RS49964B - Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli - Google Patents
Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soliInfo
- Publication number
- RS49964B RS49964B YUP-196/00A YUP19600A RS49964B RS 49964 B RS49964 B RS 49964B YU P19600 A YUP19600 A YU P19600A RS 49964 B RS49964 B RS 49964B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- phenyl
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina i njegovih supstituisanih fenil derivata formule X ili jedinjenja formule V korisnog za dobij anje soli 2-fenil-3-aminopiridina ili supstituisanih fenil derivata, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule sa jedinjenjern formule u reakciono inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijum katal izatora u ci lj u dobijanja jedinjenja formule gde: X je Cl, Br, ili I; Z je H, (C1-C4)alkil, metoksi, trifluorornetoksi, r ili Cl; Ar je (C6-C10)aril po potrebi supstituisan sa od 1 do 3 R5 grupe; R1 je (C1-C6) normalni ili račvasti alkil, (C3-C7)cikloalkil, ili (C6-C10) aril, gde su pomenute alkil, cikloalkil, i aril grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 3 R5 grupe; R3 i R4 su nezavisno odabrani od H, i (C1-C6)alkila, gde kada su R3 i R4 (C1-C6)alkil, tada mogu da budu kondenzovani tako da formiraju prstenastu strukturu; i svaki R5 je nezavisno odabran od halo, cijano, nitro, (C1-C6) halosupstituisanog alkila, (C1 -C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, (C1-C6)halosupstituisanog alkoksi, (C1- C6)alkila, (C2-C6)alkenila, (C2-C6)alkinila, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkilsulfinila, (Cl-C6)alkilsulfonila, (C1-C6)alkil-OC(O)-, (C1-C6) alkil-OC(O)-(C1-C6) alkila-, (C1-C6)alkil-C(O)O-, (C1-C6) alkil-C(O)-( C1-C6)alkil-O-, (C1-C6)alkil-C(O)-, (C1-C6)alkil-C(O)-(C1-C6) alkil-, (C6-C10) ariI-, (C6-C10) aril-(C1-C6) alkil- i (C3-C7)cikloalkila gde jedan ili dva atoma ugljenika iz pomenu1og cikloalkila mogu po Lotrebida budu zamenjeni azotom, kiseonikom ili sumporom. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.
Description
Oblast tehnike
Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.
Tehnički problem
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina, njegovih supstitutsanih fenil derivata i njegovih soli, 2-fenil-3-aminopiridin i njegovi supstituisani derivati su korisni u dobijanju jedinjenja koji se koriste kao antagonisti P supstance.
Stanje tehnike
Supstanca P je undekapeptid koji se prirodno javlja, koji pripada tahikinin familiji peptida, čiji članovi pokazuju brzo stimulatorno dejstvo na tkivo glatkih mišića. Supstanca P je farmaceutski aktivni neuropeptid koji se proizvodi kod sisara i poseduje karakterističnu aminokiseiinsku sekvencu, opisanu u SAD patentu 4,680,283. Uključivanje supstance P i drugih tahikinina u patofiziologiju brojnih oboljenja je opširno opisano u tehnici. Na primer, pokazano je daje supstanca P uključena u prenos bola ili migrene, isto kao kod oboljenja centralnog nervnog sistema poput anksioznosti i šizofrenije, kod respiratornih i upalnih oboljenja poput astme i reumatoidnog artritisa i kod gastrointestinalnih oboljenja poput ulcerativnog kolitisa, sindroma nadraženog creva i Crohn-ovog oboljenja. Navedeno je da su tahikinin antagonisti korisni u tretiranju ovih stanja i u tretiranju kardiovaskularnih oboljenja, alergijskih stanja, imunoregulacije, vazodilatacije, bronhospazma, refleksne ili nervne kontrole unutrašnjih organa, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa, emezisa, opekotina od sunca i infekcijeHelicobacter pyloribakterijom.
Mogu se pripremiti različiti antagonisti P supstance od 2-fenil-3-aminopiridina. Na primer, SAD patent 5, 323,929 opisuje antagoniste P supstance formule:
gde je R<3>, supstituisana, ili nesupstituisana aril, heteroaril, ili cikloalkil grupa. Ovi antagonisti se mogu dobiti redukcijom 2-feniI-3-aminopiridina, praćenu redukcionom aminacijom 2-fenil-3-aminopiridina korišćenjem odgovarajućeg aldehida formule R<3>CHO. Alternativno, ovi antagonisti P supstance se mogu dobiti reakcijom 2-fenil-3-aminopiridina sa jedinjenjem formule R<3>CHO ili R<3>CH2X gde je X, odlazeća grupa u cilju dobijanja analoga piridina antagonista P supstance. Analog piridina je zatim redukovan u cilju dobijanja finalnog proizvoda.
Dodatni antagonisti P supstance koji se mogu dobiti od 2-fenil-3-aminopiridina opisani su u SAD patentima 5,773,450, i u WO 97/08144 i PCT/IB97/01466. Postupci primene 2-fenil-3-aminopiridina u cilju dobijanja antagonista P supstance takođe su opisani u SAD patentu 5,232,929.
Međutim, konvencionalni postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridma koji su opisali Miller i Farrell (Tetrahedron Letters, 1998, 39: 6441-6444) je osetljiv na vazduh i prinos je relativno mali.
