JP2531565B2 - ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物 - Google Patents
３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規な３−アミノピペリジン誘導体及び関
連する化合物、並びにこれら化合物から成る炎症性及び
中枢神経系障害ないし幾つかの他の症状の治癒及び予防
に適する医薬組成物に関する。本発明の薬理活性化合物
は、サブスタンスＰ拮抗剤である。本発明はまた、この
種サブスタンスＰ拮抗剤の合成に用いられる新規中間体
にも関する。
連する化合物、並びにこれら化合物から成る炎症性及び
中枢神経系障害ないし幾つかの他の症状の治癒及び予防
に適する医薬組成物に関する。本発明の薬理活性化合物
は、サブスタンスＰ拮抗剤である。本発明はまた、この
種サブスタンスＰ拮抗剤の合成に用いられる新規中間体
にも関する。
サブスタンスＰは、タキキニン族ペプチドに属する天
然型11員ペプチドであるが、後者はその滑面筋組織への
即効的刺激作用に基づきその名を得た。より具体的に
は、サブスタンスＰは哺乳動物で産生される（最初は腸
から単離された）薬理活性神経ペプチドで、D.F.Veber
らにより米国特許第4,680,283に示された特徴的なアミ
ノ酸配列を有する。サブスタンスＰやタキキニン類は、
多くの疾病に病理的に関与しており、これらは十分世に
知られれている。例えば、サブスタンスＰは最近疼痛や
片頭痛の伝達に関与していることが示され（B.E.B.Sand
bergら、J.Med.,Chem.,25,1009（1982）参照）、また不
安症や精神分裂病等の中枢神経系障害、喘息や慢性関節
リウマチ等の呼吸器及び炎症性疾病、結合組織炎等のリ
ウマチ病、潰瘍性大腸炎やクローン棒等の消化管障害や
GI管病といった各種病状にも関与している（D.Regoli
著、Trends in Cluster Headache、F.Srcuteriら編、El
sevier Scientific出版社、アムステルダム、pp.85−95
（1987））。
然型11員ペプチドであるが、後者はその滑面筋組織への
即効的刺激作用に基づきその名を得た。より具体的に
は、サブスタンスＰは哺乳動物で産生される（最初は腸
から単離された）薬理活性神経ペプチドで、D.F.Veber
らにより米国特許第4,680,283に示された特徴的なアミ
ノ酸配列を有する。サブスタンスＰやタキキニン類は、
多くの疾病に病理的に関与しており、これらは十分世に
知られれている。例えば、サブスタンスＰは最近疼痛や
片頭痛の伝達に関与していることが示され（B.E.B.Sand
bergら、J.Med.,Chem.,25,1009（1982）参照）、また不
安症や精神分裂病等の中枢神経系障害、喘息や慢性関節
リウマチ等の呼吸器及び炎症性疾病、結合組織炎等のリ
ウマチ病、潰瘍性大腸炎やクローン棒等の消化管障害や
GI管病といった各種病状にも関与している（D.Regoli
著、Trends in Cluster Headache、F.Srcuteriら編、El
sevier Scientific出版社、アムステルダム、pp.85−95
（1987））。
ごぐ最近になって、サブスタンスＰや他のタキキニン
類ペプチドに対する拮抗剤を得て、上記したような各種
障害及び疾病により効果的に対処せんとする試みがなさ
れるようになった。これまでのところ文献記載のこの種
の拮抗剤は、一般にペプチド質のものであるが、それが
ために代謝的観点からすると実用に供する医薬としては
余りに不安定である。本発明の非ペプチド拮抗剤は、従
来品から見られるような上記欠陥を有せず、代謝的観点
からして遥かに安定である。
類ペプチドに対する拮抗剤を得て、上記したような各種
障害及び疾病により効果的に対処せんとする試みがなさ
れるようになった。これまでのところ文献記載のこの種
の拮抗剤は、一般にペプチド質のものであるが、それが
ために代謝的観点からすると実用に供する医薬としては
余りに不安定である。本発明の非ペプチド拮抗剤は、従
来品から見られるような上記欠陥を有せず、代謝的観点
からして遥かに安定である。
発明の要約 本発明は、次式I: 〔式中、Ｙは（CH2）ｎでｎは１から６までの整数であ
り、上記（CH2）ｎの炭素−炭素一重結合のいずれかが
炭素−炭素二重結合で置換されていてもよく、上記（CH
2）ｎの炭素原子のいずれかにR4置換基があってもよ
く、また上記（CH2）ｎの炭素原子のいずれかにR7置換
基があってもよく； ｍは０から８までの整数であり、上記（CH2）ｍの炭
素−炭素一重結合のいずれかが炭素−炭素二重結合又は
炭素−炭素三重結合で置換されていてもよく、上記（CH
2）ｍの炭素原子のいずれかにR8置換基があってもよ
く； R1は水素又は炭素数１〜８個のアルキルで、水酸基、
アルコキシ若しくは弗素で置換されていてもよく； R2は水素、炭素数１〜６個の直鎖若しくは分枝アルキ
ル、炭素原子１個が窒素、酸素若しくは硫黄で置換され
ていることのある炭素数３〜７個のシクロアルキル；フ
ェニル及びナフチルから選ばれるアリール；インダニ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル及びキノリルから選ばれるヘテロア
リール；フェニルC2〜C6アルキル、ベンズヒドリル及び
ベンジル｛上記アリール及びヘテロアリール並びに上記
ベンジル、フェニルC2〜C6アルキル及びベンズヒドリル
のフェニル部分はハロ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜
C6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C1〜C6ア
ルキルアミノ、C1〜C6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、C1
〜C6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル、C1〜
C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、C1〜C6アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル−Ｏ−、C1〜C6アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アル
キル、ジC1〜C6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）NHC1〜C6
アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）NHC1〜C6アルキ
ル、−NHC（＝Ｏ）Ｈ及び−NHC（＝Ｏ）−C1〜C6アルキ
ルから独立に選ばれる一以上の基で置換されていてもよ
く、また上記ベンズヒドリルのフェニル部分の一つはナ
フチル、チエニル、フリル又はピリジルに代わっていて
もよい｝であり； R5は水素、フェニル又はC1〜C6アルキルであり； 又はR2とR5がそれらが接している炭素原子と一緒にな
って、炭素原子１個が酸素、窒素若しくは硫黄で置換さ
れていることのある炭素数３〜７個の飽和炭素環を形成
し； R3はフェニル及びナフチルから選ばれるアリール；イ
ンダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チオゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選ばれるヘ
テロアリール；及び炭素原子１個が窒素、酸素若しくは
硫黄で置換されていることのある炭素数３〜７個のシク
ロアルキル｛上記アリール及びヘテロアリールのそれぞ
れは一以上の置換基で置換されていてもよく、また上記
炭素数３〜７個のシクロアルキルは一又は二の置換基で
置換されていてもよく、各置換基はハロ、ニトロ、C1〜
C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、トリフルオロメチル、
フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、−Ｃ（＝
Ｏ）NHC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）NH
C1〜C6アルキル、−NHC（＝Ｏ）Ｈ及び−NHC（＝Ｏ）−
C1〜C6アルキルから独立に選ばれる｝であり； R4及びR7は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ
（＝Ｏ）、ニトリル、C1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6
アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、C1〜C6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル−Ｏ−、
ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6
アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、C1〜C6アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル及びR2について定義
した基から独立に選ばれ； R6はNHC（＝Ｏ）R9、NHCH2R9、SO2R9又はR2、R4及びR
7の定義のいずれかにおいて述べた基の一つであり； R8はオキシイミノ（＝NOH）又はR2、R4及びR7の定義
のいずれかにおいて述べた基の一つであり； R9はC1〜C6アルキル、水素、フェニル又はフェニルC1
〜C6アルキルであり； ただし（ａ）ｍが０のときにはR8がなく、（ｂ）R4、
R6、R7及びR8はいずれもそれらが接している炭素原子と
一緒になって、R5と環を形成することができず、（ｃ）
R4及びR7が同一の炭素原子に接しているときには、R4及
びR7のそれぞれが独立に水素、弗素及びC1〜C6アルキル
から選ばれるか、又はR4及びR7がそれらが接している炭
素原子と一緒になって、隣りの窒素含有環とスピロ化合
物になるような炭素数３〜６個の飽和炭素環を形成し、
（ｄ）ｎが２であり且つR4又はR7が５−ヒドロキシ（C1
−C6）アルキル又は５−（C1−C6）アルコキシ−（C1−
C6）アルキルである場合には、R4及びR7の他方は水素で
あり、（ｅ）ｎが２である場合にはR4及びR7はいずれも
４−ヒドロキシ（C1−C6）アルキル又は４−（C1−C6）
アルコキシ−（C1−C6）アルキルではなく、（ｆ）式Ｉ
の全化合物においてR3は少なくとも１個のフェニル基で
置換されたアリールであるか又はR4及びR7の一方もしく
は両方はヒドロキシ−（C1−C6）アルキルもしくは（C1
−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキルである〕の化合物
に関する。
り、上記（CH2）ｎの炭素−炭素一重結合のいずれかが
炭素−炭素二重結合で置換されていてもよく、上記（CH
2）ｎの炭素原子のいずれかにR4置換基があってもよ
く、また上記（CH2）ｎの炭素原子のいずれかにR7置換
基があってもよく； ｍは０から８までの整数であり、上記（CH2）ｍの炭
素−炭素一重結合のいずれかが炭素−炭素二重結合又は
炭素−炭素三重結合で置換されていてもよく、上記（CH
2）ｍの炭素原子のいずれかにR8置換基があってもよ
く； R1は水素又は炭素数１〜８個のアルキルで、水酸基、
アルコキシ若しくは弗素で置換されていてもよく； R2は水素、炭素数１〜６個の直鎖若しくは分枝アルキ
ル、炭素原子１個が窒素、酸素若しくは硫黄で置換され
ていることのある炭素数３〜７個のシクロアルキル；フ
ェニル及びナフチルから選ばれるアリール；インダニ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル及びキノリルから選ばれるヘテロア
リール；フェニルC2〜C6アルキル、ベンズヒドリル及び
ベンジル｛上記アリール及びヘテロアリール並びに上記
ベンジル、フェニルC2〜C6アルキル及びベンズヒドリル
のフェニル部分はハロ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜
C6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C1〜C6ア
ルキルアミノ、C1〜C6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、C1
〜C6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル、C1〜
C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、C1〜C6アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル−Ｏ−、C1〜C6アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アル
キル、ジC1〜C6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）NHC1〜C6
アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）NHC1〜C6アルキ
ル、−NHC（＝Ｏ）Ｈ及び−NHC（＝Ｏ）−C1〜C6アルキ
ルから独立に選ばれる一以上の基で置換されていてもよ
く、また上記ベンズヒドリルのフェニル部分の一つはナ
フチル、チエニル、フリル又はピリジルに代わっていて
もよい｝であり； R5は水素、フェニル又はC1〜C6アルキルであり； 又はR2とR5がそれらが接している炭素原子と一緒にな
って、炭素原子１個が酸素、窒素若しくは硫黄で置換さ
れていることのある炭素数３〜７個の飽和炭素環を形成
し； R3はフェニル及びナフチルから選ばれるアリール；イ
ンダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チオゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選ばれるヘ
テロアリール；及び炭素原子１個が窒素、酸素若しくは
硫黄で置換されていることのある炭素数３〜７個のシク
ロアルキル｛上記アリール及びヘテロアリールのそれぞ
れは一以上の置換基で置換されていてもよく、また上記
炭素数３〜７個のシクロアルキルは一又は二の置換基で
置換されていてもよく、各置換基はハロ、ニトロ、C1〜
C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、トリフルオロメチル、
フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、−Ｃ（＝
Ｏ）NHC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）NH
C1〜C6アルキル、−NHC（＝Ｏ）Ｈ及び−NHC（＝Ｏ）−
C1〜C6アルキルから独立に選ばれる｝であり； R4及びR7は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ
（＝Ｏ）、ニトリル、C1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6
アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、C1〜C6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル−Ｏ−、
ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシC1〜C6
アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、C1〜C6アル
キル−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル及びR2について定義
した基から独立に選ばれ； R6はNHC（＝Ｏ）R9、NHCH2R9、SO2R9又はR2、R4及びR
7の定義のいずれかにおいて述べた基の一つであり； R8はオキシイミノ（＝NOH）又はR2、R4及びR7の定義
のいずれかにおいて述べた基の一つであり； R9はC1〜C6アルキル、水素、フェニル又はフェニルC1
〜C6アルキルであり； ただし（ａ）ｍが０のときにはR8がなく、（ｂ）R4、
R6、R7及びR8はいずれもそれらが接している炭素原子と
一緒になって、R5と環を形成することができず、（ｃ）
R4及びR7が同一の炭素原子に接しているときには、R4及
びR7のそれぞれが独立に水素、弗素及びC1〜C6アルキル
から選ばれるか、又はR4及びR7がそれらが接している炭
素原子と一緒になって、隣りの窒素含有環とスピロ化合
物になるような炭素数３〜６個の飽和炭素環を形成し、
（ｄ）ｎが２であり且つR4又はR7が５−ヒドロキシ（C1
−C6）アルキル又は５−（C1−C6）アルコキシ−（C1−
C6）アルキルである場合には、R4及びR7の他方は水素で
あり、（ｅ）ｎが２である場合にはR4及びR7はいずれも
４−ヒドロキシ（C1−C6）アルキル又は４−（C1−C6）
アルコキシ−（C1−C6）アルキルではなく、（ｆ）式Ｉ
の全化合物においてR3は少なくとも１個のフェニル基で
置換されたアリールであるか又はR4及びR7の一方もしく
は両方はヒドロキシ−（C1−C6）アルキルもしくは（C1
−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキルである〕の化合物
に関する。
上記但し書き（ｆ）は、式Ｉの全化合物中に以下の条
件Ａ及びＢの一方又は両方が存在しなければならないこ
とを意味する。条件ＡはR3が少なくとも１個のフェニル
基で置換されたアリールであるときに存在し、条件Ｂは
R4及びR7の一方又は両方がヒドロキシ−（C1−C6）アル
キル又は（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキルであ
るときに存在する。
件Ａ及びＢの一方又は両方が存在しなければならないこ
とを意味する。条件ＡはR3が少なくとも１個のフェニル
基で置換されたアリールであるときに存在し、条件Ｂは
R4及びR7の一方又は両方がヒドロキシ−（C1−C6）アル
キル又は（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキルであ
るときに存在する。
本発明は更に、以下の文中で「群IIの化合物」と呼称
する以下の化合物に関する。
する以下の化合物に関する。
（2S,3S）−３−（4,5−ジフルオロ−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−シクロペンチルオキシ−５−
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−sec−ブチル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−tert−ブチル−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−シクロペンチルオキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−アセタミドベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン； 、（2S,3S）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸
塩； （2S,3S）−２−フェニル−３−（キノリン−８−イ
ル）メチルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ヘプチルオキシ−２−メトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（２−ヘプチルオキシ−５−メトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ヘプチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（２−エチルアミノベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−１−（5,6−ジフルオロヘキス−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピル
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（4,5−ジメチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−カルボメトキシ−２−メトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−１−（４−ｔ−ブチラミドブト−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−（３−ベンズアミドプロプ−１−イル）
−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン塩酸塩；及び シス−３−（５−シクロペンチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩。
