−（炭素数２−６の）
    アルキル基及びベンズヒドリル基のフェニル部分は、場
    合により、ハロゲン原子、ニトロ基、場合によりフッ素
    原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−10のア
    ルキル基、場合によりフッ素原子１−３個で置換されて
    いてもよい炭素数１−10のアルコキシ基、アミノ基、ヒ
    ドロキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１
    −６の）アルコキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、
    （炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、（炭素数１−
    ６の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６
    の）アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）ア
    ルキル基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
    Ｏ−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
    （炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−基、（炭素数１−６
    の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）ア
    ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル−
    基、ジ−（炭素数１−６の）アルキル−アミノ基、−Ｃ
    （＝Ｏ）NH−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数
    １−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−NH−（炭素数１−６
    の）アルキル基、−NHC（＝Ｏ）Ｈ基及び−NHC（＝Ｏ）
    Ｃ−（炭素数１−６のアルキル）基から独立に選択され
    る１つ以上の置換基、好適には１−３個の置換基で置換
    されていてもよく、かつ前記ベンズヒドリル基のフェニ
    ル部分の１つは、場合により、ナフチル基、チエニル
    基、フリル基又はピリジル基により置換されていてもよ
    い］から選択され； ｍは、０−８の整数であり、かつ（CH2）ｍの炭素−炭
    素単結合［ここで、前記結合の両方の炭素原子は相互に
    結合し、かつ（CH2）ｍ鎖の別の炭素原子に結合してい
    る］のいずれか１つは、場合により、炭素−炭素二重結
    合又は炭素−炭素三重結合により置換されていてもよ
    く、かつ（CH2）ｍの炭素原子のいずれか１つは、場合
    によりR4で置換されていてもよく； R3は、NHC（＝Ｏ）R8基、NHCH2R8基、SO2R8基、AR5基、
    CO2H基並びにR2、R6及びR7の定義で記載された基から選
    択され； Ａは、CH2基、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又はカル
    ボニル基であり； R8は、炭素数１−６のアルキル基、水素原子、フェニル
    基又はフェニル−（炭素数１−６の）アルキル基であ
    り； R4は、オキシイミノ基（＝NOH）及びR2、R6及びR7の定
    義で記載された基から選択され； R5は、ピリミジニル基、ベンズオキサゾリル基、2,3−
    ジヒドロ−３−オキソベンズイソスルホナゾール−２−
    イル基、モルホリン−１−イル基、チオモルホリン−１
    −イル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イン
    ドリル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、フリ
    ル基、ピリジル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル
    基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリル基、チ
    アゾリル基、チエニル基、及び式： ［式中、Ｂ及びＤは、炭素原子、酸素原子及び窒素原子
    から選択され、かつＢ及びＤの少なくとも一方は、炭素
    原子以外であり;Eは、炭素原子又は窒素原子であり;n
    は、１−５の整数であり；（CH2）ｎ及び（CH2）n+1の
    炭素原子のいずれか１つは、場合により、炭素数１−６
    のアルキル基又は炭素数２−６のスピロアルキル基で置
    換されていてもよく；そして（CH2）ｎ及び（CH2）n+1
    の炭素原子のいずれか１対は、１つ又は２つの炭素原子
    結合により架橋されていてもよく、あるいは（CH2）ｎ
    及び（CH2）n+1に隣接する炭素原子のいずれか１対は、
    カルボニル含有環の構成員ではない１−３個の炭素原子
    と一緒に、炭素数３−５の縮合炭素環式環を形成しても
    よい］の基からなる群より選択される単環式又は二環式
    複素環式環基であり； Ｘは、（CH2）ｑ基［ここで、ｑは、２又は３であり、
    かつ（CH2）ｑ基の炭素−炭素単結合の１つは、場合に
    より炭素−炭素二重結合により置換されていてもよく、
    かつ（CH2）ｑ基の炭素原子のいずれか１つは、場合に
    よりR6で置換されていてもよく、そして（CH2）ｑ基の
    炭素原子のいずれか１つは、場合によりR7で置換されて
    いてもよい］であり； R6及びR7は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、
    アミノ基、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ基、ヒドロキシ−
    （炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１−６の）ア