Opis rešenja tehničkog problema
Predmetni pronalazak odnosi se na postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina, njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli. U drugom aspektu, pronalazak obuhvata reakciju jedinjenja formule
sa jedinjenjem formule u reakciono inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijum katalizatora u cilju dobijanja jedinjenja formule gde X je Cl, Br, ili I; Z je H, (Ci-C4)alkil, metoksi, trifluorometoksi, F ili Cl; Ar je (C6-C|0)aril po potrebi supstituisan sa 1 do 3 R<5>grupe; R<1>je ( C\- Cs) normalni ili račvasti alkil, (C3-C7) cikloalkil, ili (C6-Cio) aril, gde su pomenute alkil, cikloalkil, i aril grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 3 R<5>grupe; R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od H, i (Ci-C6)alkila, pri čemu, kada su R<3>i R<4>, (C|-C6)alkil oni mogu da budu kondenvovani tako da formiraju prsten; i svaki R5 je nezavisno odabran od halo, cijano, nitro, (Ci-Cć) halosupstituisanog alkila, (Ct-C6)alkoksi, (C6-Cio)ariloksi, (Ci-Cć) halosupstituisanog alkoksi, (Ci-Cć) alkila, (C2-C6)alkenila, (C2-C6)alkinila, (CrC6)alkiltio, (Ci-C6)alkilsulfinila, (C,-C6)alkilsulfonila, (CrC6)alkil-OC(0)-, (Ci-C6)alkiI-OC(0)-(C|-C6)alkila-, (C,-C6)alkil-C(0)0-, (C]-C6) alkiI-C(0)-( C1-C6)alkil-0-, (CrC6)alkil-C(0)-, (Ci-C6)alkil-C(0)-( C,-C6) alkil-, (C6-C10)aril-, (C6-C,0) aril-( C,-C6) alkil-, i (C3-C7) cikloalkila, gde jedan ili dva atoma ugljenika iz pomenutog cikloalkila mogu po potrebi da budu zamenjeni saazotom, kiseonikom ili sumporom. U poželjnoj realizaciji, jedinjenje formule III ili VIII je dobijeno reakcijom jedinjenja formule sa jedinjenjem formule
u reakciono inertnom rastvaraču,
gde
Yje Cl, Br, ili-OC(0)R2;
i R<2>(Ci-Cć) je normalni ili račvasti alkil (C3-C7) cikloalkil ili (Cć-Cio) aril, gde su pomenute alkil, cikloalkil, i aril grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 3 R<5>grupe, gde se pomenuta reakcija jedinjenja III ili VIII sajedinjenjem IV odvija u suštini istovremeno sa reakcijom jedinjenja sajedinjenjem II ili VII ili posle nje.
Preferentno, sa jedinjenja formule V je uklonjena zaštita u vodenom rastvoru kiseline u cilju dobijanja soli jedinjenja X.
U jednom aspektu gore opisanog postupka, pronalazak obuhvata sledeće korake:
(a) reakcije jedinjenja formule
sajedinjenjem formule u reakciono inertnom rastvaraču u prisustvu baze u cilju dobijanja jedinjenja formule (b) reakcije jedinjenja formule III sajedinjenjem formule u reakciono inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijum katalizatora u cilju dobijanja jedinjenja formule
i
(c) uklanjanja zaštite sa jedinjenja formule V u vodenom rastvoru kiseline u cilju dobijanja soli jedinjenja formule
gde su:
X, Y,Z,R<1>,R<2>,R<3>,R<4>i R<5>defmisani kako je prethodno opisano.
U drugom aspektu gore opisanog postupka, pronalazak obuhvata korake (a) reakcije jedinjenja formule
sajedinjenjem formule u reakciono inertnom rastvaraču u cilju dobijanja jedinjenja formule
i
(b) u suštini istovremeno sa ili posle koraka (a), reakciju jedinjenja formule VIII sa jedinjenjem formule
u reakciono inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijum katalizatora radi dobijanja jedinjenja formule
gde se korak (a) dalje izvodi u prisustvu baze gde su koraci (a) i (b) izvedeni u suštini istovremeno,
i gde su Ar, X, Z, R<3>, R<4>, R<5>definisani kao što je prethodno opisano.
U poželjnim realizacijama iz pronalaska, X je Cl, Z je H, i, gde je relevantno, Y je Cl.
U poželjnoj realizaciji, Ar je odabran od fenila i naftila po potrebi supstituisanog sa l do 3 R<5>grupe.
U drugim realizacijama iz pronalaska, R<1>i R<2>su iste i poželjno obe su metil.
U drugim realizacijama, R<1>je metil i R2 je t-butil.
U drugoj realizaciji, R' i R<2>su nezavisno odabrani od (Ci-Ce) normalnog ili račvastog alkila i fenila.
U sledećoj preferentnoj realizaciji, R<3>i R<4>su H.
U drugoj poželjnoj realizaciji, svaka R5 je nezavisno odabrana od (Ci-Cć) normalnog ili račvastog alkila, fenila, benzila, trifluorometila, (Ci-C6)alkoksi, F, Cl i trifluorometoksi.
U narednoj realizaciji, Z je H; R<1>i R<2>su isti i nezavisno odabrani od (CpCe) normalnog ili račvastog alkila, i fenila, i po potrebi su supstituisani sa 1 do 3 R<5>grupe; R<3>i R<4>su H; i svaka R5 je nezavisno odabrana od (C1-C6) normalnog ili račvastog alkila, fenila, benzila, trifluorometila, (Ci-C6)alkoksi, i trifluorometoksi.
Termin "alkil" kao što je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal, uključujući, ali bez ograničenja na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, i t-butil.
Termin "alkenil" kao što je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na monovalentni ugljovodonični radikal koji ima bar jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu, uključujući, ali bez ograničenja na, vinil, 1-propenil, alil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1,3-butadienil i koji obuhvata E i Z izomere datih alkenil radikala.
Termin "alkinil" kao što je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na monovalentni ugljovodonični radikal koji ima bar jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu, uključujući, ali bez ograničenja na, etinil, 2-propinil i 3-butenil.
Termin "aril" kao što je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na aromatični radikal, uključujući, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, piridil, hinolil, tienil, furil, oksazolil, tetrazolil, tiazolil, imidazolil i pirazolil.
Termin "alkoksi" kao što je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na -O-alkiI radikal, uključujući, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi i t-butoksi.