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−シクロペンチルオキシ−５−
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−sec−ブチル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−tert−ブチル−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−シクロペンチルオキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−アセタミドベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン； 、（2S,3S）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸
塩； （2S,3S）−２−フェニル−３−（キノリン−８−イ
ル）メチルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ヘプチルオキシ−２−メトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（２−ヘプチルオキシ−５−メトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ヘプチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（２−エチルアミノベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−１−（5,6−ジフルオロヘキス−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピル
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（4,5−ジメチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−カルボメトキシ−２−メトキ
シベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−１−（４−ｔ−ブチラミドブト−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−（３−ベンズアミドプロプ−１−イル）
−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン塩酸塩；及び シス−３−（５−シクロペンチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩。
本発明はまた、式Ｉの化合物及び群IIの化合物の医薬
的に許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の前記塩基
性化合物において医薬的に許容可能な酸付加塩の合成に
用いられる酸は、非毒性酸付加塩を与えるようなもので
あって、その塩は薬理的に許容可能なアニオン、即ち塩
化水素酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、枸櫞酸塩、酸性枸櫞酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、
琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、
サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼルスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩及びパモ酸塩（即ち、1,1′−メチレン
−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含
むものである。
的に許容可能な酸付加塩にも関する。本発明の前記塩基
性化合物において医薬的に許容可能な酸付加塩の合成に
用いられる酸は、非毒性酸付加塩を与えるようなもので
あって、その塩は薬理的に許容可能なアニオン、即ち塩
化水素酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、枸櫞酸塩、酸性枸櫞酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、
琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、
サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼルスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩及びパモ酸塩（即ち、1,1′−メチレン
−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含
むものである。
本発明はまた、次式VII: 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR7は、式Ｉの化合物に
ついて定義したものである〕の化合物にも関する。式VI
Iの化合物は、式Ｉの化合物及び群IIの化合物の合成に
用いられる新規中間体である。
ついて定義したものである〕の化合物にも関する。式VI
Iの化合物は、式Ｉの化合物及び群IIの化合物の合成に
用いられる新規中間体である。
本発明は更に、３−アミノ−２−フェニルピペリジン
にも関する。
にも関する。
本明細書で用いる「ハロ」なる用語は、特に断らぬ限
り、塩素、弗素、臭素及び沃素を包含する。
り、塩素、弗素、臭素及び沃素を包含する。
本明細書で用いる「アルキル」なる用語は、特に断ら
ぬ限り、直鎖、分枝或いは環状の部分又はその組合わせ
を有する飽和一価炭化水素基を包含する。
ぬ限り、直鎖、分枝或いは環状の部分又はその組合わせ
を有する飽和一価炭化水素基を包含する。
本明細書で用いる「一以上の置換基」なる用語は、１
から利用可能な結合位置の数に応じて決まる数までの置
換基を包含する。
から利用可能な結合位置の数に応じて決まる数までの置
換基を包含する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における炎症性疾
患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、
不安症、鬱病ないし気分変調、大腸炎、精神病、疼痛、
アレルギー（例えば、皮膚炎及び鼻炎）、慢性気道閉塞
症、高血圧症、過敏症（例えば、蔦かぶれ）、血管痙攣
失調（例えば、急性扁桃炎、片頭痛、レイノー病）、腺
病及び膠原病（例えば、強皮症、好酸性肝蛭症）、反射
交感神経性栄養失調症（例えば、肩／手症候群）、嗜癖
失調（例えば、アルコール中毒）、ストレス性体性失
調、末梢神経性ニューロパシー、神経痛、ニューロパシ
ー障害（例えば、アルツハイマー病、エイズ性痴呆、糖
尿性ニューロパシー、多発性硬化症）、免疫増進又は抑
制に伴う障害（例えば、全身性エリテマトーデス）及び
リウマチ性疾患（例えば、結合組織炎）から成る群から
選ばれる病状の治癒ないし予防のための医薬組成物であ
って、前記病状の予防ないし治癒に有効な量の式Ｉの化
合物もしくは群IIの化合物又はその医薬的に許容可能な
塩と、医薬的に許容可能な担体とから成る医薬組成物に
も関する。
患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、
不安症、鬱病ないし気分変調、大腸炎、精神病、疼痛、
アレルギー（例えば、皮膚炎及び鼻炎）、慢性気道閉塞
症、高血圧症、過敏症（例えば、蔦かぶれ）、血管痙攣
失調（例えば、急性扁桃炎、片頭痛、レイノー病）、腺
病及び膠原病（例えば、強皮症、好酸性肝蛭症）、反射
交感神経性栄養失調症（例えば、肩／手症候群）、嗜癖
失調（例えば、アルコール中毒）、ストレス性体性失
調、末梢神経性ニューロパシー、神経痛、ニューロパシ
ー障害（例えば、アルツハイマー病、エイズ性痴呆、糖
尿性ニューロパシー、多発性硬化症）、免疫増進又は抑
制に伴う障害（例えば、全身性エリテマトーデス）及び
リウマチ性疾患（例えば、結合組織炎）から成る群から
選ばれる病状の治癒ないし予防のための医薬組成物であ
って、前記病状の予防ないし治癒に有効な量の式Ｉの化
合物もしくは群IIの化合物又はその医薬的に許容可能な
塩と、医薬的に許容可能な担体とから成る医薬組成物に
も関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における炎症性疾
患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、
不安症、鬱病ないし気分変調、大腸炎、精神病、疼痛、
アレルギー（例えば、皮膚炎及び鼻炎）、慢性気道閉塞
症、高血圧症、過敏症（例えば、蔦かぶれ）、血管痙攣
失調（例えば、急性扁桃炎、片頭痛、レイノー病）、腺
病及び膠原病（例えば、強皮症、好酸性肝蛭症）、反射
交感神経性栄養失調症（例えば、肩／手症候群）、嗜癖
失調（例えば、アルコール中毒）、ストレス性体性失
調、末梢神経性ニューロパシー、神経痛、ニューロパシ
ー障害（例えば、アルツハイマー病、エイズ性痴呆、糖
尿性ニューロパシー、多発性硬化症）、免疫増進又は抑
制に伴う障害（例えば、全身性エリテマトーデス）及び
リウマチ性疾患（例えば、結合組織炎）から成る群から
選ばれる病状の治癒ないし予防方法であって、前記症状
の予防ないし治癒に有効な量の式Ｉの化合物もしくは群
IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動
物に投与することからなる方法にも関する。
患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、
不安症、鬱病ないし気分変調、大腸炎、精神病、疼痛、
アレルギー（例えば、皮膚炎及び鼻炎）、慢性気道閉塞
症、高血圧症、過敏症（例えば、蔦かぶれ）、血管痙攣
失調（例えば、急性扁桃炎、片頭痛、レイノー病）、腺
病及び膠原病（例えば、強皮症、好酸性肝蛭症）、反射
交感神経性栄養失調症（例えば、肩／手症候群）、嗜癖
失調（例えば、アルコール中毒）、ストレス性体性失
調、末梢神経性ニューロパシー、神経痛、ニューロパシ
ー障害（例えば、アルツハイマー病、エイズ性痴呆、糖
尿性ニューロパシー、多発性硬化症）、免疫増進又は抑
制に伴う障害（例えば、全身性エリテマトーデス）及び
リウマチ性疾患（例えば、結合組織炎）から成る群から
選ばれる病状の治癒ないし予防方法であって、前記症状
の予防ないし治癒に有効な量の式Ｉの化合物もしくは群
IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動
物に投与することからなる方法にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるサブスタ
ンスＰの影響に拮抗する医薬組成物であって、サブスタ
ンスＰ拮抗に有効量の式Ｉの化合物もしくは群IIの化合
物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能
な担体とから成る医薬組成物にも関する。
ンスＰの影響に拮抗する医薬組成物であって、サブスタ
ンスＰ拮抗に有効量の式Ｉの化合物もしくは群IIの化合
物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能
な担体とから成る医薬組成物にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるサブスタ
ンスＰの影響に拮抗する方法であって、サブスタンスＰ
拮抗に有効量の式Ｉの化合物もしくは群IIの化合物又は
その医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与するこ
とからなる方法にも関する。
ンスＰの影響に拮抗する方法であって、サブスタンスＰ
拮抗に有効量の式Ｉの化合物もしくは群IIの化合物又は
その医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与するこ
とからなる方法にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるサブスタ
ンスＰ過剰に由来する病状の治癒ないし予防のための医
薬組成物であって、サブスタンスＰ拮抗に有効量の式Ｉ
の化合物もしくは群IIの化合物又はその医薬的に許容可
能な塩と、医薬的に許容可能な担体とから成る医薬組成
物にも関する。
ンスＰ過剰に由来する病状の治癒ないし予防のための医
薬組成物であって、サブスタンスＰ拮抗に有効量の式Ｉ
の化合物もしくは群IIの化合物又はその医薬的に許容可
能な塩と、医薬的に許容可能な担体とから成る医薬組成
物にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるサブスタ
ンスＰ過剰に由来する病状の治療ないし予防方法であっ
て、サブスタンスＰ拮抗に有効量の式Ｉの化合物もしく
は群IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺
乳動物に投与することからなる方法にも関する。
ンスＰ過剰に由来する病状の治療ないし予防方法であっ
て、サブスタンスＰ拮抗に有効量の式Ｉの化合物もしく
は群IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前記哺
乳動物に投与することからなる方法にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における炎症性疾
患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、
不安症、鬱病ないし気分変調、大腸炎、精神病、疼痛、
アレルギー（例えば、皮膚炎及び鼻炎）、慢性気道閉塞
症、高血圧症、過敏症（例えば、蔦かぶれ）、血管痙攣
失調（例えば、急性扁桃炎、片頭痛、レイノー病）、腺
病及び膠原病（例えば、強皮症、好酸性肝蛭症）、反射
交感神経性栄養失調症（例えば、肩／手症候群）、嗜癖
失調（例えば、アルコール中毒）、ストレス性体性失
調、末梢神経性ニューロパシー、神経痛、ニューロパシ
ー障害（例えば、アルツハイマー病、エイズ性痴呆、糖
尿性ニューロパシー、多発性硬化症）、免疫増進又は抑
制に伴う障害（例えば、全身性エリテマトーデス）及び
リウマチ性疾患（例えば、結合組織炎）から成る群から
選ばれる病状の治癒ないし予防のための医薬組成物であ
って、受容部位においてサブスタンスＰ拮抗に有効量の
式Ｉの化合物もしくは群IIの化合物又はその医薬的に許
容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とから成る医薬
組成物にも関する。
患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、
不安症、鬱病ないし気分変調、大腸炎、精神病、疼痛、
アレルギー（例えば、皮膚炎及び鼻炎）、慢性気道閉塞
症、高血圧症、過敏症（例えば、蔦かぶれ）、血管痙攣
失調（例えば、急性扁桃炎、片頭痛、レイノー病）、腺
病及び膠原病（例えば、強皮症、好酸性肝蛭症）、反射
交感神経性栄養失調症（例えば、肩／手症候群）、嗜癖
失調（例えば、アルコール中毒）、ストレス性体性失
調、末梢神経性ニューロパシー、神経痛、ニューロパシ
ー障害（例えば、アルツハイマー病、エイズ性痴呆、糖
尿性ニューロパシー、多発性硬化症）、免疫増進又は抑
制に伴う障害（例えば、全身性エリテマトーデス）及び
リウマチ性疾患（例えば、結合組織炎）から成る群から
選ばれる病状の治癒ないし予防のための医薬組成物であ
って、受容部位においてサブスタンスＰ拮抗に有効量の
式Ｉの化合物もしくは群IIの化合物又はその医薬的に許
容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とから成る医薬
組成物にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における炎症性疾
患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、
不安症、鬱病ないし気分変調、大腸炎、精神病、疼痛、
アレルギー（例えば、皮膚炎及び鼻炎）、慢性気道閉塞
症、高血圧症、過敏症（例えば、蔦かぶれ）、血管痙攣
失調（例えば、急性扁桃炎、片頭痛、レイノー病）、腺
病及び膠原病（例えば、強皮症、好酸性肝蛭症）、反射
交感神経性栄養失調症（例えば、肩／手症候群）、嗜癖
失調（例えば、アルコール中毒）、ストレス性体性失
調、末梢神経性ニューロパシー、神経痛、ニューロパシ
ー障害（例えば、アルツハイマー病、エイズ性痴呆、糖
尿性ニューロパシー、多発性硬化症）、免疫増進又は抑
制に伴う障害（例えば、全身性エリテマトーデス）及び
リウマチ性疾患（例えば、結合組織炎）から成る群から
選ばれる病状の治癒ないし予防方法であって、受容部位
においてサブスタンスＰ拮抗に有効量の式Ｉの化合物も
しくは群IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前
記哺乳動物に投与することからなる方法にも関する。
患（例えば、関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、
不安症、鬱病ないし気分変調、大腸炎、精神病、疼痛、
アレルギー（例えば、皮膚炎及び鼻炎）、慢性気道閉塞
症、高血圧症、過敏症（例えば、蔦かぶれ）、血管痙攣
失調（例えば、急性扁桃炎、片頭痛、レイノー病）、腺
病及び膠原病（例えば、強皮症、好酸性肝蛭症）、反射
交感神経性栄養失調症（例えば、肩／手症候群）、嗜癖
失調（例えば、アルコール中毒）、ストレス性体性失
調、末梢神経性ニューロパシー、神経痛、ニューロパシ
ー障害（例えば、アルツハイマー病、エイズ性痴呆、糖
尿性ニューロパシー、多発性硬化症）、免疫増進又は抑
制に伴う障害（例えば、全身性エリテマトーデス）及び
リウマチ性疾患（例えば、結合組織炎）から成る群から
選ばれる病状の治癒ないし予防方法であって、受容部位
においてサブスタンスＰ拮抗に有効量の式Ｉの化合物も
しくは群IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を前
記哺乳動物に投与することからなる方法にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における疾患の治
癒ないし予防のための医薬組成物であって、前記治癒な
いし予防はサブスタンスＰにより媒介される神経伝達の
減少によるかそれにより助長されるものであり、サブス
タンスＰの影響をその受容部位において拮抗するに有効
量の式Ｉの化合物もしくは群IIの化合物又はその医薬的
に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とから成る
医薬組成物にも関する。
癒ないし予防のための医薬組成物であって、前記治癒な
いし予防はサブスタンスＰにより媒介される神経伝達の
減少によるかそれにより助長されるものであり、サブス
タンスＰの影響をその受容部位において拮抗するに有効
量の式Ｉの化合物もしくは群IIの化合物又はその医薬的
に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とから成る
医薬組成物にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における疾患の治
療ないし予防方法であって、前記治療ないし予防はサブ
スタンスＰにより媒介される神経伝達の減少によるがそ
れにより助長されるものであり、サブスタンスＰの影響
をその受容部位において拮抗するに有効量の式Ｉの化合
物もしくは群IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩
を前記哺乳動物に投与することからなる方法にも関す
る。
療ないし予防方法であって、前記治療ないし予防はサブ
スタンスＰにより媒介される神経伝達の減少によるがそ
れにより助長されるものであり、サブスタンスＰの影響
をその受容部位において拮抗するに有効量の式Ｉの化合
物もしくは群IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩
を前記哺乳動物に投与することからなる方法にも関す
る。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における疾患の治
癒ないし予防のための医薬組成物であって、前記治癒な
いし予防はサブスタンスＰにより媒介される神経伝達の
減少によるかそれにより助長されるものであり、前記疾
患の治癒ないし予防に有効量の式Ｉの化合物もしくは群
IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に
許容可能な担体とから成る医薬組成物にも関する。
癒ないし予防のための医薬組成物であって、前記治癒な
いし予防はサブスタンスＰにより媒介される神経伝達の
減少によるかそれにより助長されるものであり、前記疾
患の治癒ないし予防に有効量の式Ｉの化合物もしくは群
IIの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に
許容可能な担体とから成る医薬組成物にも関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における疾患の治
療ないし予防方法であって、前記治療ないし予防はサブ
スタンスＰにより媒介される神経伝達の減少によるかそ
れにより助長されるものであり、前記疾患の治療ないし