    ルコキシ−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１
    −６の）アルキル−アミノ基、ジ−（炭素数１−６の）
    アルキル−アミノ基、炭素数１−６のアルコキシ基、−
    Ｃ（＝Ｏ）−OH基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−
    Ｃ（＝Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｏ−Ｃ
    （＝Ｏ）−（炭素数１−６の）アルキル基、（炭素数１
    −６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基、（炭素数１−
    ６の）アルキル−Ｃ−（＝Ｏ）−（炭素数１−６の）ア
    ルキル−Ｏ−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝
    Ｏ）−基、（炭素数１−６の）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−
    （炭素数１−６のアルキル）−基、及びR2の定義で記載
    された基から独立に選択され；そして Ｙは、（CH2）ｚ基［ここで、ｚは、０又は１である］
    であり； 但し、（ａ）Ａが−（CH2）−基又はカルボニル基であ
    る場合には、R5は、フリル基、ピリジル基、イソチアゾ
    リル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリ
    ル基、キノリル基、チアゾリル基又はチエニル基ではな
    いものとし；（ｂ）ｍが０である場合には、R3及びR4の
    一方は存在せず、かつもう一方は、水素原子であり；
    （ｃ）R6又はR7が、環窒素原子に隣接するＸの炭素原子
    に結合している場合には、R6又はR7は、各々、結合点が
    炭素原子である置換基であることが必要であり、；そし
    て（ｄ）Ｚが、Ｏ原子又はCH2基である場合には、ｚは
    １である〕で表される化合物、又はその化合物の医薬的
    に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】ＺがNH基である、請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】ｚが１である、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】ｍが０であり、R3が水素原子であり、そし
    てR4が存在しない、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R6及びR7が、両方とも水素原子である、請
    求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1が、場合によりフッ素原子１−３個で置
    換されていてもよい炭素数１−６のアルキル基、及び場
    合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭
    素数１−６のアルコキシ基から独立に選択される１−３
    個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項
    １に記載の化合物。
  7. 【請求項７】ｚが１であり、ｍが０であり、R4が存在せ
    ず、そしてR3、R6及びR7の各々が水素原子である、請求
    項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R1が、場合によりフッ素原子１−３個で置
    換されていてもよい炭素数１−６のアルキル基、及び場
    合によりフッ素原子１−３個で置換されていてもよい炭
    素数１−６のアルコキシ基から独立に選択される１−３
    個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項
    ７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】（±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−
    ３−フェニル−７−フェニル−1,8−ジアザスピロ［5.
    5］ウンデカン； （±）−［3R−［３α,6α（Ｒ＊）］］−３−（２−メ
    トキシフェニル）−７−フェニル−1,8−ジアザスピロ
    ［5.5］ウンデカン；及び 前記化合物の医薬的に許容し得る塩からなる群より選択
    される、請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】ｑが３である、請求項１に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】ｚが１であり、そしてｑが３である、請
    求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ｚが１であり、ｑが３であり、ｍが０で
    あり、R3が水素原子であり、そしてR4が存在しない、請
    求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】ｚが１であり、ｑが３であり、ｍが０で
    あり、R3が水素原子であり、R4が存在せず、そしてR
    1が、場合によりフッ素原子１−３個で置換されていて
    もよい炭素数１−６のアルキル基、及び場合によりフッ
    素原子１−３個で置換されていてもよい炭素数１−６の
    アルコキシ基から独立に選択される１−３個の置換基で
    置換されているフェニル基である、請求項１に記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】式（XVIII）： ［式中、Ｚ、R1及びR2は、請求項１で規定したものと同
    じ意味であり、そしてＸ′は、CH2基又は（CH2）２基で
    ある］で表される化合物。
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