Termin "halo" kao što je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na radikal izveden od elemenata fluora, hlora, broma ili joda.
Termin "halosupstituisani alkil" kao stoje ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na alkil radikal supstituisan sa jednim ili više halogena, uključujući, ali bez ograničenja na, hlorometil, difluorometil, trifluorometil, i 2,2,2-trihloroetil.
Termin "halosupstituisani alkoksi" kao što je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na alkoksi radikal supstituisan jednim ili više halogena, uključujući, ali bez ograničenja na: hlorometoksi, difiuorometoksi, trifluorometoksi, i 2,2,2-trihloroetoksi.
Termin "alkiltio" kao što je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na -S-alkil radikal, uključujući, ali bez ograničenja na: metiltio, etiltio, n-propiltio, izopropiltio, n-butiltio, izobutiltio, i t-butiltio.
Termin "alkilsulfinil" kao stoje ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na
-SO-alkiI radikal, uključujući, ali bez ograničenja na, metilsulfinil, etinilsulfmil, i izopropilsulftnil. Termin "alkilsulfonil" kao što je ovde korišćen, ako nije drugačije naznačeno, odnosi se na -SCb-alkil radikal, uključujući, ali bez ograničenja na, metilsulfonil, etinilsulfonil, i izopropilsulfonil.
Detaljan opis pronalaska
Sve publikacije, patenti, i patentne prijave navedeni u predmetnoj prijavi uključeni su kao referenca u njihovoj celosti.
Postupak iz pronalaska obezbeđuje dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina, i njegovih supstituisanih derivata, u prinosu većem od onog dobijenog prema konvencionalnom postupku i manje je osetljiv na vazduh.
Dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina prema pronalasku ilustrovano je sa sledećim reakcionim shemama.
Korak 1, sheme l uključuje zaštitu jednjenja I. Posebno, jedinjenje I reaguje sa agensom za acilovanje formule II u prisustvu baze i reakciono inertnog rastvarača na temperaturi između -20°C i 60°C tokom perioda od 1 sata do 48 sati u cilju dobijanja acilovanog jedinjenja formule III. Podesne baze uključuju, ali nisu ograničene na, trietilamin, diizopropiletilamin, 2,6-lutidin, N,N,N',N'-tetrameti!etilenđiamin, kalijum karbonat, natrijumhidroksid, ikalijumhidroksid. Podesni reakcioni inertni rastvarači su, ali nisu i ograničeni na, dihlorometan, dihloroetan, i toluen. Na primer, u jednoj realizaciji, korak J iz sheme 1 izvodi se u prisustvu trietilamina i dihlorometana na temperaturi između 0°C i sobne temperature, tokom perioda od oko 14 sati.
Korak 2 sheme 1 uključuje Suzuki sprezanje (kuplovanje) (Mivaura et al.Chem. Rev.1995, 95: 2457) između jedinjenja formule III i jedinjenja formule IV radi dobijanja biarila formule V. Korak 2 vrši se u reakciono inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijum katalizatora na temperaturi između sobne temperature i 125°C tokom perioda od 30 minuta do 48 sati, u cilju dobijanja jedinjenja formule V. Podesne baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum fluorid i barijum hidroksid. Podesni paladijum katalizatori uključuju, ali nisu i ograničeni na, tetrakis(trifenilofsfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), paladijum(II) acetat, alilpaladijum hlorid dimer, i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0). Reakciona sredina može po potrebi da sadrži još i tri(C6-Cio) arilfosfin ili tri(Ci-Cć)alkilfosfin, čiji primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifenilfosfin, tri-tert-butilfosfin, i tri-o-tolilfosfin. Podesni reakciono inertni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetoksietan, etanol, dimetiiformamid i dimetilacetamid, koji po potrebi sadrži vodu. Na primer, u jednoj realizaciji, korak 2 sheme 1 izvodi se reakcijom jedinjenja formule III sa fenilbornom kiselinom u prisustvu natrijum karbonata i paladijum katalizatora tetrakis(trifenilfosfin)-paladijuma (0), u smeši toluena, etanola i vode, na temperaturi od oko 100°C tokom perioda od oko 8 sati.
Korak 3 sheme 1 obuhvata uklanjanje zaštite sa jedinjenja V. Posebno, acilovano jedinjenje anilina formule V reaguje sa vodenom kiselinom tokom perioda od 1 do 48 sata na temperaturi između sobne temperature i refluksa, radi dobijanja soli 2-fenil-3-aminopiridina (jedinjenje VI). Podesne kiseline uključuju, ali nisu ograničene na, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu i trifluorosirćetnu kiselinu. Na primer, u jednoj realizaciji, korak 3 se vrši u hlorovodoničnoj kiselini na temperaturi refluksa tokom oko 14 sati u cilju dobijanja hidrohlorid soli 2-fenil-3-aminopiridina.
Korak 1 sheme 2 uključuje formiranje imina. Jedinjenje anilina formule I reaguje sa
aldehidnim jedinjenjem formule VII, u reakciono inertnom rastvaraču korišćenjem agensa dehidratacije ili aparata na temperaturi između sobne temperature i refluksa tokom perioda između 4 sata i 48 sati u cilju dobijanja jedinjenja formule VIII. Podesni reakciono inertni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, toluen, ksilen, tetrahidromran, heptan, dioksan, i dimetoksietan. Podesni agensi dehidratacije uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum sulfat, titanijum tetrahlorid, i natrijum sulfat; alternativno, može se koristiti Dean-Stark-ov aparat. Na primer, u jednoj realizaciji jedinjenje formule 1 reaguje sa jedinjenjem formule VII u toluenu u trajanju od oko 18 sati, korišćenjem Dean-Stark aparata, u cilju dobijanja jedinjenja formule VIII.