予防に有効量の式Ｉの化合物もしくは群IIの化合物又は
その医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与するこ
とからなる方法にも関する。
療ないし予防方法であって、前記治療ないし予防はサブ
スタンスＰにより媒介される神経伝達の減少によるかそ
れにより助長されるものであり、前記疾患の治療ないし
予防に有効量の式Ｉの化合物もしくは群IIの化合物又は
その医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与するこ
とからなる方法にも関する。
式Ｉの化合物は、不斉中心を有しており、そのために
種々の互変異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの
化合物及び群IIの化合物のすべての光学異性体及びすべ
ての立体異性体並びにその混合物に関する。
種々の互変異性体として存在し得る。本発明は、式Ｉの
化合物及び群IIの化合物のすべての光学異性体及びすべ
ての立体異性体並びにその混合物に関する。
式Ｉ及び式VIIは、表示されたとおりの化合物を含
み、さらにその一以上の水素又は炭素原子がその放射性
同位元素で置換されたものを含む。この種の放射性標識
された化合物は、代謝薬理解析や結合分析に、研究及び
診断手段として有用である。研究用の応用としては、放
射性リガンド結合分析、オートラジオグラフィー、イン
ビボ結合分析等があり、診断領域での応用としては、ヒ
ト脳でのサブスタンスＰ受容体の検討、免疫型細胞又は
炎症性腸疾患等におけるように直接関与する細胞のイン
ビボ結合分析等がある。式Ｉ及び式VIIの化合物の放射
性標識されたものとしては、三重水素及び14C同位元素
によるものが含まれる。
み、さらにその一以上の水素又は炭素原子がその放射性
同位元素で置換されたものを含む。この種の放射性標識
された化合物は、代謝薬理解析や結合分析に、研究及び
診断手段として有用である。研究用の応用としては、放
射性リガンド結合分析、オートラジオグラフィー、イン
ビボ結合分析等があり、診断領域での応用としては、ヒ
ト脳でのサブスタンスＰ受容体の検討、免疫型細胞又は
炎症性腸疾患等におけるように直接関与する細胞のイン
ビボ結合分析等がある。式Ｉ及び式VIIの化合物の放射
性標識されたものとしては、三重水素及び14C同位元素
によるものが含まれる。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物及び群IIの化合物は、以下の反応図式及
び説明に示すようにして合成することができる。I A、I
B、I C及びI Dの各式は、一般式Ｉを有する化合物の異
なる群を示す。特記しない限り、以下の反応図式及び説
明中におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ｙ、ｎ
及びｍは、既に定義したものである。
び説明に示すようにして合成することができる。I A、I
B、I C及びI Dの各式は、一般式Ｉを有する化合物の異
なる群を示す。特記しない限り、以下の反応図式及び説
明中におけるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ｙ、ｎ
及びｍは、既に定義したものである。
反応図式１は、式I A、I B及びI Cの化合物の合成法
を示す。式I Aは、一般式Ｉを有する化合物のうち、R1
及びR6が水素であり、ｍが０でｎが３であり、但しR2は
ベンズヒドリルではなく、R4及びR7いずれもピペリジン
環の６位についていないものである。式I Bは、一般式
Ｉを有する化合物のうち、R1が水素であり、ｎが３であ
り、但しR2はベンズヒドリルではなく、R4及びR7はいず
れもピペリジン環の６位についていないものである。式
I Cは、一般式Ｉを有する化合物のうち、R6が水素であ
り、ｍが０でｎが３であり、但しR2はベンズヒドリルで
はなく、R4及びR7はいずれもピペリジン環の６位につい
ていないものである。
を示す。式I Aは、一般式Ｉを有する化合物のうち、R1
及びR6が水素であり、ｍが０でｎが３であり、但しR2は
ベンズヒドリルではなく、R4及びR7いずれもピペリジン
環の６位についていないものである。式I Bは、一般式
Ｉを有する化合物のうち、R1が水素であり、ｎが３であ
り、但しR2はベンズヒドリルではなく、R4及びR7はいず
れもピペリジン環の６位についていないものである。式
I Cは、一般式Ｉを有する化合物のうち、R6が水素であ
り、ｍが０でｎが３であり、但しR2はベンズヒドリルで
はなく、R4及びR7はいずれもピペリジン環の６位につい
ていないものである。
反応図式１に示されたように、式IIの化合物を酢酸ア
ンモニウムの存在の下にエタノール、酢酸又はジメチル
スルホキシド等の極性溶媒中でR5C（＝Ｏ）R2の化合物
と反応させる。エタノール溶媒が好ましい。ほぼ室温か
ら約150℃までの温度がよく、溶媒の還流温度が好まし
い。この反応は、分子内縮合により式IIIの化合物を生
ずる（Von M.Muhlstadt及びB.Schulze,J.Prak.Chem.,31
7,919（1975））。
ンモニウムの存在の下にエタノール、酢酸又はジメチル
スルホキシド等の極性溶媒中でR5C（＝Ｏ）R2の化合物
と反応させる。エタノール溶媒が好ましい。ほぼ室温か
ら約150℃までの温度がよく、溶媒の還流温度が好まし
い。この反応は、分子内縮合により式IIIの化合物を生
ずる（Von M.Muhlstadt及びB.Schulze,J.Prak.Chem.,31
7,919（1975））。
式IIIの縮合生成物は、次いでネフ反応により式IVの
オキシムに変換される。この反応は、塩基の存在下に、
水性塩化チタン（III）、過マンガン酸カリウム、五酸
化モリブデンのピリジン／ヘキサメチルホスホルアミド
・コンプレックス、トリブチルホスフィンジフェニルジ
スルフィド又はオゾン等の試薬を用いて行なう。好適温
度範囲は、約−100℃から約０℃である。好ましくは、
約−78℃でカリウムｔ−ブトキシドの存在下に反応混合
物にオゾンを通気し、次いで環境温度で塩酸ヒドロキシ
ルアミンにより反応停止する。
オキシムに変換される。この反応は、塩基の存在下に、
水性塩化チタン（III）、過マンガン酸カリウム、五酸
化モリブデンのピリジン／ヘキサメチルホスホルアミド
・コンプレックス、トリブチルホスフィンジフェニルジ
スルフィド又はオゾン等の試薬を用いて行なう。好適温
度範囲は、約−100℃から約０℃である。好ましくは、
約−78℃でカリウムｔ−ブトキシドの存在下に反応混合
物にオゾンを通気し、次いで環境温度で塩酸ヒドロキシ
ルアミンにより反応停止する。
式IVのオキシムは、次に式Ｖの化合物のシス及びトラ
ンス異性体の双方となるように還元される。好適な還元
剤としては、ラネーニッケル／水素、10％パラジウム炭
素／水素及びアルミニウムアマルガムがある。好ましく
は、エタノール中約25℃の温度で、約3atmの水素圧とし
てラネーニッケルを用いて還元する。約10℃から約60℃
の温度及び約１〜約10atmの圧力も好ましい。
ンス異性体の双方となるように還元される。好適な還元
剤としては、ラネーニッケル／水素、10％パラジウム炭
素／水素及びアルミニウムアマルガムがある。好ましく
は、エタノール中約25℃の温度で、約3atmの水素圧とし
てラネーニッケルを用いて還元する。約10℃から約60℃
の温度及び約１〜約10atmの圧力も好ましい。
上記段階からの式Ｖの化合物のシス及びトランス異性
体混合物を、ナトリウムシアノボロハイドライド又はナ
トリウムトリアセトキシボロハイドライド及び式R3CHO
の化合物により還元アミノ化すると、式VIの化合物のシ
ス及びトランス異性体混合物を生ずる。この反応は、酢
酸又は低級アルカノール等の極性溶媒の中で、約０℃か
ら約50℃の温度で行なわれるのが普通である。メタノー
ルが好適溶媒であり、約25℃が好適温度である。さらに
反応混合物のpHは、約４から約５とするのがよい。この
ようにして生じた式VIの化合物のシス及びトランス異性
体は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り、塩化メチレン中の３％メタノールを溶出剤として容
易に分離できる。
体混合物を、ナトリウムシアノボロハイドライド又はナ
トリウムトリアセトキシボロハイドライド及び式R3CHO
の化合物により還元アミノ化すると、式VIの化合物のシ
ス及びトランス異性体混合物を生ずる。この反応は、酢
酸又は低級アルカノール等の極性溶媒の中で、約０℃か
ら約50℃の温度で行なわれるのが普通である。メタノー
ルが好適溶媒であり、約25℃が好適温度である。さらに
反応混合物のpHは、約４から約５とするのがよい。この
ようにして生じた式VIの化合物のシス及びトランス異性
体は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り、塩化メチレン中の３％メタノールを溶出剤として容
易に分離できる。
式VIの化合物のシスないしトランス異性体又は両者の
混合物は、これを還元すると立体化学を同じくする式I
Aの化合物を生ずる。適する還元剤としては、テトラヒ
ドロフラン（THF）中のジメチル硫化ボラン、水素化リ
チウムアルミニウム、THF中のボラン及び硼水素化ナト
リウム／塩化チタン（IV）がある。最適には、THF中の
ジメチル硫化ボランを用いるとよい。反応はほぼ室温か
ら約150℃までの温度がよく、溶媒の還流温度が好まし
い。
混合物は、これを還元すると立体化学を同じくする式I
Aの化合物を生ずる。適する還元剤としては、テトラヒ
ドロフラン（THF）中のジメチル硫化ボラン、水素化リ
チウムアルミニウム、THF中のボラン及び硼水素化ナト
リウム／塩化チタン（IV）がある。最適には、THF中の
ジメチル硫化ボランを用いるとよい。反応はほぼ室温か
ら約150℃までの温度がよく、溶媒の還流温度が好まし
い。
このようにして得られた式I Aの化合物は、反応図式
１に示されているように、式R6−（CH2）ｍ−Ｘ（ここ
でＸはハロで、前記−（CH2）ｍ−の炭素−炭素一重結
合のうちの一つは炭素−炭素二重結合に代わっているこ
とがあり、前記−（CH2）ｍ−の炭素の一つはR8で置換
されていることがある）の化合物と反応させて、立体化
学を同じくする式I Bの化合物に変換することができ
る。この反応は、トリエチルアミン又はカリウムｔ−ブ
トキシド等の塩基の存在の下に、塩化メチレン又はジク
ロロエタン等の極性溶媒中で、ほぼ室温から約150℃ま
での温度で通常行なわれる。好ましくは、塩化メチレン
の還流温度でトリエチルアミンの存在下に反応させる。
１に示されているように、式R6−（CH2）ｍ−Ｘ（ここ
でＸはハロで、前記−（CH2）ｍ−の炭素−炭素一重結
合のうちの一つは炭素−炭素二重結合に代わっているこ
とがあり、前記−（CH2）ｍ−の炭素の一つはR8で置換
されていることがある）の化合物と反応させて、立体化
学を同じくする式I Bの化合物に変換することができ
る。この反応は、トリエチルアミン又はカリウムｔ−ブ
トキシド等の塩基の存在の下に、塩化メチレン又はジク
ロロエタン等の極性溶媒中で、ほぼ室温から約150℃ま
での温度で通常行なわれる。好ましくは、塩化メチレン
の還流温度でトリエチルアミンの存在下に反応させる。
式I Cの化合物は、反応図式１に示し下記に説明する
ようにして合成できる。式VIの化合物を、式R1X（ここ
でＸはハロである）の化合物と反応させ、立体化学を同
じくする（即ち、シス、トランス又はその混合物）式VI
Iの化合物を製造する。反応は、トリエチルアミン又は
カリウムｔ−ブトキシド等の塩基の存在の下に、塩化メ
チレン又はジクロロエタン等の極性溶媒中で、ほぼ室温
から約150℃までの温度で通常行なわれる。好ましく
は、塩化メチレンの還流温度でトリエチルアミンの存在
下に反応させる。
ようにして合成できる。式VIの化合物を、式R1X（ここ
でＸはハロである）の化合物と反応させ、立体化学を同
じくする（即ち、シス、トランス又はその混合物）式VI
Iの化合物を製造する。反応は、トリエチルアミン又は
カリウムｔ−ブトキシド等の塩基の存在の下に、塩化メ
チレン又はジクロロエタン等の極性溶媒中で、ほぼ室温
から約150℃までの温度で通常行なわれる。好ましく
は、塩化メチレンの還流温度でトリエチルアミンの存在
下に反応させる。
このようにして生じた式VIIの化合物を還元すると、
立体化学を同じくする式I Cの化合物が得られる。好適
還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、THF中のジメ
チル硫化ボラン、THF中のボラン及び硼水素化ナトリウ
ム／塩化チタン（IV）がある。最適には、THF中のジメ
チル硫化ボランを用いるとよい。反応はほぼ室温から約
150℃までの温度がよく、溶媒の還流温度が好ましい。
立体化学を同じくする式I Cの化合物が得られる。好適
還元剤は、水素化リチウムアルミニウム、THF中のジメ
チル硫化ボラン、THF中のボラン及び硼水素化ナトリウ
ム／塩化チタン（IV）がある。最適には、THF中のジメ
チル硫化ボランを用いるとよい。反応はほぼ室温から約
150℃までの温度がよく、溶媒の還流温度が好ましい。
反応図式２は、式I Bの化合物を得るための別法を示
している。この方法の出発物質は、反応図式１に示され
た式VIの化合物である。この方法の第一段階では、上記
出発物質の塩基性窒素をｔ−ブトキシカルボニル（Bo
c）、トリフルオロアセチル、カルボベンジルオキシ又
はカルボエトキシ等の基で保護するため、ジｔ−ブチル
ジカーボネート、無水トリフルオロ酢酸、クロロ蟻酸ベ
ンジル又はクロロ蟻酸エチルとそれぞれ反応させる。好
ましい保護基はｔ−ブトキシカルボニルで、反応図式２
に示されている。前記出発物質とジｔ−ブチルジカーボ
ネートとの反応は、THF、ジクロロメタン又はクロロホ
ルム等の極性溶媒中で、約０℃から約100℃で行なわれ
るのが普通である。好ましい溶媒はジクロロメタンで、
好適温度は室温である。反応は、通常約0.5〜72時間に
わたり実施する。この結果、出発物質と立体化学を同じ
くする式VIIIの化合物が得られる。
している。この方法の出発物質は、反応図式１に示され
た式VIの化合物である。この方法の第一段階では、上記
出発物質の塩基性窒素をｔ−ブトキシカルボニル（Bo
c）、トリフルオロアセチル、カルボベンジルオキシ又
はカルボエトキシ等の基で保護するため、ジｔ−ブチル
ジカーボネート、無水トリフルオロ酢酸、クロロ蟻酸ベ
ンジル又はクロロ蟻酸エチルとそれぞれ反応させる。好
ましい保護基はｔ−ブトキシカルボニルで、反応図式２
に示されている。前記出発物質とジｔ−ブチルジカーボ
ネートとの反応は、THF、ジクロロメタン又はクロロホ
ルム等の極性溶媒中で、約０℃から約100℃で行なわれ
るのが普通である。好ましい溶媒はジクロロメタンで、
好適温度は室温である。反応は、通常約0.5〜72時間に
わたり実施する。この結果、出発物質と立体化学を同じ
くする式VIIIの化合物が得られる。
かくして得られた式VIIIの化合物は、次に式Ｘ−（CH
2）ｍ−R6（ここでＸはハロである）又はCH3SO2O−（CH
2）ｍ−R6の化合物と反応させて、立体化学を同じくす
る式IXの化合物に変換する。Ｘ−（CH2）ｍ−R6及びCH3
SO2O−（CH2）ｍ−R6の各々において、前記−（CH2）ｍ
−の炭素の一つはR8で置換されていることがあり、前記
−（CH2）ｍ−の炭素−炭素一重結合のうちの一つは炭
素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に代わってい
ることがある。この反応は、水酸化カリウム、カリウム
ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミン又はナ
トリウムメトキシド等の塩基の存在の下に、ｔ−ブタノ
ール又はDMF等の極性溶媒中で、約0.5から約24時間実施
する。好適な塩基はカリウムｔ−ブトキシドであり、好
適な溶媒はｔ−ブタノールである。反応温度は、約−25
℃から約150℃までに通常及ぶ。好ましい温度は、一般
に溶媒の還流温度である。
2）ｍ−R6（ここでＸはハロである）又はCH3SO2O−（CH
2）ｍ−R6の化合物と反応させて、立体化学を同じくす
る式IXの化合物に変換する。Ｘ−（CH2）ｍ−R6及びCH3
SO2O−（CH2）ｍ−R6の各々において、前記−（CH2）ｍ
−の炭素の一つはR8で置換されていることがあり、前記
−（CH2）ｍ−の炭素−炭素一重結合のうちの一つは炭
素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合に代わってい
ることがある。この反応は、水酸化カリウム、カリウム
ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミン又はナ
トリウムメトキシド等の塩基の存在の下に、ｔ−ブタノ
ール又はDMF等の極性溶媒中で、約0.5から約24時間実施
する。好適な塩基はカリウムｔ−ブトキシドであり、好
適な溶媒はｔ−ブタノールである。反応温度は、約−25
℃から約150℃までに通常及ぶ。好ましい温度は、一般
に溶媒の還流温度である。
式IXの化合物から、次に塩酸、トリフルオロ酢酸又は
過塩素酸等の酸を反応させて保護基を除き、立体化学を
同じくする式Ｘの化合物とする。この反応のための適当
な溶媒は、塩化メチレン、ジオキサン、エーテル又はTH
F等の極性溶媒で、ジオキサンが好ましい。反応は、約
−10℃から約50℃までい好ましくは約25℃）で、通常約
0.5〜約24時間にわたり実施する。
過塩素酸等の酸を反応させて保護基を除き、立体化学を
同じくする式Ｘの化合物とする。この反応のための適当
な溶媒は、塩化メチレン、ジオキサン、エーテル又はTH
F等の極性溶媒で、ジオキサンが好ましい。反応は、約
−10℃から約50℃までい好ましくは約25℃）で、通常約
0.5〜約24時間にわたり実施する。
かくして得られた式Ｘの化合物を還元すると、立体化
学を同じくする式I Bの化合物を生ずる。この反応は、
反応図式１において式VIの化合物からI Aの化合物を得
る場合、並びに式VIIの化合物から式I Cの化合物を得る
場合について述べたところと同じである。
学を同じくする式I Bの化合物を生ずる。この反応は、
反応図式１において式VIの化合物からI Aの化合物を得
る場合、並びに式VIIの化合物から式I Cの化合物を得る
場合について述べたところと同じである。
反応図式３は、式I Dの化合物の合成法を示す。式I D
の化合物は、一般式Ｉを有する化合物のうち、R1及びR6
が水素であり、ｍが０でｎが２、３又は４であるもので
ある。この中には、式I Aの化合物も包含される。反応
図式３の方法によれば、式XIの化合物のＲエナンチオマ
ー、Ｓエナンチオマー又はラセミ混合物のいずれから出
発するかに応じ、純粋な2S,3S−エナンチオマー、純粋
な2R,3R−エナンチオマー又は式I Dの化合物のラセミ混
合物をそれぞれ得ることができる。また、式I Dには式I
Aの化合物も包含されるが故に、式I Aの化合物でR4が
窒素含有環の６位についている化合物の合成にも、反応
図式３の方法を適用できる。反応図式３の方法はまた、
式I Dの化合物でR2がベンズヒドリルであるものにも使
用可能である。
の化合物は、一般式Ｉを有する化合物のうち、R1及びR6
が水素であり、ｍが０でｎが２、３又は４であるもので
ある。この中には、式I Aの化合物も包含される。反応
図式３の方法によれば、式XIの化合物のＲエナンチオマ
ー、Ｓエナンチオマー又はラセミ混合物のいずれから出
発するかに応じ、純粋な2S,3S−エナンチオマー、純粋
な2R,3R−エナンチオマー又は式I Dの化合物のラセミ混
合物をそれぞれ得ることができる。また、式I Dには式I
Aの化合物も包含されるが故に、式I Aの化合物でR4が
窒素含有環の６位についている化合物の合成にも、反応
図式３の方法を適用できる。反応図式３の方法はまた、
式I Dの化合物でR2がベンズヒドリルであるものにも使
用可能である。
反応図式３において、式I Dの化合物は以下のように
して合成できる。式XIの化合物の純粋なＲ異性体、純粋
なＳ異性体又はラセミ混合物を、塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（TBDMS−C1）、ｔ−ブチルジメチルシリルト
リフレート（TBDMS−0Tf）又は臭化ベンジル/t−ブトキ
シド（好ましくはTBDMS−C1）等の窒素保護試薬と反応
させ、式XIIの化合物を作る。この反応は、DMF又はトリ
エチルアミン（好ましくはトリエチルアミン）等の極性
溶媒中で、約０℃から約140℃で行なわれるのが普通で
ある。室温が好ましい。
して合成できる。式XIの化合物の純粋なＲ異性体、純粋
なＳ異性体又はラセミ混合物を、塩化ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（TBDMS−C1）、ｔ−ブチルジメチルシリルト
リフレート（TBDMS−0Tf）又は臭化ベンジル/t−ブトキ
シド（好ましくはTBDMS−C1）等の窒素保護試薬と反応
させ、式XIIの化合物を作る。この反応は、DMF又はトリ
エチルアミン（好ましくはトリエチルアミン）等の極性
溶媒中で、約０℃から約140℃で行なわれるのが普通で
ある。室温が好ましい。
上記反応に引き続き、式XIIの化合物を立体特異的に
アルキル化して、式XIIIの化合物のトランス立体異性体
とする。まず、式XIIの化合物とリチウムジエチルアミ
ドとを、エーテル又はTHF（好ましくはTHF）等の極性溶
媒中で、約−100℃からほぼ室温の温度で（好ましくは
−78℃）、反応させる。次いで、式： の化合物を反応混合物に添加し、式XIIIの化合物のトラ
ンス立体異性体とする。濃硫酸又は過塩素酸（好ましく
は硫酸）を添加し、メタノール又はエタノール（好まし
くはメタノール）等の極性溶媒中で、TBDMS基の除去と
βラクタム環の開裂とを同時に行なうと、式XIVの化合
物を生ずる。反応温度はほぼ室温から約150℃まで（好
ましくは溶媒の還流温度）で、約0.5〜16時間にわたり
実施する。
アルキル化して、式XIIIの化合物のトランス立体異性体
とする。まず、式XIIの化合物とリチウムジエチルアミ
ドとを、エーテル又はTHF（好ましくはTHF）等の極性溶
媒中で、約−100℃からほぼ室温の温度で（好ましくは
−78℃）、反応させる。次いで、式： の化合物を反応混合物に添加し、式XIIIの化合物のトラ
ンス立体異性体とする。濃硫酸又は過塩素酸（好ましく
は硫酸）を添加し、メタノール又はエタノール（好まし
くはメタノール）等の極性溶媒中で、TBDMS基の除去と
βラクタム環の開裂とを同時に行なうと、式XIVの化合
物を生ずる。反応温度はほぼ室温から約150℃まで（好
ましくは溶媒の還流温度）で、約0.5〜16時間にわたり
実施する。
式XIVの化合物を環化して式XVの化合物とするには、
前記反応で得た式XIVの粗製物を約80℃から約140℃（好
ましくは100℃）で、約５分から約２日の間、DMF又はト
ルエン（好ましくはDMF）等の高沸点溶媒の中で加熱す
る。一般に、反応は沃化ナトリウム及び重炭酸ナトリウ
ムの存在下に行なう。この反応で生ずる式VXの化合物に
おいては、R2と−COOCH3と相互にシスの位置にある。
前記反応で得た式XIVの粗製物を約80℃から約140℃（好
ましくは100℃）で、約５分から約２日の間、DMF又はト
ルエン（好ましくはDMF）等の高沸点溶媒の中で加熱す
る。一般に、反応は沃化ナトリウム及び重炭酸ナトリウ
ムの存在下に行なう。この反応で生ずる式VXの化合物に
おいては、R2と−COOCH3と相互にシスの位置にある。
式XVの化合物は、次に水、水／アセトン、クロロホル
ム、ジクロロエタン又は酢酸エチル等の極性溶媒中で、
トリエチルアミン又は重炭酸ナトリウム等の塩基の存在
下に、クロロ蟻酸ベンジルと反応させて、立体化学を同
じくする（即ち、R2と−COOCH3とが相互にシス位置にあ
る）式XVIのＮ−カルボベンジルオキシピペリジン（Ｎ
−Cbzピペリジン）誘導体とする。この反応は、約０℃
から約100℃（好ましくは約25℃）で、約５分から約18
時間の間実施する。得られた式XVIの化合物を、トリメ
チルアルミニウム及び塩化アンモニウムのそれぞれ約５
当量と共に、ベンゼン又はトルエン等の非極性溶媒中で
約0.5から約16時間処理すると、立体化学を同じくする
式XVIIの化合物が得られる。反応温度はほぼ室温から約
100℃まで（好ましくは50℃）にわたる。
ム、ジクロロエタン又は酢酸エチル等の極性溶媒中で、
トリエチルアミン又は重炭酸ナトリウム等の塩基の存在
下に、クロロ蟻酸ベンジルと反応させて、立体化学を同
じくする（即ち、R2と−COOCH3とが相互にシス位置にあ
る）式XVIのＮ−カルボベンジルオキシピペリジン（Ｎ
−Cbzピペリジン）誘導体とする。この反応は、約０℃
から約100℃（好ましくは約25℃）で、約５分から約18
時間の間実施する。得られた式XVIの化合物を、トリメ
チルアルミニウム及び塩化アンモニウムのそれぞれ約５
当量と共に、ベンゼン又はトルエン等の非極性溶媒中で
約0.5から約16時間処理すると、立体化学を同じくする
式XVIIの化合物が得られる。反応温度はほぼ室温から約
100℃まで（好ましくは50℃）にわたる。
式XVIIの化合物のカルボキシアミド基を変換して立体
化学を同じくする式XVIIIの化合物とするには、メタノ
ール中の臭素／ナトリウムメトキシド、ｔ−ブタノール
中の四酢酸鉛、塩化錫（IV）、水性アセトニトリル中の
沃化ベンゼンビス（トリフルオロ酢酸）、臭化ナトリウ
ム又はベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド
等の試薬を用いて、ホフマン分解する手法による。好ま
しくは、式XVIIの化合物はｔ−ブタノール中の四酢酸鉛
で処理する。反応は、ほぼ室温から溶媒の還流温度まで
（好ましくは還流温度）で、通常約15分〜約10時間（好
ましくは約３〜約５時間）にわたり実施する。式XVIII
の化合物を塩酸、トリフルオロ酢酸又は過塩素酸等の酸
と反応させると、立体化学を同じくする式XIXの化合物
が得られる。適当な溶媒は、塩化メチレン、ジオキサ
ン、エーテル又はTHF等の極性溶媒で、ジオキサンが好
ましい。反応は、約−10℃から約50℃まで（好ましくは
約25℃）で、通常約0.5〜約24時間にわたり実施する。
化学を同じくする式XVIIIの化合物とするには、メタノ
ール中の臭素／ナトリウムメトキシド、ｔ−ブタノール
中の四酢酸鉛、塩化錫（IV）、水性アセトニトリル中の
沃化ベンゼンビス（トリフルオロ酢酸）、臭化ナトリウ
ム又はベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド
等の試薬を用いて、ホフマン分解する手法による。好ま
しくは、式XVIIの化合物はｔ−ブタノール中の四酢酸鉛
で処理する。反応は、ほぼ室温から溶媒の還流温度まで
（好ましくは還流温度）で、通常約15分〜約10時間（好
ましくは約３〜約５時間）にわたり実施する。式XVIII
の化合物を塩酸、トリフルオロ酢酸又は過塩素酸等の酸
と反応させると、立体化学を同じくする式XIXの化合物
が得られる。適当な溶媒は、塩化メチレン、ジオキサ
ン、エーテル又はTHF等の極性溶媒で、ジオキサンが好
ましい。反応は、約−10℃から約50℃まで（好ましくは
約25℃）で、通常約0.5〜約24時間にわたり実施する。
上記工程からの式XIXの化合物を、シアノ硼水素化ナ
トリウム又はトリアセトキシ硼水素化ナトリウム及び式
R3CHOの化合物により還元アミノ化すると、立体化学を
同じくする式XXの化合物が得られる。反応は、酢酸又は
低級アルカノール等の極性溶媒中で、約０℃から約50℃
で通常実施される。メタノールが好適溶媒であり、約25
℃が好適温度である。反応混合物のpHを、約４から約５
に保つことも望ましい。
トリウム又はトリアセトキシ硼水素化ナトリウム及び式
R3CHOの化合物により還元アミノ化すると、立体化学を
同じくする式XXの化合物が得られる。反応は、酢酸又は
低級アルカノール等の極性溶媒中で、約０℃から約50℃
で通常実施される。メタノールが好適溶媒であり、約25
℃が好適温度である。反応混合物のpHを、約４から約５
に保つことも望ましい。
式XXの化合物を炭素上パラジウム（例えば10％）の存
在下に蟻酸アンモニウムと反応させると、式I Dの中でR
2とアミノ基とが相互にシスの位置にあるものに変換さ
れる。酢酸エチル又は低級アルカノール等の極性溶媒が
用いられ、反応はほぼ室温から約150℃で通常約0.5〜約
24時間にわたり実施される。エタノール溶媒中、室温で
約３〜約24時間にわたり反応させるのが好ましい。
在下に蟻酸アンモニウムと反応させると、式I Dの中でR
2とアミノ基とが相互にシスの位置にあるものに変換さ
れる。酢酸エチル又は低級アルカノール等の極性溶媒が
用いられ、反応はほぼ室温から約150℃で通常約0.5〜約
24時間にわたり実施される。エタノール溶媒中、室温で
約３〜約24時間にわたり反応させるのが好ましい。
式I Dの化合物のトランス異性体（即ち、R2とアミノ
基とが相互にトランスの位置にあるもの）は、シス異性
体合成について上記したのと同じ手法に、以下の改変を
加えればよい。トランス異性体を得るためには、式XVの
化合物から式XVIの化合物のいずれかを、前記のように
して得た後に、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムジ
アルキルアミドと反応させる。この反応のための溶媒は
一般にTHF又はエーテル等の極性溶媒であり、反応は約
−78℃から室温までの温度（好ましくは、０℃）で、約
５分〜約10時間にわたり実施するのが通常である。
基とが相互にトランスの位置にあるもの）は、シス異性
体合成について上記したのと同じ手法に、以下の改変を
加えればよい。トランス異性体を得るためには、式XVの
化合物から式XVIの化合物のいずれかを、前記のように
して得た後に、カリウムｔ−ブトキシド又はリチウムジ
アルキルアミドと反応させる。この反応のための溶媒は
一般にTHF又はエーテル等の極性溶媒であり、反応は約
−78℃から室温までの温度（好ましくは、０℃）で、約
５分〜約10時間にわたり実施するのが通常である。
式I Dの化合物でR2がベンズヒドリルであるものにつ
いての別の合成法は、実施例21〜26に記載されている。
いての別の合成法は、実施例21〜26に記載されている。
反応図式４は、式I Dの化合物でｎが２であるものの
好適は合成法を示す。この方法によれば、式XXIの化合
物を炭素上パラジウム、炭素上白金又は二酸化白金等の
金属触媒（好ましくは、炭素上パラジウム）の存在下
に、かつトリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸の存在下に、
水素と反応させて式XXIIの化合物を得る。普通、極性不
活性溶媒が用いられ、好ましいのはエタノールである。
この反応は、通常約1.5〜約5atmの圧力（好ましくは、
約3atm）、約０〜60℃の温度（好ましくは、約25℃）で
行なわれる。かくして得られた式XXIIの化合物は、上記
反応図式３について図示説明した手法により、式I Dの
化合物へと変換される。
好適は合成法を示す。この方法によれば、式XXIの化合
物を炭素上パラジウム、炭素上白金又は二酸化白金等の
金属触媒（好ましくは、炭素上パラジウム）の存在下
に、かつトリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸の存在下に、
水素と反応させて式XXIIの化合物を得る。普通、極性不
活性溶媒が用いられ、好ましいのはエタノールである。
この反応は、通常約1.5〜約5atmの圧力（好ましくは、
約3atm）、約０〜60℃の温度（好ましくは、約25℃）で
行なわれる。かくして得られた式XXIIの化合物は、上記
反応図式３について図示説明した手法により、式I Dの
化合物へと変換される。
式I Cの化合物（即ち、式I Dの化合物のうち、R1が水
素でなく、炭素数１〜６のアルキルであるもの）のエナ
ンチオマー的に純粋な化合物は、以下のように調製でき
る。前記のようにして得た式XXの化合物を、Ｘがハロで
ある式R1Xの化合物と反応させアルキル化する。この反
応は、通常トリエチルアミン又はカリウムｔ−ブトキシ
ド等の塩基の存在の下に、塩化メチレン又はジクロロエ
タン等の極性溶媒中で、ほぼ室温から約200℃までの温
度で実施する。好ましくは、塩化メチレンの還流温度
で、トリエチルアミンの存在下に反応させる。出発物質
の式XXの化合物と立体化学を同じくするアルキル化生成
物を、次に炭素上パラジウム（10％）の存在下に蟻酸ア
ンモニウムと反応させて、立体化学を同じくする式I C
の化合物に変換する。酢酸エチル又は低級アルカノール
等の極性溶媒が用いられ、反応はほぼ定温から約80℃で
通常約３〜約24時間にわたり実施される。エタノール溶
媒中、室温で約0.5〜約24時間にわたり反応させるのが
好ましい。
素でなく、炭素数１〜６のアルキルであるもの）のエナ
ンチオマー的に純粋な化合物は、以下のように調製でき
る。前記のようにして得た式XXの化合物を、Ｘがハロで
ある式R1Xの化合物と反応させアルキル化する。この反
応は、通常トリエチルアミン又はカリウムｔ−ブトキシ
ド等の塩基の存在の下に、塩化メチレン又はジクロロエ
タン等の極性溶媒中で、ほぼ室温から約200℃までの温
度で実施する。好ましくは、塩化メチレンの還流温度
で、トリエチルアミンの存在下に反応させる。出発物質
の式XXの化合物と立体化学を同じくするアルキル化生成
物を、次に炭素上パラジウム（10％）の存在下に蟻酸ア
ンモニウムと反応させて、立体化学を同じくする式I C
の化合物に変換する。酢酸エチル又は低級アルカノール
等の極性溶媒が用いられ、反応はほぼ定温から約80℃で
通常約３〜約24時間にわたり実施される。エタノール溶
媒中、室温で約0.5〜約24時間にわたり反応させるのが
好ましい。
式I Bの化合物のエナンチオマー的に純粋なものは、
立体化学を同じくする式I Dの類似化合物と、式Ｘ−（C
H2）ｍ−R6（ここでＸはハロ又はメシレート）の化合物
とを反応させることにより調製できる。Ｘ−（CH2）ｍ
−R6及びCH3SO2O−（CH2）ｍ−R6の各々において、前記
−（CH2）ｍ−の炭素の一つはR8で置換されていること
があり、前記−（CH2）ｍ−の炭素−炭素一重結合のう
ちの一つは炭素−炭素二重結合に代わっていることがあ
る。反応は、式I Aの化合物を式I Bの化合物に変換する
場合について前記したのと同様に進められる。
立体化学を同じくする式I Dの類似化合物と、式Ｘ−（C
H2）ｍ−R6（ここでＸはハロ又はメシレート）の化合物
とを反応させることにより調製できる。Ｘ−（CH2）ｍ
−R6及びCH3SO2O−（CH2）ｍ−R6の各々において、前記
−（CH2）ｍ−の炭素の一つはR8で置換されていること
があり、前記−（CH2）ｍ−の炭素−炭素一重結合のう
ちの一つは炭素−炭素二重結合に代わっていることがあ
る。反応は、式I Aの化合物を式I Bの化合物に変換する
場合について前記したのと同様に進められる。
式I Aの化合物において、R4、R5及びR7が各々水素で
あり、R2がフェニルであるものは、式R3CHOの適するア
ルデヒドを用い、式Ｖの化合物を式VIの化合物に変換す
る場合について前記したのと同様にして、３−アミノ−
２−フェニルピペリジンを還元アミノ化しても得られ
る。この反応の出発物質の３−アミノ−２−フェニルピ
ペリジンは、３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２
−フェニルピペリジンを水素化分解して得られる。この
水素化分解反応は、通常炭素上パラジウム又は水酸化パ
ラジウム等の触媒を用い、酢酸又はアルコール性溶媒中
で、約０℃から約50℃で実施される。好適には、ほぼ室
温でメタノール／エタノール溶媒中で実施する。塩酸又
は硫酸等の鉱酸の存在下に、この反応を行なうことも望
ましい。
あり、R2がフェニルであるものは、式R3CHOの適するア
ルデヒドを用い、式Ｖの化合物を式VIの化合物に変換す
る場合について前記したのと同様にして、３−アミノ−
２−フェニルピペリジンを還元アミノ化しても得られ
る。この反応の出発物質の３−アミノ−２−フェニルピ
ペリジンは、３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２
−フェニルピペリジンを水素化分解して得られる。この
水素化分解反応は、通常炭素上パラジウム又は水酸化パ
ラジウム等の触媒を用い、酢酸又はアルコール性溶媒中
で、約０℃から約50℃で実施される。好適には、ほぼ室
温でメタノール／エタノール溶媒中で実施する。塩酸又
は硫酸等の鉱酸の存在下に、この反応を行なうことも望
ましい。
上記の２操作は、式I Aの化合物において、R4、R5及
びR7が各々水素であり、R2がフェニルであるものを３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジンから調製する場合、ピペリジン環の２位及び３位の
立体配置に影響しない。それ故、立体化学を同じくする
３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピ
ペリジンから出発すれば、式I Aの化合物のいずれの純
粋なエナンチオマー或いはラセミ混合物も、得ることが
できる。同様にして、上記の第１段階は、３−アミノ−
２−フェニルピペリジンのいずれの純粋なエナンチオマ
ー或いはラセミ混合物を得るためにも、利用可能であ
る。
びR7が各々水素であり、R2がフェニルであるものを３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジンから調製する場合、ピペリジン環の２位及び３位の
立体配置に影響しない。それ故、立体化学を同じくする
３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピ
ペリジンから出発すれば、式I Aの化合物のいずれの純
粋なエナンチオマー或いはラセミ混合物も、得ることが
できる。同様にして、上記の第１段階は、３−アミノ−
２−フェニルピペリジンのいずれの純粋なエナンチオマ
ー或いはラセミ混合物を得るためにも、利用可能であ
る。
ラセミ体３−アミノ−２−フェニルピペリジンを得る
ための別法は、３−アミノ−２−フェニルピリジンを還
元することである。還元は、通常アルコール中のナトリ
ウム、水素化リチウムアルミニウム／三塩化アルミニウ
ム、電解還元又は金属触媒存在下の水素により進める。
ナトリウムによる還元は、通常沸騰アルコール（好まし
くは、ブタノール）中で、約20℃からほぼ溶媒の還流温
度（好ましくは、約120℃）にて行なう。水素化ナトリ
ウムアルミニウム／三塩化アルミニウムによる還元は、
通常エーテル、THF又はジメトキシエタン（好ましく
は、エーテル）等の中で、約25℃から約100℃（好まし
くは、室温）で進める。電解還元は、好ましくは室温で
進めるが、約10℃から約60℃の温度とすることもでき
る。
ための別法は、３−アミノ−２−フェニルピリジンを還
元することである。還元は、通常アルコール中のナトリ
ウム、水素化リチウムアルミニウム／三塩化アルミニウ
ム、電解還元又は金属触媒存在下の水素により進める。
ナトリウムによる還元は、通常沸騰アルコール（好まし
くは、ブタノール）中で、約20℃からほぼ溶媒の還流温
度（好ましくは、約120℃）にて行なう。水素化ナトリ
ウムアルミニウム／三塩化アルミニウムによる還元は、
通常エーテル、THF又はジメトキシエタン（好ましく
は、エーテル）等の中で、約25℃から約100℃（好まし
くは、室温）で進める。電解還元は、好ましくは室温で
進めるが、約10℃から約60℃の温度とすることもでき
る。
金属触媒存在下の水素化が、還元手段として好まし
い。好適水素化触媒は、パラジウム、白金、ニッケル及
びロジウムである。好ましい水素化触媒は、酸化白金で
ある。反応温度領域は約10℃から約50℃で、約25℃が好
ましい。水素化反応は、約1.5から約４気圧の水素圧
（好ましくは、約３気圧）で実施される。
い。好適水素化触媒は、パラジウム、白金、ニッケル及
びロジウムである。好ましい水素化触媒は、酸化白金で
ある。反応温度領域は約10℃から約50℃で、約25℃が好
ましい。水素化反応は、約1.5から約４気圧の水素圧
（好ましくは、約３気圧）で実施される。
式I Aの化合物において、R4、R5及びR7が各々水素で
あり、R2がフェニルであるものは、以下のようにしても
合成できる。その方法によれば、まず３−アミノ−２−
フェニルピリジンを、式R3CHO又はR3CH2X（ここで、Ｘ
はクロロ、ブロモ、ヨード、メシレート又はトシレート
等の解離基）の適する化合物と反応させ、所望の式I A
のピペリジン化合物に対応するピリジン同族体へと変換
する。
あり、R2がフェニルであるものは、以下のようにしても
合成できる。その方法によれば、まず３−アミノ−２−
フェニルピリジンを、式R3CHO又はR3CH2X（ここで、Ｘ
はクロロ、ブロモ、ヨード、メシレート又はトシレート
等の解離基）の適する化合物と反応させ、所望の式I A
のピペリジン化合物に対応するピリジン同族体へと変換
する。
３−アミノ−２−フェニルピリジンを式R3CHOの化合
物と反応させて式I Aのピペリジン化合物に対応するピ
リジン同族体へ変換するには、シアノ硼水素化ナトリウ
ム、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム、硼水素化ナト
リウム、水素及び金属触媒、亜鉛及び塩酸或いは蟻酸等
の還元在の存在下に、約−60℃から約50℃の温度で通常
実施する。この反応に適切な反応不活性溶媒としては、
低級アルコール類（例えばメタノール、エタノール及び
イソプロパノール）、酢酸及びTHFが挙げられる。好適
には、溶媒はメタノール、温度は約25℃で、還元剤はシ
アノ硼水素化ナトリウムがよい。
物と反応させて式I Aのピペリジン化合物に対応するピ
リジン同族体へ変換するには、シアノ硼水素化ナトリウ
ム、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム、硼水素化ナト
リウム、水素及び金属触媒、亜鉛及び塩酸或いは蟻酸等
の還元在の存在下に、約−60℃から約50℃の温度で通常
実施する。この反応に適切な反応不活性溶媒としては、
低級アルコール類（例えばメタノール、エタノール及び
イソプロパノール）、酢酸及びTHFが挙げられる。好適
には、溶媒はメタノール、温度は約25℃で、還元剤はシ
アノ硼水素化ナトリウムがよい。
３−アミノ−２−フェニルピリジンと式R3CHOの化合
物との反応は、脱水剤の存在下に、又は発生する水を共
沸除去するよう設計された装置を使用し、次式 のイミンとし、これを次いで上記したような還元剤（好
ましくは、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム）とほぼ
室温で反応させてもよい。このイミン合成は、通常ベン
ゼン、キシレン又はトルエン（好ましくは、トルエン）
等の反応不活性溶媒中で、約25℃から約110℃（好まし
くは、溶媒の還流温度）で進める。好適な脱水剤／溶媒
系としては、四塩化チタン／ジクロロメタン及び分子篩
/THFがある。四塩化チタン／ジクロロメタンが好まし
い。
物との反応は、脱水剤の存在下に、又は発生する水を共
沸除去するよう設計された装置を使用し、次式 のイミンとし、これを次いで上記したような還元剤（好