Korak 2 sheme 2 uključuje Suzuki kuplovanje jedinjenja formule VIII i jedinjenja formule IV u cilju dobijanja 2-fenil-3-aminopiridina (formula IX). Posebno, jedinjenje formule VIII tretira se jedinjenjem formule IV u reakciono inertnom rastvaraču koji po potrebi sadrži vodu, u prisustvu baze i paladijum katalizatora na temperaturi između sobne temperature i 125°C tokom perioda između 10 minuta i 24 sata radi dobijanja 2-fenil-3-aminopiridina (formula IX). Podesne baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum hidroksid, natrijum hidroksid, i barijum hidroksid. Podesni paladijum katalizatori uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) acetat, alilpaladijum hlorid dimer, i tris(dibenziliden)dipaladijum(0). Reakciona sredina može po potrebi takođe da sadrži tri(Ce-Cio) arilfosfin ili tri(Cj-Cć)alkilfosfin, čiji primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifenilfosfin, tri-teft-butilfosfin i tri-o-tolilfosfin. Podesni rastvarači uključuju, ali nisu ograničeni na, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetoksietan, etanol, dimetilformamid i dimetilacetamid. Na primer, u jednoj realizaciji, jedinjenje formule VIII reaguje sa fenilbornom kiselinom u prisustvu natrijum karbonata i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) u smeši toluena i vode na temperaturi od oko 100°C tokom oko 30 minuta radi dobijanja 2-fenil-3-aminopiridina.
Shema 3 uključuje realizaciju iz ovog pronalaska sličnu postupku iz sheme 2, ali koja se odvija krozin situzaštitu anilin jedinjenja formule I, npr., koraci formiranja zaštićenog jedinjenja i kuplovanje tog jedinjenja sa fenil grupom, kao u koracima 1 i 2 sheme 2, odigravaju se u suštini istovremeno. Specifično, u shemi 3, jedinjenje I je tretirano aldehidom formule VII i jedinjenjem formule IV u reakciono inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijum katalizatora na temperaturi između sobne temperature i 125°C tokom perioda između 10 minuta i 48 sati u cilju dobijanja 2-fenil-3-aminopiridina (formula IX). Odgovarajuće baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum hidroksid, natrijum karbonat, natrijum bikarbonat, kalijum karbonat, kalijum hidroksid i barijum hidroksid. Podesni paladijum katalizatori uključuju, ali nisu ograničeni na paladijum(II) acetat, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0), dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II), dimer alilpaladijum hlorida, i tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0). Reakciona sredina može po potrebi takode da sadrži tri(Q-Cio)arilfosfin ili tri(Ci-C6)alkilfosfin, čiji primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, trifenilfosfin, tri-tert-butilfosfm i tri-o-tolilfosfin. Odgovarajući reakciono inertni rastvarači su, ali nisu i ograničeni na toluen, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, etanol, dimetilformamid i dimetilacetamid. Reakciona sredina može takođe da sadrži vodu. Na primer, u jednoj realizaciji, jedinjenje formule I tretira se jedinjenjem formule VII i feniibornom kiselinom u prisustvu natrijum hidroksida i paladijum(II) acetata i trifenilfosfma, u smeši toluena i vode na temperaturi od oko 100°C , oko 18 sati u cilju dobijanja 2-fenil-3~aminopiridina.
Derivati 2-fenil-3-aminopiridina gde fenil grupa je supstituisana sa Z, kako je gore definisano i Z nije H, dobijaju se korišćenjem odgovarajućeg jedinjenja formule
umesto
u prikazanim reakcionim shemama.
2-fenil-3-aminopiridin može se konvertovati u antagoniste P supstance prema postupcima opisanim u SAD patentima 5,323,929; 5,232,929; 5,773,450; i u WO 97/08144 i PCT/IB97/01466.
Tako dobijeni antagonisti P-supstance sposobni su za formiranje veliki broj različitih soli sa raznim neorganskim i organskim solima. Mada takve soli mogu da budu farmaceutski prihvatljive za administraciju životinjama, često je poželjno u praksi da se početno izoluje bazno jedinjenje iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljiva so, zatim se konvertuje ujedinjenje slobodne baze sa alkalnim reagensom i zatim se konvertuje slobodna baza u farmaceutski prihvatljivu adicionu so kiseline. Adicione soli kiseline lako se dobijaju reakciojom baznog jedinjenja sa u suštini ekvivalentnom količinom izabrane neorganske ili organske kiseline u vodenom rastvaraču ili u podesnom organskom rastvaraču poput metanola ili etanola. Posle isparavanja rastvarača, dobija se željena čvrsta so. Kiseline koje se koriste za dobijanje farmaceutski prihvatljivih adicionih soli kiseline su one koje formiraju netoksične adicione soli kiseline, n.p. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone, takve kao hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili fosfat kiseline, acetat, laktat, citrat ili citrat kiseline, tartrat ili bi-tartrat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (n.p., l,r-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Antagonisti P supstance formirani korišćenjem 2-fenil-3-aminopiridina kao intermedijera pokazuju značajnu aktivnost vezivanja receptora P supstance i zato su važni za lečenje velikog broja kliničkih stanja koja su okarakterisana viškom aktivnosti P supstance. Takva stanja uključuju, ali nisu ograničena na, kardiovaskularna oboljenja, alergijska oboljenja, angiogenezu, gastrointestinalna oboljenja, oboljenja centralnog nervnog sistema, upalna oboljenja, emezis, urinarnu inkontijencija, bol, migrenu, ozbiljna anksioznost, poremećaje stresa, anksioznost, veliki depresivni poremećaj, veliki anksiozno-depresivni poremećaj, depresiju, opekotine od sunca, seksualnu disfunkciju, bipolarni poremećaj, poremećaj upotrebe supstanci, šizofrene poremećaje, poremećaje kretanja, kongitivne poremećaje i bolesti, poremećaje i štetna stanja uzrokovanasaHelicobacterpylori,kod sisara, posebno ljudi. Za tretman emezisa, ova jedinjenja m se ogu kombinovati sa antagonistom receptora 5HT3.