ましくは、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム）とほぼ
室温で反応させてもよい。このイミン合成は、通常ベン
ゼン、キシレン又はトルエン（好ましくは、トルエン）
等の反応不活性溶媒中で、約25℃から約110℃（好まし
くは、溶媒の還流温度）で進める。好適な脱水剤／溶媒
系としては、四塩化チタン／ジクロロメタン及び分子篩
/THFがある。四塩化チタン／ジクロロメタンが好まし
い。
３−アミノ−２−フェニルピリジンと式R3CH2Xの反応
は、ジクロロメタン又はTHF（好ましくは、ジクロロメ
タン）等の反応不活性溶媒中で、約０℃から約60℃（好
ましくは、約25℃）で実施される。
は、ジクロロメタン又はTHF（好ましくは、ジクロロメ
タン）等の反応不活性溶媒中で、約０℃から約60℃（好
ましくは、約25℃）で実施される。
かくして得られたピリジン化合物は、３−アミノ−２
−フェニルピリジンの還元の場合について前記した操作
により、所望の式I Aのピペリジン化合物へと還元され
る。
−フェニルピリジンの還元の場合について前記した操作
により、所望の式I Aのピペリジン化合物へと還元され
る。
前記反応図式１において図示説明した手法に加えて、
式I Bの化合物は式IBの他の化合物からそのR6及びR8を
含む側鎖を改変することによっても得ることができる。
適当な改変手法は、当業者によく知られたところであっ
て、その幾つかは実施例93〜104に示されている。
式I Bの化合物は式IBの他の化合物からそのR6及びR8を
含む側鎖を改変することによっても得ることができる。
適当な改変手法は、当業者によく知られたところであっ
て、その幾つかは実施例93〜104に示されている。
上記実験手法部分に特に記載しなかった式Ｉの他の化
合物及び群IIの化合物についても、当業者にとっては明
らかな上記反応の組合せにより実施可能である。
合物及び群IIの化合物についても、当業者にとっては明
らかな上記反応の組合せにより実施可能である。
群IIの化合物の合成方法については実施例５〜12及び
14〜28にも例示する。
14〜28にも例示する。
反応図式１〜４において、圧力は特に指摘した場合以
外は臨界的でない。約0.5から約５気圧の圧力が一般に
適用可能で、実験の便宜からして大気圧、即ち約１気圧
が望ましい。
外は臨界的でない。約0.5から約５気圧の圧力が一般に
適用可能で、実験の便宜からして大気圧、即ち約１気圧
が望ましい。
式Ｉの新規化合物及び群IIの化合物とその医薬的に許
容可能な塩は、サブスタンスＰ拮抗剤、即ち哺乳動物の
受容部位においてサブスタンスＰの影響を阻害する性能
を有するものであるため、罹患哺乳動物の前記不全及び
失調の治癒剤として作用するものである。
容可能な塩は、サブスタンスＰ拮抗剤、即ち哺乳動物の
受容部位においてサブスタンスＰの影響を阻害する性能
を有するものであるため、罹患哺乳動物の前記不全及び
失調の治癒剤として作用するものである。
式Ｉの化合物及び群IIの化合物は本質的に塩基性であ
るため、各種無機及び有機の酸と広範囲の異なった塩を
作る性能がある。このような塩は動物に投与するために
は医薬的に許容可能なものでなくてはならないが、式Ｉ
の化合物（又は群IIの化合物）をいったん反応混合物か
ら医薬的に許容不能な塩として単離し、次いでこれをア
ルカリ性試薬と反応させて遊離塩基に戻し、更にこの遊
離塩基を医薬的に許容可能な塩へと変換するというの
も、現実的には望ましいことが多い。本発明の塩基性化
合物の酸付加塩は、当該塩基性化合物を実質的に当量の
選択された鉱酸又は有機酸と、水性媒質或いはメタノー
ル又はエタノール等の適する有機溶媒の中で、反応させ
れば容易に合成可能である。溶媒を注意深く留去すれ
ば、所望の固体塩を容易に得ることができる。
るため、各種無機及び有機の酸と広範囲の異なった塩を
作る性能がある。このような塩は動物に投与するために
は医薬的に許容可能なものでなくてはならないが、式Ｉ
の化合物（又は群IIの化合物）をいったん反応混合物か
ら医薬的に許容不能な塩として単離し、次いでこれをア
ルカリ性試薬と反応させて遊離塩基に戻し、更にこの遊
離塩基を医薬的に許容可能な塩へと変換するというの
も、現実的には望ましいことが多い。本発明の塩基性化
合物の酸付加塩は、当該塩基性化合物を実質的に当量の
選択された鉱酸又は有機酸と、水性媒質或いはメタノー
ル又はエタノール等の適する有機溶媒の中で、反応させ
れば容易に合成可能である。溶媒を注意深く留去すれ
ば、所望の固体塩を容易に得ることができる。
式Ｉの化合物及び群IIの化合物とその医薬的に許容可
能な塩は、サブスタンスＰ受容部位に結合する活性を有
するため、サブスタンスＰ由来の化学的伝達の減少によ
るかそれにより可能となった各種臨床状態の治癒ないし
予防に有用である。かかる症状としては、ヒトを含む哺
乳動物における炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘
息及び炎症性腸疾患）、不安症、鬱病ないし気分変調、
大腸炎、精神病、疼痛、アレルギー（例えば、皮膚炎及
び鼻炎）、慢性気道閉塞症、高血圧症、過敏症（例え
ば、蔦かぶれ）、血管痙攣失調（例えば、急性扁桃炎、
片頭痛、レイノー病）、腺病及び膠原病（例えば、強皮
症、好酸性肝蛭症）、反射交感神経性栄養失調症（例え
ば、肩／手症候群）、嗜癖失調（例えば、アルコール中
毒）、ストレス性体性失調、末梢神経性ニューロパシ
ー、神経痛、ニューロパシー障害（例えば、アルツハイ
マー病、エイズ性痴呆、糖尿性ニューロパシー、多発性
硬化症）、免疫増進又は抑制に伴う障害（例えば、全身
性エリテマトーデス）及びリウマチ性疾患（例えば、結
合組織炎）を含む。従ってこれら化合物は、ヒトを含む
哺乳動物における上記疾患のいずれかを調節ないし治癒
するためのサブスタンスＰ拮抗剤として医薬的用途に適
するものである。
能な塩は、サブスタンスＰ受容部位に結合する活性を有
するため、サブスタンスＰ由来の化学的伝達の減少によ
るかそれにより可能となった各種臨床状態の治癒ないし
予防に有用である。かかる症状としては、ヒトを含む哺
乳動物における炎症性疾患（例えば、関節炎、乾癬、喘
息及び炎症性腸疾患）、不安症、鬱病ないし気分変調、
大腸炎、精神病、疼痛、アレルギー（例えば、皮膚炎及
び鼻炎）、慢性気道閉塞症、高血圧症、過敏症（例え
ば、蔦かぶれ）、血管痙攣失調（例えば、急性扁桃炎、
片頭痛、レイノー病）、腺病及び膠原病（例えば、強皮
症、好酸性肝蛭症）、反射交感神経性栄養失調症（例え
ば、肩／手症候群）、嗜癖失調（例えば、アルコール中
毒）、ストレス性体性失調、末梢神経性ニューロパシ
ー、神経痛、ニューロパシー障害（例えば、アルツハイ
マー病、エイズ性痴呆、糖尿性ニューロパシー、多発性
硬化症）、免疫増進又は抑制に伴う障害（例えば、全身
性エリテマトーデス）及びリウマチ性疾患（例えば、結
合組織炎）を含む。従ってこれら化合物は、ヒトを含む
哺乳動物における上記疾患のいずれかを調節ないし治癒
するためのサブスタンスＰ拮抗剤として医薬的用途に適
するものである。
式Ｉの化合物及び群IIの化合物とその医薬的に許容可
能な塩は、経口、非経口又は局所の各経路で適用され
る。一般に、これら化合物を投与するときには、日量約
0.5mgから約1500mgにわたる容量で投与するのが最も望
ましいが、この点は患者の体重や体調、又はどの投与経
路を選んだかによっても変わる。しかしながら、日量患
者体重1kg当たり約0.07から約21mgの範囲が、最も適し
ている。にもかかわらず、被治療動物の種及び各個体の
当該薬物に対する感受性、更に選択された剤型、投薬期
間及び間隔によっても調整すべきである。上記下限より
低い用量が適する場合もあろうし、更に増量しても特に
有害副作用なく用い得ることもある。もっともこのよう
に大量投与するときは、最初は日間の投与を少用量ずつ
数回に分割して与えるべきである。
能な塩は、経口、非経口又は局所の各経路で適用され
る。一般に、これら化合物を投与するときには、日量約
0.5mgから約1500mgにわたる容量で投与するのが最も望
ましいが、この点は患者の体重や体調、又はどの投与経
路を選んだかによっても変わる。しかしながら、日量患
者体重1kg当たり約0.07から約21mgの範囲が、最も適し
ている。にもかかわらず、被治療動物の種及び各個体の
当該薬物に対する感受性、更に選択された剤型、投薬期
間及び間隔によっても調整すべきである。上記下限より
低い用量が適する場合もあろうし、更に増量しても特に
有害副作用なく用い得ることもある。もっともこのよう
に大量投与するときは、最初は日間の投与を少用量ずつ
数回に分割して与えるべきである。
式Ｉの化合物及び群IIの化合物とその医薬的に許容可
能な塩は、上記各経路のいずれにおいても、単独で適用
するか、或いは医薬上許容可能な担体又は希釈剤と組み
合わせて適用され、投与は一回にしても数回に分割して
もよい。より具体的には、本発明の新規医薬は各種の異
なった剤型で投与することができ、各種の医薬上許容可
能な不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル剤、ロ
ゼンジ剤、トローチ剤、硬飴剤、粉剤、噴霧剤、クリー
ム剤、膏薬、坐薬、ゼリー剤、ゲル剤、糊剤、ローショ
ン、軟膏、水性懸濁液、注射剤、エリキシル剤、甘味液
等の形態とすることができる。この種担体としては、固
体稀釈剤ないし増量剤、滅菌水性媒体や各種無毒有機溶
媒を含む。経口医薬組成物は、適宜甘味付けないし着香
することが望ましい。一般に、式Ｉの化合物及び群IIの
化合物（本発明の薬理有効成分は、上記投与剤型におい
て重量で約5.0％から約70％の濃度範囲で存在する。
能な塩は、上記各経路のいずれにおいても、単独で適用
するか、或いは医薬上許容可能な担体又は希釈剤と組み
合わせて適用され、投与は一回にしても数回に分割して
もよい。より具体的には、本発明の新規医薬は各種の異
なった剤型で投与することができ、各種の医薬上許容可
能な不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル剤、ロ
ゼンジ剤、トローチ剤、硬飴剤、粉剤、噴霧剤、クリー
ム剤、膏薬、坐薬、ゼリー剤、ゲル剤、糊剤、ローショ
ン、軟膏、水性懸濁液、注射剤、エリキシル剤、甘味液
等の形態とすることができる。この種担体としては、固
体稀釈剤ないし増量剤、滅菌水性媒体や各種無毒有機溶
媒を含む。経口医薬組成物は、適宜甘味付けないし着香
することが望ましい。一般に、式Ｉの化合物及び群IIの
化合物（本発明の薬理有効成分は、上記投与剤型におい
て重量で約5.0％から約70％の濃度範囲で存在する。
経口適用目的には、微結晶セルロース、枸櫞酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウム及びグリシン
等の各種賦形剤を、澱粉（好ましくは、トウモロコシ、
馬鈴薯又はタピオカ澱粉）、アルギン酸及びある種のケ
イ酸複塩等の崩壊剤、更にポリビニルピロリドン、蔗
糖、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に用いて
錠剤とすることができる。更に、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑
剤を錠剤製造の目的で使用すると非常に有用なことが多
い。同種の個体組成物を、ゼラチンカプセルの充填剤と
して用いるもともできる。このための好適材質にはラク
トース即ち乳糖や高分子量ポリエチレングリコールも含
まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤での経口適
用の際には、活性成分に加えて各種甘味剤や芳香剤、着
色剤ないし染料、要すれば乳化剤ないし懸濁剤、更には
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンや
その混合物等の稀釈剤を組み合わせることもまた可能で
ある。
ウム、炭酸カルシウム、燐酸二カルシウム及びグリシン
等の各種賦形剤を、澱粉（好ましくは、トウモロコシ、
馬鈴薯又はタピオカ澱粉）、アルギン酸及びある種のケ
イ酸複塩等の崩壊剤、更にポリビニルピロリドン、蔗
糖、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に用いて
錠剤とすることができる。更に、ステアリン酸マグネシ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑
剤を錠剤製造の目的で使用すると非常に有用なことが多
い。同種の個体組成物を、ゼラチンカプセルの充填剤と
して用いるもともできる。このための好適材質にはラク
トース即ち乳糖や高分子量ポリエチレングリコールも含
まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤での経口適
用の際には、活性成分に加えて各種甘味剤や芳香剤、着
色剤ないし染料、要すれば乳化剤ないし懸濁剤、更には
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンや
その混合物等の稀釈剤を組み合わせることもまた可能で
ある。
非経口適用に際しては、本発明の治療用化合物をごま
油ないし落花生油溶液、プロピレングリコール水溶液と
することができる。かかる水溶液は必要に応じ適宜緩衝
（好ましくは、８以上のpHで）し、稀釈液を予め等張性
にしておく。このようにした水溶液は、静脈内への注射
に特に有用である。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮
下への注射に特に有用である。かかる溶液を滅菌的に調
製するには、当業者に広く知られた標準的医薬手法によ
り容易に遂行できる。
油ないし落花生油溶液、プロピレングリコール水溶液と
することができる。かかる水溶液は必要に応じ適宜緩衝
（好ましくは、８以上のpHで）し、稀釈液を予め等張性
にしておく。このようにした水溶液は、静脈内への注射
に特に有用である。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮
下への注射に特に有用である。かかる溶液を滅菌的に調
製するには、当業者に広く知られた標準的医薬手法によ
り容易に遂行できる。
加えて、本発明の化合物は皮膚の炎症状態の治癒を目
指す場合には、局所的に投与することもできる。このた
めには、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、糊剤、軟膏等
の形態で、標準的医薬手法により行なうのが好ましい。
指す場合には、局所的に投与することもできる。このた
めには、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、糊剤、軟膏等
の形態で、標準的医薬手法により行なうのが好ましい。
本発明の化合物のサブスタンスＰ拮抗剤としての活性
は、ウシ尾組織において受容部位にサブスタンスＰが結
合するのを阻害する性能により、評価される。これには
放射線活性を持つリガンドを用い、オートラジオグラフ
ィーによりタキキニン受容体を可視化する。本発明記載
の各化合物のサブスタンスＰ拮抗活性は、M.A.Cascieri
らがJ.Biol.Chem.,258,5158（1983）に記載した標準的
アッセイ手段により評価され得る。本法の要点は、前記
単離のウシ組織受容部位での放射線表識したサブスタン
スＰリガントの量を半減させるに要する個別化合物の濃
度を定めることにある。これにより、各被験化合物に固
有のIC50値が与えられる。
は、ウシ尾組織において受容部位にサブスタンスＰが結
合するのを阻害する性能により、評価される。これには
放射線活性を持つリガンドを用い、オートラジオグラフ
ィーによりタキキニン受容体を可視化する。本発明記載
の各化合物のサブスタンスＰ拮抗活性は、M.A.Cascieri
らがJ.Biol.Chem.,258,5158（1983）に記載した標準的
アッセイ手段により評価され得る。本法の要点は、前記
単離のウシ組織受容部位での放射線表識したサブスタン
スＰリガントの量を半減させるに要する個別化合物の濃
度を定めることにある。これにより、各被験化合物に固
有のIC50値が与えられる。
この操作では、−70℃の冷凍庫からウシ尾組織を取り
出し、50容（w/v）の氷冷したpH7.7の50mMトリス（別名
トリメタミン、即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−1,3−プロパンジオール）塩酸緩衝液中でホモゲナ
イズする。これを、30,000×Ｇで20分間遠心分離する。
得られた粒状物を50容のトリス緩衝液に再懸濁し、ホモ
ゲナイズと30,000×Ｇでの20分間の遠心分離とを繰り返
す。2mMの塩化カルシウム、2mMの塩化マグネシウム、40
g/mlのバシトラシン、４μl/mlのロイペプチン、２μｇ
のキモスタチン及び200g/mlのウシ血清アルブミンを含
有する40容の氷冷50mMトリス緩衝液（pH7.7）に、粒状
物を再懸濁する。この操作により、組織調製が終わる。
出し、50容（w/v）の氷冷したpH7.7の50mMトリス（別名
トリメタミン、即ち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−1,3−プロパンジオール）塩酸緩衝液中でホモゲナ
イズする。これを、30,000×Ｇで20分間遠心分離する。
得られた粒状物を50容のトリス緩衝液に再懸濁し、ホモ
ゲナイズと30,000×Ｇでの20分間の遠心分離とを繰り返
す。2mMの塩化カルシウム、2mMの塩化マグネシウム、40
g/mlのバシトラシン、４μl/mlのロイペプチン、２μｇ
のキモスタチン及び200g/mlのウシ血清アルブミンを含
有する40容の氷冷50mMトリス緩衝液（pH7.7）に、粒状
物を再懸濁する。この操作により、組織調製が終わる。
放射線標識結合操作は、以下のようにして進める。即
ち、100μｌの被験化合物を１μＭの濃度となるまで加
えて反応を開始し、これに100μｌの放射性リガンドを
最終濃度0.5mMとなるように加え、更に上記した組織調
製液800μｌを添加する。よって全容積は1.0mlであり、
これを渦動し、室温（約20℃）で20分間インキュベート
する。細胞ハーベスターにより試験管を瀘過し、グラス
ファイバーフィルター（ワットマンGF/B）を50mMトリス
緩衝液（pH7.7）で４回洗う。グラスフィルターは使用
に先立ち２時間液に漬けておく。53％計数感度でベータ
カウンターにより放射能を測り、常用の統計手法により
IC50値を算出する。
ち、100μｌの被験化合物を１μＭの濃度となるまで加
えて反応を開始し、これに100μｌの放射性リガンドを
最終濃度0.5mMとなるように加え、更に上記した組織調
製液800μｌを添加する。よって全容積は1.0mlであり、
これを渦動し、室温（約20℃）で20分間インキュベート
する。細胞ハーベスターにより試験管を瀘過し、グラス
ファイバーフィルター（ワットマンGF/B）を50mMトリス
緩衝液（pH7.7）で４回洗う。グラスフィルターは使用
に先立ち２時間液に漬けておく。53％計数感度でベータ
カウンターにより放射能を測り、常用の統計手法により
IC50値を算出する。
本発明の化合物の各種神経失調の調節用神経安定剤と
しての抗精神病活性は、モルモットにおいてサブスタン
スＰ誘発の、若しくはサブスタンスＰ作用物質誘発の過
剰運動性を抑制する性能を調べることにより、主として
決定される。この調査では、まずモルモットに対照化合
物ないしは適当な本発明の被験化合物を投与し、次いで
このモルモットにサブスタンスＰ若しくはサブスタンス
Ｐ作用物質をカニューレを通じての注射で脳内投与し、
続いて前記した刺激に対する個々の運動応答を測定す
る。
しての抗精神病活性は、モルモットにおいてサブスタン
スＰ誘発の、若しくはサブスタンスＰ作用物質誘発の過
剰運動性を抑制する性能を調べることにより、主として
決定される。この調査では、まずモルモットに対照化合
物ないしは適当な本発明の被験化合物を投与し、次いで
このモルモットにサブスタンスＰ若しくはサブスタンス
Ｐ作用物質をカニューレを通じての注射で脳内投与し、
続いて前記した刺激に対する個々の運動応答を測定す
る。
本発明を以下の実施例により説明する。しかしなが
ら、本発明はこれら実施例の具体的な詳細に限定される
ものではない。
ら、本発明はこれら実施例の具体的な詳細に限定される
ものではない。
実施例１ シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェ
ニルピペリジン A. ２−オキソ−５−オキシイミノ−６−フェニルピペ
リジン トランス−５−ニトロ−２−オキソ−６−フェニルピ
ペリジン（27.0g,122.6mmol）の1:1塩化メチレン：メタ
ノール溶液に攪拌下に25℃でカリウムtert−ブトキシド
（135mmol,15.1g）を加えた。この反応溶液を−78℃に
冷却し、TLC（塩化メチレン中10％メタノール）が出発
物質を示さなくなるまで（３時間）オゾンガスを発泡し
た。次に反応混合物を窒素で洗い過剰のオゾンを除去
し、その後、硫化ジメチル（60ml）で−78℃で処理し
た。30分かけて室温に昇温させた後、水（220ml）にヒ
ドロキシルアミン（85.2g,1.22mol）及び酢酸ナトリウ
ム（50.3g,613mmol）を溶解してなる水溶液で処理し
た。16時間攪拌後、ロータリーエバポレーターを使用し
て揮発性物質を除去した。残渣を冷水1.2リットルに注
ぎ、30分間攪拌した。沈殿固体を濾過し、２−オキソ−
６−オキシイミノ−６−フェニルピペリジン（14.0g,5
6.0％）を得た。m.p.178℃。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz,δ）:2.04−2.22（2H,m）,2.
4−2.42（1H,m）,2.71（1H,dt,J＝8,16Hz）,5.02（1H,
d,J＝4Hz）,7.28−7.41（5H,m）,8.35（1H,d,J＝4Hz）,
10.99（1H,s）。
ニルピペリジン A. ２−オキソ−５−オキシイミノ−６−フェニルピペ
リジン トランス−５−ニトロ−２−オキソ−６−フェニルピ
ペリジン（27.0g,122.6mmol）の1:1塩化メチレン：メタ
ノール溶液に攪拌下に25℃でカリウムtert−ブトキシド
（135mmol,15.1g）を加えた。この反応溶液を−78℃に
冷却し、TLC（塩化メチレン中10％メタノール）が出発
物質を示さなくなるまで（３時間）オゾンガスを発泡し
た。次に反応混合物を窒素で洗い過剰のオゾンを除去
し、その後、硫化ジメチル（60ml）で−78℃で処理し
た。30分かけて室温に昇温させた後、水（220ml）にヒ
ドロキシルアミン（85.2g,1.22mol）及び酢酸ナトリウ
ム（50.3g,613mmol）を溶解してなる水溶液で処理し
た。16時間攪拌後、ロータリーエバポレーターを使用し
て揮発性物質を除去した。残渣を冷水1.2リットルに注
ぎ、30分間攪拌した。沈殿固体を濾過し、２−オキソ−
６−オキシイミノ−６−フェニルピペリジン（14.0g,5
6.0％）を得た。m.p.178℃。1 H NMR（DMSO−d6,300MHz,δ）:2.04−2.22（2H,m）,2.
4−2.42（1H,m）,2.71（1H,dt,J＝8,16Hz）,5.02（1H,
d,J＝4Hz）,7.28−7.41（5H,m）,8.35（1H,d,J＝4Hz）,
10.99（1H,s）。
TLC:（90:10−塩化メチレン：メタノール）Rf＝0.54 B. シス−５−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−
オキソ−６−フェニルピペリジン メタノール（50ml）を含有するエタノール（500ml）
に２−オキソ−５−オキシイミノ−６−フェニルピペリ
ジン（28.2g、138mmol）を溶解させた（透明溶液にする
ためには蒸気浴上で加熱することが必要である）。中性
ラネーニッケル（80g）を加え、水素雰囲気（40psi）下
にParr振盪器で混合物を振盪した。18時間後、反応混合
物をメタノールで十分に洗ったケイソウ土（Celite（登
録商標））で濾過した。ロータリーエバポレーターを使
用して有機溶媒を除去し、油状物を得、放置して固化さ
せた（26.2g,100％）。1H−NMRによると、シス−５−ア
ミノ−２−オキソ−６−フェニルピペリジンとトランス
−５−アミノ−２−オキソ−６−フェニルピペリジンの
3:1混合物であることが判明した。この混合物をメタノ
ール（345ml）に溶解させ、飽和塩酸メタノール溶液でp
Hを５に調整した。４Åの分子篩（55g）、シアノホウ水
素化ナトリウム（138mmol）及びｏ−メトキシベンズア
ルデヒド（22.5g,165mmol）を系に加えた。TLCにより反
応が完了したことが確認されるまで攪拌を続けた（４時
間）。反応混合物をケイソウ土（Celite（登録商標））
で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を
濃縮した。残渣を水に懸濁し、pHを塩基性にした。水相
を塩化メチレン（４×200ml）で抽出し、水、ブライン
で洗い、その後、脱水（無水硫酸ナトリウム）及び濃縮
し、油状物（47.0g）を得、これをフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。塩化メチレン中の３％メタノール
で溶離させ、白色固体（19.6g,m.p.122℃）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.81−1.96（1H,m）,2.0−2.18（1H,
m）,2.4（1H,dt,J＝4.5,16Hz）,2.75（1H,ddd,J＝6.5,1
0.5,16Hz）,3.48（3H,s）,3.54（1H,dd,J＝13.8Hz）,3.
76（1H,dd,J＝13.8Hz）,4.72（1H,d,J＝4Hz）,5.72（1
H,bs）,6.71（1H,d,J＝8Hz）,6.8（1H,t,J＝6.8Hz）,7.
04（1H,dd,J＝1.8,7.2Hz）,7.17（1H,dt,J＝1.6,8.2H
z）,7.2−7.44（5H,m）。
オキソ−６−フェニルピペリジン メタノール（50ml）を含有するエタノール（500ml）
に２−オキソ−５−オキシイミノ−６−フェニルピペリ
ジン（28.2g、138mmol）を溶解させた（透明溶液にする
ためには蒸気浴上で加熱することが必要である）。中性
ラネーニッケル（80g）を加え、水素雰囲気（40psi）下
にParr振盪器で混合物を振盪した。18時間後、反応混合
物をメタノールで十分に洗ったケイソウ土（Celite（登
録商標））で濾過した。ロータリーエバポレーターを使
用して有機溶媒を除去し、油状物を得、放置して固化さ
せた（26.2g,100％）。1H−NMRによると、シス−５−ア
ミノ−２−オキソ−６−フェニルピペリジンとトランス
−５−アミノ−２−オキソ−６−フェニルピペリジンの
3:1混合物であることが判明した。この混合物をメタノ
ール（345ml）に溶解させ、飽和塩酸メタノール溶液でp
Hを５に調整した。４Åの分子篩（55g）、シアノホウ水
素化ナトリウム（138mmol）及びｏ−メトキシベンズア
ルデヒド（22.5g,165mmol）を系に加えた。TLCにより反
応が完了したことが確認されるまで攪拌を続けた（４時
間）。反応混合物をケイソウ土（Celite（登録商標））
で濾過し、ロータリーエバポレーターを使用して濾液を
濃縮した。残渣を水に懸濁し、pHを塩基性にした。水相
を塩化メチレン（４×200ml）で抽出し、水、ブライン
で洗い、その後、脱水（無水硫酸ナトリウム）及び濃縮
し、油状物（47.0g）を得、これをフラッシュクロマト
グラフィーにかけた。塩化メチレン中の３％メタノール
で溶離させ、白色固体（19.6g,m.p.122℃）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ1.81−1.96（1H,m）,2.0−2.18（1H,
m）,2.4（1H,dt,J＝4.5,16Hz）,2.75（1H,ddd,J＝6.5,1
0.5,16Hz）,3.48（3H,s）,3.54（1H,dd,J＝13.8Hz）,3.
76（1H,dd,J＝13.8Hz）,4.72（1H,d,J＝4Hz）,5.72（1
H,bs）,6.71（1H,d,J＝8Hz）,6.8（1H,t,J＝6.8Hz）,7.
04（1H,dd,J＝1.8,7.2Hz）,7.17（1H,dt,J＝1.6,8.2H
z）,7.2−7.44（5H,m）。
HRMS:C19H22N2O2計算値310.1682、実測値310.1649。
TLC:（90:10−塩化メチレン：メタノール）Rf＝0.47。
C. シス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−
フェニルピペリジン シス−５−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−オ
キソ−６−フェニルピペリジン（19.6g,63.0mmol）のテ
トラヒドロフラン（500ml）溶液にボランジメチルスル
フィドのテトラヒドロフラン溶液（2M,158ml,315mmol）
を窒素雰囲気下に加え、反応混合物を還流下に18時間加
熱した。その後、反応混合物を冷却し、メタノールを滴
下することにより過剰のボランジメチルスルフィドを慎
重に分解させた。次に反応混合物の用量分を減圧下に濃
縮した。エタノール（500ml）及び粉末炭酸カリウム（1
7.5g,126mmol）を残渣に加え、反応混合物を還流下に加
熱した（18時間）。次に反応混合物を減圧下に濃縮し残
渣を塩化メチレン（４×250ml）で抽出し、脱水（無水
硫酸マグネシウム）した。減圧下に有機溶媒を除去して
残渣を得、最少量の塩化メチレンに溶解させた。この溶
液に過剰の塩酸／エーテルを加え、こうしてシス−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジンの二塩酸塩を沈殿させ、濾過により単離した。これ
をクロロホルム（400ml）中で還流下に３時間加熱し、
濾過して標記化合物のほぼ純粋な塩酸塩（22.4g,m.p.24
5℃,96％）を得、これを熱メタノール−エタノール混合
物を結晶させ、白色結晶固体（19.2g,83％）を得た。
フェニルピペリジン シス−５−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−オ
キソ−６−フェニルピペリジン（19.6g,63.0mmol）のテ
トラヒドロフラン（500ml）溶液にボランジメチルスル
フィドのテトラヒドロフラン溶液（2M,158ml,315mmol）
を窒素雰囲気下に加え、反応混合物を還流下に18時間加
熱した。その後、反応混合物を冷却し、メタノールを滴
下することにより過剰のボランジメチルスルフィドを慎
重に分解させた。次に反応混合物の用量分を減圧下に濃
縮した。エタノール（500ml）及び粉末炭酸カリウム（1
7.5g,126mmol）を残渣に加え、反応混合物を還流下に加
熱した（18時間）。次に反応混合物を減圧下に濃縮し残
渣を塩化メチレン（４×250ml）で抽出し、脱水（無水
硫酸マグネシウム）した。減圧下に有機溶媒を除去して
残渣を得、最少量の塩化メチレンに溶解させた。この溶
液に過剰の塩酸／エーテルを加え、こうしてシス−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリ
ジンの二塩酸塩を沈殿させ、濾過により単離した。これ
をクロロホルム（400ml）中で還流下に３時間加熱し、
濾過して標記化合物のほぼ純粋な塩酸塩（22.4g,m.p.24
5℃,96％）を得、これを熱メタノール−エタノール混合
物を結晶させ、白色結晶固体（19.2g,83％）を得た。
m.p.255℃（塩酸塩）。1H−NMR（CDCl3,遊離塩基）δ7.
1−7.3（6H,m）,6.97（1H,dd,J＝1.7,7.4Hz）,6.79（1
H,bt.J＝7.4Hz）,6.66（1H,d,J＝8.2Hz）,3.87（1H,d,J
＝2.3Hz）,3.67（1H,d,J＝11.4Hz）,3.44（3H,s）,3.4
（1H,d,J＝14Hz）,3.22−3.3（1H,bd,J＝12.2Hz）,2.72
−2.86（2H,m）,2.09−2.19（1H,bd,J＝13.7Hz）,1.84
−2.01（1H,dt,J＝4.0,13.0Hz）,1.53−1.7（1H,dt,J＝
3.5,13.4Hz）,1.33−1.45（1H,bd,J＝12.5Hz）。13C−N
MR（CDCl3,遊離塩基）δ157.6,142.5,129.6,128.3,128.
2,127.8,126.5,126.3,120.0,109.8,64.0,54.854.7,47.
8,46.7,28.2,20.4。
1−7.3（6H,m）,6.97（1H,dd,J＝1.7,7.4Hz）,6.79（1
H,bt.J＝7.4Hz）,6.66（1H,d,J＝8.2Hz）,3.87（1H,d,J
＝2.3Hz）,3.67（1H,d,J＝11.4Hz）,3.44（3H,s）,3.4
（1H,d,J＝14Hz）,3.22−3.3（1H,bd,J＝12.2Hz）,2.72
−2.86（2H,m）,2.09−2.19（1H,bd,J＝13.7Hz）,1.84
−2.01（1H,dt,J＝4.0,13.0Hz）,1.53−1.7（1H,dt,J＝
3.5,13.4Hz）,1.33−1.45（1H,bd,J＝12.5Hz）。13C−N
MR（CDCl3,遊離塩基）δ157.6,142.5,129.6,128.3,128.
2,127.8,126.5,126.3,120.0,109.8,64.0,54.854.7,47.
8,46.7,28.2,20.4。
HRMS C19H24N2Oの計算値296.1886、実測値296.1904。
TLC:（90:10−塩化メチレン：メタノール）:Rf＝0.39。
実施例２ シス−１−アリル−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン 窒素雰囲気下で丸底フラスコに実施例１の標記化合物
60mg（0.2mmol）及び塩化メチレン0.2mlを入れた。この
系にトリエチルアミン28μｌ（0.2mmol）及び臭化アリ
ル17.5μｌ（0.2mmol）を加え、反応混合物を室温で一
晩攪拌した。混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液とで分配し、層を分離し、水相を塩化メチレ
ンで３回抽出した。有機フラクションを合わせて脱水
（硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーターで濃
縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製し、標記化合物26mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.20（m,5H）,7.03（t,1H,J＝6Hz）,
6.79（d,1H,J＝6Hz）,6.88（t,1H,J＝6Hz）,6.57（d,1
H,J＝6Hz）,5.78（m,1H）,4.94（m,2H）,3.62（d,1H,J
＝12Hz）,3.40（s,3H）,3.32（d,1H,J＝12Hz）,3.26
（d,1H,J＝2Hz）,3.18（m,1H）,2.56（m,1H）,2.36（m,
1H）,1.98（m,3H）,1.68）m,1H）,1.38（m,2H）。
ノ）−２−フェニルピペリジン 窒素雰囲気下で丸底フラスコに実施例１の標記化合物
60mg（0.2mmol）及び塩化メチレン0.2mlを入れた。この
系にトリエチルアミン28μｌ（0.2mmol）及び臭化アリ
ル17.5μｌ（0.2mmol）を加え、反応混合物を室温で一
晩攪拌した。混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液とで分配し、層を分離し、水相を塩化メチレ
ンで３回抽出した。有機フラクションを合わせて脱水
（硫酸ナトリウム）し、ロータリーエバポレーターで濃
縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製し、標記化合物26mgを得た。1 H NMR（CDCl3）δ7.20（m,5H）,7.03（t,1H,J＝6Hz）,
6.79（d,1H,J＝6Hz）,6.88（t,1H,J＝6Hz）,6.57（d,1
H,J＝6Hz）,5.78（m,1H）,4.94（m,2H）,3.62（d,1H,J
＝12Hz）,3.40（s,3H）,3.32（d,1H,J＝12Hz）,3.26
（d,1H,J＝2Hz）,3.18（m,1H）,2.56（m,1H）,2.36（m,
1H）,1.98（m,3H）,1.68）m,1H）,1.38（m,2H）。
HRMS:C22H28N2Oの計算値336.2202、実測値336.2216。
実施例３ （＋）−（2S,3S）−３−（2,5−ジメトキシベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン 窒素雰囲気下で丸底フラスコに（＋）−（2S,3S）−
３−アミノ−２−フェニルピペリジン600mg（3.4mmo
l）、酢酸8ml及び2,5−ジメトキシベンズアルデヒド622
mg（3.7mmol）を入れ、混合物を30分間攪拌した。系に
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.58g（7.5mmol）
を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮
し、1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水洗し、1M塩酸
水溶液で抽出した。塩酸抽出物を1M水酸化ナトリウム水
溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、無色
油状物528mgを得た。無状物を塩化メチレンに溶解さ
せ、塩化水素で飽和したエーテルを溶液に加えた。得ら
れた白色固体を濾取し、イソプロパノール中で60℃で２
時間攪拌した。濾過し、標記化合物414mgをその塩酸塩
として得た。初期塩基性層を別途塩化メチレンで抽出
し、脱水（硫酸ナトリウム）及び濃縮することにより付
加物質（400mg）を得た、［α］Ｄ（塩酸塩）＝＋60.5
゜（ｃ＝0.58,CH3OH）。1 H NMR（CDCl3）δ1.38（m,1H）,1.58（m,1H）,1.88
（m,1H）,2.13（m,1H）,2.78（m,2H）,3.25（m,1H）,3.