Antagonisti P supstance, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se administrirati sisarima oralno, parenteralno(npr., intravenski, intramuskularno ili subkutalno) ili topikalno. Generalno, ova jedinjenja se najpoželjnije adminsitrriaju Ijudim u dozama u opsegu od 0.3mg do 750 mg na dan, mada su moguće i varijacije, po potrebi, u zavisnosti od težine i stanja subjekta koji se tretira i određenog puta ađministriranja. Međutim, doziranje koje je u opsegu od 0.06 mg do 6 mg po kg telesne težine na danje najpoželjnije.
Antagonisti P supstance mogu se administrirati sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima bilo kojim od gore opisanih načina administracije, u jednoj ili višestrukim dozama. Tako, antagonisti P supstance se mogu unositi kao različiti dozni oblici, uključujući tablete, kapsule, pastile, vrećica, tvrde bombone, praškove, sprejove, kreme, meleme, supozitorije, želee, gelove, paste, losione, pomade, vodene suspenzije, rastvore koji se injektiraju, eliksire ili sirupe. Podesni farmaceutski prihvatljivi nosači za primenu u takvim doznim oblicima uključuju Čvrste razblaživače ili punila, sterilnu vodeni medijum i različite netoksične organske rastvarače. Oralni farmaceutski preparati mogu se podesno zasladiti i/ili podesiti ukus. Generalno, antagonisti P supstance su prisutni u takvim doznim oblicima u nivoima od 5.0% do 70 težinskih %.
Za oralnu administraciju, tablete koje sadrže različite ekscipijense poput mikrokristalne celuloze, natrijum citrat, kalcijum karbonat, dikaicijum fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno sa raznim sredstvima za dezintegraciju, poput škroba (i to krompirov škrob ili tapioka škrob), alginska kiselina i određeni kompleksi silikata, zajedno sa granulacionim vezivima poput polivinilpirolidona, sukroza, želatin i akacija. Dalje, za tabletiranje mogu se koristiti sredstva za kiizenje poput magnezijima stearata, natrijum lauril sulfata i talka. Slični preparati mogu se takođe koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali su laktoza ili mlečni Šećer kao i polietilen glikoli velike molekulske mase. Kada se vodene suspenzije i/ili eliksiri namenjeni za oralnu administraciju, aktivni sastojak može se kombinovati sa raznim zaslađivačima ili aromatima, materijom za bojenje ili bojama i po potrebi, agensima za emulgovanje i suspenziju zajedno sa razblačivačima poput vođe, etanola, propilen glikola i glicerina.
Za parenteralnu administraciju, mogu se koristiti rastvori antagonista P supstance u susamovom ili kikriki ulju ili u vodenom propilen glikolu. Vodeni rastvori treba da budu podesno puferovani (poželjno pH > 8), a tečni razblaživač se prvo podesi da bude izotoničan. Takvi vodeni rastvori su podesni za intravensku injekciju. Uljni rastvori su podesni za intra-artikuiarnu, intra-muskularnu i subkutalnu injekciju. Dobijanje ovih rastvora pod sterilnim uslovima lako se vrši standardnim farmaceutskim tehnikama.
Ovaj pronalazak je ilustrovan sa sledećim primerima, ali nije ograničen njihovim detaljima.
Primer 1
N-( 2- hloro- piridin- 3- il)- acetamid
U rastvor 2-hloro-3-aminopiridina (51.4 g, 400 mmol) u dihlorometanu (800 ml) na 0°C dodan je trietilamin (31.0 ml, 440 mmol), zatim acetil hlorid (62.0 ml, 440 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Reakciona smeša je sipana u vodu (800 ml) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je tretiran sa Darco™-G-60 (aktivni ugalj), zagrevan da refluksuje, profiltriran kroz Celite™
(dijatomejska zemlja koju proizvodi Celite Corp., Santa Barbara, CA) i koncentrovan do ulja. Ulje je kristalisalo u diizopropil etru i čvrsta supstanca je profiltrirana u vilju dobijanja 42.4 g (62% prinos) N-(2-hioro-piridin-3-il)-acetamida. T.t. = 81-83°C. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8 2.23 (s, 3), 7.21 (dd, 1, J = 8.1, 4.7), 7.67 (bs, 1), 8.06 (dd, 1, 3=4. 7, 1.3), 8.66 (d, 1,J=7.9). 13CNMR(100 MHz, CDC13) 5 24.93, 123.34, 129.06, 131.89, 143.81, 144.08, 168.79.
Primer 2
N-( 2- fenil- piridin- 3- il)- acetamid hidrohlorid
U smešu N-(2-hloro-piridin-3-il)-acetamida (50.0 g, 29.3 mmol), fenilborne kiseline (39.3 g, 32.2 mmol), natrijum karbonata (49.7 g, 46.9 mmol) u toluenu (400 ml), etanola (100 ml) i vode (200 ml) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (1.02 g, 0.883 mmol). Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje 8 sati, ohlađena na sobnu temperaturu i slojevi se odvoje. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (500 ml) i organski ekstrakti su kombinovani i koncentrovani do žute čvrste supstance. Sirova supstanca je rastvorena u metanolu (500 ml) i dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (10 ml). Rastvor je koncentrovan na malu zapreminu i dodat je tetrahidrofuran (500 ml). Čvrsta supstanca je triturirana, filtrirana i osušena ucilju dobijanja N-(2-fenil-piridin-3-il)-acetamid hidrohlorida (62.5 g, 86%). T.t.=262.263°C. IH NMR (300 MHz, CDC13) 5 2.52 (s, 3), 6.30 (bs, 2), 7.64-7.72 (m, 6), 7.78 (dd, 1, 1.2, 8.6), 8.06 (dd, 1, J=1.2, 5.2).