36（d,1H,J＝18）,3.44（s,3H）,3.62（d,1H,J＝18）,
3.72（s,3H）,3.88（d,1H,J＝３）,6.62（m,3H）,7.24
（m,5H）。質量スペクトル:m/z326（親）。元素分析:C
20H26N2O2・2HCl・0.25H2Oの計算値:C59.48,H7.11,N6.9
3;実測値:C59.33,H6.91,N7.23。
アミノ−２−フェニルピペリジン 窒素雰囲気下で丸底フラスコに（＋）−（2S,3S）−
３−アミノ−２−フェニルピペリジン600mg（3.4mmo
l）、酢酸8ml及び2,5−ジメトキシベンズアルデヒド622
mg（3.7mmol）を入れ、混合物を30分間攪拌した。系に
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム1.58g（7.5mmol）
を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮
し、1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、塩化メチ
レンで抽出した。塩化メチレン抽出物を水洗し、1M塩酸
水溶液で抽出した。塩酸抽出物を1M水酸化ナトリウム水
溶液で塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）し、濃縮し、無色
油状物528mgを得た。無状物を塩化メチレンに溶解さ
せ、塩化水素で飽和したエーテルを溶液に加えた。得ら
れた白色固体を濾取し、イソプロパノール中で60℃で２
時間攪拌した。濾過し、標記化合物414mgをその塩酸塩
として得た。初期塩基性層を別途塩化メチレンで抽出
し、脱水（硫酸ナトリウム）及び濃縮することにより付
加物質（400mg）を得た、［α］Ｄ（塩酸塩）＝＋60.5
゜（ｃ＝0.58,CH3OH）。1 H NMR（CDCl3）δ1.38（m,1H）,1.58（m,1H）,1.88
（m,1H）,2.13（m,1H）,2.78（m,2H）,3.25（m,1H）,3.
36（d,1H,J＝18）,3.44（s,3H）,3.62（d,1H,J＝18）,
3.72（s,3H）,3.88（d,1H,J＝３）,6.62（m,3H）,7.24
（m,5H）。質量スペクトル:m/z326（親）。元素分析:C
20H26N2O2・2HCl・0.25H2Oの計算値:C59.48,H7.11,N6.9
3;実測値:C59.33,H6.91,N7.23。
実施例４ （2S,3S）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−１
−［４−（２−ナフタミドブト−１−イル）］−２−フ
ェニルピペリジン 窒素雰囲気下で丸底フラスコに実施例94の標記化合物
100mg（0.27mmol）及び塩化メチレン0.5mlを入れ、系を
氷浴中で冷却した。系に塩化２−ナフトイル38μｌ（0.
27mmol）を加え、混合物を20分間攪拌した。混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出
した。クロロホルム抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）及
び濃縮し、油状物150mgを得た。1:10メタノール／クロ
ロホルムを溶離剤として使用してフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル6g）により粗生成物を精製
し、標記化合物71mgを得、これをその塩酸塩に転化し
た。
−［４−（２−ナフタミドブト−１−イル）］−２−フ
ェニルピペリジン 窒素雰囲気下で丸底フラスコに実施例94の標記化合物
100mg（0.27mmol）及び塩化メチレン0.5mlを入れ、系を
氷浴中で冷却した。系に塩化２−ナフトイル38μｌ（0.
27mmol）を加え、混合物を20分間攪拌した。混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出
した。クロロホルム抽出物を脱水（硫酸ナトリウム）及
び濃縮し、油状物150mgを得た。1:10メタノール／クロ
ロホルムを溶離剤として使用してフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル6g）により粗生成物を精製
し、標記化合物71mgを得、これをその塩酸塩に転化し
た。
m.p 105−107℃（dec）。1 H NMR（CDCl3）δ1.50（m,6H）,1.70（m,2H）,2.04
（m,3H）,2.60（m,2H）,3.22（m,1H）,3.30（d,1H,J＝
１）,3.40（m,5H）,3.68（d,1H,J＝15）,6.28（br s,1
H）,6.61（d,1H,J＝９）,6.72（t,1H,J＝６）,6.84（d,
1H,J＝６）,7.08（t,1H,J＝９）,7.26（m,5H）,7.52
（m,2H）,7.82（m,4H）,8.22（s,1H）。質量スペクト
ル:m/z52（親）。
（m,3H）,2.60（m,2H）,3.22（m,1H）,3.30（d,1H,J＝
１）,3.40（m,5H）,3.68（d,1H,J＝15）,6.28（br s,1
H）,6.61（d,1H,J＝９）,6.72（t,1H,J＝６）,6.84（d,
1H,J＝６）,7.08（t,1H,J＝９）,7.26（m,5H）,7.52
（m,2H）,7.82（m,4H）,8.22（s,1H）。質量スペクト
ル:m/z52（親）。
実施例５ （2S,3S）−３−（4,5−ジフルオロ−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。1 H NMR（CDCl3）δ1.36（m,1H）,1.55（m,1H）,1.84
（m,1H）,2,02（m,1H）,2.72（m,2H）,3.20（m,1H）,3,
26（d,1H,J＝14）,3.42（s,3H）,3.52（d,1H,J＝14）,
3.84（d,1H,J＝３）,6.42（dd,1H,J＝6,12）,6.70（dd,
1H,J＝8,10）,7.20（m,5H）。
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。1 H NMR（CDCl3）δ1.36（m,1H）,1.55（m,1H）,1.84
（m,1H）,2,02（m,1H）,2.72（m,2H）,3.20（m,1H）,3,
26（d,1H,J＝14）,3.42（s,3H）,3.52（d,1H,J＝14）,
3.84（d,1H,J＝３）,6.42（dd,1H,J＝6,12）,6.70（dd,
1H,J＝8,10）,7.20（m,5H）。
元素分析:C19H22F2N2O・2HCl・0.55H2Oの計算値:C54.9
6,H6.09,N6.75;実測値:C54.65,H5.69,N6.74。
6,H6.09,N6.75;実測値:C54.65,H5.69,N6.74。
実施例６ （2S,3S）−３−（２−シクロペンチルオキシ−５−メ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.217−219℃（塩酸塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.66（m,13H）,2.14（m,1H）,2.82
（dt,2H,J＝12,3）,2.92（m,1H）,3.14（m,2H）,3.54
（d,1H,J＝15）,3.72（s,3H）,3.90（d,1H,J＝15）,4.5
0（m,1H）,6.64（m,3H）,7.30（m,5H）。
（dt,2H,J＝12,3）,2.92（m,1H）,3.14（m,2H）,3.54
（d,1H,J＝15）,3.72（s,3H）,3.90（d,1H,J＝15）,4.5
0（m,1H）,6.64（m,3H）,7.30（m,5H）。
HRMS C24H32N2O2の計算値380.2456;実測値:380.2457。
元素分析:C24H32N2O2・2HCl・H2Oの計算値:C60.14,H7.7
0,N5.94;実測値:C61.05,H7.67,N5.92。
0,N5.94;実測値:C61.05,H7.67,N5.92。
実施例７ （2S,3S）−３−（５−sec−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を調
製した。
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を調
製した。
m.p.260−263℃（塩酸塩）。1 H NMR（CDCl3）δ0.8（2t,3H,J＝６）,1.16（2d,3H,J
＝７）,1.5（m,4H）,1.9（m,1H）,2.12（m,1H）,2.46
（m,1H）,2.8（m,3H）,3.28（m,1H）,3.42（d,1H,J＝1
5）,3.44（s,3H）,3.66（d,1H,J＝15）,3.90（d,1H,J＝
３）,6.60（d,1H,J＝10）,6.78（広幅s,1H）,6.92（d,1
H,J＝10）,7.3（m,5H）。
＝７）,1.5（m,4H）,1.9（m,1H）,2.12（m,1H）,2.46
（m,1H）,2.8（m,3H）,3.28（m,1H）,3.42（d,1H,J＝1
5）,3.44（s,3H）,3.66（d,1H,J＝15）,3.90（d,1H,J＝
３）,6.60（d,1H,J＝10）,6.78（広幅s,1H）,6.92（d,1
H,J＝10）,7.3（m,5H）。
HRMS C23H32N2Oの計算値:352.2507;実測値:352.2525。
元素分析:C23H32N2O・2HCl・H2Oの計算値:C62.29,H8.1
8,N6.32;実測値:C62.95,H7.62,N6.61。
8,N6.32;実測値:C62.95,H7.62,N6.61。
実施例８ （2S,3S）−３−（５−tert−ブチル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.262−264℃（塩酸塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.22（s,9H）,1.38（m,2H）,1.90
（m,1H）,2.14（m,1H）,2.80（m,2H）,3.26（m,1H）,3.
36（d,1H,J＝15）,3.44（s,3H）,3.62（d,1H,J＝15）,
3.86（d,1H,J＝３）,6.60（d,1H,J＝10）,7.00（d,1H,J
＝３）,7.12（m,1H）,7.26（m,5H）。
（m,1H）,2.14（m,1H）,2.80（m,2H）,3.26（m,1H）,3.
36（d,1H,J＝15）,3.44（s,3H）,3.62（d,1H,J＝15）,
3.86（d,1H,J＝３）,6.60（d,1H,J＝10）,7.00（d,1H,J
＝３）,7.12（m,1H）,7.26（m,5H）。
HRMS C23H32N2Oの計算値:352.2507;実測値:352.2512。
元素分析:C23H32N2O・2HCl・0.5H2Oの計算値:C63.58,H
8.12,N6.45;実測値:C63.75,H8.00,N6.42。
8.12,N6.45;実測値:C63.75,H8.00,N6.42。
実施例９ （2S,3S）−３−（２−シクロペンチルオキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.230−232℃（塩酸塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.75（m,13H）,2.14（m,1H）,2.80
（dt,2H,J＝12,3）,2.90（m,1H）,3.28（m,1H）,3.36
（d,1H,J＝15）,3.60（d,1H,J＝15）,3.88（広幅s,1
H）,4.58（m,1H）,6.74（m,2H）,6.84（d,1H,J＝10）,
7.12（m,1H）,7.30（m,5H）。
（dt,2H,J＝12,3）,2.90（m,1H）,3.28（m,1H）,3.36
（d,1H,J＝15）,3.60（d,1H,J＝15）,3.88（広幅s,1
H）,4.58（m,1H）,6.74（m,2H）,6.84（d,1H,J＝10）,
7.12（m,1H）,7.30（m,5H）。
HRMS C23H40N2Oの計算値:350.2351;実測値350.2332。
元素分析:C23H30N2O・2HCl・2H2Oの計算値:C60.12,H7.3
3,N6.10;実測値:C59.10,H7.19,N6.09。
3,N6.10;実測値:C59.10,H7.19,N6.09。
実施例10 （2S,3S）−３−（２−アセタミドベンジル）アミノ−
２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
２−フェニルピペリジン 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.187−195℃（塩酸塩）。1 H NMR（CDCl3）δ1.52（m,1H）,1.61（s,3H）,1.70
（m,1H）,2.10（m,2H）,2.80（m,2H）,3.18（m,1H）,3.
32（d,1H,J＝16）,3.54（d,1H,J＝16）,3.89（d,1H,J＝
３）,6.88（m,2H）,7.26（m,7H）。
（m,1H）,2.10（m,2H）,2.80（m,2H）,3.18（m,1H）,3.
32（d,1H,J＝16）,3.54（d,1H,J＝16）,3.89（d,1H,J＝
３）,6.88（m,2H）,7.26（m,7H）。
HRMS C20H25N3Oの計算値:323.1997;実測値:323.1972。
実施例11 （2S,3S）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.16（t,3H,J＝９）,1.36
（m,1H）,1.57（m,1H）,1.88（m,1H）,2.12（m,1H）,2.
48（q,2H）,2.76（m,2H）,3.24（m,1H）,3.38（m,4H）,
3.60（d,1H,J＝12）,3.86（d,1H,J＝３）,6.57（d,1H,J
＝６）,6.74（d,1H,J＝３）,6.92（dd,1H,J＝3,6）,7.2
4（m,5H）。
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.16（t,3H,J＝９）,1.36
（m,1H）,1.57（m,1H）,1.88（m,1H）,2.12（m,1H）,2.
48（q,2H）,2.76（m,2H）,3.24（m,1H）,3.38（m,4H）,
3.60（d,1H,J＝12）,3.86（d,1H,J＝３）,6.57（d,1H,J
＝６）,6.74（d,1H,J＝３）,6.92（dd,1H,J＝3,6）,7.2
4（m,5H）。
HRMS C21H28N2Oの計算値:324.2202;実測値:324.2184。
実施例12 （2S,3S）−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.200−203℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.35（m,1H）,1.56（m,1
H）,1.86（m,1H）,2.05（m,1H）,2.75（m,2H）,3.22
（m,2H）,3.36（s,3H）,3.48（d,1H,J＝12）,3.84（d,1
H,J＝２）,6.08（s,1H）,6.78（s,1H）,7.24（m,5H）。
H）,1.86（m,1H）,2.05（m,1H）,2.75（m,2H）,3.22
（m,2H）,3.36（s,3H）,3.48（d,1H,J＝12）,3.84（d,1
H,J＝２）,6.08（s,1H）,6.78（s,1H）,7.24（m,5H）。
HRMS C19H24ClN3Oの計算値:345.1604;実測値:345.158
9。
9。
実施例13 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.238−239℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.38（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.88（m,1H）,2.12（m,1H）,2.80（m,2H）,3.23
（m,1H）,3.45（m,4H）,3.70（d,1H,J＝12）,3.86（d,1
H,J＝３）,6.70（d,1H,J＝６）,7.34（m,12H）。
H）,1.88（m,1H）,2.12（m,1H）,2.80（m,2H）,3.23
（m,1H）,3.45（m,4H）,3.70（d,1H,J＝12）,3.86（d,1
H,J＝３）,6.70（d,1H,J＝６）,7.34（m,12H）。
HRMS C25H28N2Oの計算値:372.2197;実測値:372.2172。
実施例14 （2S,3S）−２−フェニル−３−（キノリン−８−イ
ル）メチルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ル）メチルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.252−253℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.38（m,1H）,1.58（m,1
H）,1.94（m,1H）,2.17（m,1H）,2.78（m,2H）,3.24
（m,1H）,3.83（d,1H,J＝３）,3.96（d,1H,J＝15）,4.2
8（d,1H,J＝15）,7.14（m,6H）,7.32（m,2H）,7.58（t,
1H,J＝４）,7.98（d,1H,J＝６）,8.46（m,1H）。
H）,1.94（m,1H）,2.17（m,1H）,2.78（m,2H）,3.24
（m,1H）,3.83（d,1H,J＝３）,3.96（d,1H,J＝15）,4.2
8（d,1H,J＝15）,7.14（m,6H）,7.32（m,2H）,7.58（t,
1H,J＝４）,7.98（d,1H,J＝６）,8.46（m,1H）。
HRMS C21H23N3の計算値:317.1887;実測値:317.1883。
元素分析:C21H33N3・3HCl・1.33H2Oの計算値:C55.95,H
6.40,N9.32;実測値:C56.00,H6.28,N9.16。
6.40,N9.32;実測値:C56.00,H6.28,N9.16。
実施例15 （2S,3S）−３−（５−ヘプチルオキシ−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.230℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ0.90（m,2H）,1.38（m,10
H）,1.76（m,4H）,2.12（m,1H）,2.80（m,2H）,3.26
（m,1H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.42（s,3H）,3.62（d,1
H,J＝15）,3.82（t,2H,J＝６）,3.88（d,1H,J＝３）,6.
62（m,3H）,7.28（m,5H）。
H）,1.76（m,4H）,2.12（m,1H）,2.80（m,2H）,3.26
（m,1H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.42（s,3H）,3.62（d,1
H,J＝15）,3.82（t,2H,J＝６）,3.88（d,1H,J＝３）,6.
62（m,3H）,7.28（m,5H）。
HRMS C26H38N2O2の計算値:410.2928;実測値:410.2953。
実施例16 （2S,3S）−３−（２−ヘプチルオキシ−５−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.212−213℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ0.90（m,3H）,1.60（m,13
H）,2.12（m,1H）,2.80（m,2H）,3.26（m,1H）,3.36
（d,1H,J＝15）,3.62（m,6H）,3.86（d,1H,J＝３）,6.6
0（m,3H）,7.23（m,5H）。
H）,2.12（m,1H）,2.80（m,2H）,3.26（m,1H）,3.36
（d,1H,J＝15）,3.62（m,6H）,3.86（d,1H,J＝３）,6.6
0（m,3H）,7.23（m,5H）。
HRMS C26H38N2O2の計算値:410.2928;実測値:410.2912。
元素分析:C26H38N2O2・2HClの計算値:C64.59,H8.34,N5.
80;実測値:C64.34,H8.20,N5.75。
80;実測値:C64.34,H8.20,N5.75。
実施例17 （2S,3S）−３−（５−ヘプチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.242−243℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ0.88（m,3H）,1.60（m,13
H）,2.14（m,1H）,2.44（t,2H,J＝６）,2.78（m,2H）,
3.26（m,1H）,3.40（m,4H）,3.64（d,1H,J＝15）,3.86
（d,1H,J＝２）,6.58（d,1H,J＝６）,6.75（d,1H,J＝
２）,6.92（d,1H,J＝６）,7.26（m,5H）。
H）,2.14（m,1H）,2.44（t,2H,J＝６）,2.78（m,2H）,
3.26（m,1H）,3.40（m,4H）,3.64（d,1H,J＝15）,3.86
（d,1H,J＝２）,6.58（d,1H,J＝６）,6.75（d,1H,J＝
２）,6.92（d,1H,J＝６）,7.26（m,5H）。
HRMS C26H38N2Oの計算値:394.2977;実測値:394.3009。
実施例18 （2S,3S）−３−（２−エチルアミノベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例10の生成物をボランジメチルスルフィドで処理
することにより標記化合物を調製した。
−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例10の生成物をボランジメチルスルフィドで処理
することにより標記化合物を調製した。
m.p.210−215℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ0.97（t,3H,J＝６）,1.56
（m,3H）,2.05（m,1H）,2.80（m,4H）,3.12（m,1H）,3.
24（d,1H,J＝12）,3.46（d,1H,J＝12）,3.82（d,1H,J＝
２）,6.46（m,2H）,6.70（d,1H,J＝６）,7.03（t,1H,J
＝６）,7.22（m,5H）。
（m,3H）,2.05（m,1H）,2.80（m,4H）,3.12（m,1H）,3.