Primer 3
2- fenil- 3- aminopiridin hidrohlorid
U rastvor N-(2-fenil-piridin-3-il)-acetamid hidrohlorida (61.9 g, 24.9 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) dodata je koncentrovana hlorovodonična kiselina (100 ml). Reakciona smeša je zagrevana da refluksuje preko noći i koncentrovana na malu zapreminu. Dodat je tetrahidrofuran (2000 ml) i zapremina je smanjena na oko 1000 ml kada dolazi do taloženja proizvoda. Smeša je ohlađena na 0°C i granulisana 2 sata. Čvrsta supstanca je profiltrirana radi dobijanja 2-fenil-3-aminopiridin hidrohlorida (46.2 g, 90%). T.t.-226-227°C. *H NMR (300 MHz, CDCI3) 8 6.35 (bs, 3), 7.61-7.74 (m, 6), 7.82 (dd, 1, J = 1.4, 8.6), 8.05 (dd, 1, J = 1.5, 5.4). Analiza izračunata za CnHiiClN2; C, 63.93; H, 5.36; N, 13.55, Nađeno: C, 63.64; H, 5.20; N, 13.49. ;Primer 4: ;2- fenil- 3- aminopiridin ;U 2-hloro-3-aminopiridin (1.06 g, 8.24 mmol) u toluenu (25 ml) dodan je benzaldehid (0.878 g, 8.27 mmol). Reakciona smeša je mešana na refluksu u Dean-Stark-ovom aparatu dok GC/MS analiza reakcione smeše nije više pokazivala prisustvo polaznog materijala. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i rastvor toluena koji sadrži benziliden-(2-hloro-piridin-3-il)-amin je dodat u smešu fenilborne kiseline (1.30 g, 10.7 mmol), natrijum karbonata (2.66 g, 25.1 mmol) i tetrakis(trifenilofsfm)paladijuma(0) (47 mg, 0.38 mmol) u vodi (10 ml). Reakciona smeša je zagrevana 30 minuta na 100°C, ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u 1N vodeni natrijum hidroksid (10 ml). Vodeni sloj je uklonjen i sloj toluena je ekstrahovan sa 1N vodenom hlorovodoničnom kiselinom (dva puta sa 15 ml). Vodeni sloj je neutralisan na pH 12 sa 6N vodenim natrijum hidroksidom i ekstrahovan sa MTBE (dva puta sa po 20 ml). Ekstrakti MTBE su osušeni preko magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani radi dobijanja 2-fenil-3-aminopiridina kao čvrste supstance koja je kristalisana iz diizopropil etra (1.26 g, 90% prinos). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 3.88 (bs, 2), 7.02-7.11 (m, 2), 7.28-7.53 (m, 3), 7.67-7.71 (m, 2), 8.13-8.16 (m, 1). 13CNMR(100 MHz,CDC13) 8 122.57, 122.96, 128.14, 128.38, 128.72, 138.54, 139.86, 139.93, 144.93. ;Primer 5 ;2- fenil- 3- aminopiridin ; ;Rastvor paladijum acetata (22.4 mg, 1.00 mmol) i trifenilfosfina (1.05 g, 4.00 mmol) u toluenu (1000 ml) mesari je na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Zatim su dodati: fenilborna kiselina (114 g, 935 mmol), 2-hloro-3-aminopiridin (100 g, 778 mmol), benzaldehid (83.4 g, 786 mmol) i toluen (500 ml) pa zatim rastvor natrijum karbonata (200 g, 1.89 mol) u vodi (1500 ml). Smeša je zagrevana da refluksuje 18 sati, ohlađena na sobnu temperaturu i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran sa vodom (500 ml) i dodata jc ;2.5M vodena hlorovodonična kiselina (630 ml). Vodeni sloj je izdvojen i ispran toluenom (300 ml). pH je podešeno na 12-13 dodatkom 50% vodenog natrijum hidroksida i smeša je ekstrahovana sa metil-terc-butil etrom (500 ml). Organski sloj je koncentrovan i proizvod je kristalisan iz diizopropil etra u cilju dobijanja 2-fenil-3-aminopiridina (128 g, 97% prinos). T.t. = 67-68°C. *H NMR (300 MHz, CDC13) 5 3.88 (bs, 2), 7.02-7.11 (m, 2), 7.28-7.53 (m, 3), 7.67-7.71 (m, 2), 8.13-8.16 (m, 1). ,3C NMR (100 MHz, CDC13) 5 122.57, 122.96, 128.14, 128.38, 128.72, 138.54, 139.86, 139.93, 144.93.