24（d,1H,J＝12）,3.46（d,1H,J＝12）,3.82（d,1H,J＝
２）,6.46（m,2H）,6.70（d,1H,J＝６）,7.03（t,1H,J
＝６）,7.22（m,5H）。
HRMS C20H27N3の計算値:309.2199;実測値:309.2188。
実施例19 （2S,3S）−１−（5,6−ジフルオロヘキス−１−イル）
−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン塩酸塩 実施例２に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン塩酸塩 実施例２に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.52−54℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.44（m,7H）,1.88（m,2
H）,2.00（m,3H）,2.51（m,2H）,3.18（m,1H）,3.26
（d,1H,J＝２）,3.33（d,1H,J＝15）,3.44（s,3H）,3.6
6（d,1H,J＝15）,4.40（m,3H）,6.60（d,1H,J＝６）,6.
72（t,1H,J＝６）,6.83（d,1H,J＝６）,7.07（t,1H,J＝
６）,7.24（m,5H）。
H）,2.00（m,3H）,2.51（m,2H）,3.18（m,1H）,3.26
（d,1H,J＝２）,3.33（d,1H,J＝15）,3.44（s,3H）,3.6
6（d,1H,J＝15）,4.40（m,3H）,6.60（d,1H,J＝６）,6.
72（t,1H,J＝６）,6.83（d,1H,J＝６）,7.07（t,1H,J＝
６）,7.24（m,5H）。
HRMS C25H34F2N2Oの計算値:416.2639;実測値:416,265
3。
3。
元素分析:C25H34F2N2O・2HCl・1.5H2Oの計算値:C58.14,
H7.61,N5.42;実測値:C58.36,H7.81,N5.32。
H7.61,N5.42;実測値:C58.36,H7.81,N5.32。
実施例20 （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.245−247℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ0.9（m,3H）,1.4（m,1H）,
1.54（m,2H）,1.92（m,1H）,2.14（m,1H）,2.44（t,2H,
J＝６）,2.80（m,2H）,3.26（m,1H）,3.40（d,1H,J＝1
5）,3.44（s,3H）,3.66（d,1H,J＝15）,3.90（s,1H）,
6.56（d,1H,J＝10）,6.76（s,1H）,6.92（d,1H,J＝1
0）,7.26（m,5H）。
1.54（m,2H）,1.92（m,1H）,2.14（m,1H）,2.44（t,2H,
J＝６）,2.80（m,2H）,3.26（m,1H）,3.40（d,1H,J＝1
5）,3.44（s,3H）,3.66（d,1H,J＝15）,3.90（s,1H）,
6.56（d,1H,J＝10）,6.76（s,1H）,6.92（d,1H,J＝1
0）,7.26（m,5H）。
HRMS C22H30N2Oの計算値:338.2351;実測値:338.2339。
元素分析:C22H30N2O2・2HCl・0.25H2Oの計算値:C63.57,
H7.81,N6.74;実測値:C63.59,H7.66,N6.73。
H7.81,N6.74;実測値:C63.59,H7.66,N6.73。
実施例21 （2S,3S）−３−（4,5−ジメチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.269−270℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.40（m,1H）,1.60（m,1
H）,1.96（m,2H）,2.14（s,3H）,2.18（s,3H）,2.80
（m,2H）,3.30（m,1H）,3.40（d,1H,J＝10）,3.42（s,3
H）,3,62（d,1H,J＝10）,3.90（d,1H,J＝３）,6.48（s,
1H）,6.70（s,1H）,7.28（m,5H）。
H）,1.96（m,2H）,2.14（s,3H）,2.18（s,3H）,2.80
（m,2H）,3.30（m,1H）,3.40（d,1H,J＝10）,3.42（s,3
H）,3,62（d,1H,J＝10）,3.90（d,1H,J＝３）,6.48（s,
1H）,6.70（s,1H）,7.28（m,5H）。
HRMS C21H28N2Oの計算値:324.2195;実測値:324.2210。
元素分析:C21H28N2O・2HCl・0.25H2Oの計算値:C62.80,H
7.60,N6.99;実測値:C62.64,H7.31,N6.86。
7.60,N6.99;実測値:C62.64,H7.31,N6.86。
実施例22 （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.＞130℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.2（s,9H）,1.6（m,3H）,
2.1（m,1H）,2.72（m,1H）,2.90（s,1H）,3.16（m,1
H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.50（d,1H,J＝15）,3.90（d,
1H,J＝３）,6.62（d,1H,J＝10）,6.68（d,1H,J＝３）,
7.08（d,1H,J＝10）,7.32（m,5H）。
2.1（m,1H）,2.72（m,1H）,2.90（s,1H）,3.16（m,1
H）,3.38（d,1H,J＝15）,3.50（d,1H,J＝15）,3.90（d,
1H,J＝３）,6.62（d,1H,J＝10）,6.68（d,1H,J＝３）,
7.08（d,1H,J＝10）,7.32（m,5H）。
HRMS C22H30N2Oの計算値:338.2351;実測値:338.2384。
実施例23 （2S,3S）−３−（５−カルボメトキシ−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.238−240℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.4（m,1H）,1.6（m,1H）,
1.88（m,2H）,2.1（m,1H）,2.75（m,2H）,3.2（m,1H）,
3.35（d,1H,J＝15）,3.45（s,3H）,3.7（d,1H,J＝15）,
3.85（m,4H）,6.65（d,1H,J＝10）,7.2（m,5H）,7.70
（d,1H,J＝３）,7.85（m,1H）。
1.88（m,2H）,2.1（m,1H）,2.75（m,2H）,3.2（m,1H）,
3.35（d,1H,J＝15）,3.45（s,3H）,3.7（d,1H,J＝15）,
3.85（m,4H）,6.65（d,1H,J＝10）,7.2（m,5H）,7.70
（d,1H,J＝３）,7.85（m,1H）。
HRMS C21H26N2O3の計算値:354.1937;実測値:354.1932。
実施例24 （2S,3S）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.252−253℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ0.96（m,3H）,1.38（m,3
H）,1.56（m,3H）,1.96（m,2H）,2.18（m,1H）,2.50
（m,2H）,2.86（m,2H）,3.30（m,1H）,3.44（d,1H,J＝1
5）,3.48（s,3H）,3.68（d,1H,J＝15）,3.92（d,1H,J＝
３）,6.62（d,1H,J＝10）,6.80（s,1H）,6.96（d,1H,J
＝10）,7.30（m,5H）。
H）,1.56（m,3H）,1.96（m,2H）,2.18（m,1H）,2.50
（m,2H）,2.86（m,2H）,3.30（m,1H）,3.44（d,1H,J＝1
5）,3.48（s,3H）,3.68（d,1H,J＝15）,3.92（d,1H,J＝
３）,6.62（d,1H,J＝10）,6.80（s,1H）,6.96（d,1H,J
＝10）,7.30（m,5H）。
元素分析:C23H32N2O・2HCl・0.33H2Oの計算値:C64.03,H
8.09,N6.50;実測値:C64.39,H7.90,N6.59。
8.09,N6.50;実測値:C64.39,H7.90,N6.59。
実施例25 （2S,3S）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例３に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.252−254℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.14（d,6H,J＝６）,1.24
（m,1H）,1.58（m,1H）,1.78（m,1H）,2.1（m,1H）,2.7
6（m,3H）,3.24（m,1H）,3.36（d,1H,J＝12）,3.42（s,
3H）,3.60（d,1H,J＝12）,3.86（d,1H,J＝３）,6.56
（d,1H,J＝６）,6.80（d,1H,J＝３）,6.84（m,1H）,7.2
4（m,5H）。
（m,1H）,1.58（m,1H）,1.78（m,1H）,2.1（m,1H）,2.7
6（m,3H）,3.24（m,1H）,3.36（d,1H,J＝12）,3.42（s,
3H）,3.60（d,1H,J＝12）,3.86（d,1H,J＝３）,6.56
（d,1H,J＝６）,6.80（d,1H,J＝３）,6.84（m,1H）,7.2
4（m,5H）。
HRMS C22H30N2Oの計算値:338.2351;実測値:338.2377。
元素分析:C22H30N2O・2HCl・0.26H2Oの計算値:C63.52,H
7.88,N6.74;実測値:C63,33,H7.64,N6.75。
7.88,N6.74;実測値:C63,33,H7.64,N6.75。
実施例26 （2S,3S）−１−（４−ｔ−ブチルアミドブト−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン塩酸塩 実施例４に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.1（s,9H）,1.4（m,2H）,
1.64（m,6H）,1.98（m,2H）,2.48（m,2H）,3.08（m,2
H）,3.24（d,1H,J＝３）,3.32（d,1H,J＝15）,3.38（s,
3H）1,3.42（d,1H,J＝15）,3.64（d,1H,J＝15）,6.58
（d,1H,J＝10）,6.70（m,1H）,6.80（d,1H,J＝10）,7.0
8（m,1H）,7.26（s,5H）。
ル）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン塩酸塩 実施例４に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.1（s,9H）,1.4（m,2H）,
1.64（m,6H）,1.98（m,2H）,2.48（m,2H）,3.08（m,2
H）,3.24（d,1H,J＝３）,3.32（d,1H,J＝15）,3.38（s,
3H）1,3.42（d,1H,J＝15）,3.64（d,1H,J＝15）,6.58
（d,1H,J＝10）,6.70（m,1H）,6.80（d,1H,J＝10）,7.0
8（m,1H）,7.26（s,5H）。
HRMS C28H41N3O2の計算値:451.3189;実測値:451.3123。
実施例27 （2S,3S）−（３−ベンズアミドプロプ−１−イル）−
３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン塩酸塩 実施例４に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン塩酸塩 実施例４に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.98℃（dec）。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.4（m,3H）,1.96（m,6
H）,2.58（m,1H）,2.67（m,1H）,3.1（m,1H）,3.22（d,
1H,J＝３）,3.32（s,3H）,3.42（d,1H,J＝15）,3.74
（d,1H,J＝15）,3.94（m,1H）,6.59（d,1H,J＝10）,6.7
0（m,1H）,6.82（d,1H,J＝10）,7.06（m,1H）,7.30（m,
8H）,8.06（d,2H,J＝10）,8.52（m,1H）。
H）,2.58（m,1H）,2.67（m,1H）,3.1（m,1H）,3.22（d,
1H,J＝３）,3.32（s,3H）,3.42（d,1H,J＝15）,3.74
（d,1H,J＝15）,3.94（m,1H）,6.59（d,1H,J＝10）,6.7
0（m,1H）,6.82（d,1H,J＝10）,7.06（m,1H）,7.30（m,
8H）,8.06（d,2H,J＝10）,8.52（m,1H）。
HRMS C29H34N3O2の計算値:456.2643;実測値:456.2613。
実施例28 シス−３−（５−シクロペンチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例１に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例１に記載したと同様の手順により標記化合物を
調製した。
m.p.244−246℃。1 H NMR（遊離塩基,CDCl3）δ1.40−2.10（m,12H）,2.17
（d,1H）,2.7−2.95（m,3H）,3.3（d,1H）,3.45（d,1H,
J＝13）,3.50（s,3H）,3.68（d,1H,J＝13）,3.90（d,1
H,J＝２）,6.66（d,1H,J＝７）,6.85（d,1H,J＝２）,7.
0（dd,1H）,7.20−7.40（m,6H）。13 C NMR（遊離塩基,CDCl3）δ20.3,25.4,28.2,34.7,34.
8,45.1,46.8,47.8,54.9,64.0,109.6,125.9,126.4,126.
5,126.6,127.8,128.1,128.4,137.8,142.4,155.7。
（d,1H）,2.7−2.95（m,3H）,3.3（d,1H）,3.45（d,1H,
J＝13）,3.50（s,3H）,3.68（d,1H,J＝13）,3.90（d,1
H,J＝２）,6.66（d,1H,J＝７）,6.85（d,1H,J＝２）,7.
0（dd,1H）,7.20−7.40（m,6H）。13 C NMR（遊離塩基,CDCl3）δ20.3,25.4,28.2,34.7,34.
8,45.1,46.8,47.8,54.9,64.0,109.6,125.9,126.4,126.
5,126.6,127.8,128.1,128.4,137.8,142.4,155.7。
質量スペクトル:m/z364（親）。
元素分析:C24H32N2O・2HCl・0.5H2Oの計算値:C64.57,H
7.90,N6.27;実測値:C64.75,H7.66,N6.40。
7.90,N6.27;実測値:C64.75,H7.66,N6.40。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＡ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＡ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ 31/47 ＡＢＲ 31/47 ＡＢＲ ＡＢＵ ＡＢＵ
Claims (2)
- 【請求項１】次式I: 〔式中、Ｙは（CH2）ｎでｎは１から６までの整数であ
り、上記（CH2）ｎの炭素−炭素一重結合のいずれかが
炭素−炭素二重結合で置換されていてもよく、上記（CH
2）ｎの炭素原子のいずれかにR4置換基があってもよ
く、また上記（CH2）ｎの炭素原子のいずれかにR7置換
基があってもよく； ｍは０から８までの整数であり、上記（CH2）ｍの炭素
−炭素一重結合のいずれかが炭素−炭素二重結合又は炭
素−炭素三重結合で置換されていてもよく、上記（C
H2）ｍの炭素原子のいずれかにR8置換基があってもよ
く； R1は水素又は炭素数１〜８個のアルキルで、水酸基、ア
ルコキシ若しくは弗素で置換されていてもよく； R2は水素、炭素数１〜６個の直鎖若しくは分枝アルキ
ル、炭素原子１個が窒素、酸素若しくは硫黄で置換され
ていることのある炭素数３〜７個のシクロアルキル；フ
ェニル及びナフチルから選ばれるアリール；インダニ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル及びキノリルから選ばれるヘテロア
リール；フェニルC2〜C6アルキル、ベンズヒドリル及び
ベンジル｛上記アリール及びヘテロアリール並びに上記
ベンジル、フェニルC2〜C6アルキル及びベンズヒドリル
のフェニル部分はハロ、ニトロ、C1〜C6アルキル、C1〜
C6アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、C1〜C6ア
ルキルアミノ、C1〜C6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、C1
〜C6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル、C1〜
C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、C1〜C6アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル−Ｏ−、C1〜C6アルキル−Ｃ
（＝Ｏ）−、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アル
キル、ジC1〜C6アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）NHC1〜C6
アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）NHC1〜C6アルキ
ル、−NHC（＝Ｏ）Ｈ及び−NHC（＝Ｏ）−C1〜C6アルキ
ルから独立に選ばれる一以上の基で置換されていてもよ
く、また上記ベンズヒドリルのフェニル部分の一つはナ
フチル、チエニル、フリル又はピリジルに代わっていて
もよい｝であり； R5は水素、フェニル又はC1〜C6アルキルであり； 又はR2とR5がそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って、炭素原子１個が酸素、窒素若しくは硫黄で置換さ
れていることのある炭素数３〜７個の飽和炭素環を形成
し； R3はフェニル及びナフチルから選ばれるアリール；イン
ダニル、チエニル、フリル、ピリジル、チオゾリル、イ
ソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル及びキノリルから選ばれるヘテ
ロアリール；及び炭素原子１個が窒素、酸素若しくは硫
黄で置換されていることのある炭素数３〜７個のシクロ
アルキル｛上記アリール及びヘテロアリールのそれぞれ
は一以上の置換基で置換されていてもよく、また上記炭
素数３〜７個のシクロアルキルは一又は二の置換基で置
換されていてもよく、各置換基はハロ、ニトロ、C1〜C6
アルキル、C1〜C6アルコキシ、メチル、トリフルオロメ
チル、フェニル、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、−Ｃ
（＝Ｏ）NHC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）NHC1〜C6アルキル、−NHC（＝Ｏ）Ｈ及び−NHC（＝
Ｏ）−C1〜C6アルキルから独立に選ばれる｝であり； R4及びR7は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ
（＝Ｏ）、ニトリル、C1〜C6アルキルアミノ、ジC1〜C6
アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、C1〜C6アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
C1〜C6アルキル、ヒドロキシ−C1〜C6アルキル、C1〜C6
アルコキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アル
キル−Ｏ−、C1〜C6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、C1〜C6ア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−C1〜C6アルキル及びR2について定
義した基から独立に選ばれ； R6はNHC（＝Ｏ）R9、NHCH2R9、SO2R9又はR2、R4及びR7
の定義のいずれかにおいて述べた基の一つであり； R8はオキシイミノ（＝NOH）又はR2、R4及びR7の定義の
いずれかにおいて述べた基の一つであり； R9はC1〜C6アルキル、水素、フェニル又はフェニルC1〜
C6アルキルであり； ただし（ａ）ｍが０のときにはR8がなく、（ｂ）R4、
R6、R7及びR8はいずれもそれらが結合している炭素原子
と一緒になって、R5と環を形成することができず、
（ｃ）R4及びR7が同一の炭素原子に結合しているときに
は、R4及びR7のそれぞれが独立に水素、弗素及びC1〜C6
アルキルから選ばれるか、又はR4及びR7がそれらが結合
している炭素原子と一緒になって、隣りの窒素含有環と
スピロ化合物になるような炭素数３〜６個の飽和炭素環
を形成し、（ｄ）ｎが２であり且つR4又はR7が５−ヒド
ロキシ（C1−C6）アルキル又は５−（C1−C6）アルコキ
シ−（C1−C6）アルキルである場合には、R4及びR7の他
方は水素であり、（ｅ）ｎが２である場合にはR4及びR7
はいずれも４−ヒドロキシ（C1−C6）アルキル又は４−
（C1−C6）アルコキシ−（C1−C6）アルキルではなく、
（ｆ）式Ｉの全化合物においてR3は少なくとも１個のフ
ェニル基で置換されたアリールであるか又はR4及びR7の
一方もしくは両方はヒドロキシ（C1−C6）アルキルもし
くは（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキルである〕
の化合物及び医薬的に許容可能なその酸付加塩。 - 【請求項２】（2S,3S）−３−（4,5−ジフルオロ−２−
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−シクロペンチルオキシ−５−メ
トキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−sec−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−tert−ブチル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−シクロペンチルオキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（２−アセタミドベンジル）アミノ−
２−フェニルピペリジン； （2S,3S）−３−（５−エチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（４−アミノ−５−クロロ−２−メト
キシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸
塩； （2S,3S）−２−フェニル−３−（キノリン−８−イ
ル）メチルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ヘプチルオキシ−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（２−ヘプチルオキシ−５−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ヘプチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（２−エチルアミノベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−１−（5,6−ジフルオロヘキス−１−イル）
−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（２−メトキシ−５−ｎ−プロピルベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（4,5−ジメチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−カルボメトキシ−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−ｎ−ブチル−２−メトキシベン
ジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−３−（５−イソプロピル−２−メトキシベ
ンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−１−（４−ｔ−ブチラミドブト−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェ
ニルピペリジン塩酸塩； （2S,3S）−（３−ベンズアミドプロプ−１−イル）−
３−（２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピ
ペリジン塩酸塩；及び シス−３−（５−シクロペンチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン塩酸塩 から構成される群から選択される化合物。
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