Claims (10)
1. Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina i njegovih supstituisanih fenil derivata formule X ili jedinjenja formule V korisnog za dobijanje soli 2-fenil-3-aminopiridina ili supstituisanih fenil derivata, naznačen time, što obuhvata reakciju jedinjenja formule
sajedinjenjem formule
u reakciono inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijum katalizatora u cilju dobijanja jedinjenja formule
gde: XjeCl, Br, ili I; Z je H, (Ci-C4)alkil, metoksi, trifluorometoksi, F ili Cl; Ar je (C6-Cio)aril po potrebi supstituisan sa od 1 do 3 I<V>grupe; R<1>je (Ci-C6) normalni ili račvasti alkil, (C3-C7)cikloalkil, ili (C6-C|0) aril, gde su pomenute alkil, cikloalkil, i aril grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 3 R3 grupe; R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od H, i (Ci-C6)alkila, gde kada su R3 i R<4>(Ci-Cć)aikil, tada mogu da budu kondenzovani tako da formiraju prstenastu strukturu; i svaki R5 je nezavisno odabran od halo, cijano, nitro, (Ci-Cć) halosupstituisanog alkila, (C]-C6)alkoksi, (Cć-Cio)ariloksi, (CrC6)halosupstituisanog alkoksi, (Cr C6)aikila, (C2-C6)alkenila, (C2-C6)alkinila, (Ci-C6)alkiltio, (Ci-C6)alkiisulfinila, (C,-C6)alkilsulfonila, (CrC6)alkil-OC(0)-, (C,-C6) alkil-OC(0)-(C,-C6) alkila-, (Ci-C6)alkil-C(0)0-, (Ci-C6) alkil-C(0)-( C,-C6)alkil-0-, (CrC6)alkil-C(0)-, (CrC6)alkil-C(0)-(Ci-C6) alkil-, (C6-Cio) aril-, (C6-C10) aril-(C,-C6) alkil- i (C3-C7)cikloalkila gde jedan ili dva atoma ugljenika iz pomenutog cikloalkila mogu po potrebi da budu zamenjeni azotom, kiseonikom ili sumporom.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se jedinjenje formule III ili VIII dobija sa rekcijom jedinjenja formule
sajedinjenjem formule
u reakciono inertnom rastvaraču, i gde: YjeCl, Br, ili -OC(0)R2; i R<2>(Ci-Ce) je normalni ili račvasti alkil (C3-C7)cikloaIkil ili (C6-C10) aril, gde su pomenute alkil, cikloalkil i aril grupe po potrebi supstituisane sa 1 do 3 R<5>grupe, gde se data reakcijajedinjenja III ili VIII sajedinjenjem IV odigrava u suštini istovremeno sa pomenutom reakcijom jedinjenja I sajedinjenjem II ili VII ili posle nje.
3. Postupak prema zahtevu 1, gde je jedinjenje formule V dobijeno u datom postupku, naznačen time, što dalje obuhvata uklanjanje zaštite sa jedinjenja formule V u vodenom rastvoru kiseline u cilju dobijanja soli jedinjenja X.
4. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što Z je H, R<1>i R<2>su isti i nezavisno su odabrani od (Ci-Cć) normalnog ili račvastog alkila, i fenila, gde su pomenuti R<1>iR<2>po potrebi supstituisani sa 1 do 3 R<s>grupe,R3 i R<4>su H, a svakaR<5>grupa je nezavisno odabrana od (Ci-Ce) normalnog ili račvastog alkila, fenila, benzila, trifluorometila, (Ci-Ce)alkoksi i trifluorometoksi.
5. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što su R<1>i R<2>, metil.
6. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je R<1>, metil, a R<2>je t-butil.
7. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, Što je X, CI i Y je Cl.
8. Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina, naznačen time, Što obuhvata (a) reakciju jedinjenja formule
sajedinjenjem formule u reakciono inertnom rastvaraču u cilju dobijanja jedinjenja formule
i (b) reakciju jedinjenja formule VIII sajedinjenjem formule u suštini istovremeno sa korakom (a) ili posle nje,
u reakciono inertnom rastvaraču u prisustvu baze i paladijum katalizatora u cilju dobijanja jedinjenja formule
gde se korak (a) dalje izvodi u prisustvu baze pri čemu se koraci (a) i (b) odvijaju u suštini istovremeno,
pri čemu je: X, Cl, Br ili I; Z je H, (C|-C4)alkil, metoksi, trifluorometoksi, F ili Cl; Ar je (C6-Cio)aril po potrebi supstituisan sa od 1 do 3 R<5>grupe;R<3>iR<4>su nezavisno odabrane od H, i (Cj-Cć) alkila, gde u slučaju kada suR<3>iR4, (Ci-Cć)alkil, mogu da se kondenzuju formirajući prstenastu strukturu; i svaka R<5>grupa je nezavisno odabrana od halo, cijano, nitro, (Ci-C6)halosupstituisanog alkila, (Ci-C6)alkoksi, (C6-Cio)ariloksi, (C|-C6)halosupstituisanog alkoksi, (Ci-C6)alkila, (C2-C6)alkenila, (C2-C6)alkinila, (Ci-C6)alkiltio, (C|-C6)alkilsulfmila, (d^alkilsulfonila.CCi^alkil-OCCOKfCi^alkil-OCCOJ-CCi^alkila-, (C,-C6)alkil-C(0)0-, (C,-C6)alkil-C(0)-(C,-C6)alkil-0-, (C,-C6)alkil-C(0)-, (CrC6)alkil-C(0)-(C,-C6)alkil-, (C6-C,0)aril-, (C6-Cio)aril-(Ci-C6)alkil- i (C3-C7)cikloalkila gde jedan ili dva atoma ugljenika u datom cikloalkilu mogu po potrebi da budu zamenjeni azotom, kiseonikom ili sumporom.
9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što se koraci (a) i (b) u suštini odvijaju istovremeno.
10. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što Zje H, R<3>i R<4>su H, a svaka R<s>grupa je nezavisno odabrana od (C1-C6) normalnog ili račvastog alkila, fenila, benzila, trifiuorometila, (Ci-Cć) alkoksi i trifluorometoksi, X je Cl i Ar je fenil.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13455999P | 1999-05-17 | 1999-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU19600A YU19600A (sh) | 2002-03-18 |
| RS49964B true RS49964B (sr) | 2008-09-29 |
Family
ID=22463902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-196/00A RS49964B (sr) | 1999-05-17 | 2000-04-03 | Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6316632B1 (sr) |
| EP (1) | EP1054002B1 (sr) |
| JP (1) | JP3837011B2 (sr) |
| KR (1) | KR100386226B1 (sr) |
| CN (1) | CN1216865C (sr) |
| AR (1) | AR020029A1 (sr) |
| AT (1) | ATE306474T1 (sr) |
| AU (1) | AU775947B2 (sr) |
| BR (1) | BR0001773A (sr) |
| CA (1) | CA2308817C (sr) |
| CZ (1) | CZ299474B6 (sr) |
| DE (1) | DE60023063T2 (sr) |
| DK (1) | DK1054002T3 (sr) |
| ES (1) | ES2248017T3 (sr) |
| HU (1) | HUP0001928A3 (sr) |
| ID (1) | ID26061A (sr) |
| IL (1) | IL136105A (sr) |
| IN (1) | IN192341B (sr) |
| MX (1) | MXPA00004790A (sr) |
| PL (1) | PL198153B1 (sr) |
| RS (1) | RS49964B (sr) |
| RU (1) | RU2181120C2 (sr) |
| TR (1) | TR200001403A2 (sr) |
| TW (1) | TWI286133B (sr) |
| ZA (1) | ZA200002375B (sr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2022005867A (es) | 2019-11-15 | 2022-06-14 | Kandy Therapeutics Ltd | Nuevo proceso quimico para la elaboracion de 6-cloro-4-(4-fluoro-2 -metilfenil)piridin-3-amina, un intermediario clave de nt-814. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232929A (en) * | 1990-11-28 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use |
| EP0532515B1 (en) * | 1990-05-31 | 1996-10-23 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
| US5364943A (en) * | 1991-11-27 | 1994-11-15 | Pfizer Inc. | Preparation of substituted piperidines |
| CZ293955B6 (cs) | 1991-03-26 | 2004-08-18 | Pfizeráinc | Postup přípravy substituovaných piperidinů |
| ES2092113T3 (es) | 1991-06-20 | 1996-11-16 | Pfizer | Derivados fluoroalcoxibencilamino de heterociclos que contienen nitrogeno. |
| US6180647B1 (en) | 1995-07-07 | 2001-01-30 | Pfizer Inc. | Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists |
| TW340842B (en) | 1995-08-24 | 1998-09-21 | Pfizer | Substituted benzylaminopiperidine compounds |
| CA2273853A1 (en) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of nk-1 receptor antagonists for treating cognitive disorders |
| TW426667B (en) | 1997-11-19 | 2001-03-21 | Pfizer | Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists |
-
2000
- 2000-04-03 RS YUP-196/00A patent/RS49964B/sr unknown
- 2000-04-07 CN CN001064517A patent/CN1216865C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 AU AU27662/00A patent/AU775947B2/en not_active Ceased
- 2000-05-09 DE DE60023063T patent/DE60023063T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 DK DK00303889T patent/DK1054002T3/da active
- 2000-05-09 AT AT00303889T patent/ATE306474T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-09 EP EP00303889A patent/EP1054002B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-09 JP JP2000136185A patent/JP3837011B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-09 ES ES00303889T patent/ES2248017T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-11 US US09/569,010 patent/US6316632B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-11 IN IN506DE2000 patent/IN192341B/en unknown
- 2000-05-11 TW TW089109033A patent/TWI286133B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-12 IL IL136105A patent/IL136105A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-15 ZA ZA200002375A patent/ZA200002375B/xx unknown
- 2000-05-15 ID IDP20000406A patent/ID26061A/id unknown
- 2000-05-15 CA CA002308817A patent/CA2308817C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-15 AR ARP000102332A patent/AR020029A1/es active IP Right Grant
- 2000-05-16 CZ CZ20001800A patent/CZ299474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-16 BR BR0001773-6A patent/BR0001773A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-16 KR KR10-2000-0025978A patent/KR100386226B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-16 HU HU0001928A patent/HUP0001928A3/hu unknown
- 2000-05-16 MX MXPA00004790A patent/MXPA00004790A/es unknown
- 2000-05-16 RU RU2000112354/04A patent/RU2181120C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-17 TR TR2000/01403A patent/TR200001403A2/xx unknown
- 2000-05-17 PL PL340157A patent/PL198153B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102482219B (zh) | 吡喃酮和吡啶酮衍生物的制备方法 | |
| CN105814060B (zh) | 用作tnf活性调节剂的咪唑并三嗪衍生物 | |
| AU766080B2 (en) | 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives useful as NOS inhibitors | |
| CN105814053B (zh) | 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物 | |
| CN105814045B (zh) | 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物 | |
| CZ287613B6 (en) | Pyrazolo- and pyrrolopyridines and pharmaceutical preparations based thereon | |
| TW200813010A (en) | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors | |
| CN105814022A (zh) | 作为tnf活性调节剂的稠合的二环杂芳族衍生物 | |
| JPH06298761A (ja) | ポリ置換２−アミノ−チアゾール誘導体 | |
| EP2346833A1 (en) | Diazonium-free method to make an indazole intermediate in the synthesis of bicyclic 5-(trifluormethoxy)-1h-3-indazolecarboxylic acid amides | |
| AU2020346172B2 (en) | Aromatic heterocyclic compound having tricyclic structure, and preparation method therefor and application thereof | |
| RS49964B (sr) | Postupak za dobijanje 2-fenil-3-aminopiridina,njegovih supstituisanih fenil derivata, i njegovih soli | |
| CA2215020C (en) | Tetrazolyl-substituted quinuclidines as substance p antagonists | |
| CN103814025A (zh) | 可用作胆碱激酶抑制剂的化合物 | |
| HRP20040260A2 (en) | 2-amino-6-(2,4,5-substituted-phenyl)-pyridines for use as nitric oxide synthase inhibitors | |
| EP0707579B1 (en) | Piperidinyl substituted methanoanthracenes as d1/d2-antagonists and 5ht2-serotanin-antagonists | |
| AU2009304171B2 (en) | Diazonium-free method to make an indazole intermediate in the synthesis of bicyclic 5-(trifluormethoxy)-1H-3-indazolecarboxylic acid amides | |
| JPH01131172A (ja) | アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤 | |
| HK1032397B (en) | Process for preparing 2-phenyl-3-aminopyridine, substituted phenyl derivatives thereof, and salts thereof | |
| MXPA00002030A (en) | 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nos inhibitors |